FULVESTRANT STADA 250MG/5ML Injekční roztok

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
FULVESTRANT (FULVESTRANTUM)
Dostupné s:
STADA Arzneimittel AG, Bad Vilbel
ATC kód:
L02BA03
INN (Mezinárodní Name):
FULVESTRANT (FULVESTRANT)
Dávkování:
250MG/5ML
Léková forma:
Injekční roztok
Podání:
Intramuskulární podání
Jednotky v balení:
1X5ML+1J; 2X5ML+2J
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
FULVESTRANT
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
34/ 612/17-C
Datum autorizace:
2021-01-13

Přečtěte si celý dokument

Sp. zn. sukls253629/2020

Příbalová informace: informace pro uživatele

Fulvestrant Stada 250 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

fulvestrantum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi

nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou

uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je přípravek Fulvestrant Stada a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Fulvestrant Stada používat

Jak se Fulvestrant Stada používá

Možné nežádoucí účinky

Jak Fulvestrant Stada uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Fulvestrant Stada a k čemu se používá

Fulvestrant Stada obsahuje léčivou látku fulvestrant, který patří do skupiny blokátorů estrogenů.

Estrogeny jsou ženské pohlavní hormony a mohou v některých případech způsobovat nádorové

onemocnění prsu.

Fulvestrant Stada se používá buď:

samostatně, k léčbě žen po menopauze s typem zhoubného nádoru prsu, který se nazývá

zhoubný nádor prsu s estrogen pozitivními receptory, a který je lokálně pokročilý nebo

rozšířený do jiných částí těla (metastatický), nebo

v kombinaci s palbociklibem k léčbě žen se zhoubným nádorem prsu, který se nazývá zhoubný

nádor prsu s pozitivními hormonálními receptory a s negativními receptory pro lidský

epidermální růstový faktor 2, který je lokálně pokročilý nebo rozšířený do jiných částí těla

(metastatický). Ženy před menopauzou budou rovněž léčeny přípravkem nazývajícím se

agonista hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH).

Pokud je fulvestrant podáván v kombinaci s palbociklibem, je důležité si také přečíst příbalovou

informaci pro palbociklib. Máte-li jakékoli dotazy ohledně palbociklibu, zeptejte se, prosím, svého

lékaře.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Fulvestrant Stada používat

Nepoužívejte přípravek Fulvestrant Stada

jestliže jste alergická na fulvestrant nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou

v bodě 6),

jestliže jste těhotná nebo kojíte

máte-li vážné problémy s játry.

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku Fulvestrant Stada se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud máte

následující obtíže:

problémy s ledvinami nebo játry;

nízký počet krevních destiček (pomáhají srážet krev) nebo trpíte krvácivostí;

dřívější problémy s krevními sraženinami;

problémy s úbytkem kostní hmoty (osteoporóza);

nadměrné požívání alkoholu.

Děti a dospívající

Fulvestrant Stada není určen dětem a dospívajícím do 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Fulvestrant Stada

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívala

nebo které možná budete užívat. Nezapomeňte lékaře informovat, obzvláště pokud užíváte

antikoagulancia (léky zamezující tvorbě krevních sraženin).

Těhotenství a kojení

Těhotenství

Nesmíte používat

Fulvestrant Stada, pokud jste těhotná. Jestliže jste v reprodukčním věku, musíte v

průběhu léčby přípravkem Fulvestrant Stada a ještě 2 roky po podání poslední dávky používat účinnou

antikoncepci.

Kojení

V průběhu léčby přípravkem Fulvestrant Stada nesmíte kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Fulvestrant Stada pravděpodobně neovlivní schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud se

však po léčbě cítíte unavená, neřiďte ani neobsluhujte stroje.

Fulvestrant Stada obsahuje ethanol (alkohol)

Tento léčivý přípravek obsahuje

1000 mg alkoholu (ethanolu) v jedné 500mg dávce fulvestrantu.

Množství alkoholu v jedné 500mg dávce tohoto léčivého přípravku odpovídá 25 ml piva nebo 10 ml

vína.

Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku pravděpodobně nebude mít účinky u dospělých osob.

Alkohol v tomto léčivém přípravku může změnit účinky jiných léků. Pokud užíváte jiné léky,

poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Pokud jste závislý(á) na alkoholu, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete

tento přípravek užívat.

Fulvestrant Stada obsahuje benzylalkohol

Tento léčivý přípravek obsahuje 1000 mg benzylalkoholu v jedné 500mg dávce fulvestrantu.

Benzylalkohol může způsobit alergickou reakci.

Požádejte o radu svého lékaře nebo lékárníka, pokud máte onemocnění ledvin nebo jater, protože po

podání většího množství benzylalkoholu může dojít k jeho nahromadění v těle, což může vyvolat

nežádoucí účinky (tzv. „metabolická acidóza“).

Fulvestrant Stada obsahuje benzyl-benzoát

Tento léčivý přípravek obsahuje 1500 mg benzyl-benzoátu v jedné 500mg dávce fulvestrantu.

3.

Jak se Fulvestrant Stada užívá

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se

se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka je 500 mg fulvestrantu (dvě 250mg/5ml injekce) podávané jednou měsíčně; další

500mg dávka se aplikuje 2 týdny po podání zahajovací dávky.

Lékař nebo zdravotní sestra Vám podají Fulvestrant Stada ve formě pomalé nitrosvalové injekce, vždy

po jedné injekci do každé hýždě.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, nebo

lékárníka nebo zdravotní sestry.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Pokud se objeví následující nežádoucí účinky, můžete potřebovat neodkladnou lékařskou pomoc:

Alergická (hypersenzitivní) reakce zahrnující otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což

mohou být známky anafylaktické reakce

Tromboembolie (zvýšené riziko tvorby krevních sraženin)*

Zánět jater (hepatitida)

Selhání jater

Poraďte se s lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, pokud si všimnete následujících

nežádoucích účinků:

Velmi časté nežádoucí účinky

(mohou se objevit u více než 1 z 10 pacientek)

Reakce v místě injekce, např. bolest a/nebo zánět

Abnormální hladiny jaterních enzymů (při kontrole krve)*

Nauzea (pocit na zvracení)

Slabost, únava*

Bolest kloubů, svalů a kostí

Návaly horka

Kožní vyrážka

Alergické (hypersenzitivní) reakce zahrnující otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla

Další nežádoucí účinky:

Časté nežádoucí účinky

(mohou se objevit až u 1 z 10 pacientek)

Bolest hlavy

Zvracení, průjem nebo ztráta chuti k jídlu*

Infekce močových cest

Bolest zad*

Zvýšený bilirubin (žlučové barvivo, které se tvoří v játrech)

Tromboembolie (zvýšené riziko tvorby krevních sraženin)*

Snížený počet krevních destiček (trombocytopenie)

Vaginální (poševní) krvácení

Bolest v dolní části zad vystřelující do dolní končetiny na jedné straně (ischias)

Náhlá slabost, necitlivost, brnění nebo ztráta hybnosti dolní končetiny, zejména na jedné

straně těla, náhlé problémy s chůzí nebo rovnováhou (periferní neuropatie)

Méně časté nežádoucí účinky

(mohou se objevit až u 1 ze 100 pacientek)

Hustý bělavý výtok z pochvy a kvasinková infekce (kandidóza)

Tvorba modřin a krvácení v místě aplikace

Zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, jaterního enzymu, zjištěného při kontrole krve

Zánět jater (hepatitida)

Selhání jater

Necitlivost, brnění a bolest

Anafylaktická reakce

* Zahrnuje nežádoucí účinky, u kterých nelze přesně určit vliv přípravku Fulvestrant Stada

vzhledem k probíhající nemoci.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo

zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto

přípravku.

5.

Jak Fulvestrant Stada uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Uchovávejte a převážejte v chladu (2 °C – 8 °C).

Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před

světlem.

Teplotní výkyvy mimo rozmezí 2 °C – 8 °C mají být omezeny. To znamená vyloučit uchovávání při

teplotách vyšších než 30 °C a nepřekračovat 28denní období, kdy je průměrná teplota, při které je

přípravek uchováván, nižší než 25 °C (ale vyšší než 2 °C – 8 °C). Po teplotních výkyvech je třeba

přípravek ihned vrátit do režimu uchovávání za doporučených podmínek (uchovávání a převážení v

v chladu při 2 °C – 8 °C). Teplotní výkyvy mají kumulativní vliv na kvalitu přípravku a 28denní

období nesmí být překročeno za celou dobu použitelnosti (48 měsíců) přípravku Fulvestrant Stada (viz

bod 6.3). Vystavení přípravku teplotám nižším než 2 °C přípravek nepoškozuje, za předpokladu, že

nebyl uchováván při teplotách nižších než -20 °C.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku injekční

stříkačky za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Za správné uchovávání, použití a likvidaci přípravku Fulvestrant Stada 250 mg injekční roztok

v předplněné injekční stříkačce odpovídá zdravotnický pracovník.

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí. Nevyhazujte žádné léčivé

přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s

přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co Fulvestrant Stada obsahuje

Léčivou látkou je fulvestrantum.

Jedna předplněná injekční stříkačka (5 ml) obsahuje fulvestrantum 250 mg.

Jeden ml roztoku obsahuje fulvestrantum 50 mg.

Pomocnými látkami jsou ethanol (96%), benzylalkohol, benzyl-benzoát a čištěný ricinový olej.

Jak Fulvestrant Stada vypadá a co obsahuje toto balení

Fulvestrant Stada v předplněné stříkačce je čirý, bezbarvý až žlutý, olejovitý a viskózní roztok téměř

bez viditelných částic. Jedna injekční stříkačka obsahuje 5 ml injekčního roztoku.

Fulvestrant Stada je dodáván ve dvou velikostech balení:

- krabička s blistrem obsahujícím jednu předplněnou stříkačku, jednu sterilní hypodermickou jehlu

(BD SafetyGlide) a příbalovou informaci.

nebo

- krabička s dvěma blistry, z nichž každý obsahuje jednu předplněnou stříkačku, dvě sterilní

hypodermické jehly (BD SafetyGlide) a příbalovou informaci.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Německo

Výrobce

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Německo

Rompharm Company S.R.L.

Strada Eroilor nr. 1A

075100 Judet Ilfov

Rumunsko

STADApharm GmbH

Feodor-Lynen-Strasse 35

30625 Hannover

Německo

STADA Arzneimittel GmbH

Muthgasse 36/2

1190 Vienna

Rakousko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Německo

Fulvestrant STADA 250 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Rakousko

Fulvestrant STADA 250 mg Injektionslösung

Česká republika

Fulvestrant STADA

Dánsko

Fulvestrant STADA 250 mg

Španělsko

Fulvestrant STADA 250 mg solución inyectable en jeringa precargada EFG

Finsko

Fulvestrant STADA 250 mg injektioneste, liuos

Francie

FULVESTRANT EG 250 mg, solution injectable en seringue pré-remplie

Maďarsko

Fulvestrant STADA 250 mg oldatos injekció

Island

Fulvestrant STADA 250 mg

Itálie

FULVESTRANT EG 250 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Nizozemsko

Fulvestrant Stada 250 mg oplossing voor injectie

Polsko

Fulvestrant Stada

Švédsko

Fulvestrant STADA 250 mg injektionsvätska, lösning

Slovenská

republika

Fulvestrant STADA 250 mg

Velká Británie

Fulvestrant 250 mg solution for injection in prefilled syringe

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 21. 12. 2020

Přečtěte si celý dokument

Sp. zn. sukls253629/2020

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fulvestrant Stada 250 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje fulvestrantum 250 mg v 5 ml roztoku.

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje fulvestrantum 50 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jeden ml roztoku obsahuje 100 mg ethanolu (96%), 100 mg benzylalkoholu a 150 mg benzyl-benzoátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.

Čirý, bezbarvý až žlutý, olejovitý a viskózní roztok téměř bez viditelných částic.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Fulvestrant Stada je indikován:

v monoterapii k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu s estrogen

pozitivními receptory u postmenopauzálních žen:

které nebyly dříve léčeny endokrinní léčbou, nebo

při relapsu onemocnění v průběhu nebo po adjuvantní antiestrogenové terapii nebo progresi

onemocnění při léčbě antiestrogeny.

v kombinaci s palbociklibem k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu

žen

pozitivními

hormonálními

receptory

(HR),

negativními

receptory

lidský

epidermální růstový faktor (HER2), které podstoupily předchozí endokrinní léčbu (viz bod 5.1).

U pre- nebo perimenopauzálních žen, má být kombinovaná léčba s palbociklibem doprovázena

podáváním agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH).

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělé ženy (včetně starších žen)

Doporučená dávka je 500 mg jednou měsíčně s dodatečnou dávkou 500 mg po dvou týdnech od

zahajovací dávky.

Pokud se fulvestrant používá v kombinaci s palbociklibem, přečtěte si, prosím, též souhrn údajů

o přípravku pro palbociklib.

Před

zahájením

léčby

kombinací

fulvestrantu

palbociklibu

během

trvání

léčby

mají

být

pre/perimenopauzální ženy léčeny agonisty LHRH podle doporučených postupů místní klinické praxe.

Zvláštní skupiny pacientek

Porucha funkce ledvin

U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min) není

třeba žádná úprava dávky. U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin

(clearance

kreatininu

< 30 ml/min) nebyly bezpečnost a účinnost hodnoceny, proto se doporučuje postupovat s opatrností (viz

bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není třeba žádná úprava dávky. Jelikož

však může dojít k větší expozici fulvestrantu, je třeba u těchto pacientek používat Fulvestrant Stada

s opatrností. U pacientek s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 4.3,

4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Fulvestrant Stada u dětí od narození do 18 let dosud nebyly stanoveny.

V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná

doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Fulvestrant Stada se podává jako dvě po sobě jdoucí 5ml injekce aplikované pomalou intramuskulární

injekcí (1-2 minuty/injekce), vždy po jedné injekci do každé hýždě (gluteální oblast).

Při aplikaci injekce přípravku Fulvestrant Stada v dorsogluteální oblasti je, vzhledem k blízkosti

probíhajícího sedacího nervu, třeba opatrnosti.

Podrobné instrukce pro podání, viz bod 6.6.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

Těžká porucha funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je třeba používat fulvestrant s opatrností

(viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Fulvestrant je třeba používat s opatrností při léčbě pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance

kreatininu < 30 ml/min).

Vzhledem k intramuskulárnímu podání je třeba fulvestrant používat s opatrností při léčbě pacientek

s krvácivou diatézou, trombocytopenií nebo u pacientek léčených antikoagulancii.

U žen s pokročilým karcinomem prsu jsou často zaznamenávány tromboembolické příhody a byly

pozorovány i v klinických studiích s fulvestrantem (viz bod 4.8). Při předepisování přípravku

fulvestrantu rizikovým pacientkám je na to potřeba brát ohled.

Po podání injekce fulvestrantu byly hlášeny nežádoucí účinky v místě aplikace zahrnující ischias,

neuralgii, neuropatickou bolest a periferní neuropatii. Při aplikaci injekce fulvestrantu v dorsogluteální

oblasti je, vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, třeba opatrnosti (viz body 4.2 a 4.8).

Zatím nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o působení fulvestrantu na kosti. Vzhledem ke způsobu

působení fulvestrantu existuje potenciální riziko vzniku osteoporózy.

Účinnost a bezpečnost fulvestrantu (v monoterapii nebo v kombinaci s palbociklibem) nebyly studovány

u pacientek s kritickým viscerálním onemocněním.

Pokud je fulvestrant kombinován s palbociklibem, přečtěte si také souhrn údajů o přípravku pro

palbociklib.

Interference s testy na stanovení protilátek proti estradiolu

Vzhledem ke strukturální podobnosti fulvestrantu a estradiolu, může fulvestrant interferovat s testy na

stanovení protilátek proti estradiolu, a může vést k falešně vyšším koncentracím estradiolu.

Pediatrická populace

Fulvestrant Stada se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť u této skupiny pacientů nebyly

stanoveny bezpečnost a účinnost (viz bod 5.1).

Pomocné látky

96% ethanol (alkohol)

Tento léčivý přípravek obsahuje 12,4 obj. % alkoholu (ethanolu), tj. 1000 mg v jedné 500mg dávce

fulvestrantu, což odpovídá 25 ml piva nebo 10 ml vína.

Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku pravděpodobně nebude mít účinky u dospělých osob.

Alkohol v tomto léčivém přípravku může změnit účinky jiných léků.

Je škodlivý pro alkoholiky.

Benzylalkohol

Tento

léčivý

přípravek

obsahuje

1000 mg

benzylalkoholu

jedné

500mg

dávce

fulvestrantu.

Benzylalkohol může způsobit alergickou reakci.

Velké objemy benzylalkoholu se musí podávat s opatrností a pouze pokud je to nezbytné, zejména

v případě, že pacient má poruchu funkce ledvin nebo jater, protože existuje riziko kumulace a toxické

reakce (metabolická acidóza).

Benzyl-benzoát

Tento léčivý přípravek obsahuje 1500 mg benzyl-benzoátu v jedné 500mg dávce fulvestrantu.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinická interakční studie s midazolamem (substrát CYP3A4) prokázala, že fulvestrant neinhibuje

CYP3A4. Klinická interakční studie s rifampicinem (induktor CYP3A4) a ketokonazolem (inhibitor

CYP3A4) neprokázala žádné klinicky významné změny clearance fulvestrantu. Pacientkám, kterým je

podáván fulvestrant současně s inhibitory nebo s induktory CYP3A4, není nutné upravovat dávku.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Pacientky v reprodukčním věku mají používat účinnou antikoncepci během léčby fulvestrantem a ještě

2 roky po podání poslední dávky.

Těhotenství

Fulvestrant je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bylo prokázáno, že po jednorázové

intramuskulární dávce u potkanů a králíků fulvestrant prostupuje placentou. Studie na zvířatech

prokázaly reprodukční toxicitu včetně zvýšeného výskytu abnormalit a úmrtí plodu (viz bod 5.3). Dojde-

li v průběhu podávání přípravku Fulvestrant Stada k otěhotnění, musí být pacientka informována o

možném riziku pro plod a potenciálním riziku potratu.

Kojení

Během léčby přípravkem fulvestrantem musí být kojení přerušeno. Fulvestrant se u potkanů vylučuje

do mateřského mléka. Není známo, zda se fulvestrant vylučuje do lidského mateřského mléka.

Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků fulvestrantu pro kojence je kojení v průběhu léčby

kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Účinek fulvestrantu na fertilitu u člověka nebyl studován.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fulvestrant nemá žádný nebo má jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

V průběhu léčby však byla velmi často hlášena astenie, proto mají pacientky, u nichž se tento nežádoucí

účinek vyskytl, postupovat při řízení nebo obsluze strojů s opatrností.

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Monoterapie

Informace v tomto bodě shrnují všechny nežádoucí účinky z klinických studií, poregistračních studií

nebo spontánních hlášení. Podle souhrnné analýzy údajů použití fulvestrantu v monoterapii byly

nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky reakce v místě vpichu, astenie, nauzea a zvýšené jaterní

enzymy (ALT, AST, ALP).

Kategorie frekvencí nežádoucích účinků uvedené níže v tabulce 1 byly vypočteny na základě souhrnné

analýzy bezpečnostních dat získaných pro léčebnou skupinu s fulvestrantem v dávce 500 mg ze studií,

které srovnávaly fulvestrant 500 mg a fulvestrant 250 mg [CONFIRM (studie D6997C00002), FINDER

1 (studie D6997C00004), FINDER 2 (studie D6997C00006) a NEWEST (studie D6997C00003)], nebo

ze samostatné studie FALCON (studie D699BC00001), která porovnávala fulvestrant 500 mg s

anastrozolem 1 mg.

Tam, kde se liší frekvence výskytu mezi souhrnnou analýzou bezpečnostních údajů a studií FALCON,

je uvedena nejvyšší frekvence. Frekvence uvedené v tabulce 1 jsou založeny na všech hlášených

nežádoucích účincích bez ohledu na hodnocení kauzality řešitelem. Medián trvání léčby fulvestrantem

v dávce 500 mg podle souhrnných údajů (včetně výše uvedených studií a studie FALCON) byl

6,5 měsíce.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence a třídy orgánových systémů (System

Organ Class, SOC). Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: velmi časté

(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100). V každé skupině frekvencí jsou

nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky hlášené u pacientek léčených fulvestrantem v monoterapii

Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence

Infekce a infestace

Časté

Infekce močových cest

Poruchy

krve

lymfatického

systému

Časté

Snížení počtu trombocytů

Poruchy imunitního systému

Velmi časté

Hypersenzitivní reakce

Méně časté

Anafylaktické reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

Anorexie

Poruchy nervového systému

Časté

Bolest hlavy

Cévní poruchy

Velmi časté

Návaly horka

Časté

Žilní tromboembolismus

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Nauzea

Časté

Zvracení, průjem

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté

Zvýšení jaterních enzymů (ALT, AST, ALP

Časté

Zvýšená hladina bilirubinu

Méně časté

Selhání jater

c, f

, hepatitida

, zvýšená hladina

gama-GT

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Vyrážka

Poruchy

svalové

kosterní

soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté

Bolest kloubů a muskuloskeletální bolest

Časté

Bolest zad

Poruchy reprodukčního systému a

prsu

Časté

Vaginální krvácení

Méně časté

Vaginální moniliáza

, leukorhea

Celkové poruchy a reakce v místě

aplikace

Velmi časté

Astenie

, reakce v místě injekce

Časté

Periferní neuropatie

, ischias

Méně časté

Krvácení

místě

aplikace

hematom

v místě aplikace

, neuralgie

c, f

Zahrnuje nežádoucí účinky, u kterých nelze přesně určit podíl fulvestrantu v důsledku probíhajícího

onemocnění.

Termín „reakce v místě aplikace“ nezahrnuje termíny krvácení v místě aplikace, hematom v místě

aplikace, ischias, neuralgii a periferní neuropatii.

Příhoda nebyla pozorována v hlavních klinických studiích (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2,

NEWEST). Frekvence byla vypočtena za použití horního limitu pro 95% interval spolehlivosti pro

bodový odhad. Ten je vypočten jako 3/560 (kde 560 je počet pacientů v hlavních klinických studiích),

což odpovídá kategorii frekvence „méně časté“.

Zahrnuje artralgii a méně často muskuloskeletální bolest, myalgii a bolest končetin.

Kategorie frekvence se liší v souhrnné analýze bezpečnostních dat a ve studii FALCON.

Nežádoucí účinek nebyl pozorován ve studii FALCON.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Popisy uvedené níže jsou založeny na analýze bezpečnostních údajů u 228 pacientek, které dostaly

alespoň jednu (1) dávku fulvestrantu, resp. 232 pacientek, kterým byla podána alespoň jedna (1) dávka

anastrozolu ve studii fáze 3 FALCON.

Bolest kloubů a muskuloskeletální bolest

Počet pacientek, které ve studii FALCON hlásily nežádoucí účinek bolest kloubů a muskuloskeletální

bolest, byl 65 (31,2 %) ve skupině s fulvestrantem a 48 (24,1 %) ve skupině s anastrozolem. Z 65

pacientek ve skupině s fulvestrantem hlásilo 40 % (26/65) pacientek bolest kloubů a muskuloskeletální

bolest během prvního měsíce léčby a 66,2 % (43/65) pacientek během prvních 3 měsíců léčby. Žádné

pacientky nehlásily nežádoucí účinky stupně ≥ 3 podle CTCAE ani nedošlo ke snížení dávky, přerušení

léčby nebo vysazení léčby v důsledku těchto nežádoucích účinků.

Kombinovaná léčba s palbociklibem

Celkový bezpečnostní profil fulvestrantu při použití v kombinaci s palbociklibem je založen na údajích

získaných u 517 pacientek s HR-pozitivním, HER2-negativním, pokročilým nebo metastatickým

karcinomem prsu v randomizované studii PALOMA3 (viz bod 5.1). Nejčastěji hlášenými (≥ 20 %)

nežádoucími účinky jakéhokoli stupně u pacientek léčených fulvestrantem v kombinaci s palbociklibem

byly neutropenie, leukopenie, infekce, únava, nauzea, anemie, stomatitida, průjem, trombocytopenie a

zvracení. Nejčastěji hlášené (≥ 2 %) nežádoucí účinky stupně ≥ 3 byly neutropenie, leukopenie, infekce,

anémie, zvýšení AST, trombocytopenie a únava.

Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky ze studie PALOMA3.

Medián délky expozice fulvestrantu byl 11,2 měsíce v rameni s fulvestrantem + palbociklibem

a 4,8 měsíce v rameni s fulvestrantem + placebem. Medián délky expozice palbociklibu v rameni

s fulvestrantem + palbociklibem byl 10,8 měsíce.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky ve studii PALOMA3 (n = 517)

Třída orgánových systémů

Fulvestrant + palbociklib (n=345) Fulvestrant + placebo (n=172)

Frekvence

Preferovaný termín

a

všechny stupně

n (%)

stupeň ≥3

n (%)

všechny stupně

n (%)

stupeň ≥3

n (%)

Infekce a infestace

Velmi časté

Infekce

188 (54,5)

19 (5,5)

60 (34,9)

6 (3,5)

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Neutropenie

290 (84,1)

240 (69,6)

6 (3,5)

Leukopenie

207 (60,0)

132 (38,3)

9 (5,2)

1 (0,6)

Anemie

109 (31,6)

15 (4,3)

24 (14,0)

4 (2,3)

Trombocytopenie

88 (25,5)

10 (2,9)

Méně časté

Febrilní neutropenie

3 (0,9)

3 (0,9)

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

Snížená chuť k jídlu

60 (17,4)

4 (1,2)

18 (10,5)

1 (0,6)

Poruchy nervového systému

Časté

Dysgeusie

27 (7,8)

6 (3,5)

Poruchy oka

Časté

Zvýšená tvorba slz

25 (7,2)

2 (1,2)

Rozmazané vidění

24 (7,0)

3 (1,7)

Suché oko

15 (4,3)

3 (1,7)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté

Epistaxe

25 (7,2)

4 (2,3)

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Nauzea

124 (35,9)

2 (0,6)

53 (30,8)

1 (0,6)

Stomatitida

104 (30,1)

3 (0,9)

24 (14,0)

Průjem

94 (27,2)

35 (20,3)

2 (1,2)

Zvracení

75 (21,7)

2 (0,6)

28 (16,3)

1 (0,6)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Alopecie

67 (19,4)

11 (6,4)

Vyrážka

63 (18,3)

3 (0,9)

10 (5,8)

Časté

Suchá kůže

28 (8,1)

3 (1,7)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Únava

152 (44,1)

9 (2,6)

54 (31,4)

2 (1,2)

Pyrexie

47 (13,6)

1 (0,3)

10 (5,8)

Časté

Astenie

27 (7,8)

1 (0,3)

13 (7,6)

2 (1,2)

Vyšetření

Velmi časté

Zvýšení AST

40 (11,6)

11 (3,2)

13 (7,6)

4 (2,3)

Časté

Zvýšení ALT

30 (8,7)

7 (2,0)

10 (5,8)

1 (0,6)

ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; n = počet pacientů; NA = nelze určit

Preferované termíny (PT) jsou uvedeny podle MedDRA 17.1.

Infekce zahrnují všechny PT, které jsou součástí třídy orgánových systémů Infekce a infestace.

Neutropenie zahrnuje následující PT: neutropenie, snížený počet neutrofilů.

Leukopenie zahrnuje následující PT: leukopenie, snížený počet leukocytů.

Anemie zahrnuje následující PT: anemie, snížený hemoglobin, snížený hematokrit.

Trombocytopenie zahrnuje následující PT: trombocytopenie, snížený počet trombocytů.

Stomatitida zahrnuje následující PT: aftózní stomatitida, cheilitida, glositida, glosodynie, vřed úst,

zánět sliznice, bolest úst, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest, stomatitida.

Vyrážka zahrnuje následující PT: vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědící vyrážka, erytematózní

vyrážka, papulózní vyrážka, dermatitida, akneiformní dermatitida, toxický kožní výsev.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Neutropenie

U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem ve studii PALOMA3, byla u 290

(84,1 %) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně, u 200 (58,0 %) pacientek byla hlášena

neutropenie stupně 3 a u 40

(11,6 %) pacientek byla hlášena neutropenie stupně 4. V rameni

s fulvestrantem + placebem (n = 172) byla u 6 (3,5 %) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně.

V rameni s fulvestrantem a placebem nebyla hlášena neutropenie stupně 3 a 4.

U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem, byl medián času do první epizody

jakéhokoli stupně neutropenie 15 dní (rozmezí: 13-512 dní) a medián trvání neutropenie stupně ≥ 3 byl

16 dní. Febrilní neutropenie byla hlášena u 3 (0,9 %) pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci

s palbociklibem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9

Předávkování

Existují ojedinělé případy předávkování fulvestrantem u člověka. Pokud dojde k předávkování,

doporučuje se symptomatická léčba. Studie na zvířatech naznačují, že kromě účinků přímo nebo

nepřímo souvisejících s antiestrogenním účinkem nebyly u vyšších dávek fulvestrantu prokázány žádné

jiné účinky (viz bod 5.3).

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: endokrinní léčba, antiestrogeny, ATC kód: L02BA03

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Fulvestrant

kompetitivní

antagonista

estrogenového

receptoru

(ER)

afinitou

srovnatelnou

s estradiolem. Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického (tj.

estrogenům podobného) účinku. Mechanismus účinku je spojen s down-regulací hladin proteinu

estrogenového receptoru. Klinické studie u postmenopausálních žen s primárním karcinomem prsu

prokázaly, že fulvestrant významně snižuje hladinu proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání

s placebem. Docházelo také k významnému poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního

agonistického estrogenního účinku. Bylo prokázáno, že působením fulvestrantu v dávce 500 mg se

snižuje výskyt ER a proliferačního markeru Ki67 ve větší míře, než je tomu u fulvestrantu 250 mg u

postmenopauzálních žen s karcinomem prsu v neoadjuvantním uspořádání.

Klinická účinnost a bezpečnost u pokročilého karcinomu prsu

Monoterapie

Klinická studie fáze 3 zahrnovala 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, které

relabovaly při adjuvantní endokrinní léčbě nebo po této léčbě, nebo progredovaly po endokrinní léčbě

pokročilého onemocnění. Ve studii bylo zařazeno 423 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly

při léčbě antiestrogeny (podskupina AE) a 313 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě

inhibitory aromatázy (podskupina AI). Tato studie srovnávala účinnost a bezpečnost fulvestrantu

500 mg (n=362) s fulvestrantem 250 mg (n=374). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez

progrese (PFS), klíčové sekundární parametry účinnosti zahrnovaly výskyt objektivní odpovědi (ORR),

klinickou míru prospěšnosti (CBR) a celkové přežití (OS). Výsledky účinnosti ze studie CONFIRM jsou

shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3.

Souhrn

výsledků

primárních

cílových

parametrů

účinnosti

(PFS)

a

klíčové

sekundární

parametry účinnosti ze studie CONFIRM

Proměnná

Druh

odhadu;

srovnání léčby

Fulvestrant

500 mg

(n=362)

Fulvestrant

250 mg

(n=374)

Srovnání mezi skupinami

(fulvestrant

500 mg/fulvestrant

250 mg)

Poměr

rizik

95% CI

p-

hodnota

PFS

K-M

medián

v měsících;

poměr rizik

Všechny pacientky

0,80

0,68, 0,94

0,006

- podskupina AE (n=423)

0,76

0,62, 0,94

0,013

- podskupina AI (n=313)

0,85

0,67, 1,08

0,195

medián

měsících;

poměr rizik

Všechny pacientky

26,4

22,3

0,81

0,69, 0,96

0,016

- podskupina AE (n=423)

30,6

23,9

0,79

0,63, 0,99

0,038

- podskupina AI (n=313)

24,1

20,8

0,86

0,67, 1,11

0,241

Proměnná

Druh

odhadu;

srovnání léčby

Fulvestrant

500 mg

(n=362)

Fulvestrant

250 mg

(n=374)

Srovnání mezi skupinami

(fulvestrant

500 mg/fulvestrant

250 mg)

Absolutní

rozdíl v %

95% CI

ORR

d

%

pacientek

s OR;

absolutní rozdíl

v %

Všechny pacientky

13,8

14,6

-0,8

-5,8, 6,3

- podskupina AE (n=296)

18,1

19,1

-1,0

-8,2, 9,3

- podskupina AI (n=205)

-1,0

-5,5, 9,8

CBR

%

pacientek

s CB;

absolutní rozdíl

v %

Všechny pacientky

45,6

39,6

-1,1, 13,3

- podskupina AE (n=423)

52,4

45,1

-2,2, 16,6

- podskupina AI (n=313)

36,2

32,3

-6,1, 15,2

Fulvestrant je indikován u pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě antiestrogeny.

Výsledky v

podskupině AI jsou neprůkazné.

OS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75% úplnosti dat.

Nominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původní analýzou celkového přežití

při 50%

úplnosti dat a aktualizovaná analýza celkového přežití při 75% úplnosti dat.

ORR byl hodnocen u pacientek, u kterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie (tj.

pacientky s měřitelnou

nemocí při vstupu do studie: 240 pacientek ve skupině léčené fulvestrantem

500 mg a 261 pacientek ve skupině

léčené

fulvestrantem 250 mg).

Pacientky s nejlepší objektivní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilní nemocí po dobu

≥ 24 týdnů.

PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: relativní riziko; CBR: klinická míra

prospěšnosti;

klinická

prospěšnost;

celkové

přežití;

K-M:

Kaplan-Meier;

interval

spolehlivosti, AI: inhibitor aromatázy,

AE: antiestrogen.

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná multicentrická klinická studie

fáze 3 s fulvestrantem 500 mg ve srovnání s anastrozolem 1 mg u postmenopauzálních žen s lokálně

pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER a/nebo pozitivitou PgR, které nebyly

dosud léčeny hormonální terapií. Celkem bylo randomizováno 462 pacientek v poměru 1:1, které

postupně dostávaly buď fulvestrant 500 mg, nebo anastrozol 1 mg.

Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění (lokálně pokročilé nebo metastazující),

předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění a měřitelnosti onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené

zkoušejícím podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Klíčový

sekundární cílový parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi

(ORR).

Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 63 let (rozmezí 36-90 let). Většina pacientek

(87,0 %) měla na začátku léčby metastatické onemocnění. Padesát pět procent (55,0 %) pacientek mělo

na začátku léčby viscerální metastázy. Celkem 17,1 % pacientek byla již dříve podávána chemoterapie

pro pokročilé onemocnění; 84,2 % pacientek mělo měřitelné onemocnění.

Ve většině předem specifikovaných podskupin pacientek byly pozorovány konzistentní výsledky. Pro

podskupinu pacientek s onemocněním omezeným na neviscerální metastázy (n = 208) byl HR 0,592

(95% CI: 0,419; 0,837) ve skupině s fulvestrantem ve srovnání se skupinou s anastrozolem. Ve skupině

pacientek s viscerálními metastázami (n = 254) byl HR 0,993 (95 % CI: 0,740; 1,331) ve skupině s

fulvestrantem ve srovnání se skupinou s anastrozolem. Výsledky účinnosti ve studii FALCON jsou

uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1.

Tabulka 4. Souhrn výsledků primárního

cílového parametru

účinnosti

(PFS)

a

klíčových

sekundárních

cílových

parametrů

účinnosti

(hodnocení

zkoušejícího,

populace

„Intent-To-

Treat“) - studie FALCON

Fulvestrant 500 mg

(n=230)

Anastrozol 1 mg

(n=232)

Přežití bez progrese

Počet událostí PFS (%)

143 (62,2 %)

166 (71,6 %)

hazard

ratio

(95%

a hodnota p

HR 0,797 (0,637 - 0,999)

p = 0,0486

PFS medián [měsíce (95% CI)]

16,6 (13,8, 21,0)

13,8 (12,0, 16,6)

Počet událostí OS*

67 (29,1 %)

75 (32,3 %)

hazard

ratio

(95%

a hodnota p

HR 0,875 (0,629 – 1,217)

p = 0,4277

ORR**

89 (46,1 %)

88 (44,9 %)

odds

ratio

(95%

a hodnota p

OR 1,074 (0,716 – 1,614)

p = 0,7290

Medián

trvání

odpovědi

(měsíce)

20,0

13,2

180 (78,3 %)

172 (74,1 %)

odds

ratio

(95%

a hodnota p

OR 1,253 (0,815 – 1,932)

p = 0,3045

*(31% úplnost dat) - analýza OS není konečná

** u pacientek s měřitelným onemocněním

Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícím, populace

„Intent-To-Treat“) – studie FALCON

Byly

provedeny

dvě

klinické

studie

fáze

zahrnující

celkem

postmenopauzálních

žen

s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k návratu onemocnění při nebo po adjuvantní

endokrinní léčbě, nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesát sedm

procent (77 %) populace ve studii mělo estrogen receptor pozitivní karcinom prsu. V těchto studiích

byly porovnávány bezpečnost a účinnost fulvestrantu v dávce 250 mg podávané jednou měsíčně

s denním podáváním 1 mg anastrozolu (inhibitor aromatázy). Celkově byl fulvestrant v dávce 250 mg

měsíčně přinejmenším stejně účinný jako anastrozol, pokud jde o přežití bez progrese, výskyt objektivní

odpovědi a doby přežití. Mezi oběma léčenými skupinami nebyly u primárních cílových parametrů

studie žádné statisticky významné rozdíly. Primárním cílovým parametrem studie byla doba přežití bez

progrese. Kombinovaná analýza obou studií prokázala, že k progresi došlo u 83 % pacientek, které

dostávaly fulvestrant, oproti 85 % pacientek, které užívaly anastrozol. Kombinovaná analýza obou studií

ukázala, že poměr rizik fulvestrantu 250 mg oproti anastrozolu z hlediska přežití bez progrese je 0,95

(95% CI 0,82 až 1,10). Výskyt objektivní odpovědi na fulvestrant 250 mg byl 19,2 % ve srovnání s

16,5 % na anastrozol. Střední doba přežití činila 27,4 měsíce u pacientek léčených fulvestrantem a 27,6

měsíce u pacientek léčených anastrozolem. Poměr rizik fulvestrantu 250 mg oproti anastrozolu pro dobu

přežití byl 1,01 (95% CI 0,86 až 1,19).

Kombinovaná léčba s palbociklibem

Byla provedena mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze 3 se dvěma

paralelními skupinami: fulvestrant 500 mg a palbociklib 125 mg, a fulvestrant 500 mg a placebo, u žen

s HR-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným k provedení

resekce nebo ke kurativní radiační léčbě nebo s metastatickým karcinomem prsu, bez ohledu na stav

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace