DARUNAVIR ACCORD 150MG

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
PROPYLENGLYKOLÁT DARUNAVIRU (DARUNAVIRUM PROPYLENGLYCOLICUM)
Dostupné s:
ACCORD HEALTHCARE POLSKA Sp. z o.o., Varšava
ATC kód:
J05AE10
INN (Mezinárodní Name):
PROPYLENGLYKOLÁT DARUNAVIR (DARUNAVIR PROPYLENGLYCOLICUM)
Dávkování:
150MG
Léková forma:
Potahovaná tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
240
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
DARUNAVIR
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
42/ 273/18-C

Přečtěte si celý dokument

Sp. zn. sukls327681/2019

Příbalová informace: informace pro uživatele

Darunavir Accord 75 mg potahované tablety

Darunavir Accord 150 mg potahované tablety

Darunavir Accord 300 mg potahované tablety

Darunavir Accord 600 mg potahované tablety

darunavirum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi

nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou

uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je přípravek Darunavir Accord a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Darunavir Accord užívat

Jak se přípravek Darunavir Accord užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Darunavir Accord uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek

Darunavir Accord

a k čemu se používá

Co je přípravek

Darunavir Accord?

Darunavir Accord obsahuje léčivou látku darunavir. Darunavir Accord je antiretrovirový lék užívaný

k léčbě infekce způsobené virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV). Patří do skupiny léků zvaných

inhibitory proteázy. Tento léčivý přípravek působí snížení množství viru HIV ve Vašem těle. Zlepší se

tak Váš imunitní systém a sníží se riziko rozvoje onemocnění provázejících infekci HIV.

K čemu se přípravek používá?

Darunavir Accord se používá k léčbě dospělých, dospívajících a dětí od 3 let věku a s tělesnou

hmotností alespoň 15 kilogramů nakažených HIV, kteří užívali jiné antiretrovirové léčivé přípravky.

Darunavir Accord se musí užívat v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru a dalšími léky proti HIV.

Váš lékař Vám vysvětlí, která kombinace léků je pro Vás nejvhodnější.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek

Darunavir Accord

užívat

Neužívejte

přípravek

Darunavir Accord:

jestliže

jste

alergický(á)

darunavir

nebo

kteroukoli

další

složku

tohoto

přípravku

(uvedenou v bodě 6) nebo na ritonavir.

jestliže trpíte

závažnými jaterními problémy

. Poraďte se s lékařem, pokud si nejste jistý(á)

mírou závažnosti Vašeho jaterního onemocnění. Mohou být zapotřebí další vyšetření.

Neužívejte přípravek Darunvir Accord společně s

žádným z

těchto léčiv

Jestliže užíváte některé z dále uvedených léčiv, poraďte se s lékařem, aby Vás převedl na jiný léčivý

přípravek.

Léčivo

Účel podávání léčiva

Avanafil

k léčbě poruch erekce

Astemizol nebo terfenadin

k léčbě příznaků alergie

Triazolam a peror

á

ln

ě podávaný

(podávaný ústy)

midazolam

k podpoře spánku a/nebo úlevě od úzkosti

Cisaprid

k léčbě žaludečních obtíží

Kolchicin (jestliže máte problémy s ledvinami

a/nebo játry)

k léčbě dny nebo familiární středomořské

horečky

Lurasidon, pimozid, kvetiapin nebo sertindol

k léčbě psychiatrických onemocnění

Námelové alkaloidy

jako ergotamin,

dihydroergotamin, ergometrin a methylergometrin

k léčbě migrenózních bolestí hlavy

Amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin,

chinidin, ranolazin

k léčbě některých srdečních onemocnění, např.

abnormálního tepu srdce

Lovastatin, simvastatin a lomitapid

ke snížení hladin cholesterolu

Rifampicin

k léčbě některých infekcí, např. tuberkulózy

Kombinovaný přípravek obsahující

lopinavir/ritonavir

tento lék proti HIV patří do stejné skupiny jako

Darunavir Accord

Elbasvir/grazoprevir

k léčbě infekce virem hepatitidy C

Afluzosin

k léčbě zvětšené prostaty

Sildenafil

l léčbě vysokého tlaku krve v plicním oběhu

Dabigatran, tikagrelor

pomáhá zastavit shlukování krevních destiček

při léčbě pacientů po srdečním infarktu

Naloxegol

k léčbě zácpy vyvolané opioidy

Dapoxetin

k léčbě předčasné ejakulace

Domperidon

k léčbě nevolnosti a zvracení

Nekombinujte přípravek Darunavir Accord s přípravky, které bsahují třezalku tečkovanou (Hypericum

perforatum).

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Darunavir Accord se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní

sestrou.

Přípravek Darunavir Accord nevyléčí infekci HIV. I když užíváte tento léčivý přípravek, stále můžete

šířit HIV, ačkoli riziko je účinnou antiretrovirovou léčbou sníženo. Poraďte se s lékařem o opatřeních

potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby.

lidí

užívajících

přípravek

Darunavir

Accord

mohou

přesto

propuknout

infekce

nebo

jiná

onemocnění provázející infekci HIV. Musíte proto udržovat pravidelný kontakt s Vaším lékařem.

U osob užívajících přípravek Darunavir Accord se může objevit kožní vyrážka. Někdy může být

vyrážka

závažná nebo potenciálně život ohrožující. Kdykoli se u Vás objeví vyrážka, prosím, kontaktujte

svého lékaře.

U pacientů užívajících přípravek Darunavir Accord a raltegravir (kvůli infekci HIV) se vyrážky

(většinou mírného nebo středně závažného charakteru) mohou vyskytnout častěji než u pacientů

užívajících jeden z léčivých přípravků samostatně.

I

nformujte svého lékaře o Vašem zdravotním stavu PŘED léčbou a BĚHEM léčby

Ujistěte se, že jste zkontroloval(a) následující body a sdělil(a) svému lékaři, zda se Vás některý

z těchto bodů týká.

Informujte svého lékaře, pokud jste v minulosti trpěl(a)

jaterním onemocněním

, včetně infekce

virem hepatitidy (zánětu jater) typu B nebo C. Lékař posoudí závažnost jaterního onemocnění a

rozhodne, zda můžete užívat přípravek Darunavir Accord.

Informujte svého lékaře, pokud máte cukrovku. Přípravek Darunavir Accord může zvýšit hladinu

krevního cukru.

Informujte svého lékaře okamžitě, pokud zpozorujete jakékoli

příznaky infekce

[například

zvětšené lymfatické (mízní) uzliny a horečku]. U některých nemocných s pokročilou infekcí HIV

a dříve prodělanými přidruženými infekcemi se mohou krátce po zahájení léčby HIV dostavit

známky a příznaky zánětu způsobené předchozími infekcemi. Předpokládá se, že tyto projevy

jsou vyvolány zlepšením imunitní odpovědi, což umožňuje organismu bojovat s infekcí, která již

mohla být přítomna bez viditelných příznaků.

Jakmile začnete užívat léčivé přípravky k léčbě infekce HIV, mohou se u Vás kromě oportunních

infekcí vyskytnout autoimunitní onemocnění (stavy, které se vyskytují, když imunitní systém

napadá zdravé tkáně). Autoimunitní onemocnění se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení

léčby. Pokud zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky jako jsou svalová slabost, slabost

začínající v rukách a chodidlech a postupující směrem k tělesnému trupu, bušení srdce, třes nebo

hyperaktivita, prosím, informujte ihned svého lékaře a požádejte o nezbytnou léčbu.

Informujte svého lékaře, pokud trpíte

hemofilií

. Přípravek Darunavir Accord může zvýšit riziko

krvácení.

Sdělte svému lékaři, že jste alergick

ý(á) na sulfonamidy

(např. užívané k léčbě určitých

infekcí).

Informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakékoli

svalové obtíže

nebo bolesti kostí. U

některých

pacientů,

kteří

užívají

kombinovanou

antiretrovirovou

léčbu,

může

vyvinout

onemocnění kostí zvané osteonekróza (odumření kostní tkáně způsobené ztrátou zásobování

kostní tkáně krví). Délka kombinované antiretrovirové léčby, užívání kortikosteroidů, konzumace

alkoholu, závažné snížení imunity, obezita a další mohou být některými z mnoha rizikových

faktorů pro rozvoj tohoto onemocnění. Osteonekróza se projevuje ztuhlostí a bolestí kloubů

(především kyčelních, kolenních a ramenních kloubů) a obtížemi při pohybu. Jestliže zpozorujete

jakýkoli z těchto projevů, sdělte to, prosím, svému lékaři.

Starší

pacienti

Darunavir byl použit pouze u omezeného počtu pacientů starších 65 let. Pokud patříte do této věkové

skupiny, poraďte se se svým lékařem, zda-li můžete užívat přípravek Darunavir Accord.

Děti

Darunavir Accord není určen pro děti mladší 3 let nebo tělesnou hmotností nižší než 15 kg.

Další léčivé přípravky a přípravek

Darunavir Accord

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo které jste v nedávné době

užíval(a).

Některé léky

nesmíte kombinovat

s přípravkem Darunavir Accord. Tyto léky jsou uvedeny výše v

bodu pod názvem: „Přípravek Darunavir Accord neužívejte společně s žádným z těchto léčiv“.

Přípravek Darunavir Accord se může ve většině případů kombinovat s léky proti HIV, které patří do

jiné skupiny [např. NRTI (nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), NNRTI (nenukleosidové

inhibitory reverzní transkriptázy), antagonisté CCR5 a FI (inhibitory fúze)]. Darunavir s ritonavirem

nebyl testován se všemi PI (inhibitory proteázy) a s jinými HIV PI se nesmí užívat. V některých

případech je nutné změnit dávkování jiných léků. Sdělte proto vždy svému lékaři, zda užíváte jiné léky

proti HIV a dodržujte pečlivě lékařova doporučení, které léky se mohou kombinovat.

Účinky přípravku Darunavir Accord mohou být sníženy, pokud užíváte současně následující léky.

Informujte svého lékaře, jestliže užíváte:

fenobarbital, fenytoin (proti záchvatům křečí)

dexamethason (kortikosteroid)

efavirenz (proti infekci HIV)

boceprevir (proti infekci virem hepatitidy C)

rifapentin, rifabutin (přípravky k léčbě některých infekčních onemocnění, jako je tuberkulóza)

sachinavir (proti infekci HIV).

Přípravek Darunavir Accord může ovlivnit účinky jiných léků. Informujte svého lékaře, pokud

užíváte:

amlodipin, diltiazem, disopyramid, karvediol, felodipin, flekainid, lidokain, metoprolol, mexiletin,

nifedipin, nikardipin, propafenon, timolol, verapamil (na srdeční onemocnění), protože léčebný

účinek nebo nežádoucí účinky těchto léků mohou být zvýšeny.

apixaban, edoxaban, rivaroxaban, warfarin (na snížení krevní srážlivosti), protože jejich léčebný

účinek nebo nežádoucí účinky mohou být změněny; je možné, že lékař bude muset zkontrolovat

Vaši krev.

hormonální antikoncepci a náhradní hormonální léčbu založenou na estragenech. Přípravek

Darunavir Accord může snižovat jejich účinek. Jestliže užíváte léky proti otěhotnění, doporučují

se alternativní metody nehormonální antikoncepce.

ethinylestradiol/drospirenon. Darunavir Accord může zvýšit riziko zvýšené hladiny draslíku

drospirenonem.

atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin (na snížení hladiny cholesterolu). Může být zvýšeno riziko

poškození svalů. Váš lékař posoudí, který způsob snižování cholesterolu je ve Vašem případě

nejlepší.

klarithromycin (antibiotikum)

cyklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus (tlumící Váš imunitní systém), protože léčebný

účinek nebo nežádoucí účinky těchto léčivých přípravků by mohly být zvýšeny. Lékař může

požadovat některá další vyšetření.

Kortikosteroidy

včetně

betamethasonu,

budesonidu,

flutikasonu,

nometasonu,

prednisonu,

triamcinolonu. Tyto léky jsou užívány k léčbě alergií, astmatu, zánětlivého onemocnění střev,

zánětů očí, kloubů a svalů a jiných zánětlivých stavů. Jestliže není možné použít jinou náhradu,

mohou být podávány pouze po lékařském posouzení a za pečlivého dohledu Vašeho lékaře z

důvodu nežádoucích účinků kortikosteroidů.

buprenorfin/naloxon (přípravky k léčbě závislosti na opioidech)

salmeterol (přípravek na léčbu astmatu)

artemether/lumefantrin (kombinovaný přípravek k léčbě malárie)

dasatinib, everolimus, irinotekan, nilotinib, vinblastin, vinkristin (k léčbě rakoviny)

sildenafil, tadalafil, vardenafil (k léčbě poruch erekce nebo k léčbě onemocnění srdce a plic

nazývané plicní arteriální hypertenze)

glekaprevir/pibrentasvir, simeprevir (k léčbě infekce virem hepatitidy C)

fentanyl, oxykodon, tramadol (k léčbě bolesti)

fesoterodin, solifenacin (k léčbě urologických poruch).

Může být zapotřebí změnit dávkování některých dalších léků, protože při kombinaci může být změněn

jejich léčebný účinek nebo nežádoucí účinky nebo mohou být změněny léčebné nebo nežádoucí

účinky přípravku Darunavir Accord.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte:

alfentanil (injekční, silný, krátkodobě působící lék proti bolesti používaný při operacích)

digoxin (užívaný při srdečních obtížích)

klarithromycin (antibiotikum)

itrakonazol,isavukonazol, flukonazol, posakonazol, klotrimazol (k léčbě plísňových infekcí).

vorikonazol je možné užívat pouze po zhodnocení lékařem.

rifabutin (proti bakteriálním infekcím)

sildenafil, vardenafil, tadalafil (užívané při erektilní dysfunkci nebo vysokém tlaku krve v

plicním oběhu)

amitriptylin, desipramin, imipramin, nortriptylin, paroxetin, sertralin, trazodon (na léčbu deprese

a úzkosti)

- maravirok (k léčbě infekce HIV)

methadon (k léčbě závislosti na opiátech)

karbamazepin, klonazepam (určený k prevenci záchvatů nebo k léčbě některých typů nervové

bolesti)

kolchicin (k léčbě dny nebo familiární středomořské horečky)

bosentan (na léčbu vysokého tlaku krve v plicním oběhu)

buspiron,

klorazepát

, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam,

pokud se podává injekčně

,

zolpidem (uklidňující látky)

perfenazin, risperidon, thioridazin (k léčbě psychotických stavů)

Toto

není

celý seznam léčivých přípravků. Řekněte svému lékaři o

všech

léčivých přípravcích, které

užíváte.

Přípravek

Darunavir Accord s

jídlem

a

pitím

Viz bod 3 „Jak se přípravek Darunavir Accord užívá“.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná, plánujete otěhotnět nebo kojíte, informujte neprodleně svého lékaře. Těhotné ženy

nebo kojící matky nemají užívat přípravek Darunavir Accord s ritonavirem, pokud jim to lékař

výhradně

nedoporučil.

Těhotné

ženy

nebo

kojící

matky

nemají

užívat

Darunavir

Accord

s kobicistatem.

Ženy s infekcí HIV nesmějí kojit, protože jednak se kojenec může nakazit HIV prostřednictvím

mateřského mléka a mléko může u Vašeho dítěte vyvolat neznámé účinky.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Neřiďte ani neobsluhujte stroje, pokud máte po užití přípravku Darunavir Accord závratě.

Přípravek

Darunavir Accord 75 mg obsahuje laktosu.

Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento

léčivý přípravek užívat.

Přípravek Darunavir Accord

75 mg obsahuje propylenglykol

át

(E1520).

Tento léčivý přípravek obsahuje 10,42 mg propylenglykolátu (E1520) v jedné potahované tabletě.

Pokud je Vaše dítě mladší než 4 týdny, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, než mu podáte

tento léčivý přípravek, a to zejména pokud užívá jiné léčivé přípravky, které obsahují propylenglykolát

nebo alkohol.

Přípravek Darunavir Accord 150 mg obsahuje

laktosu.

Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento

léčivý přípravek užívat.

Přípravek Darunavir Accord 150 mg obsahuje

propylenglykol

át

(E1520)

Tento léčivý přípravek obsahuje 20,84 mg propylenglykolátu (E1520) v jedné potahované tabletě.

Pokud je Vaše dítě mladší než 4 týdny, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, než mu podáte

tento léčivý přípravek, a to zejména pokud užívá jiné léčivé přípravky, které obsahují propylenglykolát

nebo alkohol.

Přípravek Darunavir Accord 300 mg obsahuje

laktosu.

Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento

léčivý přípravek užívat.

Přípravek Darunavir Accord 300 mg obsahuje

propylenglykol

át

(E1520).

Tento léčivý přípravek obsahuje 41,66 mg propylenglykolátu (E1520) v jedné potahované tabletě.

Pokud je Vaše dítě mladší než 4 týdny, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, než mu podáte

tento léčivý přípravek, a to zejména pokud užívá jiné léčivé přípravky, které obsahují propylenglykolát

nebo alkohol.

Přípravek Darunavir Accord

300 mg

obsahuje oranžovou žluť (E110)

, která může způsobit

alergické reakce.

Přípravek Darunavir Accord 600 mg obsahuje

laktosu.

Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento

léčivý přípravek užívat.

Přípravek Darunavir Accord 600 mg obsahuje

propylenglykol

át

(E1520).

Tento léčivý přípravek obsahuje 83,33 mg propylenglykolátu (E1520) v jedné potahované tabletě.

Pokud je Vaše dítě mladší než 4 týdny, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, než mu podáte

tento léčivý přípravek, a to zejména pokud užívá jiné léčivé přípravky, které obsahují propylenglykolát

nebo alkohol.

Přípravek Darunavir Accord

600 mg

obsahuje oranžovou žluť (E110)

, která může způsobovat

alergické reakce.

3.

Jak se přípravek

Darunavir Accord

užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů uvedených v této příbalové informaci nebo podle

pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým

lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

I v případě, že se cítíte lépe, neukončujte užívání přípravku Darunavir Accord a ritonaviru bez porady

s lékařem.

Po zahájení léčby nesmí být dávka nebo léková forma měněny a léčba nesmí být ukončena bez porady

s lékařem.

Dávka pro děti od 3 let s tělesnou hmotností nejméně

15

kilogramů, které nebyly dosud léčeny

antiretrovirotiky (rozhodne o tom Váš dětský

lékař)

Lékař určí správnou denní dávku na základě tělesné hmotnosti dítěte (viz tabulka níže). Tato dávka

nesmí překročit doporučenou dávku pro dospělé 800 mg darunaviru se 100 mg ritonaviru jednou

denně.

Lékař Vám sdělí, kolik tablet darunaviru a kolik ritonaviru (v tobolkách, tabletách nebo roztoku) musí

Vaše dítě užívat. K dispozici jsou i tablety jiné síly, aby vám lékař mohl předepsat určitou kombinaci

tablet k vytvoření vhodného dávkovacího režimu. Může být k dispozici také perorální suspenze

darunaviru. Váš lékař určí, zda jsou tablety darunaviru nebo perorální suspenze pro dítě vhodné.

Tělesná

hmotnost

Jedna dávka

darunaviru je

Jedna dávka r

itonaviru

a

je

mezi 15 a 30 kilogramy

600 miligramů

100 miligramů

mezi 30 a 40 kilogramy

675 miligramů

100 miligramů

více než 40 kilogramů

800 miligramů

100 miligramů

ritonavir ve formě perorálního roztoku: 80 miligramů na mililitr

Dávka pro děti od 3 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 15 kilogramů, které již užívaly

antiretrovirotika (rozhodne o tom Váš dětský

lékař)

Lékař určí vhodnou dávku na základě tělesné hmotnosti dítěte (viz tabulka níže). Lékař určí, zda je pro

dítě vhodné dávkování jednou denně nebo dvakrát denně. Tato dávka nesmí přesáhnout dávku

doporučenou pro dospělé, což je 600 miligramů darunaviru spolu se 100 miligramy ritonaviru dvakrát

denně nebo 800 miligramy přípravku Darunavir Accord spolu se 100 miligramy ritonaviru jednou

denně.

Lékař Vám vysvětlí, kolik tablet darunaviru a kolik ritonaviru (tobolek, tablet nebo roztoku) musí dítě

užívat. Jsou k dispozici tablety s jinými sílami a lékař může předepsat určitou kombinaci tablet, aby si

vytvořil vhodný dávkovací režim. K dispozici může být také darunavir ve formě perorální suspenze.

Váš lékař rozhodne, zda je pro dítě vhodný darunavir ve formě tablet nebo perorální suspenze.

Dávkování dvakrát denně

Tělesná hmotnost

Jedna dávka je

mezi 15 a 30 kilogramy

375 miligramů darunaviru + 50 miligramů ritonaviru dvakrát denně

mezi 30 a 40 kilogramy

450 miligramů darunaviru + 60 miligramů ritonaviru dvakrát denně

více než 40 kilogramů *

600 miligramů darunaviru + 100 miligramů ritonaviru dvakrát denně

U dětí ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 40 kilogramů určí lékař vašeho dítěte, zda lze podávat

Darunavir Accord 800 miligramů jednou denně. Toto nelze podávat s těmito tabletami. K dispozici jsou další síly darunaviru.

Dávkování jednou denně

Tělesná hmotnost

Jedna dávka

darunaviru je

Jedna dávka ritonaviru

a

je

mezi 15 a 30 kilogramy

600 miligramů

100 miligramů

mezi 30 a 40 kilogramy

675 miligramů

100 miligramů

více než 40 kilogramů *

800 miligramů

100 miligramů

ritonavir ve formě perorálního roztoku: 80 miligramů na mililitr

Pokyny pro děti

Dítě musí přípravek Darunavir Accord užívat vždy s ritonavirem. Přípravek Darunavir Accord

nemůže bez ritonaviru správně účinkovat.

Dítě musí užívat stanovené dávky přípravku Darunavir Accord a ritonaviru dvakrát denně nebo

jednou denně. Jestliže je předepsán přípravek Darunavir Accord dvakrát denně, dítě musí užívat

jednu dávku ráno a jednu dávku večer. Váš dětský lékař určí vhodný dávkovací režim pro Vaše

dítě.

Dítě musí přípravek Darunavir Accord užívat vždy s jídlem. Přípravek Darunavir Accord nemůže

bez jídla správně účinkovat. Druh jídla není rozhodující.

Dítě musí tablety zapít, např. vodou nebo mlékem.

Dávka pro dospělé, kteří dříve neužívali antiretrovirovou léčbu (rozhodne o tom lékař)

Budete potřebovat jinou dávku darunaviru, kterou nelze podávat s těmito tabletami. K dispozici jsou

další síly přípravku Darunavir Accord.

Dávka pro dospělé, kteří dříve užívali antiretrovirovou léčbu (rozhodne o tom lékař)

Dávka je buď:

600 miligramů darunaviru spolu se 100 miligramy ritonaviru dvakrát denně

NEBO

miligramů

darunaviru

tablety

přípravku Darunavir

Accord

400 mg

nebo

1 tableta

přípravku Darunavir Accord 800 mg) spolu se 100 miligramy ritonaviru jednou denně. Tablety

přípravku Darunavir Accord 400 miligramů a 800 miligramů jsou určeny pouze k zajištění

dávkování 800 miligramů jednou denně.

Poraďte se s lékařem, která dávka je pro Vás správná.

Pokyny pro

dospělé

Přípravek Darunavir Accord užívejte vždy společně s ritonavirem. Přípravek Darunavir Accord

nemůže ritonaviru správně účinkovat.

Ráno užívejte 600 miligramů darunaviru spolu se 100 miligramy ritonaviru.

Večer užívejte 600 miligramů darunaviru spolu se 100 miligramy ritonaviru.

Přípravek Darunavir Accord užívejte s jídlem. Přípravek Darunavir Accord nemůže bez jídla

správně účinkovat. Druh jídla není rozhodující.

Tablety zapijte, např. vodou nebo mlékem.

Tablety

darunaviru

jiných

byly

vyvinuty

použití

dětí, ale

mohou

být

použity

v některých případech i u dospělých. K dispozici může být také darunavir ve formě perorální

suspenze.

Otevření dětského bezpečnostního uzávěru

Plastová lahvička je opatřená dětským bezpečnostním uzávěrem a otvírá se

následujícím způsobem:

- zatlačte na plastový šroubovací uzávěr za současného otáčení proti směru

hodinových ručiček

- sejměte odšroubovaný uzávěr

Jestliže jste užil(a

)

více přípravku

Darunavir Accord

, než jste měl(a)

Okamžitě kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.

Jestliže jste zapomněl(a) užít

přípravek

Darunavir Accord

Pokud si všimnete opomenutí

během 6 hodin

, musíte si tablety vzít okamžitě. Vždy užívejte

přípravek

ritonavirem

jídlem.

Pokud

všimnete

po

6

hodinách

zapomenutou

dávku

vynechejte a další dávku užijte jako obvykle. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a)

vynechanou dávku.

Přípravek Darunavir Accord nepřestávejte užívat, aniž byste se nejdříve poradil(a) se svým

lékařem

Přípravky k léčbě infekce HIV mohou vést k tomu, že se budete cítit lépe. I když se cítíte lépe,

nepřestávejte přípravek Darunavir Accord užívat. Nejdříve se poraďte s lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka

nebo zdravotní sestry.

4.

Možné nežádoucí účinky

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů(tuků) a glukózy v

krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi

někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás objeví kterýkoli z následujících nežádoucích účinků.

Byly hlášeny problémy s játry, které mohou být občas závažné. Váš lékař Vám udělá krevní testy před

zahájením léčby přípravkem Darunavir Accord. Jestliže trpíte chronickou hepatitidou typu B nebo C,

bude Vám Váš lékař kontrolovat krevní testy častěji, protože je u Vás zvýšené riziko vzniku problémů

s játry. Informujte svého lékaře o známkách a příznacích jaterních problémů. Ty mohou zahrnovat

zežloutnutí kůže, nebo očního bělma, tmavé zabarvení moči (barva čaje), světle zbarvenou stolici,

pocit na zvracení, zvracení, ztrátu chuti k jídlu nebo bolest, bolestivost nebo bolest a nepříjemné pocity

na pravé straně pod Vašimi žebry.

Kožní vyrážka (častější při užívání kombinace s raltegravirem), svědění. Vyrážka je obvykle mírného

nebo středního charakteru. Kožní vyrážka může být také projevem vzácného, ale závažného stavu. Je

důležité, abyste se při výskytu vyrážky poradil(a) se svým lékařem. Váš lékař Vám poradí, jak máte

vyrážku léčit nebo zda musí být léčba přípravkem Darunavir Accord ukončena.

Ostatními závažnými nežádoucími účinky byly cukrovka (časté) a zánět slinivky břišní (méně časté).

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

průjem.

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob)

zvracení, pocit na zvracení, bolest nebo vzedmutí břicha, trávicí obtíže, plynatost

bolesti hlavy, únava, závratě, ospalost, snížení citlivosti, brnění nebo bolest rukou nebo nohou

ztráta síly, nemožnost usnout.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)

bolest na hrudi, změny na EKG, rychlý tlukot srdce,

snížení kožní citlivosti nebo neobvyklá kožní citlivost, mravenčení, porucha pozornosti, ztráta

paměti, problémy s rovnováhou

dušnost, kašel, krvácení z nosu, podráždění krku

zánět žaludku nebo sliznice dutiny ústní, pálení žáhy, návrat kyselého obsahu žaludku do jícnu,

sucho v ústech, bolest

břicha, zácpa, říhání

selhání ledvin, ledvinové kameny, problémy při močení, časté močení nebo nadměrná tvorba

moči, někdy v noci

kopřivka, silný otok kůže nebo jiných tkání (nejčastěji rtů nebo očí), ekzém, nadměrné pocení,

noční pocení, vypadávání vlasů, akné, šupinatá kůže, zbarvení nehtů,

bolesti svalů, svalové křeče nebo svalová slabost, bolest končetin, řídnutí kostí

snížení funkce štítné žlázy. To lze zjistit z rozborů krve.

vysoký krevní tlak, návaly horka

červené nebo suché oči

horečka, otoky dolních končetin způsobené zadržováním tekutin, malátnost, podráždění, bolest

příznaky infekce, opar

porucha erekce, zvětšení prsů- problémy se spánkem, spavost, deprese, úzkost, abnormální

sny, snížení sexuální touhy.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1 000 osob)

reakce nazývaná DRESS (závažná vyrážka, která může být provázena horečkou, únavou,

otokem obličeje

nebo mízních

uzlin, zvýšeným

počtem eozinofilů (typ

bílých

krvinek),

účinkem na játra, ledviny nebo plíce)

infarkt myokardu, pomalý tlukot srdce, bušení srdce

porucha zraku

zimnice, neobvyklé pocity

pocit zmatenosti a dezorientace, změna nálady, neklid

mdloba, epileptický záchvat, změna nebo ztráta chuti

vřídky v ústech, zvracení krve, zánět rtů, suché rty, povlak jazyka

rýma

poranění kůže, suchá kůže

ztuhnutí svalů nebo kloubů, bolesti kloubů se zánětem nebo bez něj

změny některých hodnot krevního obrazu nebo laboratorních hodnot. To se může projevit u

výsledků vyšetření krve nebo moči. Váš lékař Vám to vysvětlí. Například: nízký počet

některých bílých krvinek.

Některé nežádoucí účinky jsou typické pro léky proti HIV ze stejné skupiny jako je Darunavir Accord.

Jsou to:

svalové bolesti, citlivost při tlaku nebo svalová slabost. Ve vzácných případech mohou být

svalové poruchy závažné.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo

zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci.

Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nahlášením

nežádoucích

účinků

můžete

přispět

získání

více

informací o

bezpečnosti

tohoto

přípravku.

5.

Jak přípravek

Darunavir Accord

uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na lahvičce za

EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další in

formace

Co přípravek

Darunavir Accord obsahuje

Léčivou látkou je darunavirum.

Jedna potahovaná tableta přípravku Darunavir Accord 75 mg obsahuje darunavirum 75 mg (ve formě

propylenglycolum).

Jedna potahovaná tableta přípravku Darunavir Accord 150 mg obsahuje darunavirum 150 mg (ve

formě propylenglycolum).

Jedna potahovaná tableta přípravku Darunavir Accord 300 mg obsahuje darunavirum 300 mg (ve

formě propylenglycolum).

Jedna potahovaná tableta přípravku Darunavir Accord 600 mg obsahuje darunavirum 600 mg (ve

formě propylenglycolum).

Dalšími složkami jsou:

Interní fáze:

monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, povidon K30, krospovidon, koloidní

bezvodý oxid křemičitý

Externí fáze:

magnesium stearát

Darunavir Accord 75 mg, 150 mg

Potahová

vrstva (bílá)

: částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E 171), makrogol,

mastek

Darunavir Accord 300 mg, 600 mg

Potahová

vrstva (

oranžová

): částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E 171),

makrogol, mastek, hlinitý lak oranžové žluti (E 110)

Jak

přípravek

Darunavir Accord

vypadá a co obsahuje toto balení

Darunavir Accord 75 mg potahované tablety

Bílá tableta ve tvaru tobolky s vyraženým „75“ na jedné straně o velikosti: délka 9,4±0,2 mm, šířka:

4,5±0,2 mm a tloušťka: 3,4 mm±0,3 mm.

Darunavir Accord 150 mg potahované tablety

Bílá oválná tableta s vyraženým „150“ na jedné straně o velikosti: délka 13,8±0,2 mm, šířka: 7,0±0,2

mm a tloušťka: 3,6 mm±0,3 mm.

Darunavir Accord 300 mg potahované tablety

Oranžová oválná tableta s vyraženým „300“ na jedné straně o velikosti: délka 16,1±0,2 mm, šířka:

8,1±0,2 mm a tloušťka: 5,2 mm±0,3 mm.

Darunavir Accord 600 mg potahované tablety

Oranžová oválná tableta s vyraženým „600“ na jedné straně o velikosti: délka 20,2±0,2 mm, šířka:

10,2 ±0,2 mm a tloušťka: 6,8 mm±0,4 mm.

Tablety

přípravku

Darunavir

Accord

jsou

dodávány

krabičce

obsahující

bílou,

neprůhlednou

lahvičku z polyethylenu s vysokou hustotou s dětským bezpečnostním šroubovacím uzávěrem z

polypropylenu (PP) a indukční těsnící fólií.

Velikosti balení:

Darunavir Accord 75 mg potahované tablety

Jedna lahvička obsahuje 480 tablet.

Přečtěte si celý dokument

Sp.zn.sukls60063/2019

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Darunavir Accord 75 mg potahované tablety

Darunavir Accord 150 mg potahované tablety

Darunavir Accord 300 mg potahované tablety

Darunavir Accord 600 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Darunavir Accord 75 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje darunavirum 75 mg (ve formě propylenglycolum).

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 14,24 mg monohydrátu laktosy.

Jedna potahovaná tableta obsahuje 10,45 mg propylenglykolátu (E1520).

Darunavir Accord 150 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje darunavirum 150 mg (ve formě propylenglycolum).

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 28,47 mg monohydrátu laktosy.

Jedna potahovaná tableta obsahuje 20,84 mg propylenglykolátu (E1520).

Darunavir Accord 300 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje darunavirum 300 mg (ve formě propylenglycolum).

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 1,44 mg hlinitého laku oranžové žluti (E110).

Jedna potahovaná tableta obsahuje 56,96 mg monohydrátu laktosy.

Jedna potahovaná tableta obsahuje 41,66 mg propylenglykolátu (E1520).

Darunavir Accord 600 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje darunavirum 600 mg (ve formě propylen propylenglycolum).

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,88 mg hlinitého laku oranžové žluti (E110).

Jedna potahovaná tableta obsahuje 113,90 mg monohydrátu laktosy.

Jedna potahovaná tableta obsahuje 83,33 mg propylenglykolátu (E1520).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Darunavir Accord 75 mg

Bílá tableta ve tvaru tobolky s vyraženým „75“ na jedné straně o velikosti: délka 9,4±0,2 mm, šířka:

4,5±0,2 mm a tloušťka: 3,4 mm±0,3 mm.

Darunavir Accord 150 mg

Bílá oválná tableta s vyraženým „150“ na jedné straně o velikosti: délka 13,8±0,2 mm, šířka: 7,0±0,2

mm a tloušťka: 3,6 mm±0,3 mm.

Darunavir Accord 300 mg

Oranžová oválná tableta s vyraženým „300“ na jedné straně o velikosti: délka 16,1±0,2 mm, šířka:

8,1±0,2 mm a tloušťka: 5,2 mm±0,3 mm.

Darunavir Accord 600 mg

Oranžová oválná tableta s vyraženým „600“ na jedné straně o velikosti: délka 20,2±0,2 mm, šířka: 10,2

±0,2 mm a tloušťka: 6,8 mm±0,4 mm.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Darunavir Accord podávaný současně s nízkou dávkou ritonaviru je určen v kombinaci

s dalšími antiretrovirotiky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské

imunodeficience (HIV-1) (viz bod 4.2).

Tablety přípravků Darunavir Accord 75 mg, Darunavir Accord 150 mg, Darunavir Accord 300 mg a

Darunavir Accord 600 mg lze použít k zajištění vhodného dávkování (viz bod 4.2):

K léčbě infekce HIV-1 dospělých pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky (antiretroviral

treatment – ART), včetně intenzivně předléčených.

K léčbě infekce HIV-1 pediatrických pacientů od 3 let věku a s tělesnou hmotností alespoň

15 kg.

Při rozhodování o zahájení léčby přípravkem Darunavir Accord současně s nízkou dávkou ritonaviru

má být pečlivě posouzen dosavadní způsob léčby jednotlivých pacientů a schéma mutací souvisejících

s různými látkami. K nasazení přípravku Darunavir Accord mají vést genotypové a fenotypové testy

(jsou-li k dostupné) a předchozí léčba (viz bod 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV. Po zahájení léčby

přípravkem Darunavir Accord je nutno pacienty upozornit, aby neměnili dávkování, lékovou formu

nebo neukončovali léčbu bez porady s ošetřujícím lékařem.

Dávkování

Přípravek Darunavir Accord musí být vždy podáván perorálně s nízkou dávkou ritonaviru k optimalizaci

farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky.

Z tohoto důvodu musí být vždy před zahájením léčby přípravkem Darunavir Accord přihlédnuto

k údajům uvedeným v souhrnu údajů o přípravku pro ritonavir.

Pro vytvoření vhodného dávkovacího režimu může být k dispozici perorální suspenze darunaviru a

tablety jiných sil, pokud existuje možnost přecitlivělosti na specifická barviva nebo potíže s polykáním

tablet darunaviru.

Dospělí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky

(ART)

Doporučené dávkování je 600 mg dvakrát denně současně se 100 mg ritonaviru dvakrát denně spolu s

jídlem. Tablety darunaviru 75 mg, 150 mg, 300 mg a 600 mg lze využít pro sestavení 600mg dávky

dvakrát denně.

Dospělí pacienti dosud neléčení

antiretrovirotiky

Doporučená dávka pro dosud antiretrovirotiky neléčené pacienty viz

souhrn údajů o přípravku

Darunavir Accord 400 mg a Darunavir Accord 800 mg.

Pediatričtí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky (3 až 17 let věku a s tělesnou hmotností

alespoň

15 kg)

Tabulka níže uvádí dávku darunaviru a ritonaviru v závislosti na tělesné hmotnosti pediatrických

pacientů. Další síly tablet (75 mg, 150 mg, 300 mg a 600 mg) jsou k dispozici pro dávky, kterých nelze

dosáhnout pomocí přípravku Darunavir Accord.

Doporučená dávka

darunaviru a ritonaviru

u dosud neléčených pediatrických pacientů (3 až

17 let)

a

Tělesná hmotnost (kg)

Dávka (jednou denně s

jídlem)

≥ 15 kg až <30 kg

600 mg darunaviru /100 mg ritonaviru jednou denně

≥ 30 kg až <40 kg

675 mg darunaviru/100 mg ritonaviru jednou denně

≥ 40 kg

800 mg darunaviru /100 mg ritonaviru jednou denně

ritonavir ve formě perorálního roztoku :80 mg/ml

Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky (3 až 17 let věku a s

tělesnou hmotností alespoň 15

kg)

Doporučuje se užívat přípravek Darunavir Accord dvakrát denně současně s ritonavirem podávaný

spolu s jídlem.

Doporučuje se užívat přípravek Darunavir Accord jednou denně současně s ritonavirem, podávaný spolu

s jídlem u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, bez mutace spojené s rezistencí k darunaviru

(DRV-RAM) *, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě <100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk

x 10

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Dávkování darunaviru a ritonaviru v závislosti na tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů jen

uvedeno v tabulce níže. Doporučená dávka darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru nemá přesáhnout

doporučenou dávku pro dospělé (600/100 mg dvakrát denně nebo 800/100 mg jednou denně). Další síly

tablet (75 mg, 150 mg, 300 mg a 600 mg) jsou k dispozici pro dávky, kterých nelze dosáhnout pomocí

přípravku Darunavir Accord.

Doporučená dávka

darunaviru a ritonaviru

a

pro již dříve léčené pediatrické pacienty (3 až 17

let)

Tělesná hmotnost (kg)

Dávka (jednou denně s

jídlem)

Dávka

(dvakrát

denně

s

jídlem)

≥ 15 kg až <30 kg

darunaviru

/100

ritonaviru jednou denně

darunaviru/50

ritonaviru dvakrát denně

≥ 30 kg až <40 kg

darunaviru

/100

ritonaviru jednou denně

darunaviru/60

ritonaviru dvakrát denně

≥ 40 kg

darunaviru

/100

ritonaviru jednou denně

darunaviru/100

ritonaviru dvakrát denně

ritonavir ve formě perorálního roztoku: 80 mg/ml

U již dříve léčených pediatrických pacientů je doporučeno testování genotypu HIV. Nicméně pokud

není možné testování genotypu, je u pediatrických pacientů dosud neléčených inhibitory HIV proteázy

doporučen dávkovací režim darunavir/ritonavir jednou denně a u pacientů infikovaných HIV již dříve

léčených inhibitory proteázy je doporučen dávkovací režim dvakrát denně.

Doporučení při vynechání dávky

V případě vynechání dávky přípravku Darunavir Accord a/nebo ritonaviru do 6 hodin od doby

obvyklého užívání má být pacient poučen, aby užil předepsanou dávku přípravku Darunavir Accord a

ritonaviru spolu s jídlem co nejdříve. Pokud si vynechání uvědomí za dobu delší než 6 hodin od

obvyklého užívání, nemá již zapomenutou dávku užívat, ale má pokračovat v obvyklém dávkovacím

režimu.

Toto doporučení je založeno na 15hodinovém poločasu darunaviru v přítomnosti ritonaviru a na

doporučeném přibližně 12hodinovém intervalu dávkování.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Zkušenosti s podáváním v této populaci jsou omezené, proto má být přípravek Darunavir Accord v této

skupině užíván s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Darunavir je metabolizován játry. U pacientů s lehkou (Child-Pugh třída A) nebo středně těžkou (Child-

Pugh třída B) poruchou funkce jater není doporučena úprava dávkování, přípravek Darunavir Accord je

však u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nejsou

k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Těžká porucha funkce jater by mohla vést ke zvýšení

expozice darunaviru a zhoršení bezpečnostního profilu. Přípravek Darunavir Accord se proto nesmí

používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Kombinace darunavir/ritonavir se nemá užívat u dětí s tělesnou hmotností nižší než 15 kg, protože u

této populace nebyla dávka stanovena na základě dostatečného počtu pacientů (viz bod 5.1).

Darunavir/ritonavir se nemá z bezpečnostních důvodů užívat u dětí mladších 3 let (viz body 4.4 a 5.3).

Dávkování darunaviru a ritonaviru závislé na tělesné hmotnosti je uvedeno v tabulkách výše.

Těhotenství a období po porodu

V průběhu těhotenství a po porodu není nutná úprava dávkování darunaviru/ritonaviru. Přípravek

Darunavir Accord/ritonavir lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné

riziko (viz body 4.4, 4.6 a 5.2).

Způsob podání

Pacienty je nutno poučit, že mají přípravek Darunavir Accord užívat s nízkou dávkou ritonaviru během

30 minut po jídle. Druh jídla nemá vliv na expozici darunaviru (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C).

Současné podávání rifampicinu s darunavirem s ritonavirem v nízké dávce (viz bod 4.5).

Současné podávání s kombinovanými přípravky s obsahem lopinaviru/ritonaviru (viz bod 4.5).

Současné podávání s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum)

(viz bod 4.5).

Současné užívání darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru s léčivými látkami, jejichž clearance je vysoce

závislá na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací doprovázeno výskytem závažných

nežádoucích účinků a/nebo život ohrožujících příhod. K těmto léčivým látkám patří např.:

alfuzosin

amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, chinidin, ranolazin,

astemizol, terfenadin

kolchicin, pokud je užíván u pacientů s poškozenou funkcí ledvin a/nebo jater (viz bod 4.5)

námelové alkaloidy (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

elbasvir/grazoprevir

cisaprid

dapoxetin

domperidon

naloxegol

lurasidon, pimozid, kvetiapin,sertindol (viz bod 4.5)

triazolam, midazolam podávaný perorálně (upozornění na midazolam podávaný parenterálně viz

bod 4.5)

sildenafil - je-li užit k léčbě plicní arteriální hypertenze, avanafil

simvastatin, lovastatin a lomitapid (viz bod 4.5)

dabigatran, tikagrelor (viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko

sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v

souladu s národními doporučeními.

Doporučuje

pravidelné

hodnocení

virologické

odpovědi.

případě

nedostatečné

virologické

odpovědi nebo její ztráty je nutno provést testování rezistence.

Přípravek Darunavir Accord se vždy musí podávat perorálně s nízkou dávkou ritonaviru za účelem

farmakokinetické potenciace účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky (viz

bod 5.2). Před zahájením léčby přípravkem Darunavir Accord je proto třeba se seznámit se Souhrnem

údajů o přípravku ritonaviru.

Zvýšení dávky ritonaviru nad doporučenou dávku v bodu 4.2 již významně neovlivnilo koncentrace

darunaviru. Nedoporučuje se měnit dávku ritonaviru.

Darunavir se váže především na

-kyselý

glykoprotein. Tato vazba

na proteiny je závislá na

koncentraci, která indikuje saturaci vazby. Proto nelze vyloučit vytěsnění léčivých přípravků vysoce

vázaných na α

-kyselý glykoprotein (viz bod 4.5).

Pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky– dávkování jednou denně

U pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky se kombinace darunaviru s kobicistatem nebo nízkou

dávkou ritonaviru jednou denně nesmí podávat v případě, že pacienti vykazují jednu nebo více než jednu

mutaci spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM) nebo při HIV-1 RNA v plazmě ≥ 100 000

kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk <100 buněk x 10

/l (viz bod 4.2). Kombinace s optimalizovaným

základním režimem (OBR) jiným než ≥ 2 NRTI nebyla u této populace hodnocena. Omezené údaje jsou

dostupné pro pacienty s jinými podtypy HIV-1 než B (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Užívání darunaviru se nedoporučuje u pediatrické populace mladší než 3 roky nebo s tělesnou hmotností

menší než 15 kg (viz body 4.2 a 5.3).

Těhotenství

Darunavir/ritonavir lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko.

Opatrnosti je zapotřebí u těhotných žen užívajících současně léčivé přípravky, které mohou snižovat

expozici darunaviru (viz body 4.5 a 5.2).

Starší pacienti

Vzhledem k omezeným informacím o použití darunaviru u pacientů starších 65 let je při podávání

darunaviru u starších pacientů nutná opatrnost, což odráží větší frekvenci snížení jaterních funkcí a

souběžného onemocnění nebo jiné terapie (viz body 4.2 a 5.2).

Závažné kožní reakce

Během klinického vývojového programu darunavir/ritonavir (N = 3 063) byly u 0,4 % pacientů hlášeny

těžké kožní reakce, které mohly být provázeny horečkou a/nebo zvýšením hladin aminotransferáz.

Vzácně (<0,1 %) byly hlášeny DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms =

poléková kožní vyrážka s eozinofilií a celkovými příznaky) a Stevens-Johnsonův syndrom a během

postmarketingového používání byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná

exantematózní pustulóza. Vyvinou-li se příznaky těžké kožní reakce, je nutno léčbu darunavirem

okamžitě ukončit. Závažné kožní příznaky mohou zahrnovat těžkou vyrážku nebo vyrážku provázenou

horečkou,

celkovou

malátnost,

únavu,

bolesti

svalů

nebo

kloubů,

puchýře,

léze

ústech,

konjunktivitidu, hepatitidu a/nebo eozinofilii, příznaky však nejsou omezeny pouze na vyjmenované.

Vyrážka se vyskytovala častěji u pacientů již dříve léčených režimy obsahujícími darunavir/ritonavir +

raltegravir než u pacientů léčených pouze darunavirem/ritonavirem bez raltegraviru nebo pouze

raltegravirem bez darunaviru (viz bod 4.8).

Darunavir obsahuje sulfonamidovou složku. Přípravek Darunavir Accord má být používán s opatrností

u pacientů se známou alergií na sulfonamidy.

Hepatotoxicita

U darunaviru byla hlášena léčivým přípravkem vyvolaná hepatitida (např. akutní hepatitida, cytolytická

hepatitida). Během klinického vývojového programu darunavir/ritonavir (N=3 063) byla hepatitida

hlášena

pacientů

dostávajících

kombinovanou

antiretrovirovou

léčbu

darunavirem/ritonavirem. U pacientů s existující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy B

nebo C, je zvýšené riziko abnormalit jaterních funkcí včetně závažných a potenciálně fatálních jaterních

nežádoucích účinků. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se informujte v

příslušných informacích o přípravku těchto léčivých přípravků.

Před zahájením léčby kombinací darunavir/ritonavir je nutné provést náležitá laboratorní vyšetření a

pacienty je během léčby nutno sledovat. U pacientů s chronickou hepatitidou, cirhózou nebo u pacientů,

kteří měli před léčbou zvýšenou hladinu aminotransferáz, je nutno zvážit častější sledování AST/ALT

zejména během několika počátečních měsíců léčby kombinací darunavir/ritonavir.

Objeví-li se u pacientů užívajících kombinaci darunavir/ritonavir zhoršení jaterních funkcí (včetně

klinicky

významného

zvýšení

jaterních

enzymů

a/nebo

příznaky

jako

únava,

anorexie,

nauzea,

žloutenka, tmavá moč, citlivost jater, hepatomegalie), je nutno okamžitě zvážit přerušení nebo ukončení

léčby.

Pacienti se souběžnými onemocněními

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost darunaviru nebyly stanoveny u pacientů se závažnými základními jaterními

poruchami, a přípravek Darunavir Accord je proto kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce

jater. Vzhledem ke zvýšeným hladinám volného darunaviru v plazmě má být darunavir používán s

opatrností u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s ledvinovým onemocněním se nevyžaduje žádné zvláštní opatření nebo úprava dávky pro

darunavir/ritonavir. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru a ritonaviru na plazmatické proteiny je

nepravděpodobné, že budou významně eliminovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. Proto u

těchto pacientů nejsou nutná žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti s hemofilií

Byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánních kožních hematomů a krvácení do kloubů

u pacientů s hemofilií A a B, kteří byli léčeni PI. Některým pacientům byl navíc podáván faktor VIII.

Léčba PI pokračovala nebo byla obnovena u více než poloviny hlášených případů, pokud došlo k jejímu

ukončení. Třebaže mechanismus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o kauzální souvislosti. Pacienti s

hemofilií mají být upozorněni na možnost zvýšené krvácivosti.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy

v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů

existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není

významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování hladin lipidů a glukózy v krvi je třeba

sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy metabolismu lipidů je třeba léčit podle klinické

potřeby.

Osteonekróza

Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci

alkoholu, závažnou imunosupresi, vysoký

BMI), byly případy osteonekrózy hlášeny zvláště u pacientů

pokročilým

onemocněním

a/nebo

pacientů

dlouhodobou

expozicí

kombinované

antiretrovirové terapii (CART). Pacientům má být doporučeno vyhledat lékaře, jestliže pociťují bolest

kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu.

Imunitní rekonstituční zánětlivý syndrom

pacientů

infikovaných

závažnou

imunodeficiencí

době

zahájení

kombinované

antiretrovirové

léčby

(CART)

může

dostavit

zánětlivá

reakce

dosud

asymptomatickým

nebo

reziduálním oportunním patogenům a může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků.

Obvykle byly takovéto reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení CART.

Relevantními

příklady

jsou

retinitida

vyvolaná

cytomegalovirem,

generalizované

a/nebo

fokální

mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná patogenem Pneumocystis jirovecii (dříve známým jako

Pneumocystis carinii). Jakékoli zánětlivé projevy by měly být vyšetřeny a v případě nutnosti má být

zahájena léčba. V klinických studiích s darunavirem v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru byla dále

pozorována reaktivace virů herpes simplex a herpes zoster.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba

a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou

objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8).

Interakce s léčivými přípravky

Některé ze studií interakcí byly provedeny s darunavirem v nižších než doporučených dávkách. Účinky

současně podávaných léčivých přípravků mohou být, proto podhodnoceny a může být zapotřebí klinické

sledování bezpečnosti. Úplné údaje o interakcích s jinými léčivými přípravky viz bod 4.5.

Podání efavirenzu v kombinaci s potencovaným darunavirem jednou denně může vést k nižším než

optimálním C

. Je-li nutno podat efavirenz v kombinaci s darunavirem, musí se použít režim Darunavir

Accord/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.5).

Tablety přípravků Darunavir Accord 75 mg, Darunavir Accord 150 mg, Darunavir Accord 300 mg a

Darunavir Accord 600 mg obsahují monohydrát laktózy. Pacienti se

vzácnými dědičnými problémy

s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají

tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Darunavir Accord 300 mg, 600 mg obsahuje hlinitý lak oranžové žluti (E110), který může

způsobit alergické reakce.

Přípravky Darunavir Accord 75 mg, Darunavir Accord 150 mg, Darunavir Accord 300 mg a Darunavir

Accord 600 mg obsahují propylenglykolát (E1520).

Darunavir Accord 75 mg obsahuje 10,42 mg propylenglykolátu (E1520) v jedné potahované tabletě.

Současné podávání s jakýmkoli substrátem alkoholdehydrogenázy, jako je ethanol, může vyvolat

závažné nežádoucí reakce u novorozenců.

Darunavir Accord 150 mg obsahuje 20,84 mg propylenglykolát (E1520) v jedné potahované tabletě.

Současné podávání s jakýmkoli substrátem alkoholdehydrogenázy, jako je ethanol, může vyvolat

závažné nežádoucí reakce u novorozenců.

Darunavir Accord 300 mg obsahuje 41,66 mg propylenglykolát (E1520) v jedné potahované tabletě.

Současné podávání s jakýmkoli substrátem alkoholdehydrogenázy, jako je ethanol, může vyvolat

závažné nežádoucí reakce u novorozenců.

Darunavir Accord 600 mg obsahuje 83,33 mg propylenglykolát (E1520) v jedné potahované tabletě.

Současné podávání s jakýmkoli substrátem alkoholdehydrogenázy, jako je ethanol, může vyvolat

závažné nežádoucí reakce u novorozenců.

U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A a P-glykoproteinu (P-gp) byly hlášeny

život ohrožující a fatální lékové interakce (viz body 4.3 a 4.5).

4.5

Interakce s

jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem posíleným ritonavirem

Darunavir a ritonavir jsou inhibitory CYP3A, CYP2D6 a P-gp. Současné užívání darunaviru/ritonaviru

s léčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A a/nebo CYP2D6 nebo transportovanými P-

gp může mít za následek zvýšení plazmatických koncentrací těchto přípravků, což by mohlo zvýšit nebo

prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky.

Darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru nesmí být kombinován s léčivy, jejichž clearance je

vysoce závislá na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací doprovázeno výskytem

závažných nežádoucích a život ohrožujících příhod (nízký

terapeutický index) (viz bod 4.3).

Celkové zvýšení farmakokinetického účinku vyvolané ritonavirem vedlo přibližně ke 14násobnému

zvýšení systémové expozice darunaviru po jedné perorálně podané dávce 600 mg darunaviru v

kombinaci se 100 mg ritonaviru dvakrát denně. Z tohoto důvodu musí být darunavir užíván pouze v

kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky (viz body 4.4 a 5.2).

Klinická studie, ve které byla použita směs léčivých přípravků metabolizovaných cytochromy CYP2C9,

CYP2C19 a CYP2D6, prokázala zvýšení aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibici aktivity CYP2D6 v

přítomnosti darunaviru/ritonaviru, což lze přičíst přítomnosti nízkých dávek ritonaviru. Společné

podávání darunaviru a ritonaviru s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány CYP2D6

(jako např. flekainid, propafenon, metoprolol), může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto

léčivých přípravků, což může zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky.

Společné podávání darunaviru a ritonaviru s léčivými přípravky primárně metabolizovanými CYP2C9

(jako např. warfarin) a CYP2C19 (jako např. methadon) může vést ke snížení systémové expozice těmto

léčivým přípravkům, což může snížit nebo zkrátit jejich terapeutický účinek.

Ačkoli účinek na CYP2C8 byl studován pouze in vitro, společné podávání darunaviru a ritonaviru a

léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP2C8 (jako např. paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid)

může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivým přípravkům, což může snížit nebo zkrátit jejich

terapeutický účinek.

Ritonavir inhibuje transportéry P-glykoproteinů, OATP1B1 a OATP1B3 a současné podávání součástí

těchto transportérů může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto složek (např. dabigatran-

etexilátu, digoxinu, statinů a bosentanu; viz níže tabulka interakcí).

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru/ritonaviru

Darunavir a ritonavir jsou metabolizovány CYP3A. U léčivých přípravků, které indukují aktivitu

CYP3A, by bylo možné očekávat zvýšení clearance darunaviru a ritonaviru s výsledným snížením

plazmatických koncentrací darunaviru a ritonaviru (např. rifampicin, třezalka tečkovaná, lopinavir).

Současné užívání darunaviru a ritonaviru a jiných léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, může

snižovat clearance darunaviru a ritonaviru a vést ke zvýšení plazmatických koncentrací darunaviru a

ritonaviru (např. indinavir, azolová antimykotika, jako klotrimazol). Tyto interakce jsou popsány níže v

tabulkách interakcí.

Tabu

lka interakcí

Interakce mezi darunavirem/ritonavirem a antiretrovirovými i neantiretrovirovými léčivými přípravky

jsou uvedeny v tabulce níže. Směr šipky u každého z farmakokinetických parametrů je založen na 90 %

intervalu spolehlivosti poměru geometrických průměrů v rozmezí 80-120 % (↔), pod ním (↓) nebo nad

ním (↑) (nebylo stanoveno „ND“).

Některé ze studií interakcí (v tabulce níže označené

) byly provedeny s nižšími než doporučenými

dávkami darunaviru nebo s odlišným dávkovacím režimem (viz bod 4.2 Dávkování). Účinky na

současně podávané léčivé přípravky mohou být, proto podhodnoceny a může být zapotřebí klinické

sledování bezpečnosti.

Níže uvedený seznam příkladů lékových interakcí nezahrnuje všechny, a proto je nutné se seznámit

sinformacemi týkajícími se metabolismu, způsobů interakce, potenciálních rizik a specifických

působení u každého z přípravků, které mají být podávány současně s přípravkem Darunavir Accord.

INTERAKCE A DOPORUČENÉ DÁVKOVÁNÍ S

JINÝMI LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY

Léčivé

přípravky

podle

terapeutické oblasti

Interakce

Změna geometrického průměru (%)

Doporučení

týkající

se

souběžného podávání

HIV ANTIRETROVIROTIKA

Inhibitory přenosu řetězce integrázou

Dolutegravir

AUC dolutegraviru

22 %

dolutegraviru

38 %

dolutegraviru

11 %

dolutegravir ↔

použitím křížového srovnání s předešlými

farmakokinetickými údaji

Darunavir podávaný současně

s nízkou dávkou ritonaviru a

dolutegravirem

může

být

užíván bez úpravy dávkování.

Raltegravir

Některá klinická hodnocení naznačují,

že by raltegravir mohl způsobovat

mírný pokles plazmatických

koncentrací darunaviru

V současnosti se zdá, že účinek

raltegraviru

plazmatické

koncentrace

darunaviru

není

klinicky relevantní. Darunavir

podávaný

společně

nízkou

dávkou

ritonaviru

raltegravirem

použít

úpravy dávkování.

Nukleo(s/

t)idové

inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI)

Didanosin

400 mg jednou denně

AUC didanosinu

didanosinu ND

didanosinu

16 %

AUC darunaviru ↔

darunaviru ↔

darunaviru ↔

Darunavir podávaný společně

s nízkou dávkou ritonaviru a

didanosinem

použít

úpravy dávkování.

Didanosin je nutno podávat na

lačno, tedy 1 hodinu před nebo

hodiny

podání

darunavir/ritonavir s potravou.

Tenofovir-disoproxil

245 mg jednou denně

AUC tenofoviru

22 %

tenofoviru

37 %

tenofoviru

24 %

AUC darunaviru

21 %

darunaviru

24 %

darunaviru

16 %

tenofovir vzhledem k účinku na

MDR-1 transport v tubulech ledvin)

Pokud je používán darunavir

společně

s nízkou

dávkou

ritonaviru

v kombinaci

tenofovir-disoproxilem,

může

být

zapotřebí

sledování

ledvinových funkcí, především

pacientů

základním

systémovým

onemocněním,

onemocněním ledvin nebo u

pacientů,

kteří

užívají

nefrotoxické látky.

Emtricitabin/tenofovir

alafenamid

Tenofovir-alafenamid ↔

Tenofovir ↑

Pokud

používají

s potencovaným darunavirem,

je doporučená dávka

emtricitabinu/tenofovir-

alafenamidu 200/10 mg jednou

denně.

Abakavir

Emtricitabin

Lamivudin

Nebylo studováno. Na základě různých

způsobů

vylučování

ostatních

NRTI,

zidovudinu,

emtricitabinu,

stavudinu,

Darunavir podávaný společně

s nízkou dávkou ritonaviru a

těmito

NRTI

použít

Stavudin

Zidovudin

lamivudinu,

které

jsou

primárně

vylučovány

ledvinami,

abakaviru,

který není metabolizován CYP450, se

nepředpokládají interakce těchto léčiv a

darunaviru

podávaného

současně

nízkou dávkou ritonaviru.

úpravy dávkování.

Nenukleo(s/t)idové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)

Efavirenz

600 mg jednou denně

AUC efavirenzu ↑ 21 %

efavirenzu ↑ 17 %

efavirenzu ↑ 15 %

AUC darunaviru ↓ 13 %

darunaviru ↓ 31 %

darunaviru ↓ 15 %

(↑

efavirenzu

základě

inhibice

CYP3A)

(↓

darunaviru

základě

indukce

CYP3A)

Při

současném

užívání

darunaviru

podávaného

současně

nízkou

dávkou

ritonaviru,

může

být

kombinaci

s efavirenzem

zapotřebí

klinické

sledování

centrálního

nervového

systému

důvodu

toxicity

způsobené zvýšenou expozicí

efavirenzu.

Efavirenz

v kombinaci

darunavirem/

ritonavirem

800/100

jednou

denně

může

vést

suboptimálním

Je-li

nutno

podat

efavirenz

společně

kombinací darunavir/ritonavir,

musí

použít

režim

darunavir/

ritonavir

600/100

dvakrát

denně

(viz

4.4).

Etravirin

100 mg dvakrát denně

AUC etravirinu

37 %

etravirinu

49 %

etravirinu

32 %

AUC darunaviru

15 %

darunaviru ↔

darunaviru ↔

Darunavir podávaný společně

s nízkou dávkou ritonaviru a

etravirinem

200 mg dvakrát

denně

lze použít bez úpravy

dávkování.

Nevirapin

200 mg dvakrát denně

AUC nevirapinu

27 %

nevirapinu

47 %

nevirapinu

18 %

darunavir: koncentrace byly

konzistentní s historickými údaji

nevirapinu

základě

inhibice

CYP3A)

Darunavir podávaný společně

s nízkou dávkou ritonaviru a

nevirapinem

použít

úpravy dávkování.

Rilpivirin

150 mg jednou denně

AUC rilpivirinu ↑ 130 %

rilpivirinu ↑ 178 %

rilpivirinu ↑ 79 %

AUC darunavir ↔

darunavir ↓ 11 %

darunavir ↔

Darunavir podávaný společně

s nízkou dávkou ritonaviru a

rilpivirinem

použít

úpravy dávkování.

Inhibitory HIV

proteázy (PI) –

bez souběžného podávání nízké dávky ritonaviru

Atazanavir

300 mg jednou denně

AUC atazanaviru ↔

atazanaviru ↑ 52 %

atazanaviru ↓ 11 %

AUC darunaviru ↔

Darunavir podávaný společně

s nízkou dávkou ritonaviru a

atazanavirem

použít

úpravy dávkování.

darunaviru ↔

darunaviru ↔

Atazanavir:

srovnání

atazanaviru/

ritonaviru 300/100 mg jednou denně

proti atazanaviru 300 mg jednou denně

v kombinaci s darunavirem/ritonavirem

400/100 mg dvakrát denně.

Darunavir:

srovnání

darunaviru/

ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně

proti darunaviru/ ritonaviru 400/100 mg

dvakrát

denně

kombinaci

atazanavirem 300 mg jednou denně.

Indinavir

800 mg dvakrát denně

AUC indinaviru ↑ 23 %

indinaviru ↑ 125 %

indinaviru ↔

AUC darunaviru ↑ 24 %

darunaviru ↑ 44 %

darunaviru ↑ 11 %

Indinavir:

srovnání

indinaviru/

ritonaviru 800/100 mg dvakrát denně

proti indinaviru/ darunaviru/ ritonaviru

800/400/100 mg dvakrát denně.

Darunavir:

srovnání

darunaviru/

ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně

proti darunaviru/ ritonaviru 400/100 mg

kombinaci

indinavirem

dvakrát denně.

Pokud je indinavir užíván v

kombinaci

s darunavirem

podávaným

s nízkou

dávkou

ritonaviru, může být v případě

nesnášenlivosti přípustná

úprava dávky indinaviru z 800

mg dvakrát denně na 600 mg

dvakrát denně.

Sachinavir

1 000 mg dvakrát denně

AUC darunaviru ↓ 26 %

darunaviru ↓ 42 %

darunaviru ↓ 17 %

AUC sachinaviru ↓ 6 %

sachinaviru ↓ 18 %

sachinaviru ↓ 6 %

Sachinavir:

srovnání

sachinaviru/

ritonaviru 1 000/100 mg dvakrát denně

proti sachinaviru/darunaviru/ritonaviru

1 000/400/100 mg dvakrát denně

Darunavir:

srovnání

darunaviru/

ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně

proti darunaviru/ritonaviru 400/100 mg

v kombinaci se sachinavirem 1 000 mg

dvakrát denně.

Darunavir podávaný s nízkou

dávkou

ritonaviru

sachinavirem se nedoporučuje.

Inhibitory HIV

proteázy (PI) –

se souběžným podáváním nízkých dávek ritonaviru

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg dvakrát denně

Lopinavir/ritonavir

533/133,3 mg dvakrát

denně

AUC lopinaviru ↑ 9 %

lopinaviru ↑ 23 %

lopinaviru ↓ 2 %

AUC darunaviru ↓ 38 %

darunaviru ↓ 51 %

darunaviru ↓ 21 %

AUC lopinaviru ↔

lopinaviru ↑ 13 %

lopinaviru ↑ 11 %

AUC darunaviru ↓ 41 %

Vzhledem ke snížení expozice

(AUC)

darunaviru

nebyly odpovídající dávky pro

kombinaci stanoveny. Proto je

současné podávání darunaviru

s nízkou dávkou ritonaviru a

s kombinovaným

přípravkem

obsahujícím

lopinavir/

ritonavir

kontraindikováno

(viz bod 4.3).

darunaviru ↓ 55 %

darunaviru ↓ 21 %

založeno

hodnotách

nenormalizovaných dávek

ANTAGONISTÉ CCR5

Maravirok

150 mg dvakrát denně

AUC maraviroku ↑ 305 %

maraviroku ND

maraviroku ↑ 129 %

Koncentrace darunaviru/ritonaviru byly

konzistentní s historickými údaji.

Dávka

maraviroku

při

současném

podávání

darunaviru

nízkou

dávkou

ritonaviru

být

dvakrát denně.

ANTAGONISTA

α

1

-ADRENORECEPTORU

Afluzosin

základě

teoretických

úvah

očekává, že darunavir zvýší koncentraci

afluzosinu v plazmě. (inhibice CYP3A)

Současné podávání darunaviru

s nízkou dávkou ritonaviru s

afluzosinem

kontraindikováno

(viz

4.3).

ANESTETIKA

Alfentanil

Nebylo

studováno.

Metabolismus

alfentanilu je zprostředkován CYP3A, a

tak může být inhibován darunavirem

podávaným s nízkou dávkou ritonaviru.

Současné

užívání

darunaviru

spolu

nízkou

dávkou

ritonaviru

může

vyžadovat

snížení

dávky alfentanilu a sledování

rizika prodloužené a zpožděné

respirační deprese.

ANTIANGINÓZA

/ANTIARYTMIKA

Disopyramid

Flekainid

Lidokain

(systémově

podáváný)

Mexiletin

Propafenon

Amiodaron

Bepridil

Dronedaron

Ivabradin

Chinidin

Ranolazin

Nebylo studováno. Očekává se, že

darunavir zvýší plazmatickou

koncentraci těchto antiarytmik.

(inhibice CYP3A a/nebo CYP2D6)

třeba

opatrnosti

doporučeno

sledování

terapeutických

koncentrací,

jsou-li

dispozici,

těchto

antiarytmik,

pokud

jsou

současně

podávána

s darunavirem spolu s nízkou

dávkou ritonaviru.

Darunavir

spolu

nízkou

ritonaviru podáváný s

amiodaronem,

bepridilem,

dronedaronem,

ivabradin,

chinidinem, nebo ranolazinem

kontraindikován

(viz

4.3).

Digoxin

jednorázová dávka 0,4 mg

AUC digoxinu ↑ 61 %

digoxinu ND

digoxinu ↑ 29 %

(↑ digoxinu pravděpodobně na základě

inhibice P-gp)

U pacientů, kteří jsou léčeni

darunavirem/ritonavirem,

doporučuje,

případě

užívání

digoxinu

byly

začátku

předepisovány

nejnižší

možné

dávky

digoxinu vzhledem k nízkému

terapeutickému

indexu

digoxinu. Dávka digoxinu má

být

opatrně

titrována

k dosažení

požadovaného

klinického

účinku

při

současném

hodnocení

celkového

klinického

stavu

pacienta.

ANTIBIOTIKA

Klarithromycin

500 mg dvakrát denně

AUC klarithromycinu

57 %

klarithromycinu

174 %

klarithromycinu

26 %

AUC darunaviru

13 %

darunaviru

darunaviru

17 %

Koncentrace metabolitu 14-OH-

klarithromycinu nebyly při kombinaci

s darunavirem/ritonavirem

detekovatelné.

klarithromycinu na základě

inhibice

CYP3A a možné inhibice P-gp)

Při kombinaci klarithromycinu

darunavirem

souběžně

podávaným

s nízkou

dávkou

ritonaviru, je nutná opatrnost.

U pacientů s poruchou funkce

ledvin je třeba nahlédnout do

Souhrnu

údajů

přípravku

klarithromycin

doporučenou dávku.

ANTIKOAGULANCIA

/INHIBITORY AGREGACE TROMBOCYTŮ

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Nebylo studováno. Současné užívání

darunaviru

těmito

antikoagulancii

může zvýšit jejich koncentrace, mohou

vést ke zvýšenému riziku krvácení.

(inhibice CYP3A a/nebo P-gp)

Použití darunaviru

podávaného současně s nízkou

dávkou

ritonaviru

těmito

antikoagulancii

nedoporučuje.

Dabigatran

Tikagrelor

Nebylo studováno. Současné užívání

potencovaného darunaviru

může vést k významnému zvýšení

expozice dabigatranu nebo tikagreloru.

Současné

podání

potencovaného

darunaviru

dabigatranem

nebo

tikagrelorem

kontraindikováno

(viz

4.3).

Doporučuje se užití jiných

antiagregancií, která nejsou

ovlivněna

inhibicí

nebo

indukcí CYP (např. prasugrel).

Warfarin

Nebylo

studováno.

Při

současném

užívání

darunaviru

nízkých

dávek

ritonaviru

warfarinem

může

být

ovlivněna koncentrace warfarinu.

Při

užívání

warfarinu

darunavirem

podávaným

s nízkou dávkou ritonaviru má

být

sledován

(International

Normalized

Ratio).

ANTIKONVULZIVA

Fenobarbital

Fenytoin

Nebylo

studováno.

Očekává

fenobarbital

fenytoin

snižují

koncentrace

darunaviru

v plazmě

optimalizují

jeho

farmakokinetiku.

(indukce enzymů CYP450)

Darunavir podávaný s nízkou

dávkou ritonaviru se nemá v

kombinaci s těmito léčivými

přípravky užívat.

Karbamazepin

200 mg dvakrát denně

AUC karbamazepinu

45 %

karbamazepinu

54 %

karbamazepinu

43 %

AUC darunaviru ↔

darunaviru

15 %

darunaviru ↔

darunavir/ritonavir

nedoporučuje

úprava

dávkování.

Je-li

nutno

kombinovat

darunavir/

ritonavir

karbamazepin,

pacienty nutno monitorovat na

potenciální nežádoucí účinky

spojené s karbamazepinem. Je

nutno

monitorovat

koncentrace karbamazepinu a

pro adekvátní odpověď titrovat

jeho dávku.

uvedených

poznatků

vyplývá,

při

podávání

darunavir/ritonavir

může

být

nutné

dávku

karbamazepinu

snížit o 25 % - 50 %.

Klonazepam

Nebylo studováno. Současné podávání

potencovaného darunaviru

s klonazepamem může zvýšit

koncentrace klonazepamu.

(inhibice CYP3A)

Pokud

potencovaný

darunavir

podává

současně

s klonazepamem,

doporučuje

se klinické sledování.

ANTIDEPRESIVA

Paroxetin

20 mg jednou denně

Sertralin

50 mg jednou denně

Amitriptylin

Desipramin

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

AUC paroxetinu↓ 39 %

paroxetinu ↓ 37 %

paroxetinu ↓ 36 %

AUC #darunaviru ↔

#darunaviru ↔

#darunaviru ↔

AUC sertralinu ↓ 49 %

sertralinu ↓ 49 %

sertralinu↓ 44 %

AUC #darunaviru ↔

#darunaviru ↓ 6 %

#darunaviru ↔

Současné užívání

darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru a

těchto

antidepresiv

může

zvýšit

koncentrace antidepresiv.

(inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A)

Pokud

jsou

antidepresiva

současně

podávána

s darunavirem

s nízkou

dávkou

ritonaviru,

doporučeno

titrovat

dávku

antidepresiv

základě

zhodnocení klinické odpovědi

antidepresiv.

Navíc

pacienti,

léčení stabilní dávkou těchto

antidepresiv,

nichž

byla

zahájena léčba darunavirem s

nízkou dávkou ritonaviru, mají

být

sledováni

adekvátní

terapeutickou odpověď.

doporučeno

klinické

sledování, pokud se současně

podává

darunavir

s nízkou

dávkou

ritonaviru

těmito

antidepresivy a může být třeba

úprava

dávkování

antidepresiv.

ANTIEMETIKA

Domperidon

Nebylo studováno.

Současné

podávání

domperidonu s potencovaným

darunavirem

kontraindikováno.

ANTIMYKOTIKA

Vorikonazol

Nebylo

studováno.

Ritonavir

může

snižovat

koncentrace

vorikonazolu

plazmě.

(indukce enzymů CYP450)

Vorikonazol nemá být užíván

současně

darunavirem

podávaným s nízkou dávkou

ritonaviru,

dokud

nebude

posouzen

poměr

prospěch/riziko

užívání

vorikonazolu.

Flukonazol

Isavuconazol

Itraconazol

Posakonazol

Klotrimazol

Nebylo

studováno.

Darunavir

může

zvýšit

plazmatické

koncentrace

antimykotik

posakonazol,

isavukonazol,

itraconazol

nebo

flukonazol

může

zvýšit

koncentrace

darunaviru

(inhibice CYP3A a/nebo P-gp).

Nebylo

studováno.

Současné

systémové

užívání

klotrimazolu

zapotřebí

opatrnosti

doporučuje

klinické

sledování.

Pokud

nutné

současné

užívání,

neměla by denní dávka

intrakonazolu

překročit

darunaviru

může

zvýšit

plazmatické

koncentrace

darunaviru

a/nebo

klotrimazolu.

darunaviru ↑ 33 % (na základě

farmakokinetického

populačního

modelu)

ANTIURATIK

É LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY

Kolchicin

Nebylo

studováno.

Současné

užívání

kolchicinu

darunaviru

nízkou

dávkou ritonaviru může zvýšit expozici

kolchicinu.

(inhibice CYP3A a/nebo P-gp)

U pacientů s normální funkcí

ledvin

nebo

jater,

pokud

nutná

léčba

darunavirem

s nízkou dávkou ritonaviru, se

doporučuje

snížit

dávku

kolchicinu nebo přerušit jeho

podávání.

pacientů

poruchou funkce ledvin nebo

jater

kolchicin

darunavirem s nízkou dávkou

ritonaviru

kontraindikován

(viz body 4.3 a 4.4).

ANTIMALARIKA

Artemether/lumefantrin

80/480 mg, 6 dávek

v 0., 8., 24., 36., 48. a 60.

hodině

AUC artemetheru

16 %

artemetheru ↔

artemetheru

18 %

AUC dihydroartemisininu

18 %

dihydroartemisininu ↔

dihydroartemisininu

18 %

AUC lumefantrinu

175 %

lumefantrinu

126 %

lumefantrinu

65 %

AUC darunaviru ↔

darunaviru

13 %

darunaviru ↔

Kombinaci darunaviru a

artemetheru/lumefantrinu

použít bez úpravy dávkování;

vzhledem ke zvýšené expozici

lumefantrinu

však

nutno

kombinaci

používat

opatrností.

ANTITUBERKULOTIKA

Rifampicin

Rifapentin

Nebylo

studováno.

Rifapentin

rifampicin jsou silné induktory CYP3A

a bylo prokázáno, že způsobují hluboké

poklesy

koncentracích

jiných

proteázových inhibitorů, což může vést

ke ztrátě virologické odpovědi a rozvoji

rezistence (indukce enzymu CYP450).

Během

pokusů

překonat

sníženou

expozici

zvýšením

dávky

jiných

proteázových

inhibitorů

nízkou

dávkou ritonaviru byla zjištěna vysoká

frekvence

jaterních

reakcí

rifampicinu.

Kombinace

rifapentinu

darunaviru

kombinaci

s nízkou dávkou ritonaviru se

nedoporučuje.

Současné

podávání

rifampicinu a darunaviru

a ritonavirem v nízké dávce je

kontraindikováno

(viz

4.3).

Rifabutin

150 mg obden

rifabutinu

55 %

rifabutinu

rifabutinu ↔

AUC darunaviru

53 %

darunaviru

68 %

darunaviru

39 %

součet aktivních složek rifabutinu

(mateřská léčivá látka + 25-O-

desacetyl metabolit)

pacientů

léčených

darunavirem

podávaným

ritonavirem

vhodné

snížit

obvyklou dávku rifabutinu 300

mg/den o 75 % (tj. rifabutin

obden)

zvýšit

sledování nežádoucích účinků

spojených s rifabutinem.

případě

problému

bezpečností

nutno

zvážit

Studie interakcí ukázala srovnatelnou

denní systémovou expozici rifabutinu

při léčbě 300 mg jednou denně a léčbě

150 mg obden společně s darunavirem/

ritonavirem (600/100 mg dvakrát

denně) s přibližně 10násobným

zvýšením denní expozice aktivnímu

metabolitu 25-O-desacetylrifabutinu.

AUC pro součet

aktivních složek rifabutinu (mateřská

léčivá látka + 25-O-desacetylrifabutin

metabolit) byla zvýšena 1,6násobně,

zatímco C

zůstávala srovnatelná.

Údaje o srovnání se 150 mg jednou

denně

chybějí.

(Rifabutin je induktorem a substrátem

CYP3A). Při podání darunaviru se 100

mg ritonaviru spolu s rifabutinem (150

mg obden) bylo pozorováno zvýšení

systémové expozice darunaviru.

další

prodloužení

intervalu

mezi

dávkami

rifabutinu

a/nebo

monitorování

hladin

rifabutinu.

Pozornost je nutno věnovat

doporučeným

postupům

léčbu tuberkulózy u pacientů

infikovaných HIV.

základě

bezpečnostního

profilu

darunaviru/ritonaviru

není

tento

vzestup

expozice

darunaviru

přítomnosti

rifabutinu

důvodem

úpravu

dávky

darunavir/ritonavir.

základě

farmakokinetického

modelu

vhodné

snížení

dávky o 75 % také u pacientů

léčených

jinými

dávkami

rifabutinu než 300 mg/den.

CYTOSTATIKA

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vinkristin

Everolimus

Irinotekan

Nebylo studováno. Očekává se, že

darunavir

zvyšuje

plazmatické

koncentrace těchto cytostatik.

(inhibice CYP3A)

Koncentrace

těchto

léčivých

přípravků může být zvýšena,

pokud jsou podávány současně

darunavirem a nízkou dávkou

ritonaviru, což vede ke zvýšení

nežádoucích

účinků

obvykle

spojovaných s těmito látkami.

Opatrnosti je zapotřebí při

kombinaci některého z těchto

cytostatik

s darunavirem

s nízkou dávkou ritonaviru.

Současné

použití

everolimu

nebo irinotekanu a darunaviru

spolu

nízkou

dávkou

ritonaviru se nedoporučuje.

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA

Kvetiapin

Nebylo studováno. Očekává se, že

darunavir

zvýší

plazmatické

koncentrace těchto antipsychotik.

(inhibice CYP3A)

Souběžné podávání darunaviru

s nízkou dávkou ritonaviru a

kvetiapinu

kontraindikováno, protože by

mohlo

zvýšit

toxicitu

související

kvetiapinem.

Zvýšená

koncentrace

kvetiapinu

může

vést

kómatu (viz bod 4.3).

Perfenazin

Risperidon

Thioridazin

Nebylo studováno. Očekává se, že

darunavir

zvýší

plazmatické

koncentrace těchto antipsychotik.

(inhibice CYP3A, CYP2D6 a/nebo P-

Může být třeba snížit dávku

těchto léčivých přípravků,

pokud jsou podávány spolu s

darunavirem spolu s nízkou

dávkou ritonaviru.

Lurasidon

Pimozid

Sertindol

Souběžné podávání

darunaviru s nízkou dávkou

ritonaviru a lurasidonu,

pimozidu nebo sertindolu je

kontraindikováno

(viz bod 4.3).

BETABLOKÁTORY

Karvedilol

Metoprolol

Timolol

Nebylo studováno. Očekává se, že

darunavir

zvýší

plazmatické

koncentrace těchto betablokátorů

(inhibice CYP2D6).

Při

současném

podávání

darunaviru s betablokátory je

doporučeno

klinické

sledování.

třeba

zvážit

snížení dávky betablokátoru.

BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nikardipin

Nifedipin

Verapamil

Nebylo

studováno.

Při

podávání

darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru

možné

očekávat

zvýšení

plazmatických

koncentrací

blokátorů

kalciových kanálů.

(inhibice CYP3A a/nebo CYP2D6)

Pokud

jsou

tato

léčiva

podávána

současně

darunavirem

nízkou

dávkou ritonaviru, doporučuje

klinické

sledování

léčebných

nežádoucích

účinků.

KORTIKOSTEROIDY

Kortikosteroidy

primárně metabolizované

prostřednictvím CYP3A

(včetně betamethasonu,

budesonidu, flutikasonu,

mometasonu, prednisonu,

triamcinolonu)

Flutikason: v klinické studii, kdy byly

tobolky ritonaviru 100 mg podávány

dvakrát

denně

současně

flutikason-propionátu

denně)

intranazálně

dní

zdravým

subjektům,

významně

zvýšily

plazmatické

hladiny

flutikason-

propionátu,

zatímco

hladiny

endogenního

kortizolu

poklesly

přibližně o 86 % (při 90 % intervalu

spolehlivosti 82–89 %). Vyšší účinky

očekávat,

pokud

flutikason

inhalován. Systémové kortikosteroidní

účinky včetně Cushingova syndromu a

adrenální

suprese

byly

hlášeny

pacientů, kteří byli léčeni ritonavirem a

inhalovali

nebo

aplikovali

intranazálně flutikason. Účinky vysoké

systémové

expozice

flutikasonu

plazmatické hladiny ritonaviru nejsou

dosud známy.

Další kortikosteroidy: interakce nebyly

studovány.

Plazmatické

koncentrace

těchto léčivých přípravků mohou být

zvýšeny v případě současného podávání

darunavirem

nízkou

dávkou

ritonaviru, což vede k redukci sérových

koncentrací

kortizolu.

Současné

užívání

darunaviru

s nízkou dávkou ritonaviru a

kortikosteroidů,

které

jsou

metabolizovány

prostřednictvím CYP3A (např.

flutikason-propionát nebo jiné

inhalační

nebo

nazální

kortikosteroidy)

mohou

zvyšovat riziko vzniku účinků

systémově

podávaných

kortikosteroidů, včetně

Cushingova

syndromu

adrenální suprese.

Současné

užívání

s kortikosteroidy

metabolizovanými CYP3A se

nedoporučuje,

ledaže

potenciální prospěch léčby pro

pacienta převažuje nad rizikem

a v takovém případě mají být

pacienti

pečlivě

sledováni

důvodu

systémových

účinků

kortikosteroidů.

třeba

zvážit,

hlavně

v případě

dlouhodobého

používání,

použití

alternativních kortikosteroidů,

které

jsou

méně

závislé

metabolismu

CYP3A,

např.

beklomethason pro

intranazální

nebo

inhalační

podání..

Dexamethason

(systémově podávaný)

Nebylo

studováno.

Dexamethason

může snižovat koncentrace darunaviru

v plazmě.

(indukce CYP3A)

Systémově

podaný

dexamethason

být

v kombinaci s darunavirem a

nízkou

dávkou

ritonaviru

užíván s opatrností.

ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÉHO RECEPTORU

Bosentan

Nebylo studováno. Současné podávání

bosentanu a darunaviru podávaného s

nízkou

dávkou

ritonaviru

může

zvyšovat

plazmatické

koncentrace

bosentanu.

Očekává

bosentan

sníží

plazmatické

koncentrace

darunaviru

a/nebo

jeho

přípravků

zlepšujících

farmakokinetiku.

(indukce CYP3A)

Při současném podávání

s darunavirem a nízkou

dávkou ritonaviru je nutno

monitorovat toleranci pacienta

k bosentanu.

PŘÍMO PŮSOBÍCÍ

ANTIVIROTIKA PROTI VIRU HEPATITIDY C (HCV)

Inhibitory

proteázy

NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir

Darunavir s nízkou dávkou ritonaviru

může zvýšit expozici ke grazopreviru.

(inhibice CYP3A a OATP1B)

Současné použití darunaviru s

nízkou dávkou ritonaviru s

elbasvirem/grazoprevirem je

kontraindikováno

(viz

4.3).

Boceprevir

800 mg třikrát denně

AUC bocepreviru ↓ 32 %

bocepreviru ↓ 35 %

bocepreviru ↓ 25 %

AUC darunaviru ↓ 44 %

darunaviru ↓ 59 %

darunaviru ↓ 36 %

Společné podávání darunaviru

s nízkou dávkou ritonaviru s

boceprevirem

nedoporučuje.

Glekaprevir/pibrentasvir

Na základě teoretických úvah může

potencovaný darunavir zvýšit

expozici glekapreviru a pibrentasviru.

(inhibice

P-gp,

BCRP

a/nebo

OATP1B1/3)

Nedoporučuje

současné

podávání

potencovaného

darunaviru s

glekprevirem/pibrentasvirem.

Simeprevir

AUC simepreviru ↑ 159 %

simepreviru ↑ 358 %

simepreviru ↑ 79 %

AUC darunaviru ↑ 18 %

darunaviru ↑ 31 %

darunaviru ↔

studii

interakcí

byla

dávka

simepreviru

při

současném

podávání

darunaviru/ritonaviru

srovnávána

s dávkou

skupině

léčené

samotným

simeprevirem.

Nedoporučuje se současné

podávání darunaviru s nízkou

dávkou

ritonaviru

simepreviru.

ROSTL

INNÉ PŘÍPRAVKY

Třezalka tečkovaná

(Hypericum perforatum)

Nebylo

studováno.

Očekává

třezalka tečkovaná snižuje koncentrace

darunaviru a ritonaviru v plazmě.

(indukce CYP450)

Darunavir podáváný s nízkou

dávkou

ritonaviru

nesmí

být

užíván společně s přípravky,

které

obsahují

třezalku

tečkovanou

(Hypericum

perforatum)

(viz

4.3).

Jestliže

pacient

již

třezalku

užívá, ukončete její užívání a v

případě možnosti zkontrolujte

virové

hladiny.

Expozice

darunaviru (a také expozice

ritonaviru) mohou po ukončení

podávání

třezalky

stoupat.

Indukční

účinek

může

ukončení

léčby

třezalkou

přetrvávat po dobu nejméně 2

týdnů.

INHIBITORY HMG CO-

A REDUKTÁZY

Lovastatin

Simvastatin

Nebylo studováno. U lovastatinu a

simvastatinu se při současné léčbě

darunavirem

podávaným

nízkou

dávkou

ritonaviru

očekává

výrazné

zvýšení

jejich

plazmatických

koncentrací.

(inhibice CYP3A)

Zvýšené

koncentrace

lovastatinu nebo simvastinu v

plazmě

mohou

vyvolat

myopatii,

včetně

rhabdomyolýzy.

Současné

užívání

darunaviru

podávaného s nízkou dávkou

ritonaviru

lovastatinem

simvastatinem

proto

kontraindikováno

(viz

4.3).

Atorvastatin

10 mg jednou denně

AUC atorvastatinu

3 – 4krát

atorvastatinu

5,5 - 10krát

atorvastatinu

2krát

darunavir/ritonavir

Pokud je žádoucí současné

užívání atorvastatinu a

darunaviru podávaného

s nízkou dávkou ritonaviru,

doporučuje se zahájit léčbu

atorvastatinem v dávce 10 mg

jednou denně. Postupným

zvyšováním dávky

atorvastatinu může být

dosaženo uspokojivé léčebné

odpovědi.

Pravastatin

40 mg jednorázová dávka

AUC pravastatinu

81 %

pravastatinu ND

pravastatinu

63 %

u omezeného počtu subjektů byl

pozorován až pětinásobný

vzestup

Pokud je žádoucí současné

užívání pravastatinu a

darunaviru podávaného

s nízkou dávkou ritonaviru,

doporučuje se zahájit léčbu co

nejnižší možnou dávkou

pravastatinu a dávku postupně

zvyšovat až do dosažení

požadovaného klinického

účinku, za současného

sledování bezpečnosti.

Rosuvastatin

10 mg jednou denně

AUC rosuvastatinu

48 %

rosuvastatinu

144 %

na základě publikovaných údajů

s darunavirem/ritonavirem

Pokud je žádoucí současné

užívání rosuvastatinu a

darunaviru podávaného

s nízkou dávkou ritonaviru,

doporučuje se zahájit léčbu co

nejnižší možnou dávkou

rosuvastatinu a dávku

postupně zvyšovat až do

dosažení požadovaného

klinického účinku, za

současného sledování

bezpečnosti.

JINÁ LÉČIVA OVLIVŇUJÍCÍ HLADINY LIPIDŮ

Lomitanid

Na základě teoretických úvah se

očekává, že potencovaný darunavir

zvýší expozici lomitapidu, pokud se

podává současně.

(inhibice CYP3A)

Současné podávání je

kontraindikováno (viz bod

4.3)

ANTAGONISTÉ H

2

-RECEPTORU

Ranitidin

AUC darunaviru ↔

Darunavir podáváný s nízkou

150 mg dvakrát denně

darunaviru ↔

darunaviru ↔

dávkou ritonaviru může být

užíván současně s antagonisty

-receptorů

úpravy

dávkování.

IMMUNOSUPRESIVA

Cyklosporin

Sirolimus

Takrolimus

Everolimus

Nebylo studováno. Expozice těchto

imunosupresiv bude při současném

užívání darunaviru podávaného

s nízkou dávkou ritonaviru zvýšena.

(inhibice CYP3A)

Při této kombinaci musí být

prováděno terapeutické

monitorování imunosupresiva.

Současné použití everolimu a

darunaviru s nízkou dávkou

ritonaviru se nedoporučuje.

INHALAČNÍ BETA MIMETIKA

Salmeterol

Nebylo studováno. Současné podávání

salmeterolu a darunaviru s nízkou

dávkou ritonaviru může zvyšovat

plazmatické koncentrace salmeterolu.

Současné podávání

salmeterolu a darunaviru

s nízkou dávkou ritonaviru se

nedoporučuje.

Kombinace může vést ke

zvýšenému riziku

kardiovaskulárních

nežádoucích účinků

salmeterolu, včetně

prodloužení QT intervalu,

vzniku palpitací a sinusové

tachykardie.

OPIOIDY / LÉČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDECH

Methadon

individuální dávka

v rozmezí od 55 mg do

150 mg jednou denně

AUC R(-) methadonu

16 %

R(-) methadonu

15 %

R(-) methadonu

24 %

Při zahájení společného

podávání s darunavirem/

ritonavirem není nutné

upravovat dávku methadonu.

Zvýšení dávky methadonu

však může být nutné při

současném podávání po delší

období vzhledem k indukci

metabolismu ritonavirem.

Proto se doporučuje klinické

monitorování, protože u

některých pacientů je třeba

upravit udržovací léčbu.

Buprenorfin/naloxon

8/2 mg – 16/4 mg

jednou denně

AUC buprenorfinu

11 %

buprenorfinu ↔

buprenorfinu

AUC norbuprenorfinu

46 %

norbuprenorfinu

71 %

norbuprenorfinu

36 %

AUC naloxonu ↔

naloxonu ND

naloxonu ↔

Klinický význam zvýšení

farmakokinetických parametrů

norbuprenorfinu nebyl

stanoven.

Úprava dávkování

buprenorfinu pravděpodobně

není při současném podávání

s darunavirem/ritonavirem

nutná, ale doporučuje se

důkladné klinické

monitorování známek

opiátové toxicity.

Fentanyl

Oxykodon

Tramadol

Na základě teoretických úvah může

potencovaný darunavir zvýšit

plazmatické koncentrace těchto

analgetik. (inhibice CYP2D3 a/nebo

Při současném užívání

potencovaného darunaviru s

těmito analgetiky je

doporučeno klinické sledování

CYP3A4)

ESTROGENNÍ ANTIKONCEPCE

Drospirenon

Ethinylestradiol

(3 mg/0,02 mg jednou

denně)

Ethinylestradiol

Norethisteron

35 μg/1 mg jednou denně

Nebylo studováno s

darunavirem/ritonavirem.

AUC ethinylestradiolu ↓ 44 %

ethinylestradiolu ↓ 62 %

ethinylestradiolu ↓ 32 %

AUC norethisteronu ↓ 14 %

norethisteronu ↓ 30 %

norethisteronu ↔

s darunavirem/ritonavirem

Pokud se darunavir podává

s přípravky obsahujícími

drospirenon, je vzhledem k

možnému vzniku

hyperkalémie doporučeno

klinické sledování.

Při současném užívání

darunaviru podávaného

s nízkou dávkou ritonaviru a

estrogenních antikoncepčních

přípravků se doporučuje

využít alternativní nebo

doplňující antikoncepční

metody. Pacientky, které

užívají estrogeny v rámci

hormonální substituční léčby,

mají být klinicky sledovány

pro možnost známek

estrogenní deficience.

OPIOIDNÍ

ANTAGONISTA

Naloxegol

Nebylo studováno.

Současné podávání

potencovaného darunaviru a

nolexegolu je

kontraindikováno.

INHIBITORY 5-

FOSFODIESTERÁZY (PDE

-5)

K léčbě erektilní

dysfunkce

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

Ve studiích interakcí

byla systémová

expozice sildenafilu srovnatelná po

užití jedné dávky 100 mg sildenafilu

samostatně a po užití jedné dávky 25

mg sildenafilu současně s darunavirem

a nízkou dávkou ritonaviru.

Kombinace avanafilu a

darunaviru s nízkou dávkou

ritonaviru je kontraindikována

(viz bod 4.3). Při současném

užívání jiných PDE-5

inhibitorů k léčbě erektilní

dysfunkce spolu s

darunavirem podávaným s

nízkou dávkou ritonaviru je

nutná zvýšená opatrnost.

Pokud je indikováno současné

užívání darunaviru

podávaného s nízkou dávkou

ritonaviru se sildenafilem,

vardenafilem nebo

tadalafilem, doporučuje se

nepřekročit jednotlivou dávku

sildenafilu 25 mg za 48 hodin,

jednotlivou dávku vardenafilu

2,5 mg za 72 hodin nebo

jednotlivou dávku tadalafilu

10 mg za 72 hodin.

K léčbě plicní arteriální

hypertenze

Sildenafil

Tadalafil

Nebylo studováno. Současné užívání

sildenafilu nebo tadalafilu k léčbě

plicní arteriální hypertenze a

darunaviru podávaného s nízkou

dávkou ritonaviru může zvyšovat

plazmatické koncentrace sildenafilu

nebo tadalafilu.

Bezpečná a účinná dávka

sildenafilu k léčbě plicní

arteriální hypertenze

podávaného současně s

darunavirem a nízkou dávkou

ritonaviru nebyla stanovena.

Existuje zvýšený potenciál pro

(inhibice CYP3A)

nežádoucí účinky spojené se

sildenafilem (včetně poruch

vidění, hypotenze,

prodloužené erekce a

synkopy). Proto je současné

podávání darunaviru s nízkou

dávkou ritonaviru a sildenafilu

k léčbě plicní arteriální

hypertenze kontraindikováno

(viz bod 4.3).

Současné podávání tadalafilu

k léčbě plicní arteriální

hypertenze a darunaviru

s nízkou dávkou ritonaviru se

nedoporučuje.

INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY

Omeprazol

20 mg jednou denně

AUC darunaviru ↔

darunaviru ↔

darunaviru ↔

Darunavir podávaný s nízkou

dávkou ritonaviru může být

užíván současně s inhibitory

protonové pumpy bez úpravy

dávkování.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Klorazepát

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Midazolam (parenterální)

Zoldipem

Midazolam (perorální)

Triazolam

Nebylo studováno. Sedativa/hypnotika

jsou značně metabolizována CYP3A.

Současné podávání darunaviru/

ritonaviru může způsobit velké zvýšení

koncentrací těchto léčivých přípravků.

Pokud je současně s darunavirem

s nízkou dávkou ritonaviru podáván a

midazolam parenterálně, může to

způsobit vysoký vzestup koncentrace

tohoto benzodiazepinu. Údaje o

společném podávání midazolamu

parenterálně s jinými inhibitory

proteázy naznačují možnost 3 –

4násobného zvýšení hladin

midazolamu v plazmě.

Je doporučeno klinické

sledování v případě

současného podání

darunaviru s těmito

sedativy/hypnotiky a má být

zváženo snížení dávky

sedativ/hypnotik.

Pokud

parenterálně

podávanýmidazolam

podáván

s darunavirem s nízkou dávkou

ritonaviru,

být

provedeno

jednotce

intenzivní péče (JIP) nebo v

podobném

prostředí,

které

zajistí

důkladné

klinické

sledování

odpovídající

lékařskou

péči

případě

útlumu

dýchání

a/nebo

prodloužení

sedace.

být

zvážena

úprava

dávky

midazolamu, zvláště pokud je

podávána více než jedna dávka

midazolamu.

Darunavir

nízkou

dávkou

ritonaviru s triazolamem nebo

perorálním

midazolamem

kontraindikováno

(viz

4.3).

LÉČBA PŘEDČASNÉ EJAKULACE

Dapoxetin

Nebylo studováno.

Současné podávání

potencovaného darunaviru

s dapoxetinem je

kontraindikováno.

UROLOGICKÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY

Fesoterodin

Solifenacin

Nebylo studováno.

Používejte s opatrností.

Sledujte nežádoucí účinky

fesoterodinu nebo

solifenacinu, může být nutné

snížit dávku fesoterodinu nebo

solifenacinu.

#

Studie byly provedeny při dávkách darunaviru nižších než doporučených nebo při různých dávkovacích

režimech (viz bod 4.2 Dávkování).

Účinnost a bezpečnost podávání darunaviru se 100 mg ritonaviru a kterýmkoli dalším HIV PI (např. (fos)

amprenavirem, nelfinavirem a tipranavirem) nebyly u pacientů s HIV stanoveny. Podle současných léčebných

postupů se podávání více než jednoho inhibitoru proteázy obecně nedoporučuje.

Studie byla provedena s tenofovir-disoproxil-fumarátem v dávce 300 mg jednou denně.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecně platí , že před rozhodnutím použít antivirotikum k léčbě infekce HIV u těhotných žen a následně

ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence je nutno vzít v úvahu údaje získané u zvířat

a klinickou zkušenost u těhotných žen.

U těhotných žen nejsou k dispozici odpovídající, dobře kontrolované studie sledující vliv darunaviru na

těhotenství.

Studie

zvířatech

nenaznačují

přímé

škodlivé

účinky

ohledem

těhotenství,

embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Přípravek Darunavir Accord podávaný s nízkou dávkou ritonaviru má být užíván během těhotenství

pouze, pokud přínos léčby převýší možné riziko.

Kojení

Není známo, zda je darunavir vylučován do mateřského mléka. Ve studiích na laboratorních potkanech

bylo prokázáno vylučování darunaviru do mléka a vysoké hladiny (1 000 mg/kg/den) měly za následek

toxické účinky. Jak vzhledem k možnosti přenosu HIV, tak i vzhledem k možným nežádoucím účinkům

u kojených dětí, mají být matky poučeny, aby při léčbě darunavirem v žádném případě nekojily.

Fertilita

Údaje o účinku darunaviru na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. U laboratorních potkanů, kterým byl

podáván darunavir, nebyl pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Darunavir v kombinaci s ritonavirem nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo

obsluhovat stroje. U některých pacientů však byly během léčby darunavirem podávaným s nízkou

dávkou ritonaviru hlášeny závratě. Je to nutné mít na paměti při posuzování schopnosti pacienta řídit

nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti

Během klinického vývojového programu (n = 2 613 již dříve léčených subjektů, u kterých byla zahájena

léčba darunavirem/ritonavirem 600/100 mg dvakrát denně), se u 51,3 % subjektů objevil alespoň jeden

nežádoucí účinek. Celková průměrná doba léčby byla 95,3 týdne. Nejčastěji hlášenými nežádoucími

účinky z klinických studií a spontánních hlášení byly průjem, nauzea, vyrážka, bolest hlavy a zvracení.

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou akutní selhání ledvin, infarkt myokardu, imunitní

rekonstituční zánětlivý syndrom, trombocytopenie, osteonekróza, průjem, hepatitida a pyrexie.

V 96týdenní analýze byl bezpečnostní profil darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jednou denně u dosud

neléčených pacientů podobný profilu zjištěnému u darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denně u

již léčených pacientů s výjimkou nauzey, která byla pozorována častěji u pacientů dosud neléčených.

Intenzita nauzey byla převážně mírná. Ve 192týdenní analýze u dosud neléčených pacientů, u kterých

průměrná doba léčby kombinací darunavirem/ritonavirem v dávce 800/100 mg jednou denně byla 162,5

týdne, nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní nálezy.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou řazeny dle tříd orgánových systémů a kategorie frekvencí. V každé kategorii

frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností. Kategorie frekvencí jsou definovány

následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné

(≥ 1/10 000 až <1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky pozorované u darunaviru/ritonaviru v

klinických studiích a po uvedení na trh

Třídy orgánových systémů dle

MedDRA

Frekvence

Nežádoucí účinek

Infekce a infestace

méně časté

herpes simplex

Poruchy krve a lymfatického

systému

méně vzácné

trombocytopenie, neutropenie, anemie, leukopenie

vzácné

zvýšení počtu eozinofilů

Poruchy imunitního systému

méně časté

imunitní

rekonstituční

zánětlivý

syndrom,

hypersenzitivita

(léková)

Endokrinní poruchy

méně časté

hypothyreóza, zvýšení hladiny thyreostimulačního hormonu v

krvi

Poruchy metabolismu a výživy

časté

diabetes

mellitus,

hypertriacylglycerolemie,

hypercholesterolemie, hyperlipidemie

méně časté

dna, anorexie, snížení chuti k jídlu, snížení tělesné hmotnosti,

zvýšení tělesné hmotnosti, hyperglykemie, inzulinová rezistence,

snížení hladiny HDL, zvýšení chuti k jídlu, polydipsie, zvýšení

hladiny laktátdehydrogenázy v krvi

Psychiatrické poruchy

časté

insomnie

méně časté

deprese, dezorientace, úzkost, porucha spánku,

abnormální sny, noční můry, snížení libida

vzácné

stav zmatenosti, změna nálady, neklid

Poruchy nervového systému

časté

bolest hlavy, periferní neuropatie, závratě

méně časté

letargie, parestezie, hypestezie, dysgeuzie,

porucha pozornosti, poruchy paměti, somnolence

vzácné

synkopa, konvulze, ageuzie, porucha spánkového

rytmu

Poruchy oka

méně časté

hyperremie spojivky, suché oči

vzácné

poruchy zraku

Poruchy ucha a labyrintu

méně časté

vertigo

Srdeční poruchy

méně časté

infarkt myokardu, angina pectoris, prodloužení

QT na EKG, tachykardie

vzácné

akutní infarkt myokardu, sinová bradykardie, palpitace

Cévní poruchy

méně časté

hypertenze, návaly

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

méně časté

dyspnoe, kašel, epistaxe, podráždění hrdla

vzácné

rinorea

Gastrointestinální poruchy

velmi časté

průjem

časté

zvracení, nauzea, bolest břicha, zvýšení hladiny krevní amylázy,

dyspepsie, distenze břicha, flatulence

méně časté

pankreatitida,

gastritida,

gastroezofageální

reflux,

aftózní

stomatitida, regurgitace žaludečního obsahu, sucho v ústech,

břišní diskomfort, zácpa, zvýšení hladiny lipázy, říhání, orální

dysestezie

vzácné

stomatitida, hematemeza, cheilitida, suché rty,

povleklý jazyk

Poruchy jater a žlučových cest

časté

zvýšení hladiny alaninaminotransferázy

méně časté

hepatitida, cytolytická hepatitida, steatóza jater,

hepatomegalie, zvýšení hladin aminotransferázy, zvýšení hladiny

aspartátaminotransferázy,

zvýšení

hladiny

bilirubinu

krvi,

zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení hladiny

gamaglutamyltransferázy

Poruchy kůže a podkožní tkáně

časté

vyrážka

(včetně

makulózní,

makulopapulózní,

papulózní,

erytematózní a svědivé vyrážky), pruritus

méně časté

angioedém, generalizovaná vyrážka, alergická

dermatitida, kopřivka, ekzém, erytém,

hyperhidróza, noční pocení, alopecie, akné, suchá

kůže, pigmentace nehtů

vzácné

DRESS, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema

multiforme, dermatitida, seboroická dermatitida,

kožní léze, xeroderma

není známo

toxická epidermální nekrolýza, akutní

generalizovaná exantematózní pustulóza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

méně časté

myalgie, osteonekróza, svalové spasmy, svalová

slabost, artralgie, bolest končetin, osteoporóza,

zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi

vzácné

muskoskeletální ztuhlost, artritida, ztuhlost

kloubů

Poruchy ledvin a

močových cest

méně časté

akutní

selhání

ledvin,

selhání

ledvin,

nefrolitiáza,

zvýšení

kreatininu v krvi, proteinurie, bilirubinurie, dysurie, nykturie,

polakisurie

vzácné

snížení clearance kreatininu ledvinami

Poruchy reprodukčního systému a prsu

méně časté

erektilní dysfunkce, gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v

místě aplikace

časté

astenie, únava

méně časté

pyrexie, bolest na hrudi, periferní otok, malátnost, pocit horka,

podráždění, bolest

vzácné

zimnice, abnormální pocit, xeróza

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vyrážka

V klinických studiích byla vyrážka nejčastěji mírná až středně těžká, často se vyskytovala během

prvních čtyř týdnů léčby a s dalším podáváním vymizela. Pro případy těžkých kožních reakcí je varování

uvedeno v bodu 4.4.

Během klinického vývojového programu s raltegravirem u již dříve léčených pacientů byla vyrážka, bez

ohledu na kauzalitu, častější u režimů obsahujících přípravek darunavir/ritonavir + raltegravir ve

srovnání

režimy

obsahujícími

darunavir/ritonavir

raltegraviru

nebo

raltegravir

darunaviru/ritonaviru. Vyrážka, která byla zkoušejícím považována za související s prodáním léčivého

přípravku, měla výskyt podobný. Podíly výskytu vyrážky (všech kauzalit) upravené podle expozice byly

10,9; 4,2 resp. 3,8 na 100 pacientoroků (PYR); a u vyrážky spojené s podáním léčivého přípravku 2,4;

1,1 resp. 2,3 na 100 pacientoroků (PYR). Vyrážky pozorované v klinických studiích byly většinou mírné

až středně těžké a nevedly k ukončení léčby (viz bod 4.4).

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod

4.4).

Muskuloskeletální abnormality

Při užití inhibitorů proteázy zejména v kombinaci s NRTI byly hlášeny zvýšení CPK, myalgie,

myozitida a vzácně rhabdomyolýza.

Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s všeobecně uznávanými rizikovými faktory,

pokročilým

onemocněním HIV nebo

dlouhodobou

expozicí kombinované

antiretrovirové

terapii

(CART). Frekvence výskytu není známa (viz bod 4.4).

Imunitní rekonstituční zánětlivý

syndrom

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí se mohou při zahájení kombinované

antiretrovirové léčby (CART) objevit zánětlivé reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní

patogeny.

také

hlášen

výskyt

autoimunitních

onemocnění

(jako

Gravesova

choroba

autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou

objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Krvácení u pacientů

s hemofilií

U pacientů s hemofilií léčených antiretrovirovými inhibitory proteázy byly hlášeny případy zvýšeného

spontánního krvácení (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Posouzení bezpečnosti u pediatrických pacientů je založeno na 48týdenní analýze údajů o bezpečnosti

ze tří studií fáze II. Hodnoceny byly následující populace pacientů (viz bod 5.1):

80 pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg infikovaných

virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky, kteří dostávali darunavir ve formě tablet

s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky.

21 pediatrických pacientů infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky ve věku

3 až <6 let a s tělesnou hmotností 10 až <20 kg (16 účastníků od 15 kg do <20 kg), kteří dostávali

darunaviru ve formě perorální suspenze s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denně v kombinaci s

dalšími antiretrovirotiky.

12 pediatrických pacientů infikovaných virem HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky ve věku

od 12 do 17 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří dostávali tablety darunaviru s nízkou

dávkou ritonaviru jednou denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky (viz bod 5.1).

Celkově byl bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů podobný bezpečnostnímu profilu

zjištěnému u dospělé populace.

Další skupiny pacientů

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

Mezi 1 968 pacienty léčenými darunavirem podávaným s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně), kteří

již byli dříve léčeni, bylo 236 pacientů infikováno současně hepatitidou B nebo C. U současně

infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a náhlého zvýšení hladin jaterních

aminotransferáz než u pacientů bez chronické virové hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9

Předávkování

Zkušenosti s akutním předávkováním darunavirem podávaným s nízkou dávkou ritonaviru jsou u lidí

omezené. Jednorázová dávka perorálního roztoku darunaviru až do 3 200 mg a darunaviru tablet až do

dávky 1 600 mg v kombinaci s ritonavirem byly podány zdravým dobrovolníkům bez neobvyklých

symptomatických projevů.

Proti předávkování darunavirem neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování darunavirem

spočívá v celkové podpůrné léčbě, včetně sledování životních funkcí a sledování klinického stavu

pacienta. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru na proteiny není pravděpodobné, že by k odstranění

léčivé látky významně přispěla dialýza.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód:

J05AE10

Mechanismus účinku

Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy (K

4,5x 10

M). Selektivně

inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem a tím brání

tvorbě zralých infekčních virových částic.

Antivirové účinky in vitro

Darunavir je účinný proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům

HIV-2 v akutně infikovaných T-buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve a v

lidských monocytech/makrofázích s mediánem účinné koncentrace EC

v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM

(0,7 do 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivirový účinek proti širokému spektru HIV-1 primárních

izolátů skupiny M (A, B, C, D, E, F, G) a skupiny O s EC

hodnotami v rozmezí koncentrací od < 0,1

do 4,3 nM.

Hodnoty EC

jsou značně pod 50 % koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od 87 μM do >

100 μM.

Rezistence

Selekce in vitro-rezistentního viru darunaviru z divokého typu HIV-1 byla zdlouhavá (> 3 roky).

Selektované viry nebyly schopny růst v přítomnosti darunaviru v koncentracích vyšších než 400 nM.

Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost k darunaviru (rozmezí: 23 -

50násobné) měly zakotvenou substituci 2 až 4 aminokyselin v proteázovém genu. Sníženou citlivost

těchto virů k darunaviru ve vybraných experimentech nelze vysvětlovat vznikem těchto proteázových

mutací.

Údaje z klinických hodnocení u pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky (TITAN a souhrnná analýza

z hodnocení POWER 1, 2 a 3 a DUET 1 a 2) ukázaly, že virologická odpověď na darunavir podávaný s

nízkou dávkou ritonaviru byla snížena, pokud na počátku byly přítomny 3 nebo více darunavirových

RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L nebo M, T74P, L76V, I84V a L89V), nebo pokud se tyto

mutace vyvinuly během léčby.

Nárůst výchozí násobné změny mediánu účinné koncentrace (EC

) (FC) darunaviru byl spojen se

snižováním virologické odpovědi. Byly identifikovány spodní a vrchní klinické hranice 10 a 40. Izoláty

s výchozí FC ≤ 10 jsou citlivé; izoláty s FC > 10 až 40 mají sníženou citlivost; izoláty a FC > 40 jsou

rezistentní (viz Klinické výsledky).

Viry izolované od pacientů léčených darunavirem/ritonavirem 600/100 mg dvakrát denně, u kterých

došlo k virologickému selhání – virologickému relapsu (reboundu), které byly citlivé k tipranaviru na

počátku léčby, zůstaly ve většině případů citlivé k tipranaviru i po léčbě.

Nejnižší četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány u pacientů dosud antiretrovirotiky

neléčených, kterým je poprvé podáván darunavir v kombinaci s jinými antivirotiky.

Tabulka níže ukazuje vývoj mutací proteázy HIV-1 a ztrátu citlivosti k PI při virologických selháních v

době dosažení cílového parametru hodnocení ARTEMIS, ODIN a TITAN.

ARTEMIS

192. týden

ODIN

48. týden

TITAN

48. týden

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

jednou denně

N=343

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

jednou denně

N=294

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg

dvakrát

denně

N=296

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg

dvakrát denně

N=298

Celkový počet

virologických selhání

n (%)

55 (16,0 %)

65 (22,1 %)

54 (18,2 %)

31 (10,4 %)

Pacienti v reboundu

39 (11,4 %)

11 (3,7 %)

11 (3,7 %)

16 (5,4 %)

Subjekty nereagující

na léčbu

16 (4,7 %)

54 (18,4 %)

43 (14,5 %)

15 (5,0 %)

Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých

se vyvinuly mutace

při dosažení cílového parametru hodnocení, n/N

Primární (velké) PI

mutace

0/43

1/60

0/42

6/28

PI RAM

4/43

7/60

4/42

10/28

Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých

se objevila ztráta citlivosti k PI při dosažení cílového parametru hodnocení ve srovnání s

výchozím stavem, n/N

darunavir

0/39

1/58

0/41

3/26

amprenavir

0/39

1/58

0/40

0/22

atazanavir

0/39

2/56

0/40

0/22

indinavir

0/39

2/57

0/40

1/24

lopinavir

0/39

1/58

0/40

0/23

sachinavir

0/39

0/56

0/40

0/22

tipranavir

0/39

0/58

0/41

1/25

TLOVR VF neupravený algoritmus založený na HIV-1 RNA <50 kopií/ml, s výjimkou hodnocení TITAN (HIV-1 RNA <400

kopií/ml

seznam IAS-USA

Zkřížená rezistence

FC darunaviru byla menší než 10 pro 90 % z 3 309 klinických izolátů rezistentních k amprenaviru,

atazanaviru,

indinaviru,

lopinaviru,

nelfinaviru,

ritonaviru,

sachinaviru

a/nebo

tipranaviru,

což

prokazuje, že viry rezistentní k většině PI zůstávají citlivé k darunaviru.

U virologických selhání ve studii ARTEMIS nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými PI.

Klinické výsledky

Dospělí pacienti

Výsledky klinických hodnocení u dosud neléčených pacientů jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku

pro přípravky Darunavir Accord 400 mg a Darunavir Accord 800 mg.

Účinnost

darunaviru v

dávce 600 mg dvakrát denně podávaného se 100 mg ritonaviru dvakrát

denně u

pacientů již ART léčených

Důkaz účinnosti darunaviru podávaného s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) pacientům již dříve

ART léčeným je založen na 96týdenní analýze fáze III studie TITAN u pacientů již dříve ART léčených,

kteří ale dosud nikdy nedostávali lopinavir, na 48týdenní analýze fáze III studie ODIN u pacientů již

dříve léčených ART, kteří nevykazovali DRV-RAM, a na analýze 96týdenních údajů z fáze IIb studií

POWER 1 a 2 u pacientů již dříve ART léčených a s vysokou úrovní rezistence k PI.

TITAN je randomizovaná kontrolovaná otevřená studie fáze III srovnávající darunavir podávaný

kombinaci s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) s lopinavirem/ritonavirem (400/100 mg dvakrát

denně) u již ART léčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1, kteří ale ještě nedostávali lopinavir.

Obě ramena používala optimalizovaný základní léčebný režim (OBR = Optimized Background

Regimen) složený z nejméně 2 antiretrovirotik (NRTI buď s nebo bez NNRTI).

Níže uvedená tabulka shrnuje údaje o účinnosti z 48týdenní analýzy studie TITAN.

TITAN

Výsledky

Darunavir/ritonavir

600/100 mg dvakrát

denně + OBR

N = 298

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg dvakrát

denně + OBR

N = 297

Rozdíl v

léčbě (95 %

interval spolehlivosti

pro rozdíl)

HIV-1 RNA <50 kopií/ml

70,8 % (211)

60,3 % (179)

10,5 % (2,9, 18,1)

Medián

změny

počtu

CD4+

buněk

výchozího stavu (x 10

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi

NC = F

Noninferiorita virologické odpovědi na léčbu darunavirem/ritonavirem definovaná jako procento

pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě <400 a <50 kopií/ml byla prokázána ve 48. týdnu (v předem

definovaném 12 % noninferioritním rozmezí) jak pro ITT populaci, tak i pro OP populaci. Tyto výsledky

byly potvrzeny analýzou údajů v 96. týdnu léčby studie TITAN; 60,4 % pacientů ve skupině s

darunavirem/ritonavirem mělo v 96. týdnu HIV-1 RNA <50 kopií/ml ve srovnání s 55,2 % ve skupině

s lopinavirem/ritonavirem [rozdíl: 5,2 %, 95 % interval spolehlivosti (-2,8;13,1)].

ODIN je otevřené randomizované hodnocení fáze III srovnávající kombinaci darunavir/ritonavir

800/100 mg jednou denně s darunavirem/ritonavirem 600/100 mg dvakrát denně u již dříve ART

léčených HIV-1 infikovaných pacientů, u kterých se při screeningovém vyšetření genotypové rezistence

neobjevily žádné mutace spojené s rezistencí (RAM) k darunaviru (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V,

I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a u nichž byla prokázána virová nálož HIV-1 RNA > 1 000

kopií/ml. Analýza účinnosti je založena na 48 týdnech léčby (viz tabulka níže). Obě ramena užívala

optimalizovaný základní režim (OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN

Výstupy

Darunavir/ritonavir

800/100 mg

jednou denně + OBR

N=294

Darunavir/ritonavir

600/100 mg

dvakrát denně + OBR

N=296

Rozdíly v

léčbě

(95 % CI pro rozdíl)

HIV-1 RNA

<50 kopií/ml

S počáteční HIV-1

RNA (kopií/ml)

< 100000

≥ 100000

S výchozím

počtem

buněk CD4+ (x 10

≥100

<100

S podtypem HIV-1

Typ B

Typ AE

Typ C

Jiný

72,1 % (212)

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

75,1 % (184/245)

57,1 % (28/49)

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)

72,7 % (32/44)

55,2 % (16/29)

70,9 % (210)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

72,5 % (187/258)

60.5 % (23/38)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)

78,8 % (26/33)

83,3 % (25/30)

1,2% (-6,1; 8,5)

4,4 % (-3,0; 11,9)

-15,7 % (-39,2; 7,7)

2,6 % (-5,1; 10,3)

-3,4 % (-24,5; 17,8)

6,1 % (-3,4; 15,6)

-0,7 % (-14,0; 12,6)

-6,1 % (-2,6; 13,7)

-28,2 % (-51,0; -5,3)

Průměrná změna počtu

buněk

CD+4

výchozího stavu

(x 10

(-25; 16)

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi

Podtypy A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF a CRF06_CPX

Rozdíly ve středních hodnotách

Poslední pozorování bylo dopočítáno

Ve 48. týdnu se virologická odpověď definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA <50

kopií/ml u léčby darunavirem/ritonavirem 800/100 mg jednou denně ukázala jako non-inferioritní (v

rozmezí 12 %, předem definovaném jako non-inferioritní) ve srovnání s darunavirem/ritonavirem

600/100 mg dvakrát denně jak u ITT populace, tak i u OP populace.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně podávaná u pacientů již dříve antiretrovirotiky léčených

nesmí být použita u pacientů s jednou nebo více než jednou mutací spojenou s rezistencí k darunaviru

(DRV-RAM) nebo u HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk <100 buněk x 10

/l (viz

body 4.2 a 4.4). Pro pacienty s jiným podtypem HIV-1 než B jsou dostupné pouze omezené údaje.

POWER 1 a POWER 2 jsou randomizované kontrolované klinické studie srovnávající darunavir

podávaný s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) s kontrolní skupinou dostávající zkoušejícím

vybranou léčbu založenou na PI u HIV-1 infikovaných pacientů, u kterých před tím došlo k selhání více

než 1 režimu obsahujícího PI. OBR sestávající se nejméně ze 2 NRTI s enfuvirtidem nebo bez

enfuvirtidu (ENF) byl použit v obou studiích.

V tabulce níže jsou uvedena data 48týdenní a 96týdenní analýzy účinnosti ze sloučených studií POWER

1 a POWER 2.

POWER 1 a POWER 2 sloučené údaje

48. týden

96. týden

Výstupy

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg

dvakrát

denně

n=131

kontrol

a

n=124

Rozdíl v léčbě

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg

dvakrát

denně

n=131

kontrol

a

n=124

Rozdíl v

léčbě

HIV RNA

<50 kopií/ml

45,0 % (59)

11,3

(14)

33,7%

(23,4%; 44,1%)

38,9%

(51)

8,9%

(11)

30.1%

(20.1;

40.0)

Průměrná

změna

počtu

buněk

CD+4

výchozího

stavu (x 10

(57; 114)

(83.9;

153.4)

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

Poslední pozorování bylo dopočítáno

95% interval spolehlivosti

Analýza dat z 96 týdnů léčby ve studiích POWER potvrdila trvalou antiretrovirální účinnost a

imunologický přínos.

Z 59 pacientů, kteří ve 48. týdnu reagovali kompletní virovou supresí (<50 kopií/ml), odpovídalo v 96.

týdnu 47 pacientů (80 % respondentů z 48. týdne).

Základní genotyp nebo fenotyp a virologické výsledky

Výchozí genotyp a FC darunaviru (relativní posun v citlivosti vzhledem k referenčnímu vzorku) se

ukázaly jako predikační faktor virologické odpovědi.

Podíl (%) pacientů s odpovědí (HIV

-

1 RNA <50 kopií/ml ve 24. týdnu

) na

darunavir podáváný

s

ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně)

u

výchozího

genotypu

a

a

výchozí

FC darunaviru

a při použití

enfuvirtidu (ENF): dle

analýzy

studií POWER a DUET.

Počet výchozích mutací

a

Výchozí DRV FC

b

Odpověď (HIV-1

RNA <50

kopií/ml

v týdnu 24)

%, n/N

Všechna

rozmezí

0-2

3

4

Všechna

rozmezí

10

10-40

> 40

Všichni pacienti

455/1 014

359/660

67/172

20/171

455/1 014

364/659

59/203

9/118

Pacienti, kteří

užívali/neužívali

290/741

238/477

35/120

10/135

290/741

244/477

25/147

5/94

Pacienti,

kteří

užívali/neužívali

165/273

121/183

32/52

10/36

165/273

120/182

34/56

4/24

počet mutací ze seznamu mutací spojených se sníženou odpovědí na darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F,

I47V, I50V, I54L nebo M, T74P, L76V, I84V nebo L89V)

násobek změny EC

“Pacienti, kteří užívali/neužívali ENF”, jsou pacienti, kteří neužívali ENF nebo užívali ENF, ale nikoli

poprvé

“Pacienti s naïve užíváním ENF” jsou pacienti, kteří užívali ENF poprvé

Pediatrická populace

Výsledky klinických studii u pediatrických pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky ve věku od 12

do 17 let viz souhrn údajů o přípravku pro tablety Darunavir Accord.

Pediatrická populace již dříve léčen

a

antiretrovirotiky ve věku od 6 do < 18 let s tělesnou hmotností

alespoň 20 kg

DELPHI je otevřená studie fáze II hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost

darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru u 80 pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou

hmotností alespoň 20 kg infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky. Tito pacienti

dostávali darunavir/ritonavir dvakrát denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky (viz bod 4.2 –

doporučené dávkování podle tělesné hmotnosti). Virologická odpověď byla definována jako snížení

virového zatížení HIV-1 RNA v plazmě nejméně o 1,0 log

oproti výchozímu stavu.

Pacientům, u kterých ve studii hrozilo riziko ukončení léčby kvůli nesnášenlivosti perorálního roztoku

ritonaviru (např. averze k chuti), bylo povoleno přejít na lékovou formu tobolek. Ze 44 pacientů

užívajících perorální roztok ritonaviru přešlo 27 pacientů na 100 mg tobolky a překročilo dávku

ritonaviru založenou na tělesné hmotnosti bez pozorované změny v bezpečnosti.

DELPHI

Výsledky v týdnu

48

Darunavir/ritonavir

N=80

HIV-1 RNA <50 kopií/ml

47,5 % (38)

Průměrná změna počtu CD4+ buněk od výchozí

hodnoty

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR.

Pacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou

zařazeni se změnou rovnou 0.

Podle algoritmu TLOVR, do něhož nebyly zahrnuty případy nevirologického selhání, se virologické

selhání vyskytlo u 24 (30,0 %) pacientů; u 17 (21,3 %) došlo k reboundu a 7 (8,8 %) neodpovídalo na

léčbu.

Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky ve věku 3 až < 6 let

Farmakokinetika, bezpečnost, snášenlivost a účinnost darunaviru/ritonaviru dvakrát denně v kombinaci

s dalšími antiretrovirotiky u 21 již dříve léčených pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku

3 až < 6 let a tělesnou hmotností 10 kg až < 20 kg byly hodnoceny v otevřené studii fáze II ARIEL.

Pacientům podávaný dávkovací režim dvakrát denně se odvíjel od tělesné hmotnosti; pacienti s tělesnou

hmotností 10 kg až < 15 kg dostávali darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg dvakrát denně a pacienti s tělesnou

hmotností 15 kg až < 20 kg dostávali darunavir/ritonavir 375/50 mg dvakrát denně. V týdnu 48 byla u

16 pediatrických pacientů 15 kg až < 20 kg a 5 pediatrických pacientů 10 kg až < 15 kg dostávajících

darunavir/ritonavir

kombinaci

dalšími

antiretrovirotiky

vyhodnocena

virologická

odpověď

definovaná jako podíl pacientů s potvrzenou virovou náloží < 50 HIV-1 RNA kopií/ml (dávka podle

tělesné hmotnosti viz bod 4.2).

ARIEL

Výstupy v týdnu

48

Darunavir/ritonavir

10 kg

<15 kg

N=5

15 kg

<20 kg

N=16

HIV-1 RNA <50 kopií/ml

80,0 % (4)

81,3 % (13)

Procentuální změna CD4+

buněk od výchozího stavu

Průměrná změna počtu CD4+

buněk od výchozího stavu

Dopočítáno podle algoritmu TLOVR.

NC=F

Pro pediatrické pacienty pod 15 kg jsou dostupné pouze omezené údaje o účinnosti, pro dávkování tedy

nelze dát žádná doporučení.

Těhotenství a období po porodu

Léčba darunavirem/ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně nebo 800/100 mg jednou denně) v

kombinaci se základním režimem léčby byla hodnocena v klinické studii u 36 těhotných žen (18 v

každém rameni), které byly v druhém a třetím trimestru těhotenství a po porodu. Virologická odpověď

byla zachována v průběhu studie v obou ramenech. U žádného z novorozenců narozených 31 matkám,

které byly při porodu léčeny antiretrovirotiky, nedošlo k přenosu z matky na dítě. Ve srovnání se

známým bezpečnostním profilem darunaviru/ritonaviru u dospělých infikovaných virem HIV-1 nebyly

pozorovány žádné nové klinicky relevantní závěry (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti darunaviru podávaného společně s ritonavirem byly hodnoceny u zdravých

dospělých dobrovolníků a pacientů infikovaných HIV-1. Expozice darunaviru u pacientů infikovaných

HIV-1 byla ve srovnání se zdravými subjekty zvýšena. Vysvětlením může být vyšší koncentrace α

kyselého glykoproteinu (AAG) u pacientů infikovaných HIV-1 vedoucí k vyšší vazebnosti darunaviru

na plazmatický protein AAG a následně vyšším plazmatickým koncentracím.

Darunavir je primárně metabolizován CYP3A. Ritonavir inhibuje CYP3A, a tím značně zvyšuje

plazmatické koncentrace darunaviru.

Absorpce

Po perorálním podání je darunavir rychle absorbován. Nejvyšší plazmatické koncentrace darunaviru je

v přítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru obvykle dosaženo během 2,5 až 4,0 hodin.

Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg samostatně byla

přibližně 37 % a v přítomnosti ritonaviru 100 mg dvakrát denně se zvýšila přibližně na 82 %. Při

perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg v kombinaci s ritonavirem 100 mg dvakrát denně

bylo celkové zvýšení farmakokinetiky systémové expozice darunaviru ritonavirem přibližně 14násobné

(viz bod 4.4).

Při užívání nalačno je relativní biologická dostupnost darunaviru v přítomnosti nízkodávkovaného

ritonaviru o 30 % nižší než při užívání s jídlem. Tablety přípravku Darunavir Accord proto mají být

užívány spolu s ritonavirem a s jídlem. Druh potravin expozici darunaviru neovlivňuje.

Distribuce

Darunavir je přibližně z 95 % vázán na plazmatické proteiny. Darunavir se primárně váže na

plazmatický α

-kyselý glykoprotein.

Po intravenózním podání činil distribuční objem darunaviru samotného 88,1 ± 59,0 l (průměr ± SD) a

byl zvýšen na 131 ± 49,9 l průměr ± SD) za přítomnosti 100 mg ritonaviru dvakrát denně.

Biotransformace

V pokusech in vitro s lidskými jaterními mikrozomy (HLM) bylo zjištěno, že darunavir je primárně

metabolizován oxidací. Darunavir je extenzivně metabolizován jaterním CYP systémem, téměř výlučně

izoenzymem CYP3A4. Studie se značeným

C-darunavirem u zdravých dobrovolníků prokázaly, že

většina radioaktivity po jedné dávce 400/100 mg kombinace darunaviru s ritonavirem v plazmě náležela

základní léčivé látce. U lidí byly identifikovány nejméně 3 oxidační metabolity; účinnost všech byla

nejméně 10krát nižší než účinnost darunaviru proti divokému typu HIV.

Eliminace

Po dávce 400/100 mg kombinace

C-darunaviru s ritonavirem bylo přibližně 79,5 % podané dávky

darunaviru nalezeno ve stolici a 13,9 % v moči. Z podané dávky bylo v nezměněné formě

C-darunaviru

nalezeno 41,2 % ve stolici a 7,7 % v moči. Výsledný eliminační poločas darunaviru v kombinaci s

ritonavirem činil přibližně 15 hodin.

Clearance po intravenózním podání samotného darunaviru (150 mg) činila 32,8 l/hod a v přítomnosti

nízkodávkovaného ritonaviru 5,9 l/hod.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným dvakrát denně u 74 již dříve

léčených pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg ukázala, že podání dávek

darunaviru/ritonaviru založených na tělesné hmotnosti vede k expozici darunaviru srovnatelné s

expozicí u dospělých, kteří jsou léčeni darunavirem/ritonavirem 600/100 mg dvakrát denně (viz bod

4.2).

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným dvakrát denně u 14 již dříve

léčených pediatrických pacientů ve věku 3 až < 6 let a tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg ukázala, že

dávky založené na tělesné hmotnosti vedly k expozici darunaviru srovnatelné s expozicí u dospělých

dostávajících darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2).

Farmakokinetika

darunaviru

kombinaci

ritonavirem

podávaným

jednou

denně

dosud

neléčených pediatrických pacientů ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg ukázala,

že darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně vede ke srovnatelné expozici darunavirem, které bylo

dosaženo u dospělých při podávání darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jednou denně. Proto lze použít

stejnou jednodenní dávku u dospívajících pacientů se zkušeností s léčbou ve věku 12 až < 18 let s

tělesnou hmotností alespoň 40 kg bez mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM)*, a kteří

mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 10

/l (viz bod 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 10 již dříve léčených

pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 6 let s tělesnou hmotností alespoň 14 kg až < 20 kg ukázala,

že dávkování na základě tělesné hmotnosti vedlo k expozici darunavirem, které bylo dosaženo u

dospělých

při

podávání

darunaviru/ritonaviru

800/100

jednou

denně

(viz

4.2).

Navíc

farmakokinetické modely a simulace expozic darunavirem potvrdily u pediatrických pacientů napříč

věkovým rozmezím 3 až < 18 let takové expozice darunavirem, jaké byly pozorovány v klinických

hodnoceních a které umožnily identifikovat dávkovací schéma darunaviru/ritonaviru jednou denně,

která je založena na tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností minimálně 15 kg,

kteří jsou buď doposud neléčeni nebo již dříve léčeni bez mutace spojené s rezistencí k darunaviru

(DRV-RAM)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk

x 106/l (viz bod 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Starší pacienti

Populační analýza farmakokinetiky HIV infikovaných pacientů prokázala, že ve věkovém rozmezí (18

až 75 let) není významný rozdíl ve farmakokinetice hodnocené u HIV infikovaných pacientů (n = 12,

věk ≥ 65) (viz bod 4.4). U pacientů nad 65 let však byly k dispozici pouze omezené údaje.

Pohlaví

Populační analýza farmakokinetiky prokázala mírné zvýšení expozice darunaviru (16,8 %) u HIV

infikovaných žen ve srovnání s muži. Tento rozdíl není klinicky významný.

Porucha funkce ledvin

Výsledky bilanční studie kombinace

C-darunaviru s ritonavirem prokázaly, že přibližně 7,7 % podané

dávky darunaviru je vyloučeno močí v nezměněné formě.

Třebaže

nebyl

darunavir

pacientů

zhoršenou

funkcí

ledvin

studován,

populační

analýza

farmakokinetiky prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla u pacientů infikovaných HIV

sporuchou funkce ledvin významně ovlivněna (CrCl mezi 30 - 60 ml/min, n = 20) (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater

Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Ve studii s opakovaným podáním darunavir s

ritonavirem

(600/100

dvakrát

denně

bylo

prokázáno,

celkové

plazmatické

koncentrace

darunaviru u subjektů s lehkou (Child-Pugh třída A, n = 8) a středně těžkou (Child-Pugh třída B, n = 8)

poruchou funkce jater byly srovnatelné s koncentracemi u zdravých subjektů. Koncentrace volného

darunaviru byly však o přibližně 55 % (Child-Pugh třída A) a 100 % (Child-Pugh třída B) vyšší. Klinický

význam tohoto zvýšení není znám, proto má být darunavir užíván s opatrností. Účinek těžké poruchy

funkce jater na farmakokinetiku darunaviru nebyl dosud studován (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Těhotenství

a období po porodu

Celková expozice darunaviru a ritonaviru po dávce darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denně a

darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jednou denně jako součást antiretrovirové léčby byla obecně nižší v

průběhu těhotenství než po porodu. Nicméně farmakokinetické parametry nevázaného (tj. aktivního)

darunaviru byly redukovány méně v průběhu těhotenství než po porodu kvůli zvýšené frakci nevázaného

darunaviru během těhotenství ve srovnání s obdobím po porodu.

Farmakokinetická data celkového

darunaviru po podání

darunaviru/ritonavir

u v dávce

600/100 mg

dvakrát denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého trimestru

těhotenství, třetího trimestru těhotenství a po porodu

Farmakokinetika

celkového

darunaviru

(průměr ± SD)

Druhý

trimestr

těhotenství

(n=12)

a

Třetí trimestr

těhotenství

(n=12)

Období po porodu

(6-12

týdnů

)

(n=12)

, ng/ml

4,668 ± 1,097

5,328 ± 1,631

6,659 ± 2,364

, ng.h/ml

39,370 ± 9,597

45,880 ± 17,360

56,890 ± 26,340

, ng/ml

1,922 ± 825

2,661 ± 1,269

2,851 ± 2,216

n=10 pro AUC

Farmakokinetická data celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru v dávce

800/100 mg jednou denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího

trimestru těhotenství a po porodu

Farmakokinetika

celkového darunaviru

(průměr ± SD)

Druhý trimestr

těhotenství

(n=17)

Třetí trimestr

těhotenství

(n=15)

Období po porodu

(6-

12 týdnů)

(n=16)

, ng/ml

4,964 ± 1,505

5,132 ± 1,198

7, 310 ± 1,704

, ng.h/ml

62,289 ± 16,234

61,112 ± 13,790

92,116 ± 29,241

, ng/ml

1,248 ± 542

1,075 ± 594

1,473 ± 1,141

U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně během druhého trimestru těhotenství,

byly průměrné hodnoty C

, AUC

celkového darunaviru v těle o 28 %, 26 %, resp. 26 % nižší

než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru C

, AUC

o 18 %, 16 % nižší, resp. 2 % vyšší než po porodu.

U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně během druhého trimestru těhotenství,

byly průměrné hodnoty C

, AUC

celkového darunaviru v těle o 33 %, 31 %, resp. 30 % nižší

než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru C

, AUC

o 29 %, 32 %, resp 50 % nižší než po porodu.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k

bezpečnosti

Studie toxicity na zvířatech byly provedeny v dávkování až do klinických hladin se samotným

darunavirem na myších, laboratorních potkanech a psech a v kombinaci s ritonavirem na laboratorních

potkanech a psech.

Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a psů byly nalezeny pouze

omezené

důsledky

léčby

darunavirem.

hlodavců

byly

identifikovány

jako

cílové

orgány

hematopoetický systém, koagulační systém, játra a štítná žláza. Byl pozorován variabilní, ale mírný

pokles parametrů erytrocytů společně se zvýšením aktivovaného parciálního tromboplastinového času.

Změny byly pozorovány v játrech (hepatocytární hypertrofie, vakuolizace, zvýšení jaterních enzymů) a

štítné žláze (folikulární hypertrofie). U laboratorních potkanů vedla kombinace darunaviru s ritonavirem

k malému zvýšení účinku na parametry erytrocytů, na játra a štítnou žlázu a ke zvýšení incidence

ostrůvků fibrózy v pankreatu (pouze u samců laboratorních potkanů) ve srovnání se samotným

darunavirem. U psů nebyly zjištěny žádné významnější nálezy toxicity nebo identifikovány cílové

orgány až do dávek ekvivalentních klinickým v doporučené dávce.

Ve studii provedené u laboratorních potkanů byly sníženy počty corpora lutea a implantací za

přítomnosti maternální toxicity. Na druhé straně nebylo zjištěno žádné ovlivnění páření nebo fertility

při léčbě darunavirem až do dávky 1 000 mg/kg/den a hladinách expozice nižších (AUC -0,5krát) než u

lidí v klinicky doporučené dávce. Až do stejných dávek nebyla zjištěna teratogenita u laboratorních

potkanů a králíků při léčbě darunavirem a ani u myší při léčbě darunavirem v kombinaci s ritonavirem.

Hladiny expozice byly nižší než expozice v doporučených klinických dávkách pro lidi. Při hodnocení

pre- a postnatálního vývoje laboratorních potkanů byl darunavir s ritonavirem nebo bez ritonaviru

příčinou přechodného snížení přírůstku tělesné hmotnosti mláďat během laktace a došlo k mírnému

opoždění v otevření očí a uší. Darunavir v kombinaci s ritonavirem způsobil snížení počtu mláďat, která

vykazovala úlekovou odpověď v 15. dni laktace a snížení počtu přežívajících mláďat během laktace.

Tyto účinky mohou být přičítány sekundární expozici léčivé látce u mláďat mateřským mlékem a/nebo

maternální toxicitě. Po odstavení nebyly žádné funkce samotným darunavirem nebo v kombinaci s

ritonavirem ovlivněny. U juvenilních laboratorních potkanů dostávajících darunavir až do dne 23 - 26

byla pozorována zvýšená mortalita, u některých zvířat s křečemi. Expozice v plazmě, játrech a mozku

byly po srovnatelných dávkách v mg/kg mezi 5. a 11. dnem věku významně vyšší než u dospělých

potkanů. Po 23. dni života byla expozice srovnatelná s koncentrací u dospělých potkanů. Zvýšená

expozice byla způsobena pravděpodobně alespoň částečně nezralostí enzymů metabolizujících léčivý

přípravek u nedospělých zvířat. U nedospělých potkanů s dávkou 1 000 mg/kg darunaviru (jednorázová

dávka) ve 26. dni věku nebo 500 mg/kg (opakovaná dávka) ve 23. až 50. dni věku nebyla pozorována

žádná s léčbou spojená úmrtí a expozice a profil toxicity byly srovnatelné s dospělými potkany.

Vzhledem k nejasnostem týkajícím se rychlosti vývoje hematoencefalické bariéry u lidí a vývoje

jaterních enzymů by se darunavir s nízkou dávkou ritonaviru neměl používat u pacientů do 3 let věku.

Na kancerogenní potenciál byl darunavir hodnocen po dobu až 104 týdnů u myší a potkanů při

perorálním podání žaludeční sondou. Myším byly podávány denní dávky 150, 450 a 1 000 mg/kg a

potkanům denní dávky 50, 150 a 500 mg/kg. U samců i samic obou druhů byl pozorován na dávce

závislý nárůst výskytu hepatocelulárních adenomů a karcinomů. U samců potkanů byly pozorovány

adenomy folikulárních buněk štítné žlázy. U myší ani potkanů nezpůsobilo podání darunaviru statisticky

významný vzestup výskytu dalších benigních nebo maligních neoplazmat. Pozorované hepatocelulární

tumory a nádory štítné žlázy u hlodavců se nepovažují za významné pro člověka. Opakované podávání

darunaviru potkanům vyvolalo indukci jaterních

mikrozomálních enzymů a

zvýšení

vylučování

hormonu štítné žlázy, což u potkanů, nikoli však u člověka, vede ke vzniku neoplazmat štítné žlázy. U

nejvyšších zkoušených dávek byly systémové expozice (založené na AUC) darunaviru mezi 0,4 a

0,7násobkem (myši) a 0,7 a 1násobkem (potkani) expozic pozorovaných po podání doporučených

terapeutických dávek člověku.

Po 2letém podávání darunaviru při expozicích rovnajících se nebo nižších, než expozice u člověka byly

pozorovány změny na ledvinách u myší (nefróza) a u potkanů (chronická progresivní nefropatie).

V řadě in vitro a in vivo zkoušek včetně testu reverzních mutací u bakterií (Amesův test), chromozomální

aberace na lidských lymfocytech a mikronukleového testu in vivo u myší, nebyl darunavir mutagenní

nebo genotoxický.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Interní fáze

Monohydrát laktosy

Mikrokrystalická celulosa

Povidon K30

Krospovidon

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Externí fáze

Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

Darunavir Accord 75 mg, 150 mg

potahované tablety

Potahová vrstva (bílá) obsahuje:

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol

Mastek

Darunavir Accord 300 mg

, 600 mg potahované tablety

Potahová vrstva (oranžová-1) obsahuje:

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol

Makrogol

Oxid titaničitý (E 171)

Mastek

Hlinitý lak oranžové žluti (E 110)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Bílá, neprůhledná lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou s dětským bezpečnostním šroubovacím

uzávěrem z polypropylenu (PP) a indukční těsnící fólií, krabička...

Velikost balení:

Darunavir Accord 75 mg potahované tablety

Jedna lahvička obsahuje 480 tablet.

Darunavir Accord 150 mg potahované tablety

Jedna lahvička obsahuje 240 tablet.

Darunavir Accord 300 mg potahované tablety

Jedna lahvička obsahuje 120 tablet.

Darunavir Accord 600 mg potahované tablety

Jedna lahvička obsahuje 60 tablet.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7

02-677 Varšava

Polsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Darunavir Accord 75 mg potahované tablety: 42/272/18-C

Darunavir Accord 150 mg potahované tablety: 42/273/18-C

Darunavir Accord 300 mg potahované tablety: 42/274/18-C

Darunavir Accord 600 mg potahované tablety: 42/276/18-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 3. 2019

Datum posledního prodloužení registrace:

10.

DATUM REVIZE TEXTU

28. 8. 2019

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace