ANAGRELIDE VIPHARM Tvrdá tobolka

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
MONOHYDRÁT ANAGRELID-HYDROCHLORIDU (ANAGRELIDI HYDROCHLORIDUM MONOHYDRICUM)
Dostupné s:
Vipharm S.A., Ożarów Mazowiecki
ATC kód:
L01XX35
INN (Mezinárodní Name):
MONOHYDRATE ANAGRELIDE HYDROCHLORIDE (ANAGRELIDI HYDROCHLORIDE MONOHYDRATE)
Dávkování:
0,5MG
Léková forma:
Tvrdá tobolka
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
42; 100 Obal na tablety
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
ANAGRELID
Přehled produktů:
ANAGRELIDE VIPHARM
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
16/ 956/16-C
Datum autorizace:
2018-07-16
EAN kód:
5901812161017

Přečtěte si celý dokument

Sp. zn. sukls130289/2021

Příbalová informace: informace pro pacienta

Anagrelide Vipharm 0,5 mg tvrdé tobolky

Anagrelide Vipharm 1 mg tvrdé tobolky

anagrelidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože

obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v

této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

Co je přípravek Anagrelide Vipharm a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Anagrelide Vipharm užívat

Jak se přípravek Anagrelide Vipharm užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Anagrelide Vipharm uchovávat

Obsah balení a další informace

1

Co je přípravek Anagrelide Vipharm a k čemu se používá

Přípravek Anagrelide Vipharm obsahuje léčivou látku anagrelid.

Anagrelid je lék, který zasahuje do vývoje krevních destiček. Snižuje počet krevních destiček

produkovaných kostní dření, což má za následek snížení počtu krevních destiček v krvi a přiblížení se

normálnímu stavu. Z tohoto důvodu se používá k léčbě pacientů s esenciální trombocytemií.

Esenciální trombocytemie je stav, k němuž dochází, pokud kostní dřeň produkuje nadměrné množství

krevních buněk, které se nazývají krevní destičky. Vysoký počet krevních destiček v krvi může

vyvolat závažné problémy v krevním oběhu a vznik sraženin.

2

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Anagrelide Vipharm užívat

Neužívejte přípravek Anagrelide Vipharm

jestliže jste

alergický(á) na anagrelid nebo na kteroukoli další složku tohoto

přípravku

(uvedenou v bodě 6). Alergická reakce se projevuje jako vyrážka,

svědění, otok obličeje a rtů nebo dušnost.

jestliže máte středně těžkou nebo těžkou poruchu funkce jater.

jestliže máte středně těžkou nebo těžkou poruchu funkce ledvin.

Upozornění a opatření

Před užitím anagrelidu se poraďte se svým lékařem:

pokud máte

potíže se srdcem

nebo se domníváte, že byste je mohl(a) mít.

pokud jste se narodil(a)

s prodlouženým interv

alem QT (pozorovatelné na EKG, elektrickém

záznamu srdce) nebo pokud má prodloužený interval QT někdo v rodině, pokud užíváte jiné léky,

které vedou k

abnormálním změnám EKG

, pokud máte

nízké hladiny elektrolytů

, např.

draslíku, hořčíku nebo vápníku (viz bod „Další léčivé přípravky a přípravek Anagrelide

Vipharm“).

pokud máte

problémy s játry či ledvinami.

V kombinaci s acetylsalicylovou kyselinou (látka přítomná v mnoha lécích, která se používá k úlevě

od bolesti a snížení horečky, a také k zamezení srážení krve, rovněž známá jako aspirin) existuje

zvýšené riziko závažných hemoragií (krvácení) (viz bod „Další léčivé přípravky a přípravek

Anagrelide Vipharm“).

Děti a dospívající

O užívání přípravku Anagrelide Vipharm u dětí a dospívajících existují pouze omezené informace,

proto mají tento přípravek užívat s opatrností.

Další léčivé přípravky a přípravek Anagrelide Vipharm

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léčivých přípravků:

Léky, které mohou měnit srdeční rytmus, např. sotalol, amiodaron;

Fluvoxamin, užívaný při léčbě depresí;

Určité typy antibiotik

, např. enoxacin, užívaný k léčbě infekcí;

Teofylin, užívaný k léčbě těžkého astmatu a dechových obtíží;

Léky určené k léčbě srdečních poruch, jako je např. milrinon, enoximon, amrinon, olprinon a

cilostazol;

Kyselinu acetylsalicylovou (látka přítomná v mnoha lécích, která se používá k úlevě od bolesti a

snížení horečky, a také k zamezení srážení krve, rovněž známá jako aspirin);

Jiné léky

určené k léčbě stavů postihujících krevní destičky, např. klopidogrel;

Omeprazol, používaný ke snížení množství kyseliny produkované v žaludku;

Perorální antikoncepce

: pokud se u Vás při užívání tohoto léku vyskytne silný průjem, může to

snižovat účinnost perorální antikoncepce a doporučuje se použít doplňkovou metodu

antikoncepce (např. kondom). Viz pokyny v příbalové informaci antikoncepčních pilulek, které

užíváte.

Pokud byste přípravek Anagrelide Vipharm užíval(a) souběžně s těmito léky, nemusel by přípravek

Anagrelide Vipharm nebo tyto léky správně účinkovat.

Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Těhotenství a kojení

Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo plánujete těhotenství. Těhotné ženy nemají anagrelid

užívat. Ženy, u nichž existuje riziko otěhotnění, si mají po dobu léčby anagrelidem zajistit účinnou

antikoncepci. Pokud potřebujete s antikoncepcí poradit, poraďte se se svým lékařem.

Informujte svého lékaře o tom, zda kojíte nebo plánujete kojit. Kojící ženy nemají anagrelid užívat. Po

dobu léčby anagrelidem musíte přerušit kojení.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Někteří pacienti užívající anagrelid hlásili závratě. Pokud cítíte závrať, neřiďte ani neobsluhujte žádné

přístroje nebo stroje.

Přípravek Anagrelide Vipharm obsahuje laktózu

a sodík

Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento

léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

3

Jak se přípravek Anagrelide Vipharm užívá

Vždy užívejte přípravek Anagrelide Vipharm přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste

jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Dávka anagrelidu se u různých lidí liší a závisí na Vašem stavu. Lékař Vám předepíše dávku, která pro

Vás bude nejvhodnější.

Obvyklá zahajovací dávka anagrelidu je 1 mg. Tuto dávku budete užívat jako jednu 0,5mg tobolku

dvakrát denně minimálně po dobu jednoho týdne. Po uplynutí této doby může lékař počet tobolek,

které užíváte, zvýšit nebo snížit, aby bylo dosaženo dávky, která pro Vás bude nejvhodnější a která

zajistí nejúčinnější léčbu Vašeho stavu.

Tobolky se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody. Tobolky nedrťte ani nerozpouštějte jejich obsah v

tekutině. Tobolky můžete užívat s jídlem nebo po jídle nebo i na lačno. Nejlepší je, pokud tobolku(y)

užíváte každý den ve stejnou dobu.

Neužívejte

více tobolek, než Vám doporučil lékař.

Lékař Vás vyzve k pravidelným vyšetřením krve k ověření, že lék působí účinně a že Vám játra a

ledviny pracují správně.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Anagrelide Vipharm, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více anagrelidu, než jste měl(a), nebo pokud Váš lék užil někdo jiný, neprodleně

informujte lékaře nebo lékárníka. Ukažte jim dané balení anagrelidu.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Anagrelide Vipharm

Vezměte si tobolku, jakmile si vzpomenete. Další dávku si vezměte v obvyklou dobu.

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

4

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého. Máte-li obavy, poraďte se se svým lékařem.

Závažné

nežádoucí účinky:

Méně časté: srdeční selhání (mezi příznaky patří potíže s dýcháním, bolest na hrudi, otok nohou v

důsledku nahromadění tekutiny) vážný problém s rychlostí nebo rytmem srdečního tepu

(ventrikulární tachykardie, supraventrikulární tachykardie nebo fibrilace síní) zánět slinivky břišní

(pankreatitida), který způsobuje těžké bolesti břicha a zad zvracení krve nebo krvavá či černá stolice

závažné snížení počtu krevních buněk, které může způsobit slabost tvorba modřin krvácení nebo

infekce (pancytopenie) plicní hypertenze (vysoký krevní tlak v plicích, mezi jehož známky patří

dušnost, otok nohou nebo kotníků, rty a kůže mohou získat namodralou barvu).

Vzácné: selhání ledvin (nevylučujete žádnou moč nebo vylučujete málo moči) srdeční infarkt.

Pokud byste zpozoroval(a) některý z těchto příznaků,

ihned

kontaktujte svého

lékaře.

Velmi časté

nežádoucí účinky: mohou postihnout více než 1 z 10 osob

Bolest hlavy.

Časté

nežádoucí účinky: mohou postihnout až 1 z 10 osob

Závratě únava rychlý srdeční tep nepravidelný nebo bušení srdce (palpitace) pocit na zvracení

(nauzea) průjem bolest žaludku plynatost zvracení snížení počtu červených krvinek (anémie)

zadržování tekutin nebo vyrážka.

Méně časté

nežádoucí účinky: mohou postihnout až 1 ze 100 osob

Pocit slabosti nebo pocit nepohody vysoký krevní tlak nepravidelný srdeční tep mdloby zimnice

nebo horečka zažívací potíže nechutenství zácpa modřiny krvácení otoky (edémy) pokles

tělesné hmotnosti bolest svalů bolestivé klouby bolest zad snížení či ztráta citlivosti nebo pocit

necitlivosti obzvláště na kůži abnormální pocit nebo změna citlivosti např. brnění nebo

mravenčení nespavost deprese zmatenost nervozita sucho v ústech výpadky paměti ztížené

dýchání krvácení z nosu závažná infekce plic doprovázená horečkou dušností kašlem

vykašláváním hlenu; vypadávání vlasů svědění nebo odlišné zabarvení kůže impotence bolest na

hrudi snížení počtu krevních destiček což zvyšuje riziko krvácení nebo tvorby modřin

(trombocytopenie) hromadění tekutiny kolem plic nebo zvýšení koncentrace jaterních enzymů.

Váš lékař může provést vyšetření krve k průkazu zvýšené hladiny jaterních enzymů.

Vzácné

nežádoucí účinky: mohou postihnout až 1z 1000 osob

Krvácení z dásní zvýšení tělesné hmotnosti těžká bolest na hrudi (angina pectoris) onemocnění

srdečního svalu (mezi známky patří únava bolest na hrudi a bušení srdce) zvětšené srdce

hromadění tekutiny kolem srdce bolestivý stah cév v srdci (během odpočinku, obvykle v noci nebo

časně zrána (Prinzmetalova angina) ztráta koordinace potíže při mluvení suchá pokožka migréna

poruchy vidění nebo dvojité vidění zvonění v uších závratě při vstávání (obzvláště při postavení

ze sedu nebo lehu) zvýšená potřeba močení v noci bolest příznaky podobné chřipce ospalost

rozšíření krevních cév zánět tlustého střeva (mezi známky patří průjem, obvykle s krví a hlenem,

bolest břicha, horečka) zánět žaludku (mezi známky patří bolest, pocit na zvracení zvracení)

abnormální nálezy na rentgenu plic zvýšená hladina kreatininu v krevních testech která může být

známkou problémů s ledvinami.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny, ale četnost jejich výskytu není přesně známa:

Nepravidelný srdeční tep, který může ohrozit život (torsade de pointes);

Zánět jater, příznaky zahrnují pocit na zvracení, zvracení, svědění, zežloutnutí kůže a očí,

změna barvy stolice a moči (hepatitida);

Zánět plic (známky zahrnují horečku, kašel, obtížné dýchání, sípání, které způsobuje zjizvení

plic) (alergická alveolitida včetně intersticiálního plicního onemocnění a pneumonitidy);

Zánět ledvin (tubulointersticiální nefritida).

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně

postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5

Jak přípravek Anagrelide Vipharm uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na štítku lahvičky

za zkratkou EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Neuchovávejte při teplotĕ nad 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Neuchovávejte při teplotĕ nad 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Pokud lékař léčbu ukončí, neponechávejte si žádné nepoužité tobolky, pokud Vás k tomu lékař přímo

nevyzve.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Anagrelide Vipharm obsahuje

Léčivou látkou je anagrelidum. Jedna tobolka obsahuje anagrelidum 0,5 mg (jako anagrelidi

hydrochloridum monohydricum).

Léčivou látkou je anagrelidum. Jedna tobolka obsahuje anagrelidum 1 mg (jako anagrelidi

hydrochloridum monohydricum).

Dalšími složkami jsou:

Obsah

tobolky:

Monohydrát

laktosy,

sodná

sůl

kroskarmelosy,

povidone

(K29/32),

laktosa,

mikrokrystalická celulosa, magnesium-stearát

Tobolka: želatina, oxid titaničitý (E 171)

Tobolka: želatina, oxid titaničitý (E 171), černý oxid železitý (E172)

Jak přípravek Anagrelide Vipharm vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Anagrelide Vipharm 0,5 mg je dodáván jako tvrdé tobolky (velikost 4) s neprůhledným

tělem a víčkem. Tobolka obsahuje bílý až téměř bílý prášek.

Přípravek Anagrelide Vipharm 1 mg je dodáván jako tvrdé tobolky (velikost 4) s šedým tělem a

víčkem. Tobolka obsahuje bílý až téměř bílý prášek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci

Vipharm S.A.

ul. A. i F. Radziwiłłów 9

05-850 Ożarów Mazowiecki

Polsko

Výrobc

i:

Synthon Hispania, S.L.

C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat

08830 Barcelona

Španělsko

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Nizozemsko

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2 – 18

61118 Bad Vilbel

Německo

Centrafarm Services B.V.

Nieuwe Donk 9

4879 AC Etten-Leur

Nizozemsko

Tento léčivý přípravek je registrován v

členských státech EHP pod následujícími názvy

:

Nizozemsko

Anagrelide Genthon 0,5 mg / 1 mg, harde capsules

Španělsko

Anagrelida Aristo 0,5 mg cáplulas duras EFG

Anagrelida Aristo 1 mg cáplulas duras

Finsko

Anagrelid Avansor 0,5 mg kapseli, kova

Chorvatsko

Anagrelid Alpha-Medical 0,5 mg tvrde kapsule

Maďarsko

Anagrelide Vipharm

Polsko

Anagrelide Vipharm

Slovenská republika

Anagrelide Vipharm 0,5 mg / 1 mg

Švédsko

Anagrelid Avansor 0,5 mg kapsel, hård

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

13. 8. 2021

Přečtěte si celý dokument

Sp. zn. sukls130289/2021

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Anagrelide Vipharm 0,5 mg tvrdé tobolky

Anagrelide Vipharm 1 mg tvrdé tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje anagrelidum 0,5 mg (jako anagrelidi hydrochloridum monohydricum).

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát laktózy (28,0 mg) a laktózu (32,9 mg) (viz bod 4.4).

Jedna tvrdá tobolka obsahuje anagrelidum 1 mg (jako anagrelidi hydrochloridum monohydricum).

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát laktózy (56,1 mg) a laktózu (65,8mg) (viz bod 4.4).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tvrdé tobolky (o velikosti 4, 14,3 x 5,3 mm) s neprůhledným tělem a víčkem. Tobolka obsahuje bílý až

témeř bílý prášek.

Tvrdé tobolky (o velikosti 4, 14,3 x 5,3 mm) s šedým tělem a víčkem. Tobolka obsahuje bílý až témeř bílý

prášek.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Anagrelid je indikován ke snížení zvýšeného počtu trombocytů u rizikových pacientů s esenciální

trombocytemií (ET), u nichž došlo k intoleranci stávající léčby nebo tato léčba nesnížila zvýšený počet

trombocytů na přijatelnou úroveň.

Rizikový pacient

Rizikový pacient s esenciální trombocytemií je definován jako pacient, který splňuje jedno nebo několik z

následujících kritérií:

věk nad 60 let nebo

počet trombocytů >1000 x 10

/l nebo

anamnéza trombohemoragických příhod.

4.2

Dávkování

a způsob podání

Léčbu anagrelidem má zahájit klinický pracovník, který má zkušenosti s léčbou esenciální trombocytemie.

Dávkování

Doporučovaná zahajovací dávka anagrelidu je 1 mg/den a má by být podávána perorálně ve dvou

samostatných dávkách (0,5 mg/dávka).

Zahajovací dávka má být zachována alespoň po dobu jednoho týdne. Po uplynutí jednoho týdne lze

dávku individuálně titrovat, aby bylo dosaženo nejnižší účinné dávky, která zajistí snížení a/nebo

zachování počtu trombocytů pod hodnotou 600 x 10

/l, ideálně pak v rozmezí 150 x 10

/l až 400 x 10

Dávka se nesmí v rozmezí jednoho týdne navýšit o více než 0,5 mg/den a doporučená maximální

jednotlivá dávka by neměla přesáhnout 2,5 mg (viz bod 4.9). V průběhu klinického vývoje byly

používány dávky 10 mg/den.

Účinky léčby anagrelidem je nutno pravidelně monitorovat (viz bod 4.4). Pokud činí zahajovací dávka > 1

mg/den, je třeba zjišťovat počet trombocytů v prvním týdnu léčby jednou za dva dny, a poté minimálně

jednou týdně, dokud není dosaženo stabilní udržovací dávky. Do 14 až 21 dnů od zahájení léčby dochází

zpravidla ke snížení počtu trombocytů, u většiny pacientů nastává adekvátní odpověď na léčbu při dávkách 1

až 3 mg/den a na této úrovni je i zachována (další informace o klinických účincích jsou uvedeny v bodě 5.1).

Starší pacienti

Zjištěné farmakokinetické rozdíly mezi staršími pacienty a mladými pacienty s ET (viz bod 5.2) neopravňují

k užívání různého počátečního režimu nebo různého stupně titrace dávky za účelem dosažení režimu léčby

anagrelidem upravené na míru jednotlivým pacientům.

V průběhu klinického vývoje bylo přibližně 50 % pacientů léčených anagrelidem ve věku nad 60 let a nebylo

u nich zapotřebí dávku nijak speciálně upravovat. Jak se však předpokládalo, u této věkové skupiny se

vyskytovaly závažné nežádoucí účinky (především kardiální) ve dvojnásobné míře.

Porucha funkce ledvin

U této populace pacientů existují omezené farmakokinetické údaje. Před zahájením léčby anagrelidem u

pacientů s poruchou funkce ledvin mají být nejdříve vyhodnoceny potenciální přínosy a rizika (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater

U této populace pacientů existují omezené farmakokinetické údaje. Metabolismus jater ovšem představuje

hlavní cestu clearance anagrelidu a funkce jater by tedy mohla tento proces ovlivnit. Proto se nedoporučuje

léčba anagrelidem u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater. Před zahájením léčby

anagrelidem u pacientů s mírnou poruchou funkce jater mají být nejdříve posouzeny potenciální přínosy a

rizika (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost anagrelidu u dětí nebyla dosud stanovena. Zkušenosti s podáváním u dětí a

dospívajících jsou velmi omezené, anagrelid má být u této skupiny pacientů podáván s opatrností.

Vzhledem k nedostatku specifických pokynů pro pediatrické pacienty jsou pro pediatrickou populaci

považována za relevantní kritéria WHO pro diagnostiku ET u dospělých. Pokyny k diagnostice esenciální

trombocytemie mají být pečlivě dodržovány a v případě nejistoty má být diagnóza pravidelně

přezkoumána, zejména je nutná snaha o odlišení od hereditární nebo sekundární trombocytózy, což může

zahrnovat genetickou analýzu a biopsii kostní dřeně.

U vysoce rizikových pediatrických pacientů se obvykle zvažuje cytoredukční terapie.

Léčba anagrelidem má být zahájena pouze v případě, že se u pacienta objeví známky progrese onemocnění

nebo pokud má pacient trombózu. Pokud je léčba zahájena, je nutné pravidelně sledovat přínosy a rizika

léčby anagrelidem a pravidelně hodnotit potřebu pokračující léčby.

Cílové hodnoty týkající se trombocytů stanovuje ošetřující lékař individuálně u každého pacienta.

O ukončení léčby se má uvažovat u pediatrických pacientů, kteří přibližně po 3 měsících nereagují

uspokojivě na léčbu.

V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit

žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Perorální podání. Tobolky je třeba polykat vcelku. Nedrťte ani nerozpouštějte obsah v tekutině.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na anagrelid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.

Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce jater

Před zahájením léčby anagrelidem u pacientů s mírnou poruchou funkce jater mají být nejdříve vyhodnoceny

potenciální přínosy a rizika. Nedoporučuje se aplikace u pacientů se zvýšenou hladinou transamináz (> 5x

horní hranice normální hodnoty) (viz body 4.2 a 4.3).

Porucha funkce ledvin

Před zahájením léčby anagrelidem u pacientů s poruchou funkce ledvin mají být nejdříve vyhodnoceny

potenciální přínosy a rizika (viz body 4.2 a 4.3).

Monitoring

Léčba vyžaduje pečlivé sledování pacienta klinickým pracovníkem. V rámci tohoto dohledu je třeba zajistit

kompletní vyšetření krevního obrazu (hemoglobin a počty leukocytů a trombocytů), posouzení funkce jater

(ALT a AST), funkce ledvin (sérový kreatinin a urea) a stanovení elektrolytů (draslík, hořčík a vápník).

Trombocyty

Počet trombocytů se bude během 4 dnů od ukončení léčby anagrelidem zvyšovat a do 10 až 14 dnů se vrátí k

úrovni před léčbou, s možností opětovného překročení vstupních hodnot. Z toho důvodu má být počet

trombocytů pravidelně sledován.

Kardiovaskulární systém

Byly hlášeny závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky včetně případů torsade de pointes, ventrikulární

tachykardie, kardiomyopatie, kardiomegalie a městnavého srdečního selhání (viz bod 4.8).

Je třeba postupovat s opatrností při použití anagrelidu u pacientů se známými rizikovými faktory pro

prodloužení intervalu QT, jako je kongenitální syndrom dlouhého intervalu QT, získané prodloužení

intervalu QTc v anamnéze, léčivé přípravky, které mohou prodloužit interval QTc a hypokalemie.

Také je třeba postupovat opatrně u populací, které mohou mít vyšší maximální koncentraci (C

) anagrelidu

nebo jeho aktivního metabolitu 3-hydroxy-anagrelidu v plazmě, např. při zhoršené funkci jater nebo při

použití s inhibitory CYP1A2 (viz bod 4.5).

Doporučuje se pečlivé sledování účinku na interval QTc.

Před zahájením terapie anagrelidem se u všech pacientů doporučuje vyšetření kardiovaskulárního systému

včetně vstupního EKG a echokardiografie. U všech pacientů mají být během léčby pravidelně sledovány

možné účinky (např. pomocí EKG nebo echokardiografie), které mohou vyžadovat další kardiovaskulární

vyšetření a testy. Před podáním anagrelidu musí být upravena hypokalemie nebo hypomagnesemie a hodnoty

mají být během terapie pravidelně monitorovány.

Anagrelid je inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy III a vzhledem k jeho pozitivně inotropnímu a

chronotropnímu účinku má být anagrelid podáván s opatrností pacientům všech věkových skupin, kteří trpí

srdečním onemocněním nebo u nich existuje podezření na srdeční onemocnění. Kromě toho se závažné

kardiovaskulární nežádoucí účinky vyskytovaly i u pacientů bez podezření na srdeční onemocnění, jejichž

výsledky kardiovaskulárních vyšetření před léčbou byly normální.

Anagrelid má být podáván pouze tehdy, pokud potenciální přínosy léčby převažují nad potenciálními riziky.

Plicní hypertenze

U pacientů léčených anagrelidem byly hlášeny případy plicní hypertenze. Před zahájením léčby anagrelidem

a v jejím průběhu mají být pacienti vyšetřeni z hlediska známek a příznaků základního kardiopulmonálního

onemocnění.

Pediatrická populace

Údaje o použití anagrelidu u pediatrických pacientů jsou velmi omezené a anagrelid má být u této skupiny

pacientů používán s opatrností (viz body 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).

Stejně jako u dospělé populace mají být před zahájením léčby a pravidelně v jejím průběhu prováděna

vyšetření kompletního krevního obrazu a funkční hodnocení srdce, jater a ledvin. Onemocnění může

progredovat do myelofibrózy nebo AML. Přestože míra takové progrese není známa, trvá u dětí nemoc déle,

a proto může v porovnání s dospělými existovat zvýšené riziko maligní transformace. U dětí má být

pravidelně sledována progrese onemocnění podle standardních klinických postupů, např. fyzikálním

vyšetřením, zhodnocením významných markerů onemocnění a biopsií kostní dřeně.

Jakékoli abnormality mají být ihned vyhodnoceny a mají být přijata vhodná opatření, která mohou také

zahrnovat snížení dávky, přerušení nebo ukončení léčby.

Klinicky významné interakce

Anagrelid je inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy III (PDE III). Souběžné užívání s jinými inhibitory PDE

III, jako je milrinon, amrinon, enoximon, olprinon a cilostazol, se nedoporučuje.

Souběžné užívání anagrelidu a kyseliny acetylsalicylové je spojováno se závažnými hemoragickými

příhodami (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Anagrelide Vipharm obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, s

úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Provedeny byly pouze omezené studie farmakokinetiky a/nebo farmakodynamiky zkoumající možné

interakce mezi anagrelidem a jinými léčivými přípravky.

Účinky jiných léčivých látek na anagrelid

Studie interakcí in vivo u člověka prokázaly, že digoxin a warfarin neovlivňují farmakokinetické

vlastnosti anagrelidu.

Inhibitory CYP1A2

Anagrelid je primárně metabolizován CYP1A2. Je známo, že CYP1A2 je inhibován několika léčivými

přípravky, včetně fluvoxaminu a enoxacinu, přičemž takovéto léčivé přípravky mohou teoreticky

nepříznivě ovlivnit clearance anagrelidu.

Induktory CYP1A2

Induktory CYP1A2 (např. omeprazol) mohou snižovat expozici anagrelidu (bod 5.2). Dopad na

profily bezpečnosti a účinnosti anagrelidu nebyl zjišťován. Z toho důvodu se u pacientů užívajících

souběžně induktory CYP1A2 doporučuje klinické a biologické sledování. Pokud je to potřebné, lze

upravit dávku anagrelidu.

Účinky anagrelidu na jiné léčivé látky

Anagrelid vykazuje omezenou inhibiční aktivitu vůči CYP1A2, což může představovat teoretický

potenciál pro interakci s ostatními souběžně podávanými léčivými přípravky, které sdílí tentýž

mechanismus clearance, např. teofylin.

Anagrelid je inhibitor PDE III. Účinky léčivých přípravků podobných vlastností, jako jsou inotropní

látky milrinon, enoximon, amrinon, olprinon a cilostazol, mohou být vlivem anagrelidu zvýrazněny.

Studie interakcí in vivo u člověka prokázaly, že anagrelid neovlivňuje farmakokinetické vlastnosti

digoxinu a warfarinu.

V dávkách doporučovaných k léčbě esenciální trombocytemie může anagrelid potencovat účinky

jiných léčivých přípravků, které inhibují či modifikují činnost trombocytů, např. kyseliny

acetylsalicylové.

V klinické studii interakcí u zdravých subjektů bylo prokázáno, že souběžné opakované podávání 1

mg anagrelidu jedenkrát denně a 75 mg kyseliny acetylsalicylové jedenkrát denně může zvýšit

antiagregační účinek obou léčivých látek na krevní destičky v porovnání s podáním kyseliny

acetylsalicylové samotné. U některých pacientů s esenciální trombocytemií léčených souběžně

kyselinou acetylsalicylovou a anagrelidem došlo k závažné hemoragii. Z toho důvodu mají být před

zahájením léčby zhodnocena možná rizika současného podávání anagrelidu a kyseliny

acetylsalicylové, zejména u pacientů s vysokým rizikovým profilem pro krvácení.

Anagrelid může u některých pacientů vyvolat intestinální poruchy a snižovat absorpci perorálních

hormonálních antikoncepčních přípravků.

Interakce s jídlem

Vlivem jídla dochází k opožděné absorpci anagrelidu, nikoliv však k výrazné změně celkového účinku

na organismus.

Účinky potravy na biologickou dostupnost nejsou pro použití anagrelidu považovány za klinicky

významné.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby anagrelidem používat vhodnou antikoncepci.

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání anagrelidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly

reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Proto se podávání anagrelidu

v těhotenství nedoporučuje.

Pokud bude anagrelid užíván v těhotenství, nebo pokud pacientka během léčby tímto léčivým přípravkem

otěhotní, má být seznámena s potenciálním rizikem pro plod.

Kojení

Není známo, zda se anagrelid/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné údaje u zvířat

prokázaly vylučování anagrelidu/metabolitů do mléka. Riziko pro kojeného novorozence/dítě nelze

vyloučit. Kojení má být během léčby anagrelidem přerušeno.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se účinku anagrelidu na fertilitu u lidí. U samců potkana nebyl

prokázán žádný vliv anagrelidu na fertilitu ani reprodukční schopnost. U samic potkana narušoval anagrelid

proces uhnízdění vajíčka při použití dávek přesahujících terapeutické rozmezí (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat s

troje

Během klinického vývoje byly často hlášeny závratě. Doporučuje se, aby pacienti neřídili ani neobsluhovali

stroje, pokud se u nich po užití anagrelidu vyskytnou závratě.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost anagrelidu byla zkoumána ve 4 otevřených klinických studiích. Ve třech studiích byla

zkoumána bezpečnost na 942 pacientech, kterým byl podáván anagrelid v průměrné dávce 2 mg/den. V

rámci těchto studií byl anagrelid podáván 22 pacientům po dobu až čtyř let.

V pozdější studii byla zkoumána bezpečnost na 3660 pacientech, kterým byl podáván anagrelid v průměrné

dávce 2 mg/den. V rámci této studie byl anagrelid podáván 34 pacientům po dobu až pěti let.

Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky související s anagrelidem patřily bolesti hlavy, které se

vyskytovaly přibližně u 14 %, palpitace, které se vyskytovaly přibližně u 9 %, zadržování tekutin a nauzea –

v obou případech s přibližně 6% výskytem, a průjem s 5% výskytem. Tyto nežádoucí účinky léku byly na

základě farmakologie anagrelidu předpokládány (inhibice PDE III). Postupná titrace dávek může tyto účinky

zmírnit (viz bod 4.2).

Seznam nežádoucích účinků ve formě tabulky

Nežádoucí účinky vycházející z klinických studií, ze studií bezpečnosti po uvedení přípravku na trh a ze

spontánních hlášení jsou uvedeny v tabulce níže. V rámci systémů orgánových tříd jsou seřazeny pod

následujícími nadpisy: velmi časté (≥

1/10); časté (≥

1/100 až < 1/10); méně časté (≥

1/1000 až < 1/100);

vzácné (≥

1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V

každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Třída orgánových

systémů -

MedDRA

Frekvence nežádoucích účinků

Velmi

časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Není známo

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Anémie

Pancytopenie

Trombocytopenie

Hemoragie

Ekchymóza

Poruchy

metabolismu a

výživy

Retence

tekutin

Edémy

Pokles tělesné

hmotnosti

Zvýšení tělesné

hmotnosti

Poruchy

nervového

systému

Bolest

hlavy

Závrať

Deprese

Amnézie

Zmatenost

Nespavost

Parestézie

Hypestézie

Nervozita

Sucho v ústech

Migréna

Dysartrie

Somnolence

Abnormální

koordinace

Poruchy oka

Diplopie

Zrakové

abnormality

Poruchy ucha a

labyrintu

Tinitus

Srdeční poruchy

Tachykardie

Palpitace

Ventrikulární

tachykardie

Městnavé srdeční

selhání

Fibrilace síní

Supraventrikulární

tachykardie

Arytmie

Hypertenze

Synkopa

Infarkt

myokardu

Kardiomyopatie

Kardiomegalie

Perikardiální

výpotek

Angina pectoris

Posturální

hypotenze

Vasodilatace

Prinzmetalova

angina

Torsade de pointes

Respirační, hrudní

a mediastinální

poruchy

Plicní hypertenze

Pneumonie

Pleurální výpotek

Dušnost

Epistaxe

Plicní infiltráty

Intersticiální plicní

onemocnění včetně

pneumonitidy a

alergické alveolitidy

Gastrointestinální

poruchy

Průjem

Zvracení

Bolest břicha

Nauzea

Flatulence

Gastrointestinální

krvácení

Pankreatitida

Anorexie

Dyspepsie

Zácpa

Poruchy

gastrointestinálního

traktu

Kolitida

Gastritida

Krvácení z dásní

Poruchy jater a

žlučových cest

Zvýšení koncentrace

jaterních enzymů

Hepatitida

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Vyrážka

Alopecie

Svědění

Odlišné zabarvení

kůže

Suchá kůže

Poruchy

svalové a

kosterní soustavy

a pojivové tkáně

Artralgie

Myalgie

Bolest zad

Poruchy ledvin a

močových cest

Impotence

Selhání ledvin

Nokturie

Tubulointersticiální

nefritida

Celkové poruchy a

reakce v místě

aplikace

Únava

Bolest na hrudi

Horečka

Zimnice

Malátnost

Slabost

Onemocnění

podobné

chřipce

Bolest

Astenie

Vyšetření

Zvýšená

hladina

kreatininu v

krvi

Pediatrická populace

48 pacientům ve věku od 6 do 17 let (19 dětem a 29 dospívajícím) byl podáván anagrelid po dobu až 6,5

roku buď v klinických studiích, nebo jako součást registru pacientů (viz bod 5.1).

Většina pozorovaných nežádoucích účinků je uvedena v souhrnu údajů o přípravku. Údaje o bezpečnosti

jsou však omezené a neumožňují provést významné srovnání dospělých a pediatrických pacientů (viz bod

4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby

hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9

Předávkování

Po uvedení přípravku na trh byly zaznamenány případy úmyslného předávkování anagrelidem. Mezi

příznaky patří sinusová tachykardie a zvracení. Symptomy odezněly po zavedení konzervativní léčby.

Bylo prokázáno, že anagrelid podávaný ve vyšších dávkách, než je doporučeno, snižuje krevní tlak a v

některých případech vyvolává hypotenzi. Jedna 5mg dávka anagrelidu může vést k poklesu krevního tlaku,

obvykle doprovázenému závratěmi.

Specifické antidotum nebylo identifikováno. V případě předávkování je nutný bezprostřední klinický dohled

nad pacientem, a to včetně sledování počtu trombocytů pro případ možného výskytu trombocytopenie.

Dávku je třeba vhodně pozastavit nebo snížit, dokud se počet trombocytů nevrátí do normálního rozmezí.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX35.

Mechanismus účinku

Přesný mechanismus, kterým anagrelid snižuje počet trombocytů v krvi, není znám. Ve studiích s

buněčnými kulturami anagrelid potlačoval expresi transkripčních faktorů včetně GATA-1 a FOG-1

potřebných pro megakaryocytopoézu, což v konečném důsledku vedlo ke snížené produkci trombocytů.

In vitro studie tvorby megakaryocytů u člověka stanovily, že inhibiční působení anagrelidu na tvorbu

trombocytů u člověka je dáno zpomalením zrání megakaryocytů a zmenšováním jejich velikosti a ploidie. Na

vzorcích biopsie kostní dřeně léčených pacientů byly pozorovány doklady podobného působení in vivo.

Anagrelid je inhibitorem fosfodiesterázy III.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost anagrelidu jakožto látky snižující počet trombocytů byly hodnoceny ve čtyřech

otevřených klinických studiích bez kontrolních skupin (čísla studií 700-012, 700-014, 700-999 a 13970-301)

zahrnujících více než 4000 pacientů s myeloproliferativními neoplaziemi (MPN). U pacientů s esenciální

trombocytemií byla kompletní odpověď definována jako snížení počtu trombocytů na ≤

600 x 10

/l nebo ≥

50% snížení výchozí hodnoty a zachování tohoto sníženého stavu po dobu alespoň čtyř týdnů. Ve studiích

700-012, 700-014, 700-999 a ve studii 13970-301 se doba do kompletní odpovědi pohybovala od 4 do 12

týdnů. Klinický přínos s ohledem na trombohemoragické příhody nebyl přesvědčivě prokázán.

Účinky na tepovou frekvenci a interval QTc

Účinek dvou dávkových hladin anagrelidu (jednotlivá dávka 0,5 mg a 2,5 mg) na tepovou frekvenci a

interval QTc byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a léčivou látkou kontrolované,

zkřížené studii u zdravých dospělých mužů a žen.

Během prvních 12 hodin bylo pozorováno zvýšení tepové frekvence, které bylo závislé na dávce. Maximální

zvýšení se objevilo přibližně v době maximální koncentrace. Maximální změna průměrné tepové frekvence

se objevila za 2 hodiny po podání a byla +7,8 tepů za minutu při dávce 0,5 mg a +29,1 tepů za minutu při

dávce 2,5 mg.

Přechodné zvýšení průměrného intervalu QTc bylo pozorováno u obou dávek v průběhu období zvyšující se

tepové frekvence. Maximální změna průměrného intervalu QTcF (korekce podle Fridericii) +5,0 ms se

objevila za 2 hodiny při dávce 0,5 mg a maximální změna průměrného intervalu QTcF +10,0 ms se objevila

za 1 hodinu při dávce 2,5 mg.

Pediatrická populace

V otevřené klinické studii s 8 dětmi a 10 dospívajícími (zahrnující pacienty, kteří nikdy nebyli léčeni

anagrelidem nebo kterým byl před studií podáván anagrelid po dobu až 5 let) byl medián hladiny trombocytů

snížený na kontrolované hladiny po 12 týdnech léčby. Průměrná denní dávka byla spíše vyšší u

dospívajících.

Ve studii pediatrického registru se medián počtu trombocytů od diagnózy snížil a zůstal zachován až po dobu

18 měsíců u 14 pediatrických pacientů s ET (4 dětí, 10 dospívajících) léčených anagrelidem. V otevřených

studiích, které byly provedeny dříve, bylo snížení mediánu počtu trombocytů pozorováno u 7 dětí a 9

dospívajících léčených po dobu 3 měsíců až 6,5 roku.

Průměrná celková denní dávka anagrelidu napříč všemi studiemi u pediatrických pacientů s ET byla vysoce

variabilní, ale údaje celkově naznačují, že u dospívajících by bylo možné použít podobné počáteční a

udržovací dávky jako u dospělých a že pro děti starší než 6 let by byla vhodnější nižší počáteční dávka 0,5

mg/den (viz body 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). U všech pediatrických pacientů je nutná pečlivá titrace denní dávky

specifické pro pacienta.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání anagrelidu se u člověka absorbuje minimálně 70 % z gastrointestinálního traktu. U

subjektů, kterým byl přípravek podáván na lačno, se nejvyšší hladina v plasmě dostavuje přibližně po 1

hodině od podání. Farmakokinetické údaje získané od zdravých jedinců potvrdily, že potravou se snižuje

anagrelidu o 14 %, ale AUC se zvyšuje o 20 %. Potrava taktéž snížila C

účinného metabolitu, 3-

hydroxyanagrelidu, o 29 %, přestože na AUC neměla žádný vliv.

Biotransformace

Anagrelid je primárně metabolizován CYP1A2 za tvorby 3-hydroxyanagrelidu, který je dále metabolizován

CYP1A2 na neúčinný metabolit, 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydrochinazolin.

Vliv omeprazolu, induktoru CYP1A2, na farmakokinetiku anagrelidu byl hodnocen u 20 zdravých

dospělých subjektů po opakovaném podávání dávky 40 mg jedenkrát denně. Výsledky ukázaly, že za

přítomnosti omeprazolu se snížila

(0-∞)

anagrelidu o 27 %, AUC

(0-t)

o 26 % a C

o 36 %.Odpovídající

hodnoty 3-hydroxyanagrelidu, metabolitu anagrelidu, se snížily o 13 %, 14 % resp. 18 %.

Eliminace

Plasmatický poločas anagrelidu je krátký, přibližně 1,3 hodiny a jak se předpokládalo na základě poločasu,

neexistují důkazy o kumulaci anagrelidu v plasmě. Méně než 1 % je vyloučeno močí jako anagrelid.

Průměrná koncentrace 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydrochinazolinu v moči je přibližně 18 – 35 % podané

dávky.

Dále tyto výsledky neprokazují autoindukci clearance anagrelidu.

Linearita

Proporčnost dávky se projevuje v dávkovém rozmezí 0,5 mg až 2 mg.

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje pocházející od dětí a dospívajících exponovaných na lačno (věkové rozmezí

od 7 do 16 let) s esenciální trombocytemií ukazují, že normalizovaná expozice z hlediska dávky, C

a AUC

anagrelidu byly v porovnání s dospělými u dětí/dospívajících spíš vyšší. Rovněž existoval trend k vyšší

expozici aktivnímu metabolitu při normalizované dávce.

Starší pacienti

Farmakokinetické údaje pocházející od starších pacientů na lačno (věkové rozmezí od 65 do 75 let) s

esenciální trombocytemií v porovnání s dospělými pacienty (věkové rozmezí od 22 do 50 let) na lačno

ukazují, že C

a AUC anagrelidu byly vyšší o 36 %, respektive o 61 % u starších pacientů, zatímco C

AUC aktivního metabolitu 3-hydroxyanagrelidu byly nižší o 42 %, respektive 37 % u starších pacientů ,Tyto

rozdíly byly pravděpodobně způsobeny nižším metabolizmem anagrelidu na 3hydroxyanagrelid při prvním

průchodu játry u starších pacientů.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita opakovaných dávek

Po opakovaném perorálním podávání anagrelidu v dávkách 1 mg/kg/den a vyšších bylo u psů pozorováno

krvácení v subendokardiální oblasti a fokální nekróza myokardu u samců i samic, přičemž samci byli k těmto

účinkům senzitivnější. Hladina bez pozorovaného účinku (NOEL) u samců psů (0,3 mg/kg/den) odpovídá

0,1násobku, 0,1násobku, resp. 1,6násobku hodnot AUC u člověka pro anagrelid v dávce 2 mg/den, resp. pro

příslušné metabolity BCH24426 a RL603.

Reprodukční toxicita

Fertilita

Bylo zjištěno, že u samců potkana nemá anagrelid při perorálních dávkách až do dávky 240 mg/kg/den

(> 1000násobek dávky 2 mg/den, určené na základě plochy povrchu těla) žádný vliv na fertilitu a

reprodukční schopnosti. U samic potkana bylo při dávce 30 mg/kg/den pozorováno zvýšení počtu

preimplantačních a postimplantačních ztrát a snížení průměrného počtu živých embryí. Hodnoty NOEL (10

mg/kg/den) pro tento účinek byly 143krát, 12krát, resp. 11krát vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání

dávky anagrelidu 2 mg/den, resp. pro metabolity BCH24426 a RL603.

Studie embryofetálního vývoje

Dávky anagrelidu, které byly u potkanů a králíků toxické pro matku, souvisely se zvýšenou resorpcí embryí a

mortalitou plodů.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje u samic potkana byl při perorálních dávkách anagrelidu ≥ 10 mg/kg

zjištěn jiný než nežádoucí účinek v podobě prodloužené doby gestace. Při dávce odpovídající NOEL (3

mg/kg/den) byly hodnoty AUC pro anagrelid a metabolity BCH24426 a RL603 14krát, 2krát a 2krát (v

uvedeném pořadí) vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání perorální dávky anagrelidu 2 mg/den.

Anagrelid v dávce ≥ 60 mg/kg prodloužil délku porodů u samic, respektive mortalitu plodů. Při dávce

odpovídající NOEL (30 mg/kg/den) byly hodnoty AUC pro anagrelid, resp. metabolity BCH24426 a RL603

425krát, 31krát, resp. 13krát vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání perorální dávky anagrelidu 2

mg/den.

Mutagenní a kancerogenní potenciál

Studie genotoxického potenciálu anagrelidu neprokázaly žádné mutagenní ani klastogenní účinky.

Ve dvouleté studii kancerogenního účinku u potkanů byly pozorovány non-neoplastické a neoplastické

nálezy, které souvisely s nadměrným farmakologickým účinkem nebo byly takovému účinku přisuzovány.

Patří k nim zvýšený výskyt nadledvinových feochromocytomů ve srovnání s kontrolou u samců při všech

dávkách (≥ 3 mg/kg/den) a u samic, kterým bylo podáváno 10 mg/kg/den a více. Nejnižší dávka u samců (3

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace