ANAGRELID LERAM Tvrdá tobolka

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
MONOHYDRÁT ANAGRELID-HYDROCHLORIDU (ANAGRELIDI HYDROCHLORIDUM MONOHYDRICUM)
Dostupné s:
LERAM pharmaceuticals s.r.o., Brno
ATC kód:
L01XX35
INN (Mezinárodní Name):
MONOHYDRATE ANAGRELIDE HYDROCHLORIDE (ANAGRELIDI HYDROCHLORIDE MONOHYDRATE)
Dávkování:
0,5MG
Léková forma:
Tvrdá tobolka
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
100
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
ANAGRELID
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
16/ 299/17-C
Datum autorizace:
2020-09-08

Přečtěte si celý dokument

Sp. zn. sukls154131/2021

Příbalová informace: informace pro pacienta

Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky

Anagrelidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek

užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl

by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou

uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

Co je přípravek Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé

tobolky užívat

Jak se přípravek Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky uchovávat

Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky a k čemu se používá

Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky obsahuje léčivou látku anagrelid. Anagrelid Leram 0,5

mg tvrdé tobolky je léčivý přípravek, který zasahuje do vývoje krevních destiček. Snižuje počet

krevních destiček produkovaných kostní dření, což má za následek snížení počtu krevních

destiček v krvi a přiblížení se normálnímu stavu. Z tohoto důvodu se používá k léčbě pacientů s

esenciální trombocytemií.

Esenciální trombocytemie je stav, k němuž dochází, pokud kostní dřeň produkuje nadměrné

množství krevních buněk, které se nazývají krevní destičky. Vysoký počet krevních destiček v

krvi může vyvolat závažné problémy v krevním oběhu a vznik sraženin.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé

tobolky užívat

Neužívejte přípravek Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky

jestliže jste alergický(á) na anagrelid nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6). Alergická reakce se projevuje jako vyrážka, svědění, otok obličeje

a rtů nebo dušnost;

jestliže máte středně těžkou nebo těžkou poruchu funkce jater;

jestliže máte středně těžkou nebo těžkou poruchu funkce ledvin.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky se poraďte se svým lékařem:

pokud máte potíže se srdcem nebo se domníváte, že byste je mohl(a) mít;

pokud jste se narodil(a) s prodlouženým intervalem QT (pozorovatelné na EKG,

elektrickém záznamu srdce) nebo pokud má prodloužený interval QT někdo v rodině,

pokud užíváte jiné léky, které vedou k abnormálním změnám EKG, pokud máte nízké

hladiny

elektrolytů,

např.

draslíku,

hořčíku

nebo

vápníku

(viz

„Další

léčivé

přípravky a přípravek Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky”);

pokud máte problémy s játry či ledvinami;

V kombinaci s acetylsalicylovou kyselinou (látka přítomná v mnoha lécích, která se používá k

úlevě od bolesti a snížení horečky, a také k zamezení srážení krve, rovněž známá jako aspirin)

existuje zvýšené riziko závažných hemoragií (krvácení).(viz bod „Další léčivé přípravky a

přípravek Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky”).

Děti a dospívající

O užívání přípravku Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky u dětí a dospívajících existují pouze

omezené informace, proto mají tento přípravek užívat s opatrností.

Další léčivé přípravky a přípravek Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné

době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léčivých přípravků:

Léky, které mohou měnit srdeční rytmus, např. sotalol, amiodaron;

Fluvoxamin, užívaný při léčbě depresí;

Určité typy antibiotik, např. enoxacin, užívaný k léčbě infekcí;

Theofylin, užívaný k léčbě závažného astmatu a problémů s dýcháním;

Léky určené k léčbě srdečních poruch, jako je např. milrinon, enoximon, amrinon, olprinon a

cilostazol;

Kyselinu acetylsalicylovou (látka přítomná v mnoha lécích, která se používá k úlevě od

bolesti a snížení horečky, a také k zamezení srážení krve, rovněž známá jako aspirin);

Jiné léky určené k léčbě stavů postihujících krevní destičky, např. klopidogrel;

Perorální antikoncepce: pokud se u Vás při užívání tohoto léku vyskytne silný průjem, může

to snižovat účinnost perorální antikoncepce a doporučuje se použít doplňkovou metodu

antikoncepce (např. kondom). Viz pokyny v příbalové informaci antikoncepčních pilulek,

které užíváte.

Pokud byste přípravek Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky užíval(a) souběžně s těmito léky,

nemusel by přípravek Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky nebo tyto léky správně účinkovat.

Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Těhotenství a kojení

Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo plánujete těhotenství. Těhotné ženy nemají

přípravek

Anagrelid

Leram

tvrdé

tobolky

užívat.

Ženy,

nichž

existuje

riziko

otěhotnění, si mají po dobu léčby přípravkem Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky zajistit

účinnou antikoncepci. Pokud potřebujete s antikoncepcí poradit, poraďte se se svým lékařem.

Informujte

svého

lékaře

tom, zda

kojíte

nebo

plánujete

kojit.

Kojící

ženy

nemají

přípravek Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky užívat. Po dobu léčby přípravkem

Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky musíte přerušit kojení.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Někteří pacienti užívající přípravek Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky hlásili závratě.

Pokud cítíte závrať, neřiďte ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje.

Přípravek Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky obsahuje laktózu

Složkou tohoto léku je laktóza. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se

se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. Jak se přípravek Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky užívá

Vždy užívejte přípravek Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky přesně podle pokynů svého

lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Dávka přípravku Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky se u různých lidí liší a závisí na

Vašem stavu. Lékař Vám předepíše dávku, která pro Vás bude optimální.

Obvyklá počáteční dávka přípravku Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky je 1 mg. Tuto dávku

budete užívat jako jednu 0,5mg tobolku dvakrát denně minimálně po dobu jednoho týdne. Po

uplynutí této doby může lékař počet tobolek, které užíváte, zvýšit nebo snížit, aby bylo

dosaženo dávky, která pro Vás bude optimální a která zajistí nejúčinnější léčbu Vašeho stavu.

Tobolky se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody. Tobolky nedrťte ani nerozpouštějte jejich

obsah v tekutině. Tobolky můžete užívat s jídlem nebo po jídle nebo i na lačno. Nejlepší je,

pokud tobolku(y) užíváte každý den ve stejnou dobu.

Neužívejte

více tobolek, než Vám doporučil lékař.

Lékař Vás vyzve k pravidelným vyšetřením krve, která poslouží jako kontrola toho, zda

lék působí účinně a zda Vám játra a ledviny pracují správně.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky, než jste

měl(a)

Jestliže jste užil(a) více přípravku Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky, než jste měl(a),

nebo pokud Váš lék užil někdo jiný, neprodleně informujte lékaře nebo lékárníka. Ukažte jim

dané balení přípravku Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky

Vezměte si tobolku, jakmile si vzpomenete. Další dávku si vezměte v obvyklou dobu.

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i přípravek Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky

nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Máte-li obavy, poraďte se

se svým lékařem.

Závažné nežádoucí účinky:

Méně časté: srdeční selhání (mezi příznaky patří potíže s dýcháním, bolest na hrudi, otok nohou

v důsledku nahromadění tekutiny), vážný problém s rychlostí nebo rytmem srdečního tepu

(ventrikulární tachykardie, supraventrikulární tachykardie nebo fibrilace síní), zánět slinivky

břišní (pankreatitida), který způsobuje silné bolesti břicha a zad, zvracení krve nebo krvavá či

černá stolice, závažné snížení počtu krevních buněk, které může způsobit slabost, modřiny,

krvácení nebo infekce (pancytopenie), plicní hypertenze (vysoký krevní tlak v plicích, mezi

jehož známky patří dušnost, otok nohou nebo kotníků, rty a kůže mohou získat namodralou

barvu).

Vzácné: selhání ledvin (nevylučujete žádnou moč nebo vylučujete málo moči), srdeční infarkt.

Pokud byste zpozoroval(a) některý z těchto příznaků, ihned se spojte se svým lékařem.

Velmi časté nežádoucí účinky: mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů

Bolest hlavy.

Časté nežádoucí účinky: mohou postihnout až 1 z 10 pacientů

Závratě, únava, rychlý srdeční tep, nepravidelné nebo silné bušení srdce (palpitace), pocit na

zvracení (nauzea), průjem, bolest žaludku, plynatost, zvracení, snížení počtu červených krvinek

(anémie), zadržování tekutin nebo vyrážka.

Méně časté nežádoucí účinky: mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů

Pocit slabosti nebo pocit nepohody, vysoký krevní tlak, nepravidelný srdeční tep, mdloby,

zimnice nebo horečka, zažívací potíže, nechutenství, zácpa, modřiny, krvácení, otoky (edémy),

pokles tělesné hmotnosti, bolest svalů, bolestivé klouby, bolest zad, snížení či ztráta citlivosti

nebo pocit necitlivosti, obzvláště na kůži, abnormální pocit nebo změna citlivosti, např. brnění

nebo mravenčení, nespavost, deprese, zmatenost, nervozita, sucho v ústech, výpadky paměti,

ztížené dýchání, krvácení z nosu, závažná infekce plic doprovázená horečkou, dušností,

kašlem,

vykašláváním

hlenu;

vypadávání

vlasů,

svědění

nebo

odlišné

zabarvení

kůže,

impotence, bolest na hrudi, snížení počtu krevních destiček, což zvyšuje riziko krvácení nebo

tvorby modřin (trombocytopenie), hromadění tekutiny kolem plic nebo zvýšení jaterních

enzymů. Váš lékař může provést vyšetření krve k průkazu zvýšené hladiny jaterních enzymů.

Vzácné nežádoucí účinky: mohou postihnout až 1 z 1000 pacientů

Krvácení

dásní,

zvýšení

tělesné

hmotnosti,

těžká

bolest

hrudi

(angina

pectoris),

onemocnění srdečního svalu (mezi známky patří únava, bolest na hrudi a bušení srdce),

zvětšené srdce, hromadění tekutiny kolem srdce, bolestivý stah cév na srdci (během odpočinku,

obvykle v noci nebo časně zrána (Prinzmetalova angina), ztráta koordinace, potíže při mluvení,

suchá pokožka, migréna, poruchy vidění nebo dvojité vidění, zvonění v uších, závratě při

vstávání (obzvláště při postavení ze sedu nebo lehu), zvýšená potřeba močení v noci, bolest,

příznaky podobné chřipce, ospalost, rozšíření krevních cév, zánět tlustého střeva (mezi známky

patří průjem, obvykle s krví a hlenem, bolest břicha, horečka), zánět žaludku (mezi známky

patří bolest, pocit na zvracení, zvracení), abnormální nálezy na rentgenu plic, zvýšená hladina

kreatininu v krevních testech, která může být známkou problémů s ledvinami.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny, ale četnost jejich výskytu není přesně známa:

Nepravidelný srdeční tep, který může ohrozit život (torsade de pointes);

Zánět jater, příznaky zahrnují pocit na zvracení, zvracení, svědění, zežloutnutí kůže a

očí, změna barvy stolice a moči (hepatitida);

Zánět plic (známky zahrnují horečku, kašel, obtížné dýchání, sípání, které způsobuje

zjizvení

plic),

(alergická

alveolitida

včetně

intersticiálního

plicního

onemocnění

pneumonitidy);

Zánět ledvin (tubulointersticiální nefritida).

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud

Vás

vyskytne

kterýkoli

nežádoucích

účinků,

sdělte

svému

lékaři

nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v

této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro

kontrolu

léčiv,

Šrobárova

Praha

webové

stránky:

www.sukl.cz/nahlasitnezadouci-ucinek.

Nahlášením

nežádoucích

účinků

můžete

přispět

získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na štítku

lahvičky za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn

před vlhkostí.

Po prvním otevření spotřebujte do 100 dnů, lahvičku uchovávejte dobře uzavřenou a v suchu.

Pokud lékař léčbu ukončí, neponechávejte si žádné nepoužité tobolky, pokud Vás k tomu

lékař přímo nevyzve. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího

odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato

opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky obsahuje

Léčivou látkou je anagrelidum. Jedna tobolka obsahuje anagrelidum 0,5 mg (ve

formě anagrelidi hydrochloridum).

Dalšími složkami jsou:

Obsah tobolky: povidon K30 (E 1201), krospovidon typ A (E 1202), laktóza, monohydrát

laktózy, mikrokrystalická celulóza (E 460) a magnesium-stearát.

Tobolka: želatina (E 441), oxid titaničitý (E 171).

Jak přípravek Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky vypadá a co obsahuje toto balení

Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky se dodává ve formě neprůhledných bílých tvrdých

želatinových tobolek velikosti 4 (14,4 mm), obsahujících bílý nebo téměř bílý prášek. Tobolky

se dodávají v lahvičkách obsahujících 100 tvrdých tobolek.

Držitel rozhodnutí o registraci

LERAM pharmaceuticals s.r.o.

Páteřní 1216/7, Bystrc

635 00 Brno, Česká republika

Výrobce

J.Uriach y Compañía S.A.

Avda. Camí Reial, 51-57, Palau-Solità i Plegamans,

08184 Barcelona

(Španělsko)

nebo

Galenicum Health S.L.

Avda. Cornellá 144, 7º-1ª Edificio Lekla

08950 Esplugues de Llobregat (Barcelona)

(Španělsko)

nebo

SAG Manufacturing, S.L.U.

Carretera A-1, Km 36, San Agustín del Guadalix

28750 Madrid, Španělsko

Tato příbalová informace byla schválena 21. 5. 2021.

Referenční léčivý přípravek obsahující anagrelid byl registrován za „výjimečných okolností”.

Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné

získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku.

Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné

informace a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.

Přečtěte si celý dokument

Sp. zn. sukls154131/2021

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje anagrelidi hydrochloridum odpovídající anagrelidum 0,5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát laktózy (50 mg) a bezvodou laktózu (37 mg), odpovídající

celkovému množství 85 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Bílé tvrdé želatinové tobolky, velikost č. 4 (14,4 mm), obsahující bílý nebo téměř bílý jemný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky je indikován ke snížení zvýšeného počtu trombocytů u

rizikových pacientů s esenciální trombocytemií (ET), u nichž došlo k intoleranci stávající léčby nebo

tato léčba nesnížila zvýšený počet trombocytů na přijatelnou úroveň.

Rizikový pacient

Rizikový pacient s esenciální trombocytemií je definován jako pacient, který splňuje jedno nebo

několik z následujících kritérií:

věk nad 60 let nebo

počet trombocytů > 1000 x 10

/l nebo

anamnéza trombohemoragických příhod.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky má zahájit klinický pracovník, který má

zkušenosti s léčbou esenciální trombocytemie.

Dávkování

Doporučovaná počáteční dávka anagrelidu je 1 mg/den; má být podávána perorálně ve dvou

samostatných dávkách (0,5 mg/dávka).

Počáteční dávka má být zachována alespoň po dobu jednoho týdne. Po uplynutí jednoho týdne lze

dávku individuálně titrovat, aby bylo dosaženo nejnižší účinné dávky, která zajistí snížení a/nebo

zachování počtu trombocytů pod hodnotou 600 x 10

/l, ideálně pak v rozmezí 150 x 10

/l až 400 x

/l. Dávka se nesmí v rozmezí jednoho týdne navýšit o více než 0,5 mg/den a doporučená

maximální jednotlivá dávka nemá přesáhnout 2,5 mg (viz bod 4.9). V průběhu klinického vývoje byly

používány dávky 10 mg/den.

Účinky léčby anagrelidem je nutno pravidelně monitorovat (viz bod 4.4). Pokud činí počáteční dávka

více než 1 mg/den, je třeba zjišťovat počet trombocytů v prvním týdnu léčby jednou za dva dny a poté

minimálně jednou týdně, dokud není dosaženo stabilní udržovací dávky. Do 14 až 21 dnů od zahájení

léčby

dochází

zpravidla

snížení

počtu

trombocytů

většiny

pacientů

nastává

adekvátní

terapeutická odpověď na léčbu při dávkách 1 až 3 mg/den a tato dávka je i dávkou udržovací (další

informace o klinických účincích najdete v bodě 5.1).

Starší pacienti

Zjištěné farmakokinetické rozdíly mezi staršími pacienty a mladými pacienty s esenciální

trombocytemií (viz bod 5.2) nevyžadují použití jiného počátečního dávkovacího režimu nebo jiného

stupně titrace dávky za účelem dosažení optimálního dávkovacího režimu léčby anagrelidem pro

jednotlivé pacienty.

V průběhu klinického vývoje bylo přibližně 50 % pacientů léčených anagrelidem ve věku nad 60 let a

nebylo u nich zapotřebí dávku vzhledem k věku nijak speciálně upravovat. Jak se však předpokládalo,

u této věkové skupiny se závažné nežádoucí účinky (především kardiální) vyskytovaly s dvakrát vyšší

incidencí.

Porucha funkce ledvin

U této populace pacientů existují omezené farmakokinetické údaje. Před zahájením léčby anagrelidem

u pacientů s poruchou funkce ledvin mají být nejdříve vyhodnoceny potenciální přínosy a rizika (viz

bod 4.3).

Porucha funkce jater

U této populace pacientů existují omezené farmakokinetické údaje. Metabolismus jater ovšem

představuje hlavní cestu clearance anagrelidu a funkce jater by tedy mohla tento proces ovlivnit. Proto

se nedoporučuje léčit anagrelidem pacienty se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater. Před

zahájením léčby anagrelidem u pacientů s mírnou poruchou funkce jater mají být nejdříve

vyhodnoceny potenciální přínosy a rizika (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost anagrelidu u dětí nebyly dosud stanoveny. Zkušenosti s podáváním u dětí a

dospívajících jsou velmi omezené; anagrelid má být u této skupiny pacientů podáván s opatrností.

Vzhledem k nedostatku specifických pokynů pro pediatrické pacienty se zvažuje, že by pro

pediatrickou populaci mohla být přínosná kritéria WHO pro diagnostiku esenciální trombocytemie

(ET) u dospělých. Pokyny k diagnostice esenciální trombocytemie mají být pečlivě dodržovány a v

případě nejistoty má být diagnóza pravidelně přezkoumána, zejména je nutná snaha o odlišení od

hereditární nebo sekundární trombocytózy, což může zahrnovat genetickou analýzu a biopsii kostní

dřeně.

U vysoce rizikových pediatrických pacientů se obvykle zvažuje cytoredukční terapie.

Léčba anagrelidem má být zahájena pouze v případě, že se u pacienta objeví známky progrese

onemocnění nebo pokud má pacient trombózu. Pokud se léčba zahájí, je nutné pravidelně sledovat

přínosy a rizika léčby anagrelidem a pravidelně hodnotit potřebu pokračující léčby.

Cílové hodnoty týkající se trombocytů přiřazuje ošetřující lékař každému pacientovi zvlášť.

O ukončení léčby se má uvažovat u pediatrických pacientů, kteří přibližně po 3 měsících nereagují

uspokojivě na léčbu.

V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze

učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Perorální podání. Tobolky je třeba polykat vcelku. Nedrťte ani nerozpouštějte obsah v tekutině.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na anagrelid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.

Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce jater

Před zahájením léčby anagrelidem u pacientů s mírnou poruchou funkce jater mají být nejdříve

vyhodnoceny potenciální přínosy a rizika. Nedoporučuje se aplikace u pacientů se zvýšenou hladinou

transamináz (nad pětinásobek horní hranice normální hodnoty) (viz body 4.2 a 4.3).

Porucha funkce ledvin

Před zahájením léčby anagrelidem u pacientů s poruchou funkce ledvin mají být nejdříve

vyhodnoceny potenciální přínosy a rizika (viz body 4.2 a 4.3).

Monitoring

Pacient musí být v průběhu léčby pod pečlivým klinickým dohledem, což zahrnuje úplné

vyšetření krevního obrazu (hemoglobin a počty leukocytů a trombocytů), posouzení funkce jater

(ALT a AST), ledvin (sérový kreatinin a urea) a stanovení elektrolytů (draslík, hořčík a vápník).

Trombocyty

Počet trombocytů se bude během čtyř dnů od ukončení léčby anagrelidem zvyšovat a do 10 až 14 dnů

se vrátí k úrovni před léčbou, s možností opětovného překročení vstupních hodnot. Z toho důvodu má

být počet trombocytů pravidelně sledován.

Kardiovaskulární systém

Byly hlášeny závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky včetně případů torsade de pointes,

ventrikulární tachykardie, kardiomyopatie, kardiomegalie a městnavého srdečního selhání (viz bod

4.8).

Je třeba postupovat s opatrností při použití anagrelidu u pacientů se známými rizikovými faktory pro

prodloužení intervalu QT, jako je kongenitální syndrom dlouhého intervalu QT, získané prodloužení

intervalu QTc v anamnéze, léčivé přípravky, které mohou prodloužit interval QTc a hypokalemie.

Také je třeba postupovat opatrně u populací, které mohou mít vyšší maximální koncentraci (C

anagrelidu nebo jeho aktivního metabolitu 3-hydroxyanagrelidu v plazmě, např. při zhoršené funkci

jater nebo při použití s inhibitory CYP1A2 (viz bod 4.5).

Doporučuje se pečlivé sledování účinku na interval QTc.

Před zahájením terapie anagrelidem se u všech pacientů doporučuje vyšetření kardiovaskulárního

systému

včetně

vstupního

echokardiografie.

všech

pacientů

mají

být

během

léčby

pravidelně

sledovány

možné

účinky

(např.

pomocí

nebo

echokardiografie),

které

mohou

vyžadovat další kardiovaskulární vyšetření. Před podáním anagrelidu musí být upravena hypokalemie

nebo hypomagnesemie a v průběhu terapie je vhodné pravidelně sledovat hladinu draslíku a hořčíku.

Anagrelid je inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy III a vzhledem k jeho pozitivně inotropnímu a

chronotropnímu účinku má být anagrelid podáván s opatrností pacientům všech věkových skupin,

kteří trpí srdečním onemocněním nebo u nich existuje podezření na srdeční onemocnění. Kromě toho

se závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky vyskytovaly i u pacientů bez podezření na srdeční

onemocnění, jejichž výsledky kardiovaskulárních vyšetření před léčbou byly normální.

Anagrelid by se měl podávat pouze tehdy, pokud potenciální přínosy léčby převažují nad

potenciálními riziky.

Plicní hypertenze

U pacientů léčených anagrelidem byly hlášeny případy plicní hypertenze. Před zahájením léčby

anagrelidem a v jejím průběhu mají být pacienti vyšetřeni z hlediska známek a příznaků základního

kardiopulmonálního onemocnění.

Pediatrická populace

Data o užívání anagrelidu u pediatrických pacientů jsou velmi omezená a anagrelid má být u této

skupiny pacientů užíván s opatrností (viz body 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).

Stejně jako u dospělé populace mají být před zahájením léčby a pravidelně v jejím průběhu prováděna

vyšetření kompletního krevního obrazu a funkční hodnocení srdce, jater a ledvin. Onemocnění může

progredovat do myelofibrózy nebo AML. Přestože míra takové progrese není známa, trvá u dětí

nemoc déle, a proto může v porovnání s dospělými existovat zvýšené riziko maligní transformace. U

dětí má být pravidelně sledována progrese onemocnění podle standardních klinických postupů, např.

fyzikálním vyšetřením, zhodnocením významných markerů onemocnění a biopsií kostní dřeně.

Jakékoli abnormality mají být ihned vyhodnoceny a mají být přijata vhodná opatření, která mohou

také zahrnovat snížení dávky, přerušení nebo ukončení léčby.

Klinicky významné interakce

Anagrelid je inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy III (PDE III). Souběžné užívání s jinými

inhibitory PDE III, jako je milrinon, amrinon, enoximon, olprinon a cilostazol, se nedoporučuje.

Souběžné užívání anagrelidu a kyseliny acetylsalicylové je spojováno se závažnými hemoragickými

příhodami (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými

problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a

galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Uskutečnily se omezené studie farmakokinetiky a/nebo farmakodynamiky zkoumající možné

interakce mezi anagrelidem a jinými léčivými přípravky.

Účinky jiných léčivých látek na anagrelid

Studie interakcí

in vivo

u člověka prokázaly, že digoxin a warfarin neovlivňují

farmakokinetické vlastnosti anagrelidu.

Inhibitory CYP1A2

Anagrelid je primárně metabolizován CYP1A2. Je známo, že CYP1A2 je inhibován

několika léčivými přípravky, včetně fluvoxaminu a enoxacinu, přičemž takovéto léčivé

přípravky mohou teoreticky nepříznivě ovlivnit clearance anagrelidu.

Induktory CYP1A2

Induktory CYP1A2 (např. omeprazol) mohou snižovat expozici anagrelidu zvýšením

hladiny jeho hlavního aktivního metabolitu. Dopad na profily bezpečnosti a účinnosti

anagrelidu nebyl zjišťován. Z toho důvodu se u pacientů užívajících souběžně induktory

CYP1A2 doporučuje klinické a biologické sledování. Pokud je to potřebné, lze upravit

dávku anagrelidu.

Účinky anagrelidu na jiné léčivé látky

Anagrelid vykazuje omezenou inhibiční aktivitu vůči CYP1A2, což může představovat

teoretický potenciál pro interakci s ostatními souběžně podávanými léčivými přípravky,

které sdílí tentýž mechanismus clearance, např. theofylin.

Anagrelid je inhibitor PDE III. Účinky léčivých přípravků podobných vlastností, jako jsou

inotropní látky milrinon, enoximon, amrinon, olprinon a cilostazol, mohou být vlivem

anagrelidu zvýrazněny.

Studie interakce

in vivo

u člověka prokázaly, že anagrelid neovlivňuje farmakokinetické

vlastnosti digoxinu a warfarinu.

V dávkách doporučovaných k léčbě esenciální trombocytemie může anagrelid potencovat

účinky jiných léčivých přípravků, které inhibují či modifikují činnost trombocytů, např.

kyseliny acetylsalicylové.

V klinické studii interakcí u zdravých subjektů bylo prokázáno, že souběžné opakované

podávání 1 mg anagrelidu jedenkrát denně a 75 mg kyseliny acetylsalicylové jedenkrát

denně může zvýšit antiagregační účinek obou léčivých látek na krevní destičky v porovnání

s podáním kyseliny acetylsalicylové samotné. U některých pacientů s esenciální

trombocytemií léčených souběžně kyselinou acetylsalicylovou a anagrelidem došlo k

závažné hemoragii. Z toho důvodu mají být před zahájením léčby zhodnocena možná rizika

současného podávání anagrelidu a kyseliny acetylsalicylové, zejména u pacientů s vysokým

rizikovým profilem pro krvácení.

Anagrelid může u některých pacientů vyvolat intestinální poruchy a snižovat absorpci

perorálních hormonálních antikoncepčních přípravků.

Interakce s jídlem

Vlivem jídla dochází k opožděné absorpci anagrelidu, nikoliv však k výrazné změně

celkového účinku na organismus.

Účinky potravy na biologickou dostupnost nejsou pro použití anagrelidu považovány za

klinicky významné.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby anagrelidem používat vhodnou antikoncepci.

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání anagrelidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech

prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Proto se

podávání přípravku Anagrelid Leram 0,5 mg tvrdé tobolky v těhotenství nedoporučuje.

Pokud bude anagrelid užíván v těhotenství, nebo pokud pacientka během léčby tímto léčivým

přípravkem otěhotní, má být seznámena s potenciálním rizikem pro plod.

Kojení

Není známo, zda se anagrelid/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné údaje u

zvířat prokázaly vylučování anagrelidu/metabolitů do mléka. Riziko pro kojeného novorozence/dítě

nelze vyloučit. Kojení má být během léčby anagrelidem přerušeno.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se účinku anagrelidu na fertilitu u lidí. U samců potkana nebyl

prokázán žádný vliv anagrelidu na fertilitu ani reprodukční schopnost. U samic potkana narušoval

anagrelid proces uhnízdění vajíčka při použití dávek přesahujících terapeutické rozmezí (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V klinickém vývoji byly často hlášeny závratě. Doporučuje se, aby pacienti neřídili ani neobsluhovali

stroje, pokud se u nich po užití anagrelidu vyskytnou závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost anagrelidu byla zkoumána ve čtyřech otevřených klinických studiích. Ve třech studiích

byla zkoumána bezpečnost na 942 pacientech, kterým byl podáván anagrelid v průměrné dávce 2

mg/den. V rámci těchto studií byl anagrelid podáván 22 pacientům po dobu až čtyř let.

V pozdější studii byla zkoumána bezpečnost na 3660 pacientech, kterým byl podáván anagrelid v

průměrné dávce 2 mg/den. V rámci této studie byl anagrelid podáván 34 pacientům po dobu až pěti

let.

Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky související s anagrelidem patřily bolesti hlavy, které se

vyskytovaly přibližně u 14 %, palpitace, které se vyskytovaly přibližně u 9 %, zadržování tekutin a

nauzea, v obou případech s přibližně 6% výskytem, a průjem s 5% výskytem. Tyto nežádoucí účinky

léku byly na základě farmakologie anagrelidu předpokládány (inhibice PDE III). Postupná titrace

dávek může tyto účinky zmírnit (viz bod 4.2).

Seznam nežádoucích účinků ve formě tabulky

Nežádoucí účinky vycházející z klinických studií, ze studií bezpečnosti po uvedení přípravku na trh a

ze spontánních hlášení jsou uvedeny v tabulce níže. V rámci systémů orgánových tříd jsou seřazeny

pod následujícími nadpisy: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až <

1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů

nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající

závažnosti.

Třída

orgánových

systémů -

MedDRA

Frekvence nežádoucích účinků

Velmi

časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Není známo

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Anémie

Pancytopenie

Thrombocytopenie

Ekchymóza

Hemoragie

Poruchy

metabolismu a

výživy

Retence

tekutin

Edémy, Pokles

tělesné hmotnosti

Zvýšení tělesné

hmotnosti

Poruchy

nervového

systému

Bolest

hlavy

Závrať

Deprese

Amnézie

Zmatenost

Nespavost

Parestézie

Hypestézie

Nervozita, Sucho v

ústech

Migréna

Dysartrie

Somnolence

Abnormální

koordinace

Poruchy oka

Diplopie

Abnormality

vidění

Poruchy ucha a

labyrintu

Tinitus

Srdeční poruchy

Tachykardie

Ventrikulární

Infarkt

Torsade de

Palpitace

tachykardie

Městnavé srdeční

selhání

Fibrilace síní

Supraventrikulární

tachykardie

Arytmie

Hypertenze

Synkopa

myokardu

Kardiomyopatie

Kardiomegalie

Perikardiální

výpotek

Angina pectoris

Posturální

hypotenze

Vasodilatace

Prinzmetalova

angina

pointes

Respirační,

hrudní a

mediastinální

poruchy

Pneumonie

Pleurální výpotek,

Dušnost, Epistaxe,

Plicní hypertenze

Plicní infiltráty

Intersticiální

plicní

onemocnění

včetně

pneumonitidy a

alergické

alveolitidy

Gastrointestinál

ní poruchy

Průjem

Zvracení

Bolest

břicha

Nauzea

Flatulence

Gastrointestinální

krvácení

Pankreatitida

Anorexie

Dyspepsie

Zácpa

Poruchy

gastrointestinálního

traktu

Kolitida

Gastritida

Krvácení z

dásní

Poruchy jater a

žlučových cest

Zvýšení

jaterních enzymů

Hepatitida

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Vyrážka

Alopecie

Svědění

Odlišné zabarvení

kůže

Suchá kůže

Poruchy svalové

a

kosterní

soustavy

a pojivové tkáně

Artralgie

Myalgie

Bolest zad

Poruchy ledvin

a

močových cest

Impotence

Selhání ledvin

Nokturie

Tubulointersticiál

nefritida

Celkové

poruchy

a reakce v

místě

aplikace

Únava

Bolest na hrudi

Horečka

Zimnice

Malátnost

Slabost

Onemocnění

podobné

chřipce

Bolest

Astenie

Vyšetření

Zvýšená

hladina

kreatininu

v krvi

Pediatrická populace

48 pacientům ve věku 6-17 let (19 dětem a 29 dospívajícím) byl podáván anagrelid po dobu až 6,5

roku buď v klinických studiích, nebo jako součást registru pacientů (viz bod 5.1). Většina

pozorovaných nežádoucích účinků je uvedena v souhrnu údajů o přípravku. Údaje o bezpečnosti jsou

však omezené a neumožňují provést významné srovnání dospělých a pediatrických pacientů (viz bod

4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Po uvedení přípravku na trh byly zaznamenány případy úmyslného předávkování anagrelidem. Mezi

příznaky patří sinusová tachykardie a zvracení. Symptomy odezněly po zavedení konzervativní léčby.

Bylo prokázáno, že anagrelid podávaný ve vyšších dávkách, než je doporučeno, snižuje krevní tlak a

v některých případech vyvolává hypotenzi. Jedna 5mg dávka anagrelidu může vést k poklesu

krevního tlaku, obvykle doprovázenému závratěmi.

Specifické antidotum nebylo identifikováno. V případě předávkování je nutný bezprostřední klinický

dohled nad pacientem, a to včetně sledování počtu trombocytů pro případ možného výskytu

trombocytopenie. Dávku je třeba vhodně pozastavit nebo snížit, dokud se počet trombocytů nevrátí do

normálního rozmezí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX35

Mechanismus účinku

Přesný mechanismus, kterým anagrelid snižuje počet trombocytů v krvi, není znám. Ve studii s

buněčnými kulturami anagrelid potlačoval expresi transkripčních faktorů včetně GATA-1 a FOG-1

potřebných pro megakaryocytopoézu, což v konečném důsledku vedlo ke snížené produkci

trombocytů.

In vitro

studie tvorby megakaryocytů u člověka stanovily, že inhibiční působení anagrelidu na tvorbu

trombocytů u člověka je dáno zpomalením zrání megakaryocytů a zmenšováním jejich velikosti a

ploidie. Na vzorcích biopsie kostní dřeně léčených pacientů byly pozorovány doklady podobného

působení in vivo.

Anagrelid je inhibitor fosfodiesterázy III.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost anagrelidu jakožto látky snižující počet trombocytů byly hodnoceny ve čtyřech

otevřených klinických studiích bez kontrolních skupin (čísla studií 700-012, 700-014, 700-999 a

13970-301) zahrnujících více než 4000 pacientů s myeloproliferativními poruchami (MPDs). U

pacientů s esenciální trombocytemií byla kompletní odpověď definována jako snížení počtu

trombocytů na ≤ 600 x 109/l nebo ≥ 50% snížení výchozí hodnoty a zachování tohoto sníženého stavu

po dobu alespoň čtyř týdnů. Ve studiích 700-012, 700-014, 700-999 a ve studii 13970-301 se doba do

kompletní odpovědi pohybovala od čtyř do dvanácti týdnů. Klinický přínos s ohledem na

trombohemoragické příhody nebyl přesvědčivě prokázán.

Účinky na tepovou frekvenci a interval QTc

Účinek dvou dávkových hladin anagrelidu (jednotlivá dávka 0,5 mg a 2,5 mg) na tepovou frekvenci a

interval QTc byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a léčivou látkou

kontrolované, zkřížené studii u zdravých dospělých mužů a žen.

Během prvních 12 hodin bylo pozorováno zvýšení tepové frekvence, které bylo závislé na dávce.

Maximální zvýšení se objevilo přibližně v době maximální koncentrace. Maximální změna průměrné

tepové frekvence se objevila za 2 hodiny po podání a byla +7,8 tepů za minutu při dávce 0,5 mg a

+29,1 tepů za minutu při dávce 2,5 mg.

Přechodné zvýšení průměrného intervalu QTc bylo pozorováno u obou dávek v průběhu období

zvyšující se tepové frekvence. Maximální změna průměrného intervalu QTcF (korekce podle

Fridericii) byla +5,0 ms a objevila se za 2 hodiny při dávce 0,5 mg a maximální změna průměrného

intervalu QTcF +10,0 ms se objevila za 1 hodinu při dávce 2,5 mg.

Pediatrická populace

V otevřené klinické studii s 8 dětmi a 10 dospívajícími (zahrnující pacienty, kteří nikdy nebyli léčeni

anagrelidem nebo kterým byl před studií podáván anagrelid po dobu až 5 let) byl medián hladiny

trombocytů snížený na kontrolované hladiny po 12 týdnech léčby. Průměrná denní dávka byla spíše

vyšší u dospívajících.

Ve studii pediatrického registru se medián počtu trombocytů od diagnózy snížil a zůstal zachován až

po dobu 18 měsíců u 14 pediatrických pacientů s ET (4 dětí, 10 dospívajících) léčených anagrelidem.

V otevřených studiích, které byly provedeny dříve, bylo snížení mediánu počtu trombocytů

pozorováno u 7 dětí a 9 dospívajících léčených po dobu 3 měsíců až 6,5 roku.

Průměrná celková denní dávka anagrelidu napříč všemi studiemi u pediatrických pacientů s ET byla

vysoce variabilní, ale údaje celkově naznačují, že u dospívajících by bylo možné použít podobné

počáteční a udržovací dávky jako u dospělých a že pro děti starší než 6 let by byla vhodnější nižší

počáteční dávka 0,5 mg/den (viz body 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). U všech pediatrických pacientů je nutná

pečlivá titrace denní dávky specifické pro pacienta.

Referenční léčivý přípravek obsahující anagrelid byl registrován za „výjimečných okolností”.

Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat

úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku.

Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a

tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání anagrelidu se u člověka absorbuje minimálně 70 % z gastrointestinálního traktu.

U subjektů, kterým byl přípravek podáván na lačno, se nejvyšší hladina v plasmě dostavuje přibližně

po 1 hodině od podání. Farmakokinetické údaje získané od zdravých jedinců potvrdily, že potravou se

snižuje Cmax anagrelidu o 14 %, ale AUC se zvyšuje o 20 %. Potrava taktéž snížila Cmax účinného

metabolitu, 3-hydroxyanagrelidu, o 29 %, přestože na AUC neměla žádný vliv.

Biotransformace

Anagrelid je primárně metabolizován CYP1A2 za tvorby 3-hydroxyanagrelidu, který je dále

metabolizován CYP1A2 na neúčinný metabolit, 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydrochinazolin.

Eliminace

Plasmatický poločas anagrelidu je krátký, přibližně 1,3 hodiny a jak se předpokládalo na základě

poločasu, neexistují důkazy o kumulaci anagrelidu v plasmě. Méně než 1 % je vyloučeno močí jako

anagrelid. Průměrná koncentrace 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydrochinazolinu v moči je přibližně

18 – 35 % podané dávky.

Dále tyto výsledky neprokazují autoindukci clearance anagrelidu.

Linearita

Proporčnost dávky se projevuje v dávkovém rozmezí 0,5 mg až 2 mg.

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje pocházející od dětí a dospívajících exponovaných na lačno (věkové rozmezí

7 – 16 let) s esenciální trombocytemií ukazují, že normalizovaná expozice z hlediska dávky, Cmax a

AUC anagrelidu byly v porovnání s dospělými u dětí/dospívajících spíš vyšší. Rovněž existoval trend

k vyšší expozici aktivnímu metabolitu při normalizované dávce.

Starší pacienti

Farmakokinetické údaje pocházející od starších pacientů na lačno (věkové rozmezí 65 - 75 let) s

esenciální trombocytemií v porovnání s dospělými pacienty (věkové rozmezí 22 – 50 let) na lačno

ukazují, že Cmax a AUC anagrelidu byly vyšší o 36 %, respektive o 61 % u starších pacientů, zatímco

Cmax a AUC aktivního metabolitu 3-hydroxyanagrelidu byly nižší o 42 %, respektive 37 % u starších

pacientů. Tyto rozdíly byly pravděpodobně způsobeny nižším metabolizmem anagrelidu na 3-

hydroxyanagrelid při prvním průchodu játry u starších pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita opakovaných dávek

Po opakovaném perorálním podávání anagrelidu v dávkách 1 mg/kg/den a vyšších bylo u psů

pozorováno krvácení v subendokardiální oblasti a fokální nekróza myokardu u samců i samic,

přičemž samci byli k těmto účinkům senzitivnější. Hladina bez pozorovaného účinku (NOEL - no

observed

effect

level)

samců

psů

(0,3

mg/kg/den)

odpovídá

0,1násobku,

0,1násobku,

resp.

1,6násobku hodnot AUC u člověka pro anagrelid v dávce 2 mg/den, resp. pro příslušné metabolity

BCH24426 a RL603.

Reprodukční toxicita

Fertilita

Bylo zjištěno, že u samců potkana nemá anagrelid při perorálních dávkách až do dávky 240

mg/kg/den (> 1000násobek dávky 2 mg/den, určené na základě plochy povrchu těla) žádný vliv na

fertilitu a reprodukční schopnosti. U samic potkana bylo při dávce 30 mg/kg/den pozorováno zvýšení

počtu

preimplantačních

postimplantačních

ztrát

snížení

průměrného

počtu

živých

embryí.

Hodnoty NOEL (10 mg/kg/den) pro tento účinek byly 143krát, 12krát, resp. 11krát vyšší než hodnoty

AUC u člověka po podání dávky anagrelidu 2 mg/den, resp. pro metabolity BCH24426 a RL603.

Studie embryofetálního vývoje

Dávky anagrelidu, které byly u potkanů a králíků toxické pro matku, souvisely se zvýšenou resorpcí

embryí a mortalitou plodů.

Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u samic potkana byl při perorálních dávkách anagrelidu

≥ 10 mg/kg zjištěn jiný než nežádoucí účinek v podobě prodloužené doby gestace. Při dávce

odpovídající NOEL (3 mg/kg/den) byly hodnoty AUC pro anagrelid a metabolity BCH24426 a

RL603 14krát, 2krát a 2krát (v uvedeném pořadí) vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání

perorální dávky anagrelidu 2 mg/den.

Anagrelid v dávce ≥ 60 mg/kg prodloužil délku porodů u samic, respektive mortalitu plodů. Při dávce

odpovídající NOEL (30 mg/kg/den) byly hodnoty AUC pro anagrelid, resp. metabolity BCH24426 a

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace