EVEROLIMUS STADA

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
EVEROLIMUS (EVEROLIMUSUM)
Dostupné s:
STADA Arzneimittel AG, Bad Vilbel
ATC kód:
L01EG02
INN (Mezinárodní Name):
EVEROLIMUS (EVEROLIMUSUM)
Dávkování:
10MG
Léková forma:
Tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
10X1; 30X1; 90X1; 30; 10; 90
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
EVEROLIMUS
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
44/ 978/16-C

Přečtěte si celý dokument

Sp.zn. sukls415128/2018

a sp. zn. sukls420579/2018

Příbalová informace: informace pro uživatele

Everolimus Stada 2,5 mg tablety

Everolimus Stada 5 mg tablety

Everolimus Stada 10 mg tablety

everolimusum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v

této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je Everolimus Stada a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Everolimus Stada užívat

Jak se Everolimus Stada užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak Everolimus Stada uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je Everolimus Stada a k čemu se používá

Everolimus Stada je protinádorový léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku everolimus.

Everolimus omezuje zásobování nádoru krví a zpomaluje růst a šíření nádorových buněk.

Everolimus Stada se používá u dospělých pacientů k léčbě:

hormonálně pozitivního pokročilého karcinomu prsu u postmenopauzálních žen, u kterých jiná

léčba (léčba tzv. nesteroidními inhibitory aromatáz) neudržuje onemocnění pod kontrolou.

Podává se zároveň s léčivým přípravkem nazývaným exemestan, steroidním inhibitorem

aromatáz, které se užívají k hormonální protinádorové léčbě.

pokročilých tumorů zvaných neuroendokrinní tumory, které vznikají v žaludku, ve střevech,

plicích nebo slinivce břišní. Je to v případě, že nádory nejde operovat a nedochází u nich

k nadprodukci specifických hormonů či jiných příbuzných látek.

pokročilého nádoru ledvin (pokročilý karcinom ledviny), kde předchozí léčba (tzv. VEGF-

cílená terapie) nepomohla zastavit Vaše onemocnění.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Everolimus Stada užívat

Everolimus Stada Vám může předepsat pouze lékař, který má zkušenosti s léčbou nádorů. Pečlivě

dodržujte všechny pokyny lékaře. Mohou se lišit od obecných pokynů uvedených v této příbalové

informaci. Jestliže máte jakékoli dotazy týkající se přípravku Everolimus Stada nebo důvodu, proč

Vám byl předepsán, zeptejte se svého lékaře.

Neužívejte Everolimus Stada

jestliže jste alergický(á)

na everolimus nebo na příbuzné látky, jako je sirolimus nebo

temsirolimus, nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Jestliže si myslíte, že můžete být alergický(á), zeptejte se svého lékaře.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Everolimus Stada se poraďte se svým lékařem:

jestliže máte jakékoli problémy s játry, nebo jestliže jste někdy měl(a) onemocnění, které by

mohlo poškodit Vaše játra. V tomto případě Vám může lékař předepsat jinou dávku přípravku

Everolimus Stada.

jestliže máte cukrovku (vysokou hladinu cukru v krvi). Everolimus Stada může hladinu cukru

v krvi zvýšit a zhoršit cukrovku. To může vést k potřebě podávání inzulinu a/nebo užívání léků

proti cukrovce. Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás projevuje nadměrný pocit žízně nebo

častější močení.

jestliže máte být očkován(a) v době, kdy Everolimus Stada užíváte.

jestliže máte vysokou hladinu cholesterolu. Everolimus Stada může zvýšit hladinu cholesterolu

a/nebo dalších tuků v krvi.

pokud jste nedávno podstoupil(a) operaci nebo pokud máte dosud nezahojenou ránu po operaci.

Everolimus Stada může zvýšit riziko potíží při hojení ran.

pokud trpíte infekcí. Může být nezbytné Vaši infekci léčit před započetím léčby přípravkem

Everolimus Stada.

pokud jste měl(a) někdy dříve žloutenku typu B, protože může být během léčby přípravkem

Everolimus Stada reaktivována (viz bod 4, Možné nežádoucí účinky).

Everolimus Stada také může:

oslabit Váš imunitní systém. Proto můžete být ohrožen(a) infekcí v období, kdy Everolimus

Stada užíváte.

ovlivnit funkci Vašich ledvin. Proto bude lékař sledovat funkci Vašich ledvin v období, kdy

budete Everolimus Stada užívat.

způsobit dušnost, kašel a horečku.

Informujte svého lékaře

, pokud by se u Vás projevily tyto příznaky.

Během léčby Vám budou pravidelně prováděna vyšetření krve. Tímto způsobem bude kontrolován

počet krevních buněk (počet bílých a červených krvinek a krevních destiček) ve Vašem těle, aby se

zjistilo, zda Everolimus Stada nemá nežádoucí účinky na tyto buňky. Vyšetřením krve bude také

kontrolována funkce ledvin (hladina kreatininu), funkce jater (hladiny aminotransferáz) a hladiny

krevního cukru a cholesterolu. Tyto funkce mohou být přípravkem Everolimus Stada ovlivněny.

Děti a dospívající

Everolimus Stada není určen pro děti a dospívající (do 18 let).

Další léčivé přípravky a Everolimus Stada

Everolimus Stada může ovlivnit účinky některých jiných léčivých přípravků. Jestliže souběžně

s přípravkem Everolimus Stada užíváte další léky, může Vám lékař změnit dávku přípravku

Everolimus Stada nebo ostatních léků.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

užíval(a), nebo které možná budete užívat.

Následující látky mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků při podání přípravku Everolimus Stada:

ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol nebo flukonazol a jiná antimykotika, tj. přípravky užívané

k léčbě plísňových infekcí.

klarithromycin, telithromycin nebo erythromycin, což jsou antibiotika užívaná k léčbě

bakteriálních infekcí.

ritonavir a jiné léky užívané k léčbě HIV infekce/AIDS.

verapamil nebo diltiazem používané k léčbě srdečních potíží nebo vysokého krevního tlaku.

dronedaron, který pomáhá regulovat srdeční tep.

cyklosporin užívaný k potlačení odmítavé tělesné reakce na orgánový transplantát.

imatinib užívaný k zamezení množení abnormálních buněk.

inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) (jako je ramipril) užívané k léčbě

vysokého krevního tlaku nebo jiných kardiovaskulárních potíží.

Následující látky mohou snížit účinnost léčby přípravkem Everolimus Stada:

rifampicin užívaný k léčbě tuberkulózy (TB).

efavirenz nebo nevirapin užívané k léčbě HIV infekce/AIDS.

třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), rostlinný přípravek užívaný k léčbě deprese a

jiných stavů.

dexamethason, kortikosteroid používaný k léčbě různých stavů včetně zánětlivých nebo

imunitních potíží.

fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital a jiná antiepileptika užívaná k léčbě křečí nebo

záchvatů.

Během léčby přípravkem Everolimus Stada nemají být tyto léčivé přípravky užívány. Pokud kterýkoli

z těchto přípravků užíváte, může lékař tento přípravek změnit nebo může změnit dávkování přípravku

Everolimus Stada.

Everolimus Stada s jídlem a pitím

Everolimus Stada byste měl(a) užívat každý den ve stejnou dobu, důsledně buď s jídlem nebo bez

jídla. Pokud užíváte Everolimus Stada, vyhýbejte se grapefruitu a grapefruitovému džusu.

Těhotenství, kojení a plodnost

Těhotenství

Everolimus Stada může poškodit nenarozené dítě a během těhotenství se nedoporučuje.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte

se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Váš lékař s Vámi projedná, zda byste

měla užívat tento lék během těhotenství.

Ženy, které by mohly otěhotnět, mají během léčby užívat vysoce účinnou antikoncepci. Jestliže si

navzdory těmto opatřením myslíte, že jste mohla otěhotnět, poraďte se se svým lékařem

dříve,

než

užijete další dávku přípravku Everolimus Stada.

Kojení

Everolimus Stada může poškodit kojence. Nekojte během léčby a 2 týdny po poslední dávce. Jestliže

kojíte, sdělte to svému lékaři.

Ženská plodnost

U některých pacientek užívajících Everolimus Stada bylo pozorováno vynechání menstruačního

krvácení (amenorhea).

Everolimus Stada může mít vliv na plodnost žen. Pokud si přejete otěhotnět, poraďte se se svým

lékařem.

Mužská plodnost

Everolimus Stada může ovlivnit mužskou plodnost. Poraďte se se svým lékařem, pokud chcete počít

dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Pokud se cítíte neobvykle unavený(á) (únava je velmi častým nežádoucím účinkem), věnujte řízení

nebo obsluze strojů zvýšenou pozornost.

Everolimus Stada obsahuje laktózu

Everolimus Stada obsahuje laktózu (mléčný cukr). Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé

cukry, poraďte se s ním, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3.

Jak se Everolimus Stada užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste

jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka přípravku je 10 mg jednou denně. Lékař Vám sdělí, kolik tablet přípravku

Everolimus Stada máte užívat.

Jestliže máte problémy s játry, může lékař zahájit Vaši léčbu nižší dávkou přípravku Everolimus Stada

(2,5 mg, 5 mg nebo 7,5 mg za den).

Jestliže se u Vás během užívání přípravku Everolimus Stada objeví určité nežádoucí účinky (viz bod

4), může Vám lékař snížit dávku nebo léčbu přerušit, a to buď krátkodobě, nebo trvale.

Everolimus Stada užívejte jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď s jídlem nebo bez

jídla.

Polykejte tablety vcelku a zapijte je sklenicí vody. Tablety nekousejte ani nedrťte.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Everolimus Stada, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) příliš mnoho tablet přípravku Everolimus Stada, nebo někdo jiný

nedopatřením užil Vaše tablety, navštivte ihned lékaře nebo jděte okamžitě do nemocnice. Může

být nezbytné neodkladné ošetření.

Vezměte s sebou krabičku a tuto příbalovou informaci, aby lékař zjistil, co jste užil(a).

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek

Everolimus Stada

Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku, užijte až další dávku podle plánu. Nezdvojnásobujte následující

dávku, abyste nahradil(a) vynechané tablety.

Jestliže jste přestal(a) užívat Everolimus Stada

Nepřestávejte užívat Everolimus Stada, dokud Vám to neřekne lékař.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

PŘERUŠTE užívání přípravku Everolimus Stada a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, jestliže se

u Vás projeví některý z následujících příznaků alergické reakce:

potíže s dýcháním nebo polykáním

otoky obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla

silné svědění pokožky se zarudlou vyrážkou nebo vystouplými puchýři

Závažné

nežádoucí účinky přípravku

Everolimus Stada

jsou následující

:

Velmi časté

(mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

Zvýšená teplota, zimnice (příznaky infekce)

Horečka, kašel, potíže s dýcháním, sípot (příznaky zápalu plic známého také jako

pneumonitida)

Časté

(mohou postihnout až 1 z 10 osob)

Zvýšená žízeň, zvýšený odtok moči, zvýšená chuť k jídlu spojená s úbytkem tělesné hmotnosti,

únava (příznaky cukrovky)

Krvácení (hemoragie) například ve stěně střeva

Závažné snížení výdeje moči (příznak selhání ledvin)

Méně časté

(mohou postihnout až 1 ze 100 osob)

Horečka, kožní vyrážka, bolest a zánět kloubů stejně jako únava, ztráta chuti k jídlu, pocit na

zvracení, žloutenka (zežloutnutí kůže), bolest v nadbřišku, světlá stolice, tmavá moč (může jít o

příznaky reaktivace žloutenky typu B)

Dušnost, potíže s dýcháním při poloze vleže, otoky nohou nebo chodidel (příznaky selhání

srdce)

Otoky a/nebo bolest v jedné z dolních končetin, obvykle v lýtku, zarudnutí nebo zvýšená teplota

kůže v postiženém místě (příznaky ucpání cévy (žíly) krevní sraženinou v dolní končetině)

Náhlý výskyt zkráceného dechu, bolest na hrudi nebo vykašlávání krve (možné příznaky plicní

embolie, která se vyskytuje při ucpání jedné nebo více cév v plicích)

Závažné snížení výdeje moči, otoky dolních končetin, pocity zmatenosti, bolest zad (příznaky

náhlého selhání ledvin)

Vyrážka, svědění, kopřivka, potíže s dýcháním nebo polykáním, závrať (příznaky závažné

alergické reakce, známé také jako přecitlivělost-hypersenzitivita)

Vzácné

(mohou postihnout až 1 z 1000 osob)

Dušnost nebo zrychlený dech (syndrom akutní dechové tísně)

Pokud se projeví jakýkoli z těchto nežádoucích účinků, sdělte to okamžitě svému lékaři a/nebo

lékárníkovi, protože mohou mít život ohrožující následky.

Další možné nežádoucí účinky přípravku

Everolimus Stada

jsou následující

:

Velmi časté

(mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

Vysoká hladina cukru v krvi (hyperglykemie)

Ztráta chuti k jídlu

Porucha vnímání chuti (dysgeusie)

Bolest hlavy

Krvácení z nosu (epistaxe)

Kašel

Vřídky v ústech

Podráždění žaludku zahrnující nevolnost (pocit na zvracení) nebo průjem

Kožní vyrážka

Svědění (pruritus)

Pocit slabosti nebo únavy

Únava, dušnost, závratě, bledá pokožka, příznaky nízkého počtu červených krvinek (anemie)

Otoky rukou, paží, nohou, kotníků nebo jiných částí těla (příznaky edému)

Ztráta tělesné hmotnosti

Vysoká hladina lipidů (tuků) v krvi (hypercholesterolemie)

Časté

(mohou postihnout až 1 z 10 osob)

Spontánní krvácení nebo vznik podlitin (příznaky nízkého počtu krevních destiček, tzv.

trombocytopenie)

Dušnost

Žízeň, nízký výdej moči, tmavá moč, suchá zarudlá kůže, podrážděnost (příznaky dehydratace)

Problémy se spánkem (nespavost)

Bolest hlavy, závrať (příznaky hypertenze, tj. vysokého krevního tlaku)

Horečka, bolest v krku, vřídky v ústech způsobené infekcí (příznaky nízkého počtu bílých

krvinek, leukopenie, lymfopenie a/nebo neutropenie)

Horečka

Zánět sliznice úst, žaludku, střeva

Sucho v ústech

Pálení žáhy (dyspepsie)

Zvracení

Potíže s polykáním (dysfagie)

Bolest břicha

Akné

Vyrážka a bolest dlaní nebo chodidel (syndrom ruka-noha)

Zarudnutí kůže (erytém)

Bolest kloubů

Bolest v ústech

Poruchy menstruace jako je nepravidelná menstruace

Vysoká hladina lipidů (tuků) v krvi (hyperlipidemie, zvýšená hladina triglyceridů)

Nízká hladina draslíku v krvi (hypokalemie)

Nízká hladina fosforu v krvi (hypofosfatemie)

Nízká hladina vápníku v krvi (hypokalcemie)

Suchá kůže, olupování kůže, kožní léze

Problémy s nehty, lámavost nehtů

Mírné padání vlasů

Abnormální výsledky jaterních krevních testů (zvýšená hladina alanin- a

aspartátaminotransferázy)

Abnormální výsledky jaterních krevních testů (zvýšená hladina kreatininu)

Výtok z očí se svěděním, zarudnutím a otoky

Bílkovina v moči

Méně časté

(mohou postihnout až 1 ze 100 osob)

Slabost, spontánní krvácení nebo podlitiny a časté infekce s příznaky jako je horečka, zimnice,

bolest v krku nebo vřídky v ústech (příznaky nižšího počtu bílých krvinek, tzv. pancytopenie)

Ztráta vnímání chuti (ageusie)

Vykašlávání krve (hemoptýza)

Menstruační potíže jako je vynechání menstruace (amenorhea)

Častější močení během dne

Bolest na hrudi

Neobvyklý průběh hojení ran

Návaly horka

Zarudlé oči (zánět spojivek)

Vzácné

(mohou postihnout až 1 z 1000 osob)

Únava, dušnost, závrať, bledá kůže (příznaky nízkého počtu červených krvinek, pravděpodobně

způsobené typem anemie nazývané aplázie červených krvinek)

Otok obličeje, okolí očí, úst a dutiny ústní a/nebo hrdla a také jazyka a potíže s dýcháním nebo

polykáním (nazývané také angioedém); mohou to být příznaky alergické reakce

Pokud se tyto nežádoucí účinky projeví závažným způsobem, sdělte to svému lékaři a/nebo

lékárníkovi.

Většina z těchto nežádoucích účinků je mírná až středně závažná a obvykle vymizí,

pokud je léčba na několik dní přerušená.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci.

Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto

přípravku.

5.

Jak Everolimus Stada uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a fólii blistru. Doba

použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání; uchovávejte

v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Blistr otevřete bezprostředně před užitím tablet.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete porušení obalu nebo známek manipulace.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co Everolimus Stada obsahuje

Léčivou látkou je everolimusum.

Jedna tableta přípravku Everolimus Stada 2,5 mg obsahuje everolimusum 2,5 mg.

Jedna tableta přípravku Everolimus Stada 5 mg obsahuje everolimusum 5 mg.

Jedna tableta přípravku Everolimus Stada 10 mg obsahuje everolimusum 10 mg.

Dalšími složkami jsou:

butylhydroxytoluen (E321)

hypromelosa 2910 (E464)

laktosa

krospovidon typu A (E1202)

magnesium-stearát

Jak Everolimus Stada vypadá a co obsahuje toto balení

Everolimus Stada 2,5 mg tablety jsou bílé až téměř bílé oválné ploché tablety s vyrytým „EVR” na

jedné straně a „2,5” na straně druhé, přibližná délka tablet je 10 mm a šířka 4 mm.

Everolimus Stada 5 mg tablety jsou bílé až téměř bílé oválné ploché tablety s vyrytým „EVR” na jedné

straně a „5” na straně druhé, přibližná délka tablet je 12 mm a šířka 5 mm.

Everolimus Stada 10 mg tablety jsou bílé až téměř bílé oválné ploché tablety s vyrytým „EVR” na

jedné straně a „NAT” na straně druhé, přibližná délka tablet je 15 mm a šířka 6 mm.

Everolimus Stada 2,5mg, 5 mg a 10 mg je dostupný v baleních po 10, 30 nebo 90 tabletách nebo po

10x1, 30x1 nebo 90x1 tabletě (v jednodávkovém blistru).

Na trhu nemusí být dostupné všechny velikosti balení nebo síly.

Držitel rozhodnutí o

registraci

a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2 – 18

61118 Bad Vilbel

Německo

Výrobci

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2 – 18

61118 Bad Vilbel

Německo

STADApharm GmbH

Feodor-Lynen-Straße 35

Hannover

Německo

STADA Arzneimittel GmbH

Muthgasse 36/2

1190 Wien

Rakousko

Genepharm S.A.

18th Km Marathonos Avenue

Pallini Attiki

Řecko

Pharmadox Healthcare Ltd

1KW20A Kordin Industrial Park

Paola

Malta

Pharmacare Premium Ltd

HHF003 Hal Far Industrial Estate

Birzebbugia

BBG3000

Malta

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Belgie:

Everolimus EG 2,5 mg tabletten

Everolimus EG 5 mg tabletten

Everolimus EG 10 mg tabletten

Česká republika:

Everolimus STADA

Dánsko:

Everolimus STADA

Finsko:

Everolimus STADA 2,5 mg/ 5 mg/ 10 mg tabletti

Francie:

EVEROLIMUS EG 2,5 mg, comprimé

EVEROLIMUS EG 5 mg, comprimé

EVEROLIMUS EG 10 mg, comprimé

Itálie:

Everolimus EG

Chorvatsko:

Everolimus STADA 2,5/5/10 mg tablete

Lucembursko:

Everolimus EG 2,5 mg comprimé

Everolimus EG 5 mg comprimé

Everolimus EG 10 mg comprimé

Německo:

Everolimus AL 2,5 mg Tabletten

Everolimus AL 5 mg Tabletten

Everolimus AL 10 mg Tabletten

Nizozemsko:

Everolimus CF 2,5 mg, tabletten

Polsko:

Everolimus STADA

Rakousko:

Everolimus STADA 2,5 mg Tabletten

Everolimus STADA 5 mg Tabletten

Everolimus STADA 10 mg Tabletten

Slovenská republika:

EVEROLIMUS STADA 2,5 mg

EVEROLIMUS STADA 10 mg

EVEROLIMUS STADA 5 mg

Španělsko:

Everolimus STADA 2,5 mg comprimidos EFG

Everolimus STADA 5 mg comprimidos EFG

Everolimus STADA 10 mg comprimidos EFG

Švédsko:

Everolimus STADA 2,5 mg/5 mg/10 mg tabletter

Tato příbalová informace byla naposledy revidována:

13. 3. 2019

Přečtěte si celý dokument

Sp.zn. sukls415128/2018

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Everolimus Stada 2,5 mg tablety

Everolimus Stada 5 mg tablety

Everolimus Stada 10 mg tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje everolimusum 2,5 mg.

Jedna tableta obsahuje everolimusum 5 mg.

Jedna tableta obsahuje everolimusum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 66 mg laktosy.

Jedna tableta obsahuje 131 mg laktosy.

Jedna tableta obsahuje 262 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Everolimus Stada 2,5 mg tablety jsou bílé až téměř bílé oválné ploché tablety s vyrytým „EVR” na

jedné straně a „2,5” na straně druhé, přibližná délka tablet je 10 mm a šířka 4 mm.

Everolimus Stada 5 mg tablety jsou bílé až téměř bílé oválné ploché tablety s vyrytým „EVR” na jedné

straně a „5” na straně druhé, přibližná délka tablet je 12 mm a šířka 5 mm.

Everolimus Stada 10 mg tablety jsou bílé až téměř bílé oválné ploché tablety s vyrytým „EVR” na

jedné straně a „NAT” na straně druhé, přibližná délka tablet je 15 mm a šířka 6 mm.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu

Everolimus Stada je v kombinaci s exemestanem indikován k léčbě postmenopauzálních žen

s hormonálně pozitivním HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického

viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním

inhibitorem aromatáz.

Pankreatické neuroendokrinní tumory

Everolimus Stada je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně

diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí

onemocnění.

Gastrointestinální nebo plicní neuroendokrinní tumory

Everolimus Stada je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře

diferencovaných (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčních gastrointestinálních nebo plicních

neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění (viz body 4.4 a 5.1).

Renální karcinom

Everolimus Stada je indikován k léčbě pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo

k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Everolimus Stada má být zahájena a kontrolována pouze lékařem, který má

zkušenosti s používáním protinádorové terapie.

Dávkování

Pro různá dávkovací schémata je Everolimus Stada dostupný jako tablety o síle 2,5 mg, 5 mg a 10 mg.

Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je

pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity.

V případě vynechání dávky nemá pacient užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít příští

předepsanou dávku v obvyklou dobu.

Úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků

Zvládnutí závažných a/nebo nesnesitelných podezřelých nežádoucích účinků může vyžadovat snížení

dávky a/nebo dočasné přerušení léčby přípravkem Everolimus Stada. Při výskytu nežádoucích účinků

stupně 1 není úprava dávky obvykle vyžadována. Pokud je nutné dávku snížit, doporučená dávka je

5 mg denně a nesmí být nižší než 5 mg denně.

Tabulka 1 shrnuje doporučení úprav dávkování pro specifické nežádoucí účinky (viz také bod 4.4).

Tabulka 1:

Doporučené úpravy

dávkování přípravku

Everolimus Stada

Nežádoucí účinek

Závažnost

1

Úprava dávky přípravku Everolimus Stada

Neinfekční

pneumonitida

Stupeň 2

Zvažte přerušení léčby, dokud se příznaky nezlepší na

stupeň ≤ 1.

Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.

Ukončete léčbu, pokud nedojde k zotavení během 4

týdnů.

Stupeň 3

Přerušte léčbu, dokud se příznaky nezlepší na stupeň ≤ 1.

Zvažte znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně. Pokud

se znovu objeví toxicita na stupni 3, zvažte ukončení

léčby.

Stupeň 4

Ukončete léčbu.

Stomatitida

Stupeň 2

Dočasné přerušení podávání až do zotavení na stupeň ≤ 1.

Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.

Pokud se stomatitida objeví znovu na stupni 2, přerušte

podávání do zotavení na stupeň ≤ 1. Zahajte znovu léčbu

dávkou 5 mg denně.

Stupeň 3

Dočasné přerušení podávání do zotavení na stupeň ≤ 1.

Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.

Stupeň 4

Ukončete léčbu.

Jiné

nehematologické

toxicity

(s výjimkou

metabolických

příhod)

Stupeň 2

Pokud je toxicita tolerovatelná, není vyžadována úprava

dávky.

Pokud je toxicita netolerovatelná, přerušte dočasně léčbu

do zlepšení na stupeň ≤ 1. Zahajte znovu léčbu stejnou

dávkou. Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 2,

přerušte léčbu až do zlepšení na stupeň ≤ 1. Zahajte

znovu léčbu dávkou 5 mg denně.

Stupeň 3

Dočasné přerušení léčby až do zotavení na stupeň ≤ 1.

Zvažte znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně. Pokud

se toxicita znovu objeví na stupni 3, zvažte ukončení

léčby.

Stupeň 4

Ukončete léčbu.

Metabolické

příhody (např.

hyperglykémie,

dyslipidémie)

Stupeň 2

Není vyžadována úprava dávky.

Stupeň 3

Dočasné přerušení podávání.

Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.

Stupeň 4

Ukončete léčbu.

Trombocytopenie

Stupeň 2

(<75, ≥50x10

Dočasné přerušení podávání do zotavení na stupeň ≤ 1

(≥75x10

/l). Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.

Stupeň 3 & 4

(<50x10

Dočasné přerušení podávání do zotavení na stupeň ≤ 1

(≥75x10

/l). Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.

Neutropenie

Stupeň 2

(≥1x10

Není vyžadována úprava dávky.

Stupeň 3

(<1, ≥0,5x10

Dočasné přerušení podávání do zotavení na stupeň ≤ 2

(≥1x10

/l). Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.

Stupeň 4

(<0,5x10

Dočasné přerušení podávání do zotavení na stupeň ≤ 2

(≥1x10

/l). Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.

Febrilní neutropenie

Stupeň 3

Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň ≤ 2

(≥1,25x10

/l) bez horečky.

Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.

Stupeň 4

Ukončete léčbu.

Stupnice založená na terminologii „National Cancer Institute (NCI) Common Terminology

Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0”

Zvláštní p

opulace

Starší pacienti (≥65 let)

Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

Mírná porucha funkce jater (Child-Pugh A) - doporučená dávka je 7,5 mg denně.

Středně těžká porucha funkce jater (Child-Pugh B) - doporučená dávka je 5 mg denně.

Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh C) - Everolimus Stada je doporučen pouze v případě,

kdy očekávaný prospěch z léčby převáží míru rizika. V tomto případě nesmí být překročena

dávka 2,5 mg denně.

Pokud se během léčby změní stav funkce jater pacienta (Child-Pugh), je zapotřebí upravit dávku (viz

také body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost everolimu u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné

údaje.

Způsob podání

Everolimus Stada se má podávat perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď

vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla (viz bod 5.2). Everolimus Stada tablety se polykají celé a zapíjejí se

sklenicí vody. Tablety se nesmí kousat ani drtit.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku

uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neinfekční pneumonitida

Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu včetně everolimu. Neinfekční

pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění) byla často hlášena u pacientů užívajících

everolimus (viz bod 4.8). Některé případy byly závažné a ve vzácných případech fatální. O diagnóze

neinfekční pneumonitidy by se mělo uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických respiračních

příznaků a projevů, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých byly

odpovídajícími způsoby vyšetřeny a vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské

příčiny. Při diferenciální diagnóze neinfekční pneumonitidy (viz „Infekce” níže) by měly být

vyloučeny oportunní infekce, jako je pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP,

PCP). Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků

nebo jejich zhoršení.

Pacienti, u kterých se vyvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají málo

příznaků nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě přípravkem Everolimus Stada bez úpravy

dávkování. Jestliže jsou příznaky středně závažné (stupeň 2) nebo závažné (stupeň 3), může být

indikováno použití kortikosteroidů až do ústupu klinických příznaků.

U pacientů, kteří užívají kortikosteroidy k léčbě neinfekční pneumonitidy, se má zvážit profylaxe

pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infekce

Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním,

mykotickým, virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny (viz bod

4.8). U pacientů užívajících everolimus byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující

pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní plísňové infekce, např. aspergilózy, kandidózy nebo

pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) a virové infekce včetně reaktivace

virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné (např. vedly k sepsi, respiračnímu nebo

jaternímu selhání) a občas fatální.

Lékaři i pacienti si mají být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě přípravkem Everolimus Stada.

Již dříve existující infekce mají být přiměřeně léčeny a zcela vyléčeny před zahájením léčby

přípravkem Everolimus Stada. Během léčby přípravkem Everolimus Stada je nutná ostražitost

k projevům a příznakům infekce; pokud byla diagnostikována infekce, musí se okamžitě zavést

vhodná léčba a je zvážit přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Everolimus Stada.

Jestliže je diagnostikována systémová invazivní plísňová infekce, musí být léčba přípravkem

Everolimus Stada okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.

U pacientů, kteří užívali everolimus, byly hlášeny případy pneumonie způsobené Pneumocystis

jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé s fatálními následky. PJP/PCP mohou být spojeny

s konkomitantním podáváním kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků. Při

konkomitantním podávání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků se má zvážit

profylaxe PJP/PCP.

Hypersenzitivní reakce

Přecitlivělost, která se projevuje příznaky jako je mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na

hrudníku nebo angioedém (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo

bez nich), byla pozorována v souvislosti s užíváním everolimu (viz bod 4.3).

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)

Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému

(například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) (viz bod 4.5).

Stomatitida

Stomatitida, včetně ulcerací a mukozitidy v dutině ústní, je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem

u pacientů léčených everolimem (viz bod 4.8). Stomatitida se většinou vyskytuje v prvních 8 týdnech

léčby. Jednoramenná studie u postmenopauzálních pacientek s nádorem prsu léčených everolimem a

exemestanem ukázala, že perorální roztok kortikosteroidu bez alkoholu, podávaný jako ústní voda

během prvních 8 týdnů léčby, může snižovat výskyt a závažnost stomatitidy (viz bod 5.1). Léčba

stomatitidy může proto zahrnovat profylaktické a/nebo terapeutické použití topické léčby v podobě

perorálního roztoku kortikosteroidu bez alkoholu k výplachu úst. Nemají se však používat přípravky

obsahující alkohol, peroxid vodíku, deriváty jódu a mateřídoušky, protože by mohlo dojít k exacerbaci

stavu. Doporučuje se sledování a léčba mykotických infekcí, zvláště u pacientů léčených léky na bázi

steroidů. Antimykotika se nemají použít dříve, než se diagnostikuje mykotická infekce (viz bod 4.5).

Případy selhání ledvin

U pacientů léčených everolimem byly pozorovány případy selhání ledvin (včetně akutního selhání

ledvin), některé s fatálními následky (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat funkci ledvin, a to

zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory, které by mohly také poškodit funkci ledvin.

Laboratorní vyšetření a monitorování

Funkce ledvin

Bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo obvykle mírné, a proteinurie (viz bod 4.8). Před

zahájením léčby přípravkem Everolimus Stada a následně pak během léčby se doporučuje sledovat

funkce ledvin, včetně stanovení hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN- blood urea nitrogen),

proteinů v moči a sérového kreatininu.

Glukóza v krvi

Byla hlášena hyperglykemie (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno

před zahájením léčby přípravkem Everolimus Stada a poté pravidelně v jejím průběhu. Častější

sledování je doporučené při souběžném podávání přípravku Everolimus Stada s jinými léčivými

přípravky, které mohou indukovat hyperglykemii. Pokud je to možné, mělo by být před zahájením

léčby přípravkem Everolimus Stada u pacienta dosaženo optimální kompenzace glykemie.

Lipidy v krvi

Byla hlášena dyslipidemie (zahrnující hypercholesterolemii a hypertriglyceridemii). Před zahájením

léčby přípravkem Everolimus Stada je doporučené sledování hladin cholesterolu a triglyceridů v krvi,

a po zahájení léčby se doporučuje periodické sledování spolu se zavedením příslušné farmakologické

terapie.

Hematologické parametry

Bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a krevních destiček (viz bod

4.8). Před zahájením léčby přípravkem Everolimus Stada a následně i v jejím průběhu se doporučuje

monitorovat kompletní krevní obraz.

Funkční karcinoidní nádory

V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii u pacientů s funkčními karcinoidy byla

porovnávána léčba everolimem a depotním oktreotidem s placebem a depotním oktreotidem. Ve studii

nebylo dosaženo primárního cíle účinnosti (přežití bez progrese [PFS]) a celkové přežití (OS)

hodnocené v interim analýze bylo numericky příznivější ve větvi s placebem a oktreotidem.

U pacientů s funkčními neuroendokrinními tumory s karcinoidovým syndromem tedy nebyla

bezpečnost a účinnost everolimu stanovena.

Prognostické faktory u gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů

U pacientů s nefunkčním gastrointestinálním nebo plicním neuroendokrinním tumorem a s dobrými

prognostickými vstupními faktory (např. primární nádor v ileu a normální hodnota chromograninu A

či bez kostního postižení) je třeba před zahájením léčby everolimem individuálně posoudit přínosy a

rizika léčby. Existují omezené důkazy o přínosech PFS u podskupiny pacientů s primárním původem

nádoru v ileu (viz bod 5.1).

Interakce

Je třeba vyhnout se souběžnému podávání inhibitorů a induktorů CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní

pumpy P-glykoproteinu (PgP). Pokud se nelze vyhnout současnému podání

středně silných

inhibitorů

nebo induktorů CYP3A4 a/nebo PgP, má se zvážit úprava dávky přípravku Everolimus Stada podle

odhadnuté AUC (viz bod 4.5).

Souběžná léčba

silnými

inhibitory CYP3A4 vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu

v plazmě (viz bod 4.5). V současně době nejsou dostatečné údaje, které by doporučily dávkování

v tomto případě. Z tohoto důvodu není souběžná léčba přípravkem Everolimus Stada a

silnými

inhibitory doporučena.

Při užívání přípravku Everolimus Stada v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4

s úzkým terapeutickým indexem je třeba dbát opatrnosti z důvodu potenciálních lékových interakcí.

Pokud je Everolimus Stada užíván s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým

indexem (např. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty námelových

alkaloidů), pacient má být sledován s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků popsaných

v souhrnu údajů o přípravku k perorálně podávaným substrátům CYP3A4 (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater

Expozice everolimu byla zvýšena u pacientů s lehkou (Child-Pugh A), středně těžkou (Child-Pugh B)

a těžkou (Child-Pugh C) poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) se doporučuje užívat Everolimus Stada,

pokud potenciální prospěch z léčby převáží možná rizika (viz body 4.2 a 5.2).

V současné době nejsou dostupná žádná klinická data o bezpečnosti a účinnosti, která by podpořila

doporučení úpravy dávkování pro zvládání nežádoucích účinků u pacientů s poruchou funkce jater.

Očkování

Během léčby přípravkem Everolimus Stada nemají být použity k očkování živé vakcíny (viz bod 4.5).

Laktóza

Everolimus Stada obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,

vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

Komplikace při hojení ran

Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Proto je třeba dbát

opatrnosti, pokud je Everolimus Stada užíván v období okolo operace.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto

mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3A4

a/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem

CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedeny níže

v tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu

Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi

snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu

Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi

zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Tabulka 2.

Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka dle interakce

Interakce -

Změna AUC/C

max

everolimu

Geometrický průměr (sledované

rozmezí)

Doporučení k současnému

podávání

Silné

inhibitory CYP3A4/PgP

Ketokonazol

AUC ↑15,3násobná

(rozmezí 11,2-22,5)

↑4,1násobná

(rozmezí 2,6-7,0)

Souběžná léčba přípravkem

Everolimus Stada a silnými

inhibitory není doporučena.

Itrakonazol,

posakonazol,

vorikonazol

Nebylo studováno. Lze očekávat

výrazné zvýšení koncentrací

everolimu.

Telithromycin,

klarithromycin

Nefazodon

Ritonavir, atazanavir,

sachinavir, darunavir,

indinavir, nelfinavir

Středně silné

inhibitory CYP3A4/PgP

Erythromycin

AUC ↑4,4násobná

(rozmezí 2,0-12,6)

↑2,0násobná

(rozmezí 0,9-3,5)

Pokud nelze vyloučit souběžnou

léčbu se středně silnými inhibitory

CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát

opatrnosti. Pokud je u pacientů

potřebné současné podávání

středně silných inhibitorů

CYP3A4 nebo PgP, mělo by být

zváženo snížení dávky na 5 mg

denně nebo 2,5 mg denně.

Klinické údaje spojené s touto

úpravou dávky však nejsou

dostupné. Doporučené úpravy

dávky nemusí být optimální pro

všechny jedince z důvodu

variability pacientů. Proto je

doporučeno bedlivé sledování

nežádoucích účinků. Při ukončení

podávání středně silného

inhibitoru je třeba zvážit vymývací

periodu po dobu nejméně 2 až 3

dní (průměrná doba eliminace pro

většinu běžně užívaných středně

silných inhibitorů) před návratem

přípravku Everolimus Stada na

dávku používanou před zahájením

souběžné léčby.

Imatinib

AUC ↑ 3,7násobná

↑ 2,2násobná

Verapamil

AUC ↑3,5násobná

(rozmezí 2,2-6,3)

↑2,3násobná

(rozmezí 1,3-3,8)

Cyklosporin perorální

podání

AUC ↑2,7násobná

(rozmezí 1,5-4,7)

↑1,8násobná

(rozmezí 1,3-2,6)

Flukonazol

Nebylo studováno. Lze očekávat

zvýšenou expozici.

Diltiazem

Dronedaron

Nebylo studováno. Lze očekávat

zvýšenou expozici.

Amprenavir,

fosamprenavir

Nebylo studováno. Lze očekávat

zvýšenou expozice.

Grapefruitový džus nebo

jiné potraviny ovlivňující

CYP3A4/PgP

Nebylo studováno. Lze očekávat

zvýšenou expozici (účinky se

mohou výrazně lišit).

Kombinace má být vyloučena.

Silné a středně silné

induktory CYP3A4/PgP

Rifampicin

AUC ↓63 %

(rozmezí 0-80 %)

↓58 %

(rozmezí 10-70 %)

Je zapotřebí vyvarovat se souběžné

léčby silnými induktory CYP3A4.

Pokud je u pacientů potřebné

souběžné podávání silných

induktorů CYP3A4, má se zvážit

zvýšení dávky přípravku

Everolimus Stada z 10 mg denně

až na 20 mg denně postupným

zvyšováním dávky po 5 mg nebo

méně čtvrtý a osmý den od

počátku podávání induktoru.

Tato dávka přípravku Everolimus

Stada je predikována k vyrovnání

AUC na rozmezí pozorované bez

induktorů. Klinická data spojená s

touto úpravou dávkování však

neexistují. Pokud je léčba

induktorem přerušena, je třeba

zvážit vymývací periodu po dobu

nejméně 3 až 5 dní (dostatečná

doba pro výraznou enzymovou de-

indukci) před návratem dávky

přípravku Everolimus Stada na

dávku používanou před zahájením

souběžné léčby.

Dexamethason

Nebylo studováno. Lze očekávat

sníženou expozici.

Karbamazepin,

fenobarbital, fenytoin

Nebylo studováno. Lze očekávat

sníženou expozici.

Efavirenz, nevirapin

Nebylo studováno. Lze očekávat

sníženou expozici.

Třezalka tečkovaná

(Hypericum perforatum)

Nebylo studováno. Lze očekávat

výrazně sníženou expozici.

Během léčby everolimem nemají

být užívány přípravky obsahující

třezalku tečkovanou.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna

Na základě výsledků in vitro není pravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním

podání denní dávky 10 mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nemůže však být vyloučena

inhibice CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při

souběžném podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A,

s everolimem, došlo ke 25% zvýšení C

midazolamu a 30% zvýšení AUC

(0-inf)

midazolamu. Tento

účinek je pravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může

ovlivnit biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nelze však

očekávat klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.4).

Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo C

oktreotidu (everolimus/placebo)

1,47krát (geometrický průměr). Klinicky významný efekt na účinnost odpovědi na everolimus

u pacientů s pokročilými neuroendokrinními tumory nebylo možné stanovit.

Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo C

exemestanu o 45 % a C

exemestanu

o 64 %. Odpovídající hladiny estradiolu v ustáleném stavu (4 týdny) se v obou ramenech léčby

vzájemně neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu

užívajících kombinovanou léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených

s exemestanem. Zvýšení hladin exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost ani bezpečnost

léčby.

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)

Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (viz

bod 4.4).

Očkování

Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, proto může být očkování během léčby přípravkem

Everolimus Stada méně účinné. V průběhu léčby přípravkem Everolimus Stada se nemají aplikovat

živé vakcíny (viz bod 4.4). Příklady živých vakcín jsou: intranasální vakcína proti chřipce, vakcíny

proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, BCG (Bacille

Calmette-Guérin), proti žluté zimnici, neštovicím a TY21a proti tyfu.

4.6

Fertilita, těhotenství

a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem používat vysoce

účinnou antikoncepci (např. perorální, injekční nebo hormonální implantační metodu kontroly početí

bez estrogenu, progesteronovou antikoncepci, hysterektomii, podvaz vejcovodů, úplnou sexuální

abstinenci, bariérové metody, nitroděložní tělísko [IUD – intrauterine device] a/nebo

ženskou/mužskou sterilizaci). Pacientům mužského pohlaví není nutné zakazovat početí.

Těhotenství

Příslušná data o použití everolimu u těhotných žen nejsou dostupná. Studie na zvířatech prokázaly

reprodukční toxicitu včetně embryotoxicity a fetotoxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka

není známé.

Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které neužívají

účinnou antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda je everolimus vylučován do mateřského mléka žen. Bylo však zjištěno, že everolimus

a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic (viz bod 5.3). Proto ženy, které

užívají everolimus, nemají kojit během léčby a 2 týdny po poslední dávce.

Fertilita

Potenciál everolimu způsobit neplodnost u mužů a žen není známý, nicméně u pacientek ženského

pohlaví byla pozorována amenorhea (sekundární amenorhea a jiné nepravidelnosti menstruačního

cyklu) a přidružená nerovnováha luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu

(FSH). Na základě neklinických studií může být fertilita mužů a žen léčbou everolimem snížena (viz

bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Everolimus Stada může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti

mají být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během

léčby přípravkem Everolimus Stada objeví únava.

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil je založen na poolovaných datech od 2672 pacientů léčených everolimem v deseti

klinických studiích: pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích

fáze III a pěti otevřených studiích fáze I a fáze II spojených se schválenými indikacemi.

Nejčastější nežádoucí účinky (výskyt ≥1/10) z poolovaných bezpečnostních dat byly (v sestupném

pořadí): stomatitida, vyrážka, únava, průjem, infekce, nauzea, snížená chuť k jídlu, anemie, dysgeuzie,

pneumonitida, periferní edém, hyperglykemie, astenie, pruritus, snížená tělesná hmotnost,

hypercholesterolemie, epistaxe, kašel a bolest hlavy.

Nejčastější nežádoucí účinky stupně 3-4 (výskyt ≥1/100 až <1/10) byly stomatitida, anemie,

hyperglykemie, infekce, únava, průjem, pneumonitida, astenie, trombocytopenie, neutropenie, dušnost,

proteinurie, lymfopenie, hemoragie, hypofosfatemie, vyrážka, hypertenze, pneumonie, zvýšená

hladina alaninaminotransferázy (ALT), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) a diabetes

mellitus. Stupně odpovídají stupnici CTCAE verze 3.0 a 4.03.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Tabulka 3 uvádí kategorie četností nežádoucích účinků hlášených v poolovaných analýzách s ohledem

na hodnocení bezpečnosti. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle MedDRA systému orgánových tříd

a frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10);

časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi

vzácné (<1/10000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající

závažnosti.

Tabulka 3.

Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích

Systém orgánových tříd

Frekvence

Prefe

rovaný termín

Infekce a infestace

Velmi časté

Infekce

Poruchy krve a lymfatického

systému

Velmi časté

Anemie

Časté

Trombocytopenie, neutropenie, leukopenie,

lymfopenie

Méně časté

Pancytopenie

Vzácné

Čistá aplazie erytrocytů

Poruchy

imunitního systému

Méně časté

Hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

Snížená chuť k jídlu, hyperglykemie,

hypercholesterolemie

Časté

Hypertriglyceridemie, hypofosfatemie,

diabetes mellitus, hyperlipidemie,

hypokalemie, dehydratace, hypokalcemie

Psychiatrické poruchy

Časté

Nespavost

Poruchy nervového systému

Velmi časté

Dysgeuzie, Bolest hlavy

Méně časté

Ageuzie

Poruchy oka

Časté

Edém očních víček

Méně časté

Konjunktivitida

Srdeční poruchy

Méně časté

Městnavé srdeční selhání

Cévní poruchy

Časté

Hemoragie

, hypertenze

Méně časté

Návaly, hluboká žilní trombóza

Respirační, hrudní a

mediastinální poruchy

Velmi časté

Pneumonitida

, epistaxe, kašel

Časté

Dušnost

Méně časté

Hemoptýza, plicní embolie

Vzácné

Syndrom akutní dechové tísně

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Stomatitida

, průjem, nauzea

Časté

Zvracení, sucho v ústech, bolest břicha,

slizniční zánět, bolest v ústech, dyspepsie,

dysfagie

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy,

zvýšená hladina alaninaminotransferázy

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Vyrážka, svědění

Časté

Suchá kůže, onemocnění nehtů, mírná

alopecie, akné, erytém, onychoklaze,

palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot

syndrom), kožní exfoliace, kožní léze

Vzácné

Angioedém

Poruchy svalové a kosterní

soustavy a pojivové tkáně

Časté

Artralgie

Poruchy ledvin a močových cest

Časté

Proteinurie*, zvýšená hladina kreatininu v

krvi, selhání ledvin*

Méně časté

Zvýšený denní výdej moči, akutní selhání

ledvin*

Poruchy reprodukčního systému

a prsu

Časté

Nepravidelný menstruační cyklus

Méně časté

Amenorea

Systém orgánových tříd

Frekvence

Prefe

rovaný termín

Poruchy reprodukčního systému

a prsu

Velmi časté

Únava, astenie, periferní otoky

Časté

Pyrexie

Méně časté

Nekardiální bolest na hrudi, porucha hojení

Vyšetření

Velmi časté

Úbytek tělesné hmotnosti

Viz také „Popis vybraných nežádoucích účinků”

Zahrnuje všechny účinky ve třídě orgánových systémů „Infekce a infestace” včetně (častých)

pneumonie, infekce močových cest; (méně častých) bronchitida, herpes zoster, sepse, absces a

ojedinělé případy oportunních infekcí [například aspergilóza, kandidóza, pneumonie způsobená

Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) a hepatitida B (viz také bod 4.4)] a (vzácně) virová

myokarditida

Zahrnuje odlišné typy krvácení z různých míst, které nejsou uvedené individuálně

Včetně (častých) pneumonitidy, intersticiální plicní choroby, infiltrace plic a (vzácných) plicní

alveolární hemoragie, plicní toxicity a alveolitidy

Včetně (velmi častých) stomatitidy, (častých) aftózní stomatitidy, ulcerací úst a jazyka a (méně

častých) glosodynie, glositida

Četnost založená na skupině žen ve věku od 10 do 55 let v poolovaných datech

Popis vybraných nežádoucích účinků

V klinických studiích a v postmarketingových spontánních hlášeních bylo použití everolimu spojeno

s vážnými případy reaktivace hepatitidy B, včetně fatálních důsledků. Reaktivace infekce je

očekávaný účinek během období imunosuprese.

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován

s případy selhání ledvin (včetně případů s fatálními následky) a proteinurie. Je doporučené sledování

funkce ledvin (viz bod 4.4).

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován

s případy amenorhey (sekundární amenorhea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu).

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován

s případy pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé měly fatální

následky (viz bod 4.4).

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl hlášen angioedém při

konkomitantním podávání ACE inhibitorů i při léčbě bez konkomitantního podávání ACE inhibitorů

(viz bod 4.4).

Starší pacienti

V poolované analýze s ohledem na hodnocení bezpečnosti bylo 37 % pacientů léčených everolimem

ve věku 65 let a starších. Počet pacientů s nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby

přípravkem byl vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších (20 % oproti 13 %). Nejčastějšími

nežádoucími účinky, které vedly k ukončení léčby, byly pneumonitida (zahrnující intersticiální plicní

chorobu), stomatitida, slabost a dušnost.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9

Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 70 mg byly

podávány s přijatelnou akutní tolerabilitou. U všech případů předávkování musí být zahájena

všeobecná podpůrná opatření.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód:

L01XE10

Mechanismus účinku

Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová

serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na

intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-1

(mTORC1). Inhibice mTORC1 signální kaskády interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí

aktivity ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického

elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy.

S6K1 se považuje za aktivační funkční doménu 1 estrogenového receptoru zodpovědnou za aktivaci

receptoru, která je nezávislá na ligandu. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního

růstového faktoru (VEGF), který potencuje nádorové angiogenetické procesy. Everolimus je účinný

inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého

svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro

a in vivo.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III BOLERO-2 (studie

CRAD001Y2301) porovnávající everolimus a exemestan oproti placebu a exemestanu

u postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou

estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.

Randomizace byla stratifikována podle dokumentované senzitivity k předchozí hormonální léčbě a

podle výskytu viscerálních metastáz. Senzitivita k předchozí hormonální léčbě byla definována (1)

dokumentovaným klinickým prospěchem (úplná odpověď [CR], částečná odpověď [PR], stabilizace

onemocnění ≥24 týdnů) po podání nejméně jedné předchozí hormonální léčby pokročilého

onemocnění nebo (2) minimálně 24 měsíců adjuvantní hormonální terapie před recidivou onemocnění.

Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) dokumentované pomocí RECIST

kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě vyhodnocení zkoušejícím (lokální

radiologické hodnocení). Podpůrné analýzy přežití bez progrese byly založené na nezávislém

centrálním radiologickém hodnocení.

Sekundární cíle zahrnovaly celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi, míru klinického

prospěchu, bezpečnost, změnu v kvalitě života (QoL) a dobu do zhoršení ECOG PS (Eastern

Cooperative Oncology Group performance status).

Celkem bylo randomizováno 724 pacientek v poměru 2:1 k užívání kombinace everolimu (10 mg

denně) s exemestanem (25 mg denně) (n=485) nebo placeba s exemestanem (25 mg denně) (n=239).

V době finální analýzy celkového přežití (OS) byl medián trvání léčby everolimem 24,0 týdne

(rozmezí 1,0-199,1 týdne). Medián trvání léčby exemestanem byl delší ve skupině užívající

everolimus s exemestanem - 29,5 týdne (1,0-199,1) v porovnání s 14,1 týdne (1,0-156,0) ve skupině

užívající placebo + exemestan.

Výsledky účinnosti pro primární cílový ukazatel byly získány na základě finální analýzy PFS (viz

tabulka 4 a obrázek 1). V době progrese onemocnění pacientky v rameni s placebem a exemestanem

nemohly přecházet do ramene s everolimem.

Tabulka 4. BOLERO-

2 výsledky účinnosti

Hodnocené parametry

Everolimus

a

n=485

Placebo

a

n=239

Poměr rizik

Hodnota

p

Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95

% CI)

Radiologické hodnocení zkoušejícím

(6,9 až 8,5)

(2,8 až 4,1)

0,45

(0,38 až 0,54)

<0,0001

Nezávislé radiologické hodnocení

11,0

(9,7 až 15,0)

(2,9 až 5,6)

0,38

(0,31 až 0,48)

<0,0001

Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI)

Medián celkového přežití

31,0

(28,0 – 34,6)

26,6

(22,6 – 33,1)

0,89

(0,73 – 1,10)

0,1426

N

ejlepší celková odpověď (%) (95

% CI)

Míra objektivní odpovědi

12,6 %

(9,8 až 15,9)

1,7 %

(0,5 až 4,2)

<0,0001

Míra klinického prospěchu

51,3 %

(46,8 až 55,9)

26,4 %

(20,9 až 32,4)

<0,0001

Plus exemestan

Míra objektivní odpovědi = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou dopovědí

Míra klinického prospěchu = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí nebo stabilizací

onemocnění ≥24 týdny

Není relevantní

p hodnota je získána exaktním Cochran-Mantel-Haenszelovým testem za použití stratifikované

verze permutačního testu dle Cochran-Armitage.

O

brázek 1

. BOLERO-

2 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan

-

Meiera (radiologické hodnocení

zkoušejícím)

Odhadované přežití bez progrese onemocnění bylo též podpořeno výsledky plánované analýzy

podskupin při hodnocení zkoušejícím. Pozitivní účinky léčby everolimem a exemestanem byly

pozorovány u všech hodnocených podskupin (věk, senzitivita k předchozí hormonální léčbě, počet

postižených orgánů, stav pouze kostních metastáz při zahájení léčby a výskyt viscerálních metastáz a

napříč hlavními demografickými a prognostickými skupinami) a s odhadovaným poměrem rizik oproti

placebu a exemestanu v rozmezí 0,25 až 0,60.

Při porovnání léčebných ramen nebyly mezi dobami do zhoršení (≥5 %) v globálních a funkčních

doménách při hodnocení dotazníkem QLQ-C30 zjištěny žádné rozdíly.

Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-3 (studie

CRAD001C2324) porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu s

nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem

prokázala statisticky významný klinický prospěch everolimu oproti placebu 2,4násobným

prodloužením mediánu přežití bez progrese (PFS) (11,04 měsíce oproti 4,6 měsíce), (HR 0,35; 95%

CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (viz tabulka 5 a obrázek 2).

Studie RADIANT-3 zahrnovala pacienty s dobře a středně diferencovanými pankreatickými

neuroendokrinními tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích 12 měsíců. Léčba

somatostatinovými analogy byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby.

Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response

Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti

odslepeni investigátorem. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat

everolimus v otevřené fázi studie.

Sekundární cíle zahrnovaly bezpečnost, míru objektivní odpovědi, trvání odpovědi a celkové přežití.

Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání everolimu 10 mg/den (n=207) nebo

placeba (n=203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let, 55 % mužů, 78,5

% bílé rasy). Padesát osm procent pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem do studie

systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdnů (rozmezí 1,1-129,9 týdnů)

pro pacienty užívající everolimus a 16,1 týdnů (rozmezí 0,4-147,0 týdnů) pro pacienty užívající

placebo.

Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů (84,7 %) původně

randomizovaných do placebové větve převedeno na otevřené užívání everolimu. Medián trvání léčby

po odslepení byl 47,7 týdne u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných k everolimu,

kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu a 44,1 týdne u 172 pacientů randomizovaných k

placebu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu.

Tabulka 5. RADIANT-3

výsledky účinnosti

Populace

Everolimus

n=207

Placebo

n=203

Poměr rizik

(95% CI)

Hodnota p

Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)

Radiologické hodnocení

zkoušejícím

11,04

(8,41, 13,86)

4,60

(3,06, 5,39)

0,35

(0,27, 0,45)

<0,0001

Nezávislé radiologické

hodnocení

13,67

(11,17, 18,79)

5,68

(5,39, 8,31)

0,38

(0,28, 0,51)

<0,0001

Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI)

Medián celkového přežití

44,02

(35,61, 51,75)

37,68

(29,14, 45,77)

0,94

(0,73, 1,20)

0,300

O

brázek 2

. RADIANT-3

Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan

-Meiera

(radiologické hodnocení zkoušejícím)

Pokročilý neuroendokrinní tumor gastrointestinálního nebo plicního původu

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-4 (studie

CRAD001T2302) porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou oproti placebu s nejlepší

podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým dobře diferencovaným (stupeň 1 nebo stupeň 2)

nefunkčním neuroendokrinním tumorem gastrointestinálního nebo plicního původu bez anamnézy a

bez příznaků karcinoidového syndromu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST

kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě nezávislého radiologického

posouzení. Podpůrná PFS analýza byla založena na lokálním posouzení zkoušejícím. Sekundární

cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi, míru kontroly nemoci,

bezpečnost a změnu kvality života (FACT-G) a dobu do zhoršení WHO výkonnostního stavu (WHO

PS).

Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu 10 mg/den (n=205) nebo

placeba (n=97). Demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly celkově vyvážené

(medián věku 63 let [rozmezí 22 až 86], 76 % bělochů, předchozí léčba somatostatinovými analogy

[SSA] v anamnéze). Medián trvání léčby v zaslepené části studie byl 40,4 týdnů pro pacienty užívající

everolimus a 19,6 týdnů pro pacienty užívající placebo. Pacienti v rameni s placebem nebyli v době

progrese převedeni na everolimus.

Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr studie byly získány z konečné analýzy PFS (viz

tabulka 6 a obrázek 3).

Tabulka 6. RADIANT-4

Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace

Everolimus

n=205

Placebo

n=97

Poměr rizik

(95% CI)

Hodnota

Medián přežití bez progrese (měsíce) (95% CI)

Nezávislé radiologické

hodnocení

11,01

(9,2-13,3)

3,91

(3,6-7,4)

0,48

(0,35-0,67)

<0,0001

Radiologické hodnocení

zkoušejícím

13,96

(11,2-17,7)

5,45

(3,7-7,4)

0,39

(0,28-0,54)

<0,0001

Rozvrstvený log-rank test

Obrázek 3

. RADIANT-4

Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan

-Meiera

(nezávislé radiologické hodnocení)

V podpůrných analýzách byl pozorován pozitivní efekt léčby u všech podskupin s výjimkou

podskupiny pacientů s primárním místem vzniku nádoru v ileu (ileum: HR=1,22 [95% CI:

0,56-2,65]; non-ileum: HR=0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; plíce: HR=0,43 [95% CI: 0,24-0,79]) (viz

obrázek 4).

Obrázek 4

. RADIANT-4

Výsledky přežití bez progrese onemocnění dle předem specifikované

podskupiny pacientů (nezávislé radiologické hodnocení)

V předem plánované interim analýze celkového přežití (OS) po 101 úmrtích (ze 191 potřebných pro

konečnou analýzu) a při 33měsíčním sledování bylo pozorováno zlepšení v rameni s everolimem;

nicméně nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl v OS (HR=0,73 [95% CI: 0,48-1,11;

p=0,071]).

Mezi oběma rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v čase do definitivního zhoršení WHO PS (≥ 1

bod) a čase do definitivního zhoršení celkového skóre FACT-G (≥ 7 bodů).

Pokročilý renální karcinom

Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III

RECORD-1 (studie CRAD001C2240) porovnávající everolimus 10 mg/den a placebo, v obou

případech v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním

karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI (inhibitory

tyrosinkinázy receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) (sunitinibem, sorafenibem

nebo sunitinibem a sorafenibem). Byla povolena také předchozí léčba bevacizumabem a interferonem-

α. Pacienti byli rozčleněni podle prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

(MSKCC) (do skupin s příznivým vs. středním vs. vysokým rizikem) a podle předchozí protinádorové

terapie (1 vs. 2 předchozí VEGFR-TKI).

Primárním cílem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí RECIST kritérií

(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a hodnocené prostřednictvím zaslepené, nezávislé

centrální hodnotící komise. Sekundární cíle zahrnovaly bezpečnost, objektivní míru odpovědi nádoru,

celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu života. Po radiologicky prokázané

progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni investigátorem: ti, kteří byli randomizováni do skupiny

s placebem, mohli potom užívat everolimus 10 mg/den v otevřené fázi studie. Nezávislá komise

monitorující data (Independent Data Monitoring Committee) doporučila ukončit tuto studii v době

druhé interim analýzy, jelikož bylo dosaženo primárního cíle.

Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 do skupiny s everolimem (n=277) nebo

placebem (n=139). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (celkový medián věku [61 let;

rozmezí 27-85], 78 % mužů, 88 % bílé rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [1-74 %, 2-26 %]).

Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 141 dní (rozmezí 19-451 dní) pro pacienty užívající

everolimus a 60 dní (rozmezí 21-295 dní) pro pacienty užívající placebo.

Everolimus oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cíle, přežití bez

progrese onemocnění, se statisticky významným 67% snížením rizika progrese nebo úmrtí (viz tabulka

7 a obrázek 5).

Tabulka 7. RECORD-1 -

Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace

n

Everolimus

n=277

Placebo n=139

Poměr rizik

(95%CI)

Hodnota p

Medián přežití bez progrese

onemocnění (měsíce) (95% CI)

Primární analýza

Všichni (zaslepená,

nezávislá centrální

hodnotící komise)

(4,0-5,5)

(1,8-1,9)

0,33

(0,25-0,43)

<0,0001

Pod

půrná/analýza sen

zitivity

Všichni (lokální hodnocení

zkoušejícím)

(4,6-5,8)

(1,8-2,2)

0,32

(0,25-0,41)

<0,0001

MSKCC prognostické skóre (zaslepená

analýza, nezávislá centrální hodnotící komise)

Příznivé riziko

(4,0-7,4)

(1,9-2,8)

0,31

(0,19-0,50)

<0,0001

Střední riziko

(3,8-5,5)

(1,8-1,9)

0,32

(0,22-0,44)

<0,0001

Vysoké riziko

(1,9-4,6)

(1,8-3,6)

0,44

(0,22-0,85)

0,007

Stratifikovaný log-rank test

O

brázek 5

. RECORD-1 -

Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan

-

Meiera (nezávislá

centrální kontrola)

Šestiměsíční míra přežití bez progrese onemocnění byla 36 % pro léčbu everolimem a 9 % pro

placebo.

Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů (2 %), kteří užívali everolimus,

zatímco u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez

progrese onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67 %

pacientů ve skupině s everolimem).

Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik 0,87; interval

spolehlivosti: 0,65-1,17; p=0,177). Přechod na podávání everolimu v otevřené fázi studie po progresi

onemocnění u pacientů zařazených do skupiny s placebem zmařilo možnost odhalení jakýchkoli

s léčbou souvisejících rozdílů v celkovém přežití.

Ostatní studie

Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených everolimem (viz bod 4.4

a 4.8). V postmarketingové jednoramenné studii u postmenopauzálních žen s pokročilým nádorem

prsu (n=92) byla ke snížení výskytu a závažnosti stomatitidy pacientkám v době zahájení léčby

everolimem (10 mg denně) a exemestanem (25 mg denně) podávána topická léčba orálním roztokem

dexamethasonu 0,5 mg/5 ml bez alkoholu jako výplach úst (4 krát denně během prvních 8 týdnů

léčby). Výskyt stomatitidy stupně ≥2 v týdnu 8 byl 2,4 % (n=2/85 hodnotitelných pacientek), což bylo

méně než dříve hlášený výskyt. Výskyt stomatitidy stupně 1 byl 18,8 % (n=16/85) a nebyl hlášen

žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4. Celkový bezpečnostní profil v této studii byl shodný

s profilem everolimu známým v onkologických a TSC (komplex tuberózní sklerózy) indikacích,

s výjimkou mírně zvýšené četnosti orální kandidózy, která byla hlášena u 2,2 % (2/92) pacientek.

Cenzurovaná období

Everolimus (n/N = 155/277)

Placebo (n/N = 111/139)

Poměr rizik = 0,33

95% CI [0,25; 0,43]

Kaplan-Meier mediány

Everolimus: 4,90 měsíce

Placebo: 1,87 měsíce

Logrank hodnota p = <0,0001

Čas (měsíce)

Počet pacientů dosud v riziku

Čas (měsíce)

Everolimus

Placebo

Pravděpodobnost

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s everolimem u všech podskupin pediatrické populace s pankreatickým neuroendokrinním tumorem,

neuroendokrinním tumorem hrudníku a s renálním karcinomem (informace o použití u dětí viz bod

4.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků

dosaženo maximální koncentrace (C

) everolimu v mediánu času 1 hodiny po denním podání 5 mg a

10 mg everolimu. Hodnota C

je v rozmezí 5 mg a 10 mg závislá na dávce. Everolimus je substrátem

a středně silným inhibitorem PgP.

Vliv

jídla

U zdravých jedinců snížila strava s vysokým obsahem tuků systémovou expozici k everolimu 10 mg

(měřeno plochou pod křivkou AUC) o 22 % a maximální plazmatickou koncentraci C

o 54 %.

Strava s mírným obsahem tuků snížila AUC o 32 % a C

o 42 %. Strava však neměla zjevný účinek

na časový profil koncentrace postabsorpční fáze.

Distribuce

Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml,

je 17 % až 73 %. Přibližně 20% koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem, užívajících

everolimus v dávce 10 mg/den, nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 74 %,

a to jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů

s pokročilými solidními nádory byl distribuční objem V

191 l pro zdánlivý centrální kompartment a

517 l pro zdánlivý periferní kompartment.

Biotransformace

Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující

složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících

tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a

fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů

zkoušených ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému

everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové

farmakologické aktivity.

Eliminace

Střední hodnota clearance po perorálním podání (CL/F) everolimu v dávce 10 mg denně byla

u pacientů s pokročilými solidními nádory 24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je

přibližně 30 hodin.

U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování everolimu. Jsou však

dostupné údaje ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného

everolimu v kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo

vyloučeno močí. Původní účinná látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči.

Farmakokinetika v rovnovážném stavu

Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byl rovnovážný stav AUC

0-τ

v rozmezí dávek 5 až 10 mg denně závislý na dávce. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během

2 týdnů. Hodnota C

je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce, t

je dosaženo za 1 až 2 hodiny

po podání dávky. V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUC

0-τ

a nejnižší koncentrací

po předchozí dávce.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Bezpečnost, tolerabilita a farmakokinetika everolimu byly hodnoceny ve dvou studiích

s jednorázovým perorálním podáním tablet everolimu 8 a 34 subjektům s poruchou funkce jater oproti

subjektům s normální funkcí jater.

V první studii byla průměrná AUC everolimu u 8 jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater

(Child-Pugh B) dvojnásobná oproti AUC u 8 jedinců s normální funkcí jater.

Ve druhé studii, zahrnující 34 subjekty s různým stupněm poruchy funkce jater ve srovnání se

zdravými dobrovolníky, došlo u subjektů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh A)

k 1,6násobnému zvýšení expozice (tj. AUC

0-inf

), u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater

(Child-Pugh B) k 3,3násobnému zvýšení expozice a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-

Pugh C) k 3,6násobnému zvýšení expozice.

Simulace farmakokinetiky opakovaného podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů

s poruchou funkce jater odpovídající jejich Child-Pugh klasifikaci.

Na základě výsledků obou studií je u pacientů s poruchou funkce jater doporučena úprava dávky (viz

body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin

V populační farmakokinetické analýze zahrnující 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl

zjištěn významný vliv clearance kreatininu (25-178 ml/min) na CL/F everolimu. Porucha funkce

ledvin po transplantaci (clearance kreatininu v rozmezí 11-107 ml/min) neovlivnila farmakokinetiku

everolimu u transplantovaných pacientů.

Starší pacienti

V populační farmakokinetické analýze u pacientů s nádory nebyl zjištěn významný vliv věku (27-85

let) na clearance everolimu po perorálním podání.

Etn

ická příslušnost

U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání (CL/F) podobná

u japonské a bělošské populace. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných

pacientů černošské populace hodnota CL/F v průměru o 20 % vyšší.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil everolimu byl zkoumán u myší, potkanů, miniprasat, opic a králíků.

Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a samic (degenerace

testikulárních tubulů, snížený obsah spermií v nadvarlatech, atrofie dělohy); plíce (zvýšení počtu

alveolárních makrofágů) u potkanů a myší; slinivka (degranulace exokrinních buněk u opic,

vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opic), a oči

(zákal přední části čočky) pouze u potkanů. Menší změny v ledvinách byly pozorovány u potkanů

(exacerbace ukládání na věku závisejícího lipofuscinu v tubulárním epitelu a narůstání hydronefrózy)

a u myší (exacerbace dosavadních lézí). Na ledvinách opic a miniprasat nebyly pozorovány žádné

známky toxicity.

Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění (chronickou

myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu

kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opic). Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při

hladinách systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u

potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je

terapeutická.

Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg

a vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce

5 mg/kg, která způsobila pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita.

Reprodukční fertilita samic nebyla ve studiích na zvířatech ovlivněna. Perorální dávky everolimu však

u samic potkanů v dávkách ≥ 0,1 mg/kg (odpovídá přibližně 4 % AUC

0-24h

u pacientů léčených denní

dávkou 10 mg) vedly ke zvýšení preimplantačních ztrát.

Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil

embryo/fetoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo úmrtností plodů a

poklesem jejich hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací (např. rozštěp sterna) byly

zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšeným rozsahem

pozdních resorpcí.

Studie genotoxicity pokrývající relevantní cíle sledování genotoxicity neprokázaly klastogenní ani

mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách nenaznačilo u myší a

potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 3,9 a 0,2násobku očekávané klinické

expozice.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Butylhydroxytoluen (E321)

Hypromelosa 2910 (E464)

Laktosa

Krospovidon typ A (E1202)

Magnesium-stearát

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte

v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5

Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC // Al blistry

Everolimus Stada 2,5mg, 5 mg a 10 mg je dostupný v baleních po 10, 30 nebo 90 tabletách nebo po

10x1, 30x1 nebo 90x1 tabletě (v jednodávkovém blistru).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2 – 18

61118 Bad Vilbel

Německo

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Everolimus Stada 2,5 mg tablety: 44/976/16-C

Everolimus Stada 5 mg tablety: 44/977/16-C

Everolimus Stada 10 mg tablety: 44/978/16-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 6. 2018

10.

DATUM REVIZE TEXTU

13. 3. 2019

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace