BOSENTAN RATIOPHARM Potahovaná tableta 125MG

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
MONOHYDRÁT BOSENTANU (BOSENTANUM MONOHYDRICUM)
Dostupné s:
ratiopharm GmbH, Ulm
ATC kód:
C02KX01
INN (Mezinárodní Name):
MONOHYDRATE BOSENTAN (BOSENTAN MONOHYDRATE)
Dávkování:
125MG
Léková forma:
Potahovaná tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
120 II Blistr
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
BOSENTAN
Přehled produktů:
BOSENTAN RATIOPHARM
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
58/ 181/16-C

Přečtěte si celý dokument

sp. zn. sukls264770/2017

Příbalová informace: informace pro

uživatele

Bosentan ratiopharm 125 mg

Potahované tablety

bosentanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek

užívat

,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud

u Vás

vyskytne

kterýkoli

nežádoucích

účinků,

sdělte

svému

lékaři

nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co n

aleznete v této

příbalové informaci

Co je Bosentan ratiopharm a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Bosentan ratiopharm užívat

Jak se Bosentan ratiopharm užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak Bosentan ratiopharm uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je Bosentan ratiopharm a k

čemu se používá

Tablety přípravku Bosentan ratiopharm obsahují bosentan. Ten blokuje přirozeně se vyskytující

hormon nazývaný endotelin-1 (ET-1), který způsobuje zužování krevních cév. Přípravek Bosentan

ratiopharm proto způsobuje rozšíření krevních cév a patří ke skupině léků zvaných „antagonisté

endothelinových receptorů“.

Přípravek Bosentan ratiopharm se používá k léčbě:

Plicní arteriální hypertenze

(PAH): PAH je onemocnění vyznačující se závažným zúžením

krevních cév v plicích, což má za následek vysoký krevní tlak v krevních cévách (plicních

tepnách), které přivádějí krev od srdce do plic. Tento tlak snižuje množství kyslíku, který se v

plicích

může

dostat

krve,

což

způsobuje

větší

obtížnost

fyzické

aktivity.

Přípravek

Bosentan ratiopharm rozšiřuje plicní tepny, a tím srdci usnadňuje čerpání krve těmito tepnami.

Tím se snižuje krevní tlak a zmírňují se příznaky.

Bosentan ratiopharm se používá k léčbě pacientů s plicní arteriální hypertenzí (PAH), kteří jsou

zařazeni do třídy III, ke zlepšení zátěžové kapacity (schopnosti podávat fyzický výkon) a příznaků.

“Třída” označuje závažnost onemocnění: “třída III” označuje výrazné omezení fyzické aktivity. Určitá

zlepšení byla zaznamenána i u pacientů s PAH třídy II. “Třída II” zahrnuje mírné omezení fyzické

aktivity. Typy PAH, při kterých je přípravek Bosentan ratiopharm indikován, jsou:

primární (bez známé příčiny nebo dědičná);

způsobená sklerodermií (také nazývaná systémová skleróza, onemocnění, které se vyznačuje

nenormálním růstem pojivové tkáně, která je oporou pro kůži a jiné orgány);

způsobená

vrozenými

srdečními

vadami

zkraty

(abnormálními

propojeními),

které

způsobují nenormální průtok krve srdcem a plícemi.

Vřed

y

na prstech: (boláky na

prstech na

rukou a

nohou) u dospělých pacientů s

onemocněním

zvaným

sklerodermie.

Přípravek

Bosentan

ratiopharm

snižuje

počet

nově

vzniklých vředů na prstech.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete

Bosentan ratiopharm

užívat

N

eužívejte přípravek Bosentan ratiopharm

jestliže jste alergický(á) na bosentan

nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6)

jestliže

máte problémy s játry

(zeptejte se svého lékaře)

jestliže

jste

těhotná

nebo

byste

mohla

otěhotnět

protože

nepoužíváte

spolehlivou

antikoncepční metodu. Přečtěte si informace v části „Antikoncepce“ a „Další léčivé přípravky

a přípravek Bosentan ratiopharm“

jestliže

užíváte cyklosporin A

(lék používaný po transplantaci nebo k léčbě lupénky).

Pokud se Vás cokoli z tohoto týká, sdělte to svému lékaři.

Upozornění a opatření

V

yšetření, která provede lékař před léčbou

krevní test k vyšetření jaterních funkcí

krevní test k vyšetření chudokrevnosti (anemie) (nízký hemoglobin)

těhotenský test, pokud jste žena, která může otěhotnět

Bylo zjištěno, že někteří pacienti užívající přípravek Bosentan ratiopharm mají abnormální výsledky

testů jaterních funkcí a chudokrevnost (nízký hemoglobin).

Vyšetření, která bude lékař provádět během léčby

Váš lékař zajistí během léčby přípravkem Bosentan ratiopharm pravidelné provádění krevních testů k

ověření změn funkce jater a hladiny hemoglobinu.

Ohledně všech těchto testů také sledujte Kartu pacienta (najdete ji uvnitř balení tablet přípravku

Bosentan ratiopharm). Pravidelné provádění těchto testů je důležité po celou dobu užívání přípravku

Bosentan ratiopharm. Doporučujeme Vám zapsat si datum posledního a také datum příštího testu

(zeptejte se na toto datum svého lékaře) do Karty pacienta, což Vám usnadní si zapamatovat den

provedení dalšího testu.

Krevní testy ke zjištění funkce jater

Budou se provádět každý měsíc po dobu léčby přípravkem Bosentan ratiopharm. Při zvýšení dávky se

po dvou týdnech provede test navíc.

Krevní testy na chudokrevnost (anemii)

Budou se provádět každý měsíc po dobu prvních 4 měsíců léčby, poté každé tři měsíce, protože u

pacientů užívajících přípravek Bosentan ratiopharm se může rozvinout chudokrevnost.

Pokud jsou tyto výsledky abnormální, Váš lékař může rozhodnout o snížení dávky nebo zastavení

léčby přípravkem Bosentan ratiopharm a provést další testy k vyšetření příčiny.

Děti a dospívající

Přípravek Bosentan ratiopharm se NEDOPORUČUJE u dětských pacientů se systémovou sklerózou a

probíhajícím vředovým onemocněním prstů. Viz také bod 3. Jak se přípravek Bosentan ratiopharm

užívá.

Další léčivé přípravky a přípravek Bosentan ratiopharm

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

užíval (a) nebo které možná budete užívat.

Je zvláště důležité, abyste svému lékaři sdělil (a), zda užíváte:

cyklosporin A (lék užívaný po transplantacích a při léčbě lupénky), který se nesmí užívat

současně s přípravkem Bosentan ratiopharm

sirolimus nebo takrolimus, léky, které se užívají po transplantacích, protože tyto léky se

nedoporučuje užívat současně s přípravkem Bosentan ratiopharm

glibenklamid (lék užívaný při cukrovce), rifampicin (k léčbě tuberkulózy), flukonazol a

ketokonazol (k léčbě plísňových onemocnění), nevirapin (lék k léčbě HIV), protože tyto léky

se nedoporučuje užívat současně s přípravkem Bosentan ratiopharm

další léky k léčbě infekce HIV, jejichž současné užívání s přípravkem Bosentan ratiopharm

může vyžadovat zvláštní sledování

hormonální antikoncepční přípravky, protože nejsou účinné jako jediný způsob antikoncepce,

pokud

užíváte

přípravek

Bosentan

ratiopharm.

Uvnitř

balení

tablet

přípravku

Bosentan

ratiopharm naleznete Kartu pacienta, kterou si musíte pečlivě přečíst. Váš lékař a/nebo

gynekolog určí způsob antikoncepce, který je pro Vás vhodný.

jiné léky k léčbě plicní hypertenze: sildenafil a tadalafil

warfarin (léčivý přípravek snižující srážlivost krve)

simvastatin (používá se k léčbě vysoké hladiny cholesterolu)

Ženy v reprodukčním věku

NEUŽÍVEJTE Bosentan ratiopharm, pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět.

Těhotenské testy

Bosentan ratiopharm může poškodit nenarozené děti počaté před zahájením nebo během léčby. Pokud

jste žena, která může otěhotnět, vyzve Vás lékař k provedení těhotenského testu před zahájením

užívání a pravidelně během užívání přípravku Bosentan ratiopharm.

Antikoncepce

Pokud je možné, že byste mohla otěhotnět, používejte při užívání přípravku Bosentan ratiopharm

spolehlivý

způsob

antikoncepce.

Váš

lékař

nebo

gynekolog

Vám

poradí

spolehlivý

způsob

antikoncepce

při

užívání

přípravku

Bosentan

ratiopharm.

Bosentan

ratiopharm

může

způsobit

neúčinnost hormonální antikoncepce (podávané například

ústy, v

injekci,

implantované

nebo v

kožních náplastech). Pokud tedy používáte hormonální antikoncepci, MUSÍTE též používat bariérový

způsob (například ženský kondom, pesar, vaginální houbu nebo Váš partner musí též používat

kondom). V balení tablet přípravku Bosentan ratiopharm naleznete Kartu pacienta. Vyplňte si ji a při

příští návštěvě vezměte ke svému lékaři, aby Váš lékař či gynekolog mohl zhodnotit, zda potřebujete

další či alternativní spolehlivou antikoncepci. Pokud užíváte Bosentan ratiopharm a jste ve věku, kdy

můžete otěhotnět, doporučuje se provádět těhotenské testy každý měsíc.

Pokud otěhotníte při užívání přípravku Bosentan ratiopharm nebo plánujete otěhotnět v nejbližší

budoucnosti, sdělte to ihned svému lékaři.

Kojení

Svého lékaře

ihned

informujte,

pokud

kojíte

Doporučuje

přerušit

kojení,

pokud

Vám

předepsán Bosentan ratiopharm, protože není známo, přechází-li tento lék do mateřského mléka.

Plodnost

Pokud jste muž užívající přípravek Bosentan ratiopharm, je možné, že tento lék může snížit počet

spermií. Nelze vyloučit, že by to mohlo mít vliv na Vaši schopnost zplodit dítě. Pokud k tomu máte

nějaké otázky nebo to u Vás vyvolává obavy, poraďte se se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Bosentan ratiopharm nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo

obsluhovat stroje. Přípravek Bosentan ratiopharm však může způsobit hypotenzi (nízký krevní tlak),

která může vyvolat pocit závratě, ovlivnit Váš zrak a ovlivnit Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Pokud tedy máte při užívání přípravku Bosentan ratiopharm závratě nebo rozmazané vidění, nesmíte

řídit dopravní prostředky ani obsluhovat přístroje nebo stroje.

3.

Jak se

přípravek

Bosentan ratiopharm

užívá

Léčba přípravkem Bosentan ratiopharm má být zahájena a sledována pouze lékařem se zkušenostmi s

léčbou plicní arteriální hypertenze nebo systémové sklerózy. Vždy užívejte tento přípravek přesně

podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Přípravek Bosentan ratiopharm s jídlem a pitím

Přípravek Bosentan ratiopharm lze užívat s jídlem nebo nalačno.

Doporučená dávka

Dospělí

Léčba dospělých se obvykle zahajuje dávkou 62,5 mg dvakrát denně (ráno a večer) podávanou po

dobu prvních 4 týdnů; poté Váš lékař obvykle doporučí užívání 125mg tablety dvakrát denně v

závislosti na tom, jak na léčbu přípravkem s obsahem bosentanu reagujete.

Upozorňujeme, že Bosentan ratiopharm je dostupný pouze v síle 125mg. Pro zahájení léčby je třeba

použít jiný léčivý přípravek s obsahem bosentanu 62,5mg.

Použití u dětí

a dospívající

ch

Doporučení pro dávkování u dětí je určeno pouze pro PAH. U dětí ve věku 1 roku a starších se léčba

přípravkem Bosentan ratiopharm obvykle zahajuje dávkou 2 mg na kg tělesné hmotnosti dvakrát

denně (ráno a večer). Lékař Vám s dávkováním poradí.

Upozorňujeme, že bosentan je k dispozici také ve formě dispergovatelných (rozpustných) tablet o síle

32 mg, které mohou usnadnit správné dávkování u dětí a pacientů s nízkou tělesnou hmotností nebo u

těch, kteří mají problém s polykáním potahovaných tablet.

Pokud máte pocit, že je účinek přípravku Bosentan ratiopharm příliš silný nebo příliš slabý, sdělte to

svému lékaři, aby bylo možné určit, zda není nutné změnit dávku.

Jak se přípravek Bosentan

ratiopharm

užívá

Tablety se užívají ráno a večer a zapíjejí se vodou. Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

estliže jste užil(a) více přípravku Bosentan

ratiopharm

, než jste měl(a)

Pokud si vezmete více tablet, než jste měl(a), ihned kontaktujte svého lékaře.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Bosentan

ratiopharm

Pokud si zapomenete

vzít

přípravek

Bosentan

ratiopharm,

vezměte

si dávku

ihned, jakmile

vzpomenete, potom pokračujte v užívání v obvyklou dobu. NEZDVOJNÁSOBUJTE následující

dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Bosentan

ratiopharm

Náhlé

ukončení

léčby

přípravkem

Bosentan

ratiopharm

může

vést

zhoršení

příznaků.

NEUKONČUJTE užívání přípravku Bosentan ratiopharm, aniž by Vám k tomu dal pokyn Váš lékař.

Váš lékař Vám může říci, abyste několik dní před úplným ukončením léčby dávku snížil(a).

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Nejzávažnější nežádoucí účinky bosentanu jsou:

abnormální funkce jater, která může postihnout více než 1 z 10 osob

chudokrevnost (anemie) (nedostatek červených krvinek), která může postihnout až 1 osobu z

10. Chudokrevnost může někdy vyžadovat krevní transfuzi.

Během léčby přípravkem Bosentan ratiopharm Vám budou sledovány hodnoty jaterních a krevních

testů (viz bod 2). Je důležité, abyste absolvoval(a) tyto testy tak, jak určil lékař.

Známky toho, že játra nemusí správně pracovat, zahrnují:

pocit na zvracení (nucení na zvracení)

zvracení

horečku (vysokou teplotu)

bolest břicha, žaludku

žloutenku (zežloutnutí kůže nebo očního bělma)

tmavé zbarvení moče

svědění kůže

netečnost nebo únavu (neobvyklý pocit únavy nebo vyčerpání)

příznaky podobné chřipce (bolest kloubů a svalů s horečkou)

Pokud si všimnete kteréhokoli z těchto příznaků,

sdělte to ihned svému lékaři

.

Další nežádoucí účinky

Velmi časté

(mohou postihnout

více než 1 z 10 pacientů

Bolest hlavy

Otok (otok nohou a kotníků nebo jiné známky zadržování tekutin)

Časté

(mohou postihnout

až 1 z

10

pacientů

Zarudlý vzhled nebo zrudnutí kůže

Reakce z přecitlivělosti (včetně zánětu kůže, svědění a vyrážky)

Gastroezofageální reflux (návrat kyselého žaludečního obsahu do jícnu)

Průjem

Mdloby (synkopa)

Palpitace (rychlé nebo nepravidelné bušení srdce)

Nízký krevní tlak

Ucpaný nos

Méně časté

(mohou postihnout

až 1 ze 100

pacientů

Trombocytopenie (nízký počet krevních destiček)

Neutropenie/leukopenie (nízký počet bílých krvinek)

Zvýšené hodnoty testů funkce jater s hepatitidou (zánětem jater), včetně možného zhoršení

skryté hepatitidy, a/nebo žloutenkou (zežloutnutím kůže a očního bělma)

Vzácné

(mohou postihnout

až 1 z

1000

pacientů

Anafylaxe (celková alergická reakce), angioedém (otok, nejčastěji okolo očí, rtů, jazyka nebo

v krku)

Cirhóza (zjizvení) jater, jaterní selhání (závažná porucha funkce jater)

Neznámá frekvence (frekvenci nelze z

dostupných údajů určit)

Rozmazané vidění

Další nežádoucí účinky u dětí a dospívajících

U dětí užívajících přípravek Bosentan ratiopharm byly hlášeny stejné nežádoucí účinky jako u

dospělých.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv,

Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek. Nahlášením

nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak

přípravek

Bosentan ratiopharm

uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce nebo blistru za EXP.

Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co

přípravek

Bosentan ratiopharm obsahuje

Léčivou látkou je bosentanum. Jedna tableta obsahuje bosentanum 125 mg (jako bosentanum

monohydricum).

Dalšími složkami jsou:

Jádro tablety:

kukuřičný škrob, předbobtnalý škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A), povidon,

glycerol-dibehenát, magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Hypromelosa, triacetin, mastek, oxid titaničitý, žlutý oxid železitý (E172), červený oxid

železitý

(E172),

disperze

ethylcelulosy

(obsahující

ethylcelulosu,

natrium-lauryl-sulfát

cetylalkohol).

Jak

přípravek

Bosentan ratiopharm

vypadá a co obsahuje toto balení

Bosentan ratiopharm 125 mg jsou potahované růžovo-oranžové, oválné, bikonvexní tablety (rozměry

11 mm x 5 mm), s vyraženým „125“ na jedné straně.

Bosentan ratiopharm 125 mg je dostupný v balení, které obsahuje 7, 14, 28, 56, 60, 112 a 120

potahovaných tablet v blistrech nebo 7x1, 14x1, 28x1, 56x1, 60x1, a 112x1 potahovaných tablet

v perforovaných jednodávkových blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm, Německo

Výrobci

PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd.)

Prilaz baruna Filipovica 25, 10000 Zagreb

Chorvatsko

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5, 2031 GA Haarlem

Nizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

: 17. 10. 2017

Přečtěte si celý dokument

sp. zn. sukls264770/2017

SOUHR ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bosentan ratiopharm 125 mg

Potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje bosentanum 125 mg (jako bosentanum monohydricum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Potahované růžovo- oranžové, oválné, bikonvexní tablety (rozměry 11 mm x 5 mm), s vyraženým

„125“ na jedné straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Léčba plicní arteriální hypertenze (PAH) pro zlepšení zátěžové kapacity a symptomů u pacientů

funkční klasifikace III WHO. Účinnost byla prokázána u:

primární (idiopatická a dědičná) PAH

PAH sekundární při sklerodermii bez signifikantního intersticiálního plicního onemocnění

PAH sdružená s vrozeným levo-pravým zkratem a Eisenmengerovým syndromem

Jisté zlepšení bylo prokázáno u nemocných s PAH funkční klasifikace II WHO (viz bod 5.1).

Bosentan ratiopharm je též indikován ke snížení počtu nových vředů na prstech u pacientů se

systémovou sklerózou a pokračující vředovou chorobou prstů (viz bod 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Tablety se užívají ráno a večer, s jídlem nebo nalačno. Tablety se zapíjejí vodou.

Dávkování

Plicní arteriální hypertenze

Léčba má být zahájena a monitorována pouze lékařem se zkušenostmi s terapií plicní arteriální

hypertenze.

Dospělí

U dospělých pacientů se má léčba bosentanem zahájit dávkou 62,5 mg dvakrát denně po dobu čtyř

týdnů a potom zvýšit na udržovací dávku 125 mg dvakrát denně.

Přípravek Bosentan ratiopharm je dostupný pouze v síle 125 mg. Pro zahájení léčby je třeba použít

jiný léčivý přípravek s obsahem bosentanu 62,5mg.

Stejná doporučení platí pro opětovné nasazení přípravku Bosentan ratiopharm po přerušení léčby (viz

bod 4.4).

Pediatrická

populace

Pediatrické farmakokinetické údaje ukazují, že plazmatické koncentrace bosentanu u dětí s PAH ve

věku od 1 roku do 15 let byly v průměru nižší než u dospělých pacientů, a že se nezvyšovaly zvýšením

dávky bosentanu nad 2 mg/kg tělesné hmotnosti ani zvýšením frekvence dávkování z dvakrát denně na

třikrát denně (viz bod 5.2). Zvýšení dávky ani zvýšení frekvence dávkování pravděpodobně nepovede

k dalšímu klinickému přínosu.

Na základě těchto farmakokinetických výsledků, pokud se používá u dětí s PAH ve věku 1 rok a

starších, je doporučená počáteční i udržovací dávka 2 mg/kg ráno a večer.

U novorozenců s perzistující plicní hypertenzí novorozenců (PPHN) nebyl přínos bosentanu ve

standardní léčbě prokázán. Ohledně dávkování nelze dát žádné doporučení (viz body 5.1 a 5.2).

Postup v případě klinického zhoršení PAH

V případě klinického zhoršení (např. zkrácení vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze o alespoň

10 % ve srovnání s měřením před zahájením terapie) i přes léčbu bosentanem po dobu alespoň osmi

týdnů (cílová dávka po dobu alespoň čtyř týdnů) mají být zváženy alternativní možnosti terapie.

Nicméně někteří pacienti, kteří nevykazují žádnou terapeutickou odpověď po osmi týdnech léčby

bosentanem, mohou reagovat příznivě po další čtyř- až osmitýdenní terapii.

V případě pozdního klinického zhoršení i přes léčbu bosentanem (tj. po několika měsících léčby) má

být terapie přehodnocena. U některých pacientů, kteří nereagují dobře na bosentan v dávce 125 mg

dvakrát denně, se může jejich zátěžová kapacita mírně zlepšit, pokud se dávka zvýší na 250 mg

dvakrát denně. Je třeba pečlivě stanovit poměr mezi prospěchem a rizikem a vzít v úvahu, že jaterní

toxicita je závislá na dávce (viz body 4.4 a 5.1).

Ukončení terapie

S náhlým ukončením terapie bosentanem u pacientů s plicní arteriální hypertenzí existují pouze

omezené zkušenosti. Nebyl pozorován žádný důkaz pro akutní “rebound” efekt. Aby se však zamezilo

možnému výskytu klinického zhoršení v důsledku potenciálního “rebound” efektu, má se zvážit

postupné snižování dávky (polovina dávky po dobu tří až sedmi dnů). V průběhu ukončování léčby se

doporučuje intenzivnější sledování pacienta.

Pokud

rozhodne

ukončení

léčby

bosentanem,

třeba

učinit

postupně

současným

zaváděním alternativního způsobu léčby.

Systémová skleróza s probíhajícím vředovým onemocněním prstů

Léčbu má zahajovat a sledovat pouze lékař, který má zkušenosti s léčbou systémové sklerózy.

Dospělí

Léčba bosentanem se zahajuje dávkou 62,5 mg dvakrát denně podávanou po dobu 4

týdnů s

následným zvýšením na udržovací dávku 125 mg dvakrát denně.

Přípravek Bosentan ratiopharm je dostupný pouze v síle 125 mg. Pro zahájení léčby je třeba použít

jiný léčivý přípravek s obsahem bosentanu 62,5mg.

Stejná doporučení platí pro opětovné nasazení přípravku Bosentan ratiopharm po přerušení léčby (viz

bod 4.4).

Zkušenosti z kontrolovaných klinických studií se v této indikaci omezují na dobu 6 měsíců (viz bod

5.1).

Odpověď pacientů na léčbu a potřeba pokračující léčby musí být pravidelně hodnocena. Je třeba

důkladně

vyhodnocovat

poměr

přínosu

rizika

léčby,

přičemž

bere

potaz

hepatotoxicita

bosentanu (viz body 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Neexistují žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů mladších než 18 let. U malých dětí s tímto

onemocněním nejsou o bosentanu dostupné žádné farmakokinetické údaje.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce jater

pacientů

středně

těžkou

těžkou

jaterní

dysfunkcí

přípravek

Bosentan

ratiopharm

kontraindikován (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh

třída A) (viz bod 5.2) není úprava dávky nutná.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. U dialyzovaných pacientů není úprava

dávky nutná (viz bod 5.2).

Starší

pacienti

U pacientů starších než 65 let není úprava dávky nutná.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

Středně závažná až závažná porucha funkce jater, tj. třída B nebo C podle Child-Pugha (viz

bod 5.2)

Výchozí

hodnoty

jaterních

aminotransferáz,

aspartátaminotransferázy

(AST)

a/nebo

alaninaminotransferázy (ALT) přesahující trojnásobek horního limitu normálu (viz bod 4.4)

Současné užívání cyklosporinu A (viz bod 4.5)

Těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

Ženy ve fertilním věku, které nepoužívají spolehlivou antikoncepční metodu (viz body 4.4, 4.5

a 4.6)

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinnost bosentanu nebyla stanovena u pacientů s těžkou plicní arteriální hypertenzí. Při zhoršení

klinického

stavu

třeba

zvážit

přechod

terapii

doporučovanou

při

pokročilých

stadiích

onemocnění (např. epoprostenol) (viz bod 4.2).

U pacientů s plicní arteriální hypertenzí stupně I podle funkční klasifikace WHO nebyl stanoven

poměr přínosů a rizik bosentanu.

Bosentan má být nasazen pouze v případě systémového systolického krevního tlaku vyššího než

85 mmHg.

U bosentanu nebyl prokázán příznivý účinek na hojení stávajících digitálních ulcerací.

Funkce jater

Zvýšení hladin jaterních aminotransferáz, tj. aspartátaminotransferázy a alaninaminotransferázy (AST

a/nebo ALT) spojené s užíváním bosentanu je závislé na velikosti dávky. Změny hladin jaterních

enzymů obvykle nastávají během prvních 26 týdnů léčby, mohou ale v průběhu léčby nastat i později

(viz bod 4.8). Toto zvýšení může být částečně důsledkem kompetitivní inhibice eliminace žlučových

solí z hepatocytů, ve výskytu poruch funkce jater jsou ale pravděpodobně zapojeny ještě další

mechanismy, které dosud nebyly objasněny. Není vyloučena akumulace bosentanu v hepatocytech,

která vede k cytolýze s potenciálním vážným poškozením jater, případně nějaký imunologický

mechanismus. Riziko poruchy funkce jater může být také zvýšeno v případech, kdy jsou současně s

bosentanem podávány léčivé přípravky, které jsou inhibitory exportní pumpy žlučových solí, např.

rifampicin, glibenklamid nebo cyklosporin A (viz body 4.3 a 4.5), k dispozici jsou ale pouze omezené

údaje.

Před zahájením léčby přípravkem Bo

sentan ratiopharm

a poté po dobu trvání léčby v měsíčních

intervalech

musejí

být

měřeny

hladiny

jaterních

aminotransferáz.

Hladiny

jaterních

aminotransferáz musejí být měřeny 2 týdny po jakémkoli zvýšení dávky.

Doporučení pro případ zvýšení

hladin ALT/AST

Hladiny ALT/AST

Doporučení týkající se léčby a sledování

>3 a ≤5 × ULN

Výsledek má být potvrzen druhým jaterním testem

; v případě potvrzení

je o pokračujícím užívání bosentanu, případně ve snížené dávce, nebo

o ukončení jeho podávání třeba rozhodnout individuálně (viz bod 4.2).

Pokračujte v monitorování hladin aminotransferáz minimálně každé 2

týdny.

Jestliže

hladiny

aminotransferáz

vrátí

hodnoty

před

léčbou, zvažte pokračování v léčbě bosentanem nebo její opětovné

nasazení na základě níže popsaných podmínek.

>5 a ≤8 × ULN

Výsledek má být potvrzen druhým jaterním testem;

v případě potvrzení

ukončete

léčbu

monitorujte

hladiny

aminotransferáz

minimálně

každé 2 týdny. Jestliže se hladiny aminotransferáz vrátí na hodnoty

před léčbou, zvažte opětovné nasazení bosentanu na základě níže

popsaných podmínek.

>8 × ULN

Terapie musí být ukončena a o opětovném nasazení bosentanu nelze

uvažovat.

V případě souvisejících klinických symptomů poškození jater

, tj. nauzey, zvracení, horečky,

bolesti břicha, žloutenky, neobvyklé letargie či únavy, syndromu podobného chřipce (bolesti kloubů,

bolesti svalů, horečky),

musí být

terapie

ukončena a o opětovném nasazení

bosentanu nelze

uvažovat.

Opětovné nasazení léčby

O opětovném nasazení léčby bosentanem je možné uvažovat pouze tehdy, jestliže potenciální přínosy

léčby tímto přípravkem převáží potenciální rizika a hladiny jaterních aminotransferáz jsou v rozmezí

hodnot před léčbou. Je doporučeno řídit se radou hepatologa. Opětovné nasazení léčby musí probíhat

podle pokynů uvedených v bodě 4.2.

Hladiny aminotransferáz je poté nutno zkontrolovat do 3

dnů od opětovného nasazení, znovu po dalších 2 týdnech a potom podle výše uvedených

doporučení.

ULN= horní limit normálu

Koncentrace hemoglobinu

Léčba bosentanem je spojena s poklesem koncentrace hemoglobinu, závislým na dávce (viz bod 4.8).

placebem

kontrolovaných

studiích

nebylo

dávce

bosentanu

závislé

snížení

koncentrace

hemoglobinu progresivní a po prvních 4–12 týdnech léčby se stabilizovalo. Koncentrace hemoglobinu

je doporučeno zkontrolovat před zahájením léčby, jednou měsíčně během prvních 4 měsíců a poté

čtvrtletně. Jestliže nastane klinicky relevantní pokles koncentrace hemoglobinu, je třeba provést další

hodnocení a šetření s cílem zjistit příčinu a potřebu specifické léčby. V období po uvedení přípravku

na trh byly hlášeny případy anémie, které vyžadovaly transfuzi červených krvinek (viz bod 4.8).

Ženy ve fertilním věku

Protože bosentan může způsobit neúčinnost hormonálních antikoncepčních přípravků a vzhledem k

riziku zhoršení pulmonální arteriální hypertenze v průběhu těhotenství a také k teratogenním účinkům

sledovaným u zvířat:

nesmí být u žen ve fertilním věku léčba bosentanem započata, pokud nepoužívají spolehlivou

antikoncepci a pokud není výsledek těhotenského testu před terapií negativní

se nesmí hormonální antikoncepce během léčby bosentanem používat jako jediná metoda

antikoncepce

se doporučuje během léčby provádět každý měsíc těhotenský test, aby bylo možné časné zjištění

těhotenství

Další informace viz body 4.5 a 4.6.

Plicní venookluzivní nemoc

U vazodilatancií (hlavně prostacyklinů) použitých u pacientů s plicní venookluzivní nemocí byly

hlášeny případy plicního edému. Pokud se během podávání bosentanu u pacientů s plicní arteriální

hypertenzí objeví příznaky plicního edému, je třeba zvážit možnost přidružené plicní venookluzivní

nemoci. V období po uvedení na trh byly vzácně popsány případy plicního edému u pacientů léčených

bosentanem, u nichž bylo podezření na diagnózu plicní venookluzivní nemoci.

Pacienti s plicní arteriální hypertenzí se současným selháním levé komory

U pacientů s plicní hypertenzí a současnou poruchou funkce levé komory nebyla provedena žádná

specifická studie. V jedné placebem kontrolované studii (studii AC-052-301/302 [ENABLE 1 a 2])

bylo ale léčeno 1 611 pacientů (804 bosentanem a 807 placebem) s těžkým chronickým srdečním

selháním (CHF) se střední dobou trvání léčby 1,5 roku. V této studii došlo během prvních 4–8 týdnů

léčby bosentanem ke zvýšení incidence hospitalizace z důvodu chronického srdečního selhání, což

mohlo být důsledkem retence tekutin. V této studii se retence tekutin projevovala časným nárůstem

tělesné hmotnosti, sníženou koncentrací hemoglobinu a zvýšeným výskytem otoku dolních končetin.

Na konci této studie neexistoval mezi pacienty léčenými bosentanem a pacienty léčenými placebem

žádný rozdíl v celkovém výskytu hospitalizace kvůli srdečnímu selhání ani v mortalitě. Proto je

doporučeno,

pacientů

byly

monitorovány

příznaky

retence

tekutin

(např.

nárůst

tělesné

hmotnosti), zejména pokud pacient současně trpí těžkou systolickou dysfunkcí. Pokud se takové

příznaky objeví, je doporučeno zahájit léčbu diuretiky, případně zvýšit dávku diuretik již podávaných.

Léčbu diuretiky je třeba zvážit u pacientů, kteří vykazují známky retence tekutin již před zahájením

léčby bosentanem.

Plicní arteriální hypertenze spojená s infekcí HIV

Z klinických hodnocení jsou pouze omezené zkušenosti s podáváním bosentanu pacientům s plicní

arteriální hypertenzí ve spojitosti s infekcí HIV, která je léčena antiretrovirovými léčivými přípravky

(viz bod 5.1). Studie interakce mezi bosentanem a lopinavirem + ritonavirem u zdravých subjektů

prokázala zvýšené koncentrace bosentanu v plazmě s maximální hladinou během prvních 4 dnů léčby

(viz bod 4.5). Při zahájení léčby bosentanem u pacientů, kteří potřebují ritonavirem potencované

inhibitory proteáz, je třeba pečlivě sledovat pacientovu snášenlivost bosentanu, přičemž zvláštní

pozornost má být na počátku iniciační fáze věnována riziku hypotenze a testům jaterních funkcí. Když

se bosentan podává v kombinaci s antiretrovirovými léčivými přípravky, nelze vyloučit zvýšené

dlouhodobé riziko jaterní toxicity a nežádoucích hematologických účinků. V důsledku potenciálních

interakcí v souvislosti s indukčním účinkem bosentanu na CYP450 (viz bod 4.5), který by mohl

ovlivnit účinnost antiretrovirové terapie, mají být tito pacienti rovněž pečlivě sledováni s ohledem na

infekci HIV.

Plicní hypertenze jako sekundární následek

chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN)

Bezpečnost a schopnost tolerance bosentanu byla zkoumána v explorativní nekontrolované 12týdenní

studii u 11 pacientů s plicní hypertenzí vzniklou sekundárně následkem závažné chronické obstrukční

plicní nemoci (stadia III podle klasifikace GOLD). Byl pozorován nárůst minutové ventilace a snížení

saturace kyslíkem a nejčastějším nežádoucím účinkem byla dušnost, která po vysazení bosentanu

odezněla.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

Současné podávání bosentanu s cyklosporinem A je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5)

Současné podávání bosentanu s glibenklamidem, flukonazolem a rifampicinem se nedoporučuje. Pro

další podrobnosti viz bod 4.5.

třeba

vyhnout

současnému

podávání

inhibitoru

CYP3A4,

inhibitoru

CYP2C9

bosentanem (viz bod 4.5).

4.5

Interakce s

jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bosentan je induktorem izoenzymů cytochromu P450 (CYP) CYP2C9 a CYP3A4. Údaje získané in

vitro naznačují také indukci CYP2C19. Při současném podávání bosentanu proto dojde ke snížení

plazmatických koncentrací látek metabolizovaných těmito izoenzymy. Je třeba vzít v úvahu možnost

změny účinku léčivých přípravků metabolizovaných těmito izoenzymy. Po zahájení současné léčby

bosentanem, změně dávky nebo jejím vysazení může být u těchto přípravků nutná úprava dávkování.

Bosentan je metabolizován prostřednictvím CYP2C9 a CYP3A4. Inhibice těchto izoenzymů může

zvýšit plazmatickou koncentraci bosentanu (viz ketokonazol). Vliv inhibitorů CYP2C9 na koncentraci

bosentanu nebyl studován. Tuto kombinaci je třeba používat s opatrností.

Flukonazol a další inhibitory CYP2C9 a CYP3A4:

Současné podávání s flukonazolem, který inhibuje

hlavně CYP2C9, ale do určité míry také CYP3A4,

může

vést k velkému zvýšení koncentrací

bosentanu v plazmě. Tato kombinace se nedoporučuje. Ze stejné příčiny se nedoporučuje současné

podávání jak silného inhibitoru CYP3A4 (například ketokonazolu, itrakonazolu nebo ritonaviru), tak

inhibitoru CYP2C9 (například vorikonazolu) s bosentanem.

Cyklosporin

A:

Současné

podávání

bosentanu

cyklosporinu

(inhibitoru

kalcineurinu)

kontraindikováno (viz bod 4.3). Při jejich současném podávání byly počáteční minimální koncentrace

bosentanu přibližně 30krát vyšší než koncentrace naměřené po podávání bosentanu samotného. V

rovnovážném stavu byly koncentrace bosentanu v plazmě třikrát až čtyřikrát vyšší než u bosentanu

samotného.

Mechanizmus

této

interakce

spočívá

nejvyšší

pravděpodobností

cyklosporinem

navozené inhibici vychytávání bosentanu do hepatocytů, zprostředkovaného transportními proteiny.

Koncentrace

cyklosporinu

(substrátu

CYP3A4)

krvi

snížily

přibližně

pravděpodobně způsobeno indukcí CYP3A4 navozenou bosentanem.

Takrolimus, sirolimus: Současné podávání takrolimu nebo sirolimu a bosentanu nebylo u člověka

studováno, nicméně současné podávání takrolimu nebo sirolimu a bosentanu může vést ke zvýšeným

koncentracím bosentanu v plazmě analogicky jako u současného podávání s cyklosporinem A.

Současné podávání bosentanu může snížit koncentrace takrolimu a sirolimu v plazmě. Proto se

současné

podávání

bosentanu

takrolimu

nebo

sirolimu

nedoporučuje.

pacientů,

kteří

tuto

kombinaci potřebují, mají být pečlivě monitorovány nežádoucí účinky spojené s

bosentanem a

koncentrace takrolimu a sirolimu v krvi.

Glibenklamid:

Současné

podávání

bosentanu

dvakrát

denně

dobu

pěti

dnů

snížilo

koncentrace glibenklamidu (substrátu CYP3A4) v plazmě o 40 % s potenciálně významným snížením

hypoglykemického účinku. Snížily se také koncentrace bosentanu v plazmě o 29 %. U pacientů

dostávajících současnou terapii byl také pozorován zvýšený výskyt vzestupu hladin aminotransferáz.

Jak glibenklamid, tak bosentan inhibují exportní pumpu žlučových kyselin, což by mohlo vysvětlit

zvýšenou hladinu aminotransferáz. V tomto kontextu se tato kombinace nemá používat (viz bod 4.4).

U dalších derivátů sulfonylmočoviny nejsou dostupné žádné údaje o interakci léčiv.

Rifampicin: Současné podávání bosentanu v dávce 125 mg dvakrát denně 9 zdravým subjektům po

dobu

dnů

spolu

rifampicinem,

silným

induktorem

CYP2C9

CYP3A4,

vedlo

snížení

koncentrací bosentanu v plazmě o 58 % a v jednotlivých případech toto snížení mohlo dosahovat

téměř 90 %. V důsledku toho lze při současném podávání s rifampicinem očekávat významně snížený

účinek bosentanu. Současné podávání rifampicinu a bosentanu se nedoporučuje. Údaje o dalších

induktorech CYP3A4, např. karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu a třezalky tečkované, chybí,

očekává se ale, že jejich současné podávání povede ke snížené systémové expozici bosentanu. Nelze

vyloučit klinicky významné snížení účinnosti.

Lopinavir + ritonavir (a další ritonavirem potencované inhibitory proteáz):

Současné podávání

bosentanu v dávce 125 mg dvakrát denně a lopinaviru 400 mg + ritonaviru 100 mg dvakrát denně po

dobu 9,5 dne u zdravých dobrovolníků vedlo k navýšení počátečních minimálních koncentrací

bosentanu

plazmě

přibližně

48násobek

koncentrací

naměřených

podávání

samotného

bosentanu. Devátý den byly koncentrace bosentanu v plazmě přibližně 5krát vyšší než koncentrace při

podávání

samotného

bosentanu.

Nejpravděpodobnějšími

příčinami

této

interakce

ritonavirem

navozená inhibice vychytávání do hepatocytů zprostředkovaného transportními proteiny a inhibice

CYP3A4, které obě vedou ke snížení clearance bosentanu. Při současném podávání lopinaviru +

ritonaviru nebo jinými ritonavirem potencovanými inhibitory proteáz je nutné monitorovat schopnost

pacientů tolerovat bosentan.

Po současném podávání bosentanu po dobu 9,5 dne se plazmatické expozice lopinaviru a ritonaviru

snížily na klinicky nevýznamný rozsah (přibližně o 14 %, respektive 17 %). Plné indukce bosentanem

však nemuselo být dosaženo a další poklesy inhibitorů proteáz nelze vyloučit. Je doporučeno pečlivé

monitorování

terapie

HIV.

Podobné

účinky

očekávat

dalších

ritonavirem

potencovaných

inhibitorů proteáz (viz bod 4.4).

Další antiretrovirové přípravky:

Kvůli nedostatku údajů nelze k dalším dostupným antiretrovirovým

přípravkům poskytnout žádná specifická doporučení. Je třeba zdůraznit, že kvůli značné hepatotoxicitě

nevirapinu,

která

mohla

kumulovat

jaterní

toxicitou

bosentanu,

tato

kombinace

nedoporučuje.

Hormonální kontraceptiva:

Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů s

jednou dávkou perorálního kontraceptiva obsahujícího norethisteron 1 mg + ethinylestradiol 35 μg

snížilo AUC (plochu pod křivkou koncentrace) u norethisteronu o 14 % a u ethinylestradiolu o 31 %.

Snížení expozice však u jednotlivých subjektů činilo až 56 %, respektive 66 %. Proto není samotná

hormonální antikoncepce, bez ohledu na způsob podání (tj. perorální, injekční, transdermální nebo

implantační formy), pokládána za spolehlivý způsob antikoncepce (viz body 4.4 a 4.6).

Warfarin: Současné podávání bosentanu v dávce 500 mg dvakrát denně po dobu 6 dní snížilo

plazmatickou koncentraci S-warfarinu (substrátu CYP2C9) o 29 % a také R-warfarinu (substrátu

CYP3A4) o 38 %. Klinické zkušenosti se současným podáváním bosentanu s warfarinem u pacientů s

plicní arteriální hypertenzí neukázaly klinicky relevantní změny mezinárodního normalizovaného

poměru (INR - International Normalized Ratio) nebo dávky warfarinu (výchozí hodnoty versus

hodnoty na konci klinických studií).

Četnost

změn

dávkování

warfarinu

průběhu

studií

důsledku

změn

nebo

důsledku

nežádoucích příhod však byla u pacientů léčených bosentanem i u pacientů, kterým bylo podáváno

placebo, podobná. Při nasazení bosentanu není nutná úprava dávkování warfarinu ani podobných

perorálních antikoagulačních přípravků, je však doporučeno intenzivnější monitorování INR, zejména

během období zahájení užívání bosentanu a zvyšování jeho dávky.

Simvastatin: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů snížilo plazmatickou

koncentraci simvastatinu (substrátu CYP3A4) o 34 % a jeho β-hydroxykyseliny jako aktivního

metabolitu o 46 %. Koncentrace bosentanu v plazmě nebyly současným podáváním simvastatinu

ovlivněny. Je třeba vzít v úvahu monitorování hladin cholesterolu a následnou úpravu dávkování.

Ketokonazol: Současné podávání bosentanu v dávce 62,5 mg dvakrát denně po dobu 6 dnů spolu s

ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4, zvýšilo koncentrace bosentanu v plazmě přibližně

dvojnásobně. Úprava dávkování bosentanu není pokládána za nutnou. Třebaže to nebylo prokázáno ve

studiích in vivo, podobná zvýšení koncentrací bosentanu v plazmě se očekávají i u dalších silných

inhibitorů CYP3A4 (například itrakonazolu nebo ritonaviru). Při kombinování s inhibitorem CYP3A4

však

pacientů,

kteří

špatně

metabolizují

CYP2C9,

hrozí

riziko

většího

zvýšení

koncentrací

bosentanu v plazmě; to by mohlo vést k potenciálním škodlivým nežádoucím účinkům.

Epoprostenol: Omezené údaje získané ze studie (AC-052-356 [BREATHE-3]), v níž 10 dětských

pacientů dostávalo kombinaci bosentanu a epoprostenolu, ukazují, že po podání jak jediné dávky, tak

více dávek byly hodnoty C

a AUC u bosentanu u pacientů s kontinuální infuzí epoprostenolu i bez

ní podobné (viz bod 5.1).

Sildenafil: Současné podávání bosentanu v dávce 125 mg dvakrát denně (v rovnovážném stavu) spolu

se sildenafilem 80 mg třikrát denně (v rovnovážném stavu) po dobu 6 dnů u zdravých dobrovolníků

vedlo k poklesu hodnoty AUC u sildenafilu o 63 % a ke zvýšení hodnoty AUC u bosentanu o 50 %. V

případě současného podávání je doporučena opatrnost.

Tadalafil: Bosentan (125 mg dvakrát denně) snížil systémovou expozici tadalafilu (40 mg jednou

denně) o 42 % a C

o 27 % po několika současně podaných dávkách. Tadalafil neměl vliv na

expozici (AUC a C

) bosentanu ani jeho metabolitů

Digoxin: Současné podávání bosentanu v dávce 500 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů spolu s

digoxinem snížilo u digoxinu hodnotu AUC o 12 %, hodnotu C

o 9 % a hodnotu C

o 23 %.

Mechanizmem této interakce může být indukce P-glykoproteinu. Tato interakce pravděpodobně není

klinický významná.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie

zvířatech

prokázaly

reprodukční

toxicitu

(teratogenitu,

embryotoxicitu,

5.3).

Neexistují žádné spolehlivé údaje o podávání bosentanu těhotným ženám. Potenciální riziko pro

člověka stále není známé. Bosentan je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Použití u žen ve fertilním věku

Před zahájením léčby bosentanem u žen ve fertilním věku je třeba zkontrolovat, že žena není těhotná,

poskytnout

vhodné

příslušné

rady

spolehlivých

metodách

antikoncepce

zahájit spolehlivou

antikoncepci.

Pacientky

předepisující

lékaři

musejí

uvědomit,

důsledku

potenciálních

farmakokinetických interakcí může bosentan způsobit neúčinnost hormonální antikoncepce (viz bod

4.5). Ženy ve fertilním věku proto nesmějí používat hormonální antikoncepci (zahrnující perorální,

injekční, transdermální a implantabilní formy) jako jedinou antikoncepční metodu, ale musejí používat

ještě další nebo alternativní spolehlivou metodu antikoncepce. Pokud se u jednotlivých pacientek

vyskytnou jakékoli pochybnosti o tom, jaké doporučení ohledně antikoncepce jim má být poskytnuto,

je doporučena konzultace s gynekologem. Kvůli možnosti selhání hormonální antikoncepce během

léčby bosentanem a také s vědomím rizika závažného zhoršení plicní hypertenze při těhotenství, je

během léčby bosentanem doporučeno provádět každý měsíc těhotenské testy, které umožní časné

zjištění těhotenství.

Kojení

Není známo, zda se bosentan vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojení se během léčby

bosentanem nedoporučuje.

Fertilita

Studie na zvířatech prokázaly testikulární účinky (viz bod 5.3). Ve studii zjišťující účinky bosentanu

na testikulární funkce u mužských pacientů s PAH se po 3 nebo 6 měsících léčby bosentanem u 8 z 24

pacientů prokázaly snížené koncentrace spermatu v porovnání s výchozími hodnotami, a to nejméně o

42 %. Na základě těchto zjištění a předklinických údajů nelze vyloučit, že by bosentan mohl mít u

mužů škodlivé účinky na spermatogenezi. U chlapců nelze po léčbě bosentanem vyloučit dlouhodobý

vliv na fertilitu.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie týkající se vlivu bosentanu na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Nicméně bosentan může způsobit hypotenzi s příznaky závratě, rozmazaného vidění nebo synkopy,

které by mohly ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Ve 20 placebem kontrolovaných studiích, prováděných na základě různých terapeutických indikací,

bylo celkem 2 486 pacientů léčeno bosentanem při denních dávkách v rozmezí 100 až 2000 mg a

1 838 pacientů bylo léčeno placebem. Průměrná doba trvání léčby byla 45 týdnů. Nežádoucí účinky

byly definovány jako příhody vyskytující se u alespoň 1 % pacientů léčených bosentanem při

frekvenci vyšší alespoň o 0,5 % než u placeba. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou bolest

hlavy (11,5 %), edém/retence tekutin (13,2 %), abnormální výsledky testů jaterních funkcí (10,9 %) a

anémie/pokles hemoglobinu (9,9 %).

Léčba

bosentanem

souvisela

vzestupy

jaterních

aminotransferáz

poklesy

koncentrace

hemoglobinu v závislosti na dávce (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Nežádoucí účinky sledované ve 20 placebem kontrolovaných studiích s bosentanem a po uvedení

přípravku na trh jsou řazeny do skupin podle četnosti výskytu s použitím následující konvence: velmi

časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1

000), velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Ve výskytu

nežádoucích účinků nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly mezi celkovým souborem

dat a jednotlivými schválenými indikacemi.

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinek

Poruchy

krve

lymfatického

systému

Časté

Anémie,

pokles

hemoglobinu

(viz bod 4.4)

Není známo

Anémie

nebo

pokles

hemoglobinu

vyžadující

transfuzi erytrocytů

Méně časté

Trombocytopenie

Méně časté

Neutropenie, leukopenie

Poruchy imunitního systému

Časté

Hypersenzitivní

reakce

(včetně

dermatitidy, svědění a vyrážky)

Vzácné

Anafylaxe a/nebo angioedém

Poruchy nervového systému

Velmi časté

Bolest hlavy

Časté

Synkopa

1, 4

Poruchy oka

Není známo

Rozmazané vidění

Srdeční poruchy

Časté

Palpitace

1, 4

Cévní poruchy

Časté

Zrudnutí

Časté

Hypotenze

1, 4

Respirační,

hrudní

mediastinální poruchy

Časté

Nazální kongesce

Gastrointestinální poruchy

Časté

Gastroezofageální

refluxní

choroba

Průjem

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté

Abnormální

testy

jaterních

funkcí (viz bod 4.4)

Méně časté

Vzestupy

aminotransferáz

související s hepatitidou (včetně

možné

exacerbace

skryté

hepatitidy)

a/nebo

žloutenkou

(viz bod 4.4)

Vzácné

Cirhóza jater, selhání jater

Poruchy kůže a podkoží

Časté

Erytém

Celkové

poruchy

reakce

místě aplikace

Velmi časté

Edém, retence tekutin

Údaje získané po uvedení přípravku na trh, frekvence jsou založeny na statistickém modelu z údajů z

placebem kontrolovaných klinických studií

Hypersenzitivní reakce byly hlášeny u 9,9 % pacientů užívajících bosentan a u 9,1 % pacientů

dostávajících placebo.

Bolest hlavy byla udávána u 11,5 % pacientů užívajících bosentan a u 9,8 % pacientů dostávajících

placebo.

Tyto typy reakcí se též mohou vztahovat k základnímu onemocnění.

Edém nebo zadržování tekutin byly hlášeny u 13,2 % pacientů užívajících bosentan a u 10,9 %

pacientů dostávajících placebo.

Po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy neobjasněné cirhózy jater po dlouhodobé terapii

bosentanem u pacientů s vícečetnými komorbiditami a polypragmázií. Vyskytly se též vzácné případy

jaterního selhání. Tyto případy zdůrazňují význam přísného dodržování měsíčního rozpisu sledování

jaterních funkcí po dobu léčby bosentanem (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Nekontrolované klinické studie u pediatrických pacientů:

Profil bezpečnosti v první pediatrické nekontrolované studii provedené s potahovanými tabletami

(BREATHE-3: n = 19, střední hodnota věku 10 let [rozmezí 3 až 15 let], otevřená studie, bosentan 2

mg/kg dvakrát denně; trvání léčby 12 týdnů) byl podobný jako v pivotních studiích u dospělých

pacientů s PAH. Ve studii BREATHE-3 byly nejčastějšími nežádoucími účinky zrudnutí (21 %),

bolest hlavy a abnormální testy jaterních funkcí (oba po 16 %).

Souhrnná analýza nekontrolovaných pediatrických studií provedených u PAH s bosentanem v dávce

32 mg ve formě dispergovatelných tablet (FUTURE 1/2, FUTURE 3/prodloužení) zahrnovala celkem

100 dětí léčených bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (n = 33), 2 mg/kg třikrát denně (n = 31)

nebo 4 mg/kg dvakrát denně (n = 36). Při zařazení bylo šest pacientů ve věku 3 měsíce až 1 rok, 15

dětí bylo ve věku v rozmezí 1 rok až méně než 2 roky a 79 dětí bylo ve věku 2 až 12 let. Střední

hodnota doby trvání léčby byla 71,8 týdne (rozmezí 0,4 až 258 týdnů).

Bezpečnostní profil byl v této souhrnné analýze nekontrolovaných pediatrických studií podobný

bezpečnostnímu profilu pozorovanému v pivotních studiích u dospělých pacientů s PAH s výjimkou

infekcí, které byly hlášeny častěji než u dospělých (69,0 % vs. 41,3 %). Tento rozdíl v četnosti infekcí

může být zčásti způsoben vyšší střední hodnotou doby expozice léčbě v pediatrickém souboru (střední

hodnota 71,8 týdne) v porovnání se souborem dospělých (střední hodnota 17,4 týdne). Nejčastějšími

nežádoucími účinky byly infekce horních cest dýchacích (25 %), plicní (arteriální) hypertenze (20 %),

nasofaryngitida (17 %), pyrexie (15 %), zvracení (13 %), bronchitida (10 %), bolest břicha (10 %) a

průjem (10 %). V četnostech nežádoucích účinků nebyl mezi pacienty staršími a mladšími než 2 roky

žádný relevantní rozdíl, nicméně toto zjištění je založeno pouze na 21 dětech mladších 2 let včetně 6

pacientů

věku

mezi

měsíci

rokem.

Nežádoucí

účinky

typu

jaterních

abnormalit

anémie/poklesu hemoglobinu se objevily u 9, respektive u 5 % pacientů.

V randomizované, placebem kontrolované studii provedené u pacientů s PPHN (FUTURE-4) bylo

bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně ve formě dispergovatelných tablet léčeno celkem 13

novorozenců (8 pacientů bylo na placebu). Střední doba trvání léčby byla 4,5 dne u bosentanu

(rozmezí 0,5 až 10,0 dní) a 4,0 dny u placeba (rozmezí 2,5 až 6,5 dne). Nejčastějšími nežádoucími

účinky u pacientů léčených bosentanem a u pacientů léčených placebem byly, v uvedeném pořadí,

anémie nebo pokles hemoglobinu (7 a 2 pacienti), generalizovaný edém (3 a 0 pacientů) a zvracení (2

a 0 pacientů).

Změny laboratorních hodnot

Zhoršení jaterních funkcí

V klinickém programu se obecně během prvních 26 týdnů léčby vyskytovala na dávce závislá zvýšení

hodnot

jaterních

aminotransferáz,

která

obvykle

rozvinula

postupně

byla

převážně

asymptomatická. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny vzácné případy cirhózy jater a selhání jater.

Mechanizmus tohoto nežádoucího účinku není jasný. Tato zvýšení aminotransferáz se mohou při

pokračující terapii udržovací dávkou bosentanu nebo po snížení dávky vrátit spontánně k výchozím

hodnotám, nicméně někdy může být nutné léčbu přerušit nebo ukončit (viz bod 4.4).

integrovaných,

placebem

kontrolovaných

studiích

bylo

pozorováno

zvýšení

jaterních

aminotransferáz

3násobek

horního

limitu

normálu

(HLN)

11,2

pacientů

léčených

bosentanem ve srovnání s 2,4 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Zvýšení na ≥ 8 x HLN bylo

pozorováno u 3,6 % pacientů léčených bosentanem a u 0,4 % pacientů dostávajících placebo. Zvýšení

aminotransferáz souvisela se zvýšeným bilirubinem (≥ 2 x HLN) bez důkazu biliární obstrukce u 0,2

% (5 pacientů) léčených bosentanem a u 0,3 % (6 pacientů) dostávajících placebo.

V souhrnné analýze provedené u 100 pacientů s PAH z nekontrolovaných pediatrických studií

FUTURE

FUTURE

3/prodloužení

byla

zvýšení

jaterních

aminotransferáz

pozorována u 2 % pacientů.

Ve studii FUTURE-4 zahrnující 13 novorozenců s PPHN léčených bosentanem v dávce 2 mg/kg

dvakrát denně po dobu kratší než 10 dní (rozmezí 0,5 až 10,0 dní) se během léčby nevyskytly žádné

případy zvýšení jaterních aminotransferáz ≥ 3 x HLN, nicméně 3 dny po ukončení léčby bosentanem

se objevil jeden případ hepatitidy.

Hemoglobin

V placebem kontrolovaných studiích u dospělých bylo hlášeno snížení koncentrace hemoglobinu z

výchozí hodnoty na hodnotu nižší než 10 g/dl u 8,0 % pacientů léčených bosentanem a u 3,9 %

pacientů, kteří dostávali placebo (viz bod 4.4).

V souhrnné analýze provedené u 100 dětí s PAH z nekontrolovaných pediatrických studií FUTURE

1/2 a FUTURE 3/prodloužení byl u 10,0 % pacientů hlášen pokles koncentrací hemoglobinu z

výchozích hodnot na méně než 10 g/dl. K poklesu pod 8 g/dl nedošlo.

Ve studii FUTURE-4 se během léčby u 6 ze 13 novorozenců s PPHN léčených bosentanem vyskytl

pokles hemoglobinu z výchozích hodnot v rámci referenčního rozmezí na hodnoty nižší než je spodní

limit normálu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9

Předávkování

Bosentan byl aplikován jako jednotlivá dávka zdravým jedincům až do množství 2400 mg a u pacientů

s jiným onemocněním než plicní hypertenzí až do množství 2000 mg/den po dobu dvou měsíců.

Nejčastějším nežádoucím účinkem byla bolest hlavy mírné až střední intenzity.

Silné předávkování může mít za následek výraznou hypotenzi vyžadující aktivní kardiovaskulární

podporu. V období po uvedení na trh byl hlášen 1 případ předávkování množstvím 10 000 mg

bosentanu, které požil jeden dospívající pacient mužského pohlaví. Měl příznaky nauzey, zvracení,

hypotenze, závratě, pocení a rozmazaného vidění. Zcela se zotavil během 24 hodin při podpoře

krevního tlaku. Poznámka: bosentan se dialýzou neodstraňuje.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX01

Mechanizmus účinku

Bosentan je duální antagonista endotelinového receptoru (ERA) s afinitou jak k endotelinovému

receptoru

endotelinovému

receptoru

Bosentan

snižuje

pulmonální

systémovou vaskulární rezistenci, což má za následek zvýšení minutového srdečního objemu bez

zvýšení srdeční frekvence.

Neurohormon endotelin-1 (ET-1) je jedním z nejúčinnějších známých vazokonstriktorů a může také

způsobit fibrózu, proliferaci buněk, srdeční hypertrofii a přestavbu a působí prozánětlivě. Tyto účinky

jsou zprostředkovány vazbou endotelinu na ET

a ET

receptory lokalizované v endotelu a buňkách

hladké

svaloviny

cév.

Koncentrace

ET-1

tkáních

plazmě

jsou

zvýšeny

při

různých

kardiovaskulárních poruchách a onemocněních pojivové tkáně, včetně plicní arteriální hypertenze,

sklerodermie, akutního a chronického srdečního selhání, ischémie myokardu, systémové hypertenze a

aterosklerózy, což svědčí pro patogenní roli ET-1 při těchto onemocněních. Při plicní arteriální

hypertenzi a srdečním selhání, za nepřítomnosti antagonismu na endotelinovém receptoru, jsou

zvýšené koncentrace ET-1 v silné korelaci se závažností a prognózou onemocnění.

Bosentan kompetuje s vazbou ET-1 a jiných ET peptidů na ET

i ET

receptory, s mírně vyšší afinitou

k ET

receptorům (Ki = 4,1–43 nanomolů) než k ET

receptorům (Ki = 38 730 nanomolů). Bosentan

je specifický antagonista ET receptorů a na jiné receptory se neváže.

Účinnost

Zvířecí modely

U zvířecích modelů plicní hypertenze snížilo chronické perorální podávání bosentanu plicní cévní

rezistenci a zvrátilo plicní vaskulární rezistenci a hypertrofii pravé komory. U zvířecích modelů plicní

fibrózy bosentan snižoval ukládání kolagenu v plicích.

Účinnost u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie

u 32 (studie AC-052-351) a 213 (studie AC-052-352, [BREATHE-1]) dospělých pacientů s plicní

arteriální hypertenzí (primární plicní hypertenze nebo sekundární plicní hypertenze především u

sklerodermie) se stupněm III–IV funkční klasifikace WHO. Po čtyřech týdnech aplikace bosentanu

62,5 mg dvakrát denně byly udržovacími dávkami hodnocenými v těchto studiích 125 mg dvakrát

denně v AC-052-351 a 125 mg dvakrát denně a 250 mg dvakrát denně v AC-052-352.

Bosentan byl přidán ke stávající terapii pacientů, která mohla zahrnovat kombinaci antikoagulancií,

vazodilatancií

(např.

blokátorů

kalciových

kanálů),

diuretik,

kyslíku

digoxinu,

nikoli

však

epoprostenolu. Kontrolou bylo placebo a stávající terapie.

Primárním

cílovým

parametrem

účinnosti

byla

každou

studii

změna

vzdálenosti

dosažené

šestiminutovou chůzí ve dvanáctém týdnu v první studii a v šestnáctém týdnu ve druhé studii. V obou

studiích vyvolalo podávání bosentanu významné zvýšení zátěžové kapacity. Prodloužení vzdálenosti

chůze korigované k placebu bylo ve srovnání s výchozí hodnotou v primárním cílovém parametru

každé studie 76 metrů (p = 0,02; t-test), respektive 44 metrů (p = 0,0002; Mannův-Whitneyův U test).

Rozdíly mezi dvěma skupinami léčenými dávkou 125 mg dvakrát denně a 250 mg dvakrát denně

nebyly statisticky významné, nicméně existoval trend směrem ke zlepšení zátěžové kapacity ve

skupině, které byla podávána dávka 250 mg dvakrát denně.

U podsouboru populace pacientů bylo zlepšení ušlé vzdálenosti v šestiminutovém testu znatelné po

čtyřech týdnech terapie, nepochybně evidentní po osmi týdnech terapie a udrželo se až do 28 týdnů

dvojitě zaslepené terapie.

V retrospektivní analýze respondentů, založené na změnách ušlé vzdálenosti, funkční klasifikaci WHO

a dušnosti u 95 pacientů randomizovaných do skupiny, která v placebem kontrolovaných studiích

dostávala bosentan 125 mg dvakrát denně, bylo zjištěno, že v osmém týdnu došlo u 66 pacientů ke

zlepšení,

pacientů

bylo

stabilizovaných

pacientů

došlo

zhoršení.

pacientů

stabilizovaných v osmém týdnu došlo u šesti pacientů ke zlepšení v týdnu 12/16 a u čtyř došlo ve

srovnání s výchozí hodnotou ke zhoršení. Ze sedmi pacientů, u kterých došlo ke zhoršení osmý týden,

došlo u tří ke zlepšení v týdnu 12/16 a u čtyř došlo ve srovnání s výchozí hodnotou ke zhoršení.

Invazivní hemodynamické parametry byly stanoveny pouze v první studii. Terapie bosentanem vedla

k významnému zvýšení srdečního indexu doprovázenému významným snížením plicního arteriálního

tlaku, plicní vaskulární rezistence a středního tlaku pravé síně.

Při léčbě bosentanem bylo pozorováno snížení projevů plicní arteriální hypertenze. Měření dušnosti

během testů chůzí vykázalo u pacientů léčených bosentanem zlepšení. Ve studii AC-052-352 byla

výchozí hodnota u 92 % z 213 pacientů klasifikována jako stupeň III funkční klasifikace WHO a 8 %

jako stupeň IV. Terapie bosentanem vedla ke zlepšení u 42,4 % pacientů (placebo 30,4 %) funkční

klasifikace WHO. Celková změna funkční klasifikace WHO během obou testů byla významně lepší u

pacientů léčených bosentanem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ve 28. týdnu

byla léčba bosentanem spojena s významným snížením podílu klinického zhoršení ve srovnání s

placebem (10,7 % vs 37,1 %; p = 0,0015).

V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii (AC-052-364;

[EARLY]) dostávalo 185 pacientů s PAH třídy II funkční klasifikace WHO (s průměrnou výchozí

hodnotou ušlé vzdálenosti při šestiminutovém testu chůzí 435 m) bosentan 62,5 mg dvakrát denně po

dobu 4 týdnů a poté 125 mg dvakrát denně (n = 93), nebo placebo (n = 92) po dobu 6 měsíců. Do

studie byli zařazeni nemocní, kteří pro PAH dosud nebyli léčeni (n = 156) nebo užívali stabilní dávku

sildenafilu (n = 29). Přidruženými primárními cílovými parametry byla změna plicní vaskulární

rezistence (PVR) (v %) a rozdíl ušlé vzdálenosti při šestiminutovém testu chůzí oproti výchozí

hodnotě po šesti měsících v porovnání s placebovou skupinou. Přiložená tabulka uvádí analýzy

předem specifikované v protokolu.

PVR (dyn.s/cm5)

Vzdálenost

6

-

minutové

chůze

(m)

Placebo (n=88)

Bosentan

(n=80)

Placebo (n=91)

Bosentan (n=86)

Výchozí

hodnota;

průměr

(směrodatná odchylka)

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

Změna

oproti

výchozí

hodnotě;

průměr

(směrodatná odchylka)

128 (465)

−69 (475)

−8 (79)

11 (74)

Léčebný účinek

−22,6%

95% CL

−34, −10

−4, 42

Hodnota-p

< 0,0001

0,0758

PVR = plicní vaskulární rezistence

Terapie

bosentanem

byla

spojena

snížením

výskytu

klinického

zhoršení

definovaného

jako

kombinovaný parametr složený z progrese symptomů, hospitalizace pro PAH nebo úmrtí ve srovnání s

placebem (poměrné snížení rizika 77 %, pro 95% interval spolehlivosti 20 % až 94 %, p = 0,0114).

Hlavní složkou léčebného účinku bylo zlepšení komponenty progrese symptomů. Ve skupině léčené

bosentanem došlo k jedné hospitalizaci kvůli zhoršení PAH a v placebové skupině došlo ke třem

hospitalizacím. V průběhu šestiměsíční dvojitě zaslepené studie bylo zaznamenáno po jednom úmrtí v

každé z obou sledovaných skupin, závěry ve smyslu přežití nelze proto jednoznačně vyvodit.

Ode všech 173 pacientů léčených bosentanem v kontrolované fázi a/nebo kteří přešli z placeba na

bosentan v otevřené části prodloužené fáze studie EARLY byly získány dlouhodobé údaje. Průměrná

délka léčby bosentanem byla 3,6 ± 1,8 roku (až 6,1 roku), přičemž 73 % pacientů bylo léčeno nejméně

3 roky a 62 % nejméně 4 roky. Pacienti mohli být v otevřené prodloužené části studie léčeni dalšími

léky k léčbě PAH podle potřeby. U většiny pacientů byla diagnostikována idiopatická nebo dědičná

plicní arteriální hypertenze (61 %). Celkem 78 % pacientů zůstalo ve funkční třídě II dle WHO.

Odhady přežití dle Kaplana-Meiera byly 90

, respektive 85 % za 3, respektive 4 roky po zahájení

léčby. Ve stejných časech 88 % a 79 % pacientů nezaznamenalo zhoršení PAH (definováno jako úmrtí

ze všech příčin, transplantace plic, síňová septostomie nebo zahájení léčby intravenózními nebo

subkutánními prostanoidy). Relativní přínos předchozí léčby placebem ve dvojitě zaslepené fázi a

přínos jiných medikací nasazených v otevřené prodloužené části nejsou známy.

V prospektivní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (AC-

052-405

[BREATHE-5])

dostávali

pacienti

stupně

funkční

klasifikace

Eisenmengerovým syndromem sdruženým s vrozeným srdečním onemocněním, bosentan 62,5 mg

dvakrát denně po čtyři týdny a poté 125 mg dvakrát denně po dobu dalších dvanácti týdnů (n = 37, z

nichž 31 mělo obousměrný zkrat převážně z prava do leva). Primárním cílem bylo prokázat, že

bosentan nezhoršuje hypoxémii. Po 16 týdnech se průměrná saturace kyslíkem u skupiny užívající

bosentan zvýšila o 1,0 % (95% interval spolehlivosti - 0,7; 2,8 %) v porovnání se skupinou užívající

placebo (n = 17 pacientů), což dokazuje, že bosentan nezpůsobil zhoršení hypoxémie. Průměrná plicní

vaskulární rezistence byla u skupiny užívající bosentan významně snížena (s převažujícím účinkem

pozorovaným u podskupiny pacientů s obousměrným nitrosrdečním zkratem). Po 16 týdnech bylo

průměrné prodloužení ušlé vzdálenosti upravená na placebo při šestiminutovém testu chůzí 53 m (p =

0,0079), což odráží zlepšení zátěžové kapacity. V otevřené prodloužené fázi (AC-052-409) studie

BREATHE-5 dostávalo 26 pacientů nadále během dalších 24 týdnů léčby (průměrně 24,4 ± 2,0 týdne)

bosentan a, obecně, účinnost přetrvávala.

U 16 pacientů s PAH stupně III funkční klasifikace WHO se současnou infekcí HIV byla provedena

otevřená, nekomparativní studie (AC-052-362; [BREATHE-4]). Pacienti byli léčeni bosentanem 62,5

mg dvakrát denně po čtyři týdny a potom 125 mg dvakrát denně po dobu dalších 12 týdnů. Po 16

týdnech léčby, oproti výchozímu stavu, bylo zjištěno významné zlepšení zátěžové kapacity: průměrné

prodloužení ušlé vzdálenosti v šestiminutovém testu chůzí o 91,4 metrů z průměrných 332,6 metrů při

výchozím stavu (p<0,001). Ohledně účinků bosentanu na účinnost antiretrovirových léků nelze učinit

žádné závěry (viz též bod 4.4).

Nejsou studie, které by prokázaly přínos léčby bosentanem na přežití. Kvalita života však byla

dlouhodobě sledována u všech 235 pacientů léčených bosentanem ve dvou klíčových, placebem

kontrolovaných

studiích

(AC-052-351

AC-052-352)

a/nebo

dvou

jejich

nekontrolovaných

otevřených prodlouženích. Průměrná doba expozice bosentanu byla 1,9 roku ± 0,7 roku; (min: 0,1

roku; max: 3,3 roku), přičemž pacienti byli sledováni průměrně 2,0 ± 0,6 roku. U většiny pacientů byla

diagnostikována primární plicní hypertenze (72 %) a byli zařazeni podle funkční klasifikace WHO do

třídy III (84 %). V této celkové populaci byly odhady přežití podle Kaplana-Meiera 93 %, respektive

84 % za jeden a dva roky od zahájení léčby bosentanem. Odhady přežití byly nižší v podskupině

pacientů

PAH, jež

vznikla

sekundárně

systémové

skleróze.

Odhady

mohou

být

ovlivněny

počáteční léčbou epoprostenolem u 43 z 235 pacientů.

Studie provedená u dětí s plicní arteriální hypertenzí

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan ve formě potahovaných tablet byl hodnocen v otevřené nekontrolované studii u devatenácti

pediatrických pacientů s plicní arteriální hypertenzí ve věku 3 až 15 let. Tato studie byla původně

navržena jako farmakokinetická studie (viz bod 5.2). Pacienti měli primární plicní hypertenzi (10

pacientů) nebo plicní arteriální hypertenzi související s kongenitální srdeční vadou (9 pacientů) a byli

při zahájení studie zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně II (n = 15 pacientů, 79 %) nebo

stupně III (n = 4 pacienti, 21 %). Pacienti byli na dobu dvanácti týdnů rozděleni do tří skupin podle

tělesné hmotnosti a podle toho jim byla stanovena výše dávek bosentanu přibližně 2 mg/kg dvakrát

denně. Polovina pacientů v každé skupině byla již léčena intravenózně podávaným epoprostenolem a

dávka epoprostenolu zůstala konstantní po celou dobu trvání studie.

Hemodynamika byla měřena u sedmnácti pacientů. Průměrné zvýšení výchozích hodnot srdečního

indexu byla 0,5 l/min/m

, průměrné snížení plicního arteriálního tlaku byla 8 mmHg a průměrné

snížení plicní vaskulární rezistence (PVR) byla 389 dyn·sec·cm

. Tato hemodynamická zlepšení

výchozích

hodnot

byla

při

souběžném

podávání

epoprostenolu

nebo

něj

podobná.

Změny

výchozích hodnot parametrů zátěžové kapacity byly ve 12. týdnu vysoce variabilní a žádná z nich

nebyla významná.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

Studie FUTURE 1 byla otevřenou, nekontrolovanou studií, která byla provedena s bosentanem ve

formě dispergovatelných tablet podávaným v udržovací dávce 4 mg/kg dvakrát denně 36 pacientům od

2 do 11 let věku. Studie byla primárně navržena jako farmakokinetická studie (viz bod 5.2). Na

začátku studie měli pacienti idiopatickou (31 pacientů [86 %]) nebo familiární (5 pacientů [14 %])

PAH a byli zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně II (n = 23 pacientů, 64 %) nebo stupně

III (n = 13 pacientů, 36 %). Ve studii FUTURE 1 byla střední doba expozice hodnocené léčbě 13,1

týdne (rozmezí: 8,4 až 21,1). 33 z těchto pacientů byla poskytnuta pokračující léčba bosentanem ve

formě dispergovatelných tablet v dávce 4 mg/kg dvakrát denně v nekontrolované prodloužené fázi

studie FUTURE 2 po střední dobu celkového trvání léčby 2,3 roku (rozmezí: 0,2 až 5,0 roku). Na

začátku studie FUTURE 1 užívalo 9 pacientů epoprostenol. U 9 pacientů byla během studie nově

zahájena léčba specifická pro PAH. Odhad nepřítomnosti zhoršení PAH (úmrtí, transplantace plic

nebo hospitalizace kvůli zhoršení PAH) dle Kaplana-Meiera po 2 letech byl 78,9 %. Odhad celkového

přežití dle Kaplana-Meiera po 2 letech byl 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

V této otevřené, randomizované studii se 32 mg bosentanu ve formě dispergovatelných tablet bylo 64

dětí se stabilní PAH ve věku od 3 měsíců do 11 let randomizováno do skupiny léčené po dobu 24

týdnů bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (n = 33) nebo 2 mg/kg třikrát denně (n = 31). 43

dětí (67,2 %) bylo ve věku ≥ 2 roky až 11 let, 15 dětí (23,4 %) bylo ve věku mezi 1 a 2 roky a 6 dětí

(9,4 %) bylo ve věku mezi 3 měsíci a 1 rokem. Studie byla primárně navržena jako farmakokinetická

studie (viz bod 5.2), přičemž cílové parametry účinnosti byly pouze exploratorní. Etiologie PAH,

podle klasifikace Dana Point, zahrnovala idiopatickou PAH (46 %), dědičnou PAH (3 %), PAH

související s korektivním chirurgickým zákrokem na srdci (38 %) a PAH-městnavé srdeční selhání

související s levo-pravými zkraty, včetně Eisenmengerova syndromu (13 %). Na začátku léčby

hodnoceným přípravkem byli pacienti zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně I (n = 19

pacientů, 29 %), stupně II (n = 27 pacientů, 42 %) nebo stupně III (n = 18 pacientů, 28 %). Při vstupu

do studie byli pacienti léčeni léčivými přípravky k léčbě PAH (nejčastěji samotným inhibitorem PDE-

5 [sildenafil] samotný [35,9 %], samotným bosentanem [10,9 %] a u 10,9 % pacientů kombinací

bosentanu, iloprostu a sildenafilu) a v průběhu studie pokračovali ve své léčbě PHA.

Na začátku studie byla méně než polovina zařazených pacientů (45,3 % = 29/64) léčena bosentanem

samotným nekombinovaným s dalšími léčivými přípravky proti PAH. Během 24 týdnů hodnocené

léčby 40,6 % pacientů (26/64) setrvalo na monoterapii bosentanem aniž by u nich došlo ke zhoršení.

Analýza celkové zahrnuté populace (64 pacientů) prokázala, že většina zůstala během doby léčby

přinejmenším stabilní (tj. bez zhoršení) na základě nepediatrického specifického funkčního hodnocení

dle WHO (97 % dvakrát denně, 100 % třikrát denně) a na základě lékařova celkového klinického

dojmu (94 % dvakrát denně, 93 % třikrát denně). Odhad nepřítomnosti zhoršení PAH (úmrtí,

transplantace plic nebo hospitalizace kvůli zhoršení PAH) dle Kaplana-Meiera po 24 týdnech byl

96,9 % ve skupině s podáváním dvakrát denně a 96,7 % ve skupině s podáváním třikrát denně.

Při podávání dávky 2 mg/kg třikrát denně v porovnání s dávkou 2 mg/kg dvakrát denně nebyl

prokázán žádný klinický přínos.

Studie provedená u novorozenců s přetrvávající plicní hypertenzí novorozenců (PPHN):

FUTURE 4 (AC-052-391)

Šlo o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou randomizovanou studii u předčasně nebo v termínu

narozených novorozenců (gestační věk 36 až 42 týdnů) s PPHN. Pacienti se suboptimální odpovědí na

inhalovaný

oxid

dusnatý

(iNO)

navzdory

nejméně

hodinám

kontinuální

léčby

byli

léčeni

bosentanem ve formě dispergovatelných tablet v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (N = 13) nebo

placebem (N = 8) podávaným nasogastrickou sondou jako přídatná léčba k iNO do kompletního

vysazení iNO nebo do selhání léčby (definované jako potřeba extrakorporální membránové oxygenace

[ECMO] nebo nasazení alternativního plicního vasodilatátoru) po dobu maximálně 14 dní.

Střední doba expozice hodnocené léčbě byla 4,5 (rozmezí: 0,5 až 10,0) dní ve skupině léčené

bosentanem a 4,0 (rozmezí: 2,5 až 6,5) dní ve skupině léčené placebem.

Výsledky u této populace nenaznačily dodatečný přínos bosentanu:

Střední doba do úplného vysazení iNO byla 3,7 dne (95% CLs 1,17, 6,95) u bosentanu a 2,9

dne (95% CLs 1,26, 4,23) u placeba (p = 0,34).

Střední doba do úplného vysazení mechanické ventilace byla 10,8 dne (95% CLs 3,21, 12,21

dne) u bosentanu a 8,6 dne (95% CLs 3,71, 9,66 dne) u placeba (p = 0,24).

U jednoho pacienta ve skupině léčené bosentanem došlo k selhání léčby (potřeba ECMO podle

definice dle protokolu), což bylo stanoveno na základě zvyšujících se hodnot oxygenačního

indexu během 8 hodin po první dávce hodnoceného léčiva. Tento pacient se během 60 dní

následného pozorování uzdravil.

Kombinace s epoprostenolem

Kombinace bosentanu a epoprostenolu byla sledována ve dvou studiích: AC-052-355 (BREATHE-2)

a AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená

paralelně uspořádaná studie bosentanu versus placebo u 33 pacientů se závažnou plicní arteriální

hypertenzí,

kteří

dostávali

souběžně

terapii

epoprostenolem.

AC-052-356

byla

otevřená,

nekontrolovaná studie; 10 z 19 pediatrických pacientů bylo během dvanácti týdenní studie léčeno

souběžně

bosentanem

epoprostenolem.

Bezpečnostní

profil

kombinace

nelišil

profilu

očekávaného u každého přípravku a kombinovaná terapie byla dobře tolerována u dětí i dospělých.

Klinický přínos kombinace nebyl prokázán.

Systémová skleróza s probíhajícím vředovým onemocněním prstů

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie

u 122 (Studie AC-052-401 [RAPIDS-1] a 190 (Studie AC-052-331 [RAPIDS-2]) dospělých pacientů

se systémovou sklerózou a vředovým onemocněním prstů (buď stávající vředy na prstech, nebo vředy

na prstech během posledního roku v anamnéze). Ve studii AC-052-331 museli pacienti mít na prstu

alespoň jeden vřed nedávného původu, přičemž napříč oběma studiemi mělo 85 % pacientů při

zahájení studie stávající vředové onemocnění prstů. Po 4 týdnech podávání bosentanu 62,5 mg dvakrát

denně byla hodnocená udržovací dávka v obou těchto studiích 125 mg dvakrát denně. Trvání dvojitě

zaslepené terapie bylo 16 týdnů ve studii AC-052-401 a 24 týdnů ve studii AC-052-331.

Základní způsoby léčby systémové sklerózy a vředů na prstech byly povoleny, pokud byly konstantní

po dobu alespoň 1 měsíce před zahájením léčby a během období dvojitě zaslepené studie.

Počet nových vředů na prstech od zahájení do skončení studie byl v obou studiích primárním

parametrem účinnosti. Léčba bosentanem vedla ve srovnání s placebem k menšímu počtu nových

vředů na prstech v průběhu studie. Ve studii AC-052-401 se během 16 týdnů dvojitě zaslepené terapie

vyvinulo v průměru 1,4 nových vředů na prstech oproti 2,7 nových vředů na prstech ve skupině

dostávající placebo (p = 0.0042). Ve studii AC-052-331 byly během 24 týdnů dvojitě zaslepené terapie

odpovídající hodnoty 1,9 oproti 2,7 nových vředů na prstech (p = 0,0351). V obou studiích měli

pacienti léčení bosentanem nižší pravděpodobnost vývoje nových vředů na prstech v průběhu studie a

byla u nich delší doba, než se vyvinul nový vřed na prstech, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali

placebo. Tento účinek bosentanu na snížení počtu nových vředů na prstech byl výraznější u pacientů s

četnými vředy na prstech.

V žádné z těchto 2 studií nebyl pozorován žádný účinek na dobu hojení vředů na prstech.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti bosentanu byly dokumentovány zejména u zdravých osob. Omezené

údaje u pacientů ukazují, že vystavení vlivu bosentanu u dospělých pacientů s plicní arteriální

hypertenzí je přibližně 2krát větší než u dospělých zdravých jedinců.

U zdravých jedinců bosentan vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce a času. Clearance a

distribuční objem klesají se zvýšenými intravenózními dávkami a zvyšují se s časem. Po perorálním

podání je systémová expozice přímo úměrná dávce až do dávky 500 mg. Při vyšších perorálních

dávkách roste C

a AUC méně, než by odpovídalo dávce.

Absorpce

U zdravých jedinců je absolutní biologická dostupnost bosentanu přibližně 50 % a není ovlivněna

potravou. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo během 3 – 5 hodin.

Distribuce

Bosentan se silně váže (> 98 %) na plazmatické proteiny, zejména albumin. Bosentan neproniká do

erytrocytů.

Po intravenózní dávce 250 mg byl stanoven distribuční objem (Vss) přibližně osmnáct litrů.

Biotransformace a eliminace

Po jedné intravenózní dávce 250 mg byla clearance 8,2 l/h. Terminální eliminační poločas (t

) je 5,4

hodiny.

Při opakovaném podání se plazmatické koncentrace bosentanu postupně snižují na 50 až 65 %

koncentrací

stanovených

podání

jedné

dávky.

Tento

pokles

pravděpodobně

důsledkem

autoindukce metabolizujících jaterních enzymů. Rovnovážného stavu je dosaženo během 3 až 5 dní.

Bosentan se metabolizuje v játrech isoenzymy cytochromu P450, CYP2C9 a CYP3A4 a následně se

vylučuje do žluče. V moči se naleznou méně než 3 % perorálně podané dávky.

Bosentan se metabolizuje na tři metabolity a pouze jeden z nich je farmakologicky aktivní. Tento

metabolit se vylučuje převážně nezměněn žlučí. U dospělých pacientů je expozice tomuto aktivnímu

metabolitu větší než u zdravých jedinců. U pacientů s prokázanou cholestázou může být expozice

tomuto aktivnímu metabolitu zvýšena.

Bosentan je induktorem CYP2C9 a CYP3A4 a pravděpodobně také CYP2C19 a P-glykoproteinu. In

vitro bosentan inhibuje v kulturách hepatocytů exportní pumpu žlučových solí.

Údaje in vitro prokázaly, že bosentan neměl relevantní inhibiční účinky na testované isoenzymy CYP

(CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Proto se neočekává, že by bosentan zvyšoval

plazmatické koncentrace léčiv metabolizovaných těmito isoenzymy.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Na základě zkoumaného rozmezí každé proměnné se neočekává, že by farmakokinetika bosentanu

byla v dospělé populaci významně ovlivněna pohlavím, tělesnou hmotností, rasou nebo věkem.

Děti

Farmakokinetika byla u pediatrických pacientů hodnocena ve 4 klinických studiích (BREATHE-3,

FUTURE 1, FUTURE-3 a FUTURE-4 viz bod 5.1). Vzhledem k omezeným údajům u dětí mladších 2

let je farmakokinetika v této věkové kategorii stále nedostatečně charakterizována.

Studie

AC-052-356 [BREATHE-3]) hodnotila

farmakokinetiku po jednorázovém

opakovaném

perorálním podání bosentanu ve formě potahovaných tablet v dávce 2 mg/kg dvakrát denně u 19 dětí

ve věku od 3 do 15 let s plicní arteriální hypertenzí (PAH). V této studii expozice bosentanu klesala s

časem

způsobem

konzistentním

známými

autoindukčními

vlastnostmi

bosentanu.

Průměrné

hodnoty AUC (CV %) bosentanu u pediatrických pacientů, kterým bylo podáváno 31,25 mg, 62,5 mg

nebo 125 mg dvakrát denně, byly po výše uvedených dávkách 3496 (49), 5428 (79), respektive 6124

(27) ng·h/ml, přičemž byly nižší než hodnota 8149 (47) ng·h/ml pozorovaná u dospělých pacientů s

PAH, léčených 125 mg dvakrát denně. V rovnovážném stavu byla systémová expozice u pediatrických

pacientů vážících 10 až 20 kg, 20 až 40 kg a > 40 kg 43, 67, respektive 75 % systémové expozice u

dospělých.

Ve studii AC-052-365 [FUTURE-1] byly dispergovatelné tablety podány 36 dětem s PAH ve stáří 2

až 11 let. Nebyla pozorována žádná závislost na dávce, protože koncentrace bosentanu v krevní

plazmě v rovnovážném stavu a hodnoty AUC byly při dávkách 2 a 4 mg/kg podobné (AUC : 3577

ng·h/ml pro 2 mg/kg dvakrát denně a 3371 ng·h/ml pro 4 mg/kg dvakrát denně). Průměrná expozice

bosentanu

byla

těchto

pediatrických

pacientů

zhruba

poloviční

oproti

expozici

dospělých

dostávajících udržovací dávku 125 mg dvakrát denně, avšak její rozmezí vykazovalo značný přesah s

hodnotami pro dospělé.

Ve studii AC-052-373 [FUTURE 3], využívající dispergovatelné tablety, byla expozice bosentanu u

pacientů léčených dávkou 2 mg/kg dvakrát denně srovnatelná s expozicí ve studii FUTURE 1. V

celkové populaci (n = 31) vedla dávka 2 mg/kg dvakrát denně k denní expozici 8535 ng·h/ml; AUC

byla 4268 ng·h/ml (CV: 61%). U pacientů mezi 3 měsíci a 2 lety věku byla denní expozice 7879

ng·h/ml; AUC byla 3939 ng·h/ml (CV: 72%). U pacientů mezi 3 měsíci a 1 rokem věku (n = 2) byla

AUC 5914 ng·h/ml (CV: 85%) a u pacientů mezi 1 až 2 roky věku (n = 7) byla AUC 3507 ng·h/ml

(CV: 70%). U pacientů starších 2 let (n = 22) byla denní expozice 8820 ng·h/ml; AUC byla 4410

ng·h/ml

(CV:

58%).

Dávkování

bosentanu

mg/kg

třikrát denně

expozici

nezvyšovalo,

denní

expozice byla 7275 ng·h/ml, (CV: 83%, n = 27).

Na základě nálezů ze studií BREATHE-3, FUTURE 1 a FUTURE 3 se ukazuje, že expozice

bosentanu dosahuje plató u dětských pacientů při nižších dávkách než u dospělých, a že dávky

převyšující 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg dvakrát denně nebo 2 mg/kg třikrát denně) nepovedou u

pediatrických pacientů k vyšší expozici.

Ve studii AC-052-391 [FUTURE 4] provedené u novorozenců, se koncentrace bosentanu během

prvního dávkovacího intervalu pomalu a kontinuálně zvyšovaly, což vedlo k nízké expozici (AUC

0-12

v plné krvi: 164 ng·h/ml, n = 11). V rovnovážném stavu AUC v plné krvi byla 6165 ng·h/ml (CV:

133%, n = 7), což se podobá expozici pozorované u dospělých pacientů s PAH léčených 125 mg

dvakrát denně, přičemž se bere v úvahu distribuční poměr krev/plasma 0,6.

Následky

těchto

nálezů

ohledně

hepatotoxicity

jsou

neznámé.

Pohlaví

současné

užívání

intravenózního epoprostenolu nemělo na farmakokinetiku bosentanu významný vliv.

Porucha funkce jater

pacientů

mírnou

poruchou

funkce

jater

(Child-Pugh

třída

nebyly

farmakokinetice

pozorovány žádné významné změny. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater byla AUC bosentanu

v rovnovážném stavu o 9 % vyšší a AUC aktivního metabolitu, Ro 48-5033, o 33 % vyšší než u

zdravých dobrovolníků.

Vliv středně závažné poruchy funkce jater (Child-Pugh třída B) na farmakokinetiku bosentanu a jeho

primární metabolit Ro 48-5033 byl hodnocen ve studii zahrnující 5 pacientů s plicní hypertenzí

související s portální hypertenzí a s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy B a 3 pacienty s plicní

arteriální hypertenzí z jiných příčin a s normální funkcí jater. U pacientů s poruchou funkce jater

Child-Pugh třídy B byla střední hodnota (95% interval spolehlivosti) AUC bosentanu v rovnovážném

stavu 360 (212-613) ng·h/ml, tj. 4,7krát vyšší, a střední hodnota (95% interval spolehlivosti) AUC

aktivního metabolitu Ro 48-5033 byla 106 (58,4-192) ng·h/ml, tj. 12,4krát vyšší, než u pacientů s

normální funkcí jater (bosentan: střední hodnota [95% interval spolehlivosti] AUC: 76,1 [9,07-638]

ng·h/ml; Ro 48-5033: střední hodnota [95% interval spolehlivosti] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng·h/ml). I

když byl počet zařazených pacientů omezený a byla u nich pozorována vysoká variabilita, naznačují

tyto údaje, že u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) dochází k

výraznému zvýšení expozice bosentanu a jeho primárnímu metabolitu Ro 48-5033.

Farmakokinetika bosentanu nebyla u pacientů s Child-Pugh třídou C poruchy funkce jater hodnocena.

Bosentan je u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater, tj. s Child- Pugh třídou

B nebo C kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 až 30 ml/min) se plazmatické

koncentrace bosentanu snížily přibližně o 10 %. Plazmatické koncentrace metabolitů bosentanu se u

těchto pacientů zvýšily přibližně dvakrát ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin. U pacientů s

poruchou

funkce

ledvin

není

úprava

dávky

nutná.

Specifická

klinická

zkušenost

pacientů

podstupujících dialýzu neexistuje. Na základě fyzikálně-chemických vlastností a vysokého stupně

vazby na proteiny se u bosentanu neočekává, že by se významnou měrou odstranil z cirkulace

dialýzou (viz bod 4.2).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k

bezpečnosti

Dvouletá studie kancerogenity u myší prokázala zvýšenou kombinovanou incidenci hepatocelulárních

adenomů a karcinomů u myších samců, nikoliv však u samic, při plazmatických koncentracích

přibližně dvakrát až čtyřikrát vyšších než jsou plazmatické koncentrace dosahované při terapeutických

dávkách u člověka. U potkanů vyvolalo perorální podávání bosentanu po dobu dvou let malé,

významné zvýšení kombinované incidence adenomů a karcinomů folikulárních buněk štítné žlázy u

samců, nikoliv však u samic, při plazmatických koncentracích přibližně devětkrát až čtrnáctkrát

vyšších, než jsou plazmatické koncentrace dosahované při terapeutické dávce u člověka. Testy

genotoxicity byly negativní. U potkanů byla prokázána mírná nerovnováha hormonů štítné žlázy

vyvolaná bosentanem. Nicméně se neprokázalo, že by bosentan ovlivňoval funkce štítné žlázy u lidí

(tyroxin, TSH).

Vliv bosentanu na mitochondriální funkce není znám.

Bylo prokázáno, že bosentan je teratogenní u potkanů při plazmatických hladinách vyšších než

1,5násobek plazmatických koncentrací dosahovaných při terapeutické dávce u člověka. Teratogenní

účinky, včetně malformace hlavy, faciálních oblastí a velkých cév, byly závislé na dávce. Podobné

typy malformací pozorované u jiných antagonistů receptoru ET a u myší s vypnutým genem pro ET

naznačují, že jde o účinek vlastní této třídě látek. U žen ve fertilním věku musí být přijata příslušná

preventivní opatření (viz body 4.3, 4.4 a 4.6).

chronickým

podáváním

antagonistů

endotelinového

receptoru

hlodavcům

spojován

rozvoj

testikulární tubulární atrofie a zhoršení fertility.

studiích

fertility

samců

samic

potkanů

nebyl

při

plazmatických

koncentracích

21krát,

respektive 43krát vyšších, než jsou očekávané terapeutické hladiny u člověka, pozorován vliv na počet

spermií, motilitu a životnost, ani na pářící schopnost nebo plodnost. Neexistoval ani žádný nežádoucí

vliv na vývoj implantovaného embrya nebo na implantaci.

Lehce zvýšená incidence testikulární tubulární atrofie byla pozorována u potkanů, kterým byl podáván

bosentan perorálně v dávkách 125 mg/kg/den (asi čtyřnásobek maximální doporučené dávky u člověka

[maximum recommended human dose - MRHD] a nejnižší testovaná dávka) po dobu dvou let,

nicméně nikoli u dávek až 1500 mg/kg/den (asi 50násobek MRHD) po dobu 6 měsíců. Ve studii

toxicity na juvenilních potkanech, kde potkani dostávali bosentan od 4. dne po vrhu až do dospělosti,

byly po odstavení pozorovány snížené absolutní hmotnosti varlat a nadvarlat a snížené počty spermií v

nadvarlatech. Hladina, při které se nepozorují žádné nežádoucí účinky (NOAEL) byla 21násobkem

(21 dní po vrhu) a 2,3násobkem (69 dní po vrhu) lidské terapeutické expozice.

Nicméně 21 dní po vrhu nebyly po 7násobku (samci) a 19násobku (samice) lidské terapeutické

expozice zjištěny žádné účinky na celkový vývoj, růst, smyslové a kognitivní funkce, reprodukční

schopnosti. V dospělosti (69 dní po vrhu) nebyly žádné účinky bosentanu zjištěny při 1,3násobku

(samci) a 2,6násobku (samice) terapeutické expozice u dětí s PAH.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Kukuřičný škrob

Předbobtnalý škrob

Sodná sůl karboxymethylškrobu typ A

Povidon

Glycerol-dibehenát

Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Hypromelóza

Triacetin

Mastek

Oxid titaničitý

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Disperze ethylcelulosy (obsahující ethylcelulosu, natrium-lauryl-sulfát a cetylalkohol)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Bílé PVC/ACLAR/PVC//AL blistry.

Velikosti balení: 7, 14, 28, 56, 60, 112 a 120 potahovaných tablet v blistrech nebo 7x1, 14x1, 28x1,

56x1, 60x1 a 112x1 potahovaných tablet v perforovaných jednodávkových blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípra

vku

a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm, Německo

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

58/181/16-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 4. 2016

Datum posledního prodloužení registrace:

10.

DATUM REVIZE TEXTU

17. 10. 2017

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace