DARUNAVIR SANDOZ 800MG

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
DARUNAVIR (DARUNAVIRUM)
Dostupné s:
Sandoz s.r.o., Praha
ATC kód:
J05AE10
INN (Mezinárodní Name):
DARUNAVIR (DARUNAVIR)
Dávkování:
800MG
Léková forma:
Potahovaná tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
90(3X30); 60(2X30); 30X1; 90; 60; 10; 240(8X30); 120(4X30) Obal na tablety
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
DARUNAVIR
Přehled produktů:
DARUNAVIR SANDOZ
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
42/ 852/15-C
Datum autorizace:
2018-06-14

Přečtěte si celý dokument

Sp.zn.sukls8261/2019

Příbalová informace: informace pro pacienta

Darunavir Sandoz 800 mg potahované tablety

darunavirum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi

nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou

uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je přípravek Darunavir Sandoz a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Darunavir Sandoz užívat

Jak se přípravek Darunavir Sandoz užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Darunavir Sandoz uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Darunavir Sandoz a k čemu se používá

Co je přípravek Darunavir Sandoz

Přípravek Darunavir Sandoz obsahuje léčivou látku darunavir. Přípravek Darunavir Sandoz je

antiretrovirový lék užívaný k léčbě infekce způsobené virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV).

Patří do skupiny léků zvaných inhibitory proteázy. Přípravek Darunavir Sandoz působí na snížení

množství viru HIV ve Vašem těle. Zlepší se tak Váš imunitní systém a sníží se riziko rozvoje

onemocnění provázejících infekci HIV.

K čemu se přípravek používá?

Přípravek Darunavir Sandoz se používá k léčbě dospělých a dětí (od 3 let a s tělesnou hmotností

alespoň 40 kilogramů) infikovaných HIV

kteří dosud neužívali žádné antiretrovirové léky.

u některých pacientů, kteří již antiretrovirové léky dříve užívali (rozhodne o tom lékař).

Přípravek Darunavir Sandoz se musí užívat v kombinaci s nízkou dávkou kobicistatu nebo ritonaviru

a dalšími léky proti HIV.

Váš lékař Vám vysvětlí, která kombinace léků je pro Vás nejvhodnější.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Darunavir Sandoz užívat

Neužívejte přípravek Darunavir Sandoz

jestliže jste alergický(á) na darunavir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6) nebo na kobicistat nebo na ritonavir.

jestliže trpíte závažnými jaterními problémy. Poraďte se s lékařem, pokud si nejste jistý(á)

mírou závažnosti Vašeho jaterního onemocnění. Mohou být zapotřebí další vyšetření.

Přípravek Darunavir Sandoz neužívejte společně s žádným z těchto léčiv

Jestliže užíváte některé z dále uvedených léčiv, poraďte se s lékařem, aby Vás převedl na jiný léčivý

přípravek.

Lék

Účel podávání léku

Avanafil

léčba erektilní dysfunkce (poruchy erekce)

Astemizol nebo terfenadin

léčba příznaků alergie

Triazolam a perorálně podávaný (užívaný ústy)

midazolam

Pomáhají usnout a/nebo ulevit od úzkosti

Cisaprid

léčba jistých žaludečních obtíží

Kolchicin (pokud máte problémy s ledvinami

a/nebo játry)

léčba dny a familiární středomořská horečka

Lurasidon, pimozid, kvetiapin nebo sertindol

léčba psychiatrických stavů

Námelové alkaloidy jako je ergotamin,

dihydroergotamin, ergometrin a methylergometrin

léčba migrény a bolestí hlavy

Amiodaron, bepridil, dronedaron, chinidin,

ranolazin a systémově podávaný lidokain

léčba určitých srdečních poruch, např.

abnormálního tepu

Lovastatin, simvastatin a lomitapid

ke snížení hladin cholesterolu

Rifampicin

léčba některých infekcí, jako je tuberkulóza

Kombinovaný přípravek obsahující

lopinavir/ritonavir

Tento lék proti HIV patří do stejné třídy jako

přípravek Darunavir Sandoz

Alfuzosin

léčba zvětšené prostaty

Elbasvir/grazoprevir

k léčbě infekce virem hepatitidy C

Sildenafil

léčba vysokého krevního tlaku v plicním oběhu

Dabigatran, tikagrelor

napomáhá zastavit shlukování krevních destiček

při léčbě pacientů s infarktem myokardu v

anamnéze

Nekombinujte přípravek Darunavir Sandoz s přípravky, které obsahují třezalku tečkovanou

(Hypericum perforatum).

Pokud užíváte přípravek Darunavir Sandoz s kobicistatem, nesmíte k tomu užívat léčivé přípravky

obsahující karbamazepin, fenytoin nebo fenobarbitál.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Darunavir Sandoz se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní

sestrou.

Přípravek Darunavir Sandoz infekci HIV nevyléčí. I když užíváte tento léčivý přípravek, stále můžete

šířit HIV, ačkoli riziko je účinnou antiretrovirovou léčbou sníženo. O opatřeních potřebných k

zabránění přenosu infekce na další osoby se poraďte s lékařem.

U osob užívajících přípravek Darunavir Sandoz mohou přesto propuknout infekce nebo jiná

onemocnění provázející infekci HIV. Musíte proto se svým lékařem udržovat pravidelný kontakt.

U osob užívajících přípravek Darunavir Sandoz se může objevit kožní vyrážka. Někdy může být

vyrážka závažná nebo potenciálně život ohrožující. Kdykoli se u Vás objeví vyrážka, prosím,

kontaktujte svého lékaře.

U pacientů užívajících přípravek Darunavir Sandoz a raltegravir (kvůli infekci HIV) se vyrážky

(většinou mírné nebo středně závažné) mohou vyskytnout častěji než u pacientů užívajících jeden z

léčivých přípravků samostatně.

Informujte svého lékaře o Vašem zdravotním stavu PŘED léčbou a BĚHEM léčby

Ujistěte se, že jste zkontroloval(a) následující body a sdělil(a) svému lékaři, zda se Vás některý

z těchto bodů týká.

Informujte svého lékaře, pokud jste v minulosti trpěl(a) jaterním onemocněním, včetně infekce

virem hepatitidy (zánětu jater) typu B nebo C. Lékař posoudí závažnost jaterního onemocnění a

rozhodne, zda

můžete přípravek Darunavir Sandoz užívat.

Informujte svého lékaře, pokud máte cukrovku. Přípravek Darunavir Sandoz může zvýšit

hladinu krevního cukru.

Informujte svého lékaře okamžitě, pokud zpozorujete jakékoli příznaky infekce (například

zvětšené lymfatické (mízní) uzliny a horečku). U některých nemocných s pokročilou infekcí HIV

a dříve prodělanými přidruženými infekcemi se mohou krátce po zahájení léčby HIV dostavit

známky a příznaky zánětu způsobené předchozími infekcemi. Předpokládá se, že tyto projevy

jsou vyvolány zlepšením imunitní odpovědi, umožněním organismu bojovat s infekcí, která již

mohla být přítomna bez viditelných příznaků.

Jakmile začnete užívat léčivé přípravky k léčbě infekce HIV, mohou se u Vás, kromě

oportunních infekcí, vyskytnout autoimunitní onemocnění (stavy, které se vyskytují, když

imunitní systém napadá zdravé tkáně). Autoimunitní onemocnění se mohou objevit mnoho

měsíců po zahájení léčby. Pokud zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky, jako jsou

svalová slabost, slabost začínající v rukách a chodidlech a postupující směrem k trupu, bušení

srdce, třes nebo hyperaktivita, ihned, prosím, informujte svého lékaře, aby Vám poskytl

nezbytnou léčbu.

Informujte svého lékaře, pokud trpíte hemofilií. Přípravek Darunavir Sandoz může zvýšit riziko

krvácení.

Sdělte svému lékaři, že jste alergický(á) na sulfonamidy (např. užívané k léčbě určitých

infekcí).

Informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakékoli svalové obtíže nebo bolesti kostí. U

některých pacientů, kteří užívají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, se může vyvinout

onemocnění kostí zvané osteonekróza (odumření kostní tkáně způsobené ztrátou zásobování

kostní tkáně krví). Délka kombinované antiretrovirové léčby, užívání kortikosteroidů, konzumace

alkoholu, závažné snížení imunity, obezita a další mohou být některými z mnoha rizikových

faktorů pro rozvoj tohoto onemocnění. Osteonekróza se projevuje ztuhlostí a bolestmi kloubů

(především kyčelních, kolenních a ramenních kloubů) a obtížemi při pohybu. Jestliže zpozorujete

jakýkoli z těchto projevů, sdělte to, prosím, svému lékaři.

Starší osoby

Přípravek Darunavir Sandoz byl užíván pouze omezeným počtem nemocných ve věku 65 let a

starších. Pokud patříte do této věkové skupiny, poraďte se prosím s lékařem, zda můžete přípravek

Darunavir Sandoz užívat.

Děti a dospívající

Přípravek Darunavir Sandoz 800 mg není určen pro děti mladší 3 let nebo s tělesnou hmotností nižší

než 40 kilogramů.

Další léčivé přípravky a Darunavir Sandoz

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a)

v nedávné době.

Některé léky s přípravkem Darunavir Sandoz nesmíte kombinovat. Tyto léky jsou uvedeny výše v

bodu pod názvem: „Přípravek Darunavir Sandoz neužívejte společně s žádným z těchto léčiv“.

Přípravek Darunavir Sandoz se může ve většině případů kombinovat s léky proti HIV, které patří do

jiné skupiny [např. NRTI (nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), NNRTI (nenukleosidové

inhibitory reverzní transkriptázy), antagonisté CCR5 a FI (inhibitory fuze)]. Darunavir s kobicistatem

nebo ritonavirem nebyl testován se všemi inhibitory proteázy a s jinými inhibitory proteázy HIV PI se

užívat nesmí. V některých případech je nutné změnit dávkování jiných léků. Vždy proto svému lékaři

sdělte, pokud užíváte jiné léky proti HIV a dodržujte pečlivě lékařova doporučení, které léky se

mohou kombinovat.

Účinky přípravku Darunavir Sandoz mohou být sníženy, pokud užíváte současně následující léky.

Informujte lékaře, jestliže užíváte:

fenobarbital, fenytoin (proti záchvatům křečí)

dexamethason (kortikosteroid)

efavirenz (proti infekci HIV)

boceprevir (proti infekci virem hepatitidy C)

rifapentin, rifabutin (přípravky k léčbě některých infekčních onemocnění, jako je

tuberkulóza)

sachinavir (proti infekci HIV).

Pokud užíváte přípravek Darunavir Sandoz, může dojít k ovlivnění účinku jiných léků. Informujte

svého lékaře, pokud užíváte:

amlodipin, diltiazem, disopyramid, karvediol, felodipin, flekainid, metoprolol, mexiletin,

nifedipin, nikardipin, propafenon, timolol, verapamil (na srdeční onemocnění), protože

léčebný účinek nebo nežádoucí účinky těchto léků mohou být zvýšeny.

apixaban, edoxaban, rivaroxaban, warfarin (na snížení srážlivosti krve), protože

léčebný účinek nebo nežádoucí účinky mohou být změněny; je možné, že lékař bude muset

provést krevní test.

hormonální antikoncepci a náhradní hormonální léčbu založenou na estrogenech. Přípravek

Darunavir Sandoz může snižovat jejich účinek. Jestliže užíváte léky proti otěhotnění,

doporučují se alternativní metody nehormonální antikoncepce.

ethinylestradiol/drospirenon. Přípravek Darunavir Sandoz by mohl zvyšovat riziko tím, že

drospirenon zvýší hladinu draslíku,

atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin (na snížení hladiny cholesterolu). Může být zvýšeno

riziko poškození svalů. Váš lékař posoudí, který způsob snižování cholesterolu je ve Vašem

případě nejlepší.

klarithromycin (antibiotikum).

cyklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus (tlumící Váš imunitní systém), protože

léčebný účinek nebo nežádoucí účinky těchto léčivých přípravků by mohly být zvýšeny.

Lékař může požadovat některá další vyšetření.

Kortikosteroidy včetně betametasonu, budesonidu, flutikasonu, mometasonu, prednisonu,

triamcinolonu. Tyto léky jsou užívány k léčbě alergií, astmatu, zánětlivého onemocnění střev,

zánětů očí, kloubů a svalů a jiných zánětlivých stavů. Jestliže není možné použít jinou

náhradu, mohou být podávány pouze po lékařském posouzení a za pečlivého dohledu Vašeho

lékaře z důvodu nežádoucích účinků kortikosteroidů.

buprenorfin/naloxon (přípravky k léčbě závislosti na opiátech).

salmeterol (přípravek na léčbu astmatu).

artemether/lumefantrin (kombinovaný přípravek k léčbě malárie).

dasatinib, everolimus, nilotinib, vinblastin, vinkristin (k léčbě rakoviny)

sildenafil, tadalafil, vardenafil (na erektilní dysfunkci nebo k léčbě onemocnění srdce a plic

nazývané plicní arteriální hypertenze).

glekaprevir/pibrentasvir, simeprevir (k léčbě infekce virem hepatitidy C).

Fentanyl, oxykodon, tramadol (k léčbě bolesti).

Může být zapotřebí změnit dávkování některých dalších léků, protože při kombinaci může být změněn

jejich léčebný účinek nebo nežádoucí účinky nebo mohou být změněny léčebné nebo nežádoucí

účinky přípravku Darunavir Sandoz.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte:

alfentanil (injekční, silný, krátkodobě působící lék proti bolesti používaný při operacích)

digoxin (užívaný při srdečních obtížích)

klarithromycin (antibiotikum)

itrakonazol, isavukonazol, flukonazol, posakonazol, klotrimazol (k léčbě plísňových infekcí).

Vorikonazol je možné užívat pouze po zhodnocení lékařem.

rifabutin (proti bakteriálním infekcím)

sildenafil, vardenafil, tadalafil (užívané při erektilní dysfunkci nebo vysokém tlaku krve

v plicním oběhu)

amitriptylin, desipramin, imipramin, nortriptylin, paroxetin, sertralin, trazodon (na léčbu

deprese a úzkosti)

maravirok (k léčbě infekce HIV)

methadon (k léčbě závislosti na opiátech)

karbamazepin, klonazepam (určený k prevenci záchvatů (např. epilepsie) nebo k léčbě

některých typů

nervové bolesti)

kolchicin (k léčbě dny nebo familiární středomořské horečky)

bosentan (přípravek k léčbě vysokého tlaku krve v plicním oběhu)

buspiron, klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam, pokud se podává

injekčně,

zolpidem (uklidňující látky)

perfenazin, risperidon, thioridazin (k léčbě psychotických stavů)

metformin (k léčbě cukrovky typu 2).

Toto není úplný seznam léčivých přípravků. Řekněte svému lékaři o všech léčivých přípravcích, které

užíváte.

Přípravek Darunavir Sandoz s jídlem a pitím

Viz bod 3 „Jak se přípravek Darunavir Sandoz užívá“.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná, plánujete otěhotnět nebo kojíte, informujte neprodleně svého lékaře. Těhotné ženy

nebo kojící matky nemají užívat přípravek Darunavir Sandoz s ritonavirem, pokud jim to lékař

výhradně nedoporučil. Ženy těhotné nebo kojící nemají užívat přípravek Darunavir Sandoz s

kobicistatem.

Ženy s infekcí HIV nesmějí kojit, protože jednak se kojenec může nakazit HIV prostřednictvím

mateřského mléka a mléko může u Vašeho dítěte vyvolat neznámé účinky.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Neřiďte ani neobsluhujte stroje, pokud máte po užití přípravku Darunavir Sandoz závratě.

3.

Jak se přípravek Darunavir Sandoz užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů uvedených v této příbalové informaci nebo podle

pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým

lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Ani v případě, že se cítíte lépe, užívání přípravku Darunavir Sandoz a kobicistatu nebo ritonaviru bez

porady s lékařem neukončujte.

Po zahájení léčby nesmí být dávka nebo léková forma měněny a léčba nesmí být ukončena bez porady

s lékařem.

Přípravek Darunavir Sandoz 800 mg je určen pro dávkování jednou denně.

Dávka pro dospělé, kteří dosud neužívali antiretrovirovou léčbu (rozhodne o tom lékař)

Obvyklá dávka je 800 miligramů přípravku Darunavir Sandoz (1 tableta přípravku Darunavir Sandoz

800 mg) jednou denně.

Přípravek musíte užívat každý den a vždy společně se 150 miligramy kobicistatu nebo 100 miligramy

ritonaviru a s jídlem.

Přípravek Darunavir Sandoz nebude správně účinkovat, pokud nebude užíván společně s kobicistatem

nebo ritonavirem a s jídlem. Interval mezi jídlem a užitím přípravku Darunavir Sandoz, společně

s kobicistatem nebo ritonavirem, nesmí být delší než 30 minut. Druh jídla není rozhodující.

Ani v případě, že se cítíte lépe, užívání přípravku Darunavir Sandoz a kobicistatu nebo ritonaviru bez

porady s lékařem neukončujte.

Pokyny pro dospělé

Užijte jednu 800miligramovou tabletu jednou denně ve stejnou dobu každý den.

Přípravek Darunavir Sandoz užívejte vždy společně se 150 miligramy kobicistatu nebo 100

miligramy ritonaviru.

Přípravek Darunavir Sandoz užívejte s jídlem.

Tabletu spolkněte a zapíjejte vodou nebo mlékem.

Užívejte

další

přípravky

proti

kombinaci

přípravkem

Darunavir

Sandoz

kobicistatem nebo ritonavirem tak, jak Vám je lékař předepsal.

Dávka pro dospělé, kteří již užívali antiretrovirovou léčbu (rozhodne o tom lékař)

Dávka je buď:

800 miligramů přípravku Darunavir Sandoz (1 tableta přípravku Darunavir Sandoz 800 mg)

spolu se 150 miligramy kobicistatu nebo 100 miligramy ritonaviru jednou denně.

NEBO

600 miligramů přípravku Darunavir Sandoz (1 tableta přípravku Darunavir Sandoz 600 mg)

spolu se 100 miligramy ritonaviru dvakrát denně.

Poraďte se s lékařem, která dávka je pro Vás správná

Dávka pro děti od 3 let a s tělesnou hmotností vyšší než 40 kilogramů, které nebyly dosud léčeny

antiretrovirotiky (rozhodne o tom Váš dětský lékař)

Obvyklá dávka je 800 miligramů přípravku Darunavir Sandoz (1 tableta přípravku Darunavir Sandoz

800 mg) společně se 100 miligramy ritonaviru jednou denně.

Dávka pro děti od 3 let a s tělesnou hmotností vyšší než 40 kilogramů, které již užívaly

antiretrovirotika (rozhodne o tom Váš dětský lékař)

Dávka je buď:

800 miligramů přípravku Darunavir Sandoz (1 tableta přípravku Darunavir Sandoz 800 mg)

spolu 100 miligramy ritonaviru jednou denně

NEBO

600 miligramů přípravku Darunavir Sandoz (1 tableta přípravku Darunavir Sandoz 600 mg)

spolu se 100 miligramy ritonaviru dvakrát denně.

Poraďte se s lékařem, která dávka je pro Vás správná.

Pokyny pro děti od 3 let a s tělesnou hmotností vyšší než 40 kilogramů

Užijte 800 mg přípravku Darunavir Sandoz (1 tableta přípravku Darunavir Sandoz 800 mg)

jednou denně ve stejnou dobu každý den.

Přípravek Darunavir Sandoz užívejte vždy společně se 100 miligramy ritonaviru.

Přípravek Darunavir Sandoz užívejte s jídlem.

Tablety polykejte a zapíjejte vodou nebo mlékem.

Užívejte další přípravky proti HIV v kombinaci s přípravkem Darunavir Sandoz a ritonavirem

tak, jak Vám je lékař předepsal.

Otevření dětského bezpečnostního uzávěru

Plastová lahvička je opatřena dětským bezpečnostním uzávěrem a otvírá se

následujícím způsobem:

Stlačte plastový šroubovací uzávěr směrem dolů a současně jím otáčejte

proti směru hodinových ručiček.

Odšroubovaný uzávěr sejměte.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Darunavir Sandoz, než jste měl(a)

Okamžitě kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Darunavir Sandoz

Pokud to zjistíte v průběhu 12 hodin, musíte užít tablety okamžitě. Užívejte vždy s kobicistatem

nebo ritonavirem a s jídlem. Pokud si vzpomenete až po 12 hodinách, zapomenutou dávku

vynechejte a další dávku užijte jako obvykle. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil (a)

vynechanou dávku.

Přípravek Darunavir Sandoz nepřestávejte užívat, aniž byste se nejdříve poradil(a) se svým

lékařem.

Přípravky k léčbě HIV infekce mohou vést k tomu, že se budete cítit lépe. I když se cítíte lépe,

nepřestávejte přípravek Darunavir Sandoz užívat. Nejdříve se poraďte s lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka

nebo zdravotní sestry.

4.

Možné nežádoucí účinky

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy

v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů

v krvi někdy se samotnou léčbou infekce HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny

zjistil.

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás objeví kterýkoli z následujících nežádoucích účinků.

Byly hlášeny problémy s játry, které mohou být občas závažné. Váš lékař Vám udělá krevní testy před

zahájením léčby přípravkem Darunavir Sandoz. Jestliže trpíte chronickou hepatitidou (zánětem jater)

typu B nebo C, bude Vám Váš lékař provádět krevní testy častěji, protože je u Vás zvýšené riziko

vzniku problémů s játry. Informujte svého lékaře o známkách a příznacích problémů s játry. Ty

mohou zahrnovat zežloutnutí kůže nebo očního bělma, tmavou moč (barva čaje), světle zbarvenou

stolici, pocit na zvracení, zvracení, ztrátu chuti k jídlu nebo bolesti, bolestivost nebo bolest a

nepříjemné pocity na pravé straně pod Vašimi žebry.

Kožní vyrážka (častější při užívání kombinace s raltegravirem), svědění. Vyrážka je obvykle mírného

nebo středního charakteru. Kožní vyrážka může být také projevem vzácného, ale závažného stavu. Je

proto důležité, abyste se při výskytu vyrážky poradil(a) se svým lékařem. Váš lékař Vám poradí, jak

máte vyrážku

léčit, nebo zda nemusí být léčba přípravkem Darunavir Sandoz ukončena.

Ostatními klinicky významnými závažnými nežádoucími účinky byly cukrovka (časté) a zánět

slinivky břišní (méně časté).

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů)

průjem.

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů)

zvracení, pocit na zvracení, bolesti nebo nadýmání břicha, trávicí obtíže, plynatost

bolesti hlavy, únava, závratě, slabost, snížení citlivosti, brnění nebo bolest rukou nebo nohou,

ztráta síly, potíže s usínáním.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů)

bolesti na hrudi, změny na elektrokardiogramu, rychlý tep

snížení kožní citlivosti nebo neobvyklá kožní citlivost, mravenčení, porucha pozornosti, ztráta

paměti, problémy s rovnováhou

dušnost, kašel, krvácení z nosu, podráždění krku

zánět žaludku nebo sliznice dutiny ústní, pálení žáhy, návrat kyselého obsahu žaludku do

jícnu, sucho v ústech, nepříjemné pocity v břiše, zácpa, říhání

selhání ledvin, ledvinové kameny, problémy při močení, časté močení nebo nadměrná tvorba

moči, někdy v noci

kopřivka, závažný otok kůže nebo jiných tkání (nejčastěji rtů nebo očí), ekzém, nadměrné

pocení, noční pocení, vypadávání vlasů, akné, šupinatá kůže, zbarvení nehtů

bolesti svalů, svalové křeče nebo svalová slabost, bolesti končetin, řídnutí kostí

snížení funkce štítné žlázy. To lze zjistit z rozborů krve.

vysoký krevní tlak, zrudnutí

červené nebo suché oči

horečka, otoky dolních končetin způsobené zadržováním tekutin, celkový pocit nemoci,

podráždění, bolesti

příznaky infekce, opar

poruchy erekce, zvětšení prsů

problémy se spánkem, spavost, deprese, úzkost, abnormální sny, snížení sexuální touhy.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1 000 pacientů)

reakce nazývaná DRESS [závažná vyrážka, která může být provázena horečkou, únavou,

otokem obličeje nebo mízních uzlin, zvýšeným počtem eozinofilů (typ bílých krvinek),

účinkem na játra, ledviny nebo plíce]

infarkt myokardu, pomalý tep, bušení srdce

porucha zraku

zimnice, neobvyklé pocity

pocit zmatenosti a dezorientace, změna nálady, neklid

mdloba, epileptické záchvaty, změna nebo ztráta vnímání chutí

vřídky v ústech, zvracení krve, zánět rtů, suché rty, povleklý jazyk

rýma

rány na kůži, suchá kůže

ztuhnutí svalů nebo kloubů, bolesti kloubů se zánětem nebo bez něj

změny některých hodnot krevního obrazu nebo laboratorních hodnot. To se může projevit

u výsledků vyšetření krve a/nebo moči. Váš lékař Vám to vysvětlí. Například: zvýšení počtu

některých bílých krvinek.

Některé nežádoucí účinky jsou typické pro léky proti HIV ze stejné skupiny, jako je Darunavir

Sandoz. Jsou to:

svalové bolesti, citlivost při tlaku nebo svalová slabost. Ve vzácných případech mohou být

svalové poruchy závažné (rhabdomyolýza).

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto

přípravku.

5.

Jak přípravek Darunavir Sandoz uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru a lahvičce

za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Po prvním otevření lahvičky: 6 měsíců, pokud se uchovává při teplotě do 25 °C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Darunavir Sandoz obsahuje

Léčivou látkou je darunavirum.

Jedna potahovaná tableta obsahuje darunavirum 800 mg.

Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa (E460), koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551),

krospovidon (typ A) (E1202), magnesium-stearát (E470b).

Potahová vrstva tablety: polyvinylalkohol (E1203), makrogol (3350) (E1521), oxid titaničitý

(E171), mastek (E553b), červený oxid železitý (E172).

Jak přípravek Darunavir Sandoz vypadá a co obsahuje toto balení

Tmavě červená, oválná potahovaná tableta, na jedné straně s vyraženým ‘800’ a na druhé straně

hladká.

Rozměry: přibližně 20,2 mm x 10,1 mm.

Darunavir Sandoz je balen v perforovaných blistrech z Al-PVC/PE/PVDC nebo v HDPE lahvičkách

uzavřených dětským bezpečnostním polypropylenovým (PP) uzávěrem.

Velikost balení:

Balení v lahvičkách: 30, 60 (2x30), 90 (3x30), 120 (4x30), 240 (8x30) potahovaných tablet.

Balení v perforovaných blistrech: 10, 30, 60, 90, 120 potahovaných tablet.

Balení v perforovaných jednodávkových blistrech: 30x1 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika

Výrobce

LEK Pharmaceuticals d.d., Verovškova ulica 57, Ljubljana, Slovinsko

Remedica Ltd, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, Kypr

Salutas Pharma GmbH, Otto von Guericke Alle 1, Sachsen Anhalt, Barleben, Německo

Tento léčivý přípravek byl registrován v členských státech EHP pod následujícími názvy:

Darunavir Sandoz 800 mg filmomhulde tabletten

Belgie

Darunavir Sandoz

Česká republika

Darunavir Sandoz 800 mg filmovertrukne tabletter

Dánsko

Darunavir Sandoz

Estonsko

Darunavir Sandoz 800 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Finsko

Darunavir Sandoz 800 mg, comprimé pelliculé

Francie

Darunavir Sandoz 800 mg filmom obložene tablete

Chorvatsko

Darunavir Rowex 800 mg Film-coated tablets

Island

Darunavir Sandoz 800 mg plėvele dengtos tabletės

Litva

Darunavir Sandoz 800 mg apvalkotās tabletes

Lotyšsko

Darunavir Sandoz 800 mg filmtabletta

Maďarsko

Darunavir – 1 A Pharma 800 mg Filmtabletten

Německo

Darunavir Sandoz 800 mg, filmomhulde tabletten

Nizozemsko

Darunavir Sandoz

Polsko

Darunavir Sandoz

Portugalsko

Darunavir Sandoz 800 mg – Filmtabletten

Rakousko

Darunavir Sandoz 800 mg comprimate filmate

Rumunsko

Darunavir Sandoz 800 mg filmsko obložene tablete

Slovinsko

Darunavir Sandoz 800 mg comprimidos recubiertos con

película EFG

Španělsko

Darunavir Sandoz 800 mg filmdragerade tabletter

Švédsko

Darunavir Sandoz 800 mg film-coated tablets

Velká Británie

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 3. 5. 2019

Přečtěte si celý dokument

Sp.zn.sukls8261/2019

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Darunavir Sandoz 800 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje darunavirum 800 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Tmavě červená, oválná potahovaná tableta, na jedné straně s vyraženým ‘800’ a na druhé straně

hladká.

Rozměry: přibližně 20,2 mm x 10,1 mm

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Darunavir Sandoz podávaný současně s nízkou dávkou ritonaviru je určen v kombinaci s

dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské

imunodeficience (HIV-1).

Přípravek Darunavir Sandoz podávaný současně s kobicistatem je určen v kombinaci s dalšími

antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské

imunodeficience (HIV-1) u dospělých pacientů (viz bod 4.2).

Přípravek Darunavir Sandoz lze užít k zajištění vhodného dávkování k léčbě HIV-1 infekce u

dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 3 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří:

Nebyli dosud léčeni antiretrovirotiky (antiretroviral treatment - ART) (viz bod 4.2).

Byli již dříve antiretrovirotiky léčeni bez mutací spojených s rezistencí k darunaviru (DRV-

RAMs) a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100000 kopií/ml a počet CD4+ buněk. 100 buněk x

106/l. K rozhodnutí, zda u těchto již dříve léčených pacientů začít s léčbou přípravkem

Darunavir Sandoz je nutno užít testování genotypu (viz body 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV. Po zahájení léčby přípravkem

Darunavir Sandoz je nutno pacienty upozornit, aby neměnili dávkování, lékovou formu nebo

neukončovali léčbu bez porady s ošetřujícím lékařem.

Profil interakcí darunaviru závisí na tom, zda se ritonavir nebo kobicistat používá k optimalizaci

farmakokinetiky. Darunavir proto může mít různé kontraindikace a doporučení pro kombinaci s

dalšími léčivými přípravky závisí na tom, zda je účinek látky zvýšen ritonavirem nebo kobicistatem

(viz body 4.3, 4.4 a 4.5).

Dávkování

Přípravek Darunavir Sandoz musí být vždy podáván perorálně s kobicistatem nebo nízkou dávkou

ritonaviru za účelem zvýšení farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými

léčivými přípravky. Z tohoto důvodu musí být vždy před zahájením léčby přípravkem Darunavir

Sandoz přihlédnuto k údajům uvedeným v souhrnu údajů o přípravku pro kobicistat nebo ritonavir.

Kobicistat není indikován v dávkovacím režimu dvakrát denně ani k užití u pediatrické populace.

Dospělí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky

Doporučený dávkovací režim je 800 mg jednou denně se 150 mg kobicistatu jednou denně nebo se

100 mg ritonaviru jednou denně spolu s jídlem. Přípravek Darunavir Sandoz 800 mg lze použít k

zajištění dávkovacího režimu 800 mg jednou denně.

Dospělí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky

Doporučené dávkování je následující:

U již dříve antiretrovirotiky léčených pacientů, kde neexistují mutace spojené s rezistencí

k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100000 kopií/ml a

počet CD4+ buněk. 100 buněk x 106/l (viz bod 4.1) lze užít režim dávkování 800 mg

jednou denně se 150 mg kobicistatu jednou denně nebo se 100 mg ritonaviru jednou

denně spolu s jídlem. Tablety přípravku Darunavir Sandoz 800 mg lze použít k zajištění

dávkovacího režimu 800 mg jednou denně.

U všech ostatních již dříve antiretrovirotiky léčených pacientů, nebo pokud není k

dispozici test genotypu HIV-1, je doporučené dávkování 600 mg dvakrát denně se 100

mg ritonaviru dvakrát denně spolu s jídlem. Více informací v souhrnech údajů o

přípravku pro přípravky s obsahem 75 mg nebo 600 mg darunaviru.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Pediatričtí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky (od 3 do 17 let a s tělesnou hmotností

alespoň 40 kilogramů.)

Doporučený dávkovací režim je 800 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně,

podávaných spolu s jídlem. Dávka kobicistatu s darunavirem u dětí mladších 18 let nebyla

stanovena.

Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky (od 3 do 17 let a s tělesnou hmotností

alespoň 40 kilogramů.)

Dávka kobicistatu s darunavirem u dětí mladších 18 let nebyla stanovena.

Doporučený dávkovací režim je následující:

U již dříve antiretrovirotiky léčených pacientů, kde neexistují mutace spojené s rezistencí

k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100000 kopií/ml a

počet CD4+ buněk. 100 buněk x 106/l (viz bod 4.1) lze užít režim dávkování 800 mg

jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně, podávaných spolu s jídlem. Přípravek

Darunavir Sandoz 800 mg lze použít k zajištění dávkovacího režimu 800 mg jednou

denně.

U všech ostatních již dříve antiretrovirotiky léčených pacientů, nebo pokud není k

dispozici test genotypu HIV-1, je doporučené dávkování uvedeno v souhrnech údajů o

přípravku pro přípravky s obsahem 75 mg nebo 600 mg darunaviru.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Doporučení při vynechání dávky

V případě vynechání dávky přípravku Darunavir Sandoz a/nebo kobicistatu nebo nebo ritonaviru do

12 hodin od doby obvyklého užívání má být pacient poučen, aby užil dávku přípravku Darunavir

Sandoz a kobicistatu nebo ritonaviru spolu s jídlem co nejdříve. Pokud si vynechání uvědomí za dobu

delší než 12 hodin od obvyklého užívání, nemá již zapomenutou dávku užívat, ale má pokračovat v

obvyklém dávkovacím režimu.

Toto doporučení je založeno na poločasu darunaviru v přítomnosti kobicistatu nebo ritonaviru a na

doporučeném přibližně 24hodinovém intervalu dávkování.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Zkušenosti s podáváním u této populace jsou omezené, proto má být přípravek Darunavir Sandoz v

této skupině užíván s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Darunavir je metabolizován játry. U pacientů s lehkou (Child-Pugh třída A) nebo středně těžkou

(Child-Pugh třída B) poruchou funkce jater není doporučena úprava dávkování, přípravek Darunavir

Sandoz je však u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce

jater nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Těžká porucha funkce jater by mohla vést ke

zvýšení expozice darunaviru a zhoršení bezpečnostního profilu. Přípravek Darunavir Sandoz se proto

u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) nesmí používat (viz body 4.3, 4.4 a

5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování darunaviru/ritonaviru (viz body 4.4

a 5.2). Kobicistat nebyl studován u pacientů léčených dialýzou, a proto nejsou žádná doporučení pro

užívání darunaviru / kobicistatu u těchto pacientů.

Kobicistat inhibuje tubulární sekreci kreatininu a může způsobit mírné zvýšení sérového kreatininu a

mírný pokles clearance kreatininu. Z tohoto důvodu může být zavádějící použití clearance kreatininu

jako odhad renální eliminace. Kobicistat pro zlepšení farmakokinetiky darunaviru proto nemá být

zahájen u pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min a případné podávání spolu s dalšími

agens vyžaduje úpravu dávky na základě clearance kreatininu: např. emtricitabin, lamivudin,

tenofovir- disoproxil (jako fumarát, fosfát nebo sukcinát) nebo adefovir-dipovoxil.

Bližší informace viz údaje uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku pro přípravky obsahující

kobicistat.

Pediatrická populace

Přípravek Darunavir Sandoz se nemá používat u pediatrických pacientů mladších 3 let nebo s tělesnou

hmotností nižší než 15 kg. (viz bod 4.4. a 5.3).

Pediatričtí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky (3 až 17 let nebo s tělesnou hmotností alespoň 40

kg

Doporučený dávkovací režim je 800 mg jednou denně s ritonavirem 100 mg jednou denně spolu s

jídlem.

Pediatričtí pacienti již léčení antiretrovirotiky (3 let až 17 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg)

U pacientů, kteří mají zkušenost s léčbou antiretrovirotiky bez DRV-RAMs*, a kteří mají HIV-1 RNA

v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 106/l, lze použít režim 800 mg

jednou denně s ritonavirem 100 mg jednou denně užívaný s jídlem.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Doporučení pro dávkování u dětí viz souhrn údajů o přípravku pro přípravky Darunavir Sandoz 75 mg

tablety a Darunavir Sandoz 600 mg tablety.

Dávka kobicistatu, která se má použít spolu s přípravkem Darunavir Sandoz, nebyla u této populace

pacientů stanovena.

Těhotenství a období po porodu

V průběhu těhotenství a po porodu není nutná úprava dávkování darunaviru/ritonaviru. Přípravek

Darunavir Sandoz lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko (viz

body 4.4, 4.6 a 5.2).

Léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg v těhotenství vede k nízké expozici darunaviru

(viz body 4.4 a 5.2). Proto se nemá léčba přípravkem Darunavir Sandoz/kobicistatem během

těhotenství zahajovat, a ženy, které během léčby přípravkem Darunavir Sandoz/kobicistatem otěhotní,

se mají převést na alternativní režim (viz body 4.4 a 4.6). Jako alternativu lze zvážit přípravek

Darunavir Sandoz/ritonavir.

Způsob podání

Pacienty je nutno poučit, že mají přípravek Darunavir Sandoz užívat s kobicistatem nebo s nízkou

dávkou ritonaviru během 30 minut po jídle. Druh jídla nemá vliv na expozici darunaviru (viz body

4.4, 4.5 a 5.2).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s těžkou (Child-Pughova třída C) poruchou funkce jater.

Souběžná léčba s některým z následujících léčivých přípravků vzhledem k očekávanému poklesu

plazmatických koncentrací darunaviru, ritonaviru a kobicistatu a potenciálu pro ztrátu terapeutického

účinku (viz bod 4.4 a 4.5).

Týká se darunaviru potencovaného ritonavirem, nebo kobicistatem:

Současné podávání s kombinovanými přípravky s obsahem lopinaviru/ritonaviru (viz bod

4.5).

Současné podávání se silnými induktory CYP3A např.: rifampicin a s rostlinnými přípravky

obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Současným užíváním se očekává

snížení plazmatických koncentrací darunaviru, ritonaviru a kobicistatu, které může vést ke

ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence (viz body 4.4. a 4.5).

Týká se darunaviru potencovaného kobicistatem, pokud není potencován ritonavirem:

Darunavir potencovaný kobicistatem je více citlivý k induktorům CYP3A než darunavir

potencován ritonavirem. Souběžné užívání se silnými induktory CYP3A je kontraindikováno,

vzhledem k možnému snížení expozice kobicistatu a darunaviru, která vede ke ztrátě

terapeutického účinku. Silnými induktory CYP3A jsou např. karbamazepin, fenobarbital a

fenytoin (viz body 4.4 a 4.5).

Darunavir potencovaný buď ritonavirem nebo kobicistatem inhibuje eliminaci léčivých látek, které

jsou silně závislé na metabolismu přes CYP3A, což vede ke zvýšení expozice těchto souběžně

užívaných přípravků. Z tohoto důvodu je souběžné užívání takových léčivých přípravků, u nichž jsou

zvýšené koncentrace v plazmě spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími příhodami,

kontraindikováno (týká se darunaviru potencovaným buď ritonavirem nebo kobicistatem). K těmto

léčivým látkám patří např.:

alfuzosin

amiodaron, bepridil, dronedaron, chinidin, ranolazin

astemizol, terfenadin

kolchicin, pokud je užívaný u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (viz bod 4.5)

námelové alkaloidy (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

elbasvir/grazoprevir

cisaprid

lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (viz bod 4.5)

triazolam, midazolam podávaný perorálně (upozornění na midazolam podávaný parenterálně

viz bod 4.5)

sildenafil, pokud je užit k léčbě plicní arteriální hypertenze, avanafil

simvastatin, lovastatin a lomitapid (viz bod 4.5)

dabigatran, tikagrelor (viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko

sexuálního přenosu, reziduální riziko nelze vyloučit. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu

v souladu s národními doporučeními.

Doporučuje se pravidelné hodnocení virologické odpovědi. V případě nedostatečné virologické

odpovědi nebo její ztráty je nutno provést testování rezistence.

Přípravek Darunavir Sandoz má být vždy užíván perorálně s kobicistatem nebo s nízkou dávkou

ritonaviru pro optimalizaci farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými

léčivými přípravky (viz bod 5.2). Je tudíž vhodné před zahájením léčby přípravkem Darunavir Sandoz

nahlédnout do souhrnu údajů o přípravku pro kobicistat nebo ritonavir.

Zvýšení dávky ritonaviru nad doporučenou dávku v bodu 4.2 již významně neovlivnilo koncentrace

darunaviru. Nedoporučuje se měnit dávkování kobicistatu nebo ritonaviru.

Darunavir se váže především na alfa1-kyselý glykoprotein. Tato proteinová vazba je závislá na

koncentraci, která indikuje saturaci vazby. Proto nelze vyloučit vytěsnění léčivých přípravků vysoce

vázaných na alfa1-kyselý glykoprotein (viz bod 4.5).

Již dříve léčení pacienti - dávkování jednou denně

U již dříve léčených pacientů se přípravek Darunavir Sandoz v kombinaci s kobicistatem nebo

ritonavirem jednou denně nesmí podávat v případě, že pacienti vykazují jednu nebo více než jednu

mutaci spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM) nebo při HIV-1 RNA v plazmě ≥ 100000

kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 10

/l (viz bod 4.2). Kombinace s jiným

optimalizovaným základním režimem (OBR) než ≥ 2 NRTI nebyla u této populace hodnocena.

Omezené údaje jsou dostupné pro pacienty s jinými podtypy HIV-1 než B (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Užívání přípravku Darunavir Sandoz se nedoporučuje u pediatrické populace mladší než 3 roky nebo s

tělesnou hmotností menší než 15 kg (viz body 4.2 a 5.3).

Těhotenství

Přípravek Darunavir Sandoz/ritonavir lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší

možné riziko. Opatrnosti je zapotřebí u těhotných žen užívajících současně léčivé přípravky, které

mohou podporovat snížení expozice darunavirem (viz bod 4.5 a 5.2).

Bylo prokázáno, že léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg jednou denně během

druhého a třetího trimestru vede k nízké expozici darunaviru se snížením hladin C

okolo 90 % (viz

bod 5.2). Hladiny kobicistatu klesají a nemusí poskytovat dostatečnou potenciaci. Podstatné snížení

expozice darunaviru může vést k virologickému selhání a ke zvýšenému riziku přenosu infekce HIV z

matky na dítě. Proto se léčba přípravkem Darunavir Sandoz/kobicistatem během tehotenství nemá

zahajovat, a ženy, které během léčby přípravkem Darunavir Sandoz/kobicistatem otěhotní, se mají

převést na alternativní režim (viz body 4.2 a 4.6). Jako alternativu lze zvážit přípravek Darunavir

Sandoz podávaný s nízkou dávkou ritonaviru.

Starší pacienti

O užívání přípravku Darunavir Sandoz pacienty ve věku 65 let a staršími jsou k dispozici pouze

omezené informace. Starším pacientům, kteří užívají přípravek Darunavir Sandoz, má být věnována

zvýšená pozornost vzhledem k vyšší frekvenci snížené funkce jater a probíhajících onemocnění nebo k

jiné léčbě (viz body 4.2 a 5.2).

Závažné kožní reakce

Během klinického vývojového programu darunaviru / ritonaviru (n = 3063) byly u 0,4% pacientů

hlášeny těžké kožní reakce, které mohly být provázeny horečkou a/nebo zvýšením hladiny

aminotransferáz. Vzácně (< 0,1%) byly hlášeny DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic

Symptoms = poléková kožní vyrážka s eozinofilií a celkovými příznaky) a Stevens-Johnsonův

syndrom, a během postmarketingového používání byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza a akutní

generalizovaná exantematózní pustulóza. Vyvinou-li se příznaky těžké kožní reakce, je nutno léčbu

přípravkem Darunavir Sandoz okamžitě ukončit. Závažné kožní příznaky mohou zahrnovat těžkou

vyrážku nebo vyrážku provázenou horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolesti svalů nebo kloubů,

puchýře, léze v ústech, konjunktivitidu, hepatitidu a/nebo eozinofilii, příznaky však nejsou omezeny

pouze na vyjmenované.

Vyrážka se vyskytovala častěji u pacientů již dříve léčených kombinací darunavir/ritonavir +

raltegravir než u pacientů léčených pouze darunavirem/ritonavirem bez raltegraviru nebo pouze

raltegravirem bez darunaviru (viz bod 4.8).

Darunavir obsahuje sulfonamidovou skupinu. Přípravek Darunavir Sandoz má být používán s

opatrností u pacientů se známou alergií na sulfonamidy.

Hepatotoxicita

U darunaviru byla hlášena léčivou látkou vyvolaná hepatitida (např. akutní hepatitida, cytolytická

hepatitida). Během klinického vývojového programu darunaviru / ritonaviru (n = 3063) byla hepatitida

hlášena u 0,5% pacientů dostávajících kombinovanou antiretrovirovou léčbu darunavirem /

ritonavirem. U pacientů s existující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy B nebo C, je

zvýšené riziko abnormalit jaterních funkcí včetně závažných a potenciálně fatálních nežádoucích

účinků na játra. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se informujte v příslušných

souhrnech údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.

Před zahájením léčby přípravkem Darunavir Sandoz užívaným v kombinaci s kobicistatem nebo

nízkou dávkou ritonaviru je nutné provést náležitá laboratorní vyšetření a pacienty je během léčby

nutno sledovat. U pacientů s chronickou hepatitidou, cirhózou nebo u pacientů, kteří měli před léčbou

zvýšenou hladinu aminotransferáz, je nutno zvážit častější sledování AST/ALT zejména během

několika počátečních měsíců léčby přípravkem Darunavir Sandoz v kombinaci s kobicistatem nebo

nízkou dávkou ritonaviru.

Objeví-li se u pacientů užívajících kombinaci přípravku Darunavir Sandoz s kobicistatem nebo s

nízkou dávkou ritonaviru zhoršení jaterních funkcí (včetně klinicky významného zvýšení jaterních

enzymů a/nebo příznaky jako únava, anorexie, nauzea, žloutenka, tmavá moč, citlivost jater,

hepatomegalie), je nutno okamžitě zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

Pacienti se souběžnými onemocněními

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Darunavir Sandoz nebyly stanoveny u pacientů se závažnými

probíhajícími jaterními poruchami, a přípravek Darunavir Sandoz je proto kontraindikován u pacientů

s těžkou poruchou funkce jater. Vzhledem ke zvýšeným hladinám volného darunaviru v plazmě má

být přípravek Darunavir Sandoz používán s opatrností u pacientů s lehkou nebo středně těžkou

poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin se nevyžaduje žádné zvláštní opatření nebo úprava dávky

darunaviru / ritonaviru. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru a ritonaviru na plazmatické

proteiny je nepravděpodobné, že budou významně eliminovány hemodialýzou nebo peritoneální

dialýzou. U těchto pacientů proto nejsou nutná žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky (viz body

4.2 a 5.2). Kobicistat nebyl studován u pacientů léčených dialýzou, proto nejsou žádná doporučení pro

užívání darunaviru/kobicistatu u těchto pacientů (viz bod 4.2).

Kobicistat snižuje clearance kreatininu v důsledku inhibice tubulární sekrece kreatininu. To je třeba

vzít v úvahu, pokud je podáván darunavir s kobicistatem pacientům, u nichž je clearance kreatininu

používána k úpravě dávky souběžně podávaných léčivých přípravků (viz bod 4.2 a souhrn údajů o

přípravku pro kobicistat).

V současné době neexistují dostatečné údaje k určení, zda společné podávání tenofovir-disoproxilu a

kobicistatu je spojeno s vyšším rizikem renálních nežádoucích účinků ve srovnání s režimy, které

zahrnují tenofovir-disoproxil bez kobicistatu.

Pacienti s hemofilií

Byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánních kožních hematomů a krvácení do

kloubů u pacientů s hemofilií A a B, kteří byli léčeni PI. Některým pacientům byl navíc podáván

faktor VIII. Léčba PI pokračovala nebo byla obnovena u více než poloviny hlášených případů, pokud

došlo k jejímu ukončení. Třebaže mechanismus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o kauzální

souvislosti. Pacienti s hemofilií mají být upozorněni na možnost zvýšené krvácivosti.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a

glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.

U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti

není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování hladin lipidů a glukózy v krvi je třeba

dodržovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Osteonekróza

Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci

alkoholu, závažnou imunosupresi, vysoký BMI), byly případy osteonekrózy hlášeny zvláště u pacientů

s pokročilým onemocněním HIV a/nebo u pacientů s dlouhodobou expozicí kombinované

antiretrovirové terapii (CART). Pacientům má být doporučeno vyhledat lékaře, jestliže pociťují bolest

kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u

pacientů infikovaných s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické

nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení

symptomů onemocnění. Takové reakce byly obvykle pozorovány během několika prvních týdnů či

měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo

fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jirovecii (dříve

známa jako Pneumocystis carinii). Jakékoli zánětlivé projevy mají být vyšetřeny a v případě nutnosti

má být zahájena léčba. V klinických studiích s darunavirem v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru

byla dále pozorována reaktivace onemocnění herpes simplex a herpes zoster.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba

a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se

mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8).

Interakce s léčivými přípravky

Zvýšení farmakokinetického účinku a současně užívané léky

Darunavir má různé profily interakce v závislosti na tom, zda je účinek léčivé látky

potencovánritonavirem nebo kobicistatem:

Darunavir potencovaný kobicistatem je citlivější na indukci CYP3A: současné užívání

darunaviru / kobicistatu spolu se silnými induktory CYP3A je proto kontraindikováno (viz

bod 4.3) a současné užívání se slabými až středně silnými induktory CYP3A se nedoporučuje

(viz bod 4.5). Současné užívání darunaviru / ritonaviru a darunaviru / kobicistatu s

lopinavirem / ritonavirem, rifampicinem a rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku

tečkovanou (Hypericum perforatum), je kontraindikováno (viz bod 4.5).

Na rozdíl od ritonaviru nemá kobicistat žádné indukční účinky na enzymy nebo transportní

proteiny (viz bod 4.5). V případě převodu z ritonaviru na kobicistat k optimalizaci

farmakokinetiky je v prvních dvou týdnech léčby darunavirem / kobicistatem vyžadována

opatrnost, zejména v případě, že byla titrována nebo upravována dávka jakýchkoli současně

užívaných léčivých přípravků při použití ritonavitu k optimalizaci farmakokinetiky. V těchto

případech může být potřeba snížit dávky současně užívaných přípravků.

Podání efavirenzu v kombinaci s darunavirem/ritonavirem 800/100 mg jednou denně může vést k

nižším než optimálním C

. Je-li nutno podat efavirenz společně s darunavirem/ritonavirem, musí se

použít režim darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně.

U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A a P-glykoproteinu (Pgp) byly hlášeny

život ohrožující a fatální lékové interakce (viz body 4.3. a 4.5).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Profil interakcí darunaviru se může lišit v závislosti na tom, zda se ritonavir nebo kobicistat používají

k optimalizaci farmakokinetiky. Doporučení uvedená při současném užívání darunaviru s dalšími

léčivými přípravky se může lišit v závislosti na tom, zda je darunavir potencován ritonavirem nebo

kobicistatem (viz body 4.3 a 4.4) a je také potřeba opatrnosti při zahájení léčby v případě převodu z

ritonaviru na kobicistat k optimalizaci farmakokinetiky (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru (ritonavir pro zlepšení farmakokinetiky)

Darunavir a ritonavir jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A. U léčivých přípravků, které

indukují působení CYP3A lze očekávat zvýšení clearance darunaviru a ritonaviru, což vede ke snížení

plazmatických koncentrací těchto látek a v důsledku toho dochází u darunaviru ke ztrátě

terapeutického účinku a možnému vývoji rezistence (viz body 4.3 a 4.4). Induktory CYP3A, které jsou

kontraindikovány, jsou např. rifampicin, třezalka tečkovaná a lopinavir.

Současné užívání darunaviru a ritonaviru s jinými léčivými přípravky, které inhibují CYP3A může

snižovat clearance darunaviru a ritonaviru, což může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací

darunaviru a ritonaviru. Současné podávání se silnými inhibitory CYP3A4 se nedoporučuje a je třeba

zvýšené opatrnosti. Tyto interakce jsou popsány v tabulce interakcí níže (např. indinavir, azolová

antimykotika, jako klotrimazol).

Léčivé přípravky ovlivňující expozici darunaviru (kobicistat pro zlěpšení farmakokinetiky)

Darunavir a kobicistat jsou metabolizovány CYP3A a současné užívání s induktory CYP3A může vést

k subterapeutické plazmatické expozici darunaviru. Darunavir potencovaný kobicistatem je citlivější

na indukci CYP3A než ritonavir potencovaný darunavirem: současné užívání darunaviru / kobicistatu

s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A (např. třezalka tečkovaná, rifampicin,

karbamazepin, fenobarbital a fenytoin) je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Současné užívání darunaviru / kobicistatu se slabými až středně silnými induktory CYP3A (např.

efavirenz, etravirin, nevirapin, boceprevir, flutikason a bosentan) se nedoporučuje (viz tabulka

interakcí níže).

Na současné užívání se silnými inhibitory CYPA3A4 se vztahují stejná doporučení nezávisle na to,

zda je darunavir potencovaný ritonovairem nebo kobicistatem (viz odstavec výše).

Přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem potencovaným ritonavirem

Darunavir a ritonavir jsou inhibitory CYP3A, CP2D6 a P-gp. Současné užívání darunaviru/ritonaviru s

léčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A a/nebo CYP2D6 nebo transportovanými P-gp

může mít za následek zvýšení plazmatických koncentrací těchto přípravků, což by mohlo zvýšit nebo

prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky.

Darunavir současně užívaný s nízkou dávkou ritonaviru nesmí být kombinován s léčivy, jejichž

vylučování je vysoce závislé na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací

doprovázeno výskytem závažných nežádoucích a život ohrožujících příhod (nízký terapeutický index)

(viz bod 4.3).

Celková optimalizace farmakokinetického účinku vyvolané ritonavirem vedlo přibližně ke

14násobnému zvýšení systémové expozice darunaviru po jedné perorálně podané dávce 600 mg

darunaviru v kombinaci s ritonavirem 100 mg dvakrát denně. Z tohoto důvodu musí být darunavir

užíván pouze v kombinaci s příprakem, který optimalizuje farmakokinetiku (viz body 4.4 a 5.2).

Klinická studie, ve které byla použita směs léčivých přípravků metabolizovaných cytochromy

CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, prokázala zvýšení aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibici aktivity

CYP2D6 v přítomnosti darunaviru/ ritonaviru, což lze přičíst přítomnosti nízkých dávek ritonaviru.

Společné podávání darunaviru a ritonaviru s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány

CYP2D6 (jako např. flekainid, propafenon, metoprolol), může vést ke zvýšení plazmatických

koncentrací těchto léčivých přípravků, což může zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutický účinek a

nežádoucí účinky. Společné podávání darunaviru a ritonaviru a léčivých přípravků primárně

metabolizovaných CYP2C9 (jako např. warfarin) a CYP2C19 (jako např. methadon) může vést ke

snížení systémové expozice těmto léčivým přípravkům, což může snížit nebo zkrátit jejich

terapeutický účinek.

Ačkoli účinek na CYP2C8 byl studován pouze in vitro, společné podávání darunaviru a ritonaviru a

léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP2C8 (jako např. paklitaxel, rosiglitazon,

repaglinid) může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivým přípravkům, což může snížit nebo

zkrátit jejich terapeutický účinek.

Ritonavir inhibuje transportéry P-glykoproteinu, OATP1B1 a OATP1B3 a současné užívání se

substráty těchto transportérů může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto látek (např.

dabigartan etexilát, digoxin, statiny a bosentan; viz níže uvedená tabulka interakcí).

Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem potencovaným kobicistatem

Doporučení pro darunavir potencovaný ritonavirem s ohledem na substráty CYP3A4, CYP2D6, P-

glykoprotein, OATP1B1 a OATP1B3 jsou odpovídající také pro darunavir potencovaný kobicistatem

(viz kontraindikace a doporučení uvedené v části výše). Kobicistat 150 mg užívaný s 800 mg

darunaviru jednou denně optimalizuje farmakokinetické parametry darunaviru srovnatelným

způsobem jako ritonavir (viz bod 5.2).

Na rozdíl od ritonaviru kobicistat neindukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani

UGT1A1. Pro další informace o kobicistatu nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku pro kobicistat.

Tabulka interakcí

Studie interakcí byly provedeny jen u dospělých.

Některé ze studií interakcí (v tabulce níže označené #) byly provedeny s nižšími než doporučenými

dávkami darunaviru nebo s odlišným dávkovacím režimem (viz bod 4.2 Dávkování). Účinky na

současně podávané léčivé přípravky mohou být proto podhodnoceny a může být zapotřebí klinické

sledování bezpečnosti.

Profil interakcí darunaviru záleží na tom, zda je ritonavir nebo kobicistat používán k optimalizaci

farmakokinetiky, proto se mohou u darunaviru lišit doporučení o současně užívané medikaci v

závislosti na tom, zda je látka potencována ritonavirem nebo kobicistatem. Studie interakcí uvedené

níže nebyly provedeny s darunavirem potencovaným kobicistatem. Stejná doporučení lze aplikovat, i

přestože nejsou specificky indikovány. Pro další informace o kobicistatu nahlédněte do souhrnu údajů

o přípravku pro kobicistat.

Interakce mezi darunavirem / ritonavirem a antiretrovirovými i neantiretrovirovými léčivými

přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (nebylo stanoveno "ND"). Směr šipky u každého z

farmakokinetických parametrů je založen na 90% intervalu spolehlivosti poměru geometrických

průměrů (GMR) v rozmezí (↔) 80-125%, pod ním (↓) nebo nad ním (↑).

V tabulce níže je uveden konkrétní přípravek k optimalizaci farmakokinetiky, pokud se doporučení

liší. V případě, že jsou doporučení stejná pro přípravek Darunavir Sandoz současně užívaný s nízkou

dávkou ritonaviru nebo kobicistatu, užívá se označení "potencovaný darunavir".

INTERAKCE S JINÝMI LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY A DOPORUČENÉ DÁVKOVÁNÍ PŘI JEJICH

PODÁVÁNÍ

Léčivé přípravky podle

terapeutických oblastí

Interakce

Změna geometrického průměru (%)

Doporučení týkající se

souběžného podávání

HIV ANTIRETROVIROTIKA

Inhibitory přenosu řetězce integrázou

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 32 %

dolutegravir C

38 %

dolutegravir C

↓ 11 %

darunavir ↔*

* Použitím křížového srovnání s předešlými

farmakokinetickými údaji

Potencovaný darunavir podávaný s

dolutegravirem lze používat bez

úpravy dávky.

Raltegravir

Některá klinická hodnocení naznačují, že

by raltegravir mohl způsobovat mírný

pokles plazmatických koncentrací

darunaviru.

V současnosti se zdá, že účinek

raltegraviru na plazmatické

koncentrace darunaviru není

klinicky relevantní. Potencovaný

darunavir a raltegravir lze používat

bez úpravy dávky.

Nukleos(t)idové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI)

Didanosin

400 mg jednou denně

didanosin AUC ↓ 9 %

didanosin C

didanosin C

↓ 16 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Potencovaný darunavir podávaný s

didanosinem lze používat bez

úpravy dávky.

Didanosin je nutno podávat

nalačno, tedy 1 hodinu před nebo 2

hodiny po podání potencovaného

darunaviru s jídlem.

Tenofovir-disoproxil

245 mg jednou denně

tenofovir AUC ↑ 22 %

tenofovir C

↑ 37 %

tenofovir C

↑ 24 %

darunavir AUC ↑ 21 %

darunavir

↑ 24 %

darunavir

↑ 16 %

(↑ tenofoviru v důsledku vlivu na transport

prostřednictvím MDR-1 v renálních

tubulech)

Pokud je užíván potencovaný

darunavir podáván v kombinaci s

tenofovirem, může být zapotřebí

sledování funkce ledvin, především

u pacientů se základním

systémovým onemocněním,

onemocněním ledvin nebo u

pacientů, kteří užívají nefrotoxické

látky.

Přípravek Darunavir Sandoz

současně užívaný s kobicistatem

snižuje clearance kreatininu. Pokud

je clearance kreatininu použita na

úpravu dávky tenofoviru, viz bod

4.4.

Emtricitabin/tenofovir-

alafenamid

Tenofovir-alafenamid ↔

Tenofovir ↑

Pokud se používají

s potencovaným darunavirem, je

doporučená dávka

emtricitabinu/tenofovir-

alafenamidu

200/10 mg jednou denně.

Abakavir

Emtricitabin

Lamivudin

Stavudin

Zidovudin

Nebylo studováno. Na základě různých

způsobů vylučování ostatních NRTI,

zidovudinu, emtricitabinu, stavudinu,

lamivudinu, které jsou primárně

vylučovány ledvinami, a abakaviru, který

není metabolizován CYP450, se

interakce těchto léčiv a přípravku Darunavir

Sandoz podávaného s ritonavirem v nízkých

dávkách nepředpokládají.

Potencovaný darunavir lze s těmito

NRTI používat bez úpravy dávky.

Přípravek Darunavir Sandoz

současně užívaný s kobicistatem

snižuje clearance kreatininu. Pokud

se clearance kreatininu používá na

úpravu dávky emtrictabinu nebo

lamivudinu viz bod 4.4

Ne-nukleos(t)idové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)

Efavirenz

600 mg jednou denně

efavirenz AUC ↑ 21 %

efavirenz C

↑ 17 %

efavirenz C

↑ 15 %

darunavir AUC ↓ 13 %

darunavir

31 %

darunavir

15 %

(↑ efavirenzu v důsledku inhibice CYP3A)

(↓ darunaviru v důsledku indukce CYP3A)

Při současném užívání přípravku

Darunavir Sandoz podávaného

současně s nízkou dávkou

ritonaviru, může být v kombinaci

s efavirenzem zapotřebí klinické

sledování centrálního nervového

systému z důvodu toxicity

způsobené zvýšenou expozicí

efavirenzu.

Efavirenz v kombinaci s

darunavirem/ritonavirem 800/100

mg jednou denně může vést

k suboptimálním C

darunaviru.

Je-li nutno podat efavirenz společně

s kombinací darunavir/ritonavir,

musí se použít režim

darunavir/ritonavir 600/100 mg

dvakrát denně (viz bod 4.4).

Současné užívání s kombinací

darunavir/ kobicistat se

nedoporučuje (viz bod 4.4).

Etravirin

100 mg dvakrát denně

etravirin AUC ↓ 37 %

etravirin C

↓ 49 %

etravirin C

↓ 32 %

darunavir AUC ↑ 15 %

darunavir C

darunavir C

Kombinaci přípravku Darunavir

Sandoz podávaného společně

s nízkou dávkou ritonaviru a

etravirinem 200 mg dvakrát denně

lze použít bez úpravy dávkování.

Současné užívání s kombinací

darunavir/kobicistat se

nedoporučuje (viz bod 4.4).

Nevirapin

200 mg dvakrát denně

nevirapin AUC ↑ 27 %

nevirapin C

↑ 47 %

nevirapin C

↑ 18 %

darunavir: koncentrace byly v souladu s

historickými údaji

(↑ nevirapinu v důsledku inhibice CYP3A)

Kombinaci přípravku Darunavir

Sandoz podávaného společně

s nízkou dávkou ritonaviru a

nevirapinem lze použít bez úpravy

dávkování.

Současné užívání s

kombinacídarunavir/kobicistat se

nedoporučuje (viz bod 4.4).

Rilpivirin

150 mg jednou denně

rilpivirin AUC ↑ 130 %

rilpivirin C

↑ 178 %

rilpivirin C

↑ 79 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 11 %

darunavir C

Potencovaný darunavir a rilpivirin

lze použít bez úpravy dávkování.

Inhibitory HIV proteázy (PI) – bez souběžného podávání nízké dávky ritonaviru

Atazanavir

300 mg jednou denně

atazanavir AUC ↔

atazanavir C

↑ 52 %

atazanavir C

↓ 11 %

darunavir AUC ↔

darunavir

darunavir

Atazanavir: srovnání atazanaviru/ritonaviru

300/100 mg jednou denně proti atazanaviru

300 mg jednou denně v kombinaci

s darunavirem/ritonavirem 400/100 mg

dvakrát denně darunavir: srovnání

darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát

denně proti darunaviru/ritonaviru 400/100 mg

dvakrát denně v kombinaci s atazanavirem

300 mg jednou denně

Přípravek Darunavir Sandoz

podávaný s ritonavirem v nízkých

dávkách a atazanavirem lze

používat bez úpravy dávky.

Přípravek Darunavir Sandoz

podávaný současně s kobicistatem

se nemá používat v kombinaci s

jiným antiretrovirotikem, které

vyžaduje optimalizaci

farmakokinetiky prostřednictvím

současného užívání ihnibitoru

CYP3A4 (viz bod 4.2).

Indinavir

800 mg dvakrát denně

indinavir AUC ↑ 23 %

indinavir C

↑ 125 %

indinavir C

darunavir AUC ↑ 24 %

darunavir C

↑ 44 %

darunavir C

↑ 11 %

Indinavir: srovnání indinaviru/ritonaviru

800/100 mg dvakrát denně proti

indinaviru/darunaviru/ritonaviru

800/400/100 mg dvakrát denně

Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru

400/100 mg dvakrát denně proti

darunaviru/ritonaviru 400/100 mg

v kombinaci s indinavirem 800 mg dvakrát

denně.

Pokud je indinavir užíván v

kombinaci s přípravkem Darunavir

Sandoz podávaným s nízkou

dávkou ritonaviru, může být v

případě nesnášenlivosti přípustná

úprava dávky indinaviru z 800 mg

dvakrát denně na 600 mg

dvakrát denně.

Přípravek Darunavir Sandoz

podávaný současně s kobicistatem

se nemá používat v kombinaci s

jiným antiretrovirotikem, které

vyžaduje optimalizaci

farmakokinetiky prostřednictvím

současného užívání ihnibitoru

CYP3A4 (viz bod 4.5).

Sachinavir

1 000 mg dvakrát denně

darunavir AUC ↓ 26 %

darunavir C

↓ 42 %

darunavir C

↓ 17 %

sachinavir AUC ↓ 6 %

sachinavir C

↓ 18 %

sachinavir C

↓ 6 %

Sachinavir: srovnání sachinaviru/ritonaviru

1 000/100 mg dvakrát denně proti

sachinaviru/darunaviru/ritonaviru

1 000/400/100 mg dvakrát denně

Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru

400/100 mg dvakrát denně proti

darunaviru/ritonaviru 400/100 mg

v kombinaci se sachinavirem 1 000 mg

dvakrát denně.

Kombinace přípravku Darunavir

Sandoz

podávaného s nízkou dávkou

ritonaviru se sachinavirem se

nedoporučuje.

Přípravek Darunavir Sandoz

podávaný současně s kobicistatem

se nemá používat v kombinaci s

jiným antiretrovirotikem, které

vyžaduje optimalizaci

farmakokinetiky prostřednictvím

současného užívání inhibitoru

CYP3A4 (viz bod 4.5).

Inhibitory HIV proteázy (PI) – se souběžným podáváním nízké dávky ritonaviru

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg dvakrát denně

Lopinavir/ritonavir

533/133,3 mg dvakrát denně

lopinavir AUC ↑ 9 %

lopinavir C

↑ 23 %

lopinavir C

↓ 2 %

darunavir AUC ↓ 38 %

darunavir C

↓ 51 %

darunavir C

↓ 21 %

lopinavir AUC ↔

lopinavir C

↑ 13 %

lopinavir C

↑ 11 %

darunavir AUC ↓ 41 %

darunavir C

↓ 55 %

darunavir C

↓ 21 %

na základě hodnot nenormalizovaných podle dávky

Vzhledem ke snížení expozice

(AUC) darunaviru o 40 % nebyly

odpovídající dávky pro kombinaci

stanoveny. Proto je současné

podávání přípravku Darunavir

Sandoz s nízkou dávkou ritonaviru

a s kombinovaným přípravkem

obsahujícím lopinavir/ritonavir

kontraindikováno (viz bod 4.3).

ANTAGONISTÉ CCR5

Maravirok

150 mg dvakrát denně

maravirok AUC ↑ 305 %

maravirok C

maravirok C

↑ 129 %

Koncentrace darunaviru, ritonaviru byly v

souladu s historickými údaji.

Dávka maraviroku při současném

podávání s přípravkem Darunavir

Sandoz a nízkou dávkou ritonaviru

má být 150 mg dvakrát denně.

ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTORU

Afluzosin

Na základě teoretických úvah se očekává, že

přípravek Darunavir Sandoz zvýší

koncentraci afluzosinu v plazmě.

(inhibice CYP3A)

Současné podávání potencovaného

darunaviru s afluzosinem je

kontraindikováno (viz bod 4.3).

ANESTETIKA

Alfentanil

Nebylo studováno. Metabolismus

alfentanilu je zprostředkován CYP3A a tak

může být inhibován potencovaným

darunavirem podávaným s nízkou dávkou

ritonaviru.

Současné užívání přípravku

Darunavir Sandoz spolu s nízkou

dávkou

ritonaviru může vyžadovat snížení

dávky alfentanilu a sledování rizika

prodloužené a zpožděné respirační

deprese.

ANTIANGINÓZA/ANTIARYTMIKA

Disopyramid

Flekainid

Mexiletin

Propafenon

Amiodaron

Bepridil

Dronedaron

Lidokain (systémově

podávaný)

Chinidin

Ranolazin

Nebylo studováno. Očekává se, že

potencovaný darunavir zvýší plazmatickou

koncentraci těchto antiarytmik.

(inhibice CYP3A)

Je třeba opatrnosti a je doporučeno

sledování terapeutických

koncentrací, jsou-li k dispozici, u

těchto antiarytmik, pokud jsou

současně podávána s darunavirem

spolu s nízkou dávkou ritonaviru.

Potencovaný darunavir s

amiodaronem, bepridilem,

dronedaronem, systémovým

lidokainem, chinidinem, nebo

ranolazinem je kontraindikován (viz

bod 4.3).

Digoxin

0,4 mg jednorázová dávka

digoxin AUC ↑ 61 %

digoxin C

digoxin C

↑ 29 %

(↑ digoxinu v důsledku pravděpodobné

inhibice P-gp)

U pacientů, kteří jsou léčeni

potencovaným darunavirem se

doporučuje, aby v případě užívání

digoxinu byly na začátku

předepisovány co nejnižší možné

dávky digoxinu vzhledem k

nízkému terapeutickému indexu

digoxinu. Dávka digoxinu má být

opatrně titrována k dosažení

požadovaného klinického účinku při

současném hodnocení celkového

klinického stavu pacienta.

ANTIBIOTIKA

Klarithromycin

500 mg dvakrát denně

klarithromycin AUC ↑ 57 %

klarithromycin C

↑ 174 %

klarithromycin C

↑ 26 %

darunavir AUC ↓ 13 %

darunavir

↑ 1 %

darunavir

17 %

Koncentrace metabolitu

14-OH-klarithromycinu nebyly při kombinaci

s darunavirem/ritonavirem detekovatelné.

(↑ klarithromycinu na základě inhibice

CYP3A a možné inhibice Pgp)

Při kombinaci klarithromycinu

s potencovaným darunavirem je

nutná opatrnost.

U pacientů s poškozenou funkcí

ledvin je třeba nahlédnout do

souhrnu údajů o přípravku pro

klarithromycin pro doporučenou

dávku.

ANTIKOAGULANCIA/INHIBITORY AGREGACE TROMBOCYTŮ

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Nebylo studováno. Současné užívání

potencovaného darunaviru s těmito

antikoagulancii může zvýšit jejich

koncentrace.

(inhibice CYP3A a/nebo P-gp)

Použití darunaviru s nízkou dávkou

ritonaviru a těmito antikoagulancii

se nedoporučuje.

Dabigatran

Tikagrelor

Nebylo studováno. Současné užívání

potencovaného darunaviru může vést k

významnému zvýšení expozice dabigatranu

nebo tikagreloru.

Současné podání potencovaného

darunaviru s dabigatranem nebo

tikagrelorem je kontraindikováno

(viz bod 4.3).

Doporučuje se užití jiných

antiagregancií, která nejsou

ovlivněna inhibicí nebo indukcí

CYP (např. prasugrel).

Warfarin

Nebylo studováno. Při současném užívání

darunaviru a nízkých dávek ritonaviru s

warfarinem může být ovlivněna koncentrace

warfarinu.

Při užívání warfarinu s

potencovaným darunavirem má být

sledováno INR (International

Normalized Ratio).

ANTIKONVULZIVA

Fenobarbital

Fenytoin

Nebylo studováno. Očekává se, že

fenobarbital a fenytoin snižují plazmatické

koncentrace

darunaviru a přípravku optimalizujícího

farmakokinetiku.

(indukce enzymů CYP450)

Přípravek Darunavir Sandoz

s nízkou dávkou ritonaviru se v

kombinaci s těmito látkami nemá

užívat.

Podávání těchto léčivých přípravků

v kombinaci darunavir / kobicistat

je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Karbamazepin

200 mg dvakrát denně

karbamazepin AUC ↑ 45 %

karbamazepin C

↑ 54 %

karbamazepin C

↑ 43 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 15 %

darunavir C

Pro kombinaci darunavir/ritonavir

se úprava dávkování nedoporučuje.

Je-li nutno kombinovat

darunavir/ritonavir a karbamazepin,

je pacienty nutno monitorovat na

potenciální

nežádoucí účinky spojené s

karbamazepinem. Je nutno

monitorovat koncentrace

karbamazepinu a k dosažení

adekvátní odpovědi titrovat jeho

dávku.

Z uvedených poznatků vyplývá, že

při podávání darunaviru/ritonaviru

může být

nutné dávku karbamazepinu snížit

o 25 až 50 %.

Použití karbamazepinu s

darunavirem a kobicistatem je

kontraindikováno (viz bod 4.3).

Klonazepam

Nebylo studováno. Podávání

Potencovaného darunaviru s klonazepamem

může zvýšit koncentrace klonazepamu.

(inhibice CYP3A)

Pokud se podává potencovaný

darunavir a klonazepam,

doporučuje se klinické sledování.

ANTIDEPRESIVA

Paroxetin

20 mg jednou denně

Sertralin

50 mg jednou denně

Amitriptylin

Desipramin

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

paroxetin AUC ↓ 39 %

paroxetin C

↓ 37 %

paroxetin C

↓ 36 %

darunavir AUC ↔

darunavir

darunavir

sertralin AUC ↓ 49 %

sertralin C

↓ 49 %

sertralin C

↓ 44 %

darunavir AUC ↔

darunavir

darunavir

V rozporu s těmito údaji darunavir/ritonavir,

darunavir/kobicistat může zvýšit plazmatické

koncentrace těchto antidepresiv.

(inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A)

Současné užívání potencovaného darunaviru

a těchto antidepresiv může zvýšit

koncentrace antidepresiv.

(inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A)

Pokud jsou antidepresiva současně

podávána s potencovaným

darunavirem je doporučeno titrovat

dávku antidepresiv na základě

zhodnocení klinické odpovědi na

antidepresiva.

Pacienti léčení stabilní dávkou

těchto antidepresiv, u nichž byla

zahájena léčba přípravkem

Darunavir Sandoz s nízkou dávkou

ritonaviru mají být navíc sledováni

s ohledem na odpověďna

antidepresiva.

Pokud se přípravek Darunavir

Sandoz s nízkou dávkou ritonaviru

podává s těmito antidepresivy,

doporučuje se klinické sledování,

přičemž může být třeba úprava

dávkování antidepresiv.

ANTIDIABETIKA

Metformin

Nebylo studováno. Na základě teoretických

úvah se očekává, že přípravek Darunavir

Sandoz podávaný současně s kobicistatem

zvýší plazmatické koncentrace metforminu.

(inhibice MATE1).

Je doporučeno pečlivé sledování

pacienta a úprava dávkování

metforminu u pacientů, kteří

užívají přípravek Darunavir

Sandoz s kobicistatem. (neplatí

pro přípravek Darunavir Sandoz

podávaný současně s ritonavirem).

ANTIMYKOTIKA

Vorikonazol

Nebylo studováno. Ritonavir může

snižovat koncentrace vorikonazolu

v plazmě. (indukce enzymů CYP450

ritonavirem)

Koncentrace vorikonazolu mohou být

zvýšeny nebo sníženy, pokud je přípravek

Darunavir Sandoz současně podáván s

kobicistatem. (inhibice enzymů CYP450).

Vorikonazol nemá být užíván

současně s potencovaným

darunavirem, dokud nebude

posouzen poměr prospěch/riziko

pro užívání vorikonazolu.

Flukonazol

Isavukonazol

Itrakonazol

Posakonazol

Klotrimazol

Nebylo studováno. Zesílený Darunavir

Sandoz může zvýšit plazmatické koncentrace

antimykotika posakonazol, isavukonazol,

itrakonazol nebo flukonazol mohou zvýšit

koncentrace darunaviru.

(inhibice CYP3A a/nebo P-gp)

Nebylo studováno. Současné systémové

užívání klotrimazolu a Darunaviru Sandoz

s nízkou dávkou ritonaviru může zvýšit

plazmatické

koncentrace darunaviru.

darunaviru ↑ 33 % (na základě

farmakokinetického populačního modelu)

Při nutnosti užívat současně

klotrimazol se doporučuje opatrnost

a klinické sledování.

ANTIURATIKA

Kolchicin

Nebylo studováno. Současné užívání

kolchicinu a darunaviru s nízkou dávkou

ritonaviru může zvýšit expozici kolchicinu.

U pacientů s normální funkcí ledvin

nebo jater, pokud je nutná léčba

potencovaným darunavirem, se

doporučuje snížit dávku kolchicinu

nebo přerušit jeho podávání. U

pacientů s poruchou funkce ledvin

nebo jater je použití potencovaného

darunaviru s kolchicinem

kontraindikováno (viz bod 4.3).

ANTIMALARIKA

Artemether/lumefantrin

80/480 mg, 6 dávek

v 0., 8., 24., 36., 48. a

60. hodině

artemether AUC ↓ 16 %

artemether C

artemether C

↓ 18 %

dihydroartemisinin AUC ↓ 18 %

dihydroartemisinin C

dihydroartemisinin C

↓ 18 %

lumefantrin AUC ↑ 175 %

lumefantrin C

↑ 126 %

lumefantrin C

↑ 65 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 13 %

darunavir C

Kombinaci potencovaného

darunaviru a

artemetheru/lumefantrinu lze použít

bez úpravy dávkování; vzhledem ke

zvýšené expozici lumefantrinu je

však nutno kombinaci používat s

opatrností.

ANTITUBERKULOTIKA

Rifampicin

Rifapentin

Nebylo studováno. Rifapentin a rifampicin

jsou silné induktory CYP3A a bylo

prokázáno, že způsobují hluboké poklesy

v koncentracích jiných inhibitorů proteázy,

což může vést ke ztrátě virologické odpovědi

a rozvoji rezistence (indukce enzymu

CYP450). Během pokusů překonat sníženou

expozici zvýšením dávky jiných inhibitorů

proteázy s nízkou dávkou ritonaviru byla u

rifampicinu zjištěna vysoká frekvence

jaterních reakcí.

Kombinace rifapentinu a

potencovaného darunaviru se

nedoporučuje.

Současné podávání rifampicinu

s potencovaným darunavirem je

kontraindikováno (viz bod 4.3).

Rifabutin

150 mg jednou za dva dny

rifabutin AUC

↑ 55 %

rifabutin C

↑ ND

rifabutin C

darunavir AUC ↑ 53 %

darunavir C

↑ 68 %

darunavir C

↑ 39 %

součet aktivních složek rifabutinu (mateřské léčivo

+ 25-O-desacetyl metabolit)

Studie interakcí ukázala srovnatelnou

denní systémovou expozici rifabutinu při

léčbě 300 mg jednou denně a léčbě

150 mg obden společně s kombinací

darunavir/ritonavir (600/100 mg dvakrát

denně) s přibližně 10násobným zvýšením

denní expozice aktivnímu metabolitu 25-O-

desacetylrifabutinu. Dále, AUC součtu

aktivních složek rifabutinu (mateřské léčivo

+ 25-O-desacetylrifabutin

metabolit) byla zvýšena 1,6násobně,

zatímco C

zůstávala srovnatelná.

Údaje o srovnání se 150 mg jednou denně

chybějí.

(Rifabutin je induktorem a substrátem

CYP3A). Při podání darunaviru se 100 mg

ritonaviru spolu s rifabutinem (150 mg

obden) bylo pozorováno zvýšení systémové

expozice darunaviru.

U pacientů léčených kombinací

přípravku Darunavir Sandoz spolu s

ritonavirem je vhodné snížit

obvyklou dávku rifabutinu 300

mg/den o 75% (tj. rifabutin 150 mg

obden) a zvýšit sledování

nežádoucích účinků spojených s

rifabutinem. V případě problému s

bezpečností je nutno zvážit další

prodloužení intervalu mezi dávkami

rifabutinu a/nebo monitorování

hladin rifabutinu.

Pozornost je nutno věnovat

doporučeným postupům pro léčbu

tuberkulózy u pacientů

infikovaných HIV.

Na základě bezpečnostního profilu

kombinace darunavir/ritonavir není

tento vzestup expozice darunaviru v

přítomnosti rifabutinu důvodem pro

úpravu dávky kombinace

darunavir/ritonavir.

Na základě farmakokinetického

modelu je vhodné snížení dávky o

75 % také u pacientů léčených

jinými dávkami rifabutinu než 300

mg/den.

Současné podávání přípravku

Darunavir Sandoz s kobicistatem a

rifabutinu se nedoporučuje.

CYTOSTATIKA

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vinkristin

Everolimus

Nebylo studováno. Očekává se, že darunavir

zvyšuje plazmatické koncentrace těchto

cytostatik.

(inhibice CYP3A)

Koncentrace těchto léčivých

přípravků může být zvýšena, pokud

jsou podávány současně

s potencovaným darunavirem což

vede ke zvýšení nežádoucích

účinků obvykle spojovaných

s těmito látkami.

Při kombinaci některého z těchto

cytostatik s přípravkem Darunavir

Sandoz a nízkou dávkou ritonaviru

je třeba opatrnosti.

Současné použití everolimu a

přípravku Darunavir Sandoz spolu s

nízkou dávkou ritonaviru se

nedoporučuje.

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA

Kvetiapin

Nebylo studováno. Očekává se, že

potencovaný darunavir zvyšuje plazmatické

koncentrace těcto antipsychotik (inhibice

CYP3A).

Souběžné podávání kombinace

potencovaného darunaviru s nízkou

a kvetiapinu je kontraindikováno,

protože by to mohlo zvýšit toxicitu

související

s kvetiapinem. Zvýšená koncentrace

kvetiapinu může vést ke komatu.

Viz bod 4.3.

Perfenazin

Risperidon

Thioridazin

LurasidonPimozid

Sertindol

Nebylo studováno. Očekává se, že

potencovaný darunavir zvyšuje plazmatické

koncentrace těchto antipsychotik (inhibice

CYP3A, CYP2D6 a/nebo P-gp).

Může být třeba snížit dávku těchto

léčivých přípravků, pokud jsou

podávány spolu s potencovaným

darunavirem.

Souběžné podávání potencovaného

darunaviru a lurasidonu, pimozidu

nebo sertindolu je

kontraindikováno.

BETABLOKÁTORY

Karvedilol

Metoprolol

Timolol

Nebylo studováno. Očekává se, že

potencovaný darunavir zvýší plazmatické

koncentrace těchto betablokátorů (inhibice

CYP2D6).

Při současném podávání

potencovaného darunaviru s

betablokátory se doporučuje

klinické sledování. Je třeba zvážit

snížení dávky betablokátoru.

BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nikardipin

Nifedipin

Verapamil

Nebylo studováno. Při podávání darunaviru s

nízkou dávkou ritonaviru je možné očekávat

zvýšení plazmatických koncentrací blokátorů

kalciových kanálů.

(inhibice CYP3A a/nebo CYP2D6)

Pokud jsou tato léčiva podávána

současně s potencovaným

darunavirem, doporučuje se

klinické sledování léčebných a

nežádoucích účinků.

KORTIKOSTEROIDY

Kortikosteroidy

primárně

metabolizované

prostřednictvím CYP3A

(včetně betametasonu,

budesonidu,

flutikasonu,

mometasonu,

prednisonu,

triamcinolonu)

Flutikason: v klinické studii, kdy byly

tobolky obsahující 100 mg ritonaviru

podávány dvakrát denně současně s 50 μg

flutikason-propionátu (4x denně) intranazálně

po 7 dní zdravým subjektům, se významně

zvýšily plazmatické hladiny flutikason-

propionátu, zatímco hladiny endogenního

kortizolu poklesly přibližně o 86 % (při 90%

intervalu spolehlivosti 82 až 89 %).

Vyšší účinky lze očekávat, pokud je

flutikason inhalován. U pacientů, kteří byli

léčeni ritonavirem a inhalovali nebo si

aplikovali intranazálně flutikason, byly

hlášeny systémové kortikosteroidní účinky

včetně Cushingova syndromu a adrenální

suprese.

Účinky vysoké systémové expozice

flutikasonu na plazmatické hladiny ritonaviru

nejsou známy.

Další kortikosteroidy: interakce nebyly

studovány. Plazmatické koncentrace těchto

léčivých přípravků mohou být zvýšeny v

případě současného podávání s

potencovaným přípravkem Darunavir

Sandoz, což vede k redukci sérových

koncentrací kortisolu.

Současné užívání potencovaného

darunaviru a kortikosteroidů, které

jsou

metabolizovány prostřednictvím

CYP3A (např. flutikason-propionát

nebo jiné inhalační nebo nazální

kortikosteroidy) mohou zvyšovat

riziko vzniku účinků systémově

podávaných kortikosteroidů, včetně

Cushingova syndromu a adrenální

suprese.

Současné užívání s kortikosteroidy

metabolizovanými CYP3A se

nedoporučuje, ledaže potenciální

prospěch léčby pro pacienta

převažuje nad rizikem a v takovém

případě musí být pacienti pečlivě

sledováni z důvodu systémových

účinků kortikosteroidů.

Alternativní kortikosteroidy, které

jsou méně závislé na metabolismu

CYP3A, např. beklometason pro

intranazální nebo inhalační podání

musí být zváženy, hlavně v případě

dlouhodobého používání.

Dexamethason

(systémově podávaný)

Nebylo studováno. Dexamethason může

snižovat koncentrace darunaviru v plazmě.

(indukce CYP3A)

Systémově podaný dexamethason

má být používán opatrně, pokud se

podává v kombinaci

s potencovaným darunavirem.

ANTAGONISTÉ ENDOTHELINOVÉHO RECEPTORU

Bosentan

Nebylo studováno. Současné podávání

bosentanu a potencovaného darunaviru může

zvyšovat plazmatické koncentrace bosentanu.

Očekává se, že bosentan sníží plazmatické

koncentrace darunaviru a/nebo a jeho

přípravků zlepšující farmakokinetiku.

(CYP3A indukce).

Při současném podávání s

přípravkem Darunavir Sandoz a

nízkou dávkou ritonaviru je nutno

monitorovat toleranci pacienta k

bosentanu.

Nedoporučuje se současné podávání

přípravku Darunavir Sandoz s

kobicistatem a bosentanem.

PŘÍMO ÚČINKUJÍCÍ ANTIVIROTIKA PROTI VIRU HEPATITIDY C (HCV)

Inhibitory proteázy NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir

Potencovaný darunavir může zvýšit

expozici ke grazopreviru.

(inhibice CYP3A a OATP1B)

Současné užívání potencovaného

darunaviru s

elbasvirem/grazoprevirem je

kontraindikováno (viz bod 4.3.).

Boceprevir

800 mg třikrát denně

boceprevir AUC ↓ 32 %

boceprevir C

↓ 35 %

boceprevir C

↓ 25 %

darunavir AUC ↓ 44 %

darunavir C

↓ 59 %

darunavir C

↓ 36 %

Kombinace potencovaného

darunaviru s boceprevirem se

nedoporučuje.

Glekaprevir/pibrentasvir

Na základě teoretických úvah může

potencovaný darunavir zvýšit expozici

glekapreviru a pibrentasviru.

(inhibice P-gp, BCRP a/nebo OATP1B1/3)

Nedoporučuje se současné podávání

potencovaného darunaviru s

glekaprevirem/pibrentasvirem.

Simeprevir

simeprevir AUC ↑ 159 %

simeprevir C

↑ 358 %

simeprevir C

↑ 79 %

darunavir AUC ↑ 18 %

darunavir C

↑ 31 %

darunavir C

V této studii interakcí byla dávka simepreviru

50 mg při současném podávání s

darunavirem/ritonavirem srovnávána

s dávkou 150 mg ve skupině léčené

samotným simeprevirem.

Kombinace potencovaného

darunaviru se simeprevirem se

nedoporučuje.

ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY

Třezalka tečkovaná

(Hypericum perforatum)

Nebylo studováno. Očekává se, že třezalka

tečkovaná snižuje koncentrace darunaviru

a ritonaviru v plazmě.

(indukce CYP450)

Darunavir podávaný s nízkou

dávkou ritonaviru nesmí být užíván

společně s přípravky, které obsahují

třezalku tečkovanou (Hypericum

perforatum) (viz bod 4.3). Jestliže

pacient již třezalku užívá, ukončete

její užívání a v případě možnosti

zkontrolujte virové hladiny.

Expozice darunaviru (a také

expozice ritonaviru) mohou po

ukončení podávání třezalky stoupat.

Indukční účinek může po ukončení

léčby třezalkou přetrvávat po dobu

nejméně 2 týdnů.

INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY

Lovastatin

Simvastatin

Nebylo studováno. U lovastatinu a

simvastatinu se při současné léčbě

potencovaným darunavirem očekává

výrazné zvýšení jejich plazmatických

koncentrací. (inhibice CYP3A).

Zvýšené koncentrace lovastatinu

nebo simvastinu v plazmě mohou

vyvolat myopatii, včetně

rhabdomyolýzy. Současné užívání

potencovaného daruaviru

podávaného s lovastatinem a

simvastatinem je proto

kontraindikováno (viz bod 4.3).

Atorvastatin

10 mg jednou denně

atorvastatin AUC ↑ 3- až 4krát

atorvastatin C

↑ přibližně 5,5- až 10krát

atorvastatin C

↑ přibližně 2krát

darunavir/ritonavir

atorvastatin AUC ↑ 290%

atorvastatin C

↑ 319%

atorvastatin C

s darunavirem/kobicistatem 800/150 mg

Pokud je žádoucí současné užívání

atorvastatinu a potencovaného

darunaviru, doporučuje se zahájit

léčbu atrovastatinem v dávce 10 mg

jednou denně. Podle klinické

odpovědi se může dávka

atorvastatinu postupně zvyšovat.

Pravastatin

40 mg jednorázová dávka

pravastatin AUC ↑ 81 %

pravastatin C

pravastatin C

↑ 63 %

u omezeného počtu subjektů byl pozorován až

pětinásobný vzestup

Je-li žádoucí současné užívání

pravastatinu a potencovaného

darunaviru, doporučuje se zahájit

léčbu co nejnižší možnou dávkou

pravastatinu a dávku postupně

zvyšovat až do dosažení

požadovaného klinického účinku,

za současného sledování

bezpečnosti.

Rosuvastatin

10 mg jednou denně

rosuvastatin AUC ↑ 48 %

rosuvastatin C

↑ 144 %

na základě publikovaných údajů

darunaviru/ritonaviru

rosuvastatin AUC ↑ 93%

rosuvastatin C

↑ 277%

rosuvastatin C

s darunavirem/kobicistatem 800/150 mg

Je-li žádoucí současné užívání

rosuvastatinu a potencovaného

darunaviru, doporučuje se

zahájit léčbu co nejnižší možnou

dávkou rosuvastatinu a dávku

postupně zvyšovat až do dosažení

požadovaného klinického účinku,

za současného sledování

bezpečnosti.

JINÁ LÉČIVA OVLIVŇUJÍCÍ HLADINY LIPIDŮ

Lomitapid

Na základě teoretických úvah se očekává,

že potencovaný darunavir zvýší expozici

lomitapidu, pokud se podává současně.

(inhibice CYP3A)

Současné podávání je

kontraindikováno (viz bod 4.3)

ANTAGONISTÉ H

2

-RECEPTORU

Ranitidin

150 mg dvakrát denně

darunavir AUC ↔

darunavir

darunavir

Darunavir podávaný s nízkou

dávkou ritonaviru může být užíván

současně s antagonisty H

-receptorů

bez úpravy dávkování.

IMUNOSUPRESIVA

Cyklosporin

Sirolimus

Takrolimus

Everolimus

Nebylo studováno. Expozice těmto

imunosupresivům bude při současném

užívání zesíleného přípravku Darunavir

Sandoz, zvýšena. (inhibice CYP3A)

Při této kombinaci musí být

prováděno terapeutické sledování

imunosupresiva.

Současné použití everolimu a

přípravku Darunavir Sandoz

s nízkou dávkou ritonaviru se

nedoporučuje.

INHALAČNÍ BETA MIMETIKA

Salmeterol

Nebylo studováno. Současné podávání

salmeterolu a darunaviru s nízkou dávkou

ritonaviru může zvyšovat plazmatické

koncentrace salmeterolu.

Současné podávání salmeterolu a

potencovaného darunaviru se

nedoporučuje. Tato kombinace

může vést ke zvýšenému riziku

kardiovaskulárních nežádoucích

účinků salmeterolu, včetně

prodloužení intervalu QT, vzniku

palpitací a sinusové tachykardie.

OPIOIDY / LÉČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDECH

Methadon

Individuální dávka se

pohybuje od 55 mg do

150 mg jednou denně

R(-) methadon AUC ↓ 16 %

R(-) methadon C

↓ 15 %

R(-) methadon C

↓ 24 %

Oproti tomu kombinace Darunavir Sandoz /

kobicistat může zvýšit plazmatické

koncentrace methadonu (viz SPC

kobicistatu).

Při zahájení společného podávání

s potencovaným darunavirem není

nutno upravovat dávkování

methadonu.

Úprava dávky methadonu však

může být nutné při současném

podávání po delší období vzhledem

k indukci metabolismu ritonavirem.

Proto se doporučuje klinické

monitorování, protože u některých

pacientů může být třeba udržovací

léčbu upravit.

Buprenorfin/naloxon

8/2 mg až 16/4 mg jednou

denně

buprenorfin AUC ↓ 11 %

buprenorfin C

buprenorfin C

↓ 8 %

norbuprenorfin AUC ↑ 46 %

norbuprenorfin C

↑ 71 %

norbuprenorfin C

↑ 36 %

naloxon AUC ↔

naloxon C

naloxon C

Klinický význam zvýšení

farmakokinetických parametrů

norbuprenorfinu nebyl stanoven.

Úprava dávkování buprenorfinu

nemusí být při současném

podávání potencovaného

darunaviru, ale doporučuje se

důkladné klinické monitorování

známek opiátové toxicity.

Fentanyl

Oxykodon

Tramadol

Na základě teoretických úvah může

potencovaný darunavir zvýšit plazmatické

koncentrace těchto analgetik.

(inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A)

Pokud se s těmito analgetiky

podává potencovaný darunavir,

doporučuje se klinické sledování.

ESTROGENNÍ ANTIKONCEPCE

Drospirenon

Ethinylestradiol

(3 mg/0,02 mg jednou

denně)

Ethinylestradiol

Norethisteron

g/1 mg jednou denně

ethinylestradiol AUC ↓ 44 %

ethinylestradiol C

↓ 62 %

ethinylestradiol C

↓ 32 %

norethisteron AUC ↓ 14 %

norethisteron C

↓ 30 %

norethindron C

ethinylestradiol AUC ↓ 44%

ethinylestradiol Cmin ↓ 62%

ethinylestradiol Cmax ↓ 32%

norethisteron AUC ↓ 14%

norethisteron Cmin ↓ 30%

norethisteron Cmax ↔

s darunavirem/ritonavirem

Pokud se s přípravky obsahujícími

drospirenon podává přípravek

Darunavir Sandoz, doporučuje se

kvůli potenciálu k hyperkalémii

klinické sledování.

Při současném užívání

potencovaného darunaviru a

estrogenních antikoncepčních

přípravků se doporučuje využít

alternativní nebo

doplňující antikoncepční metody.

Pacientky, které užívají estrogeny

v rámci hormonální substituční

léčby, mají být klinicky sledovány

na známky deficitu estrogenů.

INHIBITORY 5-FOSFODIESTERÁZY (PDE-5)

K léčbě erektilní dysfunkce

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

Ve studii interakcí

byla pozorována

srovnatelná systémová expozice sildenafilu

po užití jedné dávky 100 mg sildenafilu

samostatně a po užití jedné dávky 25 mg

sildenafilu současně s přípravkem Darunavir

Sandoz a nízkou dávkou ritonaviru.

Kombinace avanafilu a

potencovaného darunaviru je

kontraindikována (viz bod 4.3). Při

současném užívání jiných PDE- 5

inhibitorů k léčbě erektilní

dysfunkce spolu sdarunavirem je

nutná zvýšená opatrnost. Pokud je

indikováno současné užívání

potencovaného darunaviru

podávaného se sildenafilem,

vardenafilem nebo tadalafilem,

doporučuje se nepřekročit

jednorázovou dávku sildenafilu 25

mg za 48 hodin, jednorázovou

dávku vardenafilu 2,5 mg za 72

hodin nebo jednorázovou dávku

tadalafilu 10 mg za 72 hodin.

K léčbě plicní arteriální

hypertenze

Sildenafil

Tadalafil

Nebylo studováno. Současné užívání

sildenafilu nebo tadalafilu k léčbě plicní

arteriální hypertenze a potencovaného

darunaviru může zvyšovat plazmatické

koncentrace sildenafilu nebo tadalafilu.

(inhibice CYP3A).

Bezpečná a účinná dávka

sildenafilu k léčbě plicní arteriální

hypertenze podávaného současně

s potencovaným darunavirem

nebyla stanovena. Existuje zvýšený

potenciál pro nežádoucí účinky

spojené se sildenafilem (včetně

poruch vidění, hypotenze,

prodloužené erekce a synkopy).

Proto je současné podávání

potencovaného darunaviru a

sildenafilu k léčbě plicní arteriální

hypertenze kontraindikováno (viz

bod 4.3).

Současné podávání tadalafilu k

léčbě plicní arteriální hypertenze a

potencovaného darunaviru se

nedoporučuje.

INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY

Omeprazol

20 mg jednou denně

darunavir AUC ↔

darunavir

darunavir

Darunavir podávaný s nízkou

dávkou ritonaviru může být užíván

současně s inhibitory protonové

pumpy bez úpravy dávkování.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Klorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Midazolam (parenterální

podání)

Zoldipem

Midazolam (perorální)

Triazolam

Nebylo studováno. Sedativa/hypnotika jsou

značně metabolizována CYP3A. Současné

podávání potencovaného darunaviru může

způsobit velké zvýšení koncentrací těchto

léčivých přípravků.

Pokud je současně s potencovaným

darunavirem podáván parenterálně

midazolam, může to způsobit velké zvýšení

koncentrace tohto benzodiazepinu. Údaje ze

současného parenterálního užívání

midazolamu s jinými inhibitory proteáz

předpokládají možné zvýšení plazmatických

koncentrací midazolamu 3-4x.

Je doporučeno klinické sledování v

případě současného podání

potencovaného darunaviru s těmito

sedativy/hypnotiky a má být

zváženo snížení dávky

sedativ/hypnotik.

Parenterální podávání midazolamu

současně s potencovaným

darunavirem je možné na jednotce

intenzivní péče nebo podobných

zařízeních, které zajistí přísné

klinické sledování a příslušnou

lékařskou péči v případě respirační

deprese a/nebo prodloužené sedace.

Je třeba zvážit úpravu dávkování

midazolamu zejména, pokud je

podávána více než jedna dávka

midazolamu.

Potencovaný darunavir s

triazolamem a perorálně

podávaným midazolamem je

kontraindikován (viz bod 4.3).

# Studie byly provedeny při dávkách darunaviru nižších než doporučených nebo při různých dávkovacích režimech (viz bod

4.2 Dávkování)

Účinnost a bezpečnost podávání darunaviru se 100 mg ritonaviru a kterýmkoli dalším HIV PI (např. (fos)amprenavirem,

nelfinavirem a tipranavirem) nebyly u pacientů s HIV stanoveny. Podle současných léčebných postupů se podávání více než

jednoho inhibitoru proteázy obecně nedoporučuje.

Studie byla provedena s tenofovir-disoproxil-fumarátem v dávce 300 mg jednou denně.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecným pravidlem je, že před rozhodnutím použít antivirotikum k léčbě infekce HIV u těhotných

žen a následně ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence je nutno vzít v úvahu údaje

získané u zvířat a klinickou zkušenost u těhotných žen.

U těhotných žen nejsou k dispozici odpovídající a dobře kontrolované studie sledující vliv darunaviru

na těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství,

embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Přípravek Darunavir Sandoz podávaný s nízkou dávkou ritonaviru má být užíván během těhotenství

pouze, pokud přínos léčby převýší možné riziko.

Léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg těhotenství může vést k nízké expozici

darunaviru (viz bod 5.2), což může být spojeno se zvýšeným rizikem selhání léčby a zvýšeným

rizikem přenosu HIV na dítě. Léčba přípravkem Darunavir Sandoz/kobicistatem se v těhotenství nemá

zahajovat, a ženy, které během léčby přípravkem Darunavir Sandoz/kobicistatem otěhotní, mají být

převedeny na alternativní režim (viz body 4.2 a 4.4).

Kojení

Není známo, zda je darunavir vylučován do lidského mateřského mléka. Ve studiích na laboratorních

potkanech bylo prokázáno vylučování darunaviru do mléka a vysoké hladiny (1 000 mg/kg/den) měly

za následek toxické účinky. Jak vzhledem k možnosti přenosu HIV, tak i vzhledem k možným

nežádoucím účinkům u kojených dětí, mají být matky poučeny, aby při léčbě přípravkem

Darunavir Sandoz v žádném případě nekojily.

Fertilita

Údaje o účinku darunaviru na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. U laboratorních potkanů, kterým byl

podáván darunavir, nebyl žádný vliv na páření nebo fertilitu pozorován (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Darunavir Sandoz v kombinaci s kobicistatem nebo s ritonavirem nemá žádný nebo má

zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů však byly během

léčby přípravkem Darunavir Sandoz podávaným s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru

hlášeny závratě. Je to nutné mít na paměti při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat

stroje (viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Během klinického vývojového programu (n = 2 613 již dříve léčených subjektů, u kterých byla

zahájena léčba kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně), se u 51,3 % subjektů

objevil alespoň jeden nežádoucí účinek. Celková průměrná doba léčby byla 95,3 týdne. Nejčastěji

hlášenými nežádoucími účinky z klinických studií a spontánních hlášení byly průjem, nauzea,

vyrážka, bolest hlavy a zvracení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou akutní selhání

ledvin, akutní infarkt myokardu, imunorestituční zánětlivý syndrom, trombocytopenie, osteonekróza,

průjem, hepatitida a pyrexie.

V 96týdenní analýze byl bezpečnostní profil kombinace darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou

denně u dosud neléčených pacientů podobný profilu zjištěnému u kombinace darunavir/ritonavir

600/100 mg dvakrát denně u již léčených pacientů s výjimkou nauzey, která byla pozorována častěji

u pacientů dosud neléčených. Intenzita nauzey byla převážně mírná. Ve 192týdenní analýze u dosud

neléčených pacientů, u kterých průměrná doba léčby kombinací darunavir/ritonavir 800/100 mg

jednou denně byla 162,5 týdne, nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní nálezy.

Během klinické studie fáze III GS-US-216-130 s darunavirem/kobicistatem (N = 313 dosud

neléčených a již léčených pacientů), zaznamenalo 66,5 % osob alespoň jeden nežádoucí účinek. Léčba

trvala průměrně 58,4 týdne. Nejačastěji hlášené nežádoucí účinky byly průjem (28 %), nauzea (23 %)

a vyrážka (16 %). Závažné nežádoucí účinky jsou diabetes melitus, (léková) hypersenzitivita,

imunorestituční zánětlivý syndrom, vyrážka a zvracení.

Pro informace o kobicistatu nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku pro kobicistat.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle třídy orgánových systémů a kategorie frekvence. V každé

kategorii

frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností. Kategorie frekvencí jsou definovány

následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné

(≥ 1/10 000 až < 1/1000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a po uvedení na trh u pacientů léčených

darunavirem/ritonavirem

Třída orgánových systémů MedDRA

Kategorie frekvence

Nežádoucí účinek

Infekce a infestace

méně časté

herpes simplex

Poruchy krve a lymfatického systému

méně časté

vzácné

trombocytopenie, neutropenie, anémie, leukopenie

zvýšený počet eozinofilů

Poruchy imunitního systému

méně časté

Imunorestituční zánětlivý syndrom,

hypersenzitivita (léková)

Endokrinní poruchy

méně časté

hypothyreóza, zvýšené hladiny TSH v krvi

Poruchy metabolism a výživy

časté

méně časté

diabetes mellitus, hypertriacylglycerolemie,

hypercholesterolemie, hyperlipidemie

dna, anorexie, snížení chuti k jídlu, snížení

tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti,

hyperglykemie, inzulinová rezistence, snížení

HDL, zvýšení chuti k jídlu, polydipsie, zvýšení

laktátdehydrogenázy v krvi

Psychiatrické poruchy

časté

méně časté

vzácné

insomnie

deprese, dezorientace, úzkost, porucha spánku,

abnormální sny, noční můry, snížení libida

stav zmatenosti, změny nálady, neklid

Poruchy nervového systému

časté

méně časté

vzácné

bolest hlavy, periferní neuropatie, závratě

letargie, parestezie, hypestezie, dysgeuzie,

porucha pozornosti, zhoršení paměti, somnolence

synkopa, křeče, ageuzie, poruchy spánkového

rytmu

Poruchy oka

méně časté

vzácné

konjuktivální hyperemie, suché oči

poruchy zraku

Poruchy ucha a labyrintu

méně časté

vertigo

Srdeční poruchy

méně časté

vzácné

infarkt myokardu, angina pectoris, prodloužení

QT intervalu na EKG, tachykardie

akutní infarkt myokardu, sinusová bradykardie,

palpitace

Cévní poruchy

méně časté

hypertenze, zarudnutí

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

méně časté

vzácné

dyspnoe, kašel, epistaxe, podráždění hrdla

rinorea

Gastrointestinální poruchy

velmi časté

časté

méně časté

vzácné

průjem

zvracení, nauzea, bolest břicha, zvýšení krevní

amylázy, dyspepsie, distenze břicha, flatulence

pankreatitida, gastritida, gastroezofageální reflux,

aftózní stomatitida, regurgitace žaludečního

obsahu, sucho v ústech, břišní diskomfort, zácpa,

zvýšení lipázy, říhání, orální dysestezie

stomatitida, hematemeza, cheilitida, suché rty,

povleklý jazyk

Poruchy jater a žlučových cest

časté

méně časté

zvýšení alaninaminotransferázy

hepatitida, cytolytická hepatitida, steatóza jater,

hepatomegalie, zvýšení aminotransferáz, zvýšení

aspartátaminotransferázy, zvýšení bilirubinu

v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení

gamaglutamyltransferázy

Poruchy kůže a podkožní tkáně

časté

méně časté

vzácné

není známo

vyrážka (včetně makulózní, makulopapulózní,

papulózní, erytematózní a svědivé vyrážky),

pruritus

angioedém, generalizovaná vyrážka, alergická

dermatitida, kopřivka, ekzém, erytém,

hyperhidróza, noční pocení, alopecie, akné, suchá

kůže, pigmentace nehtů

DRESS, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema

multiforme, dermatitida, seboroická dermatitida,

kožní léze, xeroderma

toxická epidermální nekrolýza, akutní

generalizovaná exantematózní pustulóza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

méně časté

vzácné

myalgie, osteonekróza, svalové spasmy, svalová

slabost, artralgie, bolesti končetin, osteoporóza,

zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi

muskoskeletální ztuhlost, artritida, ztuhlost kloubů

Poruchy ledvin a močových cest

méně časté

vzácné

akutní selhání ledvin, selhání ledvin, nefrolitiáza,

zvýšení kreatininu v krvi, proteinurie,

bilirubinurie, dysurie, nykturie, polakisurie

snížení renální clearance kreatininu

Poruchy reprodukčního systému a prsu

méně časté

erektilní dysfunkce, gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

časté

méně časté

vzácné

astenie, únava

pyrexie, bolesti na hrudi, periferní edém,

malátnost, pocit horka, podrážděnost, bolesti

zimnice, abnormální pocity, xeróza

Nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů léčených darunavirem / kobicistatem

Třída orgánových systémů MedDRA

Kategorie četnosti

Nežádoucí účinek

Poruchy imunitního systému

časté

méně časté

hypersenzitivita (léková)

imunorestituční zánětlivý syndrom.

Poruchy metabolismu a výživy

časté

anorexie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie,

hypertriacylglycerolemie, hyperlipidemie

Psychiatrické poruchy

časté

abnormální sny

Poruchy nervového systému

Velmi časté

bolest hlavy

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

časté

méně časté

průjem, nauzea

zvracení, bolesti břicha, abdominální distenze,

dyspepsie, flatulence, zvýšená hladina

pankreatických enzymů.

akutní pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest

časté

méně časté

zvýšená hladina hepatálních enzymů

hepatitida*, cytolytická hepatitida*.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

časté

vzácné

není známo

vyrážka (zahrnující makulární, makulopapulární,

papulární erytémy, lokalizované či generalizované

vyrážky a alergické dermatitidy)

angioedém, pruritus, urtikarie

léková reakce s eozinofilií a systémovými

příznaky*, Stevensův-Johnsonův syndrom*

toxická epidermální nekrolýza*, akutní

generalizovaná exantematózní pustulóza*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

časté

méně časté

myalgie

osteonekróza*

Poruchy reprodukčního systému a prsu

méně časté

gynekomastie*

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

časté

méně časté

únava

astenie

Vyšetření

časté

zvýšená hladina kreatininu v krvi

* tyto nežádoucí účinky nebyly hlášené v klinických studiích s darunavirem / kobicistatem, ale byly

zaznamenány během léčby s darunavirem / ritonavirem a mohou být také očekávány u darunaviru / kobicistatu

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vyrážka

V klinických studiích byla vyrážka nejčastěji mírná až středně těžká, často se vyskytovala během

prvních čtyř týdnů léčby a s dalším podáváním vymizela. Pro případy těžkých kožních reakcí je

varování uvedeno v bodu 4.4. Ve studii s jednou skupinou, která hodnotila darunavir v dávce 800 mg

jednou denně v kombinaci s kobicistatem v dávce 150 mg jednou denně a jinými antiretrovirotiky,

2,2% pacientů ukončilo léčbu kvůli vyrážce.

Během klinického vývojového programu s raltegravirem u již dříve léčených pacientů byla vyrážka,

bez ohledu na kauzalitu, častější u režimů obsahujících darunavir/ritonavir + raltegravir ve srovnání s

režimy obsahujícími darunavir/ritonavir bez raltegraviru nebo raltegravir bez darunaviru. Vyrážka,

která byla zkoušejícím považována za související s prodáním léčivého přípravku, měla výskyt

podobný. Podíly výskytu vyrážky (všech kauzalit) upravené podle expozice byly 10,9; 4,2 resp. 3,8 na

100 pacientoroků; a u vyrážky spojené s podáním léčivého přípravku 2,4; 1,1 resp. 2,3 na 100

pacientoroků. Vyrážky pozorované v klinických studiích byly většinou mírné až středně těžké a

nevedly k ukončení léčby (viz bod 4.4).

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby může stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz

bod 4.4).

Muskuloskeletální abnormality

Při užití inhibitorů proteázy bylo zejména v kombinaci s NRTI hlášeno zvýšení CPK, myalgie,

myozitida a vzácně rhabdomyolýza.

Byly hlášeny případy osteonekrózy, zejména u pacientů s všeobecně uznávanými rizikovými faktory,

pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové

terapii (CART). Frekvence výskytu není známa (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout

zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt

autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená

doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení

léčby (viz bod 4.4).

Krvácení u pacientů s hemofilií

U pacientů s hemofilií léčených antiretrovirovými inhibitory proteázy byly hlášeny případy

zvýšeného spontánního krvácení (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Vyhodnocení bezpečnosti u pediatrických pacientů je založeno na 48týdenní analýze údajů o

bezpečnosti ze tří studií fáze II. Hodnoceny byly následující populace pacientů (viz bod 5.1)

80 pediatrických pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky ve věku 6 až 17 let a s tělesnou

hmotností alespoň 20 kg infikovaných virem HIV-1, kteří dostávali darunavir ve formě tablet s

nízkou

dávkou ritonaviru dvakrát denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky.

21 pediatrických pacientů infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky ve věku

3 až < 6 let a s tělesnou hmotností 10 až < 20 kg (16 účastníků od 15 kg do < 20 kg), kteří

dostávali darunaviru ve formě perorální suspenze s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denně v

kombinaci s dalšími antiretrovirotiky.

12 pediatrických pacientů infikovaných virem HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky ve věku

od 12 do 17 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří dostávali tablety darunaviru

s nízkou dávkou ritonaviru jednou denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky (viz bod 5.1).

Celkově byl bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů podobný bezpečnostnímu profilu

zjištěnému u dospělé populace.

Další zvláštní skupiny pacientů

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

Mezi 1 968 pacienty léčenými darunavirem podávaným s ritonavirem 600/100 mg dvakrát denně, kteří

již byli dříve léčeni, bylo 236 pacientů infikováno současně hepatitidou B nebo C. U současně

infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a náhlého zvýšení hladin jaterních

aminotransferáz než u pacientů bez chronické virové hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9

Předávkování

Zkušenosti s akutním předávkováním darunavirem podávaným s kobicistatem nebo s nízkou dávkou

ritonaviru

jsou u lidí omezené. Zdravým dobrovolníkům byla podána jednorázová dávka samotného darunaviru

ve formě perorálního roztoku až do dávky 3 200 mg a darunaviru ve formě tablet až do dávky 1 600

mg v kombinaci s ritonavirem bez neobvyklých symptomatických projevů.

Proti předávkování přípravkem Darunavir Sandoz neexistuje specifické antidotum. Léčba

předávkování přípravkem Darunavir Sandoz spočívá v celkové podpůrné léčbě, včetně sledování

životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta.

Vzhledem k vysoké

vazebnosti darunaviru na proteiny není pravděpodobné, že by k odstranění léčivé látky významně

přispěla dialýza.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód:

J05AE10.

Mechanismus účinku

Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy (K

4,5x 10

M). Ve virem

infikovaných buňkách selektivně inhibuje štěpení Gag-Pol polyproteinů kódovaných HIV a tím brání

tvorbě zralých infekčních virových částic.

Antivirové účinky in vitro

Darunavir je účinný proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům

HIV-2 v akutně infikovaných T-buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve

a v lidských monocytech/makrofázích s mediánem hodnot EC

v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM

(0,7 do 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivirový účinek proti širokému spektru HIV-1 primárních

izolátů skupiny M (A, B, C, D, E, F, G) a primárních izolátů skupiny O s hodnotami EC

v rozmezí

od < 0,1 do 4,3 nM.

Tyto hodnoty EC

jsou značně pod 50 % koncentračního rozmezí buněčné toxicity, která se pohybuje

od 87 μM do > 100 μM.

Rezistence

In vitro selekce viru rezistentního k darunaviru z divokého typu HIV-1 byla zdlouhavá

(> 3 roky). Selektované viry nebyly schopny růst v přítomnosti darunaviru v koncentracích vyšších

než 400 nM.

Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost k darunaviru (rozmezí: 23- až

50násobné) měly v genu proteázy substituci 2 až 4 aminokyselin. Sníženou citlivost těchto virů k

darunaviru ve vybraných experiementech nebylo možno vznikem těchto mutací proteázy vysvětlit.

Údaje z klinických hodnocení u pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky (TITAN a souhrnná

analýza z hodnocení POWER 1, 2 a 3 a DUET 1 a 2) ukázaly, že virologická odpověď na darunavir

podávaný s nízkou dávkou ritonaviru byla snížena, pokud na počátku byly přítomny 3 nebo více

mutací souvisejících s rezistencí na darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L nebo M, T74P,

L76V, I84V a L89V), nebo pokud se tyto mutace vyvinuly během léčby.

Nárůst výchozí násobné změny EC

(FC) darunaviru byl spojen se snižováním virologické odpovědi.

Byly identifikovány spodní a vrchní klinické hranice 10 a 40. Izoláty s výchozí FC ≤ 10 jsou citlivé;

izoláty s FC > 10 až 40 mají sníženou citlivost; izoláty a FC > 40 jsou rezistentní (viz Klinické

výsledky).

Viry izolované od pacientů léčených kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně,

u kterých došlo k virologickému selhání virologického relapsu (reboundu), které byly citlivé k

tipranaviru na počátku léčby, zůstaly ve většině případů k tipranaviru citlivé i po léčbě.

Nejnižší četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány u pacientů dosud antiretrovirotiky

neléčených, kterým je podáván darunavir v kombinaci s jinými antivirotiky poprvé.

Níže uvedená tabulka ukazuje vývoj mutací proteázy HIV-1 a ztrátu citlivosti k inhibitorům proteázy

při virologických selháních v době dosažení kritéria hodnocení ve studiích ARTEMIS, ODIN a TITAN.

ARTEMIS

Týden 192

ODIN

Týden 48

TITAN

Týden 48

darunavir/

ritonavir

800/100

jednou denně

N=343

darunavir/

ritonavir

800/100

jednou

denně

N=294

darunavir/

ritonavir

600/100

dvakrát denně

N=296

darunavir/

ritonavir

600/100

dvakrát

denně

N=298

Celkový počet

virologických selhání

Pacienti v reboundu

Subjekty nereagující na

léčbu

55 (16,0 %)

39 (11,4 %)

16 (4,7 %)

65 (22,1 %)

11 (3,7 %)

54 (18,4 %)

54 (18,2 %)

11 (3,7 %)

43 (14,5 %)

31 (10,4 %)

16 (5,4 %)

15 (5,0 %)

Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se vyvinuly

mutace

při dosažení kritéria hodnocení, n/N

Primarární (velké) mutace

související s inhibitory

proteázy

Mutace související s

rezistencí na inhibitor

proteázy (PI RAMs)

0/43

4/43

1/60

7/60

0/42

4/42

6/28

10/28

Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých došlo ke ztrátě

citlivosti k inhibitoru proteázy při dosažení cílového parametru hodnocení ve srovnání s výchozím stavem, n/N

Inhibitor ptoteázy

darunavir

amprenavir

atazanavir

indinavir

lopinavir

sachinavir

tipranavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

TLOVR VF neupravený algoritmus založený na HIV-1 RNA < 50 kopiích/ml, s výjimkou hodnocení TITAN (HIV-1 RNA < 400

kopií/ml)

Seznamy IAS-USA

Nízké míry rozvoje rezistence viru HIV-1 byly pozorované u pacientů dosud neléčených ART, kteří

byli prvně léčeni darunavirem/kobicistatem jednou denně v kombinaci s jinou ART a u pacientů již

dříve léčených ART bez RAM vůči darunaviru, kteří dostávali darunavir/kobicistat v kombinaci s

jinou ART. Níže uvedená tabulka zobrazuje vývoj HIV-1 proteázových mutací a rezistenci k PI při

virologickém selhání v závěru léčby ve studii GS-US-216-130.

GS-US-216-0130 48. týden

Dosud neléčení pacienti

darunavir / kobicistat 800/150 mg

jednou denně N=295

Již dříve léčení pacienti

darunavir / kobicistat 800/150 mg jednou

denně N=18

Počet pacientů s virologickým selháním

údaji o genotypu, u kterých se vyvinuly mutace

v závěru léčby, n/N

Primární (hlavní) PI mutace

PI RAMs

Počet pacientů s virologickým selháním(a) a údaji o fenotypu, které ukazují na rezistenci na PI v závěru léčby

HIV PI

darunavir

amprenavir

atazanavir

indinavir

lopinavir

sachinavir

tipranavir

Virologické selhání bylo definováno jako: nikdy nepotlačené: potvrzení snížení HIV-1 RNA < 1 log10 proti

výchozí hodnotě a ≥ 50 kopií/ml v 8. týdnu; rebound: HIV-1 RNA < 50 kopií/ml s následným potvrzením HIV-1

RNA na ≥ 400 kopií/ml nebo potvrzený nárůst > 1 log10 HIV-1 RNA z nejnižšího bodu; ukončení s HIV-1

RNA ≥ 400 kopií/ml při poslední návštěvě

záznamy IAS-USA

V GS-US216-0130 úvodní fenotyp nebyl dostupný.

Zkřížená rezistence

FC darunaviru byla menší než 10 pro 90 % z 3309 klinických izolátů rezistentních k amprenaviru,

atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru a/nebo tipranaviru, což

prokazuje, že viry rezistentní k většině PI zůstávají citlivé k darunaviru.

U virologických selhání ve studii ARTEMIS nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými PI.

U virologických selhání ve studii GS-US-216-130 nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s

jinými PI HIV.

Klinické výsledky

Vliv kobicistatu na optimalizaci farmakokinetiky darunaviru byl hodnocen v klinické studii fáze I u

zdravých subjektů, kterým byl podáván darunavir v dávce 800 mg buď se 150 mg kobicistatu nebo se

100 mg ritonaviru jednou denně. Farmakokinetické parametry darunaviru byly v ustáleném stavu

srovnatelné, pokud byl potencovaný kobicistatem nebo ritonavirem. Pro informace o kobicistatu viz

souhrn údajů o přípravku pro kobicistat.

Dospělí pacienti

Účinnost darunaviru v dávce 800 mg jednou denně užívaného se 150 mg kobicistatu jednou denně u

dosud neléčených pacientů a u pacientů již dříve léčených ART.

GS-US-216-0130 byla otevřená jednoramenná klinická studie, fáze III, která hodnotila

farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost darunaviru s kobicistatem u 313 dospělých

pacientů infikovaných HIV-1 (295 dosud neléčených pacientů a 18 již dříve léčených pacientů). Tito

pacienti užívali darunavir v dávce 800 mg jednou denně v kombinaci se 150 mg kobicistatu jednou

denně se základním režimem zvoleným zkoušejícím, který obsahoval 2 aktivní NRTI.

U pacientů infikovaných HIV-1, kteří byli vhodní pro tuto studii, screeningové vyšetření rezistence

genotypu neprokázalo RAM vůči darunaviru a screeningové vyšetření plazmatické HIV-1 RNA bylo

≥ 1000 kopií/ml. Údaje o účinnosti z analýzy ve 48. týdnu klinické studie GS-US-216-0130 jsou

uvedeny v tabulce níže:

GS-US-216-130

Výsledky ve 48. týdnu

Dosud neléčení pacienti

darunavir / kobicistat

800/150 mg jednou denně

+ OBR

N=295

Již dříve léčení pacienti

darunavir / kobicistat

800/150 mg jednou denně

+ OBR

N=18

Všichni pacienti darunavir

/ kobicistat 800/150 mg

jednou denně + OBR

N=313

HIV-1 RNA < 50 kopií/ml

245 (83,1%)

8 (44,4%)

253 (80,8%)

Průměrná změna v HIV-1

RNA log od výchozího stavu

(log10 kopií/ml)

-3,01

-2,39

-2,97

Průměrná změna počtu buněk

CD4+ od výchozího stavu

+174

+102

+170

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

Poslední pozorování bylo dopočítáno LOCF

Účinnost darunaviru 800 mg jednou denně podávaného se 100 mg ritonaviru jednou denně u dosud

ART neléčených pacientů

Průkaz účinnosti kombinace darunavir /ritonavir 800/100 mg jednou denně je založen na analýze

192týdenních údajů z randomizované kontrolované otevřené studie fáze III ARTEMIS u dosud ART

neléčených pacientů nakažených HIV-1 srovnávající kombinaci Prezista /ritonavir 800/100 mg jednou

denně s lopinavirem / ritonavirem 800/200 mg za den (podáváno buď v režimu dvakrát denně, nebo

jednou denně). Obě ramena užívala stanovený základní režim skládající se z tenofovir -disoproxil-

fumarátu 300 mg jednou denně a emtricitabinu 200 mg jednou denně.

Níže uvedená tabulka shrnuje údaje o účinnosti ze 48týdenní a 96týdenní analýzy ze studie

ARTEMIS:

ARTEMIS

Týden

Týden

Výsledky

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

jednou denně

N=343

Lopinavir/

ritonavir

800/200 mg

denně

N=346

Rozdíl v léčbě

(95% CI

rozdílu)

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

jednou denně

N=343

Lopinavir/

ritonavir

800/200

denně

N=346

Rozdíl v léčbě

(95% CI

rozdílu)

HIV-1 RNA < 50

kopií/ml

Všichni pacienti

S výchozí HIV-

RNA< 100,000

S výchozí HIV-

RNA ≥ 100,000

S výchozím

počtem CD4+

buněk < 200

S výchozím

počtem CD4+

buněk ≥ 200

83,7% (287)

85,8%

(194/226)

79,5%

(93/117)

79,4%

(112/141)

86,6%

(175/202)

78,3% (271)

84,5%

(191/226)

66,7%

(80/120)

70,3%

(104/148)

84,3%

(167/198)

5,3%

(-0,5;

11,2)

1,3%

(-5,2;

7,9)

12,8%

(1,6; 24,1)

9,2%

(-0,8; 19,2)

2,3%

(-4,6; 9,2)

79,0% (271)

80,5%

(182/226)

76,1%

(89/117)

78,7%

(111/141)

79,2%

(160/202)

70,8% (245)

75,2%

(170/226)

62,5%

(75/120)

64,9%

(96/148)

75,3%

(149/198)

8,2%

(1,7; 14,7)

5,3%

(-2,3; 13,0)

13,6%

(1,9; 25,3)

13,9%

(3,5; 24,2)

4,0%

(-4,3; 12,2)

Medián

změny

počtu CD4+ buněk

od výchozího stavu

(x 106 /l)

Údaje založené na analýze ve 48. týdnu

Údaje založené na analýze v 96. týdnu

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi

Pacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně,

jsou zařazeni se změnou rovnou 0

Noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací darunavir/ritonavir definovaná jako procento

pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě < 50 kopií/ml byla v analýze ve 48. týdnu prokázána (v

předem definovaném 12% rozmezí noninferiority) jak u populace Intent-To-Treat (ITT), tak u

populace On Protocol (OP). Tyto výsledky byly potvrzeny analýzou údajů v 96. týdnu léčby studie

ARTEMIS. V hodnocení ARTEMIS se tyto výsledky udržovaly až po 192 týdnů.

Účinnost darunaviru 800 mg jednou denně podávaného se 100 mg ritonaviru jednou denně u již ART

léčených pacientů

ODIN je otevřené randomizované hodnocení fáze III srovnávající kombinaci darunavir/ritonavir

800/100 mg jednou denně s kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně u již dříve ART

léčených HIV-1 infikovaných pacientů, u kterých se při screeningovém vyšetření genotypové

rezistence neobjevily žádné mutace spojené s rezistencí (RAM) k darunaviru (tj. V11I, V32I, L33F,

I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a u nichž byla prokázána virová nálož HIV-1

RNA > 1000 kopií/ml. Analýza účinnosti je založena na 48 týdnech léčby (viz tabulka níže). Obě

ramena užívala optimalizovaný základní režim (OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN

Výsledky

darunavir/ritonavir

800/100 mg jednou denně

+ OBR

N=294

darunavir/ritonavir

600/100 mg dvakrát denně

+ OBR

N=296

Rozdíl v léčbě

(95 % interval

spolhelivosti rozdílu)

HIV-1

< 50 kopií/ml

S výchozí HIV-1 RNA

(kopií/ml)

< 100 000

≥ 100 000

S výchozím počtem CD4+

(x 10

≥ 100

< 100

S kladem HIV-1

Typu B

Typu AE

Typu C

Jiným

72,1 % (212)

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

75,1 % (184/245)

57,1 % (28/49)

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)

72,7 % (32/44)

55,2 % (16/29)

70,9 % (210)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

72,5 % (187/258)

60,5 % (23/38)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)

78,8 % (26/33)

83,3 % (25/30)

1,2 % (-6,1; 8,5)

4,4 % (-3,0; 11,9)

-15,7 % (-39,2; 7,7)

2,6 % (-5,1; 10,3)

-3,4 % (-24,5; 17,8)

6,1 % (-3,4; 15,6)

-0,7 % (-14,0; 12,6)

-6,1 % (-2,6; 13,7)

-28,2 % (-51,0; -5,3)

Průměrná hodnota změny

výchozích počtů CD4+ (x

(-25; 16)

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi

Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF a CRF06_CPX

Rozdíly ve průměrných hodnotách

Dopočítání Last Observation Carried Forward

Ve 48. týdnu se virologická odpověď, definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA

< 50 kopií/ml, u léčby kombinací darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně ukázala jako

non-inferioritní (v rozmezí 12 %, předem definovaném jako non-inferioritní) ve srovnání s kombinací

darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně jak u populace všech zařazených pacientů, tak u

populace léčené podle protokolu.

Kombinace přípravek Darunavir Sandoz/ritonavir 800/100 mg jednou denně podávaná u pacientů již

dříve antiretrovirotiky léčených nesmí být použita u pacientů s jednou nebo více než jednou mutací

spojenou s rezistencí k darunaviru nebo při HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk

< 100 buněk x 10

/l (viz body 4.2 a 4.4). Pro pacienty s jiným kladem HIV-1 než B jsou dostupné

pouze omezené údaje.

Pediatrická populace

Dosud neléčeni antiretrovirotiky ve věku 12 až < 18 let a s tělesnou hmotností méně než 40 kg

Studie DIONE je otevřená studie fáze II hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a

účinnost darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru u 12 pediatrických pacientů infikovaných virem HIV-

1, kteří nebyli dosud léčeni antiretrovirotiky ve věku 12 až méně než 18 let s tělesnou hmotností

alespoň 40 kg. Tito pacienti dostávali darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně v kombinaci s

dalšími antiretrovirotiky. Virologická odpověď byla definována jako snížení virového zatížení HIV-1

RNA v plazmě nejméně o 1,0 log

oproti výchozímu stavu.

DIONE

Výstupy v týdnu 48

Darunavir/ritonavir

N=12

HIV-1 RNA < 50 kopií/ml

83,3% (10)

Procentuální změna buněk CD4+ od výchozího stavu

Průměrná změna počtu CD4+ buněk od výchozího

stavu

≥1,0 log

snížení virové nálože v plazmě oproti

výchozímu stavu

100%

Dopočítáno podle algoritmu TLOVR

Pacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou

zařazeni se změnou rovnou 0

Výsledky dalších klinických hodnocení u již ART léčených dospělých a pediatrických pacientů jsou

uvedeny v souhrnech údajů o přípravku pro tablety s obsahem 75 mg nebo 600 mg darunaviru.

Těhotenství a období po porodu

Léčba darunavirem/ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně nebo 800/100 mg jednou denně)

v kombinaci se základním režimem léčby byla hodnocena v klinické studii u 36 těhotných žen (18 v

každém rameni), které byly v druhém a třetím trimestru těhotenství a po porodu. Virologická

odpověď byla zachována v průběhu studie v obou ramenech. U žádného z novorozenců narozených

31 matkám, které byly při porodu léčeny antiretrovirotiky, nedošlo k přenosu z matky na dítě. Ve

srovnání se známým bezpečnostním profilem darunaviru/ritonaviru u dospělých infikovaných virem

HIV-1 nebyly pozorovány žádné nové klinicky relevantní závěry (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti darunaviru podávaného společně s kobicistatem nebo ritonavirem byly

hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů infikovaných HIV-1. Expozice darunaviru

u pacientů infikovaných HIV-1 byla ve srovnání se zdravými subjekty zvýšena. Vysvětlením může být

vyšší koncentrace α1-kyselého glykoproteinu (AAG) u pacientů infikovaných HIV-1 vedoucí k vyšší

vazebnosti darunaviru na AAG plazmatické proteiny a následně vyšším plazmatickým koncentracím.

Darunavir je primárně metabolizován CYP3A. Kobicistat a ritonavir inhibují CYP3A, a tím značně

zvyšuje plazmatické koncentrace darunaviru.

Pro informace o farmakokinetických vlastnostech kobicistatu nahlédněte do souhrnu údajů o

přípravku pro

kobicistat.

Absorpce

Po perorálním podání je darunavir rychle absorbován. Nejvyšší plazmatické koncentrace darunaviru

je v přítomnosti nízké dávky ritonaviru ritonaviru obvykle dosaženo během 2,5 až 4,0 hodin.

Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg

samostatně byla přibližně 37 % a v přítomnosti ritonaviru 100 mg dvakrát denně se zvýšila

přibližně na 82 %. Při perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg v kombinaci s

ritonavirem 100 mg dvakrát denně bylo celkové zvýšení farmakokinetiky systémové expozice

darunaviru ritonavirem přibližně 14násobné (viz bod 4.4).

Při užívání nalačno je relativní biologická dostupnost darunaviru v přítomnosti kobicistatu nebo

nízké dávky ritonaviru nižší než při užívání s jídlem. Tablety darunaviru proto mají být užívány

spolu s kobicistatem nebo ritonavirem a s jídlem. Druh jídla nemá vliv na expozici darunaviru.

Distribuce

Darunavir je přibližně z 95 % vázán na plazmatické proteiny. Darunavir se primárně váže

na plazmatický α1-kyselý glykoprotein.

Po intravenózním podání činil distribuční objem darunaviru samotného 88,1 ± 59,0 l (průměrná

hodnota ± SD)

a byl zvýšen na 131 ± 49,9 l (průměrná hodnota ± SD) za přítomnosti 100 mg ritonaviru 2x denně.

Biotransformace

V pokusech in vitro s lidskými jaterními mikrozomy (HLMs) bylo zjištěno, že darunavir je primárně

metabolizován oxidací. Darunavir je extenzivně metabolizován jaterním CYP systémem, téměř

výlučně izoenzymem CYP3A4. Studie se značeným

C-darunavirem u zdravých dobrovolníků

prokázaly, že většina radioaktivity po jedné dávce 400/100 mg kombinace darunaviru s ritonavirem

v plazmě náležela mateřské léčivé látce. U lidí byly identifikovány nejméně 3 oxidační metabolity;

účinnost všech byla nejméně 10krát nižší než účinnost darunaviru proti divokému typu HIV.

Eliminace

Po dávce 400/100 mg kombinace

C-darunaviru s ritonavirem bylo přibližně 79,5 %

C-darunaviru

nalezeno ve stolici a 13,9 % v moči. Z podané dávky bylo v nezměněné formě

C-darunaviru

nalezeno 41,2 % ve stolici a 7,7 % v moči. Výsledný eliminační poločas darunaviru v kombinaci

s ritonavirem činil přibližně 15 hodin.

Clearance po intravenózním podání samotného darunaviru (150 mg) činila 32,8 l/hod a v přítomnosti

nízké dávky ritonaviru 5,9 l/hod.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem u 74 již dříve léčených pacientů ve věku 6 až

17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg ukázala, že podání dávek darunaviru/ritonaviru založených

na tělesné hmotnosti vede k expozici darunaviru srovnatelné s expozicí u dospělých, kteří jsou léčeni

kombinací darunavir/ritoanvir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2).

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem u 14 již dříve léčených pediatrických pacientů

ve věku 3 až < 6 let a tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg ukázala, že dávkování založené na tělesné

hmotnosti vedlo k expozici darunaviru srovnatelné s expozicí u dospělých dostávajících kombinaci

darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2).

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 12 dosud

neléčených pediatrických pacientů ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg

ukázala, že kombinace darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně vede ke srovnatelné expozici

darunavirem, které bylo dosaženo u dospělých při podávání kombinace darunavir/ritonavir 800/100

mg jednou denně. Proto lze použít stejnou jednodenní dávku u dospívajících pacientů se zkušeností s

léčbou ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg bez mutace spojené s rezistencí

k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+

buněk ≥ 100 buněk x 106/l (viz bod 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 10 již dříve

léčených pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 6 let s tělesnou hmotností alespoň14 kg až < 20 kg

ukázala, že dávkování na základě tělesné hmotnosti vedlo k expozici darunavirem, které bylo

dosaženo u dospělých při podávání darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jednou denně (viz bod 4.2).

Navíc farmakokinetické modely a simulace expozic darunavirem potvrdily u pediatrických pacientů

napříč věkovým rozmezím 3 až < 18 let takové expozice darunavirem, jaké byly pozorovány

v klinických hodnoceních a které umožnily identifikovat dávkovací režim kombinace

darunavir/ritonavir jednou denně, která je založena na tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů

s tělesnou hmotností minimálně 15 kg, a kteří jsou buď doposud neléčeni nebo již dříve léčeni bez

mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě

< 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 106/l (viz bod 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Starší populace

Populační analýza farmakokinetiky HIV infikovaných pacientů prokázala, že ve věkovém rozmezí

(18 až 75 let) není významný rozdíl ve farmakokinetice hodnocené u HIV infikovaných pacientů

(n = 12, věk ≥ 65) (viz bod 4.4). U pacientů nad 65 let však byly k dispozici pouze omezené údaje.

Pohlaví

Populační analýza farmakokinetiky prokázala mírné zvýšení expozice darunaviru (16,8 %) u žen

infikovaných HIV ve srovnání s muži. Tento rozdíl není klinicky významný.

Porucha funkce ledvin

Výsledky bilanční studie kombinace

C-darunaviru s ritonavirem prokázaly, že přibližně 7,7 %

podané dávky darunaviru je vyloučeno močí v nezměněné formě.

Třebaže nebyl darunavir u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin studován, populační analýza

farmakokinetiky prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla u pacientů infikovaných HIV s

poruchou funkce ledvin významně ovlivněna (CrCl mezi 30 – 60 ml/min, n = 20) (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater

Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Ve studii s opakovaným podáním darunaviru

s ritonavirem (600/100 mg) dvakrát denně bylo prokázáno, že celkové plazmatické koncentrace

darunaviru u subjektů s lehkou (Child-Pugh třída A, n = 8) a středně těžkou (Child-Pugh třída B, n =

8) poruchou funkce jater byly srovnatelné s koncentracemi u zdravých subjektů Koncentrace volného

darunaviru byly však o přibližně 55 % (Child-Pugh třída A) a 100 % (Child-Pugh třída B) vyšší.

Klinický význam tohoto zvýšení není znám, proto má být darunavir užíván s opatrností. Vliv těžké

poruchy funkce jater na farmakokinetiku darunaviru nebyl dosud studován (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Těhotenství a období po porodu

Celková expozice darunaviru a ritonaviru po dávce darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denně a

darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jednou denně jako součást antiretrovirové léčby byla obecně nižší

v průběhu těhotenství než po porodu. Nicméně farmakokinetické parametry nevázaného (tj. aktivního)

darunaviru byly redukovány méně v průběhu těhotenství než po porodu kvůli zvýšené frakci

nevázaného darunaviru během těhotenství ve srovnání s obdobím po porodu.

Farmakokinetická data celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru 600/100 mg

dvakrát denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího trimestru

těhotenství a po porodu

Farmakokinetika

celkového

darunaviru (průměrná

hodnota ± SD)

Druhý trimestr

těhotenství (n=12)

a

Třetí trimestr

těhotenství (n=12)

Po porodu (6-12

týdnů) (n=12)

, ng/ml

4 668 ± 1 097

5 328 ± 1 631

6 659 ± 2 364

, ng.h/ml

39 370 ± 9 597

45 880 ± 17 360

56 890 ± 26 340

, ng/ml

1 922 ± 825

2 661 ± 1 269

2 851 ± 2 216

n = 11 pro AUC

Farmakokinetická data celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru 800/100 mg

jednou denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího trimestru těhotenství

a po porodu

Farmakokinetika

celkového

darunaviru (průměrná

hodnota ± SD)

Druhý trimestr

těhotenství (n=17)

Třetí trimestr

těhotenství (n=15)

Po porodu (6-12

týdnů) (n=16)

, ng/ml

4 964 ± 1 505

5 132 ± 1 198

7 310 ± 1 704

, ng.h/ml

62 289 ± 16 234

61 112 ± 13 790

92 116 ± 29 241

, ng/ml

1 284 ± 542

1 075 ± 594

1 473 ± 1 141

U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně během druhého trimestru

těhotenství, byly průměrné intraindivuduální hodnoty C

, AUC

celkového darunaviru o

28%, 26% a 26% nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového

darunaviru C

, AUC

o 18 %, 16 % nižší, a 2 % vyšší než po porodu.

U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně během druhého trimestru

těhotenství, byly průměrné hodnoty C

, AUC

celkového darunaviru v těle o 33 %, 31 % a

30 % nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru

, AUC

o 29 %, 32 % a 50 % nižší než po porodu.

Léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg jednou denně během těhotenství vede k nízké

expozici darunaviru. U žen, které darunavir/kobicistat dostávaly během druhého trimestru těhotenství,

byly v porovnání se stavem po porodu průměrné intraindividuální hodnoty C

, AUC

celkového darunaviru o 49 %, 56 %, respektive o 92 % nižší; během třetího trimestru těhotenství byly

v porovnání se stavem po porodu hodnoty C

, AUC

celkového darunaviru nižší o 37 %, 50

%, respektive o 89 %. Nenavázaná frakce byla rovněž podstatně snížena, včetně přibližně 90 %

snížení hladin C

. Hlavní příčina těchto nízkých expozic spočívá ve výrazném snížení expozice

kobicistatu v důsledku enzymové indukce související s těhotenstvím (viz dále).

Farmakokinetické výsledky celkového darunaviru po podání darunaviru/kobicistatu v dávce

800/150 mg jednou denně v rámci antiretrovirového režimu, během druhého trimestru

těhotenství, třetího trimestru těhotenství a po porodu

Farmakokinetika

celkového darunaviru

(průměrná hodnota ± SD)

Druhý trimestr

těhotenství

(n=7)

Třetí trimestr

těhotenství

(n=6)

Po porodu

(6-12 týdnů)

(n=6)

, ng/mL

4 340 ± 1 616

4 910 ± 970

7 918 ± 2 199

, ng.h/mL

47 293 ± 19 058

47 991 ± 9 879

99 613 ± 34 862

, ng/mL

168 ± 149

184 ± 99

1 538 ± 1 344

Expozice kobicistatu byla v těhotenství nižší, potenciálně vedoucí k suboptimální potenciaci

darunaviru. Během druhého trimestru těhotenství byly v porování se stavem po porodu C

, AUC

kobicistatu o 50 %, 63 %, respektive o 83 % nižší. Během třetího trimestru těhotenství byly

v porování se stavem po porodu C

, AUC

kobicistatu nižší o 27 %, 49 %, respektive o

83 %.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity na zvířatech byly provedeny v dávkování až do klinických hladin s darunavirem

samotným na myších, laboratorních potkanech a psech a v kombinaci s ritonavirem na potkanech a

psech.

Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a psů byly nalezeny pouze

omezené důsledky léčby darunavirem. U hlodavců byly jako cílové orgány identifikovány

hematopoetický systém, koagulační systém, játra a štítná žláza. Byl pozorován variabilní, ale mírný

pokles parametrů erytrocytů společně se zvýšením aktivovaného parciálního

tromboplastinového času.

Změny byly pozorovány v játrech (hepatocytární hypertrofie, vakuolizace, zvýšení jaterních enzymů)

a štítné žláze (folikulární hypertrofie). U laboratorních potkanů vedla kombinace darunaviru

s ritonavirem ve srovnání se samotným darunavirem k mírnému zvýšení účinku na parametry

erytrocytů, na játra a štítnou žlázu a ke zvýšení incidence ostrůvků fibrózy v pankreatu (pouze u

samců potkanů). U psů nebyly až do dávek ekvivalentních klinickým v doporučené dávce zjištěny

žádné významnější nálezy toxicity nebo identifikovány cílové orgány.

Ve studii provedené na potkanech byly sníženy počty corpora lutea a implantací za přítomnosti

maternální toxicity. Na druhé straně nebylo zjištěno žádné ovlivnění páření nebo fertility při léčbě

darunavirem až do dávky 1 000 mg/kg/den a hladinách expozice nižších (AUC -0,5krát) než u lidí v

klinicky doporučené dávce. Až do stejných dávek nebyla u potkanů a králíků při léčbě darunavirem a

ani u myší při léčbě darunavirem v kombinaci s ritonavirem teratogenita zjištěna. Hladiny expozice

byly nižší než expozice v doporučených klinických dávkách pro lidi. Při hodnocení pre- a

postnatálního vývoje potkanů byl darunavir s ritonavirem nebo bez ritonaviru příčinou přechodného

snížení přírůstku tělesné hmotnosti mláďat během laktace a došlo k mírnému opoždění v otevření očí a

uší. Darunavir v kombinaci s ritonavirem způsobil snížení počtu mláďat, která v 15. dni laktace

vykazovala úlekovou odpověď, a snížené přežívání mláďat během laktace. Tyto účinky mohou nastat

v důsledku expozice léčivé látce u mláďat přes mateřské mléko a/nebo v důsledku maternální toxicity.

Po odstavení nebyly žádné funkce samotným darunavirem nebo v kombinaci s ritonavirem ovlivněny.

U juvenilních potkanů dostávajících darunavir až do 23. až 26. dne byla pozorována zvýšená

mortalita, u některých zvířat s křečemi. Expozice v plazmě, játrech a mozku byly po srovnatelných

dávkách v mg/kg mezi 5. a 11. dnem věku významně vyšší než u dospělých potkanů. Po 23. dni života

byla expozice srovnatelná s koncentrací u dospělých potkanů. Zvýšená expozice byla

pravděpodobně alespoň částečně způsobena nezralostí enzymů metabolizujících léčivou látku u

nedospělých zvířat. U nedospělých potkanů s dávkou 1 000 mg/kg darunaviru (jednorázová dávka) ve

26. dni věku nebo 500 mg/kg (opakovaná dávka) ve 23. až 50. dni věku nebyla pozorována žádná s

léčbou spojená úmrtí a expozice a profil toxicity byly srovnatelné s dospělými potkany.

Vzhledem k nejasnostem týkajícím se rychlosti vývoje hematoencefalické bariéry u lidí a vývoje

jaterních enzymů by se přípravek Darunavir Sandoz s nízkou dávkou ritonaviru neměl používat u

pacientů do 3 let věku.

Na kancerogenní potenciál byl darunavir hodnocen po dobu až 104 týdnů u myší a potkanů při

perorálním podání žaludeční sondou. Myším byly podávány denní dávky 150, 450 a 1 000 mg/kg a

potkanům denní dávky 50, 150 a 500 mg/kg. U samců i samic obou druhů byl pozorován na dávce

závislý nárůst výskytu hepatocelulárních adenomů a karcinomů. U samců potkanů byly pozorovány

adenomy folikulárních buněk štítné žlázy. U myší ani potkanů nezpůsobilo podání darunaviru

statisticky významný vzestup výskytu dalších benigních nebo maligních neoplasmat. Pozorované

hepatocelulární tumory a nádory štítné žlázy u hlodavců se pro člověka nepovažují za významné.

Opakované podávání darunaviru potkanům vyvolalo indukci jaterních mikrozomálních enzymů a

zvýšení vylučování hormonu štítné žlázy, což potkany, nikoli však u člověka, predisponuje ke vzniku

neoplasmat štítné žlázy. U nejvyšších zkoušených dávek byly systémové expozice (založené na AUC)

darunaviru mezi 0,4- a 0,7násobkem (myši) a 0,7- a 1násobkem (potkani) expozic pozorovaných po

podání doporučených terapeutických dávek člověku.

Po 2letém podávání darunaviru při expozicích rovnajících se nebo nižších, než expozice u člověka

byly pozorovány změny na ledvinách u myší (nefróza) a u potkanů (chronická progresivní nefropatie).

V řadě in vitro a in vivo zkoušek včetně testu reverzních mutací u bakterií (Amesův test),

chromozomální aberace na lidských lymfocytech a mikronukleového testu in vivo u myší, nebyl

darunavir mutagenní nebo genotoxický.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Krospovidon (typ A) (E1202)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)

Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva tablety:

Polyvinylalkohol (E1203)

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol (3350) (E1521)

Mastek (E553b)

Červený oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

Blistr: 2 roky

Lahvička: 30 měsíců

Po prvním otevření lahvičky: 6 měsíců, pokud se uchovává při teplotě do 25 °C.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Lahvička: Ohledně podmínek uchovávání po prvním otevření přípravku viz bod 6.3.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvičky z HDPE uzavřené dětským bezpečnostním polypropylenovýn (PP) Perforované

PVC/PE/PVDC//Al blistry

Velikost balení:

Lahvičky: 30, 60 (2x30), 90 (3x30), 120 (4x30), 240 (8x30) potahovaných tablet

Perforované blistry 10, 30, 60, 90, 120 potahovaných tablet

Jednodávková balení v perforovaných blistrech: 30x1 potahovaná tableta

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý

nepoužitý

léčivý

přípravek

nebo

odpad

musí

být

zlikvidován

souladu

místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

42/852/15-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 12. 2017

10.

DATUM REVIZE TEXTU

3. 5. 2019

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace