FOLIVIRIN 2,5MG/25MG/ML Injekční suspenze

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
ESTRADIOL-BENZOÁT (ESTRADIOLI BENZOAS) ; TESTOSTERON-ISOBUTYRÁT (TESTOSTERONI ISOBUTYRAS)
Dostupné s:
BB Pharma a.s., Praha
ATC kód:
G03EA02
INN (Mezinárodní Name):
ESTRADIOL-BENZOATE (ESTRADIOLI BENZOAS) ; TESTOSTERONE-ISOBUTYRATE (TESTOSTERONI ISOBUTYRAS)
Dávkování:
2,5MG/25MG/ML
Léková forma:
Injekční suspenze
Podání:
Intramuskulární podání
Jednotky v balení:
5X2ML Ampulka
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
TESTOSTERON A ESTROGEN
Přehled produktů:
FOLIVIRIN
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
56/ 487/69-S/C
Datum autorizace:
2009-10-22
EAN kód:
8586000876156

sp. zn. sukls253835/2016

PŘÍBALOVÁ INFORMACE - INFORMACE PRO UŽIVATELE

FOLIVIRIN

2,5 mg/ml a 25 mg/ml, injekční suspenze

estradioli benzoas, testosteroni isobutyras

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je FOLIVIRIN a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete FOLIVIRIN používat

Jak se FOLIVIRIN používá

Možné nežádoucí účinky

5 Jak přípravek FOLIVIRIN uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1.

Co je FOLIVIRIN a k čemu se používá

FOLIVIRIN je hormonální přípravek, který obsahuje léčivé látky estradiol a testosteron. Estradiol je

synteticky připravený ester, který je totožný s přirozeným lidským estrogenem. Estrogen je vytvářen

v těle ženy vaječníky a je nezbytný pro normální sexuální vývoj ženy a pro regulaci menstruačního

cyklu. Testosteron je přirozený mužský hormon produkovaný varlaty, který je nezbytný pro normální

vývoj mužských pohlavních orgánů, ale je též důležitý pro metabolismus kostí.

FOLIVIRIN se používá ke zmírnění nebo potlačení přechodových příznaků u žen, především u žen po

chirurgickém

odstranění vaječníků, je-

li samotná estrogenová nebo kombinovaná estrogenová a

gestagenová substituční léčba nedostatečně účinná.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete FOLIVIRIN používat

Nepoužívejte FOLIVIRIN, pokud máte nebo jste měla jakýkoliv z následujících stavů:

přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku přípravku FOLIVIRIN

rakovina prsu (i v anamnese)

jiné nádorové onemocnění spojené s hormony, např. rakovina děložní sliznice

neobvyklé vaginální krvácení, které nebylo vyšetřeno lékařem

neléčený nárůst děložní sliznice

dřívější nebo současná žilní trombóza na noze nebo jiném místě (např. hluboká žilní trombóza nebo

plicní embolie)

aktivní nebo v nedávné minulosti prodělaná arteriální trombóza (např. angina pectoris, infarkt)

akutní onemocnění jater (nebo máte-li onemocnění jater v anamnéze, a výsledky Vašich jaterních

testů se dosud nevrátily k normálním hodnotám)

porfyrie (enzymatická porucha jater)

Máte-li jakékoliv pochybnosti, obraťte se laskavě na svého lékaře nebo lékárníka, než začnete užívat

přípravek FOLIVIRIN.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku je zapotřebí:

Zdravotní prohlídka/sledování

Ženy, které dlouhodobě užívají hormonální substituční terapii (HST), by měly pravidelně absolvovat

u svého lékaře gynekologické vyšetření včetně vyšetření prsů.

Stavy, vyžadující kontrolu v průběhu HST

Váš lékař bude vyžadovat častější vyšetření a testy, jestliže trpíte nebo jste v předešlé době prodělala

určitá onemocnění nebo stavy. Některá z nich se mohou při užívaní HST zhoršit nebo vrátit.

Informujte svého lékaře, jestliže v současnosti trpíte kterýmkoliv z následujících stavů:

děložní fibroid (vláknitý nezhoubný nádor)

endometrióza (výskyt děložní sliznice mimo dělohu)

anamnéza nebo rizikové faktory krevních sraženin (např. dřívější trombóza, nadváha)

rakovina prsu nebo rizikové faktory estrogen dependentních tumorů (např. blízké příbuzné

měly rakovinu prsu)

vysoký krevní tlak

nemoci jater (např. jaterní nezhoubný nádor)

onemocnění ledvin nebo srdce

cukrovka

žlučníkové kameny

migréna nebo silné bolesti hlavy

systémový lupus erythematodes (autoimunitní onemocnění pojiva, které může postihnout

mnohé orgánové systémy)

anamnéza abnormálního nárůstu děložní sliznice

epilepsie

průduškové astma

otoskleróza (ztráta sluchu z důvodu nadměrného růstu kosti vnitřního ucha)

Důvody pro oka mžité přerušení léčby

Jestliže se u Vás v průběhu léčby s přípravkem FOLIVIRIN projeví jakýkoliv z následujících stavů,

konzultujte se svým lékařem přerušení léčby:

žloutenka nebo zhoršení jaterních funkcí

závažné zvýšení krevního tlaku

nový nápor silných bolestí hlavy podobných migréně

těhotenství

Abnormální nárůst a rakovina děložní sliznice

Riziko abnormálního nárůstu děložní sliznice a rakoviny děložní sliznice se zvyšuje, pokud je samotný

estrogen podáván dlouhodobě. Z tohoto důvodu by léčba měla být kombinovaná s lékařem stanovenou

dávkou progesteronu po dobu minimálně 12dní v každém 28denním cyklu.

V prvních měsících léčby se může vyskytnout nepravidelné krvácení a špinění. Pokud ke krvácení

dojde po dlouhotrvající léčbě, nebo pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby, kontaktujte svého

lékaře.

Rakovina prsu

Celkové údaje

studií

ukazují

zvýšené

riziko

rakoviny

prsu

u žen

užívajících kombinaci

estrogen-progestagen, které se projeví po přibližně 3 letech léčby.

U žen, kterým byla odoperovaná děloha a užívaly samotný estrogen, bylo zjištěno významně nižší

riziko rakoviny prsu, než riziko zjištěné u žen užívajících kombinace estrogen-progestagen. Zvýšené

riziko je zjevné až po několika letech užívání, ale v průběhu pěti let po ukončení léčby prakticky

zmizí.

Kontaktujte vašeho lékaře v případě, že zjistíte jakékoliv změny ve vašich prsou.

T rombóza (krevní sraženiny)

HST je spojována s 1,3 – 3 násobným rizikem vzniku trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie.

Riziko vzniku trombózy je pravděpodobnější v prvním roce léčby než později.

Obecně

uznávané

rizikové faktory vzniku trombózy

zahrnují

užívání

estrogenů, vyšší

věk, velké

operace, delší nehybnost, nadváha, těhotenství/poporodní období, onkologická onemocnění.

Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se dočasně vysadit HST 4 až 6

týdnů před touto operací.

Jestliže se u Vás nebo ve vašem blízkém příbuzenstvu vyskytla trombóza nebo máte-li nadváhu,

poraďte se před zahájením léčby s Vaším lékařem. Informujte vašeho lékaře i v případě, jestliže

užíváte léky proti nadměrnému srážení krve. Máte-li příznaky, jež by mohly být příznaky trombózy,

například bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi nebo zkrácený dech, okamžitě

kontaktujte svého lékaře.

Choroba věnčitých tepen

Studie neposkytly žádný důkaz ochrany proti infarktu u žen s chorobou věnčitých tepen, které užívaly

kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo samotný estrogen.

U žen , kterým byla odoperovaná děloha, a užívaly samotný estrogen, nebylo zjištěno žádné zvýšení

rizika choroby věnčitých tepen, riziko je mírně zvýšené po dobu užívání kombinované estrogen-

progestagenní terapie.

Cévní mo zková příhoda

Léčba kombinací

estrogen-progestagen a

samotným

estrogenem je spojována až s 1,5násobným

zvýšením rizika vzniku cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou

uplynuvší od přechodu. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko cévní mozkové příhody je značně

závislé na věku, celkové riziko vzniku cévní mozkové příhody u žen užívajících HST se bude s

věkem zvyšovat.

Karcinom vaječníků (ovarií)

Výskyt karcinomu vaječníků je poměrně vzácný – mnohem vzácnější než nádorové onemocnění prsu.

Užívání HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogenu a progestagenu je spojeno s mírně

zvýšeným rizikem karcinomu vaječníků.

Riziko karcinomu vaječníků se mění s věkem. Například u přibližně 2 žen z 2000 ve věku 50 až 54let,

které neužívají HRT, bude během 5letého období diagnostikován karcinom vaječníků. U žen, které

užívaly HRT po dobu 5 let, budou přibližně 3 případy na 2000 uživatelek (tj. přibližně 1 případ navíc).

Ji né stavy

Estrogeny mohou vyvolat zadržení tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky, které trpí

poruchou funkce srdce nebo ledvin.

HST může mít vliv na výsledky některých laboratorních testů (jako jsou testy funkce štítné žlázy a

jaterní testy). Máte-li podstoupit nějaké laboratorní testy, informujte o tom vašeho lékaře.

Informujte vašeho lékaře, víte-li, že máte vysoké hodnoty triglyceridů. U žen užívajících estrogen byly

zaznamenány vzácné případy zvýšení hodnot triglyceridů, což vedlo k zánětu slinivky břišní.

Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které zahájily užívaní

kombinované HST nebo samotný estrogen později než ve věku 65 let.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Informujte, prosím, svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které v současné době užíváte nebo

jste nedávno užívala a to i o těch, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Některé léčivé přípravky mohou snižovat účinek přípravku FOLIVIRIN:

Léky používané k léčbě epilepsie (např. fenobarbital, fenytoin a karbamazepin)

Léky používané k léčbě tuberkulózy (např. rifampicin, rifabutin)

Léky používané k léčbě HIV infekcí (např. nevirapin, efavirenz, ritonavir a nelfinavir)

Bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum)

Těhotenství a kojení

FOLIVIRIN by neměl být používán v průběhu těhotenství a kojení. Jestliže se domníváte,

že jste těhotná, kontaktujte svého lékaře.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

FOLIVIRIN neovlivňuje schopnost obsluhovat stroje ani schopnost řídit dopravní prostředek.

Důležité informace o některých složkách přípravku

Přípravek obsahuje sorbitol. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se

svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3.

Jak se FOLIVIRIN používá

Tento přípravek může být podáván pouze lékařem nebo zdravotní sestrou.

Podává se 1 ampulka (2 ml) FOLIVIRINU jednou za 4 – 6 týdnů. Dávkování je potřebné upravit na

základě hladin estrogenů a testosteronu tak, aby hladiny hormonů byly v mezích normy.

Způsob podání

Injekce FOLIVIRIN se aplikují hluboko do svalu.

Jestliže jste užil(a) více přípravku FOLIVIRIN, než jste měl(a)

Nejsou informace o případech předávkování estradiolem a testosteronem u člověka.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i FOLIVIRIN nežádoucí účinky. Estrogenové přípravky mohou

zejména na začátku léčby způsobit lehké nežádoucí účinky jako napětí a zvětšení prsů, bolest prsu,

slabé

vaginální

krvácení, zadržení

sodíku

tekutin,

zvyšování

tělesné

hmotnosti,

bolesti

hlavy,

poruchy vnímání a nevolnost. Tyhle účinky jsou závislé na dávce a často spontánně vymizí při

dlouhodobé léčbě.

Testosterony mohou způsobit rozvoj druhotných mužských pohlavních znaků u žen, který se projevuje

následujícími symptomy: akné, zarůstaní tváře, zhrubnutí hlasu a nepravidelnosti menstruačního

cyklu. Při dlouhodobém podávání dochází ke zvýraznění mužské postavy, nadměrnému ochlupení

mužského typu, objevuje se pleš, zmenší se prsa a děložní sliznice, zvětší se klitoris, kůže je mastná.

Známe jsou též případy výskytu jaterních nádorů.

Při případném výskytu nežádoucích účinků nebo jiných neobvyklých reakcí se o dalším užívání

přípravku poraďte s lékařem.

Rakovina prsu

Na základě studií provedených v poslední době se celkové riziko rakoviny prsu zvyšuje s délkou

užívání HST a to u žen, které užívají nebo nedávno ukončily užívání HST.

Několik

epidemiologických

studií

při

použití

kombinované

estrogen–progesteronové

zaznamenalo celkově vyšší riziko rakoviny prsu než u estrogenů samotných.

Studie Milion Women Study (MWS) udává, že v porovnání se ženami, které HST nikdy neužívaly, je

užívání

různých

typů

kombinované

estrogen–progesteronové

spojováno

s vyšším

rizikem

rakoviny prsu než užívání samotných estrogenů.

Podle MWS a na základě známého průměrného výskytu rakoviny prsu v rozvinutých zemích, se

odhaduje, že:

U žen ve věku 50 – 64 let, které neužívají HST, se předpokládá diagnóza rakoviny prsu u asi

32 z 1000.

Z 1000 žen, které užívají nebo užívaly kombinovanou estrogen-progesteronovou HST bude

množství dalších případů následující:

mezi 5 a 7 (nejlepší odhad 6) v 5letém období užívání

mezi 18 a 20 (nejlepší odhad 19) v 10letém období užívání.

Studie

WHI udává

zvýšené

riziko

rakoviny prsu

letech

užívání

kombinované

estrogen-

progesteronové HST (CCE+MPA) u všech uživatelek ve srovnání s těmi, které HST neužívají.

Studie

odhaduje,

žen

věku

let,

které

užívají

kombinovanou

estrogen-

progesteronovou

HST (CEE+MPA)

dobu

5,6 let, bude diagnostikovaných

8 dalších případů

rakoviny prsu na 10000 pacientoroků. Podle výpočtu z údajů studie se odhaduje, že v období 5 let

sledování:

asi u 16 žen z 1000, které neužívají HST bude diagnostikována rakovina prsu

počet dalších případů rakoviny prsu by byl mezi 0 – 9 (nejlepší odhad 4) z 1000 žen, které

užívají kombinovanou estrogen-progesteronovou HST (CEE+MPA).

Množství dalších případů nádorového onemocnění prsu u žen, které užívají HST, je zhruba stejné pro

ženy, které začaly s HST bez ohledu na věk, kdy zahájily užívání (ve věku mezi 45-65 lety).

Rakovina děložní sliznice

U žen s neporušenou dělohou se riziko abnormálního zbytnění děložní sliznice a rakoviny děložní

sliznice

zvyšuje s délkou užívání samotných estrogenů.

Podle údajů

z epidemiologických studií

nejlepší odhad rizika diagnostikované rakoviny děložní sliznice u žen ve věku 50 – 65 let, které

neužívají HST je asi 5 žen z 1000. V závislosti na délce trvání léčby a na dávkách estrogenů je

udávané riziko rakoviny děložní sliznice u žen užívajících samotný estrogen 2-12 násobně vyšší ve

srovnání s těmi, které je neužívají. Přidáním progesteronu k pouze estrogenové léčbě se toto riziko

výrazně snižuje.

Další nežádoucí účinky, které byly uvedeny v souvislosti s estrogen/progesteronovou léčbou:

Nezhoubné a zhoubné na estrogenu závislé nádory

Žilní tromboembolismus, např. hluboká žilní trombóza na nohou a v oblasti pánve a plicní

embolie mají větší frekvenci u žen s HST než u žen, které HST nikdy neužívaly.

Srdeční infarkt a cévní mozková příhoda

Onemocnění žlučníku.

Kožní a podkožní projevy: větší žlutohnědá kožní skvrna, mnohotvaré červené zbarvení kůže,

červenofialové bolestivé uzly, zejména na kůži bérců, kožní výsev tečkovitého krvácení

z drobných cév.

Možná demence

Zvýšený počet červených krvinek, zvýšený hematokrit (procento červených krvinek v krvi) a

hemoglobin

(složka

červených

krvinek,

která

přenáší

kyslík),

zjištěné

při

pravidelných

vyšetřeních krve.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci.

Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto

přípravku.

5.

Jak přípravek FOLIVIRIN uchovávat

Uchovávejte při teplotě 10-25 °C, vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Chraňte před mrazem. Ampulky uchovávejte ve stojící poloze.

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu. Doba použitelnosti se

vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek FOLIVIRIN obsahuje

Léčivými látkami jsou estradioli benzoas 2,5 mg a testosteroni isobutyras 25 mg

mikrokrystalické vodní suspenze.

Pomocnými látkami jsou sodná sůl karmelosy, sorbitol, polysorbát 80, fenol, voda na injekci.

v 1 ml

Jak přípravek FOLIVIRIN vypadá a co obsahuje toto balení

Injekční suspenze.

Mikrokrystalická vodní suspenze po protřepání mléčné barvy.

Druh obalu a velikost balení

neodlamovací ampulky, umělohmotná vložka, pilník, krabička.

odlamovací ampulky, umělohmotná vložka, krabička.

Velikost balení: 5 ampulek po 2 ml

Držitel rozhodnutí o registraci:

BB Pharma a.s., Durychova 101/66, 142 00 Praha 4 - Lhotka, Česká republika

Výrobce:

Farmácia Martin a.s., Sklabinská 28, 036 01 Martin, Slovenská republika

Další informace o tomto přípravku získáte u držitele rozhodnutí o registraci.

Tato příbalová informace byla naposledy revidována:

13.10.2016

1/18

sp. zn. sukls253835/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

FOLIVIRIN

2,5 mg/ml a 25 mg/ml, injekční suspenze

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Estradioli benzoas 2,5 mg, testosteroni isobutyras 25 mg v 1 ml mikrokrystalické vodní suspenze.

Pomocné látky se známým účinkem: sorbitol.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze.

Mikrokrystalická vodní suspenze po protřepání mléčné barvy.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Hormonální substituční terapie (HRT) symptomů nedostatku estrogenu u žen po menopauze, je-li samotná

estrogenová nebo kombinovaná estrogenová a gestagenová substituční terapie nedostatečně účinná (např. po

chirurgicky indukované menopauze).

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

2/18

4.2

Dávkování a způsob podání

1 ampulka (2 ml) jednou za 4 - 6 týdnů hluboko intramuskulárně. Dávkování je potřebné upravit na základě

hladin estrogenů a testosteronu tak, aby hladiny hormonů byly v mezích normy.

4.3

Kontraindikace

Známý, uváděný v anamnéze nebo suspektní karcinom prsu

Známé nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. karcinom endometria)

Nediagnostikované krvácení z genitálií

Neléčená hyperplazie endometria

Dřívější či současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)

Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4)

Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris,

infarkt myokardu)

Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy nevrátily

do normálu

Známá přecitlivělost na léčivé látky nebo na kteroukoliv z pomocných látek

Porfyrie

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba hormonální substituční terapií by měla být zahájena pouze pokud postmenopauzální symptomy

nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě by mělo být minimálně jednou ročně provedeno

pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HRT by mělo pokračovat, jen pokud přínos

převažuje nad riziky.

Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké

úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u

starších žen.

Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření

3/18

Před zahájením nebo obnovením HRT je třeba zjistit kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Lékařské

vyšetření

(včetně

vyšetření

pánve

prsů)

mělo

řídit

informacemi

vycházejícími

anamnézy,

kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. Doporučují se pravidelné prohlídky během léčby, jejichž

četnost a charakter je pro jednotlivé pacientky individuální. Ženy je nutno seznámit s tím, jaké změny v

prsou by měly oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže Karcinom prsu). Vyšetření, včetně

mamografie, by měla být prováděna v souladu se současnou běžnou screeningovou praxí, a to na základě

individuálních klinických potřeb pacientky.

Stavy vyžaduj ící dohled

Je-li pacientka postižena dále uvedenými stavy nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve a/nebo se

zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, měla by být pod přísným dohledem. Je

nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem FOLIVIRIN projevit znovu nebo se

mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:

Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza

Rizikové faktory tromboembolické poruchy (viz níže)

Rizikové faktory vzniku estrogenně podmíněných nádorů např. Dědičná zátěž ke karcinomu prsu

z první linie

Hypertenze

Jaterní poruchy (např. adenom jater)

Diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév

Cholelitiáza

Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy

Systémový lupus erythematosus

V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz níže)

Epilepsie

Astma

Otoskleróza

Důvody okamžitého vysazení léčby

Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:

4/18

Žloutenka nebo zhoršení funkce jater

Výrazné zvýšení krevního tlaku

Nový výskyt bolestí hlavy typu migrén

Těhotenství

Hyperplazie a karcinom endometria

U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny podávají

samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek samotných

estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají,

a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může riziko zůstat

zvýšené po dobu minimálně 10 let.

Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním cyklu nebo

kontinuální

kombinovaná

léčba

estrogenem

progestagenem

žen,

které

neprodělaly

hysterektomii,

předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.

V prvních měsících léčby může dojít ke krvácení z průniku a špinění. Pokud ke krvácení z průniku nebo

špinění dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby,

je třeba vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity.

Karcinom prsu

Celkové údaje ukazují na zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-progestagen a

možná i HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

Randomizované,

placebem

kontrolované

hodnocení

(studie

Women’s

Health

Initiative,

WHI)

epidemiologické studie shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou

estrogen-progestagenní HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně 3 letech léčby

(viz bod 4.8).

5/18

Léčba samotným estrogenem

V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které absolvovaly

hysterektomii

a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z observačních studií bylo převážně

zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je významně nižší, než riziko zjištěné u

pacientek užívajících

kombinace estrogen-progestagen (viz bod 4.8).

Zvýšení rizika se projeví po několika málo letech užívání, ale vrátí se zpět na vstupní úroveň do

několika

mála (maximálně pěti) let po ukončení léčby.

HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických

nálezů,

což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Karcinom ovarií

Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Epidemiologické důkazy z rozsáhlé

metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HRT obsahující

samotný estrogen či kombinaci estrogen - progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a

po vysazení léčby se postupně snižuje. Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že

užívání kombinované HRT může být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Žilní tromboembolismus

HRT je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy

hlubokých

žil

nebo

plicní

embolie.

Výskyt

takové

příhody

mnohem

pravděpodobnější

prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8).

U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální substituční

terapie

může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT kontraindikována (viz bod

4.3).

Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace,

delší

nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m

), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematosus

(SLE)

a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové žíly, neexistuje

shoda.

6/18

Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku

pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se dočasně

HRT vysadit 4 až 6

týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.

žen,

které

nemají

osobní

anamnéze,

mají

příbuzného

první

linie,

který

trpěl

trombózou

mladém

věku,

nabídnout

screening

pečlivém

vysvětlení

jeho

omezení

(screening zachytí pouze část

trombofilních poruch).

Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o

„závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace

defektů), je

HRT kontraindikována.

U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr

přínosů a

rizik léčby HRT.

Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku

VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba

upozornit,

svého

lékaře

obrátily,

jakmile

budou

vědomy

nástupu

některého

potencionálního symptomu

tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest

na hrudi, dyspnoe).

Choroba věnčitých tepen (CAD)

Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u

žen

stávající

nebo

ní,

které

užívaly

kombinovanou

léčbu

estrogenem

progestagenem nebo HRT obsahující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně

zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je

počet

mimořádných

případů

vyvolaných

užíváním

kombinace

estrogen-progestagen

zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

Samotný estrogen

7/18

randomizovaných,

kontrolovaných

hodnocení

nebylo

zjištěno

žádné

zvýšení

rizika

žen, které absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Ischemická mo zková příhoda

Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným

zvýšením

rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s

dobou

uplynuvší

menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je

značně závislé na věku,

celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).

Další stavy

Estrogeny mohou

vyvolávat

retenci

tekutin, a

proto

je třeba

bedlivě sledovat

pacientky trpící

srdeční či

renální dysfunkcí.

Ženy

preexistující

hypertriglyceridémií

třeba

průběhu

estrogenové

hormonální

substituční

léčby

bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly

zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, což vedlo k pankreatitidě.

Estrogeny zvyšují hladinu tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladiny

hormonu

štítné žlázy v oběhu, měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI), hladinami T4

(stanovenými

sloupcovou

metodou

radioimunoesejí)

nebo

hladinami

(stanovenými

radioimunoesejí). Vazebný

poměr T3 se snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace

volného

volného

zůstávají

nezměněny.

Může

dojít

také

zvýšení

hladin

dalších

vazebných proteinů v séru, např. kortikosteroidy

vážícího globulinu (CBG) a globulinu vážícího

pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin

kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů

v oběhu. Koncentrace volných či biologicky aktivních hormonů se

nemění. Může dojít i ke zvýšení

hladin

dalších

proteinů

plazmě

(angiotensinogen/reninový

substrát,

alfa-I-

antitrypsin,

ceruloplasmin).

Užíváním

nedochází

zlepšení

kognitivních

funkcí.

Existují

určité

údaje

týkající

zvýšeného rizika

pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou

HRT nebo HRT obsahující

samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

8/18

Metabolismus estrogenů a progestagenů se může zvýšit, pokud jsou souběžně podávány látky, o

nichž je

známo, že indukují aktivitu enzymů metabolizujících léky, konkrétně enzymů patřících

skupiny

cytochromu

P450,

jako

jsou

např.

antikonvulziva

(např.

fenobarbital,

fenytoin,

karbamazepin)

přípravky

proti

infekcím

(např.

rifampicin,

rifabutin,

nevirapin,

efavirenz).

Ačkoliv je známo, že ritonavir a nelfinavir

působí jako silné inhibitory, vykazují naopak silné indukující vlastnosti, pokud jsou používány

souběžně

steroidními

hormony.

Bylinné

přípravky

obsahující

třezalku

tečkovanou

(Hypericum Perforatum) mohou

indukovat metabolismus estrogenů a progestagenů.

Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a ke

změnám

profilu děložního krvácení.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek

FOLIVIRIN

není

indikován

během

těhotenství.

Pokud

žena

otěhotní

během

léčby

přípravkem

FOLIVIRIN,

třeba

léčbu

neprodleně

přerušit.

Výsledky

většiny

doposud

provedených epidemiologických

studií

relevantních

neúmyslné

vystavení

plodu

účinkům

estrogenů neprokázaly žádné teratogenní ani fetotoxické účinky.

Přípravek FOLIVIRIN není indikován během kojení.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Výskyt

nežádoucích

účinků

závisí

věku

pacientky

zejména

projevy

zesílených

fyziologických

účinků

estrogenů.

Část

nežádoucích

účinků

vzniká

jako

důsledek

hepatálního

metabolizmu estradiolu.

Všechny

estrogenové

přípravky

mohou

zejména

začátku

léčby

způsobit

lehké

nežádoucí

účinky jako

napětí

a hypertrofii prsů, mastalgii, slabé vaginální krvácení, retenci sodíku a tekutin, zvyšování tělesné

hmotnosti,

bolesti hlavy, parestézie a nauzeu. Tyto účinky závisí na dávce a často spontánně

vymizí při dlouhodobé terapii.

Nežádoucí

účinky

byly

rozděleny

podle

frekvence

výskytu

použití

následující

konvence:

velmi časté

(≥ 1/10);

časté

1/100 až

1/10);

méně

časté

1/1 000 až

1/100);

vzácné

1/10 000 až

1/1 000); velmi vzácné (

1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

9/18

Třída

orgánovýc

systémů

h Velmi časté

1/10)

Časté

1/100 až <1/10)

Méně časté

1/1000 až < 1/100)

Vzácné

1/10000 až <

1/1000)

Psychiatrické

poruchy

Sklon k depresi,

anorexii

Poruchy nervového

systému

Bolest hlavy,

parestezie

Cévní poruchy

Venózní

tromboembolická

nemoc

Hypertenze

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea

Zvracení, průjem

Poruchy jater a

žlučových cest

Poruchy jaterních

funkcí, hepatální

karcinom

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Vyrážka, kopřivka,

chloasma, různé

erupce, erythema

multiformae a

nodosum

Stevens-Johnsonův

syndrom

Poruchy

reprodukčního

systému a prsu

Napětí a zvětšení

prsů, bolest prsů,

endometriální

hyperplazie

Abnormální děložní

krvácení, karcinom

endometria, karcino

prsu

Slabé vaginální

krvácení

Virilizace u

žen:zvýraznění

mužské postavy,

hirsutizmus,

zhrubnutí hlasu,

pleš, atrofie prsu a

endometria,

hypertrofie

klitorisu, zvyšení

libida, akné

Celkové poruchy a

reakce v místě

aplikace

Edém, retence

sodíku a tekutin

Vyšetření

Zvýšení tělesné

hmotnosti

10/18

Riziko karcinomu prsu

U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let bylo

hlášeno

až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.

Jakékoliv zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je výrazně nižší než riziko

pozorované u

pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen.

Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).

Dále jsou uvedeny výsledky největší epidemiologické studie (MWS) a největšího

randomizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI).

Studie MWS (Million Women Study) – Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu

po

pětiletém užívání

Věkové

rozmezí

(roky)

Případy na 1000

žen, které HRT

nikdy neužívaly, v

pětiletém období *

Poměr rizik a

Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT

HRT obsahující samotný estrogen

50-65

9-12

1-2 (0-3)

Kombinace estrogen-progestagen

50-65

9-12

6 (5-7)

#Celkový poměr rizik. Poměr rizik není konstantní, ale bude se zvyšovat s prodlužující se dobou

užívání. Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech liší, poč

dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

*2 Odvozeno ze základní incidence karcinomu prsu v rozvinutých zemích

Americká studie WHI – Dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání

11/18

Věkové

rozmezí

(roky)

Incidence na 1000 žen ve

skupině užívající placebo po

dobu 5 let

Poměr rizik a 95% CI

Další případy na 1000 žen, které

užívaly HRT v pětiletém období

(95% CI)

Samotné estrogeny (CEE)

50-79

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 – 0)*3

estrogen + progestogen (CEE+MPA) ‡

50-79

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 – 9)

*3 Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu

‡Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné

žádné zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HRT

neužívaly.

Riziko karcinomu endometria

Postmenopauzální ženy s dělohou

Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT.

U žen s

dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje

riziko karcinomu

endometria (viz bod 4.4). V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na

dávce estrogenu se zvýšení

rizika karcinomu endometria v epidemiologických studiích pohybovalo

od 5 do 55 dalších případů diagnostikovaných na každých 1000 žen ve věku od 50 do 65 let.

Doplněním

léčby

samotným

estrogenem

progestagen po

minimální

dobu

dní

každém

cyklu

zvýšení

tohoto

rizika

zabránit.

Pětileté

užívání

kombinované

(sekvenční

kontinuální) HRT ve studii

Million Women Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria (RR 1,0

(0,8-1,2)).

Karcinom ovarií

Užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen - progestagen je spojováno s

mírně zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4). Podle metaanalýzy 52

epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT, zvýšené riziko karcinomu

ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,31 – 1,56). U žen ve věku 50 –

54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 2000 pacientek. U žen ve

věku 50 – 54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období diagnostikován karcinom ovarií

přibližně u 2 žen z 2000.

Riziko žilního tromboembolismu

12/18

HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu

(VTE),

trombózy

hlubokých

žil

nebo

plicní

embolie.

Výskyt

takové

příhody

pravděpodobnější v prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou

uvedeny v následující tabulce:

Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání

Věkové rozmezí

(roky)

Incidence na 1000 žen ve

skupině užívající placebo p

dobu 5 let

Poměr rizik a 95% CI

Další případy na 1000 žen,

které užívaly HRT

Samotný perorální estrogen*4

50-59

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3 – 10)

Perorální kombinace estrogen-progestagen

50-59

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 - 13)

*4 Studie u žen bez dělohy

Riziko choroby věnčitých tepen (CAD)

Riziko vzniku choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující

kombinaci estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).

Riziko ischemické mozkové příhody

Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen + progestagen je spojována až s 1,5násobným

zvýšením

relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragické mozkové

příhody se během léčby HRT nezvyšuje.

Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné míry

na věku

závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT

s přibývajícím věkem zvyšovat, viz bod 4.4.

Studie WHI – Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody*5 při pětiletém užívání

13/18

Věkové rozmezí

(roky)

Incidence na 1000 žen ve

skupině užívající placebo po

dobu 5 let

Poměr rizik a 95% CI

Další případy na 1000 žen,

které užívaly HRT po dobu

5 let

50-59

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

*5 Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou estrogenem/progestagenem:

Onemocnění žlučníku

Poruchy kůže a podkoží: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum,

vaskulární purpura

Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.

Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.

Žádáme

zdravotnické

pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9

Předávkování

Nejsou známy případy předávkování testosteronem a estradiolem.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormony - testosterony a

estrogeny. ATC kód: G03EA02

Léčivá látka, syntetický

17β-estradiol, je

chemicky

a biologicky

totožná s endogenním

lidským

estradiolem.

Nahrazuje

vymizelou

produkci

estrogenu

žen

menopauze

zmírňuje

klimakterické příznaky.

Molekulární a celulární mechanismus účinku

14/18

Testosteron se metabolizuje na další dva hormonálně aktivní steroidy. Výsledný efekt testosteronu

proto

souhrn

účinků

testosteronu

samotného

5α-dihydrotestosteronu

estrogenových

metabolitů.

Testosteron

dihydrotestosteron

působí

prostřednictvím

jednoho

androgenového

receptoru lokalizovaného v jádrech

androgen-senzitivních buněk.

Estradiol působí prostřednictvím estrogenových receptorů lokalizovaných v cílových buňkách. Po

navázání

androgenů nebo estrogenů na příslušný receptor, působí tento komplex jako transkripční

faktor, který moduluje expresi cílových genů.

Farmakodynamické vlastnosti.

Testosteron je přirozený androgenní hormon částečně odpovědný za vývoj mužského fenotypu. Má

různé

účinky

různých

stadiích

ontogenetického

vývoje.

Společný receptor

zprostředkuje

androgenní tak i anabolické účinky testosteronu. Modifikací molekuly testosteronu není možno tyto

účinky oddělit.

Estrogeny jsou steroidní hormony, jejichž hlavní úlohou je regulace funkce ženských pohlavních

orgánů

regulace reprodukce.

Estradiol

reguluje

růst

a činnost ženských pohlavních orgánů,

sekundárních pohlavních

znaků

prsních

žláz,

jako

některé

funkce

dělohy

akcesorních

orgánů, zvláště proliferaci endometria,

vývoj deciduy a cyklické změny epitelu cervixu a vagíny.

Významně ovlivňuje metabolismus lipidů, snižuje

hladiny lipoproteinů s nízkou hustotou a naopak

zvyšuje hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou a triglyceridů.

U žen před menopauzou vylučují ovaria v průměru 150 µg . 24h

testosteronu. Předpokládá se

synergický

efekt androgenů a estrogenů na metabolismus kostí a na sexuální funkce. Anabolický

efekt

parenterálního

testosteronu

spojený

zvýšením

hustoty

kostí

mladých,

premenopauzálních a perimenopuazálních žen

potvrdilo vícero klinických studií. U starších žen

existuje korelace mezi poklesem hladiny testosteronu a

osteoporózou. Důležitost testosteronu pro

metabolizmus

kostí

potvrzuje

přítomnost

funkčních

androgenních

receptorů

lidských

osteoblastech.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti.

Farmakokinetika po jednorázovém podání.

Testosteron. Intenzivní pro-systémový metabolismus vyjadřuje plasmatická clearance 0,8 l . min

. Plasmatický poločas testosteronu je od 10 do 100 minut.

Estradiol. Metabolická clearance definovaná jako objem krve, z které byl estradiol ireverzibilně

odstraněn,

je 600 až 800 litrů za 24 hod.m

u žen před menopauzou a kolem 600 litrů za 24

hod.m

u žen po menopauze.

Resorpce.

Testosteron. Po i.m. podání v olejovém vehikulu se testosteron rychle absorbuje, metabolizuje a

vylučuje,

takže

jeho

androgenní

účinek

minimální.

substituční

terapii

bylo

potřebné

modifikovat

molekulu

testosteronu, protože i extrémně velké dávky testosteronu v mikronizované

formě

mají

omezené

účinky.

Účinek

testosteronu

prodlužuje

alkylace

poloze

17α-

modifikace

kruhové

struktury,

nebo

esterifikace

různými

karboxylovými

kyselinami

15/18

prostřednictvím

17ß-hydroxylové

skupiny.

Esterifikace

prodlužuje

účinek proporcionálně délce

alifatického řetězce esteru. Zpomalení resorpce z místa vpichu se dá dosáhnout

také aplikací ve

formě mikrokrystalické vodní suspenze. Testosteron-isobutyrát se hydrolyzuje dříve a

následně jako

volný

steroid

působí

buňku.

hydrolýze

esteru

cirkulující

testosteron

váže

své

receptory v cílových tkáních a působí stejným způsobem jako přirozený hormon. V játrech se

testosteron uvolněný z esterů rovněž metabolizuje tím samým způsobem jako přirozený hormon.

Estradiol. Estradiol se velmi dobře resorbuje také kůží, sliznicemi a po intramuskulární aplikaci. Alkyl

a aryl

estery estradiolu mají nižší polaritu, proto se po i.m. podání v suspenzi rychlost jejich

resorpce snižuje v závislosti na velikosti bočního řetězce.

Distribuce.

Testosteron.

absorpci

cirkuluje

testosteron

krvi

vázán

globulin

vázající

pohlavní

hormony a na

albumin. Ačkoli albumin má tisícinásobně nižší afinitu pro testosteron než globulin

vázající

pohlavní

hormony,

tisícinásobně

větší

kapacitu.

žen

testosteronu

vázaných na albumin a 60% na globulin vázající pohlavní hormony. Přibližně 2% cirkulují ve

volné formě a představují účinnou frakci

testosteronu. Testosteron vázaný na albumin lehce disociuje a prochází kapilární membránou, takže

reálně je

k dispozici pro vstup do buněk asi 50% celkového testosteronu. I v dávkách 100 × vyšších

než fyziologická

koncentrace

většina

nekonjugovaného

testosteronu

dihydrotestosteronu

krvi specificky vázána na

globulin vázající pohlavní hormony a nespecificky na albumin.

Estradiol. Vzhledem k vysoké rozpustnosti v tucích se estradiol distribuuje v celém těle. Extenzivní

vazba na

plasmatické proteiny však způsobuje, že distribuční objem je jen 9 - 15 l. Cirkulující

estradiol je téměř úplně

vázán na plasmatické proteiny. Kolem 60% se váže na albumin, 38% na

globulin vázající pohlavní hormony

a 2 - 3% zůstávají volné a představují biologicky účinnou frakci

hormonu.

Vazba

steroidů

plasmatické

proteiny

může

být

významná

hlediska

jejich

distribuce,

ochrany před degradací, jako i zpomalení metabolické clearance. Změny koncentrace albuminu a

globulinu vázajícího

pohlavní hormony probíhají během různých fyziologických a patologických

stavů.

Mění

účinnou

koncentraci androgenů a estrogenů a jejich clearance. Oba pohlavní

hormony procházejí placentou.

Biotransformace.

Testosteron. Ve tkáních citlivých na androgeny se testosteron ireverzibilně konvertuje 5α-reduktázou

na 5α-

dihydrotestosteron. Testosteron a androstendion se metabolizují v periferních tkáních na

estrogeny estradiol

a estron. Testosteron vylučovaný různými orgány, vytvořený z prekurzorů v

periferních

tkáních

nebo

exogenně

podaný

intenzivně

metabolizuje

játrech

slabě

androgenní

deriváty

inaktivní

etiocholanolon. Inaktivace zahrnuje oxidaci 17ß- hydroxylové

skupiny a redukci A kruhu za vzniku

androstendionu. Androstendion má jen slabou androgenní

aktivitu. Další redukce na 3-keto- poloze vede ke

vzniku progesteronu. Redukce androstendionu v

poloze

5ß-

vede

vzniku

etiocholanolonu.

podané

dávky značeného testosteronu se 90%

vyloučí močí a 6% stolicí v

nezměněné formě prostřednictvím

biliárního systému.

Metabolity

androsteron a etiocholanolon se vylučují močí většinou jako glukuronoidy a sulfáty.

Estradiol.

Estradiol se konvertuje 17-ß-hydroxysteroid dehydrogenázou na estron už ve střevní

sliznici,

poté

játrech.

Estron

rychle

mění

estron-3-sulfát,

který

nejvýznamnějším

16/18

cirkulujícím estrogenem. Není

ale fyziologicky aktivní vzhledem ke slabé vazbě na estrogenové

receptory.

Hlavní

metabolickou

cestou

hydroxylace

aromatického

kruhu

poloze

C-2.

Hydroxylace se může uskutečnit i v poloze C-16 na D

kruhu za vzniku 16-α-hydroxyestronu, který

se poté redukuje na estriol. Estriol má jen 1/10 aktivity estradiolu. Hydroxylační reakce na C-2 a C-

16 jsou kompetitivní. Hydroxylace může proběhnout i v

polohách C-4, 6, 7, 11, 14, 15, 16 a 18.

Estrogeny

vytvořené hydroxylací na A

kruhu se mohou na hydroxylových skupinách metylovat.

Kromě toho mohou tvořit kovalentní vazby se sulfhydrilovými

skupinami hepatálních proteinů.

Estron,

estradiol

jejich

metabolity

konjugují

vzniku

glukuronoidů

sulfátů.

Hlavní

cirkulující metabolit estrogenu je estron-3-sulfát. Lehce se dekonjuguje na volný estron, který se

může estradiol dehydrogenázou měnit v játrech a endometriu na estradiol. Estron-3-sulfát má proto

zřejmě zásobní funkci a představuje lehce dostupný zdroj volného estradiolu. Oxidace estradiolu na

estron je ovšem rychlejší a upřednostňovanější než opačná reakce.

Všechny tři estrogeny (estradiol, estron, estriol) se vylučují močí jako glukuronidové a sulfátové

konjugáty

spolu s malým množstvím nezměněného estradiolu. 40 až 100% (v průměru 80%)

podané dávky estradiolu

se vylučuje močí v průběhu 96 - 120 hodin. 20% se vylučuje stolicí.

Kolem 40% estradiolových metabolitů

vylučuje

žluči

z toho se

reabsorbuje

enterohepatální cirkulace. Jen malá část (kolem 7%)

podané dávky estradiolu se vylučuje stolicí.

Estrogeny se metabolizují i ve střevě střevní flórou, co

umožňuje jejich enterohepatální cirkulaci.

Alterace normální střevní flóry může proto ovlivnit estrogenový

metabolismus.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku.

Chronická toxicita.

Suprafyziologické hladiny androgenů a estrogenů inhibují sekreci gonadotropinů a jimi regulované

funkce.

Reprodukční toxicita.

Podle testování na zvířatech má estradiol teratogenní účinek na urogenitální trakt, kostru, srdce a

mléčné

žlázy. U některých druhů experimentálních zvířat kontakt s estradiolem

in utero snižuje u

potomstva fertilitu, u samců způsobuje feminizaci.

Mutagenita.

Testosteron a jeho estery nemají mutagenní aktivitu. Mutagenita estradiolu byla některými testy

zjištěna.

Onkogenní potenciál.

Testosteron a jeho estery nemají prokázán onkogenní potenciál.

Estradiol je na seznamu známých karcinogenů. Estradiol je klasifikován jako “tumor promoter” a

jako

genotoxický

karcinogen.

Některé

genotoxické

testy

bakteriích

však

naznačují,

estradiol

jeho

katecholové

metabolity

jsou

genotoxické

karcinogeny

pravděpodobnou

schopností indukovat vznik

nádorů. U některých druhů experimentálních zvířat estradiol podporuje

vývoj různých nádorů včetně nádorů mléčné žlázy, uteru a cervixu uteri. Testikulární, lymfoidní, a

osteogenní nádory byly popsané, ale jen u

některých

druhů myší.

U většiny jiných druhů se

nepovedlo estrogeny indukovat

nádory. Některé

experimenty poukazují na možnou signifikantní

korelaci mezi působením estrogenů a benigními a maligními

nádory jater. Také úloha estradiolu v

17/18

etiologii karcinomu mléčné žlázy je zatím nejasná.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Sodná sůl karmelosy, sorbitol, polysorbát 80, fenol, voda na injekci.

6.2

Inkompatibility

Oxidující látky, alkálie a světlo způsobují rozklad.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě 10 – 25°C, vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před

světlem. Ampulky uchovávejte ve stojící poloze. Chraňte před mrazem.

6.5

Druh obalu a velikost balení

neodlamovací ampulky, umělohmotná vložka, pilník, krabička.

odlamovací ampulky, umělohmotná vložka, krabička.

Velikost balení : 5 ampulek po 2 ml

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku (a pro zacházení s ním)

Přípravek se podává intramuskulárně.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BB Pharma a.s., Durychova 101/66, 142 00 Praha 4 - Lhotka, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/487/69-S/C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 9. 1969

18/18

Datum posledního prodloužení registrace: 16. 3. 2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

13.10.2016

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Sdílejte tyto informace