BOSENTAN AVMC Potahovaná tableta 62,5MG

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
MONOHYDRÁT BOSENTANU (BOSENTANUM MONOHYDRICUM)
Dostupné s:
AV Medical Consulting s.r.o., Ostrava-Poruba
ATC kód:
C02KX01
INN (Mezinárodní Name):
MONOHYDRATE BOSENTAN (BOSENTAN MONOHYDRATE)
Dávkování:
62,5MG
Léková forma:
Potahovaná tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
14X1
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
BOSENTAN
Přehled produktů:
BOSENTAN AVMC
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
58/ 391/15-C

Přečtěte si celý dokument

sp. zn. sukls275370/2017

Příbalová informace: informace pro uživatele

Bosentan AVMC

62,5 mg potahované tablety

Bosentan AVMC

125 mg potahované tablety

Bosentanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás

důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se, svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci.

Co naleznete v této

příbalové informaci

Co Bosentan AVMC a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Bosentan AVMC užívat

Jak se Bosentan AVMC užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak Bosentan AVMC uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je Bosentan AVMC a k

čemu se používá

Tablety přípravku Bosentan AVMC obsahují bosentan. Ten blokuje přirozeně se vyskytující hormon

nazývaný endotelin-1 (ET-1), který způsobuje zužování krevních cév. Proto Bosentan AVMC

vyvolává rozšíření krevních cév a patří ke skupině léků zvaných „antagonisté endothelinových

receptorů“.

Bosentan AVMC se používá k léčbě:

Plicní arteriální hypertenze

(PAH): PAH je onemocnění vyznačující se závažným zúžením

krevních cév v plicích, což má za následek vysoký krevní tlak v cévách (plicních tepnách), které

přivádějí krev od srdce k plicím. Tento tlak snižuje množství kyslíku, který se v plicích může

dostat do krve, což způsobuje větší obtížnost fyzické aktivity. Bosentan AVMC rozšiřuje plicní

tepny a tím srdci usnadňuje čerpání krve těmito tepnami. Tím se snižuje krevní tlak a zmírňují se

příznaky.

Bosentan AVMC se používá k léčbě pacientů s plicní arteriální hypertenzí (PAH), kteří jsou zařazeni

do třídy III, ke zlepšení zátěžové kapacity (schopnosti podávat fyzický výkon) a příznaků. “Třída”

označuje závažnost onemocnění: “třída III” zahrnuje výrazné omezení fyzické aktivity. Určitá zlepšení

byla zaznamenána i u pacientů s PAH třídy II. “Třída II” zahrnuje mírné omezení fyzické aktivity.

Typy PAH, při kterých je Bosentan AVMC indikován, jsou:

primární (bez známé příčiny nebo dědičná);

způsobená sklerodermií (také nazývaná systémová skleróza, onemocnění, které se vyznačuje

nenormálním růstem pojivové tkáně, která je oporou pro kůži a jiné orgány);

způsobená vrozenými srdečními vadami se zkraty (abnormálními propojeními), které způsobují

nenormální průtok krve srdcem a plícemi.

Vředů na prstech:

(boláky na prstech na rukou a na nohou) u dospělých pacientů s onemocněním

zvaným sklerodermie. Bosentan AVMC snižuje počet nově vzniklých vředů na prstech.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete

Bosentan AVMC

užívat

Neužívejte

Bosentan AVMC:

pokud jste alergický(á) na bosentan

nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou

v bodě 6)

pokud máte problémy s játry

(zeptejte se svého lékaře)

pokud jste těhotná nebo byste mohla otěhotnět,

protože nepoužíváte spolehlivou antikoncepční

metodu. Prosím, přečtěte si informaci v části „Antikoncepce“ a Další léčivé přípravky a Bosentan

AVMC“

pokud užíváte cyklosporin A

(lék používaný po transplantaci nebo k léčbě lupénky)

Pokud se na Vás vztahuje kterákoli z těchto skutečností, sdělte to svému lékaři.

Upozornění a opatření

Vyšetření, která provede lékař před léčbou

krevní test k vyšetření jaterních funkcí

krevní test k vyšetření chudokrevnosti (anemie) (nízký hemoglobin)

těhotenský test, pokud jste žena, která může otěhotnět

Bylo zjištěno, že někteří pacienti užívající Bosentan AVMC mají abnormální výsledky testů jaterních

funkcí a chudokrevnost (nízký hemoglobin).

Vyšetření, která bude lékař provádět během léčby

Váš lékař zajistí během léčby přípravkem Bosentan AVMC pravidelné provádění krevních testů pro

ověření změn funkce jater a hladiny hemoglobinu.

Ohledně všech těchto testů také sledujte Kartu pacienta (najdete ji uvnitř balení tablet přípravku

Bosentan AVMC). Pravidelné provádění těchto testů je důležité po celou dobu užívání přípravku

Bosentan AVMC. Doporučujeme Vám zapsat si datum posledního a také datum příštího testu (zeptejte

se na toto datum svého lékaře) do Karty pacienta, což Vám usnadní si zapamatovat den provedení

dalšího testu.

Krevní testy ke zjištění funkce jater

Budou se provádět každý měsíc po dobu léčby přípravkem Bosentan AVMC. Při zvýšení dávky se po

dvou týdnech provede test navíc.

Krevní testy na chudokrevnost (anemii)

Budou se provádět každý měsíc po dobu prvních 4 měsíců léčby, poté každé tři měsíce, protože u

pacientů užívajících přípravek Bosentan AVMC se může objevit chudokrevnost.

Pokud jsou tyto výsledky abnormální, může lékař rozhodnout o snížení dávky nebo zastavení léčby

přípravkem Bosentan AVMC a provést další testy k vyšetření příčiny.

Děti a dospívající

Nedoporučuje se používat přípravek Bosentan AVMC u dětských pacientů se systémovou sklerózou a

probíhajícím vředovým onemocněním prstů. Viz také bod 3. Jak se Bosentan AVMC užívá.

Další léčivé přípravky a

Bosentan AVMC

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné

době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Je zvláště důležité, abyste svému

lékaři sdělil(a), zda užíváte:

cyklosporin A (lék užívaný po transplantacích a při léčbě lupénky), který se nesmí užívat současně

s přípravkem Bosentan AVMC;

sirolimus nebo takrolimus, léky, které se užívají po transplantacích, protože tyto přípravky se

nedoporučuje užívat současně s přípravkem Bosentan AVMC;

glibenklamid (lék užívaný při cukrovce), rifampicin (k léčbě tuberkulózy) nebo flukonazol a

ketokonazol (k léčbě plísňových onemocnění), nevirapin (lék k léčbě HIV), protože tyto přípravky

se nedoporučuje užívat současně s přípravkem Bosentan AVMC;

další léky k léčbě infekce HIV, jejichž současné užívání s přípravkem Bosentan AVMC může

vyžadovat zvláštní sledování;

hormonální antikoncepční přípravky, protože nejsou účinné jako jediný způsob antikoncepce,

pokud užíváte přípravek Bosentan AVMC. Uvnitř balení tablet přípravku Bosentan AVMC

naleznete Kartu pacienta, kterou si musíte pečlivě přečíst. Váš lékař a/nebo gynekolog určí způsob

antikoncepce, který je pro Vás vhodný;

jiné léky k léčbě plicní hypertenze: sildenafil a tadalafil;

warfarin (léčivý přípravek snižující srážlivost krve);

simvastatin (používá se k léčbě vysoké hladiny cholesterolu).

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Bosentan AVMC nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Přípravek Bosentan AVMC však může způsobit hypotenzi (nízký krevní tlak), která může vyvolat

pocit závratě, ovlivnit váš zrak a ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud tedy máte při

užívání přípravku Bosentan AVMC závratě nebo rozmazané vidění, nesmíte řídit dopravní prostředky

ani obsluhovat přístroje nebo stroje.

Ženy v reprodukčním vě

ku

NEUŽÍVEJTE Bosentan AVMC, pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět.

Těhotenské testy

Bosentan AVMC může poškodit nenarozené děti počaté před zahájením nebo během léčby. Pokud jste

žena, která může otěhotnět, vyzve Vás lékař k provedení těhotenského testu před zahájením užívání a

pravidelně během užívání přípravku Bosentan AVMC.

Antikoncepce

Pokud je možné, že byste mohla otěhotnět, používejte při užívání přípravku Bosentan AVMC

spolehlivý způsob antikoncepce. Lékař nebo gynekolog Vám poradí spolehlivý způsob antikoncepce

při užívání přípravku Bosentan AVMC. Bosentan AVMC může způsobit neúčinnost hormonální

antikoncepce (podávané například ústy, v injekci, implantované nebo v kožních náplastech). Pokud

tedy používáte hormonální antikoncepci, musíte též používat barierový způsob (například ženský

kondom, pesar, vaginální houbu nebo Váš partner musí též používat kondom). V balení tablet

přípravku Bosentan AVMC naleznete Kartu pacienta. Měla byste ji vyplnit a při příští návštěvě vzít ke

svému lékaři, aby Váš lékař či gynekolog mohl zhodnotit, zda potřebujete další či alternativní

spolehlivou antikoncepci. Pokud užíváte Bosentan AVMC a jste ve věku, kdy můžete otěhotnět,

doporučuje se provádět měsíčně těhotenské testy.

Pokud otěhotníte při užívání přípravku Bosentan AVMC nebo plánujete otěhotnět v nejbližší

budoucnosti, sdělte to ihned svému lékaři.

Kojení

Svého lékaře

ihned

informujte, pokud kojíte.

Doporučuje se přerušit kojení, pokud je Vám

předepsán Bosentan AVMC, protože není známo, přechází-li tento lék do mateřského mléka.

Plodnost

Pokud jste muž užívající přípravek Bosentan AVMC, je možné, že tento lék může snížit počet Vašich

spermií. Nelze vyloučit, že by to mohlo mít vliv na Vaši schopnost zplodit dítě. Pokud k tomu máte

nějaké otázky nebo to u Vás vyvolává obavy, poraďte se se svým lékařem.

3.

Jak se Bosentan AVMC

užívá

Léčba přípravkem Bosentan AVMC má být zahájena a sledována pouze lékařem se zkušenostmi s

léčbou plicní arteriální hypertenze nebo systémové sklerózy. Vždy užívejte tento přípravek přesně

podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Přípravek

Bosentan AVMC

s jídlem a pitím

Přípravek Bosentan AVMC lze užívat s jídlem nebo nalačno.

Doporučená dávka

Dospělí

Léčba dospělých se obvykle zahajuje dávkou 62,5 mg dvakrát denně (ráno a večer) podávanou po

dobu prvních 4 týdnů; poté Váš lékař obvykle doporučí užívání 125mg tablety dvakrát denně v

závislosti na tom, jak na léčbu přípravkem Bosentan AVMC reagujete.

Dětí a dospívající

Doporučení pro dávkování u dětí je určeno pouze pro PAH. U dětí ve věku 1 roku a starších se léčba

přípravkem Bosentan AVMC obvykle zahajuje dávkou 2 mg na kg tělesné hmotnosti dvakrát denně

(ráno a večer); nicméně některé dávky bosentanu nejsou u dětí s tělesnou hmotností nižší než 31 kg

možné. U těchto pacientů je zapotřebí užít tablety bosentanu o nižší síle. Váš lékař Vám s dávkováním

poradí.

Upozorňujeme, bosentan je k dispozici také ve formě dispergovatelných (rozpustných) tablet o síle 32

mg, které mohou usnadnit správné dávkování u dětí a pacientů s nízkou tělesnou hmotností nebo u

těch, kteří mají problém s polykáním potahovaných tablet.

Pokud máte pocit, že je účinek přípravku Bosentan AVMC příliš silný nebo příliš slabý, sdělte to

svému lékaři, aby bylo možné určit, zda není nutné změnit dávku.

Jak se Bosentan AVMC

užívá

Tablety se užívají ráno a večer a zapíjejí se vodou. Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Jestliže jste užil(a) více přípravku

Bosentan AVMC

, než jste měl(a)

Pokud si vezmete více tablet, než jste měl(a), ihned kontaktujte svého lékaře.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek

Bosentan AVMC

Pokud si zapomenete vzít přípravek Bosentan AVMC, vezměte si dávku ihned, jakmile si vzpomenete,

potom pokračujte v užívání v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a)

vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek

Bosentan AVMC

Náhlé ukončení léčby přípravkem Bosentan AVMC může vést ke zhoršení příznaků. Neukončujte

užívání přípravku Bosentan AVMC, aniž by Vám k tomu dal pokyn Váš lékař. Váš lékař Vám může

říci, abyste několik dní před úplným ukončením léčby dávku snížil(a).

Máte-li jakékoliv další otázky ohledně užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Nejzávažnější nežádoucí účinky přípravku Bosentan AVMC jsou:

Abnormální funkce jater, která může postihnout více než 1 z 10 osob

Chudokrevnost (anemie) (nedostatek červených krvinek), která může postihnout až 1 osobu z 10.

Chudokrevnost může někdy vyžadovat krevní transfuzi.

Během léčby přípravkem Bosentan AVMC budou sledovány hodnoty Vašich jaterních a krevních

testů (viz bod 2). Je důležité, abyste absolvoval(a) tyto testy tak, jak určil lékař.

Známky toho, že játra nemusí správně pracovat, zahrnují:

pocit na zvracení

zvracení

horečku (vysokou teplotu)

bolest břicha

žloutenku (zežloutnutí kůže nebo očního bělma)

tmavé zbarvení moče

svědění kůže

netečnost nebo únavu (neobvyklý pocit únavy nebo vyčerpání)

příznaky podobné chřipce (bolest kloubů a svalů s horečkou)

Pokud si všimnete kteréhokoli z těchto příznaků,

sdělte to ihned svému lékaři

Další nežádoucí účinky:

Velmi časté

(mohou postihnout

více než 1 z 10 pacientů

Bolest hlavy

Otok (otok nohou a kotníků a jiné známky zadržování tekutin)

Časté

(mohou postihnout

až 1 z

10

pacientů

Zarudlý vzhled nebo zrudnutí kůže

Reakce z přecitlivělosti (včetně zánětu kůže, svědění a vyrážky)

Gastroezofageální reflux (návrat kyselého žaludečního obsahu do jícnu)

Průjem

Synkopa (mdloby)

Palpitace (rychlé nebo nepravidelné bušení srdce)

Nízký krevní tlak

Nosní kongesce (ucpaný nos)

Méně časté

(mohou postihnout

až 1 ze 100

pacientů

Trombocytopenie (nízký počet krevních destiček)

Neutropenie/leukopenie (nízký počet bílých krvinek)

Zvýšené hodnoty testů funkce jater s hepatitidou (zánětem jater), včetně možného zhoršení skryté

hepatitidy, a/nebo žloutenkou (zežloutnutím kůže a očního bělma)

Vzácné

(mohou postihnout

až 1 z 1000

pacientů

Anafylaxe (celková alergická reakce), angioedém (otok, nejčastěji okolo očí, rtů, jazyka nebo v

krku)

Cirhóza (zjizvení) jater, jaterní selhání (závažná porucha funkce jater)

Hlášeno bylo také rozmazané vidění s neznámou frekvencí (frekvenci nelze z dostupných údajů

určit).

Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících

U dětí užívajících přípravek Bosentan AVMC byly hlášeny stejné nežádoucí účinky jako u dospělých.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto

přípravku.

5.

Jak Bosentan AVMC

uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na blistru za

„EXP“.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co Bosentan AVMC obsahuje

Léčivou látkou

je bosentanum (jako monohydrát).

Jedna potahovaná tableta obsahuje bosentanum 62,5 mg (jako monohydrát)

Jedna potahovaná tableta obsahuje bosentanum 125 mg (jako monohydrát)

Dalšími složkami

v jádru tablety jsou předbobtnalý kukřičný

škrob 1500,

sodná sůl

karboxymethylškrobu,

povidon (E1201) a magnesium-stearát (E572). Potahová vrstva

tablety obsahuje hypromelosu

(E464)

, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172),

červený oxid železitý (E172) a triacetin (E1518).

Jak Bosentan AVMC

vypadá a

co obsahuje toto balení

Přípravek Bosentan AVMC 62,5 mg potahované tablety jsou bělavě oranžové, kulaté, potahované

tablety, asi 6 mm v průměru, o tloušťce 3,2 mm, s vyraženým “B“ na jedné straně a “62,5” na druhé

straně.

Přípravek Bosentan AVMC 125 mg potahované tablety jsou bělavě oranžové, oválné, potahované

tablety, přibližně 11 mm dlouhé, 5,1 mm široké a 4,2 mm tlusté, s vyraženým “B“ na jedné straně a

“125” na druhé straně.

PVC/PCTFE/Al blistry obsahující 14x1, 56x1 a 112x1 potahovaných tablet

PVC/PCTFE/Al blistry obsahující 56x1 a 112x1 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí

o registraci

AV Medical Consulting s.r.o., Svojsíkova 1591/5, 708 00 Ostrava – Poruba, Česká republika

V

ýrobce

Pharmascience International Limited

Julia House, Themistokli Dervi, 3

P.C. 1066, Nicosia

Kypr

Kern Pharma, S.L.

Polígono Ind. Colón II, Venus 72

08228 Terrassa

Barcelona

Španělsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Nizozemsko:

Bosentan PI Ltd. 62,5 mg filmomhulde tabletten

Bosentan PI Ltd. 125 mg filmomhulde tabletten

Česká republika:

Bosentan AVMC 62,5 mg potahované tablety

Bosentan AVMC 125 mg potahované tablety

Řecko :

Vradem 62.5 mg

Vradem 125 mg

Finsko:

Bosentan Hexal 62.5 mg kalvopäällysteinen tabletti

Bosentan Hexal 125 mg kalvopäällysteinen tabletti

Bulharsko:

Ipertazin 62.5 mgфилмирани таблетки

Ipertazin 125 mg филмирани таблетки

Maďarsko:

Ipertazin 62.5 mg filmtabletta

Ipertazin 125 mg filmtabletta

Chorvatsko:

Bosentan Makpharm 62.5 mg filmom obložene tablete

Bosentan Makpharm 125 mg filmom obložene tablete

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

: 25. 10. 2017

Přečtěte si celý dokument

sp. zn. sukls275370/2017

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bosentan AVMC 62,5 mg potahované tablety

Bosentan AVMC 125 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENͨ

Jedna tableta obsahuje bosentanum 62,5 mg (jako monohydricum).

Jedna tableta obsahuje bosentanum 125 mg (jako monohydricum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tablety):

Bělavě oranžové, kulaté, potahované tablety, asi 6 mm v průměru, o tloušťce 3,2 mm, s

vyraženým “B“ na jedné straně a “62,5” na druhé straně.

Bělavě oranžové, oválné, potahované tablety, přibližně 11 mm dlouhé, 5,1 mm široké a 4,2 mm

tlusté, s vyraženým “B“ na jedné straně a “125” na druhé straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Léčba plicní arteriální hypertenze (PAH) ke zlepšení zátěžové kapacity a symptomů u pacientů

funkční třídy III dle WHO. Účinnost byla prokázána u:

primární (idiopatické a dědičné) plicní arteriální hypertenze

plicní arteriální hypertenze sekundární při sklerodermii bez signifikantního intersticiálního

plicního onemocnění

plicní arteriální hypertenze související s vrozeným levo-pravým zkratem a Eisenmengerovým

syndromem

Jisté zlepšení bylo rovněž prokázáno u nemocných s plicní arteriální hypertenzí funkční třídy II dle

WHO (viz bod 5.1).

Bosentan AVMC je též indikován ke snížení počtu nových vředů na prstech u pacientů se systémovou

sklerózou a pokračující vředovou chorobou prstů (viz bod 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Plicní arteriální hypertenze

Léčba má být zahájena a monitorována pouze lékařem se zkušenostmi s terapií plicní arteriální

hypertenze.

Dospělí

U dospělých pacientů se má léčba přípravkem Bosentan AVMC zahájit dávkou 62,5 mg dvakrát denně

po dobu čtyř týdnů a potom zvýšit na udržovací dávku 125 mg dvakrát denně. Stejná doporučení platí

pro znovunasazení přípravku Bosentan AVMC po přerušení léčby (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Pediatrické farmakokinetické údaje ukazují, že plazmatické koncentrace bosentanu u dětí s PAH ve

věku od 1 roku do 15 let byly v průměru nižší než u dospělých pacientů, a že se nezvyšovaly zvýšením

dávky přípravku Bosentan AVMC nad 2 mg/kg tělesné hmotnosti ani zvýšením frekvence dávkování z

dvakrát denně na třikrát denně (viz bod 5.2). Zvýšení dávky ani zvýšení frekvence dávkování

pravděpodobně nepovede k dalšímu klinickému přínosu.

Na základě těchto farmakokinetických výsledků, pokud se používá u dětí s PAH ve věku 1 roku a

starších, je doporučená počáteční i udržovací dávka 2 mg/kg ráno a večer.

U novorozenců s přetrvávající plicní hypertenzí novorozenců (PPHN) nebyl přínos bosentanu ve

standardní léčbě prokázán. Ohledně dávkování nelze dát žádné doporučení (viz body 5.1 a 5.2).

Podávání dávek bosentanu 2 mg/kg není pomocí tohoto přípravku u dětí vážících méně než 31 kg

možné. Pro takové pacienty jsou potřebné tablety bosentanu s nižší silou. Ostatní lékové formy

bosentanu jsou k dispozici.

Postup v případě klinického zhoršení PAH

V případě klinického zhoršení (např. zkrácení vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze o alespoň 10

% ve srovnání s měřením před zahájením terapie) i přes léčbu přípravkem Bosentan AVMC po dobu

alespoň osmi týdnů (cílová dávka po dobu alespoň čtyř týdnů) mají být zváženy alternativní možnosti

terapie. Nicméně někteří pacienti, kteří nevykazují žádnou terapeutickou odpověď po osmi týdnech

léčby přípravkem Bosentan AVMC, mohou reagovat příznivě po další čtyř- až osmitýdenní terapii.

V případě pozdního klinického zhoršení i přes léčbu přípravkem Bosentan AVMC (tj. po několika

měsících léčby) má být terapie přehodnocena. U některých pacientů, kteří nereagují dobře na

přípravek Bosentan AVMC v dávce 125 mg dvakrát denně, se může jejich zátěžová kapacita mírně

zlepšit, pokud se dávka zvýší na 250 mg dvakrát denně. Je třeba pečlivě stanovit poměr mezi

prospěchem a rizikem a vzít v úvahu, že jaterní toxicita je závislá na dávce (viz body 4.4 a 5.1).

Ukončení terapie

S náhlým ukončením terapie přípravkem Bosentan AVMC u pacientů s plicní arteriální hypertenzí

existují pouze omezené zkušenosti. Nebyl pozorován žádný důkaz pro akutní “rebound” efekt. Aby se

však zamezilo možnému výskytu klinického zhoršení v důsledku potenciálního “rebound” efektu, má

se zvážit postupné snižování dávky (polovina dávky po dobu tří až sedmi dnů). V průběhu ukončování

léčby se doporučuje intenzivnější sledování pacienta.

Pokud se rozhodne o ukončení léčby přípravkem Bosentan AVMC, je třeba tak učinit postupně se

současným zaváděním alternativního způsobu léčby.

Systémová skleróza s probíhajícím vředovým onemocněním prstů

Léčbu má zahajovat a sledovat pouze lékař, který má zkušenosti s léčbou systémové sklerózy.

Dospělí

Léčba se zahájí dávkou 62,5 mg dvakrát denně podávanou po dobu 4 týdnů s následným zvýšením na

udržovací dávku 125 mg dvakrát denně. Stejná doporučení platí pro znovunasazení přípravku

Bosentan AVMC po přerušení léčby (viz bod 4.4).

Zkušenosti z kontrolovaných klinických studií se v této indikaci omezují na dobu 6 měsíců (viz bod

5.1).

Odpověď pacientů na léčbu a potřeba pokračující léčby musí být pravidelně hodnocena. Je třeba

důkladně vyhodnocovat poměr přínosu a rizika léčby, přičemž se bere v potaz hepatotoxicita

bosentanu (viz body 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Neexistují žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů mladších než 18 let. U malých dětí s tímto

onemocněním nejsou k dispozici o přípravku Bosentan AVMC žádné farmakokinetické údaje.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkou až těžkou jaterní dysfunkcí je přípravek Bosentan AVMC

kontraindikován (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh

třída A) (viz bod 5.2) není úprava dávky nutná.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. U dialyzovaných pacientů není úprava

dávky nutná (viz bod 5.2).

Starší

pacienti

U pacientů starších než 65 let není úprava dávky nutná.

Způsob podání

Tablety se užívají perorálně ráno a večer, s jídlem nebo nalačno. Potahované tablety se polykají spolu

s vodou.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

Středně těžká až těžká porucha funkce jater, tj. Child-Pugh třída B nebo C (viz bod 5.2)

Výchozí hodnoty jaterních aminotransferáz, tj. aspartátaminotransferázy (AST) a/nebo

alaninaminotransferázy (ALT) přesahující trojnásobek horního limitu normálu (viz bod 4.4)

Souběžné užívání cyklosporinu A (viz bod 4.5)

Těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6)

Ženy ve fertilním věku, které nepoužívají spolehlivé metody antikoncepce (viz body 4.4, 4.5 a

4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinnost přípravku Bosentan AVMC nebyla stanovena u pacientů s těžkou plicní arteriální hypertenzí.

Jestliže se klinický stav zhorší, má se zvážit přechod k terapii, která je doporučena při závažném

stupni onemocnění (např. epoprostenol) (viz bod 4.2).

U pacientů se stupněm I funkční klasifikace plicní arteriální hypertenze podle WHO nebyl stanoven

poměr přínosu a rizika bosentanu.

Terapie přípravkem Bosentan AVMC smí být zahájena pouze tehdy, pokud je systémový systolický

krevní tlak vyšší než 85 mmHg.

Nebyl prokázán prospěšný účinek přípravku Bosentan AVMC na hojení již existujících vředů na

prstech.

Funkce jater

Zvýšení jaterních aminotransferáz, tj. aspartátaminotransferázy a alaninaminotransferázy (AST a/nebo

ALT) spojené s užíváním bosentanu je závislé na dávce. Změny hladin jaterních enzymů se obvykle

objeví během prvních 26 týdnů terapie, nicméně mohou se vyskytnout i později během léčby (viz bod

4.8). Tato zvýšení mohou být částečně důsledkem kompetitivní inhibice vylučování žlučových solí z

hepatocytů, ale na rozvoji jaterní dysfunkce se pravděpodobně podílejí i jiné mechanizmy, které dosud

nebyly zcela objasněny. Akumulace bosentanu v hepatocytech vedoucí k cytolýze s potenciálně

závažným poškozením jater nebo imunologický mechanizmus nejsou vyloučeny. Riziko jaterní

dysfunkce může být také zvýšeno, pokud jsou současně s bosentanem podávána léčiva, která jsou

inhibitory exportní pumpy žlučových solí, např. rifampicin, glibenklamid a cyklosporin A (viz body

4.3 a 4.5), ale k dispozici jsou pouze omezené údaje.

Hladiny jaterních aminotransferáz

musí

být změřeny před zahájením terapie a následně v

měsíčních intervalech po dobu léčby přípravkem

Bosentan AVMC.

Dále musí být hladiny

jaterních aminotransferáz změřeny 2 týdny po každém zvýšení dávky.

Doporučení v případě zvýšení ALT/AST

Hladiny ALT/AST Doporučení pro terapii a monitorování

> 3 a ≤ 5 × HLN

Výsledek by měl být potvrzen druhým jaterním testem; pokud jsou hodnoty potvrzeny,

je třeba individuálně rozhodnout o pokračování podávání přípravku Bosentan Bosentan

AVMC, případně se snížením dávky, nebo zastavit podávání přípravku Bosentan

AVMC (viz bod 4.2). Má se pokračovat v monitorování hladin aminotransferáz

nejméně každé 2 týdny. Jestliže se hladiny aminotransferáz navrátí k hodnotám před

počátkem léčby, má se podle níže popsaných podmínek zvážit pokračování v léčbě

nebo znovunasazení přípravku Bosentan AVMC.

> 5 a ≤ 8 × HLN

Výsledek by měl být potvrzen druhým jaterním testem; pokud jsou hodnoty potvrzeny,

terapie se má ukončit a hladiny aminotransferáz se mají monitorovat nejméně každé 2

týdny. Jestliže se hladiny aminotransferáz navrátí k hodnotám před počátkem léčby, má

se podle níže popsaných podmínek zvážit znovuzahájení léčby přípravkem Bosentan

AVMC.

> 8 × HLN

Terapie musí být ukončena a není možné uvažovat o obnovení léčby přípravkem

Bosentan AVMC.

V případě přidružených klinických symptomů poškození jater,

tj. nauzea, zvracení, horečka,

bolest břicha, žloutenka, neobvyklá letargie nebo únava, syndrom podobný chřipce (bolest kloubů,

svalů, horečka)

, musí být terapie ukončena a není možné uvažovat o obnovení léčby přípravkem

Bosentan AVMC.

Opětné zahájení terapie

O obnovení terapie přípravkem Bosentan AVMC je možné uvažovat pouze tehdy, pokud potenciální

výhody terapie přípravkem Bosentan AVMC převáží možná rizika a pokud jsou hladiny jaterních

aminotransferáz v rozmezí hodnot před zahájením léčby. Doporučuje se porada s hepatologem.

Znovuzahájení terapie musí respektovat pokyny rozepsané v bodě 4.2.

Hladiny aminotransferáz

musí být potom zkontrolovány do tří dnů po obnovení terapie, pak opět po dalších dvou týdnech

a poté podle doporučení uvedených výše.

HLN= horní limit normálu

Koncentrace hemoglobinu

Terapie bosentanem byla spojena se snížením koncentrace hemoglobinu závislým na dávce (viz bod

4.8). V placebem kontrolovaných studiích nebyla snížení hladiny hemoglobinu v souvislosti s

bosentanem progresivní a stabilizovala se po prvních 4–12 týdnech terapie. Doporučuje se

zkontrolovat koncentrace hemoglobinu před zahájením léčby, každý měsíc během prvních čtyř měsíců

a poté každého čtvrt roku. Pokud se objeví klinicky relevantní snížení koncentrace hemoglobinu, má

se provést další zhodnocení a vyšetření za účelem stanovení příčiny a potřeby specifické léčby. V

období po uvedení na trh byly hlášeny případy anémie vyžadující transfúzi červených krvinek (viz bod

4.8).

Ženy ve fertilním věku

Protože Bosentan AVMC může způsobit neúčinnost hormonálních antikoncepčních přípravků a

vzhledem k riziku zhoršení pulmonární arteriální hypertenze v průběhu těhotenství a také k

teratogenním účinkům sledovaným u zvířat:

nesmí být u žen ve fertilním věku léčba přípravkem Bosentan AVMC započata, pokud nepoužívají

spolehlivou antikoncepci a pokud není výsledek těhotenského testu před terapií negativní

se nesmí hormonální antikoncepce během léčby přípravkem Bosentan AVMC používat jako

jediná metoda antikoncepce

se doporučuje během léčby provádět každý měsíc těhotenský test, aby bylo možné časné zjištění

těhotenství

Další informace viz bod 4.5 a 4.6.

Plicní venookluzivní nemoc

U pacientů s plicní venookluzivní nemocí byly po podání vasodilatačních látek (především

prostacyklinů) hlášeny případy plicního edému. Proto pokud se po podání přípravku Bosentan AVMC

pacientům s PAH objeví známky plicního edému, je nutné uvažovat o možnosti přidružené plicní

venookluzivní nemoci. Po uvedení přípravku na trh byly případy plicního edému u pacientů léčených

přípravkem Bosentan AVMC, u kterých bylo při diagnóze podezření na plicní venookluzivní nemoc,

hlášeny vzácně.

Pacienti s plicní arteriální hypertenzí a souběžným selháním levé komory

U pacientů s plicní arteriální hypertenzí a souběžnou dysfunkcí levé komory nebyla provedena žádná

specifická studie. Nicméně v placebem kontrolované studii (studie AC-052-301/302 [ENABLE 1 &

2]) bylo po průměrnou dobu 1,5 roku léčeno 1 611 pacientů (804 léčeno bosentanem a 807 dostávalo

placebo) s těžkým chronickým selháním srdce (CHF = Chronic Heart Failure). V této studii došlo

během prvních 4–8 týdnů léčby bosentanem ke zvýšenému výskytu hospitalizací kvůli chronickému

srdečnímu selhání, což by mohl být důsledek retence tekutin. V této studii se retence tekutin projevila

časným přírůstkem tělesné hmotnosti, sníženou koncentrací hemoglobinu a zvýšenou incidencí edému

nohou. Na konci této studie nebyl mezi skupinami pacientů léčených bosentanem a placebem žádný

rozdíl v počtu všech hospitalizací kvůli srdečnímu selhání, ani v mortalitě. Proto se doporučuje

sledovat u pacientů příznaky retence tekutin (např. přírůstek tělesné hmotnosti), zejména pokud

souběžně trpí závažnou systolickou dysfunkcí. Pokud k tomu dojde, doporučuje se zahájit terapii

diuretiky nebo pokud jsou již podávána, zvýšit jejich dávku. Před zahájením terapie přípravkem

Bosentan AVMC je u pacientů se známkami retence tekutin nutno zvážit podání diuretik.

Plicní arteriální hypertenze se současnou infekcí HIV

Z klinických hodnocení jsou pouze omezené zkušenosti s podáváním přípravku Bosentan AVMC

pacientům s PAH se současnou infekcí HIV, která je léčena antiretrovirovými přípravky (viz bod 5.1).

Interakční studie mezi bosentanem a lopinavirem+ritonavirem u zdravých subjektů prokázala zvýšené

koncentrace bosentanu v krevní plazmě s maximální hladinou během prvních 4 dnů léčby (viz bod

4.5). Při zahájení léčby přípravkem Bosentan AVMC u pacientů, kteří potřebují ritonavirem

potencované inhibitory proteáz, je třeba pečlivě sledovat schopnost pacientů tolerovat Bosentan

AVMC, přičemž na počátku zahajovací fáze je nutno věnovat zvláštní pozornost riziku hypotenze a

jaterním funkčním testům. Nelze vyloučit zvýšené dlouhodobé riziko hepatotoxicity a nežádoucích

hematologických příhod při použití bosentanu v kombinaci s antiretrovirovými léčivými přípravky.

Vzhledem k možnosti interakcí souvisejících s indukčním účinkem bosentanu na CYP450 (viz bod

4.5), které by mohly ovlivnit účinnost antiretrovirové terapie, musí tito pacienti být též pečlivě

sledováni s ohledem na HIV infekci.

Plicní hypertenze jako sekundární následek chronického obstrukčního plicního onemocnění (CHOPN)

Bezpečnost a snášenlivost bosentanu byla zkoumána v jedné probatorní, nekontrolované

dvanáctitýdenní studii u 11 pacientů s plicní hypertenzí vzniklou sekundárně následkem závažné

CHOPN (stupeň III klasifikace GOLD). Byl pozorován nárůst minutové ventilace a pokles saturace

kyslíkem, přičemž nejčastějším nežádoucím účinkem byla dušnost, která po přerušení léčby

bosentanem vymizela.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

Současné podávání přípravku Bosentan AVMC s cyklosporinem A je kontraindikováno (viz body 4.3

a 4.5).

Současné podávání přípravku Bosentan AVMC s glibenklamidem, flukonazolem a rifampicinem se

nedoporučuje. Další informace viz bod 4.5.

Současnému podávání přípravku Bosentan AVMC s inhibitorem CYP3A4 a inhibitorem CYP2C9 je

nutno se vyhnout (viz bod 4.5).

4.5

Interakce s

jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bosentan je induktor isoenzymů CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P 450 (CYP). Údaje získané in vitro

také naznačují indukci CYP2C19. V důsledku toho budou při současném podání přípravku Bosentan

AVMC plazmatické koncentrace látek metabolizovaných těmito isoenzymy sníženy. Je nutno zvážit

možnost změny účinku léčiv, která jsou metabolizována těmito isoenzymy. Při zahájení, změně dávky

nebo ukončení souběžné léčby s přípravkem Bosentan AVMC může být nutná úprava dávky těchto

přípravků.

Bosentan je metabolizován prostřednictvím CYP2C9 a CYP3A4. Inhibice těchto isoenzymů může

zvýšit plazmatickou koncentraci bosentanu (viz ketokonazol). Vliv inhibitorů CYP2C9 na koncentraci

bosentanu nebyl studován. Tuto kombinaci je nutno používat obezřetně.

Flukonazol a další inhibitory CYP2C9 a CYP3A4:

Současné podávání s flukonazolem, který inhibuje

hlavně CYP2C9, ale do určité míry také CYP3A4, může vést k velkému zvýšení plazmatických

koncentrací bosentanu. Tato kombinace se nedoporučuje. Z toho samého důvodu se s přípravkem

Bosentan AVMC nedoporučuje současné podání ani silného inhibitoru CYP3A4 (jako např.

ketokonazolu, itrakonazolu nebo ritonaviru), ani inhibitoru CYP2C9 (jako např. vorikonazolu).

Cyklosporin A: Současné podávání přípravku Bosentan AVMC a cyklosporinu A (inhibitor

kalcineurinu) je kontraindikováno (viz bod 4.3). V případě současného podávání byly počáteční

koncentrace bosentanu přibližně třicetkrát vyšší než koncentrace naměřené po samotném bosentanu. V

rovnovážném stavu byly plazmatické koncentrace bosentanu třikrát až čtyřikrát vyšší než po podání

samotného bosentanu. Mechanizmus této interakce spočívá nejspíše v cyklosporinem navozené

inhibici vychytávání bosentanu do hepatocytů zprostředkovaného transportními proteiny. Koncentrace

cyklosporinu A v krvi (substrát CYP3A4) se snížily přibližně o 50 %. S největší pravděpodobností jde

o důsledek indukce CYP3A4 navozené bosentanem.

Takrolimus, sirolimus: Současné podávání takrolimu nebo sirolimu a přípravku Bosentan AVMC

nebylo u člověka studováno, ale společné podávání takrolimu nebo sirolimu a přípravku Bosentan

AVMC může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace bosentanu analogicky, jako je tomu při

současné aplikaci s cyklosporinem A. Souběžně užívaný přípravek Bosentan AVMC může snížit

plazmatickou koncentraci takrolimu a sirolimu. Proto se souběžné užívání přípravku Bosentan AVMC

a takrolimu nebo sirolimu nedoporučuje. Pacienti, kteří vyžadují podávání zmíněné kombinace

přípravků, musí být pečlivě sledováni s ohledem na výskyt nežádoucích příhod souvisejících s

přípravkem Bosentan AVMC a musí být monitorovány koncentrace takrolimu a sirolimu v krvi.

Glibenklamid: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu pěti dní snížilo

plazmatickou koncentraci glibenklamidu (substrát CYP3A4) o 40 %, s potenciálně významným

snížením hypoglykemického účinku. Plazmatické koncentrace bosentanu byly také sníženy o 29 %.

Navíc byl u pacientů, kterým byla podávána tato kombinovaná léčba, pozorován větší výskyt zvýšení

hladin aminotransferáz. Jak glibenklamid, tak bosentan inhibují exportní pumpu žlučových solí, což

by mohlo zvýšené hladiny aminotransferáz vysvětlit. Tato kombinace se nemá používat. S jinými

deriváty sulfonylmočoviny nejsou žádné další údaje o lékových interakcích k dispozici.

Rifampicin: Současné podávání bosentanu v dávce 125 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů a

rifampicinu, což je účinný induktor CYP2C9 a CYP34, 9 zdravým jedincům snížilo plazmatickou

koncentraci bosentanu o 58 %, přičemž v individuálních případech mohlo toto snížení dosáhnout až 90

%. V důsledku toho

lze při současném podávání s rifampicinem očekávat významné snížení účinku

bosentanu. Současné podávání rifampicinu s přípravkem Bosentan AVMC se nedoporučuje. Údaje o

dalších induktorech CYP3A4, např. karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu a třezalce tečkované

chybí, nicméně předpokládá se, že jejich současné podávání může vést ke snížené systémové expozici

bosentanu. Nelze vyloučit klinicky významné snížení účinnosti.

Lopinavir + ritonavir (a ostatní inhibitory proteáz potencované ritonavirem):

Současné podávání

bosentanu v dávce 125 mg a lopinaviru + ritonaviru v dávce 400 + 100 mg dvakrát denně zdravým

dobrovolníkům po dobu 9,5 dne vedlo na počátku podávání k minimálním plazmatickým

koncentracím bosentanu, které byly 48krát vyšší oproti hodnotám při podávání samotného bosentanu.

Devátého dne byly koncentrace bosentanu v plazmě přibližně 5krát vyšší ve srovnání s podáváním

samotného bosentanu. Tuto interakci nejpravděpodobněji způsobuje inhibice vychytávání do

hepatocytů zprostředkovaného transportními proteiny a inhibice CYP3A4 způsobené ritonavirem,

čímž se snižuje clearance bosentanu. Při současném podávání lopinaviru + ritonaviru nebo jiných

ritonavirem potencovaných inhibitorů proteáz je nutné sledovat schopnost pacientů tolerovat přípravek

Bosentan AVMC.

Po současném podávání bosentanu po dobu 9,5 dne klesly plazmatické expozice lopinaviru a

ritonaviru klinicky nevýznamnou měrou (přibližně o 14, respektive o 17 %). Plné indukce bosentanem

však nemuselo být dosaženo a další poklesy inhibitorů proteáz nelze vyloučit. Doporučuje se příslušné

sledování terapie HIV. Podobné účinky by se daly očekávat u ostatních inhibitorů proteáz

potencovaných ritonavirem (viz bod 4.4).

Ostatní antiretrovirové látky:

Ohledně dalších dostupných antiretrovirových látek nelze vzhledem k

nedostatku údajů poskytnout žádná specifická doporučení. Vzhledem k potvrzené hepatotoxicitě

nevirapinu, která by se mohla kumulovat s hepatotoxicitou bosentanu, se jejich kombinace

nedoporučuje.

Hormonální kontraceptiva:

Současné podávání bosentanu v dávce 125 mg dvakrát denně po dobu 7

dnů s jednou dávkou perorálního kontraceptiva obsahujícího norethisteron 1 mg + ethinylestradiol 35

μg snížilo AUC norethisteronu o 14 % a ethinylestradiolu o 31 %. Avšak snížení expozice bylo u

jednotlivých jedinců až 56% resp. 66%. Z tohoto důvodu se užívání hormonů jako jediné metody

antikoncepce bez ohledu na způsob podání (tj. perorální, injekční, transdermální nebo implantační

formy) nepovažuje za spolehlivý způsob antikoncepce (viz body 4.4 a 4.6).

Warfarin: Současné podávání bosentanu 500 mg dvakrát denně po dobu šesti dní snížilo plazmatické

koncentrace jak S-warfarinu (substrát CYP2C9), tak R-warfarinu (substrát CYP3A4) o 29, respektive

o 38 %. Podle klinické zkušenosti souběžné podávání bosentanu s warfarinem u pacientů s plicní

arteriální hypertenzí nemělo za následek klinicky relevantní změny INR (International Normalized

Ratio) nebo dávky warfarinu (výchozí hodnoty versus hodnoty na konci klinických studií). Navíc byla

frekvence změn dávkování warfarinu během testů kvůli změnám INR nebo kvůli nežádoucím účinkům

obdobná mezi pacienty léčenými bosentanem a pacienty s placebem. U warfarinu nebo podobných

perorálních antikoagulancií není po zahájení terapie bosentanem úprava dávky nutná, ale doporučuje

se intenzivnější sledování INR, zejména během zahajování léčby bosentanem a v období titrování na

vyšší dávku.

Simvastatin: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu 5 dní snížilo plazmatické

koncentrace simvastatinu (substrát CYP3A4) a jeho aktivního metabolitu β-hydroxykyseliny o 34 %,

respektive o 46 %. Plazmatické koncentrace bosentanu nebyly při současném podávání se

simvastatinem ovlivněny. Je nutno zvážit monitorování hladin cholesterolu a následnou úpravu dávky.

Ketokonazol: Současné podávání bosentanu v dávce 62,5 mg dvakrát denně po dobu 6 dní a

ketokonazolu, účinného inhibitoru CYP3A4, zvýšilo plazmatické koncentrace bosentanu přibližně

dvakrát. Má se za to, že úprava dávky přípravku Bosentan AVMC není nutná. Ačkoliv ve studiích in

vivo to nebylo prokázáno, lze podobná zvýšení plazmatických koncentrací bosentanu očekávat i u

jiných účinných inhibitorů CYP3A4 (jako např. itrakonazol nebo ritonavir). Při kombinaci s

inhibitorem CYP3A4 jsou však pacienti, kteří jsou pomalými metabolizátory s ohledem na CYP2C9,

ohroženi zvýšením plazmatických koncentrací bosentanu, které mohou dosáhnout vyšších úrovní, a

vyvolat tak případně škodlivé nežádoucí účinky.

Epoprostenol: Omezené údaje získané ze studie (AC-052-356, [BREATHE-3]), ve které 10 dětských

pacientů bylo léčeno kombinací bosentanu a epoprostenolu, naznačují, že jak po jednotlivé dávce, tak i

po opakovaném podání byly hodnoty C

a AUC bosentanu u pacientů s kontinuální infuzí

epoprostenolu nebo bez ní podobné (viz bod 5.1).

Sildenafil: Současné podávání bosentanu v dávce 125 mg dvakrát denně (rovnovážný stav) se

sildenafilem v dávce 80 mg třikrát denně (v rovnovážném stavu) po dobu 6 dnů zdravým

dobrovolníkům mělo za následek snížení AUC sildenafilu o 63 % a zvýšení AUC bosentanu o 50 %.

Při současném podávání se doporučuje zvýšená opatrnost.

Tadafil: Bosentan (125 mg dvakrát denně) snížil systémovou expozici tadalafilu (40 mg jednou denně)

o 42 % a Cmax o 27 % po několika současně podaných dávkách. Tadalafil neměl vliv na expozici

(AUC a Cmax) bosentanu ani jeho metabolitů.

Digoxin: Současné podávání bosentanu v dávce 500 mg s digoxinem dvakrát denně po dobu 7 dní

snížilo u digoxinu AUC o 12 %, C

o 9 % a C

o 23 %. Mechanizmem této interakce může být

indukce P-glykoproteinu. Není pravděpodobné, že by tato interakce měla klinický význam.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6

Fertilita, t

ěhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (teratogenitu, embryotoxicitu, viz bod 5.3).

Neexistují žádné spolehlivé údaje o užívání přípravku Bosentan AVMC u těhotných žen. Potenciální

riziko pro člověka stále není známé. Přípravek Bosentan AVMC je v těhotenství kontraindikován (viz

bod 4.3).

Ženy v reprodukčním věku

Před zahájením léčby přípravkem Bosentan AVMC u žen v reprodukčním věku je třeba ověřit, že žena

není těhotná, poskytnout příslušné rady o spolehlivých metodách antikoncepce a zahájit spolehlivou

antikoncepci. Pacienti a předepisující lékaři si musí být vědomi toho, že následkem možných

farmakokinetických interakcí může přípravek Bosentan AVMC způsobit selhání hormonálních

antikoncepčních přípravků (viz bod 4.5). Proto ženy v reprodukčním věku nesmějí používat

hormonální antikoncepci (zahrnující perorální, injekční, transdermální nebo implantační formy) jako

jedinou metodu antikoncepce, ale musejí používat i nějakou další nebo alternativní spolehlivou

antikoncepční metodu. Pokud existuje jakákoliv pochybnost o tom, jakou radu je nutné poskytnout

jednotlivé pacientce, doporučuje se konzultace s gynekologem. Vzhledem k možnému selhání

hormonální antikoncepce během léčby přípravkem Bosentan AVMC a také s ohledem na riziko

závažného zhoršení plicní hypertenze vlivem těhotenství se během terapie přípravkem Bosentan

AVMC doporučuje provádění těhotenských testů jednou měsíčně, aby se umožnilo časné zjištění

těhotenství.

Kojení

Není známo, zda se bosentan vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojení se během léčby

přípravkem Bosentan AVMC nedoporučuje.

Fertilita

Studie na zvířatech prokázaly testikulární účinky (viz bod 5.3). Ve studii zjišťující účinky bosentanu

na testikulární funkce u mužských pacientů s PAH se po 3 nebo 6 měsících léčby bosentanem u 8 z 24

pacientů prokázaly snížené koncentrace spermatu v porovnání s výchozími hodnotami, a to nejméně o

42 %. Na základě těchto zjištění a předklinických údajů nelze vyloučit, že by bosentan mohl mít u

mužů škodlivé účinky na spermatogenezi. U chlapců nelze po léčbě bosentanem vyloučit dlouhodobý

vliv na fertilitu.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhova

t stroje

Nebyly provedeny žádné studie ke zhodnocení přímého vlivu přípravku Bosentan AVMC na

schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně přípravek Bosentan AVMC může způsobit hypotenzi s

příznaky závratě, rozmazaného vidění nebo synkopy, které by mohly schopnost řídit nebo obsluhovat

stroje ovlivnit.

4.8

Nežádoucí účinky

Ve 20 studiích kontrolovaných placebem, prováděných na základě různých terapeutických indikací,

bylo celkem 2 486 pacientů léčeno bosentanem při denních dávkách v rozmezí 100 až 2000 mg a 1

838 pacientů bylo léčeno placebem. Průměrná doba trvání léčby byla 45 týdnů. Nežádoucí účinky byly

definovány jako příhody vyskytující se u alespoň 1 % pacientů léčených bosentanem při frekvenci

vyšší alespoň o 0,5 % než u placeba. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou bolest hlavy (11,5

%), edém/retence tekutin (13,2 %), abnormální výsledky testů jaterních funkcí (10,9 %) a

anémie/pokles hemoglobinu (9,9 %).

Léčba bosentanem souvisela se vzestupy jaterních aminotransferáz a poklesy koncentrace

hemoglobinu v závislosti na dávce (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Nežádoucí účinky sledované ve 20 placebem kontrolovaných studiích bosentanu a po uvedení

přípravku na trh jsou řazeny do skupin podle četnosti výskytu s použitím následující konvence: velmi

časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až <1/10); méně časté (≥ 1/1000 až <1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až

<1/1000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Ve výskytu

nežádoucích účinků nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly mezi celkovým souborem

dat a jednotlivými schválenými indikacemi.

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinek

Poruchy krve a lymfatického

systému

Časté

Anémie, pokles hemoglobinu (viz

bod 4.4)

Není známo

Anémie nebo pokles hemoglobinu

vyžadující transfuzi erytrocytů

Méně časté

Trombocytopenie

Méně časté

Neutropenie, leukopenie

Poruchy imunitního systému

Časté

Hypersenzitivní

reakce

(včetně

dermatitidy, svědění a vyrážky)

Vzácné

Anafylaxe a/nebo angioedém

Poruchy nervového systému

Velmi časté

Bolest hlavy

Časté

Synkopa

Poruchy oka

Není známo

Rozmazané vidění

Srdeční poruchy

Časté

Palpitace

Cévní poruchy

Časté

Zrudnutí

Časté

Hypotenze

Respirační, hrudní a

mediastinální poruchy

Časté

Nazální kongesce

Gastrointestinální poruchy

Časté

Gastroezofageální refluxní choroba

Průjem

Poruchy jater a žlučových

cest

Velmi časté

Abnormální testy jaterních funkcí

(viz bod 4.4)

Méně časté

Vzestupy

aminotransferáz

související

s hepatitidou

(včetně

možné

exacerbace

skryté

hepatitidy) a/nebo žloutenkou

(viz

bod 4.4)

Vzácné

Cirhóza jater, selhání jater

Poruchy kůže a podkožní

tkáně

Časté

Erytém

Celkové poruchy a reakce v

místě aplikace

Velmi časté

Edém, zadržování tekutin

1

Údaje získané po uvedení přípravku na trh, frekvence jsou založeny na statistickém modelu z údajů z placebem

kontrolovaných studií.

Hypersenzitivní reakce byly hlášeny u 9,9 % pacientů užívajících bosentan a u 9,1 % pacientů dostávajících placebo.

Bolesti hlavy byly udávány u 11,5 % pacientů užívajících bosentan a u 9,8 % pacientů dostávajících placebo.

Tyto typy reakcí se též mohou vztahovat k základnímu onemocnění.

Edém nebo retence tekutin byly hlášeny u 13,2 % pacientů užívajících bosentan a u 10,9 % pacientů dostávajících placebo.

Po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy neobjasněné cirhózy jater po dlouhodobé terapii

přípravkem Bosentan AVMC u pacientů s vícečetnými komorbiditami a polypragmázií. Vyskytly se

též vzácné případy jaterního selhání. Tyto případy zdůrazňují význam přísného dodržování měsíčního

rozpisu sledování jaterních funkcí po dobu léčby přípravkem Bosentan AVMC (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Nekontrolované klinické studie u pediatrických pacientů:

Profil bezpečnosti v první pediatrické nekontrolované studii provedené s potahovanými tabletami

(BREATHE-3: n = 19, střední hodnota věku 10 let [rozmezí 3 až 15 let], otevřená, bosentan 2 mg/kg

dvakrát denně, trvání léčby 12 týdnů) byl podobný jako v pivotních studiích u dospělých pacientů s

PAH. Ve studii BREATHE-3 byly nejčastějšími nežádoucími účinky zrudnutí (21 %), bolest hlavy a

abnormální testy jaterních funkcí (oba po 16 %).

Souhrná analýza nekontrolovaných pediatrických studií provedených u PAH s bosentanem v dávce 32

mg ve formě dispergovatelných tablet (FUTURE 1/2, FUTURE 3/prodloužení) zahrnovala celkem 100

dětí léčených bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (n = 33), 2 mg/kg třikrát denně (n = 31)

nebo 4 mg/kg dvakrát denně (n = 36). Při zařazení bylo šest pacientů ve věku 3 měsíce až 1 rok, 15

dětí bylo ve věku v rozmezí 1 rok až méně než 2 roky a 79 dětí bylo ve věku 2 až 12 let. Střední

hodnota doby trvání léčby byla 71,8 týdne (rozmezí 0,4 až 258 týdnů).

Bezpečnostní profil byl v této souhrnné analýze nekontrolovaných pediatrických studií podobný

bezpečnostnímu profilu pozorovanému v pivotních studiích u dospělých pacientů s PAH s výjimkou

infekcí, které byly hlášeny častěji než u dospělých (69,0 % vs. 41,3 %). Tento rozdíl v četnosti infekcí

může být zčásti způsoben vyšší střední hodnotou doby expozice léčbě v pediatrickém souboru (střední

hodnota 71,8 týdne) v porovnání se souborem dospělých (střední hodnota 17,4 týdne). Nejčastějšími

nežádoucími účinky byly infekce horních cest dýchacích (25 %), plicní (arteriální) hypertenze (20 %),

nasofaryngitida (17 %), pyrexie (15 %), zvracení (13 %), bronchitida (10 %), bolest břicha (10 %) a

průjem (10 %). V četnostech nežádoucích účinků nebyl mezi pacienty staršími a mladšími než 2 roky

žádný relevantní rozdíl, nicméně toto zjištění je založeno pouze na 21 dětech mladších 2 let včetně 6

pacientů ve věku mezi 3 měsíci a 1 rokem). Nežádoucí účinky typu jaterních abnormalit a

anémie/poklesu hemoglobinu se objevily u 9, respektive u 5 % pacientů.

V randomizované, placebem kontrolované studii provedené u pacientů s PPHN (FUTURE-4) bylo

bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně ve formě dispergovatelných tablet léčeno celkem 13

novorozenců (8 pacientů bylo na placebu). Střední doba trvání léčby byla 4,5 dne u bosentanu

(rozmezí 0,5 až 10,0 dní) a 4,0 dny u placeba (rozmezí 2,5 až 6,5 dne). Nejčastějšími nežádoucími

účinky u pacientů léčených bosentanem a u pacientů léčených placebem byly, v uvedeném pořadí,

anémie nebo pokles hemoglobinu (7 a 2 pacienti), generalizovaný edém (3 a 0 pacientů) a zvracení (2

a 0 pacientů).

Změny laboratorních hodnot

Zhoršení jaterních funkcí

V klinickém programu se obecně během prvních 26 týdnů léčby vyskytovala na dávce závislá zvýšení

hodnot jaterních aminotransferáz, která se obvykle rozvinula postupně a byla převážně

asymptomatická. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny vzácné případy cirhózy jater a selhání jater.

Mechanizmus tohoto nežádoucího účinku není jasný. Tato zvýšení aminotransferáz se mohou při

pokračující terapii udržovací dávkou přípravku Bosentan AVMC nebo po snížení dávky vrátit

spontánně k výchozím hodnotám, nicméně někdy může být nutné léčbu přerušit nebo ukončit (viz bod

4.4).

Ve 20 integrovaných, placebem kontrolovaných studiích bylo pozorováno zvýšení jaterních

aminotransferáz na ≥ 3násobek horního limitu normálu (HLN) u 11,2 % pacientů léčených

bosentanem ve srovnání s 2,4 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Vzrůsty na ≥ 8 x HLN byly

pozorovány u 3,6 % pacientů léčených bosentanem a u 0,4 % pacientů dostávajících placebo. Vzrůsty

aminotransferáz souvisely se zvýšeným bilirubinem (≥ 2 x HLN) bez důkazu biliární obstrukce u 0,2

% (5 pacientů) léčených bosentanem a u 0,3 % (6 pacientů) dostávajících placebo.

V souhrnné analýze provedené u 100 pacientů s PAH z nekontrolovaných pediatrických studií

FUTURE 1/2 a FUTURE 3/prodloužení byla zvýšení jaterních aminotransferáz ≥ 3 x HLN

pozorována u 2 % pacientů.

Ve studii FUTURE-4 zahrnující 13 novorozenců s PPHN léčených bosentanem v dávce 2 mg/kg

dvakrát denně po dobu kratší než 10 dní (rozmezí 0,5 až 10,0 dní) se během léčby nevyskytly žádné

případy zvýšení jaterních aminotransferáz ≥ 3 x HLN, nicméně 3 dny po ukončení léčby bosentanem

se objevil jeden případ hepatitidy.

Hemoglobin

V placebem kontrolovaných studiích u dospělých bylo hlášeno snížení koncentrace hemoglobinu z

výchozí hodnoty na hodnotu nižší než 10 g/dl u 8,0 % pacientů léčených bosentanem a u 3,9 %

pacientů, kteří dostávali placebo (viz bod 4.4).

V souhrnné analýze provedené u 100 dětí s PAH z nekontrolovaných pediatrických studií FUTURE

1/2 a FUTURE 3/prodloužení byl u 10,0 % pacientů hlášen pokles koncentrací hemoglobinu z

výchozích hodnot na méně než 10 g/dl. K poklesu pod 8 g/dl nedošlo.

Ve studii FUTURE-4 se během léčby u 6 ze 13 novorozenců s PPHN léčených bosentanem vyskytl

pokles hemoglobinu z výchozích hodnot v rámci referečního rozmezí na hodnoty nižší než je spodní

limit normálu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9

Předávkování

Bosentan byl aplikován jako jednotlivá dávka zdravým jedincům až do množství 2400 mg a u pacientů

s jiným onemocněním než plicní hypertenzí až do množství 2000 mg/den po dobu dvou měsíců.

Nejčastějším nežádoucím účinkem byly bolesti hlavy mírné až střední intenzity.

Výrazné předávkování může mít za následek výraznou hypotenzi vyžadující aktivní kardiovaskulární

podporu. V období po uvedení na trh byl hlášen 1 případ předávkování množstvím 10 000 mg

přípravku Bosentan AVMC, které požil jeden dospívající pacient mužského pohlaví. Měl příznaky

nauzey, zvracení, hypotenze, závratě, pocení a rozmazané vidění. Zcela se zotavil během 24 hodin při

podpoře krevního tlaku. Poznámka: bosentan se dialýzou neodstraňuje.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX01

Mechanizmus účinku

Bosentan je duální antagonista endotelinového receptoru (ERA) s afinitou jak k endotelinovému

receptoru A, tak k endotelinovému receptoru B (ET

a ET

). Bosentan snižuje pulmonální i

systémovou vaskulární rezistenci, což má za následek zvýšení minutového srdečního objemu bez

zvýšení srdeční frekvence.

Neurohormon endotelin-1 (ET-1) je jedním z nejúčinnějších známých vazokonstriktorů a může také

způsobit fibrózu, proliferaci buněk, srdeční hypertrofii a přestavbu a působí prozánětlivě. Tyto účinky

jsou zprostředkovány vazbou endotelinu na ET

a ET

receptory lokalizované v endotelu a buňkách

hladkých svalů cév. Koncentrace ET-1 ve tkáních a plazmě jsou zvýšeny při různých

kardiovaskulárních poruchách a onemocněních pojivové tkáně, včetně plicní arteriální hypertenze,

sklerodermie, akutního a chronického srdečního selhání, ischémie myokardu, systémové hypertenze a

aterosklerózy, což svědčí pro patogenní roli ET-1 při těchto onemocněních. Při plicní arteriální

hypertenzi a srdečním selhání, za nepřítomnosti antagonismu na endotelinovém receptoru, jsou

zvýšené koncentrace ET-1 v silné korelaci se závažností a prognózou onemocnění.

Bosentan kompetuje s vazbou ET-1 a jiných ET peptidů na ET

i ET

receptory, s mírně vyšší afinitou

k ET

receptorům (K

= 4,1–43 nanomolů) než k ET

receptorům (K

= 38-730 nanomolů). Bosentan je

specifický antagonista ET receptorů a na jiné receptory se neváže.

Účinnost

Zvířecí modely

U zvířecích modelů plicní hypertenze snížilo chronické perorální podávání bosentanu plicní cévní

rezistenci a zvrátilo plicní vaskulární rezistenci a hypertrofii pravé komory. U zvířecích modelů plicní

fibrózy bosentan snižoval ukládání kolagenu v plicích.

Účinnost u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie

u 32 (studie AC-052-351) a 213 (studie AC-052-352, [BREATHE-1]) dospělých pacientů s plicní

arteriální hypertenzí (primární plicní hypertenze nebo sekundární plicní hypertenze především u

sklerodermie) se stupněm III–IV funkční klasifikace WHO. Po čtyřech týdnech aplikace bosentanu

62,5 mg dvakrát denně byly udržovacími dávkami hodnocenými v těchto studiích 125 mg dvakrát

denně v AC-052-351 a 125 mg dvakrát denně a 250 mg dvakrát denně v AC-052-352.

Bosentan byl přidán ke stávající terapii pacientů, která mohla zahrnovat kombinaci antikoagulancií,

vazodilatancií (např. blokátorů kalciových kanálů), diuretik, kyslíku a digoxinu, nikoli však

epoprostenolu. Kontrolou bylo placebo a stávající terapie.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla pro každou studii změna vzdálenosti dosažené

šestiminutovou chůzí ve dvanáctém týdnu v první studii a v šestnáctém týdnu ve druhé studii. V obou

studiích vyvolalo podávání bosentanu významné zvýšení zátěžové kapacity. Prodloužení vzdálenosti

chůze korigované k placebu bylo ve srovnání s výchozí hodnotou v primárním cílovém parametru

každé studie 76 metrů (p = 0,02; t-test), respektive 44 metrů (p = 0,0002; Mannův-Whitneyův U test).

Rozdíly mezi dvěma skupinami léčenými dávkou 125 mg dvakrát denně a 250 mg dvakrát denně

nebyly statisticky významné, nicméně existoval trend směrem ke zlepšení zátěžové kapacity ve

skupině, které byla podávána dávka 250 mg dvakrát denně.

U podsouboru populace pacientů bylo zlepšení ušlé vzdálenosti v šestiminutovém testu znatelné po

čtyřech týdnech terapie, nepochybně evidentní po osmi týdnech terapie a udrželo se až do 28 týdnů

dvojitě zaslepené terapie.

V retrospektivní analýze responderů, založené na změnách ušlé vzdálenosti, funkční klasifikaci WHO

a dušnosti u 95 pacientů randomizovaných do skupiny, která v placebem kontrolovaných studiích

dostávala bosentan 125 mg dvakrát denně, bylo zjištěno, že v osmém týdnu došlo u 66 pacientů ke

zlepšení, 22 pacientů bylo stabilizovaných a u 7 pacientů došlo ke zhoršení. Z 22 pacientů

stabilizovaných v osmém týdnu došlo u šesti pacientů ke zlepšení v týdnu 12/16 a u čtyř došlo ve

srovnání s výchozí hodnotou ke zhoršení. Ze sedmi pacientů, u kterých došlo ke zhoršení osmý týden,

došlo u tří ke zlepšení v týdnu 12/16 a u čtyř došlo ve srovnání s výchozí hodnotou ke zhoršení.

Invazivní hemodynamické parametry byly stanoveny pouze v první studii. Terapie bosentanem vedla

k významnému zvýšení srdečního indexu doprovázenému významným snížením plicního arteriálního

tlaku, plicní vaskulární rezistence a středního tlaku pravé síně.

Při léčbě bosentanem bylo pozorováno snížení projevů plicní arteriální hypertenze. Měření dušnosti

během testů chůzí vykázalo u pacientů léčených bosentanem zlepšení. Ve studii AC-052-352 byla

výchozí hodnota u 92 % z 213 pacientů klasifikována jako stupeň III funkční klasifikace WHO a 8 %

jako stupeň IV. Terapie bosentanem vedla ke zlepšení u 42,4 % pacientů (placebo 30,4 %) funkční

klasifikace WHO. Celková změna funkční klasifikace WHO během obou testů byla významně lepší u

pacientů léčených bosentanem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ve 28. týdnu

byla léčba bosentanem spojena s významným snížením podílu klinického zhoršení ve srovnání s

placebem (10,7 % vs 37,1 %; p = 0,0015).

V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii (AC-052-364;

[EARLY]) dostávalo 185 pacientů s PAH třídy II funkční klasifikace WHO (s průměrnou výchozí

hodnotou ušlé vzdálenosti při šestiminutovém testu chůzí 435 m) bosentan 62,5 mg dvakrát denně po

dobu 4 týdnů a poté 125 mg dvakrát denně (n = 93), nebo placebo (n = 92) po dobu 6 měsíců. Do

studie byli zařazeni nemocní, kteří pro PAH dosud nebyli léčeni (n = 156) nebo užívali stabilní dávku

sildenafilu (n = 29). Přidruženými primárními cílovými parametry byla změna plicní vaskulární

rezistence (PVR) (v %) a rozdíl ušlé vzdálenosti při šestiminutovém testu chůzí oproti výchozí

hodnotě po šesti měsících v porovnání s placebovou skupinou. Přiložená tabulka uvádí analýzy

předem specifikované v protokolu.

PVR (dyn.s/cm

5

)

Vzdálenost 6

-

minutové chůze (m)

Placebo

(n=88)

Bosentan

(n=80)

Placebo

(n=91)

Bosentan

(n=86)

Výchozí hodnota; průměr

(směrodatná odchylka)

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

Změna oproti výchozí

hodnotě; průměr

(směrodatná odchylka)

128 (465)

−69 (475)

−8 (79)

11 (74)

Léčebný účinek

22,6%

95% CL

−34,

−4, 42

–hodnota p

< 0,0001

0,0758

PVR = plicní vaskulární rezistence

Terapie bosentanem byla spojena se snížením výskytu klinického zhoršení definovaného jako

kombinovaný parametr složený z progrese symptomů, hospitalizace pro PAH nebo úmrtí ve srovnání s

placebem (poměrné snížení rizika 77 %, pro 95% interval spolehlivosti 20 % až 94 %, p = 0,0114).

Hlavní složkou léčebného účinku bylo zlepšení komponenty progrese symptomů. Ve skupině léčené

bosentanem došlo k jedné hospitalizaci kvůli zhoršení PAH a v placebové skupině došlo ke třem

hospitalizacím. V průběhu šestiměsíční dvojitě zaslepené studie bylo zaznamenáno po jednom úmrtí v

každé z obou sledovaných skupin, závěry ve smyslu přežití nelze proto jednoznačně vyvodit.

Ode všech 173 pacientů léčených bosentanem v kontrolované fázi a/nebo kteří přešli z placeba na

bosentan v otevřené části prodloužené fáze studie EARLY byly získány dlouhodobé údaje. Průměrná

délka léčby bosentanem byla 3,6 ± 1,8 roku (až 6,1 roku), přičemž 73 % pacientů bylo léčeno nejméně

3 roky a 62 % nejméně 4 roky. Pacienti mohli být v otevřené prodloužené části studie léčeni dalšími

léky k léčbě PAH podle potřeby. U většiny pacientů byla diagnostikována idiopatická nebo dědičná

plicní arteriální hypertenze (61 %). Celkem 78 % pacientů zůstalo ve funkční třídě II dle WHO.

Odhady přežití dle Kaplana-Meiera byly 90 %, respektive 85 % za 3, respektive 4 roky po zahájení

léčby. Ve stejných časech 88 % a 79 % pacientů nezaznamenalo zhoršení PAH (definováno jako úmrtí

ze všech příčin, transplantace plic, síňová septostomie nebo zahájení léčby intravenózními nebo

subkutánními prostanoidy). Relativní přínos předchozí léčby placebem ve dvojitě zaslepené fázi a

přínos jiných medikací nasazených v otevřené prodloužené části nejsou známy.

V prospektivní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (AC-

052-405 [BREATHE-5]) dostávali pacienti s PAH stupně III funkční klasifikace WHO a

Eisenmengerovým syndromem sdruženým s vrozeným srdečním onemocněním, bosentan 62,5 mg

dvakrát denně po čtyři týdny a poté 125 mg dvakrát denně po dobu dalších dvanácti týdnů (n = 37, z

nichž 31 mělo obousměrný zkrat převážně z prava do leva). Primárním cílem bylo prokázat, že

bosentan nezhoršuje hypoxémii. Po 16 týdnech se průměrná saturace kyslíkem u skupiny užívající

bosentan zvýšila o 1,0 % (95% interval spolehlivosti - 0,7; 2,8 %) v porovnání se skupinou užívající

placebo (n = 17 pacientů), což dokazuje, že bosentan nezpůsobil zhoršení hypoxémie. Průměrná plicní

vaskulární rezistence byla u skupiny užívající bosentan významně snížena (s převažujícícím účinkem

pozorovaným u podskupiny pacientů s obousměrným nitrosrdečním zkratem). Po 16 týdnech bylo

průměrné prodloužení ušlé vzdálenosti upravená na placebo při šestiminutovém testu chůzí 53 m (p =

0,0079), což odráží zlepšení zátěžové kapacity. V otevřené prodloužené fázi (AC-052-409) studie

BREATHE-5 dostávalo 26 pacientů nadále během dalších 24 týdnů léčby (průměrně 24,4 ± 2,0 týdne)

bosentan a, obecně, účinnost přetrvávala.

U 16 pacientů s PAH stupně III funkční klasifikace WHO se současnou infekcí HIV byla provedena

otevřená, nekomparativní studie (AC-052-362; [BREATHE-4]). Pacienti byli léčeni bosentanem 62,5

mg dvakrát denně po čtyři týdny a potom 125 mg dvakrát denně po dobu dalších 12 týdnů. Po 16

týdnech léčby, oproti výchozímu stavu, bylo zjištěno významné zlepšení zátěžové kapacity: průměrné

prodloužení ušlé vzdálenosti v šestiminutovém testu chůzí o 91,4 metrů z průměrných 332,6 metrů při

výchozím stavu (p<0,001). Ohledně účinků bosentanu na účinnost antiretrovirových léků nelze učinit

žádné závěry (viz též bod 4.4).

Nejsou studie, které by prokázaly přínos léčby přípravkem Bosentan AVMC na přežití. Kvalita života

však byla dlouhodobě sledována u všech 235 pacientů léčených bosentanem ve dvou klíčových,

placebem kontrolovaných studiích (AC-052-351 a AC-052-352) a/nebo ve dvou jejich

nekontrolovaných otevřených prodlouženích. Průměrná doba expozice bosentanu byla 1,9 roku ± 0,7

roku; (min: 0,1 roku; max: 3,3 roku), přičemž pacienti byli sledováni průměrně 2,0 ± 0,6 roku. U

většiny pacientů byla diagnostikována primární plicní hypertenze (72 %) a byli zařazeni podle funkční

klasifikace WHO do třídy III (84 %). V této celkové populaci byly odhady přežití podle Kaplana-

Meiera 93 %, respektive 84 % za jeden a dva roky od zahájení léčby bosentanem. Odhady přežití byly

nižší v podskupině pacientů s PAH, jež vznikla sekundárně k systémové skleróze. Odhady mohou být

ovlivněny počáteční léčbou epoprostenolem u 43 z 235 pacientů.

Studie proveden

á

u dětí s plicní arteriální hypertenzí

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan ve formě potahovaných tablet byl hodnocen v otevřené nekontrolované studii u devatenácti

pediatrických pacientů s plicní arteriální hypertenzí ve věku 3 až 15 let. Tato studie byla původně

navržena jako farmakokinetická studie (viz bod 5.2). Pacienti měli primární plicní hypertenzi (10

pacientů) nebo plicní arteriální hypertenzi související s kongenitální srdeční vadou (9 pacientů) a byli

při zahájení studie zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně II (n = 15 pacientů, 79 %) nebo

stupně III (n = 4 pacienti, 21 %). Pacienti byli na dobu dvanácti týdnů rozděleni do tří skupin podle

tělesné hmotnosti a podle toho jim byla stanovena výše dávek bosentanu přibližně 2 mg/kg dvakrát

denně. Polovina pacientů v každé skupině byla již léčena intravenózně podávaným epoprostenolem a

dávka epoprostenolu zůstala konstantní po celou dobu trvání studie.

Hemodynamika byla měřena u sedmnácti pacientů. Průměrné zvýšení výchozích hodnot srdečního

indexu byla 0,5 l/min/m

, průměrné snížení plicního arteriálního tlaku byla 8 mmHg a průměrné

snížení plicní vaskulární rezistence (PVR) byla 389 dyn·sec·cm

. Tato hemodynamická zlepšení

výchozích hodnot byla při souběžném podávání epoprostenolu nebo bez něj podobná. Změny

výchozích hodnot parametrů zátěžové kapacity byly ve 12. týdnu vysoce variabilní a žádná z nich

nebyla významná.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

Studie FUTURE 1 byla otevřenou, nekontrolovanou studií, která byla provedena s bosentanem ve

formě dispergovatelných tablet podávaným v udržovací dávce 4 mg/kg dvakrát denně 36 pacientům od

2 do 11 let věku. Studie byla primárně navržena jako farmakokinetická studie (viz bod 5.2). Na

začátku studie měli pacienti idiopatickou (31 pacientů [86 %]) nebo familiární (5 pacientů [14 %])

PAH a byli zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně II (n = 23 pacientů, 64 %) nebo stupně

III (n = 13 pacientů, 36 %). Ve studii FUTURE 1 byla střední doba expozice hodnocené léčbě 13,1

týdne (rozmezí: 8,4 až 21,1). 33 z těchto pacientů byla poskytnuta pokračující léčba bosentanem ve

formě dispergovatelných tablet v dávce 4 mg/kg dvakrát denně v nekontrolované prodloužené fázi

studie FUTURE 2 po střední dobu celkového trvání léčby 2,3 roku (rozmezí: 0,2 až 5,0 roku). Na

začátku studie FUTURE 1 užívalo 9 pacientů epoprostenol. U 9 pacientů byla během studie nově

zahájena léčba specifická pro PAH. Odhad nepřítomnosti zhoršení PAH (úmrtí, transplantace plic

nebo hospitalizace kvůli zhoršení PAH) dle Kaplana-Meiera po 2 letech byl 78,9 %. Odhad celkového

přežití dle Kaplana-Meiera po 2 letech byl 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

V této otevřené, randomizované studii se 32 mg bosentanu ve formě dispergovatelných tablet bylo 64

dětí se stabilní PAH ve věku od 3 měsíců do 11 let randomizováno do skupiny léčené po dobu 24

týdnů bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (n = 33) nebo 2 mg/kg třikrát denně (n = 31). 43

dětí (67,2 %) bylo ve věku ≥ 2 roky až 11 let, 15 dětí (23,4 %) bylo ve věku mezi 1 a 2 roky a 6 dětí

(9,4 %) bylo ve věku mezi 3 měsíci a 1 rokem. Studie byla primárně navržena jako farmakokinetická

studie (viz bod 5.2), přičemž cílové parametry účinnosti byly pouze exploratorní. Etiologie PAH,

podle klasifikace Dana Point, zahrnovala idiopatickou PAH (46 %), dědičnou PAH (3 %), PAH

související s korektivním chirurgickým zákrokem na srdci (38 %) a PAH-městnavé srdeční selhání

související s levo-pravými zkraty, včetně Eisenmengerova syndromu (13 %). Na začátku léčby

hodnoceným přípravkem byli pacienti zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně I (n = 19

pacientů, 29 %), stupně II (n = 27 pacientů, 42 %) nebo stupně III (n = 18 pacientů, 28 %). Při vstupu

do studie byli pacienti léčeni léčivými přípravky proti PAH (nejčastěji samotným inhibitorem PDE-5

[sildenafil] samotný [35,9 %], samotným bosentanem [10,9 %] a u 10,9 % pacientů kombinací

bosentanu, iloprostu a sildenafilu) a v průběhu studie pokračovali ve své léčbě PHA.

Na začátku studie byla méně než polovina zařazených pacientů (45,3 % = 29/64) léčena bosentanem

samotným nekombinovaným s dalšími léčivými přípravky proti PAH. Během 24 týdnů hodnocené

léčby 40,6 % pacientů (26/64) setrvalo na monoterapii bosentanem aniž by u nich došlo ke zhoršení.

Analýza celkové zahrnuté populace (64 pacientů) prokázala, že většina zůstala během doby léčby

přinejmenším stabilní (tj. bez zhoršení) na základě nepediatrického specifického funkčního hodnocení

dle WHO (97 % dvakrát denně, 100 % třikrát denně) a na základě lékařova celkového klinického

dojmu (94 % dvakrát denně, 93 % třikrát denně). Odhad nepřítomnosti zhoršení PAH (úmrtí,

transplantace plic nebo hospitalizace kvůli zhoršení PAH) dle Kaplana-Meiera po 24 týdnech byl 96,9

% ve skupině s podáváním dvakrát denně a 96,7 % ve skupině s podáváním třikrát denně.

Při podávání dávky 2 mg/kg třikrát denně v porovnání s dávkou 2 mg/kg dvakrát denně nebyl

prokázán žádný klinický přínos.

Studie provedená u novorozenců s přetrvávající plicní hypertenzí novorozenců (PPHN):

FUTURE 4 (AC-052-391)

Šlo o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou randomizovanou studii u předčasně nebo v termínu

narozených novorozenců (gestační věk 36 až 42 týdnů) s PPHN. Pacienti se suboptimální odpovědí na

inhalovaný oxid dusnatý (iNO) navzdory nejméně 4 hodinám kontinuální léčby byli léčeni

bosentanem ve formě dispergovatelných tablet v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (N = 13) nebo

placebem (N = 8) podávaným nasogastrickou sondou jako přídatná léčba k iNO do kompletního

vysazení iNO nebo do selhání léčby (definované jako potřeba extrakorporální membránové oxygenace

[ECMO] nebo nasazení alternativního plicního vasodilatátoru) po dobu maximálně 14 dní.

Střední doba expozice hodnocené léčbě byla 4,5 (rozmezí: 0,5 až 10,0) dní ve skupině léčené

bosentanem a 4,0 (rozmezí: 2,5 až 6,5) dní ve skupině léčené placebem.

Výsledky u této populace nenaznačily dodatečný přínos bosentanu:

střední doba do úplného vysazení iNO byla 3,7 dne (95% CLs 1,17, 6,95) u bosentanu a 2,9 dne

(95% CLs 1,26, 4,23) u placeba (p = 0,34).

střední doba do úplného vysazení mechanické ventilace byla 10,8 dne (95% CLs 3,21, 12,21 dne)

u bosentanu a 8,6 dne (95% CLs 3,71, 9,66 dne) u placeba (p = 0,24).

u jednoho pacienta ve skupině léčené bosentanem došlo k selhání léčby (potřeba ECMO podle

definice dle protokolu), což bylo stanoveno na základě zvyšujících se hodnot oxigenačního indexu

během 8 hodin po první dávce hodnoceného léčiva. Tento pacient se během 60 dní následného

pozorování uzdravil.

Kombinace s epoprostenolem

Kombinace bosentanu a epoprostenolu byla sledována ve dvou studiích: AC-052-355 (BREATHE-2)

a AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená

paralelně uspořádaná studie bosentanu versus placebo u 33 pacientů se závažnou plicní arteriální

hypertenzí, kteří dostávali souběžně terapii epoprostenolem. AC-052-356 byla otevřená,

nekontrolovaná studie; 10 z 19 pediatrických pacientů bylo během dvanácti týdenní studie léčeno

souběžně bosentanem a epoprostenolem. Bezpečnostní profil kombinace se nelišil od profilu

očekávaného u každého přípravku a kombinovaná terapie byla dobře tolerována u dětí i dospělých.

Klinický přínos kombinace nebyl prokázán.

Sys

témová skleróza s probíhajícím vředovým onemocněním prstů

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie

u 122 (Studie AC-052-401 [RAPIDS-1] a 190 (Studie AC-052-331 [RAPIDS-2]) dospělých pacientů

se systémovou sklerózou a vředovým onemocněním prstů (buď stávající vředy na prstech nebo vředy

na prstech během posledního roku v anamnéze). Ve studii AC-052-331 museli pacienti mít na prstu

alespoň jeden vřed nedávného původu, přičemž napříč oběma studiemi mělo 85 % pacientů při

zahájení studie stávající vředové onemocnění prstů. Po 4 týdnech podávání bosentanu 62,5 mg dvakrát

denně byla hodnocená udržovací dávka v obou těchto studiích 125 mg dvakrát denně. Trvání dvojitě

zaslepené terapie bylo 16 týdnů ve studii AC-052-401 a 24 týdnů ve studii AC-052-331.

Základní způsoby léčby systémové sklerózy a vředů na prstech byly povoleny, pokud byly konstantní

po dobu alespoň 1 měsíce před zahájením léčby a během období dvojitě zaslepené studie.

Počet nových vředů na prstech od zahájení do skončení studie byl v obou studiích primárním

parametrem účinnosti. Léčba bosentanem vedla ve srovnání s placebem k menšímu počtu nových

vředů na prstech v průběhu studie. Ve studii AC-052-401 se během 16 týdnů dvojitě zaslepené terapie

vyvinulo v průměru 1,4 nových vředů na prstech oproti 2,7 nových vředů na prstech ve skupině

dostávající placebo (p = 0.0042). Ve studii AC-052-331 byly během 24 týdnů dvojitě zaslepené terapie

odpovídající hodnoty 1,9 oproti 2,7 nových vředů na prstech (p = 0,0351). V obou studiích měli

pacienti léčení bosentanem nižší pravděpodobnost vývoje nových vředů na prstech v průběhu studie a

byla u nich delší doba, než se vyvinul nový vřed naprstech, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali

placebo. Tento účinek bosentanu na snížení počtu nových vředů na prstech byl výraznější u pacientů s

četnými vředy na prstech.

V žádné z těchto 2 studií nebyl pozorován žádný účinek na dobu hojení vředů na prstech.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti bosentanu byly dokumentovány zejména u zdravých osob. Omezené

údaje u pacientů ukazují, že vystavení vlivu bosentanu u dospělých pacientů s plicní arteriální

hypertenzí je přibližně 2krát větší než u dospělých zdravých jedinců.

U zdravých jedinců bosentan vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce a času. Clearance a

distribuční objem klesají se zvýšenými intravenózními dávkami a zvyšují se s časem. Po perorálním

podání je systémová expozice přímo úměrná dávce až do dávky 500 mg. Při vyšších perorálních

dávkách roste C

a AUC méně, než by odpovídalo dávce.

Absorpce

U zdravých jedinců je absolutní biologická dostupnost bosentanu přibližně 50 % a není ovlivněna

potravou. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo během 3 – 5 hodin.

Distribuce

Bosentan se silně váže (> 98 %) na plazmatické proteiny, zejména albumin. Bosentan neproniká do

erytrocytů.

Po intravenózní dávce 250 mg byl stanoven distribuční objem (V

) přibližně osmnáct litrů.

Biotransformace a vylučování

Po jednorázové intravenózní dávce 250 mg byla clearance 8,2 l/h. Terminální eliminační poločas (t

je 5,4 hodiny.

Při opakovaném podání se plazmatické koncentrace bosentanu postupně snižují na 50 až 65 %

koncentrací stanovených po podání jednorázové dávky. Tento pokles je pravděpodobně důsledkem

autoindukce metabolizujících jaterních enzymů. Rovnovážného stavu je dosaženo během 3 až 5 dní.

Bosentan se metabolizuje v játrech isoenzymy cytochromu P450, CYP2C9 a CYP3A4 a následně se

vylučuje do žluči. V moči se naleznou méně než 3 % perorálně podané dávky.

Bosentan se metabolizuje na tři metabolity a pouze jeden z nich je farmakologicky aktivní. Tento

metabolit se vylučuje převážně nezměněn žlučí. U dospělých pacientů je expozice tomuto aktivnímu

metabolitu větší než u zdravých jedinců. U pacientů s prokázanou cholestázou může být expozice

tomuto aktivnímu metabolitu zvýšena.

Bosentan je induktorem CYP2C9 a CYP3A4 a pravděpodobně také CYP2C19 a P-glykoproteinu. In

vitro bosentan inhibuje v kulturách hepatocytů exportní pumpu žlučových solí.

Údaje in vitro

prokázaly, že bosentan neměl relevantní inhibiční účinky na testované isoenzymy CYP

(CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Proto se neočekává, že by bosentan zvyšoval

plazmatické koncentrace léčiv metabolizovaných těmito isoenzymy.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Na základě zkoumaného rozmezí každé proměnné se neočekává, že by farmakokinetika bosentanu

byla v dospělé populaci významně ovlivněna pohlavím, tělesnou hmotností, rasou nebo věkem.

Děti

Farmakokinetika byla u pediatrických pacientů hodnocena ve 4 klinických studiích (BREATHE-3,

FUTURE 1, FUTURE-3 a FUTURE-4 viz bod 5.1). Vzhledem k omezeným údajům u dětí mladších 2

let je farmakokinetika v této věkové kategorii stále nedostatečně charakterizována.

Studie AC-052-356 [BREATHE-3]) hodnotila farmakokinetiku po jednorázovém a opakovaném

perorálním podání bosentanu ve formě potahovaných tablet v dávce 2 mg/kg dvakrát denně u 19 dětí

ve věku od 3 do 15 let s plicní arteriální hypertenzí (PAH). V této studii expozice bosentanu klesala s

časem způsobem konzistentním se známými autoindukčními vlastnostmi bosentanu. Průměrné

hodnoty AUC (CV %) bosentanu u pediatrických pacientů, kterým bylo podáváno 31,25 mg, 62,5 mg

nebo 125 mg dvakrát denně, byly po výše uvedených dávkách 3496 (49), 5428 (79), respektive 6124

(27) ng·h/ml, přičemž byly nižší než hodnota 8149 (47) ng·h/ml pozorovaná u dospělých pacientů s

PAH, léčených 125 mg dvakrát denně. V rovnovážném stavu byla systémová expozice u pediatrických

pacientů vážících 10 až 20 kg, 20 až 40 kg a > 40 kg 43, 67, respektive 75 % systémové expozice u

dospělých.

Ve studii AC-052-365 [FUTURE-1] byly dispergovatelné tablety podány 36 dětem s PAH ve stáří 2

až 11 let. Nebyla pozorována žádná závislost na dávce, protože koncentrace bosentanu v krevní

plazmě v rovnovážném stavu a hodnoty AUC byly při dávkách 2 a 4 mg/kg podobné (AUC

: 3577

ng.h/ml pro 2 mg/kg dvakrát denně a 3371 ng.h/ml pro 4 mg/kg dvakrát denně). Průměrná expozice

bosentanu byla u těchto pediatrických pacientů zhruba poloviční oproti expozici u dospělých

dostávajících udržovací dávku 125 mg dvakrát denně, avšak její rozmezí vykazovalo značný přesah s

hodnotami pro dospělé.

Ve studii AC-052-373 [FUTURE 3], využívající dispergovatelné tablety, byla expozice bosentanu u

pacientů léčených dávkou 2 mg/kg dvakrát denně srovnatelná s expozicí ve studii FUTURE 1. V

celkové populaci (n = 31) vedla dávka 2 mg/kg dvakrát denně k denní expozici 8535 ngh/ml; AUC

byla 4268 ngh/ml (CV: 61%). U pacientů mezi 3 měsíci a 2 lety věku byla denní expozice 7879

ngh/ml; AUC

byla 3939 ngh/ml (CV: 72%). U pacientů mezi 3 měsíci a 1 rokem věku (n = 2) byla

5914 ngh/ml (CV: 85%) a u pacientů mezi 1 až 2 roky věku (n = 7) byla AUC

3507 ngh/ml

(CV: 70%). U pacientů starších 2 let (n = 22) byla denní expozice 8820 ngh/ml; AUC

byla 4410

ngh/ml (CV: 58%). Dávkování bosentanu 2 mg/kg třikrát denně expozici nezvyšovalo, denní

expozice byla 7275 ngh/ml, (CV: 83%, n = 27).

Na základě nálezů ze studií BREATHE-3, FUTURE 1 a FUTURE 3 se ukazuje, že expozice

bosentanu dosahuje plató u dětských pacientů při nižších dávkách než u dospělých, a že dávky

převyšující 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg dvakrát denně nebo 2 mg/kg třikrát denně) nepovedou u

pediatrických pacientů k vyšší expozici.

Ve studii AC-052-391 [FUTURE 4] provedené u novorozenců, se koncentrace bosentanu během

prvního dávkovacího intervalu pomalu a kontinuálně zvyšovaly, což vedlo k nízké expozici (AUC

0-12

plné krvi: 164 ngh/ml, n = 11). V rovnovážném stavu AUC

v plné krvi byla 6165 ngh/ml (CV:

133%, n = 7), což se podobá expozici pozorované u dospělých pacientů s PAH léčených 125 mg

dvakrát denně, přičemž se bere v úvahu distribuční poměr krev/plasma 0,6.

Následky

těchto

nálezů

ohledně

hepatotoxicity

jsou

neznámé.

Pohlaví

současné

užívání

intravenózního epoprostenolu nemělo na farmakokinetiku bosentanu významný vliv.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) nebyly ve farmakokinetice

pozorovány žádné významné změny. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater byla AUC bosentanu

v rovnovážném stavu o 9 % vyšší a AUC aktivního metabolitu, Ro 48-5033, o 33 % vyšší než u

zdravých dobrovolníků.

Vliv středně závažné poruchy funkce jater (Child-Pugh třída B) na farmakokinetiku bosentanu a jeho

primární metabolit Ro 48-5033 byl hodnocen ve studii zahrnující 5 pacientů s plicní hypertenzí

související s portální hypertenzí a s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy B a 3 pacienty s plicní

arteriální hypertenzí z jiných příčin a s normální funkcí jater. U pacientů s poruchou funkce jater

Child-Pugh třídy B byla střední hodnota (95% interval spolehlivosti) AUC bosentanu v rovnovážném

stavu 360 (212-613) ng.h/ml, tj. 4,7krát vyšší, a střední hodnota (95% interval spolehlivosti) AUC

aktivního metabolitu Ro 48-5033 byla 106 (58,4-192) ng.h/ml, tj. 12,4krát vyšší, než u pacientů s

normální funkcí jater (bosentan: střední hodnota [95% interval spolehlivosti] AUC: 76,1 [9,07-638]

ng.h/ml; Ro 48-5033: střední hodnota [95% interval spolehlivosti] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng.h/ml). I

když byl počet zařazených pacientů omezený a byla u nich pozorována vysoká variabilita, naznačují

tyto údaje, že u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) dochází k

výraznému zvýšení expozice bosentanu a jeho primárnímu metabolitu Ro 48-5033.

Farmakokinetika bosentanu nebyla u pacientů s Child-Pugh třídou C poruchy funkce jater hodnocena.

Přípravek Bosentan AVMC je u ,pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater, tj. s

Child-Pugh třídou B nebo C kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 až 30 ml/min) se plazmatické

koncentrace bosentanu snížily přibližně o 10 %. Plazmatické koncentrace metabolitů bosentanu se u

těchto pacientů zvýšily přibližně dvakrát ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin. U pacientů s

poruchou

funkce

ledvin

není

úprava

dávky

nutná.

Specifická

klinická

zkušenost

pacientů

podstupujících dialýzu neexistuje. Na základě fyzikálně-chemických vlastností a vysokého stupně vazby

na proteiny se u bosentanu neočekává, že by se významnou měrou odstranil z cirkulace dialýzou (viz

bod 4.2).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k

bezpečnosti

Dvouletá studie kancerogenity u myší prokázala zvýšenou kombinovanou incidenci hepatocelulárních

adenomů a karcinomů u myších samců, nikoliv však u samic, při plazmatických koncentracích

přibližně dvakrát až čtyřikrát vyšších než jsou plazmatické koncentrace dosahované při terapeutických

dávkách u člověka. U potkanů vyvolalo perorální podávání bosentanu po dobu dvou let malé,

významné zvýšení kombinované incidence adenomů a karcinomů folikulárních buněk štítné žlázy u

samců, nikoliv však u samic, při plazmatických koncentracích přibližně devětkrát až čtrnáctkrát

vyšších, než jsou plazmatické koncentrace dosahované při terapeutické dávce u člověka. Testy

genotoxicity byly negativní. U potkanů byla prokázána mírná nerovnováha hormonů štítné žlázy

vyvolaná bosentanem. Nicméně se neprokázalo, že by bosentan ovlivňoval funkce štítné žlázy u

člověka (tyroxin, TSH.)

Vliv bosentanu na mitochondriální funkce není znám.

Bylo prokázáno, že bosentan je teratogenní u potkanů při plazmatických hladinách vyšších než

1,5násobek plazmatických koncentrací dosahovaných při terapeutické dávce u člověka. Teratogenní

účinky, včetně malformace hlavy, faciálních oblastí a velkých cév, byly závislé na dávce. Podobné

typy malformací pozorované u jiných antagonistů receptoru ET a u myší s vypnutým genem pro ET

naznačují, že jde o účinek vlastní této třídě látek. U žen ve fertilním věku musí být přijata příslušná

preventivní opatření (viz body 4.3, 4.4 a 4.6).

S chronickým podáváním antagonistů endotelinového receptoru hlodavcům je spojován rozvoj

testikulární tubulární atrofie a zhoršení fertility.

Ve studiích fertility u samců a samic potkanů nebyl při plazmatických koncentracích 21krát,

respektive 43krát vyšších, než jsou očekávané terapeutické hladiny u člověka, pozorován vliv na počet

spermií, motilitu a životnost, ani na pářící schopnost nebo plodnost. Neexistoval ani žádný nežádoucí

vliv na vývoj implantovaného embrya nebo na implantaci.

Lehce zvýšená incidence testikulární tubulární atrofie byla pozorována u potkanů, kterým byl podáván

bosentan perorálně v dávkách 125 mg/kg/den (asi čtyřnásobek maximální doporučené dávky u člověka

[maximum recommended human dose - MRHD] a nejnižší testovaná dávka) po dobu dvou let,

nicméně nikoli u dávek až 1500 mg/kg/den (asi 50násobek MRHD) po dobu 6 měsíců. Ve studii

toxicity na juvenilních potkanech, kde potkani dostávali bosentan od 4. dne po vrhu až do dospělosti,

byly po odstavení pozorovány snížené absolutní hmotnosti varlat a nadvarlat a snížené počty spermií v

nadvarlatech. Hladina, při které se nepozorují žádné nežádoucí účinky (NOAEL) byla 21násobkem

(21 dní po vrhu) a 2,3násobkem (69 dní po vrhu) lidské terapeutické expozice.

Nicméně 21 dní po vrhu nebyly po 7násobku (samci) a 19násobku (samice) lidské terapeutické

expozice zjištěny žádné účinky na celkový vývoj, růst, smyslové a kognitivní funkce, reprodukční

schopnosti. V dospělosti (69 dní po vrhu) nebyly žádné účinky bosentanu zjištěny při 1,3násobku

(samci) a 2,6násobku (samice) terapeutické expozice u dětí s PAH.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Předbobtnalý kukuřičný škrob 1500

Povidon (E1201)

Sodná sůl karboxymethylškrobu

Magnesium-stearát (E572)

Potahová vrstva:

Hypromelosa (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Triacetin (E1518)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

36 měsíců

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a obsah

balení

PVC/PCTFE/Al blistry obsahující 14x1, 56x1 a 112x1 potahovaných tablet

PVC/PCTFE/Al blistry obsahující 56x1 a 112x1 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AV Medical Consulting s.r.o., Svojsíkova 1591/5, 708 00 Ostrava – Poruba, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Bosentan AVMC 62,5 mg potahované tablety: 58/391/15-C

Bosentan AVMC 125 mg potahované tablety: 58/392/15-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 9. 2015

10.

DATUM REVIZE TEXTU

25. 10. 2017

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace