Topotecan Hospira

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Топотекан Hospira 4 mg/4 ml концентрат за инфузионен разтвор

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

1 ml концентрат за инфузионен разтвор съдържа 1 mg топотекан (topotecan) (под формата на

хидрохлорид).

Всеки флакон с 4 ml концентрат съдържа 4 mg топотекан (topotecan) (под формата на

хидрохлорид).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор (стерилен концентрат)

Бистър жълт до жълто-зелен разтвор

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Монотерапия с топотекан е показана за лечение на:

пациенти с метастатичен карцином на яйчника след неуспех на лечението от първа линия

или последваща терапия,

пациенти с рецидив на дребноклетъчен белодробен карцином (SCLC), при които

повторното приложение на лечението от първа линия не се приема за подходящо (вж.

точка 5.1).

Топотекан в комбинация с цисплатин e показан при пациенти с рецидивирал цервикален

карцином след лъчетерапия и при пациенти стадий IVB на заболяването. При пациенти,

лекувани с цисплатин е необходим продължителен период без прием на лекарства, за да се

назначи терапия с комбинацията (вж. точка 5.1).

4.2

Дозировка и начин на приложение

Употребата на топотекан трябва да бъде ограничена в специализираните отделения за

приложение на цитотоксична химиотерапия. Топотекан трябва да се прилага само под

наблюдението на лекар с опит в химиотерапията (вж. точка 6.6).

Дозировка

При приложение на топотекан в комбинация с цисплатин е необходимо да се вземе предвид

пълната лекарствена информация за цисплатин.

Преди началото на първия курс с топотекан пациентите трябва да имат изходен брой

неутрофили ≥ 1,5 x 10

/l, брой тромбоцити ≥ 100 x 10

/l и ниво на хемоглобина ≥ 9 g/dl (след

кръвопреливане при необходимост).

Карцином на яйчника и дребноклетъчен белодробен карцином

Първоначална доза

Препоръчаната доза топотекан е 1,5 mg/m

телесна повърхност дневно, под формата на

интравенозна инфузия в продължение на 30 минути дневно за пет последователни дни с

интервал от три седмици между началото на всеки курс. Ако лечението се понася добре, то

може да продължи, докато заболяването прогресира (вж. точки 4.8 и 5.1).

Следващи дози

Приложението на топотекан може да продължава, само ако броят на неутрофилите е ≥ 1 x 10

броят на тромбоцитите е ≥ 100 x 10

/l и нивото на хемоглобина е ≥ 9 g/dl (след кръвопреливане

при необходимост).

Стандартна онкологична практика за лечение на неутропения е или топотекан да се назначи с

други лекарствени продукти (напр. G-CSF), или да се намали дозата, за да се поддържа броят на

неутрофилите.

Ако се избере намаляване на дозата при пациенти с тежка неутропения (брой на неутрофилите

< 0,5 x 10

/l) за седем или повече дни, или с тежка неутропения, свързана с повишена

температура или инфекции, или при такива, чието лечение е било отложено поради

неутропения, дозата трябва да се намали с 0,25 mg/m

на ден до 1,25 mg/m

на ден (която

впоследствие да бъде намалена до 1,0 mg/m

на ден при необходимост).

Дозите трябва да бъдат намалени по същия начин, ако броя на тромбоцитите падне под

25 x 10

/l. В клинични проучвания, когато дозата е била намалена до 1,0 mg/m

/ден и е било

необходимо допълнително намаляване на дозата, за да се избегнат нежеланите реакции,

лечението с топотекан е било преустановено.

Цервикален карцином

Първоначална доза

Препоръчваната доза топотекан е 0,75 mg/m

/ден, приложена под формата на интравенозна

инфузия в продължение на 30 минути през 1-ви, 2-ри и 3-ти ден. Цисплатин се прилага под

формата на интравенозна инфузия през 1-вия ден в доза от 50 mg/m

/ден и след прилагане на

дозата топотекан. Тази схема на лечение се повтаря на всеки 21 дни за шест курса или до

прогрес на заболяването.

Следващи дози

Приложението на топотекан може да продължава, само ако броят на неутрофилите е

≥1,5 x 10

/l, броят на тромбоцитите е ≥ 100 x 10

/l и нивото на хемоглобина е ≥ 9 g/dl (след

кръвопреливане при необходимост).

Стандартна онкологична практика за лечение на неутропения е или топотекан да се назначи с

други лекарствени продукти (напр. G-CSF), или да се намали дозата, за да се поддържа броят на

неутрофилите.

Ако се избере намаляване на дозата при пациенти с тежка неутропения (брой на неутрофилите

е < 0,5 x 10

/l) за седем или повече дни или с тежка неутропения, свързана с повишена

температура или инфекция, или при такива, чието лечение е било отложено, поради

неутропения, дозата трябва да се намали с 20 % до 0,60 mg/m

/ден за следващите курсове

(която впоследствие да бъде намалена до 0,45 mg/m

на ден при необходимост).

Дозите трябва да се намалят по същия начин, ако броят на тромбоцитите падне под 25 x 10

Специални популации

Пациенти с бъбречно увреждане

Монотерапия (карцином на яйчника и дребноклетъчен белодробен карцином)

Има недостатъчен опит с приложение на топотекан при пациенти с тежко нарушение на

бъбречната функция (креатининов клирънс <20 ml/min). Не се препоръчва употребата на

топотекан при тази група пациенти (вж. точка 4.4).

Ограничените данни показват, че дозата трябва да се намали при пациенти с умерена степен на

бъбречно увреждане. Препоръчителната доза при монотерапия с топотекан при пациенти с

карцином на яйчника или дребноклетъчен белодробен карцином и с креатининов клирънс

между 20 и 39 ml/min е 0,75 mg/m

на ден за пет последователни дни.

Комбинирана терапия (цервикален карцином):

В клинични проучвания с топотекан в комбинация с цисплатин за лечение на цервикален

карцином е било инициирано лечение само при пациенти със серумен креатинин по-нисък или

равен на 1,5 mg/dl. Ако по време на комбинираната терапия с топотекан/цисплатин серумният

креатинин превиши 1,5 mg/dl, се препоръчва да се вземе предвид пълната лекарствена

информация за намаляване/продължаване на дозата цисплатин. Ако се преустанови приемът на

цисплатин има недостатъчно данни относно продължаване с монотерапия с топотекан при

пациенти с цервикален карцином.

Пациенти с чернодробно увреждане

На малък брой пациенти с чернодробно увреждане (серумен билирубин между 1,5 и 10 mg/dl) е

бил приложен интравенозно топотекан в доза 1,5 mg/m

/ден в период от пет дни на всеки три

седмици. Наблюдавано е намаляване наклирънса на топотекан. Въпреки това, не са налични

достатъчно данни, за да се дадат препоръки за дозировката за тази група пациенти (вж. точка

4.4).

Няма достатъчно опит с приложението на топотекан при пациенти с тежко нарушение на

чернодробната функция (серумен билирубин ≥10mg/dl) поради цироза. Употребата на

топотекан при тази група пациенти не е препоръчителна (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Наличните понастоящем данни са описани в точки 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не

могат да бъдат дадени.

Начин на приложение

Топотекан трябва да се реконституира и разреди допълнително преди употреба (вж. точка 6.6).

4.3

Противопоказания

− Тежка свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества

− Кърмене (вж. точка 4.6)

− Тежка форма на супресия на костномозъчната функция преди започване на първия курс,

което се определя от изходния брой на неутрофилите < 1,5 x 10

/l и/или броя на тромбоцитите

< 100 x 10

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Хематологичната токсичност е свързана с дозата и затова пълната кръвна картина,

включително броят на тромбоцитите, трябва да се изследва редовно (вж. точка 4.2).

Както при други цитотоксични лекарствени продукти, топотекан може да причини тежка

миелосупресия. При пациенти, лекувани с топотекан е съобщавана миелосупресия, водеща до

сепсис и смърт поради сепсис (вж. точка 4.8).

Топотекан-индуцирана неутропения може да бъде причина за неутропеничен колит. В

клинични проучвания с топотекан са съобщавани смъртни случаи, дължащи се на

неутропеничен колит. При пациенти с повишена температура, неутропения и съпътстваща

коремна болка трябва да се има предвид възможността за неутропеничен колит.

Топотекан е свързан със съобщения за интерстициална белодробна болест (ILD), някои от

които са били фатални (вж. точка 4.8). Основните рискови фактори включват анамнеза за ILD,

белодробна фиброза, белодробен рак, торакално излагане на радиация и употреба на

пневмотоксични субстанции и/или колониостимулиращи фактори. Пациентите трябва да бъдат

наблюдавани за белодробни симптоми, насочващи към ILD (напр. кашлица, повишена

температура, диспнея и/или хипоксия) и лечението с топотекан трябва да се прекрати, ако се

потвърди нова диагноза ILD.

Монотерапия с топотекан и топотекан в комбинация с цисплатин обикновено се свързват с

клинично значима тромбоцитопения. Това трябва да се има предвид, когато се предписва

Топотекан Hospira, напр. ако се обмисля терапия при пациенти с повишен риск от туморни

кръвоизливи.

Както може да се очаква, при пациентите в лошо общо състояние (PS>1) се наблюдава по-слаб

отговор и повече случаи с усложнения като повишена температура, инфекции и сепсис (вж.

точка 4.8). Точната оценка на общото състояние по време на лечението е важна, за да е сигурно,

че пациентите не са се влошили до стойност на общото състояние PS 3.

Има недостатъчен опит с приложение на топотекан при пациенти с тежко нарушение на

бъбречната функция (креатининов клирънс < 20 ml/min) или тежко нарушение на

чернодробната функция (серумен билирубин ≥ 10 mg/dl) вследствие на цироза. Не се

препоръчва приложение на топотекан при тези групи пациенти (вж. точка 4.2).

На малък брой пациенти с чернодробно увреждане (серумен билирубин между 1,5 и 10 mg/dl) е

бил прилаган топотекан интравенозно 1,5 mg/m

/ден за пет дни на всеки три седмици.

Наблюдавано е намаляване на клирънса на топотекан. Има обаче недостатъчно налични данни,

за да се направят препоръки за дозиране при тази група пациенти (вж. точка 4.2).

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани in vivo изпитвания за фармакокинетични взаимодействия при хора.

Топотекан не инхибира човешките P450 ензими (вж. точка 5.2). В популационно проучване с

интравенозно приложение едновременното прилагане на гранисетрон, ондансетрон, морфин

или кортикостероиди не оказва значим ефект върху фармакокинетиката на общия топотекан

(активна или неактивна форма).

При комбиниране на топотекан с други химиотерапевтични средства може да се изисква

намаляване на дозата на всеки от лекарствените продукти за подобряване на поносимостта.

Въпреки това, при комбиниране с продукти, съдържащи платина, се наблюдава отчетливо

взаимодействие, зависещо от това дали лекарственият продукт, съдържащ платина е приложен

на 1-вия или 5-ия ден от приема на топотекан. Ако на 1-вия ден от приема на топотекан е

приложен цисплатин или карбоплатин за подобряване на поносимостта, е необходимо дозите

на всяко от лекарствата да бъдат намалени в сравнение с дозите, които могат да се приложат,

ако лекарственият продукт, съдържащ платина е приложен на 5-ия ден от приема на топотекан.

При приложение на топотекан (0,75 mg/m

/ден за 5 последователни дни) и цисплатин

(60 mg/m

/ден през 1-вия ден) при 13 пациенти с карцином на яйчника е установено слабо

повишаване на AUC (12 %, n=9) и C

(23 %, n=11) през 5-тия ден. Смята се, че това

повишение е малко вероятно да бъде от клинично значение.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени

В предклинични проучвания е установено, че топотекан води до ембриофетален леталитет и

малформации (вж. точка 5.3). Както при други цитотоксични лекарствени продукти, топотекан

може да причини увреждане на фетуса и по тази причина жени с детероден потенциал трябва

да бъдат съветвани да избягват забременяване по време на лечение с топотекан.

Както при всяка цитотоксична химиотерапия, пациентите, лекувани с топотекан, трябва да

бъдат съветвани те или партньорът им да използват ефективен метод за контрацепция.

Бременност

Ако топотекан е прилаган по време на бременност или ако пациентката забременее по време на

лечение с топотекан, тя трябва да бъде предупредена за потенциалните рискове за плода.

Кърмене

Топотекан е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3). Въпреки че не е установено

дали топотекан се екскретира в кърмата, кърменето трябва да се прекъсне при започване на

лечението.

Фертилитет

При проучвания за репродуктивна токсичност при плъхове не са наблюдавани ефекти върху

фертилитета при мъжките или женските индивиди (вж. точка 5.3). Все пак, както и други

цитотоксични лекарствени продукти, топотекан е генотоксичен и не може да се изключат

ефекти върху фертилитета, включително мъжкия фертилитет.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Въпреки

това, е необходимо повишено внимание при шофиране и работа с машини, в случай на

персистираща умора и астения.

4.8

Нежелани лекарствени реакции

При проучвания за определяне на дозировката, включващи 523 пациенти с рецидивиращ

карцином на яйчника и 631 пациенти с рецидивиращ дребноклетъчен белодробен карцином, е

установено, че при монотерапия с топотекан лимитираща дозата токсичност е хематологичната.

Токсичността е била предвидима и обратима. Не са наблюдавани признаци на кумулативна

хематологична или нехематологична токсичност.

Профилът на безопасност на топотекан, приложен в комбинация с цисплатин в клинични

проучвания за цервикален карцином е в съответствие с този, наблюдаван при монотерапия с

топотекан. Общата хематологична токсичност е по-ниска при пациенти, лекувани с топотекан в

комбинация с цисплатин в сравнение с монотерапия с топотекан, но е по-висока от тази при

самостоятелното приложение на цисплатин.

Допълнителни нежелани събития са наблюдавани, когато топотекан е прилаган в комбинация с

цисплатин, но тези събития са наблюдавани при монотерапия с цисплатин и не се отнасят за

топотекан. За пълния списък от нежелани събития, свързани с употреба на цисплатин трябва да

се вземе предвид лекарствената информация за цисплатин.

Обобщените данни за безопасност при монотерапия с топотекан са представени по-долу.

Нежеланите реакции са изброени по-долу по системно-органни класове и абсолютна честота

(всички съобщени случаи). Честотите се определят като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100

до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки

(< 1/10 000), и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват

в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Инфекции и инфестации

Много чести

инфекция

Чести

сепсис

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много чести

фебрилна неутропения, неутропения (вж.

„Стомашно-чревни нарушения“), тромбоцитопения,

анемия, левкопения

Чести

панцитопения

С неизвестна честота

тежко кървене (свързано с тромбоцитопения)

Нарушения на имунната система

Чести

реакции на свръхчувствителност, включително

обрив

Редки

анафилактична реакция, ангиоедем, уртикария

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести

анорексия (която може да бъде тежка)

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Редки

интерстициална белодробна болест (някои случаи

са били с фатален изход)

Стомашно-чревни нарушения

Много чести

гадене, повръщане и диария (всички могат да бъдат

тежки), запек, коремна болка

и мукозит

С неизвестна честота

стомашно-чревна перфорация

Хепато-билиарни нарушения

Чести

хипербилирубинемия

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много чести

алопеция

Чести

сърбеж

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести

пирексия, астения, умора

Чести

неразположение

Много редки

екстравазация

С неизвестна честота

възпаление на лигавицата

Случаи с фатален изход, дължащи се на сеспсис, са били съобщавани при

пациенти, лекувани с топотекан (вж. точка 4.4)

Като усложнение на топотекан-индуцирана неутропения се съобщава

неутропеничен колит, включително фатален неутропеничен колит (вж. точка 4.4).

Реакциите са били леки и в общия случай не са изисквали специално лечение.

Посочените по-горе нежелани събития е по-вероятно да настъпят в по-висока честота при

пациентите в лошо общо състояние (вж. точка 4.4).

Посочените по-долу честоти, свързани с хематологични и нехематологични нежелани събития,

представляват съобщенията за нежеланите събития, приемани като свързани/вероятно свързани

с лечението с топотекан.

Хематологични

Неутропения:

Тежка неутропения (брой неутрофили <0,5 x 10

/l) по време на първия курс се наблюдава при

55 % от пациентите при продължителност ≥ седем дни при 20 % и общо при 77 % от

пациентите (39 % от курсовете). Във връзка с тежката неутропения са наблюдавани повишена

температура или инфекция при 16 % от пациентите по време на първия курс на лечение и общо

при 23 % от пациентите (6 % от курсовете). Медианата на времето за развитие на тежка

неутропения е била девет дни със средна продължителност седем дни. Тежката неутропения е

продължила повече от седем дни при общо 11 % от курсовете. От всички пациенти, участвали в

клинични проучвания (включително тези с тежка неутропения и тези, които не са развили

тежка неутропения), при 11 % (4 % от курсовете) е наблюдавана повишена температура и при

26 % (9 % от курсовете) е наблюдавана инфекция. В допълнение на това, 5 % от всички

лекувани пациенти (1 % от курсовете) са развили сепсис (вж. точка 4.4).

Тромбоцитопения:

Тежка тромбоцитопения (тромбоцити < от 25 x 10

/l) е наблюдавана при 25 % от пациентите

(8 % от курсовете); умерена тромбоцитопения (тромбоцити между 25,0 и 50,0 x 10

/l) е

наблюдавана при 25 % от пациентите (15 % от курсовете).Медианата на времето за развитие на

тежка тромбоцитопения е била на 15-ия ден, а средната продължителност е била пет дни. При

4 % от курсовете са правени трансфузии на тромбоцити. Съобщенията за значителни

последствия, свързани с тромбоцитопения, включително фатални случаи поради туморни

кръвоизливи, са били редки.

Анемия:

Средна до тежка анемия (Hb ≤8,0 g/dl) при 37 % от пациентите (14 % от курсовете). При 52 %

от пациентите (21 % от курсовете) са направени трансфузии на еритроцитна маса.

Нехематологични

Често съобщавани нехематологични нежелани ефекти са тези от страна на стомашно-чревния

тракт като гадене (52 %), повръщане (32 %) и диария (18 %), констипация (9 %) и мукозит

(14 %). Честотите на тежки (степен 3 или 4) гадене, повръщане, диария и мукозит са били

съответно 4, 3, 2 и 1 %.

При 4 % от пациентите е съобщавана слаба коремна болка.

Умора е наблюдавана при приблизително 25 %, а астения при 16 % от пациентите, лекувани с

топотекан. Тежки (степен 3 или 4) умора и астения възникват с честота 3 %.

Цялостна или ясно изразена алопеция е наблюдавана при 30 % от пациентите, а частична

алопеция – при 15 % от пациентите.

Други тежки събития, регистрирани като свързани или вероятно свързани с лечението с

топотекан, са били анорексия (12 %), неразположение (3 %) и хипербилирубинемия (1 %).

Рядко са съобщавани реакции на свръхчувствителност, включително обрив, уртикария,

ангиоедем и анафилактични реакции. В клинични проучвания, обрив е съобщаван при 4 % от

пациентите, а сърбеж при 1,5 % от пациентите.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

4.9

Предозиране

Съобщавани са случаи на предозиране при пациенти на лечение с интравенозен топотекан (до

10 пъти над препоръчителната доза) и при пациенти на лечение с топотекан капсули (до 5 пъти

над препоръчителната доза). Признаците и симптомите, наблюдавани след предозиране, са в

съответствие с известните нежелани събития, свързани с топотекан (вж. точка 4.8). Основните

усложнения при предозиране са супресия на костния мозък и мукозит. В допълнение са

съобщавани повишени чернодробни ензими при предозиране с интравенозен топотекан.

Няма известен антидот при предозиране на топотекан. По-нататъшното лечение трябва да е

според клиничните показания или според препоръките на Националния токсикологичен

център, ако такъв е наличен.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, други антинеопластични средства,

ATC код: L01XX17.

Механизъм на действие

Антитуморната активност на топотекан включва инхибиране на топоизомераза-I, ензим който

участва непосредствено в репликацията на ДНК, като освобождава торзионното напрежение

пред движещата се репликационна вилица. Топотекан инхибира топоизомераза-I чрез

стабилизиране на ковалентния комплекс на ензима с разцепената на две вериги ДНК, който е

междинен етап на каталитичния механизъм. На клетъчно ниво последствието от инхибирането

на топоизомераза-I от топотекана е индукцията на протеин-свързани ДНК едноверижни

разкъсвания.

Клинична ефикасност и безопасност

Рецидивирал карцином на яйчника

В сравнително проучване с топотекан и паклитаксел при пациенти с предшестващо лечение на

овариален карцином с химиотерапия на основата на платина (съответно n = 112 и 114),

честотата на повлияване (95 % CI) е 20,5 % (13 %, 28 %) спрямо 14 % (8 %, 20 %), а средното

време до прогресия е 19 седмици спрямо 15 седмици (съотношение на риска 0,7 [0,6; 1,0])

съответно за топотекан и паклитаксел. Средната обща преживяемост е 62 седмици при

топотекан спрямо 53 седмици за паклитаксел (съотношение на риска 0,9 [0,6; 1,3]).

Честотата на повлияване за цялата програма за овариален карцином (n = 392, като всички са с

предшестващо лечение с цисплатин или цисплатин и паклитаксел) е 16 %. Средното време за

постигане на отговор в клиничните проучвания е 7,6-11,6 седмици. При неповлияващи се

пациенти или при пациенти с рецидив на заболяването три месеца след терапията с цисплатин

(n = 186), честотата на повлияване е 10 %.

Тези данни трябва да се оценяват в контекста на общия профил на безопасност на лекарството,

особено по отношение на значимата хематологична токсичност (вж. точка 4.8).

Извършен е допълнителен ретроспективен анализ на данните от 523 пациенти с рецидивирал

карцином на яйчника. Наблюдават се общо 87 пълни и частични случая на повлияване, като 13

от тях са през цикъл 5 и 6, а 3 след това. От пациентите, преминали повече от шест цикъла на

лечение, 91 % приключват изпитването съгласно плана или са лекувани докато заболяването

прогресира, а само 3 % прекратяват лечението поради нежеланите реакции.

Рецидивирал дребноклетъчен белодробен карцином

Проучване във фаза III (Проучване 478) сравнява топотекан, приет перорално, плюс най-

добрата поддържаща терапия (BSC) (n=71) с BSC самостоятелно (n=70) при пациенти с

рецидив след лечение от първа линия (среден период до прогресия (TTP) при лечението от

първа линия: 84 дни за перорално приет топотекан плюс BSC, 90 дни за BSC самостоятелно) и

при които повторно лечение с интравенозна химиотерапия не се счита за подходящо. В групата

на топотекан, приложен перорално, плюс BSC е имало статистически значимо подобрение в

общата преживяемост в сравнение с групата само на BSC (Log-rank p=0,0104). Некоригираният

коефициент на риск в групата на топотекан, приложен перорално плюс BSC в сравнение с

групата само на BSC е бил 0,64 (95 % CI: 0,45, 0,90). Средната преживяемост при пациентите,

лекувани с топотекан плюс BSC е била 25,9 седмици (95 % C.I. 18,3, 31,6), в сравнение с

13,9 седмици (95 % C.I. 11,1, 18,6) при пациентите, приемащи само BSC (p=0,0104).

Съобщенията на самите пациенти за симптомите при използване на открит метод за оценяване

показват последователна тенденция на облекчаване на симптомите при топотекан, приложен

перорално плюс BSC.

Проведени са едно проучване фаза II (Проучване 065) и едно проучване фаза III (Проучване

396) за оценка на ефикасността на топотекан, приложен перорално, спрямо топотекан,

приложен интравенозно, при пациенти, които са имали рецидив ≥90 дни след завършването на

една предхождаща схема на химиотерапия (вж. таблица 1). Топотекан, приложен перорално и

топотекан, приложен интравенозно, са били свързани със сходно облекчаване на симптомите

при пациенти с рецидивирал чувствителен дребноклетъчен белодробен карцином при

съобщения на самите пациенти по откритата скала за оценка на симптомите във всяко от тези

две проучвания.

Таблица 1. Обобщение на преживяемостта, степента на повлияване и времето до

прогресия при пациенти с дребноклетъчен белодробен карцином, лекувани с топотекан,

приложен перорално, или с топотекан, приложен интравенозно

Проучване 065

Проучване 396

Топотекан -

перорално

Топотекан -

интравенозно

Топотекан -

перорално

Топотекан -

интравенозно

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Медиана на

преживяемост (седмици)

(95% CI)

32,3

(26,3; 40,9)

25,1

(21,1; 33,0)

33,0

(29,1; 42,4)

35,0

(31,0; 37,1)

Коефициент на риск

(95% CI)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

Степен на повлияване

(%)

(95% CI)

23,1

(11,6; 34,5)

14,8

(5,3; 24,3)

18,3

(12,2; 24,4)

21,9

(15,3; 28,5)

Разлика в степента на

повлияване

(95% CI)

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

Медиана на времето до

прогресия (седмици)

(95% CI)

14,9

(8,3; 21,3)

13,1

(11,6; 18,3)

11,9

(9,7; 14,1)

14,6

(13,3; 18,9)

Коефициент на риск

(95% CI)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = общ брой лекувани пациенти.

CI = Доверителен интервал.

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Топотекан Hospira 4 mg/4 ml концентрат за инфузионен разтвор

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

1 ml концентрат за инфузионен разтвор съдържа 1 mg топотекан (topotecan) (под формата на

хидрохлорид).

Всеки флакон с 4 ml концентрат съдържа 4 mg топотекан (topotecan) (под формата на

хидрохлорид).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор (стерилен концентрат)

Бистър жълт до жълто-зелен разтвор

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Монотерапия с топотекан е показана за лечение на:

пациенти с метастатичен карцином на яйчника след неуспех на лечението от първа линия

или последваща терапия,

пациенти с рецидив на дребноклетъчен белодробен карцином (SCLC), при които

повторното приложение на лечението от първа линия не се приема за подходящо (вж.

точка 5.1).

Топотекан в комбинация с цисплатин e показан при пациенти с рецидивирал цервикален

карцином след лъчетерапия и при пациенти стадий IVB на заболяването. При пациенти,

лекувани с цисплатин е необходим продължителен период без прием на лекарства, за да се

назначи терапия с комбинацията (вж. точка 5.1).

4.2

Дозировка и начин на приложение

Употребата на топотекан трябва да бъде ограничена в специализираните отделения за

приложение на цитотоксична химиотерапия. Топотекан трябва да се прилага само под

наблюдението на лекар с опит в химиотерапията (вж. точка 6.6).

Дозировка

При приложение на топотекан в комбинация с цисплатин е необходимо да се вземе предвид

пълната лекарствена информация за цисплатин.

Преди началото на първия курс с топотекан пациентите трябва да имат изходен брой

неутрофили ≥ 1,5 x 10

/l, брой тромбоцити ≥ 100 x 10

/l и ниво на хемоглобина ≥ 9 g/dl (след

кръвопреливане при необходимост).

Карцином на яйчника и дребноклетъчен белодробен карцином

Първоначална доза

Препоръчаната доза топотекан е 1,5 mg/m

телесна повърхност дневно, под формата на

интравенозна инфузия в продължение на 30 минути дневно за пет последователни дни с

интервал от три седмици между началото на всеки курс. Ако лечението се понася добре, то

може да продължи, докато заболяването прогресира (вж. точки 4.8 и 5.1).

Следващи дози

Приложението на топотекан може да продължава, само ако броят на неутрофилите е ≥ 1 x 10

броят на тромбоцитите е ≥ 100 x 10

/l и нивото на хемоглобина е ≥ 9 g/dl (след кръвопреливане

при необходимост).

Стандартна онкологична практика за лечение на неутропения е или топотекан да се назначи с

други лекарствени продукти (напр. G-CSF), или да се намали дозата, за да се поддържа броят на

неутрофилите.

Ако се избере намаляване на дозата при пациенти с тежка неутропения (брой на неутрофилите

< 0,5 x 10

/l) за седем или повече дни, или с тежка неутропения, свързана с повишена

температура или инфекции, или при такива, чието лечение е било отложено поради

неутропения, дозата трябва да се намали с 0,25 mg/m

на ден до 1,25 mg/m

на ден (която

впоследствие да бъде намалена до 1,0 mg/m

на ден при необходимост).

Дозите трябва да бъдат намалени по същия начин, ако броя на тромбоцитите падне под

25 x 10

/l. В клинични проучвания, когато дозата е била намалена до 1,0 mg/m

/ден и е било

необходимо допълнително намаляване на дозата, за да се избегнат нежеланите реакции,

лечението с топотекан е било преустановено.

Цервикален карцином

Първоначална доза

Препоръчваната доза топотекан е 0,75 mg/m

/ден, приложена под формата на интравенозна

инфузия в продължение на 30 минути през 1-ви, 2-ри и 3-ти ден. Цисплатин се прилага под

формата на интравенозна инфузия през 1-вия ден в доза от 50 mg/m

/ден и след прилагане на

дозата топотекан. Тази схема на лечение се повтаря на всеки 21 дни за шест курса или до

прогрес на заболяването.

Следващи дози

Приложението на топотекан може да продължава, само ако броят на неутрофилите е

≥1,5 x 10

/l, броят на тромбоцитите е ≥ 100 x 10

/l и нивото на хемоглобина е ≥ 9 g/dl (след

кръвопреливане при необходимост).

Стандартна онкологична практика за лечение на неутропения е или топотекан да се назначи с

други лекарствени продукти (напр. G-CSF), или да се намали дозата, за да се поддържа броят на

неутрофилите.

Ако се избере намаляване на дозата при пациенти с тежка неутропения (брой на неутрофилите

е < 0,5 x 10

/l) за седем или повече дни или с тежка неутропения, свързана с повишена

температура или инфекция, или при такива, чието лечение е било отложено, поради

неутропения, дозата трябва да се намали с 20 % до 0,60 mg/m

/ден за следващите курсове

(която впоследствие да бъде намалена до 0,45 mg/m

на ден при необходимост).

Дозите трябва да се намалят по същия начин, ако броят на тромбоцитите падне под 25 x 10

Специални популации

Пациенти с бъбречно увреждане

Монотерапия (карцином на яйчника и дребноклетъчен белодробен карцином)

Има недостатъчен опит с приложение на топотекан при пациенти с тежко нарушение на

бъбречната функция (креатининов клирънс <20 ml/min). Не се препоръчва употребата на

топотекан при тази група пациенти (вж. точка 4.4).

Ограничените данни показват, че дозата трябва да се намали при пациенти с умерена степен на

бъбречно увреждане. Препоръчителната доза при монотерапия с топотекан при пациенти с

карцином на яйчника или дребноклетъчен белодробен карцином и с креатининов клирънс

между 20 и 39 ml/min е 0,75 mg/m

на ден за пет последователни дни.

Комбинирана терапия (цервикален карцином):

В клинични проучвания с топотекан в комбинация с цисплатин за лечение на цервикален

карцином е било инициирано лечение само при пациенти със серумен креатинин по-нисък или

равен на 1,5 mg/dl. Ако по време на комбинираната терапия с топотекан/цисплатин серумният

креатинин превиши 1,5 mg/dl, се препоръчва да се вземе предвид пълната лекарствена

информация за намаляване/продължаване на дозата цисплатин. Ако се преустанови приемът на

цисплатин има недостатъчно данни относно продължаване с монотерапия с топотекан при

пациенти с цервикален карцином.

Пациенти с чернодробно увреждане

На малък брой пациенти с чернодробно увреждане (серумен билирубин между 1,5 и 10 mg/dl) е

бил приложен интравенозно топотекан в доза 1,5 mg/m

/ден в период от пет дни на всеки три

седмици. Наблюдавано е намаляване наклирънса на топотекан. Въпреки това, не са налични

достатъчно данни, за да се дадат препоръки за дозировката за тази група пациенти (вж. точка

4.4).

Няма достатъчно опит с приложението на топотекан при пациенти с тежко нарушение на

чернодробната функция (серумен билирубин ≥10mg/dl) поради цироза. Употребата на

топотекан при тази група пациенти не е препоръчителна (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Наличните понастоящем данни са описани в точки 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не

могат да бъдат дадени.

Начин на приложение

Топотекан трябва да се реконституира и разреди допълнително преди употреба (вж. точка 6.6).

4.3

Противопоказания

− Тежка свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества

− Кърмене (вж. точка 4.6)

− Тежка форма на супресия на костномозъчната функция преди започване на първия курс,

което се определя от изходния брой на неутрофилите < 1,5 x 10

/l и/или броя на тромбоцитите

< 100 x 10

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Хематологичната токсичност е свързана с дозата и затова пълната кръвна картина,

включително броят на тромбоцитите, трябва да се изследва редовно (вж. точка 4.2).

Както при други цитотоксични лекарствени продукти, топотекан може да причини тежка

миелосупресия. При пациенти, лекувани с топотекан е съобщавана миелосупресия, водеща до

сепсис и смърт поради сепсис (вж. точка 4.8).

Топотекан-индуцирана неутропения може да бъде причина за неутропеничен колит. В

клинични проучвания с топотекан са съобщавани смъртни случаи, дължащи се на

неутропеничен колит. При пациенти с повишена температура, неутропения и съпътстваща

коремна болка трябва да се има предвид възможността за неутропеничен колит.

Топотекан е свързан със съобщения за интерстициална белодробна болест (ILD), някои от

които са били фатални (вж. точка 4.8). Основните рискови фактори включват анамнеза за ILD,

белодробна фиброза, белодробен рак, торакално излагане на радиация и употреба на

пневмотоксични субстанции и/или колониостимулиращи фактори. Пациентите трябва да бъдат

наблюдавани за белодробни симптоми, насочващи към ILD (напр. кашлица, повишена

температура, диспнея и/или хипоксия) и лечението с топотекан трябва да се прекрати, ако се

потвърди нова диагноза ILD.

Монотерапия с топотекан и топотекан в комбинация с цисплатин обикновено се свързват с

клинично значима тромбоцитопения. Това трябва да се има предвид, когато се предписва

Топотекан Hospira, напр. ако се обмисля терапия при пациенти с повишен риск от туморни

кръвоизливи.

Както може да се очаква, при пациентите в лошо общо състояние (PS>1) се наблюдава по-слаб

отговор и повече случаи с усложнения като повишена температура, инфекции и сепсис (вж.

точка 4.8). Точната оценка на общото състояние по време на лечението е важна, за да е сигурно,

че пациентите не са се влошили до стойност на общото състояние PS 3.

Има недостатъчен опит с приложение на топотекан при пациенти с тежко нарушение на

бъбречната функция (креатининов клирънс < 20 ml/min) или тежко нарушение на

чернодробната функция (серумен билирубин ≥ 10 mg/dl) вследствие на цироза. Не се

препоръчва приложение на топотекан при тези групи пациенти (вж. точка 4.2).

На малък брой пациенти с чернодробно увреждане (серумен билирубин между 1,5 и 10 mg/dl) е

бил прилаган топотекан интравенозно 1,5 mg/m

/ден за пет дни на всеки три седмици.

Наблюдавано е намаляване на клирънса на топотекан. Има обаче недостатъчно налични данни,

за да се направят препоръки за дозиране при тази група пациенти (вж. точка 4.2).

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани in vivo изпитвания за фармакокинетични взаимодействия при хора.

Топотекан не инхибира човешките P450 ензими (вж. точка 5.2). В популационно проучване с

интравенозно приложение едновременното прилагане на гранисетрон, ондансетрон, морфин

или кортикостероиди не оказва значим ефект върху фармакокинетиката на общия топотекан

(активна или неактивна форма).

При комбиниране на топотекан с други химиотерапевтични средства може да се изисква

намаляване на дозата на всеки от лекарствените продукти за подобряване на поносимостта.

Въпреки това, при комбиниране с продукти, съдържащи платина, се наблюдава отчетливо

взаимодействие, зависещо от това дали лекарственият продукт, съдържащ платина е приложен

на 1-вия или 5-ия ден от приема на топотекан. Ако на 1-вия ден от приема на топотекан е

приложен цисплатин или карбоплатин за подобряване на поносимостта, е необходимо дозите

на всяко от лекарствата да бъдат намалени в сравнение с дозите, които могат да се приложат,

ако лекарственият продукт, съдържащ платина е приложен на 5-ия ден от приема на топотекан.

При приложение на топотекан (0,75 mg/m

/ден за 5 последователни дни) и цисплатин

(60 mg/m

/ден през 1-вия ден) при 13 пациенти с карцином на яйчника е установено слабо

повишаване на AUC (12 %, n=9) и C

(23 %, n=11) през 5-тия ден. Смята се, че това

повишение е малко вероятно да бъде от клинично значение.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени

В предклинични проучвания е установено, че топотекан води до ембриофетален леталитет и

малформации (вж. точка 5.3). Както при други цитотоксични лекарствени продукти, топотекан

може да причини увреждане на фетуса и по тази причина жени с детероден потенциал трябва

да бъдат съветвани да избягват забременяване по време на лечение с топотекан.

Както при всяка цитотоксична химиотерапия, пациентите, лекувани с топотекан, трябва да

бъдат съветвани те или партньорът им да използват ефективен метод за контрацепция.

Бременност

Ако топотекан е прилаган по време на бременност или ако пациентката забременее по време на

лечение с топотекан, тя трябва да бъде предупредена за потенциалните рискове за плода.

Кърмене

Топотекан е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3). Въпреки че не е установено

дали топотекан се екскретира в кърмата, кърменето трябва да се прекъсне при започване на

лечението.

Фертилитет

При проучвания за репродуктивна токсичност при плъхове не са наблюдавани ефекти върху

фертилитета при мъжките или женските индивиди (вж. точка 5.3). Все пак, както и други

цитотоксични лекарствени продукти, топотекан е генотоксичен и не може да се изключат

ефекти върху фертилитета, включително мъжкия фертилитет.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Въпреки

това, е необходимо повишено внимание при шофиране и работа с машини, в случай на

персистираща умора и астения.

4.8

Нежелани лекарствени реакции

При проучвания за определяне на дозировката, включващи 523 пациенти с рецидивиращ

карцином на яйчника и 631 пациенти с рецидивиращ дребноклетъчен белодробен карцином, е

установено, че при монотерапия с топотекан лимитираща дозата токсичност е хематологичната.

Токсичността е била предвидима и обратима. Не са наблюдавани признаци на кумулативна

хематологична или нехематологична токсичност.

Профилът на безопасност на топотекан, приложен в комбинация с цисплатин в клинични

проучвания за цервикален карцином е в съответствие с този, наблюдаван при монотерапия с

топотекан. Общата хематологична токсичност е по-ниска при пациенти, лекувани с топотекан в

комбинация с цисплатин в сравнение с монотерапия с топотекан, но е по-висока от тази при

самостоятелното приложение на цисплатин.

Допълнителни нежелани събития са наблюдавани, когато топотекан е прилаган в комбинация с

цисплатин, но тези събития са наблюдавани при монотерапия с цисплатин и не се отнасят за

топотекан. За пълния списък от нежелани събития, свързани с употреба на цисплатин трябва да

се вземе предвид лекарствената информация за цисплатин.

Обобщените данни за безопасност при монотерапия с топотекан са представени по-долу.

Нежеланите реакции са изброени по-долу по системно-органни класове и абсолютна честота

(всички съобщени случаи). Честотите се определят като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100

до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки

(< 1/10 000), и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват

в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Инфекции и инфестации

Много чести

инфекция

Чести

сепсис

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много чести

фебрилна неутропения, неутропения (вж.

„Стомашно-чревни нарушения“), тромбоцитопения,

анемия, левкопения

Чести

панцитопения

С неизвестна честота

тежко кървене (свързано с тромбоцитопения)

Нарушения на имунната система

Чести

реакции на свръхчувствителност, включително

обрив

Редки

анафилактична реакция, ангиоедем, уртикария

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести

анорексия (която може да бъде тежка)

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Редки

интерстициална белодробна болест (някои случаи

са били с фатален изход)

Стомашно-чревни нарушения

Много чести

гадене, повръщане и диария (всички могат да бъдат

тежки), запек, коремна болка

и мукозит

С неизвестна честота

стомашно-чревна перфорация

Хепато-билиарни нарушения

Чести

хипербилирубинемия

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много чести

алопеция

Чести

сърбеж

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести

пирексия, астения, умора

Чести

неразположение

Много редки

екстравазация

С неизвестна честота

възпаление на лигавицата

Случаи с фатален изход, дължащи се на сеспсис, са били съобщавани при

пациенти, лекувани с топотекан (вж. точка 4.4)

Като усложнение на топотекан-индуцирана неутропения се съобщава

неутропеничен колит, включително фатален неутропеничен колит (вж. точка 4.4).

Реакциите са били леки и в общия случай не са изисквали специално лечение.

Посочените по-горе нежелани събития е по-вероятно да настъпят в по-висока честота при

пациентите в лошо общо състояние (вж. точка 4.4).

Посочените по-долу честоти, свързани с хематологични и нехематологични нежелани събития,

представляват съобщенията за нежеланите събития, приемани като свързани/вероятно свързани

с лечението с топотекан.

Хематологични

Неутропения:

Тежка неутропения (брой неутрофили <0,5 x 10

/l) по време на първия курс се наблюдава при

55 % от пациентите при продължителност ≥ седем дни при 20 % и общо при 77 % от

пациентите (39 % от курсовете). Във връзка с тежката неутропения са наблюдавани повишена

температура или инфекция при 16 % от пациентите по време на първия курс на лечение и общо

при 23 % от пациентите (6 % от курсовете). Медианата на времето за развитие на тежка

неутропения е била девет дни със средна продължителност седем дни. Тежката неутропения е

продължила повече от седем дни при общо 11 % от курсовете. От всички пациенти, участвали в

клинични проучвания (включително тези с тежка неутропения и тези, които не са развили

тежка неутропения), при 11 % (4 % от курсовете) е наблюдавана повишена температура и при

26 % (9 % от курсовете) е наблюдавана инфекция. В допълнение на това, 5 % от всички

лекувани пациенти (1 % от курсовете) са развили сепсис (вж. точка 4.4).

Тромбоцитопения:

Тежка тромбоцитопения (тромбоцити < от 25 x 10

/l) е наблюдавана при 25 % от пациентите

(8 % от курсовете); умерена тромбоцитопения (тромбоцити между 25,0 и 50,0 x 10

/l) е

наблюдавана при 25 % от пациентите (15 % от курсовете).Медианата на времето за развитие на

тежка тромбоцитопения е била на 15-ия ден, а средната продължителност е била пет дни. При

4 % от курсовете са правени трансфузии на тромбоцити. Съобщенията за значителни

последствия, свързани с тромбоцитопения, включително фатални случаи поради туморни

кръвоизливи, са били редки.

Анемия:

Средна до тежка анемия (Hb ≤8,0 g/dl) при 37 % от пациентите (14 % от курсовете). При 52 %

от пациентите (21 % от курсовете) са направени трансфузии на еритроцитна маса.

Нехематологични

Често съобщавани нехематологични нежелани ефекти са тези от страна на стомашно-чревния

тракт като гадене (52 %), повръщане (32 %) и диария (18 %), констипация (9 %) и мукозит

(14 %). Честотите на тежки (степен 3 или 4) гадене, повръщане, диария и мукозит са били

съответно 4, 3, 2 и 1 %.

При 4 % от пациентите е съобщавана слаба коремна болка.

Умора е наблюдавана при приблизително 25 %, а астения при 16 % от пациентите, лекувани с

топотекан. Тежки (степен 3 или 4) умора и астения възникват с честота 3 %.

Цялостна или ясно изразена алопеция е наблюдавана при 30 % от пациентите, а частична

алопеция – при 15 % от пациентите.

Други тежки събития, регистрирани като свързани или вероятно свързани с лечението с

топотекан, са били анорексия (12 %), неразположение (3 %) и хипербилирубинемия (1 %).

Рядко са съобщавани реакции на свръхчувствителност, включително обрив, уртикария,

ангиоедем и анафилактични реакции. В клинични проучвания, обрив е съобщаван при 4 % от

пациентите, а сърбеж при 1,5 % от пациентите.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

4.9

Предозиране

Съобщавани са случаи на предозиране при пациенти на лечение с интравенозен топотекан (до

10 пъти над препоръчителната доза) и при пациенти на лечение с топотекан капсули (до 5 пъти

над препоръчителната доза). Признаците и симптомите, наблюдавани след предозиране, са в

съответствие с известните нежелани събития, свързани с топотекан (вж. точка 4.8). Основните

усложнения при предозиране са супресия на костния мозък и мукозит. В допълнение са

съобщавани повишени чернодробни ензими при предозиране с интравенозен топотекан.

Няма известен антидот при предозиране на топотекан. По-нататъшното лечение трябва да е

според клиничните показания или според препоръките на Националния токсикологичен

център, ако такъв е наличен.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, други антинеопластични средства,

ATC код: L01XX17.

Механизъм на действие

Антитуморната активност на топотекан включва инхибиране на топоизомераза-I, ензим който

участва непосредствено в репликацията на ДНК, като освобождава торзионното напрежение

пред движещата се репликационна вилица. Топотекан инхибира топоизомераза-I чрез

стабилизиране на ковалентния комплекс на ензима с разцепената на две вериги ДНК, който е

междинен етап на каталитичния механизъм. На клетъчно ниво последствието от инхибирането

на топоизомераза-I от топотекана е индукцията на протеин-свързани ДНК едноверижни

разкъсвания.

Клинична ефикасност и безопасност

Рецидивирал карцином на яйчника

В сравнително проучване с топотекан и паклитаксел при пациенти с предшестващо лечение на

овариален карцином с химиотерапия на основата на платина (съответно n = 112 и 114),

честотата на повлияване (95 % CI) е 20,5 % (13 %, 28 %) спрямо 14 % (8 %, 20 %), а средното

време до прогресия е 19 седмици спрямо 15 седмици (съотношение на риска 0,7 [0,6; 1,0])

съответно за топотекан и паклитаксел. Средната обща преживяемост е 62 седмици при

топотекан спрямо 53 седмици за паклитаксел (съотношение на риска 0,9 [0,6; 1,3]).

Честотата на повлияване за цялата програма за овариален карцином (n = 392, като всички са с

предшестващо лечение с цисплатин или цисплатин и паклитаксел) е 16 %. Средното време за

постигане на отговор в клиничните проучвания е 7,6-11,6 седмици. При неповлияващи се

пациенти или при пациенти с рецидив на заболяването три месеца след терапията с цисплатин

(n = 186), честотата на повлияване е 10 %.

Тези данни трябва да се оценяват в контекста на общия профил на безопасност на лекарството,

особено по отношение на значимата хематологична токсичност (вж. точка 4.8).

Извършен е допълнителен ретроспективен анализ на данните от 523 пациенти с рецидивирал

карцином на яйчника. Наблюдават се общо 87 пълни и частични случая на повлияване, като 13

от тях са през цикъл 5 и 6, а 3 след това. От пациентите, преминали повече от шест цикъла на

лечение, 91 % приключват изпитването съгласно плана или са лекувани докато заболяването

прогресира, а само 3 % прекратяват лечението поради нежеланите реакции.

Рецидивирал дребноклетъчен белодробен карцином

Проучване във фаза III (Проучване 478) сравнява топотекан, приет перорално, плюс най-

добрата поддържаща терапия (BSC) (n=71) с BSC самостоятелно (n=70) при пациенти с

рецидив след лечение от първа линия (среден период до прогресия (TTP) при лечението от

първа линия: 84 дни за перорално приет топотекан плюс BSC, 90 дни за BSC самостоятелно) и

при които повторно лечение с интравенозна химиотерапия не се счита за подходящо. В групата

на топотекан, приложен перорално, плюс BSC е имало статистически значимо подобрение в

общата преживяемост в сравнение с групата само на BSC (Log-rank p=0,0104). Некоригираният

коефициент на риск в групата на топотекан, приложен перорално плюс BSC в сравнение с

групата само на BSC е бил 0,64 (95 % CI: 0,45, 0,90). Средната преживяемост при пациентите,

лекувани с топотекан плюс BSC е била 25,9 седмици (95 % C.I. 18,3, 31,6), в сравнение с

13,9 седмици (95 % C.I. 11,1, 18,6) при пациентите, приемащи само BSC (p=0,0104).

Съобщенията на самите пациенти за симптомите при използване на открит метод за оценяване

показват последователна тенденция на облекчаване на симптомите при топотекан, приложен

перорално плюс BSC.

Проведени са едно проучване фаза II (Проучване 065) и едно проучване фаза III (Проучване

396) за оценка на ефикасността на топотекан, приложен перорално, спрямо топотекан,

приложен интравенозно, при пациенти, които са имали рецидив ≥90 дни след завършването на

една предхождаща схема на химиотерапия (вж. таблица 1). Топотекан, приложен перорално и

топотекан, приложен интравенозно, са били свързани със сходно облекчаване на симптомите

при пациенти с рецидивирал чувствителен дребноклетъчен белодробен карцином при

съобщения на самите пациенти по откритата скала за оценка на симптомите във всяко от тези

две проучвания.

Таблица 1. Обобщение на преживяемостта, степента на повлияване и времето до

прогресия при пациенти с дребноклетъчен белодробен карцином, лекувани с топотекан,

приложен перорално, или с топотекан, приложен интравенозно

Проучване 065

Проучване 396

Топотекан -

перорално

Топотекан -

интравенозно

Топотекан -

перорално

Топотекан -

интравенозно

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Медиана на

преживяемост (седмици)

(95% CI)

32,3

(26,3; 40,9)

25,1

(21,1; 33,0)

33,0

(29,1; 42,4)

35,0

(31,0; 37,1)

Коефициент на риск

(95% CI)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

Степен на повлияване

(%)

(95% CI)

23,1

(11,6; 34,5)

14,8

(5,3; 24,3)

18,3

(12,2; 24,4)

21,9

(15,3; 28,5)

Разлика в степента на

повлияване

(95% CI)

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

Медиана на времето до

прогресия (седмици)

(95% CI)

14,9

(8,3; 21,3)

13,1

(11,6; 18,3)

11,9

(9,7; 14,1)

14,6

(13,3; 18,9)

Коефициент на риск

(95% CI)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = общ брой лекувани пациенти.

CI = Доверителен интервал.