Temozolomide Hexal

Европейски съюз - български - EMA (European Medicines Agency)

Купи го сега

Листовка PIL
Данни за продукта SPC
Доклад обществена оценка PAR
Активна съставка:
темозоломид
Предлага се от:
Hexal AG
АТС код:
L01AX03
INN (Международно Name):
temozolomide
Терапевтична група:
Анти-туморни агенти,
Терапевтична област:
Глиома, Глиобластома
Терапевтични показания:
За лечение на възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом едновременно с лъчетерапия (RT) и впоследствие като монотерапия. За лечение на деца на възраст от три години, юноши и възрастни пациенти с малигнен глиомой, като мултиформен глиобластома или анапластическая астроцитома, с участието на рецидив или прогресия на заболяването след стандартна терапия.
Каталог на резюме:
Revision: 15
Статус Оторизация:
упълномощен
Номер на разрешението:
EMEA/H/C/001127
Дата Оторизация:
2010-03-15
EMEA код:
EMEA/H/C/001127

Документи

Листовка за пациента Листовка за пациента - нидерландски
Листовка за пациента Листовка за пациента - португалски
Листовка за пациента Листовка за пациента - норвежки букмол

Б. ЛИСТОВКА

Листовка: информация за потребителя

Temozolomide HEXAL 5 mg твърди капсули

Temozolomide HEXAL 20 mg твърди капсули

Temozolomide HEXAL 100 mg твърди капсули

Temozolomide HEXAL 140 mg твърди капсули

Temozolomide HEXAL 180 mg твърди капсули

Temozolomide HEXAL 250 mg твърди капсули

Темозоломид (Temozolomide)

Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да приемате това лекарство,

тъй като тя съдържа важна за Вас информация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар,фармацевт или

медицинска сестра.

Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може

да им навреди, независимо от това, че признаците на тяхното заболяване са същите като

Вашите.

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар,

фармацевт или медицинска сестра. Това включва и всички възможни нежелани реакции,

неописани в тази листовка. Вижте точка 4.

Какво съдържа тази листовка

Какво представлява Temozolomide HEXAL

и за какво се използва

Какво трябва да знаете преди да приемете Temozolomide HEXAL

Как да приемате Temozolomide HEXAL

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате Temozolomide HEXAL

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

1.

Какво представлява Temozolomide HEXAL и за какво се използва

Temozolomide HEXAL съдържа лекарство, наречено темозоломид. Това лекарство е

противотуморно.

Temozolomide HEXAL се използва за лечение на специфични форми на мозъчни тумори:

при възрастни с новодиагностициран мултиформен глиобластом . Temozolomide HEXAL

се прилага отначало в комбинация с лъчетерапия (фаза на комбинирано лечение), след

което се прилага самостоятелно (фаза на монотерапия).

при деца на възраст 3 години и по-големи, и при възрастни пациенти с малигнен глиом,

например мултиформен глиобластом или анапластичен астроцитом. Temozolomide

HEXAL се прилага при тези тумори, ако те се появят отново или се влошат след

стандартно лечение.

2.

Какво трябва да знаете преди да приемете Temozolomide HEXAL

Не приемайте Temozolomide HEXAL

ако сте алергични към темозоломид или към някоя от останалите съставки на това

лекарство (изброени в точка 6)

ако сте имали алергични реакции към дакарбазин (противораково лекарство, наричано

понякога DTIC). Признаците на алергична реакция включват усещане за сърбеж, задух

или хриптене, подуване на лицето, устните, езика или гърлото.

ако някои видове кръвни клетки са силно намалени (миелосупресия), например броят на

белите кръвни клетки или на тромбоцитите. Тези кръвни клетки са важни за борба с

инфекциите и за нормално кръвосъсирване. Вашият лекар ще изследва кръвта Ви, за да

се увери, че имате достатъчно от тези клетки, преди да започнете лечението.

Предупреждения и предпазни мерки

Говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра преди да приемете Temozolomide

Hexal

тъй като трябва да бъдете наблюдавани внимателно за развитие на тежка форма на

инфекция в гръдния кош, наречена пневмоцистна пневмония (PCP). Ако сте

новодиагностициран пациент (мултиформен глиобластом), може да приемате

Temozolomide HEXAL в продължение на 42 дни в комбинация с лъчетерапия. В такъв

случай Вашият лекар ще Ви предпише и лекарство, чрез което да се предотврати този

вид пневмония (PCP).

ако някога сте имали или е възможно сега да имате инфекция от хепатит В. Това е така,

понеже темозоломид би могъл да доведе до повторно активиране на хепатит В, което

може да бъде фатално в някои случаи. Пациентите ще бъде внимателно проверени от

своя лекар за признаци на тази инфекция, преди да започне лечението.

ако имате нисък брой на червените кръвни клетки (анемия), белите кръвни клетки и

тромбоцитите, или проблеми с кръвосъсирването преди започване на лечението или ги

получите по време на лечението. Вашият лекар може да реши да намали дозата. В тежки

случай Вашия лекар може да прекъсне, да прекрати или да промени лечението . Може да

се нуждаете също така от друго лечение. В някои случаи може да се наложи да се спре

лечението с Temozolomide HEXAL Допълнително с цел проследяване на нежеланите

реакции на Temozolomide HEXAL с вашите кръвни клетки кръвта Ви ще бъде

изследвана често по време на лечението.

тъй като може да сте изложени на малък риск от други промени в кръвните клетки,

включително левкемия.

ако се появи гадене (чувство за неразположение в стомаха) и/или повръщане, които са

много чести нежелани реакции на Temozolomide HEXAL (вижте точка 4 ). Вашият лекар

може да Ви предпише лекарство (антиеметик), което ще спомогне да се предотврати

повръщането.

ако повръщате често преди или по време на лечението, попитайте Вашия лекар кое е

най-удачното време да приемате Temozolomide HEXAL, докато се овладее повръщането.

Ако повърнете след като сте приели дозата си, не приемайте втора доза през същия ден.

ако повишите температура или развиете симптоми на инфекция, незабавно се свържете с

Вашия лекар.

ако сте на възраст над 70 години. Може да сте по-податливи към инфекции, поява на

синини при леки травми или кървене.

ако имате чернодробни или бъбречни проблеми, може да се наложи Вашата доза

Temozolomide HEXAL да бъде коригирана.

Деца и юноши

Не давайте това лекарство на деца на възраст под 3 години, защото не е проучвано. Има

ограничени данни за пациенти на възраст над 3 години, които са приемали Temozolomide

HEXAL.

Други лекарства и Temozolomide Hexal

Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е

възможно да приемете други лекарства..

Бременност, кърмене и фертилитет

Ако сте бременна, смятате, че може да сте бременна или планирате бременност, посъветвайте

се с Вашия лекар или фармацевт преди употребата на това лекарство. Необходимо е, защото не

трябва да се лекувате с Temozolomide HEXAL по време на бременност, освен ако изрично не

Ви е предписан от Вашия лекар.

Както мъжете, така и жените

на лечение с Temozolomide HEXAL трябва да вземат

ефективни контрацептивни мерки (вижте също „Фертилитет при мъже" по-долу).

Трябва да преустановите кърменето, докато сте на лечение с Temozolomide HEXAL.

Фертилитет при мъже

Temozolomide HEXAL може да причини трайно безплодие. Пациентите от мъжки пол трябва

да използват ефективна контрацепция и да не създават поколение до 6 месеца след спиране на

лечението. Препоръчва се да потърсят консултация за консервиране на сперма преди

лечението.

Шофиране и работа с машини

Temozolomide HEXAL може да Ви накара да се почувствате отпаднали или сънени. В такъв

случай не шофирайте и не използвайте каквато и да е техника или машини, или не карайте

колело, докато не разберете как Ви влияе това лекарство (вижте точка 4).

Temozolomide Hexal съдържа лактоза

Temozolomide HEXAL съдържа лактоза (вид захар). Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате

непоносимост към някои захари, свържете се с него, преди да приемете този лекарствен

продукт.

3.

Как да приемате Temozolomide Hexal

Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар или фармацевт. Ако не

сте сигурни в нещо, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Дозировка и продължителност на лечението

Вашият лекар ще Ви назначи точната за Вас доза Temozolomide HEXAL. Тя зависи от ръста и

телесно Ви тегло, както и от това дали имате рецидивиращ тумор и дали сте били на

химиотерапия в миналото.

Преди и/или след приема на Temozolomide HEXAL може да Ви бъдат предписани други

лекарства (антиеметици), за да се избегне или потисне гаденето и повръщането.

Пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом:

Ако сте новодиагностициран пациент, лечението Ви ще се проведе в две фази:

първо лечение заедно с лъчетерапия (фаза на комбинирано лечение

последвано от лечение само с Temozolomide HEXAL (фаза на монотерапия).

По време на фазата на комбинирано лечение Вашият лекар ще Ви назначи 75 mg/m

Temozolomide HEXAL (обичайна доза).

Вие ще приемате тази доза всеки ден в продължение на 42 дни (до 49 дни), в комбинация с

лъчетерапия.

Приемът на дозата Temozolomide HEXAL може да се отложи или лечението да бъде спряно, в

зависимост от броя на кръвните Ви клетки и от това как понасяте лечението през фазата на

комбинирано лечение.

След като приключи лъчетерапията, лечението Ви ще бъде спряно за 4 седмици. Това ще даде

възможност на организма Ви да се възстанови.

След това ще започне фазата на монотерапия. По време на фазата на монотерапия дозировката

и начинът, по който приемате Temozolomide HEXAL, ще бъдат различни.

Вашият лекар ще Ви назначи точната за Вас доза. Могат да се проведат до 6 периода на

лечение (цикъла). Всеки един продължава 28 дни. През първите 5 дни („дни на прилагане”) от

всеки цикъл ще приемате само новата си доза Temozolomide HEXAL веднъж дневно. Първата

доза ще бъде 150 mg/m

. След това в продължение на 23 дни няма да приемате Temozolomide

HEXAL. Това прави цикъл на лечение с продължителност 28 дни.

След Ден 28 ще започне следващият цикъл. Отново ще приемате Temozolomide HEXAL

веднъж дневно в продължение на 5 дни, последвани от 23-дневна пауза без Temozolomide

HEXAL. Въз основа на броя на кръвните Ви клетки и от това как понасяте лекарството по

време на всеки цикъл, дозата Temozolomide HEXAL може да бъде коригирана или приемът му

да бъде временно преустановен или прекратен.

Пациенти с тумори, които са се появили отново или са се влошили (малигнен глиом, например

мултиформен глиобластом или анапластичен астроцитом), лекувани само с Temozolomide

HEXAL:

Терапевтичният цикъл с Temozolomide HEXAL продължава 28 дни.

Ще приемате само Temozolomide HEXAL веднъж дневно по време на първите 5 дни. Дневната

доза зависи от това дали сте били на химиотерапия преди това или не.

Ако преди това не Ви е провеждана химиотерапия, първата Ви доза Temozolomide HEXAL ще

бъде 200 mg/m

веднъж дневно през първите 5 дни. Ако преди това Ви е провеждана

химиотерапия, първата Ви доза Temozolomide HEXAL ще бъде 150 mg/m

веднъж дневно през

първите 5 дни.

Ще последват 23 дни без Temozolomide HEXAL. Това прави цикъл на лечение с

продължителност 28 дни.

След Ден 28 ще започне следващият цикъл. Ще приемате отново Temozolomide HEXAL

веднъж дневно в продължение на 5 дни, последвани от 23-дневна пауза без Temozolomide

HEXAL.

Преди всеки нов цикъл на лечение ще Ви бъде направено изследване на кръвта, за да се

провери необходимостта от коригиране на дозата Temozolomide HEXAL. Въз основа на

резултатите от кръвните Ви изследвания Вашият лекар може да коригира дозата Ви за

следващия цикъл.

Как да приемате Temozolomide HEXAL

Вземайте предписаната Ви доза Temozolomide HEXAL веднъж дневно, за предпочитане по

едно и също време всеки ден.

Вземайте капсулите на празен стомах; например поне един час преди закуска. Гълтайте

капсулата (капсулите) цяла (цели) с чаша вода. Не отваряйте, не чупете и не дъвчете

капсулите. Ако някоя капсула е повредена, избягвайте контакт на праха с кожата, очите или

носа. Ако част от праха случайно попадне в очите или носа ви, изплакнете мястото обилно с

вода.

В зависимост от предписаната доза, може да се наложи да вземате повече от една капсула

наведнъж, понякога с различно количество на активното вещество в дозова единица

(съдържание на активно вещество, в mg). Цветът на капачето на капсулата е различен при

всяко различно количество на активното вещество в дозова единица (вижте таблицата по-долу)

Количество на активното вещество в дозова

единица

Цвят на

капачето

Temozolomide HEXAL

5 mg

твърди капсули

зелен

Temozolomide HEXAL

20 mg

твърди капсули

жълт

Temozolomide HEXAL

100 mg

твърди капсули

розов

Temozolomide HEXAL

140 mg

твърди капсули

син

Temozolomide HEXAL

180 mg

твърди капсули

тъмно червено

Temozolomide HEXAL

250 mg

твърди капсули

бял

Уверете се, че сте разбрали правилно и сте запомнили следното:

точно колко капсули трябва да приемате всеки един ден от дните на прилагане.

Помолете лекаря или фармацевта си да Ви запише броя капсули (включително и цвета

им)

кои са Вашите дни на прилагане.

Преглеждайте дозата си с Вашия лекар всеки път, когато започвате нов цикъл, тъй като тя

може да е различна от тази по време на предшестващия цикъл.

Винаги приемайте Temozolomide HEXAL точно както Ви е казал Вашият лекар. Много е важно

да се консултирате с Вашия лекар или фармацевт, ако не сте сигурни в нещо. Погрешното

приемане на това лекарство може да има сериозни последствия за Вашето здраве.

Ако сте приели повече от необходимата доза Temozolomide HEXAL

Ако случайно вземете повече капсули Temozolomide HEXAL, отколкото са ви предписани,

незабавно се свържете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.

Ако сте пропуснали да приемете Temozolomide HEXAL

Приемете пропуснатата доза възможно най-скоро през същия ден. Ако денят е изтекъл,

посъветвайте се с лекаря си. Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата доза,

освен ако Вашият лекар не Ви посъветва така.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, моля

попитайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.

4.

Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не

всеки ги получава.

Свържете се

незабавно

с Вашия лекар, ако развиете някоя от следните реакции:

тежка алергична реакция (на свръхчувствителност)

копривна треска, хриптене или затруднено дишане,

неспиращо кървене,

гърчове (конвулсии),

повишена температура,

студени тръпки

тежко главоболие, което не преминава.

Лечението с Temozolomide HEXAL може да доведе до намаляване на броя на определени

кръвни клетки. Това може да е причина за кървене, поява на синини, намален брой на червени

кръвни клетки (анемия), повишена температура и отслабени защитни сили срещу инфекции.

Намаляването на броя на кръвните клетки обикновено е краткотрайно. В някои случаи то може

да е по-продължително и да доведе до развитие на много тежки форми на анемия (апластична

анемия). Вашият лекар ще проверява редовно кръвта Ви за промени и ще решава дали е

необходимо специфично лечение. В някои случаи може да се наложи да се намали дозата на

Temozolomide HEXAL или лечението да се прекрати.

Нежелани реакции от клинични проучвания:

Temozolomideв комбинация с лъчетерапия при новодиагностициран глиобластом

Пациентите, получаващи темозоломид в комбинация с лъчелечение, могат да получат

различни нежелани реакции в сравнение с пациентите, приемащи само темозоломид.

Възможно е да възникнат следните нежелани реакции, които да наложат лекарска намеса.

Много чести (може да засегнат

повече от 1 на 10 души):

загуба на апетит

главоболие

запек (затруднено изхождане)

гадене (чувство за неразположение в стомаха)

повръщане

обрив

косопад

лесна уморяемост

Чести (може да засегнат до 1 на 10 души):

инфекции на устната кухина

раневи инфекции

намален брой на кръвните клетки (неутропения, тромбоцитопения, лимфопения,

левкопения)

повишаване на кръвната захар

загуба на тегло

промени в психичното състояние или вниманието

тревожност/депресия

сънливост

затруднен говор

нарушено равновесие

замайване

объркване

лесно забравяне

затруднена концентрация

неспособност за заспиване и поддържане на съня

усещане за изтръпване

поява на синини, треперене

неясно или замъглено виждане

двойно виждане

нарушен слух

задух

кашлица

образуване на съсиреци в съдовете на краката

задръжка на течности

отичане на краката

диария

болки в стомаха или корема

киселини

раздразнен стомах

затруднено преглъщане

сухота в устата

дразнене или зачервяване на кожата

суха кожа

сърбеж

мускулна слабост

болки в ставите

болки в мускулите

често уриниране

затруднено задържане на урината

алергични реакции

повишена температура

радиационно увреждане

оток на лицето

болка

необичаен вкус

отклонения в тестовете на чернодробната функция

Нечести (може да засегнат

до 1

на 100 души):

грипоподобни симптоми

поява на червени подкожни петна

ниско ниво на калия в кръвта

наддаване на тегло

промени в настроението

халюцинации и нарушение на паметта

частична парализа

нарушена координация

нарушение на сетивата

частична загуба на зрението

болки или сухота в очите

глухота

инфекция на средното ухо

шум в ушите

болка в ухото

палпитации (сърцебиене)

образуване на съсирек в белите дробове

повишено кръвно налягане

пневмония, възпаление на синусите

бронхит

простуда или грип

подуване на стомаха

затруднения в контрола на изхождането

хемороиди

лющеща се кожа

повишена чувствителност на кожата към слънчевата светлина

промяна в цвета на кожата

повишено потене

увреждане на мускулите

болка в гърба

затруднено уриниране

вагинално кървене

импотентност

липса на менструация или обилна менструация

вагинално дразнене

болка в гърдите

топли вълни

треперене

промяна на цвета на езика

промяна на обонянието

жажда

проблеми със зъбите

Монотерапия с Тemozolomide HEXAL при рецидивирал или прогресиращ глиом

Възможно е да възникнат следните нежелани реакции, при които може да е необходима

лекарска намеса.

Много чести (може да засегнат

повече от 1 на 10 души):

намален брой на кръвните клетки (неутропения или лимфопения, тромбоцитопения)

загуба на апетит

главоболие

повръщане

гадене (стомашно неразположение)

запек (трудно изхождане)

лесна уморяемост

Чести (може да засегнат до 1 на 10 души):

загуба на тегло

сънливостзамайване

чувство за изтръпване

задух

диария

болка в корема

раздразнен стомах

обрив

сърбеж

косопад

повишена температура

слабост

треперене

чувство за неразположение

болка

промяна във вкуса

Нечести (може да засегнат

до 1

на 100 души):

намален брой на кръвните клетки (панцитопения, анемия, левкопения).

Редки (може да засегнат

до 1

на 1 000 души):

кашлица

инфекции, включително пневмония

Много редки (може да засегнат

до 1

на 10 000 души)и:

зачервяване на кожата

уртикария (копривна треска)

кожен обрив

алергични реакции

Други нежелани реакции:

Често е съобщавано за случаи на повишаване на чернодробните ензими. Нечесто е съобщавано

за случаи на повишен билирубин, проблеми с жлъчния поток (холестаза), хепатит, увреждане

на черния дроб, включително за фатална чернодробна недостатъчност.

Много рядко са наблюдавани случаи на тежък обрив с отичане на кожата, включително на

дланите на ръцете и на ходилата, или болезнено зачервяване на кожата и/или е наблюдавана

поява на мехури по тялото и в устата. Ако това се случи, уведомете

незабавно

Вашия лекар.

Много рядко са наблюдавани нежелани реакции от страна на белите дробове при лечение с

темозоломид. Обикновено те се проявяват със задух и кашлица. Уведомете Вашия лекар, ако

забележите някой от тези симптоми.

В много редки случаи има известен риск пациентите, приемащи темозоломид и други подобни

лекарства, да развият вторични ракови заболявания, включително левкемия.

Докладвани са нечести случаи на нови или повторно активирани (рецидивиращи) инфекции с

цитомегаловирус и повторно активирани инфекции с вируса на хепатит В. Съобщавани са

нечести случаи на мозъчни инфекции с херпесен вирус (херпетичен менингоенцефалит),

включително смъртни случаи. Докладвани са нечести случаи на сепсис (когато бактериите и

техните токсини циркулират в кръвта и започват да разрушават органите).

Докладвани са нечести случаи на незахарен диабет. Симптомите на незахарния диабет

включват обилно отделяне на урина и чувство за жажда.

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар, фармацевт или

медицинска сестра. Това включва всички възможни, неописани в тази листовка нежелани

реакции. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за

съобщаване, посочена в Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете

своя принос за получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате Temozolomide Hexal

Съхранявайте това лекарство на място далеч от слънчева светлина и недостъпно за деца, за

предпочитане в заключен шкаф. Случайното поглъщане от деца може да причини смърт.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху етикета и картонената

опаковка след “Годен до“/“EXP“. Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения

месец.

Бутилка

Да не се съхранява над 25ºС.

Да се съхранява в оригиналната опаковка.

Съхранявайте бутилките плътно затворени, за да се предпазят от влага.

Групова опаковка (Бутилки)

Групова опаковка, съдържаща 20 твърди капсули (4 опаковки по 5 твърди капсули в бутилка

от кафяво стъкло (стъкло тип 3) със защитена от деца полипропиленова запушалка. Бутилките

съдържат торбичка със сушител. Торбичката със сушител трябва да стои в бутилката. Да не се

поглъща.

Саше

Да не се съхранява над 25ºС.

Ако забележите каквато и да е промяна във външния вид на капсулите, моля уведомете Вашия

фармацевт.

Не изхвърляйте лекарства в канализацията или в контейнера за битови отпадъци. Попитайте

Вашия фармацевт как да изхвърлите ненужните Ви лекарства. Тези мерки ще спомогнат за

опазване на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа Temozolomide Hexal

Активното вещество е темозоломид.

Temozolomide Hexal 5 mg твърди капсули

Всяка капсула съдържа 5 mg темозоломид.

Temozolomide Hexal 20 mg твърди капсули

Всяка капсула съдържа 20 mg темозоломид.

Temozolomide Hexal 100 mg твърди капсули

Всяка капсула съдържа 100 mg темозоломид.

Temozolomide Hexal 140 mg твърди капсули

Всяка капсула съдържа 140 mg темозоломид.

Temozolomide Hexal 180 mg твърди капсули

Всяка капсула съдържа 180 mg темозоломид.

Temozolomide Hexal 250 mg твърди капсули

Всяка капсула съдържа 250 mg темозоломид.

Другите съставки са:

Temozolomide Hexal 5 mg твърди капсули

Капсулно съдържимо:

безводна лактоза, силициев диоксид, колоиден безводен,

натриев нишестен гликолат тип А, винена киселина, стеаринова киселина.

Състав на капсулата:

желатин, титанов диоксид (Е 171), жълт железен оксид

(Е 172), индиго кармин (Е 132), вода

Печатно мастило:

шеллак, черен железен оксид (Е 172), калиев хидроксид.

Temozolomide Hexal 20 mg твърди капсули

Капсулно съдържимо:

безводна лактоза, силициев диоксид, колоиден безводен,

натриев нишестен гликолат тип А, винена киселина, стеаринова киселина.

Състав на капсулата:

желатин, титанов диоксид (Е 171), жълт железен оксид

(Е 172), вода

Печатно мастило:

шеллак, черен железен оксид (Е 172), калиев хидроксид.

Temozolomide Hexal 100 mg твърди капсули

Капсулно съдържимо:

безводна лактоза, силициев диоксид, колоиден безводен,

натриев нишестен гликолат тип А, винена киселина, стеаринова киселина.

Състав на капсулата:

желатин, титанов диоксид (Е 171), червен железен оксид

(Е 172), вода

Печатно мастило:

шеллак, черен железен оксид (Е 172), калиев хидроксид.

Temozolomide Hexal 140 mg твърди капсули

Капсулно съдържимо:

безводна лактоза, силициев диоксид, колоиден безводен,

натриев нишестен гликолат тип А, винена киселина, стеаринова киселина.

Състав на капсулата:

желатин, титанов диоксид (Е 171), индигокармин (Е 132),

вода

Печатно мастило:

шеллак, черен железен оксид (Е 172), калиев хидроксид.

Temozolomide Hexal 180 mg твърди капсули

Капсулно съдържимо:

безводна лактоза, силициев диоксид, колоиден безводен,

натриев нишестен гликолат тип А, винена киселина, стеаринова киселина.

Състав на капсулата:

желатин, титанов диоксид (Е 171), жълт железен оксид

(Е 172), червен железен оксид (Е 172), вода

Печатно мастило:

шеллак, черен железен оксид (Е 172), калиев хидроксид.

Temozolomide Hexal 250 mg твърди капсули

Капсулно съдържимо:

безводна лактоза, силициев диоксид, колоиден безводен,

натриев нишестен гликолат тип А, винена киселина, стеаринова киселина.

Състав на капсулата:

желатин, титанов диоксид (Е 171), вода

Печатно мастило:

шеллак, черен железен оксид (Е 172), калиев хидроксид.

Как изглежда Temozolomide Hexal и какво съдържа опаковката

Бутилка

Твърдите капсули се доставят в бутилки от кафяво стъкло (стъкло тип 3) със защитени от деца

полипропиленови запушалки. Всяка бутилка съдържа 5 или 20 капсули. Бутилките съдържат

торбичка със сушител. Трябва да държите торбичката със сушителя в бутилката. Не го

гълтайте.

Саше

Всяка твърда капсула (капсулата) е опакована отделно в саше. Всяка кутия съдържа 5 или 20

твърди капсули.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Temozolomide Hexal 5 mg твърди капсули

Твърдите капсули имат бяло тяло,

зелено капаче

и са щамповани с черно мастило. На

капачето е отпечатан надпис „TMZ". Върху тялото е отпечатан надпис „5".

Всяка капсула е с дължина приблизително 15,8 mm.

Temozolomide Hexal 20 mg твърди капсули

Твърдите капсули имат бяло тяло,

жълто капаче

и са напечатани с черно мастило. На

капачето е отпечатан надпис „TMZ". Върху тялото е отпечатан надпис „20".

Всяка капсула е с дължина приблизително 11,4 mm.

Temozolomide Hexal 100 mg твърди капсули

Твърдите капсули имат бяло тяло,

розово капаче

и са напечатани с черно мастило. На

капачето е отпечатан надпис „TMZ". Върху тялото е отпечатан надпис „100".

Всяка капсула е с дължина приблизително 15,8 mm.

Temozolomide Hexal 140 mg твърди капсули

Твърдите капсули имат бяло тяло, прозрачно

синьо капаче

и са напечатани с черно мастило.

На капачето е отпечатан надпис „TMZ". Върху тялото е отпечатан надпис „140".

Всяка капсула е с дължина приблизително 19,3 mm.

Temozolomide Hexal 180 mg твърди капсули

Твърдите капсули имат бяло тяло,

тъмно червено капаче

и са напечатани с черно мастило.

На капачето е отпечатан надпис „TMZ". Върху тялото е отпечатан надпис „180".

Всяка капсула е с дължина приблизително 19,3 mm.

Temozolomide Hexal 250 mg твърди капсули

Твърдите капсули имат бяло тяло,

бяло

капаче

и са напечатани с черно мастило. На капачето

е отпечатан надпис „TMZ". Върху тялото е отпечатан надпис „250".

Всяка капсула е с дължина приблизително 21,4 mm.

Притежател на разрешението за употреба

HEXAL AG

Industriestraße 25

D-83607 Holzkirchen

Германия

Производител

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

D-39179 Barleben

Германия

Lek Pharmaceuticals d.d

Verovskova 57

SL-1526 Ljubljana

Словения

За допълнителна информация относно това лекарствo, моля, свържете се с локалния

представител на притежателя на разрешението за употреба:

België/Belgique/Belgien

Sandoz N.V.

Telecom Gardens

Medialaan 40

B-1800 Vilvoorde

Tél/Tel: +32 2 738 78 37

Lietuva

Sandoz Pharmaceuticals d.d

Branch Office Lithuania

Seimyniskiu 3A

LT – 09312 Vilnius

Tel: +370 5 2636 037

България

Sandoz Bulgaria Branch Office

55 Nikola Vaptzarov blvd.

Building 4, floor 4

1407-Sofia

Teл.: '+359 2 970 47 54

Luxembourg/Luxemburg

HEXAL AG

Industriestraße 25

D-83607 Holzkirchen

Tél/Tel: +49 39205 42-1305

dra.co_de@hexal.com

Česká republika

Sandoz s.r.o.

Na Pankráci 1724/129

CZ-140 00, Praha 4

Tel: +420 225 755 111

CZ.Sandoz.Regulatory_ORG_GX_cz@dl.mgd.no

vartis.com

Magyarország

Sandoz Hungaria Kft.

Bartók Béla út 43-47

H-1114 Budapest

Tel: +36 1 430 2890

registration.hungary@sandoz.com

Danmark

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 København S

+45 6395 1000

variations.nordic@sandoz.com

Malta

V J Salomone Pharma Limited

Upper Cross Road,

Marsa MRS 1542

Tel: +356 22983 143

regvjsp@vjsalomone.com

Deutschland

Hexal AG

Industriestr. 25

D-83607 Holzkirchen

Tel: +49 39205 42-1305

dra.co_de@hexal.com

Nederland

Sandoz B.V.

Veluwezoom 22

NL-1327 AH Almere

Tel: +31 (0)36 5241600

nl.registration@sandoz.com

Eesti

Sandoz d.d. Eesti filiaal

Pärnu mnt 105

EE – 11312 Tallinn

Tel: +372 6652405

Norge

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 København S

+45 6395 1000

variations.nordic@sandoz.com

Ελλάδα

Novartis (Hellas) S.A.C.I

18, Kifisias Ave. & Gyzi,

151 25 Marousi, Athens

Τηλ: +30 216 6005011

regulatory.greece@sandoz.com

Österreich

Sandoz GmbH

Biochemiestr. 10

A-6250 Kundl

Tel: +43(0)1 86659-0

registration.vienna@sandoz.com

España

Sandoz Farmacéutica, S.A

Polska

Sandoz Polska Sp. z o.o.

Centro Empresarial Parque Norte

C/ Serrano Galvache Nº 56, Edificio Roble

E-28033 Madrid

Tel: +34 91 602 30 62

registros.spain@sandoz.com

ul. Domaniewska 50 C

PL – 02 672 Warszawa

Tel.: +48 22 209 6828

maintenance.pl@sandoz.com

France

Sandoz SAS

49, avenue Georges Pompidou

F-92593 Levallois-Perret Cedex

Tél: +33 1 49 64 48 43

regaff.france@sandoz.com

Portugal

Sandoz Farmacêutica Lda.

Avenida Professor Doutor Cavaco Silva, n.º 10E

Taguspark

P-2740

255 Porto Salvo

Tel: +351 21 196 40 42

regaff.portugal@sandoz.com

Hrvatska

Sandoz d.o.o.

Maksimirska 120

HR – 10 000 Zagreb

Tel : +385 1 235 3111

România

SC Sandoz S.R.L.

Strada Livezeni 7a

540472 Targu MuresTel: +40 21 407 51 60

RegAffairs.ro@sandoz.com

Ireland

Rowex Ltd

IE-Bantry Co. Cork

Tel: +353 27 50077

Slovenija

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

SI-1526 Ljubljana

Tel: +386 1 580 3059

si.regaffairs@sandoz.com

Ísland

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 København S

+45 6395 1000

variations.nordic@sandoz.com

Slovenská republika

Sandoz d.d. - organizačná zložka

Žižkova 22B,

811 02 BratislavaTel:

+421250706111sk.regulatory@sandoz.com

Italia

Sandoz S.p.A.

Largo Umberto Boccioni, 1

I-21040 Origgio / VA

Tel: +39 02 96 54 3494

regaff.italy@sandoz.com

Suomi/Finland

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 Kööpenhamina S/Köpenhamn S

+45 6395 1000

variations.nordic@sandoz.com

Κύπρος

P.T.Hadjigeorgiou Co Ltd

31 Yildiz Street, 3042 Limassol

Τηλ: 00357 – 25372425

info.pth@cytanet.com.cy

Sverige

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 Köpenhamn S

+45 6395 1000

variations.nordic@sandoz.com

Latvija

Sandoz d.d. Latvia brunch

K.Valdemāra 33 – 30

LV-1010 Rīga

Tel: +371 67892006

balt.regaffairs@sandoz.com

United Kingdom

Sandoz Ltd

Frimley Business Park

Frimley, Camberley

Surrey GU16 7SR - UK

Tel: +44 1276 69 8020

uk.regaffairs@sandoz.com

Дата на последно преразглеждане на листовката <{ММ /ГГГГ}>.

Други източници на информация

Подробна информация за това лекарствo е предоставена на уебсайта на Европейската агенция

по лекарствата (ЕМА) http://www.ema.europa.eu/

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Temozolomide HEXAL 5 mg твърди капсули

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула съдържа 5 mg темозоломид (temozolomide).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка твърда капсула съдържа 168 mg безводна лактоза.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула (капсулата)

Твърдите капсули имат бяло тяло, зелено капаче и са напечатани с черно мастило. На капачето

е отпечатан надпис „TMZ". Върху тялото е отпечатан надпис „5".

Всяка капсула е с дължина около 15,8 mm.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Temozolomide HEXAL е показан за лечение на:

възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, едновременно с

лъчетерапия (ЛТ), и, след това, като монотерапия.

деца над 3-годишна възраст, юноши и възрастни пациенти с малигнен глиом, например

мултиформен глиобластом или анапластичен астроцитом, рецидивирали или с белези на

прогресия след стандартна терапия.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Temozolomide HEXAL трябва да се предписва само от лекари с опит в онкологичното лечение

на мозъчни тумори.

Може да се приложи антиеметично лечение (вж. точка 4.4).

Дозировка

Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Temozolomide HEXAL се прилага в комбинация с фокална лъчетерапия (във фазата на

комбинирано лечение), след което – до 6 цикъла като монотерапия с темозоломид (TMZ) (фаза

на монотерапия).

Фаза на комбинирано лечение

TMZ се прилага перорално в доза 75 mg/m

дневно в продължение на 42 дни едновременно с

фокална лъчетерапия (60 Gy, разделени на 30 фракции). Не се препоръчва намаляване на

дозата, но преценка за отлагане или прекъсване на лечението с TMZ трябва да се прави всяка

седмица според критериите за хематологична и нехематологична токсичност. Прилагането на

TMZ може да бъде продължено през целия 42-дневен период на комбинирано лечение

(максимум 49 дни), ако са изпълнени всички представени по-долу условия:

абсолютен брой на неутрофилните гранулоцити (ANC) ≥ 1,5 х 10

тромбоцити ≥ 100 х 10

нехематологична токсичност според Общите критерии за токсичност (СТС) ≤ 1 степен

(с изключение на алопеция, гадене и повръщане).

По време на лечението ежеседмично трябва да се изследва пълна кръвна картина.

Прекратяването или временното спиране на приема на TMZ по време на фазата на

комбинирано лечение трябва да става въз основа на критериите за хематологична и

нехематологична токсичност, изброени в Таблица 1.

Таблица 1. Прекратяване или прекъсване на приемана TMZ no време на

комбинирано лечение с лъчетерапия и TMZ

Токсичност

Временно спиране на

приема на TMZ

Прекратяване на

приема на TMZ

Абсолютен брой на

неутрофилите

≥ 0,5 и < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Брой на тромбоцити

≥ 10 и < 100 x 10

< 10 x 10

Нехематологична

токсичност по CTC

(с изключение на алопеция,

гадене и повръщане)

2 степен по CTC

3 или 4 степен по CTC

лечението с TMZ може да бъде подновено, ако пациентът отговаря на следните критерии: Абсолютен

брой на неутрофилите > 1,5 х 10

/1; брой на тромбоцитите > 100 х 10

/1; нехематологична токсичност

по СТС < 1 степен (с изключение на алопеция, гадене, повръщане).

Фаза на монотерапия

Четири седмици след приключване на фазата на комбинираното лечение TMZ + ЛТ, TMZ се

прилага като монотерапия при максимум 6 цикъла. Дозата при Цикъл 1 (монотерапия) е

150 mg/m

еднократно дневно в продължение на 5 дни, последвани от 23 дни без лечение. В

началото на Цикъл 2 дозата се повишава до 200 mg/m

, ако нехематологичната токсичност по

СТС за Цикъл 1 е ≤ 2 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане), абсолютният

брой на неутрофилите е ≥ 1,5 х 10

/1, тромбоцитният брой е ≥ 100 х 10

/1. Ако в Цикъл 2

дозата не се повиши, не трябва да се повишава и в следващите цикли. Веднъж повишена,

дозата остава 200 mg/m

дневно през първите 5 дни от всеки последващ цикъл, освен ако няма

прояви на токсичност. Преценката за намаляване на дозата и прекратяване на лечението по

време на монотерапията трябва да се прави според критериите, изброени в Таблица 2 и

Таблица 3.

По време на курса на лечение на Ден 22 (21 дни след първата доза TMZ) трябва да се изследва

пълна кръвна картина. Дозата трябва да бъде редуцирана или приложението прекратено

според критериите в Таблица 3.

Таблица 2. Дозови нива на TMZ при монотерапия

Дозово ниво

Доза TMZ

(mg/m

/ден)

Забележки

Намаляване поради предшестващи прояви на

токсичност

Доза по време на Цикъл 1

Доза от Цикъл 2 до Цикъл 6 при липса на

прояви на тосичност

Таблица 3.

Намаляване на дозата при прекратяване на приема на TMZ при

монотерапия

Таблица 3. Намаляване на дозата при прекратяване на приема на TMZ при

монотерапия

Токсичност

Намаляване на TMZ с 1

дозово ниво

Прекратяване на

приема на TMZ

Абсолютен брой на

неутрофилите

< 1,0 x 10

Вижте „б”

Брой на тромбоцити

< 50 x 10

Вижте „б”

Нехематологична

токсичност по CTC

(с изключение на алопеция,

гадене и повръщане)

3 степен по CTC

4 степен по CTC

a: Дозовите нива на TMZ са представени в Таблица 2.

б: Приемът на TMZ трябва да се прекрати, ако:

при дозово ниво -1 (100 mg/m

) все още се наблюдава неприемливо висока

токсичност

след намаляване на дозата отново се наблюдава нехематологична токсичност от 3

степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане).

Възрастни и педиатрични пациенти на или над 3-годишна възраст с рецидивирал или

прогресиращ малигнен глиом:

Един терапевтичен цикъл продължава 28 дни. При пациенти, които преди това не са подлагани

на химиотерапия, TMZ се прилага перорално в доза 200 mg/m

веднъж дневно през първите 5

дни, като следват 23 дни прекъсване на терапията (общо 28 дни). При пациенти с предходна

химиотерапия, началната доза е 150 mg/m

веднъж дневно, като по време на втория цикъл

дозата се повишава до 200 mg/m

еднократно дневно в продължение на 5 дни, ако няма прояви

на хематологична токсичност (вж. точка 4.4).

Специални популации

Педиатрична популация

При пациенти на възраст 3 или повече години TMZ трябва да се прилага само при

рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом. Опитът при такива деца е много ограничен

(вж. точки 4.4 и 5.1). Безопасността и ефикасността на TMZ при деца на възраст до 3 години не

са установени. Липсват данни.

Пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на TMZ е сравнима при пациенти с нормална чернодробна функция и при

такива с леко или умерено чернодробно увреждане. Липсват данни за приложението на TMZ

при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child) или с бъбречно увреждане.

Въз основа на фармакокинетичните особености на TMZ е малко вероятно да е необходима

редукция на дозата при пациенти с тежко чернодробно увреждане или с някаква степен на

бъбречно увреждане. Въпреки това при такива пациенти TMZ трябва да се прилага с

повишено внимание.

Пациенти в старческа възраст

Фармакокинетичният анализ на популацията пациенти на възраст 19-78 години показва, че

клирънсът на TMZ не се повлиява от възрастта. Въпреки това при пациенти в старческа

възраст (> 70-годишна възраст) може да съществува повишен риск от неутропения и

тромбоцитопения (вж. точка 4.4).

Начин на приложение

Temozolomide HEXAL твърди капсули трябва да се приема на гладно.

Капсулите трябва да се гълтат цели с чаша вода и не трябва да се отварят или дъвчат.

Ако след приема се наблюдава повръщане, не трябва да се приема втора доза през същия ден.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

Свръхчувствителност към дакарбазин (DTIC).

Тежка миелосупресия (вж. точка 4.4).

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Опортюнистични инфекции и повторно активиране на инфекции

По време на лечението с TMZ (вж. раздел 4.8) са наблюдавани опортюнистични инфекции

(като пневмония, причинена от

Pneumocystis jirovecii

) и повторно активиране на инфекции

(като вирус на хепатит В (HBV), цитомегаловирус ( CMV)).

Херпетичен менингоенцефалит

В постмаркетинговия период са наблюдавани случаи на херпетичен менингоенцефалит

(включително летални случаи) при пациенти, които приемат TMZ в комбинация с

лъчетерапия, включително случаи на съпътстващо приложение на стероиди.

Пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii

При пилотно изпитване на удължената 42-дневна схема е установено, че пациентите,

подложени на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ са с повишен риск от развитие на

пневмоцистна пневмония, причинена от

Pneumocystis jirovecii

(РСР). Поради това е

необходима профилактика на PCP при всички пациенти, подлагани на комбинирано лечение с

TMZ и ЛТ по 42-дневната схема (при максимум 49 дни), независимо от лимфоцитния брой.

Ако се развие лимфопения, профилактиката трябва да продължи до подобряване на

лимфопенията до степен ≤ 1.

При дълги терапевтични схеми с TMZ може да се наблюдава повишена честота на PCP. Все

пак всички пациенти, приемащи TMZ, особено тези, приемащи и стероиди, трябва да се следят

внимателно за развитие на PCP, без значение от терапевтичната схема. Има съобщения за

случаи на фатална респираторна недостатъчност при пациенти, приемащи TMZ, и по-

специално – в комбинация с дексаметазон или други стероиди. Има съобщения за случаи на

фатална респираторна недостатъчност при пациенти, приемащи TMZ, и по-специално – в

комбинация с дексаметазон или други стероиди.

Докладвано е повторно активиране на хепатит, причинен от вируса на хепатит В (HBV), в

някои случаи водещо до смърт. Преди да се започне лечение при пациенти с позитивна

серология за хепатит В (включително тези с активно заболяване), трябва да се проведат

консултации с експерти по чернодробни заболявания. По време на лечението пациентите

трябва да бъдат подложени на адекватно наблюдение и овладяване на състоянието.

Хепатотоксичност

При пациенти, лекувани с TMZ се съобщава за чернодробни увреждания, включително

фатална чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.8). Необходимо е провеждане на изходни

изследвания на чернодробната функция, преди започване на лечението. Ако са абнормни,

лекарят трябва да направи оценка на съотношението полза/риск, преди да назначи

темозоломид, включително да оцени вероятността за фатална чернодробна недостатъчност.

При пациенти на 42-дневен цикъл на лечение изследванията на чернодробна функция трябва

да се повторят в средата на цикъла. Изследванията на чернодробната функция трябва да се

правят на всички пациенти след всеки терапевтичен цикъл. При пациенти със значими

аномалии на чернодробната функция лекарят трябва да направи оценка на съотношението

полза/риск от продължаване на лечението. Чернодробна токсичност може да се появи няколко

седмици или повече след последното лечение с темозоломид.

Злокачествени заболявания

Има съобщения и за много редки случаи на миелодиспластичен синдром и вторични

неоплазии, включително миелоидна левкемия (вж. точка 4.8).

Антиеметично лечение

Гаденето и повръщането са много чести при прием на TMZ. Антиеметично лечение може да се

приложи преди или след приема на TMZ.

Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом:

Антиеметична профилактика се препоръчва преди първата доза по време на комбинираната

фаза и изрично се препоръчва по време на фазата на монотерапия.

Пациенти с рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом:

Пациентите с тежко повръщане (3 или 4 степен) при предишни терапевтични цикли може

да се нуждаят от антиеметична терапия.

Лабораторни показатели

Пациенти, лекувани с TMZ, могат да развият миелосупресия, включително продължителна

панцитопения, която може да доведе до апластична анемия, в някои случаи с фатален изход.

В някои случаи едновременната експозиция на лекарствени продукти във връзка с апластична

анемия, включително карбамазепин, фенитоин и сулфаметоксазол/триметоприм, усложнява

оценката. Преди да започнат прием на лекарствения продукт, пациентите трябва да отговарят

на следните лабораторни показатели: абсолютен брой на неутрофилите ≥ 1,5 х 10

/l и

тромбоцитен брой ≥ 100 х 10

/l. Пълна кръвна картина трябва да се изследва на Ден 22 (21 дни

след първата доза) или в рамките на 48 часа от този ден, след което да се изследва

ежеседмично, докато абсолютният брой на неутрофилите стане > 1,5 х 10

/l, а броят на

тромбоцитите > 100 х 10

/l. Ако абсолютният брой на неутрофилите падне до < 1,0 х 10

/l или

броят на тромбоцитите достигне < 50 х 10

/l по време на който и да е цикъл, при следващия

цикъл дозата трябва да бъде редуцирана с едно дозово ниво (вж. точка 4.2). Дозовите нива са

100 mg/m

, 150 mg/m

и 200 mg/m

. Най-ниската препоръчвана доза е 100 mg/m

Педиатрична популация

Липсва клиничен опит с TMZ при деца под 3-годишна възраст. Опитът с по-големи деца и

юноши е много ограничен (вж. точки 4.2 и 5.1).

Пациенти в старческа възраст (възраст > 70 години)

Пациентите в старческа възраст изглежда са с повишен риск от развитие на неутропения и

тромбоцитопения, в сравнение с по-млади пациенти. Следователно при пациенти в старческа

възраст TMZ трябва да се прилага с повишено внимание.

Пациенти от мъжки пол

Мъжете, лекувани с TMZ, трябва да бъдат посъветвани да не създават поколение до 6 месеца

след приемането на последната доза и да потърсят съвет за замразяване на сперма преди

началото на лечението (вж. точка 4.6).

Лактоза

Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на

непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция

не трябва да приемат това лекарство.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

В отделно проучване фаза I прилагането на TMZ с ранитидин не променя абсорбцията на

темозоломид или бионаличността на активния му метаболит монометил триазеноимидазол

карбоксамид (MTIC).

Приемът на TMZ с храна води до намаляване с 33% на С

mах

и намаляванес 9% на площта под

кривата на плазмената концентрация (AUC).

Понеже не може да се изключи, че промяната на С

mах

е клинично значима, Temozolomide

HEXAL трябва да се приема без храна.

С популационен фармакокинетичен анализ при клинични проучвания фаза II е установено, че

едновременният прием с дексаметазон, прохлорперазин, фенитоин, карбамазепин,

ондансетрон, Н

-рецепторни антагонисти или фенобарбитал не променя клирънса на TMZ.

Едновременният прием с валпроева киселина е свързан с малко, но статистически значимо

намаление на клирънса на TMZ.

Не са правени проучвания, които да определят ефекта на TMZ върху метаболизма или

елиминирането на други лекарствени продукти. Все пак, тъй като TMZ не се метаболизира в

черния дроб и се свързва в ниска степен с плазмените протеини, е малко вероятно да повлиява

фармакокинетиката на други лекарствени продукти (вж. точка 5.2).

Употребата на TMZ в комбинация с други миелосупресивни препарати може да повиши риска

от миелосупресия.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват данни при бременни жени. Предклиничнипроучвания при плъхове и зайци, получили

доза от 150 mg/m

показват тератогенност и/или ембриотоксичност (вж. точка 5.3).

Temozolomide HEXAL не трябва да се прилага при бременни жени. Ако се налага прием по

време на бременност, пациентката трябва да бъде запозната с потенциалните рискове за плода.

Кърмене

Не е известно дали TMZ се екскретира в кърмата; поради това кърменето трябва да се

преустанови по време на лечението с TMZ.

Жени с детероден потенциал

Жени с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна

контрацепция, за да избегнат забременяване, докато приемат TMZ.

Фертилитет при мъжете

TMZ може да покаже генотоксични ефекти. Поради това мъжете, лекувани с него, трябва да

бъдат посъветвани да не създават поколение до 6 месеца след приема на последната доза и да

потърсят съвет за криоконсервиране на сперма преди началото на лечението поради риска от

развитие на необратим инфертилитет в резултат от лечението с TMZ.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

TMZ повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини поради умора и

сънливост (вж. точка 4.8).

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Опит от клинични изпитвания

При пациенти, лекувани с TMZ, приложен като комбинация с ЛТ или като монотерапия след

ЛТ за новодиагностициран мултиформен глиобластом, или като монотерапия при пациенти с

рецидивирал или прогресиращ глиом, съобщените много чести нежелани реакции са сходни:

гадене, повръщане, констипация, анорексия, главоболие и отпадналост. При пациенти с

новодиагностициран мултиформен глиобластом, подложени на монотерапия, има много чести

съобщения за гърчове, а при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом на

комбинирано лечение с TMZ и ЛТ, както и на монотерапия, има много чести съобщения за

обриви, докато при пациентите с рецидивирал глиом съобщенията за обриви са чести. За

повечето хематологични нежелани реакции, има чести и много чести съобщения и при двете

индикации (Таблици 4 и 5), като под всяка таблица са посочени честотите на лабораторните

находки от 3-4 степен.

В таблиците нежеланите реакции са групирани по системо-органни класове и честота.

Групирането по честота се определя по следната конвенция: Много чести (≥ 1/10); Чести

(≥ 1/100 до < 1/10); Нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); Редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); Много

редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена

оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции се изброяват в низходящ

ред по отношение на тяхната сериозност.

Новодиагностициран мултиформен глиобластом

В Таблица 4 са представени възникващи по време на лечението нежелани събития при

пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом при комбинирано лечение и

монотерапия.

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на

комбинирано лечение и монотерапия при пациенти с новодиагностициран

мултиформен глиобластом

Системо-органни

класове

TMZ + съпътстваща ЛТ

n =288*

Монотерапия с TMZ

n=224

Инфекции и инфестации

Чести:

Инфекция, херпес симплекс,

ранева инфекция, фарингит,

орална кандидоза

Инфекция, орална

кандидоза

Нечести:

Херпес симплекс, херпес

зостер, грипоподобни

симптоми

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести:

Неутропения,

тромбоцитопения, лимфопения,

левкопения

Фебрилна неутропения,

тромбоцитопения, анемия,

левкопения

Нечести:

Фебрилна неутропения, анемия

Лимфопения, петехии

Нарушения на ендокринната система

Нечести:

Кушингоиден хабитус

Кушингоиден хабитус

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести:

Анорексия

Анорексия

Чести:

Хипергликемия, понижено

тегло

Понижено тегло

Нечести:

Хипокалиемия, повишена

алкална фосфатаза, повишено

тегло

Хипергликемия, повишено

тегло

Психични нарушения

Чести:

Тревожност, емоционална

лабилност, безсъние

Тревожност, депресия,

емоционална лабилност,

безсъние

Нечести:

Възбуда, апатия, поведенческо

разстройство, депресия,

халюцинации

Халюцинации, амнезия

Нарушения на нервната система

Много чести:

Главоболие

Гърчове, главоболие

Чести:

Гърчове, понижена яснота на

съзнанието, сънливост, афазия,

нарушение на равновесието,

замайване, объркване,

нарушение на паметта,

нарушение на концентрацията,

невропатия, парестезия,

нарушение на говора, тремор

Хемипареза, афазия,

нарушение на равновесието,

сънливост, объркване,

замайване, нарушение на

паметта, нарушение на

концентрацията, дисфазия,

неврологично нарушение

(БДУ), невропатия,

периферна невропатия,

парестезии, нарушения на

говора, тремор

Нечести:

Епилептичен статус,

екстрапирамидно нарушение,

хемипареза, атаксия,

когнитивно увреждане,

дисфазия, нарушение на

походката, хиперестезия,

хипоестезия, неврологично

нарушение (БДУ), периферна

невропатия

Хемиплегия, атаксия,

нарушение на

координацията, нарушение

на походката, хиперестезия,

сетивно разстройство

Нарушения на очите

Чести:

Замъглено виждане

Дефект в зрителното поле,

замъглено виждане,

диплопия

Нечести:

Хемианопия, намаление на

зрителната острота,

нарушение на зрението,

дефект в зрителното поле,

болка в окото

Намаление на зрителната

острота, болка в окото,

сухота в очите

Нарушения на ухото и лабиринта

Чести:

Увреждане на слуха

Увреждане на слуха, шум в

ушите

Нечести:

Среден отит, шум в ушите,

хиперакузис, болка в ухото

Глухота, световъртеж, болка

в ухото

Сърдечни нарушения

Нечести:

Палпитация

Съдови нарушения

Чести:

Кръвоизлив, оток, оток по

краката

Кръвоизлив, дълбока венозна

тромбоза, оток по краката

Нечести:

Мозъчен кръвоизлив,

хипертония

Белодробна емболия, оток,

периферен оток

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести:

Диспнея, кашлица

Диспнея, кашлица

Нечести:

Пневмония, инфекция на

горните дихателни пътища,

назална конгестия

Пневмония, синузит,

инфекция на горните

дихателни пътища, бронхит

Стомашно-чревни нарушения

Много чести:

Констипация, гадене,

повръщане

Констипация, гадене,

повръщане

Чести:

Стоматит, диария, болка в

корема, диспепсия, дисфагия

Стоматит, диария,

диспепсия, дисфагия, сухота

в устата

Нечести:

Раздуване на корема,

инконтиненция на фекалии,

стомашно-чревно нарушение

(БДУ), гастроентерит,

хемороиди

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много чести:

Обрив, алопеция

Обрив, алопеция

Чести:

Дерматит, суха кожа, еритем,

сърбеж

Суха кожа, сърбеж

Нечести:

Ексфолиация на кожата,

фоточувствителност,

нарушение на пигментацията

Еритем, нарушение на

пигментацията, засилено

потене

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести:

Мускулна слабост, артралгия

Мускулна слабост,

артралгия, костно-мускулна

болка, миалгия

Редки:

Миопатия, болка в гърба,

костно-мускулна болка,

миалгия

Миопатия, болка в гърба

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

Мускулна слабост, артралгия

Мускулна слабост,

артралгия, костно-мускулна

болка, миалгия

Редки:

Миопатия, болка в гърба,

костно-мускулна болка,

миалгия

Миопатия, болка в гърба

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Чести:

Полакиурия, инконтиненция

на урина

Инконтиненция на урина

Редки:

Дизурия

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Нечести:

Импотентност

Вагинален кръвоизлив,

менорагия, аменорея,

вагинит, болка в гърдите

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Умора

Умора

Чести:

Алергична реакция, повишена

температура, радиационно

увреждане, оток на лицето,

болка, променен вкус

Алергична реакция, повишена

температура, радиационно

увреждане, болка, променен

вкус

Нечести:

Астения, зачервяване, топли

вълни, задълбочаване на

заболяването, тръпки, промяна

в цвета на езика, паросмия,

жажда

Астения, оток на лицето,

болка, задълбочаване на

заболяването, тръпки,

нарушение на зъбите

Изследвания

Чести:

Повишаване на АЛАТ

Повишаване на АЛАТ

Нечести:

Повишаване на чернодробните

ензими, повишаване на ГГТ,

повишаване на АСАТ

*Един пациент, рандомизиран в групата за самостоятелна ЛТ, е получавал TMZ + ЛТ.

Лабораторни резултати

Наблюдавана е миелосупресия (неутропения и тромбоцитопения), която е дозоограничаващата

токсичност при повечето цитостатици, включително и TMZ. При анализа на лабораторните

отклонения и нежеланите събития при комбинирано лечение и при монотерапия е установено,

че неутропении от 3 и 4 степен са наблюдавани при 8% от пациентите. Тромбоцитопении от 3

и 4 степен са наблюдавани при 14% от пациентите, получаващи TMZ.

Рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

В клиничните изпитвания най-честите нежелани реакции, свързани с лечението, са

гастроинтестиналните нарушения, и по-специално гадене (43%) и повръщане (36%). Тези

реакции са обикновено от 1 или 2 степен (0 - 5 епизода на повръщане за 24 часа) и са или

самоограничаващи се, или лесно поддаващи се на контрол със стандартна антиеметична

терапия. Честотата на тежко гадене и повръщане е 4%.

В Таблица 5 са включени нежеланите реакции, за които се съобщава по време на клинични

изпитванияза лечение на рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом, както и тези, за

които се съобщава в следрегистрационния период на TMZ.

Таблица 5. Нежелани реакции при пациенти с рецидивиращ или прогресиращ

малигнен глиом

Инфекции и инфестации

Редки:

Опортюнистични инфекции,

включително РСР

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много чести:

Неутропения или лимфопения (3-4

степен) тромбоцитопения (3-4 степен)

Нечести:

Панцитопения, анемия (3-4 степен),

левкопения

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести:

Анорексия

Чести:

Понижаване на теглото

Нарушения на нервната система

Много чести:

Главоболие

Чести:

Сънливост, замаяност, парестезии

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести:

Диспнея

Стомашно-чревни нарушения

Много чести:

Повръщане, гадене, констипация

Чести:

Диария, болка в корема, диспепсия

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести:

Обрив, сърбеж, алопеция

Много редки:

Еритема мултиформе, еритродермия,

уртикария, екзантем

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Умора

Чести:

Повишена температура, астения,

тръпки, неразположение, болка,

променен вкус

Много редки:

Алергични реакции, включително

анафилактични, ангиоедем

Лабораторни резултати

Тромбоцитопения от 3 или 4 степен и неутропения са наблюдаванаи съответно при 19% и 17%

от пациентите, лекувани за малигнен глиом. Те са довели до хоспитализация и/или прекъсване

на лечението с TMZ съответно при 8% и 4% от пациентите. Миелосупресията е предвидима

(обикновено през първите няколко цикъла, с максимум между ден 21 и ден 28), като

възстановяването е бързо, обикновено за 1-2 седмици. Няма данни за кумулативна

миелосупресия. Тромбоцитопенията може да повиши риска от кръвоизливи, а неутропенията

или левкопенията могат да повишат риска от инфекции.

Пол

При направен популационен фармакокинетичен анализ на данните от клинични изпитвания, ca

обработени данните на 101 жени и 169 мъже, при които са известни най-ниските стойности на

неутрофилите, както и данните за 110 жени и 174 мъже, при които са известни най-ниските

стойности на тромбоцитите. Честотата на неутропенията от 4 степен (абсолютен неутрофилен

брой < 0,5 x 10

/l), съответно при жени и мъже по време на първия цикъл, е 12% срещу 5%, а

на тромбоцитопенията от 4 степен (< 20 x 10

/l) – съответно 9% срещу 3%. Според данните за

400 пациенти с рецидив на малигнен глиом по време на първия цикъл неутропения от 4 степен

е развита при 8% от жените срещу 4% от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 8% от

жените срещу 3% от мъжете. В проучване при 288 пациенти с новодиагностициран

мултиформен глиобластом по време на първия цикъл от лечението неутропения от 4 степен е

развита при 3% от жените срещу 0% от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 1% от

жените срещу 0% от мъжете.

Педиатрична популация

TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3–18 години)

рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при

схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Въпреки, че

данните са ограничени, поносимостта при деца се очаква да бъде същата както при възрастни.

Безопасността на TMZ при деца на възраст под 3 години не е установена.

Постмаркетингов опит

Следните допълнителни сериозни нежелани реакции са установени по време на

постмаркетинговата експозиция:

Таблица 6. Резюме на събитията, съобщени при лечение с темозоломид в

постмаркетингови условия

Инфекции и инфестации*

Нечести:

инфекция с цитомегаловирус, повторно

активиране на инфекция, като например

цитомегаловирус, вирус на хепатит В

, херпетичен

менингоенцефалит

, сепсис†

Нарушения на кръвта и лимфната

система

Много редки:

продължителна панцитопения, апластична анемия

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени

Много редки:

миелодиспластичен синдром (МДС), вторични

неоплазии, включително миелоидна левкемия

Таблица 6. Резюме на събитията, съобщени при лечение с темозоломид в

постмаркетингови условия

Ендокринни нарушения*

Нечести:

незахарен диабет

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Много редки:

интерстициалeн пневмонит/пневмонит,

белодробна фиброза, респираторна

недостатъчност

Хепатобилиарни нарушения

Чести:

повишаване на чернодробните ензими

Нечести:

,хипербилирубинемия, холестаза, хепатит

чернодробно увреждане, чернодробна

недостатъчност

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много редки:

токсична епидермолиза, синдром на Stevens-

Johnson

С неизвестна честота:

лекарствена реакция с еозинофилия и системни

симптоми (DRESS)

включително случаи с фатален изход

Реакциите са класифицирани в съответствие със съответните клинични изследвания.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на

лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението

полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават

всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

4.9

Предозиране

При пациенти клинично са оценявани дози от 500, 750, 1 000 и 1 250 mg/m

(обща доза за

5-дневен цикъл). Доза-ограничаващата токсичност е хематологичната токсичност и за такава

се съобщава при всеки дозов режим, но при по-високи дози се очаква да е по-тежка. Един от

пациентите е приел свръхдоза от 10 000 mg (обща доза за единичен 5-дневен цикъл) и

съобщените нежелани реакции са панцитопения, пирексия, мултиорганна недостатъчност и

смърт. Съобщава се за пациенти, приемали препоръчваната доза в продължение на повече от 5

дни (до 64 дни), като съобщените странични събития включват костномозъчна супресия със

или без инфекция, в някои случаи тежка и протрахирана и довела до смърт. В случай на

предозиране е необходимо да се направи оценка на хематологичния статус. При нужда трябва

да се осигури поддържащо лечение.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства – Други алкилиращи средства, АТС

код: L01AX03

Механизъм на действие

Темозоломид е триазен, който при физиологично рН претърпява бързо химично превръщане в

активното съединение монометил триазеноимидазол карбоксамид (MTIC). Смята се, че

цитотоксичността на MTIC се дължи предимно на алкилирането на гуанина на място О

допълнително алкилиране на място N

. Смята се, че в последващото развитие на цитотоксични

лезии участва и аберантно репариране на метиловата група.

Клинична ефикасност и безопасност

Новодиагностициран мултиформен глиобластом

Общо 573 пациенти са рандомизирани да получават или TMZ + ЛТ (n=287), или само ЛТ

(n=286). Пациентите в групата на TMZ с ЛТ, са получавали едновременно TMZ (75 mg/m

веднъж дневно, като са започвали в първия ден на ЛТ и са продължавали до последния ден на

ЛТ - в продължение на 42 дни (при максимален период 49 дни). След това са преминавали на

монотерапия с TMZ (150 -200 mg/m

) от 1 до 5 ден на всеки 28-дневен цикъл при максимум 6

цикъла, като монотерапията е започвала 4 седмици след края на ЛТ. Пациентите от

контролната група са получавали само ЛТ. Профилактика на пневмоцистна пневмония

Pneumocystis jirovecii

(РСР) е необходима по време на ЛТ, както и при комбинираното лечение

с TMZ.

TMZ е прилаган като адювантна терапия по време на периода на проследяване при 161

пациенти от 282 (57%) в групата, получавала само ЛТ, и при 62 пациенти от 277 (22%) в

групата, получавала TMZ и ЛТ.

По отношение на общата преживяемост коефициентът на риск (HR) е 1,59 (HR 1,33 – 1,91 при

95% CI) с log-rank р < 0,0001 в полза на групата, получавала TMZ. Очакваната 2-годишна

преживяемост (26% срещу 10%) е по-висока за групата, получавала TMZ и ЛТ. Добавянето на

TMZ към ЛТ, последвана от монотерапия с TMZ при лечението на пациенти с

новодиагностициран мултиформен глиобластом, води до статистически значимо повишаване

на общата преживяемост (OS) в сравнение със самостоятелна ЛТ (Фигура 1).

Фигура 1.

Криви на Каплан-Майер за общата преживяемост (intent-to-treat популация)

Резултатите от изпитването не се отнасят до пациентите в лошо състояние (PS=2 по скалата на

СЗО, n=70), където общата преживяемост и времето до прогресия са сходни и в двете групи.

Все пак, изглежда, че и в тази група пациенти няма неоправдано високи рискове.

Рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Данните за клиничната ефикасност при болни с мултиформен глиобластом (функционално

състояние по Karnofsky [KPS] ≥ 70), рецидивирал или прогресиращ след операция и

лъчетерапия, са въз основа на две клинични изпитвания с перорален TMZ. Едното е

неконтролирано изпитване при 138 пациенти (29% от тях са получавали предшестваща

химиотерапия), а другото – рандомизирано, активно-контролирано изпитване с TMZ спрямо

прокарбазин при общо 225 пациенти (67% от тях са получавали предшестваща химиотерапия с

нитрозоурейни препарати). И при двете изпитвания първичната крайна точка е свободната от

прогресия преживяемост, определена чрез ЯМР или неврологично влошаване. При

неконтролираното изпитване свободната от прогресия преживяемост на 6-ия месец е 19%,

средната продължителност на преживяемостта без прогресия е 2,1 месеца, а средната обща

преживяемост – 5,4 месеца. Степента на обективно повлияване (ORR), по преценка след ЯМР,

е 8%.

При рандомизираното активно контролирано изпитване, преживяемостта без прогресия на 6-ия

месец е значително по-висока в групата с TMZ, в сравнение с групата с прокарбазин (21%

срещу 8%, съответно хи-квадрат р = 0,008) при средна продължителност на свободната от

прогресия преживяемост съответно 2,89 и 1,88 месеца (log-rank р = 0,0063). Средната

преживяемост е съответно 7,34 и 5,66 месеца за TMZ и прокарбазин (log-rank р = 0,33).

Процентът на живите на 6-ия месец пациенти е значително по-висок в групата, лекувана с TMZ

(60%), в сравнение с групата, лекувана с прокарбазин (44%) (хи-квадрат р = 0,019). При

пациенти с предшестваща химиотерапия, е отчетен благоприятен ефект при участниците с

KPS > 80.

Данните за времето до влошаване на неврологичния статус дават предимство на TMZ пред

прокарбазин, както и данните за времето до влошаване на общото състояние (понижаване на

KPS под 70 или понижаването му с поне 30 точки). Средната продължителност на периода до

прогресия при тези крайни точки е по-дълъг с 0,7 до 2,1 месеца в групата, лекувана с TMZ,

отколкото в групата, лекувана с прокарбазин (log-rank р = < 0,01 до 0,03).

Рецидивиращ анапластичен астроцитом

В многоцентрово проспективно изпитване II фаза за оценка на безопасността и ефикасността

на пероралния TMZ за лечение на пациенти с първи рецидив на анапластичен астроцитом,

преживяемостта без прогресия на 6-ия месец е 46%. Медианата на продължителността на

преживяемост без прогресия е 5,4 месеца. Средната обща преживяемост е 14,6 месеца.

Процентът на повлияли се от лечението пациенти, преценен при централната обработка на

резултатите, е 35% (13 пълни ремисии и 43 частични ремисии) за intent-to-treat (ITT)

популацията, n=162. При 43 пациенти е съобщено за стабилизиране на болестта.

Шестмесечната преживяемост без проява на симптоми ITT популацията е 44% при медиана на

преживяемост без проява на симптоми 4,6 месеца, което е сходно с резултатите за свободната

от прогресия преживяемост. При пациентите, на които е направено хистологично изследване,

резултатите за ефикасността са сходни. Постигането на рентгенологично обективен отговор

или поддържането на свободно от прогресия състояние е свързано със запазено или подобрено

качество на живот.

Педиатрична популация

TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3-18 години) с

рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при

схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Поносимостта

към TMZ е сравнима с тази при възрастни пациенти.

5.2

Фармакокинетични свойства

TMZ се хидролизира спонтанно при физиологично рН, първоначално до активния метаболит

3-метил-(триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамид (MTIC). MTIC се хидролизира спонтанно до

5-амино-имидазол-4-карбоксамид (AIC), известен междинен продукт в биосинтеза на пурини и

нуклеинови киселини, и до метилхидразин, който се счита за активното алкилиращо

съединение. Цитотоксичността на MTIC се отдава преди всичко на алкилиране на ДНК

предимно на О

и N

място на гуанина. Експозицията на MTIC и AIC съответства

приблизително на 2,4% и на 23% от AUC на TMZ.

In vivo

на MTIC е подобен на този на

TMZ – 1,8 часа.

Абсорбция

След перорално приложение при възрастни пациенти TMZ се абсорбира бързо, като пиковите

концентрации се достигат най-рано 20 минути след прилагане (средно между 0,5 и 1,5 часа).

След перорално приложение на маркиран с

С TMZ средната екскреция с фецеса на

С в

продължение на 7 дни след приема е била 0,8%, което означава пълна абсорбция.

Разпределение

TMZ се свързва слабо с протеините (10-20%), поради което не се очаква да взаимодейства с

вещества, свързващи се с протеините във висока степен.

Изследвания с позитрон-емисионен томограф (PET) при хора, както и предклинични данни

показват, че TMZ преминава лесно през кръвно-мозъчната бариера и се открива в

цереброспиналната течност (ЦСТ). Проникването в ЦСТ е потвърдено при един пациент.

Бионаличността на TMZ в ЦСТ, преценена според AUC, е приблизително 30% от тази в

плазмата, което съответства с данните при животни.

Елиминиране

Плазменият полуживот (t

) е приблизително 1,8 часа. Главният път за елиминиране на

С е

бъбречният. След перорално приложение около 5 до 10% от дозата се излъчва непроменена в

урината в продължение на 24 часа, а остатъкът се екскретира като темозоломидова киселина,

5-аминоимидазол-4-карбоксамид (AIC) или неидентифицирани полярни метаболити.

Повишаването на плазмената концентрация е дозозависимо. Плазменият клирънс, обемът на

разпределение и плазменият полуживот не зависят от дозата.

Специални популации

Популационният анализ на фармакокинетиката на TMZ показва, че плазменият клирънс на

TMZ не зависи от възрастта, бъбречната функция или тютюнопушенето. В отделно

фармакокинетично проучване плазмените фармакокинетични профили на пациенти с леко до

умерено чернодробно увреждане са сходни с наблюдаваните при болни с нормална

чернодробна функция.

При педиатрични пациенти AUC е по-голяма в сравнение с възрастни; въпреки това

максималната поносима доза (MTD) и за деца и възрастни е 1 000 mg/m

на цикъл.

5.3

Предклинични данни за безопасност

Проучвания на токсичността при курс от един (5-дневен прием, 23-дневна пауза), 3 и 6 цикъла

са провеждани при плъхове и кучета. Токсичните ефекти са основно върху костния мозък,

лимфоретикуларната система, тестисите, храносмилателния тракт, а при по-високи дози,

летални за 60% до 100% от плъховете и кучетата, е наблюдавана и дегенерация на ретината.

Повечето увреждания, с изключение на тези на мъжката полова система и дегенерацията на

ретината, са обратими. Все пак, понеже дозите, водещи до дегенерация на ретината, са от

порядъка на леталната доза, както и поради факта, че при клинични проучвания не са

наблюдавани подобни нежелани ефекти, за тази проява на токсичност се смята, че не е

клинично значима.

TMZ е ембриотоксичен, тератогенен и генотоксичен алкилиращ агент. TMZ е по-силно

токсичен за плъхове и кучета, отколкото за хора, и терапевтичната доза се доближава до

минималната летална доза за плъхове и кучета. Дозозависимата левкопения и

тромбоцитопения изглежда е чувствителен показател за токсичността. При курсове от 6

цикъла при плъхове са наблюдавани голям брой неоплазми, включително карцином на

гърдата, кератокантом на кожата, базоцелуларен карцином, докато при кучета не е

наблюдавано развитие на тумори и преканцерози. Изглежда, че плъховете са особено

чувствителни към канцерогенните ефекти на TMZ, като при тях тумори започват да възникват

в рамките на 3 месеца от началото на лечението. Този латентен период е много кратък дори за

алкилиращ агент.

Тестът за хромозомни аберации на Еймс със салмонела и тестът за хромозомни аберации в

човешки лимфоцити от периферна кръв показват мутагенен ефект.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо:

лактоза, безводна

силициев диоксид, колоиден безводен

натриев нишестен гликолат тип А

винена киселина

стеаринова киселина

Състав на капсулата:

желатин

титанов диоксид (Е171)

жълт железен оксид (Е 172)

индигокармин (Е 132)

вода

Печатно мастило:

шеллак

черен железен оксид (Е 172)

калиев хидроксид

6.2

Несъвместимости

Неприложимо.

6.3

Срок на годност

2 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Бутилка

Да не се съхранява над 25 ºС.

Да се съхранява в оригиналната опаковка.

Съхранявайте бутилките плътно затворени, за да се предпазят от влага.

Саше

Да не се съхранява над 25ºС.

6.5

Вид и съдържание на опаковката

Бутилка

Бутилка от кафяво стъкло тип ІІІ със защитена от деца полипропиленова запушалка,

съдържаща 5 или 20 твърди капсули.

Бутилките съдържат торбичка със сушител.

Картонената опаковка съдържа една бутилка.

Групова опаковка (Бутилки)

Групова опаковка, съдържаща 20 твърди капсули (4 опаковки по 5 твърди капсули в бутилка

от кафяво стъкло тип ІІІ със защитена от деца полипропиленова запушалка. Бутилките

съдържат торбичка със сушител.

Саше

Саше от полиестер/алуминий/полиетилен (PET/alu/PE).

Всяко саше съдържа 1 твърда капсула.

Опаковка от 5 или 20 твърди капсули, запечатани поотделно в сашета.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Капсулите не трябва да се отварят. Ако някоя капсула се повреди, избягвайте контакт на праха

с кожата и лигавиците. При контакт на кожата или лигавиците с Temozolomid HEXAL

незабавно измийте засегнатия участък обилно с вода и сапун.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съхраняват капсулите на място, недостъпно за

деца, за предпочитане в заключен шкаф. Случайното поглъщане от деца може да причини

смърт.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се

изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

HEXAL AG

Industriestraße 25

D-83607 Holzkirchen

Германия

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/10/616/001

EU/1/10/616/002

EU/1/10/616/025

EU/1/10/616/026

EU/1/10/616/037

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 15 март 2010

Дата на последно подновяване: 19 ноември 2014

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

{ДД/MM/ГГГГ}

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската

агенция по лекарствата (EMA) http://www.ema.europa.eu/

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Temozolomide HEXAL 20 mg твърди капсули

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула съдържа 20 mg темозоломид

(temozolomide).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка твърда капсула съдържа 14,6 mg безводна лактоза.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула (капсулата)

Твърдите капсули имат бяло тяло, жълто капаче и са напечатани с черно мастило. На капачето

е отпечатан надпис „TMZ". Върху тялото е отпечатан надпис „20".

Всяка капсула е с дължина около 11,4 mm

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Temozolomide HEXAL е показан за лечение на:

възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, едновременно с

лъчетерапия (ЛТ), и след това, като монотерапия.

деца над 3-годишна възраст, юноши и възрастни пациенти с малигнен глиом, например

мултиформен глиобластом или анапластичен астроцитом, рецидивирали или с белези на

прогресия след стандартна терапия.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Temozolomide HEXAL трябва да се предписва само от лекари с опит в онкологичното лечение

на мозъчни тумори.

Може да се приложи антиеметично лечение (вж. точка 4.4).

Дозировка

Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Temozolomide HEXAL се прилага в комбинация с фокална лъчетерапия (във фазата на

комбинирано лечение), след което – до 6 цикъла като монотерапия с темозоломид (TMZ) (фаза

на монотерапия).

Фаза на комбинирано лечение

TMZ се прилага перорално в доза 75 mg/m

дневно в продължение на 42 дни едновременно с

фокална лъчетерапия (60 Gy, разделени на 30 фракции). Не се препоръчва намаляване на

дозата, но преценка за отлагане или прекъсване на лечението с TMZ трябва да се прави всяка

седмица според критериите за хематологична и нехематологична токсичност. Прилагането на

TMZ може да бъде продължено през целия 42-дневен период на комбинирано лечение

(максимум 49 дни), ако са изпълнени всички представени по-долу условия:

абсолютен брой на неутрофилните гранулоцити (ANC) ≥ 1,5 х 10

тромбоцити ≥ 100 х 10

нехематологична токсичност според Общите критерии за токсичност (СТС) ≤ 1 степен

(с изключение на алопеция, гадене и повръщане).

По време на лечението ежеседмично трябва да се изследва пълна кръвна картина.

Прекратяването или временното спиране на приема на TMZ по време на фазата на

комбинирано лечение трябва да става въз основа на критериите за хематологична и

нехематологична токсичност, изброени в Таблица 1.

Таблица 1.

Прекратяване или прекъсване на приемана TMZ no време на

комбинирано лечение с лъчетерапия и TMZ

Токсичност

Временно спиране на

приема на TMZ

Прекратяване на приема

на TMZ

Абсолютен брой на

неутрофилите

≥ 0,5 и < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Брой на тромбоцитите

≥ 10 и < 100 x 10

< 10 x 10

Нехематологична

токсичност по CTC

(с изключение на алопеция,

гадене и повръщане)

2 степен по CTC

3 или 4 степен по CTC

лечението с TMZ може да бъде подновено, ако пациентът отговаря на следните критерии: Абсолютен

брой на неутрофилите > 1,5 х 10

/1; брой на тромбоцитите > 100 х 10

/1; нехематологична токсичност

по СТС < 1 степен (с изключение на алопеция, гадене, повръщане).

Фаза на монотерапия

Четири седмици след приключване на фазата на комбинираното лечение TMZ + ЛТ, TMZ се

прилага като монотерапия при максимум 6 цикъла. Дозата при Цикъл 1 (монотерапия) е

150 mg/m

еднократно дневно в продължение на 5 дни, последвани от 23 дни без лечение. В

началото на Цикъл 2 дозата се повишава до 200 mg/m

, ако нехематологичната токсичност по

СТС за Цикъл 1 е ≤ 2 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане), абсолютният

брой на неутрофилите е ≥ 1,5 х 10

/1, тромбоцитният брой е ≥ 100 х 10

/1. Ако в Цикъл 2

дозата не се повиши, не трябва да се повишава и в следващите цикли. Веднъж повишена,

дозата остава 200 mg/m

дневно през първите 5 дни от всеки последващ цикъл, освен ако няма

прояви на токсичност. Преценката за намаляване на дозата и прекратяване на лечението по

време на монотерапията трябва да се прави според критериите, изброени в Таблица 2 и

Таблица 3.

По време на курса на лечение на Ден 22 (21 дни след първата доза TMZ) трябва да се изследва

пълна кръвна картина. Дозата трябва да бъде редуцирана или приложението прекратено

според критериите в Таблица 3.

Таблица 2. Дозови нива на TMZ при монотерапия

Дозово ниво

Доза TMZ

(mg/m

/ден)

Забележки

Намаляване поради предшестващи прояви на

токсичност

Доза по време на Цикъл 1

Доза от Цикъл 2 до Цикъл 6 при липса на

прояви на тосичност

Таблица 3. Намаляване на дозата при прекратяване на приема на TMZ при

монотерапия

Токсичност

Намаляване на TMZ с 1

дозово ниво

Прекратяване на

приема на TMZ

Абсолютен брой на

неутрофилите

< 1,0 x 10

Вижте „б”

Брой на тромбоцитите

< 50 x 10

Вижте „б”

Нехематологична

токсичност по CTC

(с изключение на алопеция,

гадене и повръщане)

3 степен по CTC

4 степен по CTC

a: Дозовите нива на TMZ са представени в Таблица 2.

б: Приемът на TMZ трябва да се прекрати, ако:

при дозово ниво -1 (100 mg/m

) все още се наблюдава неприемливо висока

токсичност

след намаляване на дозата отново се наблюдава нехематологична токсичност от 3

степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане).

Възрастни и педиатрични пациенти на или над 3-годишна възраст с рецидивирал или

прогресиращ малигнен глиом:

Един терапевтичен цикъл продължава 28 дни. При пациенти, които преди това не са подлагани

на химиотерапия, TMZ се прилага перорално в доза 200 mg/m

веднъж дневно през първите 5

дни, като следват 23 дни прекъсване на терапията (общо 28 дни). При пациенти с предходна

химиотерапия, началната доза е 150 mg/m

веднъж дневно, като по време на втория цикъл

дозата се повишава до 200 mg/m

еднократно дневно в продължение на 5 дни, ако няма прояви

на хематологична токсичност (вж. точка 4.4).

Специални популации

Педиатрична популация

При пациенти на възраст 3 или повече години, TMZ трябва да се прилага само при

рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

.

Опитът при тези деца е много ограничен (вж.

точки 4.4 и 5.1). Безопасността и ефикасността на TMZ при деца на възраст до 3 години не са

установени. Липсват данни.

Пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на TMZ е сравнима при пациенти с нормална чернодробна функция и при

такива с леко или умерено чернодробно увреждане. Липсват данни за приложението на TMZ

при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child) или с бъбречно увреждане.

Въз основа на фармакокинетичните особености на TMZ е малко вероятно да е необходима

редукция на дозата при пациенти с тежко чернодробно увреждане или с някаква степен на

бъбречно увреждане. Въпреки това при такива пациенти TMZ трябва да се прилага с

повишено внимание.

Пациенти в старческа възраст

Фармакокинетичният анализ на популацията пациенти на възраст 19-78 години показва, че

клирънсът на TMZ не се повлиява от възрастта. Въпреки това при пациенти в старческа

възраст (> 70-годишна възраст) може да съществува повишен риск от неутропения и

тромбоцитопения (вж. точка 4.4).

Начин на приложение

Temozolomide HEXAL твърди капсули трябва да се приема на гладно.

Капсулите трябва да се гълтат цели с чаша вода и не трябва да се отварят или дъвчат.

Ако след приема се наблюдава повръщане, не трябва да се приема втора доза през същия ден.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

Свръхчувствителност към дакарбазин (DTIC).

Тежка миелосупресия (вж. точка 4.4).

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Опортюнистични инфекции и повторно активиране на инфекции

По време на лечението с TMZ (вж. раздел 4.8) са наблюдавани опортюнистични инфекции

(като пневмония, причинена от

Pneumocystis jirovecii

) и повторно активиране на инфекции

(като вирус на хепатит В (HBV), цитомегаловирус ( CMV)).

Херпетичен менингоенцефалит

В постмаркетинговия период са наблюдавани случаи на херпетичен менингоенцефалит

(включително летални случаи) при пациенти, които приемат TMZ в комбинация с

лъчетерапия, включително случаи на съпътстващо приложение на стероиди.

Пневмония, причинена от

Pneumocystis jirovecii

При пилотно изпитване на удължената 42-дневна схема е установено, че пациентите,

подложени на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ са с повишен риск от развитие на

пневмоцистна пневмония, причинена от

Pneumocystis jirovecii

(РСР). Поради това е

необходима профилактика на PCP при всички пациенти, подлагани на комбинирано лечение с

TMZ и ЛТ по 42-дневната схема (при максимум 49 дни), независимо от лимфоцитния брой.

Ако се развие лимфопения, профилактиката трябва да продължи до подобряване на

лимфопенията до степен ≤ 1.

При дълги терапевтични схеми с TMZ може да се наблюдава повишена честота на PCP. Все

пак всички пациенти, приемащи TMZ, особено тези, приемащи и стероиди, трябва да се следят

внимателно за развитие на PCP, без значение от терапевтичната схема. Има съобщения за

случаи на фатална респираторна недостатъчност при пациенти, приемащи TMZ, и по-

специално – в комбинация с дексаметазон или други стероиди.

Докладвано е повторно активиране на хепатит, причинен от вируса на хепатит В (HBV), в

някои случаи водещо до смърт. Преди да се започне лечение при пациенти с позитивна

серология за хепатит В (включително тези с активно заболяване), трябва да се проведат

консултации с експерти по чернодробни заболявания. По време на лечението пациентите

трябва да бъдат подложени на адекватно наблюдение и овладяване на състоянието.

Хепатотоксичност

При пациенти, лекувани с TMZ, се съобщава за чернодробни увреждания, включително

фатална чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.8). Необходимо е провеждане на изходни

изследвания на чернодробната функция, преди започване на лечението. Ако са абнормни,

лекарят трябва да направи оценка на съотношението полза/риск, преди да назначи

темозоломид, включително да оцени вероятността за фатална чернодробна недостатъчност.

При пациенти на 42-дневен цикъл на лечение изследванията на чернодробна функция трябва

да се повторят в средата на цикъла. Изследванията на чернодробната функция трябва да се

правят на всички пациенти след всеки терапевтичен цикъл. При пациенти със значими

аномалии на чернодробната функция лекарят трябва да направи оценка на съотношението

полза/риск от продължаване на лечението. Чернодробна токсичност може да се появи няколко

седмици или повече след последното лечение с темозоломид.

Злокачествени заболявания

Има съобщения и за много редки случаи на миелодиспластичен синдром и вторични

неоплазии, включително миелоидна левкемия (вж. точка 4.8).

Антиеметично лечение

Гаденето и повръщането са много чести при прием на TMZ. Антиеметично лечение може да се

приложи преди или след приема на TMZ.

Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом:

Антиеметична профилактика се препоръчва преди първата доза по време на комбинираната

фаза и изрично се препоръчва по време на фазата на монотерапия.

Пациенти с рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом:

Пациентите с тежко повръщане (3 или 4 степен) при предишни терапевтични цикли може

да се нуждаят от антиеметична терапия.

Лабораторни показатели

Възможно е пациентите, лекувани с TMZ, да развият миелосупресия, включително

продължителна панцитопения, която може да доведе до апластична анемия, в някои случаи

сфатален изход. В някои случаи, едновременната експозиция на лекарствени продукти, във

връзка с апластична анемия, включително карбамазепин, фенитоин и

сулфаметоксазол/триметоприм, усложнява оценката. Преди да започнат прием на

лекарствения продукт, пациентите трябва да отговарят на следните лабораторни показатели:

абсолютен брой на неутрофилите ≥ 1,5 х 10

/l и тромбоцитен брой ≥ 100 х 10

/l. Пълна кръвна

картина трябва да се изследва на Ден 22 (21 дни след първата доза) или в рамките на 48 часа от

този ден, след което да се изследва ежеседмично, докато абсолютният брой на неутрофилите

стане > 1,5 х 10

/l, а броят на тромбоцитите > 100 х 10

/l. Ако абсолютният брой на

неутрофилите падне до < 1,0 х 10

/l или броят на тромбоцитите достигне < 50 х 10

/l по време

на който и да е цикъл, при следващия цикъл дозата трябва да бъде редуцирана с едно дозово

ниво (вж. точка 4.2). Дозовите нива са 100 mg/m

, 150 mg/m

и 200 mg/m

. Най-ниската

препоръчвана доза е 100 mg/m

Педиатрична популация

Липсва клиничен опит с TMZ при деца под 3-годишна възраст. Опитът с по-големи деца и

юноши е много ограничен (вж. точки 4.2 и 5.1).

Пациенти в старческа възраст (възраст > 70 години)

Пациентите в старческа възраст изглежда са с повишен риск от развитие на неутропения и

тромбоцитопения, в сравнение с по-млади пациенти. Следователно при пациенти в старческа

възраст TMZ трябва да се прилага с повишено внимание.

Пациенти от мъжки пол

Мъжете, лекувани с TMZ, трябва да бъдат посъветвани да не създават поколение до 6 месеца

след приемането на последната доза и да потърсят съвет за замразяване на сперма преди

началото на лечението (вж. точка 4.6).

Лактоза

Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на

непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция

не трябва да приемат това лекарство.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

В отделно проучване фаза І прилагането на TMZ с ранитидин не променя абсорбцията на

темозоломид или бионаличността на активния му метаболит монометил триазеноимидазол

карбоксамид (MTIC).

Приемът на TMZ с храна води до намаляване с 33% на С

mах

и намаляванес 9% на площта под

кривата на плазмената концентрация (AUC).

Понеже не може да се изключи, че промяната на С

mах

е клинично значима, Temozolomide

HEXAL трябва да се приема без храна.

С популационен фармакокинетичен анализ при клинични проучвания фаза II е установено, че

едновременният прием с дексаметазон, прохлорперазин, фенитоин, карбамазепин,

ондансетрон, Н

-рецепторни антагонисти или фенобарбитал не променя клирънса на TMZ.

Едновременният прием с валпроева киселина е свързан с малко, но статистически значимо

намаление на клирънса на TMZ.

Не са правени проучвания, които да определят ефекта на TMZ върху метаболизма или

елиминирането на други лекарствени продукти. Все пак, тъй като TMZ не се метаболизира в

черния дроб и се свързва в ниска степен с плазмените протеини, е малко вероятно да повлиява

фармакокинетиката на други лекарствени продукти (вж. точка 5.2).

Употребата на TMZ в комбинация с други миелосупресивни препарати може да повиши риска

от миелосупресия.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват данни при бременни жени. Предклинични проучвания при плъхове и зайци, получили

доза от 150 mg/m

показват тератогенност и/или ембриотоксичност (вж. точка 5.3).

Temozolomide HEXAL не трябва да се прилага при бременни жени. Ако се налага прием по

време на бременност, пациентката трябва да бъде запозната с потенциалните рискове за плода.

Кърмене

Не е известно дали TMZ се екскретира в кърмата; поради това кърменето трябва да се

преустанови по време на лечението с TMZ.

Жени с детероден потенциал

Жени с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна

контрацепция, за да избегнат забременяване, докато приемат TMZ.

Фертилитет при мъжете

TMZ може да покаже генотоксични ефекти. Поради това мъжете, лекувани с него, трябва да

бъдат посъветвани да не създават поколение до 6 месеца след приема на последната доза и да

потърсят съвет за криоконсервиране на сперма преди началото на лечението поради риска от

развитие на необратим инфертилитет в резултат от лечението с TMZ.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

TMZ повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини поради умора и

сънливост (вж. точка 4.8).

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Опит от клинични изпитвания

При пациенти, лекувани с TMZ, приложен като комбинация с ЛТ или като монотерапия след

ЛТ за новодиагностициран мултиформен глиобластом, или като монотерапия при пациенти с

рецидивирал или прогресиращ глиом, съобщените много чести нежелани реакции са сходни:

гадене, повръщане, констипация, анорексия, главоболие и отпадналост. При пациенти с

новодиагностициран мултиформен глиобластом, подложени на монотерапия, има много чести

съобщения за гърчове, а при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом на

комбинирано лечение с TMZ и ЛТ, както и на монотерапия, има много чести съобщения за

обриви, докато при пациентите с рецидивирал глиом съобщенията за обриви са чести. За

повечето хематологични нежелани реакции, има чести и много чести съобщения и при двете

индикации (Таблици 4 и 5), като под всяка таблица са посочени честотите на лабораторните

находки от 3-4 степен.

В таблиците нежеланите реакции са групирани по системо-органни класове и честота.

Групирането по честота се определя по следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести

(≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки

(< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции се изброяват в низходящ

ред по отношение на тяхната сериозност.

Новодиагностициран мултиформен глиобластом

В Таблица 4 са представени възникващи по време на лечението нежелани събития при

пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом при комбинирано лечение и

монотерапия.

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на

комбинирано лечение и монотерапия при пациенти с новодиагностициран

мултиформен глиобластом

Системо-органни

класове

TMZ + съпътстваща ЛТ

n =288*

Монотерапия с TMZ

n=224

Инфекции и инфестации

Чести:

Инфекция, херпес симплекс,

ранева инфекция, фарингит,

орална кандидоза

Инфекция, орална

кандидоза

Нечести:

Херпес симплекс, херпес

зостер, грипоподобни

симптоми

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести:

Неутропения,

тромбоцитопения, лимфопения,

левкопения

Фебрилна неутропения,

тромбоцитопения, анемия,

левкопения

Нечести:

Фебрилна неутропения, анемия

Лимфопения, петехии

Нарушения на ендокринната система

Нечести:

Кушингоиден хабитус

Кушингоиден хабитус

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести:

Анорексия

Анорексия

Чести:

Хипергликемия, понижено

тегло

Понижено тегло

Нечести:

Хипокалиемия, повишена

алкална фосфатаза, повишено

тегло

Хипергликемия, повишено

тегло

Психични нарушения

Чести:

Тревожност, емоционална

лабилност, безсъние

Тревожност, депресия,

емоционална лабилност,

безсъние

Нечести:

Възбуда, апатия, поведенческо

разстройство, депресия,

халюцинации

Халюцинации, амнезия

Нарушения на нервната система

Много чести:

Главоболие

Гърчове, главоболие

Чести:

Гърчове, понижена яснота на

съзнанието, сънливост, афазия,

нарушение на равновесието,

замайване, объркване,

нарушение на паметта,

нарушение на концентрацията,

невропатия, парестезия,

нарушение на говора, тремор

Хемипареза, афазия,

нарушение на

равновесието, сънливост,

объркване, замайване,

нарушение на паметта,

нарушение на

концентрацията, дисфазия,

неврологично нарушение

(БДУ), невропатия,

периферна невропатия,

парестезии, нарушения на

говора, тремор

Нечести:

Епилептичен статус,

екстрапирамидно нарушение,

хемипареза, атаксия,

когнитивно увреждане,

дисфазия, нарушение на

походката, хиперестезия,

хипоестезия, неврологично

нарушение (БДУ), периферна

невропатия

Хемиплегия, атаксия,

нарушение на

координацията, нарушение

на походката,

хиперестезия, сетивно

разстройство

Нарушения на очите

Чести:

Замъглено виждане

Дефект в зрителното поле,

замъглено виждане,

диплопия

Нечести:

Хемианопия, намаление на

зрителната острота, нарушение

на зрението, дефект в

зрителното поле, болка в окото

Намаление на зрителната

острота, болка в окото,

сухота в очите

Нарушения на ухото и лабиринта

Чести:

Увреждане на слуха

Увреждане на слуха, шум в

ушите

Нечести:

Среден отит, шум в ушите,

хиперакузис, болка в ухото

Глухота, световъртеж,

болка в ухото

Сърдечни нарушения

Нечести:

Палпитация

Съдови нарушения

Чести:

Кръвоизлив, оток, оток по

краката

Кръвоизлив, дълбока

венозна тромбоза, оток по

краката

Нечести:

Мозъчен кръвоизлив,

хипертония

Белодробна емболия, оток,

периферен оток

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести:

Диспнея, кашлица

Диспнея, кашлица

Нечести:

Пневмония, инфекция на

горните дихателни пътища,

назална конгестия

Пневмония, синузит,

инфекция на горните

дихателни пътища,

бронхит

Стомашно-чревни нарушения

Много чести:

Констипация, гадене,

повръщане

Констипация, гадене,

повръщане

Чести:

Стоматит, диария, болка в

корема, диспепсия, дисфагия

Стоматит, диария,

диспепсия, дисфагия,

сухота в устата

Нечести:

Раздуване на корема,

инконтиненция на

фекалии, стомашно-чревно

нарушение (БДУ),

гастроентерит, хемороиди

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много чести:

Обрив, алопеция

Обрив, алопеция

Чести:

Дерматит, суха кожа, еритем,

сърбеж

Суха кожа, сърбеж

Нечести:

Ексфолиация на кожата,

фоточувствителност,

нарушение на пигментацията

Еритем, нарушение на

пигментацията, засилено

потене

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести:

Мускулна слабост, артралгия

Мускулна слабост,

артралгия,

костно-мускулна болка,

миалгия

Редки:

Миопатия, болка в гърба,

костно-мускулна болка,

миалгия

Миопатия, болка в гърба

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

Мускулна слабост, артралгия

Мускулна слабост,

артралгия,

костно-мускулна болка,

миалгия

Редки:

Миопатия, болка в гърба,

костно-мускулна болка,

миалгия

Миопатия, болка в гърба

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Чести:

Полакиурия, инконтиненция на

урина

Инконтиненция на урина

Редки:

Дизурия

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Нечести:

Импотентност

Вагинален кръвоизлив,

менорагия, аменорея,

вагинит, болка в гърдите

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Умора

Умора

Чести:

Алергична реакция, повишена

температура, радиационно

увреждане, оток на лицето, болка,

променен вкус

Алергична реакция,

повишена температура,

радиационно увреждане,

болка, променен вкус

Нечести:

Астения, зачервяване, топли вълни,

задълбочаване на заболяването,

тръпки, промяна в цвета на езика,

паросмия, жажда

Астения, оток на лицето,

болка, задълбочаване на

заболяването, тръпки,

нарушение на зъбите

Изследвания

Чести:

Повишаване на АЛАТ

Повишаване на АЛАТ

Нечести:

Повишаване на чернодробните

ензими, повишаване на ГГТ,

повишаване на АСАТ

*Един пациент, рандомизиран в групата за самостоятелна ЛТ, е получавал TMZ + ЛТ.

Лабораторни резултати

Наблюдавана е миелосупресия (неутропения и тромбоцитопения), която е дозоограничаващата

токсичност при повечето цитостатици, включително и TMZ. При анализа на лабораторните

отклонения и нежеланите събития при комбинирано лечение и при монотерапия е установено,

че неутропении от 3 и 4 степен са наблюдавани при 8% от пациентите. Тромбоцитопении от 3

и 4 степен са наблюдавани при 14% от пациентите, получаващи TMZ.

Рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

В клиничните изпитвания най-честите нежелани реакции, свързани с лечението, са

гастроинтестиналните нарушения, и по-специално гадене (43%) и повръщане (36%). Тези

реакции са обикновено от 1 или 2 степен (0 - 5 епизода на повръщане за 24 часа) и са или

самоограничаващи се, или лесно поддаващи се на контрол със стандартна антиеметична

терапия. Честотата на тежко гадене и повръщане е 4%.

В Таблица 5 са включени нежеланите реакции, за които се съобщава по време на клинични

изпитванияза лечение на рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом, както и тези, за

които се съобщава в следрегистрационния период на TMZ.

Таблица 5. Нежелани реакции при пациенти с рецидивиращ или прогресиращ

малигнен глиом

Инфекции и инфестации

Редки:

Опортюнистични инфекции,

включително РСР

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много чести:

Неутропения или лимфопения (3-4

степен) тромбоцитопения (3-4 степен)

Нечести:

Панцитопения, анемия (3-4 степен),

левкопения

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести:

Анорексия

Чести:

Понижаване на теглото

Нарушения на нервната система

Много чести:

Главоболие

Чести:

Сънливост, замаяност, парестезии

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести:

Диспнея

Стомашно-чревни нарушения

Много чести:

Повръщане, гадене, констипация

Чести:

Диария, болка в корема, диспепсия

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести:

Обрив, сърбеж, алопеция

Много редки:

Еритема мултиформе, еритродермия,

уртикария, екзантем

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Умора

Чести:

Повишена температура, астения,

тръпки, неразположение, болка,

променен вкус

Много редки:

Алергични реакции, включително

анафилактични, ангиоедем

Лабораторни резултати

Тромбоцитопения от 3 или 4 степен и неутропения са наблюдаванаи съответно при 19% и 17%

от пациентите, лекувани за малигнен глиом. Те са довели до хоспитализация и/или прекъсване

на лечението с TMZ съответно при 8% и 4% от пациентите. Миелосупресията е предвидима

(обикновено през първите няколко цикъла, с максимум между ден 21 и ден 28), като

възстановяването е бързо, обикновено за 1-2 седмици. Няма данни за кумулативна

миелосупресия. Тромбоцитопенията може да повиши риска от кръвоизливи, а неутропенията

или левкопенията могат да повишат риска от инфекции.

Пол

При направен популационен фармакокинетичен анализ на данните от клинични изпитвания, ca

обработени данните на 101 жени и 169 мъже, при които са известни най-ниските стойности на

неутрофилите, както и данните за 110 жени и 174 мъже, при които са известни най-ниските

стойности на тромбоцитите. Честотата на неутропенията от 4 степен (абсолютен неутрофилен

брой < 0,5 x 10

/l), съответно при жени и мъже по време на първия цикъл, е 12% срещу 5%, а

на тромбоцитопенията от 4 степен (< 20 x 10

/l) – съответно 9% срещу 3%. Според данните за

400 пациенти с рецидив на малигнен глиом по време на първия цикъл неутропения от 4 степен

е развита при 8% от жените срещу 4% от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 8% от

жените срещу 3% от мъжете. В проучване при 288 пациенти с новодиагностициран

мултиформен глиобластом по време на първия цикъл от лечението неутропения от 4 степен е

развита при 3% от жените срещу 0% от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 1% от

жените срещу 0% от мъжете.

Педиатрична популация

TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3–18 години)

рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при

схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Въпреки, че

данните са ограничени, поносимостта при деца се очаква да бъде същата както при възрастни.

Безопасността на TMZ при деца на възраст под 3 години не е установена.

Постмаркетингов опит

Следните допълнителни сериозни нежелани реакции са установени по време на

постмаркетинговата експозиция:

Таблица 6. Резюме на събитията, съобщени при лечение с темозоломид в

постмаркетингови условия

Инфекции и инфестации*

Нечести:

инфекция с цитомегаловирус, повторно

активиране на инфекция като цитомегаловирус,

вирус на хепатит В

, херпетичен

менингоенцефалит

, сепсис

Нарушения на кръвта и лимфната

система

Много редки:

продължителна панцитопения, апластична анемия

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени

Много редки:

миелодиспластичен синдром (МДС), вторични

неоплазии, включително миелоидна левкемия

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Таблица 6. Резюме на събитията, съобщени при лечение с темозоломид в

постмаркетингови условия

Много редки:

интерстициалeн пневмонит/пневмонит,

белодробна фиброза, респираторна

недостатъчност

Ендокринни нарушения*

Нечести:

незахарен диабет

Хепатобилиарни нарушения

Чести:

повишаване на чернодробните ензими

Нечести:

хипербилирубинемия, холестаза, хепатит

чернодробно увреждане, чернодробна

недостатъчност

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много редки:

токсична епидермолиза, синдром на Stevens-

Johnson

С неизвестна честота:

лекарствена реакция с еозинофилия и системни

симптоми (DRESS)

Включително случаи с фатален изход

Реакциите са класифицирани съгласно съответните клинични изследвания.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на

лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението

полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават

всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

4.9

Предозиране

При пациенти клинично са оценявани дози от 500, 750, 1 000 и 1 250 mg/m

(обща доза за

5-дневен цикъл). Доза-ограничаващата токсичност е хематологичната токсичност и за такава

се съобщава при всеки дозов режим, но при по-високи дози се очаква да е по-тежка. Един от

пациентите е приел свръхдоза от 10 000 mg (обща доза за единичен 5-дневен цикъл) и

съобщените нежелани реакции са панцитопения, пирексия, мултиорганна недостатъчност и

смърт. Съобщава се за пациенти, приемали препоръчваната доза в продължение на повече от 5

дни (до 64 дни), като съобщените странични събития включват костномозъчна супресия със

или без инфекция, в някои случаи тежка и протрахирана и довела до смърт. В случай на

предозиране е необходимо да се направи оценка на хематологичния статус. При нужда трябва

да се осигури поддържащо лечение.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства – Други алкилиращи средства, АТС

код: L01AX03

Механизъм на действие

Темозоломид е триазен, който при физиологично рН претърпява бързо химично превръщане в

активното съединение монометил триазеноимидазол карбоксамид (MTIC). Смята се, че

цитотоксичността на MTIC се дължи предимно на алкилирането на гуанина на място О

допълнително алкилиране на място N

. Смята се, че в последващото развитие на цитотоксични

лезии участва и аберантно репариране на метиловата група.

Клинична ефикасност и безопасност

Новодиагностициран мултиформен глиобластом

Общо 573 пациенти са рандомизирани да получават или TMZ + ЛТ (n=287), или само ЛТ

(n=286). Пациентите в групата на TMZ с ЛТ, са получавали едновременно TMZ (75 mg/m

веднъж дневно, като са започвали в първия ден на ЛТ и са продължавали до последния ден на

ЛТ - в продължение на 42 дни (при максимален период 49 дни). След това са преминавали на

монотерапия с TMZ (150 -200 mg/m

) от 1 до 5 ден на всеки 28-дневен цикъл при максимум 6

цикъла, като монотерапията е започвала 4 седмици след края на ЛТ. Пациентите от

контролната група са получавали само ЛТ. Профилактика на пневмоцистна пневмония

Pneumocystis jirovecii

(РСР) е необходима по време на ЛТ, както и при комбинираното лечение

с TMZ.

TMZ е прилаган като адювантна терапия по време на периода на проследяване при 161

пациенти от 282 (57%) в групата, получавала само ЛТ, и при 62 пациенти от 277 (22%) в

групата, получавала TMZ и ЛТ.

По отношение на общата преживяемост коефициентът на риск (HR) е 1,59 (HR 1,33 – 1,91 при

95% CI) с log-rank р < 0,0001 в полза на групата, получавала TMZ. Очакваната 2-годишна

преживяемост (26% срещу 10%) е по-висока за групата, получавала TMZ и ЛТ. Добавянето на

TMZ към ЛТ, последвана от монотерапия с TMZ при лечението на пациенти с

новодиагностициран мултиформен глиобластом, води до статистически значимо повишаване

на общата преживяемост (OS) в сравнение със самостоятелна ЛТ (Фигура 1).

Фигура 1.

Криви на Каплан-Майер за общата преживяемост (intent-to-treat популация)

Резултатите от изпитването не се отнасят до пациентите в лошо състояние (PS=2 по скалата на

СЗО, n=70), където общата преживяемост и времето до прогресия са сходни и в двете групи.

Все пак, изглежда, че и в тази група пациенти няма неоправдано високи рискове.

Рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Данните за клиничната ефикасност при болни с мултиформен глиобластом (функционално

състояние по Karnofsky [KPS] ≥ 70), рецидивирал или прогресиращ след операция и

лъчетерапия, са въз основа на две клинични изпитвания с перорален TMZ. Едното е

неконтролирано изпитване при 138 пациенти (29% от тях са получавали предшестваща

химиотерапия), а другото – рандомизирано, активно-контролирано изпитване с TMZ спрямо

прокарбазин при общо 225 пациенти (67% от тях са получавали предшестваща химиотерапия с

нитрозоурейни препарати). И при двете изпитвания първичната крайна точка е свободната от

прогресия преживяемост, определена чрез ЯМР или неврологично влошаване. При

неконтролираното изпитване свободната от прогресия преживяемост на 6-ия месец е 19%,

средната продължителност на преживяемостта без прогресия е 2,1 месеца, а средната обща

преживяемост – 5,4 месеца. Степента на обективно повлияване (ORR), по преценка след ЯМР,

е 8%.

При рандомизираното активно контролирано изпитване, преживяемостта без прогресия на 6-ия

месец е значително по-висока в групата с TMZ, в сравнение с групата с прокарбазин (21%

срещу 8%, съответно хи-квадрат р = 0,008) при средна продължителност на свободната от

прогресия преживяемост съответно 2,89 и 1,88 месеца (log-rank р = 0,0063). Средната

преживяемост е съответно 7,34 и 5,66 месеца за TMZ и прокарбазин (log-rank р = 0,33).

Процентът на живите на 6-ия месец пациенти е значително по-висок в групата, лекувана с TMZ

(60%), в сравнение с групата, лекувана с прокарбазин (44%) (хи-квадрат р = 0,019). При

пациенти с предшестваща химиотерапия, е отчетен благоприятен ефект при участниците с

KPS > 80.

Данните за времето до влошаване на неврологичния статус дават предимство на TMZ пред

прокарбазин, както и данните за времето до влошаване на общото състояние (понижаване на

KPS под 70 или понижаването му с поне 30 точки). Средната продължителност на периода до

прогресия при тези крайни точки е по-дълъг с 0,7 до 2,1 месеца в групата, лекувана с TMZ,

отколкото в групата, лекувана с прокарбазин (log-rank р = < 0,01 до 0,03).

Рецидивиращ анапластичен астроцитом

В многоцентрово проспективно изпитване II фаза за оценка на безопасността и ефикасността

на пероралния TMZ за лечение на пациенти с първи рецидив на анапластичен астроцитом,

преживяемостта без прогресия на 6-ия месец е 46%. Медианата на продължителността на

преживяемост без прогресия е 5,4 месеца. Средната обща преживяемост е 14,6 месеца.

Процентът на повлияли се от лечението пациенти, преценен при централната обработка на

резултатите, е 35% (13 пълни ремисии и 43 частични ремисии) за intent-to-treat (ITT)

популацията, n=162. При 43 пациенти е съобщено за стабилизиране на болестта.

Шестмесечната преживяемост без проява на симптоми ITT популацията е 44% при медиана на

преживяемост без проява на симптоми 4,6 месеца, което е сходно с резултатите за свободната

от прогресия преживяемост. При пациентите, на които е направено хистологично изследване,

резултатите за ефикасността са сходни. Постигането на рентгенологично обективен отговор

или поддържането на свободно от прогресия състояние е свързано със запазено или подобрено

качество на живот.

Педиатрична популация

TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3-18 години) с

рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при

схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Поносимостта

към TMZ е сравнима с тази при възрастни пациенти.

5.2

Фармакокинетични свойства

TMZ се хидролизира спонтанно при физиологично рН, първоначално до активния метаболит

3-метил-(триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамид (MTIC). MTIC се хидролизира спонтанно до

5-амино-имидазол-4-карбоксамид (AIC), известен междинен продукт в биосинтеза на пурини и

нуклеинови киселини, и до метилхидразин, който се счита за активното алкилиращо

съединение. Цитотоксичността на MTIC се отдава преди всичко на алкилиране на ДНК

предимно на О

и N

място на гуанина. Експозицията на MTIC и AIC съответства

приблизително на 2,4% и на 23% от AUC на TMZ.

In vivo

на MTIC е подобен на този на

TMZ – 1,8 часа.

Абсорбция

След перорално приложение при възрастни пациенти TMZ се абсорбира бързо, като пиковите

концентрации се достигат най-рано 20 минути след прилагане (средно между 0,5 и 1,5 часа).

След перорално приложение на маркиран с

С TMZ средната екскреция с фецеса на

С в

продължение на 7 дни след приема е била 0,8%, което означава пълна абсорбция.

Разпределение

TMZ се свързва слабо с протеините (10-20%), поради което не се очаква да взаимодейства с

вещества, свързващи се с протеините във висока степен.

Изследвания с позитрон-емисионен томограф (PET) при хора, както и предклинични данни

показват, че TMZ преминава лесно през кръвно-мозъчната бариера и се открива в

цереброспиналната течност (ЦСТ). Проникването в ЦСТ е потвърдено при един пациент.

Бионаличността на TMZ в ЦСТ, преценена според AUC, е приблизително 30% от тази в

плазмата, което съответства с данните при животни.

Елиминиране

Плазменият полуживот (t

) е приблизително 1,8 часа. Главният път за елиминиране на

С е

бъбречният. След перорално приложение около 5 до 10% от дозата се излъчва непроменена в

урината в продължение на 24 часа, а остатъкът се екскретира като темозоломидова киселина,

5-аминоимидазол-4-карбоксамид (AIC) или неидентифицирани полярни метаболити.

Повишаването на плазмената концентрация е дозозависимо. Плазменият клирънс, обемът на

разпределение и плазменият полуживот не зависят от дозата.

Специални популации

Популационният анализ на фармакокинетиката на TMZ показва, че плазменият клирънс на

TMZ не зависи от възрастта, бъбречната функция или тютюнопушенето. В отделно

фармакокинетично проучване плазмените фармакокинетични профили на пациенти с леко до

умерено чернодробно увреждане са сходни с наблюдаваните при болни

При педиатрични пациенти AUC е по-голяма в сравнение с възрастни; въпреки това

максималната поносима доза (MTD) и за деца и възрастни е 1 000 mg/m

на цикъл.

5.3

Предклинични данни за безопасност

Проучвания на токсичността при курс от един (5-дневен прием, 23-дневна пауза), 3 и 6 цикъла

са провеждани при плъхове и кучета. Токсичните ефекти са основно върху костния мозък,

лимфоретикуларната система, тестисите, храносмилателния тракт, а при по-високи дози,

летални за 60% до 100% от плъховете и кучетата, е наблюдавана и дегенерация на ретината.

Повечето увреждания, с изключение на тези на мъжката полова система и дегенерацията на

ретината, са обратими. Все пак, понеже дозите, водещи до дегенерация на ретината, са от

порядъка на леталната доза, както и поради факта, че при клинични проучвания не са

наблюдавани подобни нежелани ефекти, за тази проява на токсичност се смята, че не е

клинично значима.

TMZ е ембриотоксичен, тератогенен и генотоксичен алкилиращ агент. TMZ е по-силно

токсичен за плъхове и кучета, отколкото за хора, и терапевтичната доза се доближава до

минималната летална доза за плъхове и кучета. Дозозависимата левкопения и

тромбоцитопения изглежда е чувствителен показател за токсичността. При курсове от 6

цикъла при плъхове са наблюдавани голям брой неоплазми, включително карцином на

гърдата, кератокантом на кожата, базоцелуларен карцином, докато при кучета не е

наблюдавано развитие на тумори и преканцерози. Изглежда, че плъховете са особено

чувствителни към канцерогенните ефекти на TMZ, като при тях тумори започват да възникват

в рамките на 3 месеца от началото на лечението. Този латентен период е много кратък дори за

алкилиращ агент.

Тестът за хромозомни аберации на Еймс със салмонела и тестът за хромозомни аберации в

човешки лимфоцити от периферна кръв показват мутагенен ефект.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо:

лактоза, безводна

силициев диоксид, колоиден безводен

натриев нишестен гликолат тип А

винена киселина

стеаринова киселина

Състав на капсулата:

желатин

титанов диоксид (Е171)

жълт железен оксид (Е 172)

вода

Печатно мастило:

шеллак

черен железен оксид (Е 172)

калиев хидроксид

6.2

Несъвместимости

Неприложимо.

6.3

Срок на годност

2 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Бутилка

Да не се съхранява над 25 ºС.

Да се съхранява в оригиналната опаковка.

Съхранявайте бутилките плътно затворени, за да се предпазят от влага.

Саше

Да не се съхранява над 25ºС.

6.5

Вид и съдържание на опаковката

Бутилка

Бутилкa от кафяво стъкло тип ІІІ със защитенa от деца полипропиленовa капачкa запушалка,

съдържащa 5 или 20 твърди капсули.

Бутилките съдържат торбичка със сушител.

Картонената опаковка съдържа една бутилка.

Групова опаковка (Бутилки)

Групова опаковка, съдържаща 20 твърди капсули (4 опаковки по 5 твърди капсули в бутилка

от кафяво стъкло тип ІІІ със защитена от деца полипропиленова запушалка. Бутилките

съдържат торбичка със сушител.

Саше

Саше от полиестер/алуминий/полиетилен (PET/alu/PE).

Всяко саше съдържа 1 твърда капсула.

Опаковка от 5 или 20 твърди капсули, запечатани поотделно в сашета.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Капсулите не трябва да се отварят. Ако някоя капсула се повреди, избягвайте контакт на праха

с кожата и лигавиците. При контакт на кожата или лигавиците с Temozolomid HEXAL

незабавно измийте засегнатия участък обилно с вода и сапун.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съхраняват капсулите на място, недостъпно за

деца, за предпочитане в заключен шкаф. Случайното поглъщане от деца може да причини

смърт.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се

изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

HEXAL AG

Industriestraße 25

D-83607 Holzkirchen

Германия

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/10/616/005

EU/1/10/616/006

EU/1/10/616/027

EU/1/10/616/028

EU/1/10/616/038

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 15 март 2010

Дата на последно подновяване: 19 ноември 2014

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

{ДД/MM/ГГГГ}

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската

агенция по лекарствата (EMA) http://www.ema.europa.eu/

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Temozolomide HEXAL 100 mg твърди капсули

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула съдържа 100 mg темозоломид

(temozolomide).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка твърда капсула съдържа 73 mg безводна лактоза.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула (капсулата)

Твърдите капсули имат бяло тяло, розово капаче и са напечатани с черно мастило. На капачето

е отпечатан надпис „TMZ". Върху тялото е отпечатан надпис „100 mg".

Всяка капсула е с дължина около 15,8 mm.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Temozolomide HEXAL е показан за лечение на:

възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, едновременно с

лъчетерапия (ЛТ), и след това, като монотерапия.

деца над 3-годишна възраст, юноши и възрастни пациенти с малигнен глиом, например

мултиформен глиобластом или анапластичен астроцитом, рецидивирали или с белези на

прогресия след стандартна терапия.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Temozolomide HEXAL трябва да се предписва само от лекари с опит в онкологичното лечение

на мозъчни тумори.

Може да се приложи антиеметично лечение (вж. точка 4.4).

Дозировка

Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Temozolomide HEXAL се прилага в комбинация с фокална лъчетерапия (във фазата на

комбинирано лечение), след което – до 6 цикъла като монотерапия с темозоломид (TMZ) (фаза

на монотерапия).

Фаза на комбинирано лечение

TMZ се прилага перорално в доза 75 mg/m

дневно в продължение на 42 дни едновременно с

фокална лъчетерапия (60 Gy, разделени на 30 фракции). Не се препоръчва намаляване на

дозата, но преценка за отлагане или прекъсване на лечението с TMZ трябва да се прави всяка

седмица според критериите за хематологична и нехематологична токсичност. Прилагането на

TMZ може да бъде продължено през целия 42-дневен период на комбинирано лечение

(максимум 49 дни), ако са изпълнени всички представени по-долу условия:

абсолютен брой на неутрофилните гранулоцити (ANC) ≥ 1,5 х 10

тромбоцити ≥ 100 х 10

нехематологична токсичност според Общите критерии за токсичност (СТС) ≤ 1 степен

(с изключение на алопеция, гадене и повръщане).

По време на лечението ежеседмично трябва да се изследва пълна кръвна картина.

Прекратяването или временното спиране на приема на TMZ по време на фазата на

комбинирано лечение трябва да става въз основа на критериите за хематологична и

нехематологична токсичност, изброени в Таблица 1.

Таблица 1.

Прекратяване или прекъсване на приемана TMZ no време на

комбинирано лечение с лъчетерапия и TMZ

Токсичност

Временно спиране на

приема на TMZ

Прекратяване на приема

на TMZ

Абсолютен брой на

неутрофилите

≥ 0,5 и < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Брой на тромбоцитите

≥ 10 и < 100 x 10

< 10 x 10

Нехематологична

токсичност по CTC

(с изключение на алопеция,

гадене и повръщане)

2 степен по CTC

3 или 4 степен по CTC

лечението с TMZ може да бъде подновено, ако пациентът отговаря на следните критерии: Абсолютен

брой на неутрофилите > 1,5 х 10

/1; брой на тромбоцитите > 100 x 10

/1; нехематологична токсичност

по СТС < 1 степен (с изключение на алопеция, гадене, повръщане).

Фаза на монотерапия

Четири седмици след приключване на фазата на комбинираното лечение TMZ + ЛТ, TMZ се

прилага като монотерапия при максимум 6 цикъла. Дозата при Цикъл 1 (монотерапия) е

150 mg/m

еднократно дневно в продължение на 5 дни, последвани от 23 дни без лечение. В

началото на Цикъл 2 дозата се повишава до 200 mg/m

, ако нехематологичната токсичност по

СТС за Цикъл 1 е ≤ 2 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане), абсолютният

брой на неутрофилите е ≥ 1,5 х 10

/1, тромбоцитният брой е ≥ 100 х 10

/1. Ако в Цикъл 2

дозата не се повиши, не трябва да се повишава и в следващите цикли. Веднъж повишена,

дозата остава 200 mg/m

дневно през първите 5 дни от всеки последващ цикъл, освен ако няма

прояви на токсичност. Преценката за намаляване на дозата и прекратяване на лечението по

време на монотерапията трябва да се прави според критериите, изброени в Таблица 2 и

Таблица 3.

По време на курса на лечение на Ден 22 (21 дни след първата доза TMZ) трябва да се изследва

пълна кръвна картина. Дозата трябва да бъде редуцирана или приложението прекратено

според критериите в Таблица 3.

Таблица 2. Дозови нива на TMZ при монотерапия

Дозово ниво

Доза TMZ

(mg/m

/ден)

Забележки

Намаляване поради предшестващи прояви на

токсичност

Доза по време на Цикъл 1

Доза от Цикъл 2 до Цикъл 6 при липса на

прояви на тосичност

Таблица 3. Намаляване на дозата при прекратяване на приема на TMZ при

монотерапия

Токсичност

Намаляване на TMZ с 1

дозово ниво

Прекратяване на приема

на TMZ

Абсолютен брой на

неутрофилите

< 1,0 x 10

Вижте „б”

Брой на тромбоцитите

< 50 x 10

Вижте „б”

Нехематологична

токсичност по CTC

(с изключение на алопеция,

гадене и повръщане)

3 степен по CTC

4 степен по CTC

a: Дозовите нива на TMZ са представени в Таблица 2.

б: Приемът на TMZ трябва да се прекрати, ако:

при дозово ниво -1 (100 mg/m

) все още се наблюдава неприемливо висока

токсичност

след намаляване на дозата отново се наблюдава нехематологична токсичност от 3

степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане).

Възрастни и педиатрични пациенти на или над 3-годишна възраст с рецидивирал или

прогресиращ малигнен глиом:

Един терапевтичен цикъл продължава 28 дни. При пациенти, които преди това не са подлагани

на химиотерапия, TMZ се прилага перорално в доза 200 mg/m

веднъж дневно през първите 5

дни, като следват 23 дни прекъсване на терапията (общо 28 дни). При пациенти с предходна

химиотерапия, началната доза е 150 mg/m

веднъж дневно, като по време на втория цикъл

дозата се повишава до 200 mg/m

еднократно дневно в продължение на 5 дни, ако няма прояви

на хематологична токсичност (вж. точка 4.4).

Специални популации

Педиатрична популация

При пациенти на възраст 3 или повече години, TMZ трябва да се прилага само при

рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

.

Опитът при тези деца е много ограничен (вж.

точки 4.4 и 5.1). Безопасността и ефикасността на TMZ при деца на възраст до 3 години не са

установени. Липсват данни.

Пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на TMZ е сравнима при пациенти с нормална чернодробна функция и при

такива с леко или умерено чернодробно увреждане. Липсват данни за приложението на TMZ

при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child) или с бъбречно увреждане.

Въз основа на фармакокинетичните особености на TMZ е малко вероятно да е необходима

редукция на дозата при пациенти с тежко чернодробно увреждане или с някаква степен на

бъбречно увреждане. Въпреки това при такива пациенти TMZ трябва да се прилага с

повишено внимание.

Пациенти в старческа възраст

Фармакокинетичният анализ на популацията пациенти на възраст 19-78 години показва, че

клирънсът на TMZ не се повлиява от възрастта. Въпреки това при пациенти в старческа

възраст (> 70-годишна възраст) може да съществува повишен риск от неутропения и

тромбоцитопения (вж. точка 4.4).

Начин на приложение

Temozolomide HEXAL твърди капсули трябва да се приема на гладно.

Капсулите трябва да се гълтат цели с чаша вода и не трябва да се отварят или дъвчат.

Ако след приема се наблюдава повръщане, не трябва да се приема втора доза през същия ден.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

Свръхчувствителност към дакарбазин (DTIC).

Тежка миелосупресия (вж. точка 4.4).

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Опортюнистични инфекции и повторно активиране на инфекции

По време на лечението с TMZ (вж. раздел 4.8) са наблюдавани опортюнистични инфекции

(като пневмония, причинена от

Pneumocystis jirovecii

) и повторно активиране на инфекции

(като вирус на хепатит В (HBV), цитомегаловирус ( CMV)).

Херпетичен менингоенцефалит

В постмаркетинговия период са наблюдавани случаи на херпетичен менингоенцефалит

(включително летални случаи) при пациенти, които приемат TMZ в комбинация с

лъчетерапия, включително случаи на съпътстващо приложение на стероиди.

Пневмония, причинена от

Pneumocystis jirovecii

При пилотно изпитване на удължената 42-дневна схема е установено, че пациентите,

подложени на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ са с повишен риск от развитие на

пневмоцистна пневмония, причинена от

Pneumocystis jirovecii

(РСР). Поради това е

необходима профилактика на PCP при всички пациенти, подлагани на комбинирано лечение с

TMZ и ЛТ по 42-дневната схема (при максимум 49 дни), независимо от лимфоцитния брой.

Ако се развие лимфопения, профилактиката трябва да продължи до подобряване на

лимфопенията до степен ≤ 1.

При дълги терапевтични схеми с TMZ може да се наблюдава повишена честота на PCP. Все

пак всички пациенти, приемащи TMZ, особено тези, приемащи и стероиди, трябва да се следят

внимателно за развитие на PCP, без значение от терапевтичната схема. Има съобщения за

случаи на фатална респираторна недостатъчност при пациенти, приемащи TMZ, и по-

специално – в комбинация с дексаметазон или други стероиди.

Докладвано е повторно активиране на хепатит, причинен от вируса на хепатит В (HBV), в

някои случаи водещо до смърт. Преди да се започне лечение при пациенти с позитивна

серология за хепатит В (включително тези с активно заболяване), трябва да се проведат

консултации с експерти по чернодробни заболявания. По време на лечението пациентите

трябва да бъдат подложени на адекватно наблюдение и овладяване на състоянието.

Хепатотоксичност

При пациенти, лекувани с TMZ се съобщава за чернодробни увреждания, включително

фатална чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.8). Необходимо е провеждане на изходни

изследвания на чернодробната функция, преди започване на лечението. Ако са абнормни,

лекарят трябва да направи оценка на съотношението полза/риск, преди да назначи

темозоломид, включително да оцени вероятността за фатална чернодробна недостатъчност.

При пациенти на 42-дневен цикъл на лечение изследванията на чернодробна функция трябва

да се повторят в средата на цикъла. Изследванията на чернодробната функция трябва да се

правят на всички пациенти след всеки терапевтичен цикъл. При пациенти със значими

аномалии на чернодробната функция лекарят трябва да направи оценка на съотношението

полза/риск от продължаване на лечението. Чернодробна токсичност може да се появи няколко

седмици или повече след последното лечение с темозоломид.

Злокачествени заболявания

Има съобщения и за много редки случаи на миелодиспластичен синдром и вторични

неоплазии, включително миелоидна левкемия (вж. точка 4.8).

Антиеметично лечение

Гаденето и повръщането са много чести при прием на TMZ. Антиеметично лечение може да се

приложи преди или след приема на TMZ.

Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом:

Антиеметична профилактика се препоръчва преди първата доза по време на комбинираната

фаза и изрично се препоръчва по време на фазата на монотерапия.

Пациенти с рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Пациентите с тежко повръщане (3 или 4 степен) при предишни терапевтични цикли може

да се нуждаят от антиеметична терапия.

Лабораторни показатели

Възможно е пациентите, лекувани с TMZ, да развият миелосупресия, включително

прдължителна панцитопения, която може да доведе до апластична анемия, в някои случаи с

фатален изход. В някои случаи, едновременната експозиция на лекарствени продукти, във

връзка с апластична анемия, включително карбамазепин, фенитоин и

сулфаметоксазол/триметоприм, усложнява оценката. Преди да започнат прием на

лекарствения продукт, пациентите трябва да отговарят на следните лабораторни показатели:

абсолютен брой на неутрофилите ≥ 1,5 х 10

/l и тромбоцитен брой ≥ 100 х 10

/l. Пълна кръвна

картина трябва да се изследва на Ден 22 (21 дни след първата доза) или в рамките на 48 часа от

този ден, след което да се изследва ежеседмично, докато абсолютният брой на неутрофилите

стане > 1,5 х 10

/l, а броят на тромбоцитите > 100 х 10

/l. Ако абсолютният брой на

неутрофилите падне до < 1,0 x 10

/l или броят на тромбоцитите достигне < 50 х 10

/l по време

на който и да е цикъл, при следващия цикъл дозата трябва да бъде редуцирана с едно дозово

ниво (вж. точка 4.2). Дозовите нива са 100 mg/m

, 150 mg/m

и 200 mg/m

. Най-ниската

препоръчвана доза е 100 mg/m

Педиатрична популация

Липсва клиничен опит с TMZ при деца под 3-годишна възраст. Опитът с по-големи деца и

юноши е много ограничен (вж. точки 4.2 и 5.1).

Пациенти в старческа възраст (възраст > 70 години)

Пациентите в старческа възраст изглежда са с повишен риск от развитие на неутропения и

тромбоцитопения, в сравнение с по-млади пациенти. Следователно при пациенти в старческа

възраст TMZ трябва да се прилага с повишено внимание.

Пациенти от мъжки пол

Мъжете, лекувани с TMZ, трябва да бъдат посъветвани да не създават поколение до 6 месеца

след приемането на последната доза и да потърсят съвет за замразяване на сперма преди

началото на лечението (вж. точка 4.6).

Лактоза

Този лекарствен продукт съдържа лактозаПациенти с редки наследствени проблеми на

непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция

не трябва да приемат това лекарство.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

В отделно проучване фаза І прилагането на TMZ с ранитидин не променя абсорбцията на

темозоломид или бионаличността на активния му метаболит монометил триазеноимидазол

карбоксамид (MTIC).

Приемът на TMZ с храна води до намаляване с 33% на С

mах

и намаляванес 9% на площта под

кривата на плазмената концентрация (AUC).

Понеже не може да се изключи, че промяната на С

mах

е клинично значима, Temozolomide

HEXAL трябва да се приема без храна.

С популационен фармакокинетичен анализ при клинични проучвания фаза II е установено, че

едновременният прием с дексаметазон, прохлорперазин, фенитоин, карбамазепин,

ондансетрон, Н

-рецепторни антагонисти или фенобарбитал не променя клирънса на TMZ.

Едновременният прием с валпроева киселина е свързан с малко, но статистически значимо

намаление на клирънса на TMZ.

Не са правени проучвания, които да определят ефекта на TMZ върху метаболизма или

елиминирането на други лекарствени продукти. Все пак, тъй като TMZ не се метаболизира в

черния дроб и се свързва в ниска степен с плазмените протеини, е малко вероятно да повлиява

фармакокинетиката на други лекарствени продукти (вж. точка 5.2).

Употребата на TMZ в комбинация с други миелосупресивни препарати може да повиши риска

от миелосупресия.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват данни при бременни жени. Предклинични проучвания при плъхове и зайци, получили

доза от 150 mg/m

показват тератогенност и/или ембриотоксичност (вж. точка 5.3).

Temozolomide HEXAL не трябва да се прилага при бременни жени. Ако се налага прием по

време на бременност, пациентката трябва да бъде запозната с потенциалните рискове за плода.

Кърмене

Не е известно дали TMZ се екскретира в кърмата; поради това кърменето трябва да се

преустанови по време на лечението с TMZ.

Жени с детероден потенциал

Жени с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна

контрацепция, за да избегнат забременяване, докато приемат TMZ.

Фертилитет при мъжете

TMZ може да покаже генотоксични ефекти. Поради това мъжете, лекувани с него, трябва да

бъдат посъветвани да не създават поколение до 6 месеца след приема на последната доза и да

потърсят съвет за криоконсервиране на сперма преди началото на лечението поради риска от

развитие на необратим инфертилитет в резултат от лечението с TMZ.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

TMZ повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини поради умора и

сънливост (вж. точка 4.8).

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Опит от клинични изпитвания

При пациенти, лекувани с TMZ, приложен като комбинация с ЛТ или като монотерапия след

ЛТ за новодиагностициран мултиформен глиобластом, или като монотерапия при пациенти с

рецидивирал или прогресиращ глиом, съобщените много чести нежелани реакции са сходни:

гадене, повръщане, констипация, анорексия, главоболие и отпадналост. При пациенти с

новодиагностициран мултиформен глиобластом, подложени на монотерапия, има много чести

съобщения за гърчове, а при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом на

комбинирано лечение с TMZ и ЛТ, както и на монотерапия, има много чести съобщения за

обриви, докато при пациентите с рецидивирал глиом съобщенията за обриви са чести. За

повечето хематологични нежелани реакции, има чести и много чести съобщения и при двете

индикации (Таблици 4 и 5), като под всяка таблица са посочени честотите на лабораторните

находки от 3-4 степен.

В таблиците нежеланите реакции са групирани по системо-органни класове и честота.

Групирането по честота се определя по следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести

(≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки

(< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции се изброяват в низходящ

ред по отношение на тяхната сериозност.

Новодиагностициран мултиформен глиобластом

В Таблица 4 са представени възникващи по време на лечението нежелани събития при

пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом при комбинирано лечение и

монотерапия.

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на

комбинирано лечение и монотерапия при пациенти с новодиагностициран

мултиформен глиобластом

Системо-органни

класове

TMZ + съпътстваща ЛТ

n =288*

Монотерапия с TMZ

n=224

Инфекции и инфестации

Чести:

Инфекция, херпес симплекс,

ранева инфекция, фарингит,

орална кандидоза

Инфекция, орална

кандидоза

Нечести:

Херпес симплекс, херпес

зостер, грипоподобни

симптоми

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести:

Неутропения,

тромбоцитопения, лимфопения,

левкопения

Фебрилна неутропения,

тромбоцитопения, анемия,

левкопения

Нечести:

Фебрилна неутропения, анемия

Лимфопения, петехии

Нарушения на ендокринната система

Нечести:

Кушингоиден хабитус

Кушингоиден хабитус

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести:

Анорексия

Анорексия

Чести:

Хипергликемия, понижено

тегло

Понижено тегло

Нечести:

Хипокалиемия, повишена

алкална фосфатаза, повишено

тегло

Хипергликемия, повишено

тегло

Психични нарушения

Чести:

Тревожност, емоционална

лабилност, безсъние

Тревожност, депресия,

емоционална лабилност,

безсъние

Нечести:

Възбуда, апатия, поведенческо

разстройство, депресия,

халюцинации

Халюцинации, амнезия

Нарушения на нервната система

Много чести:

Главоболие

Гърчове, главоболие

Чести:

Гърчове, понижена яснота на

съзнанието, сънливост, афазия,

нарушение на равновесието,

замайване, объркване,

нарушение на паметта,

нарушение на концентрацията,

невропатия, парестезия,

нарушение на говора, тремор

Хемипареза, афазия,

нарушение на

равновесието, сънливост,

объркване, замайване,

нарушение на паметта,

нарушение на

концентрацията, дисфазия,

неврологично нарушение

(БДУ), невропатия,

периферна невропатия,

парестезии, нарушения на

говора, тремор

Нечести:

Епилептичен статус,

екстрапирамидно нарушение,

хемипареза, атаксия,

когнитивно увреждане,

дисфазия, нарушение на

походката, хиперестезия,

хипоестезия, неврологично

нарушение (БДУ), периферна

невропатия

Хемиплегия, атаксия,

нарушение на

координацията, нарушение

на походката,

хиперестезия, сетивно

разстройство

Нарушения на очите

Чести:

Замъглено виждане

Дефект в зрителното поле,

замъглено виждане,

диплопия

Нечести:

Хемианопия, намаление на

зрителната острота, нарушение

на зрението, дефект в

зрителното поле, болка в окото

Намаление на зрителната

острота, болка в окото,

сухота в очите

Нарушения на ухото и лабиринта

Чести:

Увреждане на слуха

Увреждане на слуха, шум в

ушите

Нечести:

Среден отит, шум в ушите,

хиперакузис, болка в ухото

Глухота, световъртеж,

болка в ухото

Сърдечни нарушения

Нечести:

Палпитация

Съдови нарушения

Чести:

Кръвоизлив, оток, оток по

краката

Кръвоизлив, дълбока

венозна тромбоза, оток по

краката

Нечести:

Мозъчен кръвоизлив,

хипертония

Белодробна емболия, оток,

периферен оток

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести:

Диспнея, кашлица

Диспнея, кашлица

Нечести:

Пневмония, инфекция на

горните дихателни пътища,

назална конгестия

Пневмония, синузит,

инфекция на горните

дихателни пътища,

бронхит

Стомашно-чревни нарушения

Много чести:

Констипация, гадене,

повръщане

Констипация, гадене,

повръщане

Чести:

Стоматит, диария, болка в

корема, диспепсия, дисфагия

Стоматит, диария,

диспепсия, дисфагия,

сухота в устата

Нечести:

Раздуване на корема,

инконтиненция на

фекалии, стомашно-чревно

нарушение (БДУ),

гастроентерит, хемороиди

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много чести:

Обрив, алопеция

Обрив, алопеция

Чести:

Дерматит, суха кожа, еритем,

сърбеж

Суха кожа, сърбеж

Нечести:

Ексфолиация на кожата,

фоточувствителност,

нарушение на пигментацията

Еритем, нарушение на

пигментацията, засилено

потене

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести:

Мускулна слабост, артралгия

Мускулна слабост,

артралгия,

костно-мускулна болка,

миалгия

Редки:

Миопатия, болка в гърба,

костно-мускулна болка,

миалгия

Миопатия, болка в гърба

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

Мускулна слабост, артралгия

Мускулна слабост,

артралгия,

костно-мускулна болка,

миалгия

Редки:

Миопатия, болка в гърба,

костно-мускулна болка,

миалгия

Миопатия, болка в гърба

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Чести:

Полакиурия, инконтиненция на

урина

Инконтиненция на урина

Редки:

Дизурия

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Нечести:

Импотентност

Вагинален кръвоизлив,

менорагия, аменорея,

вагинит, болка в гърдите

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Умора

Умора

Чести:

Алергична реакция, повишена

температура, радиационно

увреждане, оток на лицето,

болка, променен вкус

Алергична реакция,

повишена температура,

радиационно увреждане,

болка, променен вкус

Нечести:

Астения, зачервяване, топли

вълни, задълбочаване на

заболяването, тръпки, промяна

в цвета на езика, паросмия,

жажда

Астения, оток на лицето,

болка, задълбочаване на

заболяването, тръпки,

нарушение на зъбите

Изследвания

Чести:

Повишаване на АЛАТ

Повишаване на АЛАТ

Нечести:

Повишаване на чернодробните

ензими, повишаване на ГГТ,

повишаване на АСАТ

*Един пациент, рандомизиран в групата за самостоятелна ЛТ, е получавал TMZ + ЛТ.

Лабораторни резултати

Наблюдавана е миелосупресия (неутропения и тромбоцитопения), която е дозоограничаващата

токсичност при повечето цитостатици, включително и TMZ. При анализа на лабораторните

отклонения и нежеланите събития при комбинирано лечение и при монотерапия е установено,

че неутропении от 3 и 4 степен са наблюдавани при 8% от пациентите. Тромбоцитопении от 3

и 4 степен са наблюдавани при 14% от пациентите, получаващи TMZ.

Рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

В клиничните изпитвания най-честите нежелани реакции, свързани с лечението, са

гастроинтестиналните нарушения, и по-специално гадене (43%) и повръщане (36%). Тези

реакции са обикновено от 1 или 2 степен (0 - 5 епизода на повръщане за 24 часа) и са или

самоограничаващи се, или лесно поддаващи се на контрол със стандартна антиеметична

терапия. Честотата на тежко гадене и повръщане е 4%.

В Таблица 5 са включени нежеланите реакции, за които се съобщава по време на клинични

изпитванияза лечение на рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом, както и тези, за

които се съобщава в следрегистрационния период на TMZ.

Таблица 5. Нежелани реакции при пациенти с рецидивиращ или прогресиращ

малигнен глиом

Инфекции и инфестации

Редки:

Опортюнистични инфекции,

включително РСР

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много чести:

Неутропения или лимфопения (3-4

степен) тромбоцитопения (3-4 степен)

Нечести:

Панцитопения, анемия (3-4 степен),

левкопения

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести:

Анорексия

Чести:

Понижаване на теглото

Нарушения на нервната система

Много чести:

Главоболие

Чести:

Сънливост, замаяност, парестезии

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести:

Диспнея

Стомашно-чревни нарушения

Много чести:

Повръщане, гадене, констипация

Чести:

Диария, болка в корема, диспепсия

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести:

Обрив, сърбеж, алопеция

Много редки:

Еритема мултиформе, еритродермия,

уртикария, екзантем

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Умора

Чести:

Повишена температура, астения,

тръпки, неразположение, болка,

променен вкус

Много редки:

Алергични реакции, включително

анафилактични, ангиоедем

Лабораторни резултати

Тромбоцитопения от 3 или 4 степен и неутропения са наблюдаванаи съответно при 19% и 17%

от пациентите, лекувани за малигнен глиом. Те са довели до хоспитализация и/или прекъсване

на лечението с TMZ съответно при 8% и 4% от пациентите. Миелосупресията е предвидима

(обикновено през първите няколко цикъла, с максимум между ден 21 и ден 28), като

възстановяването е бързо, обикновено за 1-2 седмици. Няма данни за кумулативна

миелосупресия. Тромбоцитопенията може да повиши риска от кръвоизливи, а неутропенията

или левкопенията могат да повишат риска от инфекции.

Пол

При направен популационен фармакокинетичен анализ на данните от клинични изпитвания, са

обработени данните на 101 жени и 169 мъже, при които са известни най-ниските стойности на

неутрофилите, както и данните за 110 жени и 174 мъже, при които са известни най-ниските

стойности на тромбоцитите. Честотата на неутропенията от 4 степен (абсолютен неутрофилен

брой < 0,5 x 10

/l), съответно при жени и мъже по време на първия цикъл, е 12% срещу 5%, а

на тромбоцитопенията от 4 степен (< 20 x 10

/l) – съответно 9% срещу 3%. Според данните за

400 пациенти с рецидив на малигнен глиом по време на първия цикъл неутропения от 4 степен

е развита при 8% от жените срещу 4% от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 8% от

жените срещу 3% от мъжете. В проучване при 288 пациенти с новодиагностициран

мултиформен глиобластом по време на първия цикъл от лечението неутропения от 4 степен е

развита при 3% от жените срещу 0% от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 1% от

жените срещу 0% от мъжете.

Педиатрична популация

TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3–18 години)

рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при

схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Въпреки, че

данните са ограничени, поносимостта при деца се очаква да бъде същата както при възрастни.

Безопасността на TMZ при деца на възраст под 3 години не е установена.

Постмаркетингов опит

Следните допълнителни сериозни нежелани реакции са установени по време на

постмаркетинговата експозиция:

Таблица 6. Резюме на събитията, съобщени при лечение с темозоломид в

постмаркетингови условия

Инфекции и инфестации*

Нечести:

инфекция с цитомегаловирус, повторно

активиране на инфекция като цитомегаловирус,

вирус на хепатит В

, херпетичен

менингоенцефалит

, сепсис

Нарушения на кръвта и лимфната

система

Много редки:

продължителна панцитопения, апластична анемия

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени

Много редки:

миелодиспластичен синдром (МДС), вторични

неоплазии, включително миелоидна левкемия

Ендокринни нарушения*

Таблица 6. Резюме на събитията, съобщени при лечение с темозоломид в

постмаркетингови условия

Нечести:

незахарен диабет

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Много редки:

интерстициалeн пневмонит/пневмонит,

белодробна фиброза, респираторна

недостатъчност

Хепатобилиарни нарушения

Чести:

повишаване на чернодробните ензими

Нечести:

хипербилирубинемия, холестаза, хепатит

чернодробно увреждане, чернодробна

недостатъчност

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много редки:

токсична епидермолиза, синдром на Stevens-

Johnson

С неизвестна честота:

лекарствена реакция с еозинофилия и системни

симптоми (DRESS)

Включително случаи с фатален изход

Реакциите са класифицирани съгласно съответните клинични изследвания.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на

лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението

полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават

всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

4.9

Предозиране

При пациенти клинично са оценявани дози от 500, 750, 1 000 и 1 250 mg/m

(обща доза за

5-дневен цикъл). Доза-ограничаващата токсичност е хематологичната токсичност и за такава

се съобщава при всеки дозов режим, но при по-високи дози се очаква да е по-тежка. Един от

пациентите е приел свръхдоза от 10 000 mg (обща доза за единичен 5-дневен цикъл) и

съобщените нежелани реакции са панцитопения, пирексия, мултиорганна недостатъчност и

смърт. Съобщава се за пациенти, приемали препоръчваната доза в продължение на повече от 5

дни (до 64 дни), като съобщените странични събития включват костномозъчна супресия със

или без инфекция, в някои случаи тежка и протрахирана и довела до смърт. В случай на

предозиране е необходимо да се направи оценка на хематологичния статус. При нужда трябва

да се осигури поддържащо лечение.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства – Други алкилиращи средства, АТС

код: L01AX03

Механизъм на действие

Темозоломид е триазен, който при физиологично рН претърпява бързо химично превръщане в

активното съединение монометил триазеноимидазол карбоксамид (MTIC). Смята се, че

цитотоксичността на MTIC се дължи предимно на алкилирането на гуанина на място О

допълнително алкилиране на място N

. Смята се, че в последващото развитие на цитотоксични

лезии участва и аберантно репариране на метиловата група.

Клинична ефикасност и безопасност

Новодиагностициран мултиформен глиобластом

Общо 573 пациенти са рандомизирани да получават или TMZ + ЛТ (n=287), или само ЛТ

(n=286). Пациентите в групата на TMZ с ЛТ, са получавали едновременно TMZ (75 mg/m

веднъж дневно, като са започвали в първия ден на ЛТ и са продължавали до последния ден на

ЛТ - в продължение на 42 дни (при максимален период 49 дни). След това са преминавали на

монотерапия с TMZ (150 -200 mg/m

) от 1 до 5 ден на всеки 28-дневен цикъл при максимум 6

цикъла, като монотерапията е започвала 4 седмици след края на ЛТ. Пациентите от

контролната група са получавали само ЛТ. Профилактика на пневмоцистна пневмония

Pneumocystis jirovecii

(РСР) е необходима по време на ЛТ, както и при комбинираното лечение

с TMZ.

TMZ е прилаган като адювантна терапия по време на периода на проследяване при 161

пациенти от 282 (57%) в групата, получавала само ЛТ, и при 62 пациенти от 277 (22%) в

групата, получавала TMZ и ЛТ.

По отношение на общата преживяемост коефициентът на риск (HR) е 1,59 (HR 1,33 – 1,91 при

95% CI) с log-rank р < 0,0001 в полза на групата, получавала TMZ. Очакваната 2-годишна

преживяемост (26% срещу 10%) е по-висока за групата, получавала TMZ и ЛТ. Добавянето на

TMZ към ЛТ, последвана от монотерапия с TMZ при лечението на пациенти с

новодиагностициран мултиформен глиобластом, води до статистически значимо повишаване

на общата преживяемост (OS) в сравнение със самостоятелна ЛТ (Фигура 1).

Фигура 1.

Криви на Каплан-Майер за общата преживяемост (intent-to-treat популация)

Резултатите от изпитването не се отнасят до пациентите в лошо състояние (PS=2 по скалата на

СЗО, n=70), където общата преживяемост и времето до прогресия са сходни и в двете групи.

Все пак, изглежда, че и в тази група пациенти няма неоправдано високи рискове.

Рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Данните за клиничната ефикасност при болни с мултиформен глиобластом (функционално

състояние по Karnofsky [KPS] ≥ 70), рецидивирал или прогресиращ след операция и

лъчетерапия, са въз основа на две клинични изпитвания с перорален TMZ. Едното е

неконтролирано изпитване при 138 пациенти (29% от тях са получавали предшестваща

химиотерапия), а другото – рандомизирано, активно-контролирано изпитване с TMZ спрямо

прокарбазин при общо 225 пациенти (67% от тях са получавали предшестваща химиотерапия с

нитрозоурейни препарати). И при двете изпитвания първичната крайна точка е свободната от

прогресия преживяемост, определена чрез ЯМР или неврологично влошаване. При

неконтролираното изпитване свободната от прогресия преживяемост на 6-ия месец е 19%,

средната продължителност на преживяемостта без прогресия е 2,1 месеца, а средната обща

преживяемост – 5,4 месеца. Степента на обективно повлияване (ORR), по преценка след ЯМР,

е 8%.

При рандомизираното активно контролирано изпитване, преживяемостта без прогресия на 6-ия

месец е значително по-висока в групата с TMZ, в сравнение с групата с прокарбазин (21%

срещу 8%, съответно хи-квадрат р = 0,008) при средна продължителност на свободната от

прогресия преживяемост съответно 2,89 и 1,88 месеца (log-rank р = 0,0063). Средната

преживяемост е съответно 7,34 и 5,66 месеца за TMZ и прокарбазин (log-rank р = 0,33).

Процентът на живите на 6-ия месец пациенти е значително по-висок в групата, лекувана с TMZ

(60%), в сравнение с групата, лекувана с прокарбазин (44%) (хи-квадрат р = 0,019). При

пациенти с предшестваща химиотерапия, е отчетен благоприятен ефект при участниците с

KPS > 80.

Данните за времето до влошаване на неврологичния статус дават предимство на TMZ пред

прокарбазин, както и данните за времето до влошаване на общото състояние (понижаване на

KPS под 70 или понижаването му с поне 30 точки). Средната продължителност на периода до

прогресия при тези крайни точки е по-дълъг с 0,7 до 2,1 месеца в групата, лекувана с TMZ,

отколкото в групата, лекувана с прокарбазин (log-rank р = < 0,01 до 0,03).

Рецидивиращ анапластичен астроцитом

В многоцентрово проспективно изпитване II фаза за оценка на безопасността и ефикасността

на пероралния TMZ за лечение на пациенти с първи рецидив на анапластичен астроцитом,

преживяемостта без прогресия на 6-ия месец е 46%. Медианата на продължителността на

преживяемост без прогресия е 5,4 месеца. Средната обща преживяемост е 14,6 месеца.

Процентът на повлияли се от лечението пациенти, преценен при централната обработка на

резултатите, е 35% (13 пълни ремисии и 43 частични ремисии) за intent-to-treat (ITT)

популацията, n=162. При 43 пациенти е съобщено за стабилизиране на болестта.

Шестмесечната преживяемост без проява на симптоми ITT популацията е 44% при медиана на

преживяемост без проява на симптоми 4,6 месеца, което е сходно с резултатите за свободната

от прогресия преживяемост. При пациентите, на които е направено хистологично изследване,

резултатите за ефикасността са сходни. Постигането на рентгенологично обективен отговор

или поддържането на свободно от прогресия състояние е свързано със запазено или подобрено

качество на живот.

Педиатрична популация

TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3-18 години) с

рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при

схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Поносимостта

към TMZ е сравнима с тази при възрастни пациенти.

5.2

Фармакокинетични свойства

TMZ се хидролизира спонтанно при физиологично рН, първоначално до активния метаболит

3-метил-(триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамид (MTIC). MTIC се хидролизира спонтанно до

5-амино-имидазол-4-карбоксамид (AIC), известен междинен продукт в биосинтеза на пурини и

нуклеинови киселини, и до метилхидразин, който се счита за активното алкилиращо

съединение. Цитотоксичността на MTIC се отдава преди всичко на алкилиране на ДНК

предимно на О

и N

място на гуанина. Експозицията на MTIC и AIC съответства

приблизително на 2,4% и на 23% от AUC на TMZ.

In vivo

на MTIC е подобен на този на

TMZ – 1,8 часа.

Абсорбция

След перорално приложение при възрастни пациенти TMZ се абсорбира бързо, като пиковите

концентрации се достигат най-рано 20 минути след прилагане (средно между 0,5 и 1,5 часа).

След перорално приложение на маркиран с

С TMZ средната екскреция с фецеса на

С в

продължение на 7 дни след приема е била 0,8%, което означава пълна абсорбция.

Разпределение

TMZ се свързва слабо с протеините (10-20%), поради което не се очаква да взаимодейства с

вещества, свързващи се с протеините във висока степен.

Изследвания с позитрон-емисионен томограф (PET) при хора, както и предклинични данни

показват, че TMZ преминава лесно през кръвно-мозъчната бариера и се открива в

цереброспиналната течност (ЦСТ). Проникването в ЦСТ е потвърдено при един пациент.

Бионаличността на TMZ в ЦСТ, преценена според AUC, е приблизително 30% от тази в

плазмата, което съответства с данните при животни.

Елиминиране

Плазменият полуживот (t

) е приблизително 1,8 часа. Главният път за елиминиране на

С е

бъбречният. След перорално приложение около 5 до 10% от дозата се излъчва непроменена в

урината в продължение на 24 часа, а остатъкът се екскретира като темозоломидова киселина,

5-аминоимидазол-4-карбоксамид (AIC) или неидентифицирани полярни метаболити.

Повишаването на плазмената концентрация е дозозависимо. Плазменият клирънс, обемът на

разпределение и плазменият полуживот не зависят от дозата.

Специални популации

Популационният анализ на фармакокинетиката на TMZ показва, че плазменият клирънс на

TMZ не зависи от възрастта, бъбречната функция или тютюнопушенето. В отделно

фармакокинетично проучване плазмените фармакокинетични профили на пациенти с леко до

умерено чернодробно увреждане са сходни с наблюдаваните при болни с нормална

чернодробна функция.

При педиатрични пациенти AUC е по-голяма в сравнение с възрастни; въпреки това

максималната поносима доза (MTD) и за деца и възрастни е 1 000 mg/m

на цикъл.

5.3

Предклинични данни за безопасност

Проучвания на токсичността при курс от един (5-дневен прием, 23-дневна пауза), 3 и 6 цикъла

са провеждани при плъхове и кучета. Токсичните ефекти са основно върху костния мозък,

лимфоретикуларната система, тестисите, храносмилателния тракт, а при по-високи дози,

летални за 60% до 100% от плъховете и кучетата, е наблюдавана и дегенерация на ретината.

Повечето увреждания, с изключение на тези на мъжката полова система и дегенерацията на

ретината, са обратими. Все пак, понеже дозите, водещи до дегенерация на ретината, са от

порядъка на леталната доза, както и поради факта, че при клинични проучвания не са

наблюдавани подобни нежелани ефекти, за тази проява на токсичност се смята, че не е

клинично значима.

TMZ е ембриотоксичен, тератогенен и генотоксичен алкилиращ агент. TMZ е по-силно

токсичен за плъхове и кучета, отколкото за хора, и терапевтичната доза се доближава до

минималната летална доза за плъхове и кучета. Дозозависимата левкопения и

тромбоцитопения изглежда е чувствителен показател за токсичността. При курсове от 6

цикъла при плъхове са наблюдавани голям брой неоплазми, включително карцином на

гърдата, кератокантом на кожата, базоцелуларен карцином, докато при кучета не е

наблюдавано развитие на тумори и преканцерози. Изглежда, че плъховете са особено

чувствителни към канцерогенните ефекти на TMZ, като при тях тумори започват да възникват

в рамките на 3 месеца от началото на лечението. Този латентен период е много кратък дори за

алкилиращ агент.

Тестът за хромозомни аберации на Еймс със салмонела и тестът за хромозомни аберации в

човешки лимфоцити от периферна кръв показват мутагенен ефект.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо:

лактоза, безводна

силициев диоксид, колоиден безводен

натриев нишестен гликолат тип А

винена киселина

стеаринова киселина

Състав на капсулата:

желатин

титанов диоксид (Е171)

червен железен оксид (Е 172)

вода

Печатно мастило:

шеллак

черен железен оксид (Е 172)

калиев хидроксид

6.2

Несъвместимости

Неприложимо.

6.3

Срок на годност

2 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Бутилка

Да не се съхранява над 25 ºС.

Да се съхранява в оригиналната опаковка.

Съхранявайте бутилките плътно затворени, за да се предпазят от влага.

Саше

Да не се съхранява над 25ºС.

6.5

Вид и съдържание на опаковката

Бутилка

Бутилкa от кафяво стъкло тип ІІІ със защитена от деца полипропиленовa капачкa запушалка,

съдържащa 5 или 20 твърди капсули.

Бутилките съдържат торбичка със сушител.

Картонената опаковка съдържа една бутилка.

Групова опаковка (Бутилки)

Групова опаковка, съдържаща 20 твърди капсули (4 опаковки по 5 твърди капсули в бутилка

от кафяво стъкло тип ІІІ със защитена от деца полипропиленова запушалка. Бутилките

съдържат торбичка със сушител.

Саше

Саше от полиестер/алуминий/полиетилен (PET/alu/PE).

Всяко саше съдържа 1 твърда капсула.

Опаковка от 5 или 20 твърди капсули, запечатани поотделно в сашета.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Капсулите не трябва да се отварят. Ако някоя капсула се повреди, избягвайте контакт на праха

с кожата и лигавиците. При контакт на кожата или лигавиците с Temozolomid HEXAL

незабавно измийте засегнатия участък обилно с вода и сапун.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съхраняват капсулите на място, недостъпно за

деца, за предпочитане в заключен шкаф. Случайното поглъщане от деца може да причини

смърт.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се

изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

HEXAL AG

Industriestraße 25

D-83607 Holzkirchen

Германия

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/10/616/009

EU/1/10/616/010

EU/1/10/616/029

EU/1/10/616/030

EU/1/10/616/039

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 15 март 2010

Дата на последно подновяване: 19 ноември 2014

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

{ДД/MM/ГГГГ}

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската

агенция по лекарствата (EMA) http://www.ema.europa.eu

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Temozolomide HEXAL 140 mg твърди капсули

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула съдържа 140 mg темозоломид

(temozolomide).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка твърда капсула съдържа 102,2 mg безводна лактоза.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула (капсулата)

Твърдите капсули имат бяло тяло, прозрачно синьо капаче и са напечатани с черно мастило.

На капачето е отпечатан надпис „TMZ". Върху тялото е отпечатан надпис „140".

Всяка капсула е с дължина около 19,3 mm.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Temozolomide HEXAL е показан за лечение на:

възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, едновременно с

лъчетерапия (ЛТ), и след това, като монотерапия.

деца над 3-годишна възраст, юноши и възрастни пациенти с малигнен глиом, например

мултиформен глиобластом или анапластичен астроцитом, рецидивирали или с белези на

прогресия след стандартна терапия.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Temozolomide HEXAL трябва да се предписва само от лекари с опит в онкологичното лечение

на мозъчни тумори.

Може да се приложи антиеметично лечение (вж. точка 4.4).

Дозировка

Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Temozolomide HEXAL се прилага в комбинация с фокална лъчетерапия (във фазата на

комбинирано лечение), след което – до 6 цикъла като монотерапия с темозоломид (TMZ) (фаза

на монотерапия).

Фаза на комбинирано лечение

TMZ се прилага перорално в доза 75 mg/m

дневно в продължение на 42 дни едновременно с

фокална лъчетерапия (60 Gy, разделени на 30 фракции). Не се препоръчва намаляване на

дозата, но преценка за отлагане или прекъсване на лечението с TMZ трябва да се прави всяка

седмица според критериите за хематологична и нехематологична токсичност. Прилагането на

TMZ може да бъде продължено през целия 42-дневен период на комбинирано лечение

(максимум 49 дни), ако са изпълнени всички представени по-долу условия:

абсолютен брой на неутрофилните гранулоцити (ANC) ≥ 1,5 х 10

тромбоцити ≥ 100 х 10

нехематологична токсичност според Общите критерии за токсичност (СТС) ≤ 1 степен

(с изключение на алопеция, гадене и повръщане).

По време на лечението ежеседмично трябва да се изследва пълна кръвна картина.

Прекратяването или временното спиране на приема на TMZ по време на фазата на

комбинирано лечение трябва да става въз основа на критериите за хематологична и

нехематологична токсичност, изброени в Таблица 1.

Таблица 1.

Прекратяване или прекъсване на приемана TMZ no време на

комбинирано лечение с лъчетерапия и TMZ

Токсичност

Временно спиране на

приема на TMZ

Прекратяване на приема

на TMZ

Абсолютен брой на

неутрофилите

≥ 0,5 и < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Брой на тромбоцитите

≥ 10 и < 100 x 10

< 10 x 10

Нехематологична

токсичност по CTC

(с изключение на алопеция,

гадене и повръщане)

2 степен по CTC

3 или 4 степен по CTC

лечението с TMZ може да бъде подновено, ако пациентът отговаря на следните критерии: Абсолютен

брой на неутрофилите > 1,5 х 10

/1; брой на тромбоцитите > 100 х 10

/1; нехематологична токсичност

по СТС < 1 степен (с изключение на алопеция, гадене, повръщане).

Фаза на монотерапия

Четири седмици след приключване на фазата на комбинираното лечение TMZ + ЛТ, TMZ се

прилага като монотерапия при максимум 6 цикъла. Дозата при Цикъл 1 (монотерапия) е

150 mg/m

еднократно дневно в продължение на 5 дни, последвани от 23 дни без лечение. В

началото на Цикъл 2 дозата се повишава до 200 mg/m

, ако нехематологичната токсичност по

СТС за Цикъл 1 е ≤ 2 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане), абсолютният

брой на неутрофилите е ≥ 1,5 х 10

/1, тромбоцитният брой е ≥ 100 х 10

/1. Ако в Цикъл 2

дозата не се повиши, не трябва да се повишава и в следващите цикли. Веднъж повишена,

дозата остава 200 mg/m

дневно през първите 5 дни от всеки последващ цикъл, освен ако няма

прояви на токсичност. Преценката за намаляване на дозата и прекратяване на лечението по

време на монотерапията трябва да се прави според критериите, изброени в Таблица 2 и

Таблица 3.

По време на курса на лечение на Ден 22 (21 дни след първата доза TMZ) трябва да се изследва

пълна кръвна картина. Дозата трябва да бъде редуцирана или приложението прекратено

според критериите в Таблица 3.

Таблица 2. Дозови нива на TMZ при монотерапия

Дозово ниво

Доза TMZ

(mg/m

/dден)

Забележки

Намаляване поради предшестващи прояви на

токсичност

Доза по време на Цикъл 1

Доза от Цикъл 2 до Цикъл 6 при липса на

прояви на тосичност

Таблица 3. Намаляване на дозата при прекратяване на приема на TMZ при

монотерапия

Токсичност

Намаляване на TMZ с 1

дозово ниво

Прекратяване на

приема на TMZ

Абсолютен брой на

неутрофилите

< 1,0 x 10

Вижте „б”

Брой на тромбоцитите

< 50 x 10

Вижте „б”

Нехематологична

токсичност по CTC

(с изключение на алопеция,

гадене и повръщане)

3 степен по CTC

4 степен по CTC

a: Дозовите нива на TMZ са представени в Таблица 2.

б: Приемът на TMZ трябва да се прекрати, ако:

при дозово ниво -1 (100 mg/m

) все още се наблюдава неприемливо висока

токсичност

след намаляване на дозата отново се наблюдава нехематологична токсичност от 3

степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане).

Възрастни и педиатрични пациенти на или над 3-годишна възраст с рецидивирал или

прогресиращ малигнен глиом:

Един терапевтичен цикъл продължава 28 дни. При пациенти, които преди това не са подлагани

на химиотерапия, TMZ се прилага перорално в доза 200 mg/m

веднъж дневно през първите 5

дни, като следват 23 дни прекъсване на терапията (общо 28 дни). При пациенти с предходна

химиотерапия, началната доза е 150 mg/m

веднъж дневно, като по време на втория цикъл

дозата се повишава до 200 mg/m

еднократно дневно в продължение на 5 дни, ако няма прояви

на хематологична токсичност (вж. точка 4.4).

Специални популации

Педиатрична популация

При пациенти на възраст 3 или повече години TMZ трябва да се прилага само при

рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом. Опитът при тези деца е много ограничен (вж.

точки 4.4 и 5.1). Безопасността и ефикасността на TMZ при деца на възраст до 3 години не са

установени. Липсват данни..

Пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на TMZ е сравнима при пациенти с нормална чернодробна функция и при

такива с леко или умерено чернодробно увреждане. Липсват данни за приложението на TMZ

при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child) или с бъбречно увреждане.

Въз основа на фармакокинетичните особености на TMZ е малко вероятно да е необходима

редукция на дозата при пациенти с тежко чернодробно увреждане или с някаква степен на

бъбречно увреждане. Въпреки това при такива пациенти TMZ трябва да се прилага с

повишено внимание.

Пациенти в старческа възраст

Фармакокинетичният анализ на популацията пациенти на възраст 19-78 години показва, че

клирънсът на TMZ не се повлиява от възрастта. Въпреки това при пациенти в старческа

възраст (> 70-годишна възраст) може да съществува повишен риск от неутропения и

тромбоцитопения (вж. точка 4.4).

Начин на приложение

Temozolomide HEXAL твърди капсули трябва да се приема на гладно.

Капсулите трябва да се гълтат цели с чаша вода и не трябва да се отварят или дъвчат.

Ако след приема се наблюдава повръщане, не трябва да се приема втора доза през същия ден.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

Свръхчувствителност към дакарбазин (DTIC).

Тежка миелосупресия (вж. точка 4.4).

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Опортюнистични инфекции и повторно активиране на инфекции

По време на лечението с TMZ (вж. раздел 4.8) са наблюдавани опортюнистични инфекции

(като пневмония, причинена от

Pneumocystis jirovecii

) и повторно активиране на инфекции

(като вирус на хепатит В (HBV), цитомегаловирус ( CMV)).

Херпетичен менингоенцефалит

В постмаркетинговия период са наблюдавани случаи на херпетичен менингоенцефалит

(включително летални случаи) при пациенти, които приемат TMZ в комбинация с

лъчетерапия, включително случаи на съпътстващо приложение на стероиди.

Пневмония, причинена от

Pneumocystis jirovecii

При пилотно изпитване на удължената 42-дневна схема е установено, че пациентите,

подложени на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ са с повишен риск от развитие на

пневмоцистна пневмония, причинена от

Pneumocystis jirovecii

(РСР). Поради това е

необходима профилактика на PCP при всички пациенти, подлагани на комбинирано лечение с

TMZ и ЛТ по 42-дневната схема (при максимум 49 дни), независимо от лимфоцитния брой.

Ако се развие лимфопения, профилактиката трябва да продължи до подобряване на

лимфопенията до степен ≤ 1.

При дълги терапевтични схеми с TMZ може да се наблюдава повишена честота на PCP. Все

пак всички пациенти, приемащи TMZ, особено тези, приемащи и стероиди, трябва да се следят

внимателно за развитие на PCP, без значение от терапевтичната схема. Има съобщения за

случаи на фатална респираторна недостатъчност при пациенти, приемащи TMZ, и по-

специално – в комбинация с дексаметазон или други стероиди.

Докладвано е повторно активиране на хепатит, причинен от вируса на хепатит В (HBV), в

някои случаи водещо до смърт. Преди да се започне лечение при пациенти с позитивна

серология за хепатит В (включително тези с активно заболяване), трябва да се проведат

консултации с експерти по чернодробни заболявания. По време на лечението пациентите

трябва да бъдат подложени на адекватно наблюдение и овладяване на състоянието.

Хепатотоксичност

При пациенти, лекувани с TMZ се съобщава за чернодробни увреждания, включително

фатална чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.8). Необходимо е провеждане на изходни

изследвания на чернодробната функция, преди започване на лечението. Ако са абнормни,

лекарят трябва да направи оценка на съотношението полза/риск, преди да назначи

темозоломид, включително да оцени вероятността за фатална чернодробна недостатъчност.

При пациенти на 42-дневен цикъл на лечение изследванията на чернодробна функция трябва

да се повторят в средата на цикъла. Изследванията на чернодробната функция трябва да се

правят на всички пациенти след всеки терапевтичен цикъл. При пациенти със значими

аномалии на чернодробната функция лекарят трябва да направи оценка на съотношението

полза/риск от продължаване на лечението. Чернодробна токсичност може да се появи няколко

седмици или повече след последното лечение с темозоломид.

Злокачествени заболявания

Има съобщения и за много редки случаи на миелодиспластичен синдром и вторични

неоплазии, включително миелоидна левкемия (вж. точка 4.8).

Антиеметично лечение

Гаденето и повръщането са много чести при прием на TMZ. Антиеметично лечение може да се

приложи преди или след приема на TMZ.

Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом:

Антиеметична профилактика се препоръчва преди първата доза по време на комбинираната

фаза и изрично се препоръчва по време на фазата на монотерапия.

Пациенти с рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом:

Пациентите с тежко повръщане (3 или 4 степен) при предишни терапевтични цикли може

да се нуждаят от антиеметична терапия.

Лабораторни показатели

Възможно е пациентите, лекувани с TMZ, да развият миелосупресия, включително

продължителна панцитопения, която може да доведе до апластична анемия, в някои случаи с

фатален изход. В някои случаи, едновременната експозиция на лекарствени продукти, във

връзка с апластична анемия, включително карбамазепин, фенитоин и

сулфаметоксазол/триметоприм, усложнява оценката.Преди да започнат прием на лекарствения

продукт, пациентите трябва да отговарят на следните лабораторни показатели: абсолютен брой

на неутрофилите ≥ 1,5 х 10

/l и тромбоцитен брой ≥ 100 х 10

/l. Пълна кръвна картина трябва

да се изследва на Ден 22 (21 дни след първата доза) или в рамките на 48 часа от този ден, след

което да се изследва ежеседмично, докато абсолютният брой на неутрофилите стане

> 1,5 х 10

/l, а броят на тромбоцитите > 100 х 10

/l. Ако абсолютният брой на неутрофилите

падне до < 1,0 х 10

/l или броят на тромбоцитите достигне < 50 х 10

/l по време на който и да е

цикъл, при следващия цикъл дозата трябва да бъде редуцирана с едно дозово ниво (вж. точка

4.2). Дозовите нива са 100 mg/m

, 150 mg/m

и 200 mg/m

. Най-ниската препоръчвана доза е

100 mg/m

Педиатрична популация

Липсва клиничен опит с TMZ при деца под 3-годишна възраст. Опитът с по-големи деца и

юноши е много ограничен (вж. точки 4.2 и 5.1).

Пациенти в старческа възраст (възраст > 70 години)

Пациентите в старческа възраст изглежда са с повишен риск от развитие на неутропения и

тромбоцитопения, в сравнение с по-млади пациенти. Следователно при пациенти в старческа

възраст TMZ трябва да се прилага с повишено внимание.

Пациенти от мъжки пол

Мъжете, лекувани с TMZ, трябва да бъдат посъветвани да не създават поколение до 6 месеца

след приемането на последната доза и да потърсят съвет за замразяване на сперма преди

началото на лечението (вж. точка 4.6).

Лактоза

Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на

непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция

не трябва да приемат това лекарство.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

В отделно проучване фаза І прилагането на TMZ с ранитидин не променя абсорбцията на

темозоломид или бионаличността на активния му метаболит монометил триазеноимидазол

карбоксамид (MTIC).

Приемът на TMZ с храна води до намаляване с 33% на С

mах

и намаляванес 9% на площта под

кривата на плазмената концентрация (AUC).

Понеже не може да се изключи, че промяната на С

mах

е клинично значима, Temozolomide

HEXAL трябва да се приема без храна.

С популационен фармакокинетичен анализ при клинични проучвания фаза II е установено, че

едновременният прием с дексаметазон, прохлорперазин, фенитоин, карбамазепин,

ондансетрон, Н

-рецепторни антагонисти или фенобарбитал не променя клирънса на TMZ.

Едновременният прием с валпроева киселина е свързан с малко, но статистически значимо

намаление на клирънса на TMZ.

Не са правени проучвания, които да определят ефекта на TMZ върху метаболизма или

елиминирането на други лекарствени продукти. Все пак, тъй като TMZ не се метаболизира в

черния дроб и се свързва в ниска степен с плазмените протеини, е малко вероятно да повлиява

фармакокинетиката на други лекарствени продукти (вж. точка 5.2).

Употребата на TMZ в комбинация с други миелосупресивни препарати може да повиши риска

от миелосупресия.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват данни при бременни жени. Предклинични проучвания при плъхове и зайци, получили

доза от 150 mg/m

показват тератогенност и/или ембриотоксичност (вж. точка 5.3).

Temozolomide HEXAL не трябва да се прилага при бременни жени. Ако се налага прием по

време на бременност, пациентката трябва да бъде запозната с потенциалните рискове за плода.

Кърмене

Не е известно дали TMZ се екскретира в кърмата; поради това кърменето трябва да се

преустанови по време на лечението с TMZ.

Жени с детероден потенциал

Жени с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна

контрацепция, за да избегнат забременяване, докато приемат TMZ.

Фертилитет при мъжете

TMZ може да покаже генотоксични ефекти. Поради това мъжете, лекувани с него, трябва да

бъдат посъветвани да не създават поколение до 6 месеца след приема на последната доза и да

потърсят съвет за криоконсервиране на сперма преди началото на лечението поради риска от

развитие на необратим инфертилитет в резултат от лечението с TMZ.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

TMZ повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини поради умора и

сънливост (вж. точка 4.8).

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Опит от клинични изпитвания

При пациенти, лекувани с TMZ, приложен като комбинация с ЛТ или като монотерапия след

ЛТ за новодиагностициран мултиформен глиобластом, или като монотерапия при пациенти с

рецидивирал или прогресиращ глиом, съобщените много чести нежелани реакции са сходни:

гадене, повръщане, констипация, анорексия, главоболие и отпадналост. При пациенти с

новодиагностициран мултиформен глиобластом, подложени на монотерапия, има много чести

съобщения за гърчове, а при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом на

комбинирано лечение с TMZ и ЛТ, както и на монотерапия, има много чести съобщения за

обриви, докато при пациентите с рецидивирал глиом съобщенията за обриви са чести. За

повечето хематологични нежелани реакции, има чести и много чести съобщения и при двете

индикации (Таблици 4 и 5), като под всяка таблица са посочени честотите на лабораторните

находки от 3-4 степен.

В таблиците нежеланите реакции са групирани по системо-органни класове и честота.

Групирането по честота се определя по следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести

(≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки

(< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции се изброяват в низходящ

ред по отношение на тяхната сериозност.

Новодиагностициран мултиформен глиобластом

В Таблица 4 са представени възникващи по време на лечението нежелани събития при

пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом при комбинирано лечение и

монотерапия.

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на

комбинирано лечение и монотерапия при пациенти с новодиагностициран

мултиформен глиобластом

Системо-органни

класове

TMZ + съпътстваща ЛТ

n =288*

Монотерапия с TMZ

n=224

Инфекции и инфестации

Чести:

Инфекция, херпес симплекс,

ранева инфекция, фарингит,

орална кандидоза

Инфекция, орална

кандидоза

Нечести:

Херпес симплекс, херпес

зостер, грипоподобни

симптоми

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести:

Неутропения,

тромбоцитопения, лимфопения,

левкопения

Фебрилна неутропения,

тромбоцитопения, анемия,

левкопения

Нечести:

Фебрилна неутропения, анемия

Лимфопения, петехии

Нарушения на ендокринната система

Нечести:

Кушингоиден хабитус

Кушингоиден хабитус

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести:

Анорексия

Анорексия

Чести:

Хипергликемия, понижено

тегло

Понижено тегло

Нечести:

Хипокалиемия, повишена

алкална фосфатаза, повишено

тегло

Хипергликемия, повишено

тегло

Психични нарушения

Чести:

Тревожност, емоционална

лабилност, безсъние

Тревожност, депресия,

емоционална лабилност,

безсъние

Нечести:

Възбуда, апатия, поведенческо

разстройство, депресия,

халюцинации

Халюцинации, амнезия

Нарушения на нервната система

Много чести:

Главоболие

Гърчове, главоболие

Чести:

Гърчове, понижена яснота на

съзнанието, сънливост, афазия,

нарушение на равновесието,

замайване, объркване,

нарушение на паметта,

нарушение на концентрацията,

невропатия, парестезия,

нарушение на говора, тремор

Хемипареза, афазия,

нарушение на

равновесието, сънливост,

объркване, замайване,

нарушение на паметта,

нарушение на

концентрацията, дисфазия,

неврологично нарушение

(БДУ), невропатия,

периферна невропатия,

парестезии, нарушения на

говора, тремор

Нечести:

Епилептичен статус,

екстрапирамидно нарушение,

Хемиплегия, атаксия,

нарушение на

хемипареза, атаксия,

когнитивно увреждане,

дисфазия, нарушение на

походката, хиперестезия,

хипоестезия, неврологично

нарушение (БДУ), периферна

невропатия

координацията, нарушение

на походката,

хиперестезия, сетивно

разстройство

Нарушения на очите

Чести:

Замъглено виждане

Дефект в зрителното поле,

замъглено виждане,

диплопия

Нечести:

Хемианопия, намаление на

зрителната острота, нарушение

на зрението, дефект в

зрителното поле, болка в окото

Намаление на зрителната

острота, болка в окото,

сухота в очите

Нарушения на ухото и лабиринта

Чести:

Увреждане на слуха

Увреждане на слуха, шум в

ушите

Нечести:

Среден отит, шум в ушите,

хиперакузис, болка в ухото

Глухота, световъртеж,

болка в ухото

Сърдечни нарушения

Нечести:

Палпитация

Съдови нарушения

Чести:

Кръвоизлив, оток, оток по

краката

Кръвоизлив, дълбока

венозна тромбоза, оток по

краката

Нечести:

Мозъчен кръвоизлив,

хипертония

Белодробна емболия, оток,

периферен оток

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести:

Диспнея, кашлица

Диспнея, кашлица

Нечести:

Пневмония, инфекция на

горните дихателни пътища,

назална конгестия

Пневмония, синузит,

инфекция на горните

дихателни пътища,

бронхит

Стомашно-чревни нарушения

Много чести:

Констипация, гадене,

повръщане

Констипация, гадене,

повръщане

Чести:

Стоматит, диария, болка в

корема, диспепсия, дисфагия

Стоматит, диария,

диспепсия, дисфагия,

сухота в устата

Нечести:

Раздуване на корема,

инконтиненция на

фекалии, стомашно-чревно

нарушение (БДУ),

гастроентерит, хемороиди

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много чести:

Обрив, алопеция

Обрив, алопеция

Чести:

Дерматит, суха кожа, еритем,

сърбеж

Суха кожа, сърбеж

Нечести:

Ексфолиация на кожата,

Еритем, нарушение на

фоточувствителност,

нарушение на пигментацията

пигментацията, засилено

потене

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести:

Мускулна слабост, артралгия

Мускулна слабост,

артралгия,

костно-мускулна болка,

миалгия

Редки:

Миопатия, болка в гърба,

костно-мускулна болка,

миалгия

Миопатия, болка в гърба

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

Мускулна слабост, артралгия

Мускулна слабост,

артралгия,

костно-мускулна болка,

миалгия

Редки:

Миопатия, болка в гърба,

костно-мускулна болка,

миалгия

Миопатия, болка в гърба

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Чести:

Полакиурия, инконтиненция на

урина

Инконтиненция на урина

Редки:

Дизурия

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Нечести:

Импотентност

Вагинален кръвоизлив,

менорагия, аменорея,

вагинит, болка в гърдите

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Умора

Умора

Чести:

Алергична реакция, повишена

температура, радиационно

увреждане, оток на лицето, болка,

променен вкус

Алергична реакция,

повишена температура,

радиационно увреждане,

болка, променен вкус

Нечести:

Астения, зачервяване, топли

вълни, задълбочаване на

заболяването, тръпки, промяна в

цвета на езика, паросмия, жажда

Астения, оток на лицето,

болка, задълбочаване на

заболяването, тръпки,

нарушение на зъбите

Изследвания

Чести:

Повишаване на АЛАТ

Повишаване на АЛАТ

Нечести:

Повишаване на чернодробните

ензими, повишаване на ГГТ,

повишаване на АСАТ

*Един пациент, рандомизиран в групата за самостоятелна ЛТ, е получавал TMZ + ЛТ.

Лабораторни резултати

Наблюдавана е миелосупресия (неутропения и тромбоцитопения), която е дозоограничаващата

токсичност при повечето цитостатици, включително и TMZ. При анализа на лабораторните

отклонения и нежеланите събития при комбинирано лечение и при монотерапия е установено,

че неутропении от 3 и 4 степен са наблюдавани при 8% от пациентите. Тромбоцитопении от 3

и 4 степен са наблюдавани при 14% от пациентите, получаващи TMZ.

Рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

В клиничните изпитвания най-честите нежелани реакции, свързани с лечението, са

гастроинтестиналните нарушения, и по-специално гадене (43%) и повръщане (36%). Тези

реакции са обикновено от 1 или 2 степен (0 - 5 епизода на повръщане за 24 часа) и са или

самоограничаващи се, или лесно поддаващи се на контрол със стандартна антиеметична

терапия. Честотата на тежко гадене и повръщане е 4%.

В Таблица 5 са включени нежеланите реакции, за които се съобщава по време на клинични

изпитванияза лечение на рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом, както и тези, за

които се съобщава в следрегистрационния период на TMZ.

Таблица 5. Нежелани реакции при пациенти с рецидивиращ или прогресиращ

малигнен глиом

Инфекции и инфестации

Редки:

Опортюнистични инфекции,

включително РСР

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много чести:

Неутропения или лимфопения (3-4

степен) тромбоцитопения (3-4 степен)

Нечести:

Панцитопения, анемия (3-4 степен),

левкопения

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести:

Анорексия

Чести:

Понижаване на теглото

Нарушения на нервната система

Много чести:

Главоболие

Чести:

Сънливост, замаяност, парестезии

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести:

Диспнея

Стомашно-чревни нарушения

Много чести:

Повръщане, гадене, констипация

Чести:

Диария, болка в корема, диспепсия

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести:

Обрив, сърбеж, алопеция

Много редки:

Еритема мултиформе, еритродермия,

уртикария, екзантем

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Умора

Чести:

Повишена температура, астения,

тръпки, неразположение, болка,

променен вкус

Много редки:

Алергични реакции, включително

анафилактични, ангиоедем

Лабораторни резултати

Тромбоцитопения от 3 или 4 степен и неутропения са наблюдаванаи съответно при 19% и 17%

от пациентите, лекувани за малигнен глиом. Те са довели до хоспитализация и/или прекъсване

на лечението с TMZ съответно при 8% и 4% от пациентите. Миелосупресията е предвидима

(обикновено през първите няколко цикъла, с максимум между ден 21 и ден 28), като

възстановяването е бързо, обикновено за 1-2 седмици. Няма данни за кумулативна

миелосупресия. Тромбоцитопенията може да повиши риска от кръвоизливи, а неутропенията

или левкопенията могат да повишат риска от инфекции.

Пол

При направен популационен фармакокинетичен анализ на данните от клинични изпитвания, ca

обработени данните на 101 жени и 169 мъже, при които са известни най-ниските стойности на

неутрофилите, както и данните за 110 жени и 174 мъже, при които са известни най-ниските

стойности на тромбоцитите. Честотата на неутропенията от 4 степен (абсолютен неутрофилен

брой < 0,5 x 10

/l), съответно при жени и мъже по време на първия цикъл, е 12% срещу 5%, а

на тромбоцитопенията от 4 степен (< 20 x 10

/l) – съответно 9% срещу 3%. Според данните за

400 пациенти с рецидив на малигнен глиом по време на първия цикъл неутропения от 4 степен

е развита при 8% от жените срещу 4% от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 8% от

жените срещу 3% от мъжете. В проучване при 288 пациенти с новодиагностициран

мултиформен глиобластом по време на първия цикъл от лечението неутропения от 4 степен е

развита при 3% от жените срещу 0% от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 1% от

жените срещу 0% от мъжете.

Педиатрична популация

TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3–18 години)

рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при

схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Въпреки, че

данните са ограничени, поносимостта при деца се очаква да бъде същата както при възрастни.

Безопасността на TMZ при деца на възраст под 3 години не е установена.

Постмаркетингов опит

Следните допълнителни сериозни нежелани реакции са установени по време на

постмаркетинговата експозиция:

Таблица 6. Резюме на събитията, съобщени при лечение с темозоломид в

постмаркетингови условия

Инфекции и инфестации*

Нечести:

инфекция с цитомегаловирус, повторно

активиране на инфекция като цитомегаловирус,

вирус на хепатит В

, херпетичен

менингоенцефалит

, сепсис

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много редки:

продължителна панцитопения, апластична анемия

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени

Много редки:

миелодиспластичен синдром (МДС), вторични

неоплазии, включително миелоидна левкемия

Ендокринни нарушения*

Нечести:

незахарен диабет

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Много редки:

интерстициалeн пневмонит/пневмонит,

белодробна фиброза, респираторна

недостатъчност

Хепатобилиарни нарушения

Таблица 6. Резюме на събитията, съобщени при лечение с темозоломид в

постмаркетингови условия

Чести:

повишаване на чернодробните ензими

Нечести:

хипербилирубинемия, холестаза, хепатит

чернодробно увреждане, чернодробна

недостатъчност

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много редки:

токсична епидермолиза, синдром на Stevens-

Johnson

С неизвестна честота:

лекарствена реакция с еозинофилия и системни

симптоми (DRESS)

Включително случаи с фатален изход

Реакциите са класифицирани съгласно съответните клинични изследвания.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на

лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението

полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават

всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

4.9

Предозиране

При пациенти клинично са оценявани дози от 500, 750, 1 000 и 1 250 mg/m

(обща доза за

5-дневен цикъл). Доза-ограничаващата токсичност е хематологичната токсичност и за такава

се съобщава при всеки дозов режим, но при по-високи дози се очаква да е по-тежка. Един от

пациентите е приел свръхдоза от 10 000 mg (обща доза за единичен 5-дневен цикъл) и

съобщените нежелани реакции са панцитопения, пирексия, мултиорганна недостатъчност и

смърт. Съобщава се за пациенти, приемали препоръчваната доза в продължение на повече от 5

дни (до 64 дни), като съобщените странични събития включват костномозъчна супресия със

или без инфекция, в някои случаи тежка и протрахирана и довела до смърт. В случай на

предозиране е необходимо да се направи оценка на хематологичния статус. При нужда трябва

да се осигури поддържащо лечение.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства – Други алкилиращи средства, АТС

код: L01AX03

Механизъм на действие

Темозоломид е триазен, който при физиологично рН претърпява бързо химично превръщане в

активното съединение монометил триазеноимидазол карбоксамид (MTIC). Смята се, че

цитотоксичността на MTIC се дължи предимно на алкилирането на гуанина на място О

допълнително алкилиране на място N

. Смята се, че в последващото развитие на цитотоксични

лезии участва и аберантно репариране на метиловата група.

Клинична ефикасност и безопасност

Новодиагностициран мултиформен глиобластом

Общо 573 пациенти са рандомизирани да получават или TMZ + ЛТ (n=287), или само ЛТ

(n=286). Пациентите в групата на TMZ с ЛТ, са получавали едновременно TMZ (75 mg/m

веднъж дневно, като са започвали в първия ден на ЛТ и са продължавали до последния ден на

ЛТ - в продължение на 42 дни (при максимален период 49 дни). След това са преминавали на

монотерапия с TMZ (150 -200 mg/m

) от 1 до 5 ден на всеки 28-дневен цикъл при максимум 6

цикъла, като монотерапията е започвала 4 седмици след края на ЛТ. Пациентите от

контролната група са получавали само ЛТ. Профилактика на пневмоцистна пневмония

Pneumocystis jirovecii

(РСР) е необходима по време на ЛТ, както и при комбинираното лечение

с TMZ.

TMZ е прилаган като адювантна терапия по време на периода на проследяване при 161

пациенти от 282 (57%) в групата, получавала само ЛТ, и при 62 пациенти от 277 (22%) в

групата, получавала TMZ и ЛТ.

По отношение на общата преживяемост коефициентът на риск (HR) е 1,59 (HR 1,33 – 1,91 при

95% CI) с log-rank р < 0,0001 в полза на групата, получавала TMZ. Очакваната 2-годишна

преживяемост (26% срещу 10%) е по-висока за групата, получавала TMZ и ЛТ. Добавянето на

TMZ към ЛТ, последвана от монотерапия с TMZ при лечението на пациенти с

новодиагностициран мултиформен глиобластом, води до статистически значимо повишаване

на общата преживяемост (OS) в сравнение със самостоятелна ЛТ (Фигура 1).

Фигура 1.

Криви на Каплан-Майер за общата преживяемост (intent-to-treat популация)

Резултатите от изпитването не се отнасят до пациентите в лошо състояние (PS=2 по скалата на

СЗО, n=70), където общата преживяемост и времето до прогресия са сходни и в двете групи.

Все пак, изглежда, че и в тази група пациенти няма неоправдано високи рискове.

Рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Данните за клиничната ефикасност при болни с мултиформен глиобластом (функционално

състояние по Karnofsky [KPS] ≥ 70), рецидивирал или прогресиращ след операция и

лъчетерапия, са въз основа на две клинични изпитвания с перорален TMZ. Едното е

неконтролирано изпитване при 138 пациенти (29% от тях са получавали предшестваща

химиотерапия), а другото – рандомизирано, активно-контролирано изпитванес TMZ спрямо

прокарбазин при общо 225 пациенти (67% от тях са получавали предшестваща химиотерапия с

нитрозоурейни препарати). И при двете изпитвания първичната крайна точка е свободната от

прогресия преживяемост, определена чрез ЯМР или неврологично влошаване. При

неконтролираното изпитване свободната от прогресия преживяемост на 6-ия месец е 19%,

средната продължителност на преживяемостта без прогресия е 2,1 месеца, а средната обща

преживяемост – 5,4 месеца. Степента на обективно повлияване (ORR), по преценка след ЯМР,

е 8%.

При рандомизираното активно контролирано изпитване, преживяемостта без прогресия на 6-ия

месец е значително по-висока в групата с TMZ, в сравнение с групата с прокарбазин (21%

срещу 8%, съответно хи-квадрат р = 0,008) при средна продължителност на свободната от

прогресия преживяемост съответно 2,89 и 1,88 месеца (log-rank р = 0,0063). Средната

преживяемост е съответно 7,34 и 5,66 месеца за TMZ и прокарбазин (log-rank р = 0,33).

Процентът на живите на 6-ия месец пациенти е значително по-висок в групата, лекувана с TMZ

(60%), в сравнение с групата, лекувана с прокарбазин (44%) (хи-квадрат р = 0,019). При

пациенти с предшестваща химиотерапия, е отчетен благоприятен ефект при участниците с

KPS > 80.

Данните за времето до влошаване на неврологичния статус дават предимство на TMZ пред

прокарбазин, както и данните за времето до влошаване на общото състояние (понижаване на

KPS под 70 или понижаването му с поне 30 точки). Средната продължителност на периода до

прогресия при тези крайни точки е по-дълъг с 0,7 до 2,1 месеца в групата, лекувана с TMZ,

отколкото в групата, лекувана с прокарбазин (log-rank р = < 0,01 до 0,03).

Рецидивиращ анапластичен астроцитом

В многоцентрово проспективно изпитване II фаза за оценка на безопасността и ефикасността

на пероралния TMZ за лечение на пациенти с първи рецидив на анапластичен астроцитом,

преживяемостта без прогресия на 6-ия месец е 46%. Медианата на продължителността на

преживяемост без прогресия е 5,4 месеца. Средната обща преживяемост е 14,6 месеца.

Процентът на повлияли се от лечението пациенти, преценен при централната обработка на

резултатите, е 35% (13 пълни ремисии и 43 частични ремисии) за intent-to-treat (ITT)

популацията, n=162. При 43 пациенти е съобщено за стабилизиране на болестта.

Шестмесечната преживяемост без проява на симптоми ITT популацията е 44% при медиана на

преживяемост без проява на симптоми 4,6 месеца, което е сходно с резултатите за свободната

от прогресия преживяемост. При пациентите, на които е направено хистологично изследване,

резултатите за ефикасността са сходни. Постигането на рентгенологично обективен отговор

или поддържането на свободно от прогресия състояние е свързано със запазено или подобрено

качество на живот.

Педиатрична популация

TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3-18 години) с

рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при

схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Поносимостта

към TMZ е сравнима с тази при възрастни пациенти.

5.2

Фармакокинетични свойства

TMZ се хидролизира спонтанно при физиологично рН, първоначално до активния метаболит

3-метил-(триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамид (MTIC). MTIC се хидролизира спонтанно до

5-амино-имидазол-4-карбоксамид (AIC), известен междинен продукт в биосинтеза на пурини и

нуклеинови киселини, и до метилхидразин, който се счита за активното алкилиращо

съединение. Цитотоксичността на MTIC се отдава преди всичко на алкилиране на ДНК

предимно на О

и N

място на гуанина. Експозицията на MTIC и AIC съответства

приблизително на 2,4% и на 23% от AUC на TMZ.

In vivo

на MTIC е подобен на този на

TMZ – 1,8 часа.

Абсорбция

След перорално приложение при възрастни пациенти TMZ се абсорбира бързо, като пиковите

концентрации се достигат най-рано 20 минути след прилагане (средно между 0,5 и 1,5 часа).

След перорално приложение на маркиран с

С TMZ средната екскреция с фецеса на

С в

продължение на 7 дни след приема е била 0,8%, което означава пълна абсорбция.

Разпределение

TMZ се свързва слабо с протеините (10-20%), поради което не се очаква да взаимодейства с

вещества, свързващи се с протеините във висока степен.

Изследвания с позитрон-емисионен томограф (PET) при хора, както и предклинични данни

показват, че TMZ преминава лесно през кръвно-мозъчната бариера и се открива в

цереброспиналната течност (ЦСТ). Проникването в ЦСТ е потвърдено при един пациент.

Бионаличността на TMZ в ЦСТ, преценена според AUC, е приблизително 30% от тази в

плазмата, което съответства с данните при животни.

Елиминиране

Плазменият полуживот (t

) е приблизително 1,8 часа. Главният път за елиминиране на

С е

бъбречният. След перорално приложение около 5 до 10% от дозата се излъчва непроменена в

урината в продължение на 24 часа, а остатъкът се екскретира като темозоломидова киселина,

5-аминоимидазол-4-карбоксамид (AIC) или неидентифицирани полярни метаболити.

Повишаването на плазмената концентрация е дозозависимо. Плазменият клирънс, обемът на

разпределение и плазменият полуживот не зависят от дозата.

Специални популации

Популационният анализ на фармакокинетиката на TMZ показва, че плазменият клирънс на

TMZ не зависи от възрастта, бъбречната функция или тютюнопушенето. В отделно

фармакокинетично проучване плазмените фармакокинетични профили на пациенти с леко до

умерено чернодробно увреждане са сходни с наблюдаваните при болни с нормална

чернодробна функция.

При педиатрични пациенти AUC е по-голяма в сравнение с възрастни; въпреки това

максималната поносима доза (MTD) и за деца и възрастни е 1 000 mg/m

на цикъл.

5.3

Предклинични данни за безопасност

Проучвания на токсичността при курс от един (5-дневен прием, 23-дневна пауза), 3 и 6 цикъла

са провеждани при плъхове и кучета. Токсичните ефекти са основно върху костния мозък,

лимфоретикуларната система, тестисите, храносмилателния тракт, а при по-високи дози,

летални за 60% до 100% от плъховете и кучетата, е наблюдавана и дегенерация на ретината.

Повечето увреждания, с изключение на тези на мъжката полова система и дегенерацията на

ретината, са обратими. Все пак, понеже дозите, водещи до дегенерация на ретината, са от

порядъка на леталната доза, както и поради факта, че при клинични проучвания не са

наблюдавани подобни нежелани ефекти, за тази проява на токсичност се смята, че не е

клинично значима.

TMZ е ембриотоксичен, тератогенен и генотоксичен алкилиращ агент. TMZ е по-силно

токсичен за плъхове и кучета, отколкото за хора, и терапевтичната доза се доближава до

минималната летална доза за плъхове и кучета. Дозозависимата левкопения и

тромбоцитопения изглежда е чувствителен показател за токсичността. При курсове от 6

цикъла при плъхове са наблюдавани голям брой неоплазми, включително карцином на

гърдата, кератокантом на кожата, базоцелуларен карцином, докато при кучета не е

наблюдавано развитие на тумори и преканцерози. Изглежда, че плъховете са особено

чувствителни към канцерогенните ефекти на TMZ, като при тях тумори започват да възникват

в рамките на 3 месеца от началото на лечението. Този латентен период е много кратък дори за

алкилиращ агент.

Тестът за хромозомни аберации на Еймс със салмонела и тестът за хромозомни аберации в

човешки лимфоцити от периферна кръв показват мутагенен ефект.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо:

лактоза, безводна

силициев диоксид, колоиден безводен

натриев нишестен гликолат тип А

винена киселина

стеаринова киселина

Състав на капсулата:

желатин

титанов диоксид (Е171)

индигокармин (Е 132)

вода

Печатно мастило:

шеллак

черен железен оксид (Е 172)

калиев хидроксид

6.2

Несъвместимости

Неприложимо.

6.3

Срок на годност

2 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Бутилка

Да не се съхранява над 25 ºС.

Да се съхранява в оригиналната опаковка.

Съхранявайте бутилките плътно затворени, за да се предпазят от влага.

Саше

Да не се съхранява над 25ºС.

6.5

Вид и съдържание на опаковката

Бутилка

Бутилкa от тъмно стъкло тип ІІІ със защитенa от деца полипропиленовa капачкa запушалка,

съдържащa 5 или 20 твърди капсули.

Бутилките съдържат торбичка със сушител.

Картонената опаковка съдържа една бутилка.

Групова опаковка (Бутилки)

Групова опаковка, съдържаща 20 твърди капсули (4 опаковки по 5 твърди капсули в бутилка

от кафяво стъкло тип ІІІ със защитена от деца полипропиленова запушалка. Бутилките

съдържат торбичка със сушител.

Саше

Саше от полиестер/алуминий/полиетилен (PET/alu/PE).

Всяко саше съдържа 1 твърда капсула.

Опаковка от 5 или 20 твърди капсули, запечатани поотделно в сашета.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Капсулите не трябва да се отварят. Ако някоя капсула се повреди, избягвайте контакт на праха

с кожата и лигавиците. При контакт на кожата или лигавиците с Temozolomid HEXAL

незабавно измийте засегнатия участък обилно с вода и сапун.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съхраняват капсулите на място, недостъпно за

деца, за предпочитане в заключен шкаф. Случайното поглъщане от деца може да причини

смърт.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се

изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

HEXAL AG

Industriestraße 25

D-83607 Holzkirchen

Германия

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/10/616/013

EU/1/10/616/014

EU/1/10/616/031

EU/1/10/616/032

EU/1/10/616/040

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 15 март 2010

Дата на последно подновяване: 19 ноември 2014

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

{ДД/MM/ГГГГ}

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската

агенция по лекарствата (EMA) http://www.ema.europa.eu/

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Temozolomide HEXAL 180 mg твърди капсули

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула съдържа 180 mg темозоломид

(temozolomide).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка твърда капсула съдържа 131,4 mg безводна лактоза.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула (капсулата)

Твърдите капсули имат бяло тяло, тъмно червено капаче и са напечатани с черно мастило. На

капачето е отпечатан надпис „TMZ". Върху тялото е отпечатан надпис „180".

Всяка капсула е с дължина около 19,3 mm.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Temozolomide HEXAL е показан за лечение на:

възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, едновременно с

лъчетерапия (ЛТ), и след това, като монотерапия.

деца над 3-годишна възраст, юноши и възрастни пациенти с малигнен глиом, например

мултиформен глиобластом или анапластичен астроцитом, рецидивирали или с белези на

прогресия след стандартна терапия.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Temozolomide HEXAL трябва да се предписва само от лекари с опит в онкологичното лечение

на мозъчни тумори.

Може да се приложи антиеметично лечение (вж. точка 4.4).

Дозировка

Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом

Temozolomide HEXAL се прилага в комбинация с фокална лъчетерапия (във фазата на

комбинирано лечение), след което – до 6 цикъла като монотерапия с темозоломид (TMZ) (фаза

на монотерапия).

Фаза на комбинирано лечение

TMZ се прилага перорално в доза 75 mg/m

дневно в продължение на 42 дни едновременно с

фокална лъчетерапия (60 Gy, разделени на 30 фракции). Не се препоръчва намаляване на

дозата, но преценка за отлагане или прекъсване на лечението с TMZ трябва да се прави всяка

седмица според критериите за хематологична и нехематологична токсичност. Прилагането на

TMZ може да бъде продължено през целия 42-дневен период на комбинирано лечение

(максимум 49 дни), ако са изпълнени всички представени по-долу условия:

абсолютен брой на неутрофилните гранулоцити (ANC) ≥ 1,5 х 10

тромбоцити ≥ 100 х 10

нехематологична токсичност според Общите критерии за токсичност (СТС) ≤ 1 степен

(с изключение на алопеция, гадене и повръщане).

По време на лечението ежеседмично трябва да се изследва пълна кръвна картина.

Прекратяването или временното спиране на приема на TMZ по време на фазата на

комбинирано лечение трябва да става въз основа на критериите за хематологична и

нехематологична токсичност, изброени в Таблица 1.

Таблица 1.

Прекратяване или прекъсване на приемана TMZ no време на

комбинирано лечение с лъчетерапия и TMZ

Токсичност

Временно спиране на

приема на TMZ

Прекратяване на приема

на TMZ

Абсолютен брой на

неутрофилите

≥ 0,5 и < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Брой на тромбоцитите

≥ 10 и < 100 x 10

< 10 x 10

Нехематологична

токсичност по CTC

(с изключение на алопеция,

гадене и повръщане)

2 степен по CTC

3 или 4 степен по CTC

лечението с TMZ може да бъде подновено, ако пациентът отговаря на следните критерии: Абсолютен

брой на неутрофилите > 1,5 х 10

/1; брой на тромбоцитите > 100 х 10

/1; нехематологична токсичност

по СТС < 1 степен (с изключение на алопеция, гадене, повръщане).

Фаза на монотерапия

Четири седмици след приключване на фазата на комбинираното лечение TMZ + ЛТ, TMZ се

прилага като монотерапия при максимум 6 цикъла. Дозата при Цикъл 1 (монотерапия) е

150 mg/m

еднократно дневно в продължение на 5 дни, последвани от 23 дни без лечение. В

началото на Цикъл 2 дозата се повишава до 200 mg/m

, ако нехематологичната токсичност по

СТС за Цикъл 1 е ≤ 2 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане), абсолютният

брой на неутрофилите е ≥ 1,5 х 10

/1, тромбоцитният брой е ≥ 100 х 10

/1. Ако в Цикъл 2

дозата не се повиши, не трябва да се повишава и в следващите цикли. Веднъж повишена,

дозата остава 200 mg/m

дневно през първите 5 дни от всеки последващ цикъл, освен ако няма

прояви на токсичност. Преценката за намаляване на дозата и прекратяване на лечението по

време на монотерапията трябва да се прави според критериите, изброени в Таблица 2 и

Таблица 3.

По време на курса на лечение на Ден 22 (21 дни след първата доза TMZ) трябва да се изследва

пълна кръвна картина. Дозата трябва да бъде редуцирана или приложението прекратено

според критериите в Таблица 3.

Таблица 2. Дозови нива на TMZ при монотерапия

Дозово ниво

Доза TMZ

(mg/m

/dден)

Забележки

Намаляване поради предшестващи прояви на

токсичност

Доза по време на Цикъл 1

Доза от Цикъл 2 до Цикъл 6 при липса на

прояви на тосичност

Таблица 3. Намаляване на дозата при прекратяване на приема на TMZ при

монотерапия

Токсичност

Намаляване на TMZ с 1

дозово ниво

Прекратяване на

приема на TMZ

Абсолютен брой на

неутрофилите

< 1,0 x 10

Вижте „б”

Брой на тромбоцитите

< 50 x 10

Вижте „б”

Нехематологична

токсичност по CTC

(с изключение на алопеция,

гадене и повръщане)

3 степен по CTC

4 степен по CTC

a: Дозовите нива на TMZ са представени в Таблица 2.

б: Приемът на TMZ трябва да се прекрати, ако:

при дозово ниво -1 (100 mg/m

) все още се наблюдава неприемливо висока

токсичност

след намаляване на дозата отново се наблюдава нехематологична токсичност от 3

степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане).

Възрастни и педиатрични пациенти на или над 3-годишна възраст с рецидивирал или

прогресиращ малигнен глиом:

Един терапевтичен цикъл продължава 28 дни. При пациенти, които преди това не са подлагани

на химиотерапия, TMZ се прилага перорално в доза 200 mg/m

веднъж дневно през първите 5

дни, като следват 23 дни прекъсване на терапията (общо 28 дни). При пациенти с предходна

химиотерапия, началната доза е 150 mg/m

веднъж дневно, като по време на втория цикъл

дозата се повишава до 200 mg/m

еднократно дневно в продължение на 5 дни, ако няма прояви

на хематологична токсичност (вж. точка 4.4).

Специални популации

Педиатрична популация

При пациенти на възраст 3 или повече години TMZ трябва да се прилага само при

рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом. Опитът при тези деца е много ограничен (вж.

точки 4.4 и 5.1). Безопасността и ефикасността на TMZ при деца на възраст до 3 години не са

установени. Липсват данни.

Пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на TMZ е сравнима при пациенти с нормална чернодробна функция и при

такива с леко или умерено чернодробно увреждане. Липсват данни за приложението на TMZ

при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child) или с бъбречно увреждане.

Въз основа на фармакокинетичните особености на TMZ е малко вероятно да е необходима

редукция на дозата при пациенти с тежко чернодробно увреждане или с някаква степен на

бъбречно увреждане. Въпреки това при такива пациенти TMZ трябва да се прилага с

повишено внимание.

Пациенти в старческа възраст

Фармакокинетичният анализ на популацията пациенти на възраст 19-78 години показва, че

клирънсът на TMZ не се повлиява от възрастта. Въпреки това при пациенти в старческа

възраст (> 70-годишна възраст) може да съществува повишен риск от неутропения и

тромбоцитопения (вж. точка 4.4).

Начин на приложение

Temozolomide HEXAL твърди капсули трябва да се приема на гладно.

Капсулите трябва да се гълтат цели с чаша вода и не трябва да се отварят или дъвчат.

Ако след приема се наблюдава повръщане, не трябва да се приема втора доза през същия ден.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

Свръхчувствителност към дакарбазин (DTIC).

Тежка миелосупресия (вж. точка 4.4).

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Опортюнистични инфекции и повторно активиране на инфекции

По време на лечението с TMZ (вж. раздел 4.8) са наблюдавани опортюнистични инфекции

(като пневмония, причинена от

Pneumocystis jirovecii

) и повторно активиране на инфекции

(като вирус на хепатит В (HBV), цитомегаловирус ( CMV)).

Херпетичен менингоенцефалит

В постмаркетинговия период са наблюдавани случаи на херпетичен менингоенцефалит

(включително летални случаи) при пациенти, които приемат TMZ в комбинация с

лъчетерапия, включително случаи на съпътстващо приложение на стероиди.

Пневмония, причинена от

Pneumocystis jirovecii

При пилотно изпитване на удължената 42-дневна схема е установено, че пациентите,

подложени на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ са с повишен риск от развитие на

пневмоцистна пневмония, причинена от

Pneumocystis jirovecii

(РСР). Поради това е

необходима профилактика на PCP при всички пациенти, подлагани на комбинирано лечение с

TMZ и ЛТ по 42-дневната схема (при максимум 49 дни), независимо от лимфоцитния брой.

Ако се развие лимфопения, профилактиката трябва да продължи до подобряване на

лимфопенията до степен ≤ 1.

При дълги терапевтични схеми с TMZ може да се наблюдава повишена честота на PCP. Все

пак всички пациенти, приемащи TMZ, особено тези, приемащи и стероиди, трябва да се следят

внимателно за развитие на PCP, без значение от терапевтичната схема. Има съобщения за

случаи на фатална респираторна недостатъчност при пациенти, приемащи TMZ, и по-

специално – в комбинация с дексаметазон или други стероиди.

Докладвано е повторно активиране на хепатит, причинен от вируса на хепатит В (HBV), в

някои случаи водещо до смърт. Преди да се започне лечение при пациенти с позитивна

серология за хепатит В (включително тези с активно заболяване), трябва да се проведат

консултации с експерти по чернодробни заболявания. По време на лечението пациентите

трябва да бъдат подложени на адекватно наблюдение и овладяване на състоянието.

Хепатотоксичност

При пациенти, лекувани с TMZ се съобщава за чернодробни увреждания, включително

фатална чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.8). Необходимо е провеждане на изходни

изследвания на чернодробната функция, преди започване на лечението. Ако са абнормни,

лекарят трябва да направи оценка на съотношението полза/риск, преди да назначи

темозоломид, включително да оцени вероятността за фатална чернодробна недостатъчност.

При пациенти на 42-дневен цикъл на лечение изследванията на чернодробна функция трябва

да се повторят в средата на цикъла. Изследванията на чернодробната функция трябва да се

правят на всички пациенти след всеки терапевтичен цикъл. При пациенти със значими

аномалии на чернодробната функция лекарят трябва да направи оценка на съотношението

полза/риск от продължаване на лечението. Чернодробна токсичност може да се появи няколко

седмици или повече след последното лечение с темозоломид.

Злокачествени заболявания

Има съобщения и за много редки случаи на миелодиспластичен синдром и вторични

неоплазии, включително миелоидна левкемия (вж. точка 4.8).

Антиеметично лечение

Гаденето и повръщането са много чести при прием на TMZ. Антиеметично лечение може да се

приложи преди или след приема на TMZ.

Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом:

Антиеметична профилактика се препоръчва преди първата доза по време на комбинираната

фаза и изрично се препоръчва по време на фазата на монотерапия.

Пациенти с рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом:

Пациентите с тежко повръщане (3 или 4 степен) при предишни терапевтични цикли може

да се нуждаят от антиеметична терапия.

Лабораторни показатели

Възможно е пациентите, лекувани с TMZ, да развият миелосупресия, включително

продължителна панцитопения, която може да доведе до апластична анемия, в някои случаи с

фатален изход. В някои случаи, едновременната експозиция на лекарствени продукти, във

връзка с апластична анемия, включително карбамазепин, фенитоин и

сулфаметоксазол/триметоприм, усложнява оценката.Преди да започнат прием на лекарствения

продукт, пациентите трябва да отговарят на следните лабораторни показатели: абсолютен брой

на неутрофилите ≥ 1,5 х 10

/l и тромбоцитен брой ≥ 100 х 0

/l. Пълна кръвна картина трябва да

се изследва на Ден 22 (21 дни след първата доза) или в рамките на 48 часа от този ден, след

което да се изследва ежеседмично докато абсолютният брой на неутрофилите стане

> 1,5 х 10

/l, а броят на тромбоцитите > 100 х 10

/l. Ако абсолютният брой на неутрофилите

падне до < 1,0 х 10

/l или броят на тромбоцитите достигне < 50 х 10

/l по време на който и да е

цикъл, при следващия цикъл дозата трябва да бъде редуцирана с едно дозово ниво (вж. точка

4.2). Дозовите нива са 100 mg/m

, 150 mg/m

и 200 mg/m

. Най-ниската препоръчвана доза е

100 mg/m

Педиатрична популация

Липсва клиничен опит с TMZ при деца под 3-годишна възраст. Опитът с по-големи деца и

юноши е много ограничен (вж. точки 4.2 и 5.1).

Пациенти в старческа възраст (възраст > 70 години)

Пациентите в старческа възраст изглежда са с повишен риск от развитие на неутропения и

тромбоцитопения, в сравнение с по-млади пациенти. Следователно при пациенти в старческа

възраст TMZ трябва да се прилага с повишено внимание.

Пациенти от мъжки пол

Мъжете, лекувани с TMZ, трябва да бъдат посъветвани да не създават поколение до 6 месеца

след приемането на последната доза и да потърсят съвет за замразяване на сперма преди

началото на лечението (вж. точка 4.6).

Лактоза

Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на

непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция

не трябва да приемат това лекарство.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

В отделно проучване фаза І прилагането на TMZ с ранитидин не променя абсорбцията на

темозоломид или бионаличността на активния му метаболит монометил триазеноимидазол

карбоксамид (MTIC).

Приемът на TMZ с храна води до намаляване с 33% на С

mах

и намаляванес 9% на площта под

кривата на плазмената концентрация (AUC).

Понеже не може да се изключи, че промяната на С

mах

е клинично значима, Temozolomide

HEXAL трябва да се приема без храна.

С популационен фармакокинетичен анализ при клинични проучвания фаза II е установено, че

едновременният прием с дексаметазон, прохлорперазин, фенитоин, карбамазепин,

ондансетрон, Н

-рецепторни антагонисти или фенобарбитал не променя клирънса на TMZ.

Едновременният прием с валпроева киселина е свързан с малко, но статистически значимо

намаление на клирънса на TMZ.

Не са правени проучвания, които да определят ефекта на TMZ върху метаболизма или

елиминирането на други лекарствени продукти. Все пак, тъй като TMZ не се метаболизира в

черния дроб и се свързва в ниска степен с плазмените протеини, е малко вероятно да повлиява

фармакокинетиката на други лекарствени продукти (вж. точка 5.2).

Употребата на TMZ в комбинация с други миелосупресивни препарати може да повиши риска

от миелосупресия.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват данни при бременни жени. Предклинични проучвания при плъхове и зайци, получили

доза от 150 mg/m

показват тератогенност и/или ембриотоксичност (вж. точка 5.3).

Temozolomide HEXAL не трябва да се прилага при бременни жени. Ако се налага прием по

време на бременност, пациентката трябва да бъде запозната с потенциалните рискове за плода.

Жени с детероден потенциал

Жени с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна

контрацепция, за да избегнат забременяване, докато приемат TMZ.

Кърмене

Не е известно дали TMZ се екскретира в кърмата; поради това кърменето трябва да се

преустанови по време на лечението с TMZ.

Фертилитет при мъжете

TMZ може да покаже генотоксични ефекти. Поради това мъжете, лекувани с него, трябва да

бъдат посъветвани да не създават поколение до 6 месеца след приема на последната доза и да

потърсят съвет за криоконсервиране на сперма преди началото на лечението поради риска от

развитие на необратим инфертилитет в резултат от лечението с TMZ.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

TMZ повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини поради умора и

сънливост (вж. точка 4.8).

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Опит от клинични изпитвания

При пациенти, лекувани с TMZ, приложен като комбинация с ЛТ или като монотерапия след

ЛТ за новодиагностициран мултиформен глиобластом, или като монотерапия при пациенти с

рецидивирал или прогресиращ глиом, съобщените много чести нежелани реакции са сходни:

гадене, повръщане, констипация, анорексия, главоболие и отпадналост. При пациенти с

новодиагностициран мултиформен глиобластом, подложени на монотерапия, има много чести

съобщения за гърчове, а при пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом на

комбинирано лечение с TMZ и ЛТ, както и на монотерапия, има много чести съобщения за

обриви, докато при пациентите с рецидивирал глиом съобщенията за обриви са чести. За

повечето хематологични нежелани реакции, има чести и много чести съобщения и при двете

индикации (Таблици 4 и 5), като под всяка таблица са посочени честотите на лабораторните

находки от 3-4 степен.

В таблиците нежеланите реакции са групирани по системо-органни класове и честота.

Групирането по честота се определя по следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести

(≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 to < 1/1 000); много редки

(< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции се изброяват в низходящ

ред по отношение на тяхната сериозност.

Новодиагностициран мултиформен глиобластом

В Таблица 4 са представени възникващи по време на лечението нежелани събития при

пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом при комбинирано лечение и

монотерапия.

Таблица 4. Възникващи по време на лечението събития във фазите на

комбинирано лечение и монотерапия при пациенти с новодиагностициран

мултиформен глиобластом

Системо-органни

класове

TMZ + съпътстваща ЛТ

n =288*

Монотерапия с TMZ

n=224

Инфекции и инфестации

Чести:

Инфекция, херпес симплекс,

ранева инфекция, фарингит,

орална кандидоза

Инфекция, орална

кандидоза

Нечести:

Херпес симплекс, херпес

зостер, грипоподобни

симптоми

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести:

Неутропения,

тромбоцитопения, лимфопения,

левкопения

Фебрилна неутропения,

тромбоцитопения, анемия,

левкопения

Нечести:

Фебрилна неутропения, анемия

Лимфопения, петехии

Нарушения на ендокринната система

Нечести:

Кушингоиден хабитус

Кушингоиден хабитус

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести:

Анорексия

Анорексия

Чести:

Хипергликемия, понижено

тегло

Понижено тегло

Нечести:

Хипокалиемия, повишена

алкална фосфатаза, повишено

тегло

Хипергликемия, повишено

тегло

Психични нарушения

Чести:

Тревожност, емоционална

лабилност, безсъние

Тревожност, депресия,

емоционална лабилност,

безсъние

Нечести:

Възбуда, апатия, поведенческо

разстройство, депресия,

халюцинации

Халюцинации, амнезия

Нарушения на нервната система

Много чести:

Главоболие

Гърчове, главоболие

Чести:

Гърчове, понижена яснота на

съзнанието, сънливост, афазия,

нарушение на равновесието,

замайване, объркване,

нарушение на паметта,

нарушение на концентрацията,

невропатия, парестезия,

нарушение на говора, тремор

Хемипареза, афазия,

нарушение на

равновесието, сънливост,

объркване, замайване,

нарушение на паметта,

нарушение на

концентрацията, дисфазия,

неврологично нарушение

(БДУ), невропатия,

периферна невропатия,

парестезии, нарушения на

говора, тремор

Нечести:

Епилептичен статус,

екстрапирамидно нарушение,

хемипареза, атаксия,

когнитивно увреждане,

дисфазия, нарушение на

походката, хиперестезия,

хипоестезия, неврологично

нарушение (БДУ), периферна

невропатия

Хемиплегия, атаксия,

нарушение на

координацията, нарушение

на походката,

хиперестезия, сетивно

разстройство

Нарушения на очите

Чести:

Замъглено виждане

Дефект в зрителното поле,

замъглено виждане,

диплопия

Нечести:

Хемианопия, намаление на

зрителната острота, нарушение

на зрението, дефект в

зрителното поле, болка в окото

Намаление на зрителната

острота, болка в окото,

сухота в очите

Нарушения на ухото и лабиринта

Чести:

Увреждане на слуха

Увреждане на слуха, шум в

ушите

Нечести:

Среден отит, шум в ушите,

хиперакузис, болка в ухото

Глухота, световъртеж,

болка в ухото

Сърдечни нарушения

Нечести:

Палпитация

Съдови нарушения

Чести:

Кръвоизлив, оток, оток по

краката

Кръвоизлив, дълбока

венозна тромбоза, оток по

краката

Нечести:

Мозъчен кръвоизлив,

хипертония

Белодробна емболия, оток,

периферен оток

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести:

Диспнея, кашлица

Диспнея, кашлица

Нечести:

Пневмония, инфекция на

горните дихателни пътища,

назална конгестия

Пневмония, синузит,

инфекция на горните

дихателни пътища,

бронхит

Стомашно-чревни нарушения

Много чести:

Констипация, гадене,

повръщане

Констипация, гадене,

повръщане

Чести:

Стоматит, диария, болка в

корема, диспепсия, дисфагия

Стоматит, диария,

диспепсия, дисфагия,

сухота в устата

Нечести:

Раздуване на корема,

инконтиненция на

фекалии, стомашно-чревно

нарушение (БДУ),

гастроентерит, хемороиди

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много чести:

Обрив, алопеция

Обрив, алопеция

Чести:

Дерматит, суха кожа, еритем,

сърбеж

Суха кожа, сърбеж

Нечести:

Ексфолиация на кожата,

фоточувствителност,

нарушение на пигментацията

Еритем, нарушение на

пигментацията, засилено

потене

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести:

Мускулна слабост, артралгия

Мускулна слабост,

артралгия,

костно-мускулна болка,

миалгия

Редки:

Миопатия, болка в гърба,

костно-мускулна болка,

миалгия

Миопатия, болка в гърба

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

Мускулна слабост, артралгия

Мускулна слабост,

артралгия,

костно-мускулна болка,

миалгия

Редки:

Миопатия, болка в гърба,

костно-мускулна болка,

миалгия

Миопатия, болка в гърба

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Чести:

Полакиурия, инконтиненция на

урина

Инконтиненция на урина

Редки:

Дизурия

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Нечести:

Импотентност

Вагинален кръвоизлив,

менорагия, аменорея,

вагинит, болка в гърдите

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Умора

Умора

Чести:

Алергична реакция, повишена

температура, радиационно

увреждане, оток на лицето,

болка, променен вкус

Алергична реакция,

повишена температура,

радиационно увреждане,

болка, променен вкус

Нечести:

Астения, зачервяване, топли

вълни, задълбочаване на

заболяването, тръпки, промяна

в цвета на езика, паросмия,

жажда

Астения, оток на лицето,

болка, задълбочаване на

заболяването, тръпки,

нарушение на зъбите

Изследвания

Чести:

Повишаване на АЛАТ

Повишаване на АЛАТ

Нечести:

Повишаване на чернодробните

ензими, повишаване на ГГТ,

повишаване на АСАТ

*Един пациент, рандомизиран в групата за самостоятелна ЛТ, е получавал TMZ + ЛТ.

Лабораторни резултати

Наблюдавана е миелосупресия (неутропения и тромбоцитопения), която е дозоограничаващата

токсичност при повечето цитостатици, включително и TMZ. При анализа на лабораторните

отклонения и нежеланите събития при комбинирано лечение и при монотерапия е установено,

че неутропении от 3 и 4 степен са наблюдавани при 8% от пациентите. Тромбоцитопении от 3

и 4 степен са наблюдавани при 14% от пациентите, получаващи TMZ.

Рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом

В клиничните изпитвания най-честите нежелани реакции, свързани с лечението, са

гастроинтестиналните нарушения, и по-специално гадене (43%) и повръщане (36%). Тези

реакции са обикновено от 1 или 2 степен (0-5 епизода на повръщане за 24 часа) и са или

самоограничаващи се, или лесно поддаващи се на контрол със стандартна антиеметична

терапия. Честотата на тежко гадене и повръщане е 4%.

В Таблица 5 са включени нежеланите реакции, за които се съобщава по време на клинични

изпитванияза лечение на рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом, както и тези, за

които се съобщава в следрегистрационния период на TMZ.

Таблица 5. Нежелани реакции при пациенти с рецидивиращ или прогресиращ

малигнен глиом

Инфекции и инфестации

Редки:

Опортюнистични инфекции,

включително РСР

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много чести:

Неутропения или лимфопения (3-4

степен) тромбоцитопения (3-4 степен)

Нечести:

Панцитопения, анемия (3-4 степен),

левкопения

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести:

Анорексия

Чести:

Понижаване на теглото

Нарушения на нервната система

Много чести:

Главоболие

Чести:

Сънливост, замаяност, парестезии

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести:

Диспнея

Стомашно-чревни нарушения

Много чести:

Повръщане, гадене, констипация

Чести:

Диария, болка в корема, диспепсия

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести:

Обрив, сърбеж, алопеция

Много редки:

Еритема мултиформе, еритродермия,

уртикария, екзантем

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Умора

Чести:

Повишена температура, астения,

тръпки, неразположение, болка,

променен вкус

Много редки:

Алергични реакции, включително

анафилактични, ангиоедем

Лабораторни резултати

Тромбоцитопения от 3 или 4 степен и неутропения са наблюдаванаи съответно при 19% и 17%

от пациентите, лекувани за малигнен глиом. Те са довели до хоспитализация и/или прекъсване

на лечението с TMZ съответно при 8% и 4% от пациентите. Миелосупресията е предвидима

(обикновено през първите няколко цикъла, с максимум между ден 21 и ден 28), като

възстановяването е бързо, обикновено за 1-2 седмици. Няма данни за кумулативна

миелосупресия. Тромбоцитопенията може да повиши риска от кръвоизливи, а неутропенията

или левкопенията могат да повишат риска от инфекции.

Пол

При направен популационен фармакокинетичен анализ на данните от клинични изпитвания, ca

обработени данните на 101 жени и 169 мъже, при които са известни най-ниските стойности на

неутрофилите, както и данните за 110 жени и 174 мъже, при които са известни най-ниските

стойности на тромбоцитите. Честотата на неутропенията от 4 степен (абсолютен неутрофилен

брой < 0,5 x 10

/l), съответно при жени и мъже по време на първия цикъл, е 12% срещу 5%, а

на тромбоцитопенията от 4 степен (< 20 x 10

/l) – съответно 9% срещу 3%. Според данните за

400 пациенти с рецидив на малигнен глиом по време на първия цикъл неутропения от 4 степен

е развита при 8% от жените срещу 4% от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 8% от

жените срещу 3% от мъжете. В проучване при 288 пациенти с новодиагностициран

мултиформен глиобластом по време на първия цикъл от лечението неутропения от 4 степен е

развита при 3% от жените срещу 0% от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 1% от

жените срещу 0% от мъжете.

Педиатрична популация

TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3–18 години)

рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при

схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Въпреки, че

данните са ограничени, поносимостта при деца се очаква да бъде същата както при възрастни.

Безопасността на TMZ при деца на възраст под 3 години не е установена.

Постмаркетингов опит

Следните допълнителни сериозни нежелани реакции са установени по време на

постмаркетинговата експозиция:

Таблица 6. Резюме на събитията, съобщени при лечение с темозоломид в

постмаркетингови условия

Инфекции и инфестации*

Нечести:

инфекция с цитомегаловирус, повторно

активиране на инфекция като цитомегаловирус,

вирус на хепатит В

, херпетичен

менингоенцефалит

, сепсис

Нарушения на кръвта и лимфната

система

Много редки:

продължителна панцитопения, апластична анемия

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени

Много редки:

миелодиспластичен синдром (МДС), вторични

неоплазии, включително миелоидна левкемия

Ендокринни нарушения*

Таблица 6. Резюме на събитията, съобщени при лечение с темозоломид в

постмаркетингови условия

Нечести:

незахарен диабет

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Много редки:

интерстициалeн пневмонит/пневмонит,

белодробна фиброза, респираторна

недостатъчност

Хепатобилиарни нарушения

Чести:

повишаване на чернодробните ензими

Нечести

хипербилирубинемия, холестаза, хепатит

чернодробно увреждане, чернодробна

недостатъчност

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много редки:

токсична епидермолиза, синдром на Stevens-

Johnson

С неизвестна честота:

лекарствена реакция с еозинофилия и системни

симптоми (DRESS)

Включително случаи с фатален изход

Реакциите са класифицирани съгласно съответните клинични изследвания.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на

лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението

полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават

всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

4.9

Предозиране

При пациенти клинично са оценявани дози от 500, 750, 1 000 и 1 250 mg/m

(обща доза за

5-дневен цикъл). Доза-ограничаващата токсичност е хематологичната токсичност и за такава

се съобщава при всеки дозов режим, но при по-високи дози се очаква да е по-тежка. Един от

пациентите е приел свръхдоза от 10 000 mg (обща доза за единичен 5-дневен цикъл) и

съобщените нежелани реакции са панцитопения, пирексия, мултиорганна недостатъчност и

смърт. Съобщава се за пациенти, приемали препоръчваната доза в продължение на повече от 5

дни (до 64 дни), като съобщените странични събития включват костномозъчна супресия със

или без инфекция, в някои случаи тежка и протрахирана и довела до смърт. В случай на

предозиране е необходимо да се направи оценка на хематологичния статус. При нужда трябва

да се осигури поддържащо лечение.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства – Други алкилиращи средства, АТС

код: L01AX03

Механизъм на действие

Темозоломид е триазен, който при физиологично рН претърпява бързо химично превръщане в

активното съединение монометил триазеноимидазол карбоксамид (MTIC). Смята се, че

цитотоксичността на MTIC се дължи предимно на алкилирането на гуанина на място О

допълнително алкилиране на място N

. Смята се, че в последващото развитие на цитотоксични

лезии участва и аберантно репариране на метиловата група.

Клинична ефикасност и безопасност

Новодиагностициран мултиформен глиобластом

Общо 573 пациенти са рандомизирани да получават или TMZ + ЛТ (n=287), или само ЛТ

(n=286). Пациентите в групата на TMZ с ЛТ, са получавали едновременно TMZ (75 mg/m

веднъж дневно, като са започвали в първия ден на ЛТ и са продължавали до последния ден на

ЛТ - в продължение на 42 дни (при максимален период 49 дни). След това са преминавали на

монотерапия с TMZ (150 -200 mg/m

) от 1 до 5 ден на всеки 28-дневен цикъл при максимум 6

цикъла, като монотерапията е започвала 4 седмици след края на ЛТ. Пациентите от

контролната група са получавали само ЛТ. Профилактика на пневмоцистна пневмония

Pneumocystis jirovecii

(РСР) е необходима по време на ЛТ, както и при комбинираното лечение

с TMZ.

TMZ е прилаган като адювантна терапия по време на периода на проследяване при 161

пациенти от 282 (57%) в групата, получавала само ЛТ, и при 62 пациенти от 277 (22%) в

групата, получавала TMZ и ЛТ.

По отношение на общата преживяемост коефициентът на риск (HR) е 1,59 (HR 1,33 – 1,91 при

95% CI) с log-rank р < 0,0001 в полза на групата, получавала TMZ. Очакваната 2-годишна

преживяемост (26% срещу 10%) е по-висока за групата, получавала TMZ и ЛТ. Добавянето на

TMZ към ЛТ, последвана от монотерапия с TMZ при лечението на пациенти с

новодиагностициран мултиформен глиобластом, води до статистически значимо повишаване

на общата преживяемост (OS) в сравнение със самостоятелна ЛТ (Фигура 1).

Фигура 1.

Криви на Каплан-Майер за общата преживяемост (intent-to-treat популация)

Резултатите от не се отнасят до пациентите в лошо състояние (PS=2 по скалата на СЗО, n=70),

където общата преживяемост и времето до прогресия са сходни и в двете групи. Все пак,

изглежда, че и в тази група пациенти няма неоправдано високи рискове.

Рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом

Данните за клиничната ефикасност при болни с мултиформен глиобластом (функционално

състояние по Karnofsky [KPS] ≥ 70), рецидивирал или прогресиращ след операция и

лъчетерапия, са въз основа на две клинични изпитвания с перорален TMZ. Едното е

неконтролирано изпитване при 138 пациенти (29% от тях са получавали предшестваща

химиотерапия), а другото – рандомизирано, активно-контролирано изпитване с TMZ спрямо

прокарбазин при общо 225 пациенти (67% от тях са получавали предшестваща химиотерапия с

нитрозоурейни препарати). И при двете изпитвания първичната крайна точка е свободната от

прогресия преживяемост, определена чрез ЯМР или неврологично влошаване. При

неконтролираното изпитване свободната от прогресия преживяемост на 6-ия месец е 19%,

средната продължителност на преживяемостта без прогресия е 2,1 месеца, а средната обща

преживяемост – 5,4 месеца. Степента на обективно повлияване (ORR), по преценка след ЯМР,

е 8%.

При рандомизираното активно контролирано изпитване, преживяемостта без прогресия на 6-ия

месец е значително по-висока в групата с TMZ, в сравнение с групата с прокарбазин (21%

срещу 8%, съответно хи-квадрат р = 0,008) при средна продължителност на свободната от

прогресия преживяемост съответно 2,89 и 1,88 месеца (log-rank р = 0,0063). Средната

преживяемост е съответно 7,34 и 5,66 месеца за TMZ и прокарбазин (log-rank р = 0,33).

Процентът на живите на 6-ия месец пациенти е значително по-висок в групата, лекувана с TMZ

(60%), в сравнение с групата, лекувана с прокарбазин (44%) (хи-квадрат р = 0,019). При

пациенти с предшестваща химиотерапия, е отчетен благоприятен ефект при участниците с

KPS > 80.

Данните за времето до влошаване на неврологичния статус дават предимство на TMZ пред

прокарбазин, както и данните за времето до влошаване на общото състояние (понижаване на

KPS под 70 или понижаването му с поне 30 точки). Средната продължителност на периода до

прогресия при тези крайни точки е по-дълъг с 0,7 до 2,1 месеца в групата, лекувана с TMZ,

отколкото в групата, лекувана с прокарбазин (log-rank р = < 0,01 до 0,03).

Рецидивиращ анапластичен астроцитом

В многоцентрово проспективно изпитване II фаза за оценка на безопасността и ефикасността

на пероралния TMZ за лечение на пациенти с първи рецидив на анапластичен астроцитом,

преживяемостта без прогресия на 6-ия месец е 46%. Медианата на продължителността на

преживяемост без прогресия е 5,4 месеца. Средната обща преживяемост е 14,6 месеца.

Процентът на повлияли се от лечението пациенти, преценен при централната обработка на

резултатите, е 35% (13 пълни ремисии и 43 частични ремисии) за intent-to-treat (ITT)

популацията, n=162. При 43 пациенти е съобщено за стабилизиране на болестта.

Шестмесечната преживяемост без проява на симптоми ITT популацията е 44% при медиана на

преживяемост без проява на симптоми 4,6 месеца, което е сходно с резултатите за свободната

от прогресия преживяемост. При пациентите, на които е направено хистологично изследване,

резултатите за ефикасността са сходни. Постигането на рентгенологично обективен отговор

или поддържането на свободно от прогресия състояние е свързано със запазено или подобрено

качество на живот.

Педиатрична популация

TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3-18 години) с

рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при

схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Поносимостта

към TMZ е сравнима с тази при възрастни пациенти.

5.2

Фармакокинетични свойства

TMZ се хидролизира спонтанно при физиологично рН, първоначално до активния метаболит

3-метил-(триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамид (MTIC). MTIC се хидролизира спонтанно до

5-амино-имидазол-4-карбоксамид (AIC), известен междинен продукт в биосинтеза на пурини и

нуклеинови киселини, и до метилхидразин, който се счита за активното алкилиращо

съединение. Цитотоксичността на MTIC се отдава преди всичко на алкилиране на ДНК

предимно на О

и N

място на гуанина. Експозицията на MTIC и AIC съответства

приблизително на 2,4% и на 23% от AUC на TMZ.

In vivo

на MTIC е подобен на този на

TMZ – 1,8 часа.

Абсорбция

След перорално приложение при възрастни пациенти TMZ се абсорбира бързо, като пиковите

концентрации се достигат най-рано 20 минути след прилагане (средно между 0,5 и 1,5 часа).

След перорално приложение на маркиран с

С TMZ средната екскреция с фецеса на

С в

продължение на 7 дни след приема е била 0,8%, което означава пълна абсорбция.

Разпределение

TMZ се свързва слабо с протеините (10-20%), поради което не се очаква да взаимодейства с

вещества, свързващи се с протеините във висока степен.

Изследвания с позитрон-емисионен томограф (PET) при хора, както и предклинични данни

показват, че TMZ преминава лесно през кръвно-мозъчната бариера и се открива в

цереброспиналната течност (ЦСТ). Проникването в ЦСТ е потвърдено при един пациент.

Бионаличността на TMZ в ЦСТ, преценена според AUC, е приблизително 30% от тази в

плазмата, което съответства с данните при животни.

Елиминиране

Плазменият полуживот (t

) е приблизително 1,8 часа. Главният път за елиминиране на

С е

бъбречният. След перорално приложение около 5 до 10% от дозата се излъчва непроменена в

урината в продължение на 24 часа, а остатъкът се екскретира като темозоломидова киселина,

5-аминоимидазол-4-карбоксамид (AIC) или неидентифицирани полярни метаболити.

Повишаването на плазмената концентрация е дозозависимо. Плазменият клирънс, обемът на

разпределение и плазменият полуживот не зависят от дозата.

Специални популации

Популационният анализ на фармакокинетиката на TMZ показва, че плазменият клирънс на

TMZ не зависи от възрастта, бъбречната функция или тютюнопушенето. В отделно

фармакокинетично проучване плазмените фармакокинетични профили на пациенти с леко до

умерено чернодробно увреждане са сходни с наблюдаваните при болни с нормална

чернодробна функция.

При педиатрични пациенти AUC е по-голяма в сравнение с възрастни; въпреки това

максималната поносима доза (MTD) и за деца и възрастни е 1 000 mg/m

на цикъл.

5.3

Предклинични данни за безопасност

Проучвания на токсичността при курс от един (5-дневен прием, 23-дневна пауза), 3 и 6 цикъла

са провеждани при плъхове и кучета. Токсичните ефекти са основно върху костния мозък,

лимфоретикуларната система, тестисите, храносмилателния тракт, а при по-високи дози,

летални за 60% до 100% от плъховете и кучетата, е наблюдавана и дегенерация на ретината.

Повечето увреждания, с изключение на тези на мъжката полова система и дегенерацията на

ретината, са обратими. Все пак, понеже дозите, водещи до дегенерация на ретината, са от

порядъка на леталната доза, както и поради факта, че при клинични проучвания не са

наблюдавани подобни нежелани ефекти, за тази проява на токсичност се смята, че не е

клинично значима.

TMZ е ембриотоксичен, тератогенен и генотоксичен алкилиращ агент. TMZ е по-силно

токсичен за плъхове и кучета, отколкото за хора, и терапевтичната доза се доближава до

минималната летална доза за плъхове и кучета. Дозозависимата левкопения и

тромбоцитопения изглежда е чувствителен показател за токсичността. При курсове от 6

цикъла при плъхове са наблюдавани голям брой неоплазми, включително карцином на

гърдата, кератокантом на кожата, базоцелуларен карцином, докато при кучета не е

наблюдавано развитие на тумори и преканцерози. Изглежда, че плъховете са особено

чувствителни към канцерогенните ефекти на TMZ, като при тях тумори започват да възникват

в рамките на 3 месеца от началото на лечението. Този латентен период е много кратък дори за

алкилиращ агент.

Тестът за хромозомни аберации на Еймс със салмонела и тестът за хромозомни аберации в

човешки лимфоцити от периферна кръв показват мутагенен ефект.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо:

лактоза, безводна

силициев диоксид, колоиден безводен

натриев нишестен гликолат тип А

винена киселина

стеаринова киселина

Състав на капсулата:

желатин

титанов диоксид (Е171)

жълт железен оксид (Е 172)

червен железен оксид (Е 172)

вода

Печатно мастило:

шеллак

черен железен оксид (Е 172)

калиев хидроксид

6.2

Несъвместимости

Неприложимо.

6.3

Срок на годност

2 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Бутилка

Да не се съхранява над 25 ºС.

Да се съхранява в оригиналната опаковка.

Съхранявайте бутилките плътно затворени, за да се предпазят от влага.

Саше

Да не се съхранява над 25ºС.

6.5

Вид и съдържание на опаковката

Бутилка

Бутилкa от кафяво стъкло тип ІІІ със защитенa от деца полипропиленовa капачкa запушалка,

съдържащa 5 или 20 твърди капсули.

Бутилките съдържат торбичка със сушител.

Картонената опаковка съдържа една бутилка.

Групова опаковка (Бутилки)

Групова опаковка, съдържаща 20 твърди капсули (4 опаковки по 5 твърди капсули в бутилка

от кафяво стъкло тип ІІІ със защитена от деца полипропиленова запушалка. Бутилките

съдържат торбичка със сушител.

Саше

Саше от полиестер/алуминий/полиетилен (PET/alu/PE).

Всяко саше съдържа 1 твърда капсула.

Опаковка от 5 или 20 твърди капсули, запечатани поотделно в сашета.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Капсулите не трябва да се отварят. Ако някоя капсула се повреди, избягвайте контакт на праха

с кожата и лигавиците. При контакт на кожата или лигавиците с Temozolomid HEXAL

незабавно измийте засегнатия участък обилно с вода и сапун.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съхраняват капсулите на място, недостъпно за

деца, за предпочитане в заключен шкаф. Случайното поглъщане от деца може да причини

смърт.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се

изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

HEXAL AG

Industriestraße 25

D-83607 Holzkirchen

Германия

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/10/616/017

EU/1/10/616/018

EU/1/10/616/033

EU/1/10/616/034

EU/1/10/616/041

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първо разрепаване: 15 март 2010

Дата на последно подновяване: 19 ноември 2014

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

{ДД/MM/ГГГГ}

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската

агенция по лекарствата (EMA) http://www.ema.europa.eu/

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Temozolomide HEXAL 250 mg твърди капсули

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула съдържа 250 mg темозоломид

(temozolomide).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка твърда капсула съдържа 182,5 mg безводна лактоза.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.