DARUNAVIR TEVA 600MG

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
DARUNAVIR (DARUNAVIRUM)
Dostupné s:
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha
ATC kód:
J05AE10
INN (Mezinárodní Name):
DARUNAVIR (DARUNAVIR)
Dávkování:
600MG
Léková forma:
Potahovaná tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
240X1 III; 240 III; 240X1 II; 240 II; 240X1 I; 240 I; 180(60X3); 200X1 III; 200 III; 60X1 III; 60 III; 20X1 III; 20 III; 200X1 I
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
DARUNAVIR
Přehled produktů:
DARUNAVIR TEVA
Stav Autorizace:
B - přípravek po provedené změně. Smí být uváděn na trh po dobu 6 měsíců od schválení změny (Uvedení na trh do) a vydáván a použ
Registrační číslo:
42/ 619/15-C

Přečtěte si celý dokument

Sp.zn.sukls216696/2018

Příbalová informace: informace pro uživatele

Darunavir Teva 600 mg potahované tablety

darunavirum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek

užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi

nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou

uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je přípravek Darunavir Teva a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Darunavir Teva užívat

Jak se přípravek Darunavir Teva užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Darunavir Teva uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Darunavir Teva a k čemu se používá

Co je přípravek Darunavir Teva?

Přípravek

Darunavir

Teva

obsahuje

léčivou

látku

darunavir.

Přípravek

Darunavir

Teva

antiretrovirový lék užívaný k léčbě infekce způsobené virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV).

Patří do skupiny léků zvaných inhibitory proteázy. Přípravek Darunavir Teva působí snížení množství

viru HIV ve Vašem těle. Zlepší se tak Váš imunitní systém a sníží se riziko rozvoje onemocnění

provázejících infekci HIV.

K čemu se přípravek Darunavir Teva používá?

Přípravek Darunavir Teva se používá k léčbě dospělých a dětí od 3 let věku a s tělesnou hmotností

alespoň 15 kilogramů, kteří jsou infikováni HIV a kteří jsou již léčeni jinými antiretrovirotiky.

Přípravek Darunavir Teva se musí užívat v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru a dalšími léky proti

HIV. Váš lékař Vám vysvětlí, která kombinace léků je pro Vás nejvhodnější.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Darunavir Teva užívat

Neužívejte přípravek

Darunavir Teva:

jestliže

jste

alergický(á)

darunavir

nebo

kteroukoli

další

složku

tohoto

přípravku

(uvedenou v bodě 6) nebo na ritonavir.

jestliže trpíte

závažnými jaterními problémy

. Poraďte se se svým lékařem, pokud si nejste

jistý(á) mírou závažnosti Vašeho jaterního onemocnění. Mohou být zapotřebí další vyšetření.

Neužívejte přípravek Darunavir Teva společně s žádným z těchto léčivých přípravků:

Jestliže užíváte léčivé přípravky s obsahem některé z dále uvedených léčivých látek, poraďte se

s lékařem o možnosti převedení na jiný léčivý přípravek.

Léčivá látka

Účel podávání léčivé látky

Avanafil

k léčbě erektilní dysfunkce (poruchy erekce)

Astemizol

nebo

terfenadin

k léčbě projevů alergie

Triazolam

perorální

(ústy

podaný)

midazolam

k podpoře spánku a/nebo úlevě od úzkosti

Cisaprid

k léčbě některých žaludečních obtíží

Kolchicin

(jestliže máte problémy s ledvinami

a/nebo játry)

k léčbě dny a familiární středomořské horečky

Lurasidon, pimozid, kvetiapin

nebo

sertindol

k léčbě psychiatrických stavů

Námelové

alkaloidy

jako

ergotamin

dihydroergotamin

ergometrin

methylergometrin

k léčbě migrény a bolestí hlavy

Amiodaron,

bepridil,

dronedaron,

chinidin,

ranolazin

k léčbě některých srdečních onemocnění, např.

nepravidelného tepu srdce

Lovastatin,

simvastatin a lomitapid

ke snížení hladin cholesterolu

Rifampicin

k léčbě některých infekcí, např. tuberkulózy

Kombinovaný přípravek

lopinavir/ritonavir

tento lék proti HIV patří do stejné skupiny

jako přípravek Darunavir Teva

Elbasvir/grazoprevir

k léčbě hepatitidy (zánětu jater) typu C

Alfuzosin

k léčbě zvětšené prostaty

Sildenafil

k léčbě vysokého tlaku krve v plicním oběhu

Tikagrelor

pomáhá zastavit shlukování krevních destiček

při léčbě pacientů po srdečním infarktu

Nekombinujte přípravek Darunavir Teva s přípravky, které obsahují třezalku tečkovanou

(Hypericum

perforatum)

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Darunavir Teva se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní

sestrou.

Přípravek Darunavir Teva nevyléčí infekci HIV. I když užíváte tento léčivý přípravek, stále můžete

šířit HIV, ačkoli riziko je účinnou antiretrovirovou léčbou sníženo. Poraďte se s lékařem o opatřeních

potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby.

pacientů

užívajících

přípravek

Darunavir

Teva

mohou

přesto

propuknout

infekce

nebo

jiná

onemocnění provázející infekci HIV. Musíte proto udržovat pravidelný kontakt se svým lékařem.

U pacientů užívajících přípravek Darunavir Teva se může objevit kožní vyrážka. Někdy může být

vyrážka závažná nebo potenciálně život ohrožující. Kdykoli se u Vás objeví vyrážka, kontaktujte

svého lékaře.

pacientů

užívajících

přípravek Darunavir Teva a

raltegravir (kvůli infekci

HIV)

vyrážky

(většinou mírného nebo středního charakteru) mohou vyskytnout častěji než u pacientů užívajících

jeden z těchto léčivých přípravků samostatně.

Informujte lékaře o svém zdravotním stavu PŘED léčbou a BĚHEM léčby

Ujistěte se, že jste zkontroloval(a) následující body a sdělil(a) svému lékaři, zda se Vás některý z

těchto bodů týká.

Informujte svého lékaře, pokud jste v minulosti trpěl(a)

jaterním onemocněním

, včetně

hepatitidy (zánětu jater) typu B nebo C. Váš lékař posoudí závažnost jaterního onemocnění a

rozhodne, zda můžete užívat přípravek Darunavir Teva.

Informujte svého lékaře, pokud máte

cukrovku

. Přípravek Darunavir Teva může zvýšit

hladinu krevního cukru.

Informujte svého lékaře okamžitě, pokud zpozorujete jakékoli

příznaky infekce

(například

zvětšené lymfatické uzliny a horečku). U některých nemocných s pokročilou infekcí HIV a

dříve prodělanými přidruženými infekcemi se mohou krátce po zahájení léčby HIV dostavit

známky a příznaky zánětu způsobené předchozími infekcemi. Předpokládá se, že tyto projevy

jsou vyvolány zlepšením imunitní odpovědi a umožňují organismu bojovat s infekcí, která již

mohla být přítomna bez viditelných příznaků.

Jakmile začnete užívat léčivé přípravky

k léčbě infekce HIV, mohou se u Vás kromě

oportunních infekcí vyskytnout autoimunitní onemocnění (stavy, které se vyskytují, když

imunitní systém napadá zdravé tkáně). Autoimunitní onemocnění se mohou objevit mnoho

měsíců po zahájení léčby. Pokud zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky jako jsou

svalová slabost, slabost začínající v rukách a chodidlech a postupující směrem k trupu, bušení

srdce, třes nebo hyperaktivita, prosím, informujte ihned svého lékaře a požádejte o nezbytnou

léčbu.

Informujte svého lékaře, pokud trpíte

hemofilií

. Přípravek Darunavir Teva může zvýšit riziko

krvácení.

Informujte svého lékaře, pokud jste

alergický(á) na sulfonamidy

(např. užívané k léčbě

určitých infekcí).

Informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakékoli

obtíže týkající se svalů nebo

kostí.

některých pacientů, kteří užívají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, se může vyvinout

onemocnění kostí zvané osteonekróza (odumření kostní tkáně způsobené ztrátou zásobování

kostní

tkáně

krví).

Délka

kombinované

antiretrovirové

léčby,

užívání

kortikosteroidů,

konzumace alkoholu, závažné snížení imunity, obezita a další mohou být některými z mnoha

rizikových faktorů pro rozvoj tohoto onemocnění. Osteonekróza se projevuje ztuhlostí a

bolestí kloubů (především kyčelních, kolenních a ramenních kloubů) a obtížemi při pohybu.

Jestliže zpozorujete jakýkoli z těchto projevů, sdělte to prosím svému lékaři.

Starší pacienti

Darunavir byl užíván pouze omezeným počtem nemocných ve věku 65 let nebo starších. Jestliže se

řadíte k této věkové skupině, poraďte se prosím s lékařem, zda můžete přípravek Darunavir Teva

užívat.

Děti

Přípravek Darunavir Teva není určen pro děti mladší 3 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 15

kilogramů.

Další léčivé přípravky a přípravek Darunavir Teva

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Některé léky

nesmíte kombinovat

s přípravkem Darunavir Teva. Tyto léky jsou uvedeny výše v bodu

pod názvem: „Neužívejte přípravek Darunavir Teva společně s žádným z těchto léčivých přípravků“.

Přípravek Darunavir Teva se může ve většině případů kombinovat s léky proti HIV, které patří do jiné

skupiny [např. NRTIs (nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), NNRTIs (ne-nukleosidové

inhibitory reverzní transkriptázy), antagonisté CCR5 a FI (inhibitory fuze)]. Přípravek Darunavir Teva

s ritonavirem nebyl testován se všemi PI (inhibitory proteázy) a s jinými HIV PI se nesmí užívat. V

některých případech je nutné změnit dávkování jiných léků. Sdělte proto vždy svému lékaři, zda

užíváte jiné léky proti HIV a dodržujte pečlivě lékařova doporučení, které léky se mohou kombinovat.

Účinky přípravku Darunavir Teva mohou být sníženy, pokud užíváte současně následující léky.

Informujte lékaře, jestliže užíváte:

Fenobarbital, fenytoin

(používané proti křečím)

Dexamethason

(kortikosteroid)

Efavirenz

(používaný proti infekci HIV)

Boceprevir

(používané proti infekci hepatitidy C)

Rifapentin, rifabutin

(používané k léčbě některých infekčních onemocnění, jako je tuberkulóza)

Sachinavir

(používaný proti infekci HIV)

.

Přípravek Darunavir Teva může ovlivnit účinky jiných léků. Informujte svého lékaře, pokud užíváte:

Amlodipin,

diltiazem,

disopyramid,

karvediol,

felodipin,

flekainid,

lidokain,

metoprolol,

mexiletin,

nifedipin,

nikardipin,

propafenon,

timolol,

verapamil

srdeční

onemocnění),

protože léčebný účinek nebo nežádoucí účinky těchto léků mohou být zvýšeny.

Apixaban, dabigatran etexilát, rivaroxaban, warfarin

(na snížení krevní srážlivosti), protože

jeho léčebný účinek nebo nežádoucí účinky mohou být změněny. Je možné, že lékař bude muset

zkontrolovat Vaši krev.

Hormonální antikoncepci a náhradní hormonální léčbu založenou na estrogenech. Přípravek

Darunavir Teva může snižovat jejich účinek. Jestliže užíváte léky proti otěhotnění, doporučují

se alternativní metody nehormonální antikoncepce.

Ethinylestradiol/drospirenon.

Přípravek Darunavir Teva může zvýšit riziko zvýšení hladin

draslíku způsobené drospirenonem.

Atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin

(na snížení hladiny cholesterolu). Může být zvýšeno

riziko poškození svalů. Váš lékař posoudí, který způsob snižování cholesterolu je ve Vašem

případě nejlepší.

Klarithromycin

(antibiotikum).

Cyklosporin,

everolimus,

takrolimus,

sirolimus

tlumení

imunitního

systému),

protože

léčebný účinek nebo nežádoucí účinky těchto léčivých přípravků by mohly být zvýšeny. Lékař

může požadovat některá další vyšetření.

Kortikosteroidy

zahrnující

betamethason,

budesonid,

flutikason,

mometason,

prednison,

triamcinolon

. Tyto léky se používají k léčbě alergií, astmatu, zánětlivých onemocnění střev,

zánětu očí, kloubů a svalů a dalších zánětlivých onemocnění. Jestliže nemůže být použita

alternativní léčba, mají být užívány pouze po pečlivém lékařském posouzení a za pečlivého

dohledu Vašeho lékaře z důvodu nežádoucích účinků kortikosteroidů.

Buprenorfin/naloxon

(k léčbě závislosti na opiátech).

Salmeterol

(k léčbě astmatu).

Artemether/lumefantrin

(kombinovaný přípravek k léčbě malárie).

Dasatinib, everolimus, nilotinib, vinblastin, vinkristin

(k léčbě rakoviny).

Sildenafil, tadalafil, vardenafil

(k léčbě erektilní dysfunkce nebo k léčbě onemocnění srdce a

plic nazývané plicní arteriální hypertenze)

.

-

Simeprevir

(k léčbě hepatitidy C)

-

Fentanyl, oxykodon, tramadol

(k léčbě bolesti)

Může být zapotřebí změnit dávkování některých dalších léků, protože při kombinaci může být změněn

jejich léčebný účinek nebo nežádoucí účinky nebo mohou být změněny léčebné nebo nežádoucí činky

přípravku Darunavir Teva.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte:

Alfentanil

(injekční, silný a krátkodobě působící lék proti bolesti používaný při operacích)

Digoxin

(užívaný při srdečních obtížích)

Klarithromycin

(antibiotikum)

Itrakonazol, isavukonazol, flukonazol, posakonazol, klotrimazol

(k léčbě houbových infekcí).

Vorikonazol je možné užívat pouze po zhodnocení lékařem.

Rifabutin

(proti bakteriálním infekcím)

Sildenafil, vardenafil, tadalafil

(užívané při erektilní dysfunkci nebo vysokém tlaku krve v

plicním oběhu)

Amitriptylin, desipramin, imipramin, nortriptylin, paroxetin, sertralin, trazodon

(k léčbě

deprese a úzkosti)

Maravirok

(k léčbě infekce HIV)

Methadon

(k léčbě závislosti na opiátech)

Karbamazepin, klonazepam

(určený k prevenci záchvatů nebo k léčbě některých typů nervové

bolesti)

Kolchicin

(k léčbě dny nebo familiární středomořské horečky)

Bosentan

(k léčbě vysokého tlaku krve v plicním oběhu)

Buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam, který je podáván injekčně,

zolpidem

(uklidňující látky)

Perfenazin, risperidon, thioridazin

(k léčbě psychotických stavů)

Toto

není

celý seznam léčivých přípravků. Řekněte svému lékaři o

všech

léčivých přípravcích, které

užíváte.

Přípravek Darunavir Teva s jídlem a pitím

Viz bod 3 „Jak se přípravek Darunavir Teva užívá“.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná, plánujete těhotenství nebo kojíte, informujte neprodleně svého lékaře. Těhotné

ženy nebo kojící matky nesmí přípravek Darunavir Teva s ritonavirem užívat, pokud jim to lékař

přímo nedoporučil. Těhotné ženy nebo kojící matky nesmí užívat přípravek Darunavir Teva s

kobicistatem.

Ženy s infekcí HIV nesmí kojit, kvůli možné nákaze kojence HIV prostřednictvím mateřského mléka a

kvůli neznámým účinkům léku na Vaše dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Neřiďte ani neobsluhujte stroje, pokud máte po užití přípravku Darunavir Teva závratě.

3.

Jak se přípravek Darunavir Teva užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

I v případě, že se cítíte lépe, neukončujte užívání přípravku Darunavir Teva a ritonaviru bez porady s

lékařem.

Po zahájení léčby nesmí být dávka nebo léková forma měněny a léčba nesmí být ukončena bez porady

s lékařem.

Dávka pro dospělé, kteří dříve neužívali antiretrovirovou léčbu (rozhodne o tom Váš lékař)

Budete potřebovat jinou dávku darunaviru, která nemůže být vytvořena za použití těchto tablet o

obsahu 600 mg. Jsou dostupné jiné síly přípravků obsahujících darunavir.

Dávka pro dospělé, kteří již dříve užívali antiretrovirovou léčbu (rozhodne o tom Váš lékař)

Dávka je buď:

600 miligramů darunaviru (1 tableta přípravku Darunavir Teva 600 mg) společně se 100 mg

ritonaviru dvakrát denně. NEBO

800 mg darunaviru společně se 100 mg ritonaviru jednou denně. Na trhu jsou k dispozici jiné

přípravky s darunavirem.

Prosím poraďte se s lékařem, která dávka je pro Vás správná.

Pokyny pro dospělé

Přípravek Darunavir Teva užívejte vždy společně s ritonavirem. Přípravek Darunavir Teva

nemůže bez ritonaviru správně účinkovat.

Ráno si vezměte jednu tabletu přípravku Darunavir Teva 600 mg společně se 100 mg ritonaviru.

Večer si vezměte jednu tabletu přípravku Darunavir Teva 600 mg společně se 100 mg

ritonaviru.

Přípravek Darunavir Teva užívejte s jídlem. Přípravek Darunavir Teva nemůže bez jídla správně

účinkovat. Druh jídla není důležitý.

Tablety spolkněte spolu s nápojem jako je voda nebo mléko.

Dávka pro děti od 3 let s tělesnou hmotností větší než 15 kilogramů, které nebyly dosud léčeny

antiretrovirotiky (rozhodne o tom Váš dětský lékař)

Lékař určí správnou denní dávku na základě tělesné hmotnosti dítěte (viz tabulka níže). Tato dávka

nesmí překročit doporučenou dávku pro dospělé, která je 800 mg darunaviru současně se 100 mg

ritonaviru jednou denně.

Lékař Vám sdělí, kolik přípravku Darunavir Teva (v tabletách) a kolik ritonaviru (v tobolkách,

tabletách nebo roztoku) musí Vaše dítě užívat.

Tělesná hmotnost

Jedna dávka darunaviru je

Jedna dávka ritonaviru

a

je

mezi 15 a 30 kilogramy

600 miligramů

100 miligramů

mezi 30 a 40 kilogramy

675 miligramů

100 miligramů

více než 40 kilogramů

800 miligramů

100 miligramů

ritonavir perorální roztok: 80 miligramů na mililitr

Tento léčivý přípravek není dostupný ve všech silách Není proto možné vytvořit dávku 675 mg.

K podání této dávky je třeba použít jiné dostupné přípravky obsahující darunavir.

Dávka pro děti od 3 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 15 kilogramů, které již užívaly

antiretrovirotika (rozhodne o tom Váš dětský lékař)

Lékař určí vhodnou dávku na základě tělesné hmotnosti dítěte (viz tabulka níže). Lékař určí, zda je pro

dítě vhodné dávkování jednou denně nebo dvakrát denně. Tato dávka nesmí přesáhnout dávku

doporučenou pro dospělé, což je 600 miligramů darunaviru spolu se 100 miligramy ritonaviru dvakrát

denně nebo 800 miligramů darunaviru spolu se 100 miligramy ritonaviru jednou denně.

Lékař Vám sdělí, kolik přípravku Darunavir Teva (v tabletách) a kolik ritonaviru (v tobolkách,

tabletách nebo roztoku) musí Vaše dítě užívat. K dosažení vhodného dávkování může být nutno použít

tablety s nižším obsahem darunaviru, které jsou dostupné u jiných přípravků s obsahem darunaviru.

Dávkování dvakrát denně

Tělesná hmotnost

Jedna dávka je

mezi 15 a 30 kilogramy

375 miligramů darunaviru + 50 miligramů ritonaviru dvakrát

denně

mezi 30 a 40 kilogramy

450 miligramů darunaviru+ 60 miligramů ritonaviru dvakrát

denně

více než 40 kilogramů *

600 miligramů darunaviru+ 100 miligramů ritonaviru dvakrát

denně

*Pro děti starší než 12 let nebo o tělesné hmotnosti alespoň 40 kg může Váš dětský lékař stanovit dávku 800 mg

jednou denně.

Dávkování jednou denně

Tělesná hmotnost

Jedna dávka darunaviru je

Jedna dávka ritonaviru

a

je

mezi 15 a 30 kilogramy

600 miligramů

100 miligramů

mezi 30 a 40 kilogramy

675 miligramů

100 miligramů

více než 40 kilogramů

800 miligramů

100 miligramů

ritonavir ve formě perorálního roztoku: 80 miligramů na mililitr

Přípravek Darunavir Teva není dostupný ve všech silách. Není proto možné vytvořit dávku 375 mg,

450 mg a 675 mg. K vytvoření některých dávek je třeba použít jiné dostupné přípravky obsahující

darunavir.

Pokyny pro děti

Dítě musí přípravek Darunavir Teva užívat vždy s ritonavirem. Darunavir nemůže bez

ritonaviru správně účinkovat.

Dítě musí užívat stanovené dávky přípravku Darunavir Teva a ritonaviru dvakrát denně nebo

jednou denně. Jestliže je předepsán přípravek Darunavir Teva dvakrát denně, dítě musí užívat

jednu dávku ráno a jednu dávku večer. Váš dětský lékař určí vhodný dávkovací režim pro Vaše

dítě.

Dítě musí přípravek Darunavir Teva užívat s jídlem. Přípravek Darunavir Teva nemůže bez jídla

správně účinkovat. Druh potravin není rozhodující.

Dítě musí polykat tablety s nápojem jako je voda nebo mléko.

Tabletu lze dělit na stejné dávky.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Darunavir Teva, než jste měl(a)

Okamžitě kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Darunavir Teva

Pokud si vzpomenete

během 6 hodin

, musíte užít tablety ihned. Vždy užijte také ritonavir a jídlo.

Pokud si vzpomenete

po více než 6 hodinách

, zapomenutou dávku vynechejte a další dávku užijte

jako obvykle. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Přípravek Darunavir Teva nepřestávejte užívat, aniž byste se nejdříve poradil(a) se svým

lékařem.

Přípravky k léčbě HIV mohou vést k tomu, že se cítíte lépe. I když se cítíte lépe, nepřestávejte

přípravek Darunavir Teva užívat. Nejdříve se poraďte s lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka

nebo zdravotní sestry.

4.

Možné nežádoucí účinky

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v krvi. To je

částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životního stylu a v případě hladiny lipidů v krvi

někdy také samotnými léky proti HIV.Váš lékař bude tyto změny sledovat.

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás objeví kterýkoli z následujících nežádoucích účinků.

Byly hlášeny problémy s játry, které mohou být občas závažné. Váš lékař Vám udělá krevní testy před

zahájením léčby přípravkem Darunavir Teva. Jestliže trpíte chronickou hepatitidou (zánětem jater)

typu B nebo C, bude Vám Váš lékař kontrolovat krevní testy častěji, protože je u Vás riziko rozvoje

problémů s játry. Informujte svého lékaře o známkách a příznacích jaterních problémů. Ty mohou

zahrnovat zežloutnutí kůže nebo očního bělma, tmavou moč (barva čaje), světle zbarvenou stolici

(pohyby střev), pocit na zvracení, zvracení, ztrátu chuti, nebo bolest, bolest a pocit nepohodlí na pravé

straně pod žebry.

Kožní vyrážka (častější při užívání kombinace s raltegravirem), svědění. Vyrážka je obvykle mírného

nebo středního charakteru. Kožní vyrážka může být také projevem vzácného, ale závažného stavu. Je

proto důležité, abyste při výskytu vyrážky informovala(a) lékaře. Váš lékař Vám poradí, jak máte

vyrážku léčit nebo zda musí být léčba přípravkem Darunavir Teva ukončena.

Ostatními závažnými nežádoucími účinky byly cukrovka (časté) a zánět slinivky břišní (méně časté).

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů)

průjem.

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů)

zvracení, pocit na zvracení, bolest nebo nadmutí břicha, trávicí obtíže, nadýmání

bolesti hlavy, únava, závratě, slabost, snížení citlivosti, brnění nebo bolest rukou nebo nohou,

ztráta síly, potíže s usínáním.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů)

bolest na hrudi, změny na EKG (elektrokardiogram), rychlý tlukot srdce

snížení kožní citlivosti nebo neobvyklá kožní citlivost, mravenčení, porucha pozornosti, ztráta

paměti, problémy s rovnováhou

dušnost, kašel, krvácení z nosu, podráždění krku

zánět žaludku nebo sliznice dutiny ústní, pálení žáhy, návrat kyselého obsahu žaludku do jícnu,

sucho v ústech, bolest břicha, zácpa, říhání

selhání ledvin, ledvinové kameny, problémy při močení, časté močení nebo nadměrná tvorba

moči, někdy v noci

kopřivka, závažný otok kůže nebo jiných tkání (nejčastěji rtů nebo očí), ekzém, nadměrné

pocení, noční pocení, vypadávání vlasů, akné, šupinatá kůže, zbarvení nehtů

bolesti svalů, svalové křeče nebo svalová slabost, bolest končetin, řídnutí kostí

snížení funkce štítné žlázy. To lze zjistit z rozborů krve.

vysoký krevní tlak, zrudnutí

červené nebo suché oči

horečka, otoky dolních končetin způsobené zadržováním tekutin, malátnost, podráždění, bolest

příznaky infekce, opar

porucha erekce, zvětšení prsů

problémy se spánkem, spavost, deprese, úzkost, abnormální sny, snížení sexuální touhy

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1 000 pacientů)

reakce nazývaná DRESS (závažná vyrážka, která může být provázena horečkou, únavou,

otokem obličeje nebo mízních žláz, zvýšeným počtem eozinofilů (typ bílých krvinek), účinkem

na játra, ledviny nebo plíce)

srdeční záchvat, pomalý tlukot srdce, bušení srdce

porucha zraku

zimnice, neobvyklý pocit

pocit zmatenosti nebo dezorientace, změna nálady, neklid

mdloba, epileptický záchvat, změna nebo ztráta chuti

vřídky v ústech, zvracení krve, zánět rtů, suché rty, povlak jazyka

rýma

poranění kůže, suchá kůže

ztuhnutí svalů nebo kloubů, bolesti kloubů se zánětem nebo bez něj

změny některých hodnot krevního obrazu nebo laboratorních hodnot. To se může projevit u

výsledků vyšetření krve a/nebo moči. Váš lékař Vám to vysvětlí. Například: nízký počet

některých bílých krvinek

Některé nežádoucí účinky jsou typické pro léky proti HIV ze stejné skupiny jako je přípravek

Darunavir Teva. Patří mezi ně:

svalové bolesti, citlivost nebo slabost. Ve vzácných případech mohou být svalové poruchy

závažné.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo

zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nahlášením

nežádoucích

účinků

můžete

přispět

k získání

více

informací

bezpečnosti

tohoto

přípravku.

5.

Jak přípravek Darunavir Teva uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru nebo

lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Darunavir Teva obsahuje

Léčivou látkou je darunavirum. Jedna tableta obsahuje darunavirum 600 mg.

Pomocnými látkami jsou

Jádro

tabety:

mikrokrystalická

celulosa,

koloidní

bezvodý

oxid

křemičitý,

kopovidon,

hydrogenfosforečnan vápenatý, krospovidon, magnesium-stearát.

Potahová vrstva tablety: částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E 171),

makrogol 3350, mastek, žlutý oxid železitý (E 172) a červený oxid železitý (E 172).

Jak přípravek Darunavir Teva vypadá a co obsahuje toto balení

Tablety přípravku Darunavir Teva 600 mg jsou oranžové, oválné potahované tablety s půlicí rýhou a

s vyraženým „600“ na levé straně půlicí rýhy a hladké na druhé straně o rozměrech asi 19,2 mm x 9,1

Přípravek Darunavir Teva 600 mg je dostupný v balení o velikostech 20, 20x1, 60, 60x1, 200, 200x1,

240 nebo 240x1 potahovaných tablet v blistrech a v HDPE lahvičkách obsahujících 60, 180 (60x3) a

200 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Radlická 3185/1c, 150 00 Praha 5, Česká republika

Výrobce

Teva Operations Poland Sp. Z.o.o., ul. Mogilska 80, Krakov, Polsko

Merckle GmbH, Ludwig-Merckle-Strasse 3, Blaubeuren, Baden-Wuerttemberg, Německo

Teva Pharma B.V., Swensweg 5, Haarlem, Nizozemsko

PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd.), Prilaz baruna Filipovića 25, Záhřeb, Chorvatsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Dánsko: Darunavir Teva

Estonsko: Darunavir Teva

Francie: DARUNAVIR TEVA 600 mg

Itálie: DARUNAVIR TEVA

Malta: Darunavir Teva 600 mg Filmcoated Tablets

Německo: Darunavir-ratiopharm 600 mg Filmtabletten

Nizozemsko: Darunavir Teva 600 mg, filmomhulde tabletten

Polsko: Darunavir Teva

Portugalsko: Darunavir Teva

Rumunsko: DARUNAVIR TEVA 600 mg comprimate filmate

Velká Británie: Darunavir 600 mg Film-coated Tablets

Španělsko: Darunavir Teva 600 mg comprimidos recubiertos noc película EFG

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 12. 12. 2018

Přečtěte si celý dokument

Sp.zn.sukls216696/2018

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Darunavir Teva 600 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje darunavirum 600 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Oranžové, oválné, potahované tablety s půlicí rýhou a s vyraženým “600“ na levé straně půlicí rýhy na

jedné straně a hladké na druhé straně, s rozměry přibližně 18,8-19,7 mm x 8,8-9,4 mm.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Darunavir Teva podávaný současně s nízkou dávkou ritonaviru je určen v kombinaci s

dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské

imunodeficience (HIV-1) (viz bod 4.2).

Přípravek Darunavir Teva 600 mg lze použít k zajištění vhodného dávkovacího režimu (viz bod 4.2):

K léčbě

infekce HIV-1 u

dospělých

pacientů, kteří již byli dříve léčeni antiretrovirotiky

(antiretroviral treatment – ART), včetně intenzivně předléčených.

K léčbě infekce HIV-1 u pediatrických pacientů od 3 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 15

Při rozhodování o zahájení léčby přípravkem Darunavir Teva současně s nízkou dávkou ritonaviru má

být pečlivě posouzen dosavadní způsob léčby jednotlivého pacienta a schéma mutací souvisejících s

různými látkami. K nasazení přípravku Darunavir Teva mají vést genotypové a fenotypové testy

(jsou-li dostupné) a anamnéza (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena ošetřujícím lékařem, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV. Po zahájení

léčby přípravkem Darunavir Teva je nutno pacienty upozornit, aby neměnili dávkování, lékovou

formu nebo neukončovali léčbu bez porady s ošetřujícím lékařem.

Dávkování

Přípravek Darunavir Teva musí být vždy podáván perorálně s nízkou dávkou ritonaviru za účelem

zvýšení farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky. Z

tohoto důvodu musí být vždy před zahájením léčby přípravkem Darunavir Teva přihlédnuto k údajům

uvedeným v souhrnu údajů o přípravku pro ritonavir.

Dospělí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky

Doporučená dávka je 600 mg dvakrát denně s ritonavirem 100 mg dvakrát denně užívaná spolu

s jídlem. Přípravek Darunavir Teva 600 mg lze použít k zajištění dávkování 600 mg dvakrát denně.

Dospělí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiy

Doporučené dávkování je uvedeno v Souhrnu údajů o přípravku pro jinou sílu tablet darunaviru.

Pediatričtí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky (od 3 do 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 15

kilogramů)

Doporučené dávkování darunaviru a ritonaviru v závislosti na hmotnosti u pediatrických pacientů je

uvedeno v tabulce níže.

Doporučená dávka darunaviru a ritonaviru

a

pro léčbu pediatrických pacientů (od 3 do 17 let)

dosud neléčených antiretrovirotiky

Tělesná hmotnost (kg)

Dávka (jednou denně s jídlem)

≥ 15 kg až < 30 kg

darunaviru/100

ritonaviru

jednou

denně

≥ 30 kg až < 40 kg

darunaviru/100

ritonaviru

jednou

denně

≥ 40 kg

darunaviru/100

ritonaviru

jednou

denně

ritonavir perorální roztok o koncentraci 80 mg/ml

Tento léčivý přípravek není dostupný ve všech silách. Proto není možné podávat dávky 675 mg. Pro

zajištění dávkování je potřeba použít jiné léčivé přípravky s obsahem darunaviru.

Pediatričtí pacienti již dříve léčeni antiretrovirotiky (od 3 do 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 15

kilogramů)

Obvykle se doporučuje přípravek Darunavir Teva dvakrát denně společně s ritonavirem užívané

s jídlem.

Dávkovací režim jednou denně současně s ritonavirem jednou denně podávané spolu s jídlem lze

použít u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, ale u kterých nejsou přítomny mutace

spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml

a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 10

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Dávkování přípravku Darunavir Teva a ritonaviru závislé na tělesné hmotnosti u pediatrických

pacientů je uvedeno v tabulce níže. Doporučené dávkování přípravku Darunavir Teva a ritonaviru u

pediatrických pacientů je založeno na tělesné hmotnosti a nesmí překročit doporučenou dávku pro

dospělé (600/100 mg dvakrát denně nebo 800/100 mg jednou denně).

Doporučená dávka darunaviru a ritonaviru

a

pro léčbu pediatrických pacientů (od 3 do 17 let)

již dříve léčených antiretrovirotiky

Tělesná hmotnost (kg)

Dávka (jednou denně s jídlem)

Dávka (dvakrát denně s jídlem)

≥ 15 kg až < 30 kg

darunaviru/100

ritonaviru jednou denně

darunaviru/50

ritonaviru dvakrát denně

≥ 30 kg až < 40 kg

darunaviru/100

ritonaviru jednou denně

darunaviru/60

ritonaviru dvakrát denně

≥ 40 kg

darunaviru/100

ritonaviru jednou denně

darunaviru/100

ritonaviru dvakrát denně

ritonavir perorální roztok 80 mg/ml

Tento léčivý přípravek není dostupný ve všech silách. Proto není možné podávat dávky 375 mg, 450

mg a 675 mg. Pro zajištění dávkování je potřeba použít jiné léčivé přípravky s obsahem darunaviru.

U pediatrických pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky je doporučováno testování genotypu

HIV. Nicméně pokud není testování genotypu možné, je u dosud neléčených HIV pediatrických

pacientů doporučen dávkovací režim darunavir/ritonavir jednou denně u HIV pacientů již dříve

léčených inhibitory proteázy doporučen dávkovací režim dvakrát denně.

Doporučení při vynechání dávky

V případě, že si pacient uvědomí vynechání dávky přípravku Darunavir Teva a/nebo ritonaviru během

6 hodin od doby, kdy obvykle dávku užívá, doporučuje se užít předepsanou dávku s jídlem, jakmile je

to možné. Jestliže si to uvědomí déle než za 6 hodin od doby, kdy dávku obvykle užívá, má se dávka

vynechat a dále dodržovat předepsaný dávkovací režim.

Toto doporučení je založeno na poločasu darunaviru 15 hodin v přítomnosti ritonaviru a doporučeném

dávkovacím intervalu asi 12 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Zkušenosti s podáváním v této populaci jsou omezené, proto má být přípravek Darunavir Teva v této

skupině užíván s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Darunavir je metabolizován játry. U pacientů s lehkou (Child-Pugh třída A) nebo středně těžkou

(Child-Pugh třída B) poruchou funkce jater není doporučena úprava dávkování, přípravek Darunavir

Teva je však u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce

jater nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Těžká porucha funkce jater by mohla vést ke

zvýšení expozice darunaviru a zhoršení bezpečnostního profilu. Přípravek Darunavir Teva se proto

nesmí používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) (viz body 4.3, 4.4 a

5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Darunavir/ritonavir se nemá používat u dětí s tělesnou hmotností menší než 15 kg, protože dávka pro

tyto pacienty nebyla stanovena na dostatečném počtu pacientů (viz bod 5.1).

Darunavir/ritonavir se z bezpečnostních důvodů nemá používat u dětí do 3 let (viz body 4.4 a 5.3).

Dávkování přípravku Darunavir Teva a ritonaviru závislé na tělesné hmotnosti u pediatrických

pacientů je uvedeno v tabulce výše.

Těhotenství a období po porodu

V průběhu těhotenství a po porodu není nutná úprava dávkování darunaviru/ritonaviru. Přípravek

Darunavir Teva lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko (viz

body 4.4, 4.6 a 5.2).

Způsob podání

Pacienty je nutno poučit, že mají přípravek Darunavir Teva užívat s nízkou dávkou ritonaviru během

30 minut po jídle. Druh jídla nemá vliv na expozici darunaviru (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Použití u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C).

Kombinace rifampicinu s darunavirem za současného užití nízké dávky ritonaviru (viz bod 4.5).

Současné podávání s kombinovaným přípravkem obsahujícím lopinavir/ritonavir (viz bod 4.5).

Současné

podávání

s rostlinnými

přípravky

obsahujícími

třezalku

tečkovanou

Hypericum

perforatum

) (viz bod 4.5).

Současné podávání darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru a s látkami, jejichž metabolismus je velmi

závislý na CYP3A a u kterých je zvýšení jejich plasmatických hladin spojeno se závažnými a/nebo

život ohrožujícími příhodami. Mezi tyto látky patří:

alfuzosin

amiodaron, bepridil, dronedaron, chinidin, ranolazin,

astemizol, terfenadin

kolchicin, pokud je užívaný u pacientů s poruchou funkce jater a/nebo ledvin t(viz bod 4.5)

námelové alkaloidy (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

elbasvir/grazoprevir

cisaprid

lurasidon,

pimozid, kvetiapin, sertindol (viz bod 4.5)

triazolam, midazolam podávaný perorálně, (upozornění na midazolam podávaný parenterálně

viz bod 4.5)

sildenafil, pokud je užit k léčbě plicní arteriální hypertenze, avanafil - simvastatin,

lovastatin

lomitadin (viz bod 4.5)

tikagrelor (viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko

sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v

souladu s národními doporučeními.

Doporučuje

se pravidelné

hodnocení virologické odpovědi. V případě nedostatečné virologické

odpovědi nebo její ztráty je nutno provést testování rezistence.

Darunavir má být vždy užíván perorálně s nízkou dávkou ritonaviru pro zvýšení farmakokinetického

účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky (viz bod 5.2). Je tudíž vhodné

před zahájením léčby přípravkem Darunavir Teva nahlédnout do Souhrnu údajů o přípravku pro

ritonavir.

Zvýšení dávky ritonaviru nad doporučenou dávku v bodu 4.2 již významně neovlivnilo koncentrace

darunaviru. Nedoporučuje se měnit dávkování ritonavitu.

Darunavir

váže

především

-kyselý

glykoprotein.

Tato

proteinová

vazba

závislá

koncentraci, která indikuje saturaci vazby. Proto nelze vyloučit vytěsnění léčivých přípravků vysoce

vázaných na α

-kyselý glykoprotein (viz bod 4.5).

Již dříve léčení pacienti – dávkování jednou denně

U již dříve léčených pacientů se darunavir užívaný v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru jednou

denně nesmí podávat v případě, že pacienti vykazují jednu nebo více než jednu mutaci spojenou s

rezistencí k darunaviru (DRV-RAM) nebo při HIV-1 RNA v plazmě ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu

CD4+ buněk < 100 buněk x 10

/l (viz bod 4.2). Kombinace s optimalizovaným základním režimem

(OBR) jiným než ≥ 2 NRTI nebyla u této populace hodnocena. Omezené údaje jsou dostupné pro

pacienty s jinými podtypy HIV-1 než B (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Darunavir se nedoporučuje u pediatrické populace mladší než 3 roky nebo s tělesnou hmotností menší

než 15 kg (viz body 4.2 a 5.3).

Těhotenství

Darunavir lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko. Opatrnosti

je zapotřebí u těhotných žen užívajících současně léčivé přípravky, které mohou podporovat snížení

expozice darunavirem (viz body 4.5 a 5.2).

Starší pacienti

O užívání darunaviru pacienty ve věku 65 let a staršími jsou k dispozici pouze omezené informace.

Starším pacientům, kteří užívají darunavir, má být věnována zvýšená pozornost vzhledem k vyšší

frekvenci snížené funkce jater a probíhajících onemocnění nebo k jiné léčbě (viz body 4.2 a 5.2).

Závažné kožní reakce

Během klinického vývojového programu

darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byly u 0,4 % pacientů

hlášeny těžké kožní reakce, které mohly být provázeny horečkou a/nebo zvýšením aminotransferáz.

Vzácně (< 0,1 %) byly hlášeny DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptom =

poléková kožní vyrážka s eozinofilií a celkovými příznaky) a Stevens-Johnsonův syndrom a během

postmarketingového používání byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná

exantematózní pustulóza. Vyvinou-li se příznaky těžké kožní reakce, je nutno léčbu kombinací

darunavir/ritonavir okamžitě ukončit. Závažné kožní příznaky mohou zahrnovat těžkou vyrážku nebo

vyrážku provázenou horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolesti svalů nebo kloubů, puchýře, léze v

ústech,

konjunktivitidu,

hepatitidu

a/nebo

eozinofilii,

příznaky

však

nejsou

omezeny

pouze

vyjmenované.

Vyrážka

vyskytovala

častěji

pacientů

již

dříve

léčených

kombinací

darunavir/ritonavir

raltegravir než u pacientů léčených pouze kombinací darunavir/ritonavir bez raltegraviru nebo pouze

raltegravirem (bez darunaviru) (viz bod 4.8).

Darunavir obsahuje sulfonamidovou složku. Darunavir má být používán s opatrností u pacientů se

známou alergií na sulfonamidy.

Hepatotoxicita

U darunaviru byla hlášena léčivou látkou vyvolaná hepatitida (např. akutní hepatitida, cytolytická

hepatitida). Během klinického vývojového programu darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byla hepatitida

hlášena

pacientů

dostávajících

kombinovanou

antiretrovirovou

léčbu

darunavirem/ritonavirem. U pacientů s existující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy

B nebo C, je zvýšené riziko abnormalit jaterních funkcí včetně závažných a potenciálně fatálních

nežádoucích

účinků

játrech.

případě

současné

antivirové

léčby

hepatitidy

nebo

informujte v příslušných souhrnech údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.

Před zahájením léčby darunavirem užívaným v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru je nutné provést

náležitá laboratorní vyšetření a pacienty je během léčby nutno sledovat. U pacientů s chronickou

hepatitidou, cirhózou nebo u pacientů, kteří měli před léčbou zvýšenou hladinu aminotransferáz, je

nutno

zvážit

častější

sledování

AST/ALT

zejména

během

několika

počátečních

měsíců

léčby

darunavirem/ritonavirem.

Objeví-li se u pacientů užívajících darunaviru/ritonavir zhoršení jaterních funkcí (včetně klinicky

významného zvýšení jaterních enzymů a/nebo příznaky jako únava, anorexie, nauzea, žloutenka,

tmavá moč, citlivost jater, hepatomegalie), je nutno okamžitě zvážit přerušení nebo ukončení léčby

kombinací darunavir/ritonavir.

Pacienti se souběžnými onemocněními

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost darunaviru/ritonaviru nebyly stanoveny u pacientů se závažnými probíhajícími

jaterními poruchami, a darunavir je proto kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Vzhledem

zvýšeným

hladinám

volného

darunaviru

plazmě

být

darunavir

používán

opatrností u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin se nevyžaduje žádné zvláštní opatření nebo úprava dávky

darunaviru/ritonaviru. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru a ritonaviru na plazmatické proteiny

U těchto pacientů proto nejsou nutná žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti s hemofilií

Byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánních kožních hematomů a krvácení do

kloubů u pacientů s hemofilií A a B, kteří byli léčeni PI. Některým pacientům byl navíc podáván

faktor VIII. Léčba PI pokračovala nebo byla obnovena u více než poloviny hlášených případů, pokud

došlo k jejímu ukončení. Třebaže mechanismus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o kauzální

souvislosti. Pacienti s hemofilií mají být upozorněni na možnost zvýšené krvácivosti.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a

glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.

U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti

není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba

dodržovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Osteonekróza

Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci

alkoholu, závažnou imunosupresi, vysoký BMI), byly případy osteonekrózy hlášeny zvláště u pacientů

pokročilým

onemocněním

a/nebo

pacientů

dlouhodobou

expozicí

kombinované

antiretrovirové terapii (CART). Pacientům má být doporučeno vyhledat lékaře, jestliže pociťují bolest

kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu.

Imunorestituční zánětlivý syndrom

infikovaných

pacientů

závažnou

imunodeficiencí

době

zahájení

kombinované

antiretrovirové

léčby

(CART)

může

dostavit

zánětlivá

reakce

dosud

asymptomatické

nebo

reziduální oportunní patogeny a může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků.

Obvykle byly takovéto reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení CART.

Relevantními

příklady

jsou

retinitida

vyvolaná cytomegalovirem, generalizované

a/nebo

fokální

mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná patogenem

Pneumocystis jirovecii (

dříve známa jako

Pneumocystis carinii

). Jakékoli zánětlivé projevy by měly být vyšetřeny a v případě nutnosti má být

zahájena léčba. V klinických studiích s darunavirem v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru byla dále

pozorována reaktivace virů

herpes simplex

herpes zoster

Při

imunitní

reaktivaci

také

hlášen

výskyt

autoimunitních

onemocnění

(jako

Gravesova

choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho

měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8).

Interakce s léčivými přípravky

Některé studie interakcí byly provedeny s darunavirem v nižších než doporučených dávkách. Účinek

na současně podávané léčivé přípravky může být tedy podhodnocen a může být zapotřebí klinické

monitorování bezpečnosti. Úplné informace o interakcích s jinými léčivými přípravky viz bod 4.5.

Podání efavirenzu v kombinaci s potencovaným darunavirem jednou denně může vést k nižším než

optimálním C

. Je-li nutno podat efavirenz společně s kombinací darunavirem musí se použít režim

darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně. (viz bod 4.5).

U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A a P-glykoproteinu (P-gp) byly hlášeny

život ohrožující a fatální lékové interakce (viz body 4.3 a 4.5).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru (ritonavir pro zlepšení farmakokinetiky)

Darunavir a ritonavir jsou inhibitory CYP3A, CYP2D6 a P-gp. Současné podávání darunaviru a

ritonaviru a léčivých přípravků, které jsou primárně metabolizovány CYP3A a/nebo CYP2D6 nebo

transportovány P-gp, může vést ke zvýšení jejich systémové expozice, které může vést ke zvýšení

nebo prodloužení jejich terapeutického účinku a nežádoucích účinků.

Současné podávání darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru a s látkami, jejichž metabolismus je velmi

závislý na CYP3A a u kterých je zvýšení jejich plasmatických hladin spojeno se závažnými a/nebo

život ohrožujícími příhodami (nízký terapeutický index) (viz bod 4.3).

Celkové zvýšení farmakokinetického účinku vyvolané ritonavirem vedlo přibližně ke 14násobnému

zvýšení

systémové

expozice

darunaviru

jednorázové

perorální

dávce

darunaviru

kombinaci s ritonavirem 100 mg dvakrát denně. Z tohoto důvodu musí být darunavir užíván pouze v

kombinaci s přípravkem, který optimalizuje farmakokinetiku darunaviru (viz bod 4.4 a 5.2).

Klinická

studie,

které

byla

použita

směs

léčivých

přípravků

metabolizovaných

cytochromy

CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, prokázala zvýšení aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibici aktivity

CYP2D6

přítomnosti

darunaviru/ritonaviru,

což

přičíst

přítomnosti

darunaviru/ritonaviru.

Společné podávání darunaviru a ritonaviru s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány

CYP2D6

(jako

např.

flekainid,

propafenon,

metoprolol),

může

vést

zvýšení

plazmatických

koncentrací těchto léčivých přípravků, což může zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutický účinek a

nežádoucí

účinky.

Společné

podávání

darunaviru

ritonaviru

léčivými

přípravky

primárně

metabolizovanými CYP2C9 (jako např. warfarin) a CYP2C19 (jako např. methadon) může vést ke

snížení

systémové

expozice

těmto

léčivých

přípravkům,

což

může

snížit

nebo

zkrátit

jejich

terapeutický účinek.

Ačkoli účinek na CYP2C8 byl studován pouze

in vitro

, společné podávání darunaviru a ritonaviru a

léčivých

přípravků

primárně

metabolizovaných

CYP2C8

(jako

např.

paklitaxel,

rosiglitazon,

repaglinid) může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivým přípravkům, což může snížit nebo

zkrátit jejich terapeutický účinek.

Ritonavir inhibuje transportéry P-glykoproteinu, OATP1B1 a OATP1B3 a současné užívání se

substráty těchto transportérů může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto látek (např.

dabigartan etexilát, digoxin, statiny a bosentan; viz níže uvedená tabulka interakcí).

Léčivé přípravky ovlivňující expozici darunaviru/ritonaviru

Darunavir a ritonavir jsou metabolizovány CYP3A. Současné podávání s léčivými přípravky, které

jsou induktory CYP3A, může vést ke zvýšení vylučování darunaviru a ritonaviru a k poklesu jejich

plazmatické koncentrace darunaviru a ritonaviru (např. rifampicin, třezalka tečkovaná, lopinavir).

Současné podávání darunaviru a ritonaviru s léčivými přípravky, které jsou inhibitory CYP3A může

vést ke snížení clearance darunaviru a ritonaviru a ke zvýšení plasmatických koncentrací darunaviru a

ritonaviru (např. indinavir, systémová azolová antimykotika jako klotrimazol). Tyto interakce jsou

popsány v tabulce níže.

Tabulka interakcí

Interakce mezi darunavirem/ritonavirem a antiretrovirovými i ne-antiretrovirovými léčivými přípravky

jsou uvedeny v tabulce níže (nebylo stanoveno „ND“). Směr šipky u každého z farmakokinetických

parametrů je založen na 90% intervalu spolehlivosti změny geometrických průměrů (GMR) v rozmezí

(↔) 80 – 125 %, pod ním (↓) nebo nad ním (↑).

Některé studie interakcí (označeny

v tabulce níže) byly provedeny s darunavirem v nižších než

doporučených dávkách nebo s jiným dávkovacím režimem (viz bod 4.2 Dávkování). Účinek na

současně podávané léčivé přípravky může být tedy podhodnocen a může být zapotřebí klinické

monitorování bezpečnosti.

INTERAKCE A DOPORUČENÉ DÁVKOVÁNÍ S JINÝMI LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY

Léčivé přípravky podle

terapeutické oblasti

Interakce

Změna geometrického průměru (%)

Doporučení

týkající

se

současného

podávání

HIV ANTIRETROVIROTIKA

Inhibitory přenosu řetězce integrázou

Dolutegravir

AUC dolutegraviru ↓ 32 %

dolutegraviru 38 %

dolutegraviru ↓ 11 %

dolutegravir ↔*

použitím

zkřížené

studie

srovnávající

s předešlými farmakokinetickými údaji

Darunavir

podávaný

s nízkou

dávkou

ritonaviru a dolutegravirem může být

užíván bez úpravy dávkování.

Raltegravir

Některá klinická hodnocení naznačují, že

by raltegravir mohl způsobovat mírný

pokles plazmatických koncentrací

darunaviru.

V současnosti se zdá, že účinek

raltegraviru na plazmatické koncentrace

darunaviru není klinicky relevantní.

Kombinaci darunavir s nízkou dávkou

ritonaviru a raltegravir lze použít bez

úpravy dávkování.

Nukleo(s/t)idové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI)

Didanosin

400 mg jednou denně

AUC didanosinu ↓ 9 %

didanosinu ND

didanosinu ↓ 16 %

AUC darunaviru ↔

darunaviru ↔

darunaviru ↔

Kombinaci darunavir s nízkou dávkou

ritonaviru s didanosinem lze použít bez

úpravy dávkování. Didanosin je nutno

podávat na lačno, tedy 1 hodinu před

nebo 2 hodiny po podání

darunaviru/ritonaviru s potravou.

Tenofovir-disoproxil-

245 mg jednou denně

AUC tenofoviru ↑ 22 %

tenofoviru ↑ 37 %

tenofoviru ↑ 24 %

darunaviru ↑ 21 %

darunaviru ↑ 24 %

darunaviru ↑ 16 %

(↑ tenofovir vzhledem k účinku na MDR-

transport v tubulech ledvin)

Pokud je užíván darunavir společně

s nízkou dávkou ritonaviru podávaný

v kombinaci s tenofovirem-

disoproxilem, může být zapotřebí

sledování ledvinových funkcí,

především u pacientů se základním

systémovým onemocněním,

onemocněním ledvin nebo u pacientů,

kteří užívají nefrotoxické látky.

Emtricitabin/tenofovir-

alafenamid

Tenofovir-alafenamid ↔

Tenofovir ↑

Pokud se používají darunavir spolu

s nízkou dávkou ritonaviru, je

doporučená dávka

emtricitabinu/tenofovir-alafenamidu

200/10 mg jednou denně.

Abakavir

Emtricitabin

Lamivudin

Stavudin

Zidovudin

Nebylo studováno. Na základě různých

způsobů vylučování ostatních NRTI,

zidovudinu, emtricitabinu, stavudinu,

lamivudinu, které jsou primárně

vylučovány ledvinami, a abakaviru, který

není metabolizován CYP450, se

nepředpokládají interakce těchto léčiv a

darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru.

Darunavir společně s nízkou dávkou

ritonaviru lze použít s NRTI bez úpravy

dávkování.

Nenukleo(s/t)idové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)

Efavirenz

600 mg jednou denně

AUC efavirenzu ↑ 21 %

efavirenzu ↑ 17 %

efavirenzu ↑ 15 %

AUC darunaviru ↓ 13 %

Při současném užívání darunaviru

podávaného současně s nízkou dávkou

ritonaviru, může být v kombinaci

s efavirenzem zapotřebí klinické

darunaviru ↓ 31 %

darunaviru ↓ 15 %

(↑ efavirenzu na základě inhibice

CYP3A)

(↓

darunaviru

základě

indukce

CYP3A)

sledování centrálního nervového

systému z důvodu toxicity způsobené

zvýšenou expozicí efavirenzu.

Efavirenz v kombinaci s

darunavirem/ritonavirem 800/100 mg

jednou denně může vést k nižším než

optimálním C

. Je-li nutno podat

efavirenz společně s kombinací

darunavir/ritonavir, musí se použít

režim darunavir/ritonavir 600/100 mg

dvakrát denně (viz bod 4.4).

Etravirin

100 mg dvakrát denně

AUC etravirinu ↓ 37%

etravirinu ↓ 49 %

etravirinu ↓ 32 %

AUC darunaviru ↑ 15 %

darunaviru ↔

darunaviru ↔

Kombinaci darunaviru podávaného

společně s nízkou dávkou ritonaviru a

etravirinem

200 mg dvakrát denně

použít bez úpravy dávkování.

Nevirapin

200 mg dvakrát denně

AUC nevirapinu ↑ 27 %

nevirapinu ↑ 47 %

nevirapinu ↑ 18 %

darunavir: koncentrace byly

konzistentní s historickými údaji

(↑

nevirapinu

základě

inhibice

CYP3A)

Kombinaci darunaviru podávaného

společně s nízkou dávkou ritonaviru a

nevirapinem lze použít bez úpravy

dávkování.

Rilpivirin

150 mg jednou denně

AUC rilpivirinu ↑ 130 %

rilpivirinu ↑ 178 %

rilpivirinu ↑ 79 %

AUC darunaviru ↔

darunaviru ↓ 11 %

darunaviru ↔

Darunavir společně s nízkou dávkou

ritonaviru a rilpivirin lze použít bez

úpravy dávkování.

HIV inhibitory protézy (PI) – bez souběžného podávání nízké dávky ritonaviru

Atazanavir

300 mg jednou denně

AUC atazanaviru ↔

atazanaviru ↑ 52 %

atazanaviru ↓ 11 %

AUC darunaviru ↔

darunaviru ↔

darunaviru ↔

Atazanavir: srovnání

atazanaviru/ritonaviru 300/100 mg

jednou denně proti atazanaviru 300 mg

jednou denně v kombinaci s

darunavirem/ritonavirem 400/100 mg

dvakrát denně

Darunavir: srovnání arunaviru/ritonaviru

400/100 mg dvakrát denně proti

darunaviru/ritonaviru 400/100 mg

dvakrát denně v kombinaci s

atazanavirem 300 mg jednou denně.

Kombinaci darunaviru podávaného

společně s nízkou dávkou ritonaviru a

atazanavirem lze použít bez úpravy

dávkování.

Indinavir

800 mg dvakrát denně

AUC indinaviru ↑ 23 %

indinaviru ↑ 125 %

indinaviru ↔

AUC darunaviru ↑ 24 %

darunaviru ↑ 44 %

darunaviru ↑ 11 %

Indinavir: srovnání indinaviru/ritonaviru

800/100 mg dvakrát denně proti

indinaviru/darunaviru/ritonaviru

800/400/100 mg dvakrát denně

Darunavir: srovnání

darunaviru/ritonaviru 400/100 mg

dvakrát denně proti darunaviru/ritonaviru

Pokud je indinavir užíván v kombinaci

s darunavirem podávaným s nízkou

dávkou ritonaviru, může být v případě

nesnášenlivosti přípustná úprava dávky

indinaviru z 800 mg dvakrát denně na

600 mg dvakrát denně.

400/100 mg v kombinaci s indinavirem

800 mg dvakrát denně.

Sachinavir

1 000 mg dvakrát denně

AUC darunaviru ↓ 26 %

darunaviru ↓ 42 %

darunaviru ↓ 17 %

AUC sachinaviru ↓ 6 %

sachinaviru ↓ 18 %

sachinaviru ↓ 6 %

Sachinavir: srovnání

sachinaviru/ritonaviru 1 000/100 mg

dvakrát denně proti

sachinaviru/darunaviru/ritonaviru 1

000/400/100 mg dvakrát denně

Darunavir: srovnání arunaviru/ritonaviru

400/100 mg dvakrát denně proti

darunaviru/ritonaviru 400/100 mg v

kombinaci se sachinavirem 1 000 mg

dvakrát denně.

Kombinace darunaviru podávaného s

nízkou dávkou ritonaviru se

sachinavirem se nedoporučuje.

HIV inhibitory proteázy (PI) – se souběžným podáváním nízkých dávek ritonaviru

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg dvakrát

denně

Lopinavir/ritonavir

533/133,3

dvakrát

denně

AUC lopinaviru ↑ 9 %

lopinaviru ↑ 23 %

lopinaviru ↓ 2 %

AUC darunaviru ↓ 38%

darunaviru ↓ 51 %

darunaviru ↓ 21 %

AUC lopinaviru ↔

lopinaviru ↑ 13 %

lopinaviru ↑ 11 %

AUC darunaviru ↓ 41 %

darunaviru ↓ 55 %

darunaviru ↓ 21 %

založeno na hodnotách nenormalizovaných

dávek

Vzhledem ke snížení expozice (AUC)

darunaviru o 40 % nebyly odpovídající

dávky pro kombinaci stanoveny. Proto

je současné podávání darunaviru

s nízkou dávkou ritonaviru

s kombinovaným přípravkem

obsahujícím lopinavir/ritonavir

kontraindikováno (viz bod 4.3).

ANTAGONISTÉ CCR5

Maravirok

150 mg dvakrát denně

AUC maraviroku ↑ 305 %

maraviroku ND

maraviroku ↑ 129 %

Koncentrace darunaviru

ritonaviru byly

konzistentní s historickými údaji.

Dávka maraviroku při současném

podávání s darunavirem s nízkou

dávkou ritonaviru.

ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTORU

Afluzosin

Na základě teoretických úvah se

očekává, že darunavir zvýší koncentraci

afluzosinu v plazmě. (inhibice CYP3A)

Současné podávání darunaviru spolu

s nízkou dávkou ritonaviru s

afluzosinem je kontraindikováno (viz

bod 4.3).

ANESTETIKA

Alfentanil

Nebylo studováno. Metabolismus

alfentanilu je zprostředkován CYP3A a

tak může být inhibován darunavirem

s nízkou dávkou ritonaviru.

Současné užívání s darunavirema

nízkou dávkou ritonaviru může

vyžadovat snížení dávky alfentanilu a

sledování rizika prodloužené a

zpožděné respirační deprese.

ANTIANGINÓZA/ANTIARYTMIKA

Disopyramid

Flekainid

Lidokain (systémový)

Mexiletin

Propafenon

Amiodaron

Bepridil

Dronedaron

Nebylo studováno. Očekává se, že

darunavir zvýší plazmatickou

koncentraci těchto antiarytmik. (inhibice

CYP3A a/nebo CYP2D6)

Je třeba opatrnosti a je doporučeno

sledování terapeutických koncentrací,

jsou-li k dispozici, u těchto antiarytmik,

pokud jsou současně podávána

s darunavirem s nízkou dávkou

ritonaviru.

Současné podávání darunaviru s nízkou

dávkou ritonaviru a amiodaronu,

bepridilu, dronedaronu, chinidinu, nebo

Chinidin

Ranolazin

ranolazinu je kontraindikován (viz bod

4.3).

Digoxin

jednorázová

dávka

AUC digoxinu ↑ 61 %

digoxinu ND

digoxinu ↑ 29 %

(↑ digoxinu pravděpodobně na základě

inhibice P-gp)

U pacientů, kteří jsou léčeni

darunavirem/ritonavirem se doporučuje,

aby v případě užívání digoxinu byly na

začátku předepisovány co nejnižší

možné dávky digoxinu vzhledem k

nízkému terapeutickému indexu

digoxinu. Dávka digoxinu má být

opatrně titrována k dosažení

požadovaného klinického účinku při

současném hodnocení celkového

klinického stavu pacienta.

ANTIBIOTIKA

Klarithromycin

500 mg dvakrát denně

AUC klarithromycinu ↑ 57 %

klarithromycinu ↑ 174 %

klarithromycinu ↑ 26 %

AUC darunaviru ↓ 13 %

darunaviru ↑ 1 %

darunaviru ↓ 17 %

Koncentrace metabolitu

14-OH-klarithromycinu nebyly při

kombinaci s přípravkem

PREZISTA/ritonavirem detekovatelné.

(↑ klarithromycinu na základě inhibice

CYP3A a možné inhibice Pgp)

Při kombinaci klarithromycinu

s darunavirem/ritonavirem je nutná

opatrnost.

U pacientů s poruchou funkce ledvin je

třeba nahlédnou do souhrnu údajů o

přípravku pro klaritromycin pro

doporučenou dávku.

ANTIKOAGULANCIA

Apixaban

Dabigatran-etexilát

Rivaroxaban

Nebylo studováno. Současné užívání

darunaviru s těmito antikoagulancii může

zvýšit jejich koncentrace. (inhibice

CYP3A a/nebo P-gp)

Současné použití darunaviru s nízkou

dávkou ritonaviru a těchto

antikoagulancií se nedoporučuje.

Warfarin

Nebylo studováno. Koncentrace

warfarinu mohou být ovlivněny při

současném užívání s darunavirem

s nízkou dávkou ritonaviru.

Při užívání warfarinu s darunavirem

s nízkou dávkou ritonaviru má být

sledován INR (International

Normalized Ratio).

ANTIKONVULZIVA

Fenobarbital

Fenytoin

Nebylo studováno. Očekává se, že

fenobarbital a fenytoin snižují

plazmatické koncentrace darunaviru a

přípravku zlepšujícího jeho

farmakokinetiku. (indukce enzymů

CYP450)

Darunavir podávaný s nízkou dávkou

ritonaviru se v kombinaci s těmito

látkami nemá užívat.

Karbamazepin

200 mg dvakrát denně

AUC karbamazepinu ↑ 45 %

karbamazepinu ↑ 54 %

karbamazepinu ↑ 43 %

AUC darunaviru ↔

darunaviru ↓ 15 %

darunaviru ↔

Pro darunavir/ritonavir se nedoporučuje

úprava dávkování.

Je-li nutno kombinovat

darunavir/ritonavir a karbamazepin, je

pacienty nutno monitorovat na

potenciální nežádoucí účinky spojené s

karbamazepinem. Je nutno monitorovat

koncentrace karbamazepinu a pro

adekvátní odpověď titrovat jeho dávku.

Z uvedených poznatků vyplývá, že při

podávání darunaviru/ritonaviru může

být nutné dávku karbamazepinu snížit o

25 % - 50 %.

Klonazepam

Nebylo studováno. Současné podávání

potencovaného darunaviru s

klonazepamem může zvýšit koncentrace

klonazepamu. (inhibice CYP3A)

Pokud se darunavir podává současně

spolu s nízkou dávkou ritonaviru a

klonazepamem, doporučuje se klinické

sledování.

ANTIDEPRESIVA

Paroxetin

AUC paroxetinu↓ 39%

Pokud jsou antidepresiva současně

20 mg jednou denně

Sertralin

50 mg jednou denně

Amitriptylin

Desipramin

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

paroxetinu ↓ 37%

paroxetinu ↓ 36%

darunaviru ↔

darunaviru ↔

darunaviru ↔

AUC sertralinu ↓ 49%

sertralinu ↓ 49%

sertralinu↓ 44%

darunaviru ↔

darunaviru ↓ 6%

darunaviru ↔

Současné užívání darunaviru s nízkou

dávkou ritonaviru a těchto antidepresiv

může zvýšit koncentrace antidepresiv

(inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A)

podávána s darunavirem s nízkou

dávkou ritonaviru, je doporučeno

titrovat dávku antidepresiv na základě

zhodnocení klinické odpovědi

antidepresiv. Navíc pacienti, léčení

stabilní dávkou těchto antidepresiv, u

nichž byla zahájena léčba darunavirem

s nízkou dávkou ritonaviru mají být

sledováni pro adekvátní terapeutickou

odpověď antidepresiv.

Je doporučeno klinické sledování,

pokud se současně podává darunavir

s nízkou dávkou ritonaviru s těmito

antidepresivy a může být třeba úprava

dávkování antidepresiv.

ANTIMYKOTIKA

Vorikonazol

Nebylo studováno. Ritonavir může

snižovat koncentrace vorikonazolu

v plazmě. (indukce enzymů CYP450

ritonavirem)

Vorikonazol nemá být kombinován

současně s darunavirem s nízkou

dávkou ritonaviru, dokud nebude

posouzen poměr prospěch/riziko pro

užívání vorikonazolu.

Flukonazol Isavukonazol

Itrakonazo

Posakonazol

Klotrimazol

Nebylo studováno. Darunavir/ může

zvýšit plazmatické koncentrace

antimykotik a posakonazol,

isavukonazol, itrakonazol nebo

flukonazol mohou zvýšit koncentrace

darunaviru. (inhibice CYP3A a/nebo P-

Nebylo studováno. Současné systémové

užívání klotrimazolu a darunaviru spolu

s nízkou dávkou ritonaviru mohou zvýšit

plazmatické koncentrace darunaviru

a/nebo klotrimazolu.

darunaviru ↑ 33 % (na základě

farmakokinetického populačního

modelu)

Je zapotřebí opatrnosti a je doporučeno

klinické sledování.

Pokud je nutné současné užívání,

neměla by denní dávka intrakonazolu

překročit 200 mg

ANTIURATIKA

Kolchicin

Nebylo studováno. Současné užívání

kolchicinu a darunaviru s nízkou dávkou

ritonaviru může zvýšit expozici

kolchicinu.

Inhibice CYP3A a / nebo P-

U pacientů s normální funkcí ledvin

nebo jater, pokud je nutná léčba

darunavirem s nízkou dávkou

ritonaviru se doporučuje snížit

dávku kolchicinu nebo přerušit jeho

podávání. U pacientů s poruchou

funkce ledvin nebo jater je použití

kolchicinu s darunavirem spolu

s nízkou dávkou ritonaviru

kontraindikováno (viz body 4.3 a

4.4).

ANTIMALARIKA

Artemether/lumefantrin

80/480 mg, 6 dávek

v 0., 8., 24., 36., 48. a

60. hodině

AUC artemetheru ↓ 16 %

artemetheru ↔

artemetheru ↓ 18 %

AUC dihydroartemisininu ↓ 18 %

dihydroartemisininu ↔

dihydroartemisininu ↓ 18 %

AUC lumefantrinu ↑ 175 %

lumefantrinu ↑ 126 %

Kombinaci darunaviru a

artemetheru/lumefantrinu lze použít bez

úpravy dávkování; vzhledem ke

zvýšené expozici lumefantrinu je však

nutno kombinaci používat s opatrností.

lumefantrinu ↑ 65 %

AUC darunaviru ↔

darunaviru ↓ 13 %

darunaviru ↔

ANMTITUBERKULOTIKA

Rifampicin

Rifapentin

Nebylo studováno. Rifapentin a

rifampicin jsou silnými induktory

CYP3A a bylo prokázáno, že způsobují

hluboké poklesy v koncentracích jiných

inhibitorů proteázy, což může vést ke

ztrátě virologické odpovědi a rozvoji

rezistence (indukce enzymu CYP450).

Během pokusů překonat sníženou

expozici zvýšením dávky jiných

proteázových inhibitorů s nízkou dávkou

ritonaviru byla zjištěna vysoká frekvence

jaterních reakcí s rifampicinem.

Kombinace rifapentinu a darunaviru

s nízkou dávkou ritonaviru se

nedoporučuje.

Kombinace rifampicinu a darunaviru

s nízkou dávkou ritonaviru je

kontraindikována (viz bod 4.3).

Rifabutin

150 mg obden

rifabutinu ↑ 55 %

min **

rifabutinu ↑ ND

max **

rifabutinu ↔

AUC darunaviru ↑ 53 %

darunaviru ↑ 68 %

darunaviru ↑ 39 %

součet aktivních složek rifabutinu (mateřské

léčivo

+ 25-

O-

desacetyl metabolit)

Studie interakcí ukázala srovnatelnou

denní systémovou expozici rifabutinu při

léčbě 300 mg jednou denně a léčbě 150

mg obden společně s kombinací

darunavir/ritonavir (600/100 mg dvakrát

denně) s přibližně 10násobným zvýšením

denní expozice aktivnímu metabolitu 25-

O-

desacetylrifabutinu. AUC pro součet

aktivních složek rifabutinu (mateřské

léčivo + 25-

O-

desacetylrifabutin

metabolit) byla zvýšena 1,6násobně,

zatímco C

zůstávala srovnatelná.

Údaje o srovnání se 150 mg jednou

denně chybějí.

(Rifabutin je induktorem a substrátem

CYP3A). Při podání darunaviru se 100

mg ritonaviru spolu s rifabutinem

(150 mg obden) bylo pozorováno

zvýšení systémové expozice darunaviru.

U pacientů léčených kombinací

darunaviru spolu s ritonavirem je

vhodné snížit obvyklou dávku

rifabutinu 300 mg/den o 75 % (tj.

rifabutin 150 mg obden) a zvýšit

sledování nežádoucích účinků

spojených s rifabutinem.

V případě problému s bezpečností je

nutno zvážit další prodloužení intervalu

mezi dávkami rifabutinu a/nebo

monitorování hladin rifabutinu.

Pozornost je nutno věnovat

doporučeným postupům pro léčbu

tuberkulózy u pacientů infikovaných

HIV.

Na základě bezpečnostního profilu

darunaviru/ritonaviru není tento vzestup

expozice darunaviru v přítomnosti

rifabutinu důvodem pro úpravu dávky

kombinace darunavir/ritonavir.

Na základě farmakokinetického modelu

je vhodné snížení dávky o 75 % také u

pacientů léčených jinými dávkami

rifabutinu než 300 mg/den.

CYTOSTATIKA

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vinkristin

Everolimus

Nebylo studováno. Očekává se, že

darunavir zvyšuje plazmatické

koncentrace těchto cytostatik. (inhibice

CYP3A)

Koncentrace těchto léčivých přípravků

může být zvýšena, pokud jsou

podávány současně s darunavirem

s nízkou dávkou ritonaviru, což vede ke

zvýšení nežádoucích účinků obvykle

spojovaných s těmito látkami.

Opatrnosti je zapotřebí při kombinaci

některého z těchto cytostatik

s darunavirem/ritonavirem.

Současné použití everolimu a

darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru

se nedoporučuje.

ANTIAGREGANCIA

Tikagrelor

Nebylo studováno. Současné podání

Současné podávání darunaviru s nízkou

s darunavirem s nízkou dávkou ritonaviru

může vést k významnénu zvýšení

expozice tikagreloru.

dávkou ritonaviru s tikagrelorem je

kontraindikováno (viz bod 4.3).

Je doporučeno použití jiných

antiagregancií, které nejsou ovlivněny

inhibici nebo indukci CYP (např.

prasugrel).

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA

Kvetiapin

Nebylo studováno. Očekává se, že

darunavir zvyšuje plazmatické

koncentrace těchto antipsychotik.

(inhibice CYP3A)

Souběžné podávání darunaviru s nízkou

dávkou ritonaviru a kvetiapinu je

kontraindikováno, protože by to mohlo

zvýšit toxicitu související s

kvetiapinem. Zvýšená koncentrace

kvetiapinu může vést ke kómatu (viz

bod 4.3).

Perfenazin

Risperidon

Thioridazin

Lurasidon

Pimozid

Sertindol

Nebylo studováno. Očekává se, že

darunavir zvyšuje plazmatické

koncentrace těchto antipsychotik.

(inhibice CYP3A, CYP2D6 a/nebo P-gp)

Může být třeba snížit dávku těchto

léčivých přípravků, pokud jsou

podávány spolu s darunavirem s nízkou

dávkou ritonaviru.

Souběžné podávání darunaviru s nízkou

dávkou ritonaviru a lurasidonu,

pimozidu nebo sertindolu je

kontraindikováno (viz bod 4.3).

BETABLOKÁTORY

Karvedilol

Metoprolol

Timolol

Nebylo studováno. Očekává se, že

darunavir zvýší plazmatické koncentrace

těchto betablokátorů. (inhibice CYP2D6)

Při současném podávání darunaviru s

betablokátory je doporučeno klinické

sledování. Je třeba zvážit snížení dávky

betablokátoru.

BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ

Amlodipin

Diltiatzem

Felodipin

Nikardipin

Nifedipin

Verapamil

Nebylo studováno. Při podávání

darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru je

možné očekávat zvýšení plazmatických

koncentrací antagonistů kalciových

kanálů.(inhibice CYP3A a/nebo

CYP2D6)

Pokud jsou tato léčiva podávána

současně s darunavirem s nízkou

dávkou ritonaviru, doporučuje se

klinické sledování léčebných a

nežádoucích účinků.

KORTIKOSTEROIDY

Kortikosteroidy primárně

metabolizované

prostřednictvím CYP3A

(včetně betametasonu,

budesonidu, flutikasonu,

mometasonu,

prednisonu,

triamcinolonu)

Flutikason: V klinické studii, kdy byly

tobolky obsahující 100 mg ritonaviru

podávány dvakrát denně současně s 50

μg flutikason-propionátu (4x denně)

intranazálně po 7 dní zdravým

subjektům, se významně zvýšily

plazmatické hladiny flutikason-

propionátu, zatímco hladiny endogenního

hydrokortisonu poklesly přibližně o 86 %

(při 90% intervalu spolehlivosti 82 - 89

%). Vyšší účinky lze očekávat, pokud je

flutikason inhalován. Systémové

kortikosteroidní účinky včetně

Cushingova syndromu a adrenální

suprese byly hlášeny u pacientů, kteří

byli léčeni ritonavirem a inhalovali nebo

si aplikovali intranazálně flutikason.

Účinky vysoké systémové expozice

flutikasonu na plazmatické hladiny

ritonaviru nejsou dosud známy.

Další kortikosteroidy: interakce nebyly

studovány. Plazmatické koncentrace

těchto léčivých přípravků mohou být

zvýšeny v případě současného podávání

Současné užívání darunaviru s nízkou

dávkou ritonaviru a kortikosteroidů,

které jsou metabolizovány

prostřednictvím CYP3A (např.

flutikason-propionát nebo jiné inhalační

nebo nazální kortikosteroidy) mohou

zvyšovat riziko vzniku účinků

systémově podávaných kortikosteroidů,

včetně Cushingova syndromu a

adrenální suprese.

Současné užívání s kortikosteroidy

metabolizovanými CYP3A se

nedoporučuje, ledaže potenciální

prospěch léčby pro pacienta převažuje

nad rizikem a v takovém případě musí

být pacienti pečlivě sledováni z důvodu

systémových účinků kortikosteroidů.

Alternativní kortikosteroidy, které jsou

méně závislé na metabolismu CYP3A,

např. beklometason pro intranazální

nebo inhalační podání musí být

zváženy, hlavně v případě

dlouhodobého používání.

darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru,

což vede k redukci sérových koncentrací

kortisolu.

Dexamethason

(systémově podávaný)

Nebylo studováno. Dexamethason může

snižovat koncentrace darunaviru v

plazmě. (indukce CYP3A)

Systémově podaný dexamethason má

být v kombinaci s darunavirem s nízkou

dávkou ritonaviru užíván s opatrností.

ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÉHO RECEPTORU

Bosentan

Nebylo studováno. Současné podávání

bosentanu a darunaviru s nízkou dávkou

ritonaviru může zvyšovat plazmatické

koncentrace bosentanu.)

Očekává se, že bosentan sníží

plazmatické koncentrace darunaviru

a/nebo jeho přípravků zlepšující

farmakokinetiku. (CYP3A indukce)

Při současném podávání darunaviru s

nízkou dávkou ritonaviru je nutno

monitorovat toleranci pacienta k

bosentanu.

PŘÍMO UČINKUJÍCÍ ANTIVIROTIKA PROTI VIRU HEPATITIDY C (HCV)

Inhibitory proteázy NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir

Darunavir s nízkou dávkou ritonaviru

může zvýšit expozici ke grazopreviru.

(inhibice CYP3A a OATP1B)

Současné užívání darunaviru s nízkou

dávkou ritonaviru a s

elbasvirem/grazoprevirem je

kontraindikováno (viz bod 4.3).

Boceprevir

800 mg třikrát denně

AUC bocepreviru ↓ 32 %

bocepreviru ↓ 35 %

bocepreviru ↓ 25 %

AUC darunaviru ↓ 44 %

darunaviru ↓ 59 %

darunaviru ↓ 36 %

Kombinace darunaviru s nízkou dávkou

ritonaviru s boceprevirem se

nedoporučuje.

Simeprevir

AUC simepreviru ↑ 159%

simepreviru ↑ 358%

simepreviru ↑ 79%

AUC darunaviru ↑ 18%

darunaviru ↑ 31%

darunaviru

Ve studii interakcí byla dávka 50 mg

simepreviru při současném podávání

darunaviru/ritonaviru srovnávána

s dávkou 150 mg ve skupině léčené

samotným simeprevirem.

Nedoporučuje se současné podávání

darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru

se simeprevirem.

ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY

Třezalka tečkovaná

Hypericum perforatum

Nebylo studováno. Očekává se, že

třezalka tečkovaná snižuje plazmatické

koncentrace darunaviru a ritonaviru

(indukce CYP450).

Darunavir s nízkou dávkou ritonaviru

nesmí být užíván společně s přípravky,

které obsahují třezalku tečkovanou

Hypericum

perforatum

) (viz bod 4.3). Jestliže

pacient již třezalku užívá, ukončete její

užívání a v případě možnosti

zkontrolujte virové hladiny.

Expozice darunaviru (a také expozice

ritonaviru) mohou po ukončení

podávání třezalky stoupat.

Indukční účinek může po ukončení

léčby třezalkou přetrvávat po dobu

nejméně 2 týdnů.

INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY

Lovastatin

Simvastatin

Nebylo studováno. Očekává se výrazné

zvýšení plazmatických koncentrací

lovastatinu a simvastatinu, pokud jsou

podávány s darunavirem s nízkou dávkou

ritonaviru. (inhibice CYP3A)

Zvýšené koncentrace lovastatinu nebo

simvastinu v plazmě mohou vyvolat

myopatii, včetně rhabdomyolýzy.

Současné užívání darunaviru s nízkou

dávkou ritonaviru s lovastatinem a

simvastatinem je proto

kontraindikováno (viz bod 4.3).

Atorvastatin

10 mg jednou denně

AUC atorvastatinu ↑ 3 – 4krát

atorvastatinu ↑

5,5 - 10krát

atorvastatinu ↑ ≈2krát

darunavir/ritonavir

Pokud je žádoucí současné užívání

atorvastatinu a darunaviru s nízkou

dávkou ritonaviru, doporučuje se

zahájit léčbu atrovastatinem v dávce 10

mg jednou denně. Postupným

zvyšováním dávky atorvastatinu může

být dosaženo uspokojivé léčebné

odpovědi.

Pravastatin

40 mg jednorázová

dávka

AUC pravastatinu ↑ 81 %

pravastatinu ND

pravastatinu ↑ 63 %

u omezeného počtu subjektů byl pozorován až

pětinásobný vzestup

Pokud je žádoucí současné užívání

pravastatinu a darunaviru s nízkou

dávkou ritonaviru, doporučuje se

zahájit léčbu co nejnižší možnou

dávkou pravastatinu a dávku postupně

zvyšovat až do dosažení požadovaného

klinického účinku, za současného

sledování bezpečnosti.

Rosuvastatin

10 mg jednou denně

AUC rosuvastatinu ↑ 48 %

rosuvastatinu ↑ 144 %

na základě publikovaných údajů

s darunavirem/ritonavirem

Pokud je žádoucí současné užívání

rosuvastatinu a darunaviru s nízkou

dávkou ritonaviru, doporučuje se

zahájit léčbu co nejnižší možnou

dávkou rosuvastatinu a dávku postupně

zvyšovat až do dosažení požadovaného

klinického účinku, za současného

sledování bezpečnosti.

JINÁ LÉČIVA OVLIVŇUJÍCÍ HLADINY LIPIDŮ

Lomitapid

Na základě teoretických úvah se očekává,

že potencovaný darunavir zvýší expozici

lomitapidu, pokud se podává současně.

(inhibice CYP3A)

Současné podávání je kontraindikováno

(viz bod 4.3)

ANTAGONISTÉ H

2

-RECEPTORU

Ranitidin

150 mg dvakrát denně

AUC darunaviru ↔

darunaviru ↔

darunaviru ↔

Darunavir podávaný s nízkou dávkou

ritonaviru může být užíván současně s

antagonisty H

-receptorů bez úpravy

dávkování.

IMUNOSUPRESIVA

Cyklosporin

Sirolimus

Takrolimus

Everolimus

Nebylo studováno. Expozice těchto

imunosupresiv bude zvýšena, pokud

budou podávány s darunavirem s nízkou

dávkou ritonaviru. (inhibice CYP3A)

Při této kombinaci musí být prováděno

terapeutické sledování imunosupresivní

látky.

Současné použití everolimu a

darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru

se nedoporučuje.

INHALAČNÍ BETAAGONISTË

Salmeterol

Nebylo studováno. Současné podávání

salmeterolu a darunaviru s nízkou dávkou

ritonaviru může zvyšovat plazmatické

koncentrace salmeterolu.

Současné podávání salmeterolu a

darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru

se nedoporučuje. Kombinace může vést

ke zvýšenému riziku

kardiovaskulárních nežádoucích účinků

salmeterolu, včetně prodloužení QT

intervalu, vzniku palpitací a sinusové

tachykardie.

OPIOIDY/LÉČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDECH

Methadon

individuální dávka

v rozmezí od 55 mg do

150 mg jednou denně

AUC R(-) methadonu ↓ 16 %

R(-) methadonu ↓ 15 %

R(-) methadonu ↓ 24 %

Při zahájení společného podávání

s darunavirem/ritonavirem není nutno

upravovat dávkování methadonu.

Zvýšení dávky methadonu však může

být nutné při současném podávání po

delší období. Proto se doporučuje

klinické monitorování, protože u

některých pacientů je třeba upravit

udržovací léčbu.

Buprenorfin/naloxon

8/2 mg – 16/4 mg

jednou denně

AUC buprenorfinu ↓ 11 %

buprenorfinu ↔

buprenorfinu ↓ 8 %

AUC norbuprenorfinu ↑ 46 %

norbuprenorfinu ↑ 71 %

norbuprenorfinu ↑ 36 %

AUC naloxonu ↔

naloxonu ND

naloxonu ↔

Klinický význam zvýšení

farmakokinetických parametrů

norbuprenorfinu nebyl stanoven.

Úprava dávkování buprenorfinu

pravděpodobně není při současném

podávání s darunavirem s nízkou

dávkou ritonaviru nutná, ale

doporučuje se důkladné klinické

monitorování známek opiátové toxicity.

Fentanyl

Oxykodon

Tramadol

Na základě teoretických úvah může

potencovaný darunavir zvýšit plazmatické

koncentrace těchto analgetik. (inhibice

CYP2D6 a/nebo CYP3A)

Při současném užívání darunaviru spolu

s nízkou dávkou ritonaviru a těmito

analgetiky je doporučeno klinické

sledování.

ESTROGENNÍ ANTIKONCEPCE

Drospirenon

Ethinylestradiol (3

mg/0,02 mg jednou

denně)

Ethinylestradiol

Norethisteron

35 μg/1 mg jednou

denně

Nebylo studováno

s darunavirem/ritonavirem.

AUC ethinylestradiolu ↓ 44 %

Cmin ethinylestradiolu ↓ 62 %

Cmax ethinylestradiolu ↓ 32 %

AUC norethisteronu ↓ 14 %

Cmin norethisteronu ↓ 30 %

Cmax norethisteronu ↔

s darunavirem/ritonavirem

Pokud se darunavir podává s přípravky

obsahujícími drospirenon, je vzhledem

k možnému vzniku hyperkalémie

doporučeno klinické sledování.

Při současném užívání darunaviru

s nízkou dávkou ritonaviru a

estrogenních antikoncepčních přípravků

se doporučuje využít alternativní nebo

doplňující antikoncepční metody.

Pacientky, které užívají estrogeny

v rámci hormonální substituční léčby,

mají být klinicky sledovány pro

možnost známek estrogenní deficience.

INHIBITORY 5-FOSFODIESTERÁZY (PDE-5)

Léčba erektilní

dysfunkce

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

Ve studiích interakcí

byla systémová

expozice sildenafilu srovnatelná po užití

jedné dávky 100 mg sildenafilu

samostatně a po užití jedné dávky 25 mg

sildenafilu současně s darunavirem a

nízkou dávkou ritonaviru.

Kombinace avanafilu a darunaviru

s nízkou dávkou ritonaviru je

kontraindikováno (viz bod 4.3).

Při současném užívání jiných PDE-5

inhibitorů k léčbě erektilní dysfunkce

spolu s darunavirem s nízkou dávkou

ritonaviru je nutná zvýšená opatrnost.

Pokud je indikováno současné užívání

darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru

podávaného se sildenafilem,

vardenafilem nebo tadalafilem,

doporučuje se nepřekročit

jednorázovou dávku sildenafilu 25 mg

za 48 hodin, jednorázovou dávku

vardenafilu 2,5 mg za 72 hodin nebo

jednorázovou dávku tadalafilu 10 mg

za 72 hodin.

Léčba plicní arteriální

hypertenze

Sildenafil

Tadalafil

Nebylo studováno. Současné užívání

sildenafilu nebo tadalafilu k léčbě plicní

arteriální hypertenze a darunaviru

s nízkou dávkou ritonaviru může zvyšovat

plazmatické koncentrace sildenafilu nebo

tadalafilu. (inhibice CYP3A)

Bezpečná a účinná dávka sildenafilu k

léčbě plicní arteriální hypertenze

podávaného současně s darunavirem

s nízkou dávkou ritonaviru nebyla

stanovena. Existuje zvýšený potenciál

pro nežádoucí účinky spojené se

sildenafilem (včetně poruch vidění,

hypotenze, prodloužené erekce a

synkopy). Proto je současné podávání

darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru a

sildenafilu k léčbě plicní arteriální

hypertenze kontraindikováno (viz bod

4.3).

Současné podávání tadalafilu k léčbě

plicní arteriální hypertenze a

darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru

se nedoporučuje.

INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY

Omeprazol

20 mg jednou denně

AUC darunaviru ↔

darunaviru ↔

darunaviru ↔

Darunavir s nízkou dávkou ritonaviru

může být užíván současně s inhibitory

protonové pumpy bez úpravy

dávkování darunaviru.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Klorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Midazolam

(parenterální)

Zoldipem

Midazolam (perorální)

Triazolam

Nebylo studováno. Sedativa/hypnotika

jsou značně metabolizována CYP3A.

Současné podávání darunaviru/ritonaviru

může způsobit velké zvýšení koncentrací

těchto léčivých přípravků.

Pokud je současně

s darunavirem/ritonavirem podáván

parenterální midazolam může to způsobit

velké zvýšení koncentrace tohoto

benzodiazepinu. Údaje ze současného

užívání parenterálního midazolamu s

jinými inhibitory proteáz naznačují

možné zvýšení plazmatických koncentrací

midazolamu 3-4x.

Je doporučeno klinické sledování v

případě současného podání darunaviru

s těmito sedativy/hypnotiky a má být

zváženo snížení dávky

sedativ/hypnotik.

Parenterální podávání midazolamu

současně s darunavirem s nízkou

dávkou ritonaviru je možné na jednotce

intenzivní péče nebo podobných

zařízeních, které zajistí přísné klinické

sledování a příslušnou lékařskou péči v

případě dechové deprese a/nebo

prodloužené sedace.

Je třeba zvážit úpravu dávkování

midazolamu zejména, pokud je

podávána více než jedna dávka

midazolamu.

Darunavir s nízkou dávkou ritonaviru s

triazolamem a perorálním

midazolamem je kontraindikován (viz

bod 4.3).

# Studie byly provedeny při dávkách darunaviru nižších než doporučených nebo při různých dávkovacích režimech (viz bod

4.2 Dávkování).

Účinnost a bezpečnost podávání datrunaviru se 100 mg ritonaviru a kterýmkoli dalším HIV PI (např. (fos)amprenavirem,

nelfinavirem a tipranavirem) nebyly u pacientů s HIV stanoveny. Podle současných léčebných postupů se podávání více než

jednoho inhibitoru proteázy obecně nedoporučuje.

‡ Studie byla provedena s tenofovir-disoproxil-fumarátem v dávce 300 mg jednou denně

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecným pravidlem je, že před rozhodnutím použít antivirotikum k léčbě infekce HIV u těhotných

žen a následně ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence je nutno vzít v úvahu údaje

získané u zvířat a klinickou zkušenost u těhotných žen.

U těhotných žen nejsou k dispozici odpovídající, dobře kontrolované studie sledující vliv darunaviru

na těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství,

embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru má být užíván během těhotenství pouze, pokud přínos

léčby převýší možné riziko.

Kojení

Není

známo,

darunavir

vylučován

mateřského

mléka.

studiích

laboratorních

potkanech bylo prokázáno vylučování darunaviru do mléka a vysoké hladiny (1 000 mg/kg/den) měly

za následek toxické účinky. Jak vzhledem k možnosti přenosu HIV, tak i vzhledem k možným

nežádoucím účinkům u kojených dětí, by matky měly být poučeny, aby při léčbě darunavirem v

žádném případě nekojily.

Fertilita

Údaje o účinku darunaviru na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. U laboratorních potkanů, kterým byl

podáván darunavir, nebyl pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Darunavir v kombinaci s ritonavirem nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo

obsluhovat stroje. U některých pacientů však byly během léčby darunavirem podávaným s nízkou

dávkou ritonaviru hlášeny závratě. Je to nutné mít na paměti při posuzování schopnosti pacienta řídit

nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti

Během klinického vývojového programu (n = 2 613 již dříve léčených subjektů, u kterých byla

zahájena léčba kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně), se u 51,3 % subjektů

objevil alespoň jeden nežádoucí účinek. Celková průměrná doba léčby byla 95,3 týdne. Nejčastěji

hlášenými

nežádoucími

účinky z

klinických studií a

spontánních hlášení byly průjem, nauzea,

vyrážka, bolest hlavy a zvracení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou akutní selhání

ledvin, infakt myokardu, imunorestituční zánětlivý syndrom, trombocytopenie, osteonekróza, průjem,

hepatitida a pyrexie.

Podle 96týdenní analýzy byl bezpečnostní profil kombinace darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou

denně u dosud neléčených pacientů podobný profilu zjištěnému u kombinace darunavir/ritonavir

600/100 mg dvakrát denně u již léčených pacientů s výjimkou nauzey, která byla pozorována častěji u

pacientů dosud neléčených. Intenzita nauzey byla převážně mírná. Ve 192týdenní analýze u dosud

neléčených pacientů, u kterých průměrná doba léčby kombinací darunavir/ritonavir 800/100 mg

jednou denně byla 162,5 týdne, nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní nálezy.

Tabelovaný seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou řazeny dle tříd orgánových systémů a kategorie četnosti. V každé kategorii

četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností. Kategorie četnosti jsou definovány

následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné

(≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky pozorované s darunavirem/ritonavirem v klinických a postmarketingových studiích

Třídy orgánových systémů dle MedDRA

Četnost

Nežádoucí účinek

Infekce a infestace

méně časté

herpes simlex

Poruchy krve a lymfatického systému

méně časté

vzácné

trombocytopenie, neutropenie, anemie,

leukopenie

zvýšený počet eozinofilů

Poruchy imunitního systému

méně časté

imunorestituční zánětlivý syndrom,

(léková) hypersenzitivita

Endokrinní poruchy

méně časté

hypotyreóza, zvýšení tyreostimulačního

hormonu

v krvi

Poruchy metabolismu a výživy

časté

diabetes mellitus, hypertriacylglycerolemie,

méně časté

hypercholesterolemie, hyperlipidemie

dna, anorexie, snížení chuti k jídlu, snížení

tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti,

hyperglykemie, inzulinová rezistence, snížení

HDL, zvýšení chuti k jídlu, polydipsie,

zvýšení

laktát-dehydrogenázy v krvi

Psychiatrické poruchy

časté

méně časté

vzácné

insomnie

deprese, dezorientace, úzkost, porucha spánku,

neobvyklé sny, noční můry, snížení libida

stav zmatenosti, změna nálady, neklid

Poruchy nervového systému

časté

méně časté

vzácné

bolest hlavy, periferní neuropatie, závratě

deprese, dezorientace, úzkost, porucha spánku,

neobvyklé sny, noční můry, snížení libida

synkopa, konvulze, ageuzie, porucha

spánkového

rytmu

Poruchy oka

méně časté

vzácné

konjunktivální hyperemie, suché oči

porucha zraku

Poruchy ucha a labyrintu

méně časté

vertigo

Srdeční poruchy

méně časté

vzácné

infarkt myokardu, angina pectoris,

prodloužený

QT na EKG, tachykardie

akutní infarkt myokardu, sinusová

bradykardie,

palpitace

Cévní poruchy

méně časté

hypertenze, návaly

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

méně časté

vzácné

dyspnoe, kašel, epistaxe, podráždění hrdla

rinorea

Gastrointestinální poruchy

velmi časté

časté

méně časté

vzácné

průjem

zvracení, nauzea, bolest břicha, zvýšení krevní

amylázy, dyspepsie, distenze břicha, flatulence

pankreatitida, gastritida, gastroezofageální

reflux, aftózní stomatitida, regurgitace

žaludečního obsahu, sucho v ústech, břišní

diskomfort, zácpa, zvýšení lipázy, říhání,

orální dysestezie

stomatitida, hematemeza, cheilitida, suché rty,

povleklý jazyk

Poruchy jater a žlučových cest

časté

méně časté

zvýšení alaninaminotransferázy

hepatitida, cytolytická hepatitida, steatóza

jater, hepatomegalie, zvýšení aminotransferáz,

zvýšení aspartátaminotrasferázy, zvýšení

bilirubinu v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v

krvi, zvýšení gamaglutamyltransferázy

Poruchy kůže a podkožní tkáně

časté

méně časté

vzácné

není známo

vyrážka (včetně makulózní, makulopapulózní,

papulózní, erytematózní a svědivé vyrážky),

pruritus

angioedém, generalizovaná vyrážka, alergická

dermatitida, kopřivka, ekzém, erytém,

hyperhidróza, noční pocení, alopecie, akné,

suchá kůže, pigmentace nehtů

DRESS, Stevens-Johnsonův syndrom,

erythema multiforme, dermatitida, seboroická

dermatitida, kožní léze, xeroderma

toxická epidermální nekrolýza, akutní

generalizovaná exantematózní pustulóza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

méně časté

vzácné

myalgie, osteonekróza, svalové spasmy,

svalová

slabost, artralgie, bolest končetin, osteoporóza,

zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi

muskuloskeletální ztuhlost, artritida, ztuhlost

kloubů

Poruchy ledvin a močových cest

méně časté

vzácné

akutní selhání ledvin, selhání ledvin,

nefrolitiáza, zvýšení kreatininu v krvi,

proteinurie, bilirubinurie, dysurie, nykturie,

polakisurie

snížení clearance kreatininu ledvinami

Poruchy reprodukčního systému a prsu

méně časté

erektilní dysfunkce, gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

časté

méně časté

vzácné

astenie, únava

pyrexie, bolest na hrudi, periferní edémy,

malátnost, pocit tepla, podráždění, bolest

zimnice, abnormální pocit, xeróza

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vyrážka

V klinických studiích byla vyrážka nejčastěji mírná až středně těžká, často se vyskytovala během

prvních čtyř týdnů léčby a s dalším podáváním vymizela. Pro případy těžkých kožních reakcí je

varování uvedeno v bodě 4.4.

Během klinického vývojového programu s raltegravirem u již dříve léčených pacientů byla vyrážka,

bez ohledu na kauzalitu, častější u režimů obsahujících darunavir/ritonavir + raltegravir ve srovnání s

režimy obsahujícími darunavir/ritonavir bez raltegraviru nebo raltegravir bez darunaviru/ritonaviru.

Vyrážka, která byla zkoušejícím považována za související s prodáním léčivého přípravku, měla

výskyt podobný. Podíly výskytu vyrážky (všech kauzalit) upravené podle expozice byly 10,9; 4,2 resp.

3,8 na 100 pacientoroků; a u vyrážky spojené s podáním léčivého přípravku 2,4; 1,1 resp. 2,3 na 100

pacientoroků. Vyrážky pozorované v klinických studiích byly většinou mírné až středně těžké a

nevedly k ukončení léčby (viz bod 4.4).

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz

bod 4.4).

Muskuloskeletální abnormality

Při užití inhibitorů proteázy zejména v kombinaci s NRTI byly hlášeny zvýšení hladin CPK, myalgie,

myositida a vzácně rhabdomyolýza.

Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s všeobecně uznávanými rizikovými faktory,

pokročilým

onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii

(CART). Frekvence výskytu není známa (viz bod 4.4).

Imunorestituční zánětlivý syndrom

U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunitní deficiencí se mohou při zahájení kombinované

antiretrovirové léčby (CART) objevit zánětlivé reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní

infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak

hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po

zahájení léčby (viz bod 4.4).

Krvácení u pacientů s hemofilií

U pacientů s hemofilií léčených antiretrovirovými inhibitory proteázy byly hlášeny případy zvýšeného

spontánního krvácení (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Posouzení bezpečnosti u pediatrických pacientů je založeno na 48týdenní analýze údajů o bezpečnosti

ze tří studií fáze II. Hodnoceny byly následující populace pacientů (viz bod 5.1):

80 pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg infikovaných

virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky, kteří dostávali darunavir s nízkou dávkou

ritonaviru dvakrát denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky.

21 pediatrických pacientů infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky ve věku

3 až < 6 let a s tělesnou hmotností 10 až < 20 kg (16 účastníků od 15 kg do < 20 kg), kteří

dostávali darunavir perorální suspenzi s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denně v kombinaci s

dalšími antiretrovirotiky.

12 pediatrických pacientů infikovaných virem HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky ve věku

od 12 do 17 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří dostávali tablety darunaviru s nízkou

dávkou ritonaviru jednou denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky (viz bod 5.1).

Celkově byl bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů podobný bezpečnostnímu profilu

zjištěnému u dospělé populace.

Další skupiny pacientů

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

Mezi 1 968 pacienty léčenými darunavirem podávaným s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně),

kteří již byli dříve léčeni, bylo 236 pacientů infikováno současně hepatitidou B nebo C. U současně

infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a náhlého zvýšení hladin jaterních

aminotransferáz než u pacientů bez chronické virové hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,

100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9

Předávkování

Zkušenosti s akutním předávkováním darunavirem podávaným s nízkou dávkou ritonaviru jsou u lidí

omezené. Jednorázová dávka perorálního roztoku darunaviru až do 3 200 mg a darunaviru ve formě

tablet až do dávky 1 600 mg v kombinaci s ritonavirem byly podány zdravým dobrovolníkům bez

neobvyklých symptomatických projevů.

Proti předávkování darunavirem neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování darunavirem

spočívá v celkové podpůrné léčbě, včetně sledování životních funkcí a sledování klinického stavu

pacienta.

Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru na proteiny není pravděpodobné, že by k odstranění léčivé

látky významně přispěla dialýza.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód:

J05AE10

Mechanismus účinku

Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy (K

4,5x 10

M). Selektivně

inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem a tím brání

tvorbě zralých infekčních virových částic.

Antivirové účinky

in vitro

Darunavir je účinný proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům

HIV-2 v akutně infikovaných T-buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve a v

lidských monocytech/makrofázích s mediánem hodnot EC

v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0

ng/ml).

In vitro

má darunavir antivirový účinek proti širokému spektru HIV-1 skupiny M (A, B, C, D,

E, F, G) a primárních izolátů skupiny O s hodnotami EC

v rozmezí od < 0,1 do 4,3 nM.

Hodnoty EC

jsou značně pod 50 % koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od 87 μM do >

100 μM.

Rezistence

In vitro

selekce viru z divokého (terénního) typu HIV-1 rezistentního na darunavir byla zdlouhavá (>

3 roky). Selektované viry nebyly schopny růst v přítomnosti darunaviru v koncentracích vyšších než

400 nM. Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost k darunaviru (rozmezí:

23 - 50násobné) měly zakotvenou substituci 2 až 4 aminokyselin v proteázovém genu. Snížená

citlivost těchto virů k darunaviru ve vybraných experiementech nemůže být vysvětlována vznikem

těchto proteázových mutací.

Údaje z klinických hodnocení u pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky (

TITAN

a souhrnná

analýza z hodnocení

POWER

1, 2 a 3 a

DUET

1 a 2) ukázaly, že virologická odpověď na darunavir

podávaný s nízkou dávkou ritonaviru byla snížena, pokud na počátku byly přítomny 3 nebo více

darunavirových RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L nebo M, T74P, L76V, I84V a L89V),

nebo pokud se tyto mutace vyvinuly během léčby.

Nárůst výchozí násobné změny účinné koncentrace (EC

) (FC) darunaviru byl spojen se snižováním

virologické odpovědi. Byly identifikovány spodní a vrchní klinické hranice 10 a 40. Izoláty s výchozí

FC ≤ 10 jsou citlivé; izoláty s FC > 10 až 40 mají sníženou citlivost; izoláty a FC > 40 jsou rezistentní

(viz Klinické výsledky).

Viry izolované od pacientů léčených kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně, u

kterých došlo k virologickému selhání – virologickému relapsu (reboundu), které byly citlivé k

tipranaviru na počátku léčby, zůstaly ve většině případů citlivé k tipranaviru i po léčbě.

Nejnižší četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány u pacientů dosud antiretrovirotiky

neléčených, kterým je poprvé podáván darunavir v kombinaci s jinými antivirotiky.

Tabulka níže ukazuje vývoj HIV-1 proteázových mutací a ztrátu citlivosti k PI při virologických

selháních v době dosažení cílového parametru hodnocení

ARTEMIS

ODIN

TITAN

ARTEMIS

192. týden

ODIN

48. týden

TITAN

48. týden

Darunavir/ritonavir

800/100 mg jednou

denně

N = 343

Darunavir/ritonavir

800/100 mg jednou

denně

N = 294

Darunavir/ritonavir

600/100 mg dvakrát

denně

N = 296

Darunavir/ritonavir

600/100 mg dvakrát

denně

N = 298

Celkový počet

virologických

selhání

Pacienti v

reboundu

Subjekty

nereagující

na léčbu

55 (16,0 %)

39 (11,4 %)

16 (4,7 %)

65 (22,1 %)

11 (3,7 %)

54 (18,4 %)

54 (18,2 %)

11 (3,7 %)

43 (14,5 %)

31 (10,4 %)

16 (5,4 %)

15 (5,0 %)

Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se vyvinuly

mutace

při dosažení cílového parametru hodnocení, n/N

Primární (velké)

PI mutace

PI RAM

0/43

4/43

1/60

7/60

0/42

4/42

6/28

10/28

Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se objevila

ztráta citlivosti k PI při dosažení cílového parametru hodnocení ve srovnání s výchozím stavem, n/N

darunavir

amprenavir

atazanavir

indinavir

lopinavir

sachinavir

tipranavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

TLOVR VF neupravený algoritmus založený na HIV-1 RNA < 50 kopiích/ml, s výjimkou hodnocení TITAN (HIV-1

RNA < 400 kopií/ml)

seznam IAS-USA

Zkřížená rezistence

FC darunaviru byla menší než 10 pro 90 % z 3 309 klinických izolátů rezistentních k amprenaviru,

atazanaviru,

indinaviru,

lopinaviru,

nelfinaviru,

ritonaviru,

sachinaviru

a/nebo

tipranaviru,

což

prokazuje, že viry rezistentní k většině PI zůstávají citlivé k darunaviru.

U virologických selhání ve studii

ARTEMIS

nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými PI

HIV.

Klinické výsledky

Dospělí pacienti

Výsledky klinických studií u dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky jsou uvedeny

v souhrnu údajů o přípravku jiných přípravků s obsahem jiných sil darunaviru..

Účinnost darunaviru v dávce 600 mg dvakrát denně užívaného se 100 mg ritonaviru dvakrát denně u

již dříve léčených pacientů

Důkaz účinnosti darunaviru podávaného s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) pacientům již

dříve léčeným ART je založen na 96týdenní analýze fáze III studie

TITAN

u pacientů již dříve

léčených ART, kteří ale dosud nikdy nedostávali lopinavir, na 48týdenní analýze fáze III studie

ODIN

u pacientů již dříve léčených ART, kteří nevykazovali DRV-RAM, a na analýze 96týdenních údajů z

fáze IIb studií

POWER

1 a 2 u pacientů již dříve léčených ART l a s vysokou úrovní rezistence k PI.

TITAN

je randomizovaná kontrolovaná otevřená studie fáze III srovnávající darunavir podávaný v

kombinaci s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) s lopinavirem/ritonavirem (400/100 mg dvakrát

denně) u dospělých pacientů infikovaných HIV-1 již dříve léčených ART, kteří ale ještě nedostávali

lopinavir.

Obě

ramena

používala

optimalizovaný

základní

léčebný

režim

(OBR

Optimized

Background Regimen) složený z nejméně 2 antiretrovirotik (NRTI buď s nebo bez NNRTI).

Níže uvedená tabulka shrnuje údaje o účinnosti z 48týdenní analýzy studie

TITAN

TITAN

Výsledky

Darunavir/ritonavir

600/100

dvakrát

denně + OBR

N = 298

Lopinavir/ritonavir

400/100

dvakrát

denně + OBR

N = 297

Rozdíl v léčbě

(95% interval

spolehlivosti

rozdíl)

HIV-1

<

kopií/ml

70,8 % (211)

60,3 % (179)

10,5 %

(2,9; 18,1)

Medián změny počtu

CD4+

buněk

výchozího

stavu

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi

NC = F

Noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací darunavir/ritonavir definovaná jako procento

pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě < 400 a < 50 kopií/ml byla prokázána ve 48. týdnu (v

předem definovaném 12% noninferioritním rozmezí) jak pro ITT populaci tak i pro OP populaci.

Tyto výsledky byly potvrzeny analýzou údajů v 96. týdnu léčby studie

TITAN

; 60,4 % pacientů ve

skupině s kombinací darunavir/ritonavir mělo v 96. týdnu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml ve srovnání s

55,2 % ve skupině s kombinací lopinavir/ritonavir [rozdíl: 5,2 %, 95% interval spolehlivosti (-2,8;

13,1)].

ODIN

je otevřené randomizované hodnocení fáze III srovnávající kombinaci darunavir/ritonavir

800/100 mg jednou denně s kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně u již dříve HIV-

1 infikovaných

pacientů

léčených

ART, u kterých

se při screeningovém vyšetření genotypové

rezistence neobjevily žádné mutace spojené s rezistencí (RAM) k darunaviru (tj. V11I, V32I, L33F,

I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a u nichž byla prokázána virová nálož HIV-1

RNA > 1 000 kopií/ml. Analýza účinnosti je založena na 48 týdnech léčby (viz tabulka níže). Obě

ramena užívala optimalizovaný základní režim (OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN

Výsledky

Darunavir/ritonavir

800/100

jednou

denně + OBR

N = 294

arunavir/ritonavir

600/100

dvakrát

denně + OBR

N = 296

Rozdíl v léčbě

(95% interval

spolehlivosti

rozdíl)

HIV-1 RNA

< 50 kopií/ml

S počáteční HIV-1

RNA (kopií/ml)

< 100 000

≥ 100 000

S výchozím počtem

CD4+ buněk (x 10

≥ 100

< 100

S podtypem HIV-1

Typ B

Typ AE

Typ C

Jiný

72,1 % (212)

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

75,1 % (184/245)

57,1 % (28/49)

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)

72,7 % (32/44)

55,2 % (16/29)

70,9 % (210)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

72,5 % (187/258)

60,5 % (23/38)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)

78,8 % (26/33)

83,3 % (25/30)

1,2 % (-6,1; 8,5)

4,4 % (-3,0; 11,9)

-15,7 % (-39,2; 7,7)

2,6 % (-5,1; 10,3)

-3,4 % (-24,5; 17,8)

6,1% (-3,4; 15,6)

-0,7 % (-14,0; 12,6)

-6,1 % (-2,6; 13,7)

-28,2 % (-51,0; -5,3)

Průměrná změna počtu

CD4+

buněk

výchozího

stavu

(-25; 16)

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi

Podtypy A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF a CRF06_CPX

Rozdíly ve středních hodnotách

Poslední pozorování bylo dopočítáno

Ve 48. týdnu se virologická odpověď definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA < 50

kopií/ml

léčby

kombinací

darunavir/ritonavir

800/100

jednou

denně

ukázala

jako

non-

inferioritní (v rozmezí 12 %, předem definovaném jako non-inferioritní) ve srovnání s kombinací

darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně jak u ITT populace, tak i u OP populace.

Kombinace

darunavir/ritonavir

800/100

jednou

denně

podávaná

pacientů

již

dříve

antiretrovirotiky léčených nesmí být použita u pacientů s jednou nebo více než jednou mutací

spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM) nebo u HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu

CD4+ buněk < 100 buněk x 10

/l (viz body 4.2 a 4.4). Pro pacienty s jiným podtypem HIV-1 než B

jsou dostupné pouze omezené údaje.

POWER 1 a POWER 2

jsou randomizované kontrolované klinické studie srovnávající darunavir

podávaný s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) s kontrolní skupinou dostávající zkoušejícím

vybranou léčbu založenou na PI u pacientů infikovaných HIV-1, u kterých před tím došlo k selhání

více než 1 režimu obsahujícího PI. OBR sestávající se nejméně ze 2 NRTIs s enfuvirtidem nebo bez

enfuvirtidu (ENF) byl použit v obou studiích.

V tabulce níže jsou uvedena data 48týdenní a 96týdenní analýzy účinnosti ze sloučených studií

POWER

POWER

POWER 1 a POWER 2 sloučené údaje

Týden 48

Týden 96

Výstupy

Darunavir/rito-

navir

600/100

dvakrát

denně

N = 131

Kontrola

N = 124

Rozdíl

léčbě

Darunavir/ritonavir

600/100 mg dvakrát

denně

N = 131

Kontrola

N = 124

Rozdíl v

léčbě

HIV RNA

<50

kopií/ml

45,0 % (59)

11,3 % (14)

33,7 %

(23,4

44,1 %)

38,9 % (51)

(11)

30,1 %

(20,1 40,0)

Průměrná

změna

počtu

CD4+

buněk

výchozího

stavu

(57; 114)

(83,9;

153,4)

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

Poslední pozorování bylo dopočítáno

95% interval spolehlivosti

Analýza dat z 96 týdnů léčby ve studiích

POWER

potvrdila trvalou antiretrovirální účinnost a

imunologický přínos.

Z 59 pacientů, kteří ve 48. týdnu reagovali kompletní virovou supresí (<50 kopií/ml), odpovídalo v

96. týdnu 47 pacientů (80 % respondentů z 48. týdne).

Základní genotyp nebo fenotyp a virologické výsledky

Výchozí genotyp a FC darunaviru (relativní posun v citlivosti vzhledem k referenčnímu vzorku) se

ukázaly jako predikační faktor virologické odpovědi.

Podíl (%) pacientů s odpovědí (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml ve 24. týdnu) na darunavir podávaný s

ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) u výchozího genotypu a a výchozí FC darunaviru a při

použití enfuvirtidu (ENF): dle analýzy studií POWER a DUET.

Počet výchozích mutací

a

Výchozí DRV FC

b

Odpověď (HIV-

RNA < 50

kopií/ml

v týdnu 24)

%, n/N

Všechna

rozmezí

0 - 2

3

≥ 4

Všechna

rozmezí

≤ 10

10 - 40

> 40

Všichni pacienti

45 %

455/1,014

54 %

359/660

39 %

67/172

12 %

20/171

45 %

455/1,014

55 %

364/659

29 %

59/203

9/118

Pacienti

s no/non-naïve

užíváním ENF

39 %

290/741

50 %

238/477

29 %

35/120

10/135

39 %

290/741

51 %

244/477

17 %

25/147

5/94

Pacienti s naïve

užíváním ENF

60 %

165/273

66 %

121/183

62 %

32/52

28 %

10/36

60 %

165/273

66 %

120/182

61 %

34/56

17 %

4/24

počet mutací ze seznamu mutací spojených se sníženou odpovědí na kombinaci darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F,

I47V, I50V, I54L nebo M, T74P, L76V, I84V nebo L89V)

násobek změny v EC50

„Pacienti s no/non-naïve užíváním ENF“jsou pacienti, kteří neužívali ENF nebo užívali ENF, ale nikoli poprvé

„Pacienti s naïve užíváním ENF“ jsou pacienti, kteří užívali ENF poprvé

Pediatričtí pacienti

Výsledky klinických studií u pediatrických pacientů dříve neléčených antiretrovirotiky ve věku od 12

do 17 let jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku jiných přípravků s obsahem jiných sil darunaviru.

Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky ve věku od 6 do

< 18

let s tělesnou hmotností

alespoň 20 kg

DELPHI

je otevřená studie fáze II hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost

darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru u 80 dětských pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou

hmotností alespoň 20 kg infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky. Tito pacienti

dostávali darunavir/ritonavir dvakrát denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky (viz bod 4.2 –

doporučené dávkování podle tělesné hmotnosti). Virologická odpověď byla definována jako snížení

virového zatížení HIV-1 RNA v plazmě nejméně o 1,0 log

oproti výchozímu stavu.

Pacientům, u kterých ve studii hrozilo riziko ukončení léčby kvůli nesnášenlivosti perorálního roztoku

ritonaviru (např. averze k chuti), bylo povoleno přejít na lékovou formu tobolek. Ze 44 pacientů

užívajících perorální roztok ritonaviru přešlo 27 pacientů na 100mg tobolky a překročilo dávku

ritonaviru založenou na tělesné hmotnosti bez pozorované změny v bezpečnosti.

DELPHI

Výsledky v týdnu 48

Darunavir/ritonavir

N = 80

HIV-1 RNA < 50 kopií/ml

47,5 % (38)

Průměrná změna počtu CD4+ buněk od výchozí

hodnoty

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR.

Pacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni

se změnou rovnou 0.

Podle algoritmu TLOVR, do něhož nebyly zahrnuty případy nevirologického selhání, se virologické

selhání vyskytlo u 24 (30,0 %) pacientů; u 17 (21,3 %) došlo k reboundu a 7 (8,8 %) neodpovídalo na

léčbu.

Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky ve věku 3 až < 6 let

Farmakokinetika,

bezpečnost,

snášenlivost

účinnost

darunaviru/ritonaviru

dvakrát

denně

kombinaci s dalšími antiretrovirotiky u 21 pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 3 až <

6 let již dříve léčených ART a tělesnou hmotností 10 kg až < 20 kg byly hodnoceny v otevřené studii

fáze II

ARIEL.

Pacientům podávaný dávkovací režim dvakrát denně se odvíjel od tělesné hmotnosti;

pacienti s tělesnou hmotností 10 kg až < 15 kg dostávali darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg dvakrát denně

a pacienti s tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg dostávali darunavir/ritonavir 375/50 mg dvakrát

denně. V týdnu 48 byla u 16 pediatrických pacientů 15 kg až < 20 kg a 5 pediatrických pacientů 10 kg

až < 15 kg dostávajících darunavir/ritonavir v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky vyhodnocena

virologická odpověď definovaná jako podíl pacientů s potvrzenou virovou náloží < 50 HIV-1 RNA

kopií/ml (dávkování podle tělesné hmotnosti viz bod 4.2).

ARIEL

Výstupy v týdnu 48

Darunavir/ritonavir

10 kg až < 15 kg

N = 5

15 kg až < 20 kg

N = 16

HIV-1 RNA < 50 kopií/ml

80,0 % (4)

81,3 % (13)

Procentuální změna CD4+ buněk

od výchozího stavu

Průměrná změna počtu CD4+

buněk

od výchozího stavu

Dopočítáno podle algoritmu TLOVR.

NC = F

Pro pediatrické pacienty pod 15 kg jsou dostupné pouze omezené údaje o účinnosti, pro dávkování

tedy nelze dát žádná doporučení.

Těhotenství a období po porodu

Léčba darunavirem/ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně nebo 800/100 mg jednou denně) v

kombinaci se základním režimem léčby byla hodnocena v klinické studii u 36 těhotných žen (18 v

každém rameni), které byly v druhém a třetím trimestru těhotenství a po porodu. Virologická odpověď

byla zachována v průběhu studie v obou ramenech. U žádného z novorozenců narozených 31 matkám,

které byly při porodu léčeny antiretrovirotiky, nedošlo k přenosu z matky na dítě. Ve srovnání se

známým bezpečnostním profilem darunaviru/ritonaviru u dospělých infikovaných virem HIV-1 nebyly

pozorovány žádné nové klinicky relevantní závěry (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické

vlastnosti

darunaviru

podávaného

společně

ritonavirem

byly

hodnoceny

zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů infikovaných HIV-1. Expozice darunaviru u pacientů

infikovaných HIV-1 byla ve srovnání se zdravými subjekty zvýšena. Vysvětlením může být vyšší

koncentrace

-kyselého

glykoproteinu (AAG) u pacientů infikovaných HIV-1 vedoucí k vyšší

vazebnosti darunaviru na AAG plazmatické proteiny a následně vyšším plazmatickým koncentracím.

Darunavir je primárně metabolizován CYP3A. Ritonavir inhibuje CYP3A, a tím značně zvyšuje

plazmatické koncentrace darunaviru.

Absorpce

Po perorálním podání je darunavir rychle absorbován. Nejvyšší plazmatické koncentrace darunaviru je

v přítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru obvykle dosaženo během 2,5 až 4,0 hodin.

Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg samostatně

byla přibližně 37 % a v přítomnosti ritonaviru 100 mg dvakrát denně se zvýšila přibližně na 82 %. Při

perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg v kombinaci s ritonavirem 100 mg dvakrát denně

bylo

celkové

zvýšení

farmakokinetiky

systémové

expozice

darunaviru

ritonavirem

přibližně

14násobné (viz bod 4.4).

Při užívání nalačno je relativní biologická dostupnost darunaviru v přítomnosti nízké dávky ritonaviru

nižší než při užívání s jídlem. Tablety darunaviru proto mají být užívány spolu s ritonavirem a s

jídlem. Druh potravin expozici darunaviru neovlivňuje.

Distribuce

Darunavir je přibližně z 95 % vázán na plazmatické proteiny. Darunavir se primárně váže na

plazmatický α

-kyselý glykoprotein.

Po intravenózním podání činil distribuční objem darunaviru samotného 88,1 ± 59,0 l (střední ± SD) a

byl zvýšen na 131 ± 49,9 l (střední ± SD) za přítomnosti 100 mg ritonaviru 2x denně.

Biotransformace

V pokusech

in vitro

s lidskými jaterními mikrozomy (HLMs) bylo zjištěno, že darunavir je primárně

metabolizován

oxidací.

Darunavir

extenzivně

metabolizován

jaterním CYP systémem,

téměř

výlučně

izoenzymem

CYP3A4.

Studie

značeným

C-darunavirem

zdravých

dobrovolníků

prokázaly, že většina radioaktivity po jedné dávce 400/100 mg kombinace darunaviru s ritonavirem v

plazmě náležela základní léčivé látce. U lidí byly identifikovány nejméně 3 oxidační metabolity;

účinnost všech byla nejméně 10krát nižší než účinnost darunaviru proti divokému typu HIV.

Eliminace

Po dávce 400/100 mg kombinace

C-darunaviru s ritonavirem bylo přibližně 79,5%

C-darunaviru

nalezeno ve stolici a 13,9 % v moči. Z podané dávky bylo v nezměněné formě

C-darunaviru

nalezeno 41,2 % ve stolici a 7,7 % v moči. Výsledný eliminační poločas darunaviru v kombinaci s

ritonavirem činil přibližně 15 hodin.

Clearance po intravenózním podání samotného darunaviru (150 mg) činila 32,8 l/hod a v přítomnosti

nízkodávkovaného ritonaviru 5,9 l/hod.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným dvakrát denně u 74 již dříve

léčených pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg ukázala, že podání dávek

darunaviru/ritonaviru založených na tělesné hmotnosti vede k expozici darunaviru srovnatelné s

expozicí u dospělých, kteří jsou léčeni kombinací darunavir/ritoanvir 600/100 mg dvakrát denně (viz

bod 4.2).

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným dvakrát denně u 14 již dříve

léčených pediatrických pacientů ve věku 3 až < 6 let a tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg ukázala, že

dávkování založené na tělesné hmotnosti vedlo k expozici darunaviru srovnatelné s expozicí u

dospělých dostávajících kombinaci darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2).

Farmakokinetika

darunaviru

kombinaci

ritonavirem

podávaným

jednou

denně

dosud

neléčených pediatrických pacientů ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg

ukázala, že darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně vede ke srovnatelné expozici darunavirem,

které bylo dosaženo u dospělých při podávání darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jednou denně. Proto

lze použít stejnou jednodenní dávku u dospívajících pacientů se zkušeností s léčbou ve věku 12 až

< 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg bez mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-

RAM)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x

/l (viz bod 4.2).

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 10 již dříve

léčených pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 6 let s tělesnou hmotností alespoň14 kg až < 20 kg

ukázala,

dávkování na

základě tělesné hmotnosti vedlo k expozici darunavirem, které bylo

dosaženo u dospělých při podávání darunaviru/ritonavir 800/100 mg jednou denně (viz bod 4.2).

Navíc farmakokinetické modely a simulace expozic darunavirem potvrdily u pediatrických pacientů

napříč věkovým rozmezím 3 až < 18 let takové expozice darunavirem, jaké byly pozorovány v

klinických

hodnoceních

které

umožnily

identifikovat

dávkovací

schéma

kombinace

darunavir/ritonavir jednou denně, která je založena na tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů s

tělesnou hmotností minimálně 15 kg a kteří jsou buď doposud neléčeni nebo již dříve léčeni bez

mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000

kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 10

/l (viz bod 4.2).

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Starší pacienti

Populační analýza farmakokinetiky HIV infikovaných pacientů prokázala, že ve věkovém rozmezí (18

až 75 let) není významný rozdíl ve farmakokinetice hodnocené u HIV infikovaných pacientů (n = 12,

stáří ≥ 65) (viz bod 4.4). U pacientů nad 65 let však byly k dispozici pouze omezené údaje.

Pohlaví

Populační analýza farmakokinetiky prokázala mírné zvýšení expozice darunaviru (16,8 %) u HIV

infikovaných žen ve srovnání s muži. Tento rozdíl není klinicky významný.

Porucha funkce ledvin

Výsledky bilanční studie kombinace

C-darunaviru s ritonavirem prokázaly, že přibližně 7,7%

podané dávky darunaviru je vyloučeno močí v nezměněné formě.

Třebaže

nebyl

darunavir

pacientů

poruchou

funkce

ledvin

studován,

populační

analýza

farmakokinetiky prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla u pacientů infikovaných HIV s

poruchou funkce ledvin významně ovlivněna (CrCl mezi 30 - 60 ml/min, n = 20) (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater

Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Ve studii s opakovaným podáním darunaviru

s ritonavirem (600/100 mg) dvakrát denně bylo prokázáno, že celkové plazmatické koncentrace

darunaviru u subjektů s mírnou (Child-Pugh třída A, n = 8) a středně těžkou (Child-Pugh třída B, n =

8) poruchou funkce jater byly srovnatelné s koncentracemi u zdravých subjektů. Koncentrace volného

darunaviru byly však o přibližně 55 % (Child-Pugh třída A) a 100% (Child-Pugh třída B) vyšší.

Klinický význam tohoto zvýšení není znám, proto by darunavir měl být užíván s opatrností. Účinek

těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku darunaviru nebyl dosud studován (viz body 4.2, 4.3 a

4.4).

Těhotenství a období po porodu

Celková expozice darunaviru a ritonaviru po dávce darunaviru/ritonaviru 600/400 mg dvakrát denně a

darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jednou denně jako součást antiretrovirové léčby byla obecně nižší v

průběhu těhotenství než po porodu. Nicméně farmakokinetické parametry nevázaného (tj. aktivního)

darunaviru

byly

redukovány

méně

průběhu

těhotenství

než

porodu

kvůli

zvýšené

frakci

nevázaného darunaviru během těhotenství ve srovnání s obdobím po porodu.

Farmakokinetická data celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru 600/100 mg

dvakrát denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího trimestru

těhotenství a po porodu

Farmakokinetika

celkového darunaviru

(průměr ± SD)

Druhý trimestr

těhotenství

(n=12)

a

Třetí trimestr

těhotenství

(n=12)

Období po porodu

(6-12 týdnů)

(n=12)

, ng/ml

4 668 ± 1 097

5 328 ± 1 631

6 659 ± 2 364

, ng.h/ml

39 370 ± 9 597

45 880 ± 17 360

56 890 ± 26 340

, ng/ml

1 922 ± 825

2 661 ± 1 269

2 851 ± 2 216

n=11 pro AUC

Farmakokinetická data celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru 800/100 mg

jednou denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího trimestru

těhotenství a po porodu

Farmakokinetika

celkového darunaviru

(průměr ± SD)

Druhý trimestr

těhotenství

(n=17)

Třetí trimestr

těhotenství

(n=15)

Období po porodu

(6-12 týdnů)

(n=16)

, ng/ml

4 964 ± 1 505

5 132 ± 1 198

7 310 ± 1 704

, ng.h/ml

62 289 ± 16 234

61 112 ± 13 790

92 116 ± 29 241

, ng/ml

1 248 ± 542

1 075 ± 594

1 473 ± 1 141

žen,

které

užívaly

darunavir/ritonavir

600/100

dvakrát

denně

během

druhého

trimestru

těhotenství, byly průměrné hodnoty C

, AUC

celkového darunaviru v těle o 28 %, 26 % a

26 % nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru

, AUC

o 18 %, 16 % nižší a 2 % vyšší než po porodu.

žen,

které

užívaly

darunavir/ritonavir

800/100

jednou

denně

během

druhého

trimestru

těhotenství, byly průměrné hodnoty C

, AUC

celkového darunaviru v těle o 33 %, 31 % a

30 % nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru

, AUC

o 29 %, 32 % a 50 % nižší než po porodu.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity na zvířatech byly provedeny v dávkování až do klinických hladin se samotným

darunavirem na myších, laboratorních potkanech a psech a v kombinaci s ritonavirem na laboratorních

potkanech a psech.

Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a psů byly nalezeny pouze

omezené

důsledky

léčby

darunavirem.

hlodavců

byly

identifikovány

jako

cílové

orgány

hematopoetický systém, koagulační systém, játra a štítná žláza. Byl pozorován variabilní, ale mírný

pokles parametrů erytrocytů společně se zvýšením aktivovaného parciálního tromboplastinového času.

Změny byly pozorovány v játrech (hepatocytární hypertrofie, vakuolizace, zvýšení jaterních enzymů)

štítné

žláze (folikulární hypertrofie). U laboratorních potkanů vedla kombinace darunaviru s

ritonavirem k mírnému zvýšení účinku na parametry erytrocytů krvinek, na játra a štítnou žlázu a ke

zvýšení incidence ostrůvků fibrózy v pankreatu (pouze u samců laboratorních potkanů) ve srovnání se

samotným darunavirem. U psů nebyly zjištěny žádné významnější nálezy toxicity nebo identifikovány

cílové orgány až do dávek ekvivalentních klinickým v doporučené dávce.

Ve studii provedené u laboratorních potkanů byly sníženy počty corpora lutea a implantací za

přítomnosti maternální toxicity. Na druhé straně nebylo zjištěno žádné ovlivnění páření nebo fertility

při léčbě darunavirem až do dávky 1 000 mg/kg/den a hladinách expozice nižších (AUC -0,5krát) než

u lidí v klinicky doporučené dávce. Až do stejných dávek nebyla zjištěna teratogenita u laboratorních

potkanů

králíků

při

léčbě

darunavirem

myší

při

léčbě

darunavirem

kombinaci

ritonavirem. Hladiny expozice byly nižší než expozice v doporučených klinických dávkách pro lidi.

Při hodnocení pre- a postnatálního vývoje laboratorních potkanů byl darunavir s ritonavirem nebo bez

ritonaviru příčinou přechodného snížení přírůstku tělesné hmotnosti mláďat během laktace a došlo k

mírnému opoždění v otevření očí a uší. Darunavir v kombinaci s ritonavirem způsobil snížení

přežívání mláďat, které se projevilo nepříznivou odpovědí v 15. dni laktace a snížením počtu

přežitých mláďat během laktace. Tyto účinky mohou být přičítány sekundární expozici léčivé látce u

mláďat mateřským mlékem a/nebo maternální toxicitě. Po odstavení nebyly žádné funkce samotným

darunavirem

nebo

kombinaci

ritonavirem

ovlivněny.

juvenilních

laboratorních

potkanů

dostávajících darunavir až do dne 23 - 26 byla pozorována zvýšená mortalita,

u některých zvířat s

křečemi. Expozice v plazmě, játrech a mozku byly po srovnatelných dávkách v mg/kg mezi 5. a 11.

dnem věku významně vyšší než u dospělých potkanů. Po 23. dni života byla expozice srovnatelná s

koncentrací u dospělých potkanů. Zvýšená expozice byla způsobena pravděpodobně alespoň částečně

nezralostí enzymů metabolizujících léčivou látku u nedospělých zvířat. U nedospělých potkanů s

dávkou 1 000 mg/kg darunaviru (jednorázová dávka) ve 26. dni věku nebo 500 mg/kg (opakovaná

dávka) ve 23. až 50. dni věku nebyla pozorována žádná s léčbou spojená úmrtí a expozice a profil

toxicity byly srovnatelné s dospělými potkany.

Vzhledem k nejasnostem týkajícím se rychlosti vývoje hematoencefalické bariéry u lidí a vývoje

jaterních enzymů by se darunavir s nízkou dávkou ritonaviru neměl používat u pacientů do 3 let věku.

Na kancerogenní potenciál byl darunavir hodnocen po dobu až 104 týdnů u myší a potkanů při

perorálním podání žaludeční sondou. Myším byly podávány denní dávky 150, 450 a 1 000 mg/kg a

potkanům denní dávky 50, 150 a 500 mg/kg. U samců i samic obou druhů byl pozorován na dávce

závislý nárůst výskytu hepatocelulárních adenomů a karcinomů. U samců potkanů byly pozorovány

adenomy folikulárních

buněk štítné

žlázy.

myší

potkanů

nezpůsobilo podání darunaviru

statisticky významný vzestup výskytu dalších benigních nebo maligních neoplasmat. Pozorované

hepatocelulární tumory a nádory štítné žlázy u hlodavců se nepovažují za významné pro člověka.

Opakované podávání darunaviru potkanům vyvolalo indukci jaterních mikrozomálních enzymů a

zvýšení vylučování hormonu štítné žlázy, což u potkanů, nikoli však u člověka, vede ke vzniku

neoplasmat štítné žlázy. U nejvyšších zkoušených dávek byly systémové expozice (založené na AUC)

darunaviru mezi 0,4 a 0,7násobkem (myši) a 0,7 a 1násobkem (potkani) expozic pozorovaných po

podání doporučených terapeutických dávek člověku.

Po 2letém podávání darunaviru při expozicích rovnajících se nebo nižších, než expozice u člověka

byly pozorovány změny na ledvinách u myší (nefróza) a u potkanů (chronická progresivní nefropatie).

řadě

in

vitro

in

vivo

zkoušek

včetně

testu

reverzních

mutací

bakterií

(Amesův

test),

chromozomální aberace na lidských lymfocytech a mikronukleárního testu

in vivo

u myší, nebyl

darunavir mutagenní nebo genotoxický.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulosa

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Kopovidon

Hydrogenfosforečnan vápenatý

Krospovidon

Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Mastek

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Přípravek je dostupný v balení:

Průsvitné PVC/ACLAR/PVC - Al blistry

Velikost balení: 20, 20x1, 60, 60x1, 200, 200x1, 240 nebo 240x1 potahovaných tablet.

Bílé HDPE lahvičky

s dětským bezpečnostním uzávěrem

Velikost balení: 60, 180 (60x3) a 200 potahovaných tablet.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý

nepoužitý

léčivý

přípravek

nebo

odpad

musí

být

zlikvidován

v souladu

s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Radlická 3185/1c, 150 00 Praha 5, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

42/619/15-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 3. 2018

Datum posledního prodloužení registrace:

10.

DATUM REVIZE TEXTU

12. 12. 2018

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace