ENTECAVIR ZENTIVA 1MG

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
MONOHYDRÁT ENTEKAVIRU (ENTECAVIRUM MONOHYDRICUM)
Dostupné s:
Zentiva, k.s., Praha
ATC kód:
J05AF10
INN (Mezinárodní Name):
MONOHYDRATE ENTECAVIR (ENTECAVIR MONOHYDRATE)
Dávkování:
1MG
Léková forma:
Potahovaná tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
30; 90 Blistr
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
ENTEKAVIR
Přehled produktů:
ENTECAVIR ZENTIVA
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
42/ 750/16-C

Přečtěte si celý dokument

Sp. zn. sukls178362/2016, sukls178363/2016

Příbalová informace: informace pro

pacienta

Entecavir Zentiva

0,5 mg potahované tablety

Entecavir Zentiva

1 mg potahované tablety

entecavirum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v

této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

Co je přípravek Entecavir Zentiva a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Entecavir Zentiva užívat

Jak se přípravek Entecavir Zentiva užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Entecavir Zentiva uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek

Entecavir Zentiva

a k č

emu se

používá

Přípravek

Entecavir Zentiva tablety je

protivirový lék, který se používá k léčbě chronické

(

vleklé

) infekce virem hepatitidy B (

zánětu jater typu B, HBV) u dospělých.

Přípravek Entecavir

Zentiva se může použít u lidí, jejichž játra jsou poškozena, ale stále pracují dostatečně (kompenzované

jaterní onemocnění) a u lidí, jejichž játra jsou poškozena a nepracují dostatečně (dekompenzované

jaterní onemocnění).

Entekavir,

léčivá

látka přípravku Entec

avir Zentiva,

se také používá

k léčbě chronické (vleklé

)

HBV infekce u dětí a dospívajících ve věku od 2 let do 18 let.

Přípravky s obsahem entekaviru se

mohou použít u dětí, jejichž játra jsou poškozena, ale stále pracují dostatečně (kompenzované jaterní

onemocnění).

Infekce virem hepatitidy B může vést k poškození jater. Přípravek Entecavir Zentiva snižuje množství

viru ve Vašem těle a zlepšuje stav jater.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek

Entecavir Zentiva

užívat

Neužívejte přípravek

Entecavir Zentiva

jestliže jste alergický(á)

na entekavir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Entecavir Zentiva se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

J

estliže jste někdy měl(a) potíže s ledvinami

, sdělte to svému lékaři. Je to důležité, protože

přípravek Entecavir Zentiva se z těla vylučuje ledvinami a může být potřeba upravit Vaši dávku

nebo dávkovací režim.

N

epřestávejte užívat přípravek Entecavir Zentiva

bez porady s lékařem

, protože by se

Vaše onemocnění mohlo po přerušení léčby zhoršit. Až bude léčba přípravkem Entecavir

Zentiva ukončena, Váš lékař Vás bude i nadále po několik měsíců sledovat a provádět krevní

testy.

P

roberte se svým lékařem, zda

V

aše játra pracují dostatečně

a pokud ne, jaký to může mít

vliv na léčbu přípravkem Entecavir Zentiva.

J

estliže jste současně infikován(a) virem HIV

(virus lidské imunitní nedostatečnosti), řekněte

to svému lékaři. Přípravek Entecavir Zentiva se nemá užívat k léčbě hepatitidy B, pokud

současně neužíváte léky na léčbu HIV, protože účinnost léčby HIV by v budoucnosti mohla být

snížena. Přípravek Entecavir Zentiva neléčí infekci HIV.

U

žívání přípravku

Entecavir Zentiva

neznamená, že nemůžete virem hepat

itidy B (HBV)

nakazit jiné lidi

při sexuálním styku nebo tělesnými tekutinami (včetně kontaminace krví). Je

proto důležité dodržovat příslušná opatření, aby se ostatní od Vás nenakazili virem HBV.

Osoby, jimž hrozí riziko nákazy virem HBV, se mohou chránit očkováním.

Přípravek Entecavir Zentiva

patří do skupiny léků, které mohou způsobit laktátovou

acidózu

(nadbytek kyseliny mléčné v krvi) a zvětšení jater. Příznaky, jako je pocit na zvracení,

zvracení a bolesti břicha, mohou ukazovat na rozvoj laktátové acidózy. Tento vzácný, ale

závažný nežádoucí účinek je v některých případech smrtelný. Laktátová acidóza se vyskytuje

častěji u žen, zejména pokud mají nadváhu. Váš lékař Vás bude po dobu užívání přípravku

Entecavir Zentiva pravidelně sledovat.

J

estliže jste již někdy podstoupil(a) léčbu chronické hepatitidy B

, sdělte to, prosím, svému

lékaři.

Děti a dospívající

Přípravky obsahující entekavir nemají užívat děti mladší než 2 roky nebo děti s tělesnou hmotností

méně než 10 kg.

Další léčivé přípravky a přípravek

Entecavir Zentiva

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Přípravek

Entecavir Zentiva

s jídlem a pitím

Ve většině případů můžete užívat přípravek Entecavir Zentiva s jídlem nebo bez jídla. Nicméně

jestliže jste byl(a) v minulosti léčen(a) lékem obsahujícím léčivou látku lamivudin, je třeba zvážit

následující. Byla-li Vám změněna léčba na přípravek Entecavir Zentiva, protože léčba lamivudinem

nebyla úspěšná, užívejte přípravek Entecavir Zentiva jednou denně na lačno. Je-li Vaše onemocnění

jater ve velmi pokročilém stádiu, budete instruován(a) lékařem, abyste užíval(a) přípravek Entecavir

Zentiva nalačno. Nalačno znamená alespoň 2 hodiny po jídle nebo nejméně 2 hodiny před dalším

jídlem.

Přípravek Entecavir Zentiva 0,5 mg

Děti a dospívající (s tělesnou hmotností alespoň 32,6 kg) mohou užívat přípravek Entecavir Zentiva s

jídlem nebo bez jídla.

Těhotenství, kojení a fertilita

Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo těhotenství plánujete. Nebylo prokázáno, že je

bezpečné užívat přípravek Entecavir Zentiva během těhotenství. Pokud Vám to výslovně nedoporučil

Váš lékař, nesmíte přípravek Entecavir Zentiva během těhotenství užívat. Je důležité, aby ženy v

plodném věku, které jsou léčeny přípravkem Entecavir Zentiva, používaly účinný způsob

antikoncepce, aby nedošlo k otěhotnění.

Po dobu léčby přípravkem Entecavir Zentiva nekojte své dítě. Informujte svého lékaře, pokud kojíte.

Není známo, zda se entekavir, léčivá látka přípravku Entecavir Zentiva, vylučuje do mateřského

mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Závratě, únava a spavost jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit Vaši schopnost řídit a

obsluhovat stroje. Máte-li jakékoli obavy, poraďte se se svým lékařem.

Přípravek

Entecavir Zentiva obsahuje laktosu

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Jestliže Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry,

poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3.

Jak se přípravek

Entecavir Zentiva

užívá

Ne všichni pacienti potřebují užívat stejnou dávku přípravku

Entecavir Zentiva.

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se

svým lékařem nebo lékárníkem.

U dospělých

je doporučená dávka přípravku 0,5 mg nebo 1 mg jednou denně perorálně (ústy).

Vaše dávka závisí na:

tom, zda jste byl(a) léčen(a) pro infekci HBV již dříve a jaké léky jste užíval(a),

zda máte problémy s ledvinami. Lékař Vám může předepsat nižší dávku anebo vám doporučí,

abyste ji užíval(a) méně často než jednou denně,

na stavu Vašich jater.

Použití u dětí a dospívajících

Přípravek Entecavir Zentiva 0,5 mg

Pro děti a dospívající (od 2 až do 18 let věku), dětský lékař rozhodne o správné dávce na základě

tělesné hmotnosti Vašeho dítěte.

Děti s tělesnou hmotností alespoň 32,6 kg mohou užívat 0,5mg tablety nebo pro ně může být

k dispozici entekavir ve formě perorálního roztoku. Pacientům s tělesnou hmotností od 10 kg do 32,5

kg se doporučuje užívat entekavir perorální roztok. Pro všechny typy dávkování platí, že se dávka

užívá jednou denně perorálně (ústy). Neexistují žádná doporučení pro entekavir u dětí mladších 2 let

nebo s tělesnou hmotností méně než 10 kg.

Přípravek Entecavir Zentiva 1 mg

Děti a dospívající (od 2 až do 18 let věku) mohou užívat Entecavir Zentiva 0,5 mg tablety nebo pokud

je k dispozici entekavir ve formě perorálního roztoku.

Váš dětský lékař rozhodne o správné dávce na základě tělesné hmotnosti Vašeho dítěte.

Váš lékař Vám doporučí, jaká dávka je pro Vás správná. Vždy užívejte takovou dávku, kterou vám

doporučil lékař, aby byla zajištěna plná účinnost léku a aby se omezil rozvoj rezistence na léčbu.

Užívejte přípravek Entecavir Zentiva po dobu, kterou vám určil Váš lékař. Váš lékař Vám řekne, zda a

kdy máte ukončit léčbu.

Někteří pacienti musí užívat přípravek Entecavir Zentiva na lačno (viz

Přípravek

Entecavir Zentiva

s jídlem a pitím

v

bodě 2

). Jestliže Vás lékař instruoval, abyste užíval(a) přípravek Entecavir Zentiva

nalačno, na lačno znamená alespoň 2 hodiny po jídle a nejméně 2 hodiny před dalším jídlem.

Jestliže jste užil(a) více přípravku

Entecavir Zentiva

, než jste měl(a)

Okamžitě vyhledejte svého lékaře.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek

Entecavir Zentiva

Je důležité, abyste nevynechal(a) žádnou dávku. Jestliže vynecháte dávku přípravku Entecavir

Zentiva, užijte ji co nejdříve a potom se vraťte ke svému pravidelnému rozvrhu užívání. Je-li již téměř

čas na další dávku, vynechanou dávku neužívejte. Počkejte a vezměte si další dávku v pravidelnou

dobu.

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Nepřestávejte užívat přípravek

Entecavir Zentiva

bez doporučení lékaře

U některých lidí se po přerušení užívání přípravku Entecavir Zentiva objeví velmi příznaky vážného

zánětu jater. Neprodleně informujte svého lékaře o jakýchkoli změnách příznaků, které zaznamenáte

po ukončení léčby.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

Možné nežádoucí

účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Pacienti léčení přípravkem Entecavir Zentiva hlásili tyto nežádoucí účinky:

Časté

(mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):

insomnie (nespavost)

vyčerpání (nadměrná únava)

bolest, hlavy, závratě, somnolence (spavost)

zvracení, průjem, pocit na zvracení, dyspepsie (zažívací potíže)

zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi

M

éně časté

(mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů):

vyrážka

ztráta vlasů

V

zácné

(mohou se vyskytnout až u 1 z 1 000 pacientů):

těžká alergická reakce

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto

přípravku.

5.

Jak přípravek

Entecavir Zentiva

uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru nebo krabičce za EXP.

Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek

Entecavir Zentiva obsahuje

Entecavir Zentiva 0,5 mg

Léčivou látkou je entecavirum. Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 0,5 mg (jako

entecavirum monohydricum).

Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety: monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa 101 a 102, krospovidon typ B

(E1202) a magnesium-stearát (E572).

Potahová vrstva: potahová soustava Opadry YS-1-7003 bílá (sestávající z makrogolu 400,

polysorbátu 80, hypromelosy 2910/3, hypromelosy 2910/6 a oxidu titaničitého (E171)).

Entecavir Zentiva 1 mg

Léčivou látkou je entecavirum. Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 1 mg (jako

entecavirum monohydricum).

Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety: monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa 101 a 102, krospovidon typ B

(E1202) a magnesium-stearát (E572).

Potahová vrstva: potahová soustava Opadry YS-1-7003 bílá (sestávající z makrogolu 400,

polysorbátu 80, hypromelosy 2910/3, hypromelosy 2910/6 a oxidu titaničitého (E171)).

Jak přípravek

Entecavir Zentiva

vypadá a co obsahuje toto balení

Entecavir Zentiva 0,5 mg

Potahované tablety jsou bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety, hladké po obou stranách.

Entecavir Zentiva 0,5 mg potahované tablety jsou dodávány v krabičce obsahující 30 nebo 90

potahovaných tablet v blistrech.

Entecavir Zentiva 1 mg

Potahované tablety jsou bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety s půlicí rýhou na jedné straně,

hladké na druhé straně. Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.

Entecavir Zentiva 1mg potahované tablety jsou dodávány v krabičce obsahující 30 nebo 90

potahovaných tablet v blistrech.

Na českém trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel

Zentiva, k. s., U kabelovny 130, 102 37 Praha 10 – Dolní Měcholupy, Česká republika

Výrobce

S.C. Zentiva S.A., B-dul Theodor Pallady nr. 50, sector 3, Bukurešť, 032266, Rumunsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Česká republika, Německo

Entecavir Zentiva

Tato příbalová informace byla naposledy revidována:

28. 6. 2017

Přečtěte si celý dokument

Sp.zn.sukls19122/2019

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV

PŘÍPRAVKU

Entecavir Zentiva 0,5 mg potahované tablety

Entecavir Zentiva 1 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ

SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 0,5 mg (jako entecavirum monohydricum).

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 71,8 mg monohydrátu laktosy.

Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 1 mg (jako entecavirum monohydricum).

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 143,5 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ

FORMA

Potahovaná tableta

Entecavir Zentiva 0,5 mg

Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru cca 6,6 mm, hladké po obou

stranách.

Entecavir Zentiva 1 mg

Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru cca 8,4 mm, s půlicí rýhou na

jedné straně, hladké na druhé straně.

Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.

4.

KLINICKÉ

ÚDAJE

4.1

Terapeutické

indikace

Dospělí

Léčba chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) (viz bod 5.1) u dospělých pacientů s:

-

kompenzovaným jaterním onemocněním a prokázanými známkami aktivní virové replikace,

přetrvávajícími zvýšenými hladinami sérové alaninaminotransferázy (ALT) a histologicky

prokázaným aktivním zánětem a/nebo fibrózou,

-

dekompenzovaným jaterním onemocněním (viz bod 4.4).

Tato indikace je založena, jak pro pacienty s kompenzovaným, tak dekompenzovaným jaterním

onemocněním, na výsledcích klinických studií u pacientů dosud neléčených nukleosidy s HBeAg

pozitivní a HBeAg negativní HBV infekcí. Pokud jde o pacienty s hepatitidou B refrakterní na

lamivudin, viz body 4.2, 4.4 a 5.1.

Pediatrická populace

Léčba chronické infekce HBV u dětských pacientů dosud neléčených nukleosidy ve věku od 2 do 18

let věku s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanými známkami aktivní virové replikace a s

trvale zvýšenými hladinami ALT v séru, nebo s histologicky prokázaným středně těžkým až těžkým

zánětem a/nebo fibrózou. S ohledem na rozhodnutí o zahájení léčby u pediatrických pacientů, viz body

4.2, 4.4 a 5.1.

4.2

Dávkování a způsob

podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy B.

Dávkování

Kompenzované jaterní onemocnění

Pacienti dosud neléčeni nukleosidy

Doporučená dávka u dospělých je 0,5 mg jednou denně s jídlem nebo bez jídla.

Pacienti refrakterní na lamivudin

(tj. s průkazem viremie při užívání lamivudinu nebo s přítomností

mutací rezistence na lamivudin [LVDr]) (viz body 4.4 a 5.1)

Doporučená dávka u dospělých je 1 mg jednou denně, která se musí užívat nalačno (více než 2 hodiny

před jídlem a více než 2 hodiny po jídle) (viz bod 5.2). Pokud jsou přítomny mutace LVDr, má být

dána přednost kombinaci entekaviru s druhým antivirovým přípravkem (který nevykazuje zkříženou

rezistenci ani s lamivudinem ani s entekavirem) před monoterapií entekavirem (viz bod 4.4).

Dekompenzované jaterní onemocnění

Doporučená dávka pro dospělé pacienty s dekompenzovaným jaterním onemocněním je 1 mg jednou

denně, která se musí užívat nalačno (více než 2 hodiny před jídlem a více než 2 hodiny po jídle) (viz

bod 5.2). Pro pacienty s hepatitidou B refrakterní na lamivudin, viz body 4.4 a 5.1.

Trvání léčby

Optimální trvání léčby není známo. O ukončení léčby může být rozhodnuto v následujících případech:

-

u HBeAg pozitivních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň 12 měsíců po dosažení

sérokonverze HBe (ztráta HBeAg a ztráta HBV DNA s průkazem anti-HBe ve 2 vzorcích séra

po sobě odebraných v intervalu alespoň 3–6 měsíců) nebo do sérokonverze HBs nebo do ztráty

účinnosti (viz bod 4.4),

-

u HBeAg negativních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň do sérokonverze HBs,

případně do ztráty účinnosti. U dlouhodobé léčby trvající více než 2 roky se doporučuje

provádět pravidelné přehodnocení k potvrzení, že pro pacienta je vhodné pokračovat v

odpovídající terapii.

Pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním nebo cirrhózou se nedoporučuje léčbu

přerušovat.

Pediatrická populace

Pro odpovídající dávkování u pediatrické populace je dostupný přípravek Entecavir Zentiva 0,5 mg

potahované tablety a pro dávky < 0,5 mg je k dispozici entekavir ve formě perorálního roztoku.

Rozhodnutí o léčbě pediatrických pacientů má být založeno na pečlivém zvážení individuálních potřeb

pacienta a s odkazem na aktuální pediatrické léčebné postupy, včetně znalosti počátečních výsledků

histologického vyšetření. Přínosy dlouhodobé virové suprese s pokračující léčbou musí být zváženy v

porovnání s rizikem prodloužené léčby, včetně možnosti vzniku rezistentního viru hepatitidy B.

Hodnoty ALT v séru mají být trvale zvýšené po dobu nejméně 6 měsíců před léčbou pediatrických

pacientů s kompenzovaným onemocněním jater v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B; a

po dobu alespoň 12 měsíců u pacientů s HBeAg-negativním onemocněním.

Pediatrickým pacientům s tělesnou hmotností alespoň 32,6 kg má být podávána jedna 0,5mg tableta

jednou denně, s jídlem nebo bez něj. Perorální roztok má být dostupný pro pacienty s tělesnou

hmotností nižší než 32,6 kg.

Délka léčby u pediatrických

pacientů

Optimální trvání léčby není známo. V souladu s platnými doporučeními pediatrické praxe mohou být

důvody pro ukončení léčby následující:

-

u HBeAg pozitivních pediatrických pacientů má léčba trvat po dobu nejméně 12 měsíců po

dosažení nedetekovatelné HBV DNA a sérokonverze HBeAg (ztráta HBeAg a detekce anti-HBe

ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra v rozmezí alespoň 3–6 měsíců) nebo do sérokonverze

HBs nebo pokud dojde ke ztrátě účinnosti. Hladiny ALT a HBV DNA v séru mají být po

ukončení léčby pravidelně sledovány (viz bod 4.4).

-

u HBeAg negativních dětských pacientů má léčba trvat do dosažení sérokonverze HBs nebo

pokud nedojde ke ztrátě účinnosti.

Farmakokinetika u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla studována.

Starší

pacienti

Není třeba upravovat dávkování podle věku. Dávkování má být upraveno podle renální funkce

pacienta (viz doporučené dávkování u poruchy funkce ledvin a bod 5.2).

Pohlaví a

rasa

Není třeba upravovat dávkování podle pohlaví nebo rasy.

Porucha funkce ledvin

Clearance entekaviru se snižuje s klesající clearance kreatininu (viz bod 5.2). U pacientů s clearance

kreatininu < 50 ml/min, včetně pacientů na hemodialýze nebo kontinuální peritoneální dialýze

(CAPD), je doporučeno upravit dávkování. Doporučuje se snížení denní dávky použitím entekaviru ve

formě perorálního roztoku, jak je uvedeno v tabulce. Pokud není perorální roztok k dispozici, jako

alternativa úpravy dávky se může prodloužit interval mezi dávkami, jak je také uvedeno v tabulce.

Navrhované úpravy dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat a jejich bezpečnost a účinnost

nebyly klinicky hodnoceny. Proto se má pečlivě monitorovat virologická odpověď.

Clearance kreatininu

(ml/min)

Dávkování

entekaviru*

Pacienti dosud neléčeni nukleosidy

Lamivudin-

refrakterní nebo

dekompenzovan

é

jaterní

onemocnění

≥ 50

0,5 mg jednou denně

1 mg jednou denně

30–49

0,25 mg jednou denně* NEBO

0,5 mg každých 48 hodin

0,5 mg jednou denně

10–29

0,15 mg jednou denně* NEBO

0,5 mg každých 72 hodin

0,3 mg jednou denně* NEBO

0,5 mg každých 48 hodin

< 10

hemodialýza nebo

CAPD**

0,05 mg jednou denně* NEBO

0,5 mg každých 5–7 dní

0,1 mg jednou denně * NEBO

0,5 mg každých 72 hodin

Pro dávky < 0,5 mg se doporučuje vhodný přípravek obsahující entekavir ve formě perorálního

roztoku.

** Ve dnech, kdy se provádí hemodialýza, se entekavir podává po hemodialýze.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není třeba dávkování upravovat.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro

použití

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2). Navrhované úpravy

dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat a jejich bezpečnost a účinnost nebyla klinicky

hodnocena. Proto se má pečlivě monitorovat virologická odpověď.

Exacerbace hepatitidy

Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a jsou charakterizované přechodným

zvýšením hladin ALT v séru. Po zahájení protivirové terapie se mohou hladiny ALT v séru u

některých pacientů zvýšit, přičemž sérové hladiny HBV DNA klesají (viz bod 4.8). U pacientů

léčených entekavirem měla exacerbace při léčbě medián doby nástupu 4–5 týdnů. U pacientů s

kompenzovaným jaterním onemocněním nebývají obvykle tyto vzestupy hladin ALT v séru

doprovázeny zvýšením sérové koncentrace bilirubinu nebo jaterní dekompenzací. Pacienti s

pokročilým jaterním onemocněním nebo s cirhózou mohou mít zvýšené riziko jaterní dekompenzace

po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být v průběhu terapie pečlivě sledováni.

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena také u pacientů, u nichž byla léčba hepatitidy B ukončena

(viz bod 4.2). Exacerbace po léčbě bývá obvykle spojena se zvýšenými hladinami HBV DNA a

většinou spontánně odezní. Byly však hlášeny i případy těžké exacerbace včetně úmrtí.

U pacientů léčených entekavirem, kteří doposud nedostávali nukleosidy, byl medián doby do nástupu

exacerbace po léčbě 23–24 týdnů a nejčastěji byla hlášena u HBeAg negativních pacientů (viz bod

4.8). Po ukončení terapie hepatitidy B je třeba opakovaně monitorovat po dobu alespoň

6 měsíců jaterní funkce, a to jak klinicky, tak i laboratorně. V případě potřeby může být opodstatněno

obnovení léčby hepatitidy B.

Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním

U pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním, zejména u těch pacientů s klasifikačním

skóre Child-Turcotte-Pugh (CTP) třídy C, byla v porovnání s pacienty s kompenzovanými jaterními

funkcemi pozorována vyšší četnost závažných jaterních nežádoucích účinků (bez ohledu na příčinu).

Rovněž pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním mohou mít vyšší riziko laktátové

acidózy a specifických renálních nežádoucích účinků, jako např. hepatorenální syndrom. Z toho

důvodu mají být u těchto pacientů pečlivě monitorovány klinické a laboratorní parametry (viz také

body 4.8 a 5.1).

Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou

Při používání nukleosidových analog byly hlášeny případy výskytu laktátové acidózy (při absenci

hypoxemie), někdy fatální, obvykle spojené s těžkou hepatomegalií a jaterní steatózou. Protože

entekavir je nukleosidový analogon, nelze toto riziko vyloučit. Léčbu nukleosidovými analogy je třeba

přerušit, jestliže se hladiny aminotransferáz rychle zvyšují, objeví-li se progresivní hepatomegalie

nebo metabolická/laktátová acidóza neznámé etiologie. Na rozvoj laktátové acidózy mohou ukazovat

benigní zažívací problémy, jako jsou nauzea, zvracení a bolesti břicha. Těžké případy, někdy s

fatálním koncem, byly spojeny s pankreatitidou, selháním jater/jaterní steatózou, selháním ledvin a

vysokými hladinami laktátu v séru.

Při předepisování nukleosidových analog pacientům (zejména obézním ženám) s hepatomegalií,

hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory pro onemocnění jater je nutná zvýšená opatrnost.

Tito pacienti musí být pozorně sledováni.

Aby mohl lékař rozlišit, zda ke zvýšení aminotransferáz došlo v rámci odpovědi na léčbu, nebo zda by

to mohlo ukazovat na laktátovou acidózu, musí se ujistit, že změny hodnot ALT jsou spojeny se

zlepšením dalších laboratorních markerů chronické hepatitidy B.

Rezistence a specifické upozornění u pacientů refrakterních na lamivudin

Mutace u HBV polymeráz, které kódují substituce rezistence na lamivudin, mohou vést k následnému

objevení sekundárních substitucí, včetně substitucí spojených s rezistencí na entekavir (ETVr). U

malého procenta pacientů refrakterních na lamivudin ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202

nebo rtM250 byly přítomny na začátku léčby. U pacientů s HBV, kteří jsou rezistentní na lamivudin,

je vyšší riziko rozvoje následné rezistence na entekavir než u pacientů bez rezistence na lamivudin.

Kumulativní pravděpodobnost vzniku genotypové rezistence na entekavir po 1, 2, 3, 4 a 5 letech léčby

ve studiích u lamivudin-refrakterních byla postupně 6%, 15%, 36%, 47% a 51%. Virologická odpověď

má být u populace refrakterní na lamivudin často sledována a mají být prováděny příslušné testy na

rezistenci. U pacientů se suboptimální virologickou odpovědí po 24 týdnech léčby entekavirem má být

zvážena modifikace léčby. (viz body 4.5 a 5.1). Pokud se zahajuje léčba u pacientů s HBV rezistentní

na lamivudin v anamnéze, má být upřednostněno užití kombinace entekaviru s druhým antivirotikem

(které nevykazuje zkříženou rezistenci ani s lamivudinem ani s entekavirem) před entekavirem v

monoterapii.

Dřívější rezistence HBV na lamivudin je spojena se zvýšeným rizikem pro následnou rezistenci na

entekavir bez ohledu na stupeň onemocnění jater; virologický průlom u pacientů s dekompenzovaným

jaterním onemocněním může být spojen s vážnými klinickými komplikacemi daného onemocnění

jater. Proto by u pacientů jak s dekompenzovaným onemocněním jater, tak s rezistentním HBV na

lamivudin měl být upřednostněn entekavir s dalším antivirotikem (které nevykazuje zkříženou

rezistenci ani s lamivudinem ani entekavirem) před entekavirem v monoterapii.

Pediatrická populace

Byla pozorována nižší míra virologické odpovědi (HBV DNA < 50 IU/ml) u pediatrických pacientů s

výchozí hodnotou HBV DNA ≥ 8,0 log

IU/ml (viz bod 5.1). Entekavir má být podáván těmto

pacientům pouze tehdy, pokud potenciální přínos léčby převyšuje potenciální riziko pro dítě (např.

rezistence). Protože někteří pediatričtí pacienti mohou vyžadovat dlouhodobou nebo dokonce

celoživotní léčbu chronické aktivní hepatitidy B, má být věnována pozornost vlivu entekaviru na

budoucí možnosti léčby.

Příjemci transplantátů jater

U příjemců transplantátů jater užívajících cyklosporin nebo takrolimus je třeba před terapií

entekavirem a v jejím průběhu pečlivě hodnotit renální funkce (viz bod 5.2).

Souběžná infekce s hepatitidou C nebo D

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti entekaviru u pacientů souběžně infikovaných virem

hepatitidy C nebo D.

Pacienti

souběžně infikovaní virem

lidské imunodeficience (HIV)/HVB, kteří zároveň

neužívají

antiretrovirovou léčbu

U pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV, kteří zároveň nedostávali účinnou léčbu HIV, nebyl

entekavir hodnocen. U pacientů s infekcí HIV, kterým byl podáván entekavir k léčbě chronické

hepatitidy B a kteří nedostávali vysoce účinnou antiretrovirovou léčbu (HAART), se objevila

rezistence HIV (viz bod 5.1). Proto se entekavir nemá použít u pacientů souběžně infikovaných

HIV/HBV, kteří nejsou léčeni HAART. Entekavir nebyl zkoušen v léčbě infekce HIV a pro toto

použití se nedoporučuje.

Pacienti

souběžně infikovaní HIV/HVB, kteří zároveň užívají antiretrovirovou léčbu

Entekavir byl hodnocen u 68 dospělých se souběžnou infekcí HIV/HBV, kterým byla podávána léčba

HAART obsahující lamivudin (viz bod 5.1). Nejsou k dispozici žádná data ohledně účinnosti

entekaviru u HBeAg-negativních pacientů souběžně infikovaných HIV. Existují pouze omezená data

týkající se pacientů souběžně infikovaných HIV, kteří mají nízký počet CD4 buněk (< 200

buněk/mm

Obecně

Pacienty je třeba upozornit, že nebylo prokázáno, že by léčba entekavirem snižovala riziko přenosu

HBV a že je tedy třeba i nadále dodržovat příslušná opatření.

Laktosa

Tento léčivý přípravek obsahuje 71,8 mg laktosy v jedné 0,5mg tabletě nebo 143,5 mg laktosy v jedné

1mg tabletě. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem

laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy

interakce

Protože se entekavir vylučuje převážně ledvinami (viz bod 5.2), souběžné podávání jiných léků

snižujících renální funkce nebo s ním kompetujících o aktivní tubulární sekreci, může zvyšovat

koncentrace těchto léků v séru. S výjimkou lamivudinu, adefovir-dipivoxylu a tenofovir-disoproxyl-

fumarátu nebyly účinky souběžného podávání entekaviru s léčivy, jež se vylučují ledvinami nebo

ovlivňují renální funkce, hodnoceny. Je-li entekavir podáván souběžně s takovými léky, je třeba

pacienty pečlivě monitorovat kvůli výskytu nežádoucích účinků.

Mezi entekavirem a lamivudinem, adefovirem nebo tenofovirem nebyly pozorovány žádné

farmakokinetické interakce.

Entekavir není substrátem, induktorem ani inhibitorem enzymů cytochromu P450 (CYP450) (viz bod

5.2). Není tedy pravděpodobné, že by při užívání entekaviru mohlo dojít k lékovým interakcím

zprostředkovaným cytochromem CYP450.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Vzhledem k tomu, že potenciální rizika pro vyvíjející se plod nejsou známa, mají ženy ve fertilním

věku používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání entekaviru těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech

prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není

známé. Entekavir nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Neexistují

žádné údaje o vlivu entekaviru na přenos HBV z matky na novorozence. Proto je třeba podniknout

příslušná opatření, aby nedošlo k neonatální akvizici HBV.

Kojení

Není známo, zda se entekavir u lidí vylučuje do mateřského mléka. Dostupné toxikologické údaje u

zvířat prokázaly vylučování entekaviru do mateřského mléka (podrobnosti viz bod 5.3). Riziko pro

kojené novorozence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Entekavir Zentiva

přerušeno.

Fertilita

Toxikologické studie u zvířat, kterým byl podáván entakavir, neprokázaly známky poruchy fertility

(viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Závratě, únava a

somnolence jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

V klinických studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním byly mezi nejčastějšími

nežádoucími účinky různého stupně závažnosti s alespoň možnou souvislostí s entekavirem bolest

hlavy (9 %), únava (6 %), závratě (4 %) a nauzea (3 %). Během léčby entekavirem a po jejím

přerušení byly také hlášeny exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4 a c. Popis vybraných nežádoucích

účinků).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Hodnocení nežádoucích účinků vychází ze zkušeností postmarketingového sledování a čtyř klinických

studií, při nichž 1 720 pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy B a kompenzovaným jaterním

onemocněním užívalo ve dvojitě zaslepeném režimu entekavir (n = 862) nebo lamivudin (n = 858) po

dobu až 107 týdnů (viz bod 5.1). V těchto studiích byl porovnáván bezpečnostní profil včetně

abnormalit laboratorních hodnot entekaviru 0,5 mg denně (679 pacientů doposud neužívajících

nukleosidy HBeAg pozitivních nebo negativních léčených po medián doby 53 týdnů), entekaviru 1 mg

denně (183 pacientů refrakterních na lamivudin léčených po medián doby 69 týdnů) a lamivudinu.

Nežádoucí účinky, které je možné alespoň považovat za související s léčbou entekavirem, jsou

seřazeny podle jednotlivých orgánů a tělesných funkcí. Jejich frekvence je definována jako velmi časté

(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

MedDRA třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Poruchy imunitního systému

vzácné

anafylaktoidní reakce

Psychiatrické poruchy

časté

insomnie

Poruchy nervového systému

časté

bolesti hlavy, závratě,

somnolence

Gastrointestinální poruchy

časté

zvracení, průjem, nauzea,

dyspepsie

Poruchy jater a žlučových cest

časté

zvýšené hladiny

aminotransferáz

Poruchy kůže a podkožní tkáně

méně časté

vyrážka, alopecie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

časté

únava

Byly hlášeny případy laktátové acidózy, často ve spojení s jaterní dekompenzací, dalšími závažnými

zdravotními stavy nebo expozicí lékům (viz bod 4.4).

Léčba trvající déle než 48 týdnů

Při pokračující léčbě entekavirem po medián doby 96 týdnů se neobjevily žádné nové bezpečnostní

signály.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Abnormality laboratorních hodnot

V klinických studiích u pacientů dosud neléčených nukleosidy byly u 5 % zjištěny zvýšené hladiny

ALT na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1 % byly zjištěny zvýšené hladiny ALT na

více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu o více než

2násobek horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě. Hodnoty

albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u < 1 % pacientů, hladiny amylázy o více než 3násobek oproti výchozí

hodnotě u 2 % pacientů, hladiny lipázy o více než 3násobek oproti výchozí hodnotě u 11 % a

trombocyty < 50 000/mm

u < 1 % pacientů.

V klinických studiích u pacientů refrakterních na lamivudin byly u 4 % zjištěny zvýšené hladiny ALT

o více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1 % byly zjištěny zvýšené hladiny ALT o více

než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu o více než 2násobek

horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě. Hladiny amylázy o

více než 3násobek oproti výchozí hodnotě se vyskytly u 2 % pacientů, hladiny lipázy o více

než 3násobek oproti výchozí hodnotě u 18 % a trombocyty < 50 000/mm

u < 1 % pacientů.

Exacerbace v průběhu léčby

Ve studiích u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy, se objevily zvýšené hodnoty ALT v

průběhu léčby o více než 10násobek horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti

výchozí hodnotě u 2 % pacientů léčených entekavirem oproti 4 % pacientů léčených lamivudinem. Ve

studiích s pacienty refrakterními na lamivudin se objevily zvýšené hodnoty ALT v průběhu léčby o

více než 10násobek horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě

u 2 % pacientů léčených entekavirem oproti 11 % pacientů léčených lamivudinem. U pacientů

léčených entekavirem se zvýšení hodnot ALT v průběhu léčby objevilo se střední dobou nástupu 4–5

týdnů a stav se při pokračující léčbě obvykle upravil. Ve většině případů šlo o snížení

virové nálože o

≥ 2 log

/ml před zvýšením hodnot ALT nebo v průběhu tohoto zvýšení. Doporučuje

se po dobu léčby

pravidelně sledovat hepatální funkce.

Exacerbace po přerušení léčby

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena u pacientů, kteří přerušili protivirovou léčbu hepatitidy B

včetně terapie entekavirem (viz bod 4.4). Ve studiích s pacienty, kteří doposud neužívali nukleosidy,

se při sledování po léčbě objevily zvýšené hodnoty ALT u 6 % pacientů léčených entekavirem a u 10

% pacientů léčených lamivudinem (o více než 10násobek horního limitu normálního rozsahu a o více

než 2násobek oproti referenční hodnotě [minimální výchozí hodnota nebo poslední měření při

ukončení podávání léku]). Střední doba nástupu zvýšení hodnot ALT činila u pacientů léčených

entekavirem, kteří doposud neužívali nukleosidy, 23–24 týdnů a 86 % (24/28) případů zvýšení hodnot

ALT bylo zaznamenáno u HBeAg negativních pacientů. Ve studiích s pacienty refrakterními na

lamivudin, jež zahrnovaly pouze omezený počet sledovaných pacientů, se zvýšené hodnoty ALT

objevily u 11 % pacientů léčených entekavirem a u žádného pacienta léčeného lamivudinem během

sledování po léčbě.

V klinických studiích byla léčba entekavirem ukončena, jestliže pacient dosáhl předem specifikovanou

odpověď. Při ukončení léčby bez ohledu na odpověď na terapii může být četnost zvýšení hodnot ALT

vyšší.

Pediatrická populace

Bezpečnost entekaviru u pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let věku je založena na dvou

probíhajících klinických studiích u pacientů s chronickou HBV infekcí; jedna farmakokinetická studie

fáze 2 (studie 028) a jedna studie fáze 3 (studie 189). Tyto studie poskytují zkušenosti se 195 HBeAg-

pozitivními pacienty dosud neléčenými nukleosidy léčenými entekavirem se střední dobou léčby

99 týdnů. Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů, kteří podstoupili léčbu entekavirem,

byly shodné s těmi, které byly pozorovány v klinických studiích entekaviru u dospělých (viz a. Přehled

bezpečnostního profilu a bod 5.1).

Další zvláštní populace

Zkušenost u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním: bezpečnostní profil entekaviru u

pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním byl zhodnocen v randomizované otevřené

komparativní studii, ve které byl pacientům podáván entekavir 1 mg denně (n = 102) nebo adefovir

dipivoxil 10 mg denně (n = 89) (studie 048). Ve srovnání s nežádoucími účinky, zmíněnými v bodě b.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků, byl u pacientů léčených entekavirem pozorován ještě další

nežádoucí účinek (pokles krevního bikarbonátu o 2 %) ve 48. týdnu. Kumulativní výskyt mortality ve

studii byl 23 % (23/102) a případy úmrtí souvisely obecně s onemocněním jater, podle očekávání v

této populaci. Kumulativní výskyt hepatocelulárního karcinomu (HCC) ve studii byl 12 % (12/102).

Závažné nežádoucí účinky byly obecně spojeny s jaterním onemocněním s kumulativní frekvencí 69

%. Pacienti s vysokými počátečními hodnotami CTP skóre byli ve vyšším riziku rozvoje závažných

nežádoucích účinků (viz bod 4.4)

Abnormality laboratorních hodnot: až do 48. týdne žádný z pacientů s dekompenzovaným jaterním

onemocněním léčených entekavirem neměl zýšené hodnoty ALT o více než 10násobek horního limitu

normálního rozsahu ani o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě, a 1 % pacientů mělo zvýšené

hodnoty ALT o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu

o více než 2násobek horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě.

Hladinyy albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u 30 % pacientů, hladiny lipázy vyšší než 3násobek výchozí

hodnoty u 10 % a trombocyty < 50 000/mm

u < 20 % pacientů.

Zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV infekcí

Bezpečnostní profil entekaviru byl u omezeného počtu pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV,

kteří byli léčeni v režimu HAART zahrnujícím lamivudin (vysoce aktivní antiretrovirová terapie),

podobný bezpečnostnímu profilu pacientů s monoinfekcí HBV (viz bod 4.4).

Pohlaví/věk

V bezpečnostním profilu entekaviru se v souvislosti s pohlavím (≈ 25 % žen v klinických studiích)

nebo věkem (≈ 5 % pacientů starších 65 let) neobjevil žádný zjevný rozdíl.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.

Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9

Předávkování

Zkušenosti s předávkováním pacientů entekavirem jsou omezené. U zdravých jedinců, kteří užívali do

20 mg/den po dobu 14 dnů a jednorázové dávky do 40 mg, se neobjevily žádné neočekávané

nežádoucí reakce. Jestliže dojde k předávkování, pacient musí být sledován kvůli projevům toxicity a

v případě potřeby se musí zahájit standardní podpůrná terapie.

5.

FARMAKOLOGICKÉ

VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické

vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové

inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF10

Mechanismus účinku

Entekavir, nukleosidový analog guanosinu působící proti HBV polymeráze, je účinně fosforylován na

aktivní trifosfátovou (TP) formu, která má nitrobuněčný poločas 15 hodin. Kompeticí s přirozeným

substrátem deoxyguanosinem TP entekavir-TP funkčně inhibuje 3 aktivity virové polymerázy: (1)

priming polymerázy HBV, (2) reverzní transkripci negativního řetězce DNA

z pregenomové

messenger-RNA a (3) syntézu pozitivního vlákna HBV DNA. Entekavir -TP K

polymerázu HBV

DNA je 0,0012 μM. Entekavir-TP je slabým inhibitorem buněčných DNA

polymeráz α, β a δ s

hodnotami K

18 až 40 μM. Kromě toho působení vysokých dávek entekaviru

nemělo žádné relevantní

nežádoucí účinky na syntézu polymerázy γ ani mitochondriální DNA v

buňkách HepG2 (K

> 160

µM).

Protivirové působení

Entekavir inhiboval v lidských buňkách HepG2 infikovaných divokým typem

HBV syntézu HBV

DNA (snížení o 50 %, EC

) při koncentraci 0,004 µM. Medián hodnoty EC

entekavir proti

LVDr HBV (rtL180M a rtM204V) byla 0,026 µM (rozsah 0,010–0,059 µM).

Rekombinantní viry kódující adefovir-rezistentní substituce na rtN236T nebo rtA181V zůstaly na

entekavir plně vnímavé.

Analýza inhibiční aktivity entekaviru proti panelu laboratorních a klinických HIV-1 izolátů za použití

různých buněk a metodických podmínek dosáhla hodnot EC

v rozsahu od 0,026 do > 10 µM; nižší

hodnoty EC

byly pozorovány při použití snížených hladin viru v testu.

V buněčné kultuře entekavir v mikromolárních koncentracích selektoval M184I substituci, což

potvrzuje inhibiční tlak při vysokých koncentracích entekaviru. HIV varianty obsahující M184V

substituci vykázaly ztrátu citlivosti na entekavir (viz bod 4.4).

U kombinovaných studií HBV v buněčné kultuře, abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir

ani zidovudin se nechovaly antagonisticky vůči anti-HBV účinkům entekaviru v širokém rozsahu

koncentrací. U antivirových testů HIV nebyl entekavir v mikromolárních koncentracích antagonistický

vůči anti-HIV účinkům v buněčné kultuře těchto šesti NRTI nebo emtricitabinu.

Rezistence v buněčné kultuře

Ve vztahu k divokému typu HBV vykazují LVDr viry obsahující substituce rtM204V a rtL180M v

reverzní transkriptáze 8násobně nižší citlivost na entekavir. Inkorporace dalších změn ETVr

aminokyselin rtT184, rtS202 nebo rtM250 snižuje citlivost na entekavir v buněčné kultuře. Substituce

pozorované v klinických izolátech (rtT184A, C, F, G, I, L, M nebo S; rtS202 C, G nebo I; a/nebo

rtM250I, L nebo V) dále snižovaly citlivost na entekavir 16–741krát ve srovnání s divokým typem

viru. Kmeny rezistentní na lamivudin obsahující rtL180M a rtM204V v kombinaci se substitucí

aminokyseliny rtA181C vedly k 16 až 122násobnému snížení citlivosti fenotypů na entekavir. ETVr

substituce na reziduích rtT184, rtS202 a rtM250 samotné měly pouze mírný vliv na citlivost na

entekavir a v nepřítomnosti LVDr substitucí nebyly pozorovány u více než 1 000 sekvencovaných

vzorků pacientů. Rezistence je zprostředkovaná redukovanou vazbou inhibitoru na pozměněnou HBV

reverzní transkriptázu a rezistentní HBV vykazuje sníženou replikační kapacitu v buněčné kultuře.

Klinická zkušenost

Prokázaný přínos vychází z histologických, virologických, biochemických a sérologických odpovědí

po 48 týdnech léčby v aktivně kontrolovaných klinických studiích, jež zahrnovaly 1 633 dospělých

pacientů s chronickou hepatitidou B s průkazem virové replikace a kompenzovaným jaterním

onemocněním. Bezpečnost a účinnost entekaviru byla také hodnocena v aktivně kontrolované klinické

studii u 191 pacientů infikovaných HBV s dekompenzovaným jaterním onemocněním a v klinické

studii u 68 pacientů souběžně infikovaných HBV i HIV.

Ve studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním bylo histologické zlepšení

definováno jako snížení skóre nekrózy/zánětu podle Knodella o ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě bez

zhoršení Knodellova skóre fibrózy. Odpovědi pacientů s výchozím skóre fibrózy 4 podle Knodella

(cirhóza) byly srovnatelné s celkovými odpověďmi u všech měřených parametrů účinnosti (všichni

pacienti měli kompenzované jaterní onemocnění). Vysoké výchozí hodnoty Knodellova skóre

nekrózy/zánětu(> 10) souvisely s větším histologickým zlepšením u pacientů, kteří doposud neužívali

nukleosidy.

Výchozí hodnoty ALT ≥ 2násobek ULN a výchozí hodnoty HBV DNA ≤ 9.0 log

kopií/ml byly

spojeny s vyššími stupni virologické odpovědi (týden 48 HBV DNA < 400 kopií/ml) u

HBeAg- pozitivních pacientů dosud neléčených nukleosidy. Bez ohledu na výchozí hodnoty u většiny

pacientů byla prokázána histologická a virologická odpověď na léčbu.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním, kteří doposud neužívali nukleosidy

Výsledky 48týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studií srovnávajících entekavir (ETV) s

lamivudinem (LVD) u HBeAg pozitivních (022) a HBeAg negativních (027) pacientů jsou uvedeny v

následující tabulce.

Bez předchozí léčby nukleosidy

HBeAg pozitivní

(studie 022)

HBeAg negativní

(studie 027)

ETV 0,5 mg

1× denně

LVD100 mg

1× denně

ETV 0,5 mg

1× denně

LVD 100 mg

1× denně

Histologické zlepšení

72 %*

62 %

70 %*

61 %

Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka

39 %

35 %

36 %

38 %

Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka

10 %

12 %

15 %

Snížení virové nálože (log

kopií/ml)

-6,86*

-5,39

-5,04*

-4,53

Nedetekovatelná HBV DNA (< 300

kopií/ml podle PCR)

67 %*

36 %

90 %*

72 %

Normalizace ALT (≤ 1násobek ULN)

68 %*

60 %

78 %*

71 %

Sérokonverze HBeAg

21 %

18 %

p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,05

pacienti s hodnotitelnou výchozí histologií (výchozí skóre nekrózy/zánětu podle Knodella ≥ 2)

primární cílový parametr

Roche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopií/ml)

Zkušenosti u pacientů refrakterních na lamivudin s kompenzovaným jaterním onemocněním

V randomizované, dvojitě zaslepené studii s pacienty s pozitivním HBeAg, kteří byli rezistentní na

lamivudin (026), kdy u 85 % pacientů na začátku byla přítomna mutace LVDr, pacienti užívající

lamivudin při vstupu do studie buď přešli na entekavir 1 mg jednou denně, a to bez washout období a

overlap období (n = 141), nebo pokračovali v léčbě lamivudinem 100 mg jednou denně (n = 145).

Výsledky po 48 týdnech jsou uvedeny v následující tabulce.

Lamivudin-refrakterní

HBeAg pozitivní (studie 026)

ETV 1,0 mg

LVD 100 mg

1× denně

1× denně

Histologické zlepšení

55 %*

28 %

Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka

34 %*

16 %

Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka

26 %

Snížení virové nálože (log

kopií/ml)

-5,11*

-0,48

Nedetekovatelná HBV DNA (< 300

kopií/ml podle PCR)

19 %*

Normalizace ALT (≤ 1násobek ULN)

61 %*

15 %

Sérokonverze HBeAg

p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,05

pacienti s hodnotitelnou výchozí histologií (výchozí skóre nekrózy/zánětu podle Knodella ≥ 2)

primární cílový parametr

Roche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopií/ml)

Výsledky po 48 týdnech léčby

Léčba byla ukončena, když byla po 48 týdnech nebo v druhém roce léčby dosažena předem stanovená

kritéria odpovědi. Jako kritéria odpovědi byla stanovena virologická suprese HBV (HBV DNA

< 0,7 mekv/ml podle bDNA) a ztráta HBeAg (u HBeAg pozitivních pacientů) nebo ALT < 1,25krát

ULN (u HBeAg negativních pacientů). Pacienti s odpovědí byli sledováni dalších 24 týdnů po

ukončení léčby. Pacienti, kteří měli virologickou, ale nikoli sérologickou nebo biochemickou

odpověď, pokračovali v léčbě v zaslepeném režimu. Pacientům, kteří neměli virologickou odpověď,

byla nabídnuta alternativní léčba.

Pacienti, kteří doposud neužívali nukleosidy

HBeAg pozitivní (studie 022): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 354) mělo kumulativní

četnost odpovědí 80 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 87 % u normalizace ALT, 31 % u

sérokonverze HBeAg a 2 % u sérokonverze HBsAg (5 % u ztráty HBsAg). U lamivudinu (n = 355)

činila kumulativní četnost odpovědí 39 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 79 % u

normalizace ALT, 26 % u sérokonverze HBeAg a 2 % u sérokonverze HBsAg (3 % u ztráty HBsAg).

Na konci dávkování mezi pacienty, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo

81 % z 243 léčených entekavirem a 39 % ze 164 léčených lamivudinem HBV DNA < 300 kopií/ml

podle PCR, zatímco k normalizaci ALT (≤ 1krát ULN) došlo u 79 % pacientů léčených entekavirem a

u 68 % pacientů léčených lamivudinem.

HBeAg negativní (studie 027): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 325) mělo kumulativní

četnost odpovědí 94 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 89 % u normalizace ALT oproti

77 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 84 % u normalizace ALT u pacientů léčených

lamivudinem (n = 313).

Z 26 pacientů léčených entekavirem a 28 pacientů léčených lamivudinem, kteří pokračovali v léčbě po

52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo 96 % pacientů léčených entekavirem a 64 % pacientů léčených

lamivudinem při ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR. K normalizaci ALT (≤ 1krát

ULN) došlo při ukončení léčby u 27 % pacientů léčených entekavirem a 21 % pacientů léčených

lamivudinem.

U pacientů, kteří splnili kritéria odpovědi definovaná v protokolu, přetrvávala odpověď po dobu

24 týdnů v sledování po léčbě u 75 % (83/111) respondentů léčených entekavirem oproti 73 % (68/93)

respondentů léčených lamivudinem ve studii 022 a ve studii 027 u 46 % (131/286) respondentů

léčených entekavirem oproti 31 % (79/253) respondentů léčených lamivudinem. Během 48 týdnů

sledování po ukončení léčby došlo ke ztrátě odpovědi u značného počtu HBeAg-negativních pacientů.

Výsledky biopsie jater: u 57 pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy z pivotních studií 022

(HBeAg pozitivní) a 027 (HBeAg negativní) a kteří byli dále zařazeni do dlouhodobé navazující

studie, byly hodnoceny dlouhodobé výsledky biopsie jater. Dávka entekaviru byla 0,5 mg denně v

pivotních studiích (průměrná expozice 85 týdnů) a 1 mg denně v navazující studii (průměrná expozice

177 týdnů), ve které 51 pacientů dostávalo zpočátku lamivudin (medián doby trvání 29 týdnů). Z

těchto pacientů 55/57 (96 %) mělo histologické zlepšení, jak bylo předem definováno (viz výše), a

50/57 (88 %) mělo ≥ 1bodové snížení skóre fibrózy podle Ishaka. Z pacientů, s výchozí hodnotou

skóre fibrózy podle Ishaka ≥ 2, mělo 25/43 (58 %) ≥ 2bodové snížení. Všichni pacienti (10/10) s

pokročilou fibrózou nebo cirhózou na počátku (Ishak skóre 4, 5 nebo 6) měli ≥ 1bodové snížení

(průměrné snížení oproti výchozímu stavu bylo 1,5 bodu). V čase dlouhodobé biopsie měli všichni

pacienti HBV DNA < 300 kopií/ml a 49/57 (86 %) pacientů mělo sérové hodnoty ALT ≤ 1krát ULN.

Všech 57 pacientů zůstalo HBsAg pozitivních.

Lamivudin-

refrakterní

HBeAg pozitivní (studie 026): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 141) byla kumulativní

četnost odpovědí 30% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 85% u normalizace ALT a 17 % u

sérokonverze HBeAg.

Ze 77 pacientů, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo 40 % pacientů při

ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a k normalizaci ALT (≤ 1krát ULN) došlo při

ukončení léčby u 81 % pacientů.

Věk/pohlaví

Nebyl žádný patrný rozdíl v účinnosti entekaviru s ohledem na pohlaví (≈ 25 % žen v klinických

studiích) nebo věk (≈ 5 % pacientů starších než 65 let).

Zvláštní populace

Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním

Studie 048 zahrnovala 191 pacientů s HBeAg pozitivní nebo negativní chronickou HBV infekcí a

projevy jaterní dekompenzace definovanými jako CTP skóre 7 a vyšší. Pacienti užívali entekavir 1 mg

jednou denně nebo adefovir-dipivoxil 10 mg jednou denně. Pacienti nebyli dříve léčeni pro HBV nebo

byli předléčeni (s vyloučením předchozí léčby entekavirem, adefovir-dipivoxilem, nebo tenofovir-

disoproxil-fumarátem). Na počátku měli pacienti průměrnou hodnotu skóre CTP 8,59 a u 26 % z nich

bylo stanoveno CTP třídy C. Průměrná výchozí hodnota skóre MELD (Model for End Stage Liver

Disease) byla 16,23. Průměrná hodnota HBV DNA v séru, stanoveno PCR, byla 7,83 log

kopií/ml a

průměrná hodnota ALT v séru byla 100 U/l; 54 % pacientů bylo HBeAg pozitivních a 35 % pacientů

mělo na začátku substituce LVDr.

Entekavir vykázal vyšší účinnost než adefovir-dipivoxil v primárním cílovém parametru účinnosti,

kterým byla změna průměrné hodnoty HBV DNA v séru, stanoveno PCR, ve 24. týdnu ve srovnání s

výchozím stavem. Výsledky vybraných cílových parametrů studie v týdnech 24 a 48 jsou uvedeny v

tabulce:

24. týden

48. týden

1 mg

1× denně

Adefovir-

dipivoxil

10 mg

1× denně

1 mg

1× denně

Adefovir-

dipivoxil

10 mg

1× denně

HBV DNA

Pod hranicí detekovatelnosti (<300

kopií/ml)

49%*

57%*

Průměrná změna oproti výchozí hodnotě

(log

kopií/ml)

-4,48*

-3,40

-4,66

-3,90

Stálé nebo zlepšené CTP skóre

MELD skóre, průměrná změna oproti

výchozí hodnotě

-2,0

-0,9

-2,6

-1,7

Ztráta HBsAg

Normalizace

ALT (≤1 X ULN)

46/78 (59%)*

28/71 (39%)

49/78 (63%)* 33/71 (46%)

Albumin (≥1 X LLN)

20/82 (24%)

14/69 (20%)

32/82 (39%)

20/69 (29%)

Bilirubin (≤1 X ULN)

12/75 (16%)

10/65 (15%)

15/75 (20%)

18/65 (28%)

Protrombinový čas (≤1 X ULN)

9/95 (9%)

6/82 (7%)

8/95 (8%)

7/82 (9%)

Roche COBAS Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopií/ml).

NC=F (noncompleters = failure - osoba, která nedokončila studii = selhání léčby, tzn. ukončení

léčby před týdnem analýzy, včetně důvodů jako úmrtí, nedostatečná účinnost, nežádoucí účinky,

noncompliance/ztráta sledování, se počítají jako selhání (např. HBV DNA ≥ 300 kopií/ml))

NC=M (noncompleters = missing - osoba, která nedokončila studii = ztracená)

Definované jako pokles nebo žádná změna oproti výchozím hodnotám CTP skóre.

Průměrná výchozí hodnota MELD skóre byla 17,1 pro entekavir a 15,3 pro adefovir-dipivoxil.

Jmenovatelem jsou pacienti s abnormálními hodnotami na počátku sledování.

p<0,05

ULN = horní limit normálního rozsahu, LLN = dolní limit normálního rozsahu.

Čas do vzniku hepatocelulárního karcinomu (HCC) nebo úmrtí (cokoli nastalo dříve) byl srovnatelný v

obou léčených skupinách; kumulativní výskyt mortality byl u pacientů léčených entekavirem 23 %

(23/102), resp. 33 % (29/89) u pacientů léčených adefovir-dipivoxilem a kumulativní výskyt

hepatocelulárního karcinomu (HCC) byl 12 % (12/102), resp. 20 % (18/89).

Z pacientů se substitucemi LVDr na počátku studie bylo pacientů s HBV DNA < 300 kopií/ml 44 %

pro entekavir a 20 % pro adefovirem ve 24. týdnu, ve 48. týdnu jich bylo 50 % pro entekavir a 17 %

pro adefovir.

HIV/HBV

souběžně infikovaní pacienti, kteří zároveň

užívají HAART

Studie 038 zahrnovala 67 pacientů HBeAg pozitivních a 1 pacienta HBeAg negativního souběžně

infikovaných HIV. Pacienti měli stabilně kontrolovaný HIV (HIV RNA < 400 kopií/ml) s relapsem

viremie HBV v režimu HAART zahrnujícím lamivudin. Režimy HAART nezahrnovaly emtricitabin

nebo tenofovir disoproxil-fumarát. Na začátku studie měli pacienti léčení entekavirem po medián doby

před léčbou lamivudinem 4,8 roku a medián počtu CD4 494 buněk/mm

(pouze 5 subjektů mělo počet

CD4 buněk < 200 buněk/mm

). Pacienti pokračovali ve svém lamivudinovém režimu a byli zařazeni

do skupiny, která navíc dostávala entekavir 1 mg jednou denně (n = 51), nebo placebo (n = 17) po

dobu 24 týdnů, po které následovalo období dalších 24 týdnů, kdy všichni pacienti dostávali entekavir.

Po 24 týdnech bylo snížení virové nálože HBV významně vyšší u entekaviru (-3,65 v porovnání se

zvýšením 0,11 log

kopií/ml). U pacientů, kteří byli původně zařazeni do skupiny léčené entekavirem,

bylo snížení HBV DNA po

48 týdnech -4,20 log

kopií/ml, k normalizaci ALT došlo u 37 % pacientů

s abnormálními výchozími

hodnotami ALT a u žádného z těchto pacientů nedošlo k sérokonverzi HBeAg.

Pacienti

souběžně infikovaní HIV/HVB, kteří zároveň neužívají HAART

Entekavir nebyl hodnocen u pacientů

souběžně

infikovaných HIV/HBV, kteří

zároveň

nedostávali

účinnou léčbu HIV. U pacientů souběžněinfikovaných HIV/HBV, kteří dostávali entekavir v

monoterapii bez léčby HAART, bylo hlášeno snížení HIV RNA. V některých případech byla

pozorována selekce varianty HIV M184V, což má dopad na selekci režimů HAART, které mohou

pacienti brát později. Proto se nemá entekavir za těchto podmínek užívat kvůli možnosti vývoje

rezistence na léčbu HIV (viz bod 4.4).

Pacienti po transplantaci jater

Bezpečnost a účinnost entekaviru v dávce 1 mg jednou denně byla hodnocena v jednoramenné studii u

65 pacientů, kteří prodělali transplantaci jater z důvodu komplikací chronické infekce HBV a kteří

měli v době transplantace hladiny HBV DNA <172 IU/ml (přibližně 1000 kopií/ml). Studovanou

populaci tvořilo 82 % mužů, 39 % bělochů a 37 % Asiatů, v průměrném věku 49 let; 89 % pacientů

bylo v době transplantace onemocnění HBeAg negativních. Z toho 61 pacientů, u kterých se dala

hodnotit účinnost, dostávalo entekavir po dobu alespoň 1 měsíce, 60 pacientů rovněž dostávalo

imunoglobulin (HBIg) proti hepatitidě B jako součást potransplantační profylaxe. Z těchto 60 pacientů

dostávalo 49 léčbu HBIg více než 6 měsíců. V týdnu 72 po transplantaci neměl žádný z 55

sledovaných případů virologického relapsu HBV [definovanou jako HBV DNA ≥50 IU/ml (přibližně

300 kopií/ml)] a ani u zbývajících 6 pacientů nebyla v době hodnocení virologický relaps hlášen.

Všech 61 pacientů bylo po transplantaci HBsAG negativních, 2 z nich se později stali HBsAg

pozitivní navzdory nedetekovatelné hladině HBV DNA (<6 IU/ml). Ćetnost výskytu a povaha

nežádoucích účinků v této studii byly v souladu s tím, co se u pacientů po transplantaci jater

očekávalo, a v souladu se známým bezpečnostním profilem entekaviru.

Pediatrická populace

Studie 189 je probíhající studie účinnosti a bezpečnosti entekaviru u 180 dětí a dospívajících dosud

neléčených nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s HBeAg-pozitivní chronickou hepatitidou B,

kompenzovaným onemocněním jater a zvýšenou ALT. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1,

první skupina užívala zaslepenou léčbu entekavirem 0,015 mg/kg až do 0,5 mg/den (N = 120) a druhá

skupina užívala placebo (N = 60). Randomizace byla stratifikována podle věku (2 až 6 let, > 6 až 12

let, a > 12 až < 18 let). Vstupní demografické údaje a charakteristiky HBV onemocnění byly mezi

oběma léčebnými rameny i napříč věkovými skupinami srovnatelné. Při vstupu do studie byla

průměrná HBV DNA 8,1 log

IU/ml a průměrná ALT byla 103 U/l napříč skupinami pacientů v této

studii. Výsledky hlavních parametrů účinnosti ve 48. týdnu a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce níže.

Entekavir

Placebo*

48. týden

96. týden

48. týden

HBV DNA < 50 IU/ml a

sérokonverze HBeAg

24,2%

35,8%

3,3%

HBV DNA < 50 IU/mL

49,2%

64,2%

3,3%

sérokonverze HBeAg

24,2%

36,7%

10,0%

ALT normalizace

67,5%

81,7%

23,3%

HBV DNA < 50 IU/mL

Výchozí HBV

DNA < 8 log

IU/ml

82,6% (38/46)

82,6% (38/46)

6,5% (2/31)

Výchozí HBV DNA

≥ 8 log

IU/ml

28,4% (21/74)

52,7% (39/74)

0% (0/29)

NC=F (pacient s nedokončenou léčbou = selhání)

Pacienti, kteří byli randomizováni na placebo a kteří nedosáhli sérokonverze HBe v 48. týdnu byli

pro 2. rok trvání studie převedeni do otevřené studie entekaviru; proto jsou dostupná

randomizovaná komparativní data jen do 48. týdne.

Zhodnocení pediatrické rezistence je založeno na údajích ze dvou běžících klinických studií (028 a

189) u HBeAG-pozitivních pediatrických pacientů dosud neléčených nukleosidy s chronickou infekcí

HBV. Tyto dvě studie obsahují údaje o rezistenci u 183 pacientů léčených a monitorovaných v 1. roce

a u 180 pacientů léčených a monitorovaných v 2. roce. Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech

pacientů s dostupnými vzorky, kteří dosáhli virologického průlomu v 96. týdnu, nebo dosáhli hodnot

HBV DNA ≥ 50 IU/ml ve 48. nebo 96. týdnu. Během 2. roku byla genotypová rezistence na ETV

zjištěna u 2 pacientů (1,1% kumulativní pravděpodobnost rezistence ve 2. roce).

Klinická rezistence u dospělých

Pacienti v klinických studiích iniciálně léčení entekavirem v dávce 0,5 mg (dosud neléčení

nukleosidy) nebo dávkou 1 mg (refrakterní na lamivudin), u kterých byla v průběhu léčby, v nebo po

24. týdnu, měřena PCR HBV DNA, byli monitorováni na rezistenci.

Až do konce 240. týdne ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy, genotypový důkaz ETVr

substitucí na rtT184, rtS202 nebo rtM250 byl identifikován u 3 pacientů léčených entekavirem, u 2

z nich došlo k virologickému průlomu (viz tabulka). Tyto substituce byly pozorovány pouze v

přítomnosti LVDr substitucí (rtM204V a rtL180M).

Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby

nukleosidy

Rok 1

Rok 2

Rok 3

Rok 4

Rok 5

Pacienti léčeni a monitorováni na

rezistenci

Pacienti ve

specifickém roce se:

- vznikající genotypové ETVr

- genotypové ETVr

virologickým průlomem

Kumulativní

pravděpodobnost:

- vznikající genotypové ETVr

0,2%

0,5%

1,2%

1,2%

1,2%

- genotypové ETVr

virologickým průlomem

0,2%

0,2%

0,8%

0,8%

0,8%

Výsledky odrážejí užívání entekaviru v dávce 1 mg u 147 ze 149 pacientů ve 3. roce a všechny

pacienty ve 4.–5. roce a kombinovanou léčbu entekavir/lamivudin (následovanou dlouhodobou

terapií entekavirem) po dobu (medián) 20 týdnů u 130 ze 149 pacientů ve 3. roce a po dobu 1

týdne u 1 ze 121 pacientů ve 4. roce v klinické studii.

Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po týdnu 24 léčby

až do 58. týdne (1. rok), po 58. týdnu až do 102. týdne 102 (2. rok), po 102. týdnu až do 156.

týdne (3. rok), po 156. týdnu až do 204. týdne (4. rok), nebo po 204. týdnu až do 252. týdne

(5. rok).

Pacienti měli také LVDr substituce.

≥ 1 log

zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními

nebo na konci

otevřeného časového bodu.

ETVr substituce (kromě LVDr substitucí rtM204V/I ± rtL180M) byly pozorovány na začátku

sledování v izolátech u 10/187 (5%) pacientů refrakterních na lamivudin léčených entekavirem a

monitorovaných na rezistenci, což naznačuje, že předchozí léčba lamivudinem může selektovat tyto

substituce vedoucí k rezistenci a že v malém počtu mohou existovat před léčbou entekavirem. Až do

konce 240. týdne došlo k virologickému průlomu (≥ 1 log

zvýšení nad nejnižší hodnotu) u 3 z 10

pacientů. Vznikající rezistenci na entekavir ve studiích s pacienty rezistentními k lamivudinu až do

konce 240. týdne shrnuje tabulka.

Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu

lamivudinem

Rok 1

Rok 2

Rok 3

Rok 4

Rok 5

Pacienti léčeni a monitorováni na

rezistenci

Pacienti ve specifickém roce se:

- vznikající genotypovou ETVr

- genotypovou ETVr

virologickým průlomem

Kumulativní

pravděpodobnost:

- vznikající genotypové ETVr

6,2%

36,3%

46,6%

51,45%

- genotypové ETVr

s virologickým

průlomem

1,1%

10,7%

41,3%

43,6%

Výsledky se týkají užívání kombinované léčby entekavir-lamivudin po kterém následovala

dlouhodobá terapie entekavirem) pro medián 13 týdnů u 48 z 80 pacientů ve 3. roce, medián 38

týdnů u 10 z 52 pacientů ve 4. roce a po 16 týdnech u 1 z 33 pacientů v 5. roce v klinické studii.

Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po týdnu 24 léčby

až do 58. týdne (1. rok), po 58. týdnu až do 102. týdne 102 (2. rok 2), anebo po 102. týdnu až do

156. týdne (3. rok), po 156. týdnu až do 204. týdne (4. rok) nebo po 204. týdnu až do 252. týdne

(5. rok).

Pacienti měli také LVDr substituce.

≥ 1 log

zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními

nebo na konci

otevřeného časového bodu.

ETVr vyskytlá ve kterémkoliv roce; virologický průlom v daném roce.

Mezi pacienty refrakterními na lamivudin s výchozí hodnotou HBV DNA <10

kopií/ml, 64%

(9/14) dosáhlo HBV DNA <300 kopií/ml ve 48. týdnu. Těchto 14 pacientů mělo nižší míru

genotypové rezistence na entekavir (kumulativní pravděpodobnost 18,8% během 5 let sledování) než v

celé studované populaci (viz tabulka). Pacienti refrakterní na lamivudin, kteří dosáhli HBV DNA

<10

kopií/ml stanoveno metodou PCR ve 24. týdnu, měli také nižší výskyt rezistence než ti,

kteří toho nedosáhli (5letá kumulativní pravděpodobnost 17,6% [n = 50] versus 60,5% [n = 135]).

Integrovaná analýza klinických studií fáze 2 a 3

Ze 17 klinických studií fáze 2 a 3 byla v integrované analýze údajů rezistence na entekavir po

schválení registrace zjistěna po dobu léčby entekavirem vznikající rezistence na entekavir související

se substitucí rtA181C u 5 z 1 461 pacientů. Tato substituce byla detekovaná pouze v přítomnosti

rezistence na lamivudin související se substitucemi rtL180M a rtM204V.

5.2

Farmakokinetické

vlastnosti

Absorpce

Entekavir se rychle vstřebává, přičemž vrcholové koncentrace v plazmě dosahuje mezi 0,5–1,5

hodinou. Absolutní biologická dostupnost nebyla stanovena. Podle vylučování léku v nezměněné

formě v moči byla biologická dostupnost odhadnuta na minimálně 70 %. Po

opakovaných dávkách v

rozsahu od 0,1 mg do 1 mg dochází ke zvýšení C

a hodnot AUC úměrně

dávce.

Ustálený stav je dosažen za 6–10 dnů při dávkování jednou denně s ≈ 2násobnou kumulací.

v ustáleném stavu činí 4,2, respektive 0,3 ng/ml u dávky 0,5 mg a 8,2, respektive 0,5 ng/ml

dávky 1 mg. Tablety a perorální roztok byly bioekvivalentní u zdravých subjektů; obě formy jsou tedy

vzájemně zaměnitelné.

Při podávání 0,5 mg entekaviru se standardní stravou s vysokým obsahem tuků (945 kcal, 54,6 g tuků)

nebo nízkotučnou stravou (379 kcal, 8,2 g tuků) bylo zpoždění absorpce minimální (1–1,5 hodiny po

jídle oproti 0,75 hodiny na lačno), snížení C

činilo 44

46 % a snížení AUC 18

20 %. Nižší hodnoty

a AUC při užívání s jídlem nejsou u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy,

považovány za

klinicky významné, ale mohly by ovlivnit účinnost u pacientů refrakterních na lamivudin (viz bod

4.2).

Distribuce

Odhadovaný objem distribuce je u entekaviru vyšší než celkový objem vody v organizmu.

Vazba na lidské sérové bílkoviny in vitro činí ≈ 13 %.

Biotransformace

Entekavir není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymového systému CYP450. Po podání

entekaviru nebyly pozorovány žádné oxidační ani acetylované metabolity a bylo zjištěno jen menší

množství metabolitů fáze II, konjugátů glukoronidů a sulfátů.

Eliminace

Entekavir se vylučuje převážně ledvinami, přičemž v moči je při stabilním stavu zjištěno zhruba 75 %

dávky léku v nezměněné podobě. Renální clearance nezávisí na dávce a pohybuje se mezi 360–471

ml/min, což naznačuje, že entekavir prochází jak glomerulární filtrací, tak i tubulární sekrecí. Po

dosažení vrcholové hladiny se koncentrace entekaviru v plazmě snižuje biexponenciálně s terminálním

eliminačním poločasem ≈ 128–149 hodin. Pozorovaný index kumulace léčiva je u dávkování jednou

denně ≈ 2násobný, což ukazuje na efektivní poločas kumulace přibližně 24 hodin.

Porucha funkce jater

Farmakokinetické parametry u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater byly

podobné jako u pacientů s normální funkcí jater.

Porucha funkce ledvin

Clearance entekaviru klesá s klesající clearance kreatininu. Při hemodialýze v délce 4 hodin bylo

odstraněno ≈ 13% dávky a 0,3% bylo odstraněno pomocí CAPD. Farmakokinetika entekaviru po

jednorázové dávce 1 mg u pacientů (bez chronické infekce virem hepatitidy B) je uvedena v

následující tabulce:

Výchozí clearance kreatininu (ml/min)

Normální

funkce

ledvin

> 80

Lehká

porucha

> 50; ≤ 80

Středně

těžká

porucha

30-50

Těžká

porucha

20-< 30

Těžká

porucha

léčená

hemodialýzou

Těžká

porucha

léčená

CAPD

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 4)

(ng/ml)

(CV%)

(30,7)

10,4

(37,2)

10,5

(22,7)

15,3

(33,8)

15,4

(56,4)

16,6

(29,7)

(0-T)

(ng·h /ml)

(CV)

27,9

(25,6)

51,5

(22,8)

69,5

(22,7)

145,7

(31,5)

233,9

(28,4)

221,8

(11,6)

(ml/min)

(SD)

383,2

(101,8)

197,9

(78,1)

135,6

(31,6)

40,3

(10,1)

CLT/F

(ml/min)

(SD)

588,1

(153,7)

309,2

(62,6)

226,3

(60,1)

100,6

(29,1)

50,6

(16,5)

35,7

(19,6)

Po transplantaci jater

Expozice entekaviru u příjemců transplantátů jater infikovaných HBV byla při stabilní dávce

cyklosporinu A nebo takrolimu (n = 9) ≈ 2násobná v porovnání se zdravými subjekty s normální

funkcí ledvin. Změněná renální funkce přispívá u těchto pacientů k vyšší expozici entekaviru (viz bod

4.4).

Pohlaví

AUC byla o 14% vyšší u žen než u mužů, a to v důsledku rozdílů v renální funkci a tělesné hmotnosti.

Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti nebyl mezi mužskými a ženskými

subjekty zjištěn žádný rozdíl v expozici.

Starší pacienti

Vliv věku na farmakokinetiku entekaviru byl hodnocen podle srovnání starších jedinců ve věku od 65

do 83 let (průměrný věk žen byl 69 let, průměrný věk mužů 74 let) s mladými subjekty ve věku od 20

do 40 let (průměrný věk žen byl 29 let, průměrný věk mužů 25 let). AUC byla u starších subjektů o

29% vyšší než u mladých subjektů, a to zejména z důvodu rozdílů v renální funkci a tělesné hmotnosti.

Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti měly starší subjekty AUC o 12,5%

vyšší než mladé subjekty. Populační farmakokinetická analýza zahrnující pacienty ve věku od 16 do

75 let neidentifikovala věk jako faktor významně ovlivňující farmakokinetiku entekaviru.

Etnická příslušnost

Populační farmakokinetická analýza neidentifikovala etnickou příslušnost jako faktor významně

ovlivňující farmakokinetiku entekaviru. Závěry lze však činit pouze pro bělochy a Asiaty, protože v

ostatních kategoriích bylo jen velmi málo subjektů.

Pediatrická populace

Byla hodnocena farmakokinetika entekaviru v ustáleném stavu (studie 028) u 24 pediatrických

subjektů dosud neléčených nukleosidy a u 19 HBeAg-pozitivních pediatrických subjektů ve věku od 2

do < 18 let s kompenzovaným onemocněním jater již dříve léčených lamivudinem.. Expozice

entekaviru u pacientů dosud neléčených nukleosidy léčených jednou denně v dávce entekaviru 0,015

mg/kg až do maximální dávky 0,5 mg byla podobná expozici dosažené u dospělých,

léčených jednou

denně v dávce 0,5 mg. Hodnoty C

, AUC

(0-24)

pro tyto subjekty byly

6,31 ng/ml; 18,33 ng h/ml

resp. 0,28 ng/ml. Expozice entekaviru u pacientů se zkušeností s léčbou lamivudinem léčených jednou

denně dávkou entekaviru 0,030 mg/kg až do maximální dávky 1,0 mg

byla podobná expozici dosažené

u dospělých léčených jednou denně v dávce 1,0 mg. C

, AUC

(0-24)

hodnoty u těchto subjektů

byly 14,48 ng/ml

38,58 ng·h/ml a 0,47 ng/ml.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k

bezpečnosti

Při toxikologických studiích opakovaného podávání na psech byl pozorován reverzibilní

perivaskulární zánět v centrálním nervovém systému, u nějž dávky s nulovým účinkem odpovídaly

expozici 19krát a 10krát vyšší než u lidí (při dávce 0,5 mg, respektive 1 mg). Toto zjištění nebylo

pozorováno ve studiích s opakovaným podáváním na jiných druzích včetně opic, jimž byl entekavir

podáván denně po dobu 1 roku při expozici ≥ 100krát vyšší než u lidí.

Při reprodukčních toxikologických studiích, při nichž byl zvířatům podáván entekavir po dobu až

4 týdnů, nebyly pozorovány známky snížené fertility u potkaních samců nebo samic při vysokých

expozicích. Testikulární změny (seminiferósní tubulární degenerace) byly patrné při toxikologických

studiích opakovaného podávání na hlodavcích a psech při expozicích ≥ 26krát vyšších než u lidí.

V jednoleté studii na opicích nebyly zjištěny žádné změny varlat.

U březích potkanů a králiků, jimž byl podán entekavir, hladiny s nulovým efektem na embryotoxicitu

nebo mateřskou toxicitu odpovídaly expozicím ≥ 21krát vyšším než u lidí. U potkanů byla při vysoké

expozici pozorována mateřská toxicita, embryofetální toxicita (resorpce), nižší tělesná hmotnost plodu,

malformace ocasu a obratlů, snížená osifikace (obratle, hrudní kost a články prstů) a nadbytečné

lumbální obratle a žebra. U králíků byla při vysoké expozici pozorována embryofetální toxicita

(resorpce), snížená osifikace (jazylka) a vyšší incidence 13. žebra. Při peri-postnatální studii na

potkanech nebyly na mláďatech pozorovány žádné nežádoucí účinky. V samostatné studii, při níž byl

entekavir podáván březím a laktujícím potkanům v dávce 10 mg/kg, byla prokázána jak fetální

expozice entekaviru, tak i jeho vylučování do mateřského mléka. U mláďat potkanů byl podáván

entekavir 4. až

80. den po narození a byla zjištěna mírně snížená akustická úleková reakce v období zotavování (110.

- 114. den po narození), ale ne v průběhu podávání přípravku v daném období, a to s AUC hodnotami

≥ 92krát vyššími než u lidí užívajících 0,5 mg dávku nebo u dětí s ekvivalentní dávkou. Vzhledem k

rozpětí dané expozice je význam tohoto zjištění pravděpodobně klinicky nevýznamný.

Při Amesově mikrobiálním testu mutagenity, testu genových mutací savčích buněk a transformačním

testu s embryonálními buňkami syrského křečka nebyly zjištěny žádné známky genotoxicity. Také

mikronukleární studie a studie oprav DNA u potkanů byla negativní. Entekavir byl při koncentracích

značně vyšších, než jsou koncentrace dosahované klinicky, klastogenní pro lidské lymfocytové

kultury.

Dvouleté studie kancerogenity: u myších samců byla při expozicích ≥ 4 a ≥ 2krát vyšších než u lidí při

dávce 0,5 mg, respektive 1 mg pozorována vyšší incidence tumorů plic. Vzniku tumoru předcházela

proliferace pneumocytů v plicích, která nebyla pozorována u potkanů, psů ani opic, což naznačuje, že

hlavní faktor při vzniku tumoru plic u myší je pravděpodobně druhově specifický. Vyšší incidence

jiných tumorů včetně mozkových gliomů u potkaních samců a samic, karcinomů jater u myších

samců, benigních vaskulárních tumorů u myších samic a adenomů jater a karcinomů u potkaních

samic byly pozorovány pouze při vysoké celoživotní expozici. Nebylo však možné přesně stanovit

hladiny

s nulovým účinkem. Prediktivita těchto zjištění pro lidi není známa.

6.

FARMACEUTICKÉ

ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných

látek

Jádro tablety

Monohydrát laktosy

Mikrokrystalická celulosa 101

Mikrokrystalická celulosa102

Krospovidon typ B (E1202)

Magnesium-stearát (E572)

Potahová vrstva tablety

Potahová soustava Opadry YS-1-7003 bílá [sestávající z makrogolu 400, polysorbátu 80, hypromelosy

2910/3, hypromelosy 2910/6 a oxidu titaničitého (E171)]

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba

použitelnosti

2 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro

uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a obsah

balení

Jedna krabička obsahuje 30 nebo 90 potahovaných tablet v OPA/Al/PVC-Al blistrech.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37, Praha 10, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ

ČÍSLO(A)

Entecavir Zentiva 0,5 mg potahované tablety: 42/749/16-C

Entecavir Zentiva 1 mg potahované tablety: 42/750/16-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ

REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 6. 2017

10.

DATUM REVIZE TEXTU

8. 3. 2019

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace