FARMORUBICIN CS, INJ SOL 1X5ML/10MG

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
EPIRUBICIN-HYDROCHLORID (EPIRUBICINI HYDROCHLORIDUM)
Dostupné s:
Pfizer, spol. s r.o., Praha
ATC kód:
L01DB03
Dávkování:
2MG/ML
Léková forma:
Injekční roztok
Podání:
Injekce
Jednotky v balení:
5ML, Injekční lahvička
Druh předpisu:
Léčiva na lékařský předpis
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
44/ 374/00-C
Datum autorizace:
0000-00-00
EAN kód:
8595060903610

Příloha č. 1 ke sdělení sp.zn. sukls42717/2011

Příbalová informace–RP

Informace pro použití–čtěte pozorně

NÁZEV PŘÍPRAVKU

FARMORUBICIN CS

Injekční roztok

epirubicini hydrochloridum

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka:

epirubicini hydrochloridum 2 mg v 1 ml

Úplný seznam pomocných látek viz bodSeznam pomocných látek..

DRŽITEL ROZHODNUTÍ OREGISTRACI

Pfizer spol. sr.o., Praha, Česká republika

VÝROBCE

Pfizer Service Company BVBA, Zaventem, Belgie

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Popis přípravku: čirý červený roztok.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Na terapii epirubicinem příznivě reaguje široké spektrum nádorových onemocnění, mezi nimi:

časnýkarcinom prsu

metastazující/pokročilý karcinom prsu

karcinomovaria

karcinom žaludkua jícnu¨

karcinom v oblasti hlavy a krku

primární hepatocelulární karcinom

akutní leukemie

nemalobuněčný karcinom plic

malobuněčný karcinom plic

karcinom močového měchýře z přechodných buněk

sarkomy měkkých tkání a kostí

non-hodgkinský lymfom a Hodgkinův lymfom

mnohočetný myelom

karcinom pankreatu

hormonálně refrakterní karcinom prostaty

karcinom rekta

Dávkování a způsob podání

Epirubicinjeobvyklepodávánintravenózně.Intravezikálnípodáníjepřínosnévléčběpovrchovéhokarcinomu

močovéhoměchýřestejnějakoprofylaxerekurencetumoru po transuretrální resekci.Intraarteriální podání bylo

rovněžpoužitozaúčelemdosaženíintenzívníholokálníhoúčinkusredukovanoucelkovoutoxicitou(vizbod

Zvláštníupozornění aopatřenípro použití,Další varováníaopatření proostatní způsoby aplikace).

Intravenózní(i.v.)podání

Dávkovacíschémapodáváníepirubicinusemůželišitpodlejehoužitívrámcispecifickéholéčebnéhorežimu

(např. vmonoterapiinebo vkombinaci sjinými cytotoxickými látkami)av závislosti na indikaci.

Jedoporučenaaplikacekanylouvolněprotékajícíintravenózníinfuzí(0,9%fyziologickéhoroztokunebo5%

roztokuglukózy).Infuzebymělabýtběžněpodávánavčasovémrozmezí3-20minutdledávkyaobjemu

infuzníhoroztoku,abyseminimalizovalorizikovznikutrombózyneboperivenózníextravazace. Přímé podání

injekcesenedoporučujevzhledemkriziku extravazace, které se může objevit, i když aspiracísepřesvědčíme o

návratu krve(viz také bodZvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití).

Standardní iniciálnídávkovací režimy

Vpřípaděmonoterapiejedoporučovanástandardníiniciálnídávkapro epirubicin v jednom cyklu u dospělých

60-120mg/m 2 tělesnéhopovrchu.Doporučenápočátečnídávkaproužitíepirubicinujakosoučástiadjuvantní

terapieukarcinomuprsuspozitivnímiaxilárnímiuzlinamije100až120mg/m 2 .Celkovoupočátečnídávku

pro jeden cyklus lze podat najednou nebo rozdělenou ve 2-3 po sobě následujících dnech.

Zastavunormálníhozotavenípolékemindukovanétoxickéreakci (zejménaútlum kostní dřeně a stomatitida),

jemožnékaždýléčebnýcyklusopakovatkaždétřiažčtyřitýdny.Pokudjeepirubicinpodávánvkombinaci

sdalšímicytotoxickýmulékysmožnýmipřekrývajícímisetoxicitami,mělabybýtdoporučenádávkana

cyklus patřičně redukována (viz odkazy pro příslušné indikace).

Dávkovací režimysvysokou počáteční dávkou

Vysoképočátečnídávkyepirubicinumohoubýtpoužityvléčběkarcinomuprsua plic. Doporučená počáteční

dávka epirubicinuvmonoterapiivjednom cyklu u dospělých (až 135mg/m 2 ) by měla být podánav den 1 nebo

vrozdělenýchdávkách v den 1, 2, 3, a to každé 3 až 4 týdny. Vkombinované terapii by doporučená počáteční

dávka (až 120mg/m 2 ) měla být podána vden1každé 3 až4 týdny.

Úpravydávky

Renální postižení

Vzhledemkomezenémumnožstvídostupnýchdatnenídoporučenazvláštnídávkaupacientůsrenálním

postižením,alemělybybýtzváženynižšípočátečnídávkyupacientůstěžkýmrenálnímpostižením(hodnota

sérovéhokreatininu >5 mg/dl, tj. 442 µmol/l).

Jaterní dysfunkce

Sníženídávky je doporučenou pacientů snásledujícími hodnotami vséru:

Bilirubin20–50 mmol/lnebo AST 2krát až 4krát vyšší než horní hranice normy:

½ doporučené počáteční dávky

Bilirubin >50 mmol/lneboAST > 4krát vyšší než horní hranice normy:

¼ doporučené počáteční dávky

Ostatnízvláštnískupinypacientů

Nižšípočátečnídávkynebodelšíintervalymezicyklybymělybýtzváženyupacientůpointenzivní

předcházejícíléčběneboupacientůsneoplastickouinfiltracíkostnídřeně(vizbodZvláštníupozorněnía

zvláštní opatření pro použití).U starších pacientů byly použity standardní počáteční dávky a režimy.

Intravezikální podání

Kléčběkarcinomumočovéhoměchýřezpřechodnýchbuněkjedoporučenaléčba: instilace 50 mg epirubicinu

v25-50mlfyziologickéhoroztoku1xtýdněpodobu8týdnů.Vpřípaděmístníreakce(chemickácystitida)je

doporučena redukce dávky na 30 mg.

V případě carcinoma-in-situ v závislosti na individuální toleranci může být dávka zvýšena až na 80 mg.

Vprofylaxirecidivnádorůpotransuretrálníresekci(TUR)jedoporučenádávkaepirubicinuprolokální

intravezikálníterapiisuperficiálníchtumorůmočovéhoměchýřeinstilace50mg1xtýdněpodobu4týdnůs

následujícíaplikací 1x za měsíc trvající 11 měsíců.

Epirubicinmábýtinstilovánkanylouavměchýřiponechánpo dobu 1 hodiny. Běheminstilace mábýt pacient

otáčentak,abybylzajištěnconejrozsáhlejšíkontaktroztokusesliznicíměchýře.Komezenínežádoucího

naředěníinstilovanéhoroztokumočí,jetřebapoučitnemocného,aby12hodinpředvýkonemnepilžádné

tekutiny.Poukončenívýkonubysemělpacientvyprázdnit.Intravezikálníinstilacenenívhodnáproléčbu

invanzivních tumorů, které penetrují svalovou vrstvou stěny měchýře.

Povrchové nádory močového měchýře

Jednorázováinstilace:jedoporučovánajednorázováinstilace80-100mgnásledujícíihnedpotransuretrální

resekci.

4-8týdennícyklus, nanějžnavazuje měsíční instilace:Jedoporučenoosmtýdenníchinstilací 50 mg(ve25-

50mlfyziologickéhoroztoku)zahájených2až7dnípoTUR.Vpřípaděrozvojelokálnítoxicity(chemická

cystitida)bymělabýtdávkaredukovánana30mg.Pacientimohouabsolvovatčtyřitýdenníaplikace o dávce

50 mg, které jsou následovány jedenácti měsíčními aplikacemi ve stejnédávce.

Intraarteriální aplikace

Pacientůmshepatocelulárnímkarcinomemmůžebýtaplikovánabolusováinfuzedohlavníhepatálníarterie

vdávce60až90mg/m 2 vintervalechod3týdnůdo3měsícůnebovdávkách40až60mg/m 2 ve4týdenních

cyklech.

Kontraindikace

Přecitlivělost na epirubicin nebona kteroukoliv další složkuléčiva,jinéantracykliny nebo antracendiony.

Laktace/kojení

Intravenózní podání:

trvalámyelosuprese

závažné jaterní poškození

významnámyokardiální insuficience

nedávnýinfarkt myokardu

závažné arytmie

předchozíléčbaepirubicinema/nebojinýmiantracykliny/antracendionyvmaximálníkumulativnídávce

(viz bodZvláštní upozornění aopatření pro použití)

pacienti sakutními systémovými infekcemi

nestabilní angina pectoris

kardiomyopatie

Intravezikálního podání:

infekce močových cest,

zánět močového měchýře,

hematurie

invazivní tumory, které penetrují stěnou měchýře

katetrizační potíže

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné:Léčbu epirubicinem má provádět pouze lékař se zkušenostmi s cytotoxickou léčbou.

Předzahájenímléčbyepirubicinembysemělpacientzotavitzakutníchtoxickýchreakcízpředchozí

cytotoxické léčby(jako je stomatitida, neutropenie, trombocytopenie a generalizované infekce).

Léčbavysokýmidávkami(např≥90mg/m 2 každé3-4týdny)způsobujenežádoucíúčinkyobecně/většinou

podobnétěm,kteréjsoupozoroványpřistandardníchdávkách(<90mg/m 2 každé3-4týdny),alezávažnost

neutropenieastomatitidy/mukositidymůžebýtvýraznější.Léčbavysokýmidávkamivyžadujezvláštní

pozornost vzhledem k možným klinickým komplikacím, způsobenýmvážnoumyelosupresí.

Srdečnífunkce:rizikemantracyklinovéléčbyjekardiotoxicita,kterásemůžemanifestovatčasnými(tj.

akutními) nebo pozdními (tj. opožděnými) příhodami.

Časné(tj.akutní)příhody.Časnákardiotoxicitaepirubicinuspočívázejménavsinusovétachykardiia/nebo

EKGabnormalitáchjakojsounespecifickézměnyST-Tvlny.Bylyzaznamenánytachyarytmievčetně

předčasnýchventrikulárníchkontrakcí,ventrikulárnítachykardiea bradykardie, rovněž jako atrioventrikulární

araménkovéblokády.Tytoúčinkyobvyklenepředurčujídalšírozvojpozdníkardiotoxicity,jsouzřídkakdy

klinicky významnéa nejsou důvodem kúvaze opřerušení léčby epirubicinem.

Pozdní (tj opožděné) příhody.Opožděná kardiotoxicita se většinou rozvíjí vpozdějšífáziterapie epirubicinem

nebovprůběhu2-3měsícůpoukončeníléčby,bylyvšakhlášenyipozdějšípříhody(několikměsícůaž let po

ukončeníléčby).Opožděnákardiomyopatiesemanifestujeredukovanouejekčnífrakcílevékomory(LVEF)

a/neboznakyasymptomyměstnavéhosrdečníhoselháníjakojedyspnoe,plicníedém,posturálníedémy,

kardiomegalieahepatomegalie,oligurie,ascites,pleurálníefuzeagalloprytmus.Životohrožujícíměstnavé

srdečníselháníjenejzávažnějšíformouantracyklinemindukovanékardiomyopatieapředstavujelimitující

toxicitu kumulativní dávky.

Rizikorozvojeměstnavéhosrdečníhoselhánístoupávýrazněscelkovoukumulativnídávkouepirubicinu

přesahující900mg/m 2 ;tatokumulativnídávkabymělabýtpřekročenapouzeskrajníopatrností(vizbod

Farmakodynamické vlastnosti).

Srdečnífunkcebymělybýtvyhodnocenypředzapočetímléčbyapečlivěsledoványběhemceléléčby,abyse

minimalizovalorizikovznikutěžkéhokardiálníhopoškození.Rizikomůžebýtsníženopravidelným

monitorovánímejekčnífrakcelevékomory(LVEF)vprůběhuléčbysokamžitýmpřerušenímpodávání

epirubicinupřiprvnímprojevupostiženéfunkce.Vhodnoukvantitativnímetodouproopakovanéhodnocení

srdečnífunkce(vyhodnoceníLVEF)jemultisynchronizovanáradionuklidováangiografie(MUGA)nebo

echokardiografie(ECHO).VstupnívyšetřenísrdečnífunkcepomocíEKGabuďtoMUGAskenemnebo

pomocíECHOjedoporučenozvláštěupacientůsrizikovýmifaktoryprozvýšenoukardiotoxicitu.Prováděno

bymělobýtopakovanézhodnoceníLVEFpomocívyšetřeníMUGAneboECHO,atozvláštěpřivyšších

kumulativníchdávkáchantracyklinu.Použitézpůsobyvyšetřeníbymělybýtpoceloudobusledování

konzistentní.

Vzhledemkexistujícímurizikukardiomyopatiebymělabýtkumulativnídávka900mg/m 2 epirubicinu

překročena jen smaximální obezřetností.

Rizikovýmifaktoryprokardiálnítoxicitujsouaktivnínebolatentníkardiovaskulárníonemocnění,předchozí

nebosouběžnáradioterapiemediastinální/perikardiálníoblasti,předchozíterapieantracyklinynebo

antracendionyasouběžnéužívánílékůschopnýchpotlačovatkontraktilitusrdcenebokardiotoxickýchléků

(např.trastuzumab)(viz bod Interakce)..

Monitorovánísrdečníchfunkcímusíbýtzvláštěpřísnéupacientůsvysokýmikumulativnímidávkamiau

pacientůsrizikovýmifaktory.Nicméněkardiotoxicitaepirubicinusemůžeobjevitiunižšíchkumulativních

dávek bez ohledu nato, zda jsou či nejsou přítomny faktory zvyšující srdeční riziko.

Je pravděpodobné, že toxicita epirubicinu a jiných antracyklinů/antracendionůje aditivní.

Hematologickátoxicitastejnějakoostatnícytotoxickélátkymůžeiepirubicinzpůsobit myelosupresi. Před

zahájenímavprůběhukaždéhoterapeutickéhocyklubymělbýtvyhodnocenhematologickýprofilvčetně

diferenciálníhobíléhoobrazu(WBC).Predominantnímanifestacíhematologickétoxicityepirubicinuje

reverzibilníleukopeniea/nebo granulocytopenie(neutropenie) a jenejčastějšíakutnítoxicitoulimitujícípodání

tohotoléku.Leukopenieaneutropeniejsouobecnězávažnějšípřirežimechsvysokýmidávkami,dosahují

nejvýznamnějšíhominimamezi10. a 14. dnem po podání léku. Vevětšiněpřípadů jsou tranzientnísnávratem

počtuneutrofilů/WBCknormálnímhodnotámk21.dni.Mohousevyskytnouttakétrombocytopeniea

anemie.Těžkámyelosupreseseklinickyprojevujehorečkou,sepsí/septikemií,septickýmšokem,hemoragií,

tkáňovou hypoxiínebo úmrtím.

SekundárníleukemieSekundárníleukemie,snebobezpreleukemickéfázebylazaznamenánaupacientů

léčenýchantracyklinyvčetněepirubicinu.Jejívýskytječastějšípřisoučasnémpodávánísantineoplastickými

agenspoškozujícímiDNA,nebopokudbylijiž dřívepacienti intenzivněléčenicytotoxickýmilékynebopokud

bylydávkyantracyklinueskalovány.Tytoleukemiemohoumítlatentníperiodu1až3roky(vizbod

Farmakodynamické vlastnosti).

Gastrointestinalní-Epirubicinjeemetogenní.Mukozitida/stomatitidaseobecnědostavíbrzypopodáníléku

apokudmátěžkýprůběh,můžeběhemněkolikadnívyústitveslizničníulcerace.Většinapacientůsezotaví

ztohoto nežádoucího účinku do třetího týdneléčby.

Jaternífunkce.Eliminaceepirubicinuprobíhápřevážněhepatobiliární cestou.Hladinycelkovéhobilirubinua

ASTbymělybýtzjištěnypředzapočetímléčbyaběhemléčbyepirubicinem.Upacientůsezvýšenými

hodnotamibilirubinuaASTmůžedojítkezpomaleníeliminaceléčivaazvýšenícelkovétoxicity.Utěchto

pacientůjsoudoporučenynižšídávky(vizbodDávkováníazpůsobpodáníaFarmakokinetickévlastnosti).

Pacientům stěžkým postižením jater by neměl být epirubicin podáván(viz bodKontraindikace).

Renální funkcePředzahájenímterapie a během níby mělabýtzjištěna hladinasérovéhokreatininu. Úprava

dávkyjenezbytnáupacientůshladinousérovéhokreatininu>5mg/dl,tj.442µmol/l(vizbodDávkovánía

způsobpodání).

ÚčinkyvmístěaplikaceInjekcedomaléžílyneboopakovanéinjekcedostejnéžílymohoumítzanásledek

vznik flebosklerózy. Dodržování pokynů pro podání můžeminimalizovatrizikorozvoje

flebitidy/tromboflebitidy vmístěvpichu(vizbodDávkovánía způsobpodání).

Extravazace.Extravazálnípodáníepirubicinuvprůběhuintravenózníaplikacemůžezpůsobitlokálníbolest,

těžképostiženítkáně(vezikace,těžkácelulitida)anekrózu.Vpřípadě,žeseobjevípříznakyaznámky

extravazace v průběhu intravenózního podávání epirubicinu, infuze léku musí být okamžitěukončena.

Pacientovilzeulevitodbolestizchlazenímmísta podání a dále udržováním chlazení po dobu 24 hodin. Pacient

musíbýtvnásledujícímobdobípečlivěsledován,protoženekrózasemůžeobjevitněkoliktýdnůpo

extravazaci, a měl by být za účelem možné excize konzultován plastický chirurg.

JinéStejnějakoujinýchcytotoxickýchagensbylypřipodáváníepirubicinuhlášenypřípady

tromboflebitických a tromboembolických jevů včetně plicní embolie (v některých případech fatální).

Syndromlýzytumoru-epirubicinmůžeindukovathyperurikemiivzhledemkvýznamnémupurinovému

katabolismu,kterýdoprovázílékemindukovanourychloulýzuneoplastickýchbuněk(syndromlýzytumoru).

Pozahájeníléčbybymělybýtzjištěnyhladinykyselinymočové,draslíku, kalciumfosfátuakreatininu.Vznik

hyperurikemieanáslednýchkomplikacízpůsobenýchsyndromemlýzytumorumůžebýtminimalizován

hydratací, alkalizací moče a profylaxí alopurinolem.

Imunosupresivníúčinky/zvýšenávnímavostvůčiinfekcímpodáníživýchčiatenuovanýchvakcín

pacientůmimunokompromitovanýmpodánímchemoterapeutickýchagensvčetněepirubicinumůžemítza

následek vážné či fatální infekce(viz bod Interakce).

Reprodukčnísystém:Epirubicinmůžepůsobitgenotoxicky.Mužiiženyléčeníepirubicinembyměliužívat

vhodnouantikoncepci. Pacientům, kteří plánují mít děti po dokončení léčby, by mělo být doporučeno genetické

vyšetření, je-li to vhodné a dostupné.

Další varováníaopatření proostatní způsoby aplikace

Intravezikálnípodání–podáníepirubicinumůžezpůsobitsymptomychemickécystitidy(jakojedysurie,

polyurie,nokturie,strangurie,hematurie,pocitdyskomfortumočovéhoměchýře,nekrózustěnyměchýře)a

konstrikciměchýře.Jenutnověnovatzvláštnípozornost katetrizačnímkomplikacím(např. uretrálníobstrukce

způsobená rozsáhlými intravezikálními tumory).

Intrarteriální podáníintraarteriální podání epirubicinu (transkatetrováarteriálniembolizace vrámci lokální

čiregionálníterapieprimárníhohepatocelulárníhokarcinomunebojaterníchmetastáz)můžezpůsobit(kromě

systémovétoxicitykvalitativněpodobnétépři intravenózním podáníepirubicinu) lokalizovanéneboregionální

příhodyvčetněgastroduodenálníchvředů(pravděpodobněvdůsledkurefluxulékudogastrickéartérie)a

zúžení žlučových cestv důsledkusklerotizující cholangitidyindukované podáním léku.Tatocesta podání může

také vést krozsáhlé nekróze perfundované tkáně.

Interakce sjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Epirubicinsevětšinoupodávávkombinacisjinýmicytotoxickýmilátkamipřičemžpřidruženátoxicitamůže

vzniknoutzejménavdůsledkuhematologické,gastrointestinálnítoxicityapůsobenímnakostnídřeň(vizbod

Zvláštníupozorněníazvláštníopatřenípropoužití).Podáváníepirubicinujakosoučástikombinované

chemoterapiespotenciálněkardiotoxickýmilékyasoučasné užívání jiných látek skardiovaskulárnímúčinkem

(například blokátorů kalciového kanálu) vyžaduje důkladné sledování srdečních funkcí během léčby.

Epirubicinjeveznačnémířemetabolizovánvjátrech;změnyvjaterníchfunkcíchindukovanésoučasným

podávánímjinýchlékůmohoumítvlivnametabolismus,farmakokinetikuneboléčebnouúčinnostepirubicinu

anebona jehotoxicitu.(viz bodZvláštníupozorněnía opatření pro použití).

Antracyklinyvčetněepirubicinubynemělybýtpodáványvkombinacisdalšímikardiotoxickýmiléky,pokud

srdečnífunkcenejsoupečlivěmonitorovány.Pacienti,kterýmjsoupodáványantracyklinypoukončeníléčby

jinýmikardiotoxickýmiagens,zvláštětakovými,kterémajídlouhýbiologickýpoločasjakojetrastuzumab,

mohoubýttakévystavenizvýšenémurizikurozvojekardiotoxicity.Biologickýpoločastrastuzumabuje

přibližně28,5dneamůžepřetrvávatvoběhuažpodobu24týdnů.Protobyselékařimělivyhnoutzahájení

terapieantracyklinypodobu24týdnůpoukončeníterapietrastuzumabem,pokudjetomožné.Pokudjsou

antracykliny podány před tímto časovým intervalem, je doporučeno důkladné monitorování srdečních funkcí.

Pacienti užívající epirubicin by se měli vyvarovat vakcinaci živou vakcínou. Usmrcené či inaktivované vakcíny

mohou být aplikovány, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být snížená.

CimetidinzvyšujevelikostAUCepirubicinuo50%ajehopodáváníbymělobýtběhemléčbyepirubicinem

zastaveno.

Pokudjepaclitaxelpodánpředepirubicinem,můžezpůsobitzvýšeníplazmatickýchkoncetracínezměněného

epirubicinuajehometabolitů,kterévšaknejsoutoxickéaniaktivní.Současnépodánípaklitaxelunebo

docetaxeluneovlivnilofarmakokinetiku epirubicinu, pokud bylpodán před taxanem.

Tutokombinacilzeaplikovat,pokudsepodáníoboulátekstřídá.Infúzeepirubicinua paklitaxelubyseměly

podávat s nejméně 24hodinovým intervalem mezi oběma přípravky.

Dexverapamilmůžeměnitfarmakokinetikuepirubicinuapřípadnětakzvýšitjehotlumícíúčineknakostní

dřeň.

Jednastudieprokázala,žedocetaxel,je-lipodánokamžitěpoepirubicinu,můžezvýšitplazmatické

koncentrace metabolitů epirubicinu.

Chininmůžeurychlitpočátečnídistribuciepirubicinuzkrvedotkáníamůžemítvlivnaštěpěníerytrocytů

způsobené epirubicinem.

Souběžnépodáníinterferonuα2bmůžeredukovatjakpoločaskonečnéeliminacetakcelkovéclearance

epirubicinu.

Přiléčbě(přípravěnaléčbu)přípravky,kteréovlivňujíkostnídřeň(t.j.cytostatika,sulfonamidy,

chloramfenikol,difenylhydantoin,derivátamidopyrinu,antiretrovirálníléky)jetřebamítnapamětimožnost

/významného narušení tvorby kostní dřeně.

Těhotenství a kojení

(VizbodPředklinickéúdajevztahující se k bezpečnosti)

Poškození fertility

Epirubicinmůžeindukovatpoškozeníchromozomůlidskýchspermií.Mužiléčeníepirubicinembyměli

používatúčinnouantikoncepciaje-livhodnéadostupné,poraditseouchování/uloženíspermatupropřípad

nevratné neplodnosti způsobené léčbou.

Epirubicin může způsobit amenoreu nebo předčasnou menopauzu u premenopauzálních žen.

Těhotenství

Experimentálníúdajeuzvířatnasvědčujítomu,žeepirubicinmůžezpůsobitpoškozeníplodu,pokudjepodán

těhotnýmženám.Připoužitíběhemtěhotenstvínebopokudpacientkaotěhotníběhempodáváníléku,mělaby

být seznámena smožným nebezpečím pro plod.

Utěhotnýchžennebylyprovedenyžádnéklinickéstudie.Epirubicinbymělbýtpoužitběhemtěhotenství

pouze pokud přínosopodstatňujemožné riziko pro plod.

Kojení

Neníznámo,zdajeepirubicinvylučovándolidskéhomateřskéhomléka.Vzhledemktomu,žemnoholéků

včetněostatníchantracyklinůjevylučovánodolidskéhomlékaaprotožeexistujemožnostrozvojezávažných

nežádoucích příhod u kojených dětí, matky by měly přestat skojením před aplikací léku.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinek epirubicinu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyl systematicky hodnocen.

Nežádoucí účinky

Uvedenénežádoucíúčinkybylypozoroványahlášenyběhemléčbyepirubicinemsčetnostívýskytu

definovanýmijako:Velmičasté(≥1/10);časté(≥1/100až<1/10);méněčasté(≥1/1,000až≤1/100);vzácné

(≥1/10,000 až≤1/1,000); velmi vzácné (≤1/10,000), není známo (nelze stanovit zdostupných údajů)

Uvícenež10 % léčených pacientů lze očekávat rozvoj nežádoucích účinků. Nejčastějšími nežádoucími účinky

jsou myelosuprese, gastrointestinální nežádoucí účinky, anorexie, alopecie, infekce.

Orgánový systém Četnost Nežádoucí účinky

Infekce a zamoření Časté Infekce

Není známo Septický šok, sepse, pneumonie

Novotvary benigní, maligní a

blíže neurčené (zahrnující cysty

a polypy) Vzácné Akutnílymfatickáleukemie,akutnímyeloidní

leukemie

Poruchy krve a lymfatického

systému Velmi časté Myelosuprese(leukopenie,granulocytopeniea

neutropenie, anemie a febrilní neutropenie)

Méně časté Trombocytopenie

Není známo Hemoragieahypoxietkáníjakodůsledek

myelosuprese.

Poruchy imunitního systému Vzácné Anafylaxe

Poruchy metabolismu a výživy Časté Anorexie, dehydratace

Vzácné Hyperurikémie (viz bod 4.4 )

Poruchy nervového systému Vzácné Závrať

Poruchy oka Není známo Konjunctivitida, keratitida

Srdeční poruchy Vzácné Městnavésrdečníselhání, (dyspnoea;otok,

hepatomegalie, ascites, pulmonární edém,

pleurálníeffuse,cválavýsrdečnírytmus)

kardiotoxicita(napřEKGabnormality,arytmie,

kardiomyopatie), ventrikulární tachykardie,

bradykardie,AVblokáda,blokádaTawarova

raménka.

Cévní poruchy Časté Návalyhorka

Méně časté Flebitida, tromboflebitida

Není známo Šok, tromboembolie, včetně pulmonární embolie

Gastrointestinální poruchy Časté M ukositida, esofagitida, stomatitida, zvracení,

průjem, nausea

Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Alopecie

Vzácné Kopřivka

Není známo Lokálnítoxicita,vyrážka,svědění,kožnízměny,

erytém,zarudnutí,hyperpigmentacekůžeanehtů,

fotosensitivita,hypersenzitivitaozářenékůže

(radiation-recall reaction)

Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté Červenézabarvenímočepodobu1až2dnypo

podání

Poruchy reprodukčního

systémua prsu Vzácné Amenorea,azoospermie

Celkové poruchy a reakce v

místě vpichu Časté Erytém v místě infuze

Vzácné Malátnost,/astenie, horečka, zimnice

Vícenásobná vyšetření Vzácné Změny hladin transamináz

Není známo Asymptomatickýpoklesejekčnífrakcelevé

komory

Poranění, otravy a procedurální

komplikace Časté Chemickácystitida,někdyhemoragická,byla

pozorovánapointravezikálnímpodání(vizbod

4.4).

Intravesikální podání:

Vzhledemktomu,žepointravezikálníinstilacijereabsorbovánopouzemalémnožstvíaktivnílátky,závažné

systémovénežádoucíreakcena lék, stejně jako alergické reakce jsou vzácné. Často hlášeny jsou lokální reakce

jakopocitpáleníačasténucenínamoč(pollakisuria).Příležitostněbylyhlášenybakterálnínebochemické

cystitidy(vizbodZvláštníupozorněníaopatřenípropoužití).Tytonežádoucíúčinkyjsouvětšinou

reverzibilní.

Předávkování

Akutnípředávkováníepirubicinemmázanásledektěžkoumyelosupresi(zejménaleukopeniia

trombocytopenii), gastrointestinální toxické účinky (zejména mukositidu) a akutnízměnysrdečních funkcí.

Latentnísrdečníselháníbylopozorovánopřipodáníantracyklinůněkolikměsícůažletpodokončeníléčby

(vizbodZvláštníupozorněníaopatřenípropoužití)Pacientibymělibýtpečlivěsledováni.Pokudseobjeví

známky srdečního selhání, pacienti musí být léčeni podle obecně platných zásad.

Léčba:

Symptomatická. Epirubicin nelze odstranit dialýzou.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina:Cytostatika

Farmakodynamické vlastnosti

Epirubicinjecytotoxickéagens.Přestožejeznámo,žeantracyklinymajíschopnostzasahovatdořady

biochemickýchabiologickýchfunkcíeukaryotickýchbuněk,přesnýmechanismuscytotoxickýcha/nebo

antiproliferativních účinků epirubicinu nebyl dosud plněobjasněn.

EpirubicintvoříkomplexsDNAinterkalacísvýchplanárníchprstencůmezipárynukleotidovýchbazí.

Důsledkemtohotovsunutíjevýraznénarušenísyntézynukleovýchkyselin(DNAa RNA)a syntézyproteinů.

NavíctakováinterakceDNAspouštíštěpeníDNApomocítopoizomerázy-II,cožmázanásledekcytocidní

účinek.EpirubicintakéinhibujeaktivituDNAhelikázy,cožzabraňujeenzymatickémuštěpenídvojitého

řetězceainterferujesreplikacíatranskripcí.Epirubicintakéovlivňujeoxidačněredukčnídějetvorbou

cytotoxickýchvolnýchradikálů.Cytotoxickáaantiproliferativníaktivitaepirubicinujepakpovažovánaza

následektěchtoapodobnýchmožnýchmechanismů.Invitrojeepirubicincytotoxickývůčirozmanitým

druhůmmyšícha lidskýchbuněčnýchřada primárníchkulturlidskýchtumorů.Invivojerovněžúčinnýproti

velkému množství myších tumorů a lidských štěpů transplantovaným atymickým myším, včetně nádorů prsu.

Klinické studie

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu

Bylyprovedenydvěrandomizované,odslepené,multicentrickéstudie(MA-5aGFEA-05)hodnotícíúčinnost

epirubicinuvdávce100až120mg/m 2 vkombinaciscyklofosfamidemafluorouracilemvadjuvantníléčbě

pacienteks karcinomemprsu, a to s pozitivními axilárními uzlinami bez vzdálených metastáz (stadium II nebo

III). Celkově se těchto studií zúčastnilo 1281 žen. Pacientky s tumorem klasifikace T4 nebyly zařazeny.

VestudiiMA-5tatokombinovanáterapie(CEF-120)prokázalasignifikantnědelšípřežitíbezrelapsu(RFS)

nežCMF(kombinacecyklofosfamid,metotrexát,fluorouracil)sodhadovanoupravděpodobností5letého

přežití 62% versus 53% (stratifikovaný logrank test p=0,013). Odhadované snížení rizikarelapsu bylo 24% za

5let.CelkovépřežitíbylorovněždelšíurežimuCEF-120nežurežimuCMF(5letépřežití 77% versus 70%;

stratifikovanýlogranktestp=0,043;nestratifikovanýlogranktestp=0,13).Odhadovanáredukcerizikaúmrtí

za 5 let byla 29%.

VestudiiGFEA-05bylypacientkyléčenyvyššímidávkamiepirubicinuvrežimufluorouracil,epirubicin,

cyklofosfamid(FEC-100)sesignifikantnědelším5letýmpřežitímbezrelapsu(65%versus52%,logranktest

p=0,007)acelkovýmpřežitím(76%versus65%,logranktestp=0,007)vesrovnáníspacientkamiléčenými

režimemspoužitímnižšíchdávek(FEC-50).Odhadovanésníženírizikarelapsuza5letbylo32%.

Odhadovaná redukce rizika úmrtí za 5 let bylo 31%.

Ačkolivtyto klinickéstudie nebylyzaměřeny na analýzy podskupin,, ve studii MA-5 bylo pozorováno zlepšení

veprospěchCEF-120vs.CMFvparametrechpřežitíbezrelapsuicelkovéhopřežitíjakupacienteks1-3

pozitivnímiuzlinamitakupacienteks≥4pozitivnímiuzlinami.VestudiiGFEA-05 bylo pozorovánozlepšení

stejnýchparametrůjakupremenopauzálníchtakupostmenopauzálníchženléčenýchkombinacíFEC-100ve

srování s léčebnou kombinací FEC-50.

Srdeční funkce

Vrámciretrospektivníhoprůzkumu,dokteréhobylozahrnuto9144pacientů,většinousesolidníminádoryv

pokročilémstádiu,sepravděpodobnostrozvojeměstnavéhosrdečníhoselhánízvyšovalasnárůstem

kumulativníchdávekepirubicinu.Odhadovanérizikorozvojeklinickyprokázanéhochronickéhosrdečního

selháníupacientůléčenýchepirubicinembylo0,9%přikumulativnídávce550mg/m 2 ,1,6%přidávce700

mg/m 2 a 3,3 % při 900 mg/m 2 . Při adjuvantní léčbě karcinomu prsu byla maximální kumulativní dávka podaná

vklinickýchstudiích720mg/m 2 .Rizikorozvojeměstnavéhosrdečníhoselháníbezpřítomnostidalších

rizikovýchfaktorůsevýraznězvýšilopokumulativnídávceepirubicinu900mg/m 2 .Vjinémretrospektivním

průzkumu 469 pacientů s metastatickým nebo časným karcinomem prsu, bylo zaznamenané riziko městnavého

srdečního selhání srovnatelné s rizikem pozorovaným ve velkých studiích s více než 9000 pacienty.

Sekundární leukemie

Analýza7110pacientůkontrolovanýchklinickýchstudií,kterýmbylpodávánepirubicinvadjuvantníterapii

jakosoučást polychemoterapeutického léčebnéhorežimučasnéhokarcinomprsu, prokázala kumulativní riziko

sekundárníakutnímyeloidníleukemienebomyelodysplastickéhosyndromu(AML/MDS)okolo0,27%

(přibližně95%intervalspolehlivosti,0,14-0,40)za3roky,0,46% (přibližně 95% interval spolehlivosti, 0,28-

0,65) za 5leta 0,55% (přibližně 95% interval spolehlivosti, 0.33-0.78) za 8 let. Riziko rozvoje AML/MDS se

zvyšovalo s narůstající kumulativní dávkou epirubicinu.

PoměryrizikarozvojeAML/MDSsezvyšovalyvzávislostinadávceepirubicinuvprůběhucykluav

závislostinakumulativnídávce.NapříkladvestudiiMA-5upacientůdostávajícíchintenzivnídávky

epirubicinu(120mg/m 2 )bylaincidenceAML/MDS1,1%v5letech,bezvýskytudalšíchpřípadůvprůběhu

dalších 5 let (rozmezí 6-10 let) následného sledování.

KumulativnípravděpodobnostrozvojeAML/MDSbylavýraznězvýšenázejménaupacientů,kterýmbyla

podávánavětšínežmaximálnídoporučenákumulativnídávkaepirubicinu(720mg/m 2 )nebocyklofosfamidu

(6 300 mg/m 2 ).

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetikaepirubicinujelineárnívdávkovacímrozmezí60to150mg/m 2 a plazmatickáclearancenení

ovlivněna trváním infuze nebo rozpisem podání.

Distribuce.Epirubicinserychlearozsáhledistribuujedotkání.Epirubicinseváženaplazmaticképroteiny,

zejménaalbumin, ze 77% a tato vazba není ovlivněna koncentrací léku. Epirubicin se koncentrujev červených

krvinkách; koncentrace v plné krvi je přibližně dvojnásobná než v samotné plazmě.

Metabolismus.Epirubicinjemetabolizovánveznačnémrozsahuarychlejátryarovněždalšímiorgánya

buňkamivčetně červených krvinek.Byly idnetifikovány čtyři hlavní metabolické cesty:

(1) redukce C-13 keto-skupiny s tvorbou 13(S)-dihydro-derivátu, epirubicinolu;

(2) konjugacejak nezměněného léku,takepirubicinolu glukuronovou kyselinou;

(3)ztrátaamino částicukruhydrolytickýmprocesems tvorboudoxorubicinua doxorubicinolovýchaglykonů;

(4)ztrátaaminočásticukruredukčnímprocesemstvorbou7-deoxy-doxorubicinovéhoaglykonua7-deoxy-

doxorubicinolovéhoaglykonu.Epirubicinolmáinvitrocytotoxickouaktiviturovnajícísejednédesetině

aktivityepirubicinu.Plazmatickéhladinyepirubicinolujsounižšínežnezměněnéholéku,jenepravděpodobné,

žebymohlydosáhnoutdostačujícíchcytotoxickýchkoncentracíinvivo.Protytometabolitynebylyhlášeny

žádné signifikantní účinky či toxické projevy.

Exkrece:Epirubicinajehohlavnímetabolityjsouvylučoványbiliárníexkrecíavmenšímrozsahumočí.

Zůstatkové množstevní údaje od 1 pacienta odhalily 60% celkové radioaktivnídávky vestolici(34%) a v moči

(27%).Tatodatajsoukonzistentnísdatyod3pacientůsextrahepatálníobstrukcíaperkutánnídrenáží,u

nichžseobnovilopřibližně35%a20%podanédávkybuďtoveforměepirubicinunebojehohlavních

metabolitů ve žluči a moči, během 4 dnů,následujících po léčbě.

Farmakokinetikauzvláštních populací

Jaternípoškození.Epirubicinjevylučovánjaternímmetabolismemabiliárníexkrecíaclearanceje

redukovánaupacientůsjaternídysfunkcí.Vestudiiefektuhepatálnídysfunkcebylipacientisesolidními

tumoryrozdělenido3skupin.Pacientiveskupině1(n=22)mělisérovéhladinyAST(SGOT)nadhorní

hranici normy(medián:93 IU/l) a normální hladinysérovéhobilirubinu(medián:0.5 mg/dl) abyla jim podána

dávkaepirubicinu12,5-90mg/m 2 .Pacientiveskupině2mělialteracijaksérovéhoAST(medián:175IU/l),

takhladinybilirubinu(medián:2,7mg/dl)abyliléčenidávkouepirubicinu25mg/m 2 (n=8).Jejich

farmakokinetickéhodnotybylysrovnányshodnotamipacientůsnormálnímihladinamisérovéhoASTa

hladinybilirubinu,kteří dostali dávkuepirubicinu12,5-120 mg/m 2 .Mediánplazmatickéclearance epirubicinu

bylnižšívesrováníspacientysnormálnímijaternímifunkcemipřibližněo30%veskupiněpacientů1ao

50%upacientůveskupině2.Pacientisezávažnějšímjaternímpoškozenímnebylihodnoceni(vizbody

Dávkování a způsob podáníaZvláštní upozornění a opatření pro použití).

Ledvinnépoškození.Upacientůsesérovýmkreatininem<5mg/dlnebylypozoroványžádnévýznamné

alteracefarmakokinetikyepirubicinuajehohlavníhometabolituepirubicinolu.Učtyřpacientůshladinou

sérovéhokreatininu≥5mg/dlbylapopsána50% redukceplazmatickékoncentrace(vizbodyDávkovánía způsob

podáníaZvláštní upozorněnía opatření pro použití).Dialyzovaní pacienti nebyli hodnoceni.

Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti

Epirubicin je u zvířat mutagenní, klastogenní a karcinogenní.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Chlorid sodný,roztok kyseliny chlorovodíkové, voda na injekci.

Inkompatibilita

Epirubicin by neměl být míchán sjinými léky.

Je třeba zabránit kontaktu přípravku se zásaditýmiroztoky,neboťto může vést khydrolýze léku.

Epirubicinby neměl být míchán sheparinem kvůli chemické inkompatibilitě, která může vést až kprecipitaci

Doba použitelnosti

2 roky

Po naředění ihned spotřebujte!

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte vchladničce (2°C-8 °C).

Uchováváníroztokuproinjekcizachladícíchpodmínekmůžemítzanásledektvorbukrystalizovaného

produktu.Tentoproduktsenavrátídolehceviskózníhoažproměnlivéhoroztokupodvouažmaximálně

čtyřech hodinách uvádění do rovnovážného stavuza kontrolované teploty místnosti (15–25°C).

Druh obalu a velikost balení

Zapertlovanálahvičkatypu„cytosafe“zpolypropylenu,pryžovázátkasteflonovýmpovrchem,Alkryt,

odtrhávací PE chránič, krabička.

Velikost balení

1x10 mg/5 ml; 1x20 mg/10 ml; 1x50 mg/25 ml; 1x200 mg/100 ml

Návod kpoužití přípravku, zacházení sním

Vzhledem ktoxické povaze této látky platí následující ochranná doporučení:

PromanipulacispřípravkemFARMORUBICINCSplatíobecnápravidlapromanipulaciscytostatiky.

Kontaminovaný odpad je nutno ukládat izolovaně a likvidovat jako toxický odpad.

Bezpečnostníopatření.Následujícíbezpečnostnídoporučeníjsoudánatoxickoupovahouléčivélátkyajsou

platná pro všechny antineoplastické látky:

-Personál musí být vyškolen ve správných technikách rekonstituce a zacházení spřípravkem.

-Těhotné ženy nesmí pracovat stímto léčivým přípravkem.

-Personálmanipulujícísepirubicinemmusínositochrannéprostředky:ochrannébrýle,plášť,rukavicena

jedno použití a respirátor.

-Prorekonstitucimusíbýturčen/vyhrazenzvláštní/oddělenýprostor(pokudmožnoslaminárnímprouděním

vzduchu). Pracovní plochy musí být chráněny absorpčním papírem na jedno použití svrstvou plastu na spodní

straně.

-Veškerýmateriálpoužitýprorekonstituci,aplikacipřípravkunebočištění,včetněrukavic, musí být umístěn

do odpadních nádob provysoce nebezpečný odpad, určený ke spalování za vysokých teplot.

-Povrchpokapanýnebopolitýpřípravkemnebojehoroztokemjetřebaočistit1%roztokemchlornanu

sodného a omýt vodou.

-Veškeré předměty použité při čištění je nutné zlikvidovat výše uvedeným způsobem.

-Náhodnýkontaktroztokuskůžínebosočimajenutnéokamžitěošetřitopakovanýmvýplachemvodou,

mýdlem a vodou nebo roztokem hydrogenuhličitanu sodného a je nutné vyhledat lékařskou pomoc.

-Nepoužitý roztok je nutné zlikvidovat.

Tato příbalová informace byla naposledy schválena:17.3.2011

SOUHRNÚDAJŮOPŘÍPRAVKU

1.NÁZEVPŘÍPRAVKU

FARMORUBICINCS

Injekčníroztok.

2. KVALITATIVNÍAKVANTITATIVNÍSLOŽENÍ

Léčiválátka:

epirubicinihydrochloridum2mgv1ml

Úplnýseznampomocnýchlátekvizbod6.1.

3. LÉKOVÁFORMA

Injekčníroztok.

Popispřípravku:čirýčervenýroztok.

4. KLINICKÉÚDAJE

4.1Terapeutickéindikace

Naterapiiepirubicinempříznivěreaguješirokéspektrumnádorovýchonemocnění,mezinimi:

časnýkarcinomprsu

metastazující/pokročilýkarcinomprsu

karcinomovaria

karcinomžaludkuajícnu

karcinomvoblastihlavyakrku

primárníhepatocelulárníkarcinom

akutníleukemie

nemalobuněčnýkarcinomplic

malobuněčnýkarcinomplic

karcinommočovéhoměchýřezpřechodnýchbuněk

sarkomyměkkýchtkáníakostí

non-hodgkinskýlymfomaHodgkinůvlymfom

mnohočetnýmyelom

karcinompankreatu

hormonálněrefrakterníkarcinomprostaty

karcinomrekta

4.2Dávkováníazpůsobpodání

Epirubicinjeobvyklepodávánintravenózně.Intravezikálnípodáníjepřínosnévléčběpovrchovéhokarcinomu

močovéhoměchýřestejnějakoprofylaxerekurencetumorupotransuretrálníresekci.Intraarteriálnípodáníbylo

rovněžpoužitozaúčelemdosaženíintenzívníholokálníhoúčinkusredukovanoucelkovoutoxicitou(vizbod4.4

Zvláštníupozorněníaopatřenípropoužití,Dalšívarováníaopatřeníproostatnízpůsobyaplikace).

1/13

4.2.1. Intravenózní(i.v.)podání

Dávkovacíschémapodáváníepirubicinusemůželišitpodlejehoužitívrámcispecifickéholéčebnéhorežimu

(např.vmonoterapiinebovkombinacisjinýmicytotoxickýmilátkami)avzávislostinaindikaci.

Jedoporučenaaplikacekanylouvolněprotékajícíintravenózníinfuzí(0,9%fyziologickéhoroztokunebo5%

roztokuglukózy).Infuzebymělabýtběžněpodávánavčasovémrozmezí3-20minutdledávkyaobjemu

infuzníhoroztoku,abyseminimalizovalorizikovznikutrombózyneboperivenózníextravazace.Přímépodání

injekcesenedoporučujevzhledemkrizikuextravazace,kterésemůžeobjevit,ikdyžaspiracísepřesvědčímeo

návratukrve(viztakébod4.4Zvláštníupozorněníaopatřenípropoužití).

Standardníiniciálnídávkovacírežimy

Vpřípaděmonoterapiejedoporučovanástandardníiniciálnídávkaproepirubicinvjednomcykluudospělých

60-120mg/m 2 tělesnéhopovrchu.Doporučenápočátečnídávkaproužitíepirubicinujakosoučástiadjuvantní

terapieukarcinomuprsuspozitivnímiaxilárnímiuzlinamije100až120mg/m 2 .Celkovoupočátečnídávku

projedencykluslzepodatnajednouneborozdělenouve2-3posoběnásledujícíchdnech.

Zastavunormálníhozotavenípolékemindukovanétoxickéreakci(zejménaútlumkostnídřeněastomatitida),

jemožnékaždýléčebnýcyklusopakovatkaždétřiažčtyřitýdny.Pokudjeepirubicinpodávánvkombinaci

sdalšímicytotoxickýmulékysmožnýmipřekrývajícímisetoxicitami,mělabybýtdoporučenádávkana

cykluspatřičněredukována(vizodkazypropříslušnéindikace).

Dávkovacírežimysvysokoupočátečnídávkou

Vysoképočátečnídávkyepirubicinumohoubýtpoužityvléčběkarcinomuprsuaplic.Doporučenápočáteční

dávkaepirubicinuvmonoterapiivjednomcykluudospělých(až135mg/m 2 )bymělabýtpodánavden1nebo

vrozdělenýchdávkáchvden1,2,3,atokaždé3až4týdny.Vkombinovanéterapiibydoporučenápočáteční

dávka(až120mg/m 2 )mělabýtpodánavden1každé3až4týdny.

Úpravydávky

Renálnípostižení

Vzhledemkomezenémumnožstvídostupnýchdatnenídoporučenazvláštnídávkaupacientůsrenálním

postižením,alemělybybýtzváženynižšípočátečnídávkyupacientůstěžkýmrenálnímpostižením(hodnota

sérovéhokreatininu>5mg/dl,tj.442µmol/l).

Jaternídysfunkce

Sníženídávkyjedoporučenoupacientůsnásledujícímihodnotamivséru:

Bilirubin20–50mmol/lneboAST2krátaž4krátvyššínežhorníhranicenormy:

½doporučenépočátečnídávky

Bilirubin>50mmol/lneboAST>4krátvyššínežhorníhranicenormy:

¼doporučenépočátečnídávky

Ostatnízvláštnískupinypacientů

Nižšípočátečnídávkynebodelšíintervalymezicyklybymělybýtzváženyupacientůpointenzivní

předcházejícíléčběneboupacientůsneoplastickouinfiltracíkostnídřeně(vizbod4.4Zvláštníupozorněnía

zvláštníopatřenípropoužití).Ustaršíchpacientůbylypoužitystandardnípočátečnídávkyarežimy.

Intravezikálnípodání

Kléčběkarcinomumočovéhoměchýřezpřechodnýchbuněkjedoporučenaléčba:instilace50mgepirubicinu

v25-50mlfyziologickéhoroztoku1xtýdněpodobu8týdnů.Vpřípaděmístníreakce(chemickácystitida)je

doporučenaredukcedávkyna30mg.

Vpřípaděcarcinoma-in-situvzávislostinaindividuálnítolerancimůžebýtdávkazvýšenaažna80mg.

2/13

Vprofylaxirecidivnádorůpotransuretrálníresekci(TUR)jedoporučenádávkaepirubicinuprolokální

intravezikálníterapiisuperficiálníchtumorůmočovéhoměchýřeinstilace50mg1xtýdněpodobu4týdnůs

následujícíaplikací1xzaměsíctrvající11měsíců.

Epirubicinmábýtinstilovánkanylouavměchýřiponechánpodobu1hodiny.Běheminstilacemábýtpacient

otáčentak,abybylzajištěnconejrozsáhlejšíkontaktroztokusesliznicíměchýře.Komezenínežádoucího

naředěníinstilovanéhoroztokumočí,jetřebapoučitnemocného,aby12hodinpředvýkonemnepilžádné

tekutiny.Poukončenívýkonubysemělpacientvyprázdnit.Intravezikálníinstilacenenívhodnáproléčbu

invanzivníchtumorů,kterépenetrujísvalovouvrstvoustěnyměchýře.

Povrchovénádorymočovéhoměchýře

Jednorázováinstilace:jedoporučovánajednorázováinstilace80-100mgnásledujícíihnedpotransuretrální

resekci.

4-8týdennícyklus,nanějžnavazujeměsíčníinstilace:Jedoporučenoosmtýdenníchinstilací50mg(ve25-

50mlfyziologickéhoroztoku)zahájených2až7dnípoTUR.Vpřípaděrozvojelokálnítoxicity(chemická

cystitida)bymělabýtdávkaredukovánana30mg.Pacientimohouabsolvovatčtyřitýdenníaplikaceodávce

50mg,kteréjsounásledoványjedenáctiměsíčnímiaplikacemivestejnédávce.

Intraarteriálníaplikace

Pacientůmshepatocelulárnímkarcinomemmůžebýtaplikovánabolusováinfuzedohlavníhepatálníarterie

vdávce60až90mg/m 2 vintervalechod3týdnůdo3měsícůnebovdávkách40až60mg/m 2 ve4týdenních

cyklech.

4.3Kontraindikace

Přecitlivělostnaepirubicinnebonakteroukolivdalšísložkuléčiva,jinéantracyklinyneboantracendiony.

Laktace/kojení

Intravenóznípodání:

trvalámyelosuprese

závažnéjaternípoškození

významnámyokardiálníinsuficience

nedávnýinfarktmyokardu

závažnéarytmie

předchozíléčbaepirubicinema/nebojinýmiantracykliny/antracendionyvmaximálníkumulativnídávce

(vizbod4.4Zvláštníupozorněníaopatřenípropoužití)

pacientisakutnímisystémovýmiinfekcemi

nestabilníanginapectoris

kardiomyopatie

Intravezikálnípodání:

infekcemočovýchcest,

zánětmočovéhoměchýře,

hematurie

invazivnítumory,kterépenetrujístěnouměchýře

katetrizačnípotíže

4.4 Zvláštníupozorněníaopatřenípropoužití

3/13

Obecné:Léčbuepirubicinemmáprovádětpouzelékařsezkušenostmiscytotoxickouléčbou.

Předzahájenímléčbyepirubicinembysemělpacientzotavitzakutníchtoxickýchreakcízpředchozí

cytotoxickéléčby(jakojestomatitida,neutropenie,trombocytopenieageneralizovanéinfekce).

Léčbavysokýmidávkami(např≥90mg/m 2 každé3-4týdny)způsobujenežádoucíúčinkyobecně/většinou

podobnétěm,kteréjsoupozoroványpřistandardníchdávkách(<90mg/m 2 každé3-4týdny),alezávažnost

neutropenieastomatitidy/mukositidymůžebýtvýraznější.Léčbavysokýmidávkamivyžadujezvláštní

pozornostvzhledemkmožnýmklinickýmkomplikacím,způsobenýmvážnoumyelosupresí.

Srdečnífunkce:rizikemantracyklinovéléčbyjekardiotoxicita,kterásemůžemanifestovatčasnými(tj.

akutními)nebopozdními(tj.opožděnými)příhodami.

Časné(tj.akutní)příhody.Časnákardiotoxicitaepirubicinuspočívázejménavsinusovétachykardiia/nebo

EKGabnormalitáchjakojsounespecifickézměnyST-Tvlny.Bylyzaznamenánytachyarytmievčetně

předčasnýchventrikulárníchkontrakcí,ventrikulárnítachykardieabradykardie,rovněžjakoatrioventrikulární

araménkovéblokády.Tytoúčinkyobvyklenepředurčujídalšírozvojpozdníkardiotoxicity,jsouzřídkakdy

klinickyvýznamnéanejsoudůvodemkúvazeopřerušeníléčbyepirubicinem.

Pozdní(tjopožděné)příhody.Opožděnákardiotoxicitasevětšinourozvíjívpozdějšífáziterapieepirubicinem

nebovprůběhu2-3měsícůpoukončeníléčby,bylyvšakhlášenyipozdějšípříhody(několikměsícůažletpo

ukončeníléčby).Opožděnákardiomyopatiesemanifestujeredukovanouejekčnífrakcílevékomory(LVEF)

a/neboznakyasymptomyměstnavéhosrdečníhoselháníjakojedyspnoe,plicníedém,posturálníedémy,

kardiomegalieahepatomegalie,oligurie,ascites,pleurálníefuzeagalloprytmus.Životohrožujícíměstnavé

srdečníselháníjenejzávažnějšíformouantracyklinemindukovanékardiomyopatieapředstavujelimitující

toxicitukumulativnídávky.

Rizikorozvojeměstnavéhosrdečníhoselhánístoupávýrazněscelkovoukumulativnídávkouepirubicinu

přesahující900mg/m 2 ;tatokumulativnídávkabymělabýtpřekročenapouzeskrajníopatrností(vizbod5.1).

Srdečnífunkcebymělybýtvyhodnocenypředzapočetímléčbyapečlivěsledoványběhemceléléčby,abyse

minimalizovalorizikovznikutěžkéhokardiálníhopoškození.Rizikomůžebýtsníženopravidelným

monitorovánímejekčnífrakcelevékomory(LVEF)vprůběhuléčbysokamžitýmpřerušenímpodávání

epirubicinupřiprvnímprojevupostiženéfunkce.Vhodnoukvantitativnímetodouproopakovanéhodnocení

srdečnífunkce(vyhodnoceníLVEF)jemultisynchronizovanáradionuklidováangiografie(MUGA)nebo

echokardiografie(ECHO).VstupnívyšetřenísrdečnífunkcepomocíEKGabuďtoMUGAskenemnebo

pomocíECHOjedoporučenozvláštěupacientůsrizikovýmifaktoryprozvýšenoukardiotoxicitu.Prováděno

bymělobýtopakovanézhodnoceníLVEFpomocívyšetřeníMUGAneboECHO,atozvláštěpřivyšších

kumulativníchdávkáchantracyklinu.Použitézpůsobyvyšetřeníbymělybýtpoceloudobusledování

konzistentní.

Vzhledemkexistujícímurizikukardiomyopatiebymělabýtkumulativnídávka900mg/m 2 epirubicinu

překročenajensmaximálníobezřetností.

Rizikovýmifaktoryprokardiálnítoxicitujsouaktivnínebolatentníkardiovaskulárníonemocnění,předchozí

nebosouběžnáradioterapiemediastinální/perikardiálníoblasti,předchozíterapieantracyklinynebo

antracendionyasouběžnéužívánílékůschopnýchpotlačovatkontraktilitusrdcenebokardiotoxickýchléků

(např.trastuzumab)(vizbod4.5).

Monitorovánísrdečníchfunkcímusíbýtzvláštěpřísnéupacientůsvysokýmikumulativnímidávkamiau

pacientůsrizikovýmifaktory.Nicméněkardiotoxicitaepirubicinusemůžeobjevitiunižšíchkumulativních

dávekbezohledunato,zdajsoučinejsoupřítomnyfaktoryzvyšujícísrdečníriziko.

Jepravděpodobné,žetoxicitaepirubicinuajinýchantracyklinů/antracendionůjeaditivní.

Hematologickátoxicitastejnějakoostatnícytotoxickélátkymůžeiepirubicinzpůsobitmyelosupresi.Před

zahájenímavprůběhukaždéhoterapeutickéhocyklubymělbýtvyhodnocenhematologickýprofilvčetně

diferenciálníhobíléhoobrazu(WBC).Predominantnímanifestacíhematologickétoxicityepirubicinuje

reverzibilníleukopeniea/nebogranulocytopenie(neutropenie)ajenejčastějšíakutnítoxicitoulimitujícípodání

tohotoléku.Leukopenieaneutropeniejsouobecnězávažnějšípřirežimechsvysokýmidávkami,dosahují

nejvýznamnějšíhominimamezi10.a14.dnempopodáníléku.Vevětšiněpřípadůjsoutranzientnísnávratem

počtuneutrofilů/WBCknormálnímhodnotámk21.dni.Mohousevyskytnouttakétrombocytopeniea

4/13

anemie.Těžkámyelosupreseseklinickyprojevujehorečkou,sepsí/septikemií,septickýmšokem,hemoragií,

tkáňovouhypoxiíneboúmrtím.

SekundárníleukemieSekundárníleukemie,snebobezpreleukemickéfázebylazaznamenánaupacientů

léčenýchantracyklinyvčetněepirubicinu.Jejívýskytječastějšípřisoučasnémpodávánísantineoplastickými

agenspoškozujícímiDNA,nebopokudbylijiždřívepacientiintenzivněléčenicytotoxickýmilékynebopokud

bylydávkyantracyklinueskalovány.Tytoleukemiemohoumítlatentníperiodu1až3roky(vizbod5.1).

Gastrointestinalní-Epirubicinjeemetogenní.Mukozitida/stomatitidaseobecnědostavíbrzypopodáníléku

apokudmátěžkýprůběh,můžeběhemněkolikadnívyústitveslizničníulcerace.Většinapacientůsezotaví

ztohotonežádoucíhoúčinkudotřetíhotýdneléčby.

Jaternífunkce.Eliminaceepirubicinuprobíhápřevážněhepatobiliárnícestou.Hladinycelkovéhobilirubinua

ASTbymělybýtzjištěnypředzapočetímléčbyaběhemléčbyepirubicinem.Upacientůsezvýšenými

hodnotamibilirubinuaASTmůžedojítkezpomaleníeliminaceléčivaazvýšenícelkovétoxicity.Utěchto

pacientůjsoudoporučenynižšídávky(vizbod4.2Dávkováníazpůsobpodánía5.2Farmakokinetické

vlastnosti).Pacientůmstěžkýmpostiženímjaterbynemělbýtepirubicinpodáván(vizbod4.3

Kontraindikace).

RenálnífunkcePředzahájenímterapieaběhemníbymělabýtzjištěnahladinasérovéhokreatininu.Úprava

dávkyjenezbytnáupacientůshladinousérovéhokreatininu>5mg/dl,tj.442µmol/l(vizbod4.2Dávkování

azpůsobpodání).

ÚčinkyvmístěaplikaceInjekcedomaléžílyneboopakovanéinjekcedostejnéžílymohoumítzanásledek

vznikflebosklerózy.Dodržovánípokynůpropodánímůžeminimalizovatrizikorozvoje

flebitidy/tromboflebitidyvmístěvpichu(vizbod4.2Dávkováníazpůsobpodání).

Extravazace.Extravazálnípodáníepirubicinuvprůběhuintravenózníaplikacemůžezpůsobitlokálníbolest,

těžképostiženítkáně(vezikace,těžkácelulitida)anekrózu.Vpřípadě,žeseobjevípříznakyaznámky

extravazacevprůběhuintravenózníhopodáváníepirubicinu,infuzelékumusíbýtokamžitěukončena.

Pacientovilzeulevitodbolestizchlazenímmístapodáníadáleudržovánímchlazenípodobu24hodin.Pacient

musíbýtvnásledujícímobdobípečlivěsledován,protoženekrózasemůžeobjevitněkoliktýdnůpo

extravazaci,amělbybýtzaúčelemmožnéexcizekonzultovánplastickýchirurg.

JinéStejnějakoujinýchcytotoxickýchagensbylypřipodáváníepirubicinuhlášenypřípady

tromboflebitickýchatromboembolickýchjevůvčetněplicníembolie(vněkterýchpřípadechfatální).

Syndromlýzytumoru-epirubicinmůžeindukovathyperurikemiivzhledemkvýznamnémupurinovému

katabolismu,kterýdoprovázílékemindukovanourychloulýzuneoplastickýchbuněk(syndromlýzytumoru).

Pozahájeníléčbybymělybýtzjištěnyhladinykyselinymočové,draslíku,kalciumfosfátuakreatininu.Vznik

hyperurikemieanáslednýchkomplikacízpůsobenýchsyndromemlýzytumorumůžebýtminimalizován

hydratací,alkalizacímočeaprofylaxíalopurinolem.

Imunosupresivníúčinky/zvýšenávnímavostvůčiinfekcímpodáníživýchčiatenuovanýchvakcín

pacientůmimunokompromitovanýmpodánímchemoterapeutickýchagensvčetněepirubicinumůžemítza

následekvážnéčifatálníinfekce(vizbod4.5).

Reprodukčnísystém:Epirubicinmůžepůsobitgenotoxicky.Mužiiženyléčeníepirubicinembyměliužívat

vhodnouantikoncepci.Pacientům,kteříplánujímítdětipodokončeníléčby,bymělobýtdoporučenogenetické

vyšetření,je-litovhodnéadostupné.

Dalšívarováníaopatřeníproostatnízpůsobyaplikace

Intravezikálnípodání–podáníepirubicinumůžezpůsobitsymptomychemickécystitidy(jakojedysurie,

polyurie,nokturie,strangurie,hematurie,pocitdyskomfortumočovéhoměchýře,nekrózustěnyměchýře)a

konstrikciměchýře.Jenutnověnovatzvláštnípozornostkatetrizačnímkomplikacím(např.uretrálníobstrukce

způsobenározsáhlýmiintravezikálnímitumory).

5/13

Intrarteriálnípodáníintraarteriálnípodáníepirubicinu(transkatetrováarteriálniembolizacevrámcilokální

čiregionálníterapieprimárníhohepatocelulárníhokarcinomunebojaterníchmetastáz)můžezpůsobit(kromě

systémovétoxicitykvalitativněpodobnétépřiintravenóznímpodáníepirubicinu)lokalizovanéneboregionální

příhodyvčetněgastroduodenálníchvředů(pravděpodobněvdůsledkurefluxulékudogastrickéartérie)a

zúženížlučovýchcestvdůsledkusklerotizujícícholangitidyindukovanépodánímléku.Tatocestapodání

můžetakévéstkrozsáhlénekrózeperfundovanétkáně.

4.5 Interakcesjinýmiléčivýmipřípravkyajinéformyinterakce

Epirubicinsevětšinoupodávávkombinacisjinýmicytotoxickýmilátkamipřičemžpřidruženátoxicitamůže

vzniknoutzejménavdůsledkuhematologické,gastrointestinálnítoxicityapůsobenímnakostnídřeň(vizbod

4.4Zvláštníupozorněníazvláštníopatřenípropoužití).Podáváníepirubicinujakosoučástikombinované

chemoterapiespotenciálněkardiotoxickýmilékyasoučasnéužíváníjinýchlátekskardiovaskulárnímúčinkem

(napříkladblokátorůkalciovéhokanálu)vyžadujedůkladnésledovánísrdečníchfunkcíběhemléčby.

Epirubicinjeveznačnémířemetabolizovánvjátrech;změnyvjaterníchfunkcíchindukovanésoučasným

podávánímjinýchlékůmohoumítvlivnametabolismus,farmakokinetikuneboléčebnouúčinnostepirubicinu

anebonajehotoxicitu.(vizbod4.4Zvláštníupozorněníaopatřenípropoužití).

Antracyklinyvčetněepirubicinubynemělybýtpodáványvkombinacisdalšímikardiotoxickýmiléky,pokud

srdečnífunkcenejsoupečlivěmonitorovány.Pacienti,kterýmjsoupodáványantracyklinypoukončeníléčby

jinýmikardiotoxickýmiagens,zvláštětakovými,kterémajídlouhýbiologickýpoločasjakojetrastuzumab,

mohoubýttakévystavenizvýšenémurizikurozvojekardiotoxicity.Biologickýpoločastrastuzumabuje

přibližně28,5dneamůžepřetrvávatvoběhuažpodobu24týdnů.Protobyselékařimělivyhnoutzahájení

terapieantracyklinypodobu24týdnůpoukončeníterapietrastuzumabem,pokudjetomožné.Pokudjsou

antracyklinypodánypředtímtočasovýmintervalem,jedoporučenodůkladnémonitorovánísrdečníchfunkcí.

Pacientiužívajícíepirubicinbysemělivyvarovatvakcinaciživouvakcínou.Usmrcenéčiinaktivovanévakcíny

mohoubýtaplikovány,nicméněodpověďnatytovakcínymůžebýtsnížená.

CimetidinzvyšujevelikostAUCepirubicinuo50%ajehopodáváníbymělobýtběhemléčbyepirubicinem

zastaveno.

Pokudjepaclitaxelpodánpředepirubicinem,můžezpůsobitzvýšeníplazmatickýchkoncentracínezměněného

epirubicinuajehometabolitů,kterévšaknejsoutoxickéaniaktivní.Současnépodánípaklitaxelunebo

docetaxeluneovlivnilofarmakokinetikuepirubicinu,pokudbylpodánpředtaxanem.

Tutokombinacilzeaplikovat,pokudsepodáníoboulátekstřídá.Infúzeepirubicinuapaklitaxelubyseměly

podávatsnejméně24hodinovýmintervalemmezioběmapřípravky.

Dexverapamilmůžeměnitfarmakokinetikuepirubicinuapřípadnětakzvýšitjehotlumícíúčineknakostní

dřeň.

Jednastudieprokázala,žedocetaxel,je-lipodánokamžitěpoepirubicinu,můžezvýšitplazmatické

koncentracemetabolitůepirubicinu.

Chininmůžeurychlitpočátečnídistribuciepirubicinuzkrvedotkáníamůžemítvlivnaštěpěníerytrocytů

způsobenéepirubicinem.

Souběžnépodáníinterferonuα2bmůžeredukovatjakpoločaskonečnéeliminacetakcelkovéclearance

epirubicinu.

Přiléčbě(přípravěnaléčbu)přípravky,kteréovlivňujíkostnídřeň(t.j.cytostatika,sulfonamidy,

chloramfenikol,difenylhydantoin,derivátamidopyrinu,antiretrovirálníléky)jetřebamítnapaměti

možnost/významnéhonarušenítvorbykostnídřeně.

6/13

4.6. Těhotenstvíakojení

(Vizbod5.3Předklinickéúdajevztahujícísekbezpečnosti)

Poškozenífertility

Epirubicinmůžeindukovatpoškozeníchromozomůlidskýchspermií.Mužiléčeníepirubicinembyměli

používatúčinnouantikoncepciaje-livhodnéadostupné,poraditseouchování/uloženíspermatupropřípad

nevratnéneplodnostizpůsobenéléčbou.

Epirubicinmůžezpůsobitamenoreunebopředčasnoumenopauzuupremenopauzálníchžen.

T ěhotenství

Experimentálníúdajeuzvířatnasvědčujítomu,žeepirubicinmůžezpůsobitpoškozeníplodu,pokudjepodán

těhotnýmženám.Připoužitíběhemtěhotenstvínebopokudpacientkaotěhotníběhempodáváníléku,mělaby

býtseznámenasmožnýmnebezpečímproplod.

Utěhotnýchžennebylyprovedenyžádnéklinickéstudie.Epirubicinbymělbýtpoužitběhemtěhotenství,

pouzepokudpřínosopodstatňujemožnérizikoproplod.

Kojení

Neníznámo,zdajeepirubicinvylučovándolidskéhomateřskéhomléka.Vzhledemktomu,žemnoholéků

včetněostatníchantracyklinůjevylučovánodolidskéhomlékaaprotožeexistujemožnostrozvojezávažných

nežádoucíchpříhodukojenýchdětí,matkybymělypřestatskojenímpředaplikacíléku.

4.7 Účinkynaschopnostříditaobsluhovatstroje

Účinekepirubicinunaschopnostříditaobsluhovatstrojenebylsystematickyhodnocen.

4.8 Nežádoucíúčinky

Uvedenénežádoucíúčinkybylypozoroványahlášenyběhemléčbyepirubicinemsčetnostívýskytu

definovanýmijako:Velmičasté(≥1/10);časté(≥1/100až<1/10);méněčasté(≥1/1,000až≤1/100);vzácné

(≥1/10,000až≤1/1,000);velmivzácné(≤1/10,000),neníznámo( nelzestanovitzdostupnýchúdajů )

Uvícenež10%léčenýchpacientůlzeočekávatrozvojnežádoucíchúčinků.Nejčastějšíminežádoucímiúčinky

jsoumyelosuprese,gastrointestinálnínežádoucíúčinky,anorexie,alopecie,infekce.

Orgánovýsystém Četnost Nežádoucíúčinky

Infekceainfestace Časté Infekce

Není

známo Septickýšok,sepse,

pneumonie

Novotvarybenigní,

maligníablíže

neurčené(zahrnující

cystyapolypy) Vzácné Akutnílymfatickáleukemie,

akutnímyeloidníleukemie

Poruchykrvea

lymfatickéhosystému Velmičasté Myelosuprese(leukopenie,

granulocytopenie a

neutropenie,anemieafebrilní

neutropenie)

Méněčasté Trombocytopenie

Není

známo Hemoragieahypoxietkání

jakodůsledekmyelosuprese.

7/13

Poruchyimunitního

systému Vzácné Anafylaxe

Poruchymetabolismua

výživy Časté Anorexie,dehydratace

Vzácné Hyperurikémie(vizbod4.4)

Poruchynervového

systému Vzácné Závrať

Poruchyoka Není

známo Konjunctivitida,keratitida

Srdečníporuchy Vzácné Městnavésrdečníselhání,

(dyspnoea; otok,

hepatomegalie, ascites,

pulmonárníedém,pleurální

effuse,cválavýsrdeční

rytmus)kardiotoxicita(např

EKGabnormality,arytmie,

kardiomyopatie),ventrikulární

tachykardie,bradykardie,AV

blokáda,blokádaTawarova

raménka.

Cévníporuchy Časté Návalyhorka

Méněčasté Flebitida,tromboflebitida

Není

známo Šok, tromboembolie,včetně

pulmonárníembolie

Gastrointestinální

poruchy Časté M ukositida, esofagitida,

stomatitida, zvracení, průjem,

nausea

Poruchykůžea

podkožnítkáně Velmičasté Alopecie

Vzácné Kopřivka

Není

známo Lokálnítoxicita,vyrážka,

svědění,kožnízměny,erytém,

zarudnutí,hyperpigmentace

kůžeanehtů,fotosensitivita,

hypersenzitivitaozářenékůže

(radiation-recallreaction)

Poruchyledvina

močovýchcest Velmičasté Červenézabarvenímočepo

dobu1až2dnypopodání

Poruchyreprodukčního

systémuaprsu Vzácné Amenorea, azoospermie

Celkovéporuchya

reakcevmístěaplikace Časté Erytémvmístěinfuze

Vzácné Malátnost,/astenie,horečka,

zimnice

Vyšetření Vzácné Změnyhladintransamináz

8/13

Není

známo Asymptomatický pokles

ejekčnífrakcelevékomory

Poranění,otravya

procedurální

komplikace Časté Chemickácystitida,někdy

hemoragická, byla

pozorována po

intravezikálnímpodání(viz

bod4.4).

Intravesikálnípodání :

Vzhledemktomu,žepointravezikálníinstilacijereabsorbovánopouzemalémnožstvíaktivnílátky,závažné

systémovénežádoucíreakcenalék,stejnějakoalergickéreakcejsouvzácné.Častohlášenyjsoulokálníreakce

jakopocitpáleníačasténucenínamoč(pollakisuria).Příležitostněbylyhlášenybakterálnínebochemické

cystitidy(vizbod4.4).Tytonežádoucíúčinkyjsouvětšinoureverzibilní.

4.9 Předávkování

Akutnípředávkováníepirubicinemmázanásledektěžkoumyelosupresi(zejménaleukopeniia

trombocytopenii),gastrointestinálnítoxickéúčinky(zejménamukositidu)aakutnízměnysrdečníchfunkcí.

Latentnísrdečníselháníbylopozorovánopřipodáníantracyklinůněkolikměsícůažletpodokončeníléčby

(vizbod4.4)Pacientibymělibýtpečlivěsledováni.Pokudseobjevíznámkysrdečníhoselhání,pacientimusí

býtléčenipodleobecněplatnýchzásad.

Léčba:

Symptomatická.Epirubicinnelzeodstranitdialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉVLASTNOSTI

Farmakoterapeutickáskupina:Cytostatika,Antracyklínyapříbuznélátky,Epirubicin

ATCkód:L01DB03

5.1 Farmakodynamickévlastnosti

Epirubicinjecytotoxickéagens.Přestožejeznámo,žeantracyklinymajíschopnostzasahovatdořady

biochemickýchabiologickýchfunkcíeukaryotickýchbuněk,přesnýmechanismuscytotoxickýcha/nebo

antiproliferativníchúčinkůepirubicinunebyldosudplněobjasněn.

EpirubicintvoříkomplexsDNAinterkalacísvýchplanárníchprstencůmezipárynukleotidovýchbazí.

Důsledkemtohotovsunutíjevýraznénarušenísyntézynukleovýchkyselin(DNAaRNA)asyntézyproteinů.

NavíctakováinterakceDNAspouštíštěpeníDNApomocítopoizomerázy-II,cožmázanásledekcytocidní

účinek.EpirubicintakéinhibujeaktivituDNAhelikázy,cožzabraňujeenzymatickémuštěpenídvojitého

řetězceainterferujesreplikacíatranskripcí.Epirubicintakéovlivňujeoxidačněredukčnídějetvorbou

cytotoxickýchvolnýchradikálů.Cytotoxickáaantiproliferativníaktivitaepirubicinujepakpovažovánaza

následektěchtoapodobnýchmožnýchmechanismů.Invitrojeepirubicincytotoxickývůčirozmanitým

druhůmmyšíchalidskýchbuněčnýchřadaprimárníchkulturlidskýchtumorů.Invivojerovněžúčinnýproti

velkémumnožstvímyšíchtumorůalidskýchštěpůtransplantovanýmatymickýmmyším,včetněnádorůprsu.

Klinickéstudie

Adjuvantníléčbačasnéhokarcinomuprsu

Bylyprovedenydvěrandomizované,odslepené,multicentrickéstudie(MA-5aGFEA-05)hodnotícíúčinnost

epirubicinuvdávce100až120mg/m 2 vkombinaciscyklofosfamidemafluorouracilemvadjuvantníléčbě

pacientekskarcinomemprsu,atospozitivnímiaxilárnímiuzlinamibezvzdálenýchmetastáz(stadiumIInebo

III).Celkověsetěchtostudiízúčastnilo1281žen.PacientkystumoremklasifikaceT4nebylyzařazeny.

9/13

VestudiiMA-5tatokombinovanáterapie(CEF-120)prokázalasignifikantnědelšípřežitíbezrelapsu(RFS)

nežCMF(kombinacecyklofosfamid,metotrexát,fluorouracil)sodhadovanoupravděpodobností5letého

přežití62%versus53%(stratifikovanýlogranktestp=0,013).Odhadovanésníženírizikarelapsubylo24%za

5let.CelkovépřežitíbylorovněždelšíurežimuCEF-120nežurežimuCMF(5letépřežití77%versus70%;

stratifikovanýlogranktestp=0,043;nestratifikovanýlogranktestp=0,13).Odhadovanáredukcerizikaúmrtí

za5letbyla29%.

VestudiiGFEA-05bylypacientkyléčenyvyššímidávkamiepirubicinuvrežimufluorouracil,epirubicin,

cyklofosfamid(FEC-100)sesignifikantnědelším5letýmpřežitímbezrelapsu(65%versus52%,logranktest

p=0,007)acelkovýmpřežitím(76%versus65%,logranktestp=0,007)vesrovnáníspacientkamiléčenými

režimemspoužitímnižšíchdávek(FEC-50).Odhadovanésníženírizikarelapsuza5letbylo32%.

Odhadovanáredukcerizikaúmrtíza5letbylo31%.

Ačkolivtytoklinickéstudienebylyzaměřenynaanalýzypodskupin,,vestudiiMA-5bylopozorovánozlepšení

veprospěchCEF-120vs.CMFvparametrechpřežitíbezrelapsuicelkovéhopřežitíjakupacienteks1-3

pozitivnímiuzlinamitakupacienteks≥4pozitivnímiuzlinami.VestudiiGFEA-05bylopozorovánozlepšení

stejnýchparametrůjakupremenopauzálníchtakupostmenopauzálníchženléčenýchkombinacíFEC-100ve

srovánísléčebnoukombinacíFEC-50.

Srdečnífunkce

Vrámciretrospektivníhoprůzkumu,dokteréhobylozahrnuto9144pacientů,většinousesolidníminádoryv

pokročilémstádiu,sepravděpodobnostrozvojeměstnavéhosrdečníhoselhánízvyšovalasnárůstem

kumulativníchdávekepirubicinu.Odhadovanérizikorozvojeklinickyprokázanéhochronickéhosrdečního

selháníupacientůléčenýchepirubicinembylo0,9%přikumulativnídávce550mg/m 2 ,1,6%přidávce700

mg/m 2 a3,3%při900mg/m 2 .Přiadjuvantníléčběkarcinomuprsubylamaximálníkumulativnídávkapodaná

vklinickýchstudiích720mg/m 2 .Rizikorozvojeměstnavéhosrdečníhoselháníbezpřítomnostidalších

rizikovýchfaktorůsevýraznězvýšilopokumulativnídávceepirubicinu900mg/m 2 .Vjinémretrospektivním

průzkumu469pacientůsmetastatickýmnebočasnýmkarcinomemprsu,bylozaznamenanérizikoměstnavého

srdečníhoselhánísrovnatelnésrizikempozorovanýmvevelkýchstudiíchsvícenež9000pacienty.

Sekundárníleukemie

Analýza7110pacientůkontrolovanýchklinickýchstudií,kterýmbylpodávánepirubicinvadjuvantníterapii

jakosoučástpolychemoterapeutickéholéčebnéhorežimučasnéhokarcinomprsu,prokázalakumulativníriziko

sekundárníakutnímyeloidníleukemienebomyelodysplastickéhosyndromu(AML/MDS)okolo0,27%

(přibližně95%intervalspolehlivosti,0,14-0,40)za3roky,0,46%(přibližně95%intervalspolehlivosti,0,28-

0,65)za5leta0,55%(přibližně95%intervalspolehlivosti,0.33-0.78)za8let.RizikorozvojeAML/MDSse

zvyšovalosnarůstajícíkumulativnídávkouepirubicinu.

PoměryrizikarozvojeAML/MDSsezvyšovalyvzávislostinadávceepirubicinuvprůběhucykluav

závislostinakumulativnídávce.NapříkladvestudiiMA-5upacientůdostávajícíchintenzivnídávky

epirubicinu(120mg/m 2 )bylaincidenceAML/MDS1,1%v5letech,bezvýskytudalšíchpřípadůvprůběhu

dalších5let(rozmezí6-10let)následnéhosledování.

KumulativnípravděpodobnostrozvojeAML/MDSbylavýraznězvýšenázejménaupacientů,kterýmbyla

podávánavětšínežmaximálnídoporučenákumulativnídávkaepirubicinu(720mg/m 2 )nebocyklofosfamidu

(6300mg/m 2 ).

5.2 Farmakokinetickévlastnosti

Farmakokinetikaepirubicinujelineárnívdávkovacímrozmezí60to150mg/m 2 aplazmatickáclearancenení

ovlivněnatrváníminfuzeneborozpisempodání.

Distribuce.Epirubicinserychlearozsáhledistribuujedotkání.Epirubicinseváženaplazmaticképroteiny,

zejménaalbumin,ze77%atatovazbaneníovlivněnakoncentracíléku.Epirubicinsekoncentrujevčervených

10/13

krvinkách;koncentracevplnékrvijepřibližnědvojnásobnánežvsamotnéplazmě.

Metabolismus.Epirubicinjemetabolizovánveznačnémrozsahuarychlejátryarovněždalšímiorgánya

buňkamivčetněčervenýchkrvinek.Bylyidnetifikoványčtyřihlavnímetabolickécesty:

(1)redukceC-13keto-skupinystvorbou13(S)-dihydro-derivátu,epirubicinolu;

(2)konjugacejaknezměněnéholéku,takepirubicinoluglukuronovoukyselinou;

(3)ztrátaaminočásticukruhydrolytickýmprocesemstvorboudoxorubicinuadoxorubicinolovýchaglykonů;

(4)ztrátaaminočásticukruredukčnímprocesemstvorbou7-deoxy-doxorubicinovéhoaglykonua7-deoxy-

doxorubicinolovéhoaglykonu.Epirubicinolmáinvitrocytotoxickouaktiviturovnajícísejednédesetině

aktivityepirubicinu.Plazmatickéhladinyepirubicinolujsounižšínežnezměněnéholéku,jenepravděpodobné,

žebymohlydosáhnoutdostačujícíchcytotoxickýchkoncentracíinvivo.Protytometabolitynebylyhlášeny

žádnésignifikantníúčinkyčitoxicképrojevy.

Exkrece:Epirubicinajehohlavnímetabolityjsouvylučoványbiliárníexkrecíavmenšímrozsahumočí.

Zůstatkovémnožstevníúdajeod1pacientaodhalily60%celkovéradioaktivnídávkyvestolici(34%)avmoči

(27%).Tatodatajsoukonzistentnísdatyod3pacientůsextrahepatálníobstrukcíaperkutánnídrenáží,u

nichžseobnovilopřibližně35%a20%podanédávkybuďtoveforměepirubicinunebojehohlavních

metabolitůvežlučiamoči,během4dnů,následujícíchpoléčbě.

Farmakokinetikauzvláštníchpopulací

Jaternípoškození.Epirubicinjevylučovánjaternímmetabolismemabiliárníexkrecíaclearanceje

redukovánaupacientůsjaternídysfunkcí.Vestudiiefektuhepatálnídysfunkcebylipacientisesolidními

tumoryrozdělenido3skupin.Pacientiveskupině1(n=22)mělisérovéhladinyAST(SGOT)nadhorní

hranicinormy(medián:93IU/l)anormálníhladinysérovéhobilirubinu(medián:0.5mg/dl)abylajimpodána

dávkaepirubicinu12,5-90mg/m 2 .Pacientiveskupině2mělialteracijaksérovéhoAST(medián:175IU/l),

takhladinybilirubinu(medián:2,7mg/dl)abyliléčenidávkouepirubicinu25mg/m 2 (n=8).Jejich

farmakokinetickéhodnotybylysrovnányshodnotamipacientůsnormálnímihladinamisérovéhoASTa

hladinybilirubinu,kteřídostalidávkuepirubicinu12,5-120mg/m 2 .Mediánplazmatickéclearanceepirubicinu

bylnižšívesrováníspacientysnormálnímijaternímifunkcemipřibližněo30%veskupiněpacientů1ao

50%upacientůveskupině2.Pacientisezávažnějšímjaternímpoškozenímnebylihodnoceni(vizbody4.2

Dávkováníazpůsobpodánía4.4Zvláštníupozorněníaopatřenípropoužití).

Ledvinnépoškození.Upacientůsesérovýmkreatininem<5mg/dlnebylypozoroványžádnévýznamné

alteracefarmakokinetikyepirubicinuajehohlavníhometabolituepirubicinolu.Učtyřpacientůshladinou

sérovéhokreatininu≥5mg/dlbylapopsána50%redukceplazmatickékoncentrace(vizbody4.2Dávkovánía

způsobpodánía4.4Zvláštníupozorněníaopatřenípropoužití).Dialyzovanípacientinebylihodnoceni.

5.3Předklinickéúdajevztahujícísekbezpečnosti

Epirubicinjeuzvířatmutagenní,klastogenníakarcinogenní.

6. FARMACEUTICKÉÚDAJE

6.1. Seznampomocnýchlátek

Chloridsodný,roztokkyselinychlorovodíkové,vodanainjekci.

6.2 Inkompatibilita

Epirubicinbynemělbýtmíchánsjinýmiléky.

Jetřebazabránitkontaktupřípravkusezásaditýmiroztoky,neboťtomůževéstkhydrolýzeléku.

Epirubicin bynemělbýtmíchánsheparinemkvůlichemickéinkompatibilitě,kterámůževéstažkprecipitaci

6.3 Dobapoužitelnosti

2roky

11/13

Ponaředěníihnedspotřebujte!

6.4 Zvláštníopatřeníprouchovávání

Uchovávejtevchladničce(2°C-8°C)..

Uchováváníroztokuproinjekcizachladícíchpodmínekmůžemítzanásledektvorbukrystalizovaného

produktu.Tentoproduktsenavrátídolehceviskózníhoažproměnlivéhoroztokupodvouažmaximálně

čtyřechhodináchuváděnídorovnovážnéhostavuzakontrolovanéteplotymístnosti(15–25°C).

6.5 Druhobaluavelikostbalení

Zapertlovanálahvičkatypu„cytosafe“zpolypropylenu,pryžovázátkasteflonovýmpovrchem,Alkryt,

odtrhávacíPEchránič,krabička.

Velikostbalení

1x10mg/5ml;1x20mg/10ml;1x50mg/25ml;1x200mg/100ml

6.6 Zvláštníopatřeníprolikvidacipřípravkuaprozacházenísním

Vzhledemktoxicképovazetétolátkyplatínásledujícíochrannádoporučení:

PromanipulacispřípravkemFARMORUBICINCSplatíobecnápravidlapromanipulaciscytostatiky.

Kontaminovanýodpadjenutnoukládatizolovaněalikvidovatjakotoxickýodpad.

Bezpečnostníopatření.Následujícíbezpečnostnídoporučeníjsoudánatoxickoupovahouléčivélátkyajsou

platnáprovšechnyantineoplastickélátky:

-Personálmusíbýtvyškolenvesprávnýchtechnikáchrekonstituceazacházeníspřípravkem.

-Těhotnéženynesmípracovatstímtoléčivýmpřípravkem.

-Personálmanipulujícísepirubicinemmusínositochrannéprostředky:ochrannébrýle,plášť,rukavicena

jednopoužitíarespirátor.

-Prorekonstitucimusíbýturčen/vyhrazenzvláštní/oddělenýprostor(pokudmožnoslaminárnímprouděním

vzduchu).Pracovníplochymusíbýtchráněnyabsorpčnímpapíremnajednopoužitísvrstvouplastunaspodní

straně.

-Veškerýmateriálpoužitýprorekonstituci,aplikacipřípravkunebočištění,včetněrukavic,musíbýtumístěn

doodpadníchnádobprovysocenebezpečnýodpad,určenýkespalovánízavysokýchteplot.

-Povrchpokapanýnebopolitýpřípravkemnebojehoroztokemjetřebaočistit1%roztokemchlornanu

sodnéhoaomýtvodou.

-Veškerépředmětypoužitépřičištěníjenutnézlikvidovatvýšeuvedenýmzpůsobem.

-Náhodnýkontaktroztokuskůžínebosočimajenutnéokamžitěošetřitopakovanýmvýplachemvodou,

mýdlemavodouneboroztokemhydrogenuhličitanusodnéhoajenutnévyhledatlékařskoupomoc.

-Nepoužitýroztokjenutnézlikvidovat.

7. DRŽITELROZHODNUTÍOREGISTRACI

Pfizerspol.sr.o.,Praha,Českárepublika

8. REGISTRAČNÍČÍSLO

44/374/00-C

9. DATUMPRVNÍREGISTRACE/PRODLOUŽENÍREGISTRACE

12/13

21.6.2000/4.2.2009

10.DATUMREVIZETEXTU

9.12.2009

13/13

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Sdílejte tyto informace