Dutrebis

Evropská unie - čeština - EMA (European Medicines Agency)

Aktivní složka:
lamivudin, raltegravir draslíku
Dostupné s:
Merck Sharp Dohme Limited
ATC kód:
J05AR16
INN (Mezinárodní Name):
lamivudine, raltegravir potassium
Terapeutické skupiny:
Antivirotika pro systémové použití, , Antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace
Terapeutické oblasti:
HIV infekce
Terapeutické indikace:
Dutrebis je indikován v kombinaci s jinými anti‑retroviral léčivými přípravky k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV‑1) u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 6 let a vážení alespoň 30 kg bez současnosti nebo minulosti důkazy o virové odolnosti vůči antivirotika ve formě (integrázy Strand Transfer Inhibitor) a NRTI (Inhibitor reverzní transkriptázy nukleosidové) třídy (viz body 4. 2, 4. 4 a 5.
Stav Autorizace:
Staženo
Registrační číslo:
EMEA/H/C/003823
Datum autorizace:
2015-03-26
EMEA kód:
EMEA/H/C/003823

Dokumenty v jiných jazycích

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - bulharština

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - bulharština

27-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - bulharština

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - španělština

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - španělština

27-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - španělština

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - dánština

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - dánština

27-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - dánština

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - němčina

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - němčina

27-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - němčina

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - estonština

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - estonština

27-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - estonština

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - řečtina

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - řečtina

27-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - řečtina

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - angličtina

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - angličtina

27-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - angličtina

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - francouzština

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - francouzština

27-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - francouzština

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - italština

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - italština

27-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - italština

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - lotyština

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - lotyština

27-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - lotyština

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - litevština

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - litevština

27-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - litevština

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maďarština

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maďarština

27-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maďarština

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maltština

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maltština

27-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maltština

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - nizozemština

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - nizozemština

27-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - nizozemština

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - polština

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - polština

27-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - polština

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - portugalština

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - portugalština

27-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - portugalština

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - rumunština

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - rumunština

27-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - rumunština

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovenština

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovenština

27-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovenština

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovinština

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovinština

27-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovinština

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - finština

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - finština

27-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - finština

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - švédština

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - švédština

27-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - švédština

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - norština

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - norština

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - islandština

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - islandština

27-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - chorvatština

27-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - chorvatština

27-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - chorvatština

27-04-2017

Přečtěte si celý dokument

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Léčivý přípravek již není registrován

Příbalová informace: informace pro uživatele

DUTREBIS 150 mg/300 mg potahované tablety

lamivudinum/raltegravirum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Jestliže jste rodičem dítěte užívajícího přípravek DUTREBIS, přečtěte si prosím pečlivě tuto

informaci se svým dítětem.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám nebo Vašemu dítěti. Nedávejte jej žádné další

osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi

nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou

uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

Co je přípravek DUTREBIS a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek DUTREBIS užívat

Jak se přípravek DUTREBIS užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek DUTREBIS uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek DUTREBIS a k čemu se používá

Co je přípravek DUTREBIS

Přípravek DUTREBIS je antiretrovirový lék používaný k léčbě infekce virem lidské imunodeficience

(HIV). Obsahuje léčivé látky lamivudin a raltegravir:

lamivudin patří do skupiny léčiv nazývaných nukleosidové inhinitory reverzní transkriptázy

(NRTI)

raltegravir patří do skupiny léčiv nazývaných inhibitory přenosu řetězce integrázou HIV

K čemu se přípravek DUTREBIS používá

Přípravek DUTREBIS se používá k léčbě HIV (Human Immunodeficiency Virus – virus lidské

imunodeficience). HIV je virem, který způsobuje syndrom získané imunodeficience (Acquired

Immune Deficiency Syndrome - AIDS).

Přípravek DUTREBIS se v kombinaci s dalšími léky používá k léčbě dospělých, dospívajících a dětí

ve věku 6 let a starších, které váží nejméně 30 kg, kteří jsou postiženi infekcí HIV. Lékař předepsal

přípravek DUTREBIS s cílem napomoci zvládat infekci HIV.

Jak přípravek DUTREBIS funguje

Pokud se používá s dalšími léky, může přípravek DUTREBIS:

snížit množství HIV v krvi (to se nazývá „virová nálož“)

zvýšit počty buněk CD4 (typ bílých krvinek, který hraje důležitou roli při uchovávání zdravého

imunitního systému napomáhající boji s infekcemi).

Snížení množství HIV v krvi může zlepšit fungování imunitního systému. To znamená, že tělo může

lépe bojovat s infekcemi.

Přípravek DUTREBIS rovněž napomáhá zastavit tvorbu enzymu nazývaného „HIV integráza”. Tento

enzym HIV potřebuje k tvorbě dalších virů.

Přípravek DUTREBIS infekci HIV nevyléčí.

Léčivý přípravek již není registrován

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek DUTREBIS užívat

Neužívejte přípravek DUTREBIS:

jestliže jste alergický(á) na lamivudin, raltegravir nebo na kteroukoli další složku tohoto

přípravku (uvedenou v bodě 6).

Pokud si nejste jistý(á), poraďte se předtím, než začnete přípravek DUTREBIS užívat, se svým

lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Upozornění a opatření

Nezapomínejte, že přípravek DUTREBIS infekci HIV nevyléčí. To znamená, že stále můžete být

postihováni infekcemi nebo jinými nemocemi souvisejícími s HIV, pokud nebudete přípravek

DUTREBIS užívat podle pokynů lékaře.

Předtím, než začnete přípravek DUTREBIS užívat, se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo

zdravotní sestrou, pokud:

máte v anamnéze deprese nebo psychiatrické onemocnění. Deprese, včetně sebevražedných

myšlenek a jednání, byly hlášeny u některých pacientů užívajících raltegravir (jedno z léčiv v

přípravku DUTREBIS), zejména u pacientů s depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v

anamnéze.

máte problémy s ledvinami – Váš lékař se může rozhodnout, že změní dávku tak, že bude

používat léčiva z přípravku DUTREBIS odděleně.

jste v minulosti měl(a) problémy s játry, včetně hepatitidy B nebo C. Váš lékař může předtím,

než rozhodne, zda můžete tento lék užívat, vyhodnotit závažnost choroby jater. Přípravek

DUTREBIS nevysazujte bez porady se svým lékařem.

Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká (nebo si nejste jistý(á)), poraďte se předtím, než začnete

přípravek DUTREBIS užívat, se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Přenos HIV na jiné lidi

Infekce HIV se rozšiřuje kontaktem s krví nebo pohlavním stykem s osobou s HIV. Během užívání

tohoto léku stále můžete přenášet HIV na jiné lidi, i když toto riziko je účinnou léčbou sníženo.

Opatření potřebná k tomu, aby se zabránilo infikování jiných lidí, proberte se svým lékařem.

Sledování nežádoucích účinků

Přípravek DUTREBIS může vyvolat nežádoucí účinky, o kterých musíte informovat svého lékaře,

lékárníka nebo zdravotní sestru. Více informací o nežádoucích účincích naleznete v bodě 4.

Kožní problémy

Pokud se u Vás objeví vyrážka, bezodkladně se obraťte na svého lékaře. U některých pacientů

užívajících raltegravir (jedno z léčiv obsažených v přípravku DUTREBIS) byly hlášeny těžké a

život ohrožující kožní reakce a alergické reakce.

Svalové problémy

Pokud se u Vás během užívání tohoto přípravku objeví nevysvětlitelná bolest, napětí nebo slabost

svalů, obraťte se na svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.

Infekce

Ihned se obraťte na svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud si všimnete jakýchkoli

příznaků infekce, jako je:

horečka a/nebo pocit nemoci.

U některých pacientů s pokročilou infekcí HIV a s oportunními infekcemi v anamnéze se po

zahájení léčby infekce HIV mohou objevit známy a příznaky zánětu z předchozí infekce. Má se za

to, že tyto příznaky jsou důsledkem zlepšení imunitní odpovědi těla, což mu umožňuje bojovat

s infekcemi, které mohly být přítomny bez zjevných příznaků.

Kromě oportunních infekcí se po zahájení užívání léků k léčbě infekce HIV mohou rovněž objevit

autoimunitní poruchy (stav, který nastává, když imunitní systém napadne zdravou tělesnou tkáň).

Autoimunitní poruchy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Léčivý přípravek již není registrován

Ihned se obraťte na svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud si všimnete jakýchkoli

příznaků infekce nebo jiných příznaků, jako je:

svalová slabost, slabost začínající v rukou a nohou a postupující směrem k trupu, bušení srdce,

třes nebo hyperaktivita.

Laktátová acidóza

U některých lidí, kteří užívají přípravek DUTREBIS, nebo podobné léky, se může objevit

nežádoucí účinek nazývaný „laktátová acidóza” a otok jater. Laktátová acidóza je způsobena

hromaděním kyseliny mléčné v těle. Vyskytuje se vzácně (může postihnout až 1 z 1 000 lidí) a

pokud k ní dojde, objeví se obvykle po několika měsících léčby. Může být život ohrožující a

způsobuje selhání vnitřních orgánů.

Laktátová acidóza je pravděpodobnější u lidí, kteří mají problémy s játry nebo u lidí se silnou

nadváhou, zvláště u žen.

Během léčby Vás bude lékař kontrolovat s ohledem na známky laktátové acidózy.

Svého lékaře ihned informujte, pokud máte kteroukoli z následujících známek laktátové acidózy

nebo jakékoli jiné příznaky, které Vám dělají starosti:

hluboké, zrychlené, obtížné dýchání, pocit malátnosti, netečnosti nebo slabost v rukou nebo

nohou, pocit nevolnosti nebo nevolnost (nauzea nebo zvracení), bolesti žaludku.

Kostní problémy

U některých lidí, kteří užívají léčbu proti HIV, se může vyvinout kostní nemoc zvaná

osteonekróza (odumírání kostní tkáně způsobené ztrátou zásobování kosti krví). Bude to s větší

pravděpodobností u dlouhodobé léčby HIV, závažnějšího poškození imunitního systému, nadváhy,

nebo při užívání alkoholu nebo jiných léků zvaných kortikosteroidy.

Pokud zaznamenáte kteroukoli ze známek osteonekrózy, sdělte to svému lékaři:

ztuhlost a bolesti kloubů (zvláště kyčelního, kolenního a ramenního) a potíže s pohybem.

Změny tvaru těla

Pokud si všimnete jakýchkoli změn ve tvaru těla, obraťte se na svého lékaře. Lidé užívající

antiretrovirové léky mohou na svém těle shledat změny tvaru. Ty jsou způsobeny změnami v

rozložení tuku:

tuk se může ztrácet z nohou, rukou nebo obličeje; nadbytečný tuk se může hromadit kolem

břicha, prsou nebo vnitřních orgánů; na šíji se mohou objevit tukové hroudy (někdy nazývané

buvolí hrb). Příčina těchto změn není dosud známa ani to, zda mají nějaké dlouhodobé účinky.

U některých lidí užívajících přípravek DUTREBIS nebo jiné antiretrovirové léky se mohou objevit

další účinky, které se ukáží v krevních testech:

zvýšené hladiny kyseliny mléčné v krvi, což může vzácně vést k laktátové acidóze; zvýšené

hladiny cukru a tuků (triglyceridů a cholesterolu) v krvi; rezistence na inzulin (takže pokud jste

diabetik/diabetička, může být ke zvládání krevního cukru nutné změnit dávku inzulinu).

Děti a dospívající

Přípravek DUTREBIS není určen pro podávání dětem mladším 6 let věku.

Další léčivé přípravky a přípravek DUTREBIS

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste

v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To proto, že přípravek DUTREBIS se může

s jinými léky vzájemně ovlivňovat.

Přípravek DUTREBIS se s následujícími léky nesmí používat. Informujte svého lékaře, lékárníka nebo

zdravotní sestru, jestliže užíváte, v nedávné době jste užíval(a) nebo možná budete užívat:

léky obsahující lamivudin - používá se k léčení HIV nebo hepatitidy B

léky obsahující raltegravair nebo emtricitabin - používá se k léčení HIV

vysoké dávky kotrimoxazolu - používá se k léčení infekcí

trimethoprim - používá se k léčení infekcí

interferony používané s ribavirinem nebo bez něj - používá se k léčení hepatitidy

Léčivý přípravek již není registrován

kladribin - používá se k léčení trichocelulární leukemie.

antacida obsahující hliník a/nebo hořčík - používají se na pálení žáhy. Poraďte se se svým

lékařem o jiných lécích, které byste mohl(a) místo nich užívat.

rifampicin - používá se k léčení některých infekcí, jako je tuberkulóza. Rifampicin může

snižovat hladiny raltegraviru (to je jedno z léčiv obsažených v přípravku DUTREBIS). Pokud

užíváte rifampicin, může se Váš lékař rozhodnout, že změní dávku tím, že budete léčiva

obsažená v přípravku DUTREBIS užívat zvlášť.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte

se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Přípravek DUTREBIS se v těhotenství nedoporučuje.

Ženy s HIV nesmějí své děti kojit, protože by se mohly z mléka nakazit HIV. O nejlepším

způsobu krmení svého dítěte se poraďte se svým lékařem.

Pokud jste těhotná nebo pokud kojíte, poraďte se předtím, než začnete užívat jakýkoli léčivý

přípravek, se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Pokud po užití tohoto přípravku pociťujete točení hlavy, neobsluhujte stroje, neřiďte ani nejezděte na

kole.

Přípravek DUTREBIS potahované tablety obsahuje laktózu

Pokud Vám lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento

léčivý přípravek užívat.

3.

Jak se přípravek DUTREBIS užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Přípravek

DUTREBIS se musí užívat v kombinaci s dalšími léky proti HIV.

Kolik přípravku se užívá

Dospělí, děti a dospívající

Doporučená dávka je 1 tableta dvakrát denně.

Jak se přípravek užívá

Tabletu polykejte celou (nedrťte ji ani ji nežvýkejte).

Tento přípravek lze užívat s jídlem nebo bez jídla, ani se nemusí zapíjet.

Jestliže jste užil(a) více přípravku DUTREBIS, než jste měl(a)

Neužívejte více tablet, než Vám lékař doporučil. Pokud jste užil(a) příliš mnoho tablet, obraťte se na

svého lékaře.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek DUTREBIS

Jestliže zapomenete užít dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete. Pokud si všimnete během

6 hodin, musíte si vzít tabletu ihned. Pokud si všimnete po 6 hodinách, tabletu vynechte

a vezměte si další dávky jako obvykle.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek DUTREBIS

Je důležité, abyste přípravek DUTREBIS užíval(a) přesně podle pokynů Vašeho lékaře. Přípravek

užívat nepřestávejte, protože:

je velmi důležité, abyste všechny léky proti HIV užíval(a) podle předpisu a ve správnou denní

dobu. To pomůže jejich lepšímu fungování. Rovněž to snižuje pravděpodobnost, že Vaše léky

přestanou být schopny bojovat proti HIV (rovněž se to nazývá „léková rezistence").

Léčivý přípravek již není registrován

pokud Vám přípravek DUTREBIS začne docházet, obstarejte si od lékaře nebo lékárníka další.

To proto, že je velmi důležité, abyste nebyl(a) bez léku, a to ani po krátkou dobu. Během krátké

přestávky v užívání léku se může množství viru v krvi zvýšit. To může znamenat, že virus HIV

si bude vyvíjet proti přípravku DUTREBIS odolnost a bude obtížnější jej léčit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka

nebo zdravotní sestry.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Přípravek DUTREBIS obsahuje dvě léčiva: lamivudin a raltegravir. Dále jsou uvedeny nežádoucí

účinky těchto dvou jednotlivých léčiv obsažených v přípravku DUTREBIS.

Závažné nežádoucí účinky

Ihned navštivte lékaře, pokud si všimnete čehokoli z následujícího:

Tyto nežádoucí účinky jsou méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí)

herpetické infekce, včetně pásového oparu

anemie, včetně anemie v důsledku nedostatku železa

známky a příznaky infekce nebo zánětu

duševní porucha

sebevražedný úmysl nebo pokus

zánět žaludku

zánět jater (hepatitida); Pokud hepatitida způsobuje příznaky, zahrnují: bolest břicha,

nevolnost a zvracení; nepřítomnost hladu; žloutenku, což je když kůže nebo bílá část oka

zežloutne.

selhání jater (játra přestanou fungovat, což může způsobit silné krvácení, otok a problémy

s dýcháním)

alergická vyrážka (zahrnující červené pupínky nebo skvrny, někdy s půchýři a otokem

kůže)

jisté druhy problémů s ledvinami, zahrnující stavy, kdy ledviny ztratí schopnost

odstraňovat odpadní látky a přebytečnou vodu z krevního oběhu. Jak se odpad a tekutiny

hromadí, ovlivňuje ostatní tělesné systémy, což může potenciálně vést ke komplikacím

užití léku ve větších množstvích, než se doporučuje

Tyto nežádoucí účinky jsou vzácné (může postihnout až 1 z 1 000 lidí)

laktátová acidóza – známky zahrnují hluboké, zrychlené, obtížné dýchání, pocit

malátnosti, netečnosti nebo slabost v rukou nebo nohou, pocit nevolnosti nebo nevolnost

(nauzea nebo zvracení), bolesti žaludku.

Pokud Vás postihne kterýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, ihned navštivte lékaře.

Další nežádoucí účinky

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí)

bolesti hlavy; pocit točení hlavy

pocit nevolnosti nebo nevolnost (nauzea nebo zvracení), průjem, bolesti žaludku

pocit únavy, nedostatek energie, potíže se spánkem (nespavost)

horečka, celkový pocit nemoci

bolesti svalů a nepříjemné pocity ve svalech, bolesti kloubů

kašel, podrážděný nos nebo výtok z nosu

vyrážka, vypadávání vlasů (alopecie)

snížení chuti k jídlu

abnormální sny; noční můry; abnormální chování; pocit hlubokého smutku a bezcennosti

Léčivý přípravek již není registrován

pocit otáčení

nadýmání; nadměrná tvorba plynu v žaludku nebo střevech; poruchy trávení; říhání

vyrážka (častěji, než při používání v kombinaci s darunavirem)

zvýšené hodnoty krevních jaterních testů; abnormální hodnoty bílých krvinek; zvýšení

hladin tuků v krvi (jako jsou cholesterol a triglyceridy); zvýšení hladin enzymů ze

slinných žláz nebo slinivky břišní

Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí)

infekce vlasových kořínků; chřipka; virové kožní infekce; infekce horních cest dýchacích

(jako je zánět nosní dutiny nebo dutin umístěných v okolí nosu; běžné nachlazení);

infekce mízních uzlin (žláza v krku, podpaží nebo tříslu)

bradavice

nízké počty bílých krvinek, které bojují proti infekci; bolestivé nebo oteklé uzliny (mízní

uzliny) na krku, v podpaží a v tříslech

alergická reakce;

zvýšení chuti k jídlu; cukrovka; vysoké hladiny cukru v krvi; nadměrná žízeň; silný

úbytek na váze; porucha tělesného tuku

pocit úzkosti; pocit zmatenosti; depresivní nálada; změny nálady; panická ataka

ztráta paměti; bolesti v rukou v důsledku utlačení nervů; poruchy pozornosti; točení hlavy

při rychlých změnách postavení; abnormální vnímání chutí; zvýšená spavost; nedostatek

energie; zapomnětlivost; migrenózní bolesti hlavy; snížené hmatové vnímání, necitlivost

nebo slabost v pažích a/nebo nohou; brnění; ospalost; tenzní bolesti hlavy; třesy; nízká

kvalita spánku

poruchy vidění

hučení, syčení, pískání, zvonění nebo jiné trvalé zvuky v uších

bušení srdce; zpomalený tep; zrychlený nebo nepravidelný tep

nával horka; vysoký krevní tlak

ostrý, chraplavý nebo nepřirozený hlas; krvácení z nosu; ucpaný nos

bolesti v horní části břicha; nepříjemné pocity v konečníku; zácpa; sucho v ústech; pálení

žáhy; bolesti při polykání; zánět slinivky břišní (pankreatitida); vředy nebo boláky

v žaludku nebo horní části střeva; krvácení z konečníku; nepříjemné pocity v žaludku;

zánět dásní; oteklý, červený, bolavý jazyk

hromadění tuku v játrech

akné; neobvyklé vypadávání nebo zeslabení vlasů; zarudnutí kůže; neobvyklé rozložení

tuku na těle, to může zahrnovat úbytek tuku z nohou, paží a obličeje a přírůstek tuku na

břiše; nadměrné pocení; noční pocení; zesílení a svědění kůže v důsledku opakovaného

škrábání; kožní léze; suchá kůže

bolesti zad; bolesti kostí/svalů; napětí nebo slabost svalů; bolesti šíje; bolesti v pažích

nebo nohách; zánět šlach; snížené množství minerálů v kostech

ledvinové kameny; noční močení; ledvinová cysta

erektilní dysfunkce; zvětšení prsů u mužů; menopauzální příznaky

nepříjemné pocity na hrudi; zimnice; otok obličeje; pocit nervozity; hrb na šíji; otok

rukou, kotníků nebo nohou; bolesti

krevní testy ukazující snížení počtu krevních destiček v krvi (druh buněk, které

napomáhají srážení krve); krevní testy ukazující snížené funkce ledvin; zvýšení

svalového enzymu v krvi; přítomnost cukru v moči; přítomnost červených krvinek v

moči; přibývání na váze; zvětšení obvodu v pase; snížení krevního proteinu (albuminu);

prodloužení doby srážení krve; krevní testy ukazující snížené počty červených krvinek

(anemie)

Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1 000 lidí)

závažná alergická reakce způsobující otok obličeje, jazyka nebo hrdla, která může vyvolat

potíže s polykáním nebo dýcháním

rozpad svalové tkáně

problémy s játry, jako je zežloutnutí kůže nebo bělma očí, oteklá nebo ztučněná játra

Léčivý přípravek již není registrován

krevní testy ukazující zvýšení enzymu nazývaného amyláza

Velmi vzácné (mohou postihnout až 1 z 10 000 lidí)

krevní test ukazující selhání kostní dřeně při tvorbě nových červených krvinek (čistá

aplázie červených krvinek)

Další nežádoucí účinky u dětí a dospívajících

hyperaktivita

Během léčby raltegravirem byly hlášeny bolesti, napětí nebo slabost svalů.

Pacienti s HIV mají vyšší riziko rozvoje rakoviny než pacienti bez tohoto onemocnění. V klinických

studiích byl počet HIV pacientů užívajících raltegravir, u kterých se rozvinula rakovina podobný počtu

pacientů užívajících jiné léky na HIV.

Pokud Vás postihne kterýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo

zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního

systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete

přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak přípravek DUTREBIS uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce za EXP. Doba

použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se

svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit

životní prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek DUTREBIS obsahuje

Léčivými látkami jsou lamivudinum a raltegravirum. Jedna potahovaná tableta obsahuje

lamivudinum 150 mg a raltegravirum 300 mg (ve formě draselné soli).

Dalšími složkami jsou: hypromelosa (2910), kroskarmelosa sodná sůl, monohydrát laktosy,

koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát a mikrokrystalická celulosa. Potah tablety

dále obsahuje hypromelosu, monohydrát laktosy, triacetin, žlutý oxid železitý, hlinitý lak

indigokarmínu (E132), oxid titaničitý.

Jak přípravek DUTREBIS vypadá a co obsahuje toto balení

Potahovaná tableta je oválná, zelená, na jedné straně označená „144". K dispozici je jedna velikost

balení: 1 lahvička se 60 tabletami.

Léčivý přípravek již není registrován

Držitel rozhodnutí o registraci

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velká Británie

Výrobce

Merck Sharp & Dohme B. V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

BE/LU

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)

dpoc_belux@merck.com

LT

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel.: +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

BG

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-msdbg@merck.com

HU

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +361 888 53 00

hungary_msd@merck.com

CZ

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel.: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak@merck.com

MT

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel: 8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

DK

MSD Danmark ApS

Tlf: +45 4482 4000

dkmail@merck.com

NL

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel: 0800 99 99 000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

DE

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)

e-mail@msd.de

NO

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

EE

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: +372 6144 200

msdeesti@merck.com

AT

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

EL

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.

Τηλ: + 30 210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

PL

MSD Polska Sp.z o.o.

Tel.: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

ES

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.

Tel: +34 91 321 06 00

msd_info@merck.com

PT

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 446 5700

clic@merck.com

FR

MSD France

Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

RO

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: + 4021 529 29 00

msdromania@merck.com

Léčivý přípravek již není registrován

HR

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 66 11 333

croatia_info@merck.com

SI

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.

Tel: + 386 1 5204201

msd_slovenia@merck.com

IE

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)

Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

SK

Merck Sharp & Dohme, s. r. o.

Tel.: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck.com

IS

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

FI

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650

info@msd.fi

IT

MSD Italia S.r.l.

Tel: +39 06 361911

medicalinformation.it@merck.com

SE

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

CY

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

UK

Merck Sharp & Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.com

LV

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: +371 67364 224

msd_lv@merck.com

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Léčivý přípravek již není registrován

Přečtěte si celý dokument

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Léčivý přípravek již není registrován

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

DUTREBIS 150 mg/300 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje lamivudinum 150 mg a raltegravirum 300 mg (ve formě draselné

soli).

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 39,70 mg laktózy (ve formě

monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Zelená, oválná tableta, na jedné straně označená „144".

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek DUTREBIS je v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky indikován

k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV-1) u dospělých, dospívajících a dětí od věku 6 let

s tělesnou hmotnostní nejméně 30 kg bez současné nebo minulé evidence virové rezistence

k antivirovým látkám z tříd InSTI (inhibitor přenosu řetězce integrázou) a NRTI (nukleosidový

inhibitor reverzní transkriptázy) (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit lékař se zkušenostmi s léčbou infekce HIV.

Dávkování

Přípravek DUTREBIS se musí používat v kombinaci s další aktivní antiretrovirovou léčbou

(viz body 4.4 a 5.1).

Dospělí, dospívající a děti (6 až 11 let věku vážící nejméně 30 kg)

Doporučená dávka je jedna tableta (150 mg lamivudinu/300 mg raltegraviru) dvakrát denně.

Raltegravir je pro děti vážící nejméně 11 kg rovněž k dispozici ve formě žvýkací tablety a pro kojence

a batolata od věku 4 týdnů vážící nejméně 3 kg a méně než 20 kg ve formě granulí pro perorální

suspenzi. Další informace o dávkování žvýkacích tablet a granulí pro perorální suspenzi naleznete

v příslušných souhrnech údajů o přípravku.

Lamivudin je pro děti starší 3 měsíců vážících méně než 14 kg nebo pro pacienty neschopné polykat

tablety rovněž k dispozici ve formě perorálního roztoku.

Maximální dávka je jedna tableta dvakrát denně.

Léčivý přípravek již není registrován

Poradenství v oblasti vynechaných dávek

Pokud je přípravek DUTREBIS zapomenut během 6 hodin od chvíle, kdy je obvykle užíván, pacient

musí být instruován, aby si předepsanou dávku vzal co nejdříve. Pokud si toho všimne později než

během 6 hodin od chvíle, kdy je obvykle užíván, zapomenutou dávku si pacient nesmí vzít a musí

pokračovat obvyklým dávkovacím plánem.

Starší osoby

Ohledně používání lamivudinu a raltegraviru u starších osob jsou k dispozici jen omezené údaje

(viz bod 5.2). Proto se přípravek DUTREBIS musí u této populace používat s opatrností. Jelikož je

lamivudin podstatnou měrou eliminován ledvinami a u starších osob je vyšší pravděpodobnost

snížených renálních funkcí, je nutno renální funkce monitorovat. Snížení renálních funkcí může vést k

nutnosti záměny z přípravku DUTREBIS na režim podávání jednotlivých složek (lamivudinu a

raltegraviru). Pokyny ohledně dávkování naleznete v souhrnech údajů o přípravcích obsahujících

jednotlivé složky přípravku DUTREBIS.

Renální poškození

Přípravek DUTREBIS se nesmí podávat pacientům s clearance kreatininu <50 ml/min. U pacientů

s vyšší

pravděpodobností

snížení

renálních

funkcí

nutné

renální

funkce

monitorovat.

Pokud

clearance kreatininu poklesne na <50 ml/min, je nutno zaměnit

přípravek DUTREBIS za režim

podávání jednotlivých složek

(lamivudin

raltegravir).

Pokyny

ohledně

dávkování

naleznete v

souhrnech údajů o přípravcích obsahujících jednotlivé složky přípravku DUTREBIS. Jelikož míra, do

které může být přípravek DUTREBIS dialyzovatelný, není známa, je nutno se podávání před dialýzou

vyhnout (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírným až středně těžkým poškozením jater není úprava dávkování přípravku

DUTREBIS nutná. U pacientů s těžkými základními poruchami jater nebyla bezpečnost a účinnost

lamivudinu a raltegraviru stanovena. Proto se přípravek DUTREBIS musí u pacientů s těžkou

poruchou jater používat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Přípravek DUTREBIS se nesmí používat u dětí mladších 6 let. Dávkování u dětí mladších 6 let,

vážících méně než 30 kg vyžaduje úpravy dávkování jednotlivých komponent přípravku DUTREBIS

na základě tělesné hmotnosti. Pokyny ohledně dávkování naleznete v souhrnech údajů o přípravcích

obsahujících jednotlivé složky přípravku DUTREBIS. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v

bodech 5.1 a 5.2.

Způsob podání

Perorální podání.

Tablety přípravku DUTREBIS lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Tablety je nutno polykat celé, aniž by se drtily nebo žvýkaly.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek DUTREBIS

se nedoporučuje k použití v monoterapii.

Deprese

U raltegraviru byly hlášeny deprese, včetně sebevražedných představ a chování, zejména u pacientů

s depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze. Při podávání přípravku DUTREBIS

pacientům s depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze je nutná opatrnost.

Léčivý přípravek již není registrován

Renální poškození

Přípravek DUTREBIS se nesmí podávat pacientům s clearance kreatininu <50 ml/min. U pacientů

s vyšší pravděpodobností snížení renálních funkcí je nutné renální funkce monitorovat. Pokud

clearance kreatininu poklesne na <50 ml/min, je nutno zaměnit přípravek DUTREBIS za režim

podávání jednotlivých složek (lamivudin a raltegravir) (viz bod 4.2). Pokyny ohledně dávkování

naleznete v souhrnech údajů o přípravcích obsahujících jednotlivé složky přípravku DUTREBIS.

Oportunní infekce

U pacientů léčených lamivudinem nebo jakoukoli jinou antiretrovirovou léčbou se mohou nadále

vyvíjet oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV, a proto je nadále musí pečlivě klinicky

sledovat lékaři se zkušenostmi s léčbou pacientů s chorobami souvisejícími s HIV.

Přenos HIV

Pacienty je nutno poučit, že probíhající antiretrovirová léčba HIV nevyléčí, a že nebylo prokázáno, že

by zabraňovala riziku přenosu HIV na jiné prostřednictvím styku s krví. I když bylo prokázáno, že

účinná suprese viru pomocí antiretrovirové léčby podstatně snižuje riziko přenosu pohlavním stykem,

zbytkové riziko vyloučit nelze. V souladu s národními pokyny je nutno přijmout opatření k zabránění

přenosu.

Virologické selhání a vznik rezistence

Celkově platí, že ve farmakokinetice raltegraviru byla pozorována výrazná inter- a intraindividuální

variabilita (viz body 4.5 a 5.2).

Raltegravir má relativně nízkou genetickou bariéru vůči rezistenci. Proto se přípravek DUTREBIS,

kdykoli je to možné, musí podávat s další aktivní antiretrovirovou léčbou, aby se minimalizoval

potenciál k virologickému selhání a vzniku rezistence (viz bod 5.1).

Pankreatitida

Při podávání lamivudinu se vzácně objevily případy pankreatitidy. Není však jasné, zda tyto případy

nastaly v důsledku antiretrovirové léčby nebo základní choroby HIV. Pokud se objeví klinické

známky, příznaky nebo laboratorní abnormality ukazující na pankreatidu, musí se léčba přípravkem

DUTREBIS ihned zastavit.

Laktátová acidóza

Při užívání nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI), jako je lamivudin, byla hlášena

laktátová acidóza, obvykle spojená s hepatomegalií a jaterní steatózou. Časné příznaky

(symptomatická hyperlaktacidemie) zahrnují benigní poruchy trávení (nauzea, zvracení a břišní

bolest), nespecifická malátnost, ztrátu chuti k jídlu, snížení hmotnosti, respirační příznaky (zrychlené

a/nebo hluboké dýchání) nebo neurologické symptomy (včetně motorické slabosti).

Laktátová acidóza má vysokou mortalitu a může být spojena s pankreatitidou, selháním jater nebo

selháním ledvin.

Laktátová acidóza se obecně objevovala po pár nebo několika měsících léčby.

Léčba pomocí NRTI se při symptomatické hyperlaktacidemii a metabolické/laktátové acidóze,

progresivní hepatomegalii nebo rychle se zvyšujících hladinách aminotransferáz musí vysadit.

Opatrnosti je třeba, pokud se NRTI podávají jakémukoli pacientovi (zejména obézním ženám)

s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory onemocnění jater a jaterní

steatózy (včetně určitých léčivých přípravků a alkoholu). Pacienti s koinfekcí hepatitidou C, kteří jsou

léčeni interferonem alfa a ribavirinem, mohou být vystaveni zvláštnímu riziku.

Pacienty se zvýšeným rizikem je nutno pečlivě sledovat.

Léčivý přípravek již není registrován

Porucha funkce jater

U pacientů s mírným až středně těžkým poškozením jater není úprava dávkování přípravku

DUTREBIS nutná. U pacientů s těžkými základními poruchami jater nebyla bezpečnost a účinnost

lamivudinu a raltegraviru stanovena. Proto se přípravek DUTREBIS musí u pacientů s těžkou

poruchou jater používat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti se stávající dysfunkcí jater, včetně chronické hepatitidy, mají během kombinované

antiretrovirové léčby zvýšenou četnost abnormalit jaterních funkcí a musí být sledováni podle

standarních postupů. Pokud tito pacienti jeví známky zhoršení jaterní choroby, je nutno zvážit

přerušení nebo ukončení léčby.

Pacienti s koinfekcí HIV a virem hepatitidy B nebo C

Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C léčení antiretrovirovou terapií jsou více ohroženi těžkými

a potenciálně smrtelnými jaterními nežádoucími účinky. Lékaři musí postupovat podle platných

pokynů týkajících se léčby HIV, pokud jde o optimální léčbu infekce HIV u pacientů koinfikovaných

HBV. Při současném podávání antivirové léčby proti hepatitidě B nebo C prosím nahlédněte do

příslušných informací o těchto léčivých přípravcích. Pokud se přípravek DUTREBIS u pacientů

koinfikovaných virem hepatitidy B vysadí, doporučuje se pravidelné sledování testů jaterních funkcí

a markerů replikace HBV, protože vysazení lamivudinu může vést k akutní exacerbaci hepatitidy.

Osteonekróza

I když se má za to, že etiologie je multifaktoriální (včetně podávání kortikosteroidů, konzumace

alkoholu, těžké imunosuprese, vyššího indexu tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny

zejména u pacientů s pokročilou nemocí HIV a/nebo dlouhodobou expozicí kombinované

antiretrovirové léčbě. Pacienty je nutno poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví

bolesti kloubů, zthuhlost kloubů nebo pohybové potíže.

Lipodystrofie

Kombinovaná antiretrovirová léčba je u pacientů infikovaných HIV spojena s redistribucí tělesného

tuku (lipodystrofií). Dlouhodbé důsledky těchto příhod zatím nejsou známy. Poznatky o mechanismu

jsou neúplné. Byla vytvořena hypotéza o spojitosti mezi viscerální lipomatózou a inhibitory proteázy

a lipoatrofií a NRTI. Vyšší riziko lipodystrofie je spojováno s individuálními faktory, jako je vyšší

věk, a s faktory souvisejícími s léčivy, jako je delší trvání antiretrovirové terapie a souvisejících

metabolických poruch. Klinická vyšetření musí zahrnovat vyhodnocení tělesných známek redistribuce

tuku. Je třeba zvážit měření sérových lipidů a krevní glukózy nalačno. Poruchy lipidů musí být řešeny

podle klinické potřeby (viz bod 4.8).

Syndrom imunitní reaktivace

U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunitní nedostatečností v době zahájení kombinované

antiretrovirové léčby se může objevit zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní

patogeny a může vyvolat závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Typicky byly takové reakce

pozorovány během prvních několika týdnů nebo měsíců po zahájení kombinované antiretrovirové

léčby. Relevantními příklady jsou cytomegalovirová retinitida, generalizované a/nebo fokální

mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná Pneumocystis carinii. Všechny zánětlivé příznaky

musí být vyhodnoceny a v případě potřeby musí být zavedena léčba. Při imunitní reaktivaci byl rovněž

hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako je Gravesova choroba); hlášená doba do nástupu je však

variabilnější a tyto příhody se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Mitochondriální dysfunkce

Bylo prokázáno, že nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy in vitro a in vivo

způsobují mitochondriální poškození různého stupně. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci

u HIV negativních kojenců vystavených in utero a/nebo postnatálně působení nukleosidovým

inhibitorům reverzní transkriptázy. Hlavními hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické

poruchy (anemie, neutropenie), poruchy metabolismu (hyperlaktacidemie, hyperlipasemie). Tyto

příhody jsou často přechodného rázu. Byly hlášeny některé neurologické poruchy s pozdním nástupem

(hypertonie, křeč, abnormální chování). Zda jsou neurologické poruchy přechodného rázu nebo trvalé

není v současnosti známo. Všechny děti in utero exponované nukleosidovým a nukleotidovým

Léčivý přípravek již není registrován

inhibitorům reverzní transkriptázy, i děti HIV negativní, musí být klinicky a laboratorně sledovány

a při výskytu relevantních známek a příznaků musí být úplně vyšetřeny s ohledem na možnou

mitochondriální dysfunkci.

Myopatie a rabdomyolýza

U raltegraviru byla hlášena myopatie a rabdomyolýza. Přípravek DUTREBIS se musí u pacientů

s myopatií nebo rabdomyolýzou v anamnéze nebo u pacientů, kteří mají jakékoli predisponující

faktory, včetně podávání jiných léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy, používat opatrně

(viz bod 4.8).

Současné podávání jiných léčivých přípravků

Přípravek DUTREBIS se nesmí užívat současně s dalšími léčivými přípravky obsahujícími lamivudin,

raltegravir nebo léčivými přípravky obsahujícími emtricitabin.

Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Současné podávání raltegraviru s hliníkovými a hořčíkovými antacidy vedlo ke sníženým

plazmatickým hladinám raltegraviru. Současné podávání přípravku DUTREBIS s hliníkovými a/nebo

hořčíkovými antacidy se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Přípravek DUTREBIS by se kvůli sníženým plazmatickým koncentracím raltegraviru neměl podávat

spolu s rifampicinem (viz bod 4.5); vliv na účinnost raltegraviru není znám. Pokud se podávání

rifampicinu nelze vyhnout, lze zaměnit přípravek DUTREBIS za režim podávání jednotlivých složek

(lamivudin a raltegravir). Pokyny ohledně dávkování naleznete v souhrnech údajů o přípravcích

obsahujících jednotlivé složky přípravku DUTREBIS.

Navíc je také nutno postupovat opatrně, pokud se přípravek DUTREBIS podává současně s dalšími

silnými induktory uridindifosfát glukuronosyltransferázy (UGT) 1A1.

Těžké kožní a hypersenzitivní reakce

U pacientů užívajících raltegravir byly hlášeny těžké, potenciálně život ohrožující a smrtelné kožní

reakce, ve většině případů byl raltegravir užíván současně s dalšími léčivými přípravky spojovanými

s těmito reakcemi. Ty zahrnují případy Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální

nekrolýzy. Byly hlášeny rovněž hypersenzitivní reakce, které byly charakterizovány vyrážkou,

konstitučními nálezy a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně selhání jater. Přípravek DUTREBIS a další

podezřelé látky ihned vysaďte, pokud se vyvinou známky nebo příznaky těžkých kožních nebo

hypersenzitivních reakcí (včetně závažné vyrážky nebo vyrážky doprovázené horečkou, celkovou

malátností, únavou, bolestmi svalů nebo kloubů, puchýři, orálními lézemi, konjuktivitidou, edémem

tváře, hepatitidou, eosinofilií, angioedémem, výčet tím není omezen). Je nutno sledovat klinický stav,

včetně jaterních aminotransferáz, a zahájit příslušnou léčbu. Prodleva při vysazování léčby přípravkem

DUTREBIS nebo jinými podezřelými látkami po nástupu závažné vyrážky může vést k život

ohrožující reakci.

Vyrážka

Vyrážka se objevovala častěji u pacientů již léčených režimy zahrnujícími raltegravir + darunavir

v porovnání s pacienty léčenými raltegravirem bez darunaviru nebo darunavirem bez raltegraviru

(viz bod 4.8).

Laktóza

Přípravek DUTREBIS potahované tablety obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými

problémy s intolerancí galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy a

galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jelikož přípravek DUTREBIS obsahuje lamivudin a raltegravir, mohou se u něj objevit všechny

interakce, které byly zjištěny u těchto látek individuálně. Studie interakcí byly s těmito látkami

Léčivý přípravek již není registrován

provedeny pouze u dospělých.

Metabolizace lamivudinu nezahrnuje CYP3A, což má za následek, že interakce s léčivými přípravky

metabolizovanými tímto systémem (např. inhibitory proteáz), nejsou pravděpodobné.

In vitro studie naznačují, že raltegravir není substrátem enzymů cytochromu P450 (CYP), že

neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A, že neindukuje

CYP3A4 a neinhibuje transport zprostředkovaný P-glykoproteinem. Na základě těchto údajů se

nepředpokládá, že by raltegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty

těchto enzymů nebo P-glykoproteinu.

Lamivudin se eliminuje zejména aktivní renální sekrecí prostřednictvím transportního systému

organických kationtů. Je nutno mít na paměti možnost interakcí s dalšími současně podávanými

léčivými přípravky, zejména pokud je hlavní cestou eliminace aktivní renální sekrece prostřednictvím

transportního systému organických kationtů, např. trimethoprimem. Další léčivé přípravky (např.

ranitidin, cimetidin) se tímto mechanismem eliminují jen částečně, přičemž bylo prokázáno, že s

lamivudinem neinteragují. NRTI (např. didanosin, zidovudin) se tímto mechanismem neeliminují a

interakce s lamivudinem tak nejsou pravděpodobné.

Na základě in vitro a in vivo studií se raltegravir eliminuje hlavně metabolizací prostřednictvím

glukuronidační cesty zprostředkované UGT1A1.

I když in vitro studie ukázaly, že raltegravir není inhibitorem UDP glukuronosyltransferáz (UGTs)

1A1 a 2B7, jedna klinická studie naznačila, že in vivo může k jisté inhibici UGT1A1 dojít, a to na

základě účinků pozorovaných při glukuronidaci bilirubinu. Nicméně se zdá, že rozsah tohoto účinku

pravděpodobně ke klinicky významným lékovým interakcím nevede.

Ve farmakokinetice raltegraviru byla pozorována výrazná inter- a intraindividuální variabilita.

Následující informace o lékových interakcích jsou založeny na hodnotách geometrického průměru;

vliv na jednotlivého pacienta nelze přesně předpovědět.

Ve studii lékových interakcí přípravku DUTREBIS a etravirinu k žádné klinicky významné interakci

mezi raltegravirem a etravirinem, pokud jde o raltegravir, nedošlo. Pokud se tyto látky podávají

současně, úprava dávkování není nutná.

Podávání kombinace trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg vede ke 40% vzestupu expozice

lamivudinu, a to v důsledku trimethoprimové složky; sulfamethoxazolová složka neinteragovala.

Nicméně pokud pacient není postižen poškozením ledvin, není úprava dávkování přípravku

DUTREBIS nutná (viz bod 4.2). Lamivudin nemá na farmakokinetiku trimethoprimu ani

sulfamethoxazolu vliv. Pokud je současné podávání přípravku DUTREBIS nutné, musí se pacienti

klinicky sledovat. Současnému podávání přípravku DUTREBIS s vysokými dávkami kotrimoxazolu k

léčbě pneumonie vyvolané Pneumocystis carinii a toxoplasmózy je nutno se vyhnout.

Mírný vzestup C

(28 %) byl pozorován u zidovudinu, pokud se podával s lamivudinem, nicméně

celková expozice (AUC) se významně nemění. Zidovudin nemá na farmakokinetiku lamivudinu vliv

(viz bod 5.2).

In vitro lamivudin inhibuje intracelulární fosforylaci kladribinu, což vede k potenciálnímu riziku ztráty

účinku kladribinu v případě kombinace v klinické praxi. Některé klinické nálezy možnou interakci

mezi lamivudinem a kladribinem podporují rovněž. Proto se současné podávání přípravku DUTREBIS

s kladribinem nedoporučuje (viz bod 4.4).

V interakčních studiích neměl raltegravir klinicky významný vliv na farmakokinetiku etravirinu,

maraviroku, tenofoviru, hormonálních kontraceptiv, methadonu, midazolamu ani bocepreviru.

Léčivý přípravek již není registrován

V některých studiích vedlo současné podávání raltegraviru s darunavirem k mírnému poklesu

plazmatických koncentrací darunaviru; mechanismus tohoto účinku není znám. Vliv raltegraviru na

plazmatické koncentrace darunaviru se nicméně nezdá být klinicky významný.

Přípravek DUTREBIS se nesmí podávat současně s rifampicinem. Rifampicin snižuje plazmatické

hladiny raltegraviru; vliv na účinnost raltegraviru není znám. Pokud se však podávání s rifampicinem

nelze vyhnout, lze přejít z přípravku DUTREBIS na režim podávání jednotlivých složek (lamivudinu a

raltegraviru). Pokyny ohledně dávkování naleznete v souhrnech údajů o přípravcích obsahujících

jednotlivé složky přípravku DUTREBIS. S ohledem na to, že raltegravir se metabolizuje primárně

prostřednictvím UGT1A1, je nutná opatrnost i při současném podávánpřípravku DUTREBIS s dalšími

silnými induktory UGT1A1. Vliv jiných silných induktorů enzymů metabolizujících léčiva, jako je

fenytoin a fenobarbital, na UGT1A1 není znám. Slabší induktory (např. efavirenz, nevirapin, etravirin,

rifabutin, glukokorticoidy, třezalka tečkovaná, pioglitazon) s přípravkem DUTREBIS užívány být

mohou.

Současné podávání přípravku DUTREBIS s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou silnými

inhibitory UGT1A1 (např. atazanavir), může zvyšovat plazmatické hladiny raltegraviru. Méně silné

inhibitory UGT1A1 (např. indinavir, sachinavir) mohou plazmatické hladiny raltegraviru zvyšovat

rovněž, nicméně v porovnání s atazanavirem menší měrou. Kromě toho může plazmatické hladiny

raltegraviru zvyšovat tenofovir, nicméně mechanismus tohoto účinku není znám (viz tabulka 1). V

klinických studiích velká část pacientů užívala atazanavir a/nebo tenofovir, což obě jsou látky, které

vedou ke zvýšeným plazmatickým hladinám raltegraviru, v optimalizovaných základních režimech.

Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů, kteří užívali atazanavir a/nebo tenofovir, byl obecně

podobný bezpečnostnímu profilu pacientů, kteří tyto látky neužívali. Proto není úprava dávkování

přípravku DUTREBIS potřebná.

Současné podávání přípravku DUTREBIS s antacidy obsahujícími dvoumocné ionty kovů může

snižovat absorpci raltegraviru chelací, což by mohlo vést k poklesu plazmatických hladin raltegraviru.

Užívání hliníkových a hořčíkových antacid během 6 hodin po podání raltegraviru významně snižovalo

plazmatické hladiny raltegraviru. Proto se současné podávání přípravku DUTREBIS s antacidy

obsahujícími hliník a/nebo hořčík nedoporučuje. Současné podávání raltegraviru s antacidy na bázi

uhličitanu vápenatého snižovalo plazmatické hladiny raltegraviru; nicméně tato interakce se

nepovažuje za klinicky významnou. Pokud se proto přípravek DUTREBIS podává současně s antacidy

obsahujícími uhličitan vápenatý, není úprava dávkování potřebná.

Současné podávání přípravku DUTREBIS s dalšími látkami, které zvyšují žaludeční pH (např.

omeprazol a famotidin) může zvyšovat míru absorpce raltegraviru a vést ke zvýšeným plazmatickým

hladinám raltegraviru (viz tabulka 1). Bezpečnostní profily v podskupině pacientů ve studiích fáze III,

kteří užívali inhibitory protonové pumpy nebo H2 antagonisty, byly srovnatelné s bezpečnostními

profily pacientů, kteří tato antacida neužívali. Proto není při užívání inhibitorů protonové pumpy nebo

H2 antagonistů úprava dávkování přípravku DUTREBIS potřebná.

Interakce mezi složkami přípravku DUTREBIS a současně podávanými léčivými přípravky jsou

uvedeny v tabulce 1 dále.

Léčivý přípravek již není registrován

Tabulka 1

Údaje o farmakokinetických interakcích mezi jednotlivými složkami přípravku DUTREBIS a

dalšími léčivými přípravky

Léčivé přípravky podle terapeutické

oblasti

Interakce

(mechanismus, pokud je znám)

Doporučení ohledně

současného podávání s

přípravkem

DUTREBIS

ANTI-RETROVIROVÁ LÉČIVA

Inhibitory proteázy (PI)

atazanavir /ritonavir /raltegravir

(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

AUC raltegraviru

41 %

12hod

raltegraviru

77 %

raltegraviru

24 %

(inhibice UGT1A1)

Úprava dávkování přípravku

DUTREBIS není nutná.

atazanavir /ritonavir /lamivudin

Interakce nebyla studována

tipranavir /ritonavir /raltegravir

(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

AUC raltegraviru

24 %

12hod

raltegraviru

55 %

raltegraviru

18 %

(indukce UGT1A1)

Úprava dávkování přípravku

DUTREBIS není nutná.

tipranavir /ritonavir /lamivudin

Interakce nebyla studována

Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)

efavirenz /raltegravir

(raltegravir 400 mg jedna dávka)

AUC raltegraviru

36 %

12hod

raltegraviru

21 %

raltegraviru

36 %

(indukce UGT1A1)

Úprava dávkování přípravku

DUTREBIS není nutná.

efavirenz /lamivudin

Interakce nebyla studována

etravirin /raltegravir

(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

AUC raltegraviru

10 %

12hod

raltegraviru

34 %

raltegraviru

11 %

(indukce UGT1A1)

AUC etravirinu

10 %

12hod

etravirinu

17 %

etravirinu

Úprava dávkování přípravku

DUTREBIS ani etravirinu není

nutná.

etravirin /přípravek DUTREBIS

(přípravek DUTREBIS 150 mg

lamivudinu/300 mg raltegraviru)

AUC raltegraviru

raltegraviru

20 %

12hod

raltegraviru

14 %

Nukleosidové/tidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI)

emtricitabin

Interakce nebyla studována

Přípravek DUTREBIS se

nedoporučuje užívat

v kombinaci s produkty

obsahujícími emtricitabin,

jelikož jsou oba, lamivudin

(v přípravku DUTREBIS)

a emtricitabin, analoga cytidinu

(tj. riziko intracelulárních

interakcí, viz bod 4.4).

Léčivý přípravek již není registrován

Léčivé přípravky podle terapeutické

oblasti

Interakce

(mechanismus, pokud je znám)

Doporučení ohledně

současného podávání s

přípravkem

DUTREBIS

tenofovir /raltegravir

(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

AUC raltegraviru

49 %

12hod

raltegraviru

raltegraviru ↑ 64 %

(mechanismus interakce není

znám)

AUC tenofoviru

10 %

24hr

tenofoviru

13 %

tenofoviru ↓ 23 %

Úprava dávkování přípravku

DUTREBIS ani tenofovir-

disoproxil-fumarátu není nutná.

tenofovir /lamivudin

Interakce nebyla studována

zidovudin /lamivudin

farmakokinetika lamivudinu ↔

zidovudinu

28 %

AUC zidovudinu ↔

Úprava dávkování přípravku

DUTREBIS ani zidovudinu

není nutná.

zidovudin /raltegravir

Interakce nebyla studována

kladribin /raltegravir

Interakce nebyla studována

Současné podávání přípravku

DUTREBIS

s kladribinem se

nedoporučuje.

kladribin /lamivudin

Možná interakce mezi

lamivudinem a kladribinem

v důsledku inhibice

intracelulární fosforylace

kladribinu lamivudinem.

Inhibitory CCR5

maravirok /raltegravir

(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

AUC raltegraviru

37 %

12hod

raltegraviru

28 %

raltegraviru

33 %

(mechanismus interakce není

znám)

AUC maraviroku

14 %

12hod

maraviroku

10 %

maraviroku ↓ 21 %

Úprava dávkování přípravku

DUTREBIS ani maraviroku

není nutná.

maravirok /lamivudin

Interakce nebyla studována

ANTIVIROTIKA PROTI HCV

Inhibitory proteázy (PI) NS3/4A

boceprevir /raltegravir

(raltegravir 400 mg jedna dávka)

AUC raltegraviru

12hod

raltegraviru

25 %

raltegraviru

11 %

AUC bocepreviru

bocepreviru

26 %

bocepreviru

(mechanismus interakce není

znám)

Úprava dávkování přípravku

DUTREBIS ani bocepreviru

není nutná.

boceprevir /lamivudin

Interakce nebyla studována

ANTIMIKROBIÁLNÍ LÁTKY

Antimykobakteriální látky

rifampicin /raltegravir

(raltegravir 400 mg jedna dávka)

AUC raltegraviru

40 %

12hod

raltegraviru

61 %

raltegraviru

38 %

(indukce UGT1A1)

Současné podávání rifampicinu

s přípravkem

DUTREBIS

nedoporučuje. Pokud se

současnému podávání s

rifampicinem nelze vyhnout,

Léčivý přípravek již není registrován

Léčivé přípravky podle terapeutické

oblasti

Interakce

(mechanismus, pokud je znám)

Doporučení ohledně

současného podávání s

přípravkem

DUTREBIS

rifampicin /lamivudin

Interakce nebyla studována

lze přejít z přípravku

DUTREBIS na režim podávání

jednotlivých složek

(lamivudinu a raltegraviru).

Pokyny ohledně dávkování

naleznete v souhrnech údajů o

přípravcích obsahujících

jednotlivé složky přípravku

DUTREBIS (viz bod 4.4).

trimethoprim /sulfamethoxazol

/raltegravir

Interakce nebyla studována

Úprava dávkování přípravku

DUTREBIS

ani trimethoprimu

/sulfamethoxazolu není nutná,

ledaže by pacient trpěl

poškozením ledvin (viz

bod 4.2).

Současnému podávání

přípravku

DUTREBIS

vysokými dávkami

kotrimoxazolu k léčbě

pneumonie vyvolané

Pneumocystis carinii a

toxoplasmózy je nutno se

vyhnout.

trimethoprim /sulfamethoxazol

/lamivudin

AUC lamivudinu

40 %

farmakokinetika

trimethoprimu ↔

farmakokinetika

sulfamethoxazolu ↔

SEDATIVA

midazolam /raltegravir

(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

AUC midazolamu

midazolamu ↑ 3 %

Úprava dávkování přípravku

DUTREBIS

ani midazolamu

není nutná.

Tyto výskedky ukazují, že

raltegravir není ani induktorem,

ani inhibitorem CYP3A4, a

tedy se u něj nepředpokládá, že

by měl vliv na farmakokinetiku

léčivých přípravků, které jsou

substráty CYP3A4.

midazolam /lamivudin

Interakce nebyla studována

Léčivý přípravek již není registrován

Léčivé přípravky podle terapeutické

oblasti

Interakce

(mechanismus, pokud je znám)

Doporučení ohledně

současného podávání s

přípravkem

DUTREBIS

ANTACIDA NA BÁZI IONTŮ KOVŮ

antacidum na bázi hydroxidu

hliníku a hořčíku /raltegravir

(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

AUC raltegraviru

49 %

12hod

raltegraviru

63 %

raltegraviru

44 %

2 hodiny před raltegravirem

AUC raltegraviru

51 %

12hod

raltegraviru

56 %

raltegraviru

51 %

2 hodiny po raltegraviru

AUC raltegraviru

30 %

12hod

raltegraviru

57 %

raltegraviru

24 %

hodin před raltegravirem

raltegravir AUC

13 %

raltegravir C

12 hod

50 %

raltegravir C

10 %

hodin po raltegraviru

raltegravir AUC

11 %

raltegravir C

12 hod

49 %

raltegravir C

10 %

(chelace kationtů kovů)

Antacida obsahující hliník a

hořčík snižují plazmatické

hladiny raltegraviru. Současné

podávání přípravku

DUTREBIS

s antacidy

obsahujícími hliník a/nebo

hořčík se nedoporučuje.

antacidum na bázi hydroxidu

hliníku a hořčíku /lamivudin

Interakce nebyla studována

antacidum na bázi uhličitanu

vápenatého /raltegravir

(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

AUC raltegraviru

55 %

12hod

raltegraviru

32 %

raltegraviru

52 %

(chelace kationtů kovů)

Úprava dávkování přípravku

DUTREBIS není nutná.

antacidum na bázi uhličitanu

vápenatého /lamivudin

Interakce nebyla studována

H2 BLOKÁTORY A INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY

omeprazol /raltegravir

(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

AUC raltegraviru ↑ 37 %

12hod

raltegraviru ↑ 24 %

raltegraviru ↑ 51 %

(zvýšená rozpustnost)

Úprava dávkování přípravku

DUTREBIS není nutná.

omeprazol /lamivudin

Interakce nebyla studována

famotidin /raltegravir

(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

AUC raltegraviru ↑ 44 %

12hod

raltegraviru ↑ 6 %

raltegraviru ↑ 60 %

(zvýšená rozpustnost)

Úprava dávkování přípravku

DUTREBIS není nutná.

famotidin /lamivudin

Interakce nebyla studována

HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA

ethinylestradiol

norelgestromin /raltegravir

(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

AUC ethinylestradiolu

ethinylestradiolu ↑ 6 %

AUC norelgestrominu ↑ 14 %

norelgestrominu ↑ 29 %

Úprava dávkování přípravku

DUTREBIS

ani hormonálních

kontraceptiv (založených na

estrogenu a/nebo progesteronu)

Léčivý přípravek již není registrován

Léčivé přípravky podle terapeutické

oblasti

Interakce

(mechanismus, pokud je znám)

Doporučení ohledně

současného podávání s

přípravkem

DUTREBIS

ethinylestradiol

norelgestromin /lamivudin

Interakce nebyla studována

není nutná.

OPIÁTOVÁ ANALGETIKA

methadon /raltegravir

(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

AUC methadonu ↔

methadonu ↔

Úprava dávkování přípravku

DUTREBIS ani methadonu

není nutná.

methadon /lamivudin

Interakce nebyla studována

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek DUTREBIS se v těhotenství nesmí užívat.

O používání raltegraviru u těhotných žen nejsou k dispozici odpovídající údaje; nicméně velké

množství údajů o těhotných ženách, kterým se podával lamivudin (více než 1 000 exponovaných

těhotenství) neukazuje žádnou malformační toxicitu. Studie s raltegravirem na zvířatech prokázaly

reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

U pacientek koinfikovaných hepatitidou, které jsou léčeny přípravkem DUTREBIS a následně

otěhotní, je nutno při vysazení přípravku DUTREBIS zvážit možnost recidivy hepatitidy.

Mitochondriální dysfunkce

In vitro a in vivo bylo prokázáno, že nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy

způsobují různý stupeň poškození mitochondrií. Existují hlášení mitochondriální dysfunkce u kojenců

exponovaných in utero a/nebo postnatálně nukleosidovým inhibitorům reverzní transkriptázy (viz

bod 4.4).

Registr těhotenství vystavených antiretrovirovým látkám

Ke sledování dopadů na matky a plody u pacientek, kterým byl přípravek DUTREBIS neúmyslně

podán v těhotenství, byl zaveden registr těhotenství vystavených antiretrovirovým látkám. Lékařům se

doporučuje, aby pacientky do tohoto registru přihlašovali.

Obecně platí, že při rozhodování o použití antiretrovirových látek při léčbě infekce HIV u těhotných

žen, a v důsedlku toho ke snižování rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence, je nutno k

charakterizaci bezpečnosti pro plod vzít v potaz údaje ze zvířat i klinické zkušenosti u těhotných žen.

Kojení

Během užívání přípravku DUTREBIS se kojení nedoporučuje. Obecně se matkám infikovaným HIV

kojení nedoporučuje, aby na své dítě nepřenášely HIV.

Po perorálním podání se lamivudin vylučoval do mateřského mléka v podobných koncentracích, jaké

se nacházejí v séru.

Zda se do lidského mléka vylučuje raltegravir není známo. Raltegravir se nicméně vylučuje do mléka

kojících potkanů. U potkanů byly při mateřské dávce 600 mg/kg/den střední hodnoty koncentrací

léčivé látky přibližně 3krát vyšší, než v mateřské plasmě.

Fertilita

Ohledně vlivu přípravku DUTREBIS na fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje od lidí. Při dávkách

raltegraviru až do 600 mg/kg/den, což vedlo k 3násobné expozici nad expozici při doporučené lidské

dávce, u samců ani samic potkanů žádný vliv na fertilitu nebyl pozorován.

Léčivý přípravek již není registrován

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U některých pacientů bylo během léčby režimy obsahujícími raltegravir hlášeno točení hlavy, což u

některých pacientů může mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Klinické studie s přípravkem DUTREBIS nebyly u pacientů specificky provedeny. Bezpečnostní

profil přípravku DUTREBIS je založen na údajích o bezpečnosti jednotlivých složek přípravku

DUTREBIS (lamivudinu a raltegraviru).

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými během léčby lamivudinem jsou bolest hlavy, nauzea,

malátnost, únava, nosní známky a příznaky, průjem a kašel. Nejčastějšími nežádoucími účinky

hlášenými během léčby raltegravirem byly bolest hlavy a nauzea.

Při používání nukleosidových analog byly hlášeny případy laktátové acidózy, někdy smrtelné, obvykle

spojené s těžkou hepatomegalií a jaterní steatózou (viz bod 4.4).

U již léčených a dosud neléčených pacientů, kteří zahájili léčbu raltegravirem spolu s dalšími

antiretrovirovými látkami, byla hlášena nádorová onemocnění. Typy a míry výskytu specifických

nádorových onemocnění byly takové, jaké se očekávají u silně imunodeficitní populace. Riziko vzniku

nádorového onemocnění bylo v těchto studiích u skupin léčených raltegravirem a u skupin léčených

komparátory podobné.

U subjektů léčených raltegravirem byly pozorovány laboratorní abnormality kreatinkinázy stupně 2 až

4. Byla hlášena myopatie a rabdomyolýza. Přípravek DUTREBIS u pacientů s myopatií nebo

rabdomyolýzou v anamnéze nebo u pacientů, kteří mají jakékoli predisponující faktory, včetně

podávání jiných léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy, používejte opatrně (viz bod 4.4).

Kombinovaná antiretrovirová léčba je u HIV pacientů spojována s redistribucí tělesného tuku

(lipodystrofií), včetně ztráty periferního a obličejového podkožního tuku, přírůstku intraabdominálního

a viscerálního tuku, hypertrofie prsů a dorsocervikální akumulace tuku (buvolí hrb).

Kombinovaná antiretrovirová léčba je spojována s metabolickými abnormalitami, jako je

hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, inzulinová rezistence, hyperglykemie

a hyperlaktacidemie (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, zejména u pacientů s obecně uznávanými rizikovými faktory,

pokročilou nemocí HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové léčbě. Četnost

tohoto jevu není známa (viz bod 4.4).

U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunitní nedostatečností v době zahájení kombinované

antiretrovirové léčby se může objevit zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní

patogeny. Při imunitní reaktivaci byl rovněž hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako je Gravesova

choroba); hlášená doba do nástupu je však variabilnější a tyto příhody se mohou objevit mnoho

měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny během léčby nemoci HIV lamivudinem a/nebo

raltegravirem (samotnými nebo v kombinaci s jinou antiretrovirovou léčbou).

Dále jsou podle tělesného systému, třídy orgánů a absolutní frekvence uvedeny nežádoucí účinky

pozorované v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány jako velmi

časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až

<1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000).

Léčivý přípravek již není registrován

Třída

orgánových

systémů

Frekvence

Lamivudin a/nebo raltegravir (samotné nebo v kombinaci s

jinou antiretrovirovou léčbou)*

Infekce a

infestace

méně časté

genitální herpes, folikulitida, gastroenteritida, herpes simplex,

infekce způsobená herpetickými viry, herpes zoster, chřipka, absces

mízní uzliny, molluscum contagiosum, nazofaryngitida, infekce

horních cest dýchacích

Novotvary

benigní, maligní

a blíže neurčené

(zahrnující cysty

a polypy)

méně časté

intermediární bradavice

Poruchy krve a

lymfatického

systému

méně časté

anemie z nedostatku železa, bolest lymfatické uzliny,

lymfadenopatie, neutropenie a anemie (obojí příležitostně těžké),

trombocytopenie

velmi

vzácné

čistá aplazie červené řady

Poruchy

imunitního

systému

méně časté

syndrom rekonstituce imunitního systému, hypersenzitivita na lék,

hypersenzitivita

Poruchy

metabolismu a

výživy

časté

snížená chuť k jídlu

méně časté

kachexie, diabetes mellitus, dyslipidemie, hypercholesterolemie,

hyperglykemie, hyperlipidemie, hyperfagie, zvýšená chuť k jídlu,

polydypsie, porucha tělesného tuku

Psychiatrické

poruchy

časté

abnormální sny, insomnie, noční můra, abnormální chování, deprese

méně časté

duševní porucha, sebevražedný pokus, úzkost, stav zmatenosti,

depresivní nálada, velká deprese, střední insomnie, změněná nálada,

panická ataka, poruchy spánku, sebevražedná představa,

sebevražedné chování (zejména u pacientů s psychiatrickým

onemocněním v anamnéze)

Poruchy

nervového

systému

časté

závrať, bolest hlavy, psychomotorická hyperaktivita

méně časté

amnézie, syndrom karpálního tunelu, kognitivní porucha, porucha

pozornosti, závrať posturální, dysgeuzie, hypersomnie, hypoestezie,

letargie, poruchy paměti, migréna, periferní neuropatie, parestezie,

somnolence, tenzní typ bolesti hlavy, tremor, nekvalitní spánek

Poruchy oka

méně časté

postižení zraku

Poruchy ucha a

labyrintu

časté

vertigo

méně časté

tinnitus

Srdeční poruchy

méně časté

palpitace, sinusová bradykardie, komorové extrasystoly

Cévní poruchy

méně časté

nával horka, hypertenze

Respirační,

hrudní a

mediastinální

poruchy

časté

kašel, nazální překrvení

méně časté

dysfonie, epistaxe

Gastrointestinální

poruchy

časté

abdominální distenze, průjem, flatulence, nauzea, zvracení,

dyspepsie, břišní bolest nebo křeče

Léčivý přípravek již není registrován

Třída

orgánových

systémů

Frekvence

Lamivudin a/nebo raltegravir (samotné nebo v kombinaci s

jinou antiretrovirovou léčbou)*

méně časté

gastritida, břišní dyskomfort, bolest horní poloviny břicha, břišní

citlivost, anorektální dyskomfort, zácpa, suchá ústa, epigastrický

dyskomfort, erozivní duodenitida, říhání, refluxní choroba jícnu,

gingivitida, glossitida, odynofagie, pankreatitida, peptický vřed,

rektální krvácení

Poruchy jater a

žlučových cest

méně časté

hepatitida, jaterní steatóza, alkoholická hepatitida, selhání jater

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

časté

vyrážka, alopecie

méně časté

akné, dermatitis acneiforme, suchá kůže, erytém, obličojové

chřadnutí, hyperhidróza, lipoatrofie, získaná lipodystrofie,

lipohypertrofie, noční poty, prurigo, pruritus, generalizovaný

pruritus, makulózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědící

vyrážka, kožní léze, kopřivka, xerodermie, Stevens-Johnsonův

syndrom, vyrážka po podání léku s eozinofilií a systémovými

příznaky (DRESS)

vzácné

angioedém

Poruchy svalové

a kosterní

soustavy a

pojivové tkáně

časté

artralgie, svalové poruchy

méně časté

artritida, bolest zad, bolest v boku, muskuloskeletální bolest,

myalgie, bolest krku, osteopenie, bolesti v končetině, tendinitida,

rabdomyolýza

Poruchy ledvin a

močových cest

méně časté

selhání ledvin, nefritida, nefrolitiáza, nokturie, cysta ledviny, renální

poškození, tubulointersticiální nefritida

Poruchy

reprodukčního

systému a prsu

méně časté

erektilní dysfunkce, gynekomastie, příznaky menopauzy

Celkové poruchy

a reakce v místě

aplikace

časté

astenie, únava, malátnost, horečka

méně časté

hrudní diskomfort, třesavka, edém tváře, zvýšení množství tukové

tkáně, pocit roztřesenosti, rezistence v submandibulární oblasti,

periferní edém, bolest

Vyšetření

časté

atypické lymfocyty, zvýšené jaterní enzymy (AST, ALT), zvýšené

krevní triglyceridy, zvýšená lipáza, zvýšená sérová pankreatická

amyláza

méně časté

snížený absolutní počet neutrofilů, zvýšená alkalická fosfatáza,

snížený albumin v krvi, zvýšená krevní amyláza, zvýšený sérový

bilirubin, zvýšený cholesterol v krvi, zvýšený kreatinin v krvi,

zvýšená glykemie, zvýšený dusík močoviny v krvi, zvýšená

kreatinfosfokináza v krvi, zvýšená glykemie na lačno, glukóza

v moči přítomná, zvýšený lipoprotein o vysoké hustotě, zvýšený

INR, zvýšený lipoprotein o nízké hustotě, snížený počet trombocytů,

pozitivní erytrocyty v moči, zvýšený obvod pasu, zvýšená hmotnost,

snížený počet leukocytů

Poranění, otravy

a procedurální

komplikace

méně časté

náhodné předávkování

*Údaje o nežádoucích účincích byly shromážděny na základě každé jednotlivé složky přípravku

DUTREBIS.

Léčivý přípravek již není registrován

Popis vybraných nežádoucích účinků

U každého z následujících klinických nežádoucích účinků hlášených u raltegraviru došlo k nejméně

jednomu závažnému výskytu: genitální herpes, anemie, syndrom rekonstituce imunitního systému,

deprese, duševní porucha, sebevraždný pokus, gastritida, hepatitida, selhání ledvin, náhodné

předávkování.

V klinických studiích u již léčených pacientů, kteří dostávali raltegravir byla vyrážka, bez ohledu

na příčinnou souvislost, pozorována častěji u režimů obsahujících raltegravir a darunavir v porovnání

s režimy obsahujícími raltegravir bez darunaviru nebo darunavir bez raltegraviru. Vyrážka, kterou

zkoušející považoval za související s léčivem, se vyskytovala s podobnou četností. Četnosti vyrážky

(všechny příčinné souvislosti) upravené podle expozice byly 10,9; 4,2 a 3,8 na 100 paciento-roků,

v uvedeném pořadí; a u vyrážky související s léčivem to bylo 2,4; 1,1 a 2,3 na 100 paciento-roků,

v uvedeném pořadí. Vyrážky pozorované v klinických studiích byly mírné až střední závažnosti

a nevedly k ukončení léčby (viz bod 4.4).

Pacienti koinfikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

Ve studiích fáze III s raltegravirem bylo pacientům již léčeným (N = 114/699 neboli 16 %; HBV=6 %,

HCV=9 %, HBV+HCV=1 %) a pacientů dosud neléčeným (N = 34/563 neboli 6 %; HBV=4 %,

HCV=2 %, HBV+HCV=0,2 %) s koinfekcí chronickou (ale nikoli akutní) aktivní hepatitidou B a/nebo

hepatitidou C povoleno se do studie zařadit za předpokladu, že vstupní testy jaterních funkcí

nepřesahovaly 5násobek horního limitu normálu. Obecně platí, že bezpečnostní profil raltegraviru

u pacientů s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C byl podobný bezpečnostnímu profilu

u pacientů bez koinfekce virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C, i když četnosti abnormalit AST

a ALT byly ve skupině s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C v obou léčených skupinách

o něco vyšší. V 96. týdnu došlo ve skupině již léčených pacientů k výskytu laboratorních abnormalit

stupně 2 nebo vyššího, které představují zhoršení stupně vzhledem k výchozím hodnotám AST, ALT

nebo celkového bilirubinu u 29 %, 34 % a 13 %, v uvedeném pořadí, koinfikovaných subjektů

léčených raltegravirem v porovnání s 11 %, 10 % a 9 % všech jiných subjektů léčených raltegravirem.

Ve 240. týdnu došlo ve skupině dosud neléčených pacientů k výskytu laboratorních abnormalit stupně

2 nebo vyššího, které představují zhoršení stupně vzhledem k výchozím hodnotám AST, ALT nebo

celkového bilirubinu u 22 %, 44 % a 17 %, v uvedeném pořadí, koinfikovaných subjektů léčených

raltegravirem v porovnání s 13 %, 13 % a 5 % všech jiných subjektů léčených raltegravirem.

Následující nežádoucí účinky byly zjištěny v rámci sledování po uvedení raltegraviru na trh:

trombocytopenie, sebevražedná představa, sebevražedné chování (zejména u pacientů

s psychiatrickým onemocněním v anamnéze), selhání jater, Stevens-Johnsonův syndrom, vyrážka

po podání léku s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), rabdomyolýza.

Pediatrická populace

Přípravek DUTREBIS se nesmí používat u dětí mladších 6 let ani u pacientů vážících méně než 30 kg,

a to kvůli požadavkům na dávkování, které jsou u této populace pacientů založeny na hmotnosti.

(viz bod 5.2).

Raltegravir byl hodnocen u 126 dětí a dospívajících ve věku 2 až 18 let infikovaných HIV-1 již

léčených antiretrovirotiky, a to v kombinaci s dalšími antiretrovirovými látkami v rámci studie

IMPAACT P1066 (viz body 5.1 a 5.2). Ze 126 pacientů jich 96 dostávalo doporučenou dávku

raltegraviru.

U těchto 96 dětí a dospívajících byla do 48. týdne četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků

souvisejících s léčivem podobná jako u dospělých.

U jednoho pediatrického pacienta se vyskytly klinické nežádoucí účinky související s léčivem -

psychomotorická hyperaktivita, abnormální chování a insomnie stupně 3; u jednoho pacienta se

vyskytla alergická vyrážka související s léčivem stupně 2.

Léčivý přípravek již není registrován

U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související laboratorní abnormality, AST stupně 4 a ALT

stupně 3, jež byly považovány za závažné.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9

Předávkování

Podávání lamivudinu ve velmi vysokých dávkách v akutních studiích na zvířatech nevedlo k orgánové

toxicitě. O důsledcích požití akutních nadměrných dávek u lidí jsou k dispozici jen omezené údaje.

K úmrtím nedošlo, pacienti se zotavili. Po takovém předávkování nebyly zjištěny žádné specifické

známky nebo příznaky.

Při předávkování je rozumné využít standardní podpůrná opatření, např. odstranit neabsorobovaný

materiál z gastrointestinálního traktu, využít klinického sledování (včetně pořízení

elektrokardiogramu) a zavést podpůrnou léčbu, pokud je potřebná.

Jelikož je lamivudin dialyzovatelný, lze při léčbě předávkování použít kontinuální hemodialýzu,

i když tento postup nebyl studován.

O léčbě předávkování raltegravirem nejsou k dispozici žádné specifické informace.

Je nutno vzít v potaz, že raltegravir je pro klinické použití formulován ve formě draselné soli. Míra,

do jaké může být raltegravir dialyzovatelný, není známa.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika k systémovému použití; antivirotika k léčbě infekce HIV,

kombinace, ATC kód: J05AR16

Mechanismus účinku

Lamivudin je nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NRTI), který má aktivitu proti viru lidské

imunodeficience (HIV) a viru hepatitidy B (HBV).

Raltegravir je inhibitor přenosu řetězce integrázou, který je aktivní proti viru lidské imunodeficience

(HIV

Antivirová aktivita in vitro

In vitro data mají sklon naznačovat, že pokračující podávání lamivudinu v antiretrovirovém režimu

navzdory vzniku M184V může poskytovat reziduální antiretrovirovou aktivitu (pravděpodobně

prostřednitctvím zhoršeného stavu viru). Klinická relevance těchto zjištění nebyla stanovena.

Raltegravir v koncentracích 31

20 nM vedl v kulturách lidských T-lymfoidních buněk infikovaných

variantou HIV-1 H9IIIB adaptovanou na buněčnou linii k 95% inhibici (IC

) replikace HIV-1 (v

porovnání s neošetřenou virem infikovanou kulurou). Kromě toho raltegravir inhiboval replikaci viru v

kulturách mitogenem aktivovaných lidských periferních krevních mononukleárních buněk

infikovaných různými, primárními klinickými izoláty HIV-1, včetně izolátů z 5 non-B podtypů, a

isolátů rezistentních vůči inhibitorům reverzní transkriptázy a inhibitorům proteázy. V jednocyklovém

infekčním stanovení inhiboval raltegravir při hodnotách IC50 v rozmezí od 5 do 12 nM infekci 23

izoláty HIV, které představovaly 5 non

B podtypů a 5 cirkulujících rekombinantních forem.

Léčivý přípravek již není registrován

Rezistence

Rezistence HIV-1 vůči lamivudinu zahrnuje vývoj změny aminokyselin M184V blízko aktivního

místa virové reverzní transkriptázy. Tato varianta vzniká jak in vitro, tak u pacientů infikovaných

HIV-1 léčených antiretrovirovou léčbou zahrnující lamivudin. Mutanti M184V vykazují silně

sníženou citlivost na lamivudin a in vitro vykazují sníženou virovou replikační aktivitu. In vitro studie

ukazují, že izoláty viru rezistentní vůči zidovudinu se mohou stát citlivými na zidovudin, pokud

současně získají rezistenci na lamivudin. Klinická relevance takovýchto zjištění však zůstává

nedostatečně definovaná.

Zkřížená rezistence daná mutací reverzní transkriptázy M184V je ohledně antiretrovirových látek

omezena v rámci třídy nukleosidových inhibitorů. Zidovudin a stavudin si svou antiretrovirovou

aktivitu proti HIV-1 rezistentnímu vůči lamivudinu uchovávají. Abakavir si uchovává své

antiretrovirové aktivity proti HIV-1 rezistentnímu vůči lamivudinu, který má pouze mutaci M184V.

Mutant reverzní transkriptázy M184V vykazuje <4násobný pokles citlivosti vůči didanosinu; klinický

význam těchto zjištění není znám. Testování citlivosti in vitro nebyla standardizována a výsledky se

tak mohou lišit podle metodologických faktorů.

Lamivudin in vitro vykazuje nízkou cytotoxicitu vůči lymfocytům periferní krve, vůči zavedeným

lymfocytárním a monocytárním-makrofágním buněčným liniím a vůči řadě progenitorových buněk

kostní dřeně.

Většina virů izolovaných od pacientů, u nichž raltegravir selhával, měla rezistenci vůči raltegraviru

vysokého stupně vyplývající z výskytu dvou nebo více mutací. Většina měla mutaci signatury

na aminokyselině 155 (N155 změněna na H), na aminokyselině 148 (Q148 změněna na H, K nebo R)

nebo na aminokyselině 143 (Y143 změněna na H, C nebo R) spolu s jednou nebo více dalšími

mutacemi integrázy (např. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Tyto

mutace signatury snižují citlivost viru vůči raltegraviru a přidání dalších mutací vede k dalšímu snížení

citlivosti vůči raltegraviru. Faktory, které snižovaly pravděpodobnost rozvoje rezistence, zahrnovaly

nižší výchozí virovou nálož a používaní dalších antiretrovirových léčiv. Mutace způsobující rezistenci

k raltegraviru obecně také způsobují rezistenci inhibitoru přenosu řetězce integrázou elvitegraviru.

Mutace na aminokyselině 143 způsobují větší rezistenci k raltegraviru než k elvitegraviru a mutace

E92Q způsobuje větší rezistenci k elvitegraviru než k raltegraviru. Viry skrývající mutaci

na aminokyselině 148 spolu s jednou nebo více dalšími rezistenčními mutacemi k raltegraviru mohou

mít také klinicky významnou rezistenci k dolutegraviru.

Klinická účinnost lamivudinu

V klinických studiích bylo prokázáno, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem snižuje virovou

nálož HIV-1 a zvyšuje počty buněk CD4. Klinická výsledná data ukazují, že lamivudin v kombinaci se

zidovudinem vede k významnému snížení rizika progrese nemoci a mortality.

Důkazy z klinických studií prokazují, že lamivudin plus zidovudin u jednotlivců bez předchozí

antiretroviré léčby oddalují nástup izolátů rezistentních vůči zidovudinu.

Lamivudin se široce používá jako složka antiretrovirové kombinované léčby spolu s dalšími

antiretrovirovými látkami stejné třídy (NRTI) nebo jiných tříd (PI, nenukleosidové inhibitory reverzní

transkriptázy, inhibitory integrázy).

Bylo prokázáno, že antiretrovirová léčba založená na podávání více léčiv zahrnující lamivudin je

účinná u pacientů antiretrovirovými látkami dosud neléčených i u pacientů s viry obsahujícími mutace

M184V.

Vztah mezi citlivostí HIV in vitro na lamivudin a klinickou odpovědí na léčbu zahrnující lamivudin je

stále předmětem šetření.

Lamivudin nebyl specificky hodnocen u pacientů s HIV koinfikovaných HBV.

Léčivý přípravek již není registrován

Klinická účinnost raltegraviru

Důkaz účinnosti raltegraviru byl založen na analýzách údajů za období 96 týdnů ze dvou

probíhajících, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnocení

(BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2, protokoly 018 a 019) u dospělých pacientů infikovaných HIV

kteří byli již dříve léčeni antiretrovirovými léčivy, a na analýze údajů za období 240 týdnů z

probíhajícího, randomizovaného, dvojitě zaslepeného, aktivním komparátorem kontrolovaného

klinického hodnocení (STARTMRK,protokol 021) u dospělých pacientů infikovaných HIV

1, kteří

dosud antiretrovirovými léčivy léčeni nebyli.

Již dříve léčení dospělí pacienti

Studie BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 (probíhající, multicentrické, randomizované, dvojitě

zaslepené, placebem kontrolované studie) hodnotila bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru

400 mg dvakrát denně versus placebo v kombinaci s optimalizovanou základní léčbou u pacientů

infikovaných HIV, ve věku 16 let a starších, s dokumentovanou rezistencí na nejméně jeden lék

v každé ze 3 tříd (NRTI, NNRTI, PI) antivirové léčby. Před randomizací zvolil zkoušející

optimalizovanou základní léčbu na základě dosavadní léčby pacienta, stejně jako na základě

výchozího testování genotypové a fenotypové virové rezistence.

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupin léčených

raltegravirem 400 mg dvakrát denně a skupiny léčené placebem srovnatelné. Medián pacienty dříve

užívaných antiretrovirotik byl 12 po medián 10 let. Při optimalizované základní léčbě byl medián

použitých antiretrovirových terapií 4.

Výsledky analýz po 48 a 96 týdnech

Trvalé výsledky (48. a 96. týden) u pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg

dvakrát denně ze sloučených studií BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 jsou uvedeny v Tabulce 2.

Tabulka 2

Výsledky účinnosti ve 48. a 96. týdnu

Sloučené studie BENCHMRK 1 a 2

Parametr

48 týdnů

96 týdnů

Raltegravir

400 mg

dvakrát

denně + OBT

(N = 462)

Placebo +

OBT

(N = 237)

Raltegravir

400 mg

dvakrát

denně +

OBT

(N = 462)

Placebo + OBT

(N = 237)

Procento HIV-RNA < 400 kopií/ml

(95% CI)

Všichni pacienti

72 (68, 76)

37 (31, 44)

62 (57, 66)

28 (23, 34)

Výchozí charakteristiky

HIV-RNA

> 100 000 kopií/ml

62 (53, 69)

17 (9, 27)

53 (45, 61)

15 (8, 25)

≤ 100 000 kopií/ml

82 (77, 86)

49 (41, 58)

74 (69, 79)

39 (31, 47)

Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm

61 (53, 69)

21 (13, 32)

51 (42, 60)

14 (7, 24)

> 50 a

≤ 200 buněk/mm

80 (73, 85)

44 (33, 55)

70 (62, 77)

36 (25, 48)

> 200 buněk/mm

83 (76, 89)

51 (39, 63)

78 (70, 85)

42 (30, 55)

Skóre citlivosti (GSS)

52 (42, 61)

8 (3, 17)

46 (36, 56)

5 (1, 13)

81 (75, 87)

40 (30, 51)

76 (69, 83)

31 (22, 42)

2 a více

84 (77, 89)

65 (52, 76)

71 (63, 78)

56 (43, 69)

Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml

(95% CI)

Všichni pacienti

62 (57, 67)

33 (27, 39)

57 (52, 62)

26 (21, 32)

Výchozí charakteristiky

Léčivý přípravek již není registrován

Sloučené studie BENCHMRK 1 a 2

Parametr

48 týdnů

96 týdnů

Raltegravir

400 mg

dvakrát

denně + OBT

(N = 462)

Placebo +

OBT

(N = 237)

Raltegravir

400 mg

dvakrát

denně +

OBT

(N = 462)

Placebo + OBT

(N = 237)

HIV-RNA

> 100 000 kopií/ml

48 (40, 56)

16 (8, 26)

47 (39, 55)

13 (7, 23)

≤ 100 000 kopií/ml

73 (68, 78)

43 (35, 52)

70 (64, 75)

36 (28, 45)

Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm

50 (41, 58)

20 (12, 31)

50 (41, 58)

13 (6, 22)

> 50 a

≤ 200 buněk/mm

67 (59, 74)

39 (28, 50)

65 (57, 72)

32 (22, 44)

> 200 buněk/mm

76 (68, 83)

44 (32, 56)

71 (62, 78)

41 (29, 53)

Skóre citlivosti (GSS)

45 (35, 54)

3 (0, 11)

41 (32, 51)

5 (1, 13)

67 (59, 74)

37 (27, 48)

72 (64, 79)

28 (19, 39)

2 a více

75 (68, 82)

59 (46, 71)

65 (56, 72)

53 (40, 66)

Střední hodnota změny počtu CD4

(95% CI), buněk/mm

3

Všichni pacienti

109 (98, 121)

45 (32, 57)

123 (110, 137)

49 (35, 63)

Výchozí charakteristiky

HIV-RNA

> 100 000 kopií/ml

126 (107, 144)

36 (17, 55)

140 (115, 165)

40 (16, 65)

≤ 100 000 kopií/ml

100 (86, 115)

49 (33, 65)

114 (98, 131)

53 (36, 70)

Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm

121 (100, 142)

33 (18, 48)

130 (104, 156)

42 (17, 67)

> 50 a

≤ 200 buněk/mm

104 (88, 119)

47 (28, 66)

123 (103, 144)

56 (34, 79)

> 200 buněk/mm

104 (80, 129)

54 (24, 84)

117 (90, 143)

48 (23, 73)

Skóre citlivosti (GSS)

81 (55, 106)

11 (4, 26)

97 (70, 124)

15 (-0, 31)

113 (96, 130)

44 (24, 63)

132 (111, 154)

45 (24, 66)

2 a více

125 (105, 144)

76 (48, 103)

134 (108, 159)

90 (57, 123)

Pacienti, kteří léčbu nedokončili se počítají jako neúspěch: pacienti, kteří předčasně léčbu ukončí, se dále počítají jako neúspěch. Hlásí se

procento pacientů s odpovědí a odpovídajícím 95% intervalem spolehlivosti (CI).

Pro analýzu pomocí prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 400 a 50 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu

změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot.

Skóre genotypové citlivosti (GSS, Genotypic Sensitivity Score) bylo definováno jako celkový počet perorálních antivirotik

v optimalizované základní léčbě (OBT), vůči nimž izolát viru z pacienta na základě testu genotypové rezistence vykázal genotypovou

citlivost. Použití enfuvirtidu v OBT u pacientů enfuvirtidem dosud neléčených bylo počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT. Podobně

bylo použití darunaviru v OBT u pacientů darunavirem dosud neléčených počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT.

Raltegravir dosáhl virologických odpovědí (za použití přístupu „nedokončil = selhání“) HIV RNA

< 50 kopií/ml u 61,7 % pacientů v 16. týdnu, u 62,1 % ve 48. týdnu a u 57,0 % v 96. týdnu.

U některých pacientů se mezi 16. a 96. týdnem vyskytlo opakované zvýšení počtu virů. Faktory

související se selháním zahrnují vysokou výchozí virovou nálož a optimalizovanou základní léčbu,

která nezahrnovala alespoň jednu silně účinnou léčivou látku.

Převedení na raltegravir

Studie SWITCHMRK 1 a 2 (Protokoly 032 a 033) hodnotily pacienty infikované HIV, kterým byla

podávána supresivní (screening HIV RNA < 50 kopií/ml; stabilní režim > 3 měsíce) léčba lopinavirem

200 mg (+) ritonavirem 50 mg 2 tablety dvakrát denně plus alespoň 2 nukleosidové inhibitory reverzní

transkriptázy, a kteří byli randomizováni v poměru 1:1 do pokračovací léčby lopinavirem (+)

ritonavirem, 2 tablety dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 178 u studie

SWITCHMRK 2) nebo léčby, kde byl lopinavir (+) ritonavir nahrazen raltegravirem 400 mg dvakrát

denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 176 u studie SWITCHMRK 2). Pacienti s předchozím

Léčivý přípravek již není registrován

virologickým selháním v anamnéze nebyli vyloučeni a počet předchozích antiretrovirových terapií

nebyl omezen.

Tyto studie byly ukončeny po primární analýze účinnosti ve 24. týdnu, protože nebyla prokázána

inferiorita raltegraviru v porovnání s kombinací lopinavir (+) ritonavir. V obou studiích byla ve

24. týdnu suprese HIV RNA na méně než 50 kopií/ml udržena u 84,4 % pacientů ve skupině léčené

raltegravirem v porovnání s 90,6 % pacientů ve skupině léčené kombinací lopinavir (+) ritonavir,

(pacienti, kteří léčbu nedokončili, byli považováni za pacienty, u nichž léčba selhala). Ohledně potřeby

podávat raltegravir s dalšími dvěma léčivými látkami viz bod 4.4.

Dosud neléčení dospělí pacienti

Studie STARTMRK (probíhající multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivním

komparátorem kontrolovaná studie) hodnotila bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru

400 mg dvakrát denně v porovnání s efavirenzem 600 mg před spaním, v kombinaci s

emtricitabinem (+) tenofovirem, při léčbě dosud neléčených pacientů infikovaných HIV s HIV

RNA > 5 000 kopií/ml. Randomizace byla stratifikována screeningem hladiny HIV RNA

(≤ 50 000 kopií/ml; a > 50 000 kopií/ml) a infekcí hepatitidou B nebo C (pozitivní nebo negativní).

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupiny léčené

raltegravirem 400 mg dvakrát denně a u skupiny léčené efavirenzem 600 mg před spaním srovnatelné.

Výsledky analýz po 48 a 240 týdnech

S ohledem na primární kritérium hodnocení účinnosti, byl podíl (%) pacientů, kteří ve 48. týdnu

dosáhli HIV RNA < 50 kopií/ml, 241/280 (86,1 %) ve skupině léčené raltegravirem a 230/281

(81,9 %) ve skupině léčené efavirenzem. Rozdíl mezi léčbami (raltegravir – efavirenz) byl 4,2 %

s 95% intervalem spolehlivosti (

1,9; 10,3), což vede k závěru, že raltegravir není horší než

efavirenz (hodnota p pro non

inferioritu < 0,001). Ve 240. týdnu byl rozdíl mezi léčbami

(raltegravir – efavirenz) 9,5 % s 95% intervalem spolehlivosti (1,7; 17,3). Výsledky léčby po 48 a

240 týdnech u pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg dvakrát denně ze studie

STARTMRK jsou uvedeny v Tabulce 3.

Tabulka 3

Výsledky účinnosti ve 48. a 240. týdnu

Studie STARTMRK

Parametr

48 týdnů

240 týdnů

Raltegravir

400 mg

dvakrát

denně

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

před spaním

(N = 282)

Raltegravir

400 mg dvakrát

denně

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

před spaním

(N = 282)

Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml

(95% CI)

Všichni pacienti

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

Výchozí charakteristika

HIV-RNA > 100 000 kopií/ml

91 (85, 95)

89 (83, 94)

70 (62, 77)

65 (56, 72)

≤ 100 000 kopií/ml

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58 (49, 66)

Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm

84 (64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77 (58, 90)

> 50 a

≤ 200 buněk/mm

89 (81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60 (50, 69)

> 200 buněk/mm

94 (89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60 (51, 68)

Podtyp viru klad B

90 (85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59 (52, 65)

Viry jiného kladu než je klad B

96 (87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70 (54, 82)

Střední hodnota změny počtu buněk

CD4 (95% CI), buněk/mm

3

Všichni pacienti

189 (174, 204)

163 (148, 178)

374 (345, 403)

312 (284, 339)

Výchozí charakteristika

HIV-RNA > 100 000 kopií/ml

196 (174, 219)

192 (169, 214)

392 (350, 435)

329 (293, 364)

≤ 100 000 kopií/ml

180 (160, 200)

134 (115, 153)

350 (312, 388)

294 (251, 337)

Léčivý přípravek již není registrován

Studie STARTMRK

Parametr

48 týdnů

240 týdnů

Raltegravir

400 mg

dvakrát

denně

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

před spaním

(N = 282)

Raltegravir

400 mg dvakrát

denně

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

před spaním

(N = 282)

Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm

170 (122, 218)

152 (123, 180)

304 (209, 399)

314 (242, 386)

> 50 a

≤ 200 buněk/mm

193 (169, 217)

175 (151, 198)

413 (360, 465)

306 (264, 348)

> 200 buněk/mm

190 (168, 212)

157 (134, 181)

358 (321, 395)

316 (272, 359)

Podtyp viru klad B

187 (170, 204)

164 (147, 181)

380 (346, 414)

303 (272, 333)

Viry jiného kladu než je klad B

189 (153, 225)

156 (121, 190)

332 (275, 388)

329 (260, 398)

Pacient, který studii nedokončil je počítán jako neúspěch: pacienti, kteří účast předčasně ukončili, jsou dále započteni jako neúspěch. Je

hlášeno procento pacientů s odpovědí a souvisejícím 95% intervalem spolehlivosti (CI).

Pro analýzu podle prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 50 a 400 kopií/ml. Pro střední hodnotu změny

počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot.

Poznámky: analýza je založena na všech dostupných údajích.

Raltegravir a efavirenz byly podávány s emtricitabinem (+) tenofovirem.

Pediatrická populace

Přípravek DUTREBIS se nesmí používat u dětí mladších 6 let ani u pacientů vážících méně než 30 kg,

a to kvůli požadavkům na dávkování, které jsou u této populace pacientů založeny na hmotnosti (viz

bod 5.2).

Studie IMPAACT P1066 je otevřenou, multicentrickou studií fáze I/II s cílem vyhodnotit

farmakokinetický profil, bezpečnost, snášenlivost a účinnost raltegraviru u dětí infikovaných HIV. Do

této studie bylo zařazeno 126 již dříve léčených dětí a dospívajících ve věku 2 až 18 let. Pacienti byli

stratifikováni podle věku, přičemž napřed se zařazovali dospívající a poté postupně mladší děti.

Pacientům se podával raltegravir ve formě buď 400 mg tablet (6 až 18 let věku) nebo žvýkacích tablet

(2 až méně než 12 let věku). Raltegravir se podával s optimalizovaným základním režimem.

Počáteční fáze stanovení dávky zahrnovala intenzivní farmakokinetické hodnocení. Volba dávky byla

založena na dosažení podobné plazmatické expozice raltegraviru a minimálních koncentrací, jaké se

pozorují u dospělých, a na přijatelné krátkodobé bezpečnosti. Po stanovení dávky byli zařazeni další

pacienti s cílem vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost, snášenlivost a účinnost. Ze 126 pacientů 96

dostávalo doporučenou dávku raltegraviru (viz bod 4.2).

Léčivý přípravek již není registrován

Tabulka 4

Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu studie IMPAACT P1066

(2 až 18 let věku)

Parameter

Populace s finální dávkou

N=96

Demografické charakteristiky

Věk (roky), medián [rozmezí]

13 [2 – 18]

Mužské pohlaví

49 %

Rasa

Bělošská

34 %

Černošská

59 %

Výchozí charakteristiky

RNA HIV-1 v plazmě (log

kopií/ml), střední hodnota [rozmezí]

4,3 [2,7 – 6]

Počet buněk CD4 (buněk/mm

), medián [rozmezí]

481 [0 – 2361]

Procento CD4, medián [rozmezí]

23,3 % [0 – 44]

RNA HIV-1 > 100 000 kopií/ml

CDC HIV kategorie B nebo C

59 %

Předchozí použitá antiretrovirová terapie dle třídy

NNRTI

78 %

83 %

Odpověď

24. týden

48. týden

Dosaženo ≥ 1 log

pokles RNA HIV

z výchozích hodnot nebo

< 400 kopií/ml

72 %

79 %

Dosaženo < 50 kopií/ml RNA HIV

54 %

57 %

Střední hodnota vzestupu výchozího

počtu buněk CD4 (%)

119 buněk/mm

156 buněk/mm

(3,8 %)

(4,6 %)

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Srovnávací biologická dostupnost kombinované tablety přípravku DUTREBIS s fixní dávkou (150 mg

lamivudin/300 mg raltegravir) byla stanovena ve vztahu k jednotlivým komponentám podávaným

současně (150 mg lamivudinu a 400 mg raltegraviru) u 108 zdravých subjektů. Po podání jednotlivých

komponent byl lamivudin v kombinované tabletě s fixní dávkou bioekvivalentní s lamivudinem

(samotná látka). Raltergravir v kombinované tabletě s fixní dávkou nebyl bioekvivalentní s ohledem

na C12, nicméně na základě FK/FD modelování nejsou očekávány žádné klinicky významné rozdíly

v expozici raltegraviru po podání kombinované tablety s fixní dávkou ve srovnání s podáním

raltegraviru jako samostatné látky.

Absorpce

Při podání přípravku DUTREBIS se raltegravir absorbuje s T

přibližně 1 hodina ve stavu nalačno.

Tato absorpce je mírně rychlejší než u poloxamerové formulace raltegraviru, která má T

přibližně 3

hodiny. Biologická dostupnost raltegravirové složky přípravku DUTREBIS ve stavu nalačno je

přibližně 60 %, což je více než biologická dostupnost raltegraviru v poloxamerové formulaci

raltegraviru, a přispívá k rozdílu v dávce raltegraviru. Distribuce, metabolizace a vylučování

lamivudinu a raltegraviru je po jejich absorpci podobná distribuci, metabolizaci a vylučování

referenčních složek podávaných individuálně, jak je popsáno v následujících odstavcích.

Lamivudin se z gastrointestinálního traktu dobře absorbuje, přičemž biologická dostupnost perorálního

lamivudinu u dospělých je obvykle mezi 80 a 85 %. Po perorálním podání je střední hodnota doby

) do dosažení maximálních sérových koncentrací (C

) asi jedna hodina. Na základě údajů

odvozených ze studie na zdravých dobrovolnících, při terapeutické dávce 150 mg dvakrát denně, je

střední hodnota (CV) C

lamivudinu v rovnovážném stavu v plasmě 1,2 μg/ml (24 %),

respektive 0,09 μg/ml (27 %). Střední hodnota (CV) AUC během 12hodinového dávkovacího

Léčivý přípravek již není registrován

intervalu je 4,7 μgh/ml (18 %). Při terapeutické dávce 300 mg jednou denně je střední hodnota (CV)

a 24h AUC v rovnovážném stavu 2,0 μg/ml (26 %), 0,04 μg/ml (34 %), respektive

8,9 μgh/ml (21 %).

Současné podávání zidovudinu s lamivudinem vede ke 13% vzestupu expozice zidovudinu a k 28%

vzestupu maximální plazmatické hladiny. Tato skutečnost se nepovažuje za významnou pro

pacientovu bezpečnost, a proto není úprava dávkování nutná.

Jak se ukázalo u zdravých dobrovolníků užívajících jednorázové perorální dávky raltegraviru nalačno,

AUC a C

raltegraviru se v rozmezí dávek 100 mg až 1 600 mg zvyšují úměrně dávce. C

12 hod

raltegraviru se v rozmezí dávek 100 mg až 800 mg zvyšuje úměrně dávce a v rozmezí dávek 100 mg

až 1 600 mg se zvyšuje nepatrně méně než je úměrné dávce. Proporcionalita dávek nebyla u pacientů

stanovena.

Při podávání dvakrát denně se farmakokinetického ustáleného stavu dosáhne rychle, během přibližně

prvních 2 dnů podávání. Dochází jen k malé až nulové kumulaci v AUC a C

, přičemž je prokázána

mírná kumulace v C

12 hod

Ve farmakokinetice raltegraviru byla celkově pozorována značná variabilita. Pro zjištěnou C

12 hod

studiích BENCHMRK 1 a 2 byl variační koeficient (CV) pro interindividuální proměnlivost 212 % a

CV pro intraindividuální proměnlivost 122 %. Příčiny variability mohou zahrnovat rozdíly

v současném podávání s jídlem a současnou medikaci. Výsledky studií klinické farmakologie

přípravku DUTREBIS celkově prokázaly podobné expozice léčivu v porovnání s jednotlivými

složkami lamivudinem ad raltegravirem, včetně podobné proměnlivosti C

12hod

raltegraviru.

Farmakokinetické vlastnosti, použití u zvláštních populací a lékové interakce pro každou jednotlivou

složku (lamivudin a raltegravir) lze na přípravek DUTREBIS aplikovat.

Otevřená, jednodávková, randomizovaná, překřížená studie zahrnující dvě období hodnotila účinky

vysoce tučné stravy na přípravek DUTREBIS podávaný 20 zdravým mužským a ženským subjektům.

U přípravku DUTREBIS byly pozorovány podobné hodnoty AUC pro sytý stav a stav nalačno a

poněkud nižší hodnoty C

(23 % u raltegraviru a 21 % u lamivudinu). Kromě toho byly pozorovány

vyšší hodnoty C

(20 % u raltegraviru a 53 % u lamivudinu). Tyto změny se nepovažují za klinicky

významné; proto lze přípravek DUTREBIS podávat s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

V intravenózních studiích s lamivudinem je střední hodnota distribučního objemu 1,3 l/kg.

Pozorovaný poločas eliminace je 5 až 7 hodin. Střední hodnota systémové clearance lamivudinu je

přibližně 0,32 l/h/kg, s převážně renální clearance (> 70 %), která probíhá prostřednictvím

transportního systému organických kationtů.

V rozmezí terapeutických dávek vykazuje lamivudin lineární farmakokinetiku a vykazuje omezenou

vazbu na hlavní plazmatický protein albumin (< 16 až 36 % na sérový albumin v in vitro studiích).

Omezené údaje ukazují, že lamivudin prostupuje do centrálního nervového systému a dostává se do

cerebrospinální tekutiny (CSF). Střední hodnota poměru koncentrací lamivudinu v CSF/séru 2 až

4 hodiny po perorálním podání byla přibližně 0,12. Skutečný rozsah prostupu nebo vztah s klinickou

účinností není znám.

Raltegravir se v rozsahu koncentrací od 2 do 10 µM váže na bílkoviny lidské plazmy přibližně z 83 %.

Raltegravir snadno přecházel přes placentu u potkanů, ale neprostupoval ve znatelné míře do mozku.

Ve dvou studiích u pacientů infikovaných HIV

1, kterým se podával raltegravir v dávce 400 mg

dvakrát denně, byl raltegravir okamžitě detekován v cerebrospinální tekutině. V první studii (n = 18)

byl medián koncentrace v cerebrospinální tekutině 5,8 % (rozmezí 1 až 53,5 %) odpovídající

plazmatické koncentrace. Ve druhé studii (n = 16) byl medián koncentrací v cerebrospinální tekutině

3 % (rozmezí 1 až 61 %) odpovídající plazmatické koncentrace. Tyto mediánové podíly jsou přibližně

3- až 6krát nižší než volná frakce raltegraviru v plasmě.

Léčivý přípravek již není registrován

Biotransformace a vylučování

Aktivní sloučenina, intracelulární trifosfát lamivudinu, má v porovnání s poločasem lamivudinu v

plasmě (5 až 7 hodin) v buňce prodloužený terminální poločas (16 až 19 hodin).

Lamivudin se odstraňuje převážně v nezměněné formě renální exkrecí. Pravděpodobnost

metabolických interakcí lamivudinu s dalšími léčivými přípravky je nízká v důsledku malého rozsahu

metabolizace v játrech (5 až 10 %) a nízké vazby na plazmatické proteiny.

Studie u pacientů s poškozením ledvin ukazují, že eliminace lamivudinu je renální dysfunkcí

ovlivňována. Přípravek DUTREBIS se nesmí podávat pacientům s clearance kreatininu <50 ml/min

(viz bod 4.2).

Interakce s trimethoprimem, což je složka kotrimoxazolu, způsobuje při terapeutických dávkách 40%

vzestup expozice lamivudinu. Tento vzestup nevyžaduje úpravu dávkování, ledaže by pacient měl

rovněž poškození ledvin (viz body 4.5 a 4.2). Podávání kotrimoxazolu s lamivudinem u pacientů s

poškozením ledvin je nutno pečlivě uvážit.

Zdánlivý terminální poločas raltegraviru je přibližně 9 hodin, s kratší

-fází poločasu (přibližně

1 hodina), která je odpovědná za větší část AUC. Po perorálním podání radioaktivně značeného

raltegraviru se přibližně 51 % dávky vyloučilo stolicí a 32 % močí. Ve stolici byl přítomen pouze

raltegravir, který je většinou zřejmě derivován z hydrolýzy glukuronidu raltegraviru vylučovaného

žlučí, jak bylo pozorováno u druhů použitých v preklinických studiích. V moči byly zjištěny dvě

složky, jmenovitě raltegravir a glukuronid raltegraviru, odpovídající přibližně 9 %, resp. 23 % dávky.

Většina cirkulujícího množství byl raltegravir, který představoval přibližně 70 % celkové

radioaktivity; zbývající radioaktivita v plasmě představovala glukuronid raltegraviru. Studie s

chemickými inhibitory selektivními vůči izoformám a s UDP-glukuronosyltransferázami (UGT)

exprimovanými z cDNA ukazují, že hlavním enzymem odpovědným za tvorbu glukuronidu

raltegraviru je UGT1A1. Údaje tedy ukazují, že hlavním mechanismem vylučování raltegraviru

u člověka je glukuronidace zprostředkovaná UGT1A1.

Polymorfismus UGT1A1

Při srovnání 30 jedinců s genotypem *28/*28 s 27 jedinci s genotypem divokého typu byl poměr

geometrického průměru (90% CI) AUC 1,41 (0,96–2,09) a poměr geometrického průměru C

12 hod

1,91

(1,43 až 2,55). U jedinců se sníženou aktivitou UGT1A1, která je důsledkem genetického

polymorfismu, se úprava dávky nepovažuje za nutnou.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Farmakokinetika

přípravku DUTREBIS u

pediatrické

populace

nebyla

hodnocena

v klinických

studiích. Přípravek DUTREBIS se nesmí používat u dětí mladších 6 let ani u pacientů vážících méně

než 30 kg, a to kvůli požadavkům na dávkování, které jsou u této populace pacientů založeny na

hmotnosti.

Dávkovací režim lamivudinové složky přípravku DUTREBIS je u pediatrické populace stejný, jako

dávkovací režim jednotlivé složky (EPIVIR).

Bylo prokázáno, že raltegravirová složka v kombinované tabletě přípravku DUTREBIS s fixní dávkou

(300 mg raltegraviru) nebyla bioekvivalentní s ohledem na C12, nicméně na základě FK/FD

modelování nejsou očekávány žádné klinicky významné rozdíly v expozici raltegraviru. Na základě

modelování a simulace s využitím farmakokinetických údajů o raltegraviru u dospělých byla

farmakokinetika raltegraviru v přípravku DUTREBIS u dětí projektována tak, aby vedla k expozicím,

které byly předtím u dospělých ukázány jako bezpečné a účinné.

Farmakokinetika přípravku DUTREBIS u dětí mladších 6 let nebyla stanovena.

Léčivý přípravek již není registrován

Starší osoby

Úprava dávkování přípravku DUTREBIS na základě věku není nutná. Farmakokinetika lamivudinu po

podání pacientům starším 65 let věku nebyla studována; nicméně ve studovaném věkovém rozmezí

(19 až 71 let, s několika málo (8) subjekty staršími 65 let) neměl věk na farmakokinetiku raltegraviru

významný vliv.

Pohlaví, rasa a BMI

Úprava dávkování přípravku DUTREBIS na základě pohlaví, rasy ani BMI není nutná. V důsledku

pohlaví, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (BMI) nebyly u raltegraviru u dospělých žádné klinicky

důležité rozdíly ve farmakokinetice.

Renální poškození

U subjektů s nedostatečností ledvin nebyla s přípravkem DUTREBIS provedena žádná studie.

Doporučení jsou založena na dostupných údajích o jednotlivých složkách. Přípravek DUTREBIS se

nesmí podávat pacientům s clearance kreatininu <50 ml/min. U pacientů s vyšší pravděpodobností

snížení renálních funkcí je nutné renální funkce monitorovat. Pokud clearance kreatininu poklesne na

<50 ml/min, je nutno přejít z přípravku DUTREBIS na režim podávání jednotlivých složek

(lamivudinu a raltegraviru). Pokyny ohledně dávkování naleznete v souhrnech údajů o přípravcích

obsahujících jednotlivé složky přípravku DUTREBIS. Jelikož míra, do které může být přípravek

DUTREBIS dialyzovatelný, není známa, je nutno se podávání před dialýzou vyhnout (viz bod 4.2).

Farmakokinetické vlastnosti lamivudinu byly stanoveny u malé skupiny dospělých s poškozenou

funkcí ledvin infikovaných HIV-1.

Expozice (AUC

), C

, a biologický poločas se zhoršujícími se renálními funkcemi (vyjádřeno jako

clearance kreatininu) narůstaly. Zdánlivá celková perorální clearance (Cl/F) lamivudinu se se snižující

se clearance kreatininu snižovala. Hodnota T

nebyla renálními funkcemi významně ovlivněna.

U raltegraviru je renální vylučování nezměněného léčivého přípravku méně důležitou cestou

eliminace. U dospělých pacientů s těžkou renální nedostatečností byla provedena farmakokinetická

studie. Navíc byla renální nedostatečnost hodnocena ve složené farmakokinetické analýze. Mezi

pacienty s těžkou renální nedostatečností a zdravými subjekty nebyly zjištěny žádné klinicky

významné farmakokinetické rozdíly.

Porucha funkce jater

subjektů

nedostatečností

jater

nebyly

přípravkem DUTREBIS provedeny

žádné

studie.

Doporučení jsou založena na údajích dostupných pro jednotlivé složky. U pacientů s mírnou až středně

těžkou nedostatečností jater není úprava dávkování přípravku DUTREBIS nutná.

Farmakokinetické vlastnosti lamivudinu byly stanoveny u dospělých s poruchou funkce jater.

Farmakokinetické parametry nebyly zhoršením jaterních funkcí změněny; proto se u pacientů

s poškozením jater úprava dávkování lamivudinu nevyžaduje. Bezpečnost a účinnost lamivudinu za

přítomnosti dekompenzované choroby jater nebyla stanovena.

Raltegravir je eliminován především glukuronidací v játrech. U dospělých nebyly zjištěny žádné

klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty se středně závažnou jaterní

nedostatečností a zdravými jedinci. Vliv závažné jaterní nedostatečnosti na farmakokinetiku

raltegraviru nebyl hodnocen (viz body 4.2 a 4.4).

Farmakokinetika v těhotenství

Po perorálním podání byla farmakokinetika lamivodinu v pozdním těhotenství podobná

farmakokinetice u netěhotných žen.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Léčivý přípravek již není registrován

S přípravkem DUTREBIS nebyly provedeny žádné studie na zvířatech. Následující údaje jsou

založeny na zjištěních v samostatných studiích s jednotlivými složkami přípravku DUTREBIS

(lamivudinem a raltegravirem).

V toxikologických studiích na zvířatech nebylo podání lamivudinu ve vysokých dávkách spojeno s

podstatnou orgánovou toxicitou. Při nejvyšších dávkováních byly pozorovány nepříliš intenzivní

účinky na indikátory hepatálních a renálních funkcí spolu s občasnou sníženou hmotností jater. K

zaznamenaným klinicky relevantním účinkům patřil pokles počtu erytrocytů a neutropenie.

Neklinické toxikologické studie, včetně konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity při

opakovaném podání, genotoxicity, vývojové toxicity a juvenilní toxicity, byly s raltegravirem

provedeny na myších, potkanech, psech a králících. Účinky při úrovni expozice, která dostatečně

převyšuje úroveň klinické expozice, neukazují žádné zvláštní riziko pro člověka.

Mutagenita

Lamivudin nebyl mutagenní v testech na bakteriích, ale podobně jako mnohé jiné nukleosidové

analogy vykázal mutagenní účinky in vitro v jednom cytogenetickém testu a v testu na myším

lymfomu. In vivo nebyl lamivudin genotoxický ani v dávkách poskytujících plazmatické koncentrace

40krát až 50krát vyšší než předpokládané klinické plazmatické hladiny. Protože mutagenní působení

lamivudinu in vitro nemohlo být potvrzeno testy in vivo, má se za to, že by lamivudin pro pacienty,

kteří jsou jím léčeni, neměl představovat genotoxické riziko.

Studie transplacentární genotoxicity, která byla provedena na opicích, srovnávala samotný zidovudin s

kombinací zidovudinu a lamivudinu v expozici ekvivalentní lidské. Studie prokázala, že plod

vystavený in utero kombinaci nukleosidových analogů měl vyšší úroveň jejich včlenění do DNA

mnohých fetálních orgánů, přičemž prokázala vyšší zkrácení telomer oproti expozici samotnému

zidovudinu. Klinický význam těchto zjištění není znám.

V testech mikrobiální mutageneze in vitro (Amesův test), v alkalických elučních testech k detekci

rozštěpení DNA in vitro a ve studiích chromozomální aberace in vivo nebyly pozorovány žádné

důkazy mutagenity nebo genotoxicity raltegraviru.

Karcinogenita

Výsledky dlouhodobých studií karcinogenity lamivudinu na potkanech a myších žádný karcinogenní

potenciál relevantní pro lidi neprokázaly.

Studie kancerogenity raltegraviru na myších neprokázala žádný kancerogenní potenciál. Při nejvyšších

dávkách, 400 mg/kg/den u samic a 250 mg/kg/den u samců, byla systémová expozice podobná

systémové expozici při klinické dávce 400 mg dvakrát denně. U potkanů byly při dávkách 300

a 600 mg/kg/den u samic a 300 mg/kg/den u samců zjištěny tumory (skvamocelulární karcinom)

nosu/nosohltanu. Tyto neoplazie mohly být důsledkem lokální depozice a/nebo aspirace léčiva na

sliznici nosu/nosohltanu při podávání perorální sondou a následného chronického podráždění a zánětu;

je pravděpodobné, že mají s ohledem na zamýšlené klinické použití omezenou relevanci. Při dávce bez

pozorovatelných nežádoucích účinků (NOAEL, No Observable Adverse Effect Level) byla systémová

expozice podobná systémové expozici při klinické dávce 400 mg dvakrát denně. Standardní studie

genotoxicity hodnotící mutagenitu a klastogenitu byly negativní.

Vývojová toxicita

Raltegravir nebyl ve studiích vývojové toxicity provedených na potkanech a králících teratogenní.

Mírné zvýšení výskytu nadpočetných žeber bylo pozorováno u mláďat potkaních samic vystavených

expozici raltegraviru v přibližně 4,4násobku lidské expozice při dávce 400 mg dvakrát denně na

základě AUC

0-24 hod

. Při 3,4násobku lidské expozice při dávce 400 mg dvakrát denně na základě

24 hod

nebyly pozorovány žádné účinky na vývoj (viz bod 4.6). U králíků nebyla podobná zjištění

zaznamenána.

Léčivý přípravek již není registrován

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Hypromelóza, 2910

Kroskarmelóza sodná sůl

Monohydrát laktózy

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnézium-stearát

Mikrokrystalická celulóza

Potahová vrstva

Hypromelóza

Monohydrát laktózy

Triacetin

Žlutý oxid železitý

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

Oxid titaničitý

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

Po prvním otevření léčivého přípravku je doba použitelnosti 30 dní, při teplotě do 30 °C.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Ohledně podmínek uchovávání po prvním otevření léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) zapečetěná folií s dětským bezpečnostním uzávěrem

(HDPE).

Velikost balení: 1 lahvička obsahující 60 tablet.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velká Británie

Léčivý přípravek již není registrován

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/15/995/001

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Léčivý přípravek již není registrován

Přečtěte si celý dokument

30 Churchill Place Canary Wharf London E14 5EU United Kingdom

An agency of the European

Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/198478/2015

EMEA/H/C/003823

Souhrn zprávy EPAR určený pro veřejnost

Dutrebis

lamivudinum/raltegravirum

Tento dokument je souhrnem Evropské veřejné zprávy o hodnocení (European Public Assessment

Report, EPAR) pro přípravek Dutrebis. Objasňuje, jakým způsobem agentura vyhodnotila tento

přípravek, aby mohla doporučit vydání rozhodnutí o registraci přípravku v EU a podmínky jeho

používání. Účelem tohoto dokumentu není poskytnout praktické rady o tom, jak přípravek Dutrebis

používat.

Pokud jde o praktické informace o používání přípravku Dutrebis, pacienti by si měli přečíst příbalovou

informaci nebo se obrátit na svého lékaře či lékárníka.

Co je Dutrebis a k čemu se používá?

Dutrebis je léčivý přípravek používaný k léčbě pacientů infikovaných virem lidské imunodeficience

typu 1 (HIV-1), což je virus, který vyvolává syndrom získané imunodeficience (AIDS). Používá se

společně s dalšími léčivými přípravky k léčbě HIV a lze jej používat u pacientů od 6 let věku s tělesnou

hmotností minimálně 30 kg.

Přípravek Dutrebis obsahuje léčivé látky lamivudin a raltegravir a používá se jen u pacientů, jejichž

infekce není na tato nebo určitá podobná antivirotika rezistentní.

Jak se přípravek Dutrebis používá?

Výdej přípravku Dutrebis je vázán na lékařský předpis a léčbu by měl předepisovat lékař, který má

zkušenosti s léčbou infekce HIV. Přípravek Dutrebis je dostupný ve formě tablet obsahujících 150 mg

lamivudinu a 300 mg raltegraviru a doporučená dávka je jedna tableta dvakrát denně. Přípravek

Dutrebis musí být používán v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě HIV.

Podrobné informace jsou uvedeny v příbalové informaci.

Léčivý přípravek již není registrován

Dutrebis

EMA/198478/2015

strana 2/3

Jak přípravek Dutrebis působí?

Obě léčivé látky v přípravku Dutrebis působí tak, že blokují různé stupně procesu, kterým se virus HIV

v těle replikuje (množí). Jedna léčivá látka, lamivudin, je „nukleosidový inhibitor reverzní

transkriptázy“ (NRTI). Působí tak, že blokuje aktivitu reverzní transkriptázy, což je enzym, který virus

HIV potřebuje k produkci genetických instrukcí, které mu po nakažení buňky umožňují tvorbu dalších

virů. Druhá léčivá látka, raltegravir, je „inhibitor integrázy“. Blokuje enzym zvaný integráza, který je

potřeba v následném stadiu replikace viru.

Přípravek Dutrebis snižuje množství viru HIV v krvi a udržuje jeho hodnoty na nízké hladině. Přípravek

infekci HIV ani AIDS neléčí, ale může oddálit poškození imunitního systému a zamezit rozvoji infekcí

a onemocnění souvisejících s AIDS.

Léčivé látky, které obsahuje přípravek Dutrebis, jsou již v Evropské unii (EU) dostupné ve formě

jednosložkových léčivých přípravků: lamivudin jako přípravek Epivir od roku 1996 a raltegravir jako

přípravek Isentress od roku 2007.

Jaké přínosy přípravku Dutrebis byly prokázány v průběhu studií?

Jelikož lamivudin a raltegravir jsou již jednotlivě schváleny k léčbě infekce HIV, společnost předložila

údaje ze studií použitých ke schválení těchto léčivých přípravků, včetně studie zahrnující 160 pacientů,

kterým byl podáván raltegravir s lamivudinem (plus další léčivý přípravek k léčbě HIV, tenofovir) po

dobu celkem 240 týdnů. Hlavním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů s poklesem hladiny viru (virové

zátěže) v krvi pod 50 kopií RNA viru HIV na ml, který činil 68,8 %.

Společnost také sledovala, jak je přípravek Dutrebis v těle absorbován v porovnání s dvěma

samostatnými tabletami obsahujícími lamivudin a raltegravir. Výsledky studií prokázaly, že přípravek

Dutrebis vytváří podobné hladiny lamivudinu v těle jako lamivudin užívaný samostatně. Ačkoliv hladiny

raltegraviru byly lehce rozdílné, bylo prokázáno, že hladiny raltegraviru vytvářené v těle přípravkem

Dutrebis mají na kontrolu viru podobný účinek.

Jaká rizika jsou spojena s přípravkem Dutrebis?

Nejčastějšími nežádoucími účinky lamivudinu nebo raltegraviru (které mohou postihnout až 1 osobu

z 10) jsou bolest hlavy a nauzea (pocit nevolnosti). Dalšími častými nežádoucími účinky lamivudinu

jsou malátnost (pacient se necítí dobře), únava, nosní známky a příznaky, průjem a kašel.

Úplný seznam nežádoucích účinků a omezení přípravku Dutrebis je uveden v příbalové informaci.

Na základě čeho byl přípravek Dutrebis schválen?

Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) agentury rozhodl, že přínosy přípravku Dutrebis převyšují

jeho rizika, a proto doporučil, aby byl schválen k použití v EU. Výbor zaznamenal, že obě léčivé látky

přípravku Dutrebis se v klinické praxi často užívají společně. Přípravek Dutrebis umožňuje jejich

užívání v jediné tabletě, i když je ji třeba brát dvakrát denně a spolu s dalšími léčivými přípravky na

HIV. Účinnost a bezpečnost jsou považovány za stejné jako u uvedených dvou léčivých látek užívaných

samostatně, u nichž jsou dobře popsané a nevzbuzují žádné konkrétní obavy.

Jaká opatření jsou uplatňována k zajištění bezpečného a účinného

používání přípravku Dutrebis?

K zajištění co nejbezpečnějšího používání přípravku Dutrebis byl vypracován plán řízení rizik. Na

základě tohoto plánu byly do souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace přípravku Dutrebis

Léčivý přípravek již není registrován

Dutrebis

EMA/198478/2015

strana 3/3

zahrnuty informace o bezpečnosti, včetně příslušných opatření, která by měli dodržovat zdravotničtí

pracovníci i pacienti.

Další informace jsou uvedeny ve shrnutí plánu řízení rizik

Další informace o přípravku Dutrebis

Evropská komise udělila rozhodnutí o registraci přípravku Dutrebis platné v celé Evropské unii dne

26. března 2015.

Plné znění zprávy EPAR a shrnutí plánu řízení rizik pro přípravek Dutrebis je k dispozici na

internetových stránkách agentury na adrese ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European

public assessment reports. Další informace o léčbě přípravkem Dutrebis naleznete v příbalové

informaci (rovněž součástí zprávy EPAR) nebo se obraťte na svého lékaře či lékárníka.

Tento souhrn byl naposledy aktualizován v 03-2015.

Léčivý přípravek již není registrován

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace