Inegy 10/10 mg Tabletten

সুইজারল্যান্ড - জার্মান - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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সক্রিয় উপাদান:
simvastatinum, ezetimibum
থেকে পাওয়া:
Organon GmbH
এটিসি কোড:
C10BA02
INN (International Name):
simvastatinum, ezetimibum
ফার্মাসিউটিকাল ফর্ম:
Tabletten
রচনা:
simvastatinum 10 mg, ezetimibum 10 mg, lactosum monohydricum 58.23 mg, cellulosum microcristallinum, hypromellosum, carmellosum natricum conexum corresp. natrium 320 µg, acidum citricum monohydricum, magnesii stearas, E 310, E 320, pro compresso.
শ্রেণী:
B
Therapeutic group:
Synthetika
Therapeutic area:
Reduktion der Serumcholesterinkonzentration
অনুমোদন সংখ্যা:
56953
অনুমোদন তারিখ:
2005-11-04

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Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Inegy®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Was ist Inegy und wann wird es angewendet?

Inegy enthält die beiden Wirkstoffe Simvastatin und Ezetimibe. Es senkt erhöhtes Gesamtcholesterin,

LDL-Cholesterin (schlechtes Cholesterin) und Triglyceride (fettartige Substanzen) und erhöht HDL-

Cholesterin (gutes Cholesterin) im Blut. Es ist für Patienten geeignet, deren Cholesterinwerte zu hoch

sind und bei denen eine Diät allein diese Werte nicht genügend senken konnte.

In Inegy ergänzen sich die Wirkmechanismen der beiden Wirkstoffe in ihrer cholesterinsenkenden

Wirkung. Inegy vermindert die Aufnahme von Cholesterin aus dem Dünndarm und hemmt die

körpereigene Cholesterinproduktion in der Leber.

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin hat Ihnen Inegy zur Senkung erhöhter Cholesterinwerte und Triglyceridwerte

im Blut verschrieben. Cholesterin ist eine von mehreren Fettsubstanzen, welche im Blutkreislauf

vorkommen. Ihr Gesamtcholesterin besteht hauptsächlich aus LDL- und HDL-Cholesterin.

Inegy soll nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin angewendet werden.

Was sollte dazu beachtet werden?

Vor der Behandlung mit Inegy soll eine cholesterinsenkende Diät durchgeführt und das vorhandene

Übergewicht abgebaut werden. Die fett- und cholesterinarme Diät ist auch während der Behandlung mit

Inegy weiterzuführen.

Wann darf Inegy nicht eingenommen werden?

Nehmen Sie Inegy nicht ein, wenn Sie auf Ezetimibe, Simvastatin oder irgendeinen der Inhaltsstoffe

überempfindlich (allergisch) reagieren. Patienten und Patientinnen, die an einer Lebererkrankung leiden

oder bei denen aus nicht bekannten Gründen die Blutwerte der Leberenzyme erhöht sind, dürfen Inegy

nicht anwenden.

Ferner darf Inegy während der Schwangerschaft oder Stillzeit nicht eingenommen werden. Inegy darf

bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da in dieser Altersgruppe noch

keine Erfahrungen mit dem Arzneimittel vorliegen.

Inegy darf nicht eingenommen werden, wenn Sie eines oder mehrere der nachfolgenden Arzneimittel

einnehmen: Arzneimittel gegen Pilze, z.B. Itraconazol (Sporanox®), Ketoconazol (Nizoral®),

Posaconazol (Noxafil®) oder Voriconazol (Vfend®), HIV-Proteasehemmer, z.B. Indinavir (Crixivan®),

Nelfinavir (Viracept®), Ritonavir (Norvir®), Saquinavir (Invirase®, Fortovase®), Arzneimittel zur

Behandlung von Hepatitis-C-Virusinfektionen, z.B. Boceprevir (Victrelis®) oder Telaprevir (Incivo®),

Antibiotika, z.B. Erythromycin (Erythrocin®), Clarithromycin (Klacid®), Telithromycin, systemische

Fusidinsäure (Fucidin® Filmtabletten) und bestimmte Antidepressiva, z.B. Nefazodon (Nefadar®),

Arzneimittel, die Cobicistat enthalten (Stribild®), Gemfibrozil (Gevilon®) eine cholesterinsenkende

Fibrinsäure, Cyclosporin (Sandimmun®) und Danazol (Danatrol®).

Fragen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie nicht sicher sind, ob Ihr Arzneimittel, das Sie

einnehmen, oben aufgelistet ist.

Wann ist bei der Einnahme von Inegy Vorsicht geboten?

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin über alle medizinischen Probleme, die Sie haben oder früher

gehabt haben, insbesondere über Leberprobleme und -krankheiten oder Allergien.

Bei der Einnahme von Inegy sind selten erhöhte Werte bestimmter Lebertests (ohne Krankheitszeichen)

aufgetreten. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird deshalb diese Laborwerte periodisch kontrollieren. Bei

Patienten und Patientinnen, die übermässig Alkohol konsumieren oder Lebererkrankungen in der

Vorgeschichte aufweisen, wird der Arzt oder die Ärztin dieses Arzneimittel nur mit besonderen

Vorsichtsmassnahmen verordnen. Informieren Sie deshalb Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie

grössere Mengen Alkohol konsumieren oder früher eine Lebererkrankung gehabt haben.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie während der Einnahme dieses Arzneimittels engmaschig auf

Diabetes, respektive auf das Risiko zur Entwicklung von Diabetes untersuchen. Wenn Sie hohe Zucker-

und Fettwerte im Blut haben, übergewichtig sind und einen hohen Blutdruck haben, besteht bei Ihnen

wahrscheinlich ein Risiko zur Entwicklung von Diabetes.

Konsultieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin sofort, wenn Sie unerklärliche Muskelschmerzen, -

empfindlichkeit oder -schwäche verspüren. In seltenen Fällen können Muskelprobleme schwerwiegend

sein, einschliesslich Muskelabbau, der Nierenschäden und im Weiteren den Tod zur Folge haben kann.

Das Risiko eines Muskelabbaus ist grösser bei Patienten und Patientinnen, die höhere Inegy-

Dosierungen einnehmen, besonders bei einer Dosierung von 10/80 mg, bei älteren Patienten und

Patientinnen (65 Jahre und älter), beim weiblichen Geschlecht und im Falle von vorbestehenden

Nierenschäden oder Schilddrüsenproblemen.

Da sich das Risiko von Muskelproblemen erhöhen kann, wenn Sie gleichzeitig mit Inegy eines der

folgenden Arzneimittel oder Substanzen einnehmen (siehe Welche Nebenwirkungen kann Inegy

haben?), ist es besonders wichtig, dass Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin informieren, wenn Sie eines der

folgenden Arzneimittel oder Substanzen einnehmen: das Immunsupressivum Cyclosporin (Sandimmun

Neoral®); Danazol (Danatrol®); Mittel gegen Pilzinfektionen, wie Itraconazol (Sporanox®) oder

Ketoconazol (Nizoral®), Posaconazol (Noxafil®) oder Voriconazol (Vfend®); Fibrate wie z.B.

Gemfibrozil (Gevilon®), Ciprofibrat (Hyperlipen®), Bezafibrat (Cedur®) oder Fenofibrat (Lipanthyl®);

die Antibiotika Erythromycin (Erythrocin®), Clarithromycin (Klacid®), Telithromycin und

Fusidinsäure (Fucidin®); HIV-Proteasehemmer wie z.B. Indinavir (Crixivan®), Nelfinavir (Viracept®),

Ritonavir (Norvir®) und Saquinavir (Invirase®, Fortovase®); antivirale Arzneimittel gegen Hepatitis C

wie z.B. Boceprevir (Victrelis®), Telaprevir (Incivo®), Elbasvir oder Grazoprevir (die Wirkstoffe von

Zepatier®); das Antidepressivum Nefazodon (Nefadar®); Arzneimittel, die Cobicistat enthalten

(Stribild®); Amiodaron (Cordarone®), ein Arzneimittel zur Behandlung des unregelmässigen

Herzschlags; Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck oder Herzengegefühl oder anderen

Herzerkrankungen wie z.B. Verapamil (Isoptin®), Diltiazem (Dilzem®) oder Amlodipin (Norvasc®);

Lomitapid (ein Arzneimittel zur Behandlung einer schwerwiegenden und seltenen genetischen

Cholesterinerkrankung); Daptomycin (ein Arzneimittel zur Behandlung komplizierter Haut- und

Hautstrukturinfektionen und Bakteriämie); Ticagrelor (Brilique®, Thrombozytenaggregationshemmer);

Grapefruitsaft (sollte während der Einnahme von Inegy vermieden werden).

Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin informieren, wenn Sie Blutverdünnungsmittel wie

Phenprocoumon (Marcoumar®) oder Acenocoumarol (Sintrom®) einnehmen, sowie Colchicin

(Arzneimittel gegen Gicht), Niacin oder Digoxin.

Einige dieser Arzneimittel sind bereits oben im Kapitel Wann darf Inegy nicht eingenommen werden?

erwähnt.

Bitte nehmen Sie Inegy erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie

unter einer Zuckerunverträglichkeit (z.B. gegenüber Lactose) leiden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu

«natriumfrei».

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann dieses Arzneimittel die Reaktionsfähigkeit,

die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden, Allergien haben, andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder

äusserlich anwenden oder asiatischer Abstammung sind.

Informieren Sie auch Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, der/die Ihnen ein neues Arzneimittel verschreibt, dass

Sie Inegy einnehmen.

Darf Inegy während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Inegy darf während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit nicht eingenommen werden. Nehmen Sie

Inegy auch nicht ein, wenn Sie eine Schwangerschaft planen oder vermuten, dass Sie schwanger sein

könnten. Wenn Sie während der Behandlung mit Inegy schwanger werden, beenden Sie die Behandlung

und setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin in Verbindung.

Wie verwenden Sie Inegy?

Vor Beginn der Behandlung mit Inegy sollte eine geeignete cholesterinsenkende Diät begonnen werden,

die auch während der Behandlung fortgesetzt werden sollte.

·Die übliche Dosis zu Therapiebeginn beträgt 1 Tablette Inegy 10/10 einmal täglich am Abend. Je nach

Situation und Ansprechen wird der Arzt oder die Ärztin die Dosis langsam auf 1 Tablette Inegy 10/20,

Inegy 10/40 oder Inegy 10/80 erhöhen.

·Wegen des erhöhten Risikos von Muskelproblemen, ist die 10/80 mg Dosis von Inegy nur für Patienten

und Patientinnen, welche chronisch die 10/80 mg Dosis ohne schwerwiegende Muskelprobleme

eingenommen haben. Nebenwirkungen treten bei einer Dosierung von 10/80 mg häufiger auf.

·Inegy kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

·Wenn Ihnen Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Inegy zusammen mit einem Anionenaustauscher, wie z.B.

Colestyramin (Quantalan®) oder Colestipol (Colestid®) verordnet hat, nehmen Sie Inegy mindestens 2

Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme des Anionentauschers ein.

·Inegy sollte wie von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verschrieben eingenommen werden. Fahren Sie mit

der Einnahme der anderen cholesterinsenkenden Arzneimittel fort, bis Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Ihnen

mitteilt, diese abzusetzen.

Es ist wichtig, dass Sie Inegy täglich, genau wie von Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin verschrieben,

einnehmen.

Selbst wenn Sie Arzneimittel zur Senkung der Cholesterinwerte einnehmen, ist es wichtig, Ihre

Cholesterinwerte regelmässig bestimmen zu lassen. Sie sollten Ihre Cholesterinwerte und auch die

Zielwerte kennen, die Sie erreichen und beibehalten wollen.

Was ist zu tun, wenn Sie zu viele Tabletten eingenommen haben?

Wenn Sie mehr Inegy Tabletten eingenommen haben als verordnet, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt

oder Apotheker bzw. an Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Was ist zu tun, wenn Sie eine Dosis vergessen haben?

Versuchen Sie, Inegy wie verordnet einzunehmen. Sollten Sie jedoch einmal die Einnahme vergessen,

so holen Sie die Einnahme nicht mit einer Extradosis nach, sondern fahren Sie am folgenden Tag wie

gewohnt mit der Einnahme fort.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Inegy haben?

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Muskelschmerzen (siehe Wann ist bei der Einnahme von Inegy Vorsicht geboten?).

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Gewichtsabnahme, Schwindel, Kopfschmerzen, Kribbeln, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen,

Blähungen, Übelkeit, Erbrechen, geblähter Bauch, Durchfall, Mundtrockenheit, Sodbrennen, Ausschlag,

Juckreiz, Nesselsucht, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Empfindlichkeit und Schwäche der

Muskulatur, Muskelverkrampfungen, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Armen und Beinen,

Rückenschmerzen, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche, Kraftlosigkeit, Brustschmerzen,

Schwellungen, besonders der Hände, Füsse und Gesicht, Schlafstörungen, Schlaflosigkeit.

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Entzündung des Nasen-Rachen-Raumes, Überempfindlichkeit, Appetitlosigkeit, verminderter Appetit,

Angst, Depression, verminderte Libido, Energielosigkeit, anfallsweises Erröten mit Hitzegefühl,

erhöhter Blutdruck, Atembeschwerden einschliesslich hartnäckigem Husten und/oder Atemnot oder

Fieber, Nasenbluten, Magenschleimhautentzündung, Akne, Haarverlust im Bereich der Kopfhaut,

übermässiges Schwitzen, Schuppenflechte, Flankenschmerz, Gelenkschwellung, Muskelschmerzen,

Empfindlichkeit und Schwäche der Muskulatur, häufiger Harndrang, Erektionsstörung, Durst.

Zusätzlich wurde über die folgenden unerwünschten Wirkungen bei der Anwendung von Ezetimibe

(Ezetrol® Tabletten) oder Simvastatin (Zocor® Filmtabletten) berichtet (Präparate, die einen der

Wirkstoffe von Inegy enthalten): Leberprobleme (manchmal schwerwiegend), Verstopfung, saures

Aufstossen, allergische Reaktionen, einschliesslich Schwellung des Gesichts, Lippen, Zunge und/oder

Rachens, die Atem- oder Schluckbeschwerden verursachen können (die eine sofortige Behandlung

erfordern), Hautausschlag und Nesselausschlag, Hautausschlag mit roten Erhebungen, manchmal

scheibenförmig mit zentral gelegenen Läsionen, Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit oder -

schwäche (die in sehr seltenen Fällen auch nach Absetzen von Inegy nicht verschwinden), Entzündung

der Bauchspeicheldrüse, Gallensteine, Gallenblasenentzündung, Gedächtnisprobleme,

Gedächtnisverlust, Verwirrtheit. Es wurde über einzelne Beschwerden der Achillessehne, selten

verbunden mit Achillessehnenriss, berichtet.

Diabetes kann auftreten – dies ist wahrscheinlicher, wenn Sie hohe Zucker- und Fettwerte im Blut

haben, übergewichtig sind und einen hohen Blutdruck haben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie

während der Einnahme dieses Arzneimittels diesbezüglich überwachen.

Wenn Ihnen Inegy verschrieben wurde, möchte Ihr Arzt oder Ihre Ärztin allenfalls Bluttests zur

Überprüfung Ihrer Leber durchführen bevor Sie Inegy zum ersten Mal einnehmen und falls während der

Behandlung mit Inegy Symptome von Leberproblemen auftreten. Kontaktieren Sie Ihren Arzt oder Ihre

Ärztin sofort, falls bei Ihnen die folgenden Symptome von Leberproblemen auftreten: Müdigkeit oder

Schwäche, Appetitlosigkeit, Schmerzen im Oberbauch, dunkler Urin, Gelbfärbung der Haut oder des

Augenweiss

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, falls Sie irgendeines

dieser Symptome oder andere Beschwerden im Zusammenhang mit der Einnahme von Inegy bemerken.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin

oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Lagerungshinweis

In der Originalverpackung nicht über 30 °C aufbewahren.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Weitere Hinweise

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Diese Personen

verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Inegy enthalten?

Jede Tablette Inegy enthält

Wirkstoffe

10 mg Ezetimibe sowie jeweils 10 mg (Inegy 10/10), 20 mg (Inegy 10/20), 40 mg (Inegy 10/40) oder

80 mg (Inegy 10/80) Simvastatin.

Hilfsstoffe

Citronensäure-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Lactose-Monohydrat,

Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Propylgallat (E310)und Butylhydroxyanisol(E320).

Zulassungsnummer

56953 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Inegy? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Inegy 10/10: Blisterpackungen zu 28 und 98 Tabletten.

Inegy 10/20: Blisterpackungen zu 28 und 98 Tabletten.

Inegy 10/40: Blisterpackungen zu 28 und 98 Tabletten.

Inegy 10/80: Blisterpackungen zu 28 Tabletten.

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Diese Packungsbeilage wurde im August 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

full declaration/RCN000013750

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Fachinformation

Inegy®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Ezetimibe und Simvastatin.

Hilfsstoffe: Citronensäure-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Hydroxypropylmethylcellulose,

Lactose-Monohydrat, Magnesium-stearat, mikrokristalline Cellulose, Antioxidantien: Propylgallat

(E310), Butylhydroxyanisol (E320).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 10 mg Ezetimibe und jeweils 10 mg (Inegy 10/10), 20 mg (Inegy 10/20), 40 mg (Inegy

10/40) oder 80 mg (Inegy 10/80) Simvastatin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Primäre Hypercholesterinämie

Inegy senkt begleitend zu einer Diät erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-

Lipoprotein B, Triglyzeriden sowie non-HDL-Cholesterin und erhöht HDL-Cholesterin bei Patienten

mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie oder gemischter

Hyperlipidämie.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Inegy senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin bei Patienten mit

homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten können weitere begleitende Therapien

(wie z.B. LDL-Apherese) erhalten.

Dosierung/Anwendung

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, bevor mit der Behandlung mit Inegy

begonnen wird, die auch während der Therapie mit Inegy fortgesetzt werden sollte.

Dosierung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie

Die Dosierung sollte aufgrund der Basis-LDL-Cholesterinwerte, der empfohlenen Therapieziele und

dem Ansprechen des Patienten auf die Therapie individuell bestimmt werden.

Inegy sollte als Einzeldosis abends unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Der Dosierungsbereich liegt zwischen 10/10 mg täglich bis 10/80 mg täglich. Die empfohlene Dosis

bei Therapiebeginn beträgt 10/10 mg täglich. Nach Therapiebeginn oder erfolgter Titration von

Inegy sollen die Lipidwerte nach 2 bis 4 Wochen kontrolliert und die Dosis kann ggf. bei

Neueinstellungen auf höchstens 10/40 mg pro Tag angepasst werden. Die 10/80 mg Dosierung bleibt

wegen des erhöhten Risikos von Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse den Patienten

vorbehalten, welche chronisch die Dosierung von Inegy 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität

einnehmen.

Wegen dieses Risikos sollten Patienten, bei denen eine ausreichende Senkung des LDL-Cholesterin

mit 10/40 mg nicht erreicht wird, nicht auf Inegy 10/80 mg, sondern auf eine alternative LDL-

Cholesterin-senkende Therapie umgestellt werden, welche eine stärkere Senkung des LDL-

Cholesterinwertes bewirkt. Das Myopathie-Risiko ist prinzipiell ein bekannter dosisabhängiger

Klasseneffekt aller Statine (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,

Myopathie/Rhabdomyolyse).

Dosierung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Die empfohlene Dosis für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt Inegy

10/40 mg pro Tag. Inegy sollte als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.B. LDL-

Apherese) bei diesen Patienten angewendet werden oder wenn diese Behandlungen nicht verfügbar

sind.

Bei Patienten, die gleichzeitig Lomitapid und Inegy einnehmen, sollte die Dosis von Inegy 10/40 mg

pro Tag nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,

Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).

Anwendung bei älteren Patienten

Da fortgeschrittenes Alter (≥65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie darstellt, sollte

Inegy bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden. In einer klinischen Studie, bei welcher

Patienten mit 80 mg Simvastatin pro Tag behandelt wurden, wiesen Patienten im Alter von ≥65

Jahren ein erhöhtes Risiko betreffend Myopathie auf im Vergleich zu Patienten <65 Jahre.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Anwendung von Inegy bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.

Anwendung bei Leberinsuffizienz

Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) ist keine Dosisanpassung

erforderlich. Für Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score

>9) Leberinsuffizienz ist die Behandlung mit Inegy nicht angezeigt (siehe «Kontraindikationen»,

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik», Kinetik spezieller

Patientengruppen).

Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen

Für Patienten mit mässigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Falls

eine Behandlung von Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance ≤30

ml/min) als notwendig erachtet wird, sollten Dosierungen über 10/10 mg pro Tag mit Vorsicht

verordnet werden (siehe «Pharmakokinetik», Kinetik spezieller Patientengruppen).

Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimitteln

Die Einnahme von Inegy sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der

Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen (siehe Interaktionen, Colestyramin).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Inegy mit Verapamil oder Diltiazem darf eine Dosis von Inegy

10/10 mg pro Tag nicht überschritten werden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Inegy mit Amiodaron, Amlodipin oder Ranolazin, sollte die

Dosis von Inegy 10/20 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ezetimibe in Kombination mit Fibraten wurde nicht

untersucht (ausser mit Fenofibrat). Die gleichzeitige Anwendung von Inegy und Fibraten wird daher

nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,

Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Inegy in Kombination mit Arzneimitteln, die Elbasvir oder

Grazoprevir enthalten wurde nicht untersucht; allerdings kann die gleichzeitige Anwendung zu

erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führen. Die gleichzeitige Anwendung wird daher

nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und

«Interaktionen»).

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder einem der Hilfsstoffe.

·Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte und persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen.

·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

·Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol,

Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin,

Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten) (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).

·Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer verursacht Simvastatin gelegentlich eine Myopathie,

welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder –empfindlichkeit zusammen mit erhöhter

Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert.

Myopathie kann manchmal als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von

Myoglobinurie auftreten, selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht (d.h. bei erhöhten Plasmakonzentrationen

von Simvastatin und Simvastatinsäure), was möglicherweise zum Teil durch interagierende

Arzneimittel, welche mit dem Simvastatin-Metabolismus und/oder mit Transporter-Signalwegen

interferieren, herbeigeführt werden kann (siehe «Interaktionen»).

In einer randomisierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer

Nierenkrankheit Inegy 10/20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane

Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Inegy bei

0,2% und unter Placebo bei 0,1%.

Die Ärzte sollten Arzneimittel, die Statine enthalten, mit Vorsicht bei Patienten mit

prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte

vor Beginn einer Behandlung mit Arzneimitteln, die Statine enthalten, in den folgenden Situationen

bestimmt werden:

·Einschränkung der Nierenfunktion

·Nicht-Kontrollierte Hypothyreose

·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen

·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat

·Alkoholabhängigkeit

·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein

von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden.

·Weibliches Geschlecht

In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen

betrachtet werden und eine klinische Überwachung wird empfohlen.

Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5 mal die obere Normgrenze, ULN), darf die

Behandlung nicht eingeleitet werden.

Alle Patienten, welche eine Behandlung mit Inegy beginnen oder bei denen die Dosis von Inegy

erhöht werden soll, sollten über das Myopathierisiko aufgeklärt und angehalten werden, allfällige

auftretende Zeichen wie unklarer Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder

Muskelschwäche unverzüglich zu melden.

Die Therapie mit Inegy sollte unverzüglich abgebrochen werden, wenn eine Myopathie

diagnostiziert oder vermutet wird. Diese Symptome und ein CK-Wert >10ULN ist ein Hinweis auf

eine Myopathie. Bei sofortigem Absetzen der Therapie sind Muskelsymptome und CK-Werte in den

meisten Fällen rückläufig (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Periodische CK-Bestimmungen sind bei Patienten, welche eine Behandlung mit Inegy beginnen oder

bei denen die Dosis erhöht werden soll, in Betracht zu ziehen. Periodische CK-Bestimmungen

werden bei Patienten mit Titration auf die 10/80 mg Dosierung empfohlen. Es gibt allerdings keine

Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann.

Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder in Gegenwart irgendeiner

anderen plausiblen Ursache für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies die Interpretation der

Messresultate erschwert. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5xULN), sollte die

Messung innerhalb 5 bis 7 Tage später zur Bestätigung der Resultate wiederholt werden.

Wenn bei Patienten während der Behandlung mit Inegy Muskelschmerzen, -schwäche oder –krämpfe

vorkommen, sollten ihre CK-Werte bestimmt werden. Wenn diese Werte signifikant erhöht sind

(>5xULN), sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Wenn die Muskelsymptome schwerwiegend sind und täglich Unannehmlichkeiten verursachen,

selbst wenn die CK-Werte im Bereich ≤5x ULN erhöht sind, sollte ein Abbruch der Behandlung in

Betracht gezogen werden.

Wenn die Symptome vollständig abklingen und die CK-Werte sich normalisieren, dann kann eine

Wiederaufnahme der Behandlung mit Inegy oder eine Behandlung mit einem anderen Arzneimittel

das ein Statin enthält bei der tiefsten Dosis mit enger Überwachung des Patienten in Betracht

gezogen werden.

Viele der Patienten, die unter Simvastatin-Therapie eine Rhabdomyolyse entwickelt haben, hatten

erschwerende Befunde in der Anamnese einschliesslich Niereninsuffizienz, meist als Folge eines

langdauernden Diabetes mellitus. Diese Patienten erfordern eine engmaschigere Überwachung. Die

Behandlung mit Inegy sollte vorübergehend einige Tage vor einem grösseren chirurgischen

Wahleingriff abgesetzt werden, ebenso wenn ein bedeutendes medizinisches oder chirurgisches

Leiden auftritt.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse

dosisabhängig.

In einer klinischen Studien-Datenbasis, bei der 41'413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden,

wobei 24'747 der Patienten (ungefähr 60%) in Studien mit einem medianen Follow-up von

mindestens 4 Jahren eingeschlossen worden sind, lag die Myopathieinzidenz bei ungefähr 0,03% bei

20 mg/Tag, 0,08% bei 40 mg/Tag und 0,61% bei 80 mg/Tag. Die Patienten in diesen Studien wurden

sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, bei welcher Patienten mit einer Vorgeschichte eines Myokardinfarktes mit

Simvastatin 80 mg pro Tag (mittlerer Follow-up 6,7 Jahre) behandelt wurden, lag die Inzidenz einer

Myopathie bei ungefähr 1,0% im Vergleich zu 0,02% bei Patienten mit 20 mg pro Tag. Ungefähr die

Hälfte der Fälle mit Myopathie traten während des ersten Behandlungsjahres auf. Die Inzidenz einer

Myopathie während jedem folgenden Behandlungsjahr betrug ungefähr 0,1%.

Bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie grösser im Vergleich zu

anderen Statin-basierenden Therapien, welche eine ähnliche LDL-C senkende Wirksamkeit

aufweisen. Die 10/80 mg Dosierung von Inegy sollte daher nur bei Patienten angewendet werden,

welche chronisch Inegy 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen. Eine alternative

Statin-Ezetimibe basierende Behandlung mit weniger potenziellen Arzneimittelinteraktionen, sollte

bei Patienten mit Inegy 10/80 mg angewendet werden, bei denen ein interagierender Wirkstoff

verwendet werden muss (siehe unten, «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen»).

In einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit einem hohen Risiko einer kardiovaskulären

Erkrankung mit Simvastatin 40 mg pro Tag behandelt wurden (mittlerer Follow-up 3,9 Jahre), lag

die Inzidenz einer Myopathie bei ungefähr 0,05% bei nicht chinesischen Patienten (n=7367) im

Vergleich zu 0,24% bei chinesischen Patienten (n=5468). Da in dieser klinischen Studie die

Chinesen die einzige asiatische Population waren, die eingeschlossen wurde, sollte Inegy bei

asiatischen Patienten mit Vorsicht verschrieben und die niedrigste notwendige Dosis angewendet

werden.

lmmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM)

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine

immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM)

berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale

Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit

Statinen fortbestehen.

Reduzierte Funktion von Transportproteinen

Die verminderte Funktion des hepatischen OATP-Transportproteins kann die systemische Exposition

von Simvastatinsäure, sowie das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die

verminderte Funktion kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z.B.

Ciclosporin) entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLCO1B1 c.521T>C Genotyps

sind.

Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1 Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1

Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie ein erhöhtes

Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie

liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie

haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15%iges

Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten

C-Allels (CT) bei 1,5% liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein

Risiko von 0,3% (siehe «Pharmakokinetik»). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung

bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten

vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen, sowie hohe Dosen bei

identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der

Genotypisierung schliesst allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.

Arzneimittelinteraktionen

Da Inegy Simvastatin enthält, kann das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger

Behandlung mit folgenden Arzneimitteln erhöht sein (siehe «Interaktionen»):

Kontraindizierte Arzneimittel

Potente Hemmer von CYP3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die einen potenten

Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol,

Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-

Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon oder Arzneimittel, die Cobicistat enthalten).

Wenn die kurzfristige Behandlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren unvermeidlich ist, sollte die

Therapie mit Inegy während der Zeit der Behandlung unterbrochen werden (siehe

«Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).

Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol: Die gleichzeitige Anwendung von Inegy mit diesen

Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).

Andere Arzneimittel:

Fusidinsäure: HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), einschliesslich Inegy dürfen nicht zusammen

mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse

(einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in

Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Inegy ist während

einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber

informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche,

-schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis

Fusidinsäure fortgesetzt werden. In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische

Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Inegy und

Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht

gezogen werden.

Fibrate: Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Inegy mit Fibraten (ausser Fenofibrat)

wurde nicht geprüft. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Inegy mit Fibraten nicht

empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe

«Kontraindikationen»).

Amiodaron: Bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron in einer klinischen Studie

erhalten haben, wurde über Myopathie berichtet (siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger

Anwendung mit Amiodaron sollte eine Dosis von 10/20 mg Inegy pro Tag nicht überschritten

werden.

Kalziumkanalblocker:

Verapamil oder Diltiazem: Bei Patienten, die 80 mg Simvastatin und Diltiazem in einer klinischen

Studie erhalten haben, bestand ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Bei Patienten mit gleichzeitiger

Verabreichung von Verapamil oder Diltiazem sollte die Dosierung von Inegy 10/10 mg pro Tag

nicht überschreiten (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).

Amlodipin: In einer klinischen Studie hatten Patienten unter Behandlung mit Amlodipin und

Simvastatin 80 mg ein leicht erhöhtes Risiko einer Myopathie (siehe «Interaktionen», Weitere

Interaktionen). Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin sollte die Dosierung

von Inegy 10/20 mg pro Tag nicht überschreiten.

Lomitapid: Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie und gleichzeitiger

Verabreichung von Arzneimitteln mit Lomitapid, sollte die Dosierung von Inegy 10/40 mg pro Tag

nicht überschreiten (siehe «Interaktionen»).

Moderate CYP3A4 Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die

einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Inegy, im Besonderen bei höheren

Dosierungen von Inegy, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Eine

Dosisanpassung von Inegy könnte bei gleichzeitiger Anwendung von Inegy mit einem moderaten

CYP3A4 Inhibitor notwendig sein.

Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP): Die gleichzeitige Verabreichung von

Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die

gleichzeitige Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht;

daher ist die gleichzeitige Anwendung von Inegy mit Elbasvir oder Grazoprevir enthaltenden

Arzneimitteln nicht empfohlen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).

Antikoagulantien: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin oder anderen Vitamin K-

Antagonisten (wie z.B. Marcoumar, Sintrom) sollen der Quickwert bzw. die INR engmaschig

bestimmt werden (siehe «Interaktionen»).

Niacin (≥1 g/Tag): Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Anwendung von

Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet. In einer

klinischen Studie (mittlerer Follow-up 3,9 Jahre) wurden Patienten mit einem hohen Risiko für eine

kardiovaskuläre Erkrankung eingeschlossen, die einen gut kontrollierten LDL-C Spiegel unter

Simvastatin 40 mg pro Tag mit oder ohne Ezetimibe 10 mg erreichten. Die Zugabe von lipid-

modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin hatte keinen zusätzlichen Nutzen in Bezug auf

kardiovaskuläre Ereignisse. Der Nutzen einer kombinierten Verabreichung von Simvastatin mit

Niacin sollte deshalb im Vergleich zum Risiko einer Kombination vorsichtig abgewogen werden.

Zusätzlich lag die Inzidenz einer Myopathie in dieser Studie bei ungefähr 0,24% bei chinesischen

Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg im Vergleich zu 1,24% bei

chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg mit

gleichzeitiger Verabreichung von Niacin/Laropiprant 2 g/40 mg mit verzögerter

Wirkstofffreisetzung. Da in dieser klinischen Studie die Chinesen die einzige asiatische Population

waren, die eingeschlossen wurde und das Risiko einer Myopathie bei Chinesen im Vergleich zu

nicht-chinesischen Patienten höher ist, ist die gleichzeitige Verabreichung von Inegy mit lipid-

modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin bei asiatischen Patienten nicht empfohlen (siehe

«Interaktionen», Weitere Interaktionen).

Grapefruit-Saft

Patienten sollten instruiert werden wegen möglicher Interaktionen keinen Grapefruit-Saft zu trinken

(CYP3A4-Inhibition) (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).

Leberenzyme

In kontrollierten Studien wurden nach Kombination von Ezetimibe mit einem Statin Erhöhungen der

Transaminasen (≥3× ULN) beobachtet.

In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit

chronischer Nierenkrankheit Inegy 10/20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten

(mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von aufeinanderfolgenden erhöhten

Transaminase-Werten (>3× obere Normbereichsgrenze) unter Inegy bei 0,7% und unter Placebo bei

0,6%.

Leberfunktionsprüfungen werden vor Beginn der Behandlung und danach immer, wenn klinisch

angezeigt, empfohlen. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 10/80 mg eingestellt werden, sollte eine

zusätzliche Bestimmung vor und 3 Monate nach Dosiserhöhung auf 10/80 mg und danach in

regelmässigen Abständen (z.B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Bei Patienten, die

erhöhte Transaminasenwerte im Serum entwickeln, sollte die Bestimmung sofort und anschliessend

in kurzen Abständen wiederholt werden. Sollten Transaminasenerhöhungen fortschreiten,

insbesondere wenn sie auf Werte bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und

persistieren, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Es sollte beachtet werden, dass ALT aus dem

Muskel stammen kann, weshalb eine Erhöhung der ALT zusammen mit der CK auf eine Myopathie

hinweisen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Nach Markteinführung wurde selten über letales und nicht-letales Leberversagen bei Patienten unter

Statin einschliesslich Simvastatin berichtet. Die Therapie mit Inegy soll umgehend unterbrochen

werden, wenn während der Behandlung mit Inegy schwerwiegende Leberschäden mit klinischen

Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftreten. Die Therapie mit Inegy soll

nicht wieder begonnen werden, wenn keine anderweitige Krankheitsursache festgestellt wird.

Inegy sollte mit Vorsicht bei denjenigen Patienten eingesetzt werden, die im erheblichen Masse

Alkohol zu sich nehmen und/oder eine Lebererkrankungen in der Anamnese haben. Akute

Lebererkrankungen oder ungeklärte persistierende Transaminasenerhöhungen sind

Kontraindikationen.

Leberinsuffizienz

Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimibe bei Patienten

mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz, wird Inegy für diese Patienten nicht empfohlen (siehe

«Pharmakokinetik», sowie «Kontraindikationen»).

Diabetes mellitus

Es gibt einige Hinweise, dass Statine als Klasseneffekt den Blutzuckerspiegel erhöhen. Bei einigen

Patienten, die ein hohes Risiko für einen zukünftigen Diabetes aufweisen, kann dies zu einem Grad

an Hyperglykämie führen, der eine angemessene Diabetesbehandlung erforderlich macht. Dies sollte

jedoch kein Grund sein die Behandlung mit Statinen zu beenden, da die Reduktion des vaskulären

Risikos unter Statinen das Risiko für Diabetes überwiegt. Risikopatienten (Nüchternglucosewert 5,6

bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie) sollten klinisch als auch

biochemisch überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Augen

Ohne jegliche Arzneimitteltherapie muss mit der Zeit, als Folge des Alterungsprozesses, eine erhöhte

Prävalenz von Linsentrübungen erwartet werden. Gegenwärtige Daten aus kontrollierten klinischen

Langzeituntersuchungen mit Simvastatin geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von

Simvastatin auf die menschliche Linse.

Interaktionen

Mehrere Mechanismen können zu potentiellen Interaktionen mit HMG Co-A Reduktase Inhibitoren

beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Mittel welche gewisse Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder

Transporter-Signalwege (z.B. OATP1B) inhibieren, können die Simvastatin- und Simvastatinsäure-

Plasmakonzentrationen erhöhen und können so zu einem erhöhten Risiko von

Myopathie/Rhabdomyolyse führen.

Beachten Sie die Arzneimittelinformationen aller Begleitmedikamente um mehr Informationen über

ihre potentiellen Interaktionen mit Simvastatin und/oder potenziellen Veränderungen der Enzyme

oder Transporter sowie über mögliche Dosis- und Regime-Anpassungen zu erhalten.

Kontraindizierte Arzneimittel:

Die gleichzeitige Verabreichung der nachfolgenden Arzneimittel ist kontraindiziert:

Potente Hemmer von CYP3A4

Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keinen inhibitorischen Effekt auf CYP3A4.

Deshalb wird auch nicht erwartet, dass es die Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die über CYP3A4

metabolisiert werden, beeinflusst. Die folgenden starken Inhibitoren von CYP3A4 können das Risiko

für eine Myopathie wegen einer reduzierten Elimination des Simvastatin-Anteils von Inegy erhöhen:

Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf

CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol,

Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren,

Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon, Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) (siehe

«Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse,

«Pharmakokinetik»).

Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol: siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse, «Pharmakokinetik».

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der untenstehenden Tabelle

zusammengefasst (weitere Details sind im Text erläutert, siehe «Dosierung/Anwendung»,

«Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Mit einem erhöhten Risiko für Myopathie/Rhabdomyolyse assoziierte

Arzneimittelwechselwirkungen

Interagierende Stoffe

Verordnungsempfehlungen

Potente CYP-3A4-

Inhibitoren, z.B.:

Itraconazol

Ketoconazol

Posaconazol

Voriconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV-Protease-

Inhibitoren

Gleichzeitige Anwendung mit Inegy ist kontraindiziert

Boceprevir

Telaprevir

Nefazodon

Cobicistat

Cyclosporin

Danazol

Gemfibrozil

Andere Fibrate

Nicht empfohlen zusammen mit Inegy

Elbasvir

Grazoprevir

Nicht empfohlen zusammen mit Inegy

Fusidinsäure

Nicht empfohlen zusammen mit Inegy

Niacin (≥1 g/Tag)

Bei asiatischen Patienten nicht empfohlen zusammen mit Inegy

Verapamil

Diltiazem

Eine Dosis von 10/10 mg Inegy pro Tag nicht überschreiten

Amiodaron

Amlodipin

Eine Dosis von 10/20 mg Inegy pro Tag nicht überschreiten

Lomitapid

Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie eine

Dosis von 10/40 mg Inegy pro Tag nicht überschreiten

Grapefruitsaft

Während der Behandlung mit Inegy Grapefruitsaft vermeiden

Weitere Interaktionen

Fibrate (siehe auch Kontraindizierte Arzneimittel in dieser Rubrik):

Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimibe auf

das ca. 1,5Fache. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inegy bei gleichzeitiger Anwendung mit

Fibraten wurde nicht untersucht. Die gemeinsame Gabe von Inegy mit Fibraten wird nicht

empfohlen.

Systemische Fusidinsäurepräparate:

Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die

systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen, einschliesslich Inegy erhielten

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht

bekannt. Die Behandlung mit Inegy ist während einer unverzichtbaren systemischen

Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Behandlung mit Inegy kann sieben Tage nach Erhalt der letzten

Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.

Amiodaron:

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gemeinsamer Therapie von Amiodaron mit

Inegy erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,

Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer klinischen Studie wurde bei 6% der Patienten, die 80 mg

Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Inegy sollte

daher 10/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten.

Kalziumkanalblocker:

Verapamil: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung

von Verapamil mit Inegy 10/40 mg oder 10/80 mg (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer pharmakokinetischen Studie führte

eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Verapamil zu einer 2,3fachen Erhöhung der

Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung

zurückzuführen ist. Die Dosis von Inegy sollte daher 10/10 mg pro Tag bei Kombination mit

Verapamil nicht überschreiten.

Diltiazem: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von

Diltiazem mit Inegy 10/80 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,

Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige

Anwendung von Simvastatin und Diltiazem zu einer 2,7fachen Erhöhung der Exposition mit der

Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die

Dosis von Inegy sollte daher 10/10 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.

Amlodipin: Patienten, welche gleichzeitig mit Amlodipin und Inegy 10/80 behandelt werden, haben

ein erhöhtes Myopathierisiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,

Myopathie/Rhabdomyolyse). Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten unter 40 mg Simvastatin

durch die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie

führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer 1,6fachen Erhöhung der Exposition mit

der Simvastatinsäure. Die Dosis von Inegy sollte daher 10/20 mg pro Tag bei Kombination mit

Amlodipin nicht überschreiten.

Lomitapid: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Anwendung

von Lomitapid möglicherweise erhöht sein (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die

einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Inegy, im Besonderen bei höheren

Dosierungen von Inegy, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1: Simvastatinsäure ist ein Substrat des Transportproteins

OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des Transportproteins

OATP1B1 sind (z.B. Ciclosporin), kann möglicherweise zu erhöhten Plasmakonzentrationen von

Simvastatinsäure und zu einem möglicherweise erhöhten Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse

führen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,

Myopathie/Rhabdomyolyse).

Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): Simvastatin ist ein Substrat des

Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von

BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von

Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Anwendung von Inegy

mit Produkten, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, ist nicht empfohlen (siehe

«Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,

Myopathie/Rhabdomyolyse).

Colestyramin:

Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve

(AUC) von Gesamt-Ezetimibe (Ezetimibe und glukuronidiertes Ezetimibe) um ca. 55% (siehe

«Dosierung/Anwendung»).

Colchicin:

Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und

Simvastatin, wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Es wird eine engmaschige

Überwachung dieser Patienten empfohlen, die die Kombination Colchicin und Simvastatin

einnehmen.

Grapefruitsaft:

Grapefruitsaft hemmt CYP3A4. Der Genuss grosser Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro

Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung der

Exposition mit Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die

Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von

Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Inegy vermieden werden.

Niacin (Nicotinsäure):

In einer Studie mit 15 gesunden Erwachsenen ergab die gleichzeitige Anwendung von Inegy (10/20

mg täglich während 7 Tagen) und retardiertem Niacin (1000 mg für 2 Tage und 2000 mg für 5 Tage,

jeweils gefolgt von einem kalorienreduzierten Frühstück) eine geringe Vergrösserung der mittleren

Fläche unter der Kurve (AUC) von Niacin (22%) und Nicotinursäure (19%). In derselben Studie

ergab die gleichzeitige Anwendung von Niacin eine leicht vergrösserte mittlere Fläche unter der

Kurve (AUC) von Ezetimibe (9%), Gesamt-Ezetimibe (26%), Simvastatin (20%) und

Simvastatinsäure (35%). Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger

Verabreichung von Simvastatin mit lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin

beobachtet (Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Cumarin-Derivate

Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin mit Cumarinantikoagulantien in klinischen Studien war die

INR leicht erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe (10 mg täglich) hatte in einer Studie

mit 12 erwachsenen männlichen Probanden keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von

Warfarin und die Prothrombinzeit. Hingegen gab es Postmarketing Berichte über erhöhte INR bei

Patienten, die Ezetimibe und Warfarin erhielten. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate

einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Inegy und danach in häufigen

Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu erfassen. Nach

Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschliessend in den

Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind.

Wird die Dosis von Inegy geändert oder Inegy abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten

werden. Bei nicht-antikoagulierten Patienten ist die Behandlung mit Simvastatin nicht mit Blutungen

oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht worden.

Antazida:

Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimibe,

beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimibe. Der verminderten Resorptionsrate wird

keine klinische Bedeutung beigemessen.

Digoxin:

Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Digoxin bei gesunden Freiwilligen resultierte in

einer geringen Erhöhung des Digoxin-Spiegels (weniger als 0,3 ng/ml, gemessen im Radio-Immuno-

Assay), während dies bei gleichzeitiger Anwendung von Plazebo und Digoxin nicht beobachtet

wurde.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft:

Inegy ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Inegy darf daher nicht von Frauen

eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger

zu sein. Die Behandlung mit Inegy muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder

definitiv ausgeschlossen ist (siehe «Kontraindikationen»).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimibe mit Simvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen

im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei

trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe

«Präklinische Daten»).

Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-

Reduktase-Inhibitoren vor. Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die Simvastatin

oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der

Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte gegenüber der Gesamtpopulation kein erhöhtes Risiko

für kongenitale Anomalien.

Stillzeit:

Inegy ist während der Stillzeit kontraindiziert. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimibe in die

Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob die Wirkstoffe von Inegy in die menschliche

Muttermilch übergehen; deshalb dürfen stillende Frauen Inegy nicht einnehmen (siehe

«Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die

Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen,

beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse wurden häufig (≥1/100, <1/10),

gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000) oder sehr selten (<1/10’000) unter

Inegy (n=2404) und mit einer höheren Inzidenz als unter Plazebo (n=1340) beobachtet, und/oder

unter Inegy (n=9595) und mit einer höheren Inzidenz als unter Statinen alleine (n=8883) beobachtet:

Organsystemklasse

Unerwünschte Reaktion

Häufigkeit

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Nasopharyngitis

selten

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität

selten

Stoffwechsel und

Anorexie, verminderter Appetit

selten

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Erkrankungen

Schlafstörungen, Insomnie

gelegentlich

Angst, Depression, verminderte Libido

selten

Erkrankungen des

Nervensystems

Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie

gelegentlich

Lethargie

selten

Herzerkrankungen und

Gefässerkrankungen

Flushing, erhöhter Blutdruck

selten

Erkrankungen der Atemwege,

des Brustraums und

Mediastinums

Dyspnoe, Nasenbluten

selten

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Abdominale Schmerzen, abdominale Beschwerden,

Dyspepsie, Flatulenz, Nausea, Erbrechen, geblähtes

Abdomen, Diarrhoe, Mundtrockenheit,

gastroösophageale Refluxkrankheit

gelegentlich

Gastritis

selten

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautgewebes

Pruritus, Ausschlag, Urticaria

gelegentlich

Akne, Alopezie, Hyperhidrosis, Psoriasis

selten

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Myalgie

häufig

Arthralgie, Muskelspasmen, Muskelschwäche,

muskuloskelettale Beschwerden, Nackenschmerzen,

Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen,

muskuloskelettale Schmerzen

gelegentlich

Flankenschmerz, Gelenkschwellung, Myopathie

selten

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Pollakisurie

selten

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Erektile Dysfunktion

selten

Allgemeine Erkrankungen

Asthenie, Müdigkeit, Malaise, Ödeme (inkl. periphere

Ödeme und Gesichtsödeme), Schmerzen (inkl.

Thoraxschmerzen)

gelegentlich

Durst

selten

Untersuchungen

Erhöhte ALT und/oder AST, CK im Blut erhöht

häufig

Bilirubin im Blut erhöht, Harnsäure im Blut erhöht,

Gamma-Glutamyltransferase erhöht, INR erhöht,

Vorhandensein von Protein im Urin,

Gewichtsabnahme, alkalische Phosphatase im Blut

erhöht

gelegentlich

Kreatinin im Blut erhöht, Harnstoff im Blut erhöht,

Hämoglobin vermindert

selten

Laborwerte:

In Koadministrationsstudien betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-

Transaminasen (ALT und/oder AST ≥3xULN in Folge) 1,7% unter Inegy. Diese Erhöhungen waren

im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten

nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Klinisch bedeutende Erhöhungen der CK (≥10×ULN)

wurden bei 0,2% der mit Inegy behandelten Patienten beobachtet.

Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von den bestehenden oder nicht bestehenden

Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie

in der Vorgeschichte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Postmarketing Erfahrung:

Die unerwünschten Wirkungen unter Inegy entsprechen bisher den bereits bekannten unter Ezetimibe

und/oder Simvastatin.

Weitere Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen: Ausser den oben genannten Nebenwirkungen

des Kombinationsproduktes können andere, bereits in klinischen Studien und/oder nach

Markteinführung berichtete Nebenwirkungen der einzelnen Bestandteile auch unter Inegy auftreten.

Ezetimibe

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehr selten: Thrombozytopenie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Unbekannt: Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr selten: Pankreatitis.

Unbekannt: Obstipation.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Hepatitis.

Sehr selten: Cholelithiasis, Cholezystitis, Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Hautausschlag, Urtikaria und sehr selten

Anaphylaxie und Angioödem.

Sehr selten: Erythema multiforme.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Sehr selten: Rhabdomyolyse, Myositis.

Gefässerkrankungen:

Gelegentlich: Hitzewallungen.

Simvastatin

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems:

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit einem oder

mehreren der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, Lupus-ähnliches Syndrom,

Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie,

Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria,

Photosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: periphere Neuropathie.

Sehr selten: Einschränkung des Erinnerungsvermögens.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Einzelfälle: interstitielle Lungenerkrankung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten: Obstipation, Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Hepatitis/Ikterus.

Sehr selten: letales und nicht-letales Leberversagen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Selten: Rhabdomyolyse.

Isolierte Fälle von Beschwerden der Achillessehne, selten verbunden mit Achillessehnenruptur.

Unbekannt: lmmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen mit Statinen:

Es wurde sehr selten über immunvermittelte, nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmune

Myopathie, unter Therapie mit Statinen berichtet. Die IMNM ist durch proximale Muskelschwäche

und erhöhte Serumkreatinkinasespiegel charakterisiert, die trotz Absetzen des Statins bestehen

bleiben. Muskeluntersuchungen zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne signifikante

Entzündung und immunsuppressive Arzneimittel führen zu einer Verbesserung (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Nach Markteinführung wurde selten über kognitive Beeinträchtigung (z.B. Gedächtnisverlust,

Vergesslichkeit, Amnesie, Einschränkung des Erinnerungsvermögens, Verwirrtheit) unter Therapie

mit Statinen, berichtet. Es wurde bei allen Statinen über diese kognitiven Beeinträchtigungen

berichtet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und reversibel nach Absetzen des

Statins, wobei die Zeitspanne in Bezug auf Beginn (1 Tag bis Jahre) und Ende (Median von 3

Wochen) der Symptome unterschiedlich ist.

Überdosierung

Es gibt keine besondere Behandlungsempfehlung bei einer Ueberdosierung mit Inegy. Im Fall einer

Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10BA02

Wirkungsmechanismus

Inegy

Das Cholesterin im Plasma stammt aus der intestinalen Resorption und der endogenen Synthese.

Inegy enthält Ezetimibe und Simvastatin, zwei lipidsenkende Stoffe mit komplementären

Wirkmechanismen. Inegy senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin,

Apolipoprotein B, Triglyzeriden, non-HDL-Cholesterin und erhöht den HDL-Cholesterinwert durch

die duale Hemmung der Cholesterinresorption und -synthese.

Ezetimibe

Ezetimibe hemmt die intestinale Cholesterinresorption. Ezetimibe ist nach oraler Einnahme wirksam;

seine Wirkungsweise unterscheidet sich von den anderen Klassen von cholesterinsenkenden Stoffen

(z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimibe bindet

an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), das für die Aufnahme von

Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.

Ezetimibe lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was

zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine

reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und gemeinsam führen diese unterschiedlichen

Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung.

Simvastatin

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden

aktiven Betahydroxysäure hydrolysiert, welche die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A(HMG-

CoA)-Reduktase hemmt. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat,

einem frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins.

Klinische Wirksamkeit

In kontrollierten klinischen Studien führte Inegy zu einer signifikanten Reduktion der Werte von

Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden und Non-HDL-Cholesterin

und einer Erhöhung von HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie.

Primäre Hypercholesterinämie

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erreichten bei Studienende unter Ezetimibe mit

Simvastatin signifikant mehr hypercholesterinämische Patienten den NCEP (National Cholesterol

Education Program) LDL-Cholesterin-Zielwert (2,6 -4,1 mmol/l) (76%) im Vergleich zu den

Patienten unter Plazebo mit Simvastatin (21,5%). Die Unterschiede in den entsprechenden

Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (27% vs. 3%). Ausserdem senkte Ezetimibe

zusätzlich zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Plazebo signifikant die Werte von

Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden.

In einer multizentrischen, doppelblinden Studie wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus

eingeschlossen; sie wurden mit Thiazolidindionen für mindestens 3 Monate und mit 20 mg

Simvastatin mindestens 6 Wochen behandelt und ihr LDL-Cholesterinwert lag im Mittel bei 93

mg/dl. Inegy 10/20 war signifikant wirksamer als die Verdopplung der Simvastatindosis auf 40 mg

bei der weiteren Senkung der Werte von LDL-Cholesterin (-21% vs. 0), Gesamtcholesterin (-14% vs.

-1%), Apolipoprotein B (-14% vs. –2%) und non-HDL-Cholesterin (-20% vs. –2%) über die bereits

mit 20 mg Simvastatin erreichten Senkungen hinaus. Die Ergebnisse hinsichtlich der Werte von

HDL-Cholesterin und Triglyzeriden unterschieden sich nicht signifikant zwischen beiden

Behandlungsgruppen. Die Ergebnisse wurden nicht durch die Wahl des Thiazolidindions beeinflusst.

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden Patienten mit bekannter KHK

oder entsprechenden KHK-Risiken sowie einem LDL-Cholesterinwert ≥130 mg/dl untersucht. Nach

5 Wochen waren die Senkungen der Werte von LDL-Cholesterin unter Inegy 10/10 (-47%), 10/20 (-

53%) oder 10/40 (-59%) signifikant grösser als unter 20 mg Simvastatin (-38%). Ausserdem

erreichten nach 5 Wochen signifikant mehr Patienten unter Inegy 10/10 (75%), 10/20 (83%) oder

10/40 (88%) den angestrebten LDL-Cholesterin-Zielwert als unter 20 mg Simvastatin (46%). Die

Ergebnisse am Ende der Studie (Woche 23) entsprachen denen nach 5 Wochen hinsichtlich der

Senkung des LDL-Cholesterinwerts und dem Anteil an Patienten, die den angestrebten LDL-

Cholesterin-Zielwert erreichten.

In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erhielten

hypercholesterinämische Patienten Inegy (10/10, 10/20, 10/40 und 10/80) oder Simvastatin (10 mg,

20 mg, 40 mg oder 80 mg). Inegy senkte im Vergleich zu Simvastatin folgende Werte signifikant

stärker (gepoolten Daten aller Inegy-Dosen vs. aller Simvastatin-Dosen): Gesamtcholesterin (-38%

vs. –26%), LDL-Cholesterin (-53% vs. –38%), Apolipoprotein B (-42% vs. –29%), Triglyzeride (-

28% vs. –15%), non-HDL-Cholesterin (-49% vs. –34%) und C-reaktives Protein (-33% vs. –9%).

Die Wirkungen von Inegy auf die Werte von HDL-Cholesterin waren mit den unter Simvastatin

beobachteten Werten vergleichbar (+8,2% vs. +7,6%). Eine weitere Analyse zeigte, dass Inegy die

Werte von HDL-Cholesterin im Vergleich zu Plazebo signifikant erhöhte.

In zwei doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1719

Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimibe 10 mg senkte im Vergleich zu

Plazebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (-13%), LDL-Cholesterin (-19%),

Apolipoprotein B (-14%) und Triglyzeriden (-8%) und erhöhte die Werte von HDL-Cholesterin

(+3%). Ausserdem hatte Ezetimibe keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen

Vitamine A, D und E, keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit, und hatte wie andere lipidsenkende

Arzneimittel keine Beeinträchtigung der Produktion von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde

zur Folge.

In zwei grossen, plazeobokontrollierten klinischen Studien wurde die Wirkung von Simvastatin bei

kardiovaskulären Risiko-Patienten (KHK, Diabetes, peripheren Gefässerkrankungen oder Anamnese

von Schlaganfall oder einem anderen zerebrovaskulären Ereignis) untersucht. Simvastatin führte

nachweislich zu einer Reduktion des Gesamtmortalitätsrisikos aufgrund der Reduktion KHK

bedingter Todesfälle; nicht letaler Myokardinfarkte und Schlaganfälle; sowie der Notwendigkeit

koronarer und nicht koronarer revaskularisierender Eingriffe.

Studien zum Nachweis der Wirksamkeit von Inegy bei der Prävention von Komplikationen einer

Atherosklerose laufen derzeit noch.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

In einer doppelblinden, randomisierten Studie wurden Patienten mit klinischer und/oder

genotypischer Diagnose einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie untersucht. Daten einer

Subgruppe mit Patienten (N=14), die zu Studienbeginn 40 mg Simvastatin erhielten, wurden

analysiert. Eine Dosiserhöhung von 40 mg auf 80 mg Simvastatin (N=5) führte zu einer Senkung des

LDL-Cholesterinwerts um 13% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Eine

Koadministration von Ezetimibe und Simvastatin entsprechend Inegy (10/40 und 10/80 gepoolt,

N=9) führte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 23% im Vergleich zum Ausgangswert

unter 40 mg Simvastatin. Bei jenen Patienten, die Ezetimibe und Simvastatin entsprechend Inegy

(10/80, N=5) erhielten, führte dies zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 29% im

Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin.

Pharmakokinetik

Absorption:

Ezetimibe

Nach oraler Gabe wird Ezetimibe rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch

aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimibe-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere

Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimibe-Glukuronid und nach 4-12

Stunden für Ezetimibe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimibe kann nicht bestimmt

werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch

unlöslich ist.

Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten)

hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimibe, wenn es in der Form von 10-mg-

Tabletten angewendet wurde.

Simvastatin

Weniger als 5% der verabreichten Dosis ist als Betahydroxysäure (Metabolit) nach oraler Gabe

systemisch verfügbar, was mit dem ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Leber übereinstimmt. Im

menschlichen Plasma sind der Betahydroxysäure-Metabolit und 4 weitere aktive Metaboliten als

Hauptmetaboliten von Simvastatin zu finden.

Die Ergebnisse pharmakokinetischer Studien bei einmaliger und multipler Gabe von Simvastatin

zeigten, dass die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt. In

den genannten pharmakokinetischen Studien traten die maximalen Inhibitorkonzentrationen im

Plasma zwischen 1,3 und 2,4 Stunden nach der Einnahme auf.

Das Plasmaprofil der aktiven als auch gesamten Inhibitoren wurde im Vergleich zum

Nüchternzustand nicht beeinflusst, wenn Simvastatin unmittelbar vor einer Testmahlzeit

eingenommen wurde.

Distribution:

Ezetimibe

Ezetimibe ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimibe-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine

gebunden.

Simvastatin

Simvastatin und die Betahydroxysäure sind beim Menschen an Plasmaproteine gebunden (95%).

Metabolismus:

Ezetimibe

Ezetimibe wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-

Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten

Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet.

Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen,

wobei Ezetimibe ca. 10-20% und Ezetimibe-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im

Plasma ausmachen.

Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf

einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimibe und Ezetimibe-

Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.

Simvastatin

Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keine inhibitorische CYP3A4-Aktivität.

Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die durch CYP3A4

metabolisiert werden, beeinflusst werden. Potente Inhibitoren von CYP3A4 können das

Myopathierisiko durch Verminderung der Elimination von Simvastatin erhöhen.

Simvastatin ist ein inaktives Lacton, das in vivo schnell zur entsprechenden Betahydroxysäure,

einem wirksamen Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert wird.

Elimination:

Ezetimibe

Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C]Ezetimibe an Probanden finden

sich ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimibe. Über einen

Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den

Fäzes und 11% im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma

nachweisbar.

Simvastatin

Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Simvastatins an Probanden wurden innerhalb von 96

Stunden 13% der Radioaktivität im Urin und 60% in den Fäzes wiedergefunden. Letztere Menge

steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als auch für nicht

resorbierte Substanz. Nur durchschnittlich 0,3% einer i.v. Dosis wurden nach intravenöser Injektion

des Betahydroxysäure-Metaboliten im Urin als Inhibitoren ausgeschieden. Die Halbwertszeit des

Betahydroxysäure-Metaboliten beträgt nach intravenöser Injektion durchschnittlich 1,9 Stunden.

Simvastatinsäure wird durch den Transporter OATP1B1 aktiv in die Hepatozyten aufgenommen.

Kinetik spezieller Patientengruppen:

Pädiatrische Patienten

Ezetimibe

Resorption und Metabolismus von Ezetimibe sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre)

ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibes bei Jugendlichen und

Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen

nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (9-17 Jahre) sind

auf Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie begrenzt.

Simvastatin

Es liegen keine klinischen Daten bei Kindern unter 10 Jahren vor.

Ältere Patienten

Ezetimibe

Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimibe sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa

doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes

und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimibe behandelten Probanden

vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden

keine spezifischen Studien bei älteren Patienten mit Leber– oder Niereninsuffizienz durchgeführt.

Simvastatin

Eine pharmakokinetische Studie zeigte bei älteren Patienten (70-78 Jahre) ca. 45% höhere mittlere

Plasmaspiegel der Statinaktivität verglichen mit 18-30 Jahre alten Patienten.

Leberinsuffizienz

Ezetimibe

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-

Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimibe ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde

Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit

mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimibe am

1. und am 14. Tag ca. 4mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter

Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten

Exposition mit Gesamt-Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz

(Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimibe für diese Patienten nicht empfohlen (siehe

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Simvastatin

Es gibt keine pharmakokinetische Information zu Simvastatin bei Patienten mit Leberinsuffizienz.

Niereninsuffizienz

Ezetimibe

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten (N = 8) mit schwerer

Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für

Gesamt-Ezetimibe im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (N = 9) um das ca. 1,5fache

vergrössert.

Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a.

Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimibe.

Simvastatin

In einer klinischen Studie zeigte sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-

Clearance <30 ml/min), dass nach Einmalgabe eines verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors

die Plasmaspiegel der Gesamtinhibitoren etwa zweimal höher waren als bei gesunden Probanden.

Geschlecht

Ezetimibe

Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimibe ist bei Frauen etwas höher (<20%) als bei Männern.

Unter Therapie mit Ezetimibe sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das

Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige

Dosisanpassung erforderlich.

Rasse

Ezetimibe

Die Metaanalyse der pharmakokinetischen Studien ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede

zwischen Schwarzen und Kaukasiern.

SLCO1B1 Polymorphismus

Simvastatin

Träger des c.521T>C Allels des SLCO1B1-Gens haben eine niedrigere OATP1B1-Aktivität. Die

durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure,

beträgt 120% bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels und 221% bei homozygoten Trägern

(CC), bezogen auf die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Das C-Allel hat eine

Häufigkeit von 18% in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1 Polymorphismus

besteht ein Risiko für eine verstärkte Exposition von Simvastatinsäure, welche zu einem erhöhten

Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,

Myopathie/Rhabdomyolyse).

Präklinische Daten

In Koadministrationsstudien mit Ezetimibe und Simvastatin wurden im Wesentlichen die toxischen

Effekte beobachtet, die für die Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Effekte

waren stärker ausgeprägt als bei Monotherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische

und/oder pharmakodynamische Interaktionen bei Koadministrationsbehandlung zurückgeführt.

Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf.

Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über der

humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20fache AUC-Konzentration für Simvastatin und 1800fache

AUC-Konzentration für den aktiven Metaboliten). Es fanden sich keine Hinweise auf einen Einfluss

der gemeinsamen Gabe von Ezetimibe auf das myotoxische Potenzial von Simvastatin.

Die gleichzeitige Gabe von Ezetimibe und Simvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen

Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (fusionierte Sternebrae,

Blockwirbelbildung im Bereich der Schwanzwirbel, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln)

beobachtet. Diese erhielten Ezetimibe (1000 mg/kg; ≥146fache humantherapeutische Exposition bei

10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24 h für Gesamt-Ezetimibe) mit Simvastatin (5 mg/kg und 10

mg/kg).

In einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Assays zeigte Ezetimibe allein oder zusammen mit

Simvastatin kein genotoxisches Potenzial.

Ezetimibe

Ezetimibe wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien wurde keine

gezielte Organtoxizität gefunden. Ezetimibe zeigte kein teratogenes, genotoxisches oder

kanzerogenes Potential in einer Reihe von in-vivo und in-vitro Untersuchungen.

Simvastatin

Basierend auf konventionellen Tierstudien bezüglich Pharmakodynamik, Toxikologie bei

Mehrfachdosierungen, Genotoxizität und Karzinogenität wurden für die Patienten keine weiteren

Risiken beobachtet, ausser denjenigen, die aufgrund der pharmakologischen Mechanismen erwartet

wurden. Bei den verträglichen Maximaldosen in Ratten und Kaninchen führte Simvastatin zu keinen

fetalen Missbildungen und hatte keinen Effekt auf die Fruchtbarkeit, Fortpflanzung oder neonatale

Entwicklung.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung nicht über 30 °C und ausserhalb der Reichweite von Kindern

aufzubewahren.

Zulassungsnummer

56953 (Swissmedic).

Packungen

Tabletten 10/10: 28 und 98 (B).

Tabletten 10/20: 28 und 98 (B).

Tabletten 10/40: 28 und 98 (B).

Tabletten 10/80: 28 (B).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Mai 2018.

S-WPC-MK0653A-T-042017/ MK0653A-CHE-2018-016888

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