ERLOTINIB SANDOZ 25MG

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
ERLOTINIB-HYDROCHLORID (ERLOTINIBI HYDROCHLORIDUM)
Dostupné s:
Sandoz s.r.o., Praha
ATC kód:
L01XE03
INN (Mezinárodní Name):
ERLOTINIB HYDROCHLORIDE (ERLOTINIBI HYDROCHLORIDE)
Dávkování:
25MG
Léková forma:
Potahovaná tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
30 Blistr
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
ERLOTINIB
Přehled produktů:
ERLOTINIB SANDOZ
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
44/ 361/17-C

Přečtěte si celý dokument

Sp.zn.

sukls225035/2019

Příbalová informace: Informace pro uživatele

Erlotinib Sandoz 25 mg potahované tablety

Erlotinib Sandoz 100 mg potahované tablety

Erlotinib Sandoz 150 mg potahované tablety

erlotinibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou

uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Erlotinib Sandoz a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Erlotinib Sandoz užívat

3. Jak se přípravek Erlotinib Sandoz užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Erlotinib Sandoz uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Erlotinib Sandoz a k čemu se používá

Přípravek Erlotinib Sandoz obsahuje léčivou látku erlotinib. Přípravek Erlotinib Sandoz je lék

určený k léčbě nádorových onemocnění. Zabraňuje aktivitě proteinu (bílkoviny), který se nazývá

receptor pro epidermální růstový faktor (k jeho označení se používá anglická zkratka EGFR). Je

známo, že se tento protein podílí na růstu a šíření nádorových buněk.

Přípravek Erlotinib Sandoz je určen k léčbě dospělých pacientů. Tento přípravek Vám může být

předepsán, pokud máte pokročilé stadium nemalobuněčného karcinomu plic. Může být

předepsán jako úvodní léčba nebo jako léčba v případě, pokud se po úvodní chemoterapii Vaše

onemocnění významněji nezměnilo a pokud jsou v nádoru přítomny specifické mutace (změna

dědičné informace) EGFR. Může být také předepsán, pokud se nemoc nepodařilo pomocí

předchozí chemoterapie zastavit.

Tento přípravek Vám rovněž může být předepsán v kombinaci s dalším přípravkem zvaným

gemcitabin, pokud máte metastazující zhoubný nádor slinivky břišní.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Erlotinib Sandoz užívat

Neužívejte přípravek Erlotinib Sandoz

jestliže jste alergický(á) na erlotinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Jestliže užíváte jiné léky, které mohou zvyšovat nebo snižovat množství erlotinibu v krvi

nebo mohou mít vliv na jeho účinek (např. protiplísňové látky jako ketokonazol, inhibitory

proteáz, erythromycin, klarithromycin, fenytoin, karbamazepin, barbituráty, rifampicin,

ciprofloxacin,

omeprazol,

ranitidin,

přípravky

obsahující

třezalku

tečkovanou

nebo

proteazomové inhibitory), poraďte se se svým lékařem. V některých případech mohou tyto

látky snižovat účinnost nebo zvyšovat nežádoucí účinky přípravku Erlotinib Sandoz a lékař

může v případě nutnosti upravit Vaši léčbu. Lékař Vás také během terapie přípravkem

Erlotinib Sandoz může léčit jinými než výše uvedenými léky;

Jestliže užíváte antikoagulancia (léky, které napomáhají předcházet trombóze nebo které

snižují srážlivost krve, např. warfarin), může přípravek Erlotinib Sandoz zvyšovat sklon

ke krvácení. Poraďte se se svým lékařem, který bude muset pravidelně kontrolovat Váš

stav pomocí některých krevních testů;

Jestliže užíváte statiny (léky ke snížení hladiny cholesterolu v krvi). Přípravek Erlotinib

Sandoz může zvýšit riziko svalových problémů souvisejících s užíváním statinů. Poraďte

se se svým lékařem, protože tyto problémy mohou ve výjimečných případech vést k

závažnému rozpadu svalů (rhabdomyolýza) a následkem toho k poškození ledvin;

Jestliže používáte kontaktní čočky a/nebo jste dříve měl(a) problémy s očima, jako jsou

závažná suchost očí, zánět přední části oka (rohovky) nebo vředy postihující přední část

oka, informujte svého lékaře.

Viz též níže "Další léčivé přípravky a přípravek Erlotinib Sandoz".

Musíte informovat svého lékaře:

jestliže máte náhlé dýchací obtíže spojené s kašlem nebo horečkou, protože lékař Vám

může předepsat jinou potřebnou léčbu a léčbu přípravkem Erlotinib Sandoz přerušit;

jestliže máte průjem, může být zapotřebí protiprůjmová léčba (například loperamid);

okamžitě v případě těžkého nebo přetrvávajícího průjmu, pocitu na zvracení, ztráty chuti k

jídlu nebo zvracení, protože lékař může v případě nutnosti Vaši léčbu přípravkem Erlotinib

Sandoz přerušit a zvážit nutnost léčby v nemocnici;

jestliže máte silné bolesti břicha, těžké puchýře nebo olupování kůže. Lékař možná bude

muset léčbu přerušit nebo ukončit;

jestliže se u Vás objeví akutní nebo zhoršující se zarudnutí nebo bolest oka, zvýšené slzení,

rozmazané vidění a/nebo citlivost na světlo, informujte okamžitě lékaře nebo zdravotní

sestru, protože může být nutná okamžitá léčba (viz níže "Možné nežádoucí účinky");

jestliže současně užíváte statiny a budete pozorovat nevysvětlitelnou bolest svalů, citlivost,

slabost nebo křeče. Lékař možná bude muset léčbu přerušit nebo ukončit.

Viz též bod 4 "Možné nežádoucí účinky".

Onemocnění jater nebo ledvin

Není známo, zda má přípravek Erlotinib Sandoz jiné účinky, pokud Vaše játra nebo ledviny

nefungují normálně. Při závažných onemocněních jater nebo ledvin se léčba tímto přípravkem

nedoporučuje.

Porucha glukuronidace, jako je např. Gilbertův syndrom

Jestliže máte poruchu glukuronidace, jako je např. Gilbertův syndrom, musí lékař při Vaší léčbě

postupovat se zvýšenou opatrností.

Kouření

Pokud jste léčen(a) přípravkem Erlotinib Sandoz, měl(a) byste přestat kouřit, neboť kouření

může snížit množství tohoto přípravku v krvi.

Děti a dospívající

U pacientů mladších 18 let dosud nebyly účinky přípravku Erlotinib Sandoz studovány. Léčba

tímto přípravkem se u dětí a dospívajících nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a přípravek Erlotinib Sandoz

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Přípravek Erlotinib Sandoz s jídlem a pitím

Neužívejte přípravek Erlotinib Sandoz s jídlem. Viz též bod 3 "Jak se přípravek Erlotinib Sandoz

užívá".

Těhotenství a kojení

Během léčby přípravkem Erlotinib Sandoz se chraňte před otěhotněním. Pokud by mohlo k

otěhotnění dojít, používejte v průběhu léčby a alespoň dva týdny po užití poslední tablety

vhodnou antikoncepci.

Jestliže během léčby přípravkem Erlotinib Sandoz otěhotníte, okamžitě informujte svého lékaře,

který rozhodne, zda v léčbě pokračovat či nikoli.

Při léčbě přípravkem Erlotinib Sandoz a nejméně dva týdny po užití poslední tablety nekojte.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,

poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

U přípravku Erlotinib Sandoz nebyl studován jeho možný vliv na schopnost řídit a obsluhovat

stroje, ale ovlivnění těchto schopností léčbou je velmi nepravděpodobné.

Přípravek Erlotinib Sandoz obsahuje cukr zvaný monohydrát laktosy.

Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete

tento léčivý přípravek užívat.

3.

Jak se přípravek Erlotinib Sandoz užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte

se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Tablety je třeba užívat nejméně jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle.

Pokud máte nemalobuněčný karcinom plic, doporučená dávka je jedna tableta přípravku Erlotinib

Sandoz 150 mg denně.

Pokud máte metastazující zhoubný nádor slinivky břišní, doporučená dávka je jedna tableta

přípravku Erlotinib Sandoz 100 mg denně. Přípravek Erlotinib Sandoz je podáván v kombinaci s

léčbou gemcitabinem.

Lékař Vám může upravit dávku postupně po 50 mg.

Pro různé dávkovací režimy se přípravek Erlotinib Sandoz dodává v silách 25 mg, 100 mg nebo

150 mg.

Perorální podání (podání ústy).

Jestliže jste užil(a) více přípravku Erlotinib Sandoz, než jste měl(a)

Ihned kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka.

Mohou se u Vás ve zvýšené míře projevit nežádoucí účinky a lékař může Vaši léčbu přerušit.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Erlotinib Sandoz

Pokud jste zapomněl(a) užít jednu nebo více dávek přípravku Erlotinib Sandoz, kontaktujte co

nejdříve svého lékaře nebo lékárníka.

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Erlotinib Sandoz

Je důležité užívat přípravek Erlotinib Sandoz každodenně tak dlouho, jak Vám předepíše lékař.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Pokud se u Vás projeví některý z níže popsaných nežádoucích účinků, co nejdříve kontaktujte

svého lékaře. V některých případech může být nutné snížit dávku přípravku Erlotinib Sandoz

nebo léčbu přerušit:

Průjem a zvracení (velmi časté: může postihnout více než 1 pacienta z 10). Přetrvávající a

těžký průjem může vést ke snížení hladiny draslíku v krvi a k poruše funkce ledvin,

zejména pokud současně dostáváte jiné protinádorové léky. Pokud budete mít velmi těžký

nebo přetrvávající průjem,

ihned kontaktujte svého lékaře

, protože může být nutná léčba

v nemocnici.

Podráždění očí při zánětu spojivky / spojivky a rohovky (velmi časté: může postihnout více

než 1 pacienta z 10) a rohovky (časté: může postihnout až 1 pacienta z 10).

Forma postižení plic nazývaná intersticiální plicní onemocnění (méně časté u pacientů

pocházejících z Evropy; časté u pacientů pocházejících z Japonska: může postihnout až 1

pacienta ze 100 v Evropě a až 1 pacienta z 10 v Japonsku). Toto onemocnění může souviset

rovněž s přirozeným postupem Vaší choroby a v některých případech může končit úmrtím.

Pokud se u Vás objeví příznaky jako náhlé dýchací obtíže spojené s kašlem nebo horečkou,

okamžitě vyhledejte lékaře, mohlo by se jednat o toto onemocnění. Lékař může rozhodnout

o trvalém ukončení Vaší léčby přípravkem Erlotinib Sandoz.

Byly pozorovány perforace (proděravění) zažívacího ústrojí (méně časté: může postihnout

až 1 pacienta ze 100). Pokud se u Vás objeví silná bolest břicha, sdělte to lékaři. Rovněž

informujte

lékaře,

pokud

jste

minulosti

měl(a)

peptický

vřed

(vřed

žaludku

dvanáctníku) nebo divertikulózu (mnohočetné vychlípeniny ve střevě), protože ty zvyšují

riziko.

Ve vzácných případech bylo pozorováno selhání jater (vzácné: může postihnout až 1

pacienta z 1000). Pokud vyšetření krve ukáže na závažné změny jaterních funkcí, může

lékař rozhodnout o přerušení Vaší léčby.

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 pacienta z 10):

Kožní vyrážka, která se může objevit nebo zhoršit v oblastech vystavených slunci. Při

pobytu na slunci je vhodné ochranné oblečení a/nebo použití ochranných krémů (např. s

obsahem minerálů).

Infekce

Nechutenství, snížení tělesné hmotnosti

Deprese

Bolest hlavy, změny kožní citlivosti nebo necitlivost v končetinách

Obtíže s dýcháním, kašel

Pocit na zvracení

Podráždění v ústech

Bolest břicha, poruchy trávení a nadýmání

Abnormální hodnoty krevních jaterních testů

Svědění, suchá kůže a vypadávání vlasů

Únava, horečka, ztuhlost

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 pacienta z 10):

Krvácení z nosu

Krvácení ze žaludku nebo střev

Zánětlivé reakce kolem nehtů

Infekce vlasových míšků (váčků)

Akné

Praskání kůže (fisury)

Snížená funkce ledvin (pokud je podáván mimo schválené indikace v kombinaci s

chemoterapií)

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 pacienta ze 100):

Změny řas

Výrazné ochlupení těla a obličeje mužského typu

Změny obočí

Lomivost a ztráta nehtů

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 pacienta z 1000):

Zarudlé nebo bolestivé dlaně nebo chodidla (syndrom palmoplantární erytrodysestezie)

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 pacienta z 10000):

Případy perforace (proděravění) rohovky nebo vředu na rohovce

Závažný výskyt puchýřů nebo odlupování kůže (budící dojem tzv. Stevensova-Johnsonova

syndromu)

Zánět oční duhovky

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v

této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto

přípravku.

5.

Jak přípravek Erlotinib Sandoz uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za

EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Erlotinib Sandoz obsahuje

Léčivou látkou je erlotinibum.

Erlotinib Sandoz 25 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 25 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).

Erlotinib Sandoz 100 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 100 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).

Erlotinib Sandoz 150 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 150 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).

Dalšími složkami jsou:

Jádro tablety:

monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa (E 460), sodná sůl

karboxymethylškrobu (typ A), magnesium-stearát (E 470b).

Potahová vrstva tablety

: polyvinylalkohol (E 1203), oxid titaničitý (E 171), makrogol

3350 (E 1521), mastek (E 553b), kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu (1:1),

hydrogenuhličitan sodný.

Jak přípravek Erlotinib Sandoz vypadá a co obsahuje toto balení

Erlotinib Sandoz 25 mg potahované tablety:

Bílá až nažloutlá, kulatá bikonvexní, potahovaná

tableta s označením “25” na jedné straně. Průměr tablety je 6,1 mm ± 5 %.

Erlotinib Sandoz 100 mg potahované tablety:

Bílá až nažloutlá, kulatá bikonvexní, potahovaná

tableta s označením “100” na jedné straně. Průměr tablety je 8,9 mm ± 5 %.

Erlotinib Sandoz 150 mg potahované tablety:

Bílá až nažloutlá, kulatá bikonvexní, potahovaná

tableta s označením “150” na jedné straně. Průměr tablety je 10,5 mm ± 5 %.

Tablety jsou dostupné v Al – OPA/Al/PVC blistrech obsahujících 30 tablet balených v

papírových krabičkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika

Výrobce

Remedica Ltd, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, Kypr

Lek Pharmaceuticals d.d., Verovškova ulica 57, Ljubljana, Slovinsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Maďarsko:

Erlotinib Sandoz 25 mg, 100 mg, 150 mg filmtabletta

Bulharsko:

Ерлотиниб Сандоз 25 mg, 100 mg, 150 mg филмирани таблетки

Německo:

Erlotinib – 1 A Pharma 25 mg, 100 mg, 150 mg Filmtabletten

Estonsko:

Erlotinib Sandoz

Chorvatsko:

Erlotinib Sandoz 25 mg, 100 mg, 150 mg filmom obložene tablete

Lotyšsko:

Erlotinib Sandoz 25 mg, 100 mg, 150 mg apvalkotās tabletes

Rumunsko:

Erlotinib Sandoz 25mg comprimate filmate

Erlotinib Sandoz 100mg comprimate filmate

Erlotinib Sandoz 150mg comprimate filmate

Belgie:

Erlotinib Sandoz 25 mg filmomhulde tabletten

Erlotinib Sandoz 100 mg filmomhulde tabletten

Erlotinib Sandoz 150 mg filmomhulde tabletten

Kypr:

Erlotinib Sandoz 150 mg

Dánsko:

Erlotinib Sandoz 25 mg, 100 mg, 150 mg filmovertrukne tabletter

Španělsko:

Erlotinib Sandoz 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Erlotinib Sandoz 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Erlotinib Sandoz 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Francie:

Erlotinib Sandoz 25 mg, comprimé pelliculé

Erlotinib Sandoz 100 mg, comprimé pelliculé

Erlotinib Sandoz 150 mg, comprimé pelliculé

Itálie:

Erlotinib Sandoz

Nizozemsko:

Erlotinib Sandoz 25 mg, filmomhulde tabletten

Erlotinib Sandoz 100 mg, filmomhulde tabletten

Erlotinib Sandoz 150 mg, filmomhulde tabletten

Polsko:

Erlotinib Sandoz

Portugalsko:

Erlotinib Sandoz

Švédsko:

Erlotinib Sandoz 25 mg, 100 mg, 150 mg

Slovinsko:

Erlotinib Sandoz 25 mg filmsko obložene tablete

Erlotinib Sandoz 100 mg filmsko obložene tablete

Erlotinib Sandoz 150 mg filmsko obložene tablete

Slovenská republika:

Erlotinib Sandoz 25 mg

Erlotinib Sandoz 100 mg

Erlotinib Sandoz 150 mg

Velká Británie:

Erlotinib Sandoz 25 mg Film coated tablets

Erlotinib Sandoz 100 mg Film coated tablets

Erlotinib Sandoz 150 mg Film coated tablets

Tato příbalová informace byla naposledy revidována 19. 12. 2019.

Přečtěte si celý dokument

Sp.zn.

sukls225035/2019

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Erlotinib Sandoz 25 mg potahované tablety

Erlotinib Sandoz 100 mg potahované tablety

Erlotinib Sandoz 150 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Erlotinib Sandoz 25 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 25 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).

Erlotinib Sandoz 100 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 100 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).

Erlotinib Sandoz 150 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 150 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).

Pomocné látky se známým účinkem:

Erlotinib Sandoz 25 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 23,98 mg monohydrátu laktosy.

Erlotinib Sandoz 100 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 95,93 mg monohydrátu laktosy.

Erlotinib Sandoz 150 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 143,90 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Erlotinib Sandoz 25 mg potahované tablety

Bílá až nažloutlá, kulatá bikonvexní, potahovaná tableta s označením “25” na jedné straně.

Průměr tablety je 6,1 mm ± 5 %.

Erlotinib Sandoz 100 mg potahované tablety

Bílá až nažloutlá, kulatá bikonvexní, potahovaná tableta s označením„100“ na jedné straně.

Průměr tablety je 8,9 mm ± 5 %.

Erlotinib Sandoz 150 mg potahované tablety

Bílá až nažloutlá, kulatá bikonvexní, potahovaná tableta s označením„150“ na jedné straně.

Průměr tablety je 10,5 mm ± 5 %.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)

Přípravek Erlotinib Sandoz je indikován v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo

metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivujícími mutacemi EGFR.

Přípravek Erlotinib Sandoz je také indikován k převedení na udržovací léčbu pacientů s lokálně

pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivujícími mutacemi EGFR a stabilizací nemoci po

standardní chemoterapii první linie.

Přípravek Erlotinib Sandoz je indikován rovněž k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo

metastazujícím NSCLC v případě, že alespoň jednou došlo k selhání předchozí

chemoterapeutické léčby.

Erlotinib je indikován k léčbě pacientů s nádory bez aktivačních

mutací EGFR v případě, že nejsou jiné možnosti léčby považovány za vhodné.

Při předepisování přípravku Erlotinib Sandoz mají být brány v úvahu faktory spojené s

prodloužením doby přežití.

U pacientů s nádory s IHC (imunohistochemickou) negativitou receptoru pro epidermální

růstový faktor (epidermal growth factor receptor - EGFR) nebyl prokázán pozitivní efekt léčby

na dobu přežití ani jiný klinicky významný účinek léčby (viz bod 5.1).

Karcinom pankreatu

Přípravek Erlotinib Sandoz v kombinaci s gemcitabinem je indikován u pacientů s

metastazujícím karcinomem pankreatu.

Při předepisování přípravku Erlotinib Sandoz je nutno vzít v úvahu faktory související s delším

přežitím (viz body 4.2 a 5.1).

Výhoda delšího přežití nebyla prokázána u nemocných s lokálně pokročilým onemocněním.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Erlotinib Sandoz má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s

používáním protinádorových terapií.

Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic:

Má být provedeno testování mutací EGFR v souladu se schválenými indikacemi (viz bod 4.1).

Doporučená denní dávka přípravku Erlotinib Sandoz je 150 mg užitá nejméně jednu hodinu před

nebo dvě hodiny po jídle.

Pacienti s karcinomem pankreatu:

Doporučená denní dávka přípravku Erlotinib Sandoz je 100 mg užitá nejméně jednu hodinu před

nebo dvě hodiny po jídle, v kombinaci s gemcitabinem (viz souhrn údajů o přípravku pro

gemcitabin v indikaci karcinom pankreatu). U pacientů, u kterých se během prvních 4-8 týdnů

léčby neobjeví kožní vyrážka, je nutno znovu zvážit další léčbu přípravkem Erlotinib Sandoz

(viz bod 5.1).

Pokud je nutné snížit dávkování, dávka by měla být snižována postupně po 50 mg (viz bod 4.4).

Přípravek Erlotinib Sandoz je dostupný v silách 25 mg, 100 mg a 150 mg.

Při současném užívání substrátů a modulátorů CYP3A4 může být zapotřebí upravit dávkování

(viz bod 4.5).

Porucha funkce jater: Erlotinib je metabolicky eliminován v játrech a vylučován do žluči.

Přestože expozice erlotinibu byla u nemocných se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre

Child-Pugh 7-9) podobná jako u nemocných s adekvátní funkcí jater, je nutná při podávání

přípravku Erlotinib Sandoz nemocným s poruchou funkce jater zvýšená opatrnost. V případě

výskytu těžkých nežádoucích účinků je nutno zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby

přípravkem Erlotinib Sandoz. Bezpečnost a účinnost erlotinibu nebyla u pacientů s těžkou jaterní

dysfunkcí (AST/SGOT a ALT/SGPT > 5 x horní hranice normy) dosud studována. Podávání

přípravku Erlotinib Sandoz pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se nedoporučuje (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin: Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů s poruchou funkce ledvin

(koncentrace kreatininu v séru > 1,5násobek horní hranice normálních hodnot) nebyla dosud

studována. Na základě údajů o farmakokinetice přípravku není u pacientů s lehkou nebo středně

těžkou poruchou funkce ledvin nutné upravovat dávkování (viz bod 5.2). Užití přípravku

Erlotinib Sandoz se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost erlotinibu ve schválených indikacích u pacientů mladších 18 let nebyla

dosud stanovena. Přípravek Erlotinib Sandoz se nedoporučuje podávat pediatrickým pacientům.

Kuřáci: Ukázalo se, že kouření cigaret snižuje expozici erlotinibu o 50-60 %. Maximální

tolerovaná dávka přípravku Erlotinib Sandoz u nemocných s NSCLC, kteří v současné době

kouří cigarety, byla 300 mg. Zvýšená účinnost dávky 300 mg ve druhé linii léčby po selhání

chemoterapie ve srovnání s doporučenou dávkou 150 mg u nemocných, kteří nadále kouří

cigarety, nebyla prokázána. Údaje vztahující se k bezpečnosti byly srovnatelné u dávek 300 mg i

150 mg; avšak u pacientů, kteří dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo ke zvýšení výskytu

vyrážky, intersticiální plicní nemoci a průjmu. Stávajícím kuřákům má být doporučeno, aby

přestali kouřit (viz body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na erlotinib nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Stanovení stavu mutace EGFR

Při zvažování použití erlotinibu jako léčby první linie nebo udržovací léčby u lokálně

pokročilého nebo metastatického NSCLC je důležité, aby byl stanoven stav mutace EGFR u

pacienta.

Validovaný, robustní, spolehlivý a citlivý test s předem stanovenou prahovou hodnotou

pozitivity a s prokázaným použitím pro určení stavu mutace EGFR pomocí nádorové DNA

získané ze vzorku tkáně nebo volně cirkulující DNA (cfDNA) získané ze vzorku krve (plazma)

má být proveden v souladu s místními medicínskými postupy.

Pokud je použit test na bázi plazmy (cfDNA) a výsledek je negativní pro aktivující mutace, je

třeba provést test z tkáně kdekoliv je to možné z důvodu možného falešně negativního výsledku

z testu na bázi plazmy.

Kuřáci

Kuřákům je třeba doporučit přerušit kouření, protože u kuřáků jsou plazmatické koncentrace

erlotinibu nižší než u nekuřáků. Toto snížení je pravděpodobně klinicky významné (viz bod 4.2,

4.5, 5.1 a 5.2).

Intersticiální plicní onemocnění

Případy podobné intersticiálnímu plicnímu onemocnění (interstitial lung disease, ILD), včetně

fatálních případů, byly méně často popsány u pacientů užívajících erlotinib k léčbě

nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC), karcinomu pankreatu nebo jiných pokročilých

solidních nádorů. V pivotní studii BR.21 u NSCLC byla incidence intersticiálního plicního

onemocnění (0,8 %) u skupiny léčené erlotinibem stejná jako u skupiny, jíž bylo podáváno

placebo. V metaanalýze randomizované kontrolované klinické studie nemalobuněčného plicního

karcinomu (studie po vyloučení studií fáze I a jednoramenné fáze II kvůli nedostatku kontrolních

skupin) byla incidence případů podobných ILD u pacientů léčených erlotinibem 0,9 % v

porovnání s 0,4 % pacientů v kontrolním rameni. Ve studii karcinomu pankreatu, kdy byl

podáván gemcitabin, byla u skupiny léčené erlotinibem a gemcitabinem incidence příhod

podobných ILD 2,5 %, ve srovnání s 0,4 % u skupiny, které bylo podáváno placebo a

gemcitabin. U pacientů s podezřením na příhody podobné ILD byly hlášeny diagnózy zahrnující

pneumonitidu, radiační pneumonitidu, hypersenzitivní pneumonitidu, intersticiální pneumonii,

intersticiální plicní onemocnění, obliterující bronchiolitidu, plicní fibrózu, syndrom akutní

respirační tísně (ARDS), alveolitidu a infiltraci plic. Příznaky se objevily po několika dnech až

měsících po zahájení léčby erlotinibem. Časté byly doprovodné faktory přispívající ke zhoršení

stavu onemocnění, jako současná nebo v předchozí době probíhající chemoterapie, předchozí

radioterapie, preexistující parenchymatózní onemocnění plic, metastazující onemocnění plic

nebo plicní infekce. Vyšší výskyt závažné ILD (přibližně 5 % s mortalitou 1,5 %) je zaznamenán

u pacientů ve studiích provedených v Japonsku.

U pacientů, u nichž došlo k akutnímu výskytu nových a/nebo progresivních nevysvětlených

plicních symptomů jako např. dyspnoe, kašel a horečka, má být terapie erlotinibem přerušena až

do vyhodnocení diagnózy. Pacienti léčení současně erlotinibem a gemcitabinem mají být pečlivě

sledováni z důvodu možnosti rozvoje toxicity připomínající intersticiální plicní onemocnění.

Pokud je diagnostikováno ILD, je třeba podávání erlotinibu přerušit a zahájit potřebnou léčbu

(viz bod 4.8).

Průjem, dehydratace, elektrolytová nerovnováha a renální selhání

Přibližně u 50 % pacientů užívajících erlotinib se vyskytl průjem (včetně velmi vzácných

případů, které končily úmrtím), který by ve středně těžké až těžké formě měl být léčen např.

loperamidem. V některých případech může být nezbytné snížit dávku. V klinických studiích se

dávky snižovaly postupně v krocích po 50 mg. Snižování dávek v krocích po 25 mg nebylo

zkoumáno. V případě těžkého nebo přetrvávajícího průjmu, nauzey, anorexie nebo zvracení

spojeného s dehydratací má být terapie erlotinibem přerušena a k léčbě dehydratace je třeba

provést vhodná opatření (viz bod 4.8). Byly zaznamenány vzácné případy výskytu hypokalemie

a renálního selhání (včetně fatálního). V některých případech se jednalo o následek těžké

dehydratace při průjmu, zvracení a/nebo anorexii, jiné souvisely se souběžnou chemoterapií. V

těžších nebo přetrvávajících případech průjmu, nebo v případech vedoucích k dehydrataci,

zejména u pacientů s vyšším počtem rizikových faktorů (obzvlášť konkomitantní chemoterapie a

další medikace, symptomy nebo onemocnění, nebo jiné predispozice včetně pokročilého věku),

má být podávání erlotinibu přerušeno, a mají být přijata odpovídající opatření k intenzivní

intravenózní rehydrataci pacientů. Kromě toho mají být u nemocných s rizikem dehydratace

sledovány funkce ledvin a sérové elektrolyty včetně koncentrací draslíku.

Hepatitida, jaterní selhání

Vzácně byly během podávání erlotinibu hlášeny případy jaterního selhání (včetně fatálního).

Přitěžujícími faktory byly preexistující jaterní onemocnění nebo souběžná hepatotoxická léčba.

U takových nemocných je proto nutné zvažovat pravidelné vyšetření jaterních testů. Při těžkých

změnách jaterních funkcí je nutno přerušit podávání erlotinibu (viz bod 4.8). Podávání přípravku

Erlotinib Sandoz pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se nedoporučuje.

Gastrointestinální perforace

U pacientů, kterým je podáván Erlotinib Sandoz, je zvýšené riziko vzniku perforace

gastrointestinálního traktu, která byla pozorována méně často (včetně několika případů, které

končily úmrtím). Zvýšené riziko je u pacientů, kteří současně dostávají antiangiogenní léčivé

přípravky, kortikosteroidy, nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky anebo chemoterapii s

taxany, nebo kteří mají anamnézu peptického vředu nebo divertikulární nemoci. U pacientů, u

kterých dojde k perforaci gastrointestinálního traktu, má být podávání přípravku Erlotinib

Sandoz trvale ukončeno (viz bod 4.8).

Bulózní a exfoliativní poruchy kůže

Byly hlášeny bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní kožní změny, včetně velmi vzácných případů

podezření na Stevensův-Johnsonův syndrom/toxickou epidermální nekrolýzu, které v některých

případech byly fatální (viz bod 4.8). U pacientů, u kterých se rozvinou těžké bulózní, puchýřnaté

nebo exfoliativní změny, má být léčba přípravkem Erlotinib Sandoz přerušena nebo ukončena.

Pacienti s bulózními a exfoliativními poruchami kůže mají podstoupit vyšetření na kožní infekce

a následné léčení dle místních doporučení.

Poruchy oka

Pacienti se známkami a symptomy vzbuzujícími podezření na keratitidu, jako jsou akutní nebo

zhoršující se: zánět oka, slzení, citlivost na světlo, rozmazané vidění, bolest a/nebo zarudnutí

oka, mají být neodkladně odesláni k oftalmologovi. Pokud je potvrzena diagnóza ulcerózní

keratitidy, má být léčba přípravkem Erlotinib Sandoz přerušena nebo ukončena. Pokud je

diagnostikována keratitida, má být pečlivě zvážen prospěch a rizika pokračující léčby. U

pacientů s anamnézou keratitidy, ulcerózní keratitidy nebo těžké suchosti očí má být přípravek

Erlotinib Sandoz používán s opatrností. Rizikovým faktorem keratitidy a ulcerace je rovněž

používání kontaktních čoček. Při podávání erlotinibu byly hlášeny velmi vzácné případy

perforace nebo ulcerace rohovky (viz bod 4.8).

Interakce s jinými léčivými přípravky

Silné induktory CYP3A4 mohou snižovat účinnost erlotinibu, zatímco silné inhibitory CYP3A4

mohou navodit jeho zvýšenou toxicitu. Je třeba se vyvarovat současné léčby látkami tohoto typu

(viz bod 4.5).

Jiné formy interakcí

Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které

ovlivňují pH v horní části trávicího traktu, jako jsou inhibitory protonové pumpy, H2 antagonisté

a antacida, mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho biologickou dostupnost. Není

pravděpodobné, že by zvýšení dávky přípravku Erlotinib Sandoz při současném podávání

takových léků mohlo kompenzovat ztrátu expozice. Kombinace erlotinibu s inhibitory protonové

pumpy se nemá používat. Dopady současného podávání erlotinibu s H2 antagonisty a antacidy

nejsou známy, snížení biologické dostupnosti je však pravděpodobné. Tyto kombinace by se

proto neměly používat (viz bod 4.5). Pokud je použití antacid během léčby přípravkem Erlotinib

Sandoz považováno za nezbytné, antacida by se měla podávat nejméně 4 hodiny před nebo 2

hodiny po podání denní dávky přípravku Erlotinib Sandoz.

Tablety obsahují laktózu.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy

nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Erlotinib a jiné substráty CYP

Erlotinib je silným inhibitorem CYP1A1, středně silným inhibitorem CYP3A4 a CYP2C8 a

současně silným inhibitorem glukuronidace účinkem UGT1A1

in vitro

Fyziologický dopad silné inhibice CYP1A1 je z důvodu velmi omezené exprese CYP1A1 v

lidských tkáních nejasný.

Pokud byl erlotinib podáván současně s ciprofloxacinem, středně účinným inhibitorem CYP1A2,

významně vrostla expozice [AUC] erlotinibem o 39 %, nebyly však zjištěny významné změny

. Podobně expozice aktivním metabolitem vzrostla asi o 60 % pro AUC a 48 % pro C

Klinický význam tohoto zvýšení nebyl stanoven. Při kombinaci erlotinibu s ciprofloxacinem

nebo silným inhibitorem CYP1A2 (např. fluvoxamin) je třeba postupovat s opatrností. Pokud se

vyskytnou nežádoucí účinky erlotinibu, jeho dávka může být snížena.

Předchozí nebo současné podávání přípravku Erlotinib Sandoz nevedlo ke změnám clearance

prototypických substrátů CYP3A4 midazolamu a erythromycinu, ale vedlo ke snížení perorální

biologické dostupnosti midazolamu až o 24 %. V další klinické studii bylo prokázáno, že při

současném podávání neovlivňuje erlotinib farmakokinetiku paklitaxelu, který je substrátem

CYP3A4/2C8. Významné interakce s clearance jiných substrátů CYP3A4 nejsou proto

pravděpodobné.

Inhibice glukuronidace může vyvolat interakce látek, které jsou substráty UGT1A1 a jsou

odstraňovány výhradně touto cestou. Pacienti s nízkou expresí UGT1A1 nebo s geneticky

podmíněnými poruchami glukuronidace (např. Gilbertova choroba) mohou vykazovat zvýšené

koncentrace bilirubinu v séru a musí být léčeni s opatrností.

U člověka je erlotinib metabolizován v játrech jaterními cytochromy, zejména CYP3A4 a v

menší míře CYP1A2. Mimojaterní metabolizmus CYP3A4 ve střevě, CYP1A1 v plicích a

CYP1B1 v nádorové tkáni rovněž teoreticky přispívá k metabolické clearance erlotinibu.

Teoreticky může dojít k interakcím s léčivými látkami, které jsou metabolizovány pomocí těchto

enzymů, eventuálně které jsou jejich inhibitory nebo induktory.

Silné inhibitory aktivity CYP3A4 snižují metabolismus erlotinibu a zvyšují jeho koncentrace v

plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně s ketokonazolem (200 mg

perorálně dvakrát denně po dobu 5 dní), který je silným inhibitorem CYP3A4, vedly ke zvýšení

expozice erlotinibu (86 % AUC a 69 % C

). Proto je třeba postupovat se zvýšenou opatrností

při kombinování erlotinibu a silných CYP3A4 inhibitorů, např. azolových antifungálních látek

(např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), proteázových inhibitorů, erythromycinu nebo

klarithromycinu. V případě nutnosti je možné dávku erlotinibu snížit, zejména pokud dochází k

projevům toxicity.

Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšují metabolismus erlotinibu a signifikantně snižují

koncentraci erlotinibu v plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně se silným

induktorem CYP3A4 rifampicinem (600 mg perorálně jedenkrát denně po dobu 7 dnů), bylo

zjištěno 69% snížení mediánu AUC erlotinibu. Po současném podání rifampicinu a jednorázové

dávky 450 mg přípravku Erlotinib Sandoz činila průměrná expozice (AUC) vůči erlotinibu 57,5

% hodnoty naměřené po jednorázovém podání 150 mg přípravku Erlotinib Sandoz bez

současného podání rifampicinu. Je proto nutné se vyvarovat současného podání přípravku

Erlotinib Sandoz a induktorů CYP3A4. U nemocných, u kterých je nutná souběžná léčba

přípravkem Erlotinib Sandoz a silnými induktory CYP3A4, jako je například rifampicin, je nutno

zvážit zvýšení dávky na 300 mg při současném pečlivém sledování bezpečnosti (včetně

sledování ledvinných a jaterních funkcí a elektrolytů v séru). V případě dobré tolerance po dobu

delší než 2 týdny, může být zváženo zvýšení dávky na 450 mg při současném pečlivém sledování

bezpečnosti. Ke snížení expozice erlotinibu může rovněž dojít s jinými induktory, např. s

fenytoinem, karbamazepinem, s barbituráty nebo s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou

Hypericum perforatum

). Při kombinování těchto léčivých látek s erlotinibem je třeba postupovat

s opatrností. Měla by být zvážena alternativní léčba bez použití silných induktorů aktivity

CYP3A4.

Erlotinib a kumarinová antikoagulancia

U pacientů léčených přípravkem Erlotinib Sandoz byly hlášeny interakce s antikoagulancii

odvozenými od kumarinu, včetně warfarinu, vedoucí ke zvýšení mezinárodního

normalizovaného poměru (INR international normalized ratio) a krvácivé příhody, které v

některých případech vedly k úmrtí. U pacientů užívajících od kumarinu odvozená

antikoagulancia mají být pravidelně kontrolovány protrombinový čas a INR, zda nedošlo k

jakýmkoli změnám v jejich hodnotách.

Erlotinib a statiny

Kombinace přípravku Erlotinib Sandoz se statiny může zvýšit možnost vzniku statinem

indukované myopatie, včetně rabdomyolýzy, která byla pozorována vzácně.

Erlotinib a kuřáci

Výsledky farmakokinetické interakční studie naznačují, že po podání přípravku Erlotinib Sandoz

dochází u kuřáků ve srovnání s nekuřáky k signifikantnímu snížení AUC

2,8x, C

1,5x a

plazmatické koncentrace erlotinibu 9násobně za 24 hodin (viz bod 5.2). Proto je třeba pacientům,

kteří nadále kouří, doporučit přestat s kouřením co možná nejdříve před zahájením léčby

přípravkem Erlotinib Sandoz, jinak dojde k poklesu plazmatické koncentrace. Na základě údajů

ze studie CURRENTS nebyl prokázán žádný přínos vyšší dávky erlotinibu 300 mg ve srovnání s

doporučenou dávkou 150 mg u aktivních kuřáků. Údaje vztahující se k bezpečnosti byly

srovnatelné u dávek 300 mg i 150 mg; avšak u pacientů, kteří dostávali vyšší dávku erlotinibu,

došlo ke zvýšení výskytu vyrážky, intersticiální plicní nemoci a průjmu. (viz body 4.2, 4.4, 5.1 a

5.2).

Erlotinib a inhibitory P-glykoproteinu

Erlotinib je substrátem pro P-glykoprotein, transportní protein přenášející léčivé látky. Distribuce

a/nebo eliminace erlotinibu se může změnit při kombinovaném podávání s inhibitory P-

glykoproteinu, např. s cyklosporinem nebo verapamilem. Význam této interakce na bezpečnost

léku pro CNS nebyl dosud potvrzen. V těchto situacích je třeba postupovat se zvýšenou

opatrností.

Erlotinib a léčivé přípravky ovlivňující pH

Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které

ovlivňují pH v horní části trávicího traktu, mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho

biologickou dostupnost. Současné podání erlotinibu s inhibitorem protonové pumpy

omeprazolem vedlo ke snížení expozice [AUC] a maximální koncentrace [C

] o 46 % a 61 %.

Nedošlo ke změně T

nebo poločasu. Souběžné podávání přípravku Erlotinib Sandoz s 300 mg

ranitidinu, antagonisty H2-receptorů, snížilo expozici erlotinibu [AUC] a maximální koncentraci

] o 33 % a 54 %. Toto snížení expozice při současném podávání s takovými látkami

pravděpodobně nelze kompenzovat zvýšením dávky přípravku Erlotinib Sandoz. Pokud však byl

Erlotinib Sandoz podáván střídavě 2 hodiny před nebo 10 hodin po ranitidinu v dávce 150 mg 2x

denně, klesly expozice erlotinibu [AUC] a maximální koncentrace [C

] jen o 15 % a 17 %.

Účinek antacid na absorpci erlotinibu není znám, může však dojít ke zhoršení absorpce, a tím ke

snížení plazmatických hladin. V souhrnu, neměla by se užívat kombinace erlotinibu s inhibitory

protonové pumpy. Pokud je použití antacid během léčby přípravkem Erlotinib Sandoz

považováno za nezbytné, antacida by se měla podávat nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po

podání denní dávky přípravku Erlotinib Sandoz. Pokud je uvažováno použití ranitidinu, měl by

být podáván střídavě, tedy Erlotinib Sandoz je nutno podat nejméně 2 hodiny před nebo 10 hodin

po podání ranitidinu.

Erlotinib a gemcitabin

Ve studii fáze Ib nebyl pozorován žádný signifikantní vliv gemcitabinu na farmakokinetiku

erlotinibu, ani signifikantní vliv erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabinu.

Erlotinib a karboplatina/paklitaxel

Erlotinib zvyšuje koncentraci platiny. V klinické studii vedlo současné podávání erlotinibu,

karboplatiny a paklitaxelu ke zvýšení celkové platiny AUC

0–48

o 10,6 %. Ačkoli je rozdíl

statisticky významný, jeho velikost není považována za klinicky významnou. V klinické praxi se

však mohou vyskytovat další faktory, které by mohly vést ke zvýšené expozici karboplatiny,

jako je například poškození ledvin. Nebyly pozorovány významné účinky karboplatiny a

paklitaxelu na farmakokinetiku erlotinibu.

Erlotinib a kapecitabin

Kapecitabin může zvýšit koncentraci erlotinibu. Pokud byl erlotinib podáván současně s

kapecitabinem, došlo ke statisticky významnému zvýšení AUC erlotinibu a hraničnímu zvýšení

při porovnání s hodnotami zjištěnými v jiné studii při podávání samotného erlotinibu.

Nebyly zaznamenány významné účinku erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabinu.

Erlotinib a proteazomové inhibitory

Na základě mechamismu účinku proteazomových inhibitorů, včetně bortezomibu, lze očekávat

vliv na účinek EGFR inhibitorů, zahrnujících také erlotinib. Tento vliv je doložen na základě

omezených klinických údajů a preklinických studií, které prokazují EGFR degradaci

prostřednictvím proteazomu.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje týkající se použití erlotinibu u těhotných žen. Studie na

zvířatech neprokázaly teratogenitu nebo abnormální porody. Negativní vliv na těhotenství však

nelze vyloučit, protože studie na potkanech a králících ukázaly zvýšenou letalitu embryí/plodů

(viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, že při užívání přípravku Erlotinib Sandoz nesmí

dojít k otěhotnění. Během terapie a nejméně 2 týdny po jejím ukončení je zapotřebí používat

vhodné antikoncepční metody. V léčbě těhotných žen má být pokračováno jen tehdy, jestliže

možný prospěch z léčby pro matku převáží riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda se erlotinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné

studie hodnotící vliv erlotinibu na tvorbu mléka nebo jeho přítomnost v mateřském mléku.

Možné riziko pro kojence není známo, a proto má být ženám užívajícím přípravek Erlotinib

Sandoz doporučeno během terapie a nejméně 2 týdny po poslední dávce nekojit.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly zhoršenou fertilitu. Negativní vliv na fertilitu však nelze

vyloučit, protože studie na zvířatech ukázaly vliv na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Možné

riziko pro člověka není známo.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící vliv přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly dosud provedeny;

užívání erlotinibu však není spojeno se zhoršením mentálních schopností.

4.8

Nežádoucí účinky

Základem hodnocení bezpečnosti erlotinibu jsou údaje od více než 1 500 pacientů, kteří dostali

nejméně jednu dávku erlotinibu 150 mg v monoterapii, a od více než 300 pacientů, kteří dostali

erlotinib 100 mg nebo 150 mg v kombinaci s gemcitabinem.

Nežádoucí účinky, které se vyskytly v klinických hodnoceních s erlotinibem v monoterapii nebo

v kombinaci s chemoterapií, včetně stupně závažnosti stanovené podle kritérií National Cancer

Institute Common Toxicity Criteria (NCICTC), jsou uvedeny v tabulce 1. Uvedené nežádoucí

účinky byly hlášeny nejméně u 10 % (ve skupině s erlotinibem) pacientů a vyskytly se častěji (≥

3 %) u pacientů léčených erlotinibem než ve srovnávacím ramenu. Ostatní nežádoucí účinky

včetně těch, které byly hlášeny v jiných studiích, jsou uvedeny v tabulce 2.

Nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních (tabulka 1) jsou uvedeny podle třídy

orgánových systémů MedDRA. Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem:

Velmi časté (≥ 1/10 pacientů);

Časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů);

Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů);

Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů);

Velmi vzácné (< 1/10 000 pacientů).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Nemalobuněčný karcinom plic (přípravek Erlotinib Sandoz podáván v monoterapii):

Léčba první linie u pacientů s mutacemi EGFR

V otevřené, randomizované studii fáze III, ML20650, prováděné se 154 pacienty byla hodnocena

bezpečnost erlotinibu v první linii léčby u 75 pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR;

u těchto pacientů nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály.

Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů léčených erlotinibem ve studii ML20650 byly

vyrážka a průjem (jakéhokoliv stupně - 80 %, resp. 57 %); většina příhod byla stupně 1/2 a

vyřešila se bez zásahu. Vyrážka a průjem stupně 3 se vyskytly u 9 %, resp. 4 % pacientů. Nebyla

pozorována žádná vyrážka ani průjem stupně 4. Vyrážka i průjem vedly k vysazení erlotinibu u 1

% pacientů. Úprava dávky (přerušení nebo snížení) kvůli vyrážce a průjmu byla zapotřebí u 11

%, resp. 7 % pacientů.

Udržovací léčba

V dalších dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích fáze

III, BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO), byl erlotinib podáván jako udržovací léčba po

prvoliniové chemoterapii. Studie byly prováděny celkem s 1 532 pacienty s pokročilým,

rekurentním nebo metastatickým NSCLC po prvoliniové standardní platinové chemoterapii a

nebyly při nich zjištěny žádné nové bezpečnostní signály.

Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vyskytly u pacientů léčených erlotinibem ve studiích

BO18192 a BO25460, byly vyrážka (BO18192: jakéhokoliv stupně 49,2 %, stupně 3: 6,0 %;

BO25460: jakéhokoliv stupně 39,4 %, stupně 3: 5,0 %) a průjem (BO18192: jakéhokoliv stupně

20,3 %, stupně 3: 1,8 %; BO25460: jakéhokoliv stupně 24,2 %, stupně 3: 2,5 %). Žádná vyrážka

ani průjem stupně 4 nebyly ve studiích pozorovány. Vyrážka a průjem vedly k vysazení

erlotinibu u 1 %, resp. < 1 % pacientů ve studii BO18192, zatímco ve studii BO25460 žádný

pacient erlotinib kvůli vyrážce nebo průjmu nevysadil. Úprava dávky (přerušení nebo snížení)

kvůli vyrážce a průjmu byla zapotřebí u 8,3 %, resp. 3 % pacientů ve studii BO18192 a u 5,6 %,

resp. 2,8 % pacientů ve studii BO25460.

Léčba ve druhé linii a dalších liniích

V randomizované dvojitě zaslepené studii (BR.21; erlotinib podáván jako léčba druhé linie) byly

nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyrážka (75 %) a průjem (54 %). Většina těchto

nežádoucích účinků byla stupně závažnosti 1/2 bez nutnosti lékařské intervence. Vyrážka a

průjem stupně 3/4 se vyskytly u 9 % resp. 6 % pacientů léčených erlotinibem a každý z těchto

nežádoucích účinků byl příčinou přerušení léčby u 1 % nemocných. Snížení dávky kvůli vyrážce

a průjmu bylo třeba provést u 6 % resp. 1 % pacientů. Ve studii BR.21 byl zjištěn medián

časového období do výskytu vyrážky 8 dní a medián časového období do výskytu průjmu 12 dní.

Obecně se kožní změny projevují jako lehká až středně těžká erytematózní nebo

papulopustulózní vyrážka, která se může objevit nebo zhoršit v oblastech vystavených slunci.

Pacientům vystaveným slunci je možno doporučit ochranný oděv nebo použití krémů chránících

před sluncem (např. s minerálními filtry).

Karcinom pankreatu (erlotinib podáván současně s gemcitabinem):

Nejčastější nežádoucí účinky zjištěné v pivotní studii PA.3 u pacientů s karcinomem pankreatu

léčených erlotinibem v dávce 100 mg a gemcitabinem byly únava, vyrážka a průjem. V léčebné

skupině, jíž byl podáván erlotinib a gemcitabin, byly jak vyrážka tak průjem stupně 3/4 hlášeny u

5 % pacientů. Medián doby do výskytu vyrážky a průjmu byl 10, resp. 15 dní. Výskyt vyrážky

nebo průjmu vedl ke snížení dávky přípravku u 2 % pacientů a k přerušení léčby až u 1 %

pacientů užívajících erlotinib a gemcitabin.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky zaznamenané u ≥ 10 % pacientů ve studiích BR.21 (léčených

erlotinibem) a PA.3 (léčených erlotinibem v kombinaci s gemcitabinem) a nežádoucí účinky

zaznamenané častěji (≥ 3 %) než u placeba ve studiích BR.21 (léčených erlotinibem) a PA.3

(léčených erlotinibem v kombinaci s gemcitabinem)

Erlotinib (BR.21)

N=485

Erlotinib (PA.3)

N=259

Četnost

nejvyšší

incidence

Stupeň dle NCI-CTC

Jakýkoli

stupeň

3

4

Jakýkoli

stupeň

3

4

Termín preferovaný MedDRA

%

%

%

%

%

%

Infekce a infestace

Infekce *

<1

velmi

častý

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

velmi

častý

Pokles tělesné hmotnosti

velmi

častý

Poruchy oka

Keratoconjunctivitis sicca

velmi

častý

Konjunktivitida

<1

velmi

častý

Psychiatrické poruchy

Deprese

velmi

častý

Poruchy nervového systému

Neuropatie

<1

velmi

častý

Bolest hlavy

<1

velmi

častý

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dyspnoe

velmi

častý

Kašel

velmi

častý

Gastrointestinální poruchy

Průjem**

<1

<1

velmi

častý

Nauzea

velmi

častý

Zvracení

<1

velmi

častý

Stomatitida

<1

<1

velmi

častý

Bolest břicha

<1

velmi

častý

Poruchy zažívání

<1

velmi

častý

Nadýmání

velmi

častý

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka***

<1

velmi

častý

Pruritus

<1

velmi

častý

Suchá kůže

velmi

častý

Alopecie

velmi

častý

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava

velmi

častý

Horečka

velmi

častý

Ztuhlost

velmi

častý

* Závažné infekce (s neutropenií nebo bez neutropenie) zahrnovaly pneumonii, sepsi a

celulitidu.

** Může vést k dehydrataci, hypokalemii a selhání ledvin.

*** Vyrážka zahrnovala akneiformní dermatitidu.

- Procentuálně odpovídá podprahovému vyskytu.

Tabulka 2: Souhrn nežádoucích účinků dle kategorií četností:

Tělesný systém

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

(≥1/100 až

(≥1/1000 až

(≥1/10 000

(<1/10000)

(≥1/10)

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

Poruchy oka

- Keratitida

- Konjuktivitida

- Změny

řas

- Perforace

rohovky

- Ulcerace

rohovky

- Uveitida

Respirační,

hrudní a

mediastinální

poruchy

Epistaxe

- Intersticiální

plicní

onemocnění

(ILD)

Gastrointestinál

ní poruchy

- Průjem

- Gastro-

intestinální

krvácení

4, 7

- Gastro-

intestinální

perforace

Poruchy jater

a žlučových

cest

Abnormalit

y funkčních

jaterních

testů

Selhání

jater

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

- Vyrážka

- Alopecia

- Suchá kůže

- Paronychium

- Folikulitida

- Akné/

Akneiformní

dermatitida

- Kožní trhliny

- Hirsutism

- Změny

obočí

- Lámavost

a ztráta

nehtů

- Mírná

kožní reakce

jako je

hyperpigmen

tace

- Syndrom

palmoplant

ární

erytrodyses

tezie

- Stevensův-

Johnsonův

syndrom/Toxická

epidermální

nekrolýza

Poruchy

ledvin a

močovýc

h cest

- Renální

insuficience

- Nefritida

- Proteinurie

V klinické studii PA.3.

Včetně vrůstání řas, nadměrného růstu a zesílení řas.

Včetně úmrtí pacientů léčených erlotinibem pro nemalobuněčný karcinom plic nebo

jiné pokročilé solidní nádory (viz bod 4.4). Vyšší výskyt byl pozorován u pacientů

japonského původu (viz bod 4.4).

V klinických studiích některé případy souvisely se souběžným podáním warfarinu a

některé se souběžným podáním nesteroidních antiflogistik (viz bod 4.5).

Včetně zvýšené alaninaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a

bilirubinu. Tyto změny byly velmi časté v klinické studii PA.3 a časté v klinické studii

BR.21. Většinou byly lehkého až středně těžkého stupně, přechodného charakteru nebo

souvisely s jaterními metastázami.

Včetně úmrtí. Přitěžujícími faktory byly preexistující jaterní onemocnění nebo souběžná

hepatotoxická léčba (viz bod 4.4).

Včetně úmrtí (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické

pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv,

Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9

Předávkování

Příznaky

Přípravek Erlotinib Sandoz je snášen při podávání v jednotlivých dávkách perorálně až do 1000

mg erlotinibu u zdravých jedinců a až do 1600 mg u pacientů s nádorovým onemocněním.

Opakované podávání jednotlivých dávek 200 mg přípravku dvakrát denně bylo u zdravých

jedinců po několika dnech tolerováno hůře. Podle údajů z těchto klinických studií se při

dávkování vyšším než je doporučená dávka mohou vyskytnout vážné nežádoucí účinky, např.

průjem, vyrážka a pravděpodobně též může dojít ke zvýšení aktivity jaterních aminotransferáz.

Léčba

V případě podezření na předávkování je třeba přestat s podáváním přípravku Erlotinib Sandoz a

zahájit symptomatickou léčbu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitor proteinkinázy, ATC kód: L01XE03

Mechanismus účinku

Erlotinib je inhibitor tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor/receptor pro lidský

epidermální růstový faktor typu 1 (EGFR, rovněž známý jako HER1). Erlotinib silně inhibuje

intracelulární fosforylaci EGFR. EGFR je exprimován na povrchu normálních i nádorových

buněk. V neklinických modelech navozuje inhibice fosfotyrozinu EGFR zastavení vývoje buněk

anebo jejich smrt.

Mutace genu EGFR může vést ke konstituční aktivaci antiapoptotických a proliferačních

signálních cest. Vysoká účinnost erlotinibu při blokádě EGFR signalizace u těchto nádorů s

pozitivitou mutace EGFR je dána pevnou vazbou erlotinibu na vazebné místo ATP mutované

kinázové domény EGFR. Vzhledem k blokádě sestupné signalizační dráhy je zastavena

proliferace a je indukována smrt buněk prostřednictvím vlastní signální dráhy. Na modelu u myši

s nádorem s vysokou expresí těchto aktivujících mutací EGFR je pozorována regrese nádoru.

Regrese nádoru byla pozorována u myších modelů vynucené exprese aktivujících mutací EGFR.

Klinická účinnost

– Léčba první linie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů s aktivujícími

mutacemi EGFR (přípravek Erlotinib Sandoz podáván v monoterapii):

Účinnost erlotinibu v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivujícími mutacemi EGFR byla

prokázána v randomizované otevřené studii fáze III (ML20650, EURTAC). Tato studie byla

provedena u pacientů bílé rasy s metastazujícím nebo lokálně pokročilým NSCLC (stadium IIIB

a IV), kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií nebo jakoukoli systémovou protinádorovou léčbou

pro pokročilé onemocnění a u kterých byla přítomna mutace tyrosinkinázové domény genu

EGFR (delece v exonu 19 nebo mutace v exonu 21). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k

léčbě erlotinibem 150 mg denně nebo k léčbě 4 cykly s chemoterapeutickým dubletem s

platinou.

Primární cílový parametr účinnosti byla řešiteli stanovená doba přežití bez progrese. Výsledky

účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese stanovená řešiteli v klinické studii

ML20650 (EURTAC) (ukončení sběru údajů duben 2012)

Tabulka 3: Výsledky účinnosti erlotinibu versus chemoterapie v klinické studii ML20650

(EURTAC)

a) Předem plánovaná průběžná analýza (35% dat nutných pro analýzu celkového přežití) (n=153)

Ukončení sběru údajů: srpen 2010

erlotinib

chemoterapie

poměr

rizik

(95% CI)

p-

hodnota

n=77

n=76

Předem

plánovaná

prozatímní

analýza

(35%

zralost OS)

(n = 153)

Datum

ukončení

sběru údajů:

srpen 2010

Primární

cílový

parametr:

Doba přežití

bez progrese

(medián v

měsících) *

Hodnoceno

řešiteli **

Nezávislé

hodnocení **

10,4

0,42

[0,27;

0,64]

0,47

[0,27;

0,78]

p<0,0001

p=0,003

Četnost

objektivní

odpovědi

(CR/PR)

54,5%

10,5%

p<0,0001

Celkové

přežití (OS)

(měsíce)

22,9

18,8

0,80

[0,47;

1,37]

p=0,4170

Explorativní

analýza

(40 % dat

nutných pro

analýzu

celkového

přežití)

(n=173)

Ukončení

sběru údajů:

leden 2011

n=86

n=87

Doba přežití

bez progrese

(medián v

měsících),

Hodnoceno

řešiteli

0,37

[0,27;

0,54]

p<0,0001

Četnost

objektivní

odpovědi

(CR/PR)

58,1%

14,9%

p<0,0001

Celkové

přežití

(měsíce)

19,3

19,5

1,04[0,65;

1,68]

p=0,8702

Aktualizova

ná analýza

(62 % dat

nutných pro

analýzu

celkového

přežití)

(n=173)

n=86

n=87

Doba přežití

bez progrese

(medián v

měsících)

10,4

0,34

[0,23;

0,49]

p<0,0001

Celkové

přežití ***

(měsíce)

22,9

20,8

0,93

[0,64;

1,36]

p=0,7149

Ukončení

sběru údajů:

duben 2012

CR=úplná odpověď; PR=částečná odpověď

* Bylo pozorováno 58% snížení rizika progrese nemoci nebo úmrtí

** Celková shoda mezi hodnocením doby přežití bez progrese řešiteli a při nezávislém

hodnocení byla 70%

*** V rameni s chemoterapií byla zaznamenána vysoká četnost překřížení, když 82%

pacientů mělo následnou léčbu inhibitorem tyrosinkinázy EGFR, přičemž všichni kromě

dvou pacientů měli následnou léčbu erlotinibem.

- Udržovací léčba NSCLC po chemoterapii první linie (přípravek Erlotinib Sandoz podávaný v

monoterapii):

Účinnost a bezpečnost erlotinibu v udržovací léčbě po chemoterapii první linie u pacientů s

nemalobuněčným karcinomem plic byly prověřovány v randomizované, dvojitě zaslepené,

placebem kontrolované studii (BO18192, SATURN). Do této studie bylo zařazeno 889 pacientů

s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, který

neprogredoval po 4 cyklech chemoterapie s platinovým dubletem. Pacienti byli randomizováni v

poměru 1:1 k léčbě erlotinibem 150 mg nebo k podávání placeba perorálně jednou denně až do

progrese nemoci.

Primární cílový parametr studie zahrnoval přežití bez progrese (PFS) u všech pacientů. Vstupní

demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly mezi oběma léčebnými rameny

dobře vyváženy. Do studie nebyli zařazeni pacienti se stavem výkonnosti (PS) >1 dle ECOG

nebo s významnou jaterní či ledvinnou komorbiditou.

V této studii byl u celkové populace ukázán prospěch primárního cílového parametru účinnosti

přežití bez progrese (poměr rizik = 0,71, p<0,0001) a sekundárního cílového parametru účinnosti

celkového přežití (poměr rizik = 0,81, p=0,0088). Největší prospěch však byl v předem

definované explorativní analýze pozorován u pacientů s aktivujícím typem EGFR mutací (n=49),

u kterých byl prokázán významný přínos v cílovém parametru účinnosti přežití bez progrese

(poměr rizik=0,10; 95% interval spolehlivosti 0,04-0,25; p_0,0001) a v parametru celkového

přežití poměr rizik=0,83 (95% interval spolehlivosti; 0,34–2,02). 67 % pacientů v rameni s

placebem, v podskupině s aktivující mutací EGFR, bylo ve druhé nebo další linii léčeno

inhibitory TKI.

Studie BO25460 (IUNO) byla provedena u 643 pacientů s pokročilým NSCLC, u kterých nebyly

prokázány EGFR-aktivující mutace (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R) a u kterých

nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech chemoterapie (platinový dublet). Cílem studie bylo

porovnání celkového přežití po udržovací léčbě erlotinibem navazující na léčbu v 1. linii ve

srovnání s erlotinibem podaným až při progresi onemocnění. Primární cílový parametr účinnosti

studie nebyl potvrzen. Celkové přežití u pacientů léčených erlotinibem v udržovací léčbě

nepotvrdilo superioritu ve srovnání s erlotinibem podaným ve 2. linii léčby u pacientů bez EGFR

aktivujících mutací (poměr rizik= 1,02; 95% interval spolehlivosti, 0,85-1,22; p=0,82).

Sekundárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez progrese a ani v tomto

případě nebyl prokázán rozdíl mezi léčbou erlotinibem a placebem v udržovací léčbě (poměr

rizik=0,94; 95% interval spolehlivosti 0,80-1,11; p=0,48).

Na základě výsledků studie BO25460 (IUNO) není doporučeno erlotinib používat u pacientů bez

EGFR-aktivujících mutací v udržovací léčbě navazující na léčbu v 1. linii.

– Léčba NSCLC po selhání nejméně jednoho předchozího režimu chemoterapie (přípravek

Erlotinib Sandoz podáván v monoterapii):

Účinnost a bezpečnost erlotinibu jako léčby druhé/třetí linie byla stanovena v randomizované,

dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (BR.21) u 731 pacientů s lokálně

pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání alespoň jednoho

režimu chemoterapie. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny, jíž byl perorálně

podáván erlotinib v dávce 150 mg jednou denně a do skupiny, jíž bylo podáváno placebo. Cílové

parametry studie zahrnovaly: celkovou dobu přežití, dobu přežití bez známek progrese

onemocnění (PFS), celkovou četnost odpovědí, délku trvání odpovědi, čas do zhoršení příznaků

spojených s nádorem plic (kašel, dyspnoe a bolest) a bezpečnost. Primárním cílovým

parametrem studie byla doba přežití.

Demografické charakteristiky mezi oběma léčebnými skupinami byly dobře vyvážené. Přibližně

dvě třetiny pacientů byli muži, přibližně jedna třetina pacientů měla výchozí status stupně 2

podle ECOG a 9 % mělo výchozí status stupně 3. Ve skupinách léčených erlotinibem a placebem

bylo 93 % a 92 % všech pacientů v předchozím režimu léčeno platinou a 36 % a 37 % všech

pacientů mělo terapii s taxanem.

Dosažený poměr rizik (HR) úmrtí ve skupině léčené erlotinibem ve vztahu ke skupině, jíž bylo

podáváno placebo, byl 0,73 (95% interval spolehlivosti: 0,60 až 0,87) (p=0,001). Procentuální

zastoupení pacientů s dobou přežití 12 měsíců bylo 31,2 % ve skupině léčené erlotinibem resp.

21,5 % ve skupině, jíž bylo podáváno placebo. Medián celkové doby přežití ve skupině léčené

erlotinibem byl 6,7 měsíce (95% interval spolehlivosti, 5,5 až 7,8 měsíců) ve srovnání se 4,7

měsíci ve skupině s placebem (95% interval spolehlivosti, 4,1 až 6,3 měsíců).

Účinek na celkové přežití byl zkoumán v různých podskupinách pacientů. Účinek erlotinibu na

celkové přežití byl podobný u pacientů s výchozím stavem výkonnosti (ECOG) 2–3 (HR = 0,77,

95% CI 0,6–1,0) nebo 0–1 (HR = 0,73, 95% CI 0,6–0,9), mužští pacienti (HR = 0,76, 95% CI

0,6–0,9) nebo pacientky (HR = 0,80, 95% CI 0,6–1,1), pacienti <65 let (HR = 0,75, 95% CI 0,6–

0,9) nebo starší pacienti (HR = 0,79, 95% CI 0,6–1,0), pacienti s předchozím režimem (HR =

0,76, 95% CI 0,6–1,0) nebo více než jedním předchozím režimem HR = 0,75, 95% CI 0,6–1,0),

kavkazští (HR = 0,79, 95% CI 0,6–1,0) nebo asijští pacienti (HR = 0,61, 95% CI 0,4–1,0),

pacienti s adenokarcinomem (HR = 0,71, 95% CI 0,6–0,9) nebo skvamozním karcinomem (HR =

0,67, 95% CI 0,5–0,9), ale ne pacienti s jinou histologií (HR 1,04, 95% CI 0,7–1,5), pacienti s

nemocí ve stadiu IV v diagnóze (HR = 0,92, 95%CI 0,7–1,2) nebo < stadium IV v diagnóze (HR

= 0,65, 95% CI 0,5–0,8). Pacienti, kteří nikdy nekouřili, měli větší benefit z erlotinibu (přežití

HR = 0,42, 95% CI 0,28–0,64) ve srovnání s aktuálními nebo bývalými kuřáky (HR = 0,87, 95%

CI 0,71–1,05).

Ze 45 % pacientů se známou expresí EGFR byly hodnoty poměru rizik 0,68 (95% interval

spolehlivosti: 0,49–0,94) u pacientů s nádory s EGFR-pozitivitou a 0,93 (95% interval

spolehlivosti 0,63–1,36) u pacientů s nádory s EGFR-negativitou (definováno IHC za použití

sady EGFR pharmDx a při definici EGFR-negativity jako méně než 10% obarvení nádorových

buněk). Zbývajících 55 % u pacientů s neznámým stavem EGFR-exprese, poměr rizika je 0,77

(95% interval spolehlivosti 0,61–0,98).

Medián doby bez známek progrese onemocnění (PFS) ve skupině léčené erlotinibem byl 9,7

týdne (95% interval spolehlivosti: 8,4 až 12,4 týdne) ve srovnání s 8 týdny ve skupině, jíž bylo

podáváno placebo (95% interval spolehlivosti: 7,9 až 8,1 týdne).

Objektivní odpověď na léčbu podle kritérií RECIST byla ve skupině léčené erlotinibem 8,9 %

(95% interval spolehlivosti, 6,4 až 12,0). Prvních 330 pacientů bylo hodnoceno centrálně

(léčebná odpověď 6,2 %), 401 pacientů bylo hodnoceno zkoušejícími (léčebná odpověď 11,2 %).

Medián doby trvání odpovědi byl 34,3 týdne, v rozmezí hodnot od 9,7 týdne do 57,6 týdne a

vyšších. Podíl pacientů, u nichž byla nastolena kompletní léčebná odpověď, částečná léčebná

odpověď nebo stabilizace choroby, byl ve skupině léčené erlotinibem 44,0 % a 27,5 % ve

skupině s placebem (p = 0,004).

Prospěšný vliv léčby erlotinibem na dobu přežití byl rovněž pozorován u pacientů, u nichž

nebylo dosaženo objektivní odpovědi na nádor (podle kritérií RECIST). Tuto skutečnost dokládá

poměr rizik úmrtí 0,82 (95% interval spolehlivosti: 0,68 až 0,99) dosažený u pacientů, kde

nejlepší odpovědí byla stabilní fáze choroby nebo progrese onemocnění.

Podávání erlotinibu vedlo ke zlepšení příznaků ve smyslu významně prodloužené doby do

zhoršení kašle, dyspnoe a bolesti oproti placebu.

Ve dvojitě zaslepené, randomizované studii fáze III (MO22162, CURRENTS), porovnávající

dvě dávky erlotinibu (300 mg a 150 mg) u stávajících kuřáků (střední doba kouření 38

balíčkoroků) s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC ve druhé linii léčby po selhání

chemoterapie nebyl prokázán žádný přínos dávky 300 mg erlotinibu z hlediska PFS ve srovnání s

doporučenou dávkou (7,00 resp. 6,86 týdne).

Sekundární cílové parametry účinnosti byly v souladu s primárním cílovým parametrem a u

pacientů léčených erlotinibem 300 mg a 150 mg denně (HR 1,03, 95% CI 0,80 až 1,32) nebyl

zjištěn žádný rozdíl z hlediska OS. Údaje o bezpečnosti byly srovnatelné mezi dávkami 300 mg a

150 mg; avšak u pacientů, kteří dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo k číselnému zvýšení

výskytu vyrážky, intersticiálního plicního onemocnění a průjmu. Na základě údajů ze studie

CURRENTS nebyl prokázán žádný přínos vyšší dávky erlotinibu 300 mg ve srovnání s

doporučenou dávkou 150 mg u aktivních kuřáků.

Pacienti ve studii nebyli vybíráni podle stavu mutací EGFR. Viz body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.2.

– Karcinom pankreatu (erlotinib podáván současně s gemcitabinem ve studii PA.3)

Účinnost a bezpečnost erlotinibu v kombinaci s gemcitabinem jako léčby první linie byla

stanovena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů

s lokálně pokročilým, neresekovatelným nebo metastazujícím nádorem pankreatu. Pacienti byli

randomizováni k podávání erlotinibu nebo placeba v kontinuálním režimu se souběžným

intravenózním podáváním gemcitabinu (1000 mg/m2, cyklus 1 – v den 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 43

osmitýdenního cyklu; cyklus 2 a následující cykly – ve dnech 1, 8 a 15 čtyřtýdenního cyklu

[schválené dávkování a harmonogram pro karcinom pankreatu viz SmPC pro gemcitabin]).

Erlotinib nebo placebo byly podávány perorálně jednou denně, dokud nedošlo k progresi

onemocnění nebo k nepřijatelným projevům toxicity. Primárním cílovým parametrem studie byla

celková doba přežití.

Pacienti dvou srovnávaných skupin dostávající 100 mg erlotinibu a gemcitabin nebo placebo a

gemcitabin, vykazovali obdobné výchozí demografické vlastnosti a charakteristiku onemocnění,

s výjimkou mírně vyššího zastoupení žen ve skupině léčené erlotinibem a gemcitabinem oproti

skupině, jíž bylo podáváno placebo a gemcitabin:

Vstupní charakteristiky

erlotinib

placebo

Ženy

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS)=0

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS)=1

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS)=2

Metastazující onemocnění

Přežití bylo hodnoceno u všech registrovaných nemocných ("intent-to-treat" analýza) na základě

údajů získaných během následného sledování. Výsledky jsou uvedeny v tabulce (výsledky

skupiny s metastazujícím onemocněním a s lokálně pokročilým onemocněním jsou odvozeny z

analýzy podskupin).

Výsledek

erlotini

b

(měsíce)

placebo

(měsíce

)

Rozdíl

(měsíce

)

Interval

spolehlivost

i rozdílu

HR

Interval

spolehlivost

i HR

p-

hodnot

a

Celková populace

Medián

celkové

doby

přežití

0,41

-0,54-1,64

0,69-0,98

0,028

Průměrn

á celková

doba

přežití

1,16

-0,05-2,34

Metastatická populace

Medián

celkové

doby

přežití

0,87

-0,26-1,56

0,66-0,98

0,029

Průměrn

á celková

doba

přežití

1,43

0,17-2,66

Populace s lokálně pokročilým onemocněním

Medián

celkové

doby

přežití

0,36

-2,43-2,96

0,65-1,35

0,713

Průměrn

á celková

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

doba

přežití

Retrospektivní analýza ukazuje, že nemocným s příznivým klinickým stavem při vstupu do

studie (nízká intenzita bolesti, dobrá kvalita života a dobrá tělesná kondice) může být léčba

erlotinibem více prospěšná. Pro prospěšnost léčby je většinou určujícím faktorem nízké skóre

intenzity bolesti.

Retrospektivní analýza ukazuje, že pacienti, kterým je podáván erlotinib a u kterých se objevila

vyrážka, měli delší dobu celkového přežití než nemocní bez projevů kožní vyrážky (medián

celkového přežití 7,2 měsíce versus 5 měsíců, HR: 0,61). U 90 % pacientů došlo k výskytu

vyrážky během prvých 44 dnů léčby erlotinibem. Medián časového období do výskytu vyrážky a

průjmu byl 10 dní.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s erlotinibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci nemalobuněčný karcinom plic a

karcinom pankreatu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Po perorálním podání jsou maximální hladiny erlotinibu v plazmě dosahovány

přibližně po 4 hodinách od užití. Ve studii prováděné u zdravých dobrovolníků byl získán odhad

absolutní biologické dostupnosti 59 %. Po perorálním podání dávky může být expozice zvýšena

požitím jídla.

Distribuce: Erlotinib má zdánlivý průměrný distribuční objem 232 l a je distribuován do lidských

nádorových tkání. Ve studii u 4 pacientů (3 pacienti s diagnózou nemalobuněčného karcinomu

plic [NSCLC] a jeden pacient s nádorem hrtanu), kterým bylo perorálně podáváno 150 mg

erlotinibu jednou denně, byla ve vzorcích nádorové tkáně chirurgicky vyjmuté 9. den léčby

nalezena koncentrace erlotinibu v průměru 1185 ng/g tkáně. Tento údaj odpovídá celkovému

průměru 63 % (rozmezí 5–161 %) maximální koncentrace v plazmě pozorované ve stabilním

stavu. Primární aktivní metabolity se v nádoru vyskytovaly v průměrných koncentracích 160

ng/g tkáně, což odpovídá celkovému průměru 113 % (rozmezí 88–130 %) maximální

koncentrace v plazmě pozorované ve stabilním stavu. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně

95 %. Erlotinib se váže na sérový albumin a alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG).

Biotransformace: Erlotinib je u člověka metabolizován v játrech pomocí jaterních cytochromů,

zejména CYP3A4 a v menší míře také CYP1A2. Mimojaterní metabolismus CYP3A4 ve střevu,

CYP1A1 v plicích a 1B1 v nádorové tkáni se potenciálně podílí na metabolické clearance

erlotinibu.

Byly identifikovány tři hlavní metabolické dráhy: 1) O-demetylace postranního řetězce nebo

obou řetězců následovaná oxidací na karboxylové kyseliny; 2) oxidace acetylenové části

molekuly následovaná hydrolýzou na aryl karboxylové kyseliny a 3) aromatická hydroxylace na

fenylu a acetylenové části molekuly. V neklinických stanoveních

in vitro

a na modelech nádorů

in vivo

bylo prokázáno, že primární metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vznikající O-

demetylací na postranních řetězcích mají potenci srovnatelnou s erlotinibem. Jsou přítomné v

plazmě v koncentraci odpovídající <10 % erlotinibu a mají podobnou farmakokinetiku jako

erlotinib.

Eliminace: Erlotinib je vylučován ve formě metabolitů ve stolici (>90 %), přičemž v ledvinách

se z perorálně podané dávky eliminuje pouze malé množství (přibližně 9 %). Méně než 2 %

perorálně podané dávky je vyloučeno ve formě původní látky. Farmakokinetické populační

analýzy, které byly prováděny u 591 pacientů léčených erlotinibem, ukázaly průměrnou

zdánlivou clearance 4,47 l/h a medián poločasu eliminace 36,2 hodiny. Proto je možno očekávat

dosažení stabilní plazmatické koncentrace přibližně po 7 až 8 dnech.

Farmakokinetika ve vybraných populacích:

Na základě populačních farmakokinetických analýz nebyl zaznamenán žádný klinicky významný

vztah mezi předpokládanou zdánlivou clearance a věkem, tělesnou hmotností, pohlavím a

etnickou příslušností pacienta. Faktory, které korelovaly s farmakokinetikou erlotinibu, byly:

celková koncentrace bilirubinu v séru pacienta, AAG a kouření v současné době. Zvýšené

koncentrace celkového bilirubinu v séru a koncentrace AAG byly spojeny s nižší rychlostí

clearance erlotinibu. Klinický význam těchto rozdílů není jasný. U kuřáků však byla vyšší

clearance erlotinibu. Tato skutečnost byla potvrzena ve farmakokinetické studii srovnávající

zdravé nekuřáky a zdravé kuřáky cigaret, kterým byla perorálně podána jednorázová dávka 150

mg erlotinibu. Hodnota geometrického průměru C

byla 1056 ng/ml u nekuřáků a 689 ng/ml u

kuřáků, což je u kuřáků průměrně 65,2 % hodnoty nalezené u nekuřáků (95% interval

spolehlivosti: 44,3 až 95,9, p = 0,031). Geometrický průměr AUC

0–inf

byl 18726 ngh/ml u

nekuřáků a 6718 ngh/ml u kuřáků, tedy průměrně 35,9 % hodnoty u nekuřáků (95% interval

spolehlivosti: 23,7 až 54,3, p < 0,0001). Geometrický průměr C

byl 288 ng/ml u nekuřáků a

34,8 ng/ml u kuřáků, což je 12,1 % hodnoty u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 4,82 až

30,2, p = 0,0001).

V pivotní studii fáze III u NSCLC byla minimální plazmatická koncentrace erlotinibu v

ustáleném stavu, které bylo dosaženo u stávajících kuřáků 0,65 μg/ml (n=16), což bylo přibližně

dvakrát méně než u bývalých kuřáků či nemocných, kteří nikdy nekouřili (1,28 μg/ml, n=108).

Tento účinek byl doprovázen 24% zvýšením zdánlivé plazmatické clearance erlotinibu. Ve studii

fáze I s eskalací dávky u nemocných s NSCLC, kteří byli stávajícími kuřáky, ukazovaly

farmakokinetické analýzy v ustáleném stavu proporcionální vzestup expozice erlotinibu, pokud

byla dávka erlotinibu zvýšena ze 150 mg na maximální tolerovanou dávku 300 mg. Minimální

plazmatická koncentrace v ustáleném stavu dosáhla u kuřáků při dávce 300 mg hodnoty 1,22

μg/ml (n=17).

Na základě výsledků těchto farmakokinetických studií je třeba doporučit kuřákům přestat s

kouřením v době léčby erlotinibem, jinak může dojít ke snížení plazmatických hladin přípravku.

Na základě populačních farmakokinetických analýz se zdá, že v přítomnosti opioidů se expozice

erlotinibu zvyšuje přibližně o 11 %.

Druhá studie populační farmakokinetiky byla provedena s využitím údajů o léčbě erlotinibem u

204 pacientů s karcinomem pankreatu, kterým byl podáván erlotinib a gemcitabin. Tato analýza

ukázala, že proměnné ovlivňující clearance erlotinibu ve studii u pacientů s karcinomem

pankreatu byly velmi podobné proměnným v předchozí farmakokinetické analýze jednotlivého

léčiva. Nebyly identifikovány žádné nové účinky těchto proměnných. Současné podávání

gemcitabinu nemělo na plazmatickou clearance erlotinibu žádný vliv.

Pediatrická populace: U pediatrických pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie.

Starší pacienti: U starších pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie.

Porucha funkce jater: Erlotinib je primárně zpracováván v játrech. U nemocných se solidními

nádory a středně těžkou poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7-9) dosáhly geometrický

průměr AUC

0–t

erlotinibu 27 000 ng*h/ml a C

805 ng/ml ve srovnání s 29 300 ng*h/ml a 1090

ng/ml u nemocných s přiměřenou funkcí jater, včetně nemocných s primárním jaterním nádorem

nebo jaterními metastázami. Ačkoli hodnota C

byla u nemocných se středně těžkou poruchou

funkce jater statisticky významně nižší, není tento rozdíl považován za klinicky významný.

Nejsou k dispozici údaje týkající se vlivu těžké jaterní dysfunkce na farmakokinetiku erlotinibu.

Farmakokinetické populační analýzy prokázaly spojitost mezi zvýšenou koncentrací celkového

bilirubinu v séru a nižší rychlostí clearance erlotinibu.

Porucha funkce ledvin: Erlotinib a jeho metabolity nejsou signifikantně vylučovány ledvinami,

do moči se vyloučí méně než 9 % jednotlivé dávky. Ve farmakokinetických populačních

analýzách nebyl pozorován žádný statisticky významný vztah mezi clearance erlotinibu a

clearance kreatininu, ale nejsou dostupné údaje pro pacienty s clearance kreatininu menší než 15

ml/min.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky chronického podávání pozorované u nejméně jednoho živočišného druhu nebo alespoň v

jedné studii zahrnovaly: postižení rohovky (atrofie, ulcerace), kůže (degenerace a zánět folikulů,

zčervenání a alopecie), vaječníků (atrofie), jater (jaterní nekróza), ledvin (papilární nekróza a

tubulární dilatace) a gastrointestinálního traktu (prodloužená doba vyprázdnění žaludku a

průjem). Parametry erytrocytů byly sníženy a počet leukocytů, především neutrofilů, se zvýšil. V

souvislosti s léčbou se projevilo zvýšení ALT, AST a bilirubinu. Tyto nálezy byly zaznamenány

při nižších než klinicky významných expozicích.

Vzhledem k mechanismu účinku má erlotinib teratogenní potenciál. Údaje získané v

reprodukčních toxikologických testech prováděných u potkanů a králíků při podávání dávek

blížících se maximu tolerovaných dávek a/nebo dávce toxické pro matku potvrdily jeho

reprodukční (embryotoxicita u potkanů, resorpce embrya a toxicita pro plod u králíků) a

vývojovou (omezení růstu potomstva a přežívání u potkanů) toxicitu, avšak bez teratogenních

účinků a bez ovlivnění fertility. Tyto nálezy byly zaznamenány při klinicky relevantních

expozicích.

Erlotinib byl konvenčními testy ve studiích genotoxicity vyhodnocen jako negativní. Dvouleté

studie kancerogenity provedené s erlotinibem na potkanech a myších byly negativní až do

expozicí vyšších, než je léčebná expozice u člověka (expozice až dvakrát, respektive desetkrát

vyšší podle C

anebo AUC).

U potkanů byla po UV iradiaci pozorována mírná fototoxická kožní reakce.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktosy

Mikrokrystalická celulosa (E 460)

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva tablety:

Polyvinylalkohol (E 1203)

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol 3350 (E 1521)

Mastek (E 553b)

Kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu (1:1)

Hydrogenuhličitan sodný

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Al – OPA/Al/PVC blistry obsahující 30 tablet balené v papírových krabičkách.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Erlotinib Sandoz 25 mg: 44/361/17-C

Erlotinib Sandoz 100 mg: 44/362/17-C

Erlotinib Sandoz 150 mg: 44/363/17-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 4. 2018

10.

DATUM REVIZE TEXTU

19. 12. 2019

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace