Clopidogrel ratiopharm GmbH

Evropská unie - čeština - EMA (European Medicines Agency)

Aktivní složka:
klopidogrel
Dostupné s:
Archie Samiel s.r.o.
ATC kód:
B01AC04
INN (Mezinárodní Name):
clopidogrel
Terapeutické skupiny:
Antitrombotické činidla
Terapeutické oblasti:
Peripheral Vascular Diseases; Acute Coronary Syndrome; Myocardial Infarction; Stroke
Terapeutické indikace:
Klopidogrel je indikován u dospělých k prevenci aterotrombotických příhod u pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika dny až méně než před 35 dny), po ischemické cévní mozkové příhodě (od 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo prokázaným onemocněním periferních tepen;u pacientů, kteří trpí akutní koronární syndrom:non-ST-segment-elevace akutní koronární syndrom (nestabilní angina pectoris nebo non-Q-infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří podstoupili stentu po perkutánní koronární intervenci, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA);ST-segmentu-elevace akutního infarktu myokardu, v kombinaci s ASA u medikamentózně léčených pacientů vhodných pro trombolytickou terapii.
Přehled produktů:
Revision: 12
Stav Autorizace:
Staženo
Registrační číslo:
EMEA/H/C/001165
Datum autorizace:
2009-07-28
EMEA kód:
EMEA/H/C/001165

Dokumenty v jiných jazycích

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - bulharština

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - bulharština

02-10-2019

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - bulharština

28-02-2013

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - španělština

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - španělština

02-10-2019

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - španělština

28-02-2013

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - dánština

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - dánština

02-10-2019

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - dánština

28-02-2013

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - němčina

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - němčina

02-10-2019

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - němčina

28-02-2013

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - estonština

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - estonština

02-10-2019

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - estonština

28-02-2013

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - řečtina

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - řečtina

02-10-2019

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - řečtina

28-02-2013

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - angličtina

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - angličtina

02-10-2019

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - angličtina

28-02-2013

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - francouzština

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - francouzština

02-10-2019

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - francouzština

28-02-2013

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - italština

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - italština

02-10-2019

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - italština

28-02-2013

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - lotyština

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - lotyština

02-10-2019

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - lotyština

28-02-2013

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - litevština

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - litevština

02-10-2019

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - litevština

28-02-2013

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maďarština

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maďarština

02-10-2019

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maďarština

28-02-2013

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maltština

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maltština

02-10-2019

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maltština

28-02-2013

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - nizozemština

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - nizozemština

02-10-2019

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - nizozemština

28-02-2013

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - polština

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - polština

02-10-2019

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - polština

28-02-2013

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - portugalština

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - portugalština

02-10-2019

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - portugalština

28-02-2013

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - rumunština

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - rumunština

02-10-2019

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - rumunština

28-02-2013

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovenština

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovenština

02-10-2019

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovenština

28-02-2013

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovinština

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovinština

02-10-2019

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovinština

28-02-2013

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - finština

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - finština

02-10-2019

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - finština

28-02-2013

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - švédština

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - švédština

02-10-2019

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - švédština

28-02-2013

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - norština

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - norština

02-10-2019

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - islandština

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - islandština

02-10-2019

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - chorvatština

02-10-2019

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - chorvatština

02-10-2019

Přečtěte si celý dokument

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Clopidogrel ratiopharm GmbH 75 mg potahované tablety

clopidogrelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože

obsahuje pro Vás důležité údaje.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a

to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je přírpavek Clopidogrel ratiopharm GmbH a k čemu se užívá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH užívat

Jak se přírpavek Clopidogrel ratiopharm GmbH užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH a k čemu se užívá

Přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH obsahuje léčivou látku klopidogrel, která patří do skupiny léků

zvaných protidestičková léčiva. Krevní destičky (nazývané trombocyty) jsou velmi malá tělíska v krvi,

která se při srážení krve shlukují. Protidestičkové léky brání tomuto shlukování a snižují tak možnost

vzniku krevní sraženiny (procesu, který se nazývá trombóza).

Přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH se užívá u dospělých k prevenci vzniku krevních sraženin

(trombů) tvořících se ve zkornatělých cévách (tepnách). Proces vzniku krevních sraženin v cévách se

nazývá aterotrombóza a může vést k aterotrombotickým příhodám (jako např. cévní mozková příhoda,

srdeční infarkt nebo úmrtí).

Přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH Vám byl předepsán, aby napomohl prevenci vzniku krevních

sraženin a snížil riziko těchto závažných příhod, protože:

trpíte kornatěním tepen (také známým jako ateroskleróza), a

prodělal(a) jste srdeční infarkt, cévní mozkovou příhodu nebo máte onemocnění periferních

tepen (špatný průtok krve v pažích nebo nohou způsobený cévními uzávěry) nebo

prodělal(a) silnou bolest na hrudi, nazývanou „nestabilní angina pectoris“ nebo „infarkt

myokardu“ (srdeční infarkt), které se projevily jako bolest na hrudi. V rámci léčby tohoto

onemocnění Vám možná byl do uzavřené nebo zúžené tepny umístěn stent (výztuž), aby se

obnovil plynulý tok krve. Váš lékař by Vám také měl předepsat kyselinu acetylsalicylovou

(látku přítomnou v mnoha lécích proti bolesti nebo na snížení horečky, stejně jako k prevenci

srážení krve).

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH

užívat

Neužívejte přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH:

jestliže jste alergický(á) na klopidogrel nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6),

pokud trpíte onemocněním, které je v současné době doprovázeno krvácením, např.

žaludeční vřed nebo krvácení do mozku,

pokud trpíte závažnou poruchou jater.

Pokud si myslíte, že se Vás některé z uvedených potíží týkají nebo máte-li jakékoli jiné pochybnosti,

poraďte se, než začnete přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH užívat, se svým lékařem.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Clopidogrel ratiopharm GmbH se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:

máte zvýšené riziko krvácení např.:

onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed) - krevní

poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vzniku vnitřního krvácení (krvácení do

jakýchkoli tkání, orgánů nebo kloubů)

nedávné závažné zranění

nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního)

plánovanou operaci (včetně zubní) v příštích 7 dnech.

pokud u Vás v uplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina v cévách v mozku (cévní

mozková příhoda)

pokud trpíte onemocněním ledvin nebo jater

pokud jste měl(a) alergii nebo reakci na jakýkoli lék používaný k léčbě Vašeho onemocnění.

Pokud užíváte přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH:

Informujte svého lékaře v případě plánované operace (včetně zubního zákroku).

Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví onemocnění (rovněž známé jako

trombotická trombocytopenická purpura nebo TTP) zahrnující horečku a podkožní podlitiny,

které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně s nebo bez nevysvětlitelné

výrazné únavy, zmatenosti, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) (viz bod 4 „Možné

nežádoucí účinky“).

Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí s

mechanismem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě

lehkého poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat.

Přesto, pokud jste svým krvácením znepokojen(a), měl(a) byste ihned kontaktovat svého

lékaře (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).

Váš lékař může provést krevní testy.

Děti a dospívající

Nepodávejte tento lék dětem, protože u nich není účinný.

Další léčivé přípravky a přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a),

nebo které možná budete užívat.

Některé další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání přípravku Clopidogrel ratiopharm GmbH a naopak.

Zvláště byste měl(a) svého lékaře upozornit, pokud užíváte:

-

léčivé přípravky, které mohou zvýšit riziko krvácení, např.:

perorální (užívaná ústy) antikoagulancia, tj. léčivé přípravky, které snižují srážení krve,

nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky obvykle používané k léčbě bolestivých a/nebo

zánětlivých stavů svalů nebo kloubů,

heparin nebo jakýkoliv další injekčně podávaný léčivý přípravek používaný ke snížení krevní

srážlivosti,

tiklopidin, další protidestičkový lék,

selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (včetně fluoxetinu či fluvoxaminu, ale

i dalších těchto látek), léčivé přípravky obvykle užívané k léčbě deprese,

omeprazol nebo esomeprazol, léčivé přípravky používané k léčbě žaludečních obtíží,

flukonazol nebo vorikonazol, léčivé přípravky k léčbě plísňových infekcí,

efavirenz, léčivý přípravek k léčbě HIV infekce (virus lidské imunodeficience),

antiretrovirotika (léčivé přípravky k léčbě HIV infekce),

karbamazepin, léčivý přípravek k léčbě určitých forem epilepsie,

moklobemid užívaný k léčbě deprese,

repaglinid, léčivý přípravek k léčbě diabetu,

paklitaxel, léčivý přípravek k léčbě nádorových onemocnění.

Pokud jste prodělal(a) silnou bolest na hrudi (nestabilní angina, srdeční infarkt), může Vám být přípravek

Clopidogrel ratiopharm GmbH předepsán v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, látkou přítomnou v

mnoha přípravcích používaných k úlevě od bolesti a snížení horečky. Příležitostné užití acetylsalicylové

kyseliny (ne více než 1000 mg kdykoli během 24 hodin) by většinou nemělo způsobit potíže, ale

dlouhodobé užívání za jiných podmínek byste měl(a) konzultovat s Vaším lékařem.

Přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH s jídlem a pitím

Přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH může být užíván s jídlem nebo nalačno.

Těhotenství a kojení

Je vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během těhotenství.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se

se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH užívat.

Pokud otěhotníte během užívání přípravku Clopidogrel ratiopharm GmbH, ihned o tom informujte svého

lékaře, neboť se užívání klopidogrelu během těhotenství nedoporučuje.

Pokud užíváte tento léčivý přípravek, neměla byste kojit.

Jestliže kojíte nebo kojení plánujete, poraďte se před zahájením užívání tohoto léčivého přípravku se svým

lékařem.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Není pravděpodobné, že Clopidogrel ratiopharm GmbH ovlivňuje schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH obsahuje hydrogenovaný ricinový olej

Může působit žaludeční problémy nebo průjem.

3.Jak se přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH

užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á),

poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Pokud jste prodělal(a) těžkou bolest na hrudi (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu), lékař

Vám může předepsat přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH

v dávce 300 mg (4 tablety po 75 mg)

jednorázově na začátku léčby. Poté je doporučeno pokračovat v užívání jedné 75 mg tablety přípravku

Clopidogrel ratiopharm GmbH

denně; k užití ústy spolu s jídlem nebo samostatně a každý den ve stejnou

dobu.

Měl(a) byste užívat přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH

tak dlouho, dokud Vám jej bude lékař

předepisovat.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Clopidogrel ratiopharm GmbH, než jste měl(a)

Vyhledejte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu kvůli zvýšenému riziku krvácení.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH

V případě, že zapomenete užít jednu léčebnou dávku a uvědomíte si to během 12 hodin poté, co dávku

běžně užíváte, užijte opomenutou tabletu ihned a další tabletu užijte v obvyklou dobu. V případě, že si

vzpomenete později než 12 hodin poté, co jste měl(a) dávku užít, užijte následující dávku v obvyklou

dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) zapomenutou tabletu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH

Nepřerušujte léčbu, pokud Vám to lékař nedoporučí.

Před ukončením kontaktujte Vašeho lékaře nebo

lékárníka.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout

u každého.

Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:

-

horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se

vyskytujícího snížení počtu některých krvinek

-

známky problémů s játry jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou nebo

nemusí být spojené s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží,

a/nebo zmateností (viz bod 2 „Upozornění a opatření“)

-

otok v ústech, nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži.

Mohou to být příznaky alergické reakce.

Nejčastějším nežádoucím účinkem

hlášeným u klopidogrelu je krvácení. Krvácení se může projevit jako

krvácení do žaludku nebo do střev, podlitiny, krevní výrony (neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny

pod kůží), krvácení z nosu, krev v moči. U malého množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v

hlavě, plicích nebo do kloubů.

Pokud se Vám prodlouží doba krvácení při užívání přípravku Clopidogrel ratiopharm GmbH.

Pokud se sám(sama) říznete nebo zraníte, zastavení krvácení může trvat déle než obvykle. Toto je spojeno

s působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např. říznutí

se při holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně, pokud jste svým krvácením znepokojen(a),

měl(a) byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 2 „Upozornění a opatření“).

Ostatní nežádoucí účinky:

Časté nežádoucí účinky (mohou postihovat až 1 z 10 osob):

průjem, bolest břicha, poruchy trávení nebo pálení žáhy.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihovat až 1 z 100 osob):

bolest hlavy, žaludeční vřed, zvracení, pocit na zvracení, zácpa, žaludeční nebo střevní plynatost,

vyrážky, svědění, závratě, pocit brnění a necitlivosti.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihovat až 1 z 1000 osob):

závratě, zvětšené prsní žlázy u mužů.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihovat až 1 z 10 000 osob):

žloutenka, silná bolest břicha s nebo bez bolesti v zádech; horečka; dýchací potíže někdy spojené s

kašlem; celkové alergické reakce (například pocit návalu celkové horkosti s náhlými nepříjemnými

pocity až mdlobami); otok v ústech; puchýře na pokožce; kožní alergie; zánět dutiny ústní

(stomatitida); snížení krevního tlaku; zmatenost; halucinace; bolest kloubů a svalů; změny vnímání

nebo ztráta chuti jídla.

Nežádoucí účinky s neznámou frekvencí (nemůže být stanovena na základě dostupných dat): Alergická

reakce s bolestí na hrudi nebo v oblasti břicha, přetrvávající příznaky nízké hladiny cukru v krvi.

Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetření krve nebo moči.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně

postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V

. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací

o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH uchovávat

Neuchovávejte při teplotě nad 30°C.

Uchovávejte v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a blistru za Číslo

šarže/EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nepoužívejte Clopidogrel ratiopharm GmbH, pokud si všimnete jakýchkoli viditelných známek poškození

blistru nebo potahovaných tablet.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH obsahuje

Léčivou látkou je clopidogrelum (klopidogrel). Jedna tableta obsahuje clopidogrelum 75 mg (ve formě

clopidogreli besilas).

Pomocnými látkami jsou (viz bod 2 „Přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH obsahuje hydrogenovaný

ricinový olej“):

Jádro tablety:

Makrogol 6000

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Krospovidon typ A

Hydrogenovaný ricinový olej

Potah:

Makrogol 6000

Ethylcelulosa (E462)

Oxid titaničitý (E171)

Jak přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety přípravku Clopidogrel ratiopharm GmbH 75 mg jsou bílé až téměř bílé, mramorované,

kulaté a bikonvexní. Jsou dodávány v papírových krabičkách obsahujících 7, 14, 28, 30, 50, 84, 90 nebo

100 tablet v hliníkových blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci:

Archie Samuel s.r.o.

Slunná 16

61700 Brno

Česká republika

Výrobce:

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Strasse 3

89143 Blaubeuren

Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A. /AG

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva

UAB "Sicor Biotech"

Tel: +370 5 266 02 03

България

Актавис ЕАД

Тел: +359 24899585

Luxembourg/Luxemburg

ratiopharm GmbH

Allemagne/Deutschland

Tél/Tel: +49 731 402 02

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland

L-Irlanda

Tel: +353 1963 0330

Deutschland

ratiopharm GmbH

Tel: +49 731 402 02

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 800 0228 400

Eesti

Teva Eesti esindus

UAB Sicor Biotech Eesti filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66 77 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 211 880 5000

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1 97 007 0

España

ratiopharm España, S.A.

Tél: +34 91 567 29 70

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +33 1 55 91 78 00

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o

Tel: +385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +4021 230 65 24

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 1963 0330

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

ratiopharm Oy

Finnland

Sími: +358 20 180 5900

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 57 26 79 11

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 02 89 17 98 1

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε., Ελλάδα

Τηλ: +30 211 880 5000

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42 12 11 00

Latvija

UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā

Tel: +371 67 323 666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 1977 628500

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/.

Přečtěte si celý dokument

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clopidogrel ratiopharm GmbH 75 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje clopidogrelum 75 mg (ve formě clopidogreli besilas)

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 3,80 mg hydrogenovaného ricinového oleje.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé až téměř bílé, mramorované, kulaté a bikonvexní potahované tablety.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Klopidogrel je indikován k sekundární prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů:

U dospělých pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než

před 35 dny), po ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před

6 měsíci) nebo s prokázaným onemocněním periferních tepen .

U dospělých pacientů s akutním koronárním syndromem:

-

Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt

myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci podstupují implantaci

stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).

-

Akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených pacientů

vhodných pro trombolytickou léčbu.

Pro další informace viz bod 5.1.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a starší pacienti

Klopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg.

U pacientů s akutním koronárním syndromem:

bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu): léčba klopidogrelem by

měla být zahájena nasycovací dávkou 300 mg a potom by měla pokračovat dávkou 75 mg jednou

denně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75 – 325 mg denně). Vzhledem k tomu, že vyšší dávky

ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení, nedoporučuje se podávat kyselinu acetylsalicylovou v

dávkách vyšších než 100 mg. Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Data z klinických

studií hovoří pro trvání léčby do 12 měsíců, maximální účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení

léčby (viz bod 5.1).

akutní infarkt myokardu s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg jedenkrát

denně s počáteční nasycovací dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s nebo bez trombolytik. Léčba

pacientů starších 75 let by měla být zahájena bez podání počáteční nasycovací dávky. Kombinovaná

terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků a měla by pokračovat po dobu

nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie klopidogrelem s ASA nebyl pro dobu delší než čtyři

týdny v této indikaci/v tomto souboru studován (viz bod 5.1).

V případě zapomenuté dávky:

V průběhu méně než 12 hodin po pravidelné době: pacient by měl užít dávku okamžitě a další

dávku užije již v pravidelnou dobu.

Po více než 12 hodinách: pacient by měl užít další dávku v pravidelnou dobu a dávku

nezdvojnásobovat.

Pediatrická populace

Klopidogrel nemá být použit u dětí z důvodu obav ohledně účinnosti (viz bod 5.1).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou

terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Způsob podání

Perorální podání

Přípravek může být užit s jídlem nebo bez jídla.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku

uvedenou v bodě 2 nebo v bodě 6.1.

Těžká porucha funkce jater.

Aktivní patologické krvácení jako krvácení při peptickém vředu nebo intrakraniální

hemoragie.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krvácení a hematologické poruchy

Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během

léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné vhodné

vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií by klopidogrel měl být užíván s opatrností u

pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných

patologických stavů a v případě současného podání klopidogrelu a ASA, heparinu, inhibitorů

glykoproteinu IIb/IIIa nebo nesteroidních antiflogistik (NSAID) včetně COX-2 inhibitorů, selektivních

inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo dalších léčivých přípravků spojených s rizikem

krvácení, např. pentoxifylinu (viz bod 4.5). Pacienti by měli být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví

jakékoli známky krvácení včetně okultního krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po

invazivním kardiologickém výkonu nebo operaci. Současné podávání klopidogrelu s perorálními

antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5).

Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je třeba

klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace nebo další

farmakoterapie upozornit lékaře a zubní lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel prodlužuje dobu

krvácivosti a měl by tedy být podáván pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště gastrointestinálnímu a

intraokulárnímu) s opatrností.

Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla by

zástava krvácení trvat déle než obvykle a že by měli o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu nebo

délce) informovat svého lékaře.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi zřídka, někdy po

krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou anemií

spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně fatální stav

vyžadující neodkladnou léčbu včetně plasmaferézy.

Získaná hemofilie

Po užití klopidogrelu byla hlášena získaná hemofilie. V případech, kdy je potvrzen ojedinělý výskyt

prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT) s krvácením nebo bez něj, je

zapotřebí vzít v úvahu možnost získané hemofilie. Pacienty s potvrzenou diagnózou získané hemofilie má

léčit specializovaný lékař a podávání klopidogrelu je nutné ukončit.

Nedávná ischemická cévní mozková příhoda

Vzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemické

cévní mozkové příhodě.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: U pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory CYP2C19, se při podávání

doporučených dávek klopidogrelu tvoří menší množství aktivního metabolitu a podávání klopidogrelu má

tak menší vliv na funkci krevních destiček. Jsou k dispozici testy pro jištění pacientova genotypu

CYP2C19.

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je

možné očekávat, že užití léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit

snížením hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný.

Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných

inhibitorů CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů CYP2C19, a také viz bod 5.2).

Substráty CYP2C8

Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří jsou současně léčeni klopidogrelem a léčivými přípravky, které

jsou substráty CYP2C8 (viz bod 4.5).

Zkřížená reaktivita mezi thienopyridiny

U pacientů má být zhodnocena anamnéza přecitlivělosti na thienopyridiny (jako je klopidogrel, tiklopidin,

prasugrel), protože mezi thienopyridiny byla hlášena zkřížená reaktivita (viz bod 4.8). Thienopyridiny

mohou způsobit mírné až středně těžké alergické reakce jako je vyrážka, angioedém nebo zkřížené

hematologické reakce jako je trombocytopenie či neutropenie. Pacienti, u kterých se zkřížená alergická

reakce a/nebo hematologická reakce na thienopyridin objevila již dříve, mohou mít zvýšené riziko vzniku

stejné nebo jiné reakce na jiný thienopyridin. U pacientů se známou alergií na thienopyridiny se

doporučuje monitorovat známky přecitlivělosti.

Porucha funkce ledvin

Terapeutická zkušenost s klopidogrelem je u pacientů s poruchou funkce ledvin omezená. Při podávání

přípravku těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Zkušenosti jsou omezené i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici ke

krvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Pomocné látky

Ricinový olej

Clopidogrel ratiopharm GmbH obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může vyvolat žaludeční

nevolnost a průjem.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky spojené s rizikem krvácení:

Z důvodu možného aditivního účinku existuje zvýšené riziko

krvácení. Současné podávání léčivých přípravků spojených s rizikem krvácení vyžaduje opatrnost (viz

bod 4.4).

Perorální antikoagulancia:

současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se

nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4). Ačkoliv podávání

klopidogrelu v dávce 75 mg/den pacientům dlouhodobě léčeným warfarinem nezměnilo farmakogenetiku

S-warfarinu ani INR (International Normalised Ratio), současné podávání klopidogrelu a warfarinu

zvyšuje riziko krvácení z důvodu jejich nezávislých účinků na hemostázu.

Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa

: klopidogrel by měl být užíván s opatrností u pacientů,

kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA):

ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-

indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů

indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále

významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná

farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke zvýšenému

riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4.). Nicméně

klopidogrel byl podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).

Heparin:

V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu

nevyžádalo úpravu dávky heparinu, ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné

podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je možná

farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení.

Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat s opatrností (viz bod 4.4).

Trombolytika:

Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin

nespecifických trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem

myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických

látek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

NSAID:

V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání klopidogrelu

a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem k nedostatku studií

týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke zvýšení rizika

gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání kombinace NSAID

včetně cox-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat s opatrností (viz bod 4.4).

SSRI:

Vzhledem k tomu, že SSRI mají vliv na aktivaci trombocytů a zvyšují riziko krvácení, je při

současném podávání SSRI a klopidogrelu zapotřebí zvýšené opatrnosti.

Jiné kombinace:

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je

možné očekávat, že podávání léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke

snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný.

Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných

inhibitorů CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).

Mezi léčivé přípravky, které jsou silnými či středně silnými inhibitory CYP2C19, patří např. omeprazol

a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin

a efavirenz.

Významně nižší expozice aktivnímu metabolitu klopidogrelu a snížená inhibice krevních destiček byly

prokázány u HIV infikovaných pacientů léčených antiretrovirotiky (ART) potencovanými ritonavirem

nebo kobicistatem. Ačkoliv je klinický význam těchto nálezů nejistý, byly hlášeny spontánní případy u

HIV infikovaných pacientů léčených potencovanými ART, u kterých se vyskytly opakované okluzivní

příhody po zprůchodnění nebo kteří prodělali trombotické příhody během režimu léčby klopidogrelem s

nárazovou dávkou. Expozice klopidogrelu a průměrná míra inhibice destiček mohou být sníženy při

současném používání ritonaviru. Proto by se mělo zabránit současnému používání klopidogrelu s

potencovanými ART.

Inhibitory protonové pumpy (PPI):

Omeprazol 80 mg podávaný jednou denně buď ve stejnou dobu jako klopidogrel nebo v odstupu 12 hodin

mezi podáními těchto dvou léčivých přípravků, snížil expozici aktivnímu metabolitu o 45 % (nasycovací

dávka) a o 40 % (udržovací dávka). Pokles byl spojen s 39 % (nasycovací dávka) a 21 % (udržovací

dávka) snížením inhibice agregace destiček. Očekává se, že podobné interakce vzniknou i při podávání

esomeprazolu s klopidogrelem.

Jak v observačních, tak v klinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinických důsledků

této farmakokinetické (PK)/farmakodynamické (PD) interakce z hlediska vážných kardiovaskulárních

příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podávání omeprazolu nebo

esomeprazolu (viz bod 4.4).

Méně výrazné snížení expozice metabolitu bylo pozorováno při podávání pantoprazolu nebo lansoprazolu.

Při současném podávání pantoprazolu v dávce 80 mg jednou denně byly plazmatické koncentrace

aktivního metabolitu sníženy o 20 % (nasycovací dávka) a o 14 % (udržovací dávka). To bylo spojeno se

snížením střední hodnoty inhibice agregace destiček o 15 % resp. o 11 %. Tyto výsledky značí, že

klopidogrel může být s pantoprazolem podáván.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní léčivé přípravky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2

nebo antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Jiné léčivé přípravky: Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných

léčivých přípravků za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí.

Žádné klinicky významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání

klopidogrelu s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že

farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným podáváním

fenobarbitalu nebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila. Antacida

neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.

Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid, jež jsou metabolizovány CYP2C9, lze

bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2C8: Bylo prokázáno, že klopidogrel zvyšuje expozici

repaglinidu u zdravých dobrovolníků.

In vitro

studie prokázaly, že zvýšená expozice repaglinidu je

způsobena inhibicí CYP2C8 glukuronidovým metabolitem klopidogrelu. Vzhledem k riziku zvýšení

plazmatických koncentrací má být klopidogrel s léčivy, která jsou primárně metabolizována CYP2C8

(např. repaglinid, paklitaxel), současně podáván se zvýšenou opatrností (viz bod 4.4).

Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších

léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny.

Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno množství

léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů, hypolipidemik,

koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a inhibitorů GPIIb/IIIa bez

výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se z

preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky vzhledem k těhotenství, vývoji

embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

Kojení

Není známo, zda se klopidogrel vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly

vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělo v léčbě

přípravkem Clopidogrel ratiopharm GmbH během kojení pokračovat.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebylo prokázáno, že klopidogrel ovlivňuje fertilitu.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Klopidogrel nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 42000 pacientech, kteří se zúčastnili

klinických hodnocení, včetně více než 9000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku nebo déle.

Celkově byl klopidogrel 75 mg/den ve studii CAPRIE srovnatelný s ASA 325 mg/den, bez ohledu na věk,

pohlaví a rasu. Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE, CLARITY

a COMMIT jsou uvedeny níže. Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny

spontánně.

Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh, kdy

bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

Ve studii CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo ASA celková incidence jakéhokoli

krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla obdobná u klopidogrelu i ASA.

Ve studii CURE nedošlo při užívání klopidogrelu plus ASA k žádnému zvýšení incidence

velkých/závažných krvácení během 7 dnů po operaci koronárního bypassu u pacientů, jimž bylo přerušeno

podávání klopidogrelu více než 5 dní před operací. U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací

bypassu klopidogrel podáván, byla frekvence výskytu počet krvácivých příhod 9,6 % u klopidogrelu plus

ASA a 6,3 % u placeba plus ASA.

Ve studii CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem plus

ASA oproti skupině léčené placebem plus ASA. Incidence závažného/velkého krvácení byla u obou

skupin podobná. Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních

charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

Ve studii COMMIT byl celkový počet velkých/významných mimocerebrálních krvácení a počet krvácení

do mozku nízký a v obou skupinách podobný.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení, nebo byly spontánně hlášeny, jsou

uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté (≥1/100,

<1/10), méně časté (≥1/1000, <1/100), vzácné (≥1/10 000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není

známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle

klesající závažnosti.

Třídy orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné, není

známo*

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Trombocytopenie,

leukopenie,

eozinofilie

Neutropenie

včetně závažné

neutropenie

Trombotická

trombocytopenická

purpura (TTP) (viz

bod 4.4), aplastická

anemie, pancytopenie,

agranulocytóza, těžká

trombocytopenie,

získaná hemofilie A,

granulocytopenie,

anemie

Srdeční poruchy

Kounisův syndrom

(vazospastická

alergická angina /

alergický infarkt

myokardu) jako

hypersenzitivní reakce

na klopidogrel*

Poruchy

imunitního

systému

Sérová nemoc,

anafylaktoidní reakce,

zkřížená

hypersenzitivita na

thienopyridiny (jako je

tiklopidin, prasugrel)

(viz bod 4.4)*,

inzulínový

autoimunitní syndrom,

který může vést

k těžké hypoglykémii,

zejména u pacientů

s podtypem HLA

DRA4 (častější u

japonské populace)*

Psychiatrické

poruchy

Halucinace, zmatenost

Poruchy

nervového

systému

Intrakraniální

krvácení (včetně

některých fatálních

případů), bolest

hlavy, parestezie,

závratě

Poruchy chuti, ageuzie

Poruchy oka

Oční krvácení (do

spojivky, oka,

retiny)

Poruchy ucha a

labyrintu

Vertigo

Cévní poruchy

Hematom

Závažné krvácení,

krvácení z operačních

ran, vaskulitida,

hypotenze

Respirační, hrudní

a mediastinální

poruchy

Epistaxe

Krvácení do dýchacího

traktu (hemoptýza,

plicní krvácení),

bronchospasmus,

intersticiální

pneumonie

, eozinofilní

pneumonie

Gastrointestinální

poruchy

Gastrointestinální

krvácení, průjem,

bolesti břicha a

dyspepsie

Žaludeční a

duodenální vřed,

gastritida, zvracení,

nauzea, zácpa,

flatulence

Retroperitoneální

krvácení

Gastrointestinální a

retroperitoneální

krvácení s fatálními

následky,

pankreatitida, kolitida

(včetně ulcerózní nebo

lymfocytární kolitidy),

stomatitida

Poruchy jater a

žlučových cest

Akutní jaterní selhání,

hepatitida, abnormální

výsledky jaterních

testů

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Podlitiny

Vyrážka, svědění,

krvácení do kůže

(purpura)

Bulózní dermatitida

(toxická epidermální

nekrolýza, Stevens-

Johnsonův syndrom,

erythema multiforme,

akutní generalizovaná

exantematózní

pustulóza (AGEP)),

syndrom lékem

indukované

hypersenzitivity,

vyrážka po podání

léku s eozinofilií a

systémovými příznaky

(DRESS), angioedém,

erythematózní nebo

exfoliativní vyrážka,

kopřivka, ekzém,

lichen planus

Poruchy

reprodukčního

systému a prsu

Gynekomastie

Poruchy svalové a

kosterní soustavy a

pojivové tkáně

Muskuloskeletální

krvácení (hemartros),

artralgie, artritida,

myalgie

Poruchy ledvin a

močových cest

Hematurie

Glomerulonefritida,

zvýšení hladiny

kreatininu v krvi

Celkové poruchy a

reakce v místě

aplikace

Krvácení v místě

vpichu

Horečka

Vyšetření

Prodloužení doby

krvácivosti,

snížený počet

neutrofilů, snížený

počet destiček

* Údaje týkající se klopidogrelu s frekvencí „není známo“.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby

hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků

uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým

komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie.

Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená úprava

prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfuzi trombocytů.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiagregancia kromě heparinu,

ATC kód: B01AC04.

Mechanismus účinku

Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí být

metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci destiček.

Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu (ADP) na jeho destičkový

receptor P2Y

a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu GPIIb/IIIa, čímž

je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po celou délku jejich

života (přibližně 7 – 10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se stejnou rychlostí, s jakou

probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty jinými než je ADP, je rovněž

inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit vzniká působením enzymů CYP450, z nichž některé jsou

polymorfní nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů

k adekvátní inhibici agregace destiček.

Farmakodynamické účinky

Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů již

od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7. dnem

podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní dávce

75 mg 40 - 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním hodnotám během

5 dnů po ukončení terapie.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena ve 4 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých bylo

zahrnuto přes 80000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA a CURE, CLARITY a

COMMIT studie porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léčivé přípravky podávány v

kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.

Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění periferních

tepen

Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19 185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným infarktem

myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo prokázaným

onemocněním periferních tepen (ICHDK). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících buď

klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni po dobu 1 až 3 let. V

podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala po dobu prvních několika dnů po

infarktu ASA.

Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr

zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání s

ASA. V analýze „intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1020 příhod

ve skupině ASA (snížení relativního rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95 % interval spolehlivosti IS:

0,2 - 16,4]; p=0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let [interval

spolehlivosti IS: 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza celkové

úmrtnosti, jako druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl mezi klopidogrelem

(5,8 %) a ASA (6,0 %).

V analýze podskupin podle kvalifikace onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková

příhoda a ICHDK) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je u

pacientů zahrnutých do studie pro ICHDK (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt

myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u pacientů

po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli do studie

zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než ASA, ale

statisticky s ASA shodný (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze podskupin podle

věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u pacientů ve věku ≤ 75 let.

Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin, není

jasné, zda rozdíly v hodnotách snížení relativního rizika, které se objevily u jednotlivých kvalifikujících

onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Akutní koronární syndrom

Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace

(nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od

počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischemii. Pacienti museli mít buď

EKG změny odpovídající nové ischemii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu I nebo

troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do skupiny

klopidogrelové (nasycovací dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) nebo do skupiny

placebové (N=6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75 - 325 mg jednou denně) a další

standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE (6,6 %) bylo léčeno

současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90 % pacientů bylo léčeno současně i heparinem a

relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a skupině pacientů léčených

placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (IM) nebo cévní mozková

příhoda] byl zaznamenán u 582 (9,3 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719 (11,4 %) ve

skupině léčené placebem. Snížení relativního rizika (RRR) bylo ve skupině léčené klopidogrelem 20 %,

(95 % IS 10 % - 28 %, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem (17 % snížení relativního rizika při

konzervativní léčbě, 29 % když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární angioplastiku

(PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10 % když podstoupili aortokoronární bypass

(CABG)). V následujících časových intervalech 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíců, bylo snížení relativního

rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový parametr) následující: 22 % (IS 8,6, 33,4),

32 % (IS: 12,8, 46,4), 4 % (IS: -26,9, 26,7), 6 % (IS: -33,5, 34,3) a 14 % (IS: -31,6, 44,2). Po více než

třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby klopidogrel + ASA již nadále nezvyšoval, zatímco

riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).

Užití klopidogrelu v CURE bylo spojeno s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3 %; IS:

24,3 %, 57,5 %) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2 %; IS: 6,5 %, 28,3 %).

Druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo

refrakterní ischemie) byl zaznamenán u 1035 (16,5 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a 1187

(18,8 %) pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14 % snížení relativního rizika (95 % IS

6 %-21 %, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo především statisticky

významným snížením incidence IM [287 (4,6 %) ve skupině léčené klopidogrelem a 363 (5,8 %) ve

skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet rehospitalizací pro nestabilní anginu pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např. nestabilní angina pectoris

nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace, věk,

pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u 2172

pacientů (17 % z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE), prokázaly, že

výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: snížení relativního rizika (RRR) pro

koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP) dosáhlo 26,2 % a pro

sekundární koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, CMP nebo refrakterní

ischémie) dosáhlo RRR 23,9 %. Bezpečnostní profil klopidogrelu v této podskupině pacientů navíc

neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této podskupiny pacientů ve shodě s celkovými

výsledky studie.

Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouhodobých terapiích

kardiovaskulárního systému (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa, hypolipidemika, beta-blokátory

a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA (75-325 mg 1x denně).

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu ověřena

ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a COMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku akutního

infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům byl podáván

klopidogrel (nasycovací dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1752) nebo placebo (n=1739), oboje

v kombinaci s ASA (nasycovací dávka 150-325 mg, následované 75-162 mg/den), fibrinolytikum a ve

vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým parametrem sledování byl

výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou před propuštěním nemocného,

nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením koronarografie. Pro ty pacienty, kterým

nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým parametrem sledování úmrtí nebo rekurence

infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 %

žen, 29,2 % pacientů bylo ve věku 65 a více let. Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky

(68,7 % fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1 % fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5 % heparinem,

78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE inhibitory a 63 % statiny.

Patnáct procent (15 %) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7 % pacientů v placebové skupině dosáhlo

primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7 % snížení absolutního rizika a 36 % snížení

relativního rizika ve prospěch klopidogrelu (95 % IS: 24, 47 %; p<0,001). Tento výsledek byl dán

zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem

specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace infarktu,

použitého fibrinolytika a heparinu.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do

24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to je

s elevací ST, s depresí ST nebo s blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván klopidogrel

(75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci a ASA (162 mg/den) po dobu 28 dní nebo

do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo úmrtí z jakékoliv

příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci bylo 27,8 % žen,

58,4 % nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26 % 70 roků a více) a 54,5 % pacientů bylo léčeno

fibrinolytiky.

Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7 % (p=0,029) a relativní riziko

kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9 % (p=0,002), což

představuje snížení absolutního rizika o 0,5 % resp. 0,9 %. Tento prospěch byl konzistentní nehledě na

věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.

Deeskalace inhibitorů P2Y

u AKS

Ve dvou randomizovaných studiích sponzorovaných zkoušejícími (ISS) - TOPIC a TROPICAL ACS - s

klinickými výsledky, byl hodnocen přechod od silnějšího inhibitoru receptoru P2Y

na klopidogrel ve

spojení s ASA po akutní fázi AKS.

Klinický přínos silnějších inhibitorů P2Y

, tikagreloru a prasugrelu v pivotních studiích se vztahuje k

významnému snížení recidivujících ischemických příhod (včetně akutní a subakutní trombózy stentu (ST),

infarktu myokardu (MI) a urgentní revaskularizace). I když byl přínos u ischemických příhod v průběhu

prvního roku konzistentní, větší snížení recidivy ischemických příhod po AKS bylo pozorováno během

prvních dnů po zahájení léčby. Naproti tomu,

post-hoc

analýzy prokázaly statisticky významné zvýšení

rizika krvácení u silnějších inhibitorů P2Y

, vyskytujícího se převážně v průběhu udržovací fáze, po

prvním měsíci po AKS. Studie TOPIC and TROPICAL ACS byly navrženy tak, aby zkoumaly, jak

zmírnit krvácivé příhody při zachování účinnosti.

Studie

TOPIC

Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome

Tato zkoušejícím sponzorovaná, randomizovaná, otevřená studie zahrnovala pacienty s AKS vyžadujícími

PCI. Pacienti užívající ASA a silnější blokátor P2Y

a bez nežádoucího účinku po dobu jednoho měsíce

byli určeni k přechodu na léčbu fixní dávkou ASA s klopidogrelem (de-escalated dual antiplatelet therapy

(DAPT)) nebo pokračovali v jejich původním léčebném režimu (nezměněný DAPT).

Analýza byla provedena celkem u 645 z 646 pacientů se STEMI nebo NSTEMI nebo nestabilní anginou

pectoris (deeskalovaná DAPT (n=322); nezměněná DAPT (n=323)). V následném roce bylo provedeno

sledování u 316 pacientů (98,1 %) v deeskalované DAPT skupině a u 318 pacientů (98,5 %) v nezměněné

DAPT skupině. Medián doby sledování pro obě skupiny činil 359 dní. Charakteristiky sledovaného

souboru byly podobné v obou skupinách.

Primární výstup zahrnující kardiovaskulární smrt, cévní mozkové příhody, urgentní revaskularizace a

BARC (Bleeding Academic Research Consortium) krvácení ≥2 za jeden rok po AKS se vyskytl u

43 pacientů (13,4 %) v deeskalované DAPT skupině a u 85 pacientů (26,3 %) v nezměněné DAPT

skupině (p<0,01). Tento statisticky významný rozdíl byl především způsoben menším výskytem

krvácivých příhod, bez rozdílu zjištěného v ischemických cílových parametrech (p = 0,36), zatímco

BARC ≥2 krvácení se vyskytlo méně často v deeskalované DAPT skupině (4,0 %) ve srovnání s 14,9 % v

nezměněné DAPT skupině (p<0,01). Krvácivé příhody definované všechny jako BARC se vyskytly u

30 pacientů (9,3 %) v deeskalované DAPT skupině a u 76 pacientů (23,5 %) v nezměněné DAPT skupině

(p<0,01).

Studie

TROPICAL-ACS

Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet

Treatment for Acute Coronary Syndromes

Tato randomizovaná otevřená studie zahrnovala 2610 pacientů s AKS s pozitivním biomarkerem po

úspěšném PCI. Pacienti byli randomizováni, aby užívali buď prasugrel 5 nebo 10 mg/den (dny 0-14)

(n=1309) nebo prasugrel 5 nebo 10 mg/den (dny 0-7), a pak byli deeskalováni na klopidogrel 75 mg/den

(dny 8-14) (n=1309) v kombinaci s ASA (<100 mg/den). Ve dni 14 byl proveden test funkce krevních

destiček (PFT). Pouze pacienti užívající prasugrel pokračovali v léčbě 11,5 měsíce.

Deeskalovaní pacienti podstoupili testování reziduální vysoké reaktivity krevních destiček (HPR - high

platelet reactivity). Pokud byla HPR ≥46 jednotek, pacienti byli převedení zpět na prasugrel 5 nebo

10 mg/den po dobu 11,5 měsíce; pokud byla HPR <46 jednotek, pacienti pokračovali v užívání

klopidogrelu 75 mg/den po dobu 11,5 měsíce. Proto rameno řízené deeskalace zahrnovalo pacienty buď na

prasugrelu (40 %) nebo klopidogrelu (60 %). Všichni pacienti pokračovali v léčbě ASA a byli sledováni

po dobu jednoho roku.

Primární cíl (kombinovaný výskyt kardiovaskulární smrti, infarktu myokardu, mozkové mrtvice a stupně

krvácení BARC ≥2 za 12 měsíců) byl splněn průkazem non-inferiority. 95 pacientů (7 %) v řízené

deeskalované skupině a 118 pacientů (9 %) v kontrolní skupině (p non-inferiorita=0,0004) mělo příhodu.

Řízená deeskalace nevyústila ani ve zvýšené kombinované riziko ischemické příhody (2,5 % v

deeskalované skupině vs 3,2 % v kontrolní skupině; p non-inferiorita=0,0115), ani v klíčový sekundární

cíl, krvácení BARC ≥2 ((5 %) v deeskalované skupině oproti 6 % v kontrolní skupině (p=0,23)).

Kumulativní výskyt všech krvácivých příhod (BARC třída 1 až 5) byl 9 % (114 případů) v řízené

deeskalované skupině oproti 11 % (137 případů) v kontrolní skupině (p=0,14).

Pediatrická populace

Ve studii zvyšování dávky, která zahrnovala 86 novorozenců nebo kojenců ve věku do 24 měsíců

s rizikem trombózy (PICOLO), bylo hodnoceno podávání klopidogrelu v následných dávkách 0,01; 0,1 a

0,2 mg/kg u novorozenců a kojenců, a 0,15 mg/kg pouze u novorozenců. Při dávce 0,2 mg/kg bylo

dosaženo průměrné inhibice o 49,3 % (5 µM ADP-indukovaná agregace destiček), což bylo srovnatelné

s podáváním přípravku Clopidogrel ratiopharm GmbH v dávce 75 mg/den u dospělých.

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii s paralelní skupinou (CLARINET), která zahrnovala

906 pediatrických pacientů (novorozenců a kojenců) s cyanotickými vrozenými srdečními vadami, kterým

byl zaveden systémově-plicnicový shunt, byli pacienti randomizováni k léčbě klopidogrelem 0,2 mg/kg

(n=467) nebo placebem (n=439) při současném podávání základní léčby až do doby druhé fáze

chirurgické léčby. Průměrná doba od zavedení shuntu do prvního podání léčby v rámci studie byla 20 dní.

Přibližně 88 % pacientů dostávalo současně ASA (v rozmezí od 1 do 23 mg/kg/den). Mezi skupinami

nebyl zjištěn signifikantní rozdíl z hlediska primárního složeného cílového parametru studie, tj. úmrtí,

trombóza shuntu nebo intervence z důvodu kardiální indikace před dosažením 120 dnů věku, které

následovaly po události trombotického původu (89 [19,1 %] ve skupině léčené klopidogrelem a 90

[20,5 %] ve skupině s placebem) (viz bod 4.2). Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem ve skupině

s klopidogrelem i placebem bylo krvácení, nicméně v četnosti výskytu krvácení nebyl mezi oběma

skupinami statisticky významný rozdíl. V dlouhodobém sledování bezpečnosti v této studii dostávalo 26

pacientů, kteří měli v jednom roce věku stále zaveden shunt, klopidogrel až do věku 18 měsíců. Během

tohoto dlouhodobého sledování po léčbě nebyla zaznamenána žádná nová podezření ohledně bezpečnosti

přípravku.

Klinické studie CLARINET a PICOLO byly provedeny s rekonstituovaným roztokem klopidogrelu. Ve

studii relativní biologické dostupnosti u dospělých byl při srovnání se schválenými tabletami prokázán u

rekonstituovaného roztoku klopidogrelu obdobný rozsah a mírně vyšší rychlost absorpce hlavního

(inaktivního) metabolitu v oběhovém systému.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.

Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 – 2,5 ng/ml po

jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě měření

vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.

Distribuce

Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se

in vitro

reverzibilně vážou na plazmatické

proteiny (z 98 % resp. z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba

in vitro

saturovatelná.

Biotransformace

Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech.

In vitro

in vivo

je klopidogrel metabolizován

dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na

inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována mnoha

enzymy cytochromu P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-

klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní

metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. Aktivní metabolit je vytvářen převážně CYP2C19 pomocí

několika dalších enzymů CYP, včetně CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Aktivní thiolový metabolit, který

byl izolován

in vitro

, se rychle a ireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje agregaci

destiček.

aktivního metabolitu po jednorázové nasycovací dávce 300 mg klopidogrelu je dvakrát větší, než po

čtyřech dnech podávání 75 mg udržovací dávky. C

je dosažena přibližně 30 až 60 minut po podání.

Eliminace

Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného

C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí a

přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas

klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu činí

8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

Farmakogenetika

CYP2C19 se podílí na vzniku aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu.

Farmakokinetika a protisrážlivý účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na genotypu

CYP2C19, jak bylo měřeno

ex vivo

stanovením agregace destiček.

Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3

jsou nefunkční. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 tvoří většinu alel se sníženou funkcí v bělošské (85 %)

a v asijské (99 %) populaci pomalých metabolizátorů. Ostatní alely spojované s nepřítomností nebo se

sníženým metabolismem jsou méně časté a zahrnují: CYP2C19*4, *5, *6, *7 a 8. Jak je uvedeno výše,

pacient se statutem pomalého metabolizátora bude mít dvě nefunkční alely. Publikované údaje o

genotypových frekvencích pomalých metabolizátorů CYP2C19 udávají zhruba 2 % v bělošské populaci,

4 % v černošské populaci a 14 % u Číňanů. Jsou k dispozici testy pro zjištění pacientova genotypu

CYP2C19.

Ve zkřížené studii zahrnující 40 zdravých subjektů, přičemž v každé ze čtyř skupin metabolizátorů

CYP2C19 (ultrarychlí, rychlí, středně rychlí a pomalí) bylo 10 subjektů, byly hodnoceny farmakokinetické

a protisrážlivé odpovědi při podávání dávky 300 mg a následně 75 mg/den, a 600 mg a následně

150 mg/den, v obou případech celkem po dobu 5 dní (ustálený stav). Mezi ultrarychlými, rychlými a

středně rychlými metabolizátory nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly v expozici aktivnímu

metabolitu a ve střední hodnotě inhibice agregace destiček (IPA). U pomalých metabolizátorů byla

expozice aktivnímu metabolitu snížena o 63-71 % ve srovnání s rychlými metabolizátory. V dávkovacím

režimu 300 mg/75 mg byly u pomalých metabolizátorů se střední hodnotou IPA (5 μmol ADP) 24 %

(24 hodin) a 37 % (den 5) protisrážlivé odpovědi sníženy, ve srovnání s IPA 39 % (24 hodin) a 58 %

(den 5) u rychlých metabolizátorů a 37 % (24 hodin) a 60 % (den 5) u středně rychlých metabolizátorů.

V případě dávkovacího režimu 600 mg/150 mg byla u pomalých metabolizátorů expozice aktivnímu

metabolitu vyšší, než při režimu 300 mg/75 mg. Kromě toho byly hodnoty IPA 32 % (24 hodin) a 61 %

(den 5), což byly hodnoty vyšší než u pomalých metabolizátorů v režimu 300 mg/75 mg, a byly obdobné

jako u jiných skupin metabolizátorů CYP2C19 dostávajících dávky 300 mg/75 mg. V klinických studiích

dosud nebyl pro tuto populaci pacientů stanoven odpovídající dávkovací režim.

V souladu s výše uvedenými výsledky bylo metaanalýzou 6 studií zahrnujících 335 subjektů léčených

klopidogrelem v ustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivnímu metabolitu u středně rychlých

metabolizátorů byla snížena o 28 % a u pomalých metabolizátorů o 72 %, zatímco inhibice agregace

destiček (5 μmol ADP) byla snížena, přičemž IPA byla o 5,9 % resp. 21,4 % nižší než u rychlých

metabolizátorů.

Vliv genotypu CYP2C19 na klinický výsledek u pacientů léčených klopidogrelem ještě nebyl

v prospektivních randomizovaných kontrolovaných klinických studiích hodnocen. Pro vyhodnocení jeho

vlivu však byla u pacientů léčených klopidogrelem provedena řada retrospektivních analýz, z nichž jsou

známy výsledky genotypu: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),

TRITON-TIMI 38 (n=1477), and ACTIVE-A (n=601), stejně jako množství publikovaných kohortních

studií.

Ve studii TRITON-TIMI 38 a 3 kohortních studiích (Collet, Sibbig, Giusti) byl u kombinované skupiny

pacientů se statutem buď středně rychlých nebo pomalých metabolizátorů vyšší výskyt kardiovaskulárních

příhod (úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) nebo trombózy stentu ve srovnání s rychlými

metabolizátory.

Ve studii CHARISMA a v jedné kohortní studii (Simon) byl pozorován zvýšený výskyt příhod pouze u

pomalých metabolizátorů ve srovnání s rychlými metabolizátory.

Ve studiích CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jedné kohortní studii (Trenk) nebyl zjištěn zvýšený výskyt

příhod na základě metabolického statutu.

Žádná z těchto analýz nebyla dostatečná pro zjištění odlišností výsledku u pomalých metabolizátorů.

Zvláštní populace

Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:

Porucha funkce ledvin

Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí

(clearance kreatininu 5 -15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší (25 %)

než u zdravých jedinců, nicméně, prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých

dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u všech

pacientů.

Porucha funkce jater

Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů s těžkou poruchou

funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých dobrovolníků.

Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.

Rasa

Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se liší

v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné omezené

údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny. Ty

se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25násobku expozice u člověka, které je dosaženo při

podávání klinických dávek 75 mg/den, a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy podílející se na

metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní enzymy

pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí potíže/intolerabilita

(gastritida, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů myším a

104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25násobek expozice u

člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řadě

in vitro

in vivo

studií genotoxicity a nevykazoval žádnou genotoxickou

aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců ani samic a není teratogenní ani u

potkanů ani u králíků. U kojících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje potomstva.

Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným

klopidogrelem ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto

vyloučit jejich účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Makrogol 6000

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Krospovidon typ A

Hydrogenovaný ricinový olej

Potah:

Makrogol 6000

Ethylcelulosa (E462)

Oxid titaničitý (E171)

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

3 roky

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30°C.

Uchovávejte v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5Druh obalu a obsah

balení

Al/Al blistry obsahující 7, 14, 28, 30, 50, 84, 90 a 100 potahovaných tablet, balené v papírových

krabičkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Archie Samuel s.r.o.

Slunná 16

61700 Brno

Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/541/001 - Krabičky se 14 potahovanými tabletami v Al/Al blistrech

EU/1/09/541/002 - Krabičky s 28 potahovanými tabletami v Al/Al blistrech

EU/1/09/541/003 - Krabičky se 30 potahovanými tabletami v Al/Al blistrech

EU/1/09/541/004 - Krabičky s 50 potahovanými tabletami v Al/Al blistrech

EU/1/09/541/005 - Krabičky s 84 potahovanými tabletami v Al/Al blistrech

EU/1/09/541/006 - Krabičky s 90 potahovanými tabletami v Al/Al blistrech

EU/1/09/541/007 - Krabičky se 100 potahovanými tabletami v Al/Al blistrech

EU/1/09/541/008 - Krabičky se 7 potahovanými tabletami v Al/Al blistrech

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. července 2009

Datum posledního prodloužení registrace: 22. května 2014

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/

Přečtěte si celý dokument

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2012. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/670864/2012

EMEA/H/C/001165

Souhrn zprávy EPAR určený pro veřejnost

Clopidogrel ratiopharm GmbH

clopidogrelum

Tento dokument je souhrnem Evropské veřejné zprávy o hodnocení (European Public Assessment

Report, EPAR) pro přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH. Objasňuje, jakým způsobem Výbor pro

humánní léčivé přípravky (CHMP) vyhodnotil tento přípravek, aby mohl vypracovat své stanovisko

k vydání rozhodnutí o registraci a doporučení ohledně podmínek pro používání přípravku Clopidogrel

ratiopharm GmbH.

Co je Clopidogrel ratiopharm GmbH?

Clopidogrel ratiopharm GmbH je léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku klopidogrel. Je dostupný

ve formě tablet (75 mg).

Přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH je „generikum“. To znamená, že přípravek Clopidogrel

ratiopharm GmbH je obdobou „referenčního přípravku“, který je již v Evropské unii registrován, a sice

přípravku Plavix. Více informací o generikách naleznete v příslušném dokumentu otázek a odpovědí

K čemu se přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH používá?

Přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH se používá u dospělých k prevenci aterotrombotických příhod

(potíží způsobených krevními sraženinami a ztvrdnutím krevních cév). Přípravek Clopidogrel

ratiopharm GmbH může být podáván následujícím skupinám pacientů:

pacienti, kteří nedávno prodělali infarkt myokardu (srdeční záchvat). Léčbu přípravkem Clopidogrel

ratiopharm GmbH lze zahájit v průběhu několika málo dnů po záchvatu a až 35 dnů po něm;

pacienti, kteří nedávno prodělali ischemickou cévní mozkovou příhodu (mozkovou příhodu

způsobenou nedostatečným krevním zásobením části mozku). Léčbu přípravkem Clopidogrel

ratiopharm GmbH lze zahájit od 7 dnů do 6 měsíců po mozkové příhodě;

pacienti s onemocněním periferních tepen (potížemi s průtokem krve v tepnách);

pacienti, kteří trpí onemocněním nazývaným „akutní koronární syndrom“, v případech, kdy by

přípravek měl být užíván spolu s aspirinem (jiným léčivým přípravkem zabraňujícím vytváření

krevních sraženin), a to včetně pacientů, kterým byl zaveden koronární stent (krátká trubička,

která se vkládá do tepny a zabraňuje jejímu uzavírání). Přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH

může být používán u pacientů s infarktem myokardu s „elevací ST segmentu“ (abnormálními

výsledky na elektrokardiogramu neboli EKG), pokud se lékař domnívá, že by pro ně mohla být

léčba tímto přípravkem prospěšná. Přípravek může být používán rovněž u pacientů, kteří

nevykazují abnormální výsledky na EKG, pokud mají nestabilní anginu pectoris (závažný typ bolesti

na hrudi) nebo prodělali „non-Q“ infarkt myokardu.

Výdej tohoto léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

Jak se přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH používá?

Standardní dávka přípravku Clopidogrel ratiopharm GmbH je jedna 75mg tableta jednou denně.

V případě akutního koronárního syndromu se přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH užívá spolu

s aspirinem a léčba je obvykle zahájena podáním úvodní dávky v podobě čtyř 75mg tablet. Poté

následuje užívání běžné dávky 75 mg jednou denně po dobu nejméně 4 týdnů (v případě infarktu

myokardu s elevací ST segmentu) nebo po dobu až 12 měsíců (v případě koronárního syndromu bez

elevace ST segmentu).

Jak přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH působí?

Klopidogrel, léčivá látka v přípravku Clopidogrel ratiopharm GmbH, zabraňuje agregaci krevních

destiček. To znamená, že pomáhá předcházet tvorbě krevních sraženin. Srážení krve probíhá díky

agregaci (shlukování) speciálních buněk přítomných v krvi, které se nazývají krevní destičky.

Klopidogrel brání krevním destičkám v agregaci tím, že znemožňuje navázání látky nazývané ADP na

určitý receptor na jejich povrchu. To způsobuje, že destičky ztrácejí schopnost se „lepit“, čímž se

snižuje riziko tvorby krevních sraženin a napomáhá prevenci dalšího srdečního záchvatu či mozkové

příhody.

Jak byl přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH zkoumán?

Vzhledem k tomu, že přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH je generikum, studie přípravku na

pacientech se omezily pouze na testy zaměřené na prokázání jeho bioekvivalence s referenčním

přípravkem Plavix. Dva léčivé přípravky jsou bioekvivalentní, pokud produkují stejné hladiny léčivé

látky v těle.

Jaké jsou přínosy a rizika přípravku Clopidogrel ratiopharm GmbH?

Jelikož přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH je generikum, které je bioekvivalentní s referenčním

přípravkem, jeho přínosy a rizika se považují za shodné s přínosy a riziky referenčního přípravku.

Na základě čeho byl přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH schválen?

Výbor CHMP dospěl k závěru, že v souladu s požadavky Evropské unie bylo prokázáno, že přípravek

Clopidogrel ratiopharm GmbH je kvalitativně srovnatelný a bioekvivalentní s přípravkem Plavix.

Stanovisko výboru CHMP proto bylo takové, že stejně jako u přípravku Plavix přínosy přípravku

Clopidogrel ratiopharm GmbH převyšují zjištěná rizika. Výbor doporučil, aby přípravku Clopidogrel

ratiopharm GmbH bylo uděleno rozhodnutí o registraci.

Clopidogrel ratiopharm GmbH

EMA/670864/2012

strana 2/3

Clopidogrel ratiopharm GmbH

EMA/670864/2012

strana 3/3

Další informace o přípravku Clopidogrel ratiopharm GmbH

Evropská komise udělila rozhodnutí o registraci přípravku Clopidogrel ratiopharm GmbH platné v celé

Evropské unii dne 28. července 2009.

Plné znění Evropské veřejné zprávy o hodnocení (EPAR) pro přípravek Clopidogrel ratiopharm GmbH je

k dispozici na internetových stránkách agentury na adrese ema.europa.eu/Find medicine/Human

medicines/European public assessment reports. Další informace o léčbě přípravkem Clopidogrel

ratiopharm GmbH naleznete v příbalové informaci (rovněž součástí zprávy EPAR) nebo kontaktujte

svého lékaře či lékárníka.

Na internetových stránkách agentury je rovněž k dispozici plné znění zprávy EPAR pro referenční

přípravek.

Tento souhrn byl naposledy aktualizován v 11-2012.

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace