Amsparity

Evropská unie - čeština - EMA (European Medicines Agency)

Aktivní složka:
adalimumab
Dostupné s:
Pfizer Europe MA EEIG 
ATC kód:
L04AB04
INN (Mezinárodní Name):
adalimumab
Terapeutické skupiny:
Imunosupresiva
Terapeutické oblasti:
Arthritis, Rheumatoid; Arthritis, Juvenile Rheumatoid; Psoriasis; Arthritis, Psoriatic; Spondylitis, Ankylosing; Uveitis; Colitis, Ulcerative; Crohn Disease; Hidradenitis Suppurativa
Terapeutické indikace:
Revmatoidní arthritisAmsparity v kombinaci s methotrexátem je indikován k:léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, jestliže odpověď na chorobu modifikující antirevmatické léky včetně methotrexátu není dostatečná. léčbě závažné, aktivní a progresivní revmatoidní artritidy u dospělých, kteří nebyli předtím léčeni methotrexátem. Amsparity může být podáván jako monoterapie v případě intolerance methotrexátu, nebo kdy pokračování v léčbě methotrexátem není vhodné. Adalimumabu bylo prokázáno, že snižuje rychlost progrese kloubního poškození měřeného pomocí rtg a že zlepšuje fyzické funkce, pokud je podáván v kombinaci s methotrexátem. Juvenilní idiopatická arthritisPolyarticular juvenilní idiopatické artritidy Amsparity v kombinaci s methotrexátem je indikován k léčbě aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy u pacientů od 2 let věku, kteří měli nedostatečnou odpověď na léčbu jedním nebo více nemoc modifikujícími antirevmatickými léky (Dmard). Amsparity může být
Přehled produktů:
Revision: 3
Stav Autorizace:
Autorizovaný
Registrační číslo:
EMEA/H/C/004879
Datum autorizace:
2020-02-13
EMEA kód:
EMEA/H/C/004879

Dokumenty v jiných jazycích

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - bulharština

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - bulharština

06-09-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - bulharština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - španělština

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - španělština

06-09-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - španělština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - dánština

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - dánština

06-09-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - dánština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - němčina

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - němčina

06-09-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - němčina

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - estonština

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - estonština

06-09-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - estonština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - řečtina

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - řečtina

06-09-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - řečtina

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - angličtina

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - angličtina

06-09-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - angličtina

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - francouzština

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - francouzština

06-09-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - francouzština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - italština

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - italština

06-09-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - italština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - lotyština

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - lotyština

06-09-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - lotyština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - litevština

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - litevština

06-09-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - litevština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maďarština

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maďarština

06-09-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maďarština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maltština

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maltština

06-09-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maltština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - nizozemština

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - nizozemština

06-09-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - nizozemština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - polština

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - polština

06-09-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - polština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - portugalština

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - portugalština

06-09-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - portugalština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - rumunština

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - rumunština

06-09-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - rumunština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovenština

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovenština

06-09-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovenština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovinština

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovinština

06-09-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovinština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - finština

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - finština

06-09-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - finština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - švédština

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - švédština

06-09-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - švédština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - norština

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - norština

06-09-2021

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - islandština

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - islandština

06-09-2021

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - chorvatština

06-09-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - chorvatština

06-09-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - chorvatština

01-01-1970

Přečtěte si celý dokument

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací

o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Amsparity 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná jednorázová injekční stříkačka o objemu 0,4 ml obsahuje adalimumabum 20 mg.

Adalimumabum je rekombinantní lidská monoklonální protilátka produkovaná ovariálními buňkami

čínských křečíků.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce)

Čirý, bezbarvý až velmi světle hnědý roztok.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Juvenilní idiopatická artritida

Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida

Přípravek Amsparity je indikován, v kombinaci s methotrexátem, k léčbě aktivní polyartikulární

juvenilní idiopatické artritidy u pacientů od 2 let, u kterých odpověď na léčbu jedním nebo více

chorobu modifikujícími antirevmatiky (DMARDs) nebyla dostatečná. Při nesnášenlivosti

methotrexátu nebo v případě, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není vhodné, může být

přípravek Amsparity podáván samostatně (účinnost při monoterapii viz bod 5.1). Adalimumab nebyl

hodnocen u pacientů mladších 2 let.

Entezopatická artritida

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě aktivní entezopatické artritidy u pacientů ve věku od 6 let,

u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na konvenční léčbu nebo u nichž tato léčba nebyla

tolerována (viz bod 5.1).

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě těžké chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od

4 let věku, u kterých odpověď na lokální terapii a fototerapie nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto

léčbu vhodnými kandidáty.

Crohnova choroba u pediatrických pacientů

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní Crohnovy choroby

u pediatrických pacientů (od 6 let věku), u kterých odpověď na konvenční léčbu včetně primární

nutriční léčby a kortikosteroidů a/nebo imunosupresiv nebyla dostatečná nebo kteří ji netolerují nebo

je u nich tato léčba kontraindikována.

Uveitida u pediatrických pacientů

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě chronické neinfekční přední uveitidy u pediatrických

pacientů ve věku od 2 let, u kterých odpověď na konvenční léčbu nebyla dostatečná nebo kteří ji

netolerují nebo u nichž tato léčba není vhodná.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Amsparity má být zahájena a sledována odborným lékařem se zkušenostmi

v diagnostice a léčbě těch typů onemocnění, pro něž je přípravek Amsparity indikován. Oftalmologům

se doporučuje terapii přípravkem Amsparity před jejím zahájením zkonzultovat s příslušným

odborným lékařem (viz bod 4.4). Pacienti léčení přípravkem Amsparity musí být vybaveni Kartou

pacienta.

Pacienti si po absolvování adekvátního školení injekční techniky mohou přípravek Amsparity

aplikovat sami, jestliže jejich lékař rozhodne, že je to vhodné, a je-li zajištěn podle potřeby lékařský

dohled.

Během léčby přípravkem Amsparity je třeba optimalizovat dávky ostatních současně užívaných léčiv

(např. kortikosteroidů a/nebo imunomodulačních léků).

Dávkování

Pediatrická populace

Juvenilní idiopatická artritida

Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida od 2 let

Doporučená dávka přípravku Amsparity pro pacienty s polyartikulární juvenilní idiopatickou

artritidou, ve věku od 2 let, vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 1). Přípravek Amsparity se podává

jednou za dva týdny subkutánní injekcí.

Tabulka 1. Dávka přípravku Amsparity u pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou

artritidou

Hmotnost pacienta

Režim dávkování

10 kg až < 30 kg

20 mg jednou za dva týdny

≥ 30 kg

40 mg jednou za dva týdny

Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 12 týdnů léčby.

Pokračování v léčbě je nutno pečlivě zvážit u těch pacientů, u kterých nedošlo během této doby

k odpovědi.

Použití adalimumabu v této indikaci u pacientů mladších než 2 roky není relevantní.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Entezopatická artritida

Doporučená dávka přípravku Amsparity u pacientů s entezopatickou artritidou ve věku od 6 let

vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 2). Přípravek Amsparity se podává jednou za dva týdny

subkutánní injekcí.

Tabulka 2. Dávka přípravku Amsparity u pacientů s entezopatickou artritidou

Hmotnost pacienta

Režim dávkování

15 kg až < 30 kg

20 mg jednou za dva týdny

≥ 30 kg

40 mg jednou za dva týdny

Adalimumab nebyl hodnocen u pacientů s entezopatickou artritidou mladších než 6 let.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů

Doporučená dávka přípravku Amsparity u pacientů s ložiskovou psoriázou ve věku od 4 do 17 let

vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 3). Přípravek Amsparity se podává subkutánní injekcí.

Tabulka 3. Dávka přípravku Amsparity u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou

Hmotnost pacienta

Režim dávkování

15 kg až < 30 kg

Úvodní dávka 20 mg s následným podáváním 20 mg

jednou za dva týdny od jednoho týdne po úvodní

dávce

≥ 30 kg

Úvodní dávka 40 mg s následným podáváním 40 mg

jednou za dva týdny od jednoho týdne po úvodní

dávce

Pokračování léčby nad 16 týdnů by mělo být pečlivě zváženo u pacientů, u kterých během tohoto

období nedošlo k žádnému zlepšení.

Je-li léčba přípravkem Amsparity indikována opětovně, měl by být dodržen výše uvedený postup

dávkování a trvání léčby.

Bezpečnost adalimumabu u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou byla hodnocena průměrně

13 měsíců.

Použití adalimumabu v této indikaci u dětí mladších než 4 roky není relevantní.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Crohnova choroba u pediatrických pacientů

Doporučená dávka přípravku Amsparity u pacientů s Crohnovou chorobou ve věku od 6 do 17 let

vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 4). Přípravek Amsparity se podává subkutánní injekcí.

Tabulka 4. Dávka přípravku Amsparity u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou

Hmotnost

pacienta

Indukční dávka

Udržovací dávka

od týdne 4

< 40 kg

40 mg v týdnu 0 a 20 mg v týdnu 2

V případě, že je nutná rychlejší odpověď s vědomím, že riziko

nežádoucích účinků může být vyšší při použití vyšší indukční

dávky, může být použita následující dávka:

80 mg v týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2

20 mg jednou za

dva týdny

≥ 40 kg

80 mg v týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2

V případě, že je nutná rychlejší odpověď s vědomím, že riziko

nežádoucích účinků může být vyšší při použití vyšší indukční

dávky, může být použita následující dávka:

160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2

40 mg jednou za

dva týdny

Pacienti s nedostatečnou odpovědí mohou mít přínos ze zvýšení dávkování:

< 40 kg: 20 mg týdně

≥ 40 kg: 40 mg týdně nebo 80 mg jednou za dva týdny

Pokračování v léčbě je třeba pečlivě zvážit u pacientů, u nichž se nerozvine odpověď na léčbu do

12. týdne.

Použití adalimumabu v této indikaci u dětí mladších než 6 let není relevantní.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Uveitida u pediatrických pacientů

Doporučená dávka přípravku Amsparity u pediatrických pacientů s uveitidou od 2 let vychází z tělesné

hmotnosti (tabulka 5). Přípravek Amsparity se podává subkutánní injekcí.

U pediatrické uveitidy nejsou žádné zkušenosti s léčbou adalimumabem bez současné léčby

methotrexátem.

Tabulka 5. Dávka přípravku Amsparity u pediatrických pacientů s uveitidou

Hmotnost pacienta

Režim dávkování

< 30 kg

20 mg jednou za dva týdny v kombinaci

s methotrexátem

≥ 30 kg

40 mg jednou za dva týdny v kombinaci

s methotrexátem

Při zahájení léčby přípravkem Amsparity může být podána úvodní dávka 40 mg pacientům s tělesnou

hmotností < 30 kg nebo 80 mg pacientům s tělesnou hmotností ≥ 30 kg jeden týden před zahájením

udržovací léčby. Nejsou dostupné žádné klinické údaje o použití úvodní dávky přípravku Amsparity

u dětí ve věku < 6 let (viz bod 5.2).

Použití adalimumabu v této indikaci u dětí mladších než 2 roky není relevantní.

Je doporučeno, aby byl každý rok vyhodnocen poměr přínosu a rizika pokračování dlouhodobé léčby

(viz bod 5.1).

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Porucha funkce jater a/nebo ledvin

Adalimumab nebyl hodnocen u této populace pacientů. Nelze učinit žádná doporučení ohledně

dávkování.

Způsob podání

Přípravek Amsparity se podává subkutánní injekcí. Podrobný návod k použití je uveden v příbalové

informaci.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a typech balení.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Aktivní tuberkulóza nebo jiné závažné infekce, jako jsou sepse a oportunní infekce (viz bod 4.4).

Středně těžké až těžké srdeční selhání (NYHA třída III/IV) (viz bod 4.4).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název

podaného přípravku a číslo šarže.

Infekce

Pacienti užívající TNF-antagonisty jsou více náchylní k závažným infekcím. Riziko rozvoje infekcí

může stoupat při porušené funkci plic. Pacienti musí být proto pečlivě sledováni z hlediska výskytu

infekcí včetně tuberkulózy, a to před léčbou, během léčby i po ukončení léčby přípravkem Amsparity.

Vzhledem k tomu, že eliminace adalimumabu z organismu může trvat až čtyři měsíce, sledování musí

trvat po celou tuto dobu.

Léčba přípravkem Amsparity nesmí být zahájena u pacientů s aktivní infekcí včetně chronické nebo

lokalizované infekce do té doby, než jsou tyto infekce terapeuticky zvládnuty. U pacientů, kteří přišli

do styku s tuberkulózou, a pacientů, kteří cestovali do oblastí s vysokým rizikem výskytu tuberkulózy

nebo endemických mykóz, jako například histoplasmóza, kokcidiomykóza nebo blastomykóza, by měl

být zvážen poměr rizika a přínosu léčby přípravkem Amsparity ještě před zahájením léčby (viz Jiné

oportunní infekce).

Pacienti, u nichž dojde během léčby přípravkem Amsparity k rozvoji nové infekce, musí být pečlivě

sledováni a podstoupit kompletní diagnostické vyšetření. Pokud u pacienta dojde k rozvoji nové

závažné infekce nebo sepse, podávání přípravku Amsparity se přeruší a je nutno zahájit vhodnou

antimikrobiální či antifungální léčbu do doby, než je infekce terapeuticky zvládnuta. Lékaři musí být

opatrní při zvažování léčby přípravkem Amsparity u pacientů s anamnézou recidivující infekce nebo

u pacientů, jejichž celkový zdravotní stav k infekcím predisponuje, včetně těch, kteří současně užívají

imunosupresivní medikaci.

Závažné infekce

U pacientů užívajících adalimumab byly hlášeny závažné infekce, včetně sepse způsobené bakteriemi,

mykobakteriemi, invazivními plísněmi, parazity, viry, či jiné oportunní infekce jako například

listerióza, legionelóza a pneumocystóza.

Jiné závažné infekce pozorované v klinických studiích zahrnují pneumonii, pyelonefritis, septickou

arthritis a septikémii. V souvislosti s těmito infekcemi byly hlášeny případy hospitalizace i úmrtí.

Tuberkulóza

U pacientů léčených adalimumabem byly hlášeny případy tuberkulózy včetně reaktivace i nového

vzniku infekce. Hlášení zahrnovala jak pulmonální, tak extrapulmonální (tj. diseminovanou)

tuberkulózu.

Před zahájením léčby přípravkem Amsparity musí být všichni pacienti vyšetřeni na přítomnost aktivní

či inaktivní („latentní“) tuberkulózy. Toto vyšetření má spočívat v podrobném posouzení osobní

anamnézy pacienta cílené na výskyt tuberkulózy v minulosti či na možné dřívější kontakty s osobami

s aktivní tuberkulózou a na dřívější a/nebo současnou imunosupresivní léčbu. U všech pacientů musí

být provedena příslušná skríningová vyšetření (tj. kožní tuberkulinový test a RTG vyšetření hrudníku),

přičemž se lze řídit místními doporučeními. Doporučuje se, aby provedení těchto testů a jejich

výsledky byly zaznamenány v Kartě pacienta. Předepisujícím lékařům připomínáme riziko falešně

negativních výsledků kožního tuberkulinového testu, a to zejména u těžce nemocných nebo pacientů

se sníženou imunitní odpovědí.

Léčba přípravkem Amsparity nesmí být zahájena u pacientů s aktivní tuberkulózou (viz bod 4.3).

Ve všech níže popsaných situacích by měl být velmi pečlivě posouzen poměr přínosu a rizika léčby.

Jestliže existuje podezření na latentní tuberkulózu, je třeba konzultovat lékaře, jenž má zkušenosti

s léčbou tuberkulózy.

V případě diagnózy latentní tuberkulózy musí být odpovídající profylaktická antituberkulózní léčba

započata ještě před zahájením léčby přípravkem Amsparity a musí být v souladu s místními

doporučeními.

Profylaktickou antituberkulózní terapii je třeba zvážit před zahájením léčby přípravkem Amsparity

také u pacientů, u kterých se, i přes negativní testy na tuberkulózu, vyskytují závažné nebo významné

rizikové faktory pro její rozvoj nebo mají dřívější anamnézu latentní či aktivní tuberkulózy a není jisté,

že byli adekvátně léčeni.

U pacientů léčených adalimumabem se i přes profylaktickou léčbu tuberkulózy objevily případy

reaktivace tuberkulózy. U některých pacientů, kteří byli v minulosti úspěšně léčeni na aktivní

tuberkulózu, se během léčby adalimumabem znovu rozvinula tuberkulóza.

Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékaře, pokud se objeví během léčby přípravkem Amsparity

nebo po jejím ukončení příznaky suspektní pro tuberkulózu (např. přetrvávající kašel, vyčerpání či

váhový úbytek, mírně zvýšená teplota, malátnost).

Jiné oportunní infekce

U pacientů užívajících adalimumab byly hlášeny oportunní infekce, včetně invazivních fungálních

infekcí. Tyto infekce nebyly u pacientů užívajících TNF-antagonisty vždy rozpoznány, což mělo za

následek opožděné nasazení vhodné léčby a v některých případech vedlo až k úmrtí.

U pacientů, u nichž se rozvinou známky a příznaky, jako jsou horečka, malátnost, úbytek hmotnosti,

pocení, kašel, dyspnoe a/nebo plicní infiltráty či jiné závažné systémové onemocnění s nebo bez

doprovodného šoku, je třeba pomýšlet na možnost invazivní plísňové infekce; používání přípravku

Amsparity by mělo být ihned přerušeno. Diagnóza onemocnění a zahájení empirické antifungální

terapie u těchto pacientů by mělo být učiněno po konzultaci s lékařem, který má zkušenost s léčbou

pacientů s invazivními plísňovými infekcemi.

Reaktivace hepatitidy B

Reaktivace viru hepatitidy B se objevila u pacientů užívajících TNF-antagonisty včetně adalimumabu,

kteří jsou chronickými nositeli tohoto viru (HbsAg pozitivní). Některé z případů byly fatální. Pacienti

by měli být vyšetřeni na přítomnost HBV infekce ještě před započetím léčby přípravkem Amsparity.

Pacienty s pozitivním testem na infekci hepatitidy B je doporučeno konzultovat s lékařem, který má

zkušenosti s léčbou hepatitidy B.

Nositelé HBV, kteří vyžadují léčbu přípravkem Amsparity, musí být v průběhu léčby a několik dalších

měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni z hlediska výskytu známek či projevů aktivní HBV

infekce. Adekvátní údaje o profylaktické antivirové léčbě nositelů HBV souběžně s léčbou

antagonistou TNF, nejsou k dispozici. U pacientů, u kterých dojde k reaktivaci HBV, musí být

přípravek Amsparity vysazen a je třeba zahájit účinnou antivirovou terapii a další podpůrnou léčbu.

Neurologické příhody

V souvislosti s podáváním antagonistů TNF včetně adalimumabu se vzácně vyskytly případy nového

vzniku nebo exacerbace klinických symptomů a/nebo radiografického průkazu demyelinizačního

onemocnění centrálního nervového systému, včetně roztroušené sklerózy a optické neuritidy,

a demyelinizačního onemocnění periferního nervového systému, včetně Guillain-Barré syndromu.

Předepisující lékaři by měli s opatrností zvážit použití přípravku Amsparity u pacientů

s preexistujícími nebo v nedávné době vzniklými demyelinizačními poruchami centrálního nebo

periferního nervového systému; pokud se některá z uvedených poruch objeví, je třeba zvážit vysazení

přípravku Amsparity. Je známo, že existuje spojení mezi intermediální uveitidou a demyelinizačními

poruchami centrálního nervového systému. U pacientů s neinfekční intermediální uveitidou je třeba

před zahájením terapie přípravkem Amsparity a pravidelně během léčby provádět neurologické

vyšetření k posouzení preexistujících nebo vyvíjejících se demyelinizačních poruch centrálního

nervového systému.

Alergické reakce

Při podávání adalimumabu v klinických studiích byly závažné alergické reakce, spojené s jeho

podáním, pozorovány pouze vzácně. V klinických studiích s adalimumabem se občas vyskytly

nezávažné alergické reakce. Hlášení z praxe uvádějí výskyt závažných alergických reakcí, včetně

anafylaxe, po podání adalimumabu. Pokud se objeví anafylaktická reakce nebo jiná závažná alergická

reakce, musí být ihned ukončeno podávání přípravku Amsparity a zahájená příslušná léčba.

Imunosuprese

Ve studii u 64 pacientů s revmatoidní artritidou, kteří byli léčeni adalimumabem, nebylo prokázáno

snížení hypersenzitivity opožděného typu, snížení hladin imunoglobulinů nebo změna v počtu

efektorových T, B a NK buněk, monocytů/makrofágů a neutrofilů.

Maligní onemocnění a lymfoproliferativní poruchy

V kontrolovaných částech klinických studií s antagonisty TNF bylo u pacientů léčených antagonisty

TNF pozorováno v porovnání s kontrolní skupinou pacientů více případů malignit včetně lymfomů.

Jejich výskyt byl však vzácný. V postmarketingovém období byly u pacientů léčených TNF-

antagonisty hlášeny případy leukémie. U pacientů s revmatoidní artritidou s dlouhodobým vysoce

aktivním zánětlivým onemocněním existuje zvýšené riziko vzniku lymfomu a leukémie, což

komplikuje odhad rizika. Podle současného stavu znalostí nelze u pacientů léčených antagonisty TNF

vyloučit možné riziko rozvoje lymfomů, leukémie a jiných maligních onemocnění.

V postmarketingovém období byly u dětí, adolescentů a mladých dospělých (do 22 let) užívajících

TNF-blokátory (zahájení léčby v ≤ 18 letech věku), včetně adalimumabu, hlášeny malignity, z nichž

některé byly fatální. Přibližně polovina případů byly lymfomy. Jiné případy představovaly různé druhy

malignit a zahrnovaly vzácné malignity, které jsou obvykle spojeny s imunosupresí. Riziko rozvoje

malignit u dětí a adolescentů léčených TNF-blokátory nelze vyloučit.

Z postmarketingové praxe u pacientů léčených adalimumabem byly hlášeny vzácné případy

hepatosplenického T-buněčného lymfomu. Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu se vyznačuje

velmi agresívním průběhem onemocnění a je obvykle fatální. Některé z těchto T-buněčných lymfomů,

spojované s adalimumabem, se vyskytly u mladých pacientů léčených současně azathioprinem nebo 6-

merkaptopurinem pro zánětlivé střevní onemocnění. Možné riziko kombinace azathioprinu nebo 6-

merkaptopurinu a adalimumabu je třeba pečlivě zvážit. Riziko rozvoje hepatosplenického T-

buněčného lymfomu nelze u pacientů léčených přípravkem Amsparity vyloučit (viz bod 4.8).

Nebyly provedeny žádné studie u pacientů s anamnézou maligního onemocnění nebo v případech, kde

by léčba adalimumabem dále pokračovala i u pacientů, u kterých došlo k rozvoji maligního

onemocnění. Je proto zapotřebí ještě větší opatrnost při úvaze o léčbě adalimumabem u těchto

pacientů (viz bod 4.8).

Všechny pacienty, zvláště pacienty s anamnézou rozsáhlé imunosupresivní léčby nebo pacienty

s psoriázou, kteří byli v minulosti léčeni PUVA, je třeba vyšetřit na přítomnost nemelanomového

kožního karcinomu ještě před a během léčby přípravkem Amsparity. U pacientů užívajících TNF-

antagonisty, včetně adalimumabu, byl také hlášen výskyt melanomu a karcinomu z Merkelových

buněk (viz bod 4.8).

Ve výzkumné klinické studii, hodnotící užívání jiného antagonisty TNF, infliximabu, u pacientů se

středně těžkou až těžkou chronickou obstrukční chorobou plicní (CHOPN), bylo u pacientů léčených

infliximabem pozorováno více malignit, převážně plic, hlavy a krku v porovnání s kontrolní skupinou

pacientů. Všichni pacienti byli těžcí kuřáci. Z tohoto důvodu je zapotřebí opatrnosti při užívání

jakéhokoli TNF-antagonisty u pacientů s CHOPN, stejně jako u pacientů s vyšším rizikem vzniku

malignit v důsledku jejich těžkého kuřáctví.

Podle současných údajů není známo, zda léčba adalimumabem ovlivňuje riziko vzniku dysplázie nebo

kolorektálního karcinomu. Všichni pacienti s ulcerózní kolitidou, u nichž existuje riziko pro vznik

dysplázie nebo kolorektálního karcinomu (např. pacienti s dlouhotrvající ulcerózní kolitidou nebo

primární sklerotizující cholangitidou), u kterých se v minulosti vyskytla dysplázie nebo kolorektální

karcinom, by měli být vyšetřeni na možný rozvoj dysplázie nebo kolorektálního karcinomu ještě před

zahájením léčby a dále v pravidelných intervalech v jejím průběhu. Toto vyšetření má, v souladu

s místními požadavky, zahrnovat kolonoskopii a biopsii.

Hematologické reakce

Při užívání antagonistů TNF byly vzácně hlášeny případy pancytopenie včetně aplastické anémie.

U adalimumabu byly hlášeny nežádoucí příhody v oblasti hematologického systému, včetně

medicínsky významné cytopenie (např. trombocytopenie, leukopenie). Všem pacientům je nutné

doporučit, aby ihned vyhledali lékařskou pomoc, pokud se při léčbě přípravkem Amsparity vyvinou

příznaky a projevy podezřelé z krevní dyskrasie (např. přetrvávající horečka, hematomy, krvácení,

bledost). U pacientů s potvrzenými významnými hematologickými abnormalitami je nutné zvážit

vysazení léčby přípravkem Amsparity.

Očkování

Obdobná protilátková odpověď na standardní 23složkovou pneumokokovou vakcínu a třísložkovou

virovou vakcínu proti chřipce byla pozorována ve studii s 226 dospělými subjekty s revmatoidní

artritidou, které byly léčeny adalimumabem nebo placebem. Nejsou dostupné žádné údaje týkající se

sekundárního přenosu infekce v důsledku živé vakcíny u pacientů léčených adalimumabem.

Doporučuje se, aby pediatričtí pacienti absolvovali, pokud možno, všechna doporučená očkování

v souladu se současnými vakcinačními směrnicemi ještě před zahájením léčby adalimumabem.

Pacienti léčení adalimumabem mohou být souběžně očkováni, s výjimkou očkování živými

vakcínami. Podávání živých vakcín (např. BCG vakcín) se nedoporučuje u kojenců, které byly

adalimumabu vystaveny in utero, a to po dobu 5 měsíců od poslední dávky adalimumabu, jež byla

matce během těhotenství podána.

Městnavé srdeční selhání

V klinické studii s jiným antagonistou TNF bylo pozorováno zhoršení městnavého srdečního selhání

a zvýšení mortality na městnavé srdeční selhání. Případy zhoršení městnavého srdečního selhání byly

rovněž popsány u pacientů léčených adalimumabem. U pacientů s mírným srdečním selháním

(třída I/II podle NYHA) se musí přípravek Amsparity podávat s opatrností. Přípravek Amsparity je

kontraindikován u středně těžkého až těžkého srdečního selhání (viz bod 4.3). U pacientů, u kterých

dojde k rozvoji nebo zhoršení příznaků městnavého srdečního selhání, musí být léčba přípravkem

Amsparity ukončena.

Autoimunitní procesy

Léčba přípravkem Amsparity může vést ke tvorbě autoimunitních protilátek. Dopad dlouhodobé léčby

adalimumabem na rozvoj autoimunitních onemocnění není znám. Jestliže se u pacienta v souvislosti

s léčbou přípravkem Amsparity vyvinou symptomy, svědčící pro lupus-like syndrom a má-li pozitivní

protilátky proti dvoušroubovici DNA, pak u něj léčba přípravkem Amsparity nesmí dále pokračovat

(viz bod 4.8).

Současné podávání biologických DMARDs nebo antagonistů TNF

V klinických studiích sledujících současné podávání anakinry a dalšího antagonisty TNF –

etanerceptu, byly pozorovány závažné infekce, přičemž nebyl zjištěn žádný další klinický přínos

v porovnání s monoterapií etanerceptem. Vzhledem k původu nežádoucích účinků pozorovaných při

kombinované léčbě etanerceptem a anakinrou se mohou vyskytnout obdobné toxické projevy při

podávání kombinace anakinry a jiných antagonistů TNF. Proto se nedoporučuje používat kombinaci

adalimumabu a anakinry (viz bod 4.5).

Současné používání adalimumabu spolu s jinými biologickými DMARDs (např. anakinra a abatacept)

nebo jinými antagonisty TNF se nedoporučuje na základě možného zvýšení rizika infekcí včetně

závažných infekcí, ale i možných farmakologických interakcí (viz bod 4.5).

Chirurgické výkony

U pacientů léčených adalimumabem existují jen omezené zkušenosti týkající se bezpečnosti přípravku

v souvislosti s chirurgickými výkony. Při plánování chirurgického výkonu je třeba vzít v úvahu dlouhý

biologický poločas adalimumabu. Pacient, u kterého je nutná operace během léčby přípravkem

Amsparity, musí být pečlivě sledován z hlediska vzniku infekcí a musí být provedena příslušná

opatření. Existují jen omezené zkušenosti týkající se bezpečnosti u pacientů podstupujících

artroplastiku během léčby adalimumabem.

Obstrukce tenkého střeva

Selhání odpovědi na léčbu u Crohnovy choroby může signalizovat výskyt fixované fibrotické

striktury, která si může vyžádat chirurgickou léčbu. Dostupné údaje naznačují, že adalimumab

nezhoršuje ani nezpůsobuje striktury.

Starší pacienti

Frekvence závažných infekcí u pacientů ve věku nad 65 let (3,7 %), léčených adalimumabem, byla

vyšší než u pacientů ve věku do 65 let (1,5 %). Některé z těchto infekcí byly fatální. Při léčbě starších

pacientů je zapotřebí věnovat obzvláštní pozornost riziku vzniku infekcí.

Pediatrická populace

Viz Očkování výše.

Pomocná látka se známými účinky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na dávku 0,8 ml, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Adalimumab byl hodnocen u pacientů s revmatoidní artritidou, polyartikulární juvenilní idiopatickou

artritidou a psoriatickou artritidou, u kterých byl adalimumab podáván v monoterapii nebo

v kombinaci s methotrexátem. Při podávání adalimumabu v kombinaci s methotrexátem byla

v porovnání s monoterapií tvorba protilátek nižší. Podávání adalimumabu bez methotrexátu vedlo ke

zvýšené tvorbě protilátek, zvýšené clearance a snížené účinnosti adalimumabu (viz bod 5.1).

Kombinovat přípravek Amsparity s anakinrou se nedoporučuje (viz bod 4.4 „Současné podávání

biologických DMARDs nebo antagonistů TNF“).

Kombinovat přípravek Amsparity s abataceptem se nedoporučuje (viz bod 4.4 „Současné podávání

biologických DMARDs nebo antagonistů TNF“).

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají zvážit použití vhodné antikoncepce k prevenci těhotenství a pokračovat

v jejím užívání po dobu nejméně pěti měsíců po posledním podání přípravku Amsparity.

Těhotenství

Z velkého počtu (přibližně 2 100) prospektivně sledovaných těhotenství vedoucích k porodům živých

dětí u žen léčených adalimumabem, z nichž více než 1 500 bylo léčeno v 1. trimestru, nevyplývá

zvýšené riziko vrozených malformací u novorozence.

Do prospektivního kohortového registru bylo zařazeno 257 žen s revmatoidní artritidou (RA) nebo

Crohnovou chorobou (CD) léčených adalimumabem alespoň během prvního trimestru a 120 žen s RA

nebo CD neléčených adalimumabem. Primárním cílovým parametrem byla prevalence vrozených vad.

Míra výskytu těhotenství ukončených porodem alespoň jednoho živého dítěte s významnou vrozenou

vadou byla 6/69 (8,7 %) u žen léčených adalimumabem s RA a 5/74 (6,8 %) u neléčených žen s RA

(neupravená OR 1,31, 95% CI 0,38–4,52) a 16/152 (10,5 %) u žen léčených adalimumabem s CD

a 3/32 (9,4 %) u neléčených žen s CD (neupravená OR 1,14, 95% CI 0,31–4,16). Upravená OR

(vypočtená pro rozdíly při výchozím stavu) byla 1,10 (95% CI 0,45–2,73) s kombinací RA a CD. Mezi

sekundárními cílovými parametry (spontánní potraty, menší vrozené vady, předčasný porod, porod

s vážnými nebo oportunními infekcemi) nebyly hlášeny žádné výrazné rozdíly mezi ženami léčenými

adalimumabem a neléčenými ženami, a zároveň nebyly hlášeny žádné porody mrtvého plodu nebo

maligní stavy. Interpretace údajů může být ovlivněna metodologickými limity studie, včetně malé

velikosti sledovaného souboru pacientek a nerandomizovaného designu studie.

Ve vývojové toxikologické studii prováděné na opicích nebyly zjištěny známky toxicity u matek,

embryotoxicity či teratogenity. Preklinická data o účinku adalimumabu na postnatální toxicitu nejsou

k dispozici (viz bod 5.3).

Adalimumab podávaný v těhotenství může vzhledem k inhibici TNFα ovlivnit normální

imunologickou odpověď u novorozenců. Adalimumab má být užíván během těhotenství pouze tehdy,

pokud je to nezbytně nutné.

Adalimumab může přecházet přes placentu do séra dětí narozených matkám, které byly v těhotenství

adalimumabem léčeny. V důsledku toho mohou být tyto děti náchylnější k infekcím. Podávání živých

vakcín (např. BCG vakcín) kojencům, které byly in utero adalimumabu vystaveny, se nedoporučuje po

dobu 5 měsíců po poslední injekci adalimumabu, kterou matka v průběhu těhotenství dostala.

Kojení

Z omezených (limitovaných) informací v publikované literatuře vyplývá, že adalimumab je vylučován

do mateřského mléka ve velmi nízkých koncentracích s přítomností adalimumabu v mateřském mléce

v koncentracích od 0,1 % do 1 % sérové hladiny matky. Při perorálním podávání proteinů

imunoglobulinu G probíhá jejich proteolýza ve střevech a jejich biologická dostupnost je nízká. Žádné

účinky na kojeného novorozence/dítě se neočekávají. Proto lze přípravek Amsparity během kojení

podávat.

Fertilita

Preklinické studie zaměřené na vliv adalimumabu na fertilitu nejsou k dispozici.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Adalimumab může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po použití přípravku

Amsparity se může objevit vertigo a zrakové poruchy (viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Adalimumab byl hodnocen u 9 506 pacientů v kontrolovaných a otevřených pivotních studiích po

dobu až 60 měsíců nebo déle. Tyto studie zahrnovaly pacienty s revmatoidní artritidou s krátkým

a dlouhým trváním, pacienty s juvenilní idiopatickou artritidou (polyartikulární juvenilní idiopatickou

artritidou a entezopatickou artritidou), stejně jako pacienty s axiální spondylartritidou (ankylozující

spondylitidou a axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu AS), psoriatickou artritidou

a pacienty s Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou, psoriázou, pacienty s hidradenitis suppurativa

a uveitidou. Pivotní kontrolované studie zahrnovaly 6 089 pacientů léčených adalimumabem

a 3 801 pacientů, kteří v kontrolovaném období studií dostávali placebo nebo aktivní srovnávací lék.

Podíl pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu pro nežádoucí účinky ve dvojitě zaslepené kontrolované

části klíčových studií, byl 5,9 % pacientů léčených adalimumabem a 5,4 % u pacientů užívajících

kontrolní léčbu.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce (jako jsou nasofaryngitida, infekce horních

dýchacích cest a sinusitida), reakce v místě injekčního vpichu (erytém, svědění, krvácení, bolest nebo

otoky), bolesti hlavy a muskuloskeletální bolest.

U adalimumabu byly hlášeny závažné nežádoucí účinky. TNF antagonisté, jako například

adalimumab, ovlivňují imunitní systém a jejich užití může ovlivňovat schopnost obranyschopnosti

organismu vůči infekci a rakovinnému bujení. U adalimumabu byly také hlášeny fatální a život

ohrožující infekce (včetně sepse, oportunních infekcí a TBC), HBV reaktivace a různé malignity

(včetně leukémie, lymfomů a hepatosplenického T-buněčného lymfomu).

Byly také hlášeny závažné hematologické, neurologické a autoimunní reakce. Tyto zahrnují vzácně se

vyskytující případy pancytopenie, aplastické anémie, centrálních a periferních demyelinizačních

příhod, případy lupus erythematodes a stavů podobných lupusu a Stevens-Johnsonův syndrom.

Pediatrická populace

Obecně byly nežádoucí účinky u pediatrických pacientů, pokud jde o typ a četnost výskytu, podobné

těm, které byly pozorovány u dospělých pacientů.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující výčet nežádoucích účinků je založen na zkušenosti z klinických studií a z období

postmarketingu, účinky jsou seřazeny podle orgánových systémů a frekvence výskytu v tabulce 6 níže:

velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 do < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 do < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000

do < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí

účinky řazeny podle klesající závažnosti. Jsou zde zahrnuty účinky, které se, napříč jednotlivými

indikacemi, vyskytovaly s nejvyšší frekvencí. Hvězdička (*) se ve sloupci tříd orgánových systémů

vyskytuje tehdy, pokud lze další informace nalézt na jiných místech textu, v bodech 4.3, 4.4 a 4.8.

Tabulka 6. Nežádoucí účinky

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Infekce a infestace*

Velmi časté

Infekce dýchacích cest

(včetně infekce

dolních a horních cest

dýchacích, pneumonie,

sinusitidy, faryngitidy,

nazofaryngitidy

a pneumonie vyvolané

herpetickými viry)

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Časté

Systémové infekce

(včetně sepse,

kandidózy a chřipky),

střevní infekce (včetně

virové

gastroenteritidy),

infekce kůže

a měkkých tkání

(včetně paronychia,

celulitidy, impetiga,

nekrotizující fasciitidy

a herpes zoster),

ušní infekce,

orální infekce (včetně

herpes simplex,

orálního herpes

a zubních infekcí),

infekce reprodukčního

systému (včetně

vulvovaginální

mykotické infekce),

infekce močových cest

(včetně

pyelonefritidy),

plísňové infekce,

kloubní infekce

Méně časté

Neurologické infekce

(včetně virové

meningitidy),

oportunní infekce

a tuberkulóza (včetně

kokcidiomykózy,

histoplasmózy

a infekcí způsobených

mycobacterium avium

complex),

bakteriální infekce,

oční infekce,

divertikulitida

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené

(zahrnující cysty a polypy)*

Časté

Karcinom kůže vyjma

melanomu (včetně

bazocelulárního a

dlaždicobuněčného

karcinomu),

benigní neoplázie

Méně časté

Lymfom**,

novotvary solidních

orgánů (včetně

karcinomu prsu, plicní

neoplázie a neoplázie

štítné žlázy),

melanom**

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Vzácné

Leukémie

Není známo

Hepatosplenický T-

buněčný lymfom

karcinom

z Merkelových buněk

(neuroendokrinní

karcinom kůže)

Kaposiho sarkom

Poruchy krve a lymfatického systému*

Velmi časté

Leukopenie (včetně

neutropenie

a agranulocytózy),

anémie

Časté

Leukocytóza,

trombocytopenie

Méně časté

Idiopatická

trombocytopenická

purpura

Vzácné

Pancytopenie

Poruchy imunitního systému*

Časté

Hypersenzitivita,

alergie (včetně sezónní

alergie)

Méně časté

Sarkoidóza

vaskulitida

Vzácné

Anafylaxe

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

Zvýšení lipidů

Časté

Hypokalemie,

zvýšení kyseliny

močové,

abnormální hladina

sodíku v krvi,

hypokalcemie,

hyperglykemie,

hypofosfatemie,

dehydratace

Psychiatrické poruchy

Časté

Alterace nálady

(včetně deprese),

úzkost,

nespavost

Poruchy nervového systému*

Velmi časté

Bolesti hlavy

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Časté

Parestezie (včetně

hypestezie),

migréna,

útlak nervových

kořenů

Méně časté

Cévní mozková

příhoda

třes,

neuropatie

Vzácné

Roztroušená skleróza,

demyelinizační

poruchy (např. optická

neuritida, Guillain-

Barré syndrom)

Poruchy oka

Časté

Poruchy zraku,

konjunktivitida,

blefaritida,

otoky oka

Méně časté

Diplopie

Poruchy ucha a labyrintu

Časté

Vertigo

Méně časté

Ztráta sluchu,

tinitus

Srdeční poruchy*

Časté

Tachykardie

Méně časté

Infarkt myokardu

arytmie,

městnavé srdeční

selhání

Vzácné

Srdeční zástava

Cévní poruchy

Časté

Hypertenze,

záchvaty zrudnutí,

hematomy

Méně časté

Aneurysma aorty,

cévní arteriální okluze,

tromboflebitida

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy*

Časté

Astma,

dyspnoe,

kašel

Méně časté

Plicní embolie

intersticiální plicní

choroba,

chronická obstrukční

plicní nemoc,

pneumonitida,

pleurální výpotek

Vzácné

Plicní fibróza

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Bolesti břicha,

nauzea a zvracení

Časté

Krvácení z GI traktu,

dyspepsie,

gastroesofageální

refluxní choroba,

sicca syndrom

Méně časté

Pankreatitida,

dysfagie,

edém obličeje

Vzácné

Perforace střeva

Poruchy jater a žlučových cest*

Velmi časté

Zvýšení jaterních

enzymů

Méně časté

Steatóza jater,

cholecystitida

a cholelithiáza,

zvýšení bilirubinu

Vzácné

Hepatitida,

reaktivace

hepatitidy B

autoimunitní

hepatitida

Není známo

Selhání jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Vyrážka (včetně

exfoliativní vyrážky)

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Časté

Nový výskyt nebo

zhoršení psoriázy

(včetně palmoplantární

pustulózní psoriázy)

urtikarie,

tvorba modřin (včetně

purpury),

dermatitida (včetně

ekzému),

onychoklázie,

hyperhidróza,

alopecie

pruritus

Méně časté

Noční pocení,

zjizvení

Vzácné

Erythema multiforme

Stevens-Johnsonův

syndrom

angioedém

kožní vaskulitida

lichenoidní kožní

reakce

Není známo

Zhoršení příznaků

dermatomyozitidy

Poruchy svalové a kosterní soustavy

a pojivové tkáně

Velmi časté

Muskuloskeletální

bolesti

Časté

Svalové spasmy

(včetně zvýšení

kreatinfosfokinázy

v krvi)

Méně časté

Rhabdomyolýza,

systémový lupus

erythematodes

Vzácné

Lupus-like syndrom

Poruchy ledvin a močových cest

Časté

Poškození ledvin,

hematurie

Méně časté

Nokturie

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté

Erektilní dysfunkce

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace*

Velmi časté

Reakce v místě

injekčního vpichu

(včetně erytému

v místě vpichu injekce)

Časté

Bolesti na hrudi,

edém,

pyrexie

Méně časté

Záněty

Vyšetření*

Časté

Poruchy koagulace

a krvácení (včetně

prodloužení

aktivovaného

parciálního

tromboplastinového

času),

pozitivní test

autoprotilátek (včetně

protilátek proti

dvoušroubovici DNA),

zvýšení

laktátdehydrogenázy

v krvi

Není známo

Zvýšení tělesné

hmotnosti

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Časté

Poruchy hojení

* další informace lze nalézt na jiných místech textu, v bodech 4.3, 4.4 a 4.8

** včetně otevřené fáze prodloužených studií

včetně údajů ze spontánního hlášení

Průměrná změna tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty se v případě adalimumabu pohybovala od

0,3 do 1,0 kg v indikacích pro dospělé v porovnání s (mínus) -0,4 kg až 0,4 kg v případě placeba

během léčby po dobu 4–6 měsíců. Zvýšení tělesné hmotnosti o 5–6 kg bylo pozorováno rovněž v

dlouhodobých prodloužených studiích, které nezahrnovaly kontrolní skupinu, s průměrnou expozicí

přípravku přibližně 1–2 roky, zejména u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou.

Mechanismus tohoto účinku není jasný, mohl by však souviset s protizánětlivým účinkem

adalimumabu.

Uveitida

Bezpečnostní profil u pacientů s uveitidou léčených adalimumabem jednou za dva týdny byl v souladu

se známým bezpečnostním profilem adalimumabu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce v místě injekčního vpichu

V pivotních kontrolovaných studiích u dospělých a dětí se reakce v místě vpichu (erytém a/nebo

svědění, krvácení, bolest nebo otok) projevily u 12,9 % pacientů léčených adalimumabem v porovnání

se 7,2 % pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou. Reakce v místě injekčního vpichu

nevyžadovaly přerušení podávání léčivého přípravku.

Infekce

V pivotních kontrolovaných studiích u dospělých a dětí se u pacientů léčených adalimumabem

vyskytla infekce ve frekvenci 1,51 a u pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou ve

frekvenci 1,46 případů na pacienta léčeného po dobu jednoho roku (případ/pacient/rok). Jednalo se

především o nazofaryngitidu, infekci horních cest dýchacích a sinusitidu. Většina pacientů

pokračovala po vyléčení infekce v léčbě adalimumabem.

Výskyt závažných infekcí u pacientů léčených adalimumabem činil 0,04 případů/pacient/rok

a u pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou 0,03 případů/pacient/rok.

V kontrolovaných a otevřených studiích u dospělých i pediatrických pacientů s adalimumabem byly

hlášeny závažné infekce (včetně fatálních infekcí, které se vyskytovaly vzácně), jako jsou tuberkulóza

(včetně miliární a mimoplicní tuberkulózy) a invazivní oportunní infekce (např. diseminovaná nebo

mimoplicní histoplasmóza, blastomykóza, kokcidiomykóza, pneumocystóza, kandidóza, aspergilóza

a listerióza). Většina případů tuberkulózy se vyskytla v prvních osmi měsících po zahájení léčby

a mohlo se jednat o opětovné vzplanutí latentního onemocnění.

Maligní onemocnění a lymfoproliferativní poruchy

Ve studiích s adalimumabem nebyly u 249 pediatrických pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou

(polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou a entezopatickou artritidou) pozorovány žádné

malignity při expozici odpovídající 655,6 pacientorokům léčby. Žádné malignity nebyly navíc

pozorovány ani u 192 pediatrických pacientů při expozici 498,1 pacientoroků léčby v průběhu studií

s adalimumabem, zaměřených na pediatrické pacienty s Crohnovou chorobou. Žádné malignity nebyly

pozorovány u 77 pediatrických pacientů při expozici 80 pacientoroků léčby v průběhu studie

s adalimumabem u pediatrických pacientů s chronickou ložiskovou psoriázou. U 60 pediatrických

pacientů s expozicí 58,4 pacientoroků nebyly pozorovány žádné malignity během klinického

hodnocení s adalimumabem u pediatrických pacientů s uveitidou.

V průběhu kontrolovaného období pivotních klinických studií u dospělých pacientů s adalimumabem,

v trvání nejméně 12 týdnů, byly u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou,

ankylozující spondylitidou, axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu AS, psoriatickou

artritidou, psoriázou, hidradenitis suppurativa, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou a uveitidou

pozorovány případy malignit jiného druhu, než jsou lymfomy či nemelanomový karcinom kůže,

s četností výskytu 6,8 (4,4 a 10,5) (na 1 000 pacientoroků při 95% intervalu spolehlivosti, v porovnání

s četností jejich výskytu 6,3 (3,4 a 11,8) na 1 000 pacientoroků u kontrolní skupiny. Skupina

s adalimumabem zahrnovala 5 291 pacientů a 3 444 pacientů bylo v kontrolní skupině (průměrná doba

trvání léčby byla 4,0 měsíce u adalimumabu a 3,8 měsíce u pacientů léčených kontrolou). Četnost

výskytu kožních karcinomů nemelanomového typu (95% interval spolehlivosti) byla 8,8 (6,0 a 13,0)

na 1 000 pacientoroků u pacientů léčených adalimumabem a 3,2 (1,3 a 7,6) na 1 000 pacientoroků

v kontrolní skupině. Z těchto kožních karcinomů se skvamózní buněčný karcinom vyskytoval

s četností 2,7 (1,4 a 5,4) na 1 000 pacientoroků při 95% intervalu spolehlivosti u pacientů léčených

adalimumabem a 0,6 (0,1 a 4,5) na 1 000 pacientoroků u kontrolních pacientů. Četnost výskytu

lymfomů (95% interval spolehlivosti) byla 0,7 (0,2 a 2,7) na 1 000 pacientoroků u pacientů léčených

adalimumabem a 0,6 (0,1 a 4,5) na 1 000 pacientoroků u kontrolních pacientů.

Když se zkombinují kontrolovaná období těchto studií a probíhající a ukončená otevřená prodloužení

studií s průměrnou délkou trvání přibližně 3,3 roku, zahrnující 6 427 pacientů a více než

26 439 pacientoroků léčby, pak pozorovaná četnost výskytu malignit jiného typu, než jsou lymfomy

a nemelanomové karcinomy kůže, činí přibližně 8,5 na 1 000 pacientoroků. Pozorovaná četnost

výskytu nemelanomového typu kožního karcinomu činí přibližně 9,6 na 1 000 pacientoroků

a pozorovaná četnost lymfomů je přibližně 1,3 na 1 000 pacientoroků.

Ve sledování po uvedení přípravku na trh v období od ledna 2003 do prosince 2010, a to především

u pacientů s revmatoidní artritidou, činil výskyt všech hlášených malignit přibližně 2,7 na

1 000 pacientoroků léčby. Hlášená četnost výskytu u kožního karcinomu nemelanomového typu činila

přibližně 0,2 a u lymfomů přibližně 0,3 na 1 000 pacientoroků léčby (viz bod 4.4).

U pacientů léčených adalimumabem byly hlášeny vzácné postmarketingové případy

hepatosplenického T-buněčného lymfomu (viz bod 4.4).

Autoprotilátky

Ve studiích I–V u pacientů s revmatoidní artritidou byla prováděna vyšetření na autoprotilátky

v různých časových bodech. V těchto studiích byly u 11,9 % pacientů léčených adalimumabem

a u 8,1 % pacientů léčených placebem a aktivní kontrolou, kteří měli negativní výchozí titry

antinukleárních protilátek, zjištěny pozitivní titry ve 24. týdnu léčby. U dvou pacientů

z 3 441 nemocných léčených adalimumabem ve všech studiích s revmatoidní a psoriatickou artritidou

došlo k rozvoji klinických příznaků naznačujících možnost nového vzniku syndromu podobnému

lupusu. Po vysazení léčby došlo u těchto pacientů ke zlepšení. U žádného pacienta nedošlo k rozvoji

lupózní nefritidy či symptomů postižení centrálního nervového systému.

Hepatobiliární poruchy

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s revmatoidní artritidou

a psoriatickou artritidou, se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 4 do 104 týdnů objevilo zvýšení

ALT ≥ 3 x ULN u 3,7 % pacientů léčených adalimumabem a u 1,6 % pacientů léčených kontrolním

přípravkem.

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s polyartikulární juvenilní

idiopatickou artritidou ve věku 4 až 17 let a entezopatickou artritidou ve věku 6 až 17 let se objevilo

zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 6,1 % pacientů léčených adalimumabem a u 1,3 % pacientů léčených

v kontrolní skupině. Ve většině případů se zvýšení ALT vyskytlo při současném podávání

methotrexátu. V klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pacientů s polyartikulární juvenilní

idiopatickou artritidou ve věku 2 až < 4 let se nevyskytlo žádné zvýšení ALT ≥ 3 x ULN.

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s Crohnovou chorobou

a ulcerózní kolitidou se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 4 do 52 týdnů objevilo zvýšení ALT

≥ 3 x ULN u 0,9 % pacientů léčených adalimumabem a u 0,9 % pacientů léčených kontrolním

přípravkem.

V klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou, která

hodnotila účinnost a bezpečnost dvou udržovacích dávkovacích režimů upravených dle hmotnosti po

hmotnostně upravené indukční léčbě do 52 týdnů léčby, se objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 2,6 %

(5 ze 192) pacientů, z nichž 4 byli vystaveni současné léčbě imunosupresivy.

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s ložiskovou psoriázou se po

sledovanou dobu trvání v rozmezí od 12 do 24 týdnů objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 1,8 %

pacientů léčených adalimumabem a u 1,8 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

Žádné zvýšení ALT ≥ 3 x ULN se nevyskytlo v klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických

pacientů s ložiskovou psoriázou.

V kontrolovaných klinických studiích s adalimumabem (úvodní dávky 80 mg v týdnu 0, následované

40 mg jednou za dva týdny počínaje týdnem 1) se u dospělých pacientů s uveitidou léčených až po

dobu 80 týdnů se střední expozicí 166,5 dne v případě terapie adalimumabem a 105,0 dne v případě

terapie kontrolním přípravkem objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 2,4 % pacientů léčených

adalimumabem a u 2,4 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

V klinických studiích napříč všemi indikacemi byli pacienti se zvýšeným ALT asymptomatičtí a ve

většině případů bylo zvýšení ALT přechodné a vymizelo s pokračováním léčby. Nicméně po uvedení

přípravku na trh byly u pacientů, jimž byl podáván adalimumab, hlášeny případy selhání jater, stejně

jako případy méně závažných poruch jater, které mohou selhání jater předcházet, jako je hepatitida,

včetně autoimunní hepatitidy.

Současná léčba azathioprinem/6-merkaptopurinem

Ve studiích s Crohnovou chorobou byla u dospělých pacientů léčených kombinací adalimumabu spolu

s azathioprinem/6-merkaptopurinem pozorována vyšší incidence malignit a závažných nežádoucích

účinků souvisejících s infekcemi v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni pouze adalimumabem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

V klinických studiích nebyla pozorována toxicita omezující dávku léku. Nejvyšší hodnocenou dávkou

bylo opakované intravenózní podávání 10 mg/kg, což je přibližně 15násobek doporučené dávky.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α),

ATC kód: L04AB04

Přípravek Amsparity je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné

informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky

http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Adalimumab se specificky váže na TNF a neutralizuje biologickou funkci TNF blokováním jeho

interakce s p55 a p75 TNF receptorů na povrchu buněk.

Adalimumab rovněž moduluje biologickou odpověď, která je indukována nebo regulována TNF,

včetně změn hladin adhezních molekul zodpovědných za migraci leukocytů (ELAM-1, VACM-1

a ICAM-1 při IC50 0,1–0,2 nM).

Farmakodynamické účinky

Po léčbě adalimumabem byl u pacientů s revmatoidní artritidou v porovnání s výchozím stavem

pozorován rychlý pokles hladin ukazatelů akutní fáze zánětu (C-reaktivní protein (CRP) a sedimentace

erytrocytů (FW)) a sérových cytokinů (IL-6). Po podání adalimumabu byly rovněž sníženy sérové

koncentrace matrixových metaloproteináz (MMP-1 a MMP-3), které vyvolávají přestavbu tkání

způsobující destrukci chrupavek. U pacientů léčených adalimumabem obvykle došlo ke zlepšení

hematologických známek chronického zánětu.

Rychlý pokles hladin CRP během léčby adalimumabem byl také pozorován u pacientů

s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou

a hidradenitis suppurativa. U pacientů s Crohnovou chorobou bylo také pozorováno snížení počtu

buněk exprimujících markery zánětlivých faktorů v tlustém střevě, což zahrnovalo i významný pokles

exprese TNFα. Endoskopické hodnocení střevní sliznice jednoznačně prokázalo slizniční hojení

u pacientů léčených adalimumabem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí s revmatoidní artritidou

Adalimumab byl hodnocen u více než 3 000 pacientů ve všech klinických studiích s revmatoidní

artritidou. Účinnost a bezpečnost adalimumabu byly hodnoceny v 5 randomizovaných, dvojitě

zaslepených a dobře kontrolovaných studiích. Někteří pacienti byli léčeni po dobu až 120 měsíců.

Ve studii RA I bylo hodnoceno 271 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní

artritidou, kteří byli ve věku 18 let a starší a selhala u nich léčba nejméně jedním chorobu

modifikujícím antirevmatickým lékem a léčba methotrexátem v dávkách 12,5–25 mg (10 mg v případě

nesnášenlivosti methotrexátu) jednou týdně nebyla dostatečně účinná, při konstantní dávce 10–25 mg

methotrexátu jednou týdně. Pacienti dostávali dávky 20, 40 nebo 80 mg adalimumabu nebo placebo

každý druhý týden po dobu 24 týdnů.

Ve studii RA II bylo hodnoceno 544 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní

artritidou, kteří byli ve věku 18 let a starší a selhala u nich léčba nejméně jedním chorobu

modifikujícím antirevmatickým lékem. Pacientům byla po dobu 26 týdnů podávána subkutánně dávka

20 nebo 40 mg adalimumabu každý druhý týden a placebo v týdnu bez podání aktivní léčby nebo

placebo bylo podáváno jednou týdně po stejnou dobu. Ve studii nebyly povoleny žádné jiné chorobu

modifikující antirevmatické léky.

Ve studii RA III bylo hodnoceno 619 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní

artritidou, kteří byli ve věku 18 let a starší a u kterých nebyla odpověď na léčbu methotrexátem

v dávkách 12,5–25 mg dostatečná nebo v případě nesnášenlivosti methotrexátu v dávce 10 mg týdně.

Ve studii byly tři skupiny. První skupina dostávala injekce placeba jednou týdně po dobu 52 týdnů.

Druhá skupina dostávala adalimumab 20 mg jednou týdně po dobu 52 týdnů. Třetí skupina byla léčena

adalimumabem 40 mg každý druhý týden, přičemž v týdnu bez podávání aktivní látky dostávali

pacienti placebo. Po ukončení prvních 52 týdnů bylo 457 pacientů zařazeno do otevřené prodloužené

fáze studie, kdy bylo podáváno 40 mg adalimumabu/MTX každý druhý týden po dobu až 10 let.

Studie RA IV primárně hodnotila bezpečnost léčby u 636 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní

revmatoidní artritidou, kteří byli ve věku 18 let a starší. Studie se mohli zúčastnit pacienti, kteří dosud

neužívali chorobu modifikující antirevmatické léky, i pacienti, kteří byli i v průběhu studie léčeni

revmatologickou léčbou za předpokladu, že tato terapie byla stabilní po dobu nejméně 28 dní. Jednalo

se o léčbu methotrexátem, leflunomidem, hydroxychlorochinem, sulfasalazinem a/nebo solemi zlata.

Pacienti byli randomizováni na léčbu 40 mg adalimumabu nebo placeba každý druhý týden po dobu

24 týdnů.

Studie RA V hodnotila 799 dospělých pacientů se středně až vysoce aktivní časnou revmatoidní

artritidou dosud neléčených methotrexátem (průměrné trvání nemoci méně než 9 měsíců). Tato studie

hodnotila účinnost adalimumabu 40 mg podávaného každý druhý týden / v kombinované terapii

s methotrexátem, adalimumabu 40 mg každý druhý týden v monoterapii a methotrexátu v monoterapii

na snížení známek a příznaků a rychlost progrese poškození kloubů u revmatoidní artritidy po dobu

104 týdnů. Po ukončení prvních 104 týdnů bylo 497 pacientů zařazeno do otevřené prodloužené fáze,

ve které bylo 40 mg adalimumabu podáváno každý druhý týden po dobu 10 let.

Primárním výsledným ukazatelem ve studiích RA I, II a III a sekundárním výsledným ukazatelem ve

studii RA IV bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpověď ACR 20 ve 24. nebo 26. týdnu. Primárním

výsledným ukazatelem ve studii RA V bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpověď ACR 50

v týdnu 52. Ve studiích RA III a V bylo dalším primárním výsledným ukazatelem v 52. týdnu

zpomalení progrese onemocnění (stanovené pomocí RTG vyšetření). Studie RA III měla také

výsledným ukazatelem změnu kvality života.

ACR odpověď

Procento pacientů léčených adalimumabem, kteří dosáhli odpověď ACR 20, 50 a 70, bylo ve studiích

RA I, II a III shodné. Výsledky při podávání dávky 40 mg každý druhý týden jsou shrnuty v tabulce 7.

Tabulka 7. ACR odpověď v placebem kontrolovaných studiích (procento pacientů)

Odpověď

Studie RA I

a

**

Studie RA II

a

**

Studie RA III

a

**

Placebo/

MTX

c

n = 60

Adalimumab

b

/MTX

c

n = 63

Placebo

n = 110

Adalimumab

b

n = 113

Placebo/

MTX

c

n = 200

Adalimumab

b

/MTX

c

n = 207

ACR 20

6 měsíců

13,3 %

65,1 %

19,1 %

46,0 %

29,5 %

63,3 %

12 měsíců

24,0 %

58,9 %

ACR 50

6 měsíců

6,7 %

52,4 %

8,2 %

22,1 %

9,5 %

39,1 %

12 měsíců

9,5 %

41,5 %

ACR 70

6 měsíců

3,3 %

23,8 %

1,8 %

12,4 %

2,5 %

20,8 %

12 měsíců

4,5 %

23,2 %

Studie RA I za 24 týdnů, studie RA II za 26 týdnů a studie RA III za 24 a 52 týdnů

Adalimumab 40 mg podávaný každý druhý týden

MTX = methotrexát

** p < 0,01, adalimumab versus placebo

Ve studiích RA I–IV došlo po 24 a 26 týdnech léčby v porovnání s placebem ke zlepšení všech

jednotlivých složek kritérií odpovědi ACR (počet bolestivých a oteklých kloubů, hodnocení aktivity

onemocnění a bolesti lékařem a pacientem, skóre indexu disability (HAQ) a hodnoty CRP (mg/dl)).

Ve studii RA III toto zlepšení přetrvávalo po dobu 52 týdnů.

V otevřené prodloužené studii fáze 3 s revmatoidní artritidou si většina pacientů, kteří dosáhli

odpovědi dle ACR, udržela odpověď v trvání až 10 let. Z celkového počtu 207 pacientů, kteří byli

randomizováni do skupiny s adalimumabem 40 mg každý druhý týden, jich 114 pokračovalo v léčbě

adalimumabem 40 mg každý druhý týden po dobu 5 let. Z těchto pacientů 86 (75,4 %) dosáhlo

odpovědi ACR 20; 72 pacientů (63,2 %) dosáhlo odpovědi ACR 50 a 41 pacientů (36 %) dosáhlo

odpovědi ACR 70. Z celkového počtu 207 pacientů jich 81 pokračovalo v léčbě adalimumabem

v dávce 40 mg každý druhý týden po dobu 10 let. Mezi těmito dosáhlo 64 pacientů (79 %) odpovědi

ACR 20, 56 pacientů (69,1 %) dosáhlo odpovědi ACR 50 a 43 pacientů (53,1 %) dosáhlo odpovědi

ACR 70.

Ve studii RA IV byla ACR 20 odpověď u pacientů léčených adalimumabem a standardní léčbou

statisticky významně lepší než u pacientů léčených placebem a standardní léčbou (p < 0,001).

Ve studiích RA I–IV dosáhli pacienti léčení adalimumabem statisticky významné odpovědi ACR 20

a 50 v porovnání s placebem již za jeden až dva týdny po zahájení léčby.

Ve studii RA V u pacientů s časnou revmatoidní artritidou, kteří dosud nebyli léčeni methotrexátem,

vedla kombinovaná léčba adalimumabem a methotrexátem k rychlejší a významně větší odpovědi

ACR než monoterapie methotrexátem a monoterapie adalimumabem v 52. týdnu a odpověď

přetrvávala i ve 104. týdnu (viz tabulka 8).

Tabulka 8. Odpověď ACR ve studii RA V (procento pacientů)

Odpověď

MTX

n = 257

Adalimumab

n = 274

Adalimumab/MTX

n = 268

Hodnota

p

a

Hodnota

p

b

Hodnota

p

c

ACR 20

Týden 52

62,6 %

54,4 %

72,8 %

0,013

< 0,001

0,043

Týden 104

56,0 %

49,3 %

69,4 %

0,002

< 0,001

0,140

ACR 50

Týden 52

45,9 %

41,2 %

61,6 %

< 0,001

< 0,001

0,317

Týden 104

42,8 %

36,9 %

59,0 %

< 0,001

< 0,001

0,162

ACR 70

Týden 52

27,2 %

25,9 %

45,5 %

< 0,001

< 0,001

0,656

Týden 104

28,4 %

28,1 %

46,6 %

< 0,001

< 0,001

0,864

Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie methotrexátem a kombinované terapie

adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneyova U testu.

Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a kombinované terapie

adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneyova U testu.

Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a monoterapie methotrexátem pomocí

Mann-Whitneyova U testu.

V otevřené prodloužené fázi studie RA V byly odpovědi ACR na léčbu zachovány po dobu až 10 let.

Z 542 pacientů, kteří byli randomizováni na léčbu adalimumabem 40 mg každý druhý týden,

pokračovalo 170 pacientů v léčbě adalimumabem 40 mg každý druhý týden po dobu 10 let. Mezi těmi

dosáhlo 154 pacientů (90,6 %) odpovědi ACR 20; 127 pacientů (74,7 %) dosáhlo odpovědi ACR 50

a 102 pacientů (60 %) dosáhlo odpovědi ACR 70.

V týdnu 52 dosáhlo 42,9 % pacientů léčených kombinací adalimumab/methotrexát klinické remise

(DAS28 (CRP) < 2,6) v porovnání s 20,6 % pacientů léčených methotrexátem v monoterapii a 23,4 %

pacientů léčených adalimumabem v monoterapii. Kombinovaná terapie

adalimumabem/methotrexátem byla klinicky a statisticky lepší než monoterapie methotrexátem

(p < 0,001) a monoterapie adalimumabem (p < 0,001) z hlediska dosažení stavu nízké aktivity choroby

u pacientů se střední až těžkou formou revmatoidní artritidy diagnostikovanou v nedávné době.

Odpověď u obou větví studie s monoterapií byla podobná (p = 0,447). Ze 342 subjektů, které se

účastnily otevřené prodloužené fáze studie a byly randomizovány na léčbu adalimumabem

v monoterapii nebo adalimumabem v kombinaci s methotrexátem, 171 pacientů dokončilo 10 let léčby

adalimumabem. Z těchto pacientů dosáhlo remise po 10 letech 109 subjektů (63,7 %).

RTG odpověď

Ve studii RA III, kde průměrné trvání revmatoidní artritidy u pacientů léčených adalimumabem bylo

přibližně 11 let, bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky a vyjádřeno jako změna

modifikovaného celkového Sharpova skóre (Total Sharp Score, TSS) a jeho komponent, skóre erozí

a skóre zúžení kloubní štěrbiny. U pacientů léčených adalimumabem/methotrexátem byla zjištěna

významně menší RTG progrese v 6. a 12. měsíci léčby než u pacientů léčených methotrexátem

v monoterapii (viz tabulka 9).

Snížení stupně progrese strukturálního poškození u části pacientů v otevřené prodloužené studii RA III

přetrvává po dobu 8 a 10 let. Po 8 letech bylo 81 z 207 pacientů původně léčených adalimumabem

v dávce 40 mg každý druhý týden radiograficky zhodnoceno. U 48 z těchto pacientů nedošlo

k progresi strukturálního poškození, což bylo definováno jako 0,5 či nižší změna hodnoty mTSS

v porovnání s výchozím stavem. Po 10 letech bylo 79 z 207 pacientů původně léčených

adalimumabem v dávce 40 mg každý druhý týden radiograficky zhodnoceno. Mezi těmito se

u 40 pacientů neprokázala progrese strukturálního poškození, definovaná jako změna mTSS o 0,5

nebo méně v porovnání s výchozím stavem.

Tabulka 9. Průměrné RTG změny po 12 měsících ve studii RA III

Placebo/

MTX

a

Adalimumab/

MTX 40 mg

každý druhý

týden

Placebo/MTX

Adalimumab/MTX

(95% interval

spolehlivosti

b

)

Hodnota p

Celkové Sharpovo

skóre

2,6 (1,4; 3,8)

< 0,001

Skóre erozí

1,6 (0,9; 2,2)

< 0,001

Skóre JSN

0,9 (0,3; 1,4)

0,002

methotrexát

95% intervaly spolehlivosti pro rozdíly změny skóre mezi methotrexátem a adalimumabem

na základě analýzy pořadí

zúžení kloubní štěrbiny

Ve studii RA V bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky a vyjádřeno jako změna

upraveného celkového Sharpova skóre (viz tabulka 10).

Tabulka 10. Radiografické průměrné změny v týdnu 52 ve studii RA V

MTX

n = 257

(95%

interval

spolehlivosti)

Adalimumab

n = 274

(95% interval

spolehlivosti)

Adalimumab/

MTX

n = 268

(95% interval

spolehlivosti)

Hodnota

p

a

Hodnota

p

b

Hodnot

a p

c

Celkové

Sharpovo

5,7 (4,2–7,3)

3,0 (1,7–4,3)

1,3 (0,5–2,1)

< 0,001

0,0020

< 0,001

Skóre eroze

3,7 (2,7–4,7)

1,7 (1,0–2,4)

0,8 (0,4–1,2)

< 0,001

0,0082

< 0,001

JSN skóre

2,0 (1,2–2,8)

1,3 (0,5–2,1)

0,5 (0–1,0)

< 0,001

0,0037

0,151

Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie methotrexátem a kombinované terapie

adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneyova U testu.

Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a kombinované terapie

adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneyova U testu.

Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a monoterapie methotrexátem pomocí

Mann-Whitneyova U testu.

Po 52 a 104 týdnech terapie bylo procento pacientů bez progrese (změna modifikovaného Sharpova

skóre oproti výchozímu stavu ≤ 0,5) významně vyšší při kombinované terapii

adalimumabem/methotrexátem (63,8 %, resp. 61,2 %) v porovnání s monoterapií methotrexátem

(37,4 %, resp. 33,5 %, p < 0,001) a monoterapií adalimumabem (50,7 %, p < 0,002, resp. 44,5 %,

p < 0,001).

V otevřené prodloužené fázi studie RA V byla v desátém roce průměrná změna modifikovaného

Sharpova skóre oproti výchozímu stavu 10,8, 9,2 a 3,9 u pacientů původně randomizovaných na léčbu

methotrexátem v monoterapii, adalimumabem v monoterapii a adalimumabem v kombinaci

s methotrexátem. Odpovídající poměry pacientů bez radiografické progrese byly 31,3 %, 23,7 %

a 36,7 %.

Kvalita života a funkční schopnosti

Kvalita života odvozená od zdravotního stavu a funkční schopnosti byly ve čtyřech původních

kontrolovaných studiích hodnoceny indexem disability pomocí Dotazníku hodnocení zdraví (Health

Assessment Questionnaire – HAQ). Tento parametr byl předem stanoveným primárním výsledným

ukazatelem v 52. týdnu ve studii RA III. U všech dávek/režimů podávání adalimumabu ve všech

čtyřech studiích bylo prokázáno statisticky významně větší zlepšení indexu disability HAQ mezi

výchozí hodnotou a hodnotou v 6. měsíci v porovnání s placebem a ve studii RA III byly pozorovány

stejné výsledky v 52. týdnu. Tyto nálezy podporují i výsledky Stručného formuláře průzkumu zdraví

(SF 36) u všech dávek/režimů podávání adalimumabu ve všech čtyřech studiích se statisticky

významným zlepšením skóre souhrnu tělesných komponent (physical component summary – PCS)

a statisticky významným zlepšením skóre příznaků bolesti a vitality při dávkování přípravku 40 mg

každý druhý týden. Ve všech třech studiích, ve kterých byla hodnocena únava (studie RA I, III, IV),

byl pozorován její statisticky významný pokles stanovením funkčního hodnocení léčby chronického

onemocnění (FACIT).

Ve studii RA III se u většiny subjektů, které dosáhly zlepšení tělesných funkcí a pokračovaly v léčbě,

udrželo zlepšení až do týdne 520 (120 měsíců) nezaslepené fáze studie. Zlepšení kvality života bylo

hodnoceno po dobu 156 týdnů (36 měsíců), toto zlepšení přetrvávalo v průběhu celého tohoto období.

Ve studii RA V se zlepšení indexu disability HAQ a tělesné komponenty v průzkumu SF 36 prokázalo

jako větší (p < 0,001) při kombinované léčbě adalimumabem/methotrexátem v porovnání

s monoterapií methotrexátem a monoterapií adalimumabem v 52. týdnu a zůstávalo větší až do

104. týdne. Mezi 250 subjekty, které dokončily otevřenou prodlouženou fázi studie RA V, bylo po

dobu 10 let léčby zachováno zlepšení fyzických funkcí.

Ložisková psoriáza u dospělých

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena u dospělých pacientů s chronickou ložiskovou

psoriázou (≥ 10 % BSA a PASI ≥ 12 nebo ≥ 10), kteří byli kandidáty pro systémovou léčbu nebo

fototerapii v randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích. 73 % pacientů zahrnutých do

psoriatických studií I a II podstoupilo předcházející systémovou léčbu nebo fototerapii. Bezpečnost

a účinnost adalimumabu byla rovněž hodnocena u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou

chronickou ložiskovou psoriázou se současným psoriatickým postižením rukou a/nebo chodidel, kteří

byli kandidáty pro systémovou terapii v randomizované dvojitě zaslepené studii (psoriatická

studie III).

Psoriatická studie I (REVEAL) hodnotila 1 212 pacientů ve třech fázích léčby. Ve fázi A užívali

pacienti placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 80 mg, následované dávkou 40 mg každý druhý

týden počínaje prvním týdnem po podání dávky úvodní. Po 16 týdnech léčby pacienti, kteří dosáhli

odpovědi alespoň PASI 75 (PASI kritérium zlepšení alespoň 75 % ve vztahu k výchozímu stavu),

postoupili do fáze B a užívali v otevřené fázi studie 40 mg adalimumabu každý druhý týden. Pacienti,

u kterých přetrvávala odpověď PASI ≥ 75 v týdnu 33 a kteří byli původně randomizováni k aktivní

terapii ve fázi A, byli re-randomizováni do fáze C a používali 40 mg adalimumabu každý druhý týden

nebo placebo po dobu dalších 19 týdnů. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné výchozí

skóre PASI 18,9 a výchozí skóre PGA se pohybovalo od „středně těžkého“ (53 % sledovaných

subjektů) po „těžké“ (41 %) až „velmi těžké“ (6 %).

Psoriatická studie II (CHAMPION) porovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu oproti

methotrexátu a placebu u 271 pacientů. Pacienti užívali placebo a MTX v úvodní dávce 7,5 mg, která

se následně zvyšovala až do týdne 12 do maximální dávky 25 mg, nebo používali úvodní dávku 80 mg

adalimumabu, následovanou dávkou 40 mg každý druhý týden (počínaje prvním týdnem po úvodní

dávce) po dobu 16 týdnů. Nejsou dostupné žádné údaje o porovnání adalimumabu a MTX po této

16týdenní léčbě. Pacientům, kteří používali MTX a kteří dosáhli odpovědi PASI ≥ 50 v týdnu 8 a/nebo

12, nebyla dávka dále navyšována. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné PASI skóre 19,7

a výchozí PGA skóre se pohybovalo od „mírného“ (< 1 %) po „středně těžké“ (48 %), „těžké“ (46 %)

až „velmi těžké“ (6 %).

Pacienti, kteří se účastnili celé fáze 2 a fáze 3 psoriatických studií, byli vhodní k tomu, aby byli

zařazeni do otevřené fáze prodloužené studie, v níž byl adalimumab podáván minimálně po dobu

dalších 108 týdnů.

V psoriatických studiích I a II byl primárním cílovým parametrem podíl pacientů, kteří dosáhli

odpovědi PASI 75 v týdnu 16 od výchozího stavu (viz tabulky 11 a 12).

Tabulka 11. Studie Ps I (REVEAL) – výsledky účinnosti za 16 týdnů

Placebo

N = 398

n (%)

Adalimumab 40 mg každý

druhý týden

N = 814

n (%)

≥ PASI 75

26 (6,5)

578 (70,9)

PASI 100

3 (0,8)

163 (20,0)

PGA: čistý/minimální

17 (4,3)

506 (62,2)

Procento pacientů, kteří dosáhli PASI 75, bylo vypočteno jako střední průměr hodnot

p < 0,001, adalimumab vs. placebo

Tabulka 12. Studie Ps II (CHAMPION) – výsledky účinnosti za 16 týdnů

Placebo

N = 53

n (%)

MTX

N = 110

n (%)

Adalimumab 40 mg

každý druhý týden

N = 108

n (%)

≥ PASI 75

10 (18,9)

39 (35,5)

86 (79,6)

PASI 100

1 (1,9)

8 (7,3)

18 (16,7)

PGA:

čistý/minimální

6 (11,3)

33 (30,0)

79 (73,1)

p < 0,001, adalimumab vs. placebo

p < 0,001, adalimumab vs. methotrexát

p < 0,01, adalimumab vs. placebo

p < 0,05, adalimumab vs. methotrexát

V psoriatické studii I došlo u 28 % pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 a byli re-randomizováni

na placebo v týdnu 33, ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ (PASI skóre po týdnu 33 a v týdnu 52 nebo

před ním, které vyústilo v odpověď PASI < 50 vzhledem k výchozímu stavu s minimálně 6bodovým

vzestupem PASI skóre vzhledem k týdnu 33), v porovnání s 5 % těch, kteří pokračovali v léčbě

adalimumabem, p < 0,001. Z pacientů, u kterých došlo ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ po re-

randomizaci na placebo a kteří byli zařazeni do otevřené prodloužené fáze studie, došlo u 38 %

pacientů (25 z 66) k opětovnému návratu odpovědi PASI 75 po 12 týdnech léčby a u 55 % pacientů

(36 z 66) po 24 týdnech léčby.

Celkem 233 pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 v týdnu 16 a v týdnu 33, pokračovalo v léčbě

adalimumabem po dobu 52 týdnů v psoriatické studii I a postoupilo do otevřené prodloužené fáze

studie. Po dalších 108 týdnech otevřené fáze léčby (celkem 160 týdnů) dosáhlo 74,7 % z těchto

pacientů PASI 75 a 59 % z nich dosáhlo PGA čisté nebo minimální. V analýzách, v nichž byli všichni

pacienti, kteří ze studie odstoupili z důvodu nežádoucích účinků či nedostatečné účinnosti nebo kteří

vyžadovali navyšování dávky, považováni za neodpovídající na léčbu, bylo u těchto pacientů po

dalších 108 týdnech otevřené fáze léčby (celkem 160 týdnů) dosaženo PASI 75 a PGA čisté nebo

minimální celkem u 69,9 % v případě PASI 75 a 55,7 % u PGA.

Celkem 347 na léčbu stabilně odpovídajících pacientů se účastnilo otevřené fáze studie, ve které byl

adalimumab vysazen a opětovně nasazen. V průběhu období po vysazení se symptomy psoriázy

vrátily po čase zpět s průměrnou dobou návratu (pokles v PGA na „středně těžké“ nebo horší)

přibližně 5 měsíců. U žádného z těchto pacientů nedošlo k rebound fenoménu po dobu vysazení léčby.

Celkem 76,5 % pacientů (218 z 285), kteří přešli do fáze znovunasazení adalimumabu, mělo po

16 týdnech léčby PGA „čistý“ nebo „minimální“, bez ohledu na to, zda se u nich v průběhu období,

kdy byl lék vysazen, objevil relaps (u 69,1 % [123 z 178] se objevil relaps a 88,8 % [95 ze 107] bylo

v tomto období bez relapsu). V průběhu doby po znovunasazení léčby byl pozorován podobný

bezpečnostní profil jako v období před vysazením léčby.

Významné zlepšení v týdnu 16 oproti výchozímu stavu v porovnání s léčbou placebem (studie I a II)

a MTX (studie II) bylo prokázáno v DLQI (Dermatology Life Quality Index). Ve studii I došlo také

k významnému zlepšení fyzické a mentální části celkového skóre SF-36 v porovnání s placebem.

V otevřené prodloužené studii u pacientů, u nichž byla z důvodu odpovědi PASI pod 50 % dávka

zvýšena ze 40 mg každý druhý týden na 40 mg týdně, dosáhlo opětovného návratu odpovědi PASI 75

celkem 26,4 % pacientů (92 z 349) v týdnu 12 a 37,8 % (132 z 349) v týdnu 24.

Psoriatická studie III (REACH) porovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu oproti placebu

u 72 pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou ložiskovou psoriázou a psoriázou rukou a/nebo

chodidel. Pacienti dostávali úvodní dávku 80 mg adalimumabu, následovanou dávkou 40 mg každý

druhý týden (počínaje prvním týdnem po úvodní dávce), nebo placebo po dobu 16 týdnů. V 16. týdnu

dosáhl statisticky významně větší podíl pacientů, kteří byli léčeni adalimumabem, PGA odpovědi

„čisté“ nebo „téměř čisté“ na rukou a/nebo chodidlech v porovnání s pacienty léčenými placebem

(30,6 % resp. 4,3 % [P = 0,014]).

Psoriatická studie IV porovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu oproti placebu u 217 dospělých

pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou nehtů. Pacienti dostávali úvodní dávku 80 mg

adalimumabu následovanou dávkou 40 mg každý druhý týden (počínaje prvním týdnem po úvodní

dávce), nebo placebo po dobu 26 týdnů, následované otevřenou fází léčby adalimumabem po

následujících 26 týdnů. Hodnocení psoriázy nehtů zahrnovalo „Modified Nail Psoriasis Severity

Index“ (mNAPSI), „Physician´s Global Assessment of Fingernail Psoriasis“ (PGA-F) a „Nail Psoriasis

Severity Index“ (NAPSI) (viz tabulka 13). Léčba adalimumabem byla prospěšná u pacientů

s psoriázou nehtů s různým rozsahem postižení kůže (BSA ≥ 10 % (60 % pacientů) a BSA < 10 %

a ≥ 5 % (40 % pacientů)).

Tabulka 13. Výsledky účinnosti v týdnech 16, 26 a 52 u psoriatické studie IV

Cílový parametr

Týden 16

Placebem kontrolovaná

Týden 26

Placebem kontrolovaná

Týden 52

Otevřená

Placebo

N = 108

Adalimumab

40 mg každý

druhý týden

N = 109

Placebo

N = 108

Adalimumab

40 mg každý

druhý týden

N = 109

Adalimumab

40 mg každý

druhý týden

N = 80

mNAPSI 75 (%)

26,0

46,6

65,0

PGA-F

čistý/minimální

2stupňové

zlepšení (%)

29,7

48,9

61,3

Procentuální

změna v celkovém

NAPSI nehtů (%)

-7,8

-44,2

-11,5

-56,2

-72,2

p < 0,001, adalimumab vs. placebo

U pacientů léčených adalimumabem bylo prokázáno statisticky významné zlepšení v týdnu 26 ve

srovnání s placebem v DLQI.

Crohnova choroba u dospělých pacientů

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla ověřena u více než 1 500 pacientů se středně těžkou až

těžkou aktivní Crohnovou chorobou (index aktivity Crohnovy choroby (CDAI) ≥ 220 a ≤ 450)

v randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. Bylo povoleno současné

podávání konstantních dávek aminosylicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulačních léků,

přičemž 80 % pacientů pokračovalo v užívání nejméně jednoho z těchto léků.

Indukce klinické remise (definovaná jako CDAI < 150) byla hodnocena ve dvou studiích, studii CD I

(CLASSIC I) a studii CD II (GAIN). Ve studii CD I bylo 299 pacientů dosud neléčených TNF-

antagonisty randomizováno do jedné ze čtyř terapeutických skupin; pacienti užívající placebo

v týdnech 0 a 2, používající adalimumab v dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2, nebo 80 mg

v týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2, případně 40 mg v týdnu 0 a 20 mg týdnu 2. Ve studii CD II bylo

325 pacientů, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi či k rozvoji intolerance na infliximab,

randomizováno do skupin, kdy používali buď adalimumab v dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg

v týdnu 2, nebo placebo v týdnech 0 a 2. Primárně na léčbu neodpovídající pacienti byli ze studií

vyřazeni, a proto nebyli dále hodnoceni.

Přetrvávání klinické remise bylo hodnoceno ve studii CD III (CHARM). V nezaslepené fázi studie

CD III používalo 854 pacientů dávku 80 mg v týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2. V týdnu 4 byli pacienti

randomizováni do skupin, kdy používali buď 40 mg každý druhý týden, 40 mg každý týden nebo

placebo při celkové délce trvání studie 56 týdnů. Pacienti s klinickou odpovědí na léčbu v týdnu 4

(pokles CDAI ≥ 70) byli stratifikováni a hodnoceni odděleně od těch, kteří v týdnu 4 klinické

odpovědi nedosáhli. Snižování dávek kortikosteroidů bylo povoleno po týdnu 8.

Indukce remise a četnost odpovědí ve studiích CD I a CD II uvádí tabulka 14.

Tabulka 14. Indukce klinické remise a odpovědí (procento pacientů)

Studie CD I: pacienti dosud neléčení

infliximabem

Studie CD II: pacienti dříve

léčení infliximabem

Placeb

o

N = 74

Adalimumab

80/40 mg

N = 75

Adalimumab

160/80 mg

N = 76

Placebo

N = 166

Adalimumab

160/80 mg

N = 159

Týden 4

Klinická remise

12 %

24 %

36 %*

21 %*

Klinická

odpověď

(CR-100)

24 %

37 %

49 %**

25 %

38 %**

Všechny hodnoty p slouží k párovému srovnání hodnot pro adalimumab versus placebo

p < 0,001

** p < 0,01

U obou úvodních dávkovacích schémat, u 160/80 mg i u 80/40 mg, byly v období do týdne 8

pozorovány podobné počty remisí, nežádoucí účinky byly častěji pozorovány ve skupině se

160/80 mg.

Ve studii CD III dosáhlo v týdnu 4 58 % pacientů (499 z 854) klinické odpovědi a byli zařazeni do

primárního hodnocení. Z těchto pacientů, jež v týdnu 4 dosáhli klinické odpovědi na léčbu, bylo 48 %

už dříve vystaveno antagonistům TNF. Doba trvání remise a počty odpovídajících pacientů jsou

uvedeny v tabulce 15. Výsledky klinické odpovědi zůstávaly konstantní bez ohledu na předchozí

expozici TNF antagonistům.

Počet hospitalizací a chirurgických zákroků, spojených s tímto onemocněním, byl v týdnu 56

statisticky signifikantně snížen u pacientů používajících adalimumab v porovnání s placebem.

Tabulka 15. Přetrvávání klinické remise a odpovědi (procento pacientů)

Placebo

Adalimumab 40 mg

každý druhý týden

Adalimumab 40 mg

týdně

Týden 26

N = 170

N = 172

N = 157

Klinická remise

17 %

40 %*

47 %*

Klinická odpověď (CR-100)

27 %

52 %*

52 %*

Pacienti v remisi bez

užívání steroidů po dobu

3 % (2 z 66)

19 % (11 z 58)**

15 % (11 ze 74)**

Placebo

Adalimumab 40 mg

každý druhý týden

Adalimumab 40 mg

týdně

≥ 90 dní

Týden 56

N = 170

N = 172

N = 157

Klinická remise

12 %

36 %*

41 %*

Klinická odpověď (CR-100)

17 %

41 %*

48 %*

Pacienti v remisi bez

užívání steroidů po dobu

≥ 90 dní

5 % (3 z 66)

29 % (17 z 58)*

20 % (15 ze 74)**

p < 0,001 párové srovnání hodnot pro adalimumab versus placebo

** p < 0,02 párové srovnání hodnot pro adalimumab versus placebo

u těch, kteří užívali kortikosteroidy ve výchozí situaci

Z celkového množství pacientů, kteří byli v týdnu 4 bez odpovědi na léčbu, dosáhlo v týdnu 12

odpovědi 43 % pacientů léčených adalimumabem, ve srovnání s 30 % pacientů, jež dostávali placebo.

Tyto výsledky naznačují, že někteří pacienti, kteří nedosáhli odpovědi v týdnu 4, profitují

z pokračování udržovací léčby do týdne 12. Léčba pokračující po 12 týdnech nevedla k významně více

odpovědím (viz bod 4.2).

117 z 276 pacientů účastnících se studie CD I a 272 ze 777 pacientů účastnících se studií CD II a III

pokračovalo v používání adalimumabu po dobu minimálně 3 let v otevřené fázi studie. 88 z těchto 117

a 189 z těchto 272 pacientů dospělo ke klinické remisi. Klinická odpověď (CR-100) přetrvávala

u 102 pacientů z těchto 117 a u 233 z těchto 272 pacientů.

Kvalita života

Ve studiích CD I a CD II bylo v týdnu 4 u pacientů randomizovaných do skupin používajících

adalimumab v dávce 80/40 mg a 160/80 mg dosaženo, ve srovnání s placebem, úplného skóre ve

specifickém, na chorobu zaměřeném dotazníku IBDQ (inflammatory bowel disease questionnaire),

u studie CD III v týdnech 26 a 56 byly tyto výsledky rovněž pozorovány ve skupině léčené

adalimumabem, v porovnání se skupinou léčenou placebem.

Uveitida u dospělých pacientů

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena u dospělých pacientů s neinfekční intermediální

a zadní uveitidou a panuveitidou, s vyloučením pacientů s izolovanou přední uveitidou, ve dvou

randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (UV I a II). Pacienti

dostávali placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 80 mg, následované 40 mg podávanými jednou za

dva týdny počínaje jeden týden po úvodní dávce. Současné podávání stálé dávky jednoho

nebiologického imunosupresiva bylo povoleno.

Studie UV I hodnotila 217 pacientů s aktivní uveitidou přetrvávající i přes léčbu kortikosteroidy

(perorální prednison v dávce 10 až 60 mg/den). Všichni pacienti dostávali při vstupu do studie

dvoutýdenní standardizovanou dávku prednisonu 60 mg/den. Tato dávka se pak podle závazného

harmonogramu snižovala, přičemž do týdne 15 byly kortikosteroidy zcela vysazeny.

Studie UV II hodnotila 226 pacientů s neaktivní uveitidou vyžadující ke kontrole onemocnění výchozí

chronickou terapii kortikosteroidy (perorální prednison v dávce 10 až 35 mg/den). Tato dávka se pak

podle závazného harmonogramu snižovala, přičemž do týdne 19 byly kortikosteroidy zcela vysazeny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byla „doba do selhání léčby“. Selhání léčby

bylo definováno vícesložkovým výstupem založeným na zánětlivých chorioretinálních a/nebo

zánětlivých retinálních vaskulárních lézích, počtu buněk v přední komoře (AC), stupni zákalu ve

sklivci (VH) a nejlepší korigované zrakové ostrosti (BCVA).

Pacienti, kteří dokončili účast ve studiích UV I a UV II, byli vhodní pro zařazení do nekontrolovaného

dlouhodobého prodloužení s původně plánovaným trváním 78 týdnů. Pacientům bylo povoleno

pokračovat s hodnoceným léčivem déle než 78 týdnů, až do doby, kdy k adalimumabu přístup.

Klinická odpověď

Výsledky z obou studií prokázaly statisticky významné snížení rizika selhání léčby u pacientů

léčených adalimumabem v porovnání s pacienty dostávajícími placebo (viz tabulka 16). Obě studie

prokázaly časný a setrvalý účinek adalimumabu na četnost selhání léčby v porovnání s placebem (viz

obrázek 1).

Tabulka 16. Doba do selhání léčby ve studiích UV I a UV II

Analýza

Léčba

N

Selhání

N (%)

Střední

doba do

selhání

(měsíce)

HR

a

CI 95 %

pro HR

a

P hodnota

b

Doba do selhání léčby v týdnu 6 nebo později ve studii UV I

Primární analýza (ITT)

Placebo

84 (78,5)

Adalimumab

60 (54,5)

0,50

0,36, 0,70

< 0,001

Doba do selhání léčby v týdnu 2 nebo později ve studii UV II

Primární analýza (ITT)

Placebo

61 (55,0)

Adalimumab

45 (39,1)

0,57

0,39, 0,84

0,004

Poznámka: selhání léčby v týdnu 6 nebo později (studie UV I) nebo v týdnu 2 či později (studie UV II) bylo

počítáno jako příhoda. Ukončení studie z důvodů jiných, než kvůli selhání léčby bylo zaznamenáno v době

ukončení.

HR adalimumabu vs. placebo z regrese poměrných rizik s faktorem, jako je léčba.

2stranná hodnota P z log rank testu.

NE = nehodnotitelný. K příhodě došlo u méně než poloviny rizikových subjektů.

Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do selhání léčby v týdnu 6 nebo později

(studie UV I) nebo v týdnu 2 nebo později (studie UV II)

ČETNOST SELHÁNÍ LÉČBY (%)

ČAS (MĚSÍCE)

Léčba

Placebo

Adalimumab

Studie UV I

Poznámka: P# = placebo (počet příhod/počet v riziku); A# = adalimumab (počet příhod/počet v riziku).

Ve studii UV I byly pozorovány statisticky významné rozdíly ve prospěch adalimumabu v porovnání

s placebem u každého důvodu selhání léčby. Ve studii UV II byly pozorovány statisticky významné

rozdíly jen u zrakové ostrosti, ostatní komponenty selhání léčby byly numericky rozdílné ve prospěch

adalimumabu.

Ze 424 subjektů zařazených do nekontrolovaného dlouhodobého prodloužení studií UV I a UV II bylo

60 subjektů považováno za nezpůsobilé (např. porušení protokolu nebo výskyt sekundárních

komplikací diabetické retinopatie, v důsledku operace katarakty nebo vitrektomie) a bylo vyřazeno

z primární analýzy účinnosti. Z 364 zbývajících pacientů pokračovalo 269 hodnotitelných pacientů

(74 %) v otevřené léčbě adalimumabem do 78. týdne. Na základě sledování pozorovaných dat bylo

216 (80,43 %) pacientů v klidu (bez aktivních zánětlivých lézí, stupeň AC buněk ≤ 0,5+, VH stupeň

≤ 0,5+) při současně podávané dávce steroidů ≤ 7,5 mg denně a 178 (66,2 %) pacientů bylo

v klidovém stavu bez podávání steroidů. BCVA se buď zlepšila, nebo udržela (zhoršení o < 5 písmen)

u 88,4 % očí v týdnu 78. Údaje po 78. týdnu byly s těmito výsledky konzistentní, ale počet pacientů

byl nižší. Z pacientů, kteří předčasně ukončili studii, ji 18 % ukončilo z důvodu nežádoucích příhod

a 8 % v důsledku nedostatečné odpovědi na léčbu adalimumabem.

Kvalita života

Pacienty hlášené výsledky zahrnující zrakové funkce byly hodnoceny v obou klinických studiích za

pomoci NEI VFQ-25. Adalimumab měl početně lepší výsledky ve většině podskóre, přičemž ve studii

UV I byl statisticky významný střední rozdíl zaznamenán všeobecně u zraku, bolesti oka, vidění na

blízko, duševního zdraví a celkového skóre, a ve studii UV II všeobecně u zraku a duševního zdraví.

Početně nebylo zlepšení zraku vlivem adalimumabu ve studii UV I pozorováno u barevného vidění

a ve studii UV II u barevného vidění, periferního vidění a vidění na blízko.

Imunogenita

Během léčby adalimumabem se mohou vytvořit protilátky proti adalimumabu. Tvorba protilátek proti

adalimumabu je spojena se zvýšenou clearance a sníženou účinností adalimumabu. Mezi přítomností

protilátek proti adalimumabu a výskytem nežádoucích účinků neexistuje žádná zjevná korelace.

ČETNOST SELHÁNÍ LÉČBY (%)

Studie UV II

ČAS (MĚSÍCE)

Léčba

Placebo

Adalimumab

Pediatrická populace

Juvenilní idiopatická artritida (JIA)

Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida (pJIA)

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena ve dvou studiích (pJIA I a pJIA II) u dětí

s aktivní polyartikulární nebo polyartikulárním průběhem juvenilní idiopatické artritidy, které trpěly

různými typy výskytu JIA (nejčastěji revmatoidní faktor negativní nebo pozitivní polyartritida

a rozšířená oligoartritida).

pJIA I

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě

zaslepené studii paralelních skupin u 171 dětí (ve věku 4 až 17 let) s polyartikulární JIA. V otevřené

úvodní fázi (OL LI, open-label lead in phase) studie byli pacienti rozděleni do dvou skupin, na

pacienty léčené MTX (methotrexátem) a pacienty neléčené MTX. Pacienti ve skupině neléčené MTX

byli buď dosud neléčení, nebo jim byl MTX vysazen alespoň dva týdny před zahájením léčby

hodnoceným přípravkem. Pacienti zůstali na stabilních dávkách nesteroidních protizánětlivých

přípravků (NSAID) a/nebo prednisonu (≤ 0,2 mg /kg/den nebo při maximu 10 mg/den). V OL LI fázi

dostávali všichni pacienti dávku 24 mg/m

až do maximální dávky 40 mg adalimumabu jednou za dva

týdny po dobu 16 týdnů. Distribuce pacientů podle věku a dále dle toho, zda dostávali minimální,

střední nebo maximální dávku v průběhu OL LI fáze studie, je znázorněna v tabulce 17.

Tabulka 17. Distribuce pacientů podle věku a dávky adalimumabu podávané v průběhu OL LI

fáze

Skupina dle věku

Počet pacientů ve výchozím stavu

n (%)

Minimální, střední

a maximální dávka

4 až 7 let

31 (18,1)

10, 20 a 25 mg

8 až 12 let

71 (41,5)

20, 25 a 40 mg

13 až 17 let

69 (40,4)

25, 40 a 40 mg

Pacienti, kteří vykazovali v týdnu 16 odpověď v pediatrickém (Ped) ACR 30, byli vhodní

k randomizaci do dvojitě zaslepené (DB) fáze, kdy dostávali buď adalimumab v dávce 24 mg/m

až do

maximální dávky 40 mg, či placebo každý druhý týden po dobu dalších 32 týdnů nebo do doby

vzplanutí onemocnění. Kritéria vzplanutí byla definována jako zhoršení o ≥ 30 % v porovnání

s výchozím stavem u ≥ 3 ze 6 hlavních kritérií pediatrického ACR, přítomnost ≥ 2 aktivních kloubů

a zlepšení o > 30 % u ne více než 1 z 6 kritérií. Po 32 týdnech léčby nebo při vzplanutí onemocnění

byli pacienti vhodní k zařazení do otevřené prodloužené fáze.

Tabulka 18. Odpovědi v Ped ACR 30 ve studii s JIA

Skupina

MTX

Bez MTX

Fáze

OL-LI 16 týdnů

Odpovědi Ped

ACR 30 (n/N)

94,1 % (80/85)

74,4 % (64/86)

Výsledky účinnosti

Dvojitě zaslepených

32 týdnů

Adalimumab/MTX

(N = 38)

Placebo/MTX

(N = 37)

Adalimumab

(N = 30)

Placebo

(N = 28)

Vzplanutí onemocnění

na konci 32 týdnů

(n/N)

36,8 % (14/38)

64,9 % (24/37)

43,3 % (13/30)

71,4 %

(20/28)

Medián doby do

vzplanutí onemocnění

> 32 týdnů

20 týdnů

> 32 týdnů

14 týdnů

Odpovědi Ped ACR 30/50/70 v týdnu 48 byly významně vyšší než ty u pacientů léčených placebem

p = 0,015

p = 0,031

Mezi těmi, kteří dosáhli odpovědi v týdnu 16 (n = 144), byly odpovědi pediatrického ACR v OLE fázi

udržovány na hodnotách 30/50/70/90 po dobu až šesti let u těch pacientů, jež byli léčeni

adalimumabem po celou dobu studie. Krom toho všech 19 subjektů, z nichž 11 bylo při zahájení studie

ve věku 4 až 12 let a 8 ve věku 13 až 17 let, bylo léčeno 6 let nebo déle.

Celkově byli odpovědi obecně lepší a u menšího množství pacientů došlo k vývinu protilátek, pokud

byli léčeni kombinací adalimumabu a MTX ve srovnání s monoterapií adalimumabem. Uvážíme-li

tyto výsledky, doporučuje se, aby byl adalimumab používán v kombinaci s MTX, a v monoterapii jen

u těch pacientů, u nichž není užití MTX vhodné (viz bod 4.2).

pJIA II

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické otevřené studii se 32 dětmi (ve

věku 2 až < 4 roky nebo ve věku 4 roky a více s tělesnou hmotností < 15 kg) se středně těžkou až

těžkou polyartikulární JIA. Pacienti dostávali adalimumab v dávce 24 mg/m

tělesného povrchu (BSA)

až do maximální dávky 20 mg každý druhý týden subkutánní injekcí po dobu nejméně 24 týdnů.

V průběhu studie užívala většina subjektů současně methotrexát a u menšího množství případů bylo

hlášeno užívání kortikosteroidů nebo NSAID.

Z pozorovaných údajů vyplývá, že v týdnu 12 bylo dosaženo odpovědi PedACR 30 u 93,5 % subjektů

a v týdnu 24 bylo této odpovědi dosaženo u 90,0 % subjektů. Poměr subjektů s odpovědí

PedACR 50/70/90 v týdnu 12 byl 90,3 % / 61,3 % / 38,7 % a poměr subjektů s touto odpovědí

v týdnu 24 byl 83,3 % / 73,3 % / 36,7 %. Mezi pacienty, kteří dosáhli odpovědi PedACR 30

v týdnu 24 (n = 27 ze 30 pacientů), přetrvávala v OLE fázi odpověď PedACR 30 u těch, kterým byl

podáván adalimumab po celou dobu studie. Celkově bylo 20 subjektů léčeno po dobu 60 týdnů nebo

déle.

Entezopatická artritida

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě

zaslepené studii u 46 pediatrických pacientů (ve věku 6 až 17 let) se středně těžkou entezopatickou

artritidou. Pacienti byli randomizováni do skupiny dostávající buď 24 mg/m

tělesného povrchu (BSA)

adalimumabu do maximální dávky 40 mg, nebo placebo každý druhý týden po dobu 12 týdnů. Po

dvojitě zaslepeném období následovalo otevřené období (OL), během kterého pacienti dostávali

24 mg/m

BSA adalimumabu do maximální dávky 40 mg každý druhý týden subkutánně až po dobu

do maximálně 192 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla procentuální změna v počtu aktivních

kloubů s artritidou (otok nezpůsoben deformitou nebo klouby s úbytkem pohyblivosti plus bolest

a/nebo citlivost) od počátku do týdne 12, které bylo dosaženo průměrným procentuálním snížením -

62,6 % (střední procentuální změna -88,9 %) u pacientů ve skupině s adalimumabem ve srovnání s -

11,6 % (střední procentuální změna -50,0 %) u pacientů ve skupině s placebem. Zlepšení v počtu

aktivních kloubů s artritidou bylo během OL období do týdne 156 udrženo u 26 z 31 (84 %) pacientů

ve skupině s adalimumabem, kteří setrvávali ve studii. Ačkoli to nebylo statisticky významné,

u většiny pacientů bylo prokázáno klinické zlepšení sekundárních cílových parametrů, jako počet míst

s entesitidou, počet citlivých kloubů (TJC), počet oteklých kloubů (SJC), pediatrická ACR 50

odpověď a pediatrická ACR 70 odpověď.

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů

Účinnost adalimumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii

u 114 pediatrických pacientů ve věku od 4 let s těžkou chronickou ložiskovou psoriázou (definovanou

jako „Physician’s Global Assessment” (PGA) ≥ 4 nebo > 20 % BSA nebo > 10 % BSA s velmi

tenkými lézemi nebo „Psoriasis Area and Severity Index” (PASI) ≥ 20 nebo ≥ 10 s klinicky

relevantním postižením obličeje, genitálií nebo rukou/chodidel), kteří neadekvátně reagovali na lokální

terapii a helioterapii nebo fototerapii.

Pacienti dostávali adalimumab 0,8 mg/kg každý druhý týden (do maximální dávky 40 mg), 0,4 mg/kg

každý druhý týden (do maximální dávky 20 mg) nebo methotrexát 0,1–0,4 mg/kg týdně (do maximální

dávky 25 mg). V týdnu 16 dosáhlo pozitivní odpovědi týkající se účinnosti více pacientů

randomizovaných do skupiny používající adalimumab v dávce 0,8 mg/kg (např. PASI 75) než

pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny používající 0,4 mg/kg každý druhý týden nebo

methotrexát.

Tabulka 19. Výsledky účinnosti v týdnu 16 u ložiskové psoriázy u pediatrických pacientů

MTX

a

N = 37

Adalimumab 0,8 mg/kg každý

druhý týden

N = 38

PASI 75

12 (32,4 %)

22 (57,9 %)

PGA: čistý/minimální

15 (40,5 %)

23 (60,5 %)

MTX = methotrexát

P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX

P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX

Pacienti, kteří dosáhli skóre PASI 75 a PGA čisté nebo minimální, byli z léčby vyřazeni na dobu do

36 týdnů a monitorováni kvůli „ztrátě kontroly nad nemocí“ (tj. zhoršení PGA skóre nejméně

o 2 stupně). Pacientům byl poté znovu nasazen adalimumab 0,8 mg/kg každý druhý týden po dobu

dalších 16 týdnů a odpovědi na léčbu pozorované během opětovné léčby byly podobné jako

v předchozí dvojitě zaslepené fázi: odpověď PASI 75 byla u 78,9 % (15 z 19 subjektů) a PGA čisté

nebo minimální u 52,6 % (10 z 19 subjektů).

V otevřené fázi studie byly odpovědi PASI 75 a PGA čisté nebo minimální udrženy až po dobu dalších

52 týdnů s žádnými novými bezpečnostními nálezy.

Crohnova choroba u pediatrických pacientů

Adalimumab byl hodnocen v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii,

zaměřené na hodnocení účinnosti a bezpečnosti indukční a udržovací léčby s dávkováním v závislosti

na tělesné hmotnosti (< 40 kg nebo ≥ 40 kg) u 192 pediatrických subjektů ve věkovém rozmezí 6 až

17 let (včetně) se středně těžkou až těžkou Crohnovou chorobou (Crohn's Disease, CD), definovanou

pediatrickým indexem aktivity Crohnovy choroby (PCDAI) se skóre > 30. Subjekty musely splňovat

tato kritéria: musela u nich selhat konvenční léčba Crohnovy choroby (včetně kortikosteroidů a/nebo

imunomodulátorů). Dále u nich muselo dojít ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo netolerovaly

infliximab.

Všechny subjekty dostaly v otevřené fázi úvodní dávku v závislosti na jejich výchozí tělesné

hmotnosti: 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2 u subjektů ≥ 40 kg a 80 mg v týdnu 0 a 40 mg

v týdnu 2 u subjektů < 40 kg.

V týdnu 4 byly subjekty randomizovány v poměru 1 : 1 v závislosti na jejich tělesné hmotnosti

v daném čase a byla jim v režimu udržovací léčby podávána buď snížená dávka, nebo dávka

standardní, jak je patrno v tabulce 20.

Tabulka 20. Režim udržovací dávky

Hmotnost pacienta

Snížená dávka

Standardní dávka

< 40 kg

10 mg každý druhý týden

20 mg každý druhý týden

≥ 40 kg

20 mg každý druhý týden

40 mg každý druhý týden

Výsledky hodnocení účinnosti

Primárním cílem studie bylo dosažení klinické remise v týdnu 26, definované jako skóre PCDAI ≤ 10.

Rozsah klinické remise a klinické odpovědi (definované jako snížení skóre PCDAI o minimálně

15 bodů v porovnání s výchozím stavem) je prezentován v tabulce 21. Rozsah míry vysazení

kortikosteroidů nebo imunomodulátorů je prezentován v tabulce 22.

Tabulka 21. Studie u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou – PCDAI klinická remise

a odpověď

Standardní dávka

40/20 mg každý druhý

týden

N = 93

Snížená dávka

20/10 mg každý druhý

týden

N = 95

P hodnota*

Týden 26

Klinická remise

38,7 %

28,4 %

0,075

Klinická odpověď

59,1 %

48,4 %

0,073

Týden 52

Klinická remise

33,3 %

23,2 %

0,100

Klinická odpověď

41,9 %

28,4 %

0,038

* p hodnota pro standardní dávku v porovnání se sníženou dávkou

Tabulka 22. Studie u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou – vysazení kortikosteroidů

nebo imunomodulátorů a remise píštělí

Standardní

dávka

40/20 mg každý

druhý týden

Snížená dávka

20/10 mg každý

druhý týden

P hodnota

1

Vysazení kortikosteroidů

N = 33

N = 38

Týden 26

84,8 %

65,8 %

0,066

Týden 52

69,7 %

60,5 %

0,420

Vysazení imunomodulátorů

2

N = 60

N = 57

Týden 52

30,0 %

29,8 %

0,983

Remise píštělí

3

N = 15

N = 21

Týden 26

46,7 %

38,1 %

0,608

Týden 52

40,0 %

23,8 %

0,303

p hodnota pro standardní dávku v porovnání se sníženou dávkou

Léčba imunosupresivy může být vysazena teprve až v týdnu 26 dle úsudku investigátora, pokud subjekt

splňuje kritéria považovaná za odpověď

Přetrvávání uzavření všech píštělí po dobu 2 po sobě jdoucích vizit, které byly ve výchozím stavu secernující

Bylo pozorováno statisticky významné zvýšení (zlepšení) Body Mass Indexu a rychlosti růstu

v týdnu 26 a 52 v porovnání s výchozím stavem.

Statisticky a klinicky významné zlepšení v parametrech kvality života (včetně IMPACT III)

v porovnání s výchozím stavem bylo také pozorováno v obou terapeutických skupinách.

Sto pacientů (n = 100) ze studie s Crohnovou chorobou u pediatrických pacientů bylo zařazeno do

otevřené dlouhodobé prodloužené fáze studie. Po 5 letech léčby adalimumabem přetrvávala klinická

remise u 74 % (37 z 50) pacientů setrvávajících ve studii a u 92 % (46 z 50) pacientů přetrvávala

klinická odpověď podle PCDAI.

Uveitida u pediatrických pacientů

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené,

kontrolované studii u 90 pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let s neinfekční přední uveitidou

související s JIA, kteří byli refrakterní na nejméně 12týdenní léčbu methotrexátem. Pacienti dostávali

buď placebo nebo 20 mg adalimumabu (pokud měli tělesnou hmotnost < 30 kg) nebo 40 mg

adalimumabu (pokud měli tělesnou hmotnost ≥ 30 kg) každý druhý týden v kombinaci se svou úvodní

dávkou methotrexátu.

Primárním cílovým ukazatelem byla doba do selhání léčby. Kritériem pro stanovení selhání léčby bylo

zhoršení nebo trvalé nezlepšení očního zánětu, částečné zlepšení s rozvojem trvalých očních

komorbidit nebo zhoršení očních komorbidit, nepovolené použití souběžné léčby a přerušení léčby po

delší časové období.

Klinická odpověď

Adalimumab významně prodloužil dobu do selhání léčby v porovnání s placebem (viz obrázek 2,

P < 0,0001 z logrank testu). Medián doby do selhání léčby byl 24,1 týdnů u pacientů s placebem,

zatímco medián doby do selhání léčby nebylo možné odhadnout u pacientů léčených adalimumabem,

protože léčba selhala u méně než poloviny těchto pacientů. Adalimumab významně snížil riziko

selhání léčby o 75 % v porovnání s placebem, jak je uvedeno podle hodnoty poměru rizik (HR = 0,25

[95% CI: 0,12; 0,49]).

Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do selhání léčby ve studii u pediatrických

pacientů s uveitidou

Poznámka: P = placebo (počet v riziku); H = adalimumab (počet v riziku).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Po podání dávky 24 mg/m

(maximální dávka 40 mg) subkutánně každý druhý týden u pacientů

s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou (JIA) ve věku 4 až 17 let byly průměrné nejnižší

sérové koncentrace adalimumabu v ustáleném stavu (hodnoty naměřené v době od týdne 20 do

týdne 48) 5,6 ± 5,6 µg/ml (102 % CV) při používání adalimumabu bez současného podávání

methotrexátu a 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7 % CV) při použití současně s methotrexátem.

U pacientů s polyartikulární JIA ve věku 2 až < 4 roky nebo ve věku 4 roky a starší s tělesnou

hmotností < 15 kg, léčených adalimumabem v dávce 24 mg/m

, byly průměrné nejnižší sérové

koncentrace adalimumabu v ustáleném stavu 6,0 ± 6,1 µg/ml (101 % CV) u těch pacientů, kteří

používali adalimumab bez methotrexátu, a 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2 % CV) u těch, kteří současně užívali

methotrexát.

Po podání dávky 24 mg/m

(maximální dávka 40 mg) subkutánně každý druhý týden pacientům

s entezopatickou artritidou ve věku 6 až 17 let byly průměrné nejnižší sérové koncentrace (hodnoty

naměřené v týdnu 24) adalimumabu v ustáleném stavu 8,8 ± 6,6 µg/ml při podávání adalimumabu bez

současného podávání methotrexátu a 11,8 ± 4,3 µg/ml při současném podávání methotrexátu.

Po podání dávky 0,8 mg/kg (maximální dávka 40 mg) subkutánně každý druhý týden pediatrickým

pacientům s chronickou ložiskovou psoriázou byla průměrná nejnižší ± SD koncentrace adalimumabu

v ustáleném stavu přibližně 7,4 ± 5,8 µg/ml (79 % CV).

U pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou Crohnovou chorobou v otevřené fázi studie byly

úvodní dávky adalimumabu v týdnech 0 a 2 buď 160/80 mg, nebo 80/40 mg, v závislosti na tělesné

hmotnosti, přičemž hranicí byla hmotnost 40 kg. V týdnu 4 byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1

a dostávali v pokračovací léčbě buď standardní dávku (40/20 mg každý druhý týden), nebo sníženou

dávku (20/10 mg každý druhý týden) v závislosti na jejich tělesné hmotnosti. Průměrné nejnižší (±SD)

sérové koncentrace adalimumabu, kterých dosáhli pacienti v týdnu 4, byly 15,7 ± 6,6 μg/ml u pacientů

≥ 40 kg (160/80 mg) a 10,6 ± 6,1 μg/ml u pacientů < 40 kg (80/40 mg).

U pacientů, kteří setrvávali na léčbě tak, jak byli randomizováni, byly průměrné nejnižší (±SD)

koncentrace adalimumabu v týdnu 52 9,5 ± 5,6 μg/ml u skupiny, která používala standardní dávku,

a 3,5 ± 2,2 μg/ml u skupiny, která používala sníženou dávku. Průměrné nejnižší koncentrace

adalimumabu se udržely u těch pacientů, u nichž se s podáváním adalimumabu každý druhý týden

pokračovalo 52 týdnů. U pacientů, u kterých byla dávka zvýšena z podávání každý druhý týden na

jednou týdně, byly průměrné (±SD) sérové koncentrace adalimumabu v týdnu 52 15,3 ± 11,4 μg/ml

(40/20 mg, jednou týdně) a 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, jednou týdně).

Expozice adalimumabu u pediatrických pacientů s uveitidou byla predikována pomocí populačního

farmakokinetického modelování a simulace na základě farmakokinetiky se zkříženou indikací

u dalších pediatrických pacientů (psoriáza u dětí, juvenilní idiopatická artritida, Crohnova nemoc

u dětí a entezopatická artritida). Nejsou dostupné žádné klinické údaje o použití úvodní dávky u dětí

ve věku < 6 let. Předpokládané expozice ukazují, že bez methotrexátu může úvodní dávka vést

k počátečnímu zvýšení systémové expozice.

Vztah expozice-odpověď u pediatrické populace

Na základě dat z klinické studie u pacientů s JIA (pJIA a ERA) byl stanoven vztah expozice-odpověď

mezi plazmatickými koncentracemi a PedACR 50 odpovědí. Zjevná plazmatická koncentrace

adalimumabu, která vede k poloviční maximální pravděpodobnosti PedACR 50 odpovědi (EC50), byla

3 μg/ml (95% CI: 1–6 μg/ml).

Vztah expozice-odpověď mezi koncentrací adalimumabu a účinností u pediatrických pacientů se

závažnou chronickou ložiskovou psoriázou byl stanoven pro PASI 75 a PGA jasný nebo minimální,

v uvedeném pořadí. PASI 75 a PGA jasný nebo minimální se zvyšoval se zvyšujícími se

koncentracemi adalimumabu s podobnou zjevnou EC50 přibližně 4,5 μg/ml (95% CI 0,4–47,6 a 1,9–

10,5, v uvedeném pořadí).

Dospělí

Po jednorázovém subkutánním podání dávky 40 mg byla absorpce a distribuce adalimumabu pomalá

a vrcholové sérové koncentrace byly dosaženy zhruba za 5 dní po jeho podání. Průměrná biologická

dostupnost adalimumabu se odhaduje na 64 %, a to na základě výsledků ze tří studií s podáním

jednorázové dávky 40 mg subkutánně. Po jednorázových intravenózních dávkách v rozmezí 0,25–

10 mg/kg byly koncentrace léku úměrné podané dávce. Po dávkách 0,5 mg/kg (cca 40 mg) se

clearance pohybovala mezi 11–15 ml/hod, distribuční objem (Vss) se pohyboval mezi 5–6 l

a průměrný terminální poločas byl přibližně 2 týdny. Koncentrace adalimumabu v synoviální tekutině

u několika pacientů s revmatoidní artritidou se pohybovala v rozmezí 31–96 % sérové koncentrace

léku.

Po subkutánním podání adalimumabu v dávce 40 mg jednou za dva týdny u dospělých pacientů

s revmatoidní artritidou (RA) byly průměrné ustálené minimální koncentrace přibližně 5 μg/ml (bez

současného podávání methotrexátu) a 8 až 9 μg/ml (se současně podávaným methotrexátem),

v uvedeném pořadí. Minimální sérové hladiny adalimumabu při ustáleném stavu se zvýšily zhruba

úměrně dávce po podání subkutánní dávky 20, 40 a 80 mg jednou za dva týdny a každý týden.

U dospělých pacientů s psoriázou byla průměrná minimální koncentrace při ustáleném stavu 5 μg/ml

během monoterapie adalimumabem v dávce 40 mg jednou za dva týdny.

Při použití úvodní dávky 80 mg adalimumabu v týdnu 0, následované dávkou 40 mg adalimumabu

v týdnu 2, bylo u pacientů s Crohnovou chorobou během indukční fáze léčby dosaženo nejnižších

sérových koncentrací adalimumabu přibližně 5,5 µg/ml. Při úvodní dávce 160 mg adalimumabu

v týdnu 0, následované dávkou 80 mg adalimumabu v týdnu 2, došlo v průběhu indukční fáze léčby

k dosažení nejnižších sérových koncentrací adalimumabu přibližně 12 µg/ml. U pacientů s Crohnovou

chorobou, kteří dostávali udržovací dávku adalimumabu 40 mg každý druhý týden, byly pozorovány

průměrné nejnižší ustálené hladiny přibližně 7 µg/ml.

U dospělých pacientů s uveitidou, jimž byla podána úvodní dávka 80 mg adalimumabu v týdnu 0,

následovaná dávkou 40 mg adalimumabu každý druhý týden počínaje týdnem 1, byly zjištěny střední

hladiny v ustáleném stavu přibližně 8 až 10 μg/ml.

Populační farmakokinetické a farmakokineticko/farmakodynamické modelování a simulace

předpověděly srovnatelné expozice a účinnost adalimumabu u pacientů léčených dávkou 80 mg

jednou za dva týdny při srovnání s dávkou 40 mg jednou týdně (včetně dospělých pacientů s RA, HS,

UC, CD nebo psoriázou, dospívajících pacientů s HS a pediatrických pacientů ≥ 40 kg s CD).

Eliminace

Populační farmakokinetické analýzy s údaji od více než 1 300 pacientů s RA zjistily trend směrem

k vyšší zdánlivé clearance adalimumabu s rostoucí tělesnou váhou. Po úpravě váhových rozdílů,

pohlaví a věku byl zřejmý minimální efekt na clearance adalimumabu. Koncentrace volného

adalimumabu v séru (nevázaného na protilátky proti adalimumabu, AAA) byly nižší u pacientů

s detekovanými protilátkami proti adalimumabu.

Porucha funkce jater nebo ledvin

Použití adalimumabu nebylo hodnoceno u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě studií toxicity po jednorázovém podání, toxicity po opakovaném

podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studii u opic makaka jávského (Macaca fascicularis), kterým byly podávány dávky adalimumabu 0,

30 a 100 mg/kg (9–17 opic ve skupině) sledující embryofetální toxicitu a perinatální vývoj, nebyl

zjištěn žádný faktor naznačující poškození plodů. Ani studie karcinogenity, ani standardní hodnocení

toxického vlivu na fertilitu a studie postnatální toxicity s adalimumabem nebyly prováděny, protože

neexistuje vhodný model pro protilátky s omezenou zkříženou reaktivitou na TNF hlodavců a na

rozvoj neutralizačních protilátek u hlodavců.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Histidin

Monohydrát histidin-hydrochloridu

Sacharóza

Dihydrát dinatrium-edetátu

Methionin

Polysorbát 80

Voda pro injekci

6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými

léčivými přípravky.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční

stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Jednotlivé předplněné injekční stříkačky přípravku Amsparity mohou být uchovávány při teplotě do

maximálně 30 °C po dobu až 30 dní. Injekční stříkačka musí být chráněna před světlem

a znehodnocena, pokud není použita v průběhu těchto 30 dní.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Amsparity 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce na jedno použití (injekční stříkačka

ze skla třídy I), která dále obsahuje píst (bromobutylová pryž), jehlu a kryt jehly (termoplastický

elastomer).

Balení:

2 předplněné injekční stříkačky (0,4 ml sterilního roztoku) se 2 tampóny napuštěnými

alkoholem, každá předplněná injekční stříkačka je zabalena v blistru.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brusel

Belgie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/19/1415/001

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. února 2020

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací

o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Amsparity 40 mg/0,8 ml injekční roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční jednorázová lahvička o objemu 0,8 ml obsahuje adalimumabum 40 mg.

Adalimumabum je rekombinantní lidská monoklonální protilátka produkovaná ovariálními buňkami

čínských křečíků.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce)

Čirý, bezbarvý až velmi světle hnědý roztok.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Juvenilní idiopatická artritida

Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida

Přípravek Amsparity je indikován, v kombinaci s methotrexátem, k léčbě aktivní polyartikulární

juvenilní idiopatické artritidy u pacientů od 2 let, u kterých odpověď na léčbu jedním nebo více

chorobu modifikujícími antirevmatiky (DMARDs) nebyla dostatečná. Při nesnášenlivosti

methotrexátu nebo v případě, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není vhodné, může být

přípravek Amsparity podáván samostatně (účinnost při monoterapii viz bod 5.1). Adalimumab nebyl

hodnocen u pacientů mladších 2 let.

Entezopatická artritida

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě aktivní entezopatické artritidy u pacientů ve věku od 6 let,

u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na konvenční léčbu nebo u nichž léčba nebyla tolerována

(viz bod 5.1).

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě těžké chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od

4 let věku, u kterých odpověď na lokální terapii a fototerapie nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto

léčbu vhodnými kandidáty.

Hidradenitis suppurativa u dospívajících

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní hidradenitis suppurativa (HS)

(acne inversa) u dospívajících od 12 let při nedostatečné odpovědi na jinou konvenční systémovou

léčbu HS (viz body 5.1 a 5.2).

Crohnova choroba u pediatrických pacientů

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní Crohnovy choroby

u pediatrických pacientů (od 6 let věku), u kterých odpověď na konvenční léčbu včetně primární

nutriční léčby a kortikosteroidů a/nebo imunosupresiv nebyla dostatečná nebo kteří ji netolerují nebo

je u nich tato léčba kontraindikována.

Ulcerózní kolitida u pediatrických pacientů

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní ulcerózní kolitidy

u pediatrických pacientů (od 6 let věku), u kterých odpověď na předchozí konvenční léčbu včetně

kortikosteroidů a/nebo 6-merkaptopurinu (6-MP) nebo azathioprinu (AZA) nebyla dostatečná, nebo

kteří ji netolerují nebo je u nich tato léčba kontraindikována.

Uveitida u pediatrických pacientů

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě chronické neinfekční přední uveitidy u pediatrických

pacientů ve věku od 2 let, u kterých odpověď na konvenční léčbu nebyla dostatečná nebo kteří ji

netolerují nebo u nichž tato léčba není vhodná.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Amsparity má být zahájena a sledována odborným lékařem se zkušenostmi

v diagnostice a léčbě těch typů onemocnění, pro něž je přípravek Amsparity indikován. Oftalmologům

se doporučuje terapii přípravkem Amsparity před jejím zahájením zkonzultovat s příslušným

odborným lékařem (viz bod 4.4). Pacienti léčení přípravkem Amsparity musí být vybaveni Kartou

pacienta.

Pacienti si po absolvování adekvátního školení injekční techniky mohou přípravek Amsparity

aplikovat sami, jestliže jejich lékař rozhodne, že je to vhodné, a je-li zajištěn podle potřeby lékařský

dohled.

Během léčby přípravkem Amsparity je třeba optimalizovat dávky ostatních současně užívaných léčiv

(např. kortikosteroidů a/nebo imunomodulačních léků).

Dávkování

Pediatrická populace

Juvenilní idiopatická artritida

Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida od 2 let

Doporučená dávka přípravku Amsparity pro pacienty s polyartikulární juvenilní idiopatickou

artritidou, ve věku od 2 let, vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 1). Přípravek Amsparity se podává

jednou za dva týdny subkutánní injekcí.

Tabulka 1. Dávka přípravku Amsparity u pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou

artritidou

Hmotnost pacienta

Režim dávkování

10 kg až < 30 kg

20 mg jednou za dva týdny

≥ 30 kg

40 mg jednou za dva týdny

Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 12 týdnů léčby.

Pokračování v léčbě je nutno pečlivě zvážit u těch pacientů, u kterých nedošlo během této doby

k odpovědi.

Použití adalimumabu v této indikaci u pacientů mladších než 2 roky není relevantní.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Entezopatická artritida

Doporučená dávka přípravku Amsparity u pacientů s entezopatickou artritidou ve věku od 6 let

vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 2). Přípravek Amsparity se podává jednou za dva týdny

subkutánní injekcí.

Tabulka 2. Dávka přípravku Amsparity u pacientů s entezopatickou artritidou

Hmotnost pacienta

Režim dávkování

15 kg až < 30 kg

20 mg jednou za dva týdny

≥ 30 kg

40 mg jednou za dva týdny

Adalimumab nebyl hodnocen u pacientů s entezopatickou artritidou mladších než 6 let.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů

Doporučená dávka přípravku Amsparity u pacientů s ložiskovou psoriázou ve věku od 4 do 17 let

vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 3). Přípravek Amsparity se podává subkutánní injekcí.

Tabulka 3. Dávka přípravku Amsparity u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou

Hmotnost pacienta

Režim dávkování

15 kg až < 30 kg

Úvodní dávka 20 mg s následným podáváním

20 mg jednou za dva týdny od jednoho týdne po

úvodní dávce

≥ 30 kg

Úvodní dávka 40 mg s následným podáváním

40 mg jednou za dva týdny od jednoho týdne po

úvodní dávce

Pokračování terapie déle než 16 týdnů by mělo být pečlivě zváženo u pacientů, kteří během této doby

na léčbu neodpovídají.

Je-li léčba přípravkem Amsparity indikována opětovně, měl by být dodržen výše uvedený postup

dávkování a trvání léčby.

Bezpečnost adalimumabu u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou byla hodnocena průměrně

13 měsíců.

Použití adalimumabu v této indikaci u dětí mladších než 4 roky není relevantní.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Hidradenitis suppurativa u dospívajících (od 12 let s tělesnou hmotností nejméně 30 kg)

U dospívajících pacientů s HS nejsou provedeny žádné klinické studie u adalimumabu.

Dávkování adalimumabu u těchto pacientů bylo stanoveno na základě farmakokinetického modelování

a simulace (viz bod 5.2).

Doporučená dávka přípravku Amsparity je 80 mg v týdnu 0 následovaná dávkou 40 mg podávanou

každý druhý týden od týdne 1 ve formě subkutánní injekce.

U dospívajících pacientů s nedostatečnou odpovědí na dávku 40 mg přípravku Amsparity podávanou

každé dva týdny může být zváženo zvýšení dávkování na 40 mg jednou týdně nebo 80 mg jednou za

dva týdny.

Je-li to nutné, léčba antibiotiky může během léčby přípravkem Amsparity pokračovat. Pacientům se

během léčby přípravkem Amsparity doporučuje provádět denně lokální antiseptické ošetření na

místech s HS lézemi.

Pokračování léčby nad 12 týdnů by mělo být pečlivě zváženo u pacientů, u kterých během tohoto

období nedošlo k žádnému zlepšení.

Pokud je třeba léčbu přerušit, může být léčba přípravkem Amsparity podle potřeby znovu zahájena.

Přínos a rizika nepřetržité dlouhodobé léčby mají být pravidelně přehodnocovány (viz data

u dospělých v bodě 5.1).

Použití adalimumabu v této indikaci u dětí mladších než 12 let není relevantní.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Crohnova choroba u pediatrických pacientů

Doporučená dávka přípravku Amsparity u pacientů s Crohnovou chorobou ve věku od 6 do 17 let

vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 4). Přípravek Amsparity se podává subkutánní injekcí.

Tabulka 4. Dávka přípravku Amsparity u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou

Hmotnost

pacienta

Indukční dávka

Udržovací dávka

od týdne 4

< 40 kg

40 mg v týdnu 0 a 20 mg v týdnu 2

V případě, že je nutná rychlejší odpověď s vědomím, že riziko

nežádoucích účinků může být vyšší při použití vyšší indukční

dávky, může být použita následující dávka:

80 mg v týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2

20 mg jednou za

dva týdny

≥ 40 kg

80 mg v týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2

V případě, že je nutná rychlejší odpověď s vědomím, že riziko

nežádoucích účinků může být vyšší při použití vyšší indukční

dávky, může být použita následující dávka:

40 mg jednou za

dva týdny

160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2

Pacienti s nedostatečnou odpovědí mohou mít přínos ze zvýšení dávkování:

< 40 kg: 20 mg týdně

≥ 40 kg: 40 mg týdně nebo 80 mg jednou za dva týdny

Pokračování v léčbě je třeba pečlivě zvážit u pacientů, u nichž se nerozvine odpověď na léčbu do

12. týdne.

Použití adalimumabu v této indikaci u dětí mladších než 6 let není relevantní.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Ulcerózní kolitida u pediatrických pacientů

Doporučená dávka přípravku Amsparity u pacientů ve věku od 6 do 17 let s ulcerózní kolitidou

vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 5). Přípravek Amsparity se podává subkutánní injekcí.

Tabulka 5. Dávka přípravku Amsparity u pediatrických pacientů s ulcerózní kolitidou

Hmotnost

pacienta

Indukční dávka

Udržovací dávka

od týdne 4*

< 40 kg

80 mg v týdnu 0 (podáno jako dvě injekce 40 mg v jeden

den) a

40 mg v týdnu 2 (podáno jako jedna injekce 40 mg)

40 mg jednou za

dva týdny

≥ 40 kg

160 mg v týdnu 0 (podáno jako čtyři injekce 40 mg v jeden

den, nebo dvě injekce 40 mg denně ve dvou po sobě jdoucích

dnech) a

80 mg v týdnu 2 (podáno jako dvě injekce 40 mg v jeden

den)

80 mg jednou za

dva týdny

Pediatričtí pacienti, kteří dosáhnou věku 18 let během podávání přípravku Amsparity, mají pokračovat

v předepsané udržovací dávce.

U pacientů, u kterých se během 8 týdnů léčby neobjeví známky odpovědi, je třeba pečlivě zvážit

pokračování v další léčbě.

Použití adalimumabu u dětí mladších než 6 let není v této indikaci relevantní.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Uveitida u pediatrických pacientů

Doporučená dávka přípravku Amsparity u pediatrických pacientů s uveitidou od 2 let vychází z tělesné

hmotnosti (tabulka 6). Přípravek Amsparity se podává subkutánní injekcí.

U pediatrických pacientů s uveitidou nejsou k dispozici žádné zkušenosti s léčbou adalimumabem bez

současné léčby methotrexátem.

Tabulka 6. Dávka přípravku Amsparity u pediatrických pacientů s uveitidou

Hmotnost pacienta

Režim dávkování

< 30 kg

20 mg jednou za dva týdny v kombinaci

s methotrexátem

≥ 30 kg

40 mg jednou za dva týdny v kombinaci

s methotrexátem

Při zahájení léčby přípravkem Amsparity může být podána úvodní dávka 40 mg pacientům s tělesnou

hmotností < 30 kg nebo 80 mg pacientům s tělesnou hmotností ≥ 30 kg jeden týden před zahájením

udržovací léčby. Nejsou dostupné žádné klinické údaje o použití úvodní dávky přípravku Amsparity

u dětí ve věku < 6 let (viz bod 5.2).

Použití adalimumabu v této indikaci u dětí mladších než 2 roky není relevantní.

Je doporučeno, aby byl každý rok vyhodnocen poměr přínosu a rizika pokračování dlouhodobé léčby

(viz bod 5.1).

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Porucha funkce jater a/nebo ledvin

Adalimumab nebyl hodnocen u této populace pacientů. Nelze učinit žádná doporučení ohledně

dávkování.

Způsob podání

Přípravek Amsparity se podává subkutánní injekcí. Podrobný návod k použití je uveden v příbalové

informaci.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a typech balení.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Aktivní tuberkulóza nebo jiné závažné infekce, jako jsou sepse a oportunní infekce (viz bod 4.4).

Středně těžké až těžké srdeční selhání (NYHA třída III/IV) (viz bod 4.4).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název

podaného přípravku a číslo šarže.

Infekce

Pacienti užívající TNF-antagonisty jsou více náchylní k závažným infekcím. Riziko rozvoje infekcí

může stoupat při porušené funkci plic. Pacienti musí být proto pečlivě sledováni z hlediska výskytu

infekcí včetně tuberkulózy, a to před léčbou, během léčby i po ukončení léčby přípravkem Amsparity.

Vzhledem k tomu, že eliminace adalimumabu z organismu může trvat až čtyři měsíce, sledování musí

trvat po celou tuto dobu.

Léčba přípravkem Amsparity nesmí být zahájena u pacientů s aktivní infekcí včetně chronické nebo

lokalizované infekce do té doby, než jsou tyto infekce terapeuticky zvládnuty. U pacientů, kteří přišli

do styku s tuberkulózou, a pacientů, kteří cestovali do oblastí s vysokým rizikem výskytu tuberkulózy

nebo endemických mykóz, jako například histoplasmóza, kokcidiomykóza nebo blastomykóza, by měl

být zvážen poměr rizika a přínosu léčby přípravkem Amsparity ještě před zahájením léčby (viz Jiné

oportunní infekce).

Pacienti, u nichž dojde během léčby přípravkem Amsparity k rozvoji nové infekce, musí být pečlivě

sledováni a podstoupit kompletní diagnostické vyšetření. Pokud u pacienta dojde k rozvoji nové

závažné infekce nebo sepse, podávání přípravku Amsparity se přeruší a je nutno zahájit vhodnou

antimikrobiální či antifungální léčbu do doby, než je infekce terapeuticky zvládnuta. Lékaři musí být

opatrní při zvažování léčby přípravkem Amsparity u pacientů s anamnézou recidivující infekce nebo

u pacientů, jejichž celkový zdravotní stav k infekcím predisponuje, včetně těch, kteří současně užívají

imunosupresivní medikaci.

Závažné infekce

U pacientů užívajících adalimumab byly hlášeny závažné infekce, včetně sepse způsobené bakteriemi,

mykobakteriemi, invazivními plísněmi, parazity, viry, či jiné oportunní infekce jako například

listerióza, legionelóza a pneumocystóza.

Jiné závažné infekce pozorované v klinických studiích zahrnují pneumonii, pyelonefritis, septickou

arthritis a septikémii. V souvislosti s těmito infekcemi byly hlášeny případy hospitalizace i úmrtí.

Tuberkulóza

U pacientů léčených adalimumabem byly hlášeny případy tuberkulózy, včetně reaktivace i nového

vzniku infekce. Hlášení zahrnovala jak pulmonální, tak i extrapulmonální (tj. diseminovanou)

tuberkulózu.

Před zahájením léčby přípravkem Amsparity musí být všichni pacienti vyšetřeni na přítomnost aktivní

či inaktivní („latentní“) tuberkulózy. Toto vyšetření má spočívat v podrobném posouzení osobní

anamnézy pacienta cílené na výskyt tuberkulózy v minulosti či na možné dřívější kontakty s osobami

s aktivní tuberkulózou a na dřívější a/nebo současnou imunosupresivní léčbu. U všech pacientů musí

být provedena příslušná skríningová vyšetření (tj. kožní tuberkulinový test a RTG vyšetření hrudníku),

přičemž se lze řídit místními doporučeními. Doporučuje se, aby provedení těchto testů a jejich

výsledky byly zaznamenány v Kartě pacienta. Předepisujícím lékařům připomínáme riziko falešně

negativních výsledků kožního tuberkulinového testu, a to zejména u těžce nemocných nebo pacientů

se sníženou imunitní odpovědí.

Léčba přípravkem Amsparity nesmí být zahájena u pacientů s aktivní tuberkulózou (viz bod 4.3).

Ve všech níže popsaných situacích by měl být velmi pečlivě posouzen poměr přínosu a rizika léčby.

Jestliže existuje podezření na latentní tuberkulózu, je třeba konzultovat lékaře, jenž má zkušenosti

s léčbou tuberkulózy.

V případě diagnózy latentní tuberkulózy musí být odpovídající profylaktická antituberkulózní léčba

započata ještě před zahájením léčby přípravkem Amsparity a musí být v souladu s místními

doporučeními.

Profylaktickou antituberkulózní terapii je třeba zvážit před zahájením léčby přípravkem Amsparity

také u pacientů, u kterých se, i přes negativní testy na tuberkulózu, vyskytují závažné nebo významné

rizikové faktory pro její rozvoj nebo mají dřívější anamnézu latentní či aktivní tuberkulózy a není jisté,

že byli adekvátně léčeni.

U pacientů léčených adalimumabem se i přes profylaktickou léčbu tuberkulózy objevily případy

reaktivace tuberkulózy. U některých pacientů, kteří byli v minulosti úspěšně léčeni na aktivní

tuberkulózu, se během léčby adalimumabem znovu rozvinula tuberkulóza.

Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékaře, pokud se objeví během léčby přípravkem Amsparity

nebo po jejím ukončení příznaky suspektní pro tuberkulózu (např. přetrvávající kašel, vyčerpání či

váhový úbytek, mírně zvýšená teplota, malátnost).

Jiné oportunní infekce

U pacientů užívajících adalimumab byly hlášeny oportunní infekce, včetně invazivních fungálních

infekcí. Tyto infekce nebyly u pacientů užívajících TNF-antagonisty vždy rozpoznány, což mělo za

následek opožděné nasazení vhodné léčby a v některých případech vedlo až k úmrtí.

U pacientů, u nichž se rozvinou známky a příznaky, jako jsou horečka, malátnost, úbytek hmotnosti,

pocení, kašel, dyspnoe a/nebo plicní infiltráty či jiné závažné systémové onemocnění s nebo bez

doprovodného šoku, je třeba pomýšlet na možnost invazivní plísňové infekce; používání přípravku

Amsparity by mělo být ihned přerušeno. Diagnóza onemocnění a zahájení empirické antifungální

terapie u těchto pacientů by mělo být učiněno po konzultaci s lékařem, který má zkušenost s léčbou

pacientů s invazivními plísňovými infekcemi.

Reaktivace hepatitidy B

Reaktivace viru hepatitidy B se objevila u pacientů, užívajících TNF-antagonisty včetně adalimumabu,

kteří jsou chronickými nositeli tohoto viru (HbsAg pozitivní). Některé z případů byly fatální. Pacienti

by měli být vyšetřeni na přítomnost HBV infekce ještě před započetím léčby přípravkem Amsparity.

Pacienty s pozitivním testem na infekci hepatitidy B je doporučeno konzultovat s lékařem, který má

zkušenosti s léčbou hepatitidy B.

Nositelé HBV, kteří vyžadují léčbu přípravkem Amsparity, musí být v průběhu léčby a několik dalších

měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni z hlediska výskytu známek či projevů aktivní HBV

infekce. Adekvátní údaje o profylaktické antivirové léčbě nositelů HBV souběžně s léčbou

antagonistou TNF, nejsou k dispozici. U pacientů, u kterých dojde k reaktivaci HBV, musí být

přípravek Amsparity vysazen a je třeba zahájit účinnou antivirovou terapii a další podpůrnou léčbu.

Neurologické příhody

V souvislosti s podáváním antagonistů TNF včetně adalimumabu se vzácně vyskytly případy nového

vzniku nebo exacerbace klinických symptomů a/nebo radiografického průkazu demyelinizačního

onemocnění centrálního nervového systému, včetně roztroušené sklerózy a optické neuritidy

a demyelinizačního onemocnění periferního nervového systému, včetně Guillain-Barré syndromu.

Předepisující lékaři by měli s opatrností zvážit použití přípravku Amsparity u pacientů

s preexistujícími nebo v nedávné době vzniklými demyelinizačními poruchami centrálního nebo

periferního nervového systému; pokud se některá z uvedených poruch objeví, je třeba zvážit vysazení

přípravku Amsparity. Je známo, že existuje spojení mezi intermediální uveitidou a demyelinizačními

poruchami centrálního nervového systému. U pacientů s neinfekční intermediální uveitidou je třeba

před zahájením terapie přípravkem Amsparity a pravidelně během léčby provádět neurologické

vyšetření k posouzení preexistujících nebo vyvíjejících se demyelinizačních poruch centrálního

nervového systému.

Alergické reakce

Při podávání adalimumabu v klinických studiích byly závažné alergické reakce, spojené s jeho

podáním, pozorovány pouze vzácně. V klinických studiích s adalimumabem se občas vyskytly

nezávažné alergické reakce. Hlášení z praxe uvádějí výskyt závažných alergických reakcí, včetně

anafylaxe, po podání adalimumabu. Pokud se objeví anafylaktická reakce nebo jiná závažná alergická

reakce, musí být ihned ukončeno podávání přípravku Amsparity a zahájená příslušná léčba.

Imunosuprese

Ve studii u 64 pacientů s revmatoidní artritidou, kteří byli léčeni adalimumabem, nebylo prokázáno

snížení hypersenzitivity opožděného typu, snížení hladin imunoglobulinů nebo změna v počtu

efektorových T, B a NK buněk, monocytů/makrofágů a neutrofilů.

Maligní onemocnění a lymfoproliferativní poruchy

V kontrolovaných částech klinických studií s antagonisty TNF bylo u pacientů léčených antagonisty

TNF pozorováno v porovnání s kontrolní skupinou pacientů více případů malignit včetně lymfomů.

Jejich výskyt byl však vzácný. V postmarketingovém období byly u pacientů léčených

TNF-antagonisty hlášeny případy leukémie. U pacientů s revmatoidní artritidou s dlouhodobým

vysoce aktivním zánětlivým onemocněním existuje zvýšené riziko vzniku lymfomu a leukémie, což

komplikuje odhad rizika. Podle současného stavu znalostí nelze u pacientů léčených antagonisty TNF

vyloučit možné riziko rozvoje lymfomů, leukémie a jiných maligních onemocnění.

V postmarketingovém období byly u dětí, adolescentů a mladých dospělých (do 22 let) užívajících

TNF-blokátory (zahájení léčby v ≤ 18 letech věku), včetně adalimumabu, hlášeny malignity, z nichž

některé byly fatální. Přibližně polovina případů byly lymfomy. Jiné případy představovaly různé druhy

malignit a zahrnovaly vzácné malignity, které jsou obvykle spojeny s imunosupresí. Riziko rozvoje

malignit u dětí a adolescentů léčených TNF-blokátory nelze vyloučit.

Z postmarketingové praxe u pacientů léčených adalimumabem byly hlášeny vzácné případy

hepatosplenického T-buněčného lymfomu. Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu se vyznačuje

velmi agresívním průběhem onemocnění a je obvykle fatální. Některé z těchto T-buněčných lymfomů,

spojované s adalimumabem, se vyskytly u mladých pacientů léčených současně azathioprinem nebo

6-merkaptopurinem pro zánětlivé střevní onemocnění. Možné riziko kombinace azathioprinu nebo

6-merkaptopurinu a adalimumabu je třeba pečlivě zvážit. Riziko rozvoje hepatosplenického

T-buněčného lymfomu nelze u pacientů léčených přípravkem Amsparity vyloučit (viz bod 4.8).

Nebyly provedeny žádné studie u pacientů s anamnézou maligního onemocnění nebo v případech, kde

by léčba adalimumabem dále pokračovala i u pacientů, u kterých došlo k rozvoji maligního

onemocnění. Je proto zapotřebí ještě větší opatrnost při úvaze o léčbě adalimumabem u těchto

pacientů (viz bod 4.8).

Všechny pacienty, zvláště pacienty s anamnézou rozsáhlé imunosupresivní léčby nebo pacienty

s psoriázou, kteří byli v minulosti léčeni PUVA, je třeba vyšetřit na přítomnost nemelanomového

kožního karcinomu ještě před a během léčby přípravkem Amsparity. U pacientů užívajících

TNF-antagonisty, včetně adalimumabu, byl také hlášen výskyt melanomu a karcinomu z Merkelových

buněk (viz bod 4.8).

Ve výzkumné klinické studii, hodnotící užívání jiného antagonisty TNF, infliximabu, u pacientů se

středně těžkou až těžkou chronickou obstrukční chorobou plicní (CHOPN), bylo u pacientů léčených

infliximabem pozorováno více malignit, převážně plic, hlavy a krku v porovnání s kontrolní skupinou

pacientů. Všichni pacienti byli těžcí kuřáci. Z tohoto důvodu je zapotřebí opatrnosti při užívání

jakéhokoli TNF-antagonisty u pacientů s CHOPN, stejně jako u pacientů s vyšším rizikem vzniku

malignit v důsledku jejich těžkého kuřáctví.

Podle současných údajů není známo, zda léčba adalimumabem ovlivňuje riziko vzniku dysplázie nebo

kolorektálního karcinomu. Všichni pacienti s ulcerózní kolitidou, u nichž existuje riziko pro vznik

dysplázie nebo kolorektálního karcinomu (např. pacienti s dlouhotrvající ulcerózní kolitidou nebo

primární sklerotizující cholangitidou), u kterých se v minulosti vyskytla dysplázie nebo kolorektální

karcinom, by měli být vyšetřeni na možný rozvoj dysplázie nebo kolorektálního karcinomu ještě před

zahájením léčby a dále v pravidelných intervalech v jejím průběhu. Toto vyšetření má, v souladu

s místními požadavky, zahrnovat kolonoskopii a biopsii.

Hematologické reakce

Při užívání antagonistů TNF byly vzácně hlášeny případy pancytopenie včetně aplastické anémie.

U adalimumabu byly hlášeny nežádoucí příhody v oblasti hematologického systému, včetně

medicínsky významné cytopenie (např. trombocytopenie, leukopenie). Všem pacientům je nutné

doporučit, aby ihned vyhledali lékařskou pomoc, pokud se při léčbě přípravkem Amsparity vyvinou

příznaky a projevy podezřelé z krevní dyskrasie (např. přetrvávající horečka, hematomy, krvácení,

bledost). U pacientů s potvrzenými významnými hematologickými abnormalitami je nutné zvážit

vysazení léčby přípravkem Amsparity.

Očkování

Obdobná protilátková odpověď na standardní 23složkovou pneumokokovou vakcínu a třísložkovou

virovou vakcínu proti chřipce byla pozorována ve studii s 226 dospělými subjekty s revmatoidní

artritidou, které byly léčeny adalimumabem nebo placebem. Nejsou dostupné žádné údaje týkající se

sekundárního přenosu infekce v důsledku živé vakcíny u pacientů léčených adalimumabem.

Doporučuje se, aby pediatričtí pacienti absolvovali, pokud možno všechna doporučená očkování

v souladu se současnými vakcinačními směrnicemi ještě před zahájením léčby adalimumabem.

Pacienti léčení adalimumabem mohou být souběžně očkováni, s výjimkou očkování živými

vakcínami. Podávání živých vakcín (např. BCG vakcín) kojencům, které byly in utero adalimumabu

vystaveny, se nedoporučuje po dobu 5 měsíců po poslední injekci adalimumabu, kterou matka

v průběhu těhotenství dostala.

Městnavé srdeční selhání

V klinické studii s jiným antagonistou TNF bylo pozorováno zhoršení městnavého srdečního selhání

a zvýšení mortality na městnavé srdeční selhání. Případy zhoršení městnavého srdečního selhání byly

rovněž popsány u pacientů léčených adalimumabem. U pacientů s mírným srdečním selháním

(třída I/II podle NYHA) se musí přípravek Amsparity podávat s opatrností. Přípravek Amsparity je

kontraindikován u středně těžkého až těžkého srdečního selhání (viz bod 4.3). U pacientů, u kterých

dojde k rozvoji nebo zhoršení příznaků městnavého srdečního selhání, musí být léčba přípravkem

Amsparity ukončena.

Autoimunitní procesy

Léčba přípravkem Amsparity může vést ke tvorbě autoimunitních protilátek. Dopad dlouhodobé léčby

adalimumabem na rozvoj autoimunitních onemocnění není znám. Jestliže se u pacienta v souvislosti

s léčbou přípravkem Amsparity vyvinou symptomy, svědčící pro lupus-like syndrom a má-li pozitivní

protilátky proti dvoušroubovici DNA, pak u něj léčba přípravkem Amsparity nesmí dále pokračovat

(viz bod 4.8).

Současné podávání biologických DMARDs nebo antagonistů TNF

V klinických studiích sledujících současné podávání anakinry a dalšího antagonisty TNF –

etanerceptu, byly pozorovány závažné infekce, přičemž nebyl zjištěn žádný další klinický přínos

v porovnání s monoterapií etanerceptem. Vzhledem k původu nežádoucích účinků pozorovaných při

kombinované léčbě etanerceptem a anakinrou se mohou vyskytnout obdobné toxické projevy při

podávání kombinace anakinry a jiných antagonistů TNF. Proto se nedoporučuje používat kombinaci

adalimumabu a anakinry (viz bod 4.5).

Současné používání adalimumabu spolu s jinými biologickými DMARDs (např. anakinra a abatacept)

nebo jinými antagonisty TNF se nedoporučuje na základě možného zvýšení rizika infekcí včetně

závažných infekcí, ale i možných farmakologických interakcí (viz bod 4.5).

Chirurgické výkony

U pacientů léčených adalimumabem existují jen omezené zkušenosti týkající se bezpečnosti přípravku

v souvislosti s chirurgickými výkony. Při plánování chirurgického výkonu je třeba vzít v úvahu dlouhý

biologický poločas adalimumabu. Pacient, u kterého je nutná operace během léčby přípravkem

Amsparity, musí být pečlivě sledován z hlediska vzniku infekcí a musí být provedena příslušná

opatření. Existují jen omezené zkušenosti týkající se bezpečnosti u pacientů podstupujících

artroplastiku během léčby adalimumabem.

Obstrukce tenkého střeva

Selhání odpovědi na léčbu u Crohnovy choroby může signalizovat výskyt fixované fibrotické

striktury, která si může vyžádat chirurgickou léčbu. Dostupné údaje naznačují, že adalimumab

nezhoršuje ani nezpůsobuje striktury.

Starší pacienti

Frekvence závažných infekcí u pacientů ve věku nad 65 let (3,7 %), léčených adalimumabem, byla

vyšší než u pacientů ve věku do 65 let (1,5 %). Některé z těchto infekcí bylyfatální. Při léčbě starších

pacientů je zapotřebí věnovat obzvláštní pozornost riziku vzniku infekcí.

Pediatrická populace

Viz Očkování výše.

Pomocná látka se známými účinky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na dávku 0,8 ml, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Adalimumab byl hodnocen u pacientů s revmatoidní artritidou, polyartikulární juvenilní idiopatickou

artritidou a psoriatickou artritidou, u kterých byl adalimumab podáván v monoterapii nebo

v kombinaci s methotrexátem. Při podávání adalimumabu v kombinaci s methotrexátem byla

v porovnání s monoterapií tvorba protilátek nižší. Podávání adalimumabu bez methotrexátu vedlo ke

zvýšené tvorbě protilátek, zvýšené clearance a snížené účinnosti adalimumabu (viz bod 5.1).

Kombinovat přípravek Amsparity s anakinrou se nedoporučuje (viz bod 4.4 „Současné podávání

biologických DMARDs nebo antagonistů TNF“).

Kombinovat přípravek Amsparity s abataceptem se nedoporučuje (viz bod 4.4 „Současné podávání

biologických DMARDs nebo antagonistů TNF“).

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají zvážit použití vhodné antikoncepce k prevenci těhotenství a pokračovat

v jejím užívání po dobu nejméně pěti měsíců po posledním podání přípravku Amsparity.

Těhotenství

Z velkého počtu přibližně 2 100 prospektivně sledovaných těhotenství vedoucích k porodům živých

dětí u žen léčených adalimumabem, z nichž více než 1 500 bylo léčeno v 1. trimestru, nevyplývá

zvýšené riziko vrozených malformací u novorozence.

Do prospektivního kohortového registru bylo zařazeno 257 žen s revmatoidní artritidou (RA) nebo

Crohnovou chorobou (CD) léčených adalimumabem alespoň během prvního trimestru a 120 žen s RA

nebo CD neléčených adalimumabem. Primárním cílovým parametrem byla prevalence vrozených vad.

Míra výskytu těhotenství ukončených porodem alespoň jednoho živého dítěte s významnou vrozenou

vadou byla 6/69 (8,7 %) u žen léčených adalimumabem s RA a 5/74 (6,8 %) u neléčených žen s RA

(neupravená OR 1,31, 95% CI 0,38–4,52) a 16/152 (10,5 %) u žen léčených adalimumabem s CD

a 3/32 (9,4 %) u neléčených žen s CD (neupravená OR 1,14, 95% CI 0,31–4,16). Upravená OR

(vypočtená pro rozdíly při výchozím stavu) byla 1,10 (95% CI 0,45–2,73) s kombinací RA a CD. Mezi

sekundárními cílovými parametry (spontánní potraty, menší vrozené vady, předčasný porod, porod

s vážnými nebo oportunními infekcemi) nebyly hlášeny žádné výrazné rozdíly mezi ženami léčenými

adalimumabem a neléčenými ženami, a zároveň nebyly hlášeny žádné porody mrtvého plodu nebo

maligní stavy. Interpretace údajů může být ovlivněna metodologickými limity studie, včetně malé

velikosti sledovaného souboru pacientek a nerandomizovaného designu studie.

Ve vývojové toxikologické studii prováděné na opicích nebyly zjištěny známky toxicity u matek,

embryotoxicity či teratogenity. Preklinická data o účinku adalimumabu na postnatální toxicitu nejsou

k dispozici (viz bod 5.3).

Adalimumab podávaný v těhotenství může vzhledem k inhibici TNFα ovlivnit normální

imunologickou odpověď u novorozenců. Adalimumab má být užíván během těhotenství pouze tehdy,

pokud je to nezbytně nutné.

Adalimumab může přecházet přes placentu do séra dětí narozených matkám, které byly v těhotenství

adalimumabem léčeny. V důsledku toho mohou být tyto děti náchylnější k infekcím. Podávání živých

vakcín (např. BCG vakcín) kojencům, které byly in utero adalimumabu vystaveny, se nedoporučuje po

dobu 5 měsíců po poslední injekci adalimumabu, kterou matka v průběhu těhotenství dostala.

Kojení

Z omezených (limitovaných) informací v publikované literatuře vyplývá, že adalimumab je vylučován

do mateřského mléka ve velmi nízkých koncentracích s přítomností adalimumabu v mateřském mléce

v koncentracích od 0,1 % do 1 % sérové hladiny matky. Při perorálním podávání proteinů

imunoglobulinu G probíhá jejich proteolýza ve střevech a jejich biologická dostupnost je nízká. Žádné

účinky na kojeného novorozence/dítě se neočekávají. Proto lze přípravek Amsparity během kojení

podávat.

Fertilita

Preklinické studie zaměřené na vliv adalimumabu na fertilitu nejsou k dispozici.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Adalimumab může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po použití přípravku

Amsparity se může objevit vertigo a zrakové poruchy (viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Adalimumab byl hodnocen u 9 506 pacientů v kontrolovaných a otevřených pivotních studiích po

dobu až 60 měsíců nebo déle. Tyto studie zahrnovaly pacienty s revmatoidní artritidou s krátkým

a dlouhým trváním, pacienty s juvenilní idiopatickou artritidou (polyartikulární juvenilní idiopatickou

artritidou a entezopatickou artritidou), stejně jako pacienty s axiální spondylartritidou (ankylozující

spondylitidou a axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu AS), psoriatickou artritidou,

pacienty s Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou, psoriázou, pacienty s hidradenitis suppurativa

a uveitidou. Pivotní kontrolované studie zahrnovaly 6 089 pacientů léčených adalimumabem

a 3 801 pacientů, kteří v kontrolovaném období studií dostávali placebo nebo aktivní srovnávací lék.

Podíl pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu pro nežádoucí účinky ve dvojitě zaslepené kontrolované

části klíčových studií, byl 5,9 % pacientů léčených adalimumabem a 5,4 % u pacientů užívajících

kontrolní léčbu.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce (jako jsou nasofaryngitida, infekce horních

dýchacích cest a sinusitida), reakce v místě injekčního vpichu (erytém, svědění, krvácení, bolest nebo

otoky), bolesti hlavy a muskuloskeletální bolest.

U adalimumabu byly hlášeny závažné nežádoucí účinky. TNF antagonisté, jako například

adalimumab, ovlivňují imunitní systém a jejich užití může ovlivňovat schopnost obranyschopnosti

organismu vůči infekci a rakovinnému bujení. U adalimumabu byly také hlášeny fatální a život

ohrožující infekce (včetně sepse, oportunních infekcí a TBC), HBV reaktivace a různé malignity

(včetně leukémie, lymfomů a hepatosplenického T-buněčného lymfomu).

Byly také hlášeny závažné hematologické, neurologické a autoimunní reakce. Tyto zahrnují vzácně se

vyskytující případy pancytopenie, aplastické anémie, centrálních a periferních demyelinizačních

příhod, případy lupus erythematodes a stavů podobných lupusu a Stevens-Johnsonův syndrom.

Pediatrická populace

Obecně byly nežádoucí účinky u pediatrických pacientů, pokud jde o typ a četnost výskytu, podobné

těm, které byly pozorovány u dospělých pacientů.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující výčet nežádoucích účinků je založen na zkušenosti z klinických studií a z období

postmarketingu, účinky jsou seřazeny podle orgánových systémů a frekvence výskytu v tabulce 7 níže:

velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 do < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 do < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000

do < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí

účinky řazeny podle klesající závažnosti. Jsou zde zahrnuty účinky, které se, napříč jednotlivými

indikacemi, vyskytovaly s nejvyšší frekvencí. Hvězdička (*) se ve sloupci tříd orgánových systémů

vyskytuje tehdy, pokud lze další informace nalézt na jiných místech textu, v bodech 4.3, 4.4 a 4.8.

Tabulka 7. Nežádoucí účinky

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Infekce a infestace*

Velmi časté

Infekce dýchacích cest

(včetně infekce

dolních a horních cest

dýchacích, pneumonie,

sinusitidy, faryngitidy,

nazofaryngitidy

a pneumonie vyvolané

herpetickými viry)

Časté

Systémové infekce

(včetně sepse,

kandidózy a chřipky),

střevní infekce (včetně

virové

gastroenteritidy),

infekce kůže

a měkkých tkání

(včetně paronychia,

celulitidy, impetiga,

nekrotizující fasciitidy

a herpes zoster),

ušní infekce,

orální infekce (včetně

herpes simplex,

orálního herpes

a zubních infekcí),

infekce reprodukčního

systému (včetně

vulvovaginální

mykotické infekce),

infekce močových cest

(včetně

pyelonefritidy),

plísňové infekce,

kloubní infekce

Méně časté

Neurologické infekce

(včetně virové

meningitidy),

oportunní infekce

a tuberkulóza (včetně

kokcidiomykózy,

histoplasmózy

a infekcí způsobených

mycobacterium avium

complex),

bakteriální infekce,

oční infekce,

divertikulitida

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené

(zahrnující cysty a polypy)*

Časté

Karcinom kůže vyjma

melanomu (včetně

bazocelulárního a

dlaždicobuněčného

karcinomu),

benigní neoplázie

Méně časté

Lymfom**,

novotvary solidních

orgánů (včetně

karcinomu prsu, plicní

neoplázie a neoplázie

štítné žlázy),

melanom**

Vzácné

Leukémie

Není známo

Hepatosplenický T-

buněčný lymfom

karcinom

z Merkelových buněk

(neuroendokrinní

karcinom kůže)

Kaposiho sarkom

Poruchy krve a lymfatického systému*

Velmi časté

Leukopenie (včetně

neutropenie

a agranulocytózy),

anémie

Časté

Leukocytóza,

trombocytopenie

Méně časté

Idiopatická

trombocytopenická

purpura

Vzácné

Pancytopenie

Poruchy imunitního systému*

Časté

Hypersenzitivita,

alergie (včetně sezónní

alergie)

Méně časté

Sarkoidóza

vaskulitida

Vzácné

Anafylaxe

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

Zvýšení lipidů

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Časté

Hypokalemie,

zvýšení kyseliny

močové,

abnormální hladina

sodíku v krvi,

hypokalcemie,

hyperglykemie,

hypofosfatemie,

dehydratace

Psychiatrické poruchy

Časté

Alterace nálady

(včetně deprese),

úzkost,

nespavost

Poruchy nervového systému*

Velmi časté

Bolesti hlavy

Časté

Parestezie (včetně

hypestezie),

migréna,

útlak nervových

kořenů

Méně časté

Cévní mozková

příhoda

třes,

neuropatie

Vzácné

Roztroušená skleróza,

demyelinizační

poruchy (např. optická

neuritida, Guillain-

Barré syndrom)

Poruchy oka

Časté

Poruchy zraku,

konjunktivitida,

blefaritida,

otoky oka

Méně časté

Diplopie

Poruchy ucha a labyrintu

Časté

Vertigo

Méně časté

Ztráta sluchu,

tinitus

Srdeční poruchy*

Časté

Tachykardie

Méně časté

Infarkt myokardu

arytmie,

městnavé srdeční

selhání

Vzácné

Srdeční zástava

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Cévní poruchy

Časté

Hypertenze,

záchvaty zrudnutí,

hematomy

Méně časté

Aneurysma aorty,

cévní arteriální okluze,

tromboflebitida

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy*

Časté

Astma,

dyspnoe,

kašel

Méně časté

Plicní embolie

intersticiální plicní

choroba,

chronická obstrukční

plicní nemoc,

pneumonitida,

pleurální výpotek

Vzácné

Plicní fibróza

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Bolesti břicha,

nauzea a zvracení

Časté

Krvácení z GI traktu,

dyspepsie,

gastroesofageální

refluxní choroba,

sicca syndrom

Méně časté

Pankreatitida,

dysfagie,

edém obličeje

Vzácné

Perforace střeva

Poruchy jater a žlučových cest*

Velmi časté

Zvýšení jaterních

enzymů

Méně časté

Steatóza jater,

cholecystitida

a cholelithiáza,

zvýšení bilirubinu

Vzácné

Hepatitida,

reaktivace

hepatitidy B

autoimunitní

hepatitida

Není známo

Selhání jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Vyrážka (včetně

exfoliativní vyrážky)

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Časté

Nový výskyt nebo

zhoršení psoriázy

(včetně palmoplantární

pustulózní psoriázy)

urtikarie,

tvorba modřin (včetně

purpury),

dermatitida (včetně

ekzému),

onychoklázie,

hyperhidróza,

alopecie

pruritus

Méně časté

Noční pocení,

zjizvení

Vzácné

Erythema multiforme

Stevens-Johnsonův

syndrom

angioedém

kožní vaskulitida

lichenoidní kožní

reakce

Není známo

Zhoršení příznaků

dermatomyozitidy

Poruchy svalové a kosterní soustavy

a pojivové tkáně

Velmi časté

Muskuloskeletální

bolesti

Časté

Svalové spasmy

(včetně zvýšení

kreatinfosfokinázy

v krvi)

Méně časté

Rhabdomyolýza,

systémový lupus

erythematodes

Vzácné

Lupus-like sydrom

Poruchy ledvin a močových cest

Časté

Poškození ledvin,

hematurie

Méně časté

Nokturie

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté

Erektilní dysfunkce

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace*

Velmi časté

Reakce v místě

injekčního vpichu

(včetně erytému

v místě vpichu injekce)

Časté

Bolesti na hrudi,

edém,

pyrexie

Méně časté

Záněty

Vyšetření*

Časté

Poruchy koagulace

a krvácení (včetně

prodloužení

aktivovaného

parciálního

tromboplastinového

času),

pozitivní test

autoprotilátek (včetně

protilátek proti

dvoušroubovici DNA),

zvýšení

laktátdehydrogenázy

v krvi

Není známo

Zvýšení tělesné

hmotnosti

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Časté

Poruchy hojení

* další informace lze nalézt na jiných místech textu, v bodech 4.3, 4.4 a 4.8

** včetně otevřené fáze prodloužených studií

včetně údajů ze spontánního hlášení

Průměrná změna tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty se v případě adalimumabu pohybovala od 0,3 do 1,0

kg v indikacích pro dospělé v porovnání s (mínus) -0,4 kg až 0,4 kg v případě placeba během léčby po dobu 4–6

měsíců. Zvýšení tělesné hmotnosti o 5–6 kg bylo pozorováno rovněž v dlouhodobých prodloužených studiích,

které nezahrnovaly kontrolní skupinu, s průměrnou expozicí přípravku přibližně 1–2 roky, zejména u pacientů s

Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou. Mechanismus tohoto účinku není jasný, mohl by však souviset s

protizánětlivým účinkem adalimumabu.

Hidradenitis suppurativa

Bezpečnostní profil u pacientů s hidradenitis suppurativa léčených adalimumabem jednou týdně byl

v souladu se známým bezpečnostním profilem adalimumabu.

Uveitida

Bezpečnostní profil u pacientů s uveitidou léčených adalimumabem jednou za dva týdny byl v souladu

se známým bezpečnostním profilem adalimumabu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce v místě injekčního vpichu

V pivotních kontrolovaných studiích u dospělých a dětí se reakce v místě vpichu (erytém a/nebo

svědění, krvácení, bolest nebo otok) projevily u 12,9 % pacientů léčených adalimumabem v porovnání

se 7,2 % pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou. Reakce v místě injekčního vpichu

nevyžadovaly přerušení podávání léčivého přípravku.

Infekce

V pivotních kontrolovaných studiích u dospělých a dětí se u pacientů léčených adalimumabem

vyskytla infekce ve frekvenci 1,51 a u pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou ve

frekvenci 1,46 případů na pacienta léčeného po dobu jednoho roku (případ/pacient/rok). Jednalo se

především o nazofaryngitidu, infekci horních cest dýchacích a sinusitidu. Většina pacientů

pokračovala po vyléčení infekce v léčbě adalimumabem.

Výskyt závažných infekcí u pacientů léčených adalimumabem činil 0,04 případů/pacient/rok

a u pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou 0,03 případů/pacient/rok.

V kontrolovaných a otevřených studiích u dospělých i pediatrických pacientů s adalimumabem byly

hlášeny závažné infekce (včetně fatálních infekcí, které se vyskytovaly vzácně), jako jsou tuberkulóza

(včetně miliární a mimoplicní tuberkulózy) a invazivní oportunní infekce (např. diseminovaná nebo

mimoplicní histoplasmóza, blastomykóza, kokcidiomykóza, pneumocystóza, kandidóza, aspergilóza

a listerióza). Většina případů tuberkulózy se vyskytla v prvních osmi měsících po zahájení léčby

a mohlo se jednat o opětovné vzplanutí latentního onemocnění.

Maligní onemocnění a lymfoproliferativní poruchy

Ve studiích s adalimumabem nebyly u 249 pediatrických pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou

(polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou a entezopatickou artritidou) pozorovány žádné

malignity při expozici odpovídající 655,6 pacientorokům léčby. Žádné malignity nebyly navíc

pozorovány ani u 192 pediatrických pacientů při expozici 498,1 pacientoroků léčby v průběhu studií

s adalimumabem, zaměřených na pediatrické pacienty s Crohnovou chorobou. Žádné malignity nebyly

pozorovány u 77 pediatrických pacientů při expozici 80 pacientoroků léčby v průběhu studie

s adalimumabem u pediatrických pacientů s chronickou ložiskovou psoriázou. Žádné malignity nebyly

pozorovány u 93 pediatrických pacientů při expozici 65,3 pacientoroků léčby v průběhu studie

s adalimumabem u pediatrických pacientů s ulcerózní kolitidou. U 60 pediatrických pacientů

s expozicí 58,4 pacientoroků nebyly pozorovány žádné malignity během klinického hodnocení

s adalimumabem u pediatrických pacientů s uveitidou.

V průběhu kontrolovaného období pivotních klinických studií u dospělých pacientů s adalimumabem,

v trvání nejméně 12 týdnů, byly u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou,

ankylozující spondylitidou, axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu AS, psoriatickou

artritidou, psoriázou, hidradenitis suppurativa, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou a uveitidou

pozorovány případy malignit jiného druhu, než jsou lymfomy či nemelanomový karcinom kůže,

s četností výskytu 6,8 (4,4 a 10,5) (na 1 000 pacientoroků při 95% intervalu spolehlivosti, v porovnání

s četností jejich výskytu 6,3 (3,4 a 11,8) na 1 000 pacientoroků u kontrolní skupiny. Skupina

s adalimumabem zahrnovala 5 291 pacientů a 3 444 pacientů bylo v kontrolní skupině (průměrná doba

trvání léčby byla 4,0 měsíce u adalimumabu a 3,8 měsíce u pacientů léčených kontrolou). Četnost

výskytu kožních karcinomů nemelanomového typu (95% interval spolehlivosti) byla 8,8 (6,0 a 13,0)

na 1 000 pacientoroků u pacientů léčených adalimumabem a 3,2 (1,3 a 7,6) na 1 000 pacientoroků

v kontrolní skupině. Z těchto kožních karcinomů se skvamózní buněčný karcinom vyskytoval

s četností 2,7 (1,4 a 5,4) na 1 000 pacientoroků při 95% intervalu spolehlivosti u pacientů léčených

adalimumabem a 0,6 (0,1 a 4,5) na 1 000 pacientoroků u kontrolních pacientů. Četnost výskytu

lymfomů (95% interval spolehlivosti) byla 0,7 (0,2 a 2,7) na 1 000 pacientoroků u pacientů léčených

adalimumabem a 0,6 (0,1 a 4,5) na 1 000 pacientoroků u kontrolních pacientů.

Když se zkombinují kontrolovaná období těchto studií a probíhající a ukončená otevřená prodloužení

studií s průměrnou délkou trvání přibližně 3,3 roku, zahrnující 6 427 pacientů a více než 26

439 pacientoroků léčby, pak pozorovaná četnost výskytu malignit jiného typu, než jsou lymfomy

a nemelanomové karcinomy kůže, činí přibližně 8,5 na 1 000 pacientoroků. Pozorovaná četnost

výskytu nemelanomového typu kožního karcinomu činí přibližně 9,6 na 1 000 pacientoroků

a pozorovaná četnost lymfomů je přibližně 1,3 na 1 000 pacientoroků.

Ve sledování po uvedení přípravku na trh v období od ledna 2003 do prosince 2010, a to především

u pacientů s revmatoidní artritidou, činil výskyt všech hlášených malignit přibližně 2,7 na

1 000 pacientoroků léčby. Hlášená četnost výskytu u kožního karcinomu nemelanomového typu činila

přibližně 0,2 a u lymfomů přibližně 0,3 na 1 000 pacientoroků léčby (viz bod 4.4).

U pacientů léčených adalimumabem byly hlášeny vzácné postmarketingové případy

hepatosplenického T-buněčného lymfomu (viz bod 4.4).

Autoprotilátky

Ve studiích I–V u pacientů s revmatoidní artritidou byla prováděna vyšetření na autoprotilátky

v různých časových bodech. V těchto studiích byly u 11,9 % pacientů léčených adalimumabem

a u 8,1 % pacientů léčených placebem a aktivní kontrolou, kteří měli negativní výchozí titry

antinukleárních protilátek, zjištěny pozitivní titry ve 24. týdnu léčby. U dvou pacientů

z 3 441 nemocných léčených adalimumabem ve všech studiích s revmatoidní a psoriatickou artritidou

došlo k rozvoji klinických příznaků naznačujících možnost nového vzniku syndromu podobnému

lupusu. Po vysazení léčby došlo u těchto pacientů ke zlepšení. U žádného pacienta nedošlo k rozvoji

lupózní nefritidy či symptomů postižení centrálního nervového systému.

Hepatobiliární poruchy

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s revmatoidní artritidu

a psoriatickou artritidu, se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 4 do 104 týdnů objevilo zvýšení

ALT ≥ 3 x ULN u 3,7 % pacientů léčených adalimumabem a u 1,6 % pacientů léčených kontrolním

přípravkem.

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s polyartikulární juvenilní

idiopatickou artritidou ve věku od 4 do 17 let a entezopatickou artritidou ve věku 6 až 17 let se

objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 6,1 % pacientů léčených adalimumabem a u 1,3 % pacientů

léčených v kontrolní skupině. Ve většině případů se zvýšení ALT vyskytlo při současném podávání

methotrexátu. V klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pacientů s polyartikulární juvenilní

idiopatickou artritidou ve věku 2 až < 4 let se nevyskytlo žádné zvýšení ALT ≥ 3 x ULN.

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s Crohnovou chorobou

a ulcerózní kolitidou se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 4 do 52 týdnů objevilo zvýšení ALT

≥ 3 x ULN u 0,9 % pacientů léčených adalimumabem a u 0,9 % pacientů léčených kontrolním

přípravkem.

V klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou, která

hodnotila účinnost a bezpečnost dvou udržovacích dávkovacích režimů upravených dle hmotnosti po

hmotnostně upravené indukční léčbě do 52 týdnů léčby, se objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 2,6 %

(5 ze 192) pacientů, z nichž 4 byli vystaveni současné léčbě imunosupresivy.

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s ložiskovou psoriázou se po

sledovanou dobu trvání v rozmezí od 12 do 24 týdnů objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 1,8 %

pacientů léčených adalimumabem a u 1,8 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

Žádné zvýšení ALT ≥ 3 x ULN se nevyskytlo v klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických

pacientů s ložiskovou psoriázou.

V kontrolovaných klinických studiích s adalimumabem (úvodní dávky 160 mg v týdnu 0 a 80 mg

v týdnu 2, následované 40 mg týdně počínaje týdnem 4) u pacientů s hidradenitis suppurativa se

sledovanou dobou trvání v rozmezí od 12 do 16 týdnů se objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 0,3 %

pacientů léčených adalimumabem a u 0,6 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

V kontrolovaných klinických studiích s adalimumabem (úvodní dávky 80 mg v týdnu 0, následované

40 mg jednou za dva týdny počínaje týdnem 1) se u dospělých pacientů s uveitidou léčených až po

dobu 80 týdnů se střední expozicí 166,5 dne v případě terapie adalimumabem a 105,0 dne v případě

terapie kontrolním přípravkem objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 2,4 % pacientů léčených

adalimumabem a u 2,4 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

V kontrolované klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických pacientů s ulcerózní kolitidou

(N = 93), která hodnotila účinnost a bezpečnost udržovací dávky 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg)

každý druhý týden (N = 31) a udržovací dávky 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) každý týden

(N = 32) po indukční dávce upravené podle tělesné hmotnosti 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg)

v týdnech 0 a 1 a dávce 1,2 mg/kg (maximální dávka 80 mg) v týdnu 2 (N = 63) nebo indukční dávce

2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnu 0, placebu v týdnu 1 a dávce 1,2 mg/kg (maximální

dávka 80 mg) v týdnu 2 (N = 30), se objevilo zvýšení ALT ≥ 3x ULN u 1,1 % (1/93) pacientů.

V klinických studiích napříč všemi indikacemi byli pacienti se zvýšeným ALT asymptomatičtí a ve

většině případů bylo zvýšení ALT přechodné a vymizelo s pokračováním léčby. Nicméně po uvedení

přípravku na trh byly u pacientů, jimž byl podáván adalimumab, hlášeny případy selhání jater, stejně

jako případy méně závažných poruch jater, které mohou selhání jater předcházet, jako je hepatitida,

včetně autoimunní hepatitidy.

Současná léčba azathioprinem/6-merkaptopurinem

Ve studiích s Crohnovou chorobou byla u dospělých pacientů léčených kombinací adalimumabu spolu

s azathioprinem/6-merkaptopurinem pozorována vyšší incidence malignit a závažných nežádoucích

účinků souvisejících s infekcemi v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni pouze adalimumabem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9

Předávkování

V klinických studiích nebyla pozorována toxicita omezující dávku léku. Nejvyšší hodnocenou dávkou

bylo opakované intravenózní podávání 10 mg/kg, což je přibližně 15násobek doporučené dávky.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α),

ATC kód: L04AB04

Přípravek Amsparity je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné

informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky

http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Adalimumab se specificky váže na TNF a neutralizuje biologickou funkci TNF blokováním jeho

interakce s p55 a p75 TNF receptorů na povrchu buněk.

Adalimumab rovněž moduluje biologickou odpověď, která je indukována nebo regulována TNF,

včetně změn hladin adhezních molekul zodpovědných za migraci leukocytů (ELAM-1, VCAM-1

a ICAM-1 při IC

0,1-0,2 nM).

Farmakodynamické účinky

Po léčbě adalimumabem byl u pacientů s revmatoidní artritidou v porovnání s výchozím stavem

pozorován rychlý pokles hladin ukazatelů akutní fáze zánětu (C-reaktivní protein (CRP) a sedimentace

erytrocytů (FW)) a sérových cytokinů (IL-6). Po podání adalimumabu byly rovněž sníženy sérové

koncentrace matrixových metaloproteináz (MMP-1 a MMP-3), které vyvolávají přestavbu tkání

způsobující destrukci chrupavek. U pacientů léčených adalimumabem obvykle došlo ke zlepšení

hematologických známek chronického zánětu.

Rychlý pokles hladin CRP během léčby adalimumabem byl také pozorován u pacientů

s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou

a hidradenitis suppurativa. U pacientů s Crohnovou chorobou bylo také pozorováno snížení počtu

buněk exprimujících markery zánětlivých faktorů v tlustém střevě, což zahrnovalo i významný pokles

exprese TNFα. Endoskopické hodnocení střevní sliznice jednoznačně prokázalo slizniční hojení

u pacientů léčených adalimumabem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí s revmatoidní artritidou

Adalimumab byl hodnocen u více než 3 000 pacientů ve všech klinických studiích s revmatoidní

artritidou. Účinnost a bezpečnost adalimumabu byly hodnoceny v 5 randomizovaných, dvojitě

zaslepených a dobře kontrolovaných studiích. Někteří pacienti byli léčeni po dobu až 120 měsíců.

Ve studii RA I bylo hodnoceno 271 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní

artritidou, kteří byli ve věku 18 let a starší a selhala u nich léčba nejméně jedním chorobu

modifikujícím antirevmatickým lékem a léčba methotrexátem v dávkách 12,5–25 mg (10 mg v případě

nesnášenlivosti methotrexátu) jednou týdně nebyla dostatečně účinná, při konstantní dávce 10–25 mg

methotrexátu jednou týdně. Pacienti dostávali dávky 20, 40 nebo 80 mg adalimumabu nebo placebo

každý druhý týden po dobu 24 týdnů.

Ve studii RA II bylo hodnoceno 544 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní

artritidou, kteří byli ve věku 18 let a starší a selhala u nich léčba nejméně jedním chorobu

modifikujícím antirevmatickým lékem. Pacientům byla po dobu 26 týdnů podávána subkutánně dávka

20 nebo 40 mg adalimumabu každý druhý týden a placebo v týdnu bez podání aktivní léčby nebo

placebo bylo podáváno jednou týdně po stejnou dobu. Ve studii nebyly povoleny žádné jiné chorobu

modifikující antirevmatické léky.

Ve studii RA III bylo hodnoceno 619 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní

artritidou, kteří byli ve věku 18 let a starší a u kterých nebyla odpověď na léčbu methotrexátem

v dávkách 12,5–25 mg dostatečná nebo v případě nesnášenlivosti methotrexátu v dávce 10 mg týdně.

Ve studii byly tři skupiny. První skupina dostávala injekce placeba jednou týdně po dobu 52 týdnů.

Druhá skupina dostávala adalimumab 20 mg jednou týdně po dobu 52 týdnů. Třetí skupina byla léčena

adalimumabem 40 mg každý druhý týden, přičemž v týdnu bez podávání aktivní látky dostávali

pacienti placebo. Po ukončení prvních 52 týdnů bylo 457 pacientů zařazeno do otevřené prodloužené

fáze studie, kdy bylo podáváno 40 mg adalimumabu/MTX každý druhý týden po dobu až 10 let.

Studie RA IV primárně hodnotila bezpečnost léčby u 636 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní

revmatoidní artritidou, kteří byli ve věku 18 let a starší. Studie se mohli zúčastnit pacienti, kteří dosud

neužívali chorobu modifikující antirevmatické léky, i pacienti, kteří byli i v průběhu studie léčeni

revmatologickou léčbou za předpokladu, že tato terapie byla stabilní po dobu nejméně 28 dní. Jednalo

se o léčbu methotrexátem, leflunomidem, hydroxychlorochinem, sulfasalazinem a/nebo solemi zlata.

Pacienti byli randomizováni na léčbu 40 mg adalimumabu nebo placeba každý druhý týden po dobu

24 týdnů.

Studie RA V hodnotila 799 dospělých pacientů se středně až vysoce aktivní časnou revmatoidní

artritidou dosud neléčených methotrexátem (průměrné trvání nemoci méně než 9 měsíců). Tato studie

hodnotila účinnost adalimumabu 40 mg podávaného každý druhý týden / v kombinované terapii

s methotrexátem, adalimumabu 40 mg každý druhý týden v monoterapii a methotrexátu v monoterapii

na snížení známek a příznaků a rychlost progrese poškození kloubů u revmatoidní artritidy po dobu

104 týdnů. Po ukončení prvních 104 týdnů bylo 497 pacientů zařazeno do otevřené prodloužené fáze,

ve které bylo 40 mg adalimumabu podáváno každý druhý týden po dobu 10 let.

Primárním výsledným ukazatelem ve studiích RA I, II a III a sekundárním výsledným ukazatelem ve

studii RA IV bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpověď ACR 20 ve 24. nebo 26. týdnu. Primárním

výsledným ukazatelem ve studii RA V bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpověď ACR 50

v týdnu 52. Ve studiích RA III a V bylo dalším primárním výsledným ukazatelem v 52. týdnu

zpomalení progrese onemocnění (stanovené pomocí RTG vyšetření). Studie RA III měla také

výsledným ukazatelem změnu kvality života.

ACR odpověď

Procento pacientů léčených adalimumabem, kteří dosáhli odpověď ACR 20, 50 a 70, bylo ve studiích

RA I, II a III shodné. Výsledky při podávání dávky 40 mg každý druhý týden jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8. ACR odpověď v placebem kontrolovaných studiích (procento pacientů)

Odpověď

Studie RA I

a

**

Studie RA II

a

**

Studie RA III

a

**

Placebo/

MTX

c

n = 60

Adalimumab

b

/MTX

c

n = 63

Placebo

n = 110

Adalimumab

b

n = 113

Placebo/

MTX

c

n = 200

Adalimumab

b

/MTX

c

n = 207

ACR 20

6 měsíců

13,3 %

65,1 %

19,1 %

46,0 %

29,5 %

63,3 %

12 měsíců

24,0 %

58,9 %

ACR 50

6 měsíců

6,7 %

52,4 %

8,2 %

22,1 %

9,5 %

39,1 %

12 měsíců

9,5 %

41,5 %

ACR 70

6 měsíců

3,3 %

23,8 %

1,8 %

12,4 %

2,5 %

20,8 %

12 měsíců

4,5 %

23,2 %

Studie RA I za 24 týdnů, studie RA II za 26 týdnů a studie RA III za 24 a 52 týdnů

Adalimumab 40 mg podávaný každý druhý týden

MTX = methotrexát

** p < 0,01, adalimumab versus placebo

Ve studiích RA I-IV došlo po 24 a 26 týdnech léčby v porovnání s placebem ke zlepšení všech

jednotlivých složek kritérií odpovědi ACR (počet bolestivých a oteklých kloubů, hodnocení aktivity

onemocnění a bolesti lékařem a pacientem, skóre indexu disability (HAQ) a hodnoty CRP (mg/dl)).

Ve studii RA III toto zlepšení přetrvávalo po dobu 52 týdnů.

V otevřené prodloužené studii fáze 3 s revmatoidní artritidou si většina pacientů, kteří dosáhli

odpovědi dle ACR, udržela odpověď v trvání až 10 let. Z celkového počtu 207 pacientů, kteří byli

randomizováni do skupiny s adalimumabem 40 mg každý druhý týden, jich 114 pokračovalo v léčbě

adalimumabem 40 mg každý druhý týden po dobu 5 let. Z těchto pacientů 86 (75,4 %) dosáhlo

odpovědi ACR 20; 72 pacientů (63,2 %) dosáhlo odpovědi ACR 50 a 41 pacientů (36 %) dosáhlo

odpovědi ACR 70. Z celkového počtu 207 pacientů jich 81 pokračovalo v léčbě adalimumabem

v dávce 40 mg každý druhý týden po dobu 10 let. Mezi těmito dosáhlo 64 pacientů (79 %) odpovědi

ACR 20, 56 pacientů (69,1 %) dosáhlo odpovědi ACR 50 a 43 pacientů (53,1 %) dosáhlo odpovědi

ACR 70.

Ve studii RA IV byla ACR 20 odpověď u pacientů léčených adalimumabem a standardní léčbou

statisticky významně lepší než u pacientů léčených placebem a standardní léčbou (p < 0,001).

Ve studiích RA I-IV dosáhli pacienti léčení adalimumabem statisticky významné odpovědi ACR 20

a 50 v porovnání s placebem již za jeden až dva týdny po zahájení léčby.

Ve studii RA V u pacientů s časnou revmatoidní artritidou, kteří dosud nebyli léčeni methotrexátem,

vedla kombinovaná léčba adalimumabem a methotrexátem k rychlejší a významně větší odpovědi

ACR než monoterapie methotrexátem a monoterapie adalimumabem v 52. týdnu a odpověď

přetrvávala i ve 104. týdnu (viz tabulka 9).

Tabulka 9. Odpověď ACR ve studii RA V (procento pacientů)

Odpověď

MTX

n = 257

Adalimumab

n = 274

Adalimumab/MTX

n = 268

Hodnot

a p

a

Hodnota

p

b

Hodnota

p

c

ACR 20

Týden 52

62,6 %

54,4 %

72,8 %

0,013

< 0,001

0,043

Týden 104

56,0 %

49,3 %

69,4 %

0,002

< 0,001

0,140

ACR 50

Týden 52

45,9 %

41,2 %

61,6 %

< 0,001

< 0,001

0,317

Týden 104

42,8 %

36,9 %

59,0 %

< 0,001

< 0,001

0,162

ACR 70

Týden 52

27,2 %

25,9 %

45,5 %

< 0,001

< 0,001

0,656

Týden 104

28,4 %

28,1 %

46,6 %

< 0,001

< 0,001

0,864

Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie methotrexátem a kombinované terapie

adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneyova U testu.

Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a kombinované terapie

adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneyova U testu.

Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a monoterapie methotrexátem pomocí

Mann-Whitneyova U testu.

V otevřené prodloužené fázi studie RA V byly odpovědi ACR na léčbu zachovány po dobu až 10 let.

Z celkového počtu 542 pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny s adalimumabem 40 mg každý

druhý týden, jich 170 pokračovalo v léčbě adalimumabem každý druhý týden po dobu 10 let. Z těchto

pacientů 154 (90,6 %) dosáhlo odpovědi ACR 20; 127 pacientů (74,7 %) dosáhlo odpovědi ACR 50

a 102 pacientů (60,0 %) dosáhlo odpovědi ACR 70.

V týdnu 52 dosáhlo 42,9 % pacientů léčených kombinací adalimumab/methotrexát klinické remise

(DAS28 (CRP) < 2,6) v porovnání s 20,6 % pacientů léčených methotrexátem v monoterapii a 23,4 %

pacientů léčených adalimumabem v monoterapii.Kombinovaná terapie adalimumabem/methotrexátem

byla klinicky a statisticky lepší než monoterapie methotrexátem (p < 0,001) a monoterapie

adalimumabem (p < 0,001) z hlediska dosažení stavu nízké aktivity choroby u pacientů se střední až

těžkou formou revmatoidní artritidy diagnostikovanou v nedávné době. Odpověď u obou větví studie

s monoterapií byla podobná (p = 0,447). Ze 342 subjektů, které se účastnily otevřené prodloužené fáze

studie a byly randomizovány na léčbu adalimumabem v monoterapii nebo adalimumabem

v kombinaci s methotrexátem, 171 pacientů dokončilo 10 let léčby adalimumabem. Z těchto pacientů

dosáhlo remise po 10 letech 109 subjektů (63,7 %).

RTG odpověď

Ve studii RA III, kde průměrné trvání revmatoidní artritidy u pacientů léčených adalimumabem bylo

přibližně 11 let, bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky a vyjádřeno jako změna

modifikovaného celkového Sharpova skóre (Total Sharp Score, TSS) a jeho komponent, skóre erozí

a skóre zúžení kloubní štěrbiny. U pacientů léčených adalimumabem/methotrexátem byla zjištěna

významně menší RTG progrese v 6. a 12. měsíci léčby než u pacientů léčených methotrexátem

v monoterapii (viz tabulka 10).

Snížení stupně progrese strukturálního poškození u části pacientů v otevřené prodloužené studii RA III

přetrvává po dobu 8 a 10 let. Po 8 letech bylo 81 z 207 pacientů původně léčených adalimumabem

v dávce 40 mg každý druhý týden radiograficky zhodnoceno. U 48 z těchto pacientů nedošlo

k progresi strukturálního poškození, což bylo definováno jako 0,5 či nižší změna hodnoty mTSS

v porovnání s výchozím stavem. Po 10 letech bylo 79 z 207 pacientů původně léčených

adalimumabem v dávce 40 mg každý druhý týden radiograficky zhodnoceno. Mezi těmito se

u 40 pacientů neprokázala progrese strukturálního poškození, definovaná jako změna mTSS o 0,5

nebo méně v porovnání s výchozím stavem.

Tabulka 10. Průměrné RTG změny po 12 měsících ve studii RA III

Placebo/

MTX

a

Adalimumab/

MTX 40 mg

každý druhý

týden

Placebo/MTX

Adalimumab/MTX

(95% interval

spolehlivosti

b

)

Hodnota p

Celkové Sharpovo

skóre

2,6 (1,4; 3,8)

< 0,001

Skóre erozí

1,6 (0,9; 2,2)

< 0,001

Skóre JSN

0,9 (0,3; 1,4)

0,002

methotrexát

95% intervaly spolehlivosti pro rozdíly změny skóre mezi methotrexátem a adalimumabem

na základě analýzy pořadí

zúžení kloubní štěrbiny

Ve studii RA V bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky a vyjádřeno jako změna

upraveného celkového Sharpova skóre (viz tabulka 11).

Tabulka 11. Radiografické průměrné změny v týdnu 52 ve studii RA V

MTX

n = 257

(95%

interval

spolehlivosti)

Adalimumab

n = 274

(95% interval

spolehlivosti)

Adalimumab/

MTX

n = 268

(95% interval

spolehlivosti)

Hodnota

p

a

Hodnota

p

b

Hodnot

a p

c

Celkové

Sharpovo

5,7 (4,2–7,3)

3,0 (1,7–4,3)

1,3 (0,5–2,1)

< 0,001

0,0020

< 0,001

Skóre eroze

3,7 (2,7–4,7)

1,7 (1,0–2,4)

0,8 (0,4–1,2)

< 0,001

0,0082

< 0,001

JSN skóre

2,0 (1,2–2,8)

1,3 (0,5–2,1)

0,5 (0–1,0)

< 0,001

0,0037

0,151

Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie methotrexátem a kombinované terapie

adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneyova U testu.

Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a kombinované terapie

adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneyova U testu.

Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a monoterapie methotrexátem pomocí

Mann-Whitneyova U testu.

Po 52 a 104 týdnech terapie bylo procento pacientů bez progrese (změna modifikovaného Sharpova

skóre oproti výchozímu stavu ≤ 0,5) významně vyšší při kombinované terapii

adalimumabem/methotrexátem (63,8 %, resp. 61,2 %) v porovnání s monoterapií methotrexátem

(37,4 %, resp. 33,5 %, p < 0,001) a monoterapií adalimumabem (50,7 %, p < 0,002, resp. 44,5 %,

p < 0,001).

V otevřené prodloužené fázi studie RA V byla v desátém roce průměrná změna modifikovaného

Sharpova skóre oproti výchozímu stavu 10,8, 9,2 a 3,9 u pacientů původně randomizovaných na léčbu

methotrexátem v monoterapii, adalimumabem v monoterapii a adalimumabem v kombinaci

s methotrexátem. Odpovídající poměry pacientů bez radiografické progrese byly 31,3 %, 23,7 %

a 36,7 %.

Kvalita života a funkční schopnosti

Kvalita života odvozená od zdravotního stavu a funkční schopnosti byly ve čtyřech původních

kontrolovaných studiích hodnoceny indexem disability pomocí Dotazníku hodnocení zdraví (Health

Assessment Questionnaire – HAQ). Tento parametr byl předem stanoveným primárním výsledným

ukazatelem v 52. týdnu ve studii RA III. U všech dávek/režimů podávání adalimumabu ve všech

čtyřech studiích bylo prokázáno statisticky významně větší zlepšení indexu disability HAQ mezi

výchozí hodnotou a hodnotou v 6. měsíci v porovnání s placebem a ve studii RA III byly pozorovány

stejné výsledky v 52. týdnu. Tyto nálezy podporují i výsledky Stručného formuláře průzkumu zdraví

(SF 36) u všech dávek/režimů podávání adalimumabu ve všech čtyřech studiích se statisticky

významným zlepšením skóre souhrnu tělesných komponent (physical component summary – PCS)

a statisticky významným zlepšením skóre příznaků bolesti a vitality při dávkování přípravku 40 mg

každý druhý týden. Ve všech třech studiích, ve kterých byla hodnocena únava (studie RA I, III, IV),

byl pozorován její statisticky významný pokles stanovením funkčního hodnocení léčby chronického

onemocnění (FACIT).

Ve studii RA III se u většiny subjektů, které dosáhly zlepšení tělesných funkcí a pokračovaly v léčbě,

udrželo zlepšení až do týdne 520 (120 měsíců) nezaslepené fáze studie. Zlepšení kvality života bylo

hodnoceno po dobu 156 týdnů (36 měsíců), toto zlepšení přetrvávalo v průběhu celého tohoto období.

Ve studii RA V se zlepšení indexu disability HAQ a tělesné komponenty v průzkumu SF 36 prokázalo

jako větší (p < 0,001) při kombinované léčbě adalimumabem/methotrexátem v porovnání

s monoterapií methotrexátem a monoterapií adalimumabem v 52. týdnu a zůstávalo větší až do

104. týdne. Mezi 250 subjekty, které dokončily otevřenou prodlouženou fázi studie RA V, bylo po

dobu 10 let léčby zachováno zlepšení fyzických funkcí.

Ložisková psoriáza u dospělých

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena u dospělých pacientů s chronickou ložiskovou

psoriázou (≥ 10 % BSA a PASI ≥ 12 nebo ≥ 10), kteří byli kandidáty pro systémovou léčbu nebo

fototerapii v randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích. 73 % pacientů zahrnutých do

psoriatických studií I a II podstoupilo předcházející systémovou léčbu nebo fototerapii. Bezpečnost

a účinnost adalimumabu byla rovněž hodnocena u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou

chronickou ložiskovou psoriázou se současným psoriatickým postižením rukou a/nebo chodidel, kteří

byli kandidáty pro systémovou terapii v randomizované dvojitě zaslepené studii (psoriatická

studie III).

Psoriatická studie I (REVEAL) hodnotila 1 212 pacientů ve třech fázích léčby. Ve fázi A používali

pacienti placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 80 mg, následované dávkou 40 mg každý druhý

týden počínaje prvním týdnem po podání dávky úvodní. Po 16 týdnech léčby pacienti, kteří dosáhli

odpovědi alespoň PASI 75 (PASI kritérium zlepšení alespoň 75 % ve vztahu k výchozímu stavu),

postoupili do fáze B a užívali v otevřené fázi studie 40 mg adalimumabu každý druhý týden. Pacienti,

u kterých přetrvávala odpověď PASI ≥ 75 v týdnu 33 a kteří byli původně randomizováni k aktivní

terapii ve fázi A, byli re-randomizováni do fáze C a používali 40 mg adalimumabu každý druhý týden

nebo placebo po dobu dalších 19 týdnů. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné výchozí

skóre PASI 18,9 a výchozí skóre PGA se pohybovalo od „středně těžkého“ (53 % sledovaných

subjektů) po „těžké“ (41 %) až „velmi těžké“ (6 %).

Psoriatická studie II (CHAMPION) porovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu oproti

methotrexátu a placebu u 271 pacientů. Pacienti užívali placebo a MTX v úvodní dávce 7,5 mg, která

se následně zvyšovala až do týdne 12 do maximální dávky 25 mg, nebo používali úvodní dávku 80 mg

adalimumabu, následovanou dávkou 40 mg každý druhý týden (počínaje prvním týdnem po úvodní

dávce) po dobu 16 týdnů. Nejsou dostupné žádné údaje o porovnání adalimumabu a MTX po této

16týdenní léčbě. Pacientům, kteří používali MTX a kteří dosáhli odpovědi PASI ≥ 50 v týdnu 8 a/nebo

12, nebyla dávka dále navyšována. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné PASI skóre 19,7

a výchozí PGA skóre se pohybovalo od „mírného“ (< 1 %) po „středně těžké“ (48 %), „těžké“ (46 %)

až „velmi těžké“ (6 %).

Pacienti, kteří se účastnili celé fáze 2 a fáze 3 psoriatických studií, byli vhodní k tomu, aby byli

zařazeni do otevřené fáze prodloužené studie, v níž byl adalimumab podáván minimálně po dobu

dalších 108 týdnů.

V psoriatických studiích I a II byl primárním cílovým parametrem podíl pacientů, kteří dosáhli

odpovědi PASI 75 v týdnu 16 od výchozího stavu (viz tabulky 12 a 13).

Tabulka 12. Studie Ps I (REVEAL) – výsledky účinnosti za 16 týdnů

Placebo

N = 398

n (%)

Adalimumab 40 mg každý

druhý týden

N = 814

n (%)

≥ PASI 75

26 (6,5)

578 (70,9)

PASI 100

3 (0,8)

163 (20,0)

PGA: čistý/minimální

17 (4,3)

506 (62,2)

Procento pacientů, kteří dosáhli PASI 75, bylo vypočteno jako střední průměr hodnot

p < 0,001, adalimumab vs. placebo

Tabulka 13. Studie Ps II (CHAMPION) – výsledky účinnosti za 16 týdnů

Placebo

N = 53

n (%)

MTX

N = 110

n (%)

Adalimumab 40 mg

každý druhý týden

N = 108

n (%)

≥ PASI 75

10 (18,9)

39 (35,5)

86 (79,6)

PASI 100

1 (1,9)

8 (7,3)

18 (16,7)

PGA:

čistý/minimální

6 (11,3)

33 (30,0)

79 (73,1)

p < 0,001, adalimumab vs. placebo

p < 0,001, adalimumab vs. methotrexát

p < 0,01, adalimumab vs. placebo

p < 0,05, adalimumab vs. methotrexát

V psoriatické studii I došlo u 28 % pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 a byli re-randomizováni

na placebo v týdnu 33, ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ (PASI skóre po týdnu 33 a v týdnu 52 nebo

před ním, které vyústilo v odpověď PASI < 50 vzhledem k výchozímu stavu s minimálně 6bodovým

vzestupem PASI skóre vzhledem k týdnu 33), v porovnání s 5 % těch, kteří pokračovali v léčbě

adalimumabem, p < 0,001. Z pacientů, u kterých došlo ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ po

re-randomizaci na placebo a kteří byli zařazeni do otevřené prodloužené fáze studie, došlo u 38 %

pacientů (25 z 66) k opětovnému návratu odpovědi PASI 75 po 12 týdnech léčby a u 55 % pacientů

(36 z 66) po 24 týdnech léčby.

Celkem 233 pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 v týdnu 16 a v týdnu 33, pokračovalo v léčbě

adalimumabem po dobu 52 týdnů v psoriatické studii I a postoupilo do otevřené prodloužené fáze

studie. Po dalších 108 týdnech otevřené fáze léčby (celkem 160 týdnů) dosáhlo 74,7 % z těchto

pacientů PASI 75 a 59 % z nich dosáhlo PGA čisté nebo minimální. V analýzách, v nichž byli všichni

pacienti, kteří ze studie odstoupili z důvodu nežádoucích účinků či nedostatečné účinnosti nebo kteří

vyžadovali navyšování dávky, považováni za neodpovídající na léčbu, bylo u těchto pacientů po

dalších 108 týdnech otevřené fáze léčby (celkem 160 týdnů) dosaženo PASI 75 a PGA čisté nebo

minimální celkem u 69,9 % v případě PASI 75 a 55,7 % u PGA.

Celkem 347 na léčbu stabilně odpovídajících pacientů se účastnilo otevřené fáze studie, ve které byl

adalimumab vysazen a opětovně nasazen. V průběhu období po vysazení se symptomy psoriázy

vrátily po čase zpět s průměrnou dobou návratu (pokles v PGA na „středně těžké“ nebo horší)

přibližně 5 měsíců. U žádného z těchto pacientů nedošlo k rebound fenoménu po dobu vysazení léčby.

Celkem 76,5 % pacientů (218 z 285), kteří přešli do fáze znovunasazení adalimumabu, mělo po

16 týdnech léčby PGA „čistý“ nebo „minimální“, bez ohledu na to, zda se u nich v průběhu období,

kdy byl lék vysazen, objevil relaps (u 69,1 % [123 z 178] se objevil relaps a 88,8 % [95 ze 107] bylo

v tomto období bez relapsu). V průběhu doby po znovunasazení léčby byl pozorován podobný

bezpečnostní profil jako v období před vysazením léčby.

Významné zlepšení v týdnu 16 oproti výchozímu stavu v porovnání s léčbou placebem (studie I a II)

a MTX (studie II) bylo prokázáno v DLQI (Dermatology Life Quality Index). Ve studii I došlo také

k významnému zlepšení fyzické a mentální části celkového skóre SF-36 v porovnání s placebem.

V otevřené prodloužené studii u pacientů, u nichž byla z důvodu odpovědi PASI pod 50 % dávka

zvýšena ze 40 mg každý druhý týden na 40 mg týdně, dosáhlo opětovného návratu odpovědi PASI 75

celkem 26,4 % pacientů (92 z 349) v týdnu 12 a 37,8 % (132 z 349) v týdnu 24.

Psoriatická studie III (REACH) porovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu oproti placebu

u 72 pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou ložiskovou psoriázou a psoriázou rukou a/nebo

chodidel. Pacienti dostávali úvodní dávku 80 mg adalimumabu, následovanou dávkou 40 mg každý

druhý týden (počínaje prvním týdnem po úvodní dávce), nebo placebo po dobu 16 týdnů. V 16. týdnu

dosáhl statisticky významně větší podíl pacientů, kteří byli léčeni adalimumabem, PGA odpovědi

„čisté“ nebo „téměř čisté“ na rukou a/nebo chodidlech v porovnání s pacienty léčenými placebem

(30,6 % resp. 4,3 % [P = 0,014]).

Psoriatická studie IV porovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu oproti placebu u 217 dospělých

pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou nehtů. Pacienti dostávali úvodní dávku 80 mg

adalimumabu následovanou dávkou 40 mg každý druhý týden (počínaje prvním týdnem po úvodní

dávce), nebo placebo po dobu 26 týdnů, následované otevřenou fází léčby adalimumabem po

následujících 26 týdnů. Hodnocení psoriázy nehtů zahrnovalo „Modified Nail Psoriasis Severity

Index“ (mNAPSI), „Physician´s Global Assessment of Fingernail Psoriasis“ (PGA-F) a „Nail Psoriasis

Severity Index“ (NAPSI) (viz tabulka 14). Léčba adalimumabem byla prospěšná u pacientů

s psoriázou nehtů s různým rozsahem postižení kůže (BSA ≥ 10 % (60 % pacientů) a BSA < 10 %

a ≥ 5 % (40 % pacientů)).

Tabulka 14. Výsledky účinnosti v týdnech 16, 26 a 52 u psoriatické studie IV

Cílový parametr

Týden 16

Placebem kontrolovaná

Týden 26

Placebem kontrolovaná

Týden 52

Otevřená

Placebo

N = 108

Adalimumab

40 mg každý

druhý týden

N = 109

Placebo

N = 108

Adalimumab

40 mg každý

druhý týden

N = 109

Adalimumab

40 mg každý

druhý týden

N = 80

mNAPSI 75 (%)

26,0

46,6

65,0

PGA-F

čistý/minimální

2stupňové

zlepšení (%)

29,7

48,9

61,3

Procentuální

změna v celkovém

NAPSI nehtů (%)

-7,8

-44,2

-11,5

-56,2

-72,2

p < 0,001, adalimumab vs. placebo

U pacientů léčených adalimumabem bylo prokázáno statisticky významné zlepšení v týdnu 26 ve

srovnání s placebem v DLQI.

Hidradenitis suppurativa u dospělých

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v randomizovaných, dvojitě zaslepených,

placebem kontrolovaných studiích a v otevřené prodloužené studii u dospělých pacientů se středně

těžkou až těžkou hidradenitis suppurativa (HS), kteří netolerovali, měli kontraindikace nebo

nedostatečnou odpověď na nejméně 3 měsíce trvající systémovou léčbu antibiotiky. Pacienti ve studii

HS-I a HS-II měli stupeň onemocnění II nebo III podle klasifikace Hurley s nejméně 3 abscesy nebo

zánětlivými ložisky.

Studie HS-I (PIONEER I) hodnotila 307 pacientů se dvěma léčebnými fázemi. Během fáze A

dostávali pacienti placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 160 mg v týdnu 0, 80 mg v týdnu 2

a 40 mg každý týden počínaje týdnem 4 do týdne 11. Během studie nebyla dovolena současná léčba

antibiotiky. Po 12 týdnech léčby byli pacienti, kteří dostávali ve fázi A adalimumab, opětovně

randomizováni ve fázi B do 1 ze 3 léčebných skupin (adalimumab 40 mg jednou týdně, adalimumab

40 mg každý druhý týden nebo placebo od týdne 12 do týdne 35). Pacienti, kteří byli ve fázi A

randomizováni do skupiny placeba, byli ve fázi B převedeni na adalimumab 40 mg jednou týdně.

Studie HS-II (PIONEER II) hodnotila 326 pacientů se dvěma léčebnými fázemi. Během fáze A

dostávali pacienti placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2

a 40 mg každý týden počínaje týdnem 4 do týdne 11. 19,3 % pacientů kontinuálně pokračovalo během

studie v perorální antibiotické léčbě. Po 12 týdnech léčby byli pacienti, kteří dostávali ve fázi A

adalimumab, opětovně randomizováni ve fázi B do 1 ze 3 léčebných skupin (adalimumab 40 mg

jednou týdně, adalimumab 40 mg každý druhý týden nebo placebo od týdne 12 do týdne 35). Pacienti,

kteří byli ve fázi A randomizováni do skupiny placeba, dostávali placebo i ve fázi B.

Pacienti, kteří se účastnili studií HS-I a HS-II, byli vhodní k tomu, aby byli zařazeni do otevřené fáze

prodloužené studie, ve které byl adalimumab 40 mg podáván jednou týdně. Průměrná expozice v celé

populaci užívající adalimumab byla 762 dnů. Ve všech 3 studiích pacienti denně prováděli lokální

antiseptické ošetření.

Klinická odpověď

Redukce zánětlivých lézí a prevence zhoršení abscesů a píštělí s výtokem byly posuzovány za použití

klinické odpovědi „Hidradenitis Suppurativa Clinical Response“ (HiSCR; 50% snížení v celkovém

počtu abscesů a zánětlivých nodulů s nezvýšením počtu abscesů a nezvýšením počtu píštělí s výtokem

proti výchozím hodnotám). Snížení bolesti kůže spojené s HS bylo posuzováno za použití číselné

škály (Numeric Rating Scale) u pacientů, kteří vstoupili do studie s počáteční bodovou hodnotou 3

nebo větší na 11bodové škále.

V týdnu 12 dosáhla odpovědi podle HiSCR významně větší část pacientů léčených adalimumabem

versus placebo. V týdnu 12 pocítila významně větší část pacientů ve studii HS-II klinicky relevantní

snížení bolesti kůže spojené s HS (viz tabulka 15). U pacientů léčených adalimumabem došlo během

počátečních 12 týdnů léčby k významnému snížení rizika vzplanutí onemocnění.

Tabulka 15. Výsledky účinnosti v týdnu 12, studie HS I a II

HS studie I

HS studie II

Placebo

Adalimumab

40 mg jednou

týdně

Placebo

Adalimumab

40 mg jednou

týdně

Klinická odpověď

„Hidradenitis

Suppurativa

Clinical Response“

(HiSCR)

N = 154

40 (26,0 %)

N = 153

64 (41,8 %)

N = 163

45 (27,6 %)

N = 163

96 (58,9 %)

≥ 30% snížení bolesti

kůže

N = 109

27 (24,8 %)

N = 122

34 (27,9 %)

N = 111

23 (20,7 %)

N = 105

48 (45,7 %)

* P < 0,05, ***P < 0,001, adalimumab versus placebo

U všech randomizovaných pacientů.

U pacientů s výchozí hodnotou bolesti kůže spojené s HS ≥ 3, na podkladě číselné škály 0–10; 0 = žádná

bolest kůže, 10 = bolest kůže tak velká, jak si jen lze představit.

Léčba adalimumabem 40 mg jednou týdně významně snížila riziko zhoršení abscesů a píštělí

s výtokem. Přibližně dvakrát větší část pacientů ve skupině placeba během prvních 12 týdnů trvání

studie HS-I a HS-II, ve srovnání s pacienty ve skupině s adalimumabem, pocítila zhoršení abscesů

(23,0 % vs. 11,4 %, resp.) a píštělí s výtokem (30,0 % vs. 13,9 %, resp.).

Větší zlepšení v týdnu 12 oproti výchozím hodnotám ve srovnání s placebem bylo demonstrováno

v kvalitě života týkající se zdraví a specificky kůže, dle měření Dermatologického indexu kvality

života (Dermatology Life Quality Index DLQI; studie HS-I a HS-II), celkovou spokojeností pacienta

s léčbou, dle měření Dotazníku spokojenosti s léčbou (Treatment Satisfaction Questionnaire –

medication, TSQM; studie HS-I a HS-II) a fyzickým zdravím dle měření skóre souhrnu tělesných

komponent (physical component summary) SF-36 (studie HS-I).

U pacientů s alespoň částečnou odpovědí na léčbu adalimumabem 40 mg jednou týdně v týdnu 12 byla

hodnota HiSCR v týdnu 36 větší u pacientů, kteří pokračovali v léčbě adalimumabem jednou týdně

než u pacientů, u kterých byla frekvence dávkování snížena na jednou za dva týdny nebo u kterých

byla léčba přerušena (viz tabulka 16).

Tabulka 16. Poměr pacientů

a

, kteří dosáhli HiSCR

b

v týdnech 24 a 36 po opětovném přeřazení

léčby adalimumabem jednou týdně v týdnu 12

Placebo

(ukončení léčby)

N = 73

Adalimumab 40 mg

každý druhý týden

N = 70

Adalimumab 40 mg

jednou týdně

N = 70

Týden 24

24 (32,9 %)

36 (51,4 %)

40 (57,1 %)

Týden 36

22 (30,1 %)

28 (40,0 %)

39 (55,7 %)

Pacienti s alespoň částečnou odpovědí na léčbu adalimumabem 40 mg jednou týdně po 12 týdnech léčby.

U pacientů vyhovujících kritériím stanoveným v protokolu pro ztrátu odpovědi nebo žádné zlepšení bylo

požadováno vyřazení ze studie a byli započteni jako pacienti, kteří neodpovídali na léčbu.

U pacientů, kteří měli alespoň částečnou odpověď na léčbu v týdnu 12 a kteří dostávali kontinuálně

léčbu adalimumabem jednou týdně, byla v týdnu 48 hodnota HiSCR 68,3 % a v týdnu 96 byla 65,1 %.

Při dlouhodobější léčbě adalimumabem v dávce 40 mg jednou týdně po dobu 96 týdnů nebyly

identifikovány žádné nové bezpečnostní nálezy.

U pacientů, u kterých byla léčba adalimumabem přerušena v týdnu 12 ve studiích HS-I a HS-II, se

hodnoty HiSCR 12 týdnů po opětovném nasazení adalimumabu 40 mg jednou týdně vrátily na úroveň

podobnou té, která byla pozorována před vysazením (56,0 %).

Crohnova choroba u dospělých pacientů

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla ověřena u více než 1 500 pacientů se středně těžkou až

těžkou aktivní Crohnovou chorobou (index aktivity Crohnovy choroby (CDAI) ≥ 220 a ≤ 450)

v randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. Bylo povoleno současné

podávání konstantních dávek aminosylicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulačních léků,

přičemž 80 % pacientů pokračovalo v užívání nejméně jednoho z těchto léků.

Indukce klinické remise (definovaná jako CDAI < 150) byla hodnocena ve dvou studiích, studii CD I

(CLASSIC I) a studii CD II (GAIN). Ve studii CD I bylo 299 pacientů dosud neléčených

TNF-antagonisty randomizováno do jedné ze čtyř terapeutických skupin; pacienti užívající placebo

v týdnech 0 a 2, používající adalimumab v dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2, nebo 80 mg

v týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2, případně 40 mg v týdnu 0 a 20 mg týdnu 2. Ve studii CD II bylo

325 pacientů, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi či k rozvoji intolerance na infliximab,

randomizováno do skupin, kdy používali buď adalimumab v dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg

v týdnu 2, nebo placebo v týdnech 0 a 2. Primárně na léčbu neodpovídající pacienti byli ze studií

vyřazeni, a proto nebyli dále hodnoceni.

Přetrvávání klinické remise bylo hodnoceno ve studii CD III (CHARM). V nezaslepené fázi studie

CD III používalo 854 pacientů dávku 80 mg v týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2. V týdnu 4 byli pacienti

randomizováni do skupin, kdy používali buď 40 mg každý druhý týden, 40 mg každý týden nebo

placebo při celkové délce trvání studie 56 týdnů. Pacienti s klinickou odpovědí na léčbu v týdnu 4

(pokles CDAI ≥ 70) byli stratifikováni a hodnoceni odděleně od těch, kteří v týdnu 4 klinické

odpovědi nedosáhli. Snižování dávek kortikosteroidů bylo povoleno po týdnu 8.

Indukce remise a četnost odpovědí ve studiích CD I a CD II uvádí tabulka 17.

Tabulka 17. Indukce klinické remise a odpovědí (procento pacientů)

Studie CD I: pacienti dosud neléčení

infliximabem

Studie CD II: pacienti dříve

léčení infliximabem

Placebo

N = 74

Adalimumab

80/40 mg

N = 75

Adalimumab

160/80 mg

N = 76

Placebo

N = 166

Adalimumab

160/80 mg

N = 159

Týden 4

Klinická remise

12 %

24 %

36 %*

21 %*

Klinická

odpověď

(CR-100)

24 %

37 %

49 %**

25 %

38 %**

Všechny hodnoty p slouží k párovému srovnání hodnot pro adalimumab versus placebo

p < 0,001

** p < 0,01

U obou úvodních dávkovacích schémat, u 160/80 mg i u 80/40 mg, byly v období do týdne 8

pozorovány podobné počty remisí, nežádoucí účinky byly častěji pozorovány ve skupině se

160/80 mg.

Ve studii CD III dosáhlo v týdnu 4 58 % pacientů (499 z 854) klinické odpovědi a byli zařazeni do

primárního hodnocení. Z těchto pacientů, jež v týdnu 4 dosáhli klinické odpovědi na léčbu, bylo 48 %

už dříve vystaveno antagonistům TNF. Doba trvání remise a počty odpovídajících pacientů jsou

uvedeny v tabulce 18. Výsledky klinické odpovědi zůstávaly konstantní bez ohledu na předchozí

expozici TNF antagonistům.

Počet hospitalizací a chirurgických zákroků, spojených s tímto onemocněním, byl v týdnu 56

statisticky signifikantně snížen u pacientů používajících adalimumab v porovnání s placebem.

Tabulka 18. Přetrvávání klinické remise a odpovědi (procento pacientů)

Placebo

Adalimumab 40 mg

každý druhý týden

Adalimumab 40 mg

týdně

Týden 26

N = 170

N = 172

N = 157

Klinická remise

17 %

40 %*

47 %*

Klinická odpověď (CR-100)

27 %

52 %*

52 %*

Pacienti v remisi bez

užívání steroidů po dobu

≥ 90 dní

3 % (2 z 66)

19 % (11 z 58)**

15 % (11 ze 74)**

Týden 56

N = 170

N = 172

N = 157

Klinická remise

12 %

36 %*

41 %*

Klinická odpověď (CR-100)

17 %

41 %*

48 %*

Pacienti v remisi bez

užívání steroidů po dobu

≥ 90 dní

5 % (3 z 66)

29 % (17 z 58)*

20 % (15 ze 74)**

p < 0,001 párové srovnání hodnot pro adalimumab versus placebo

** p < 0,02 párové srovnání hodnot pro adalimumab versus placebo

u těch, kteří užívali kortikosteroidy ve výchozí situaci

Z celkového množství pacientů, kteří byli v týdnu 4 bez odpovědi na léčbu, dosáhlo v týdnu 12

odpovědi 43 % pacientů léčených adalimumabem, ve srovnání s 30 % pacientů, jež dostávali placebo.

Tyto výsledky naznačují, že někteří pacienti, kteří nedosáhli odpovědi v týdnu 4, profitují

z pokračování udržovací léčby do týdne 12. Léčba pokračující po 12 týdnech nevedla k významně více

odpovědím (viz bod 4.2).

117 z 276 pacientů účastnících se studie CD I a 272 ze 777 pacientů účastnících se studií CD II a III

pokračovalo v používání adalimumabu po dobu minimálně 3 let v otevřené fázi studie. 88 z těchto 117

a 189 z těchto 272 pacientů dospělo ke klinické remisi. Klinická odpověď (CR-100) přetrvávala

u 102 pacientů z těchto 117 a u 233 z těchto 272 pacientů.

Kvalita života

Ve studiích CD I a CD II bylo v týdnu 4 u pacientů randomizovaných do skupin používajících

adalimumab v dávce 80/40 mg a 160/80 mg dosaženo, ve srovnání s placebem, úplného skóre ve

specifickém, na chorobu zaměřeném dotazníku IBDQ (inflammatory bowel disease questionnaire),

u studie CD III v týdnech 26 a 56 byly tyto výsledky rovněž pozorovány ve skupině léčené

adalimumabem, v porovnání se skupinou léčenou placebem.

Uveitida u dospělých pacientů

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena u dospělých pacientů s neinfekční intermediální

a zadní uveitidou a panuveitidou, s vyloučením pacientů s izolovanou přední uveitidou, ve dvou

randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (UV I a II). Pacienti

dostávali placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 80 mg, následované 40 mg podávanými jednou za

dva týdny počínaje jeden týden po úvodní dávce. Současné podávání stálé dávky jednoho

nebiologického imunosupresiva bylo povoleno.

Studie UV I hodnotila 217 pacientů s aktivní uveitidou přetrvávající i přes léčbu kortikosteroidy

(perorální prednison v dávce 10 až 60 mg/den). Všichni pacienti dostávali při vstupu do studie

dvoutýdenní standardizovanou dávku prednisonu 60 mg/den. Tato dávka se pak podle závazného

harmonogramu snižovala, přičemž do týdne 15 byly kortikosteroidy zcela vysazeny.

Studie UV II hodnotila 226 pacientů s neaktivní uveitidou vyžadující ke kontrole onemocnění výchozí

chronickou terapii kortikosteroidy (perorální prednison v dávce 10 až 35 mg/den). Tato dávka se pak

podle závazného harmonogramu snižovala, přičemž do týdne 19 byly kortikosteroidy zcela vysazeny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byla „doba do selhání léčby“. Selhání léčby

bylo definováno vícesložkovým výstupem založeným na zánětlivých chorioretinálních a/nebo

zánětlivých retinálních vaskulárních lézích, počtu buněk v přední komoře (AC), stupni zákalu ve

sklivci (VH) a nejlepší korigované zrakové ostrosti (BCVA).

Pacienti, kteří dokončili účast ve studiích UV I a UV II, byli vhodní pro zařazení do nekontrolovaného

dlouhodobého prodloužení s původně plánovaným trváním 78 týdnů. Pacientům bylo povoleno

pokračovat s hodnoceným léčivem déle než 78 týdnů, až do doby, kdy měli k adalimumabu přístup.

Klinická odpověď

Výsledky z obou studií prokázaly statisticky významné snížení rizika selhání léčby u pacientů

léčených adalimumabem v porovnání s pacienty dostávajícími placebo (viz tabulka 19). Obě studie

prokázaly časný a setrvalý účinek adalimumabu na četnost selhání léčby v porovnání s placebem (viz

obrázek 1).

Tabulka 19. Doba do selhání léčby ve studiích UV I a UV II

Analýza

Léčba

N

Selhání

N (%)

Střední

doba do

selhání

(měsíce)

HR

a

CI 95 %

pro HR

a

P hodnota

b

Doba do selhání léčby v týdnu 6 nebo později ve studii UV I

Primární analýza (ITT)

Placebo

84 (78,5)

Adalimumab

60 (54,5)

0,50

0,36, 0,70

< 0,001

Doba do selhání léčby v týdnu 2 nebo později ve studii UV II

Primární analýza (ITT)

Placebo

61 (55,0)

Adalimumab

45 (39,1)

0,57

0,39, 0,84

0,004

Poznámka: selhání léčby v týdnu 6 nebo později (studie UV I) nebo v týdnu 2 či později (studie UV II) bylo

počítáno jako příhoda. Ukončení studie z důvodů jiných, než kvůli selhání léčby bylo zaznamenáno v době

ukončení.

HR adalimumabu vs. placebo z regrese poměrných rizik s faktorem, jako je léčba.

2stranná hodnota P z log rank testu.

NE = nehodnotitelný. K příhodě došlo u méně než poloviny rizikových subjektů.

Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do selhání léčby v týdnu 6 nebo později

(studie UV I) nebo v týdnu 2 nebo později (studie UV II)

ČETNOST SELHÁNÍ LÉČBY (%)

ČAS (MĚSÍCE)

Studie UV I

Léčba

Placebo

Adalimumab

Poznámka: P# = placebo (počet příhod/počet v riziku); A# = adalimumab (počet příhod/počet v riziku).

Ve studii UV I byly pozorovány statisticky významné rozdíly ve prospěch adalimumabu v porovnání

s placebem u každého důvodu selhání léčby. Ve studii UV II byly pozorovány statisticky významné

rozdíly jen u zrakové ostrosti, ostatní komponenty selhání léčby byly numericky rozdílné ve prospěch

adalimumabu.

Ze 424 subjektů zařazených do nekontrolovaného dlouhodobého prodloužení studií UV I a UV II bylo

60 subjektů považováno za nezpůsobilé (např. porušení protokolu nebo výskyt sekundárních

komplikací diabetické retinopatie, v důsledku operace katarakty nebo vitrektomie) a bylo vyřazeno

z primární analýzy účinnosti. Z 364 zbývajících pacientů pokračovalo 269 hodnotitelných pacientů

(74 %) v otevřené léčbě adalimumabem do 78. týdne. Na základě sledování pozorovaných dat bylo

216 (80,43 %) pacientů v klidu (bez aktivních zánětlivých lézí, stupeň AC buněk ≤ 0,5+, VH stupeň

≤ 0,5+) při současně podávané dávce steroidů ≤ 7,5 mg denně a 178 (66,2 %) pacientů bylo

v klidovém stavu bez podávání steroidů. BCVA se buď zlepšila, nebo udržela (zhoršení o < 5 písmen)

u 88,46 % očí v týdnu 78. Údaje po 78. týdnu byly s těmito výsledky konzistentní, ale počet pacientů

byl nižší. Z pacientů, kteří předčasně ukončili studii, ji 18 % ukončilo z důvodu nežádoucích příhod

a 8 % v důsledku nedostatečné odpovědi na léčbu

Kvalita života

Pacienty hlášené výsledky zahrnující zrakové funkce byly hodnoceny v obou klinických studiích za

pomoci NEI VFQ-25. Adalimumab měl početně lepší výsledky ve většině podskóre, přičemž ve studii

UV I byl statisticky významný střední rozdíl zaznamenán všeobecně u zraku, bolesti oka, vidění na

blízko, duševního zdraví a celkového skóre, a ve studii UV II všeobecně u zraku a duševního zdraví.

Početně nebylo zlepšení zraku vlivem adalimumabu ve studii UV I pozorováno u barevného vidění

a ve studii UV II u barevného vidění, periferního vidění a vidění na blízko.

Imunogenita

Během léčby adalimumabem se mohou vytvořit protilátky proti adalimumabu. Tvorba protilátek proti

adalimumabu je spojena se zvýšenou clearance a sníženou účinností adalimumabu. Mezi přítomností

protilátek proti adalimumabu a výskytem nežádoucích účinků neexistuje žádná zjevná korelace.

ČETNOST SELHÁNÍ LÉČBY (%)

ČAS (MĚSÍCE)

Studie UV II

Léčba

Placebo

Adalimumab

Pediatrická populace

Juvenilní idiopatická artritida (JIA)

Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida (pJIA)

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena ve dvou studiích (pJIA I a pJIA II) u dětí

s aktivní polyartikulární nebo polyartikulárním průběhem juvenilní idiopatické artritidy, které trpěly

různými typy výskytu JIA (nejčastěji revmatoidní faktor negativní nebo pozitivní polyartritida

a rozšířená oligoartritida).

pJIA I

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě

zaslepené studii paralelních skupin u 171 dětí (ve věku 4 až 17 let) s polyartikulární JIA. V otevřené

úvodní fázi (OL LI, open-label lead in phase) studie byli pacienti rozděleni do dvou skupin, na

pacienty léčené MTX (methotrexátem) a pacienty neléčené MTX. Pacienti ve skupině neléčené MTX

byli buď dosud neléčení, nebo jim byl MTX vysazen alespoň dva týdny před zahájením léčby

hodnoceným přípravkem. Pacienti zůstali na stabilních dávkách nesteroidních protizánětlivých

přípravků (NSAIDs) a/nebo prednisonu (≤ 0,2 mg /kg/den nebo při maximu 10 mg/den). V OL LI fázi

dostávali všichni pacienti dávku 24 mg/m

až do maximální dávky 40 mg adalimumabu jednou za dva

týdny po dobu 16 týdnů. Distribuce pacientů podle věku a dále dle toho, zda dostávali minimální,

střední nebo maximální dávku v průběhu OL LI fáze studie je znázorněna v tabulce 20.

Tabulka 20. Distribuce pacientů podle věku a dávky adalimumabu podávané v průběhu OL LI

fáze

Skupina dle věku

Počet pacientů ve výchozím stavu

n (%)

Minimální, střední

a maximální dávka

4 až 7 let

31 (18,1)

10, 20 a 25 mg

8 až 12 let

71 (41,5)

20, 25 a 40 mg

13 až 17 let

69 (40,4)

25, 40 a 40 mg

Pacienti, kteří vykazovali v týdnu 16 odpověď v pediatrickém (Ped) ACR 30, byli vhodní

k randomizaci do dvojitě zaslepené (DB) fáze, kdy dostávali buď adalimumab v dávce 24 mg/m

až do

maximální dávky 40 mg, či placebo každý druhý týden po dobu dalších 32 týdnů nebo do doby

vzplanutí onemocnění. Kritéria vzplanutí byla definována jako zhoršení o ≥ 30 % v porovnání

s výchozím stavem u ≥ 3 ze 6 hlavních kritérií pediatrického ACR, přítomnost ≥ 2 aktivních kloubů

a zlepšení o > 30 % u ne více než 1 z 6 kritérií. Po 32 týdnech léčby nebo při vzplanutí onemocnění

byli pacienti vhodní k zařazení do otevřené prodloužené fáze.

Tabulka 21. Odpovědi v Ped ACR 30 ve studii s JIA

Skupina

MTX

Bez MTX

Fáze

OL-LI 16 týdnů

Odpovědi Ped

ACR 30 (n/N)

94,1 % (80/85)

74,4 % (64/86)

Výsledky účinnosti

Dvojitě zaslepených

32 týdnů

Adalimumab/MTX

(N = 38)

Placebo/MTX

(N = 37)

Adalimumab

(N = 30)

Placebo

(N = 28)

Vzplanutí onemocnění

na konci 32 týdnů

(n/N)

36,8 % (14/38)

64,9 % (24/37)

43,3 % (13/30)

71,4 %

(20/28)

Medián doby do

vzplanutí onemocnění

> 32 týdnů

20 týdnů

> 32 týdnů

14 týdnů

Odpovědi Ped ACR 30/50/70 v týdnu 48 byly významně vyšší než ty u pacientů léčených placebem

p = 0,015

p = 0,031

Mezi těmi, kteří dosáhli odpovědi v týdnu 16 (n = 144), byly odpovědi pediatrického ACR v OLE fázi

udržovány na hodnotách 30/50/70/90 po dobu až šesti let u těch pacientů, jež byli léčeni

adalimumabem po celou dobu studie. Krom toho všech 19 subjektů, z nichž 11 bylo při zahájení studie

ve věku 4 až 12 let a 8 ve věku 13 až 17 let, bylo léčeno 6 let nebo déle.

Celkové odpovědi byly obecně lepší a protilátky se vytvořily u méně pacientů, pokud byli léčeni

kombinací adalimumabu s MTX ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni adalimumabem samotným.

Vezmeme-li tyto výsledky v úvahu, pak je vhodné doporučit adalimumab k použití v kombinaci

s MTX a k použití v monoterapii u těch pacientů, pro které není podávání MTX vhodné (viz bod 4.2).

pJIA II

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické otevřené studii se 32 dětmi (ve

věku 2 až < 4 roky nebo ve věku 4 roky a více s tělesnou hmotností < 15 kg) se středně těžkou až

těžkou polyartikulární JIA. Pacienti dostávali adalimumab v dávce 24 mg/m

tělesného povrchu (BSA)

až do maximální dávky 20 mg každý druhý týden subkutánní injekcí po dobu nejméně 24 týdnů.

V průběhu studie užívala většina subjektů současně methotrexát a u menšího množství případů bylo

hlášeno užívání kortikosteroidů nebo NSAID.

Z pozorovaných údajů vyplývá, že v týdnu 12 bylo dosaženo odpovědi PedACR 30 u 93,5 % subjektů

a v týdnu 24 bylo této odpovědi dosaženo u 90,0 % subjektů. Poměr subjektů s odpovědí

PedACR 50/70/90 v týdnu 12 byl 90,3 % / 61,3 % / 38,7 % a poměr subjektů s touto odpovědí

v týdnu 24 byl 83,3 % / 73,3 % / 36,7 %. Mezi pacienty, kteří dosáhli odpovědi PedACR 30

v týdnu 24 (n = 27 ze 30 pacientů), přetrvávala v OLE fázi odpověď PedACR 30 u těch, kterým byl

podáván adalimumab po celou dobu studie. Celkově bylo 20 subjektů léčeno po dobu 60 týdnů nebo

déle.

Entezopatická artritida

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě

zaslepené studii u 46 pediatrických pacientů (ve věku 6 až 17 let) se středně těžkou entezopatickou

artritidou. Pacienti byli randomizováni do skupiny dostávající buď 24 mg/m

tělesného povrchu (BSA)

adalimumabu do maximální dávky 40 mg, nebo placebo každý druhý týden po dobu 12 týdnů. Po

dvojitě zaslepeném období následovalo otevřené období (OL), během kterého pacienti dostávali

24 mg/m

BSA adalimumabu do maximální dávky 40 mg každý druhý týden subkutánně až po dobu

do maximálně 192 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla procentuální změna v počtu aktivních

kloubů s artritidou (otok nezpůsoben deformitou nebo klouby s úbytkem pohyblivosti plus bolest

a/nebo citlivost) od počátku do týdne 12, které bylo dosaženo průměrným procentuálním snížením

-62,6 % (střední procentuální změna -88,9 %) u pacientů ve skupině s adalimumabem ve srovnání s

-11,6 % (střední procentuální změna -50,0 %) u pacientů ve skupině s placebem. Zlepšení v počtu

aktivních kloubů s artritidou bylo během OL období do týdne 156 udrženo u 26 z 31 (84 %) pacientů

ve skupině s adalimumabem, kteří setrvávali ve studii. Ačkoli to nebylo statisticky významné,

u většiny pacientů bylo prokázáno klinické zlepšení sekundárních cílových parametrů, jako počet míst

s entesitidou, počet citlivých kloubů (TJC), počet oteklých kloubů (SJC), pediatrická ACR 50

odpověď a pediatrická ACR 70 odpověď.

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů

Účinnost adalimumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii

u 114 pediatrických pacientů ve věku od 4 let s těžkou chronickou ložiskovou psoriázou (definovanou

jako „Physician’s Global Assessment” (PGA) ≥ 4 nebo > 20 % BSA nebo > 10 % BSA s velmi

tenkými lézemi nebo „Psoriasis Area and Severity Index” (PASI) ≥ 20 nebo ≥ 10 s klinicky

relevantním postižením obličeje, genitálií nebo rukou/chodidel), kteří neadekvátně reagovali na lokální

terapii a helioterapii nebo fototerapii.

Pacienti dostávali adalimumab 0,8 mg/kg každý druhý týden (do maximální dávky 40 mg), 0,4 mg/kg

každý druhý týden (do maximální dávky 20 mg) nebo methotrexát 0,1–0,4 mg/kg týdně (do maximální

dávky 25 mg). V týdnu 16 dosáhlo pozitivní odpovědi týkající se účinnosti (např. PASI 75)více

pacientů randomizovaných do skupiny používající adalimumab v dávce 0,8 mg/kg než pacientů, kteří

byli randomizováni do skupiny používající 0,4 mg/kg každý druhý týden nebo methotrexát.

Tabulka 22. Výsledky účinnosti v týdnu 16 u ložiskové psoriázy u pediatrických pacientů

MTX

a

N = 37

Adalimumab 0,8 mg/kg každý

druhý týden

N = 38

PASI 75

12 (32,4 %)

22 (57,9 %)

PGA: čistý/minimální

15 (40,5 %)

23 (60,5 %)

MTX = methotrexát

P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX

P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX

Pacienti, kteří dosáhli skóre PASI 75 a PGA čisté nebo minimální, byli z léčby vyřazeni na dobu do

36 týdnů a monitorováni kvůli „ztrátě kontroly nad nemocí“ (tj. zhoršení PGA skóre nejméně

o 2 stupně). Pacientům byl poté znovu nasazen adalimumab 0,8 mg/kg každý druhý týden po dobu

dalších 16 týdnů a odpovědi na léčbu pozorované během opětovné léčby byly podobné jako

v předchozí dvojitě zaslepené fázi: odpověď PASI 75 byla u 78,9 % (15 z 19 subjektů) a PGA čisté

nebo minimální u 52,6 % (10 z 19 subjektů).

V otevřené fázi studie byly odpovědi PASI 75 a PGA čisté nebo minimální udrženy až po dobu dalších

52 týdnů s žádnými novými bezpečnostními nálezy.

Hidradenitis suppurativa u dospívajících

Nejsou k dispozici žádné klinické studie s adalimumabem u dospívajících pacientů s HS. Účinnost

adalimumabu v léčbě dospívajících pacientů s HS je predikována na základě prokázané účinnosti

a vztahu expozice-odpověď u dospělých pacientů s HS a pravděpodobnosti, že průběh onemocnění,

patofyziologie a účinky léku budou značně podobné jako u dospělých se stejnými úrovněmi expozice.

Bezpečnost doporučené dávky adalimumabu u dospívající populace s HS vychází z bezpečnostního

profilu adalimumabu napříč indikacemi jak u dospělých, tak u pediatrických pacientů při podobných

nebo častějších dávkách (viz bod 5.2).

Crohnova choroba u pediatrických pacientů

Adalimumab byl hodnocen v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii,

zaměřené na hodnocení účinnosti a bezpečnosti indukční a udržovací léčby s dávkováním v závislosti

na tělesné hmotnosti (< 40 kg nebo ≥ 40 kg) u 192 pediatrických subjektů ve věkovém rozmezí 6 až

17 let (včetně) se středně těžkou až těžkou Crohnovou chorobou (Crohn's Disease, CD), definovanou

pediatrickým indexem aktivity Crohnovy choroby (PCDAI) se skóre > 30. Subjekty musely splňovat

tato kritéria: musela u nich selhat konvenční léčba Crohnovy choroby (včetně kortikosteroidů a/nebo

imunomodulátorů). Dále u nich muselo dojít ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo netolerovaly

infliximab.

Všechny subjekty dostaly v otevřené fázi úvodní dávku v závislosti na jejich výchozí tělesné

hmotnosti: 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2 u subjektů ≥ 40 kg a 80 mg v týdnu 0 a 40 mg

v týdnu 2 u subjektů < 40 kg.

V týdnu 4 byly subjekty randomizovány v poměru 1 : 1 v závislosti na jejich tělesné hmotnosti

v daném čase a byla jim v režimu udržovací léčby podávána buď snížená dávka, nebo dávka

standardní, jak je patrno v tabulce 23.

Tabulka 23. Režim udržovací dávky

Hmotnost pacienta

Snížená dávka

Standardní dávka

< 40 kg

10 mg každý druhý týden

20 mg každý druhý týden

≥ 40 kg

20 mg každý druhý týden

40 mg každý druhý týden

Výsledky hodnocení účinnosti

Primárním cílem studie bylo dosažení klinické remise v týdnu 26, definované jako skóre PCDAI ≤ 10.

Rozsah klinické remise a klinické odpovědi (definované jako snížení skóre PCDAI o minimálně

15 bodů v porovnání s výchozím stavem) je prezentován v tabulce 24. Rozsah míry vysazení

kortikosteroidů nebo imunomodulátorů je prezentován v tabulce 25.

Tabulka 24. Studie u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou – PCDAI klinická remise

a odpověď

Standardní dávka

40/20 mg každý druhý

týden

N = 93

Snížená dávka

20/10 mg každý druhý

týden

N = 95

P hodnota*

Týden 26

Klinická remise

38,7 %

28,4 %

0,075

Klinická odpověď

59,1 %

48,4 %

0,073

Týden 52

Klinická remise

33,3 %

23,2 %

0,100

Klinická odpověď

41,9 %

28,4 %

0,038

* p hodnota pro standardní dávku v porovnání se sníženou dávkou

Tabulka 25. Studie u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou – vysazení kortikosteroidů

nebo imunomodulátorů a remise píštělí

Standardní

dávka

40/20 mg každý

druhý týden

Snížená dávka

20/10 mg každý

druhý týden

P hodnota

1

Vysazení kortikosteroidů

N = 33

N = 38

Týden 26

84,8 %

65,8 %

0,066

Týden 52

69,7 %

60,5 %

0,420

Vysazení imunomodulátorů

2

N = 60

N = 57

Týden 52

30,0 %

29,8 %

0,983

Remise píštělí

3

N = 15

N = 21

Týden 26

46,7 %

38,1 %

0,608

Týden 52

40,0 %

23,8 %

0,303

p hodnota pro standardní dávku v porovnání se sníženou dávkou

Léčba imunosupresivy může být vysazena teprve až v týdnu 26 dle úsudku investigátora, pokud subjekt

splňuje kritéria považovaná za odpověď

Přetrvávání uzavření všech píštělí po dobu 2 po sobě jdoucích vizit, které byly ve výchozím stavu secernující

Bylo pozorováno statisticky významné zvýšení (zlepšení) Body Mass Indexu a rychlosti růstu

v týdnu 26 a 52 v porovnání s výchozím stavem.

Statisticky a klinicky významné zlepšení v parametrech kvality života (včetně IMPACT III)

v porovnání s výchozím stavem bylo také pozorováno v obou terapeutických skupinách.

Sto pacientů (n = 100) ze studie s Crohnovou chorobou u pediatrických pacientů bylo zařazeno do

otevřené dlouhodobé prodloužené fáze studie. Po 5 letech léčby adalimumabem přetrvávala klinická

remise u 74 % (37 z 50) pacientů setrvávajících ve studii a u 92 % (46 z 50) pacientů přetrvávala

klinická odpověď podle PCDAI.

Ulcerózní kolitida u pediatrických pacientů

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě

zaslepené studii u 93 pediatrických pacientů ve věku od 5 do 17 let se středně těžkou až těžkou

ulcerózní kolitidou (Mayo skóre 6 až 12 s podskóre endoskopie 2 až 3 body, potvrzeno centrálně

odečtenou endoskopií), kteří měli nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na konvenční terapii.

Přibližně u 16 % pacientů ve studii selhala dřívější anti-TNF léčba. Pacienti, kteří dostávali

kortikosteroidy při zařazení do studie, mohli po týdnu 4 svoji léčbu kortikosteroidy snižovat.

V indukčním období studie bylo randomizováno 77 pacientů v poměru 3 : 2 k podávání dvojitě

zaslepené léčby adalimumabem v indukční dávce 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnech 0

a 1 a dávce 1,2 mg/kg (maximální dávka 80 mg) v týdnu 2; nebo indukční dávce 2,4 mg/kg

(maximální dávka 160 mg) v týdnu 0, placebo v týdnu 1 a dávkou 1,2 mg/kg (maximální dávka

80 mg) v týdnu 2. Obě skupiny dostávaly 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) v týdnech 4 a 6. Po

změně designu studie dostalo zbývajících 16 pacientů zařazených do indukčního období nezaslepenou

léčbu adalimumabem v indukční dávce 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnech 0 a 1 a dávce

1,2 mg/kg (maximální dávka 80 mg) v týdnu 2.

V týdnu 8 bylo 62 pacientů, kteří prokázali klinickou odpověď dle částečného Mayo skóre (PMS;

definováno jako snížení PMS ≥ 2 body a ≥ 30 % v porovnání s výchozím stavem), randomizováno

rovnoměrně do dvojitě zaslepené udržovací léčby adalimumabem s dávkou 0,6 mg/kg (maximální

dávka 40 mg) každý týden, nebo udržovací dávkou 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) jednou za dva

týdny. Před změnou designu studie bylo dalších 12 pacientů, kteří prokázali klinickou odpověď podle

PMS, randomizováno k podávání placeba, ale nebyli zahrnuti do konfirmační analýzy účinnosti.

Vzplanutí onemocnění bylo definováno jako zvýšení PMS nejméně o 3 body (u pacientů s PMS 0 až 2

v týdnu 8), nejméně o 2 body (u pacientů s PMS 3 až 4 v týdnu 8) nebo alespoň o 1 bod (u pacientů s

PMS 5 až 6 v týdnu 8).

Pacienti, kteří splnili kritéria pro vzplanutí onemocnění v týdnu 12 nebo později, byli randomizováni

k opětovnému podávání indukční dávky 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) nebo k dávce 0,6

mg/kg (maximální dávka 40 mg) a poté pokračovali v léčbě příslušným režimem udržovací dávky.

Výsledky hodnocení účinnosti

Společnými primárními cílovými parametry studie byla klinická remise podle PMS (definovaná jako

PMS ≤ 2 a žádné individuální podskóre > 1) v týdnu 8 a klinická remise podle FMS (úplné Mayo

skóre) (definovaná jako Mayo skóre ≤ 2 a žádné individuální podskóre > 1) v týdnu 52 u pacientů,

kteří dosáhli klinické odpovědi podle PMS v týdnu 8.

Míry klinické remise podle PMS v týdnu 8 u pacientů v každé z dvojitě zaslepených indukčních

skupin adalimumabu jsou shrnuty v tabulce 26.

Tabulka 26: Klinická remise podle PMS v týdnu 8

Adalimumab

a

Maximálně 160 mg v týdnu 0 /

placebo v týdnu 1

N = 30

Adalimumab

b,c

Maximálně 160 mg v týdnech

0 a 1

N = 47

Klinická remise

13/30 (43,3 %)

28/47 (59,6 %)

Adalimumab 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnu 0, placebo v týdnu 1 a dávka 1,2 mg/kg

(maximální dávka 80 mg) v týdnu 2

Adalimumab 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnech 0 a 1 a dávka 1,2 mg/kg (maximální dávka

80 mg) v týdnu 2

Nezahrnuje nezaslepenou indukční dávku adalimumabu 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnech 0 a

1 a dávku 1,2 mg/kg (maximální dávka 80 mg) v týdnu 2

Poznámka 1: Obě indukční skupiny dostávaly 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) v týdnech 4 a 6

Poznámka 2: Pacienti s chybějícími hodnotami v týdnu 8 byli považováni za pacienty, kteří nesplnili cílový

parametr

V týdnu 52 byly u pacientů, kteří dostávali adalimumab v dvojitě zaslepené maximální udržovací

dávce 40 mg jednou za dva týdny (0,6 mg/kg) a maximální udržovací dávce 40 mg každý týden

(0,6 mg/kg), hodnoceny klinická remise podle FMS u pacientů s odpovědí v týdnu 8, klinická

odpověď podle FMS (definovaná jako snížení Mayo skóre o ≥ 3 body a ≥ 30 % v porovnání

s výchozím stavem) u pacientů s odpovědí v týdnu 8, zhojení sliznice (definováno jako endoskopické

Mayo podskóre ≤ 1) u pacientů s odpovědí v týdnu 8, klinická remise podle FMS u pacientů s remisí v

týdnu 8 a podíl subjektů v remisi bez kortikosteroidů podle FMS u pacientů s odpovědí v týdnu 8

(tabulka 27).

Tabulka 27: Výsledky účinnosti po 52 týdnech

Adalimumab

a

Maximálně 40 mg jednou za

dva týdny

N = 31

Adalimumab

b

Maximálně 40 mg jednou

týdně

N = 31

Klinická remise u pacientů s

odpovědí podle PMS v týdnu 8

9/31 (29,0 %)

14/31 (45,2 %)

Klinická odpověď u pacientů s

odpovědí podle PMS v týdnu 8

19/31 (61,3 %)

21/31 (67,7 %)

Zhojení sliznice u pacientů s

odpovědí podle PMS v týdnu 8

12/31 (38,7 %)

16/31 (51,6 %)

Klinická remise u pacientů

s remisí podle PMS v týdnu 8

9/21 (42,9 %)

10/22 (45,5 %)

Remise bez kortikosteroidů u

pacientů s odpovědí podle PMS

v týdnu 8

4/13 (30,8 %)

5/16 (31,3 %)

Adalimumab 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) jednou za dva týdny

Adalimumab 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) jednou týdně

U pacientů, kteří souběžně užívali kortikosteroidy ve výchozí situaci

Poznámka: Pacienti s chybějícími hodnotami v týdnu 52 nebo randomizovaní k opětovné indukční nebo

udržovací léčbě byli považováni za pacienty bez odpovědi pro cílové parametry v týdnu 52

Mezi další výzkumné cílové parametry účinnosti patřily klinická odpověď podle indexu aktivity

pediatrické ulcerózní kolitidy (PUCAI) (definovaná jako snížení PUCAI o ≥ 20 bodů v porovnání

s výchozím stavem) a klinická remise podle PUCAI (definovaná jako PUCAI < 10) v týdnu 8 a týdnu

52 (tabulka 28).

Tabulka 28: Výsledky výzkumných cílových parametrů podle PUCAI

Týden 8

Adalimumab

a

Maximálně 160 mg v týdnu 0 /

placebo v týdnu 1

N = 30

Adalimumab

b,c

Maximálně 160 mg v týdnech

0 a 1

N = 47

Klinická remise podle PUCAI

10/30 (33,3 %)

22/47 (46,8 %)

Klinická odpověď podle PUCAI

15/30 (50,0 %)

32/47 (68,1 %)

Týden 52

Adalimumab

d

Maximálně 40 mg jednou za

dva týdny

N = 31

Adalimumab

e

Maximálně 40 mg jednou

týdně

N = 31

Klinická remise podle PUCAI u

pacientů s odpovědí podle PMS

v týdnu 8

14/31 (45,2 %)

18/31 (58,1 %)

Klinická odpověď podle PUCAI

u pacientů s odpovědí

podle PMS v týdnu 8

18/31 (58,1 %)

16/31 (51,6 %)

Adalimumab 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnu 0, placebo v týdnu 1 a dávka 1,2 mg/kg

(maximální dávka 80 mg) v týdnu 2

Adalimumab 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnech 0 a 1 a dávka 1,2 mg/kg (maximální dávka 80

mg) v týdnu 2

Nezahrnuje nezaslepenou indukční dávku adalimumabu 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnech 0 a

1 a dávku 1,2 mg/kg (maximální dávka 80 mg) v týdnu 2

Adalimumab 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) jednou za dva týdny

Adalimumab 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) jednou týdně

Poznámka 1: Obě indukční skupiny dostávaly 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) v týdnech 4 a 6

Poznámka 2: Pacienti s chybějícími hodnotami v týdnu 8 byli považováni za pacienty, kteří nesplnili cílové

parametry

Poznámka 3: Pacienti s chybějícími hodnotami v týdnu 52 nebo randomizovaní k opětovné indukční nebo

udržovací léčbě byli považováni za pacienty bez odpovědi pro cílové parametry v týdnu 52

Z pacientů léčených adalimumabem, kteří během udržovacího období podstoupili opětovnou indukční

léčbu, dosáhlo 2/6 (33 %) klinické odpovědi podle FMS v týdnu 52.

Kvalita života

U skupin léčených adalimumabem bylo pozorováno klinicky významné zlepšení skóre IMPACT III

a skóre pracovní produktivity a aktivity postižení (WPAI) podle hodnocení pečovatele.

U skupin léčených adalimumabem bylo pozorováno klinicky významné zvýšení (zlepšení) rychlosti

růstu v porovnání s výchozím stavem a u subjektů s vysokou udržovací dávkou maximálně 40 mg (0,6

mg/kg) jednou týdně bylo pozorováno klinicky významné zvýšení (zlepšení) Body Mass Indexu v

porovnání s výchozím stavem.

Uveitida u pediatrických pacientů

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené,

kontrolované studii u 90 pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let s neinfekční přední uveitidou

související s JIA, kteří byli refrakterní na nejméně 12týdenní léčbu methotrexátem. Pacienti dostávali

buď placebo nebo 20 mg adalimumabu (pokud měli tělesnou hmotnost < 30 kg) nebo 40 mg

adalimumabu (pokud měli tělesnou hmotnost ≥ 30 kg) každý druhý týden v kombinaci se svou úvodní

dávkou methotrexátu.

Primárním cílovým ukazatelem byla doba do selhání léčby. Kritériem pro stanovení selhání léčby bylo

zhoršení nebo trvalé nezlepšení očního zánětu, částečné zlepšení s rozvojem trvalých očních

komorbidit nebo zhoršení očních komorbidit, nepovolené použití souběžné léčby a přerušení léčby po

delší časové období.

Klinická odpověď

Adalimumab významně prodloužil dobu do selhání léčby v porovnání s placebem (viz obrázek 2,

P < 0,0001 z logrank testu). Medián doby do selhání léčby byl 24,1 týdnů u pacientů s placebem,

zatímco medián doby do selhání léčby nebylo možné odhadnout u pacientů léčených adalimumabem,

protože léčba selhala u méně než poloviny těchto pacientů. Adalimumab významně snížil riziko

selhání léčby o 75 % v porovnání s placebem, jak je uvedeno podle hodnoty poměru rizik (HR = 0,25

[95% CI: 0,12; 0,49]).

Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do selhání léčby ve studii u pediatrických

pacientů s uveitidou

Poznámka: P = placebo (počet v riziku); H = adalimumab (počet v riziku).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Po podání dávky 24 mg/m

(maximální dávka 40 mg) subkutánně každý druhý týden pacientům

s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou (JIA) ve věku 4 až 17 let byly průměrné nejnižší

koncentrace adalimumabu v séru v ustáleném stavu (hodnoty měřené od 20. do 48. týdne)

5,6 ± 5,6 µg/ml (102 % CV) při podávání adalimumabu bez současného podávání methotrexátu

a 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7 % CV) při současném podávání methotrexátu.

U pacientů s polyartikulární JIA ve věku 2 až < 4 roky nebo ve věku 4 roky a starší s tělesnou

hmotností < 15 kg, léčených adalimumabem v dávce 24 mg/m

, byly průměrné nejnižší sérové

koncentrace adalimumabu v ustáleném stavu 6,0 ± 6,1 µg/ml (101 % CV) u těch pacientů, kteří

používali adalimumab bez methotrexátu, a 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2 % CV) u těch, kteří současně užívali

methotrexát.

Po podání dávky 24 mg/m

(maximální dávka 40 mg) subkutánně každý druhý týden pacientům

s entezopatickou artritidou ve věku 6 až 17 let byly průměrné nejnižší sérové koncentrace (hodnoty

naměřené v týdnu 24) adalimumabu v ustáleném stavu 8,8 ± 6,6 µg/ml při podávání adalimumabu bez

současného podávání methotrexátu a 11,8 ± 4,3 µg/ml při současném podávání methotrexátu.

Po podání dávky 0,8 mg/kg (maximální dávka 40 mg) subkutánně každý druhý týden pediatrickým

pacientům s chronickou ložiskovou psoriázou byla průměrná nejnižší ± SD koncentrace adalimumabu

v ustáleném stavu přibližně 7,4 ± 5,8 µg/ml (79 % CV).

Expozice adalimumabu u dospívajících pacientů s HS byla predikována pomocí populačního

farmakokinetického modelování a simulace na základě farmakokinetiky napříč indikacemi u dalších

pediatrických pacientů (pediatrická psoriáza, juvenilní idiopatická artritida, pediatrická Crohnova

choroba a entezopatická artritida). Doporučený režim dávkování u dospívajících s HS je 40 mg každý

druhý týden. Vzhledem k tomu, že expozice adalimumabu může být ovlivněna tělesnou hmotností,

může být u adolescentů s vyšší tělesnou hmotností a nedostatečnou odpovědí prospěšné dávkování

40 mg jednou týdně.

U pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou Crohnovou chorobou v otevřené fázi studie byly

úvodní dávky adalimumabu v týdnech 0 a 2 buď 160/80 mg, nebo 80/40 mg, v závislosti na tělesné

hmotnosti, přičemž hranicí byla hmotnost 40 kg. V týdnu 4 byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1

a dostávali v pokračovací léčbě buď standardní dávku (40/20 mg každý druhý týden), nebo sníženou

dávku (20/10 mg každý druhý týden) v závislosti na jejich tělesné hmotnosti. Průměrné nejnižší (±SD)

sérové koncentrace adalimumabu, kterých dosáhli pacienti v týdnu 4, byly 15,7 ± 6,6 μg/ml u pacientů

≥ 40 kg (160/80 mg) a 10,6 ± 6,1 μg/ml u pacientů < 40 kg (80/40 mg).

U pacientů, kteří setrvávali na léčbě tak, jak byli randomizováni, byly průměrné nejnižší koncentrace

adalimumabu v týdnu 52 9,5 ± 5,6 μg/ml u skupiny, která používala standardní dávku,

a 3,5 ± 2,2 μg/ml u skupiny, která používala sníženou dávku. Průměrné nejnižší koncentrace

adalimumabu se udržely u těch pacientů, u nichž se s podáváním adalimumabu každý druhý týden

pokračovalo 52 týdnů. U pacientů, u kterých byla dávka zvýšena z podávání každý druhý týden na

jednou týdně, byly průměrné (±SD) sérové koncentrace adalimumabu v týdnu 52 15,3 ± 11,4 μg/ml

(40/20 mg, jednou týdně) a 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, jednou týdně).

Po subkutánním podání dávky 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) jednou za dva týdny na základě

tělesné hmotnosti pediatrickým pacientům s ulcerózní kolitidou byla průměrná nejnižší sérová

koncentrace adalimumabu v ustáleném stavu 5,01 ± 3,28 μg/ml v týdnu 52. U pacientů, kteří dostávali

0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) každý týden, byla průměrná (±SD) nejnižší sérová koncentrace

adalimumabu v ustáleném stavu 15,7 ± 5,60 μg/ml v týdnu 52.

Expozice adalimumabu u pediatrických pacientů s uveitidou byla predikována pomocí populačního

farmakokinetického modelování a simulace na základě farmakokinetiky se zkříženou indikací

u dalších pediatrických pacientů (psoriáza u dětí, juvenilní idiopatická artritida, Crohnova nemoc

u dětí a entezopatická artritida). Nejsou dostupné žádné klinické údaje o použití úvodní dávky u dětí

ve věku < 6 let. Předpokládané expozice ukazují, že bez methotrexátu může úvodní dávka vést

k počátečnímu zvýšení systémové expozice.

Vztah expozice-odpověď u pediatrické populace

Na základě dat z klinické studie u pacientů s JIA (pJIA a ERA) byl stanoven vztah expozice-odpověď

mezi plazmatickými koncentracemi a PedACR 50 odpovědí. Zjevná plazmatická koncentrace

adalimumabu, která vede k poloviční maximální pravděpodobnosti PedACR 50 odpovědi (EC50), byla

3 μg/ml (95% CI: 1–6 μg/ml).

Vztah expozice-odpověď mezi koncentrací adalimumabu a účinností u pediatrických pacientů se

závažnou chronickou ložiskovou psoriázou byl stanoven pro PASI 75 a PGA jasný nebo minimální,

v uvedeném pořadí. PASI 75 a PGA jasný nebo minimální se zvyšoval se zvyšujícími se

koncentracemi adalimumabu s podobnou zjevnou EC50 přibližně 4,5 μg/ml (95% CI 0,4–47,6 a 1,9–

10,5, v uvedeném pořadí).

Dospělí

Po jednorázovém subkutánním podání dávky 40 mg byla absorpce a distribuce adalimumabu pomalá

a vrcholové sérové koncentrace byly dosaženy zhruba za 5 dní po jeho podání. Průměrná biologická

dostupnost adalimumabu se odhaduje na 64 %, a to na základě výsledků ze tří studií s podáním

jednorázové dávky 40 mg subkutánně. Po jednorázových intravenózních dávkách v rozmezí 0,25–

10 mg/kg byly koncentrace léku úměrné podané dávce. Po dávkách 0,5 mg/kg (cca 40 mg) se

clearance pohybovala mezi 11–15 ml/hod, distribuční objem (V

) se pohyboval mezi 5–6 l a průměrný

terminální poločas byl přibližně 2 týdny. Koncentrace adalimumabu v synoviální tekutině u několika

pacientů s revmatoidní artritidou se pohybovala v rozmezí 31-96 % sérové koncentrace léku.

Po subkutánním podání 40 mg adalimumabu každý druhý týden byla průměrná nejnižší koncentrace v

ustáleném stavu přibližně 5 μg/ml (bez souběžného podávání methotrexátu) a 8–9 μg/ml (při

současném podávání methotrexátu). Nejnižší sérové koncentrace adalimumabu v ustáleném stavu

stoupaly u pacientů s revmatoidní artritidou (RA) přibližně proporcionálně s dávkou při subkutánním

podávání 20, 40 a 80 mg každý druhý týden i každý týden.

U dospělých pacientů s psoriázou byla průměrná nejnižší koncentrace adalimumabu v ustáleném stavu

5 μg/ml při léčbě adalimumabem 40 mg každý druhý týden v monoterapii.

Při použití dávky 160 mg adalimumabu v týdnu 0, následované dávkou 80 mg v týdnu 2, bylo

u dospělých pacientů s hidradenitis suppurativa dosaženo nejnižších sérových koncentrací

adalimumabu přibližně 7–8 mg/ml v týdnu 2 a 4. Průměrné nejnižší ustálené koncentrace v týdnu 12

do týdne 36 byly přibližně 8–10 mg/ml při léčbě dávkou adalimumabu 40 mg jednou týdně.

Při použití úvodní dávky 80 mg adalimumabu v týdnu 0, následované dávkou 40 mg adalimumabu

v týdnu 2, bylo u pacientů s Crohnovou chorobou během indukční fáze léčby dosaženo nejnižších

sérových koncentrací adalimumabu přibližně 5,5 µg/ml. Při úvodní dávce 160 mg adalimumabu

v týdnu 0, následované dávkou 80 mg adalimumabu v týdnu 2, došlo v průběhu indukční fáze léčby

k dosažení nejnižších sérových koncentrací adalimumabu přibližně 12 µg/ml. U pacientů s Crohnovou

chorobou, kteří dostávali udržovací dávku adalimumabu 40 mg každý druhý týden, byly pozorovány

průměrné nejnižší ustálené hladiny přibližně 7 µg/ml.

U dospělých pacientů s uveitidou, jimž byla podána úvodní dávka 80 mg adalimumabu v týdnu 0,

následovaná dávkou 40 mg adalimumabu každý druhý týden počínaje týdnem 1, byly zjištěny střední

hladiny v ustáleném stavu přibližně 8 až 10 μg/ml.

Populační farmakokinetické a farmakokineticko/farmakodynamické modelování a simulace

předpověděly srovnatelné expozice a účinnost adalimumabu u pacientů léčených dávkou 80 mg

jednou za dva týdny při srovnání s dávkou 40 mg jednou týdně (včetně dospělých pacientů s RA, HS,

UC, CD nebo psoriázou, dospívajících pacientů s HS a pediatrických pacientů ≥ 40 kg s CD a UC).

Eliminace

Populační farmakokinetické analýzy s údaji od více než 1 300 pacientů s RA zjistily trend směrem

k vyšší zdánlivé clearance adalimumabu s rostoucí tělesnou váhou. Po úpravě váhových rozdílů,

pohlaví a věku byl zřejmý minimální efekt na clearance adalimumabu. Koncentrace volného

adalimumabu v séru (nevázaného na protilátky proti adalimumabu, AAA) byly nižší u pacientů

s detekovanými protilátkami proti adalimumabu.

Porucha funkce jater nebo ledvin

Použití adalimumabu nebylo hodnoceno u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě studií toxicity po jednorázovém podání, toxicity po opakovaném

podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studii u opic makaka jávského (Macaca fascicularis), kterým byly podávány dávky adalimumabu 0,

30 a 100 mg/kg (917 opic ve skupině) sledující embryofetální toxicitu a perinatální vývoj, nebyl

zjištěn žádný faktor naznačující poškození plodů. Ani studie karcinogenity, ani standardní hodnocení

toxického vlivu na fertilitu a studie postnatální toxicity s adalimumabem nebyly prováděny, protože

neexistuje vhodný model pro protilátky s omezenou zkříženou reaktivitou na TNF hlodavců a na

rozvoj neutralizačních protilátek u hlodavců.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Histidin

Monohydrát histidin-hydrochloridu

Sacharóza

Dihydrát dinatrium-edetátu

Methionin

Polysorbát 80

Voda pro injekci

6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými

léčivými přípravky.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku

v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Jednotlivé injekční lahvičky přípravku Amsparity mohou být uchovávány při teplotě do maximálně

30 °C po dobu až 30 dní. Injekční lahvička musí být chráněna před světlem a znehodnocena, pokud

není použita v průběhu těchto 30 dní.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Amsparity 40 mg injekční roztok v injekční lahvičce na jedno použití (lahvička ze skla třídy I)

uzavřené gumovou zátkou, hliníkovou pertlí a odtrhovacím uzávěrem.

1 balení obsahující 2 krabičky, z nichž každá obsahuje:

1 injekční lahvičku (0,8 ml sterilního roztoku), 1 prázdnou sterilní injekční stříkačku, 1 injekční jehlu,

1 adaptér k injekční lahvičce a 2 tampóny napuštěné alkoholem.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brusel

Belgie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/19/1415/002

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. února 2020

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací

o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Amsparity 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Amsparity 40 mg injekční roztok v předplněném peru

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Amsparity 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Jedna předplněná jednorázová injekční stříkačka o objemu 0,8 ml obsahuje adalimumabum 40 mg.

Amsparity 40 mg injekční roztok v předplněném peru

Jedno předplněné jednorázové pero na jedno použití o objemu 0,8 ml obsahuje adalimumabum 40 mg.

Adalimumabum je rekombinantní lidská monoklonální protilátka produkovaná ovariálními buňkami

čínských křečíků.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce)

Čirý, bezbarvý až velmi světle hnědý roztok.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Revmatoidní artritida

Přípravek Amsparity je v kombinaci s methotrexátem indikován:

k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, jestliže odpověď

na chorobu modifikující antirevmatické léky včetně methotrexátu není dostatečná.

k léčbě těžké aktivní a progresivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří nebyli

v minulosti léčeni methotrexátem.

Přípravek Amsparity je možné podávat v monoterapii při intoleranci methotrexátu nebo v případech,

kdy pokračování v léčbě methotrexátem není vhodné.

RTG vyšetřením bylo prokázáno, že přípravek Amsparity snižuje rychlost progrese poškození kloubů

a zlepšuje fyzické funkce, pokud je podáván v kombinaci s methotrexátem.

Juvenilní idiopatická artritida

Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida

Přípravek Amsparity je indikován, v kombinaci s methotrexátem, k léčbě aktivní polyartikulární

juvenilní idiopatické artritidy u pacientů od 2 let, u kterých odpověď na léčbu jedním nebo více

chorobu modifikujícími antirevmatiky (DMARDs) nebyla dostatečná. Při nesnášenlivosti

methotrexátu nebo v případě, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není vhodné, může být

přípravek Amsparity podáván samostatně (účinnost při monoterapii viz bod 5.1). Adalimumab nebyl

hodnocen u pacientů mladších 2 let.

Entezopatická artritida

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě aktivní entezopatické artritidy u pacientů ve věku od 6 let,

u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na konvenční léčbu nebo u nichž tato léčba nebyla

tolerována (viz bod 5.1).

Axiální spondylartritida

Ankylozující spondylitida (AS)

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě dospělých pacientů s těžkou aktivní ankylozující

spondylitidou, u kterých nebyla dostatečná odpověď na konvenční léčbu.

Axiální spondylartritida bez radiologického průkazu AS

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě dospělých pacientů s těžkou spondylartritidou bez

radiologického průkazu AS, ale s objektivními známkami zánětu (jako je zvýšené CRP a/nebo známky

na MRI), kteří nedosáhli dostatečné odpovědi na nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky nebo je

netolerují.

Psoriatická artritida

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých

pacientů, u kterých odpověď na předchozí léčbu chorobu modifikujícím antirevmatickým přípravkem

nebyla dostatečná. U přípravku Amsparity bylo prokázáno snížení rychlosti progrese poškození

periferních kloubů, jež bylo měřeno pomocí RTG u pacientů se symetrickým polyartikulárním

subtypem onemocnění (viz bod 5.1) a zlepšení fyzických funkcí.

Psoriáza

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě středně těžké až těžké chronické ložiskové psoriázy

u dospělých pacientů, kteří jsou kandidáty pro systémovou léčbu.

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě těžké chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od

4 let věku, u kterých odpověď na lokální terapii a fototerapie nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto

léčbu vhodnými kandidáty.

Hidradenitis suppurativa

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě aktivní středně těžké až těžké hidradenitis suppurativa (HS)

(acne inversa) u dospělých a dospívajících od 12 let při nedostatečné odpovědi na jinou konvenční

systémovou léčbu HS (viz body 5.1 a 5.2).

Crohnova choroba

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní Crohnovy choroby

u dospělých pacientů, kteří i přes plnou a adekvátní léčbu kortikosteroidy a/nebo imunosupresivy na

tuto léčbu neodpovídali; nebo kteří ji netolerují, nebo je u nich tato léčba kontraindikována.

Crohnova choroba u pediatrických pacientů

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní Crohnovy choroby

u pediatrických pacientů (od 6 let věku), u kterých odpověď na konvenční léčbu včetně primární

nutriční léčby a kortikosteroidů a/nebo imunosupresiv nebyla dostatečná nebo kteří ji netolerují nebo

je u nich tato léčba kontraindikována.

Ulcerózní kolitida

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní ulcerózní kolitidy u dospělých

pacientů, u kterých odpověď na předchozí konvenční léčbu včetně kortikosteroidů a 6-merkaptopurinu

(6-MP) nebo azathioprinu (AZA) nebyla dostatečná, nebo kteří ji netolerují nebo je u nich tato léčba

kontraindikována.

Ulcerózní kolitida u pediatrických pacientů

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní ulcerózní kolitidy

u pediatrických pacientů (od 6 let věku), u kterých odpověď na předchozí konvenční léčbu včetně

kortikosteroidů a/nebo 6-merkaptopurinu (6-MP) nebo azathioprinu (AZA) nebyla dostatečná, nebo

kteří ji netolerují nebo je u nich tato léčba kontraindikována.

Uveitida

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě neinfekční intermediální a zadní uveitidy a panuveitidy

u dospělých pacientů, u kterých reakce na terapii kortikosteroidy nebyla dostatečná, u pacientů

vyžadujících kortikosteroidy šetřící terapii, nebo u pacientů, pro něž terapie kortikosteroidy není

vhodná.

Uveitida u pediatrických pacientů

Přípravek Amsparity je indikován k léčbě chronické neinfekční přední uveitidy u pediatrických

pacientů ve věku od 2 let, u kterých odpověď na konvenční léčbu nebyla dostatečná nebo kteří ji

netolerují nebo u nichž tato léčba není vhodná.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Amsparity má být zahájena a sledována odborným lékařem se zkušenostmi

v diagnostice a léčbě těch typů onemocnění, pro něž je přípravek Amsparity indikován. Oftalmologům

se doporučuje terapii přípravkem Amsparity před jejím zahájením zkonzultovat s příslušným

odborným lékařem (viz bod 4.4). Pacienti léčení přípravkem Amsparity musí být vybaveni Kartou

pacienta.

Pacienti si po absolvování adekvátního školení injekční techniky mohou přípravek Amsparity

aplikovat sami, jestliže jejich lékař rozhodne, že je to vhodné, a je-li zajištěn podle potřeby lékařský

dohled.

Během léčby přípravkem Amsparity je třeba optimalizovat dávky ostatních současně užívaných léčiv

(např. kortikosteroidů a/nebo imunomodulačních léků).

Dávkování

Revmatoidní artritida

Doporučená dávka přípravku Amsparity u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou je 40 mg

adalimumabu podávaného jako jedna dávka subkutánně každý druhý týden. Během léčby přípravkem

Amsparity je doporučeno pokračovat v léčbě methotrexátem.

Během léčby přípravkem Amsparity se může pokračovat v podávání glukokortikoidů, salicylátů,

nesteroidních antiflogistik či analgetik. Pro kombinaci s chorobu modifikujícími antirevmatickými

léky, s výjimkou methotrexátu, viz body 4.4 a 5.1.

Pokud u některých pacientů na monoterapii adalimumabem dojde ke snížení odpovědi na léčbu

přípravkem Amsparity 40 mg jednou za dva týdny, může být u těchto pacientů prospěšné zvýšení

dávkování na 40 mg jednou týdně nebo 80 mg jednou za dva týdny.

Dostupné údaje nasvědčují tomu, že klinické odpovědi na léčbu je dosaženo obvykle během 12 týdnů

léčby. U pacientů, u kterých nedošlo k odpovědi během této doby, je nutné zvážit její pokračování.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Přerušení podávání

Je-li to potřeba, lze podávání přípravku přerušit, například před operací nebo při výskytu závažné

infekce. Dostupné údaje naznačují, že znovuzavedení léčby adalimumabem po jejím přerušení na dobu

70 dní nebo déle vedlo ke stejně významné klinické odpovědi a podobnému bezpečnostnímu profilu

jako před přerušením podávání.

Ankylozující spondylitida, axiální spondylartritida bez radiologického průkazu AS a psoriatická

artritida

Doporučená dávka přípravku Amsparity u pacientů s ankylozující spondylitidou, axiální

spondylartritidou bez radiologického průkazu AS a u pacientů s psoriatickou artritidou je 40 mg

adalimumabu podávaného každé dva týdny v jedné dávce subkutánně.

Dostupné údaje nasvědčují tomu, že klinické odpovědi na léčbu je dosaženo obvykle během 12 týdnů

léčby. U pacientů, u kterých nedošlo k odpovědi během této doby, je nutné zvážit její pokračování.

Psoriáza

Doporučená úvodní dávka přípravku Amsparity pro dospělé pacienty je 80 mg podaných subkutánně,

po níž následuje dávka 40 mg subkutánně každý druhý týden, počínaje prvním týdnem po úvodní

dávce.

Pokračování v léčbě po dobu delší než 16 týdnů je nutno pečlivě zvážit u těch pacientů, u kterých

nedošlo během této doby k odpovědi.

Pacienti s nedostatečnou odpovědí na léčbu přípravkem Amsparity 40 mg jednou za dva týdny mohou

mít kdykoli po 16. týdnu léčby přínos ze zvýšení dávkování na 40 mg jednou týdně nebo 80 mg

jednou za dva týdny. Přínos a rizika pokračování léčby 40 mg jednou týdně nebo 80 mg jednou za dva

týdny by měly být pečlivě zváženy u pacientů, u kterých nedošlo po zvýšení dávkování k adekvátní

odpovědi (viz bod 5.1). V případě dosažení adekvátní odpovědi při dávkování 40 mg jednou týdně

nebo 80 mg jednou za dva týdny může být dávkování následně sníženo na 40 mg každý druhý týden.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Hidradenitis suppurativa

Doporučená úvodní dávka přípravku Amsparity u dospělých pacientů s hidradenitis suppurativa (HS)

je 160 mg ve dni 1 (podaná jako čtyři injekce 40 mg ve dni 1 nebo jako dvě injekce 40 mg denně po

dva po sobě následující dny), následovaná za dva týdny dávkou 80 mg ve dni 15 (podanou jako dvě

injekce 40 mg v jednom dni). O dva týdny později (den 29) se pokračuje dávkou 40 mg jednou týdně

nebo 80 mg jednou za dva týdny (podanou jako dvě injekce 40 mg v jednom dni). Je-li to nutné, léčba

antibiotiky může během léčby přípravkem Amsparity pokračovat. Pacientům se během léčby

přípravkem Amsparity doporučuje provádět denně lokální antiseptické ošetření na místech s HS

lézemi.

Pokračování léčby nad 12 týdnů by mělo být pečlivě zváženo u pacientů, u kterých během tohoto

období nedošlo k žádnému zlepšení.

Pokud je třeba léčbu přerušit, lze ji znovu zahájit dávkou přípravku Amsparity 40 mg jednou týdně

nebo 80 mg jednou za dva týdny (viz bod 5.1).

Přínos a rizika nepřetržité dlouhodobé léčby mají být pravidelně přehodnocovány (viz bod 5.1).

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Crohnova choroba

Doporučená úvodní dávka přípravku Amsparity u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou

aktivní Crohnovou chorobou je 80 mg v týdnu 0, dále pak 40 mg v týdnu 2. V případě nutnosti

rychlejšího nástupu odpovědi na léčbu je možno použít dávkovací schéma se 160 mg v týdnu 0

(podáno jako čtyři injekce 40 mg v jednom dni nebo dvě injekce 40 mg za den ve dvou následujících

dnech) a následované 80 mg v týdnu 2 (podáno jako dvě injekce 40 mg v jednom dni), je však nutno si

uvědomit vyšší riziko nežádoucích účinků, které při zahájení léčby hrozí.

Po zahájení léčby je doporučená dávka 40 mg každé dva týdny, podávaná subkutánní injekcí. Také

v případě, kdy pacient používání přípravku Amsparity ukončil a příznaky a projevy nemoci se objeví

znova, může být přípravek Amsparity opětovně nasazen. Zkušenost se znovunasazením léčby po více

než 8 týdnech od předchozí dávky je omezená.

V průběhu udržovací léčby by měly být dávky kortikosteroidů postupně snižovány ve shodě se

zavedenými postupy klinické praxe.

Někteří pacienti, u kterých dojde k poklesu odpovědi na léčbu přípravkem Amsparity 40 mg jednou za

dva týdny, mohou profitovat ze zvýšení dávkování na 40 mg přípravku Amsparity každý týden nebo

80 mg jednou za dva týdny.

Někteří pacienti, u nichž se odpověď na léčbu nerozvinula do týdne 4, mohou profitovat, pokud

v udržovací léčbě pokračují až do týdne 12. U pacientů, u kterých se v průběhu tohoto období

odpověď na léčbu nerozvine, musí být další pokračování v léčbě pečlivě zváženo.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Ulcerózní kolitida

Doporučená úvodní dávka přípravku Amsparity u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou

ulcerózní kolitidou je 160 mg v týdnu 0 (podáno jako čtyři injekce 40 mg v jednom dni nebo dvě

injekce 40 mg denně ve dvou po sobě následujících dnech), dále pak 80 mg v týdnu 2 (podáno jako

dvě injekce 40 mg v jednom dni). Po úvodní léčbě je doporučená dávka 40 mg každý druhý týden

subkutánně.

V průběhu udržovací léčby lze snižovat dávky kortikosteroidů v souladu s místními doporučeními pro

klinickou praxi.

Někteří pacienti, u kterých dojde k poklesu odpovědi na léčbu přípravkem Amsparity 40 mg jednou za

dva týdny, mohou profitovat ze zvýšení dávkování na 40 mg přípravku Amsparity každý týden nebo

80 mg jednou za dva týdny.

Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 2-8 týdnů léčby.

V léčbě přípravkem Amsparity se nedoporučuje pokračovat u těch pacientů, u nichž došlo během

tohoto období k selhání odpovědi na léčbu.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Uveitida

Doporučená úvodní dávka přípravku Amsparity u dospělých pacientů s uveitidou je 80 mg,

následovaná jeden týden po úvodní dávce dávkou 40 mg podávanou jednou za dva týdny. Zkušenosti

se zahájením léčby samotným přípravkem Amsparity jsou omezené. Terapii přípravkem Amsparity lze

zahájit v kombinaci s kortikosteroidy a/nebo jinými nebiologickými imunomodulačními látkami.

Dávku současně podávaných kortikosteroidů je možno v souladu s klinickou praxí začít snižovat dva

týdny po zahájení terapie přípravkem Amsparity.

Doporučuje se jednou ročně posoudit přínosy a rizika pokračující dlouhodobé léčby (viz bod 5.1).

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Není zapotřebí žádná úprava dávky.

Porucha funkce jater a/nebo ledvin

Použití adalimumabu nebylo u těchto skupin pacientů hodnoceno. Nelze učinit žádná doporučení

ohledně dávkování.

Pediatrická populace

Juvenilní idiopatická artritida

Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida od 2 let

Doporučená dávka přípravku Amsparity pro pacienty s polyartikulární juvenilní idiopatickou

artritidou, ve věku od 2 let, vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 1). Přípravek Amsparity se podává

jednou za dva týdny subkutánní injekcí.

Tabulka 1. Dávka přípravku Amsparity u pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou

artritidou

Hmotnost pacienta

Režim dávkování

10 kg až < 30 kg

20 mg jednou za dva týdny

≥ 30 kg

40 mg jednou za dva týdny

Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 12 týdnů léčby.

Pokračování v léčbě je nutno pečlivě zvážit u těch pacientů, u kterých nedošlo během této doby

k odpovědi.

Použití adalimumabu v této indikaci u pacientů mladších než 2 roky není relevantní.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Entezopatická artritida

Doporučená dávka přípravku Amsparity u pacientů s entezopatickou artritidou ve věku od 6 let

vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 2). Přípravek Amsparity se podává jednou za dva týdny

subkutánní injekcí.

Tabulka 2. Dávka přípravku Amsparity u pacientů s entezopatickou artritidou

Hmotnost pacienta

Režim dávkování

15 kg až < 30 kg

20 mg jednou za dva týdny

≥ 30 kg

40 mg jednou za dva týdny

Adalimumab nebyl hodnocen u pacientů s entezopatickou artritidou mladších než 6 let.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Psoriatická artritida a axiální spondyloartritida včetně ankylozující spondylitidy

Použití adalimumabu v indikacích ankylozující spondylitidy a psoriatické artritidy u pediatrické

populace není relevantní.

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů

Doporučená dávka přípravku Amsparity u pacientů s ložiskovou psoriázou ve věku od 4 do 17 let

vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 3). Přípravek Amsparity se podává subkutánní injekcí.

Tabulka 3. Dávka přípravku Amsparity u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou

Hmotnost pacienta

Režim dávkování

15 kg až < 30 kg

Úvodní dávka 20 mg s následným podáváním 20 mg

jednou za dva týdny od jednoho týdne po úvodní

dávce

≥ 30 kg

Úvodní dávka 40 mg s následným podáváním 40 mg

jednou za dva týdny od jednoho týdne po úvodní

dávce

Pokračování terapie déle než 16 týdnů by mělo být pečlivě zváženo u pacientů, kteří během této doby

na léčbu neodpovídají.

Je-li léčba přípravkem Amsparity indikována opětovně, měl by být dodržen výše uvedený postup

dávkování a trvání léčby.

Bezpečnost adalimumabu u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou byla hodnocena průměrně

13 měsíců.

Použití adalimumabu v této indikaci u dětí mladších než 4 roky není relevantní.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Hidradenitis suppurativa u dospívajících (od 12 let s tělesnou hmotností nejméně 30 kg)

Nejsou k dispozici žádné klinické studie s adalimumabem u dospívajících pacientů s HS. Dávkování

adalimumabu u těchto pacientů bylo stanoveno na základě farmakokinetického modelování a simulace

(viz bod 5.2).

Doporučená dávka přípravku Amsparity je 80 mg v týdnu 0 následovaná dávkou 40 mg podávanou

každý druhý týden od týdne 1 ve formě subkutánní injekce.

U dospívajících pacientů s nedostatečnou odpovědí na dávku 40 mg přípravku Amsparity podávanou

každé dva týdny může být zváženo zvýšení dávkování na 40 mg jednou týdně nebo 80 mg jednou za

dva týdny.

Je-li to nutné, léčba antibiotiky může během léčby přípravkem Amsparity pokračovat. Pacientům se

během léčby přípravkem Amsparity doporučuje provádět denně lokální antiseptické ošetření na

místech s HS lézemi.

Pokračování léčby nad 12 týdnů by mělo být pečlivě zváženo u pacientů, u kterých během tohoto

období nedošlo k žádnému zlepšení.

Pokud je třeba léčbu přerušit, může být léčba přípravkem Amsparity podle potřeby znovu zahájena.

Přínos a rizika nepřetržité dlouhodobé léčby mají být pravidelně přehodnocovány (viz data

u dospělých v bodě 5.1).

Použití adalimumabu v této indikaci u dětí mladších než 12 let není relevantní.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Crohnova choroba u pediatrických pacientů

Doporučená dávka přípravku Amsparity u pacientů s Crohnovou chorobou ve věku od 6 do 17 let

vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 4). Přípravek Amsparity se podává subkutánní injekcí.

Tabulka 4. Dávka přípravku Amsparity u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou

Hmotnost

pacienta

Indukční dávka

Udržovací dávka

od týdne 4

< 40 kg

40 mg v týdnu 0 a 20 mg v týdnu 2

V případě, že je nutná rychlejší odpověď s vědomím, že riziko

nežádoucích účinků může být vyšší při použití vyšší indukční

dávky, může být použita následující dávka:

80 mg v týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2

20 mg jednou za

dva týdny

≥ 40 kg

80 mg v týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2

V případě, že je nutná rychlejší odpověď s vědomím, že riziko

nežádoucích účinků může být vyšší při použití vyšší indukční

dávky, může být použita následující dávka:

160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2

40 mg jednou za

dva týdny

Pacienti s nedostatečnou odpovědí mohou mít přínos ze zvýšení dávkování:

< 40 kg: 20 mg týdně

≥ 40 kg: 40 mg týdně nebo 80 mg jednou za dva týdny

Pokračování v léčbě je třeba pečlivě zvážit u pacientů, u nichž se nerozvine odpověď na léčbu do

12. týdne.

Použití adalimumabu v této indikaci u dětí mladších než 6 let není relevantní.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Ulcerózní kolitida u pediatrických pacientů

Doporučená dávka přípravku Amsparity u pacientů ve věku od 6 do 17 let s ulcerózní kolitidou

vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 5). Přípravek Amsparity se podává subkutánní injekcí.

Tabulka 5. Dávka přípravku Amsparity u pediatrických pacientů s ulcerózní kolitidou

Hmotnost

pacienta

Indukční dávka

Udržovací dávka

od týdne 4*

< 40 kg

80 mg v týdnu 0 (podáno jako dvě injekce 40 mg v jeden

den) a

40 mg v týdnu 2 (podáno jako jedna injekce 40 mg)

40 mg jednou za

dva týdny

≥ 40 kg

160 mg v týdnu 0 (podáno jako čtyři injekce 40 mg v jeden

den, nebo dvě injekce 40 mg denně ve dvou po sobě jdoucích

dnech) a

80 mg v týdnu 2 (podáno jako dvě injekce 40 mg v jeden

den)

80 mg jednou za

dva týdny

Pediatričtí pacienti, kteří dosáhnou věku 18 let během podávání přípravku Amsparity, mají pokračovat

v předepsané udržovací dávce.

U pacientů, u kterých se během 8 týdnů léčby neobjeví známky odpovědi, je třeba pečlivě zvážit

pokračování v další léčbě.

Použití adalimumabu v této indikaci u dětí mladších než 6 let není relevantní.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Uveitida u pediatrických pacientů

Doporučená dávka přípravku Amsparity u pediatrických pacientů s uveitidou od 2 let vychází z tělesné

hmotnosti (tabulka 6). Přípravek Amsparity se podává subkutánní injekcí.

U pediatrických pacientů s uveitidou nejsou k dispozici žádné zkušenosti s léčbou adalimumabem bez

současné léčby methotrexátem.

Tabulka 6. Dávka přípravku Amsparity u pediatrických pacientů s uveitidou

Hmotnost pacienta

Režim dávkování

< 30 kg

20 mg jednou za dva týdny v kombinaci

s methotrexátem

≥ 30 kg

40 mg jednou za dva týdny v kombinaci

s methotrexátem

Při zahájení léčby přípravkem Amsparity může být podána úvodní dávka 40 mg pacientům s tělesnou

hmotností < 30 kg nebo 80 mg pacientům s tělesnou hmotností ≥ 30 kg jeden týden před zahájením

udržovací léčby. Nejsou dostupné žádné klinické údaje o použití úvodní dávky přípravku Amsparity

u dětí ve věku < 6 let (viz bod 5.2).

Použití adalimumabu v této indikaci u dětí mladších než 2 roky není relevantní.

Je doporučeno, aby byl každý rok vyhodnocen poměr přínosu a rizika pokračování dlouhodobé léčby

(viz bod 5.1).

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních

potřebách léčby.

Způsob podání

Přípravek Amsparity se podává subkutánní injekcí. Podrobný návod k použití je uveden v příbalové

informaci.

Přípravek Amsparity je k dispozici v dalších silách a typech balení.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Aktivní tuberkulóza nebo jiné závažné infekce, jako jsou sepse a oportunní infekce (viz bod 4.4).

Středně těžké až těžké srdeční selhání (NYHA třída III/IV) (viz bod 4.4).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název

podaného přípravku a číslo šarže.

Infekce

Pacienti užívající TNF-antagonisty jsou více náchylní k závažným infekcím. Riziko rozvoje infekcí

může stoupat při porušené funkci plic. Pacienti musí být proto pečlivě sledováni z hlediska výskytu

infekcí včetně tuberkulózy, a to před léčbou, během léčby i po ukončení léčby přípravkem Amsparity.

Vzhledem k tomu, že eliminace adalimumabu z organismu může trvat až čtyři měsíce, sledování musí

trvat po celou tuto dobu.

Léčba přípravkem Amsparity nesmí být zahájena u pacientů s aktivní infekcí včetně chronické nebo

lokalizované infekce do té doby, než jsou tyto infekce terapeuticky zvládnuty. U pacientů, kteří přišli

do styku s tuberkulózou, a pacientů, kteří cestovali do oblastí s vysokým rizikem výskytu tuberkulózy

nebo endemických mykóz, jako například histoplasmóza, kokcidiomykóza nebo blastomykóza, by měl

být zvážen poměr rizika a přínosu léčby přípravkem Amsparity ještě před zahájením léčby (viz Jiné

oportunní infekce).

Pacienti, u nichž dojde během léčby přípravkem Amsparity k rozvoji nové infekce, musí být pečlivě

sledováni a podstoupit kompletní diagnostické vyšetření. Pokud u pacienta dojde k rozvoji nové

závažné infekce nebo sepse, podávání přípravku Amsparity se přeruší a je nutno zahájit vhodnou

antimikrobiální či antifungální léčbu do doby, než je infekce terapeuticky zvládnuta. Lékaři musí být

opatrní při zvažování léčby přípravkem Amsparity u pacientů s anamnézou recidivující infekce nebo

u pacientů, jejichž celkový zdravotní stav k infekcím predisponuje, včetně těch, kteří současně užívají

imunosupresivní medikaci.

Závažné infekce

U pacientů užívajících adalimumab byly hlášeny závažné infekce, včetně sepse způsobené bakteriemi,

mykobakteriemi, invazivními plísněmi, parazity, viry, či jiné oportunní infekce jako například

listerióza, legionelóza a pneumocystóza.

Jiné závažné infekce pozorované v klinických studiích zahrnují pneumonii, pyelonefritis, septickou

arthritis a septikémii. V souvislosti s těmito infekcemi byly hlášeny případy hospitalizace i úmrtí.

Tuberkulóza

U pacientů léčených adalimumabem byly hlášeny případy tuberkulózy včetně reaktivace i nového

vzniku infekce. Hlášení zahrnovala jak pulmonální, tak extrapulmonální (tj. diseminovanou)

tuberkulózu.

Před zahájením léčby přípravkem Amsparity musí být všichni pacienti vyšetřeni na přítomnost aktivní

či inaktivní („latentní“) tuberkulózy. Toto vyšetření má spočívat v podrobném posouzení osobní

anamnézy pacienta cílené na výskyt tuberkulózy v minulosti či na možné dřívější kontakty s osobami

s aktivní tuberkulózou a na dřívější a/nebo současnou imunosupresivní léčbu. U všech pacientů musí

být provedena příslušná skríningová vyšetření (tj. kožní tuberkulinový test a RTG vyšetření hrudníku),

přičemž se lze řídit místními doporučeními. Doporučuje se, aby provedení těchto testů a jejich

výsledky byly zaznamenány v Kartě pacienta. Předepisujícím lékařům připomínáme riziko falešně

negativních výsledků kožního tuberkulinového testu, a to zejména u těžce nemocných nebo pacientů

se sníženou imunitní odpovědí.

Léčba přípravkem Amsparity nesmí být zahájena u pacientů s aktivní tuberkulózou (viz bod 4.3).

Ve všech níže popsaných situacích by měl být velmi pečlivě posouzen poměr přínosu a rizika léčby.

Jestliže existuje podezření na latentní tuberkulózu, je třeba konzultovat lékaře, jenž má zkušenosti

s léčbou tuberkulózy.

V případě diagnózy latentní tuberkulózy musí být odpovídající profylaktická antituberkulózní léčba

započata ještě před zahájením léčby přípravkem Amsparity a musí být v souladu s místními

doporučeními.

Profylaktickou antituberkulózní terapii je třeba zvážit před zahájením léčby přípravkem Amsparity

také u pacientů, u kterých se, i přes negativní testy na tuberkulózu, vyskytují závažné nebo významné

rizikové faktory pro její rozvoj nebo mají dřívější anamnézu latentní či aktivní tuberkulózy a není jisté,

že byli adekvátně léčeni.

U pacientů léčených adalimumabem se i přes profylaktickou léčbu tuberkulózy objevily případy

reaktivace tuberkulózy. U některých pacientů, kteří byli v minulosti úspěšně léčeni na aktivní

tuberkulózu, se během léčby adalimumabem znovu rozvinula aktivní tuberkulóza.

Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékaře, pokud se objeví během léčby přípravkem Amsparity

nebo po jejím ukončení příznaky suspektní pro tuberkulózu (např. přetrvávající kašel, vyčerpání či

váhový úbytek, mírně zvýšená teplota, malátnost).

Jiné oportunní infekce

U pacientů užívajících adalimumab byly hlášeny oportunní infekce, včetně invazivních fungálních

infekcí. Tyto infekce nebyly u pacientů užívajících TNF-antagonisty vždy rozpoznány, což mělo za

následek opožděné nasazení vhodné léčby a v některých případech vedlo až k úmrtí.

U pacientů, u nichž se rozvinou známky a příznaky, jako jsou horečka, malátnost, úbytek hmotnosti,

pocení, kašel, dyspnoe a/nebo plicní infiltráty či jiné závažné systémové onemocnění s nebo bez

doprovodného šoku, je třeba pomýšlet na možnost invazivní plísňové infekce; používání přípravku

Amsparity by mělo být ihned přerušeno. Diagnóza onemocnění a zahájení empirické antifungální

terapie u těchto pacientů by mělo být učiněno po konzultaci s lékařem, který má zkušenost s léčbou

pacientů s invazivními plísňovými infekcemi.

Reaktivace hepatitidy B

Reaktivace viru hepatitidy B se objevila u pacientů užívajících TNF-antagonisty včetně adalimumabu,

kteří jsou chronickými nositeli tohoto viru (HbsAg pozitivní).

Některé z případů byly fatální. Pacienti by měli být vyšetřeni na přítomnost HBV infekce ještě před

započetím léčby přípravkem Amsparity. Pacienty s pozitivním testem na infekci hepatitidy B je

doporučeno konzultovat s lékařem, který má zkušenosti s léčbou hepatitidy B.

Nositelé HBV, kteří vyžadují léčbu přípravkem Amsparity, musí být v průběhu léčby a několik dalších

měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni z hlediska výskytu známek či projevů aktivní HBV

infekce. Adekvátní údaje o profylaktické antivirové léčbě nositelů HBV souběžně s léčbou

antagonistou TNF, nejsou k dispozici. U pacientů, u kterých dojde k reaktivaci HBV, musí být

přípravek Amsparity vysazen a je třeba zahájit účinnou antivirovou terapii a další podpůrnou léčbu.

Neurologické příhody

V souvislosti s podáváním antagonistů TNF včetně adalimumabu se vzácně vyskytly případy nového

vzniku nebo exacerbace klinických symptomů a/nebo radiografického průkazu demyelinizačního

onemocnění centrálního nervového systému, včetně roztroušené sklerózy a optické neuritidy

a demyelinizačního onemocnění periferního nervového systému, včetně Guillain-Barré syndromu.

Předepisující lékaři by měli s opatrností zvážit použití přípravku Amsparity u pacientů

s preexistujícími nebo v nedávné době vzniklými demyelinizačními poruchami centrálního nebo

periferního nervového systému; pokud se některá z uvedených poruch objeví, je třeba zvážit vysazení

přípravku Amsparity. Je známo, že existuje spojení mezi intermediální uveitidou a demyelinizačními

poruchami centrálního nervového systému. U pacientů s neinfekční intermediální uveitidou je třeba

před zahájením terapie přípravkem Amsparity a pravidelně během léčby provádět neurologické

vyšetření k posouzení preexistujících nebo vyvíjejících se demyelinizačních poruch centrálního

nervového systému.

Alergické reakce

Při podávání adalimumabu v klinických studiích byly závažné alergické reakce, spojené s jeho

podáním, pozorovány pouze vzácně. V klinických studiích s adalimumabem se občas vyskytly

nezávažné alergické reakce. Hlášení z praxe uvádějí výskyt závažných alergických reakcí, včetně

anafylaxe, po podání adalimumabu. Pokud se objeví anafylaktická reakce nebo jiná závažná alergická

reakce, musí být ihned ukončeno podávání přípravku Amsparity a zahájená příslušná léčba.

Imunosuprese

Ve studii u 64 pacientů s revmatoidní artritidou, kteří byli léčeni adalimumabem, nebylo prokázáno

snížení hypersenzitivity opožděného typu, snížení hladin imunoglobulinů nebo změna v počtu

efektorových T, B a NK buněk, monocytů/makrofágů a neutrofilů.

Maligní onemocnění a lymfoproliferativní poruchy

V kontrolovaných částech klinických studií s antagonisty TNF bylo u pacientů léčených antagonisty

TNF pozorováno v porovnání s kontrolní skupinou pacientů více případů malignit včetně lymfomů.

Jejich výskyt byl však vzácný. V postmarketingovém období byly u pacientů léčených

TNF-antagonisty hlášeny případy leukémie. U pacientů s revmatoidní artritidou s dlouhodobým

vysoce aktivním zánětlivým onemocněním existuje zvýšené riziko vzniku lymfomu a leukémie, což

komplikuje odhad rizika. Podle současného stavu znalostí nelze u pacientů léčených antagonisty TNF

vyloučit možné riziko rozvoje lymfomů, leukémie a jiných maligních onemocnění.

V postmarketingovém období byly u dětí, adolescentů a mladých dospělých (do 22 let) užívajících

TNF-blokátory (zahájení léčby v ≤ 18 letech věku), včetně adalimumabu, hlášeny malignity, z nichž

některé byly fatální. Přibližně polovina případů byly lymfomy. Jiné případy představovaly různé druhy

malignit a zahrnovaly vzácné malignity, které jsou obvykle spojeny s imunosupresí. Riziko rozvoje

malignit u dětí a adolescentů léčených TNF-blokátory nelze vyloučit.

Z postmarketingové praxe u pacientů léčených adalimumabem byly hlášeny vzácné případy

hepatosplenického T-buněčného lymfomu. Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu se vyznačuje

velmi agresívním průběhem onemocnění a je obvykle fatální. Některé z těchto T-buněčných lymfomů,

spojované s adalimumabem, se vyskytly u mladých pacientů léčených současně azathioprinem nebo

6-merkaptopurinem pro zánětlivé střevní onemocnění. Možné riziko kombinace azathioprinu nebo

6-merkaptopurinu a adalimumabu je třeba pečlivě zvážit. Riziko rozvoje hepatosplenického

T-buněčného lymfomu nelze u pacientů léčených přípravkem Amsparity vyloučit (viz bod 4.8).

Nebyly provedeny žádné studie u pacientů s anamnézou maligního onemocnění nebo v případech, kde

by léčba adalimumabem dále pokračovala i u pacientů, u kterých došlo k rozvoji maligního

onemocnění. Je proto zapotřebí ještě větší opatrnost při úvaze o léčbě adalimumabem u těchto

pacientů (viz bod 4.8).

Všechny pacienty, zvláště pacienty s anamnézou rozsáhlé imunosupresivní léčby nebo pacienty

s psoriázou, kteří byli v minulosti léčeni PUVA, je třeba vyšetřit na přítomnost nemelanomového

kožního karcinomu ještě před a během léčby přípravkem Amsparity. U pacientů užívajících

TNF-antagonisty, včetně adalimumabu, byl také hlášen výskyt melanomu a karcinomu z Merkelových

buněk (viz bod 4.8).

Ve výzkumné klinické studii, hodnotící užívání jiného antagonisty TNF, infliximabu, u pacientů se

středně těžkou až těžkou chronickou obstrukční chorobou plicní (CHOPN), bylo u pacientů léčených

infliximabem pozorováno více malignit, převážně plic, hlavy a krku v porovnání s kontrolní skupinou

pacientů. Všichni pacienti byli těžcí kuřáci. Z tohoto důvodu je zapotřebí opatrnosti při užívání

jakéhokoli TNF-antagonisty u pacientů s CHOPN, stejně jako u pacientů s vyšším rizikem vzniku

malignit v důsledku jejich těžkého kuřáctví.

Podle současných údajů není známo, zda léčba adalimumabem ovlivňuje riziko vzniku dysplázie nebo

kolorektálního karcinomu. Všichni pacienti s ulcerózní kolitidou, u nichž existuje riziko pro vznik

dysplázie nebo kolorektálního karcinomu (např. pacienti s dlouhotrvající ulcerózní kolitidou nebo

primární sklerotizující cholangitidou), u kterých se v minulosti vyskytla dysplázie nebo kolorektální

karcinom, by měli být vyšetřeni na možný rozvoj dysplázie nebo kolorektálního karcinomu ještě před

zahájením léčby a dále v pravidelných intervalech v jejím průběhu. Toto vyšetření má, v souladu

s místními požadavky, zahrnovat kolonoskopii a biopsii.

Hematologické reakce

Při užívání antagonistů TNF byly vzácně hlášeny případy pancytopenie včetně aplastické anémie.

U adalimumabu byly hlášeny nežádoucí příhody v oblasti hematologického systému, včetně

medicínsky významné cytopenie (např. trombocytopenie, leukopenie). Všem pacientům je nutné

doporučit, aby ihned vyhledali lékařskou pomoc, pokud se při léčbě přípravkem Amsparity vyvinou

příznaky a projevy podezřelé z krevní dyskrasie (např. přetrvávající horečka, hematomy, krvácení,

bledost). U pacientů s potvrzenými významnými hematologickými abnormalitami je nutné zvážit

vysazení léčby přípravkem Amsparity.

Očkování

Obdobná protilátková odpověď na standardní 23složkovou pneumokokovou vakcínu a třísložkovou

virovou vakcínu proti chřipce byla pozorována ve studii s 226 dospělými subjekty s revmatoidní

artritidou, které byly léčeny adalimumabem nebo placebem. Nejsou dostupné žádné údaje týkající se

sekundárního přenosu infekce v důsledku živé vakcíny u pacientů léčených adalimumabem.

Doporučuje se, aby pediatričtí pacienti absolvovali, pokud možno, všechna doporučená očkování

v souladu se současnými vakcinačními směrnicemi ještě před zahájením léčby adalimumabem.

Pacienti léčení adalimumabem mohou být souběžně očkováni, s výjimkou očkování živými

vakcínami. Podávání živých vakcín (např. BCG vakcín) kojencům, které byly in utero adalimumabu

vystaveny, se nedoporučuje po dobu 5 měsíců po poslední injekci adalimumabu, kterou matka

v průběhu těhotenství dostala.

Městnavé srdeční selhání

V klinické studii s jiným antagonistou TNF bylo pozorováno zhoršení městnavého srdečního selhání

a zvýšení mortality na městnavé srdeční selhání. Případy zhoršení městnavého srdečního selhání byly

rovněž popsány u pacientů léčených adalimumabem. U pacientů s mírným srdečním selháním

(třída I/II podle NYHA) se musí přípravek Amsparity podávat s opatrností. Přípravek Amsparity je

kontraindikován u středně těžkého až těžkého srdečního selhání (viz bod 4.3). U pacientů, u kterých

dojde k rozvoji nebo zhoršení příznaků městnavého srdečního selhání, musí být léčba přípravkem

Amsparity ukončena.

Autoimunitní procesy

Léčba přípravkem Amsparity může vést ke tvorbě autoimunitních protilátek. Dopad dlouhodobé léčby

adalimumabem na rozvoj autoimunitních onemocnění není znám. Jestliže se u pacienta v souvislosti

s léčbou přípravkem Amsparity vyvinou symptomy, svědčící pro lupus-like syndrom a má-li pozitivní

protilátky proti dvoušroubovici DNA, pak u něj léčba přípravkem Amsparity nesmí dále pokračovat

(viz bod 4.8).

Současné podávání biologických DMARDs nebo antagonistů TNF

V klinických studiích sledujících současné podávání anakinry a dalšího antagonisty TNF –

etanerceptu, byly pozorovány závažné infekce, přičemž nebyl zjištěn žádný další klinický přínos

v porovnání s monoterapií etanerceptem. Vzhledem k původu nežádoucích účinků pozorovaných při

kombinované léčbě etanerceptem a anakinrou se mohou vyskytnout obdobné toxické projevy při

podávání kombinace anakinry a jiných antagonistů TNF. Proto se nedoporučuje používat kombinaci

adalimumabu a anakinry (viz bod 4.5).

Současné používání adalimumabu spolu s jinými biologickými DMARDs (např. anakinra a abatacept)

nebo jinými antagonisty TNF se nedoporučuje na základě možného zvýšení rizika infekcí včetně

závažných infekcí, ale i možných farmakologických interakcí (viz bod 4.5).

Chirurgické výkony

U pacientů léčených adalimumabem existují jen omezené zkušenosti týkající se bezpečnosti přípravku

v souvislosti s chirurgickými výkony. Při plánování chirurgického výkonu je třeba vzít v úvahu dlouhý

biologický poločas adalimumabu. Pacient, u kterého je nutná operace během léčby přípravkem

Amsparity, musí být pečlivě sledován z hlediska vzniku infekcí a musí být provedena příslušná

opatření. Existují jen omezené zkušenosti týkající se bezpečnosti u pacientů podstupujících

artroplastiku během léčby adalimumabem.

Obstrukce tenkého střeva

Selhání odpovědi na léčbu u Crohnovy choroby může signalizovat výskyt fixované fibrotické

striktury, která si může vyžádat chirurgickou léčbu. Dostupné údaje naznačují, že adalimumab

nezhoršuje ani nezpůsobuje striktury.

Starší pacienti

Frekvence závažných infekcí u pacientů ve věku nad 65 let (3,7 %), léčených adalimumabem, byla

vyšší než u pacientů ve věku do 65 let (1,5 %). Některé z těchto infekcí byly fatální. Při léčbě starších

pacientů je zapotřebí věnovat obzvláštní pozornost riziku vzniku infekcí.

Pediatrická populace

Viz Očkování výše.

Pomocná látka se známými účinky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na dávku 0,8 ml, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Adalimumab byl hodnocen u pacientů s revmatoidní artritidou, polyartikulární juvenilní idiopatickou

artritidou a psoriatickou artritidou, u kterých byl adalimumab podáván v monoterapii nebo

v kombinaci s methotrexátem. Při podávání adalimumabu v kombinaci s methotrexátem byla

v porovnání s monoterapií tvorba protilátek nižší. Podávání adalimumabu bez methotrexátu vedlo ke

zvýšené tvorbě protilátek, zvýšené clearance a snížené účinnosti adalimumabu (viz bod 5.1).

Kombinovat přípravek Amsparity s anakinrou se nedoporučuje (viz bod 4.4 „Současné podávání

biologických DMARDs nebo antagonistů TNF“).

Kombinovat přípravek Amsparity s abataceptem se nedoporučuje (viz bod 4.4 „Současné podávání

biologických DMARDs nebo antagonistů TNF“).

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají zvážit použití vhodné antikoncepce k prevenci těhotenství a pokračovat

v jejím užívání po dobu nejméně pěti měsíců po posledním podání přípravku Amsparity.

Těhotenství

Z velkého počtu přibližně 2 100 prospektivně sledovaných těhotenství vedoucích k porodům živých

dětí u žen léčených adalimumabem, z nichž více než 1 500 bylo léčeno v 1. trimestru, nevyplývá

zvýšené riziko vrozených malformací u novorozence.

Do prospektivního kohortového registru bylo zařazeno 257 žen s revmatoidní artritidou (RA) nebo

Crohnovou chorobou (CD) léčených adalimumabem alespoň během prvního trimestru a 120 žen s RA

nebo CD neléčených adalimumabem. Primárním cílovým parametrem byla prevalence vrozených vad.

Míra výskytu těhotenství ukončených porodem alespoň jednoho živého dítěte s významnou vrozenou

vadou byla 6/69 (8,7 %) u žen léčených adalimumabem s RA a 5/74 (6,8 %) u neléčených žen s RA

(neupravená OR 1,31, 95% CI 0,38–4,52) a 16/152 (10,5 %) u žen léčených adalimumabem s CD

a 3/32 (9,4 %) u neléčených žen s CD (neupravená OR 1,14, 95% CI 0,31–4,16). Upravená OR

(vypočtená pro rozdíly při výchozím stavu) byla 1,10 (95% CI 0,45–2,73) s kombinací RA a CD. Mezi

sekundárními cílovými parametry (spontánní potraty, menší vrozené vady, předčasný porod, porod

s vážnými nebo oportunními infekcemi) nebyly hlášeny žádné výrazné rozdíly mezi ženami léčenými

adalimumabem a neléčenými ženami, a zároveň nebyly hlášeny žádné porody mrtvého plodu nebo

maligní stavy. Interpretace údajů může být ovlivněna metodologickými limity studie, včetně malé

velikosti sledovaného souboru pacientek a nerandomizovaného designu studie.

Ve vývojové toxikologické studii prováděné na opicích nebyly zjištěny známky toxicity u matek,

embryotoxicity či teratogenity. Preklinická data o účinku adalimumabu na postnatální toxicitu nejsou

k dispozici (viz bod 5.3).

Adalimumab podávaný v těhotenství může vzhledem k inhibici TNFα ovlivnit normální

imunologickou odpověď u novorozenců. Adalimumab má být užíván během těhotenství pouze tehdy,

pokud je to nezbytně nutné.

Adalimumab může přecházet přes placentu do séra dětí narozených matkám, které byly v těhotenství

adalimumabem léčeny. V důsledku toho mohou být tyto děti náchylnější k infekcím. Podávání živých

vakcín (např. BCG vakcín) kojencům, které byly in utero adalimumabu vystaveny, se nedoporučuje po

dobu 5 měsíců po poslední injekci adalimumabu, kterou matka v průběhu těhotenství dostala.

Kojení

Z omezených (limitovaných) informací v publikované literatuře vyplývá, že adalimumab je vylučován

do mateřského mléka ve velmi nízkých koncentracích s přítomností adalimumabu v mateřském mléce

v koncentracích od 0,1 % do 1 % sérové hladiny matky. Při perorálním podávání proteinů

imunoglobulinu G probíhá jejich proteolýza ve střevech a jejich biologická dostupnost je nízká. Žádné

účinky na kojeného novorozence/dítě se neočekávají. Proto lze přípravek Amsparity během kojení

podávat.

Fertilita

Preklinické studie zaměřené na vliv adalimumabu na fertilitu nejsou k dispozici.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Adalimumab může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po použití přípravku

Amsparity se může objevit vertigo a zrakové poruchy (viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Adalimumab byl hodnocen u 9 506 pacientů v kontrolovaných a otevřených pivotních studiích po

dobu až 60 měsíců nebo déle. Tyto studie zahrnovaly pacienty s revmatoidní artritidou s krátkým

a dlouhým trváním, pacienty s juvenilní idiopatickou artritidou (polyartikulární juvenilní idiopatickou

artritidou a entezopatickou artritidou), stejně jako pacienty s axiální spondylartritidou (ankylozující

spondylitidou a axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu AS), psoriatickou artritidou,

pacienty s Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou, psoriázou a pacienty s hidradenitis suppurativa

a uveitidou. Pivotní kontrolované studie zahrnovaly 6 089 pacientů léčených adalimumabem

a 3 801 pacientů, kteří v kontrolovaném období studií dostávali placebo nebo aktivní srovnávací lék.

Podíl pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu pro nežádoucí účinky ve dvojitě zaslepené kontrolované

části klíčových studií, byl 5,9 % pacientů léčených adalimumabem a 5,4 % u pacientů užívajících

kontrolní léčbu.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce (jako jsou nasofaryngitida, infekce horních

dýchacích cest a sinusitida), reakce v místě injekčního vpichu (erytém, svědění, krvácení, bolest nebo

otoky), bolesti hlavy a muskuloskeletální bolest.

U adalimumabu byly hlášeny závažné nežádoucí účinky. TNF antagonisté, jako například

adalimumab, ovlivňují imunitní systém a jejich užití může ovlivňovat schopnost obranyschopnosti

organismu vůči infekci a rakovinnému bujení.

U adalimumabu byly také hlášeny fatální a život ohrožující infekce (včetně sepse, oportunních infekcí

a TBC), HBV reaktivace a různé malignity (včetně leukémie, lymfomů a hepatosplenického T-

buněčného lymfomu).

Byly také hlášeny závažné hematologické, neurologické a autoimunní reakce. Tyto zahrnují vzácně se

vyskytující případy pancytopenie, aplastické anémie, centrálních a periferních demyelinizačních

příhod, případy lupus erythematodes a stavů podobných lupusu a Stevens-Johnsonův syndrom.

Pediatrická populace

Obecně byly nežádoucí účinky u pediatrických pacientů, pokud jde o typ a četnost výskytu, podobné

těm, které byly pozorovány u dospělých pacientů.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující výčet nežádoucích účinků je založen na zkušenosti z klinických studií a z období

postmarketingu, účinky jsou seřazeny podle orgánových systémů a frekvence výskytu v tabulce 7 níže:

velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 do < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 do < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000

do < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí

účinky řazeny podle klesající závažnosti. Jsou zde zahrnuty účinky, které se, napříč jednotlivými

indikacemi, vyskytovaly s nejvyšší frekvencí. Hvězdička (*) se ve sloupci tříd orgánových systémů

vyskytuje tehdy, pokud lze další informace nalézt na jiných místech textu, v bodech 4.3, 4.4 a 4.8.

Tabulka 7. Nežádoucí účinky

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Infekce a infestace*

Velmi časté

Infekce dýchacích cest

(včetně infekce

dolních a horních cest

dýchacích, pneumonie,

sinusitidy, faryngitidy,

nazofaryngitidy

a pneumonie vyvolané

herpetickými viry)

Časté

Systémové infekce

(včetně sepse,

kandidózy a chřipky),

střevní infekce (včetně

virové

gastroenteritidy),

infekce kůže

a měkkých tkání

(včetně paronychia,

celulitidy, impetiga,

nekrotizující fasciitidy

a herpes zoster),

ušní infekce,

orální infekce (včetně

herpes simplex,

orálního herpes

a zubních infekcí),

infekce reprodukčního

systému (včetně

vulvovaginální

mykotické infekce),

infekce močových cest

(včetně

pyelonefritidy),

plísňové infekce,

kloubní infekce

Méně časté

Neurologické infekce

(včetně virové

meningitidy),

oportunní infekce

a tuberkulóza (včetně

kokcidiomykózy,

histoplasmózy

a infekcí způsobených

mycobacterium avium

complex),

bakteriální infekce,

oční infekce,

divertikulitida

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené

(zahrnující cysty a polypy)*

Časté

Karcinom kůže vyjma

melanomu (včetně

bazocelulárního a

dlaždicobuněčného

karcinomu),

benigní neoplázie

Méně časté

Lymfom**,

novotvary solidních

orgánů (včetně

karcinomu prsu, plicní

neoplázie a neoplázie

štítné žlázy),

melanom**

Vzácné

Leukémie

Není známo

Hepatosplenický T-

buněčný lymfom

karcinom

z Merkelových buněk

(neuroendokrinní

karcinom kůže)

Kaposiho sarkom

Poruchy krve a lymfatického systému*

Velmi časté

Leukopenie (včetně

neutropenie

a agranulocytózy),

anémie

Časté

Leukocytóza,

trombocytopenie

Méně časté

Idiopatická

trombocytopenická

purpura

Vzácné

Pancytopenie

Poruchy imunitního systému*

Časté

Hypersenzitivita,

alergie (včetně sezónní

alergie)

Méně časté

Sarkoidóza

vaskulitida

Vzácné

Anafylaxe

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

Zvýšení lipidů

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Časté

Hypokalemie,

zvýšení kyseliny

močové,

abnormální hladina

sodíku v krvi,

hypokalcemie,

hyperglykemie,

hypofosfatemie,

dehydratace

Psychiatrické poruchy

Časté

Alterace nálady

(včetně deprese),

úzkost,

nespavost

Poruchy nervového systému*

Velmi časté

Bolesti hlavy

Časté

Parestezie (včetně

hypestezie),

migréna,

útlak nervových

kořenů

Méně časté

Cévní mozková

příhoda

třes,

neuropatie

Vzácné

Roztroušená skleróza,

demyelinizační

poruchy (např. optická

neuritida,

Guillain-Barré

syndrom)

Poruchy oka

Časté

Poruchy zraku,

konjunktivitida,

blefaritida,

otoky oka

Méně časté

Diplopie

Poruchy ucha a labyrintu

Časté

Vertigo

Méně časté

Ztráta sluchu,

tinitus

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Srdeční poruchy*

Časté

Tachykardie

Méně časté

Infarkt myokardu

arytmie,

městnavé srdeční

selhání

Vzácné

Srdeční zástava

Cévní poruchy

Časté

Hypertenze,

záchvaty zrudnutí,

hematomy

Méně časté

Aneurysma aorty,

cévní arteriální okluze,

tromboflebitida

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy*

Časté

Astma,

dyspnoe,

kašel

Méně časté

Plicní embolie

intersticiální plicní

choroba,

chronická obstrukční

plicní nemoc,

pneumonitida,

pleurální výpotek

Vzácné

Plicní fibróza

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Bolesti břicha,

nauzea a zvracení

Časté

Krvácení z GI traktu,

dyspepsie,

gastroesofageální

refluxní choroba,

sicca syndrom

Méně časté

Pankreatitida,

dysfagie,

edém obličeje

Vzácné

Perforace střeva

Poruchy jater a žlučových cest*

Velmi časté

Zvýšení jaterních

enzymů

Méně časté

Steatóza jater,

cholecystitida

a cholelithiáza,

zvýšení bilirubinu

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Vzácné

Hepatitida,

reaktivace

hepatitidy B

autoimunitní

hepatitida

Není známo

Selhání jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Vyrážka (včetně

exfoliativní vyrážky)

Časté

Nový výskyt nebo

zhoršení psoriázy

(včetně palmoplantární

pustulózní psoriázy)

urtikarie,

tvorba modřin (včetně

purpury),

dermatitida (včetně

ekzému),

onychoklázie,

hyperhidróza,

alopecie

pruritus

Méně časté

Noční pocení,

zjizvení

Vzácné

Erythema multiforme

Stevens-Johnsonův

syndrom

angioedém

kožní vaskulitida

lichenoidní kožní

reakce

Není známo

Zhoršení příznaků

dermatomyozitidy

Poruchy svalové a kosterní soustavy

a pojivové tkáně

Velmi časté

Muskuloskeletální

bolesti

Časté

Svalové spasmy

(včetně zvýšení

kreatinfosfokinázy

v krvi)

Méně časté

Rhabdomyolýza,

systémový lupus

erythematodes

Vzácné

Lupus-like syndrom

Poruchy ledvin a močových cest

Časté

Poškození ledvin,

hematurie

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Méně časté

Nokturie

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté

Erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace*

Velmi časté

Reakce v místě

injekčního vpichu

(včetně erytému

v místě vpichu injekce)

Časté

Bolesti na hrudi,

edém,

pyrexie

Méně časté

Záněty

Vyšetření*

Časté

Poruchy koagulace

a krvácení (včetně

prodloužení

aktivovaného

parciálního

tromboplastinového

času),

pozitivní test

autoprotilátek (včetně

protilátek proti

dvoušroubovici DNA),

zvýšení

laktátdehydrogenázy

v krvi

Není známo

Zvýšení tělesné

hmotnosti

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Časté

Poruchy hojení

* další informace lze nalézt na jiných místech textu, v bodech 4.3, 4.4 a 4.8

** včetně otevřené fáze prodloužených studií

včetně údajů ze spontánního hlášení

Průměrná změna tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty se v případě adalimumabu pohybovala od 0,3 do 1,0

kg v indikacích pro dospělé v porovnání s (mínus) -0,4 kg až 0,4 kg v případě placeba během léčby po dobu 4–6

měsíců. Zvýšení tělesné hmotnosti o 5–6 kg bylo pozorováno rovněž v dlouhodobých prodloužených studiích,

které nezahrnovaly kontrolní skupinu, s průměrnou expozicí přípravku přibližně 1–2 roky, zejména u pacientů s

Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou. Mechanismus tohoto účinku není jasný, mohl by však souviset s

protizánětlivým účinkem adalimumabu.

Hidradenitis suppurativa

Bezpečnostní profil u pacientů s hidradenitis suppurativa léčených adalimumabem jednou týdně byl

v souladu se známým bezpečnostním profilem adalimumabu.

Uveitida

Bezpečnostní profil u pacientů s uveitidou léčených adalimumabem jednou za dva týdny byl v souladu

se známým bezpečnostním profilem adalimumabu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce v místě injekčního vpichu

V pivotních kontrolovaných studiích u dospělých a dětí se reakce v místě vpichu (erytém a/nebo

svědění, krvácení, bolest nebo otok) projevily u 12,9 % pacientů léčených adalimumabem

v porovnání se 7,2 % pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou. Reakce v místě injekčního

vpichu nevyžadovaly přerušení podávání léčivého přípravku.

Infekce

V pivotních kontrolovaných studiích u dospělých a dětí se u pacientů léčených adalimumabem

vyskytla infekce ve frekvenci 1,51 a u pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou ve

frekvenci 1,46 případů na pacienta léčeného po dobu jednoho roku (případ/pacient/rok). Jednalo se

především o nazofaryngitidu, infekci horních cest dýchacích a sinusitidu. Většina pacientů

pokračovala po vyléčení infekce v léčbě adalimumabem.

Výskyt závažných infekcí u pacientů léčených adalimumabem činil 0,04 případů/pacient/rok

a u pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou 0,03 případů/pacient/rok.

V kontrolovaných a otevřených studiích u dospělých i pediatrických pacientů s adalimumabem byly

hlášeny závažné infekce (včetně fatálních infekcí, které se vyskytovaly vzácně), jako jsou tuberkulóza

(včetně miliární a mimoplicní tuberkulózy) a invazivní oportunní infekce (např. diseminovaná nebo

mimoplicní histoplasmóza, blastomykóza, kokcidiomykóza, pneumocystóza, kandidóza, aspergilóza

a listerióza). Většina případů tuberkulózy se vyskytla v prvních osmi měsících po zahájení léčby

a mohlo se jednat o opětovné vzplanutí latentního onemocnění.

Maligní onemocnění a lymfoproliferativní poruchy

Ve studiích s adalimumabem nebyly u 249 pediatrických pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou

(polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou a entezopatickou artritidou) pozorovány žádné

malignity při expozici odpovídající 655,6 pacientorokům léčby. Žádné malignity nebyly navíc

pozorovány ani u 192 pediatrických pacientů při expozici 498,1 pacientoroků léčby v průběhu studií

s adalimumabem, zaměřených na pediatrické pacienty s Crohnovou chorobou. Žádné malignity nebyly

pozorovány u 77 pediatrických pacientů při expozici 80 pacientoroků léčby v průběhu studie

s adalimumabem u pediatrických pacientů s chronickou ložiskovou psoriázou. Žádné malignity nebyly

pozorovány u 93 pediatrických pacientů při expozici 65,3 pacientoroků léčby v průběhu studie

s adalimumabem u pediatrických pacientů s ulcerózní kolitidou. U 60 pediatrických pacientů

s expozicí 58,4 pacientoroků nebyly pozorovány žádné malignity během klinického hodnocení

s adalimumabem u pediatrických pacientů s uveitidou.

V průběhu kontrolovaného období pivotních klinických studií u dospělých pacientů s adalimumabem,

v trvání nejméně 12 týdnů, byly u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou,

ankylozující spondylitidou, axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu AS, psoriatickou

artritidou, psoriázou, hidradenitis suppurativa, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou a uveitidou

pozorovány případy malignit jiného druhu, než jsou lymfomy či nemelanomový karcinom kůže,

s četností výskytu 6,8 (4,4 a 10,5) (na 1 000 pacientoroků při 95% intervalu spolehlivosti, v porovnání

s četností jejich výskytu 6,3 (3,4 a 11,8) na 1 000 pacientoroků u kontrolní skupiny. Skupina

s adalimumabem zahrnovala 5 291 pacientů a 3 444 pacientů bylo v kontrolní skupině (průměrná doba

trvání léčby byla 4,0 měsíce u adalimumabu a 3,8 měsíce u pacientů léčených kontrolou). Četnost

výskytu kožních karcinomů nemelanomového typu (95% interval spolehlivosti) byla 8,8 (6,0 a 13,0)

na 1 000 pacientoroků u pacientů léčených adalimumabem a 3,2 (1,3 a 7,6) na 1 000 pacientoroků

v kontrolní skupině. Z těchto kožních karcinomů se skvamózní buněčný karcinom vyskytoval

s četností 2,7 (1,4 a 5,4) na 1 000 pacientoroků při 95% intervalu spolehlivosti u pacientů léčených

adalimumabem a 0,6 (0,1 a 4,5) na 1 000 pacientoroků u kontrolních pacientů. Četnost výskytu

lymfomů (95% interval spolehlivosti) byla 0,7 (0,2 a 2,7) na 1 000 pacientoroků u pacientů léčených

adalimumabem a 0,6 (0,1 a 4,5) na 1 000 pacientoroků u kontrolních pacientů.

Když se zkombinují kontrolovaná období těchto studií a probíhající a ukončená otevřená prodloužení

studií s průměrnou délkou trvání přibližně 3,3 let, zahrnující 6 427 pacientů a více než 26

439 pacientoroků léčby, pak pozorovaná četnost výskytu malignit jiného typu, než jsou lymfomy

a nemelanomové karcinomy kůže, činí přibližně 8,5 na 1 000 pacientoroků. Pozorovaná četnost

výskytu nemelanomového typu kožního karcinomu činí přibližně 9,6 na 1 000 pacientoroků

a pozorovaná četnost lymfomů je přibližně 1,3 na 1 000 pacientoroků.

Ve sledování po uvedení přípravku na trh v období od ledna 2003 do prosince 2010, a to především

u pacientů s revmatoidní artritidou, činil výskyt všech hlášených malignit přibližně 2,7 na

1 000 pacientoroků léčby. Hlášená četnost výskytu u kožního karcinomu nemelanomového typu činila

přibližně 0,2 a u lymfomů přibližně 0,3 na 1 000 pacientoroků léčby (viz bod 4.4).

U pacientů léčených adalimumabem byly hlášeny vzácné postmarketingové případy

hepatosplenického T-buněčného lymfomu (viz bod 4.4).

Autoprotilátky

Ve studiích I–V u pacientů s revmatoidní artritidou byla prováděna vyšetření na autoprotilátky

v různých časových bodech. V těchto studiích byly u 11,9 % pacientů léčených adalimumabem

a u 8,1 % pacientů léčených placebem a aktivní kontrolou, kteří měli negativní výchozí titry

antinukleárních protilátek, zjištěny pozitivní titry ve 24. týdnu léčby. U dvou pacientů

z 3 441 nemocných léčených adalimumabem ve všech studiích s revmatoidní a psoriatickou artritidou

došlo k rozvoji klinických příznaků naznačujících možnost nového vzniku syndromu podobnému

lupusu. Po vysazení léčby došlo u těchto pacientů ke zlepšení. U žádného pacienta nedošlo k rozvoji

lupózní nefritidy či symptomů postižení centrálního nervového systému.

Hepatobiliární poruchy

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s revmatoidní artritidou

a psoriatickou artritidou, se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 4 do 104 týdnů objevilo zvýšení

ALT ≥ 3 x ULN u 3,7 % pacientů léčených adalimumabem a u 1,6 % pacientů léčených kontrolním

přípravkem.

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s polyartikulární juvenilní

idiopatickou artritidou ve věku od 4 do 17 let a entezopatickou artritidou ve věku 6 až 17 let se

objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 6,1 % pacientů léčených adalimumabem a u 1,3 % pacientů

léčených v kontrolní skupině. Ve většině případů se zvýšení ALT vyskytlo při současném podávání

methotrexátu. V klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pacientů s polyartikulární juvenilní

idiopatickou artritidou ve věku 2 až < 4 let se nevyskytlo žádné zvýšení ALT ≥ 3 x ULN.

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s Crohnovou chorobou

a ulcerózní kolitidou se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 4 do 52 týdnů objevilo zvýšení ALT

≥ 3 x ULN u 0,9 % pacientů léčených adalimumabem a u 0,9 % pacientů léčených kontrolním

přípravkem.

V klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou, která

hodnotila účinnost a bezpečnost dvou udržovacích dávkovacích režimů upravených dle hmotnosti po

hmotnostně upravené indukční léčbě do 52 týdnů léčby, se objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 2,6 %

(5 ze 192) pacientů, z nichž 4 byli vystaveni současné léčbě imunosupresivy.

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s ložiskovou psoriázou se po

sledovanou dobu trvání v rozmezí od 12 do 24 týdnů objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 1,8 %

pacientů léčených adalimumabem a u 1,8 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

Žádné zvýšení ALT ≥ 3 x ULN se nevyskytlo v klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických

pacientů s ložiskovou psoriázou.

V kontrolovaných klinických studiích s adalimumabem (úvodní dávky 160 mg v týdnu 0 a 80 mg

v týdnu 2, následované 40 mg jednou týdně počínaje týdnem 4) u pacientů s hidradenitis suppurativa

se sledovanou dobou trvání v rozmezí od 12 do 16 týdnů se objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 0,3 %

pacientů léčených adalimumabem a u 0,6 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

V kontrolovaných klinických studiích s adalimumabem (úvodní dávky 80 mg v týdnu 0, následované

40 mg jednou za dva týdny počínaje týdnem 1) se u dospělých pacientů s uveitidou léčených až po

dobu 80 týdnů se střední expozicí 166,5 dne v případě terapie adalimumabem a 105,0 dne v případě

terapie kontrolním přípravkem objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 2,4 % pacientů léčených

adalimumabem a u 2,4 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

V kontrolované klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických pacientů s ulcerózní kolitidou

(N = 93), která hodnotila účinnost a bezpečnost udržovací dávky 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg)

každý druhý týden (N = 31) a udržovací dávky 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) každý týden

(N = 32) po indukční dávce upravené podle tělesné hmotnosti 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v

týdnech 0 a 1, a dávce 1,2 mg/kg (maximální dávka 80 mg) v týdnu 2 (N = 63) nebo indukční dávce

2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnu 0, placebo v týdnu 1 a dávce 1,2 mg/kg (maximální

dávka 80 mg) v týdnu 2 (N = 30), se objevilo zvýšení ALT ≥ 3x ULN u 1,1 % (1/93) pacientů.

V klinických studiích napříč všemi indikacemi byli pacienti se zvýšeným ALT asymptomatičtí a ve

většině případů bylo zvýšení ALT přechodné a vymizelo s pokračováním léčby. Nicméně po uvedení

přípravku na trh byly u pacientů, jimž byl podáván adalimumab, hlášeny případy selhání jater, stejně

jako případy méně závažných poruch jater, které mohou selhání jater předcházet, jako je hepatitida,

včetně autoimunní hepatitidy.

Současná léčba azathioprinem/6-merkaptopurinem

Ve studiích s Crohnovou chorobou byla u dospělých pacientů léčených kombinací adalimumabu spolu

s azathioprinem/6-merkaptopurinem pozorována vyšší incidence malignit a závažných nežádoucích

účinků souvisejících s infekcemi v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni pouze adalimumabem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9

Předávkování

V klinických studiích nebyla pozorována toxicita omezující dávku léku. Nejvyšší hodnocenou dávkou

bylo opakované intravenózní podávání 10 mg/kg, což je přibližně 15násobek doporučené dávky.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α),

ATC kód: L04AB04

Přípravek Amsparity je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné

informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky

http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Adalimumab se specificky váže na TNF a neutralizuje biologickou funkci TNF blokováním jeho

interakce s p55 a p75 TNF receptorů na povrchu buněk.

Adalimumab rovněž moduluje biologickou odpověď, která je indukována nebo regulována TNF,

včetně změn hladin adhezních molekul zodpovědných za migraci leukocytů (ELAM-1, VCAM-1

a ICAM-1 při IC

0,1-0,2 nM).

Farmakodynamické účinky

Po léčbě adalimumabem byl u pacientů s revmatoidní artritidou v porovnání s výchozím stavem

pozorován rychlý pokles hladin ukazatelů akutní fáze zánětu (C-reaktivní protein (CRP) a sedimentace

erytrocytů (FW)) a sérových cytokinů (IL-6). Po podání adalimumabu byly rovněž sníženy sérové

koncentrace matrixových metaloproteináz (MMP-1 a MMP-3), které vyvolávají přestavbu tkání

způsobující destrukci chrupavek. U pacientů léčených adalimumabem obvykle došlo ke zlepšení

hematologických známek chronického zánětu.

Rychlý pokles hladin CRP během léčby adalimumabem byl také pozorován u pacientů

s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou

a hidradenitis suppurativa. U pacientů s Crohnovou chorobou bylo také pozorováno snížení počtu

buněk exprimujících markery zánětlivých faktorů v tlustém střevě, což zahrnovalo i významný pokles

exprese TNFα. Endoskopické hodnocení střevní sliznice jednoznačně prokázalo slizniční hojení

u pacientů léčených adalimumabem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Revmatoidní artritida

Adalimumab byl hodnocen u více než 3 000 pacientů ve všech klinických studiích s revmatoidní

artritidou. Účinnost a bezpečnost adalimumabu byly hodnoceny v 5 randomizovaných, dvojitě

zaslepených a dobře kontrolovaných studiích. Někteří pacienti byli léčeni po dobu až 120 měsíců.

Ve studii RA I bylo hodnoceno 271 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní

artritidou, kteří byli ve věku 18 let a starší a selhala u nich léčba nejméně jedním chorobu

modifikujícím antirevmatickým lékem a léčba methotrexátem v dávkách 12,5–25 mg (10 mg v případě

nesnášenlivosti methotrexátu) jednou týdně nebyla dostatečně účinná, při konstantní dávce 10–25 mg

methotrexátu jednou týdně. Pacienti dostávali dávky 20, 40 nebo 80 mg adalimumabu nebo placebo

každý druhý týden po dobu 24 týdnů.

Ve studii RA II bylo hodnoceno 544 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní

artritidou, kteří byli ve věku 18 let a starší a selhala u nich léčba nejméně jedním chorobu

modifikujícím antirevmatickým lékem. Pacientům byla po dobu 26 týdnů podávána subkutánně dávka

20 nebo 40 mg adalimumabu každý druhý týden a placebo v týdnu bez podání aktivní léčby nebo

placebo bylo podáváno jednou týdně po stejnou dobu. Ve studii nebyly povoleny žádné jiné chorobu

modifikující antirevmatické léky.

Ve studii RA III bylo hodnoceno 619 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní

artritidou, kteří byli ve věku 18 let a starší a u kterých nebyla odpověď na léčbu methotrexátem

v dávkách 12,5–25 mg dostatečná nebo v případě nesnášenlivosti methotrexátu v dávce 10 mg týdně.

Ve studii byly tři skupiny. První skupina dostávala injekce placeba jednou týdně po dobu 52 týdnů.

Druhá skupina dostávala adalimumab 20 mg jednou týdně po dobu 52 týdnů. Třetí skupina byla léčena

adalimumabem 40 mg každý druhý týden, přičemž v týdnu bez podávání aktivní látky dostávali

pacienti placebo. Po ukončení prvních 52 týdnů bylo 457 pacientů zařazeno do otevřené prodloužené

fáze studie, kdy bylo podáváno 40 mg adalimumabu/MTX každý druhý týden po dobu až 10 let.

Studie RA IV primárně hodnotila bezpečnost léčby u 636 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní

revmatoidní artritidou, kteří byli ve věku 18 let a starší. Studie se mohli zúčastnit pacienti, kteří dosud

neužívali chorobu modifikující antirevmatické léky, i pacienti, kteří byli i v průběhu studie léčeni

revmatologickou léčbou za předpokladu, že tato terapie byla stabilní po dobu nejméně 28 dní. Jednalo

se o léčbu methotrexátem, leflunomidem, hydroxychlorochinem, sulfasalazinem a/nebo solemi zlata.

Pacienti byli randomizováni na léčbu 40 mg adalimumabu nebo placeba každý druhý týden po dobu

24 týdnů.

Studie RA V hodnotila 799 dospělých pacientů se středně až výrazně aktivní časnou revmatoidní

artritidou dosud neléčených methotrexátem (průměrné trvání nemoci méně než 9 měsíců). Tato studie

hodnotila účinnost adalimumabu 40 mg podávaného každý druhý týden / v kombinované terapii

s methotrexátem, adalimumabu 40 mg každý druhý týden v monoterapii a methotrexátu v monoterapii

na snížení známek a příznaků a rychlost progrese poškození kloubů u revmatoidní artritidy po dobu

104 týdnů. Po ukončení prvních 104 týdnů bylo 497 pacientů zařazeno do otevřené prodloužené fáze,

ve které bylo 40 mg adalimumabu podáváno každý druhý týden po dobu až 10 let.

Primárním výsledným ukazatelem ve studiích RA I, II a III a sekundárním výsledným ukazatelem ve

studii RA IV bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpověď ACR 20 ve 24. nebo 26. týdnu. Primárním

výsledným ukazatelem ve studii RA V bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpověď ACR 50

v týdnu 52. Ve studiích RA III a V bylo dalším primárním výsledným ukazatelem v 52. týdnu

zpomalení progrese onemocnění (stanovené pomocí RTG vyšetření). Studie RA III měla také

výsledným ukazatelem změnu kvality života.

ACR odpověď

Procento pacientů léčených adalimumabem, kteří dosáhli odpověď ACR 20, 50 a 70, bylo ve studiích

RA I, II a III shodné. Výsledky při podávání dávky 40 mg každý druhý týden jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8. ACR odpověď v placebem kontrolovaných studiích (procento pacientů)

Odpověď

Studie RA I

a

**

Studie RA II

a

**

Studie RA III

a

**

Placebo/

MTX

c

n = 60

Adalimumab

b

/MTX

c

n = 63

Placebo

n = 110

Adalimumab

b

n = 113

Placebo/

MTX

c

n = 200

Adalimumab

b

/MTX

c

n = 207

ACR 20

6 měsíců

13,3 %

65,1 %

19,1 %

46,0 %

29,5 %

63,3 %

12 měsíců

24,0 %

58,9 %

ACR 50

6 měsíců

6,7 %

52,4 %

8,2 %

22,1 %

9,5 %

39,1 %

12 měsíců

9,5 %

41,5 %

ACR 70

6 měsíců

3,3 %

23,8 %

1,8 %

12,4 %

2,5 %

20,8 %

12 měsíců

4,5 %

23,2 %

Studie RA I za 24 týdnů, studie RA II za 26 týdnů a studie RA III za 24 a 52 týdnů

Adalimumab 40 mg podávaný každý druhý týden

MTX = methotrexát

** p < 0,01, adalimumab versus placebo

Ve studiích RA I-IV došlo po 24 a 26 týdnech léčby v porovnání s placebem ke zlepšení všech

jednotlivých složek kritérií odpovědi ACR (počet bolestivých a oteklých kloubů, hodnocení aktivity

onemocnění a bolesti lékařem a pacientem, skóre indexu disability (HAQ) a hodnoty CRP (mg/dl)).

Ve studii RA III toto zlepšení přetrvávalo po dobu 52 týdnů.

V otevřené prodloužené studii fáze 3 s revmatoidní artritidou si většina pacientů, kteří dosáhli

odpovědi dle ACR, udržela odpověď v trvání až 10 let. Z celkového počtu 207 pacientů, kteří byli

randomizováni na adalimumab 40 mg každý druhý týden, jich 114 pokračovalo v léčbě

adalimumabem 40 mg každý druhý týden po dobu 5 let. Z těchto pacientů 86 (75,4 %) dosáhlo

odpovědi ACR 20; 72 pacientů (63,2 %) dosáhlo odpovědi ACR 50 a 41 pacientů (36 %) dosáhlo

odpovědi ACR 70. Z celkového počtu 207 pacientů jich 81 pokračovalo v léčbě adalimumabem

v dávce 40 mg každý druhý týden po dobu až 10 let. Mezi těmito dosáhlo 64 pacientů (79 %)

odpovědi ACR 20, 56 pacientů (69,1 %) dosáhlo odpovědi ACR 50 a 43 pacientů (53,1 %) dosáhlo

odpovědi ACR 70.

Ve studii RA IV byla ACR 20 odpověď u pacientů léčených adalimumabem a standardní léčbou

statisticky významně lepší než u pacientů léčených placebem a standardní léčbou (p < 0,001).

Ve studiích RA I-IV dosáhli pacienti léčení adalimumabem statisticky významné odpovědi ACR 20

a 50 v porovnání s placebem již za jeden až dva týdny po zahájení léčby.

Ve studii RA V u pacientů s časnou revmatoidní artritidou, kteří dosud nebyli léčeni methotrexátem,

vedla kombinovaná léčba adalimumabem a methotrexátem k rychlejší a významně větší odpovědi

ACR než monoterapie methotrexátem a monoterapie adalimumabem v 52. týdnu a odpověď

přetrvávala i ve 104. týdnu (viz tabulka 9).

Tabulka 9. Odpověď ACR ve studii RA V (procento pacientů)

Odpověď

MTX

n = 257

Adalimumab

n = 274

Adalimumab/MTX

n = 268

Hodnot

a p

a

Hodnota

p

b

Hodnota

p

c

ACR 20

Týden 52

62,6 %

54,4 %

72,8 %

0,013

< 0,001

0,043

Týden 104

56,0 %

49,3 %

69,4 %

0,002

< 0,001

0,140

ACR 50

Týden 52

45,9 %

41,2 %

61,6 %

< 0,001

< 0,001

0,317

Týden 104

42,8 %

36,9 %

59,0 %

< 0,001

< 0,001

0,162

ACR 70

Týden 52

27,2 %

25,9 %

45,5 %

< 0,001

< 0,001

0,656

Týden 104

28,4 %

28,1 %

46,6 %

< 0,001

< 0,001

0,864

Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie methotrexátem a kombinované terapie

adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneyova U testu.

Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a kombinované terapie

adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneyova U testu.

Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a monoterapie methotrexátem pomocí

Mann-Whitneyova U testu.

V otevřené prodloužené fázi studie RA V byly odpovědi ACR na léčbu zachovány po dobu až 10 let.

Z celkového počtu 542 pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny s adalimumabem 40 mg každý

druhý týden, jich 170 pokračovalo v léčbě adalimumabem každý druhý týden po dobu 10 let. Z těchto

pacientů 154 (90,6 %) dosáhlo odpovědi ACR 20; 127 pacientů (74,7 %) dosáhlo odpovědi ACR 50

a 102 pacientů (60,0 %) dosáhlo odpovědi ACR 70.

V týdnu 52 dosáhlo 42,9 % pacientů léčených kombinací adalimumab/methotrexát klinické remise

(DAS28 (CRP) < 2,6) v porovnání s 20,6 % pacientů léčených methotrexátem v monoterapii a 23,4 %

pacientů léčených adalimumabem v monoterapii. Kombinovaná terapie

adalimumabem/methotrexátem byla klinicky a statisticky lepší než monoterapie methotrexátem

(p < 0,001) a monoterapie adalimumabem (p < 0,001) z hlediska dosažení stavu nízké aktivity choroby

u pacientů se střední až těžkou formou revmatoidní artritidy diagnostikovanou v nedávné době.

Odpověď u obou větví studie s monoterapií byla podobná (p = 0,447). Ze 342 subjektů, které se

účastnily otevřené prodloužené fáze studie a byly randomizovány na léčbu adalimumabem

v monoterapii nebo adalimumabem v kombinaci s methotrexátem, 171 pacientů dokončilo 10 let léčby

adalimumabem. Z těchto pacientů dosáhlo remise po 10 letech 109 subjektů (63,7 %).

RTG odpověď

Ve studii RA III, kde průměrné trvání revmatoidní artritidy u pacientů léčených adalimumabem bylo

přibližně 11 let, bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky a vyjádřeno jako změna

modifikovaného celkového Sharpova skóre (Total Sharp Score, TSS) a jeho komponent, skóre erozí

a skóre zúžení kloubní štěrbiny. U pacientů léčených adalimumabem/methotrexátem byla zjištěna

významně menší RTG progrese v 6. a 12. měsíci léčby než u pacientů léčených methotrexátem

v monoterapii (viz tabulka 10).

Snížení stupně progrese strukturálního poškození u části pacientů v otevřené prodloužené studii RA III

přetrvává po dobu 8 a 10 let. Po 8 letech bylo 81 z 207 pacientů původně léčených adalimumabem

v dávce 40 mg každý druhý týden radiograficky zhodnoceno. U 48 z těchto pacientů nedošlo

k progresi strukturálního poškození, což bylo definováno jako 0,5 či nižší změna hodnoty mTSS

v porovnání s výchozím stavem. Po 10 letech bylo 79 z 207 pacientů původně léčených

adalimumabem v dávce 40 mg každý druhý týden radiograficky zhodnoceno. Mezi těmito se

u 40 pacientů neprokázala progrese strukturálního poškození, definovaná jako změna mTSS o 0,5

nebo méně v porovnání s výchozím stavem.

Tabulka 10. Průměrné RTG změny po 12 měsících ve studii RA III

Placebo/

MTX

a

Adalimumab/

MTX 40 mg

každý druhý

týden

Placebo/MTX

Adalimumab/MTX

(95% interval

spolehlivosti

b

)

Hodnota p

Celkové Sharpovo

skóre

2,6 (1,4; 3,8)

< 0,001

Skóre erozí

1,6 (0,9; 2,2)

< 0,001

Skóre JSN

0,9 (0,3; 1,4)

0,002

methotrexát

95% intervaly spolehlivosti pro rozdíly změny skóre mezi methotrexátem a adalimumabem

na základě analýzy pořadí

zúžení kloubní štěrbiny

Ve studii RA V bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky a vyjádřeno jako změna

upraveného celkového Sharpova skóre (viz tabulka 11).

Tabulka 11. Radiografické průměrné změny v týdnu 52 ve studii RA V

MTX

n = 257

(95%

interval

spolehlivosti

Adalimumab

n = 274

(95% interval

spolehlivosti)

Adalimumab/

MTX

n = 268

(95% interval

spolehlivosti)

Hodnota

p

a

Hodnota

p

b

Hodnot

a p

c

Celkové

Sharpovo

5,7 (4,2–7,3)

3,0 (1,7–4,3)

1,3 (0,5–2,1)

< 0,001

0,0020

< 0,001

Skóre eroze

3,7 (2,7–4,7)

1,7 (1,0–2,4)

0,8 (0,4–1,2)

< 0,001

0,0082

< 0,001

JSN skóre

2,0 (1,2–2,8)

1,3 (0,5–2,1)

0,5 (0–1,0)

< 0,001

0,0037

0,151

Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie methotrexátem a kombinované terapie

adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneyova U testu.

Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a kombinované terapie

adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneyova U testu.

Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a monoterapie methotrexátem pomocí

Mann-Whitneyova U testu.

Po 52 a 104 týdnech terapie bylo procento pacientů bez progrese (změna modifikovaného Sharpova

skóre oproti výchozímu stavu ≤ 0,5) významně vyšší při kombinované terapii

adalimumabem/methotrexátem (63,8 %, resp. 61,2 %) v porovnání s monoterapií methotrexátem

(37,4 %, resp. 33,5 %, p < 0,001) a monoterapií adalimumabem (50,7 %, p < 0,002, resp. 44,5 %,

p < 0,001).

V otevřené prodloužené fázi studie RA V byla v desátém roce průměrná změna modifikovaného

Sharpova skóre oproti výchozímu stavu 10,8, 9,2 a 3,9 u pacientů původně randomizovaných na léčbu

methotrexátem v monoterapii, adalimumabem v monoterapii a adalimumabem v kombinaci

s methotrexátem. Odpovídající poměry pacientů bez radiografické progrese byly 31,3 %, 23,7 %

a 36,7 %.

Kvalita života a funkční schopnosti

Kvalita života odvozená od zdravotního stavu a funkční schopnosti byly ve čtyřech původních

kontrolovaných studiích hodnoceny indexem disability pomocí Dotazníku hodnocení zdraví (Health

Assessment Questionnaire – HAQ). Tento parametr byl předem stanoveným primárním výsledným

ukazatelem v 52. týdnu ve studii RA III. U všech dávek/režimů podávání adalimumabu ve všech

čtyřech studiích bylo prokázáno statisticky významně větší zlepšení indexu disability HAQ mezi

výchozí hodnotou a hodnotou v 6. měsíci v porovnání s placebem a ve studii RA III byly pozorovány

stejné výsledky v 52. týdnu. Tyto nálezy podporují i výsledky Stručného formuláře průzkumu zdraví

(SF 36) u všech dávek/režimů podávání adalimumabu ve všech čtyřech studiích se statisticky

významným zlepšením skóre souhrnu tělesných komponent (physical component summary – PCS)

a statisticky významným zlepšením skóre příznaků bolesti a vitality při dávkování přípravku 40 mg

každý druhý týden. Ve všech třech studiích, ve kterých byla hodnocena únava (studie RA I, III, IV),

byl pozorován její statisticky významný pokles stanovením funkčního hodnocení léčby chronického

onemocnění (FACIT).

Ve studii RA III se u většiny subjektů, které dosáhly zlepšení tělesných funkcí a pokračovaly v léčbě,

udrželo zlepšení až do týdne 520 (120 měsíců) nezaslepené fáze studie. Zlepšení kvality života bylo

hodnoceno po dobu 156 týdnů (36 měsíců), toto zlepšení přetrvávalo v průběhu celého tohoto období.

Ve studii RA V se zlepšení indexu disability HAQ a tělesné komponenty v průzkumu SF 36 prokázalo

jako větší (p < 0,001) při kombinované léčbě adalimumabem/methotrexátem v porovnání

s monoterapií methotrexátem a monoterapií adalimumabem v 52. týdnu a zůstávalo větší až do

104. týdne. Mezi 250 subjekty, které dokončily otevřenou prodlouženou fázi studie RA V, bylo po

dobu 10 let léčby zachováno zlepšení fyzických funkcí.

Axiální spondylartritida

Ankylozující spondylitida (AS)

Adalimumab 40 mg byl podáván každý druhý týden ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených,

placebem kontrolovaných studiích 393 pacientům s aktivní ankylozující spondylitidou, u nichž nebyla

dostatečná odpověď na konvenční terapii (průměrné výchozí skóre aktivity choroby [Bath Ankylosis

Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] bylo u všech skupin 6,3). Studie trvaly 24 týdnů.

79 pacientů (20,1 %) bylo léčeno současně chorobu modifikujícími antirevmatiky a 37 pacientů

(9,4 %) glukokortikoidy. Po zaslepené fázi následovala otevřená fáze, během níž pacienti dostávali

adalimumab 40 mg každý druhý týden subkutánně po dobu dalších 28 týdnů. Subjekty hodnocení

(n = 215, 54 %), u kterých se v týdnech 12, 16 nebo 20 nepodařilo dosáhnout ASAS 20, byly

předčasně zařazeny do otevřené fáze studie a každý druhý týden pak dostávaly subkutánně 40 mg

adalimumabu a byly poté ve dvojitě zaslepených statistických analýzách považovány za na léčbu

neodpovídající.

V rozsáhlejší studii AS I s 315 pacienty výsledky prokázaly statisticky signifikantní zlepšení

symptomů ankylozující spondylitidy u pacientů léčených adalimumabem ve srovnání s placebem.

Signifikantní odpověď byla poprvé pozorována v týdnu 2 a přetrvávala až do týdne 24 (tabulka 12).

Tabulka 12. Účinné odpovědi v placebem kontrolované studii s ankylozující spondylitidou –

studie AS I

Redukce symptomů

Odpověď

Placebo

N = 107

Adalimumab

N = 208

ASAS

Týden 2

16 %

42 %***

Týden 12

21 %

58 %***

Týden 24

19 %

51 %***

ASAS 50

Týden 2

16 %***

Týden 12

10 %

38 %***

Týden 24

11 %

35 %***

ASAS 70

Týden 2

7 %**

Týden 12

23 %***

Týden 24

24 %***

BASDAI

Týden 2

20 %***

Týden 12

16 %

45 %***

Týden 24

15 %

42 %***

***, ** Statisticky signifikantní při p < 0,001, <0,01 pro všechna srovnání mezi adalimumabem a placebem

v týdnech 2, 12 a 24

Stanovení stupně ankylozující spondylitidy (Assessments in Ankylosing Spondylitis)

Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

Pacienti léčeni adalimumabem vykazovali signifikantně významnější zlepšení v týdnu 12, které

přetrvávalo až do týdne 24, a to v obou dotaznících SF36 i v ASQoL (Ankylosing Spondylitis Quality

of Life Questionnaire – dotazník kvality života pacientů s ankylozující spondylitidou).

Obdobné tendence (ne všechny statisticky signifikantní) byly pozorovány v menší randomizované,

dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii AS u 82 dospělých pacientů s aktivní ankylozující

spondylitidou.

Axiální spondylartritida bez radiologického průkazu AS

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených,

placebem kontrolovaných studiích u pacientů s axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu

(nr-axSpA). Studie nr-axSpA I hodnotila pacienty s aktivní nr-axSpA. Studie nr-axSpA II byla studie

s vysazením léčby u pacientů s aktivní nr-axSpA, kteří dosáhli remise během otevřené léčby

adalimumabem.

Studie nr-axSpA I

Ve studii nr-axSpA I byl adalimumab v dávce 40 mg každý druhý týden hodnocen u 185 pacientů ve

12 týdnů trvající randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů s aktivní

nr-axSpA (průměrné výchozí skóre aktivity choroby [Bath Ankylosis Spondylitis Disease Activity

Index (BASDAI)] bylo 6,4 u pacientů léčených adalimumabem a 6,5 u pacientů na placebu), kteří

nedosáhli dostatečné odpovědi nebo netolerovali ≥ 1 NSAID nebo jsou u nich NSAIDs

kontraindikovány.

Ve výchozím stavu bylo třicet tři pacientů (18 %) současně léčeno chorobu modifikujícími

antirevmatiky a 146 (79 %) pacientů bylo léčeno NSAID. Po dvojitě zaslepeném období následovala

otevřená fáze, během níž byl pacientům podáván adalimumab v dávce 40 mg každý druhý týden

subkutánně po dobu dalších 144 týdnů. Výsledky v týdnu 12 prokázaly statisticky signifikantní

zlepšení známek a příznaků aktivní nr-axSpA u pacientů léčených adalimumabem v porovnání

s placebem (tabulka 13).

Tabulka 13. Účinnost u placebem kontrolované studie nr-axSpA I

Odpovědi v týdnu 12 –

dvojitě zaslepeno

Placebo

N = 94

Adalimumab

N = 91

ASAS

15 %

36 %***

ASAS 20

31 %

52 %**

ASAS 5/6

31 %***

ASAS částečná remise

16 %*

BASDAI

15 %

35 %**

ASDAS

c,d,e

-0,3

-1,0***

ASDAS neaktivní onemocnění

24 %***

hs-CRP

d,f,g

-0,3

-4,7***

SPARCC

MRI sakroiliakální klouby

-0,6

-3,2**

SPARCC MRI páteř

-0,2

-1,8**

ASAS = Assessments in SpondyloArthritis International Society, stanovení stupně AS

Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score

střední hodnota v porovnání s výchozí hodnotou

n = 91 placebo a n = 87 adalimumab

vysoká citlivost C-reaktivního proteinu (mg/l)

n = 73 placebo a n = 70 adalimumab

Spondyloarthritis Research Consortium of Canada

n = 84 placebo a adalimumab

n = 82 placebo a n = 85 adalimumab

***, **, * Statisticky signifikantní při p < 0,001, < 0,01 a < 0,05, v tomto pořadí, pro všechna srovnání mezi

adalimumabem a placebem.

V otevřené fázi prodloužené studie bylo zlepšení příznaků a symptomů udrženo při léčbě

adalimumabem do týdne 156.

Inhibice zánětu

U pacientů léčených adalimumabem do týdne 156, resp. týdne 104, bylo udrženo významné zlepšení

příznaků zánětu měřených hs-CRP a MRI u obou sakroiliakálních kloubů a páteře.

Kvalita života a tělesné funkce

Otázka kvality života a tělesných funkcí v závislosti na zdraví byla hodnocena prostřednictvím

dotazníků HAQ-S a SF-36. Adalimumab prokázal statisticky signifikantně vyšší zlepšení v celkovém

skóre HAQ-S a ve skóre tělesných funkcí (Physical Component Score, PCS) dotazníku SF-36 při

porovnání výchozího stavu s týdnem 12 v porovnání s placebem. Během otevřené fáze prodloužené

studie bylo udrženo zlepšení kvality života a tělesných funkcí do týdne 156.

Studie nr-axSpA II

673 pacientů s aktivní nr-axSpA (průměrná výchozí aktivita onemocnění [BASDAI] byla 7,0)

s nedostatečnou odpovědí na ≥ 2 NSAID nebo intolerancí či kontraindikací NSAID bylo zařazeno do

otevřené fáze studie nr-axSpA II, během které dostávali adalimumab 40 mg každý druhý týden po

dobu 28 týdnů.

Tito pacienti měli také objektivní průkaz zánětu sakroiliakálních kloubů nebo páteře na MRI nebo

zvýšenou hladinu hs-CRP. Pacienti, kteří dosáhli trvalé remise po dobu nejméně 12 týdnů (N = 305)

(ASDAS < 1,3 v týdnech 16, 20, 24 a 28) během otevřené fáze, byli pak randomizováni buď na

pokračování léčby adalimumabem 40 mg každý druhý týden (N = 152), nebo na placebo (N = 153) po

dobu dalších 40 týdnů ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fázi (celková doba trvání studie

68 týdnů). Pacienti, u kterých došlo ke vzplanutí během dvojitě zaslepené fáze, mohli dostávat

záchrannou léčbu adalimumabem 40 mg každý druhý týden po dobu nejméně 12 týdnů.

Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byl podíl pacientů bez vzplanutí do týdne 68 studie.

Vzplanutí bylo definováno jako ASDAS ≥ 2,1 při dvou po sobě jdoucích návštěvách s odstupem čtyř

týdnů. U většího podílu pacientů na léčbě adalimumabem nedošlo ke vzplanutí onemocnění během

dvojitě zaslepené fáze při porovnání s pacienty na placebu (70,4 % vs. 47,1 %, p < 0,001) (obrázek 1).

Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do vzplanutí ve studii nr-axSpA II

ČAS (TÝDNY)

Léčba

Placebo

Adalimumab

∆ Cenzurovaní

Poznámka: P = placebo (počet s rizikem (vzplanutí)); A = adalimumab (počet s rizikem (vzplanutí)).

Z 68 pacientů ve skupině přiřazené do vysazení léčby, u kterých došlo ke vzplanutí, dokončilo

12 týdnů záchranné léčby adalimumabem 65 pacientů, z nichž 37 (56,9 %) se dostalo znovu do remise

(ASDAS < 1,3) po 12 týdnech opětovného zahájení otevřené léčby.

Do týdne 68 vykazovali pacienti, kteří byli kontinuálně léčeni adalimumabem, statisticky větší

zlepšení známek a příznaků aktivní nr-axSpA v porovnání s pacienty, kteří byli přiřazeni do vysazení

léčby během dvojitě zaslepené fáze studie (tabulka 14).

Tabulka 14. Účinnost v placebem kontrolované fázi studie nr-axSpA II

Dvojitě zaslepená

odpověď

v týdnu 68

Placebo

N = 153

Adalimumab

N = 152

ASAS

47,1 %

70,4 %***

ASAS

45,8 %

65,8 %***

ASAS

částečná remise

26,8 %

42,1 %**

ASDAS

neaktivní onemocnění

33,3 %

57,2 %***

Částečné vzplanutí

64,1 %

40,8 %***

ASAS = Assessments in SpondyloArthritis International Society, stanovení stupně AS

Výchozí stav je definován jako otevřený výchozí stav, kdy mají pacienti aktivní onemocnění.

Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score

Částečné vzplanutí je definováno jako ASDAS ≥ 1,3, ale < 2,1 při 2 po sobě jdoucích návštěvách.

***, ** Statisticky významné při p < 0,001 a <0,01, v tomto pořadí, pro všechna srovnání mezi adalimumabem

a placebem.

PRAVDĚPODOBNOST, ŽE

NEDOJDE KE VZPLANUTÍ

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Psoriatická artritida

Adalimumab v dávce 40 mg každý druhý týden byl hodnocen u pacientů se střední a vysokou

aktivitou psoriatické artritidy ve dvou placebem kontrolovaných studiích PsA I a II. Ve studii PsA I,

která trvala 24 týdnů, bylo léčeno 313 dospělých pacientů s nedostatečnou odpovědí na nesteroidní

antirevmatika a z nich přibližně 50 % užívalo methotrexát. Ve studii PsA II, která trvala 12 týdnů,

bylo léčeno 100 pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu DMARD. V průběhu dokončování obou

studií bylo 383 pacientů zahrnuto do otevřeného prodloužení studie, kdy užívali 40 mg adalimumabu

každý druhý týden.

Pro malý počet hodnocených pacientů nejsou k dispozici dostatečné důkazy o účinnosti adalimumabu

u pacientů s ankylozující spondylitidě podobné psoriatické artropatii.

Tabulka 15. Odpověď ACR v placebem kontrolovaných studiích u pacientů s psoriatickou

artritidou

(procento pacientů)

Studie PsA I

Studie PsA II

Odpověď

Placebo

N = 162

Adalimumab

N = 151

Placebo

N = 49

Adalimumab

N = 51

ACR 20

Týden 12

14 %

58 %***

16 %

39 %*

Týden 24

15 %

57 %***

ACR 50

Týden 12

36 %***

25 %***

Týden 24

39 %***

ACR 70

Týden 12

20 %***

14 %*

Týden 24

23 %***

p < 0,001 pro všechna porovnání mezi adalimumabem a placebem

p < 0,05 pro všechna porovnání mezi adalimumabem a placebem

neuplatňuje se

ACR odpověď ve studii PsA I byla obdobná při současné léčbě methotrexátem nebo bez něj. ACR

odpovědi přetrvávaly v otevřené prodloužené fázi studie po dobu 136 týdnů.

Radiografické změny byly hodnoceny ve studii s psoriatickou artritidou. Radiografie rukou, zápěstí

a chodidel byly provedeny ve výchozím bodě a v týdnu 24 v průběhu dvojitě zaslepeného období, kdy

pacienti užívali buď adalimumab nebo placebo, a poté v týdnu 48, kdy všichni pacienti přešli do

otevřené fáze a užívali adalimumab. Bylo použito modifikované celkové Sharpovo skóre (mTSS),

které zahrnovalo distální interfalangeální klouby (tedy nikoli identické s TSS, které bylo použito

u revmatoidní artritidy).

Léčba adalimumabem snížila, v porovnání s léčbou placebem, rychlost progrese poškození periferních

kloubů, jež bylo měřeno jako změna oproti výchozímu mTSS (průměr ± SD) 0,8 ± 2,5 ve skupině

léčené placebem (v týdnu 24) v porovnání s 0,0 ± 1,9; (< 0,001) ve skupině léčené adalimumabem

(v týdnu 48).

Ze subjektů bez radiografické progrese oproti výchozímu stavu do týdne 48 (n = 102), léčených

adalimumabem, 84 % nadále nevykazovalo radiografickou progresi v průběhu 144 týdnů léčby.

Pacienti léčení adalimumabem vykazovali statisticky signifikantní zlepšení fyzických funkcí

hodnocených jako HAQ a Short Term Health Survey (SF 36) ve srovnání s placebem v týdnu 24.

Zlepšení fyzických funkcí pokračovalo v průběhu otevřené prodloužené fáze studie až do týdne 136.

Psoriáza

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena u dospělých pacientů s chronickou ložiskovou

psoriázou (≥ 10 % BSA a Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 12 nebo ≥ 10), kteří byli

kandidáty pro systémovou léčbu nebo fototerapii v randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích.

73 % pacientů zahrnutých do psoriatických studií I a II podstoupilo předcházející systémovou léčbu

nebo fototerapii. Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla také hodnocena u dospělých pacientů se

středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou a současně s psoriázou na rukou a/nebo chodidlech,

kteří byli kandidáty pro systémovou léčbu, v randomizované, dvojitě zaslepené studii (psoriatická

studie III).

Psoriatická studie I (REVEAL) hodnotila 1 212 pacientů ve třech fázích léčby. Ve fázi A užívali

pacienti placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 80 mg, následované dávkou 40 mg každý druhý

týden počínaje prvním týdnem po podání dávky úvodní. Po 16 týdnech léčby pacienti, kteří dosáhli

odpovědi alespoň PASI 75 (PASI kritérium zlepšení alespoň 75 % ve vztahu k výchozímu stavu),

postoupili do fáze B a používali 40 mg adalimumabu každý druhý týden. Pacienti, u kterých

přetrvávala odpověď PASI ≥ 75 v týdnu 33 a byli původně randomizováni k aktivní terapii ve fázi A,

byli re-randomizováni do fáze C a používali 40 mg adalimumabu každý druhý týden nebo placebo po

dobu dalších 19 týdnů. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné výchozí skóre PASI 18,9

a výchozí skóre Physician’s Global Assessment (PGA) se pohybovalo od „středně těžkého“ (53 %

sledovaných subjektů) po „těžké“ (41 %) až „velmi těžké“ (6 %).

Psoriatická studie II (CHAMPION) porovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu oproti

methotrexátu a placebu u 271 pacientů. Pacienti používali placebo a MTX v úvodní dávce 7,5 mg,

která se následně zvyšovala až do týdne 12 do maximální dávky 25 mg, nebo používali úvodní dávku

80 mg adalimumabu, následované dávkou 40 mg každý druhý týden (počínaje prvním týdnem po

úvodní dávce) po dobu 16 týdnů. Nejsou dostupné žádné údaje o porovnání adalimumabu a MTX po

této 16týdenní léčbě. Pacientům, kteří užívali MTX a kteří dosáhli odpovědi PASI ≥ 50 v týdnu 8

a/nebo 12, nebyla dávka dále navyšována. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné PASI

skóre 19,7 a výchozí PGA skóre se pohybovalo od „mírného“ (< 1 %) po „středně těžké“ (48 %),

„těžké“ (46 %) až „velmi těžké“ (6 %).

Pacienti, kteří se účastnili celé fáze 2 a fáze 3 psoriatických studií, byli vhodní k tomu, aby byli

zařazeni do otevřené fáze prodloužené studie, v níž byl adalimumab podáván minimálně po dobu

dalších 108 týdnů.

V psoriatických studiích I a II byl primárním cílovým parametrem podíl pacientů, kteří dosáhli

odpovědi PASI 75 v týdnu 16 od výchozího stavu (viz tabulky 16 a 17).

Tabulka 16. Studie Ps I (REVEAL) – výsledky účinnosti za 16 týdnů

Placebo

N = 398

n (%)

Adalimumab 40 mg každý

druhý týden

N = 814

n (%)

≥ PASI 75

26 (6,5)

578 (70,9)

PASI 100

3 (0,8)

163 (20,0)

PGA: čistý/minimální

17 (4,3)

506 (62,2)

Procento pacientů, kteří dosáhli PASI 75, bylo vypočteno jako střední průměr hodnot

p < 0,001, adalimumab vs. placebo

Tabulka 17. Studie Ps II (CHAMPION) – výsledky účinnosti za 16 týdnů

Placebo

N = 53

n (%)

MTX

N = 110

n (%)

Adalimumab 40 mg

každý druhý týden

N = 108

n (%)

≥ PASI 75

10 (18,9)

39 (35,5)

86 (79,6)

PASI 100

1 (1,9)

8 (7,3)

18 (16,7)

PGA:

čistý/minimální

6 (11,3)

33 (30,0)

79 (73,1)

p < 0,001, adalimumab vs. placebo

p < 0,001, adalimumab vs. methotrexát

p < 0,01, adalimumab vs. placebo

p < 0,05, adalimumab vs. methotrexát

V psoriatické studii I došlo u 28 % pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 a byli re-randomizováni

na placebo v týdnu 33, ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ (PASI skóre po týdnu 33 a v týdnu 52 nebo

před ním, které vyústilo v odpověď PASI < 50 vzhledem k výchozímu stavu s minimálně 6bodovým

vzestupem PASI skóre vzhledem k týdnu 33), v porovnání s 5 % těch, kteří pokračovali v léčbě

adalimumabem, p < 0,001. Z pacientů, u kterých došlo ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ po

re-randomizaci na placebo a kteří byli zařazeni do otevřené prodloužené fáze studie, došlo u 38 %

pacientů (25 z 66) k opětovnému návratu odpovědi PASI 75 po 12 týdnech léčby a u 55 % pacientů

(36 z 66) po 24 týdnech léčby.

Celkem 233 pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 v týdnu 16 a v týdnu 33, pokračovalo v léčbě

adalimumabem po dobu 52 týdnů v psoriatické studii I a postoupilo do otevřené prodloužené fáze

studie. Po dalších 108 týdnech otevřené fáze léčby (celkem 160 týdnů) dosáhlo 74,7 % z těchto

pacientů PASI 75 a 59 % z nich dosáhlo PGA čisté nebo minimální. V analýzách, v nichž byli všichni

pacienti, kteří ze studie odstoupili z důvodu nežádoucích účinků či nedostatečné účinnosti nebo kteří

vyžadovali navyšování dávky, považováni za neodpovídající na léčbu, bylo u těchto pacientů po

dalších 108 týdnech otevřené fáze léčby (celkem 160 týdnů) dosaženo PASI 75 a PGA čisté nebo

minimální celkem u 69,9 % v případě PASI 75 a 55,7 % u PGA.

Celkem 347 na léčbu stabilně odpovídajících pacientů se účastnilo otevřené fáze studie, ve které byl

adalimumab vysazen a opětovně nasazen. V průběhu období po vysazení se symptomy psoriázy

vrátily po čase zpět s průměrnou dobou návratu (pokles v PGA na „středně těžké“ nebo horší)

přibližně 5 měsíců. U žádného z těchto pacientů nedošlo k rebound fenoménu po dobu vysazení léčby.

Celkem 76,5 % pacientů (218 z 285), kteří přešli do fáze znovunasazení adalimumabu, mělo po

16 týdnech léčby PGA „čistý“ nebo „minimální“, bez ohledu na to, zda se u nich v průběhu období,

kdy byl lék vysazen, objevil relaps (u 69,1 % [123 z 178] se objevil relaps a 88,8 % [95 ze 107] bylo

v tomto období bez relapsu). V průběhu doby po znovunasazení léčby byl pozorován podobný

bezpečnostní profil jako v období před vysazením léčby.

Významné zlepšení v týdnu 16 oproti výchozímu stavu v porovnání s léčbou placebem (studie I a II)

a MTX (studie II) bylo prokázáno v DLQI (Dermatology Life Quality Index). Ve studii I došlo také

k významnému zlepšení fyzické a mentální části celkového skóre SF-36 v porovnání s placebem.

V otevřené prodloužené studii u pacientů, u nichž byla z důvodu odpovědi PASI pod 50 % dávka

zvýšena ze 40 mg každý druhý týden na 40 mg týdně, dosáhlo opětovného návratu odpovědi PASI 75

celkem 26,4 % pacientů (92 z 349) v týdnu 12 a 37,8 % (132 z 349) v týdnu 24.

Psoriatická studie III (REACH) srovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu v porovnání

s placebem u 72 pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou ložiskovou psoriázou a psoriázou na

rukou a/nebo chodidlech. Pacienti dostávali úvodní dávku 80 mg adalimumabu, po níž následovala

dávka 40 mg každý druhý týden (počínaje prvním týdnem po úvodní dávce), nebo placebo po dobu

16 týdnů. V týdnu 16 významně větší část pacientů, kteří byli léčeni adalimumabem, dosáhla PGA

skóre (Physician´s Global Assessment) „čisté“ nebo „téměř čisté“ pro ruce a/nebo chodidla ve

srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (30,6 % versus 4,3 %, resp. [P = 0,014]).

Psoriatická studie IV porovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu oproti placebu u 217 dospělých

pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou nehtů. Pacienti dost