DASATINIB TEVA 20MG

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
MONOHYDRÁT DASATINIBU (DASATINIBUM MONOHYDRICUM)
Dostupné s:
Teva B.V., Haarlem
ATC kód:
L01EA02
INN (Mezinárodní Name):
THE MONOHYDRATE OF DASATINIB (DASATINIB MONOHYDRATE)
Dávkování:
20MG
Léková forma:
Potahovaná tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
56X1; 30; 60X1; 60
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
DASATINIB
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
44/ 452/17-C

Přečtěte si celý dokument

Sp. zn. sukls48946/2021

Příbalová informace: informace pro uživatele

Dasatinib Teva 20 mg potahované tablety

Dasatinib Teva 70 mg potahované tablety

dasatinibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,

a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je přípravek Dasatinib Teva

a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dasatinib Teva

užívat

Jak se přípravek Dasatinib Teva

užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Dasatinib Teva

uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Dasatinib Teva a k čemu se používá

Přípravek Dasatinib Teva obsahuje léčivou látku dasatinib. Tento přípravek se používá k léčbě

chronické myeloidní leukemie (anglická zkratka je CML) u dospělých, dospívajících a dětí od 1 roku.

Leukemie je nádorové onemocnění bílých krvinek. Bílé krvinky obvykle pomáhají organizmu při boji

s infekcí. U osob s CML dochází k nekontrolovanému růstu bílých krvinek, tzv. granulocytů.

Přípravek Dasatinib Teva potlačuje růst těchto leukemických buněk.

Přípravek Dasatinib Teva se také užívá k léčbě Philadelphia chromozom pozitivní (Ph+) akutní

lymfoblastické leukemie (ALL) u dospělých, dospívajících a dětí od 1 roku, a lymfoidní blastické

CML u dospělých, u nichž nezabrala předchozí léčba. U osob s ALL se bílé krvinky zvané lymfocyty

množí příliš rychle a přežívají příliš dlouho. Přípravek Dasatinib Teva potlačuje růst těchto

leukemických buněk.

Máte-li jakékoli otázky, jak přípravek Dasatinib Teva funguje nebo proč Vám byl tento lék předepsán,

zeptejte se svého lékaře.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dasatinib Teva

užívat

Neužívejte přípravek Dasatinib Teva:

jestliže jste

alergický(á)

na dasatinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou

v bodě 6).

Poraďte se se svým lékařem, pokud byste mohl(a) být alergický(á).

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Dasatinib Teva se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem

jestliže užíváte

léky na ředění krve

nebo k zabránění vzniku sraženin (viz „Další léčivé

přípravky a přípravek Dasatinib Teva“)

jestliže máte potíže s játry nebo se srdcem nebo jestliže jste tyto potíže měl(a) v minulosti

jestliže při užívání přípravku Dasatinib Teva začnete

mít potíže s dýcháním, bolest na hrudi

nebo kašel

: mohly by to být známky zadržování tekutiny v plicích nebo hrudníku (mohou být

častější u pacientů ve věku 65 let nebo starších), nebo to může být důsledkem změn v krevních

cévách zásobujících plíce

pokud jste někdy měl(a) infekční hepatitidu B (žloutenka typu B) nebo toto onemocnění máte v

současné době. Přípravek Dasatinib Teva může hepatitidu B znovu aktivovat, což může

v některých případech vést k úmrtí. Před zahájením léčby lékař pacienty pečlivě vyšetří s

ohledem na možný výskyt známek této infekce.

jestliže se u Vás během léčby přípravkem Dasatinib Teva objeví modřiny, krvácení, horečka,

únava a zmatenost, kontaktujte svého lékaře. Může to být známka poškození krevních cév

známá jako trombotická mikroangiopatie (TMA).

Lékař bude pravidelně sledovat Váš zdravotní stav a kontrolovat, zda má přípravek Dasatinib Teva

požadovaný účinek. Po dobu užívání přípravku Dasatinib Teva Vám bude pravidelně prováděno

vyšetření krve.

Děti a dospívající

Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem do jednoho roku. V této věkové skupině jsou pouze

omezené zkušenosti s používáním dasatinibu. U dětí užívajících přípravek Dasatinib Teva bude

pečlivě sledován růst a vývoj kostí.

Další léčivé přípravky a přípravek Dasatinib Teva

Informujte svého lékaře

o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které

možná budete užívat.

Přípravek Dasatinib Teva se odbourává převážně v játrech. Určité léky mohou ovlivňovat účinek

přípravku Dasatinib Teva, pokud se podávají společně.

Současně s přípravkem Dasatinib Teva neužívejte tyto léky:

ketokonazol, itrakonazol – jde o

protiplísňové přípravky

erythromycin, klarithromycin, telithromycin – jde o

antibiotika

ritonavir – jde o

protivirový přípravek

fenytoin, karbamazepin, fenobarbital – jde o přípravky k léčbě

epilepsie

rifampicin – jde o přípravek k léčbě

tuberkulózy

famotidin, omeprazol – jde o přípravky, které

blokují žaludeční kyseliny

třezalka tečkovaná – rostlinný přípravek, který je dostupný bez lékařského předpisu a používá

se k léčbě

deprese

a jiných stavů (také znám jako

Hypericum perforatum

Neužívejte

přípravky, které neutralizují žaludeční kyseliny (

antacida

, jako je např. hydroxid hlinitý

nebo hydroxid hořečnatý)

2 hodiny před nebo 2 hodiny po užití přípravku Dasatinib Teva.

Informujte svého lékaře

, pokud užíváte

léky na ředění krve

nebo zabránění vzniku sraženin.

Přípravek Dasatinib Teva s jídlem a pitím

Neužívejte přípravek Dasatinib Teva s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná

nebo se domníváte, že můžete být těhotná,

okamžitě to řekněte svému lékaři

Přípravek Dasatinib Teva se nemá užívat v těhotenství

, není-li to nezbytně nutné. Lékař Vám

vysvětlí možná rizika užívání přípravku Dasatinib Teva během těhotenství.

Mužům i ženám užívajícím Dasatinib Teva se doporučuje používat po dobu léčby účinnou

antikoncepci.

Jestliže kojíte, informujte svého lékaře.

Při léčbě přípravkem Dasatinib Teva máte kojení ukončit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Věnujte zvláštní opatrnost řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů, pokud se u Vás objevily

nežádoucí účinky, jako jsou závratě a rozmazané vidění.

Přípravek Dasatinib Teva obsahuje laktosu

Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento

léčivý přípravek užívat.

Přípravek Dasatinib Teva obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v

podstatě "bez sodíku".

3.

Jak se přípravek Dasatinib Teva užívá

Přípravek Dasatinib Teva Vám bude předepsán pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou

leukemie. Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á),

poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Přípravek Dasatinib Teva se předepisuje dospělým a

dětem nejméně od 1 roku věku.

Počáteční dávka doporučená pro dospělé pacienty v chronické fázi CML je 100 mg jednou

denně.

Počáteční dávka doporučená pro dospělé pacienty v akcelerované fázi nebo blastické krizi CML

nebo s Ph+ ALL je 140 mg jednou denně.

Dávkování u dětí s chronickou fází CML nebo Ph+ ALL je založeno na tělesné hmotnosti

Přípravek Dasatinib Teva se podává perorálně (ústy) jednou denně ve formě tablet nebo prášku pro

perorální suspenzi (jiný přípravek). Přípravek Dasatinib Teva v tabletách se nedoporučuje u pacientů s

hmotností nižší než 10 kg. Prášek pro perorální suspenzi má být používán u pacientů s hmotností nižší

než 10 kg a u pacientů, kteří nemohou polykat tablety. Jestliže se mění léková forma přípravku na

jinou, může nastat změna dávkování (tj. tablety a prášek pro perorální suspenzi), proto nemáte

přecházet z jedné formy přípravku na druhou.

O správné lékové formě a dávce rozhodne Váš lékař na základě Vaší tělesné hmotnosti, nežádoucích

účinků a odpovědi na léčbu. Zahajovací dávka přípravku Dasatinib Teva pro děti se vypočte podle

tělesné hmotnosti, jak je uvedeno níže:

Tělesná hmotnost (kg)

a

Denní dávka (mg)

10 až méně než 20 kg

40 mg

20 až méně než 30 kg

60 mg

30 až méně než 45 kg

70 mg

alespoň 45 kg

100 mg

Tablety se nedoporučují u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; pro tyto pacienty má být použit dasatinib ve

formě prášku pro perorální suspenzi.

Neexistuje doporučení pro dávkování dasatinibu u dětí do jednoho roku.

V závislosti na Vaší odpovědi na léčbu Vám lékař může dávku zvýšit nebo snížit nebo dokonce na čas

léčbu přerušit. Aby se dosáhlo vyšší nebo nižší dávky, může být potřeba kombinovat i tablety o

různých sílách jiných přípravků.

Jak se přípravek Dasatinib Teva užívá

Tablety užívejte každý den ve stejnou dobu

. Tablety polykejte celé.

Nedrťte je, nedělte je ani je

nekousejte.

Neužívejte tablety rozpuštěné. Nemůžete si být jistý(á), že dostanete správnou dávku,

pokud tablety rozdrtíte, rozdělíte, rozkoušete nebo rozpustíte. Tablety se mohou užívat s jídlem nebo

bez jídla.

Zvláštní pokyny pro zacházení s přípravkem Dasatinib Teva

Rozlomení tablet přípravku Dasatinib Teva je nepravděpodobné. Pokud k tomu dojde, osoby jiné než

pacient musejí při manipulaci s přípravkem Dasatinib Teva použít rukavice.

Jak dlouho se přípravek Dasatinib Teva užívá

Užívejte přípravek Dasatinib Teva denně, dokud Vám lékař neřekne, že jej máte přestat užívat. Určitě

užívejte přípravek Dasatinib Teva tak dlouho, jak Vám byl předepsán.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Dasatinib Teva, než jste měl(a)

Jestliže jste nedopatřením užil(a) více tablet, než jste měl(a),

okamžitě

se poraďte se svým lékařem. Je

možné, že budete potřebovat lékařské ošetření.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Dasatinib Teva

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu. Užijte další plánovanou

dávku v předepsané době.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Následující projevy mohou být příznaky závažných nežádoucích účinků:

jestliže máte bolest na hrudi, ztížené dýchání, kašel a mdloby

jestliže se u Vás objeví

nečekané krvácení nebo modřiny

bez jakéhokoli zranění

jestliže zjistíte krev ve zvratcích, stolici nebo v moči nebo jestliže máte černou stolici

jestliže se u Vás objeví

známky infekce

, jako je horečka, silná zimnice

jestliže máte horečku, bolest v ústech nebo v krku, objeví se puchýře nebo olupování kůže

a/nebo sliznic

Okamžitě informujte svého lékaře

, pokud zjistíte kterýkoli z výše uvedených příznaků.

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihovat více než 1 z 10 osob)

Infekce

(zahrnující bakteriální, virové a plísňové)

Srdce a plíce

: dušnost

Zažívací problémy:

průjem, pocit na zvracení nebo zvracení

Kůže, vlasy, oči, celkové:

kožní vyrážka, horečka, otok obličeje, rukou a nohou, bolest

hlavy, pocit únavy nebo slabosti, krvácení

Bolest:

bolest svalů (během nebo po přerušení léčby), bolest břicha

Testy mohou ukázat:

nízký počet krevních destiček, nízký počet bílých krvinek (neutropenie),

chudokrevnost, tekutinu na plicích

Časté nežádoucí účinky (mohou postihovat až 1 z 10 osob)

Infekce

: zápal plic, herpetické virové infekce (včetně cytomegaloviru-CMV), infekce horních

cest dýchacích, těžké infekce krve nebo tkání (včetně méně častých případů vedoucích k

úmrtí)

Srdce a plíce

: bušení srdce, nepravidelný srdeční tep, městnavé srdeční selhání, zhoršená

funkce srdečního svalu, vysoký krevní tlak, vzestup krevního tlaku v plicích, kašel.

Zažívací problémy:

nechutenství, poruchy chutě, nadýmání nebo nafouknuté břicho, zánět

tlustého střeva, zácpa, pálení žáhy, vředy v ústech, zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné

hmotnosti, zánět žaludeční sliznice

Kůže, vlasy, oči, celkové:

mravenčení, svědění, suchá kůže, akné, zánět kůže, trvalý ušní šelest,

vypadávání vlasů, nadměrné pocení, poruchy vidění (zahrnující rozmazané vidění a

porušené vidění), suché oči, modřiny, deprese, nespavost, návaly, závratě, pohmožděniny

(modřiny), nechutenství, spavost, celkový otok

Bolest:

bolest kloubů, svalová slabost, bolest na hrudi, bolest v oblasti rukou a nohou,

zimnice, ztuhlost svalů a kloubů, svalové křeče

Testy mohou ukázat:

tekutinu okolo srdce, tekutinu na plicích, nepravidelný srdeční rytmus,

horečku doprovázející snížené množství bílých krvinek (neutropenie), krvácení do zažívacího

traktu, vysoké hladiny kyseliny močové v krvi

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihovat až 1 ze 100 osob)

Srdce a plíce:

srdeční příhoda (včetně možného úmrtí), zánět výstelky (osrdečníku)

obklopující srdce, nepravidelný srdeční tep, bolest na hrudi v důsledku nedostatečného

prokrvení srdce (angina pectoris), nízký krevní tlak, zúžení dýchacích cest, které může způsobit

dýchací obtíže, astma, vzestup krevního tlaku v tepnách (krevních cévách) plic

Zažívací problémy:

zánět slinivky břišní, žaludeční nebo dvanáctníkový vřed, zánět jícnu, otok

břicha, trhliny na kůži řitního otvoru, potíže při polykání, zánět žlučníku, ucpání žlučovodu,

gastroezofageální reflux (stav, kdy se kyselina a další obsah žaludku vrací zpět do jícnu)

Kůže, vlasy, oči, celkové:

alergická reakce včetně přecitlivělosti, červené bulky na kůži

(erythema nodosum), úzkost, zmatenost, výkyvy nálad, nižší sexuální touha, mdloby, třes, zánět

oka, který způsobuje zarudnutí nebo bolest, kožní onemocnění charakterizované citlivými,

červenými, dobře ohraničenými skvrnami s náhlou horečkou a zvýšeným počtem bílých

krvinek (neutrofilní dermatóza), ztráta sluchu, citlivost na světlo, zhoršení zraku, zvýšená tvorba

slz, změna barvy kůže, zánět podkožní tukové tkáně, kožní vřed, puchýře na kůži, porucha

nehtů, porucha ochlupení, změny na kůži dlaní a chodidel, selhání ledvin, časté močení,

zvětšení prsů u mužů, porucha menstruace, celková slabost a nepříjemné pocity, snížená funkce

štítné žlázy, ztráta rovnováhy při chůzi, osteonekróza (onemocnění, kdy v důsledku sníženého

zásobování kostí krví může dojít k úbytku a odumření kosti), zánět kloubu, otok kůže kdekoli na

těle

Bolest:

zánět žil, který může způsobit zarudnutí, citlivělost a otok, zánět šlachy

Mozek:

ztráta paměti

Testy mohou ukázat:

abnormální výsledky krevních testů a případně zhoršení funkce ledvin

způsobené odpadními produkty rozpadajícího se nádoru (syndrom nádorového rozpadu), nízké

hladiny albuminu v krvi, nízké hladiny lymfocytů (druh bílých krvinek) v krvi, vysokou hladinu

cholesterolu v krvi, zduření lymfatických (mízních) uzlin, krvácení do mozku, nepravidelnost

elektrické aktivity srdce, zvětšené srdce, zánět jater, bílkovinu v moči, zvýšenou

kreatinfosfokinázu (enzym zejména nacházející se v srdci, mozku a kosterním svalstvu),

zvýšený troponin (enzym zejména nacházející se v srdeční a kosterní svalovině), zvýšenou

gama-glutamyltransferázu (enzym nacházející se zejména v játrech)

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihovat až 1 z 1 000 osob)

Srdce a plíce:

zvětšení pravé srdeční komory, zánět srdečního svalu, soubor příznaků

vyplývajících z ucpání přítoku krve do srdečního svalu (akutní koronární syndrom), srdeční

zástava (přerušení krevního oběhu), onemocnění srdečních tepen, zánět tkáně, která obaluje

srdce a plíce, krevní sraženiny, krevní sraženiny v plicích

Zažívací problémy:

ztráta životně důležitých látek, jako je bílkovina ze zažívacího traktu,

neprůchodnost střev, řitní píštěl (abnormální kanálek, kdy dojde k propojení konečníku s kůží v

okolí řitního otvoru), porucha funkce ledvin, diabetes (cukrovka)

Kůže, vlasy, oči, celkové:

křeče (epileptický záchvat), zánět očního nervu, který může způsobit

úplnou nebo částečnou ztrátu vidění, modrofialové mramorování kůže, nadměrná funkce štítné

žlázy, zánět štítné žlázy, ataxie (stav spojený s nedostatkem svalové koordinace), potíže s chůzí,

samovolný potrat, zánět kožních cév, kožní fibróza (zmnožení vaziva v kůži)

Mozek:

cévní mozková příhoda (mrtvice), přechodná příhoda neurologické poruchy způsobená

sníženým průtokem krve, obrna lícního nervu, demence

Imunitní systém:

těžká alergická reakce

Svaly, kosterní soustava a pojivová tkáň:

opožděné spojení zakulacených konců, které tvoří

klouby (epifýzy); pomalejší nebo zpožděný růst

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny s četností výskytu není známo (z dostupných údajů

nelze určit)

Zápal plic

Krvácení do žaludku nebo do střev, což může způsobit úmrtí

Návrat (reaktivaci) hepatitidy B, pokud jste v minulosti měl(a) toto onemocnění (infekce jater)

Horečnaté stavy, puchýře na kůži a tvorbu vředů na sliznicích.

Onemocnění ledvin s příznaky, které zahrnují otok a abnormální výsledky laboratorních testů,

jako je bílkovina v moči a nízká hladina bílkovin v krvi

Poškození krevních cév, známé jako trombotická mikroangiopatie (TMA), včetně snížení počtu

červených krvinek, snížení počtu krevních destiček a tvorby krevních sraženin

Lékař bude v průběhu léčby tyto nežádoucí účinky sledovat.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků,

sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto

přípravku.

5.

Jak přípravek Dasatinib Teva uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku lahvičky, na blistru

nebo na krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tento přípravek

nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Lahvička: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte

v dobře uzavřené lahvičce. Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Dasatinib Teva obsahuje

Léčivou látkou je dasatinibum. Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 20 mg, 70 mg

(jako dasatinibum monohydricum).

Dalšími pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety:

monohydrát laktosy (viz bod 2

Přípravek Dasatinib Teva obsahuje

laktosu), mikrokrystalická celulosa (E 460 (i)), hyprolosa (E 463), sodná sůl

kroskarmelosy, magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:

hypromelosa, oxid titaničitý (E 171), triacetin (E 1518)

Jak přípravek Dasatinb Teva vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Dasatinib Teva 20 mg: bílé až téměř bílé, kulaté potahované tablety se zkosenými hranami a

s vyraženým "20" na jedné straně tablety, o průměru přibližně 5,6 mm.

Přípravek Dasatinib Teva 70 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté potahované tablety se zkosenými hranami

a s vyraženým "70" na jedné straně tablety, o průměru přibližně 8,8 mm.

Přípravek Dasatinib Teva 20 mg, Dasatinib Teva 70 mg potahované tablety se dodávají v krabičkách

obsahujících 30 a 60 potahovaných tablet v blistrech nebo v krabičkách obsahujících 56 a 60

potahovaných tablet v perforovaných jednodávkových blistrech. Jsou rovněž dostupné v lahvičkách s

dětským bezpečnostním uzávěrem s vysoušedlem obsahujících 60 potahovaných tablet. Každá

krabička obsahuje 1 lahvičku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nizozemsko

Výrobce:

PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd)

Prilaz baruna Filipovica 25

Zagreb, 10000

Chorvatsko

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Strasse 3, Blaubeuren

89143 Baden-Wuerttemberg

Německo

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Rakousko:

Dasatinib TEVA 20 mg/50 mg/ 70 mg/ 80 mg/ 100 mg Filmtabletten

Belgie:

Dasatinib Teva 20 mg/50 mg/ 70 mg/ 100 mg filmomhulde tabletten/comprimés

pelliculés/Filmtabletten

Bulharsko:

Дазатиниб Тева 50 mg филмирани таблетки

Kypr:

Dasatinib/Teva 20 mg/ 50 mg/ 70 mg/ 80 mg/ 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό

υμένιο δισκία

Česká republika:

Dasatinib Teva

Německo:

Dasa-AbZ 20 mg/ 50 mg/ 70 mg/ 100 mg Filmtabletten

Estonsko:

Dasatinib Teva

Řecko:

Dasatinib/Teva 20 mg/ 50 mg/ 70 mg/ 80 mg/ 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό

υμένιο δισκία

Finsko:

Dasatinib ratiopharm 20 mg/ 50 mg/ 70 mg/ 80 mg/ 100 mg tabletti,

kalvopäällysteinen

Francie:

DASATINIB TEVA 20 mg/50 mg/ 70 mg/ 100 mg, comprimé pelliculé

Chorvatsko:

Dasatinib Teva 20 mg/50 mg/ 70 mg/ 80 mg/ 100 mg filmom obložene tablete

Maďarsko:

Dasatinib 20 mg/50 mg/ 70 mg/ 80 mg/ 100 mg filmtabletta

Irsko:

Dasatinib Teva 20 mg/50 mg/ 70 mg/ 100 mg Film-coated Tablets

Island:

Dasatinib Teva

Litva:

Dasatinib Teva 50 mg plėvele dengtos tabletės

Lucembursko:

Dasatinib Teva 20 mg/50 mg/ 70 mg/ 100 mg comprimés pelliculés

Lotyšsko:

Dasatinib Teva 50 mg apvalkotās tabletes

Norsko:

Dasatinib Teva

Rumunsko:

Dasatinib Teva 20 mg/ 50 mg/ 70 mg/ 80 mg/ 100 mg comprimate filmate

Švédsko:

Dasatinib Teva

Slovinsko:

Dasatinib Teva 50 mg/ 70 mg/100 mg filmsko obložene tablete

Slovenská republika:

Dasatinib Teva 50 mg/70 mg/100 mg

Velká Británie (Severní Irsko):

Dasatinib Teva 20 mg/50 mg/70 mg/80 mg/100 mg Film-coated

Tablets

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 31. 12. 2020

Přečtěte si celý dokument

Sp. zn. sukls243694/2019

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dasatinib Teva 20 mg potahované tablety

Dasatinib Teva 70 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Přípravek Dasatinib Teva 20 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 20 mg (jako dasatinibum monohydricum).

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 26,3 mg monohydrátu laktosy a 0,6 mg sodíku.

Přípravek Dasatinib Teva 70 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 70 mg (jako dasatinibum monohydricum).

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 91,9 mg monohydrátu laktosy a 2,1 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Dasatinib Teva 20 mg potahované tablety

Bílé až téměř bílé, kulaté potahované tablety se zkosenými hranami a s vyraženým "20" na jedné straně

tablety, o průměru přibližně 5,6 mm.

Dasatinib Teva 70 mg potahované tablety

Bílé až téměř bílé, kulaté potahované tablety se zkosenými hranami a s vyraženým "70" na jedné straně

tablety, o průměru přibližně 8,8 mm.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Dasatinib Teva je indikován k léčbě dospělých pacientů s následujícími stavy:

nově diagnostikovaná Philadelphia chromozom pozitivní (Ph+) chronická myelogenní leukemie

(CML) v chronické fázi.

chronická fáze, akcelerovaná fáze nebo blastická fáze CML s rezistencí nebo intolerancí k předchozí

léčbě včetně imatinibu.

Ph+ akutní lymfoblastická leukemie (ALL) a lymfoidní blastická CML s rezistencí či intolerancí k

předchozí léčbě.

Přípravek Dasatinib Teva je indikován k léčbě pediatrických pacientů s následujícími stavy:

nově diagnostikovaná Ph+ CML v chronické fázi (Ph+ CML-CP) nebo Ph+ CML-CP rezistentní

nebo netolerující předchozí léčbu včetně imatinibu.

nově diagnostikovanou Ph+ ALL v kombinaci s chemoterapií.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař, který má zkušenosti v diagnostice a léčbě pacientů s leukemií.

Dávkování

Dospělí

pacienti

Doporučená zahajovací dávka pro léčbu chronické fáze CML je 100 mg dasatinibu jednou denně.

Doporučená zahajovací dávka pro léčbu akcelerované, myeloidní nebo lymfoidní blastické fáze (pokročilé

stadium) CML nebo Ph+ ALL je 140 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Pediatrická populace (Ph+ CML

-CP a Ph+ ALL)

Dávkování u dětí a dospívajících se stanoví dle tělesné hmotnosti (viz tabulka 1). Dasatinib se podává

perorálně jednou denně ve formě potahovaných tablet přípravku Dasatinib Teva nebo prášku pro perorální

suspenzi (nutno použít jiný přípravek). Dávku je třeba přepočítat každé 3 měsíce, nebo pokud je třeba i

častěji, podle změn tělesné hmotnosti. Tablety se nedoporučují u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 10

kg; u těchto pacientů se má podávat prášek pro perorální suspenzi. Zvýšení či snížení dávky se doporučuje

na základě individuální odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti. S léčbou přípravkem Dasatinib Teva

u dětí do 1 roku nejsou zkušenosti.

Přípravek Dasatinib Teva potahované tablety a prášek pro perorální suspenzi nejsou bioekvivalentní.

Pacienti, kteří jsou schopni polykat tablety a kteří mohou přejít z lékové formy prášek pro perorální suspenzi

na Dasatinib Teva tablety nebo pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety a kteří chtějí přejít z tablet na

perorální suspenzi, mohou tak učinit za předpokladu, že budou dodržena doporučení pro správné dávkování.

Doporučená zahajovací denní dávka tablet přípravku Dasatinib Teva u pediatrických pacientů je uvedena v

tabulce 1.

Tabul

ka 1: Dávkování tablet přípravku Dasatinib Teva u pediatrických pacientů s Ph+ CML

-CP nebo

Ph+ ALL

Tělesná hmotnost (kg)

a

Denní dávka (mg)

10 až méně než 20 kg

40 mg

20 až méně než 30 kg

60 mg

30 až méně než 45 kg

70 mg

alespoň 45 kg

100 mg

Tablety se nedoporučují pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; těmto pacientům se má podávat prášek

pro perorální suspenzi.

Délka

léčby

V klinických studiích léčba dasatinibem u dospělých Ph+ CML-CP, v akcelerované, myeloidní nebo

lymfoidní blastické fázi (pokročilé fázi) CML, nebo s Ph+ ALL a u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP

trvala do doby progrese nemoci nebo do doby, kdy ji pacient přestal tolerovat. Vliv ukončení léčby na

dlouhodobý výsledek onemocnění po dosažení cytogenetické nebo molekulární odpovědi [včetně kompletní

cytogenetické odpovědi (CCyR), velké molekulární odpovědi (MMR) a MR4.5] nebyl zkoumán.

V klinických studiích se léčba dasatinibem podávala u pediatrických pacientů s Ph+ ALL kontinuálně,

přidávala se k po sobě jdoucím cyklům základní chemoterapie po dobu nejvýše dvou let. U pacientů, kteří

následně podstupují transplantaci kmenových buněk, lze přípravek Dasatinib Teva podávat ještě rok po

transplantaci.

Aby se dosáhlo doporučené dávky, je dasatinib dostupný jako potahované tablety o síle 20 mg, 50 mg, 70

mg, 80 mg, 100 mg nebo jako prášek pro perorální suspenzi (některé přípravky jsou jiných držitelů). Zvýšení

či snížení dávky je doporučeno na základě odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti.

Zvyšování dávky

V klinických studiích u dospělých pacientů s CML a Ph+ ALL bylo umožněno zvýšení dávky na 140 mg

jednou denně (u chronické fáze CML) nebo 180 mg jednou denně (v případě pokročilého stadia CML nebo u

Ph+ ALL) u těch pacientů, u nichž nebyla dosažena hematologická nebo cytogenetická odpověď při

podávání doporučené počáteční dávky.

Následující zvyšování dávek uvedené v tabulce 2 se doporučuje u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP,

kteří podle současných pokynů pro léčbu nedosahují hematologické, cytogenetické a molekulární odpovědi v

doporučených časových intervalech, a kteří tolerují léčbu.

Tabulka 2:

Zvyšování dávky u pediatrických pacientů s Ph+ CML

-CP

Dávka (maximální denní dávka)

Počáteční dávka

Zvyšování

Tablety

40 mg

50 mg

60 mg

70 mg

70 mg

90 mg

100 mg

120 mg

Zvyšování dávek se u pediatrických pacientů s Ph+ ALL nedoporučuje, protože se u těchto pacientů

přípravek Dasatinib Teva podává v kombinaci s chemoterapií.

Úprava dávkování při nežádoucích účincích

Myelosuprese

V klinických studiích byla myelosuprese léčena přerušením medikace, snížením dávky nebo vysazením

zkoušené léčby. Podle potřeby byla použita transfuze trombocytů a erytrocytů. U pacientů s rezistentní

myelosupresí byl použit hematopoetický růstový faktor.

Pokyny pro úpravu dávkování u dospělých jsou uvedeny v tabulce 3 a u pediatrických pacientů s Ph+ CML-

CP v tabulce 4. Pokyny pro pediatrické pacienty s Ph+ ALL léčené v kombinaci s chemoterapií jsou v

samostatném odstavci níže pod tabulkami.

Tabulka 3:

Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii

u dospělých

Dospělí s chronickou fází CML

(zahajovací dávka 100 mg jednou

denně)

ANC < 0,5 x 10

a/nebo

trombocyty < 50 x 10

1 Přerušte léčbu, dokud ANC

≥ 1,0 x 10

/l a trombocyty

≥ 50 x 10

2 Obnovte léčbu původní

zahajovací dávkou.

3 Jestliže je počet trombocytů

< 25 x 10

/l a/nebo se opět objeví

ANC < 0,5 x 10

/l po dobu > 7

dnů, zopakujte krok 1 a obnovte

léčbu sníženou dávkou 80 mg

jednou denně v druhé epizodě. Ve

třetí epizodě dále snižte dávku na

50 mg jednou denně (u nově

diagnostikovaných pacientů) nebo

ji přerušte (u pacientů s rezistencí

či intolerancí k předchozí léčbě,

včetně imatinibu).

ANC < 0,5 x 10

a/nebo

trombocyty < 10 x 10

1 Zkontrolujte, zda cytopenie

souvisí s leukemií (aspirace nebo

biopsie kostní dřeně).

Dospělí s akcelerovanou a

blastickou fází CML a Ph+ ALL

(zahajovací dávka 140 mg

jednou denně)

2 Jestliže cytopenie nesouvisí s

leukemií, přerušte léčbu, dokud

ANC ≥ 1,0 x 10

/l a trombocyty ≥

20 x 10

/l, a poté obnovte léčbu

původní zahajovací dávkou.

3 Jestliže se opět objeví

cytopenie, zopakujte krok 1 a

obnovte léčbu sníženou dávkou

100 mg jednou denně (druhá

epizoda) nebo 80 mg jednou

denně (třetí epizoda).

4 Pokud cytopenie souvisí s

leukemií, zvažte zvýšení dávky na

180 mg jednou denně.

ANC: Absolutní počet neutrofilů

Tabulka 4: Úprava dávky

při

neutropenii a trombocytopenii

u pediatrických pacientů s Ph+ CML

-CP

1. Jestliže cytopenie trvá více

než 3 týdny, zkontrolujte, zda

cytopenie souvisí s leukemií

(aspirace kostní dřeně nebo

biopsie).

2. Jestliže cytopenie nesouvisí s

leukemií, přerušte léčbu, dokud

ANC** ≥ 1,0 x 10

/l a

trombocyty ≥ 75 x 10

/l, a poté

obnovte léčbu původní

zahajovací dávkou nebo

sníženou dávkou.

3. Jestliže se opět objeví

cytopenie, zopakujte

aspiraci/biopsii a obnovte léčbu

sníženou dávkou.

D

ávka

(

maximální denní dávka

)

Původní

počáteční

dávka

Snížení dávky

o jednu

úroveň

Snížení dávky

o dvě úrovně

Tablety

40 mg

20 mg

60 mg

40 mg

20 mg

70 mg

60 mg

50 mg

100 mg

80 mg

70 mg

ANC: absolutní počet neutrofilů

* nižší dávka tablety není k dispozici

Pokud se u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP objeví během kompletní hematologické odpovědi (CHR)

neutropenie nebo trombocytopenie stupně ≥3, léčba přípravkem Dasatinib Teva se má přerušit, a poté může

být obnovena ve snížené dávce. Dočasné snížení dávky kvůli cytopenii středního stupně a odpovědi na léčbu

se má provést podle potřeby.

U pediatrických pacientů s Ph+ ALL se v případě výskytu hematologických toxicit stupně 1 až 4

nedoporučuje změna dávkování. Pokud by neutropenie a/nebo trombocytopenie vedly ke zpoždění

následujícího cyklu léčby o více než 14 dní, má se léčba přípravkem Dasatinib Teva přerušit, a jakmile

začíná další cyklus léčby, pokračuje se ve stejném dávkování. Pokud neutropenie a/nebo trombocytopenie

přetrvává a následující léčbný cyklus je opožděn o dalších 7 dní, má se provést vyšetření kostní dřeně, aby se

vyhodnotila celularita a procento blastů. Pokud je celularita kostní dřeně <10%, má se léčba přípravkem

Dasatinib Teva přerušit, dokud není ANC >500/μl (0,5 x 109 /l), poté může být léčba obnovena v plné dávce.

Pokud je celularita kostní dřeně >10 %, lze zvážit pokračování léčby přípravkem Dasatinib Teva.

Nehematologické nežádoucí účinky

Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou středně těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 2, má se

do jejich zvládnutí nebo k návratu do výchozího stavu léčba přerušit. Pokud jde o první výskyt, má se

pokračovat ve stejné dávce, pokud jde o opakující se nežádoucí účinky, má se dávka snížit. Jestliže se při

podávání dasatinibu vyvinou těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4, musí být do jejich

zvládnutí léčba přerušena. Poté může být podle potřeby obnovena léčba sníženou dávkou v závislosti na

závažnosti původního nežádoucího účinku. U pacientů s chronickou fází CML, kteří dostávali 100 mg

jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 80 mg jednou denně, dále pokud je to nutné, snížení z 80 mg

na 50 mg jednou denně. U pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL, kteří dostávali dávku 140 mg

jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 100 mg jednou denně, dále pokud je to nutné, snížení ze 100

mg na 50 mg jednou denně. U pediatrických pacientů s CML-CP s nehematologickými nežádoucími účinky;

je třeba dodržovat doporučení pro snížení dávky pro výše popsané hematologické nežádoucí účinky. U

pediatrických pacientů Ph+ ALL s nehematologickými nežádoucími účinky má být, pokud je třeba, dodržena

jedna úroveň snížení dávky podle doporučení pro snížení výskytu hematologických nežádoucích účinků

popsaných výše.

Pleurální výpotek

Jestliže je diagnostikován pleurální výpotek, má se léčba dasatinibem přerušit, dokud není pacient vyšetřen,

nedojde k vymizení příznaků nebo se stav pacienta nevrátí do výchozího stavu. Jestliže se epizoda nezlepší

přibližně během jednoho týdne, má se zvážit možnost nasazení diuretik, kortikosteroidů nebo obou skupin

současně (viz body 4.4 a 4.8). Po vyřešení první příhody se má pokračovat v podávání stejné dávky

dasatinibu. Po vyřešení opakované příhody se má pokračovat v podávání dávky snížené o jeden stupeň. Po

vyřešení závažné příhody (stupeň 3 nebo 4) může být léčba obnovena ve snížené dávce odpovídající

závažnosti nežádoucího účinku.

Snížení dávky při

souběžném užívání silného inhibitoru CYP3A4

Je třeba se vyvarovat souběžného užívání silného inhibitoru CYP3A4 a grapefruitového džusu s přípravkem

Dasatinib Teva (viz bod 4.5). Pokud je to možné, má se zvolit alternativní souběžná medikace bez nebo s

minimálním inhibičním potenciálem enzymu. Pokud se přípravek Dasatinib Teva musí podávat se silným

inhibitorem CYP3A4, je třeba zvážit snížení dávky na:

40 mg denně u pacientů, kteří užívají 140 mg denně.

20 mg denně u pacientů, kteří užívají 100 mg denně.

20 mg denně u pacientů, kteří užívají 70 mg denně.

U pacientů, kteří užívají přípravek Dasatinib Teva 60 mg nebo 40 mg denně, je třeba zvážit přerušení dávky

přípravku Dasatinib Teva, dokud není inhibice CYP3A4 ukončena, nebo převedení na nižší dávku při

podávání lékové formy prášek pro perorální suspenzi. Před opětovným zahájením léčby přípravkem

Dasatinib Teva je nutná washout perioda v délce přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru

ukončeno.

U těchto snížených dávek přípravku Dasatinib Teva se předpokládá, že plocha pod křivkou (AUC) se upraví

na rozmezí pozorované bez inhibitoru CYP3A4; avšak klinické údaje u těchto úprav dávek u pacientů, kteří

dostávali silné inhibitory CYP3A4, nejsou dostupné. Není-li přípravek Dasatinib Teva po snížení dávky

tolerován, je třeba ukončit podávání silného inhibitoru CYP3A4 nebo přerušit podávání přípravku Dasatinib

Teva, dokud není inhibitor vysazen. Před zvýšením dávky přípravku Dasatinib Teva je nutná washout

perioda v délce přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické rozdíly v závislosti na

věku. U starších pacientů není třeba doporučovat snížení dávky.

Porucha funkce jater

Pacienti s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou

zahajovací dávku. Nicméně u pacientů s poruchou funkce jater je třeba přípravek Dasatinib Teva používat s

opatrností (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Nebyly prováděny žádné klinické studie s dasatinibem u pacientů se sníženou funkcí ledvin (ze studie u

pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byli vyloučeni pacienti se sérovou koncentrací

kreatininu > 3krát vyšší, než je horní hranice normy a z klinických studií u pacientů s chronickou fází CML s

rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu s imatinibem byli vyloučeni pacienti se sérovou koncentrací

kreatininu > 1,5krát vyšší, než je horní hranice normy). Jelikož renální clearance dasatinibu a jeho metabolitů

je < 4 %, neočekává se u pacientů s renální insuficiencí pokles celkové tělesné clearance.

Způsob podání

Přípravek Dasatinib Teva se musí podávat perorálně.

Potahované tablety se nesmí drtit, lámat nebo kousat, aby se zachovala konzistence dávkování a

minimalizovalo riziko dermální expozice; tablety se musí polykat celé. Potahované tablety se nemají

dispergovat, protože expozice u pacientů užívajících dispergované tablety je nižší než u těch, kteří polykají

celou tabletu. Přípravek Dasatinib Teva se může podávat s jídlem nebo bez jídla a má se užívat pravidelně

buď ráno, nebo večer. Pro pacienty, kteří nemohou polykat tablety je také k dispozici prášek pro perorální

suspenzi. Přípravek Dasatanib Teva se nesmí užívat s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem (viz bod

4.5).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Klinicky relevantní interakce

Dasatinib je substrát a inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4. Proto existuje možnost interakce s jinými

současně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3A4 nebo jeho

účinek modulují (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které silně inhibují enzym CYP3A4 (např.

ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový džus), může

zvýšit expozici dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje souběžné podávání

silných inhibitorů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků, které indukují enzym CYP3A4 (např. dexamethason,

fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující Hypericum perforatum

neboli třezalku tečkovanou), může výrazně snížit expozici dasatinibu a potenciálně zvýšit riziko selhání

léčby. Proto je třeba u pacientů léčených dasatinibem volit při současném podávání alternativní léčivé

přípravky s nižším potenciálem indukce CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Proto je nutná

opatrnost, pokud se dasatinib podává současně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem, jako

je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy (ergotamin,

dihydroergotamin) (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty histaminu-2 (H

) (např. famotidin), inhibitoru protonové pumpy

(např. omeprazol) nebo hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého může snížit expozici dasatinibu. Proto se

nedoporučuje podávat antagonisty H

a inhibitory protonové pumpy a přípravky obsahující hydroxid

hlinitý/hydroxid hořečnatý se musí podat do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání dasatinibu (viz bod 4.5).

Zvláštní populace

Dle zjištění farmakokinetické studie jednorázového podávání mohou pacienti s lehkou, středně těžkou nebo

těžkou poruchou funkce jater dostávat doporučenou zahajovací dávku (viz body 4.2 a 5.2). Kvůli omezením

této klinické studie se při podávání dasatinibu pacientům s poruchou funkce jater doporučuje opatrnost.

Důležité nežádoucí účinky

Myelosuprese

Léčba dasatinibem je spojena s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt je časnější a četnější u

pacientů v pokročilé fázi CML nebo pacientů s Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi CML. Po dobu

prvních dvou měsíců je třeba provádět každý týden kompletní krevní obraz (CBC) u dospělých pacientů s

pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v monoterapií, a poté jednou měsíčně nebo je-li

to klinicky indikováno. U dospělých a pediatrických pacientů s chronickou fází CML je třeba provádět

kompletní krevní obraz každý druhý týden po dobu 12 týdnů, poté každý 3. měsíc nebo je-li to klinicky

indikováno. Myelosuprese je v zásadě reverzibilní a obvykle odezní po dočasném vysazení dasatinibu nebo

po snížení dávky. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem v kombinaci s chemoterapií se

má CBC provést před zahájením každého cyklu chemoterapie a podle klinické indikace. Během

konsolidačních cyklů chemoterapie se má CBC provést každé 2 dny až do normalizace stavu (viz body 4.2 a

4.8).

Krvácení

U pacientů s chronickou fází CML (n=548) se vyskytlo krvácení stupně 3 nebo 4 u 5 pacientů (1 %)

léčených dasatinibem. V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML, kteří byli léčeni doporučenou

dávkou dasatinibu (n=304), se těžké krvácení do centrální nervové soustavy (CNS) vyskytlo u 1 % pacientů.

Jeden případ skončil fatálně a byl spojen s trombocytopenií stupně 4 dle kritérií CTC (Common Toxicity

Criteria). Gastrointestinální krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytlo u 6 % pacientů s pokročilou fází CML a

obvykle vyžadovalo vysazení léčby a transfuze. Další typy krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 2 %

pacientů s pokročilou fází CML. Většina krvácivých nežádoucích účinků byla u těchto pacientů typicky

spojena s trombocytopenií stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.8). Navíc in vitro a in vivo testy trombocytů naznačují,

že léčba dasatinibem reverzibilně ovlivňuje jejich aktivaci.

Je nutná opatrnost, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci trombocytů nebo

antikoagulancia.

Retence tekutin

Podávání dasatinibu je spojeno s retencí tekutin. Ve fázi III klinické studie u pacientů s nově

diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 60 měsících dalšího sledování retence tekutin

stupně 3 nebo 4 hlášena u 13 pacientů (5 %) ve skupině léčené dasatinibem a u 2 pacientů (1 %) ve skupině s

imatinibem (viz bod 4.8). U všech pacientů s chronickou fází CML léčených dasatinibem se závažná retence

tekutin vyskytla u 32 pacientů (6 %), kteří byli léčeni doporučenou dávkou dasatinibu (n=548). V klinických

studiích u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v doporučené dávce (n=304)

byla retence tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 8 % pacientů, včetně pleurálního a perikardiálního výpotku

stupně 3 nebo 4 hlášeného u 7 %, respektive 1 % pacientů. U těchto pacientů byly hlášeny plicní edém

stupně 3 nebo 4 i plicní hypertenze u 1 % pacientů.

Pacientům, u nichž se vyvinou symptomy naznačující možnost pleurálního výpotku, jako je dušnost nebo

suchý kašel, je třeba provést rentgen hrudníku. Závažný pleurální výpotek stupně 3 nebo 4 může vyžadovat

torakocentézu a kyslíkovou terapii. Retence tekutin byla zvládnuta typicky podpůrnými léčebnými

opatřeními, jako jsou podávání diuretik a krátkodobé podávání steroidů (viz body 4.2 a 4.8). U pacientů ve

věku 65 let a starších je pravděpodobnější výskyt pleurálního výpotku, dyspnoe, kašle, perikardiálního

výpotku a městnavého srdečního selhání než u mladších jedinců, a proto mají být pečlivě sledováni.

P

licní arteriální hypertenze (PAH)

PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací) byla

hlášena v souvislosti s léčbou dasatinibem (viz bod 4.8). V těchto případech byla PAH hlášena po

zahájení léčby dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok.

Před zahájením léčby dasatinibem se u pacientů musejí vyšetřit známky a příznaky přidruženého

kardiopulmonálního onemocnění. U každého pacienta s přítomnými příznaky srdeční choroby má být

provedena echokardiografie při zahájení léčby, a její provedení má být zváženo u pacientů s

rizikovými faktory pro srdeční nebo plicní onemocnění. U pacientů, u nichž se objeví dyspnoe a únava

po zahájení léčby, se mají vyšetřit časté etiologie zahrnující pleurální výpotek, plicní edém, anemii

nebo plicní infiltraci. V souladu s doporučeními pro řešení nehematologických nežádoucích účinků

(viz bod 4.2) může být dávka dasatinibu snížena nebo může být léčba v průběhu tohoto hodnocení

přerušena. Pokud se nedospěje k objasnění, nebo pokud se stav nezlepší po snížení dávky nebo

přerušení léčby, měla by se zvážit diagnóza PAH. Diagnostický přístup musí být v souladu s

doporučenými postupy. Pokud se PAH potvrdí, musí být léčba dasatinibem nastálo ukončena.

Sledování se musí provádět v souladu s doporučenými postupy. Po ukončení terapie dasatinibem bylo

u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení intervalu QT

Data in vitro naznačují, že dasatinib může prodlužovat srdeční ventrikulární repolarizaci (interval QT)

(viz bod 5.3). V klinické studii fáze III s minimálním 60měsíčním sledováním měl z 258 pacientů s

nově diagnostikovanou CML v chronické fázi léčených dastatinibem a 258 pacientů léčených

imatinibem v každé skupině 1 pacient (< 1 %) prodloužený QTc interval hlášený jako nežádoucí

účinek. Ve skupině pacientů léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTc oproti výchozí

hodnotě 3,0 ms ve srovnání se skupinou pacientů léčených imatinibem, ve které byla změna

8,2 ms. V každé skupině měl jeden pacient (< 1 %) QTcF > 500 ms. V klinických studiích fáze II

u 865 pacientů s leukemií léčených dasatinibem byla průměrná změna intervalu QTc oproti výchozí

hodnotě podle Fridericiovy metody (QTcF) 4 - 6 ms; horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro

všechny průměrné změny oproti výchozí hodnotě byla < 7 ms (viz bod 4.8).

Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem v

klinických studiích bylo u 15 (1 %) pacientů hlášeno prodloužení QTc jako nežádoucí účinek. U 21

těchto pacientů (1 %) bylo QTcF > 500 ms.

Dasatinib je třeba podávat s opatrností pacientům, kteří mají nebo mohou mít prodloužení QT. Jsou to

zejména pacienti s hypokalemií nebo hypomagnezemií, pacienti s kongenitálním syndromem dlouhého

QT, pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, jež vedou k prodloužení QT a pacienti s

vysokou kumulativní dávkou antracyklinu. Hypokalemii nebo hypomagnezemii je třeba před

zahájením podávání dasatinibu upravit.

Srdeční nežádoucí účinky

Dasatinib byl hodnocen v randomizované studii u 519 pacientů s nově diagnostikovanou CML v

chronické fázi, která zahrnovala pacienty s předchozím srdečním onemocněním. U pacientů

užívajících dasatinib byly hlášeny srdeční nežádoucí účinky jako městnavé srdeční selhání/srdeční

dysfunkce, perikardiální výpotek, arytmie, palpitace, prodloužení QT intervalu a infarkt myokardu

(včetně fatálního). Nežádoucí srdeční účinky byly častěji hlášeny u pacientů s rizikovými faktory nebo

se srdečním onemocněním v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktory (např. hypertenze,

hyperlipidemie, diabetes) nebo se srdečním onemocněním v anamnéze (např. po perkutánní koronární

intervenci, prokázanou koronární arteriální chorobou) mají být pečlivě sledováni kvůli klinickým

příznakům a symptomům souvisejícím s poruchou srdeční funkce, jako je bolest na hrudi, dechová

nedostatečnost a diaforéza.

Při výskytu těchto klinických příznaků nebo symptomů se lékařům doporučuje přerušit podávání

dasatinibu a zvážit alternativní léčbu specifickou pro CML. Po zvládnutí těchto potíží má před

znovuzahájením léčby dasatinibem následovat funkční zhodnocení. Dasatinib může být podán v původní

dávce po lehkých/středně těžkých nežádoucích účincích (≤ stupně 2) nebo ve snížené dávce po těžkých

nežádoucích účincích (≥ stupně 3) (viz bod 4.2). Pacienty, kteří pokračují v léčbě, je třeba pravidelně

monitorovat.

Pacienti s nekompenzovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním nebyli do klinických

studií zařazeni.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)

Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním dasatinibu, jsou spojovány s

výskytem trombotické mikroangiopatíe (TMA) (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta, který užívá dasatinib,

vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se léčba dasatinibem přerušit a mají se

důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13 a stanovení anti-ADAMTS13 protilátek.

Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba dasatinibem

nemá být obnovena.

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby

inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve

fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby dasatinibem mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby u

pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a u pacientů, u kterých v

průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na onemocnění jater a léčbu

hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu dasatinibem, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců

po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV

(viz bod 4.8).

Účinky na růst a vývoj u pediatrických pacientů

V pediatrických studiích s dasatinibem byly u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP

rezistentních/intolerantních na imatinib a u dosud neléčených pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP hlášeny

po nejméně 2 letech léčby nežádoucí účinky související s léčbou spojené s růstem a vývojem kostí u 6 (4,6

%) pacientů, jeden z nich byl těžké intenzity (retardace růstu stupně 3). Těchto 6 případů zahrnovalo případy

opožděného uzávěru epifýz, osteopenie, retardace růstu a gynekomastie (viz bod 5.1). Tyto výsledky je

obtížné interpretovat v souvislosti s chronickými onemocněními, jako je CML, a vyžadují dlouhodobé

sledování.

V pediatrických studiích s dasatinibem v kombinaci s chemoterapií byly u nově diagnostikovaných

pediatrických pacientů s Ph+ ALL po maximálně 2 letech léčby hlášeny s léčbou související nežádoucí

účinky spojené s růstem a vývojem kostí u 1 pacienta (0,6 %). V tomto případě šlo o osteopenii 1. stupně.

Pomocné látky

Laktosa

Tento léčivý přípravek obsahuje 131,3 mg monohydrátu laktosy ve 100mg denní dávky a 183,8 mg

monohydrátu laktosy v denní dávce 140 mg (dvě 70mg tablety). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s

intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento

přípravek užívat.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená v podstatě

"bez sodíku".

4.5

Interakce s

jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Látky, které mohou zvyšovat koncentraci dasatinibu v plazmě

Studie in vitro ukazují, že dasatinib je substrátem CYP3A4. Souběžné užití dasatinibu a léčivých přípravků

nebo látek, které jsou silnými inhibitory enzymu CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, erythromycin,

klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový džus), může zvýšit koncentraci dasatinibu. Proto se u

pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje systémové podávání silných inhibitorů CYP3A4 (viz bod 4.2).

Na základě experimentů in vitro je v klinicky relevantních koncentracích vazba dasatinibu na bílkoviny v

plazmě zhruba 96 %. Nebyly provedeny žádné klinické studie ke zhodnocení interakcí dasatinibu s jinými

léčivými přípravky vážícími se na bílkoviny. Potenciál pro vytěsnění a jeho klinický význam není znám.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě

Když byl dasatinib podán po 8 dnech podávání rifampicinu v dávce 600 mg večer, silného induktoru

CYP3A4, AUC dasatinibu se snížila o 82 %. Jiné léčivé přípravky, které indukují aktivitu enzymu CYP3A4

(např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující Hypericum

perforatum neboli třezalku tečkovanou), mohou také zvyšovat metabolizmus a snižovat koncentraci

dasatinibu v plazmě. Proto se souběžné užívání silných induktorů CYP3A4 a dasatinibu nedoporučuje. U

pacientů, u nichž je indikován rifampicin nebo jiné induktory CYP3A4, je třeba použít alternativní léčivé

přípravky s menším indukčním potenciálem tohoto enzymu. Souběžné užívání dexamethasonu, slabého

induktoru CYP3A4, s dasatinibem je možné; předpokládá se, že se AUC dasatinibu snižuje přibližně o 25 %

při souběžném užívání dexamethasonu, což pravděpodobně není klinicky významné.

Antagonisté histaminu

-

2 a inhibitory protonové pumpy

Dlouhodobé potlačování sekrece žaludeční kyseliny pomocí antagonistů H

nebo inhibitorů protonové

pumpy (např. famotidin a omeprazol) pravděpodobně snižuje koncentraci dasatinibu. Ve studii jednorázové

dávky u zdravých subjektů snížilo podání famotidinu 10 hodin před jednorázovou dávkou dasatinibu

koncentraci dasatinibu o 61 %. Ve studii na 14 zdravých jedincích došlo po podání jednorázové dávky 100

mg dasatinibu, kterému 22 hodin předtím předcházelo 4denní podávání 40 mg omeprazolu v rovnovážném

stavu, k poklesu hodnoty AUC dasatinibu o 43 % a C

dasatinibu o 42 %. U pacientů léčených dasatinibem

je třeba zvážit použití antacid místo antagonistů H

nebo inhibitorů protonové pumpy (viz bod 4.4).

Antacida

Neklinická data prokazují, že rozpustnost dasatinibu závisí na hodnotě pH. U zdravých subjektů souběžné

použití antacid hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého s dasatinibem snížilo AUC u jednorázové dávky

dasatinibu o 55 % a C

o 58 %. Když však byla antacida podána 2 hodiny před jednorázovou dávkou

dasatinibu, v koncentraci dasatinibu nebyly pozorovány žádné relevantní změny. Antacida tedy mohou být

podávána do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání dasatinibu (viz bod 4.4).

Léčivé látky, jejichž plazmatickou koncentraci může dasatinib měnit

Souběžné použití dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvyšovat působení substrátu CYP3A4. Ve

studii u zdravých subjektů jednorázová dávka 100 mg dasatinibu zvýšila AUC a C

simvastatinu,

což je známý substrát CYP3A4, o 20, respektive 37 %. Nelze vyloučit, že po mnohočetných dávkách

dasatinibu je tento efekt větší. Substráty CYP3A4, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index

(např. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy [ergotamin,

dihydroergotamin]), je tedy třeba podávat pacientům užívajícím dasatinib s opatrností (viz bod 4.4).

Údaje in vitro naznačují možné riziko interakcí se substráty CYP2C8, jako jsou glitazony.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6

Fertilita, t

ěhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Pohlavně aktivní muži a ženy ve fertilním věku mají používat během léčby účinné metody antikoncepce.

Těhotenství

Zkušenosti získané u člověka naznačují, že dasatinib podávaný během těhotenství způsobuje

kongenitální malformace včetně defektů neurální trubice a má škodlivé farmakologické účinky na

plod. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Přípravek Dasatinib Teva nesmí být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy léčbu dasatinibem

nevyžaduje. Jestliže je přípravek Dasatinib Teva používán v průběhu těhotenství, musí být pacientka

informována o potenciálním riziku pro plod.

Kojení

Informace o vylučování dasatinibu do lidského či zvířecího mateřského mléka jsou

nedostatečné/omezené. Fyzikálně-chemické a dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje o

dasatinibu ukazují, že se dasatinib vylučuje do mateřského mléka a že nelze vyloučit riziko pro kojené

dítě.

V průběhu léčby přípravkem Dasatinib Teva je třeba kojení ukončit.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyla fertilita samců a samic potkanů ovlivněna léčbou dasatinibem (viz bod 5.3).

Lékaři a další poskytovatelé zdravotní péče mají poradit pacientům-mužům vhodného věku o možných

účincích přípravku Dasatinib Teva na fertilitu, a toto poradenství může zahrnovat posouzení uchování

spermatu.

4.7

Úč

inky na schopnost

řídit a obsluhovat stroje

Dastinib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Pacienty je třeba upozornit, že se u nich v průběhu léčby dasatinibem mohou vyskytnout nežádoucí účinky,

jako jsou například závratě nebo rozmazané vidění. Proto se při řízení dopravních prostředků nebo obsluze

strojů doporučuje opatrnost.

4.8

Nežádoucí úč

inky

Souhrn bezpečnostního profilu

Níže uvedené údaje odrážejí expozici dasatinibu v monoterapii ve všech dávkách hodnocených v klinických

studiích (n=2 900), včetně 324 dospělých pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML, 2 388

dospělých pacientů s rezistencí nebo intolerancí na imatinib v chronické nebo pokročilé fázi CML nebo Ph+

ALL a 188 pediatrických pacientů.

Medián léčby u 2 712 dospělých pacientů s chronickou fází CML, pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL

léčených dasatinibem byl 19,2 měsíců (rozmezí 0 až 93,2 měsíců). V randomizované studii u pacientů s nově

diagnostikovanou chronickou fází CML byl medián léčby přibližně 60 měsíců. U 1 618 dospělých pacientů s

chronickou fází CML byl medián léčby 29 měsíců (rozsah 0 až 92,9 měsíců). U 1 094 dospělých pacientů s

pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl medián léčby 6,2 měsíců (rozsah 0,1 až 93,2 měsíců). U 188

pacientů v pediatrických studiích byl medián léčby 26,3 měsíců (rozsah 0 až 99,6 měsíců). V podskupině 130

pediatrických pacientů v chronické fázi CML léčených dasatinibem byl medián léčby 42,3 měsíců (rozsah

0,1 až 99,6 měsíců).

U většiny pacientů léčených dasatinibem se po určité době objevily nežádoucí účinky. V celkové populaci 2

712 dospělých pacientů léčených dasatinibem byla léčba kvůli nežádoucím účinkům ukončena u 520

pacientů (19 %).

Celkový bezpečnostní profil dasatinibu u pediatrické populace s Ph+ CML-CP byl podobný profilu u dospělé

populace bez ohledu na lékovou formu, s výjimkou výskytu nehlášeného perikardiálního výpotku,

pleurálního výpotku, plicního edému nebo plicní hypertenze u pediatrické populace. Ze 130 pediatrických

pacientů s CML-CP léčených dasatinibem byly u 2 (1,5 %) zaznamenány nežádoucí účinky vedoucí k

přerušení léčby.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V klinických a postmarketingových studiích byly u pacientů léčených dasatinibem v monoterapii hlášeny

následující nežádoucí účinky, kromě laboratorních abnormalit (tabulka 5). Tyto nežádoucí účinky jsou

uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle frekvence výskytu. Frekvence výskytu jsou definovány jako:

velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000

až < 1/1 000); není známo (z dostupných postmarketingových údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5

: Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Infekce a infestace

Velmi časté

infekce (včetně bakteriální, virové, mykotické, nespecifikované)

Časté

pneumonie (včetně bakteriální, virové a mykotické), infekce/zánět horních cest

dýchacích, herpetická virová infekce, (zahrnující cytomegalovirus- CMV), infekční

enterokolitida, sepse (včetně méně častých případů s fatálními následky)

Není zná

mo

reaktivace hepatitidy B

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

myelosuprese (včetně anemie, neutropenie, trombocytopenie)

Časté

febrilní neutropenie

Méně časté

lymfadenopatie, lymfocytopenie

Vzácné

aplazie červených krvinek

Poruchy imunit

ního systému

Méně časté

hypersenzitivita (včetně erythema nodosum)

Vzácné

anafylaktický šok

Endokrinní poruchy

Méně časté

hypotyreóza

Vzácné

hypertyreóza, tyreoiditida

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

poruchy chuti k jídlu

, hyperurikemie

Méně

časté

syndrom nádorového rozpadu, dehydratace, hypalbuminemie, hypercholesterolemie

Vzácné

diabetes mellitus

Psychiatrické poruchy

Časté

deprese, insomnie

Méně časté

úzkost, stav zmatenosti, afektivní labilita, snížení libida

Poruchy nervového systém

u

Velmi časté

bolest hlavy

Časté

neuropatie (včetně periferní neuropatie), závratě, dysgeusie, somnolence

Méně časté

krvácení do CNS*

, synkopa, tremor, amnézie, porucha rovnováhy

Vzácné

cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, konvulze, optická neuritida,

paralýza VII. hlavového nervu, demence, ataxie

Poruchy oka

Časté

poruchy vidění (zahrnující porušené vidění, rozmazané vidění a sníženou ostrost

vidění), suché oko

Méně časté

postižení zraku, konjunktivitida, fotofobie, zvýšená tvorba slz

Poruchy ucha a labyrintu

Časté

tinitus

Méně časté

ztráta sluchu, vertigo

Srdeční poruchy

Časté

městnavé srdeční selhání/srdeční dysfunkce*

, perikardiální výpotek*, arytmie

(včetně tachykardie), palpitace

Méně časté

infarkt myokardu (včetně fatálních následků)*, prodloužený QT na

elektrokardiogramu*, perikarditida, ventrikulární arytmie (včetně ventrikulární

tachykardie), angina pectoris, kardiomegalie, abnormální T vlna na

elektrokardiogramu, zvýšený troponin

Vzácné

cor pulmonale, myokarditida, akutní koronární syndrom, srdeční zástava,

prodloužení PR intervalu na elektrokardiogramu, koronární nemoc,

pleuroperikarditida

N

ení známo

fibrilace síní/síňový flutter

Cévní poruchy

V

elmi časté

krvácení*

Časté

hypertenze, návaly horka

Méně časté

hypotenze, tromboflebitida, trombóza

Vzácné

hluboká žilní trombóza, embolie, livedo reticularis

Není známo

trombotická mikroangiopatie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté

pleurální výpotek*, dyspnoe

Časté

plicní edém*, plicní hypertenze*, plicní infiltrace, pneumonitida, kašel

Méně časté

plicní arteriální hypertenze, bronchospazmus, astma

Vzácné

plicní embolie, syndrom akutní respirační tísně

Není známo

intersticiální plicní onemocnění

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha

Časté

gastrointestinální krvácení*, kolitida (včetně neutropenní kolitidy), gastritida, zánět

sliznic (včetně mukozitidy/stomatitidy), dyspepsie, abdominální distenze, zácpa,

onemocnění měkkých tkání v dutině ústní

Méně časté

pankreatitida (včetně akutní pankreatitidy), vřed v horním gastrointestinálním traktu,

ezofagitida, ascites*, anální fisura, dysfagie, gastroezofageální refluxní choroba

Vzácné

gastroenteropatie se ztrátou bílkovin, ileus, anální píštěl

Není známo

fatální gastrointestinální krvácení*

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté

hepatitida, cholecystitida, cholestáza

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

kožní vyrážka

Časté

alopecie, dermatitida (včetně ekzému), pruritus, akné, suchá kůže, urtika,

hyperhidróza

Méně časté

neutrofilní dermatóza, fotosenzitivita, porucha pigmentace, panikulitida, kožní vřed,

bulózní stavy, poruchy nehtů, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, porucha

ochlupení

Vzácné

leukocytoklastická vaskulitida, kožní fibróza

Není známo

Stevensův-Johnsonův syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté

muskuloskeletální bolest

Časté

artralgie, myalgie, svalová slabost, svalová ztuhlost, svalová křeč

Méně časté

rhabdomyolýza, osteonekróza, zánět svalů, tendinitida, artritida

Vzácné

opožděný uzávěr epifýz

, růstová retardace

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté

renální poškození (včetně renálního selhání), časté močení, proteinurie

Není známo

nefrotický syndrom

Stavy spojené s

těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím

Vzácné

potrat

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté

gynekomastie, porucha menstruace

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

periferní edém

, únava, pyrexie, edém obličeje

Časté

astenie, bolest, bolest na hrudi, generalizovaný edém*

, zimnice

Méně časté

malátnost, jiný superficiální edém

Vzácné

porucha chůze

Vyšetření

Časté

úbytek tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti

Méně časté

zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšená gamaglutamyltransferáza

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Časté

kontuze

a Zahrnuje sníženou chuť k jídlu, předčasnou nasycenost, zvýšenou chuť k jídlu.

b Zahrnuje krvácení do centrální nervové soustavy, hematom mozku, krvácení do mozku, extradurální hematom, intrakraniální

krvácení, hemoragická cévní mozková příhoda, subarachnoidální krvácení, subdurální hematom a subdurální krvácení.

c Zahrnuje zvýšený natriuretický peptid v mozku, ventrikulární dysfunkci, levostrannou ventrikulární dysfunkci,

pravostrannou ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, akutní srdeční selhání, chronické srdeční selhání, městnavé srdeční

selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulární

selhání, levostranné ventrikulární selhání, pravostranné ventrikulární selhání a ventrikulární hypokinezi.

d Nezahrnuje gastrointestinální krvácení a krvácení do CNS; tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny ve třídě

gastrointestinálních poruch a poruch nervového systému.

e Zahrnuje vyrážku po podání léku, erytém, multiformní erytém, erytrózu, exfoliativní vyrážku, generalizovaný erytém,

genitální vyrážku, vyrážku z horka, milium, potničky, pustulózní psoriázu, vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární

vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku, svědivou vyrážku,

pustulózní vyrážku, vezikulózní vyrážku, exfoliaci kůže, podráždění kůže, toxický kožní výsev, vezikulózní urtikarii a

vaskulitida omezená na kůži.

f Z postmarketingového sledování byly hlášeny jednotlivé případy Stevensova-Johnsonova syndromu. Nedalo se určit, zdali

tyto mukokutánní nežádoucí účinky přímo souvisely s dasatinibem nebo s konkomitantním léčivým přípravkem.

g Muskuloskeletální bolest hlášená během nebo po přerušení léčby.

h Četnost hlášená v pediatrických studiích jako častá.

i Edém závislý na gravitaci, lokalizovaný edém, periferní edém.

j Zahrnuje edém spojivek, oční edém, otok očí, edém očních víček, edém obličeje, edém rtů, makulózní edém, edém úst,

orbitální edém, periorbitální edém, otok obličeje.

k Hyperhydratace, retence tekutin, gastrointestinální edém, generalizovaný edém, periferní otoky, edém, edém způsobený

onemocněním srdce, perirenální prosáknutí, edém po výkonu, viscerální edém.

l Otok genitálií, edém místa incize, edém genitálií, edém penisu, otok penisu, edém skrota, kožní otok, otok varlete, vulvovaginální

otok.

* Další informace naleznete v části "Popis vybraných nežádoucích účinků"

Popis vybraných nežádoucích účinků

Myelosuprese

Léčba dasatinibem se spojuje s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt je

časnější a četnější u pacientů s pokročilou fází CML neb Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi

CML (viz bod 4.4).

Krvácení

S lékem spojené nežádoucí účinky krvácení v rozsahu od petechií a epistaxe až po gastrointestinální

krvácení stupně 3 nebo 4 nebo krvácení do CNS byly hlášeny nejméně u 10 % pacientů užívajících

dasatinib (viz bod 4.4).

Retence tekutin

Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a perikardiální výpotek s nebo

bez superficiálního edému, mohou být společně označeny jako “retence tekutin”. Ve studii nově

diagnostikované chronické fáze CML byl po minimálním 60měsíčním sledování hlášen nežádoucí

účinek retence tekutin spojený s užíváním dasatinibu včetně pleurálního výpotku (28 %),

superficiálního edému (14 %), plicní hypertenze (5 %), generalizovaného edému 4 % a perikardiálního

výpotku (4 %). Výskyt městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce a plicního edému byl hlášen u

< 2 % pacientů. Celkový výskyt pleurálního výpotku (všech stupňů) souvisejícího s léčbou dasatinibem byl

v průběhu času 10 % ve 12 měsících, 14 % ve 24 měsících, 19 % ve 36 měsících, 24 % ve 48 měsících a 28

% v 60 měsících. Celkový výskyt opakujícího se pleurálního výpotku souvisejícího s léčbou dasatinibem

mělo 46 pacientů. 17 pacientů mělo 2 izolované nežádoucí účinky, 6 mělo 3 nežádoucí účinky,

18 mělo 4 až 8 nežádoucích účinků a 5 mělo > 8 epizod pleurálního výpotku.

Střední doba do objevení se pleurálního výpotku stupně 1 nebo 2 byla 114 týdnů (rozmezí: 4 až 299 týdnů).

Méně než 10 % pacientů s pleurálním výpotkem mělo závažné pleurální výpotky (stupně 3 nebo 4)

související s léčbou dasatinibem. Střední doba do prvního výskytu pleurálního výpotku stupně ≥ 3

souvisejícího s léčbou dasatinibem byla 175 týdnů (rozmezí: 114 až 274 týdnů). Střední doba trvání

pleurálního výpotku (všech stupňů) byla 283 dnů (~40 týdnů).

Pleurální výpotek byl obvykle reverzibilní a zvládnut přerušením podávání dasatinibu a

použitím diuretik nebo zavedením dalších vhodných opatření podpůrné léčby (viz body 4.2 a 4.4).

Mezi pacienty s pleurálním výpotkem (n=73), kteří byli léčeni dasatinibem, jich mělo 45 (62 %)

přerušenou léčbu a 30 (41 %) pacientům byla snížena dávka. Navíc 34 (47 %) pacientům byla

podávána diuretika, 23 (32 %) kortikosteroidy a 20 (27 %) pacientům byly podávány jak

kortikosteroidy, tak diuretika. 9 (12 %) pacientů podstoupilo odstranění tekutiny z pohrudniční dutiny

(torakotomie).

6 % pacientů léčených dasatinibem ukončilo léčbu z důvodu výskytu pleurálního výpotku

souvisejícího s léčbou. Výskyt pleurálního výpotku nezhoršil u pacientů schopnost dosahovat odpovědi.

Mezi pacienty s pleurálním výpotkem léčenými dasatinibem dosáhlo 96 % cCCyR, 82 % dosáhlo MMR a 50

% dosáhlo MR4,5 navzdory ukončení dávkování nebo upravení dávky.

Další informace o pacientech s chronickou fází CML a pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL viz

bod 4.4.

Plicní arteriální hypertenze (PAH)

V souvislosti s vystavením dasatinibu byla hlášena PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze

potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací). V těchto případech byla PAH hlášena po zahájení léčby

dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok. Pacienti s PAH, o kterých bylo referováno během

léčby dasatinibem, často užívali konkomitantní léčivé přípravky nebo trpěli, kromě základní malignity,

dalšími onemocněními. U pacientů s PAH bylo po ukončení terapie dasatinibem pozorováno zlepšení

hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení QT

Ve fázi III studie u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML měl po minimálním

12měsíčním sledování 1 pacient (< 1 %) léčený dasatinibem QTcF > 500 ms (viz

bod 4.4). Po minimálním 60měsíčním sledování nebyli hlášení další pacienti, kteří by měli

QTcF > 500 ms.

V pěti klinických studiích fáze II u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem

bylo před zahájením a během léčby opakovaně prováděno EKG v předem stanovených časových

intervalech. Výsledky 865 pacientů užívajících dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně byly hodnoceny

centrálně. Interval QT byl korigován podle srdeční frekvence pomocí Fridericiovy metody. Ve všech

časových intervalech po užití dávky v den 8 byly průměrné změny oproti výchozí hodnotě intervalu QTcF 4–

6 ms při související horní mezi 95% intervalu spolehlivosti < 7 ms. Z 2 182 pacientů, kteří byli v klinických

studiích léčeni dasatinibem, bylo u 15 (1 %) pacientů hlášeno prodloužení QTc jako nežádoucí účinek. U 21

pacientů (1 %) se prodloužil QTcF na > 500 ms (viz bod 4.4).

Srdeční nežádoucí účinky

U pacientů s rizikovými faktory nebo se srdečním onemocněním v anamnéze mají být pečlivě

monitorovány příznaky nebo symptomy srdeční dysfunkce, vyhodnoceny a vhodně léčeny (viz bod

4.4).

Reaktivace hepatitidy B

V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy

vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo

k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Ve studii optimalizace dávkování fáze III u pacientů s CML v chronické fázi s rezistencí nebo

intolerancí na předchozí léčbu imatinibem (medián trvání léčby 30 měsíců) byla incidence výskytu

pleurálního výpotku a městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce nižší u pacientů léčených

dasatinibem v dávce 100 mg jednou denně, než u pacientů léčených dasatinibem v dávce 70 mg dvakrát

denně. Také myelosuprese byla méně často hlášena u léčebné skupiny při dávce 100 mg jednou denně (viz

Abnormality laboratorních hodnot níže). Střední doba trvání léčby ve skupině 100 mg jednou denně byla 37

měsíců (rozmezí 1–91 měsíců). Celkový výskyt vybraných nežádoucích účinků, které byly hlášeny při

doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně, je uveden v tabulce 6a.

Tabulka 6

a: Vybrané nežádoucí

účinky hlášené ve studii optimalizace dávkování fáze 3 (chronická

fáze CML s intolerancí nebo rezistencí na

imatinib)

a

Minimální 2leté

sledování

Minimální 5leté

sledování

Minimální 7leté

sledování

Všechny

stupně

Stupně

3/4

Všechny

stupně

Stup

3/4

Všechny

stupně

Stupně

3/4

Preferovaný termín

Procento (%) pacientů

Průjem

Retence tekutin

Superficiální edém

Pleurální výpotek

Generalizovaný edém

Perikardiální výpotek

Plicní hypertenze

Krvácení

Gastrointestinální

krvácení

a Výsledky studie optimalizace dávkování fáze 3 hlášené u populace (n=165) při doporučené zahajovací dávce 100 mg

jednou denně

Ve studii fáze III optimalizace dávkování ve fázi u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL byla

střední doba trvání léčby 14 měsíců u akcelerované fáze CML, 3 měsíce u myeloidní blastické fáze

CML, 4 měsíce u lymfoidní blastické fáze CML a 3 měsíce u Ph+ ALL. Vybrané nežádoucí účinky,

které byly hlášeny při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně jsou uvedeny v tabulce 6b.

Rovněž byl studován léčebný režim 70 mg dvakrát denně. Režim 140 mg jednou denně prokázal

srovnatelný profil účinku s režimem 70 mg dvakrát denně, ovšem příznivější bezpečnostní profil.

Tabulka 6

b: Vybrané nežádoucí účinky hlášené během studie optimalizace dávkování fáze

III: pokročilá fáze CML and Ph+ ALL

140 mg jednou denně

n = 304

Všechny stupně

S

tupně 3/4

Preferovaný termín

Procento (%) pacientů

Průjem

Retence tekutin

Superficiální edém

<1

Pleurální výpotek

Generalizovaný edém

Městnavé srdeční

selhání/srdeční dysfunkce

Perikardiální výpotek

Plicní edém

Krvácení

Gastrointestinální krvácení

a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze 3 u populace (n=304) při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou

denně ve 2letém sledování po skončení studie.

b Zahrnuje ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii,

diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulární selhání.

Dále byly provedeny dvě studie u celkem 161 pediatrických pacientů s Ph+ ALL, ve kterých se dasatinib

podával v kombinaci s chemoterapií. V pivotní studii byl u 106 pediatrických pacientů podáván dasatinib v

kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního dávkování. V podpůrné studii z 55 pediatrických pacientů

35 užívalo dasatinib v kombinaci s chemoterapií v přerušovaném dávkovacím režimu (dva týdny léčby

následované jedno až dvoutýdenním přerušením) a 20 pacientů užívalo dasatinib v kombinaci s chemoterapií

v režimu kontinuálního dávkování. Ve skupině 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem

v režimu kontinuálního dávkování byl medián trvání léčby 23,6 měsíce (rozmezí 1,4 až 33 měsíců).

Ze 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL v kontinuálním dávkovacím režimu zaznamenali 2 pacienti (1,6

%) nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby. Nežádoucí účinky hlášené v těchto dvou pediatrických

studiích s frekvencí ≥10 % u pacientů s kontinuálním dávkovacím režimem jsou uvedeny v tabulce 7.

Poznámka: pleurální výpotek byl hlášen u 7 pacientů (5,6 %) v této skupině, a proto není zahrnutý do

tabulky.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené u ≥10 % pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených

dasatinibem

v kontinuálním dávkovacím režimu v kombinaci s chemoterapií (n=126)

a

Procento (%) pacientů

Všechny stupně

Stupně 3/4

febrilní neutropenie

27,0

26,2

nausea

20,6

zvracení

20,6

bolest břicha

14,3

průjem

12,7

horečka

12,7

bolesti hlavy

11,1

snížená chuť k jídlu

10,3

únava

10,3

V pivotní studii bylo celkem 106 pacientů, 24 dostávalo alespoň jednou prášek pro perorální suspenzi, z nichž 8 dostalo výhradně

prášek pro perorální suspenzi.

Abnormality laboratorních hodnot

Hematologie

Ve studii fáze III s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byly po minimálním 12měsíčním

sledování u pacientů užívajících dasatinib hlášeny laboratorní abnormality stupně 3 nebo 4: neutropenie (21

%), trombocytopenie (19 %) a anemie (10 %). Celkový výskyt po minimálním 60měsíčním sledování byl 29

% u neutropenie, 22 % u trombocytopenie a 13 % u anemie.

U pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML užívajících dasatinib, u kterých

se objevila myelosuprese stupně 3 nebo 4, se stav po minimálním 12měsíčním sledování zpravidla

zlepšil po krátkém přerušení a/nebo po snížení dávky léku a permanentní přerušení léčby nastalo u

1,6 % pacientů. Po minimálním 60měsíčním sledování činil celkový výskyt trvalého přerušení z

důvodu myelosuprese stupně 3 nebo 4 2,3 %.

U pacientů s CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu imatinibem byly cytopenie

(trombocytopenie, neutropenie a anemie) pravidelným nálezem. Výskyt cytopenií však zcela zřejmě

závisel také na stadiu nemoci. Frekvence hematologických abnormalit stupně 3 a 4 je uvedena v

tabulce 8.

Tabulka 8

: Hematologické laboratorní abnormality stupně 3/4 dle CTC v klinických

studiích u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem

a

Chronická

fáze

(n= 165)b

Akcelerovaná fáze

(n= 157)c

Myeloidní

blastická fáze

(n= 74)c

Lymfoidní

blastická fáze

a Ph+ ALL

(n= 168)c

Procento (%) pacie

ntů

Hematologické

parametry

Neutropenie

Trombocytopenie

Anemie

a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze 3 ve 2letém sledování.

b Výsledky studie CA180-034 při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.

c Výsledky studie CA180-035 při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně.

Stupně dle CTC: neutropenie (stupeň 3 ≥ 0,5 – < 1,0 × 10

/l, stupeň 4 < 0,5 × 10

/l); trombocytopenie (stupeň 3 ≥ 25 –

< 50 × 10

/l, stupeň 4 < 25 × 10/l); anemie (hemoglobin stupeň 3 ≥ 65 – < 80 g/l, stupeň 4 < 65 g/l).

Kumulativní výskyt cytopenie stupně 3 nebo 4 ve skupině pacientů léčených dávkou 100 mg jednou

denně byl podobný po 2 a 5 letech včetně: neutropenie (35 % vs. 36 %), trombocytopenie (23 % vs.

24 %) a anemie (13 % vs. 13 %).

U pacientů, které postihla myelosuprese stupně 3 nebo 4, obvykle došlo po krátkém vysazení léku

a/nebo snížení dávky ke zlepšení, přičemž k trvalému ukončení léčby bylo nutné přistoupit u 5 %

pacientů. Většina pacientů pokračovala v léčbě bez dalších známek myelosuprese.

Biochemie

Ve studii s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálním 12měsíčním sledování u

4 % pacientů užívajících dasatinib hlášena hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, u ≤ 1 % pacientů bylo hlášeno

zvýšení transamináz, kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4. Celkový výskyt po minimálně 60měsíčním

sledování byl 7 % u hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, 1 % zvýšení kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4 a

zvýšení transamináz stupně 3 nebo 4 zůstalo 1 %. Kvůli těmto biochemickým laboratorním parametrům

nedošlo k žádnému přerušení léčby dasatinibem.

2leté sledování

Zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u 1 % pacientů v chronické fázi

CML (s rezistencí či intolerancí na imatinib), přičemž zvýšení těchto hodnot bylo hlášeno s vyšší

četností u 1 až 7 % pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL. Obvykle to bylo léčeno snížením

dávky nebo přerušením léčby. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u chronické fáze CML bylo

zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u ≤ 1 % pacientů s podobně nízkou

incidencí ve čtyřech léčebných skupinách. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u pokročilé fáze

CML a Ph+ ALL bylo zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u 1 % až 5 %

pacientů napříč léčebnými skupinami.

U přibližně 5 % pacientů léčených dasatinibem, kteří měli normální výchozí hodnoty, došlo

v určitém okamžiku v průběhu studie k přechodné hypokalcemii stupně 3 nebo 4. Obecně nebyl zjištěn

žádný vztah mezi sníženou hladinou kalcia a klinickými symptomy. Pacienti, u nichž se vyvinula

hypokalcemie stupně 3 nebo 4, se často zlepšili při perorální suplementaci kalcia.

Hypokalcemie, hypokalemie a hypofosfatemie stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u pacientů ve všech fázích

CML, avšak se zvyšující se četností byly hlášeny u pacientů s myeloidní nebo lymfoidní blastickou fází

CML a Ph+ ALL. Zvýšení kreatininu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u < 1 % pacientů v chronické fázi CML a

častěji bylo hlášeno u 1 až 4 % pacientů v pokročilé fázi CML.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil dasatinibu podávaného jako monoterapie u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP byl

srovnatelný s bezpečnostním profilem u dospělých. Bezpečnostní profil dasatinibu podávaného v kombinaci

s chemoterapií u pediatrických pacientů s Ph+ ALL byl shodný se známým bezpečnostním profilem

dasatinibu u dospělých a s očekávanými nežádoucími účinky chemoterapie, s výjimkou nižšího výskytu

pleurálního výpotku u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.

V pediatrických studiích CML byl výskyt laboratorních abnormalit v souladu se známým profilem

laboratorních parametrů u dospělých.

V pediatrických studiích s ALL byl výskyt laboratorních abnormalit shodný se známým profilem

laboratorních parametrů u dospělých v kontextu pacienta s akutní leukemií, který dostával základní

chemoterapeutický režim.

Zvláštní populace

I když byl bezpečnostní profil dasatinibu u starších pacientů obdobný tomu v populaci

mladší, u pacientů ve věku ≥ 65 let byly častěji hlášeny nežádoucí účinky jako únava, pleurální

výpotek, dyspnoe, kašel, slabší gastrointestinální krvácení a porucha chuti k jídlu a pravděpodobněji

méně často hlášeny nežádoucí účinky jako břišní distenze, závrať, perikardiální výpotek, městnavé

srdeční selhání a snížení tělesné hmotnosti, a proto mají být monitorováni pozorněji (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat

ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili

podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9

P

ředávkování

Zkušenost s předávkováním dasatinibem během klinických studií je limitována na ojedinělé

případy. Nejvyšší předávkování 280 mg za den po dobu jednoho týdne bylo hlášeno u dvou pacientů a

u obou se objevil významně nízký počet trombocytů. Vzhledem k tomu, že dasatinib je spojený

s myelosupresí stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.4), pacienti, kteří užijí vyšší než doporučenou dávku, mají být

důkladně monitorováni kvůli myelosupresi a mají dostat vhodnou podpůrnou léčbu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01XE06.

Farmakodynamika

Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny SRC, jakož i řady dalších vybraných

onkogenních kináz včetně c-KIT, kináz efrinového (EPH) receptoru a receptoru PDGFβ. Dasatinib je

silný subnanomolární inhibitor BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6–0,8 nM. Váže se jak

na neaktivní, tak i na aktivní konformaci enzymu BCR-ABL.

Mechanismus účinku

In vitro je dasatinib účinný v liniích leukemických buněk představujících varianty nemoci citlivé i

rezistentní na imatinib. Tyto neklinické studie ukazují, že dasatinib dokáže překonat rezistenci na

imatinib vyplývající z BCR-ABL overexprese, doménových mutací BCR-ABL kinázy, aktivace

alternativních signalizačních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC (LYN, HCK) a overexprese

genu multilékové rezistence. Kromě toho dasatinib inhibuje kinázy ze skupiny SRC při

subnanomolární koncentraci.

In vivo při separátních experimentech s použitím myších modelů CML zabránil dasatinib progresi

chronické CML do blastické fáze a prodloužil přežití myší nesoucích buněčné linie CML derivované

od pacientů a rostoucí na různých místech včetně centrálního nervového systému.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve studii fáze I byly pozorovány hematologické i cytogenetické odpovědi ve všech fázích CML a

Ph+ ALL u prvních 84 pacientů, kteří byli léčeni a dále sledováni po dobu 27 měsíců. Odpovědi byly

trvalé ve všech fázích CML i Ph+ ALL.

Byly provedeny čtyři jednoramenné nekontrolované otevřené klinické studie fáze II, jejichž cílem bylo

stanovit bezpečnost a účinnost dasatinibu u pacientů s CML v chronické, akcelerované nebo myeloidní

blastické fázi, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu. Jedna randomizovaná

nekomparativní studie byla provedena u pacientů v chronické fázi, u nichž selhala počáteční léčba

imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Zahajovací dávka dasatinibu byla 70 mg dvakrát denně. Změny

dávkování byly povoleny za účelem zlepšení účinku nebo řešení toxicity (viz bod 4.2).

Byly provedeny dvě randomizované otevřené klinické studie fáze III s cílem zhodnotit účinnost

dasatinibu podávaného jednou denně ve srovnání s dasatinibem podávaným dvakrát denně. Dále pak

byla provedena jedna otevřená randomizovaná srovnávací studie fáze III u dospělých pacientů, kterým

byla nově diagnostikována chronická fáze CML.

Účinnost dasatinibu je založena na četnosti hematologických a cytogenetických odpovědích.

Stálost odpovědi a odhadovaná míra přežití poskytují další důkazy klinického prospěchu dasatinibu.

Ve studiích bylo celkem hodnoceno 2 712 pacientů, z nichž 23 % bylo ve věku ≥ 65 let a 5 % ve věku

≥ 75 let.

Chronická fáze CML –

nově diagnostikovaná

Mezinárodní otevřená multicentrická randomizovaná komparativní studie fáze III byla provedena u

pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML. Pacienti byli randomizováni buď do skupiny

s dasatinibem v dávce 100 mg jednou denně, nebo imatinibem v dávce 400 mg jednou denně. Primárním

cílovým parametrem účinnosti byl výskyt potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi (cCCyR) za 12

měsíců. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly dobu cCCyR (měření doby trvání odpovědi),

dobu k dosažení cCCyR, výskyt velké molekulární odpovědi (MMR), dobu k dosažení MMR, přežití bez

další progrese (PFS) a celkové přežití (OS). Ostatní relevantní výsledky účinnosti zahrnovaly výskyt

CCyR a výskyt celkové molekulární odpovědi (CMR). Studie pokračuje.

Celkem 519 pacientů bylo randomizováno do léčené skupiny: 259 s dastinibem a 260 s imatinibem. Základní

charakteristiky obou skupin byly vyvážené s ohledem na věk (medián 46 let pro skupinu s dasatinibem, resp.

49 pro skupinu s imatinibem; s 10 %, resp. 11 % pacientů ve věku ≥ 65 let), pohlaví (ženy 44 %, resp. 37 %)

a rasu (kavkazská 51 %, resp. 55 %; asijská 43 %, resp. 37 %). Před zahájením léčby bylo v obou skupinách

rozložení Hasfordova indexu obdobné (nízké riziko: 33 % ve skupině s dasatinibem, resp. 34 % ve skupině s

imatinibem; střední riziko: 48 %, resp. 47 %; vysoké riziko 19 %, resp. 19 %).

Minimální doba sledování byla 12 měsíců, 85 % pacientů randomizovaných do skupiny s dasatinibem a 81

% ze skupiny s imatinibem bylo léčeno léčbou první volby. Přerušení léčby během 12 měsíců v důsledku

progrese onemocnění nastalo u 3 % pacientů ze skupiny léčených dasatinibem a u 5 % pacientů léčených

imatinibem.

Po minimálním 60měsíčním sledování bylo stále léčeno léčbou první volby 60 % pacientů

randomizovaných do skupiny s dasatinibem a 63 % pacientů randomizovaných do skupiny s imatinibem.

Přerušení léčby během 60 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 11 % pacientů léčených

dasatinibem a u 14 % pacientů léčených imatinibem.

Výsledky účinnosti znázorňuje tabulka 8. Statisticky významně větší část pacientů ve skupině

s dasatinibem dosáhla potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi (cCCyR) ve srovnání s

pacienty ve skupině imatinibu během 12 měsíců léčby. Účinnost dasatinibu byla konzistentní napříč různými

podskupinami, které zahrnovaly rozdělení podle věku, pohlaví, Hasfordova indexu před zahájením léčby.

Tabulka 9

: Výsledky účinnosti ze studie fáze 3 u pacientů s nově diagnostikovanou

chronickou fází CML

dasatinib

n= 259

imatinib

n= 260

p-hodnota

Odpověď (95% CI)

Cytogenetická

odpověď

ve 12 měsících

cCCyR

76,8 % (71,2–81,8)

66,2 % (60,1–71,9)

p< 0,007*

CCyR

85,3 % (80,4-89,4)

73,5 % (67,7-78,7)

ve 24 měsících

cCCyR

80,3 %

74,2 %

CCyR

87,3 %

82,3 %

ve 36 měsících

cCCyR

82,6 %

77,3 %

CCyR

88,0 %

83,5 %

ve 48 měsících

cCCyR

82,6 %

78,5 %

CCyR

87,6 %

83,8 %

v 60 měsících

cCCyR

83,0 %

78,5 %

CCyR

88,0 %

83,8 %

Velká molekulární

odpověď

c

12 měsíců

52,1 % (45,9–58,3)

33,8 % (28,1–39,9)

p< 0,00003*

dasatinib

n= 259

imatinib

n= 260

p-hodnota

24 měsíců

64,5 % (58,3-70,3)

50 % (43,8-56,2)

36 měsíců

69,1 % (63,1-74,7)

56,2 % (49,9-62,3)

48 měsíců

75,7 % (70,0-80,8)

62,7 % (56,5-68,6)

60 měsíců

76,4 % (70,8-81,5)

64,2 % (58,1-70,1)

p=0,0021

Poměr rizika (Hazard Ratio=HR)

ve 12 měsících (99

,99% CI)

Doba k dosažení CCyR

1,55 (1,0-2,3)

p< 0,0001*

Doba k dosažení MMR

2,01 (1,2-3,4)

p< 0,0001*

Doba trvání cCCyR

0,7 (0,4-1,4)

p< 0,035

ve 24 měsících (95% CI)

Doba k dosažení CCyR

1,49 (1,22-1,82)

Doba k dosažení MMR

1,69 (1,34-2,12)

Doba trvání cCCyR

0,77 (0,55-1,10)

ve 36 měsících (95% CI)

Doba k dosažení CCyR

1,48 (1,22-1,80)

Doba k dosažení MMR

1,59 (1,28-1,99)

Doba trvání cCCyR

0,77 (0,53-1,11)

ve 48 měsících (95% CI)

Doba k dosažení CCyR

1,45 (1,20-1,77)

Doba k dosažení MMR

1,55 (1,26-1,91)

Doba trvání cCCyR

0,81 (0,56-1,17)

v 60 měsících (95% CI)

Doba k dosažení CCyR

1,46 (1,20-1,77)

p=0,0001

Doba k dosažení MMR

1,54 (1,25-1,89)

p<0,0001

Doba trvání cCCyR

0,79 (0,55-1,13)

p=0,1983

a Potvrzená kompletní cytogenetická odpověď (cCCyR) je definována jako odpověď zaznamenaná ve dvou po sobě

jdoucích vyšetřeních (v rozmezí alespoň 28 dní).

b Kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) je založena na jednom cytogenetickém vyšetření kostní dřeně.

c Velká molekulární odpověď (v jakékoliv době) byla definovaná jako hladina transkriptů BCR-ABL ≤ 0,1 % na

mezinárodně uznávané škále stanovená metodou RQ-PCR ve vzorku periferní krve. Uvedeny jsou kumulativní

výskyty reprezentující minimální sledování ke specifickému časovému ohraničení.

* Nastaveno pro Hasfordův index a označuje statistickou významnost na dané hladině statistické významnosti.

CI = interval spolehlivosti

Po 60měsíčním sledování střední doba k dosažení cCCyR byla 3,1 měsíce ve skupině s dasatinibem a 5,8

měsíců ve skupině imatinibu u pacientů, u nichž došlo k potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi.

Střední doba k dosažení MMR po 60měsíčním sledování byla 9,3 měsíců ve skupině s dasatinebem a 15,0

měsíců ve skupině imatinibu. Tyto výsledky jsou v souladu s pozorovanými výsledky ve 12, 24 a 36

měsících.

Doba do dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) je zobrazena graficky na obrázku 1. Doba do

dosažení MMR byla konzistentně kratší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty

léčenými imatinibem.

Výskyt cCCyR ve 3 měsících (54 % u dasatinibu, resp. 30 % u imatinibu),

v 6 měsících (70 %, resp. 56 %), v 9 měsících (75 %, resp. 63 %), ve 24 měsících (80 % a 74 %), v 36

měsících (83 % a 77 %), ve 48 měsících (83 % a 79 %) a v 60 měsících (83 % a 79 %) byl v souladu

s primárním cílovým parametrem účinnosti. Výskyt MMR ve 3 měsících (8 % pro skupinu dasatinibu, resp.

0,4 % pro skupinu imatinibu), v 6 měsících (27 %, resp. 8 %), v 9 měsících (39 %, resp. 18 %), ve 12

měsících (46 %, resp. 28 %), ve 24 měsících (64 % a 46 %), ve 36 měsících (67 % a 55 %), ve 48 měsících

(73 % a 60 %) a v 60 měsících (76 % a 64 %) byl také v souladu s primárním cílovým parametrem

účinnosti.

Hodnoty MMR v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 2. Hodnoty

MMR byly konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými

imatinibem.

Podíl pacientů, kteří dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤0,01 % (4-log snížení), byl vyšší ve

skupině dasatinibu v porovnání se skupinou imatinibu (54,1 % versus 45 %). Podíl pacientů, kteří

dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤0,0032 % (4,5-log snížení), byl vyšší ve skupině s dasatinibem

oproti skupině imatinibu (44 % versus 34 %).

Hodnoty MR4,5 v průběhu času jsou zobrazeny graficky na obrázku 3. Hodnoty MR4,5 byly

konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.

Výskyt MMR u každé rizikové skupiny stanovený podle Hasfordova indexu byl vyšší ve skupině

dasatinibu ve srovnání se skupinou imatinibu (nízké riziko: 90 %, resp. 69 %; střední riziko: 71 %,

resp. 65 %; vysoké riziko: 67 %, resp. 54 %).

V další analýze dosáhlo časné molekulární odpovědi (definované jako hladina BCR-ABL 10 % ve

3 měsících) více pacientů ve skupině dasatinibu (84 %) oproti skupině imatinibu (64 %). Pacienti s

časnou molekulární odpovědí měli nižší riziko přeměny, vyšší míru přežití bez progrese (PFS) a vyšší

míru celkového přežití (OS), viz tabulka 10.

Tabulka 10:

Pacienti ve skupině dasatinibu s BCR

-

ABL ≤ 10 % a > 10 % ve 3 měsících

Pacienti s BCR-

ABL ≤ 10%

ve

3 měsících

Pacienti s BCR-ABL >

10% ve

3 měsících

Dasatinib n = 235

Počet pacientů (%)

198 (84,3)

37 (15,7)

Přeměna u pacientů v 60 měsících, n/N

6/198 (3,0)

5/37 (13,5)

Podíl pacientů přežívajících bez

progrese (PFS) v 60 měsících (95% CI)

92,0 % (89,6; 95,2)

73,8 % (52,0; 86,8)

Podíl celkově přežívajících pacientů (v

60 měsících (95% CI)

93,8 % (89,3; 96,4)

80,6 % (63,5; 90,2)

Hodnoty OS v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 4. Hodnota OS byla

konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem, kteří dosáhli BCR-ABL úrovně ≤ 10 % po třech

měsících léčby, než u pacientů, kteří této úrovně nedosáhli.

Progrese onemocnění byla definována jako zvýšení leukocytů navzdory odpovídající terapii,

ztráta kompletní hematologické odpovědi (CHR), částečná ztráta CyR nebo CCyR, progrese do

akcelerované fáze nebo blastické krize, nebo úmrtí. Odhadovaný podíl pacientů přežívajících bez

progrese (PFS) 60 měsíců byl 88,9 % (CI: 84 % - 92,4 %) jak u skupiny dasatinibu, tak

imatinibu. V 60 měsících přechod do akcelerované fáze nebo do blastické nastal u méně pacientů

léčených dasatinibem (n = 8; 3 %) než u pacientů léčených imatinibem (n = 15; 5,8 %). Odhadované

procento přežití po 60 měsících bylo 90,9 % (CI: 86,6 % - 93,8 %) u pacientů léčených dasatinibem a

89,6 % (CI: 85,2 % - 92,8 %) u pacientů léčených imatinibem. Nevyskytl se žádný rozdíl mezi OS

(HR 1,01, 95 % CI: 0,58–1,73, p= 0,9800) a PFS (HR 1,00, 95 % CI: 0,58–1,72, p = 0,9998) u

dasatinibu a imatinibu.

U pacientů, u nichž byla hlášena progrese onemocnění nebo ukončení léčby dasatinibem nebo

imatinibem, bylo pořadí BCR-ABL provedeno u těch pacientů, kde byly k dispozici krevní vzorky.

Výskyt mutací pozorovaný v obou léčených skupinách byl podobný. Mezi pacienty léčenými

dasatinibem byly zjištěny mutace T315I, F317I/L a V299L. Spektrum mutací zjištěné ve skupině

léčené imatinibem bylo odlišné. Na základě údajů in vitro se dasatinib nejevil účinný proti mutaci

T315I.

Chronická fáze CML –

rezistence nebo

intolerance k předchozí léčbě imatinibem

Byly provedeny dvě klinické studie u pacientů rezistentních nebo intolerantních k

imatinibu; primárním cílovým parametrem účinnosti byla v těchto studiích velká cytogenetická

odpověď (MCyR).

Studie 1

Otevřená randomizovaná nekomparativní multicentrická studie byla provedena u pacientů, u nichž

selhala předchozí léčba imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Pacienti byli randomizováni (2:1) buď

do skupiny k dasatinibu (70 mg dvakrát denně), nebo k imatinibu (400 mg dvakrát denně). Přeřazení do

alternativní léčebné skupiny bylo povoleno, jestliže pacient vykazoval známky progrese nemoci nebo

intolerance, kterou nebylo možné zvládnout úpravou dávkování. Primárním cílovým parametrem byla

velká cytogenetická odpověď (MCyR) za 12 týdnů. K dispozici jsou výsledky u 150 pacientů: 101

bylo randomizováno do skupiny s dasatinibem a 49 do skupiny s imatinibem (všichni rezistentní na

imatinib). Medián doby od diagnózy do randomizace byl 64 měsíců ve skupině s dasatinibem a

52 měsíců ve skupině s imatinibem. Všichni pacienti podstoupili extenzivní předléčení. Předchozí

kompletní hematologická odpověď (CHR) na imatinib byla dosažena u 93 % z celkové populace

pacientů. Předchozí velká cytogenetická odpověď (MCyR) na imatinib byla dosažena u 28 % pacientů

ve skupině s dasatinibem a u 29 % pacientů ve skupině s imatinibem.

Střední délka léčby byla 23 měsíce u dasatinibu (přičemž 44 % pacientů je doposud léčeno po dobu

> 24 měsíců) a 3 měsíce u imatinibu (přičemž 10 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců).

Ve skupině s dasatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď (CHR) před přeřazením

(cross-over) 93 % pacientů a ve skupině s imatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď

(CHR) před přeřazením 82 % pacientů.

V průběhu 3 měsíců došlo k velké cytogenetické odpovědi (MCyR) častěji ve skupině s dasatinibem

(36 %) než ve skupině s imatinibem (29 %), přičemž u 22 % pacientů ve skupině s dasatinibem byla

hlášena kompletní cytogenetická odpověď (CCyR), zatímco ve skupině s imatinibem byla kompletní

cytogenetická odpověď (CCyR) dosažena pouze u 8 % pacientů. Při delší léčbě a následném sledování

(střední délka 24 měsíců) byla MCyR dosažena u 53 % pacientů léčených dasatinibem (CCyR u

44 %) a u 33 % pacientů léčených imatinibem (CCyR u 18 %) před přeřazením do druhé léčebné

skupiny. Z pacientů, kteří byli před zařazením do studie léčeni imatinibem v dávce 400 mg, dosáhlo

MCyR 61 % pacientů v rameni s dasatinibem a 50 % v rameni s imatinibem.

Podle Kaplan-Meierových odhadů byl podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 1 rok, 92 % (95 %

CI: [85 % - 100 %]) u dasatinibu (CCyR 97 %, 95 % CI: [92 % - 100 %]) a 74 % (95 % CI: [49 % -

100 %]) u imatinibu (CCyR 100 %). Podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 18 měsíců, byl 90 %

(95% CI: [82% - 98%]) u dasatinibu (CCyR 94%, 95% CI: [87% - 100 %]) a 74 % (95 % CI: [49 % -

100 %]) u imatinibu (CCyR 100 %).

Podle Kaplan-Meierových odhadů byl podíl přežití pacientů bez progrese (PFS) 1 rok 91 %

(95 % CI: [85 % - 97 %]) ve skupině s dasatinibem a 73 % (95 % CI: [54 % - 91 %]) s imatinibem.

Podíl pacientů s přežitím bez progrese 2 roky byl 86 % (95 % CI: [78% - 93%]) ve skupině s

dasatinibem a 65 % (95 % CI: [43% - 87%]) s imatinibem.

Léčba selhala u celkem 43 % pacientů ve skupině s dasatinibem a u 82 % pacientů ve skupině s imatinibem.

Selhání léčby bylo definováno jako progrese nemoci nebo převedení (cross-over) na jinou léčbu

(chybějící odpověď, intolerance zkoušeného léku atd.).

Podíl velké molekulární odpovědi (definovaný jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle

RQ-PCR ve vzorcích periferní krve) byl před přeřazením do alternativní léčebné skupiny 29 % pro

dasatinib a 12 % pro imatinib.

Studie 2

Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů rezistentních nebo

intolerantních k imatinibu (tj. u pacientů, u nichž v průběhu léčby imatinibem došlo k závažné toxicitě,

která zabránila další léčbě).

Celkem 387 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (288 rezistentních

pacientů a 99 intolerantních pacientů). Střední doba od diagnózy do zahájení léčby byla 61 měsíců.

Většina pacientů (53 %) podstoupila předchozí léčbu imatinibem po dobu více než 3 let. Většina

rezistentních pacientů (72 %) užívala imatinib v dávce > 600 mg. Kromě léčby imatinibem

podstoupilo 35 % pacientů předchozí cytotoxickou chemoterapii, 65 % předchozí léčbu interferonem a

10 % předchozí transplantaci kmenových buněk. U 38 % pacientů byly zjištěny výchozí mutace, o

nichž je známo, že vyvolávají rezistenci na imatinib. Střední doba léčby dasatinibem byla 24 měsíce,

přičemž 51 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny

v tabulce 11. MCyR byla dosažena u 55 % pacientů rezistentních na imatinib a u 82 % pacientů

intolerantních k imatinibu. V průběhu minimálně 24 měsíců sledování (follow-up) pouze u 21

z 240 pacientů, kteří dosáhli velké cytogenetické odpovědi (MCyR), došlo k progresi nemoci a nebylo

dosaženo střední doby trvání MCyR.

Podle Kaplan-Meierových odhadů u 95 % pacientů (95 % CI: [92 % - 98 %]) trvala MCyR 1 rok a u

88 % pacientů (95 % CI: [83 % a-93 %]) trvala MCyR 2 roky. Podíl pacientů, u kterých trvala CCyR

1 rok, byl 97 % (95 % CI: [94 % - 99 %]) a za 2 roky to bylo 90 % (95 % CI: [86 % - 95 %]). 42 %

pacientů rezistentních na imatinib s žádnou předcházející MCyR na imatinib (n= 188) dosáhlo s

dasatinibem MCyR.

U 38 % pacientů zařazených do této studie se zjistilo 45 různých mutací BCR-ABL. Kompletní

hematologické odpovědi nebo velké cytogenetické odpovědi (MCyR) bylo dosaženo u pacientů, kteří

měli různé druhy BCR-ABL mutací spojených s rezistencí na imatinib kromě T315I. Výskyt MCyR za

2 roky byl podobný, ať už měli pacienti jakoukoli výchozí BCR-ABL mutaci (63 %), P-loop mutaci

(61 %), nebo žádnou mutaci (62 %).

Mezi pacienty rezistentními na imatinib byl odhadovaný podíl PFS za 1 rok 88 % (95 % CI: [84 % -

92 %]) a 75 % (95 % CI: [69 % - 81 %]) za 2 roky. Mezi pacienty intolerantními k imatinibu byl

odhadovaný podíl PFS za 1 rok 98 % (95 % CI: [95% - 100%]) a 94% (95 % CI: [88% - 99%]) za

2 roky.

Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 45 % (35 % u pacientů rezistentních na imatinib

a 74 % u pacientů netolerujících imatinib).

Akcelerovaná fáze CML

Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů intolerantních nebo

rezistentních na imatinib. Celkem 174 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně

(161 rezistentních pacientů a 13 intolerantních pacientů k imatinibu). Střední doba od diagnózy do

zahájení léčby byla 82 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 14 měsíců, přičemž 31 % pacientů

je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 46 %

(zhodnoceno u 41 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Myeloidní blastická fáze CML

Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů intolerantních nebo

rezistentních na léčbu imatinibem. Celkem 109 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg

dvakrát denně (99 rezistentních pacientů a 10 intolerantních pacientů k imatinibu). Střední doba od

diagnózy do zahájení léčby byla 48 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 3,5 měsíce, přičemž

12 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za

24 měsíců byl 68 % (zhodnoceno u 19 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny

v tabulce 11.

Lymfoidní blastická fáze CML a P

h+ ALL

Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů v lymfoidní blastické fázi

CML nebo s Ph+ ALL, kteří byli intolerantní nebo rezistentní na předchozí léčbu imatinibem. Celkem

48 pacientům v lymfoidní blastické fázi CML byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně

(42 rezistentních pacientů a 6 intolerantních pacientů k imatinibu). Střední doba od diagnózy do

zahájení léčby byla 28 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 3 měsíce, přičemž 2 % pacientů jsou

doposud léčeny po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 50 %

(všech 22 léčených pacientů s CCyR). Kromě toho 46 pacientů s Ph+ ALL bylo léčeno dasatinibem

v dávce 70 mg dvakrát denně (44 rezistentních a 2 intolerantní pacienti k imatinibu). Střední doba od

diagnózy do zahájení léčby byla 18 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 3 měsíce, přičemž

7 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za

24 měsíců byl 52 % (všech 25 léčených pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny

v tabulce 11. Je pozoruhodné, že byla rychle dosažena velká hematologická odpověď (MaHR)

(většinou do 35 dnů od podání první dávky dasatinibu u pacientů v lymfoidní blastické fázi CML a do

55 dnů u pacientů s Ph+ ALL).

Tabulka 11:

Účinnost v jednoramenných klinických studiích fáze II s dasatinibem

a

Chronická

(n= 387)

Akcelerovaná

(n= 174)

Myeloidní

Blastic

(n= 109)

Lymfoidní

Blastická

(n= 48)

Ph+ ALL

(n= 46)

Hematologická odpověď

b

(%)

MaHR (95% CI)

64 % (57-72)

33 % (24-43)

35 % (22-51)

41 % (27-57)

CHR (95% CI)

91 % (88-94)

50 % (42-58)

26 % (18-35)

29 % (17-44)

35 % (21-50)

NEL (95% CI)

14 % (10-21)

7 % (3-14)

6 % (1-17)

7 % (1-18)

Trvání MaHR (%; Kaplan-Meierovy odhady)

1 year

79 % (71-87)

71 % (55-87)

29 % (3-56)

32 % (8-56)

2 year

60 % (50-70)

41 % (21-60)

10 % (0-28)

24 % (2-47)

Cytogenetická odpověď

c

(%)

MCyR (95% CI)

62 % (57-67)

40 % (33-48)

34 % (25-44)

52 % (37-67)

57 % (41-71)

CCyR (95% CI)

54 % (48-59)

33 % (26-41)

27 % (19-36)

46 % (31-61)

54 % (39-69)

Přežití (%; Kaplan

-Meierovy odhady)

Bez progrese

1 rok

91 % (88-94)

64 % (57-72)

35 % (25-45)

14 % (3-25)

21 % (9-34)

2 roky

80 % (75-84)

46 % (38-54)

20 % (11-29)

5 % (0-13)

12 % (2-23)

Celkem

1 rok

97 % (95-99)

83 % (77-89)

48 % (38-59)

30 % (14-47)

35 % (20-51)

2 roky

94 % (91-97)

72 % (64-79)

38 % (27-50)

26 % (10-42)

31 % (16-47)

Údaje uvedené v této tabulce jsou ze studií, kde jako zahajovací byla použita dávka 70 mg dvakrát denně. Viz bod 4.2

doporučená zahajovací dávka.

a Ve zvýrazněném fontu jsou uvedeny výsledky primárních cílových parametrů.

b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Velká hematologická odpověď:

(MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + žádný průkaz leukemie (NEL)

CHR (chronická CML): Leukocyty (WBC) ≤ institucionální ULN, trombocyty < 450 000/mm

, žádné blasty

ani promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů

v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.

CHR (pokročilá CML/Ph+ ALL): WBC ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm

, trombocyty

≥ 100 000/mm

, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus

metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.

NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm

a < 1 000/mm

a/nebo trombocyty ≥ 20 000/mm

≤ 100 000/mm

c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafází) nebo parciální (> 0 %-35 %). Velká cytogenetická

odpověď (MCyR) (0 %-35 %) zahrnuje jak kompletní, tak i parciální odpovědi.

n/a = neuplatňuje se; CI = konfidenční interval; ULN = horní hranice normálního rozpětí

Výsledek u pacientů s transplantací kostní dřeně po léčbě dasatinibem nebyl plně vyhodnocen.

Klinické studie fáze III u pacientů s CML v chronické, akcelerované fázi nebo v myeloidní blastické

krizi a pacientů s Ph+ ALL, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu

Byly provedeny dvě randomizované, otevřené studie pro zhodnocení účinnosti dasatinibu při podávání

jednou denně ve srovnání s podáváním dasatinibu dvakrát denně. Výsledky uvedené níže vycházejí z

2letého a 7letého sledování od zahájení léčby dasatinibem.

Studie 1

Ve studii chronické fáze CML byla primárním cílovým parametrem MCyR u pacientů rezistentních na

imatinib. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byla MCyR při celkové denní dávce u

imatinib-rezistentních pacientů. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání MCyR, přežití

bez další progrese (PFS) a celkové přežití. Celkem 670 pacientů, z nichž 497 bylo rezistentních na

imatinib, bylo randomizováno do skupin užívajících dasatinib v dávce 100 mg jednou denně, 140 mg

jednou denně, 50 mg dvakrát denně nebo 70 mg dvakrát denně. Střední doba léčby pro všechny dosud

léčené pacienty s minimálně 5letým sledováním (n=205) byla 59 měsíců (rozpětí 28–66 měsíců).

Střední doba léčení byla 29,8 měsíců (rozpětí < 1–92,9 měsíců) pro všechny pacienty v 7letém

sledování.

Účinnosti bylo dosaženo v rámci všech skupin léčených dasatinibem v režimu jednou denně, což

demonstruje porovnatelnou účinnost (noninferiorita) s režimem dvakrát denně u primárního cílového

parametru účinnosti (rozdíl v MCyR 1,9 %; 95 % interval spolehlivosti [-6,8 % - 10,6 %]); nicméně

léčebný režim100 mg jednou denně ukázal zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti. Výsledky účinnosti

jsou uvedeny v tabulce 12 a 13.

Tabulka 12:

Účinnost

dasatinibu

ve studii fáze III optimalizace

dávkování:

na

imatinib rezistentní nebo intolerantní pacienti, chronická fáze CML

(2leté výsledky

)

a

Všichni pacienti

n=167

Imatinib rezistentní pac.

n=124

Výskyt hematologické odpovědi

b

(%) (95% CI)

92 % (86

95)

Cytog

enetická odpověď

c

(%) (95% CI)

MCyR

Všichni pacienti

63 % (56

71)

Na imatinib rezistentní pacienti

59 % (50

68)

CCyR

Všichni pacienti

50 % (42

58)

Na imatinib rezistentní pacienti

44 % (35

53)

Velká molekulární odpověď u pacientů, kteří dosáhli

CCyR

d

(%) (95% CI)

Všichni pacienti

69 % (58

79)

Na imatinib rezistentní pac.

72 % (58

83)

a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.

b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): CHR (chronická CML): Leukocyty

(WBC) ≤ institucionální ULN, trombocyty < 450 000/mm

, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, < 5 %

myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, basofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.

c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafází) nebo parciální (> 0%–35%). Velká cytogenetická

odpověď (MCyR) (0%–35%) zahrnuje jak kompletní, tak i parciální odpovědi.

d Kritéria velké molekulární odpovědi: Definovaná jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle RQ-PCR ve

vzorcích periferní krve.

Tabulka 13:

Dlouhodobá účinnost

dasatinibu

ve studii fáze III optimalizace

dávkování:

na

imatinib rezistentní nebo intolerantní pacienti, chronická fáze CML

a

Min

imální doba sledování

1 rok

2 roky

5 let

7 let

Velká molekulární odpověď

Všichni pacienti

37 % (57/154)

44 % (71/160)

46 % (73/160)

Na imatinib rezistentní

pacienti

35 % (41/117)

42 % (50/120)

43 % (51/120)

Na imatinib intolerantní

pacienti

43 % (16/37)

53 % (21/40)

55 % (22/40)

Přežití bez progrese

Všichni pacienti

90 % (86; 95)

80 % (73; 87)

51 % (41; 60)

42 % (33; 51)

Na imatinib rezistentní

pacienti

88 % (82; 94)

77 % (68; 85)

49 % (39; 59)

39 % (29; 49)

Na imatinib intolerantní

pacienti

97 % (92; 100)

87 % (76; 99)

56 % (37; 76)

51 % (32; 67)

Celkové přežití

Všichni pacienti

96 % (93; 99)

91 % (86; 96)

78 % (72; 85)

65 % (56; 72)

Na imatinib rezistentní

pacienti

94 % (90; 98)

89 % (84; 95)

77 % (69; 85)

63 % (53; 71)

Na imatinib intolerantní

pacienti

100 % (100; 100)

95 % (88; 100)

82 % (70; 94)

70 % (52; 82)

a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.

b Progrese byla definována jako zvýšení počtu WBC, ztráta CHR nebo MCyR, 30 % zvýšení v Ph+ metafázích, potvrzené

AP/BP onemocnění nebo úmrtí. Ukazatel PFS byl analyzován na principu intent-to-treat a pacienti byli sledování do

příhod včetně následné léčby.

Podle Kaplan-Meierových odhadů byla část pacientů léčených dasatinibem v dávce 100 mg jednou

denně, kteří udrželi MCyR 18 měsíců, 93 % (95% CI: [88%-98%]).

Účinnost byla také hodnocena u pacientů, kteří byli intolerantní na imatinib. V této skupině pacientů,

kteří užívali 100 mg jednou denně, bylo dosaženo MCyR u 77 % a CCyR u 67 %.

Studie 2

Ve studii pokročilé fáze CML a Ph+ ALL, byla primárním cílovým parametrem MaHR. Celkem bylo

611 pacientů randomizováno do skupin, kterým byl podáván dasatinib v dávce 140 mg jednou denně

nebo 70 mg dvakrát denně. Střední doba trvání léčby byla přibližně 6 měsíců (rozpětí 0,03–

31 měsíců).

Skupina s režimem dávkování jednou denně demonstrovala porovnatelnou účinnost (noninferiorita) s

režimem dávkování dvakrát denně u primárního cílového parametru účinnosti (rozdíl v MaHR 0,8 %;

95 % interval spolehlivosti [-7,1 % - 8,7 %]); nicméně léčebný režim 140 mg jednou denně ukázal

zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti.

Výskyt odpovědi je uveden v tabulce 14.

Tabulka 14:

Účinnos

t dasatinibu

ve studii optimalizace dávkování fáze III:

pokročilá fáze

CML a Ph+ ALL (2leté výsledky)

a

Akcelerovaná

(n= 158)

Myeloidní

blastická

(n= 75)

Lymfoidní blastická

(n= 33)

Ph+ALL

(n= 40)

MaHR

(95% CI)

66 %

(59-74)

28 %

(18-40)

42 %

(26-61)

38 %

(23-54)

(95%

47 %

(40-56)

17 %

(10-28)

21 %

(9-39)

33 %

(19-49)

(95% CI)

19 %

(13-26)

11 %

(5-20)

21 %

(9-39)

(1-17)

MCyR

(95% CI)

39 %

(31-47)

28 %

(18-40)

52 %

(34-69)

70 %

(54-83)

CCyR

(95% CI)

32 %

(25-40)

17 %

(10-28)

39 %

(23-58)

50 %

(34-66)

a Výsledky získané při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně (viz bod 4.2).

b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Velká hematologická odpověď

(MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + žádné známky leukemie (NEL).

CHR: WBC ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm

, trombocyty ≥ 100 000/mm

, žádné blasty ani

promyelocyty v periferní krvi, blasty kostní dřeně ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi,

basofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.

NEL: stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC ≥ 500/mm

a < 1 000/mm

nebo trombocyty ≥ 20 000/mm

≤ 100 000/mm

c MCyR zahrnuje jak kompletní (0% Ph+ metafáze), tak parciální (> 0% - 35%) odpovědi.

CI = interval spolehlivosti; ULN = horní limit normálního rozsahu.

U pacientů v akcelerované fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně střední doba trvání

MaHR a střední doba celkového přežití nebyla dosažena, ale medián PFS byl 25 měsíců.

U pacientů v myeloidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byla střední doba

trvání MaHR 8 měsíců; střední doba PFS byla 4 měsíce; střední doba celkového přežití byla 8 měsíců.

U pacientů v lymfoidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byla střední doba

trvání MaHR 5 měsíců; střední doba PFS byla 5 měsíců, střední doba celkového přežití byla 11 měsíců.

U pacientů s Ph+ ALL léčených dávkou 140 mg jednou denně byla střední doba trvání MaHR

5 měsíců; střední doba PFS byla 4 měsíce, střední doba celkového přežití byla 7 měsíců.

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti s CML

Ze 130 pacientů s chronickou fází CML (CML-CP) léčených ve dvou pediatrických studiích, v otevřené,

nerandomizované studii fáze I se stoupajícími dávkami a v otevřené nerandomizované studii fáze II, 84

pacientů (výhradně z fáze II) bylo nově diagnostikovaných s CML-CP a 46 pacientů (17 ze studie fáze I a 29

z fáze II) bylo rezistentních nebo netolerovalo předchozí léčbu s imatinibem. Devadesát sedm ze 130

pediatrických pacientů s CML-CP bylo léčeno tabletami dasatinibu v dávce 60 mg/m

jednou denně

(maximální dávka 100 mg jednou denně u pacientů s velkou plochou povrchu těla (BSA=body surface area).

Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Hlavní cílové parametry účinnosti byly: kompletní cytogenetická odpověď (CCyR), hlavní cytogenetická

odpověď (MCyR) a hlavní molekulární odpověď (MMR). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15:

Účinnost dasatinibu u pediatrických pacientů s

CML-CP

Kumulativní odpověď v průběhu minimálního sledovacího období

3 měsíce

6 měsíců

12

měsíců

24

měsíců

CCyR

(95% CI)

Nově

diagnostikováno

(n = 51)

43,1 %

(29,3; 57,8)

66,7 %

(52,1; 79,2)

96,1 %

(86,5; 99,5)

96,1 %

(86,5; 99,5)

Před imatinibem

(n = 46)

45,7 %

(30,9; 61,0)

71,7 %

(56,5; 84,0)

78,3 %

(63,6; 89,1)

82,6 %

(68,6; 92,2)

MCyR

(95% CI)

Nově

diagnostiková

no (n = 51)

Před

imatinibem

(n = 46)

60,8 %

(46,1; 74,2)

60,9 %

(45,4; 74,9)

90,2 %

(78,6; 96,7)

82,6 %

(68,6; 92,2)

98,0 %

(89,6; 100)

89,1 %

(76,4; 96,4)

98,0 %

(89,6; 100)

89,1 %

(76,4; 96,4)

MMR

(95% CI)

Nově

diagnostiková

no (n = 51)

Před

imatinibem

(n = 46)

7,8 %

(2,2; 18,9)

15,2 %

(6,3; 28,9)

31,4 %

(19,1; 45,9)

26,1 %

(14,3; 41,1)

56,9 %

(42,2;70,7)

39,1 %

(25,1; 54,6)

74,5 %

(60,4; 85,7)

52,2 %

(36,9; 67,1)

Pacienti z pediatrické studie fáze II s nově diagnostikovanou CML-CP, kteří užívali perorální tablety

Pacienti z pediatrických studií fáze I a fáze II s CML-CP rezistentní nebo intolerantní na imatinib, kteří užívali

perorální tablety

V pediatrické studii fáze I po uplynutí minimálně 7 let sledování u 17 pacientů s CML-CP s rezistencí nebo

intolerancí na imatinib byl medián PFS 53,6 měsíců a výskyt OS byla 82,4%.

V pediatrické studii fáze II u pacientů, kteří užívali tablety, byl u 51 pacientů s nově diagnostikovanou CML-

CP 24měsíční výskyt PFS 94,0 % (82,6; 98,0) a 81,7 % (61,4; 92,0) u 29 pacientů s CML-CP s

rezistencí/intolerancí na imatinib. Po 24 měsících sledování bylo OS u nově diagnostikovaných pacientů 100

% a 96,6 % u pacientů resistentních nebo intolerantních na imatinib.

V pediatrické studii fáze II jeden nově diagnostikovaný pacient a 2 rezistentní nebo intolerantní na imatinib

postoupili do blastické fáze CML.

Bylo zde 33 nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML-CP, kteří dostávali dasatinib ve formě

prášku pro perorální suspenzi v dávce 72 mg/m

. Tato dávka představuje o 30 % nižší expozici ve srovnání s

doporučenou dávkou (viz bod 5.2 souhrn údajů o přípravku s obsahem léčivé látky dasatinib ve formě prášku

pro perorální suspenzi). U těchto pacientů byly CCyR 87,9 % [95% CI: (71,8-96,6)] a MMR 45,5 % [95%

CI: (28,1-63,6)] po 12 měsících.

U pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem dříve vystavených imatinibu byly na konci léčby

zjištěné mutace: T315A, E255K a F317L. Nicméně E255K a F317L byly také zjištěny před zahájením léčby.

U nově diagnostikovaných pacientů s CML-CP nebyly na konci léčby zjištěny žádné mutace.

Pediatričtí pacienti s ALL

Účinnost dasatinibu v kombinaci s chemoterapií byla hodnocena v pivotní studii u pediatrických pacientů

starších jednoho roku s nově diagnostikovanou Ph+ ALL.

V této multicentrické historicky kontrolované studii fáze II s dasatinibem přidávaným ke standardní

chemoterapii u 106 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, z nichž 104 pacientů mělo

potvrzenou Ph+ ALL, dostávalo dasatinib v denní dávce 60 mg/m2 v kontinuálním dávkovacím režimu po

dobu až 24 měsíců, v kombinaci s chemoterapií. Osmdesát dva pacientů dostávalo výhradně tablety

dasatinibu a 24 pacientů dostávalo alespoň jednou dasatinib prášek pro perorální suspenzi, z nichž 8

dostávalo výhradně dasatinib prášek pro perorální suspenzi. Základní chemoterapeutický režim byl stejný,

jaký byl použit ve studii AIEOP-BFM ALL 2000 (standardní vícesložková chemoterapie). Primárním

parametrem účinnosti bylo 3leté přežití bez příhody (EFS), což odpovídalo 65,5% (55,5; 73,7).

Výskyt nepřítomnosti minimálního reziduálního onemocnění (MRD) stanovený pomocí Ig/TCR přestavby

byl 71,7 % do ukončení konsolidace u všech léčených pacientů. Když byl tento výskyt založen na 85

pacientech s hodnotitelným stanovením Ig/TCR, činil odhad 89,4 %. Výskyt nepřítomnosti MRD byl na

konci indukce a konsolidace 66,0 %, resp. 84,0 % (měřeno průtokovou cytometrií).

5.2

Farmakokinetick

é vlastnosti

Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 229 dospělých zdravých subjektů a u 84 pacientů.

Absorpce

Dasatinib se po perorálním podání pacientům rychle absorbuje, vrcholové koncentrace jsou dosaženy

po 0,5–3 hodinách. Po perorálním podání je zvýšení průměrné expozice (AUCτ) přibližně přímo

úměrné zvýšení dávky v rozsahu od 25 mg do 120 mg dvakrát denně. Celkový průměrný terminální

poločas dasatinibu u pacientů je přibližně 5–6 hodin.

Data získaná od zdravých subjektů po podání jednorázové dávky 100 mg dasatinibu 30 minut po jídle

s vysokým obsahem tuků ukázala 14% zvýšení průměrné hodnoty AUC dasatinibu. Jídlo s nízkým

obsahem tuků podané 30 minut před dasatinibem mělo za následek 21% zvýšení průměrné hodnoty

AUC dasatinibu. Pozorovaný vliv jídla nepředstavuje klinicky významné změny expozice.

Distribuce

U pacientů má dasatinib velký zdánlivý distribuční objem (2 505 l)

variační koeficient (CV% 93 %)

, což

ukazuje, že tento léčivý přípravek je extenzivně distribuován do extravaskulárního prostoru. Při klinicky

relevantních koncentracích byla vazba dasatinibu na plazmatické proteiny podle experimentů in vitro

přibližně 96 %.

Biotransformace

Dasatinib se u lidí extenzivně metabolizuje mnoha enzymy, jež se účastní produkce metabolitů. U

zdravých subjektů, jimž bylo podáno 100 mg [

C]-značeného dasatinibu, představoval nezměněný

dasatinib 29 % cirkulující radioaktivity v plazmě. Plazmatická koncentrace a měřená aktivita in vitro

ukazují, že metabolity dasatinibu zřejmě nehrají větší roli ve sledované farmakologii přípravku.

Hlavním enzymem odpovědným za metabolizmus dasatinibu je CYP3A4.

Eliminace

Průměrný eliminační poločas dasatinibu je 3 až 5 hodin. Průměrná perorální clearance je 363,8 l/h (CV%

81,3 %).

Vylučování probíhá převážně stolicí, většinou ve formě metabolitů. Po jednorázové perorální dávce

C]-značeného dasatinibu se přibližně 89 % dávky vyloučilo do 10 dnů, přičemž 4 % radioaktivity se

objevily v moči, 85 % radioaktivity se objevilo ve stolici. Nezměněný dasatinib představoval 0,1 %

dávky v moči a 19 % dávky ve stolici, přičemž zbytek dávky byl ve formě metabolitů.

Porucha funkce jater a ledvin

Vliv zhoršené funkce jater na farmakokinetiku jednorázové dávky dasatinibu byl hodnocen u

8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 50 mg, a u 5 pacientů s

těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 20 mg, a byla porovnávána se skupinou zdravých

dobrovolníků, kteří dostávali dávku dasatinibu 70 mg. Průměrná hodnota C

a AUC dasatinibu

korigovaná na dávku 70 mg byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater snížena o 47 %,

resp. o 8 % oproti pacientům s normální funkcí jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla

průměrná hodnota C

a AUC korigovaná na dávku 70 mg snížena o 43 %, resp. o 28 % oproti

pacientům s normální funkcí jater (viz body 4.2 a 4.4).

Dasatinib a jeho metabolity se vylučují ledvinami pouze minimálně.

Pediatrická populace

Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 104 pediatrických pacientů s leukemií nebo solidními tumory

(72 dostávalo tablety a 32 prášek pro perorální suspenzi).

V pediatrické studii farmakokinetiky se expozice dasatinibu v normalizované dávce (C

and C

) jeví

podobná u 21 pacientů s CP-CML a 16 pacientů s Ph+ ALL.

Farmakokinetika tablet dasatinibu byla hodnocena u 72 pediatrických pacientů s recidivující nebo refrakterní

leukemií nebo solidními tumory při perorálních dávkách v rozmezí od 60 do 120 mg/m

jednou denně a od

50 do 110 mg/m

dvakrát denně. Údaje byly shrnuty ve dvou studiích a ukázaly, že dasatinib byl rychle

absorbován. Průměrná hodnota T

byla pozorována v rozmezí 0,5 až 6 hodin a průměrný poločas byl v

rozmezí od 2 do 5 hodin ve všech hladinách dávek a ve všech věkových skupinách. Farmakokinetika

dasatinibu ukázala proporcionalitu dávky k dávce související se zvýšením expozice pozorované u

pediatrických pacientů. Mezi dětmi a dospívajícími nebyl žádný významný rozdíl PK dasatinibu.

Geometrické průměry C

, AUC (0-T) a AUC (INF) po podání normalizované dávky dasatinibu se zdály

být podobné mezi dětmi a dospívajícími v různých dávkových hladinách. Modelová simulace populační

farmakokinetiky předpokládala, že doporučené dávkování závislé na tělesné hmotnosti popsané pro tablety v

bodu 4.2 předpokládá podobnou expozici jako u tablety v dávce 60 mg/m

. Tyto údaje se mají vzít v úvahu,

pokud mají pacienti přejít z tablet na prášek pro perorální suspenzi nebo naopak.

5.3

P

ř

e

dklinické údaje vztahující se k

bezpe

č

nosti

Neklinický bezpečnostní profil dasatinibu byl hodnocen v souboru studií in vitro a in vivo na myších,

potkanech, opicích a králících.

Primární toxicita byla zjištěna v gastrointestinálním, hematoopoetickém a lymfatickém systému.

Gastrointestinální toxicita představovala u potkanů a opic dávku limitující toxicitu, neboť střeva byla

konzistentním cílovým orgánem. U potkanů bylo minimální až střední snížení erytrocytových parametrů

doprovázeno změnami v kostní dřeni; podobné změny se s nižší incidencí objevily u opic. Lymfatická

toxicita u potkanů spočívala v lymfatické depleci lymfatických uzlin, sleziny a tymu a ve snížené hmotnosti

lymfatických orgánů. Změny v gastrointestinálním, hematopoetickém a lymfatickém systému byly po

ukončení léčby reverzibilní.

Renální změny u opic léčených po dobu až 9 měsíců se omezily na zvýšení mineralizace ledvin. Ve studii na

opicích, jimž byla podána akutní jednorázová perorální dávka, bylo pozorováno krvácení do kůže, ale takové

krvácení již nebylo pozorováno ve studiích s opakovanými dávkami na opicích nebo potkanech. U potkanů

dasatinib inhiboval agregaci trombocytů in vitro a prodlužoval čas krvácení do kůže in vivo, avšak

nevyvolával spontánní hemoragii.

Aktivita dasatinibu in vitro při analýze hERG a Purkyněho vláken naznačuje možnost prodloužení srdeční

ventrikulární repolarizace (interval QT). Ve studii in vivo s jednorázovou dávkou na telemetricky měřených

opicích však nebyly zjištěny žádné změny intervalu QT, ani tvaru vlny na EKG.

Dasatinib nebyl mutagenní ve studiích bakteriálních buněk in vitro (Amesův test) ani genotoxický v

mikronukleárních studiích in vivo na potkanech. Dasatinib byl klastogenní in vitro pro dělící se ovariální

buňky čínského křečíka (CHO).

V konvenční studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neovlivňoval dasatinib samčí ani

samičí fertilitu, ale při dávkách přibližujících se klinickým expozicím u člověka indukoval embryoletalitu.

Ve studiích embryofetálního vývoje indukoval dasatinib rovněž embryoletalitu zároveň se zmenšením

velikosti vrhu u potkanů stejně jako se změnami fetálního skeletu u potkanů i králíků. Tyto účinky se

vyskytovaly při dávkách, které nevyvolávaly toxicitu u matek, což značí, že dasatinib je látka se selektivní

toxicitou na reprodukci od implantace až po dokončení organogeneze.

U myší indukoval dasatinib imunosupresi, která byla závislá na dávce a kterou bylo možné účinně zvládat

snížením dávky a/nebo změnami v dávkování. Dasatinib měl fototoxický potenciál v testu fototoxicity

vychytávání neutrálního červeného světla na myších fibroblastech in vitro. V testech in vivo po

jednorázovém perorálním podání samicím myší bez srsti nebyl dasatinib shledán fototoxickým při

expozicích až do výše trojnásobku expozice u člověka po podání doporučené terapeutické dávky (na základě

AUC).

Ve dvouleté studii kancerogenity byly potkanům podávány perorální dávky dasatinibu 0,3 mg/kg/den, 1

mg/kg/den a 3 mg/kg/den. Po podávání nejvyšší dávky dosáhla plazmatická expozice (AUC) úrovně

srovnatelné s expozicí u člověka při doporučeném rozsahu zahajovacích dávek 100 mg až 140 mg denně. Byl

zaznamenán statisticky významný zvýšený výskyt skvamózního buněčného karcinomu a papilomů v děloze

a na děložním čípku samic léčených vysokými dávkami, a adenomu prostaty u samců léčených nízkými

dávkami. Význam těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není pro člověka známý.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktosy

Mikrokrystalická celulosa (E 460(i))

Hyprolosa (E 463)

Sodná sůl kroskarmelosy

Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

Hypromelosa

Oxid titaničitý (E 171)

Triacetin (E 1518)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tento léčivý přípravek

nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Lahvička: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Lahvičku udržujte pevně

uzavřenou. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Dasatinib Teva 20 mg, 70 mg potahované tablety

OPA / Al / PVC // hliníkové blistry

Velikost balení: blistry obsahující 30, 60 potahovaných tablet nebo 56 x 1, 60 x 1 potahovaná tableta v

perforovaných blistrech.

HDPE lahvičky se silikagelovým vysoušedlem a polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem.

Velikost balení: 60 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Potahované tablety se skládají z jádra tablety obaleného potahem, který má zabránit působení léčivé

látky na zdravotnické pracovníky. Pokud se však potahované tablety náhodně rozdrtí nebo rozlomí, je třeba,

aby zdravotničtí pracovníci při likvidaci použili jednorázové rukavice určené pro chemoterapeutika, aby se

minimalizovalo riziko kožní expozice.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nizozemsko

8.

REGISTRA

ČNÍ ČÍSLO

Dasatinib Teva 20 mg potahované tablety: Reg. č.: 44/452/17-C

Dasatinib Teva 70 mg potahované tablety: Reg. č.: 44/453/17-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 2. 2019

10.

DATUM REVIZE TEXTU

21. 11. 2019

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace