Zarzio

Европейски съюз - български - EMA (European Medicines Agency)

Купи го сега

Листовка Листовка (PIL)

08-10-2019

Активна съставка:
филграстим
Предлага се от:
Sandoz GmbH
АТС код:
L03AA02
INN (Международно Name):
filgrastim
Терапевтична група:
Иммуностимуляторы,
Терапевтична област:
Неутропения, Трансплантация На Хемопоетични Стволови Клетки, Рак
Терапевтични показания:
Намаляване на продължителността на нейтропении и честотата на фебрильной нейтропении при пациенти с установени цитотоксической химиотерапия на злокачествени заболявания (с изключение на хроничен миелоидного на левкемия и миелодиспластических синдроми), както и намаляване на продължителността на нейтропении при пациенти, получаващи миелоаблативную терапия с последваща трансплантация на костен мозък се счита за повишен риск от продължителна тежка нейтропении. Безопасността и ефективността на прилагане на филграстима са подобни при възрастни и деца, подложени на химиотерапия цитотоксическую. Мобилизиране на клетките-предшественици на периферна кръв (PBPC). При деца и възрастни с тежка вродена, циклична или идиопатична нейтропении на абсолютния брой на неутрофилите (ANC) ≤0. 5 х 109/л, и анамнеза за тежки или рецидивиращи инфекции, продължително прилагане на филграстима се посочва в увеличение на неутрофилите и намаляване честотата и продължителността на инфекциозните събития. Лечение часова нейтропении (CND ≤ 1.
Каталог на резюме:
Revision: 17
Статус Оторизация:
упълномощен
Номер на разрешението:
EMEA/H/C/000917
Дата Оторизация:
2009-02-06
EMEA код:
EMEA/H/C/000917

Документи на други езици

Листовка Листовка - испански

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - испански

08-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - испански

17-02-2009

Листовка Листовка - чешки

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - чешки

08-10-2019

Листовка Листовка - датски

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - датски

08-10-2019

Листовка Листовка - немски

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - немски

08-10-2019

Листовка Листовка - естонски

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - естонски

08-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - естонски

17-02-2009

Листовка Листовка - гръцки

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - гръцки

08-10-2019

Листовка Листовка - английски

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - английски

08-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - английски

17-02-2009

Листовка Листовка - френски

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - френски

08-10-2019

Листовка Листовка - италиански

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - италиански

08-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - италиански

17-02-2009

Листовка Листовка - латвийски

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - латвийски

08-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - латвийски

17-02-2009

Листовка Листовка - литовски

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - литовски

08-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - литовски

17-02-2009

Листовка Листовка - унгарски

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - унгарски

08-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - унгарски

17-02-2009

Листовка Листовка - малтийски

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - малтийски

08-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - малтийски

17-02-2009

Листовка Листовка - нидерландски

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - нидерландски

08-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - нидерландски

17-02-2009

Листовка Листовка - полски

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - полски

08-10-2019

Листовка Листовка - португалски

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - португалски

08-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - португалски

17-02-2009

Листовка Листовка - румънски

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - румънски

08-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - румънски

17-02-2009

Листовка Листовка - словашки

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - словашки

08-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - словашки

17-02-2009

Листовка Листовка - словенски

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - словенски

08-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - словенски

17-02-2009

Листовка Листовка - фински

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - фински

08-10-2019

Листовка Листовка - шведски

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - шведски

08-10-2019

Листовка Листовка - норвежки

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - норвежки

08-10-2019

Листовка Листовка - исландски

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - исландски

08-10-2019

Листовка Листовка - хърватски

08-10-2019

Данни за продукта Данни за продукта - хърватски

08-10-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - хърватски

17-02-2009

Прочетете целия документ

Б. ЛИСТОВКА

Листовка: информация за потребителя

Zarzio 30 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена

спринцовка

Zarzio 48 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена

спринцовка

филграстим (filgrastim)

Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да прилагате това лекарство,

тъй като тя съдържа важна за Вас информация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар, фармацевт или

медицинска сестра.

Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може

да им навреди, независимо че признаците на тяхното заболяване са същите като Вашите.

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар,

фармацевт или медицинска сестра. Това включва и всички възможни нежелани реакции,

неописани в тази листовка. Вижте точка 4.

Какво съдържа тази листовка

Какво представлява Zarzio и за какво се използва

Какво трябва да знаете, преди да използвате Zarzio

Как да използвате Zarzio

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате Zarzio

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

1.

Какво представлява Zarzio и за какво се използва

Zarzio е растежен фактор за белите кръвни клетки (гранулоцит-колониостимулиращ фактор) и

принадлежи към групата протеини, наречени цитокини. Растежните фактори са протеини,

които естествено се произвеждат в организма, но могат да се произведат и с помощта на

биотехнологии за приложение като лекарство. Zarzio действа, като стимулира костния мозък да

произвежда повече бели кръвни клетки.

Намаляване на броя на белите кръвни клетки (неутропения) може да се получи по няколко

причини и прави организма по-малко способен за борба с инфекциите. Zarzio стимулира

костния мозък да произвежда бързо нови бели кръвни клетки.

Zarzio може да се използва:

за увеличаване на броя на белите кръвни клетки след лечение с химиотерапия за

подпомагане на предотвратяването на инфекции;

за увеличаване на броя на белите кръвни клетки след костномозъчна трансплантация за

подпомагане на предотвратяването на инфекции;

преди химиотерапия с високи дози с цел да стимулира костния мозък да произведе

повече стволови клетки, които могат да бъдат взети и върнати обратно след лечението Ви.

Те могат да бъдат взети от Вас или от донор. Тогава стволовите клетки ще се върнат в

костния мозък и ще произведат кръвни клетки;

за увеличаване на броя на белите кръвни клетки, ако страдате от тежка хронична

неутропения, за подпомагане на предотвратяването на инфекции;

при пациенти с HIV инфекция в напреднал стадий, което ще помогне за намаляване на

риска от инфекции.

2.

Какво трябва да знаете, преди да използвате Zarzio

Не използвайте Zarzio

ако сте алергични към филграстим или към някоя от останалите съставки на това

лекарство (изброени в точка 6).

Предупреждения и предпазни мерки

Говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да използвате Zarzio.

Информирайте Вашия лекар, преди да започнете лечение,

ако имате

остеопороза (костно заболяване);

сърповидноклетъчна анемия, тъй като Zarzio може да причини криза на

сърповидноклетъчна анемия.

Информирайте Вашия лекар незабавно по време на лечението със Zarzio, ако:

усетите болка в горната лява част на корема (коремна болка), болка вляво под ребрата

или в горната част на лявото рамо [това може да са симптоми на уголемена слезка

(спленомегалия) или възможно разкъсване (руптура) на слезката],

забележите необичайно кървене или образуване на кръвонасядания [това може да са

симптоми на намаляване на тромбоцитите в кръвта (тромбоцитопения), с намалена

способност на кръвта да се съсирва],

имате внезапни признаци на алергия, като например обрив, сърбеж или копривна треска

по кожата, подуване на лицето, устните, езика или други части на тялото, задух, хрипове

или затруднено дишане, тъй като това може да са признаци на тежка алергична реакция

(свръхчувствителност).

имате подуване на лицето или глезените, кръв в урината или кафяво оцветена урина, или

забележите, че отделяте по-малко урина от обикновено (гломерулонефрит).

Възпаление на аортата (големият кръвоносен съд, който пренася кръвта от сърцето към

останалата част на тялото) се съобщава рядко при раково болни пациенти и при здрави донори.

Симптомите могат да включват треска, коремна болка, неразположение, болка в гърба и

повишени маркери на възпалението. Информирайте Вашия лекар, ако получите тези симптоми.

Загуба на повлияване от филграстим

Ако изпитате загуба на повлияване или невъзможност за поддържане на повлияването от

филграстим, Вашият лекар ще проучи причините за това, включително дали сте развили

антитела, които неутрализират активността на филграстим.

Вашият лекар може да поиска да Ви проследява стриктно, вж. точка 4 от листовката.

Ако имате тежка хронична неутропения, за Вас може да има риск да развиете рак на кръвта

(левкемия, миелодиспластичен синдром [MDS]). Трябва да говорите с Вашия лекар за

рисковете, които има за Вас да развиете ракови заболявания на кръвта и за това какви

изследвания трябва да се направят. Ако развиете или е вероятно да развиете ракови

заболявания на кръвта, не трябва да използвате Zarzio, освен ако Вашият лекар не Ви

инструктира да го използвате.

Ако сте донор на стволови клетки, трябва да сте на възраст между 16 и 60 години.

Обърнете специално внимание при употребата на други продукти, стимулиращи бели

кръвни клетки.

Zarzio е един от група продукти, които стимулират производството на бели кръвни клетки.

Вашият медицински специалист трябва винаги да записва точния продукт, който използвате.

Други лекарства и Zarzio

Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е

възможно да приемете други лекарства.

Бременност и кърмене

Zarzio не е изпитван при бременни или кърмачки.

Zarzio не се препоръчва по време на бременност.

Важно е да информирате Вашия лекар, ако:

сте бременна или кърмите;

допускате, че може да сте бременна; или

планирате да забременеете.

Ако забременеете по време на лечението със Zarzio, моля, информирайте Вашия лекар.

Ако използвате Zarzio, трябва да спрете да кърмите, освен ако Вашият лекар не Ви посъветва

друго.

Шофиране и работа с машини

Zarzio може да повлияе в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Това

лекарство може да предизвика замаяност. Препоръчително е да изчакате и да проверите как се

чувствате след прилагане на Zarzio, преди да шофирате или работите с машини.

Zarzio съдържа сорбитол

Zarzio съдържа сорбитол (E420).

Сорбитолът e източник на фруктоза. Ако Вие или Вашето дете имате наследствена

непоносимост към фруктоза, рядко генетично заболяване, не трябва да Ви се прилага това

лекарство. Пациентите с наследствена непоносимост към фруктоза не могат да разграждат

фруктозата, която се съдържа в това лекарство, което може да причини сериозни нежелани

реакции.

Трябва да информирате Вашия лекар преди да Ви бъде приложено това лекарство, ако Вие или

Вашето дете имате наследствена непоносимост към фруктоза или ако Вашето дете вече не

може да приема сладки храни или напитки, защото му прилошава, повръща или получава

неприятни усещания като подуване на стомаха, коремни спазми или диария.

3.

Как да използвате Zarzio

Винаги използвайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако не сте сигурни в

нещо, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Как се прилага Zarzio и колко трябва да приемам?

Zarzio обикновено се прилага като ежедневна инжекция в тъканта точно под кожата (известна

като подкожна инжекция). Той може да се прилага и като ежедневна бавно прилагана инжекция

във вената (известна като интравенозна инфузия). Обичайната доза е различна в зависимост от

Вашето заболяване и Вашето тегло. Вашият лекар ще Ви каже какво количество Zarzio трябва

да приемате.

Пациенти с трансплантация на костен мозък след химиотерапия:

Обикновено би трябвало да получите първата доза на Zarzio най-малко 24 часа след

химиотерапията си и най-малко 24 часа след трансплантацията на костен мозък.

Вие или хората, които се грижат за Вас, може да бъдете научени как се поставят подкожни

инжекции, за да продължите лечението си вкъщи. Не трябва обаче да се опитвате да правите

това, освен ако преди това Вашият здравен специалист не Ви е обучил по съответния начин.

Колко дълго ще трябва да приемам Zarzio?

Ще трябва да приемате Zarzio, докато броят на белите Ви кръвни клетки стане нормален. За

проследяване на броя на белите кръвни клетки в организма Ви ще се правят редовни кръвни

изследвания. Вашият лекар ще Ви каже колко дълго ще трябва да приемате Zarzio.

Употреба при деца

Zarzio се използва за лечение на деца, които са на химиотерапия или които страдат от силно

намален брой бели кръвни клетки (неутропения). Дозите при деца, подложени на химиотерапия,

са същите като за възрастни.

Ако сте използвали повече от необходимата доза Zarzio

Не увеличавайте дозата, която Ви е предписал Вашият лекар. Ако смятате, че сте инжектирали

повече от необходимата доза, трябва да се свържете с Вашия лекар възможно най-бързо.

Ако сте пропуснали да използвате Zarzio

Ако сте пропуснали инжекция или сте инжектирали твърде малко, свържете се с Вашия лекар

възможно най-бързо. Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата доза.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, попитайте

Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.

4.

Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не

всеки ги получава.

Моля, незабавно кажете на Вашия лекар

по време на лечението

:

ако получите алергична реакция, включително слабост, спадане на кръвното налягане,

затруднено дишане, подуване на лицето (анафилаксия), кожен обрив, сърбящ обрив

(уртикария), подуване на лицето, устните, устата, езика или гърлото (ангиоедем) и задух

(диспнея).

ако имате кашлица, повишена температура или затруднено дишане (диспнея), тъй като

това може да е признак на остър респираторен дистрес синдром (ОРДС).

ако получите болка в лявата горна част на корема (коремна болка), болка в ляво под

ребрата или болка в горната част на рамото, тъй като може да имате проблем със слезката

[уголемяване на слезката (спленомегалия) или разкъсване на слезката].

ако сте лекувани за тежка хронична неутропения и имате кръв в урината (хематурия).

Вашият лекар може редовно да изследва урината Ви, ако получите тази нежелана реакция,

или ако се открие белтък в урината (протеинурия).

ако имате някоя от изброените или комбинация от следните нежелани реакции:

подуване или подпухналост, което може да е свързано с по-рядко уриниране,

затруднено дишане, подуване на корема и чувство за пълнота и общо чувство на

умора. Тези симптоми обикновено се развиват бързо.

Това може да са симптоми на заболяване, наречено „синдром на нарушена капилярна

пропускливост”, което причинява изтичане на кръв от малките кръвоносни съдове в

тялото и се нуждае от спешна медицинска помощ.

ако имате комбинация от някои от следните симптоми:

висока температура или треперене, или усещане за много студено, ускорена

сърдечна честота, объркване или дезориентация, задух, екстремна болка или

дискомфорт и лепкава или потна кожа.

Това може да са симптоми на състояние, наречено „сепсис“ (известно още като „отравяне

на кръвта“), тежка инфекция с възпалителен отговор в цялото тяло, която може да бъде

животозастрашаваща и се нуждае от спешна медицинска помощ.

ако получите увреждане на бъбреците (гломерулонефрит). При пациенти, които са

получавали филграстим, е наблюдавано увреждане на бъбреците. Незабавно кажете на

Вашия лекар, ако имате подуване на лицето и глезените, кръв в урината или кафяво

оцветена урина, или забележите, че отделяте по-малко урина от обикновено.

Честа нежелана реакция от употребата на филграстим е болка в мускулите или костите

(мускулно-скелетна болка), която може да се облекчи чрез вземане на стандартни

болкоуспокояващи лекарства (аналгетици). При пациенти, подложени на процедура по

трансплантация на стволови клетки или костен мозък, може да се получи реакция на

присадката срещу приемателя, което представлява реакция на клетките на донора срещу

пациента, приемащ трансплантата; признаците и симптомите включват обрив по дланите на

ръцете или по ходилата на краката, както и рани и язвички в устата, червата, черния дроб,

кожата или очите, белите дробове, вагината и ставите Ви. Много често срещано при здрави

донори на стволови клетки е увеличението на белите кръвни клетки (левкоцитоза) и

намаляването на тромбоцитите, което понижава способността на кръвта да се съсирва

(тромбоцитопения), като тези показатели ще бъдат наблюдавани от Вашия лекар.

Много чести нежелани реакции

(могат да засегнат повече от 1 на 10 души)

намаляване броя на тромбоцитите, което понижава способността за съсирване на кръвта

(тромбоцитопения)

нисък брой на червените кръвни клетки (анемия)

главоболие

диария

повръщане

гадене

необичаен косопад или изтъняване на косата (алопеция)

уморяемост (умора)

болезненост и подуване на лигавицата на храносмилателната система (възпаление на

лигавицата)

треска (пирексия)

Чести нежелани реакции

(могат да засегнат до 1 на 10 души)

възпаление на белите дробове (бронхит)

инфекция на горните дихателни пътища

инфекция на уринарния тракт

намален апетит

проблеми със съня (безсъние)

замаяност

намалено чувство на чувствителност, особено при кожата (хипоестезия)

мравучкане или изтръпване на ръцете или ходилата (парестезия)

ниско кръвно налягане (хипотония)

високо кръвно налягане (хипертония)

кашлица

изкашляне на кръв (хемоптиза)

болка в устата и гърлото (орофарингеална болка)

кървене от носа (епистаксис)

запек

орална болка

уголемяване на черния дроб (хепатомегалия)

обрив

зачервяване на кожата (еритема)

мускулен спазъм

болка при уриниране (дизурия)

болка в гръдния кош

болка

обща слабост (астения)

общо чувство за дискомфорт (неразположение)

подуване на китките на ръцете и ходилата на краката (периферен едем)

повишаване на определени ензими в кръвта

промени в химичните показатели на кръвта

реакция, свързана с трансфузията (преливането)

Нечести нежелани реакции

(могат да засегнат до 1 на 100 души)

повишаване на броя на белите кръвни клетки (левкоцитоза)

алергична реакция (свръхчувствителност)

отхвърляне на трансплантиран костен мозък (реакция на присадката срещу приемателя)

повишени нива на пикочна киселина в кръвта, които могат да причинят подагра

(хиперурикемия) (повишена пикочна киселина в кръвта)

увреждане на черния дроб, причинено от запушване на малките вени в черния дроб

(венооклузивна болест)

белите дробове, които не функционират, както трябва, причинявайки невъзможност за

дишане (дихателна недостатъчност)

подуване и/или течност в белите дробове (белодробен оток)

възпаление на белите дробове (интерстициална белодробна болест)

аномалии, открити при ренгенова снимка на белите дробове (белодробна инфилтрация)

кървене от белия дроб (белодробен кръвоизлив)

липса на абсорбция на кислород в белия дроб (хипоксия)

неравен кожен обрив (макулопапулозен обрив)

заболяване, което прави костите по-малко плътни, по-слаби, по-крехки и склонни към

счупване (остеопороза)

реакция на мястото на инжекцията

Редки нежелани реакции

(могат да засегнат до 1 на 1000 души):

тежка болка в костите, гръдния кош, червата или ставите (сърповидноклетъчна анемия с

криза)

внезапна животозастрашаваща алергична реакция (анафилактична реакция)

болка и оток на ставите, подобни на подагра (псевдоподагра)

промяна в начина, по който организмът регулира течностите в тялото, което може да

доведе до подпухналост (нарушения в обема на течностите)

възпаление на кръвоносните съдове в кожата (кожен васкулит)

тъмновиолетови на цвят, надигнати, болезнени рани по крайниците и понякога по лицето

и шията с повишена температура (синдром на Sweet)

влошаване на ревматоиден артрит

необичайна промяна в урината

намалена костна плътност

възпаление на аортата (големият кръвоносен съд, който пренася кръвта от сърцето към

останалата част на тялото), вижте точка 2.

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар, фармацевт или

медицинска сестра. Това включва и всички възможни нежелани реакции, неописани в тази

листовка. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за

съобщаване, посочена в Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете

своя принос за получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате Zarzio

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и

етикета на спринцовката след „EXP“. Срокът на годност отговаря на последния ден от

посочения месец.

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C).

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се

предпази от светлина.

Случайното замразяване няма да навреди на Zarzio.

Спринцовката може да се извади от хладилника и да се остави на стайна температура за

еднократен период от максимум 72 часа (но при не повече от 25°С). В края на този период

продуктът не трябва да се поставя обратно в хладилника, а трябва да се изхвърли.

Не използвайте това лекарство, ако забележите промяна в цвета, помътняване или частици, то

трябва да бъде бистра, безцветна до леко жълтеникава течност.

Не изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци.

Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези

мерки ще спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа Zarzio

Активното вещество е филграстим.

Zarzio 30 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена

спринцовка: Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 30 MU филграстим

в 0,5 ml, съответстващо на 60 MU/ml.

Zarzio 48 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена

спринцовка: Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 48 MU филграстим

в 0,5 ml, съответстващо на 96 MU/ml.

Другите съставки са глутаминова киселина, сорбитол (E420), полисорбат 80 и вода за

инжекции.

Как изглежда Zarzio и какво съдържа опаковката

Zarzio представлява бистър, безцветен до леко жълтеникав инжекционен или инфузионен

разтвор в предварително напълнена спринцовка.

Zarzio се предлага в опаковки от 1, 3, 5 или 10 предварително напълнени спринцовки с

инжекционни игли със или без предпазител за иглата.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Притежател на разрешението за употреба

Sandoz GmbH

Biochemiestr. 10

6250 Kundl

Австрия

Производител

Sandoz GmbH

Biochemiestr. 10

6336 Langkampfen

Австрия

Дата на последно преразглеждане на листовката {ММ/ГГГГ}

Подробна информация за това лекарство е предоставена на уебсайта на Европейската агенция

по лекарствата: http://www.ema.europa.eu

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Инструкции за самоинжектиране

Този раздел съдържа информация как сами да си поставите инжекция Zarzio.

Важно е да не се

опитвате да си правите сами инжекция, преди да сте получили специално обучение от

Вашия лекар или медицинска сестра.

Zarzio се предлага със или без предпазител на иглата.

Вашият лекар или медицинска сестра ще Ви покажат как да го използвате сами. Ако не сте

сигурни относно самостоятелното инжектиране или имате някакви въпроси, моля, поискайте

помощ от Вашия лекар или медицинска сестра.

Измийте ръцете си.

Извадете една спринцовка от опаковката и свалете предпазната капачка от

инжекционната игла. Спринцовките са градуирани с изпъкнали релефни пръстени, за да

има възможност за частична употреба, ако е необходимо. Всеки градуиращ пръстен

отговаря на обем от 0,1 ml. Ако се налага частична употреба на спринцовката, отстранете

излишния разтвор преди инжектиране.

Почистете кожата на мястото на инжектиране, като използвате тампон, напоен със спирт.

Направете гънка на кожата, като захванете кожата между палеца и показалеца си.

Вкарайте иглата в кожната гънка с бързо, рязко движение. Инжектирайте разтвора Zarzio,

както Ви е показал Вашият лекар. Ако не сте сигурни, проверете при Вашия лекар или

фармацевт.

Предварително напълнена спринцовка без предпазител за иглата

Натискайте буталото бавно и равномерно, като задържате през цялото

време кожната гънка.

След инжектирането на течността отстранете иглата и отпуснете кожата.

Поставете спринцовката в контейнера за отпадъци. Използвайте всяка

спринцовка само за една инжекция.

Предварително напълнена спринцовка с предпазител за иглата

Натискайте буталото бавно и равномерно до инжектиране на цялата доза

и до края на хода на буталото, като задържате през цялото време

кожната гънка. Не отпускайте буталото!

След инжектиране на течността извадете иглата, като не отпускате

буталото, и отпуснете кожата.

Отпуснете буталото. Предпазителят на иглата бързо ще покрие иглата.

Изхвърлете неизползваните продукти или отпадъчните материали.

Използвайте всяка спринцовка само за една инжекция.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Посочената по-долу информация е предназначена само за медицински специалисти

Преди употреба разтворът трябва да се изследва визуално. Трябва да се използват само бистри

разтвори без наличие на видими частици. Случайното излагане на Zarzio на отрицателни

температури не повлиява негативно стабилността му.

Zarzio не съдържа консерванти: Поради потенциалната опасност от микробна контаминация

спринцовките Zarzio са предназначени за еднократна употреба.

Разреждане преди приложение (по избор)

Ако се налага, Zarzio може да се разреди с разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%). Zarzio не трябва

да се разрежда с разтвор на натриев хлорид.

Разреждането до крайна концентрация < 0,2 MU (2 μg/ml) не се препоръчва при никакви

обстоятелства.

При пациенти, третирани с филграстим, разреждан до концентрации < 1,5 MU (15 μg) на ml, е

необходимо добавянето на човешки серумен албумин (HSA) до постигане на крайна

концентрация 2 mg/ml.

Пример: В краен инжекционен обем от 20 ml общи дози филграстим под 30 MU (300 μg) трябва

да се прилагат с добавка на 0,2 ml 200 mg/ml (20%) разтвор на човешки албумин по

Европейската фармакопея.

Разреден в инфузионен разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%), филграстим е съвместим със стъкло

и редица пластмаси, в това число поливинилхлорид, полиолефин (кополимер на полипропилен

и полиетилен) и полипропилен.

След разреждането: Доказана е химична и физична стабилност на разредения инфузионен

разтвор в продължение на 24 часа при 2°C до 8°C. От микробиологична гледна точка продуктът

трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, потребителят е отговорен за времето

и условията на съхранение преди употреба, като обикновено го съхранява не повече от 24 часа

при 2°C до 8°C, освен ако разреждането е било направено при контролирани и валидирани

асептични условия.

Използване на предварително напълнена спринцовка с предпазител за иглата

Предпазителят служи да покрие иглата след инжектирането, за да се избегнат наранявания от

убождане. Той не повлиява нормалното функциониране на спринцовката. Натискайте буталото

бавно и равномерно до инжектиране на цялата доза и до края на хода на буталото. Отстранете

спринцовката от пациента, като поддържате натиска върху буталото. Предпазителят ще покрие

иглата при отпускането на буталото.

Използване на предварително напълнена спринцовка без предпазител за иглата

Приложете дозата според стандартния протокол.

Изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят

в съответствие с местните изисквания.

Прочетете целия документ

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Zarzio 30 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена

спринцовка

Zarzio 48 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена

спринцовка

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Zarzio 30 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена

спринцовка

Всеки милилитър от разтвора съдържа 60 милиона единици (MU) [еквивалентни

на 600 микрограма (μg)] филграстим* (filgrastim).

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 30 MU (еквивалентни на 300 μg)

филграстим в 0,5 ml.

Zarzio 48 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена

спринцовка

Всеки милилитър от разтвора съдържа 96 милиона единици (MU) [еквивалентни

на 960 микрограма (μg)] филграстим* (filgrastim).

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 48 MU (еквивалентни на 480 μg)

филграстим в 0,5 ml.

* рекомбинантен метионилиран човешки гранулоцит-колониостимулиращ фактор (G-CSF),

произведен от

E. coli

чрез рекомбинантна ДНК технология.

Помощнo веществo с известно действие

Всеки милилитър от разтвора съдържа 50 mg сорбитол (E420).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка (инжекция или

инфузия).

Бистър, безцветен до леко жълтеникав разтвор.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Намаляване на продължителността на неутропенията и честотата на фебрилната

неутропения при пациенти, лекувани с утвърдена цитотоксична химиотерапия по повод

на злокачествени заболявания (с изключение на хронична миелоидна левкемия и

миелодиспластични синдроми) и намаляване на продължителността на неутропенията

при пациенти, подложени на миелоаблативна терапия, която се последва от

костномозъчна трансплантация, за които се приема, че имат риск за продължителна

тежка неутропения.

Безопасността и ефикасността на филграстим са сходни при възрастни и деца, които

приемат цитотоксична химиотерапия.

Мобилизиране на периферните кръвни прогениторни клетки (peripheral blood progenitor

cells - PBPCs).

При пациенти - деца или възрастни, с тежка конгенитална, циклична или идиопатична

неутропения с абсолютен брой на неутрофилите (АБН) ≤ 0,5 x 10

/l и анамнеза за тежки

или рецидивиращи инфекции е показано продължителното прилагане на филграстим с

цел повишаване на броя на неутрофилите и с цел намаляване на честотата и

продължителността на свързаните с инфекции събития.

Лечение на персистираща неутропения (АБН ≤ 1,0 x 10

/l) при пациенти с HIV инфекция

в напреднал стадий, с цел понижаване на риска от бактериални инфекции, при липса на

други подходящи възможности за овладяване на неутропенията.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението с филграстим трябва да се прилага само в сътрудничество с онкологични центрове,

които имат опит в лечението с G-CSF и хематологичен опит и разполагат с необходимите

диагностични средства. Процедурите на мобилизиране и афереза трябва да се провеждат в

сътрудничество с онкохематологични центрове, които имат достатъчно опит в тази област и в

които може коректно да се проведе проследяването на хемопоетичните прогениторни клетки.

Утвърдена цитотоксична химиотерапия

Дозировка

Препоръчваната доза филграстим е 0,5 MU/kg/ден (5 μg/kg/ден). Първата доза филграстим

трябва да се прилага най-малко 24 часа след цитотоксичната химиотерапия. При

рандомизирани клинични изпитвания е използвана доза 230 μg/m

/ден (4,0 до 8,4 μg/kg/ден),

прилагана подкожно.

Ежедневното приложение на филграстим трябва да продължи до преминаване над очакваната

стойност за максималния спад на неутрофилите (надир) и до възстановяване на броя на

неутрофилите в границите на нормата. След утвърдена химиотерапия за солидни тумори,

лимфоми и лимфоидна левкемия се очаква продължителността на лечението за постигане на

тези критерии да бъде до 14 дни. След въвеждащо и консолидиращо лечение за остра

миелоидна левкемия продължителността на лечението може да бъде значително по-голяма

(до 38 дни) в зависимост от типа, дозата и схемата на приложената цитотоксична химиотерапия.

При пациентите, лекувани с цитотоксична химиотерапия, обикновено се установява преходно

повишаване на броя на неутрофилите 1 - 2 дни след започването на лечението с филграстим. За

стабилно терапевтично повлияване обаче терапията с филграстим не трябва да се

преустановява преди преминаване на очаквания надир и възстановяване на броя на

неутрофилите в границите на нормата. Не се препоръчва преждевременно преустановяване на

лечението с филграстим преди времето на очаквания надир на броя на неутрофилите.

Начин на приложение

Филграстим може да се прилага като ежедневна подкожна инжекция или ежедневна

интравенозна инфузия, разреден в 5% разтвор на глюкоза, с продължителност 30 минути (вж.

точка 6.6). В повечето случаи се предпочита подкожният начин на приложение. Данни от

проучване с прилагане на еднократна доза свидетелстват за това, че е възможно при

интравенозно приложение продължителността на ефекта да е скъсена. Не е изяснено

клиничното значение на тези данни по отношение на многократно прилагане. Изборът на път

на въвеждане зависи от индивидуалния клиничен случай.

При пациенти, лекувани с миелоаблативна терапия, която се последва от костномозъчна

трансплантация

Дозировка

Препоръчваната начална доза филграстим е 1,0 MU/kg/ден (10 μg/kg/ден). Първата доза

филграстим трябва да се прилага най-малко 24 часа след цитотоксичната химиотерапия и

най-малко 24 часа след костномозъчната инфузия.

След преминаване над стойността за максималния спад на неутрофилите (надир) дневната доза

филграстим трябва да бъде титрирана в зависимост от неутрофилния отговор, както следва:

Брой на неутрофилите

Корекция на дозата филграстим

> 1,0 x 10

/l за 3 последователни дни

Трябва да се намали дозата

до 0,5 MU/kg/ден (5 μg/kg/ден)

След това, ако АБН остане > 1,0 x 10

за 3 последователни дни

Трябва да се прекрати прилагането на

филграстим

Ако АБН спадне до < 1,0 x 10

/l по време на самото лечение, дозата филграстим

трябва да се повиши отново в съответствие с описаните по-горе стъпки

АБН = абсолютен брой на неутрофилите

Начин на приложение

Филграстим може се прилага като 30-минутна или 24-часова интравенозна инфузия или като

продължителна подкожна инфузия в продължение на 24 часа. Филграстим трябва да се разреди

в 20 ml 5% разтвор на глюкоза (вж. точка 6.6).

За мобилизиране на PBPC при пациенти, подложени на миелосупресивна или миелоаблативна

терапия, която се последва от трансплантация на автоложни PBPC

Дозировка

Препоръчваната доза филграстим за мобилизиране на PBPC при самостоятелно приложение

е 1,0 MU/kg/ден (10 μg/kg/ден) за 5 - 7 последователни дни. Планиране на времето на

левкоферезата: Често са достатъчни 1 или 2 левкоферези през дни 5 и 6. При други

обстоятелства е възможно да са необходими допълнителни левкоферези. Прилагането на

филграстим трябва да се продължава до последната левкофереза.

Препоръчваната доза филграстим за мобилизиране на PBPC след миелосупресивна

химиотерапия е 0,5 MU/kg/ден (5 μg/kg/ден) от първия ден след края на химиотерапията до

преминаване над очаквания надир и до възстановяване на броя на неутрофилите в границите на

нормата. Левкофереза трябва да се провежда в периода, когато АБН се покачва от < 0,5 x 10

до > 5,0 x 10

/l. За пациентите, които не са били подложени на продължителна химиотерапия,

обикновено е достатъчна една левкофереза. При други обстоятелства се препоръчват

допълнителни левкоферези.

Начин на приложение

Филграстим за мобилизиране на PBPC при самостоятелно приложение:

Филграстим може да се прилага като 24-часова продължителна подкожна инфузия или като

подкожна инжекция. За инфузията филграстим трябва да бъде разреден в 20 ml 5% разтвор на

глюкоза (вж. точка 6.6).

Филграстим за мобилизиране на PBPC след миелосупресивна химиотерапия:

Филграстим трябва да се прилага като подкожна инжекция.

За мобилизиране на PBPC при здрави донори преди алогенна трансплантация на PBPC

Дозировка

За мобилизация на PBPC при здрави донори филграстим трябва да се прилага в

доза 1,0 MU/kg/ден (10 μg/kg/ден) в продължение на 4 - 5 последователни дни. Левкоферезата

трябва да започне на 5-я ден и при необходимост да продължи до 6-я ден с цел набавянето

на 4 x 10

CD34

клетки/kg от телесната маса на пациента.

Начин на приложение

Филграстим трябва да се прилага като подкожна инжекция.

При пациенти с тежка хронична неутропения

Дозировка

Конгенитална неутропения:

Препоръчваната начална доза е 1,2 MU/kg/ден (12 μg/kg/ден), приложена като еднократна доза

или разделена на няколко приема.

Идиопатична или циклична неутропения:

Препоръчваната начална доза е 0,5 MU/kg/ден (5 μg/kg/ден), приложена като еднократна доза

или разделена на няколко приема.

Коригиране на дозата:

Филграстим трябва да се прилага ежедневно чрез подкожна инжекция, докато се достигне и

може да се поддържа брой на неутрофилите, надвишаващ 1,5 x 10

/l. При получаване на

клиничния отговор трябва да се установи минималната ефективна доза за поддържане на това

ниво. Необходимо е дългосрочно ежедневно приложение за поддържане на адекватен брой на

неутрофилите. След терапия с продължителност 1 - 2 седмици началната доза може да бъде

удвоена или намалена наполовина в зависимост от клиничното повлияване. След това

дозировката може да бъде индивидуално адаптирана на всеки 1 - 2 седмици за поддържане на

средния брой неутрофили между 1,5 x 10

/l и 10 x 10

/l. При пациенти с тежки инфекции може

да се обмисли ускорена схема на повишаване на дозата. При клиничните изпитвания 97% от

пациентите с клинично повлияване демонстрират пълно повлияване при доза ≤ 24 μg/kg/ден. Не

е установена безопасността на филграстим при дългосрочно прилагане в дози, надвишаващи

24 μg/kg/ден при пациенти с тежка хронична неутропения.

Начин на приложение

Конгенитална, идиопатична или циклична неутропения: Филграстим трябва да се прилага като

подкожна инжекция.

При пациенти с HIV инфекция

Дозировка

За обратимост на неутропенията:

Препоръчваната начална доза филграстим е 0,1 MU/kg/ден (1 μg/kg/ден) с титриране максимум

до 0,4 MU/kg/ден (4 μg/kg/ден) до достигане и поддържане на нормалния брой неутрофили

(АБН > 2,0 x 10

/l). При клинични проучвания тези дози предизвикват отговор при > 90% от

пациентите, постигащи обратимост на неутропенията при медиана от 2 дни.

При малък брой пациенти (< 10%) за постигане на обратимост на неутропенията са били

необходими дози до 1,0 MU/kg/ден (10 μg/kg/ден).

За поддържане на нормален брой неутрофили:

След постигане на обратимост на неутропенията е необходимо установяване на минималната

ефективна доза за поддържането на нормалния брой неутрофили. Препоръчва се начално

коригиране на дозата, целящо промяна на дневната доза с 30 MU/ден (300 μg/ден). В

зависимост от АБН на пациента може да се наложи допълнително адаптиране на дозата за

поддържане на броя на неутрофилите > 2,0 x 10

/l. При клинични проучвания е било

необходимо прилагането на 30 MU/ден (300 μg/ден) в продължение на 1 - 7 дни на седмица за

поддържането на АБН > 2,0 x 10

/l с медиана на честотата на прилагане 3 дни на седмица.

Може да е необходимо дългосрочно прилагане с цел поддържане на АБН > 2,0 x 10

Начин на приложение

Обратимост на неутропенията или поддържане на нормален брой неутрофили: Филграстим

трябва да се прилага като подкожна инжекция.

Старческа възраст

Клиничните изпитвания с филграстим включват малък брой пациенти в старческа възраст. При

тази група обаче не са провеждани специални проучвания и по тази причина не могат да бъдат

направени конкретни препоръки за дозировката.

Бъбречно увреждане

Клиничните изпитвания с филграстим при пациенти с тежко увреждане на бъбречната или

чернодробната функция показват сходство на фармакокинетичния и фармакодинамичния

профил с този при здрави индивиди. При тези обстоятелства не се налага коригиране на дозата.

Употреба в педиатрията при тежка хронична неутропения и злокачествени заболявания

Шестдесет и пет процента от пациентите, изследвани в програмата от изпитвания при тежка

хронична неутропения, са били под 18-годишна възраст. Ефикасността на лечението е очевидна

при тази възрастова група, в която повечето включени пациенти са с конгенитална неутропения.

Не съществуват разлики в профила на безопасност при педиатрични пациенти, лекувани за

тежка хронична неутропения.

Данните от клиничните проучвания при педиатрични пациенти показват, че безопасността и

ефикасността на филграстим са сходни при възрастни и деца, лекувани с цитотоксична

химиотерапия.

Препоръчваните дози при педиатричните пациенти са същите като тези при възрастните,

подложени на миелосупресивна цитотоксична химиотерапия.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Специални предупреждения и предпазни мерки при всички показания

Свръхчувствителност

При пациенти, лекувани с филграстим, се съобщава за свръхчувствителност, включително

анафилактични реакции, настъпили при първоначално или последващо лечение. При пациенти

с клинично значима свръхчувствителност приложението на Zarzio трябва да се прекрати

окончателно. Zarzio не трябва да се прилага при пациенти с анамнеза за свръхчувствителност

към филграстим или пегфилграстим.

Белодробни нежелани реакции

Белодробните нежелани реакции, по-конкретно интерстициалната белодробна болест, са били

съобщавани след прилагането на G-CSF. Възможно е пациентите с анамнеза за скорошни

белодробни инфилтрати или пневмония да са изложени на по-висок риск. Появата на

белодробни симптоми, като кашлица, висока температура и диспнея, придружени от

рентгенологичните признаци за белодробна инфилтрация и влошаване на белодробната

функция, могат да бъдат предупредителни признаци на остър респираторен дистрес синдром

(ОРДС). В тези случаи лечението с филграстим трябва да бъде прекратено и да се приложи

подходяща терапия.

Гломерулонефрит

За гломерулонефрит се съобщава при пациенти, приемащи филграстим или пегфилграстим.

Обикновено, събитията на гломерулонефрит отзвучават след намаляване на дозата или

прекратяване на лечението с филграстим или пегфилграстим. Препоръчва се проследяване на

резултатите от изследванията на урината.

Синдром на нарушена капилярна пропускливост

За синдрома на нарушена капилярна пропускливост, който може да бъде животозастрашаващ,

ако се забави лечението, се съобщава след прилагане на гранулоцит-колониостимулиращ

фактор и се характеризира с хипотензия, хипоалбуминемия, едема и хемоконцентрация.

Пациентите, които развиват симптоми на синдрома на нарушена капилярна пропускливост,

трябва да бъдат внимателно проследявани и да получат стандартно симптоматично лечение,

което може да включва необходимостта от интензивна терапия (вж. точка 4.8).

Спленомегалия и руптура на слезката

Съобщавани са асимптомни случаи на спленомегалия и случаи на руптура на слезката при

пациенти след прилагане на G-CSF. Някои случаи на руптура на слезката са с фатален изход.

Следователно размерът на слезката трябва да се проследява внимателно (напр. клиничен

преглед, ехография). Диагнозата руптура на слезката трябва да се обмисли при донори и/или

пациенти, съобщаващи за болка в лявата горна част на корема или болка в горната част на

рамото. Наблюдавано е, че намаляването на дозата филграстим забавя или спира прогресията

на уголемяване на слезката при пациенти с тежка хронична неутропения и при 3% от

пациентите се изискваше спленектомия.

Растеж на злокачествени клетки

G-CSF може да стимулира растеж на миелоидни клетки

in vitro

и подобни ефекти могат да се

наблюдават при някои немиелоидни клетки

in vitro

Миелодиспластичен синдром или хронична миелоидна левкемия

Не са установени безопасността и ефикасността на прилагането на филграстим при пациенти с

миелодиспластичен синдром или хронична миелогенна левкемия. Филграстим не е показан за

употреба при тези заболявания. Особено внимание е необходимо при диагностичното

разграничаване на бластната трансформация при хроничната миелоидна левкемия от остра

миелоидна левкемия.

Остра миелоидна левкемия

Поради ограничените данни за безопасност и ефикасност при пациенти с вторична остра

миелогенна левкемия (ОМЛ) филграстим трябва се прилага с повишено внимание. Не са

установени безопасността и ефикасността на приложението на филграстим при пациенти с de

novo ОМЛ под < 55-годишна възраст с добри цитогенични показатели [t(8;21), t(15;17), и

inv(16)].

Тромбоцитопения

При пациенти, получаващи филграстим, се съобщава за тромбоцитопения. Броят на

тромбоцитите трябва да се проследява стриктно, особено през първите няколко седмици от

лечението с филграстим. Необходимо е временно прекъсване или намаляване на дозата

филграстим при пациенти, които развиват тромбоцитопения (броят на тромбоцитите е

< 100 x 10

Левкоцитоза

При по-малко от 5% от пациентите, получаващи филграстим в дози,

надвишаващи 0,3 MU/kg/ден (3 μg/kg/ден), е наблюдаван брой на белите кръвни клетки, равен

или надвишаващ 100 x 10

/l. Не са съобщавани нежелани ефекти, пряко дължащи се на тази

степен на левкоцитоза. Поради възможните рискове, свързани с тежка левкоцитоза обаче, по

време на терапията с филграстим трябва периодично да се изследва броят на белите кръвни

клетки. Ако броят левкоцити надхвърли 50 x 10

/l след очаквания максимален спад (надир),

приемът на филграстим трябва незабавно да се прекрати. Ако броят на левкоцитите се увеличи

до > 70 x 10

/l, приемът на филграстим за мобилизация на PBPC трябва се прекрати или дозата

му да бъде намалена.

Имуногенност

Както при всички терапевтични протеини, съществува потенциал за имуногенност. Степента на

образуване на антитела спрямо филграстим обикновено е ниска. Свързващи антитела се

появяват, както се очаква при всички биологични продукти. Към настоящия момент обаче, те

не са свързани с неутрализираща активност.

Специално предупреждение и предпазни мерки, свързани със съпътстващи заболявания

Специални предупреждения при сърповидноклетъчна анемия при хетерозиготни и

хомозиготни пациенти

При употребата на филграстим при хетерозиготни и хомозиготни пациенти със

сърповидноклетъчна анемия има съобщения за кризи на сърповидноклетъчна анемия, в някои

случаи фатални. Лекарите трябва да подхождат с повишено внимание при прилагането на

филграстим при хетерозиготни и хомозиготни пациенти със сърповидноклетъчна анемия.

Остеопороза

При продължително лечение с филграстим (повече от 6 месеца) може да има показания за

проследяване на костната плътност при пациенти, страдащи от остеопоротични заболявания на

костите.

Специални мерки при пациенти с рак

Филграстим не трябва да се използва за повишаване дозата на цитотоксичната химиотерапия

над утвърдените схеми на дозиране.

Рискове, свързани с химиотерапия с повишени дози

Специално внимание е необходимо при пациенти, подложени на химиотерапия във високи дози,

защото не е доказано по-добро повлияване на тумора, а увеличените дози на

химиотерапевтичните средства могат да предизвикат повишена токсичност, в това число

сърдечни, белодробни, неврологични и дерматологични реакции (вж. информацията за

предписване на използваните специфични химиотерапевтични средства).

Ефект на химиотерапията върху еритроцитите и тромбоцитите

Само по себе си лечението с филграстим не изключва развитието на тромбоцитопения и анемия,

дължащи се на миелосупресивната химиотерапия. Поради вероятност от приемане на

по-високи дози химиотерапия (напр. пълни дози от предписаната схема), е възможно пациентът

да е изложен на повишен риск от развитието на тромбоцитопения и анемия. Препоръчва се

редовно проследяване на броя на тромбоцитите и хематокрита. Необходимо е особено

внимание, когато се прилагат самостоятелно или в комбинация химиотерапевтични средства, за

които е известно, че причиняват тежка тромбоцитопения.

Установено е, че използването на мобилизирани с филграстим PBPC понижава степента на

задълбочаване и продължителността на тромбоцитопенията след миелосупресивна или

миелоаблативна химиотерапия.

Други специални предпазни мерки

Не са проучвани ефектите на филграстим при пациенти със силно намален брой на

миелоидните прогениторни клетки. Филграстим оказва влияние предимно върху

неутрофилните прекурсори, като предизвиква повишаване на броя на неутрофилите. Затова при

пациенти с намален брой прекурсори неутрофилният отговор може да бъде отслабен (като при

подложените на екстензивна лъчетерапия или химиотерапия, или при пациенти с туморна

инфилтрация на костния мозък).

Има отделни съобщения за съдови нарушения, включително венооклузивна болест и

нарушения на обема на течностите при пациенти, подложени на химиотерапия с високи дози,

последвана от костномозъчна трансплантация.

Има съобщения за реакция на присадката срещу приемателя и фатални случаи при пациенти,

получаващи G-CSF след алогенна костномозъчна трансплантация (вж. точка 4.8 и 5.1).

Повишената хемопоетична активност на костния мозък в отговор на терапията с растежен

фактор се свързва с преходни патологични находки при образните изследвания на костите.

Това трябва да се има предвид при интерпретацията на резултатите от образните изследвания

на костите.

При здрави доброволци и при пациенти с онкологично заболяване се съобщава за аортит след

приложение на G-CSF. Получените симптоми включват треска, коремна болка, неразположение,

болка в гърба и повишени маркери на възпалението (напр., С-реактивен протеин и брой на

белите кръвни клетки). В повечето случаи аортитът се диагностицира чрез КТ и обикновено

отшумява след спиране на G-CSF. Вижте също точка 4.8.

Специални предупреждения при пациенти, подложени на мобилизация на РВРС

Мобилизиране

Няма проспективни рандомизирани сравнения между двата препоръчвани метода на

мобилизиране (само филграстим или в комбинация с миелосупресивна химиотерапия) в

рамките на една и съща популация пациенти. Степента на вариабилност между отделните

пациенти и между лабораторните резултати за CD34

клетки означава, че директното сравнение

между отделните проучвания е трудно. По тази причина е трудно да се препоръча оптимален

метод. Изборът на метод за мобилизиране трябва да се прецени спрямо общите цели на

лечението за всеки отделен пациент.

Предшестваща експозиция на цитотоксични средства

При пациенти, подложени на много продължителна предшестваща миелосупресивна терапия, е

възможно да не се постигне достатъчна мобилизация на PBPC за достигане на препоръчваната

минимална продукция (≥ 2,0 x 10

CD34

клетки/kg) или ускоряване на тромбоцитното

възстановяване до същото ниво.

Някои цитотоксични средства показват специфична токсичност към хемопоетичния

прогениторен пул и могат да имат нежелан ефект върху прогениторната мобилизация. Средства

като мелфалан, кармустин (BCNU) и карбоплатин, прилагани за продължителни периоди,

преди опитите за прогениторна мобилизация, могат да снижат прогениторния прираст.

Доказано е обаче, че комбинираното прилагане на мелфалан, карбоплатин или BCNU

едновременно с филграстим е ефективно за прогениторна мобилизация. При предстояща

трансплантация на периферни кръвни прогениторни клетки се препоръчва планирането на

процедура за мобилизация на стволовите клетки в ранните етапи на лечебния курс на пациента.

При такива пациенти трябва да се обърне особено внимание на броя мобилизирани

прогенитори преди прилагането на химиотерапия във високи дози. Ако прирастът е

недостатъчен според посочените по-горе количествени критерии, трябва да се търсят

алтернативни форми на лечение, които не изискват прогениторна поддръжка.

Оценка на продукцията на прогениторни клетки

При оценяване на броя на прогениторните клетки, продуцирани при третирани с филграстим

пациенти, трябва внимателно да бъде избран методът за количествено определяне. Резултатите

от флоуцитометричния анализ на броя на CD34

клетките варират в зависимост от точността на

използвания метод и резултатите от изследванията в различни лаборатории трябва да се

интерпретират с повишено внимание.

Статистическият анализ на връзката между броя на реинфузираните CD34

клетки и скоростта

на тромбоцитното възстановяване след високи дози химиотерапия показва сложна, но

непрекъсната връзка.

Препоръката за минимален прираст от ≥ 2,0 x 10

CD34

клетки/kg се основава на публикации

за опити с резултат адекватно хематологично преустройство. Продукции, надвишаващи този

прираст, корелират с по-бързо възстановяване, докато тези с по-ниски стойности - с по-бавно

възстановяне.

Специални предупреждения при здрави донори, подложени на мобилизиране на PBPC

Мобилизацията на PBPC не води до пряка клинична полза при здравите донори и трябва да се

прилага само за целите на алогенната трансплантация на стволови клетки.

Мобилизацията на PBPC трябва да се обмисля като възможност само при донори, които

отговарят на нормалните клинични и лабораторни критерии за донорство на стволови клетки,

като се обръща специално внимание на хематологичните показатели и на данните за

инфекциозни заболявания.

Не са проучвани безопасността и ефикасността на филграстим при здрави донори на възраст

< 16 години или > 60 години.

Преходна тромбоцитопения (тромбоцити < 100 x 10

/l) след прилагане на филграстим и

левкофереза се наблюдава при 35% от изследваните пациенти. Сред тях се съобщава за два

случая на тромбоцитен брой < 50 x 10

/l, които се отдават на процедурата на левкофереза.

При необходимост от прилагането на повече от една левкофереза особено внимание трябва да

се обърне на донорите с тромбоцити < 100 x 10

/l преди левкоферезата; по принцип афереза не

трябва да се провежда при брой на тромбоцитите < 75 x 10

Левкоферезата не трябва да се провежда при донори, приемащи антикоагуланти, или при

такива с доказани нарушения на хемостазата.

Донорите, приемащи G-CSF за мобилизация на PBPC, трябва да бъдат проследявани до

достигане на нормалните стойности на хематологичните показатели.

Наблюдавани са преходни цитогенетични отклонения след прилагане на G-CSF при здрави

донори. Значимостта на тези промени не е известна. Въпреки това не може да бъде изключен

рискът от провокиране на злокачествено миелоидно клониране. Препоръчва се центърът за

афереза да извършва системно регистриране и проследяване на донорите на стволови клетки за

период от поне 10 години, за да се осигури наблюдение на дългосрочната безопасност.

Специални предупреждения при реципиенти на алогенни PBPC, мобилизирани с филграстим

Съвременните данни показват, че имунологичните взаимодействия между алогенните PBPC

присадки и реципиента могат да бъдат свързани с повишен риск от развитие на остра или

хронична реакция на присадката срещу приемника (GvHD), в сравнение с костномозъчната

трансплантация.

Специални предупреждения при пациенти с тежка хронична неутропения

Филграстим не трябва да се прилага при пациенти с тежка конгенитална неутропения, които

развиват левкемия или при които има данни за еволюция на левкемията.

Кръвна картина

Възможно е възникването на други промени в кръвните клетки, включително анемия и

преходно нарастване на броя на миелоидните прогенитори, което налага стриктно

проследяване на клетъчния брой.

Трансформация в левкемия или миелодиспластичен синдром

Специално внимание е необходимо при диагностицирането на тежките хронични неутропении,

за да се отграничат от други хемопоетични заболявания като апластична анемия,

миелодисплазия и миелоидна левкемия. Преди започване на лечението трябва да се проведе

изследване на пълната кръвна картина, включващо диференциална кръвна картина и

определяне броя на тромбоцитите, както и оценка на костномозъчната морфология и кариотип.

При клиничните изпитвания при пациенти с тежка хронична неутропения, приемащи

филграстим, се отчита ниска честота (около 3%) на миелодиспластичен синдром (MDS) или

левкемия. Това се наблюдава само при пациенти с конгенитална неутропения. MDS и

левкемията са естествени усложнения на болестта и връзката им с прилагането на филграстим

остава недоказана. При извадка от около 12% от пациентите с нормални цитогенетични

стойности на изходно ниво впоследствие при повторна рутинна оценка се установяват

патологични изменения, в това число монозомия 7. Понастоящем не е ясно дали дългосрочното

лечение на пациентите с тежка хронична неутропения предразполага към развитие на

цитогенетични аномалии, MDS или левкемична трансформация. Препоръчва се периодично

провеждане на морфологично и цитогенетично изследване на костния мозък (приблизително на

всеки 12 месеца).

Други специални предупреждения

Трябва да се изключат евентуални причини за преходна неутропения, напр. вирусни инфекции.

Хематурията е честа, а протеинурия е наблюдавана при малък брой пациенти. Проследяването

на тези събития изисква периодично изследване на урината.

Не са проучени безопасността и ефикасността при новородени и пациенти с автоимунна

неутропения.

Специални предупреждения при пациенти с HIV инфекция

Кръвна картина

Абсолютният брой на неутрофилите (АБН) трябва да се проследява стриктно, особено през

първите няколко седмици от лечението с филграстим. Някои пациенти може да се повлияят

много бързо със значително увеличаване на броя на неутрофилите при началната доза

филграстим. През първите 2 - 3 дни от лечението с филграстим се препоръчва ежедневно

измерване на АБН. След това измерването на АБН трябва да се извършва поне два пъти

седмично през първите две седмици и след това - един път седмично или веднъж на две

седмици в периода на поддържащата терапия. При интермитентно прилагане

на 30 MU/ден (300 μg/ден) филграстим е възможно да се наблюдават големи флуктуации на

индивидуалните АБН с течение на времето. За определяне на най-ниската стойност (надир) на

АБН при даден пациент се препоръчва вземането на кръвните проби за АБН да се извършва

непосредствено преди всяко прилагане на дозата филграстим по схема.

Рискове, свързани с повишени дози на миелосупресивните лекарствени продукти

Само по себе си лечението с филграстим не изключва развитието на тромбоцитопения и анемия,

дължащи се на миелосупресивни терапии. Поради вероятността за получаване на по-високи

дози или повече на брой такива лекарствени продукти едновременно с филграстим пациентът е

изложен на повишен риск от развитието на тромбоцитопения и анемия. Препоръчва се редовно

проследяване на кръвната картина (вж. по-горе).

Инфекции и злокачествени състояния, причиняващи миелосупресия

Неутропенията може да се дължи на опортюнистични инфекции, инфилтриращи костния мозък,

като комплекса

Mycobacterium avium

, или на злокачествени процеси - напр. лимфом. При

пациенти с диагностицирани инфекции, инфилтриращи костния мозък, или злокачествени

заболявания трябва да се обмисли назначаването на подходяща терапия за повлияване на

подлежащото заболяване в допълнение към прилагането на филграстим за лечение на

неутропенията. Ефектите на филграстим върху неутропенията, дължаща се на инфилтрираща

костния мозък инфекция или злокачествен процес, не са добре проучени.

Помощни вещества

Zarzio съдържа сорбитол (E420). Това лекарство не трябва да се прилага при пациенти с

наследствена непоносимост към фруктоза, освен при категорична необходимост.

Бебета и малки деца (под 2-годишна възраст) може все още да не са диагностицирани за

наследствена непоносимост към фруктоза. Интравенозно приложение на лекарства (съдържащи

сорбитол/фруктоза) може да бъде животозастрашаващо и трябва да бъде противопоказано при

тази популация, освен при категорична клинична необходимост и липса на алтернативни

терапии.

Трябва да бъде снета подробна анамнеза по отношение на симптомите на наследствена

непоносимост към фруктоза при всеки пациент, преди приложението на този лекарствен

продукт.

Търговското име на прилагания продукт трябва ясно да се записва във файла на пациента, за да

се подобри проследяването на гранулоцит-колониостимулиращия фактор (G-CSF).

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са проучени категорично безопасността и ефикасността на филграстим, прилаган в един и

същ ден с миелосупресивна цитотоксична химиотерапия. Поради чувствителността на бързо

делящите се миелоидни клетки към миелосупресивната цитотоксична химиотерапия

прилагането на филграстим не се препоръчва през периода от 24 часа преди до 24 часа след

химиотерапията. Предварителните данни от малък брой пациенти, подложени на комбинирана

терапия с филграстим и 5-флуороурацил, показват възможна екзацербация на неутропенията.

Възможните взаимодействия с други хемопоетични растежни фактори и цитокини не са

проучени при клинични изпитвания.

Тъй като литият съдейства за освобождаването на неутрофили, съществува вероятност от

потенциращ ефект върху филграстим. Въпреки че това взаимодействие не е било официално

проучвано, няма данни, че такова взаимодействие е вредно.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на филграстим при бременни жени.

Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност. При зайци се наблюдава

повишена честота на загуба на ембриони при експозиции, многократно по-високи от

клиничната, и при наличие на токсичност за майката (вж. точка 5.3). В литературата има

съобщения, описващи трансплацентарното преминаване на филграстим при бременни жени.

Zarzio не се препоръчва по време на бременност.

Кърмене

Не е известно дали филграстим/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи

риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови

кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията със Zarzio, като се вземат предвид

ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет

Филграстим не засяга репродуктивните способности или фертилитета при мъжки и женски

плъхове (вж. точка 5.3).

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Филграстим може да повлияе в незначителна степен способността за шофиране и работа с

машини. Може да възникне замаяност след приложение на филграстим (вж. точка 4.8).

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила за безопасност

Най-сериозните нежелани реакции, които могат да възникнат по време на лечение с

филграстим, включват: анафилактична реакция, сериозни белодробни нежелани събития

(включително интерстициална пневмония и ОРДС), синдром на нарушена капилярна

пропускливост, тежка спленомегалия/руптура на слезката, трансформация към

миелодиспластичен синдром или левкемия при пациентите с тежка хронична неутропения,

реакция на присадката срещу приемателя при пациенти, получаващи алогенна трансплантация

на костен мозък или трансплантация на периферни кръвни прогениторни клетки и

сърповидноклетъчна криза при пациенти със сърповидноклетъчна болест.

Най-често съобщаваните нежелани реакции са пирексия, мускулно-скелетна болка (която

включва костна болка, болки в гърба, артралгия, миалгия, болки в крайниците,

мускулно-скелетна болка, мускулно-скелетна болка в гръдния кош, болки във врата), анемия,

повръщане и гадене. При клиничните изпитвания при пациенти с рак мускулно-скелетната

болка е лека или умерена до 10% и тежка при 3% от пациентите.

Обобщение на нежеланите реакции в табличен вид

Данните в таблиците по-долу описват нежелани реакции, съобщени от клинични изпитвания и

спонтанни съобщения. В рамките на всяка група по честота, нежеланите реакции са

представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Системо-органен

клас по MedDRA

Нежелани реакции

Много чести

(≥1/10)

Чести

(≥1/100 до

<1/10)

Нечести

(≥1/1 000 до

<1/100)

Редки

(≥1/10 000 до

<1/1 000)

Много

редки

(<1/10 000)

Инфекции и

инфестации

Сепсис

Бронхит

Инфекция на

горните

дихателни

пътища

Инфекция на

пикочните

пътища

Нарушения на

кръвта и

лимфната

система

Тромбоци-

топения

Анемия

Спленомега-

лия

Понижен

хемоглобин

Левкоцитоза

Руптура на

слезката

Сърповидно-

клетъчна

анемия

криза

Нарушения на

имунната

система

Свръхчувстви-

телност

Лекарствена

свръхчувстви-

телност

Реакция на

присадката

срещу

приемателя

Анафилак-

тична

реакция

Системо-органен

клас по MedDRA

Нежелани реакции

Много чести

(≥1/10)

Чести

(≥1/100 до

<1/10)

Нечести

(≥1/1 000 до

<1/100)

Редки

(≥1/10 000 до

<1/1 000)

Много

редки

(<1/10 000)

Нарушения на

метаболизма и

храненето

Намален

апетит

Повишена

лактат-

дехидрогеназа

в кръвта

Хиперурикемия

Повишена

пикочна

киселина в

кръвта

Понижена

кръвна захар

Псевдоподаг-

ра

(хондро-

калциноза

пирофосфат)

Нарушения в

обема на

течностите

Психиатрични

разстройства

Безсъние

Нарушения на

нервната система

Главоболие

Замаяност

Хипоестезия

Парестезия

Съдови

нарушения

Хипертония

Хипотония

Венооклузивна

болест

Аортит

Синдром на

нарушена

капилярна

пропускли-

вост

Респираторни,

гръдни и

медиастинални

нарушения

Хемоптиза

Диспнея

Кашлица

Орофарин-

геална болка

а, д

Епистаксис

Остър

респираторен

дистрес синдром

Дихателна

недостатъчност

Белодробен оток

Белодробен

кръвоизлив

Интерстициална

белодробна

болест

Белодробна

инфилтрация

Хипоксия

Стомашночревни

нарушения

Диария

а, д

Повръщане

а, д

Гадене

Орална болка

Констипация

Хепатобилиарни

нарушения

Хепатомегалия

Повишена

алкална

фосфатаза в

кръвта

Повишена

аспартат амино-

трансфераза

Повишена

гама-глутамил

трансфераза

Прочетете целия документ

EMA/434861/2014

EMEA/H/C/000917

Резюме на EPAR за обществено ползване

Zarzio

filgrastim

Настоящият документ представлява резюме на Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) зa

Zarzio. В него се разяснява как Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба

(CHMP) е оценил лекарството, за да даде положително становище за разрешаване за употреба и

препоръки за условията на употреба на Zarzio.

Какво представлява Zarzio?

Zarzio е инжекционен или инфузионен разтвор (вливане във вена) в предварително напълнена

спринцовка. Съдържа активното вещество филграстим (filgrastim)(30 или 48 милиона единици).

Zarzio e „биоподобно“ лекарство. Това означава, че Zarzio е подобен на друго биологично

лекарство (наричано също „референтно лекарство“), което вече е разрешено за употреба в

Европейския съюз (ЕС). Референтното лекарство за Zarzio е Neupogen. За повече информация

относно биоподобните лекарства вижте документа тип въпроси и отговори тук.

За какво се използва Zarzio?

Zarzio се използва за стимулиране на производството на бели кръвни клетки при следните

ситуации:

за намаляване продължителността на неутропенията (ниски стойности на неутрофилите, тип

бели кръвни клетки) и честотата на фебрилната неутропения (неутропения с повишена

температура) при пациенти, получаващи химиотерапия (противораково лечение), която е

цитотоксична (убива клетките);

за намаляване продължителността на неутропенията при пациенти, подложени на лечение за

унищожаване на клетки от костния мозък преди костномозъчна трансплантация (например

при някои пациенти с левкемия), ако пациентите са с риск за продължителна тежка

неутропения;

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

за повишаване броя на неутрофилите и намаляване риска от инфекции при пациенти с

неутрофения, които са имали тежки рецидивиращи инфекции;

за лечение на персистираща неутропения при пациенти с напреднала инфекция на човешки

имунодефицитен вирус (ХИВ) за намаляване на риска от бактериални инфекции, когато други

лечения са неподходящи.

Zarzio може да се използва също при пациенти, на които им предстои да даряват кръвни стволови

клетки за трансплантация, за да се подпомогне освобождаването на клетките от костния мозък.

Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.

Как се използва Zarzio?

Zarzio се прилага с подкожна инжекция или инфузия във вена. Начинът на приложение, дозата и

продължителността на лечението зависят от причината, телесното тегло на пациента и клиничния

отговор към лечението. Обикновено Zarzio се дава в специализирани центрове за лечение,

въпреки че пациентите, които приемат лекарството чрез подкожно инжектиране, могат да се

инжектират сами, ако са получили подходящо обучение. За повече информация вижте

листовката.

Как действа Zarzio?

Активното вещество в Zarzio, филграстим, е много подобно на човешкия протеин, наречен

гранулоцит-колониостимулиращ фактор (G-CSF). Филграстим се произвежда по метод, известен

като „рекомбинантна ДНК технология“: от бактерии, в които е въведен ген (ДНК), който ги прави

способни да произвеждат филграстим. Замяната действа по същия начин като при естествено

произвеждания G-CSF – като се стимулира костният мозък да произвежда повече бели кръвни

клетки.

Как е проучен Zarzio?

Zarzio е проучен с цел да се покаже, че е равностоен на референтното лекарство Neupogen.

В четири проучвания се разглеждат нивата на неутрофили в кръвта при общо 146 здрави

доброволци, които получават Zarzio или Neupogen. В проучванията се разглеждат ефектите на

еднократно и продължително прилагане на различни дози от лекарствата, приложени както

подкожно, така и под формата на интравенозна инфузия. Основната мярка в проучванията е

броят на неутрофилите през първите 10 дни от лечението.

Какви ползи от Zarzio са установени в проучванията?

Zarzio и Neupogen водят до сходно повишаване на нуетрофилите в кръвта при здравите

доброволци по време на проучванията. Това се счита за достатъчно доказателство, че ползите от

Zarzio са сравними с ползите от референтното лекарство.

Какви са рисковете, свързани със Zarzio?

Най-честата нежелана лекарствена реакция при Zarzio (наблюдавана при повече от 1 на 10

пациенти) е мускулно-скелетна болка (болки в мускулите и костите). Възможни са други

нежелани лекарствени реакции при повече от 1 на 10 пациенти в зависимост от състоянието, за

което се използва Zarzio. За пълния списък на всички нежелани лекарствени реакции и

ограничения вижте листовката.

Zarzio

EMA/434861/2014

Страница 2/3

Защо Zarzio е разрешен за употреба?

CHMP реши, че в съответствие с изискванията на ЕС е доказано, че Zarzio е със сравнимо

качество, безопасност и ефективност като Neupogen. Следователно CHMP счита, че както при

Neupogen ползите превишават установените рискове. Комитетът препоръча на Zarzio да се издаде

разрешение за употреба.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и

ефективна употреба на Zarzio?

Разработен е план за управление на риска, за да се гарантира, че Zarzio се използва възможно

най-безопасно. Въз основа на този план информацията за безопасността е включена в кратката

характеристика на продукта и в листовката за Zarzio, включително подходящи предпазни мерки

за здравните специалисти и пациентите.

Допълнителна информация за Zarzio:

На 6 февруари 2009 г. Европейската комисия издава разрешение за употреба на Zarzio, валидно в

Европейския съюз

Пълният текст на EPAR за Zarzio може да се намери на уебсайта на Агенцията:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. За повече информация относно

лечението със Zarzio прочетете листовката (също част от EPAR) или попитайте Вашия лекар или

фармацевт.

Дата на последно актуализиране на текста 07-2014 г.

Zarzio

EMA/434861/2014

Страница 3/3

Подобни продукти

Сигнали за търсене, свързани с този продукт

Преглед на историята на документите

Споделете тази информация