Ribavirin Mylan (previously Ribavirin Three Rivers)

Европейски съюз - български - EMA (European Medicines Agency)

Купи го сега

Листовка Листовка (PIL)

31-07-2019

Активна съставка:
Рибавирин
Предлага се от:
Mylan S.A.S
АТС код:
J05AB04
INN (Международно Name):
ribavirin
Терапевтична група:
Антивирусните медикаменти за подаване на заявления,
Терапевтична област:
Хепатит C, хроничен
Терапевтични показания:
Ribavirin Mylan е показан за лечение на хроничен хепатит С и трябва да се използва само като част от една комбинация режим с Интерферон алфа-2b (възрастни, деца (три години на възраст и стар) и юноши). Монотерапията с рибавирин не трябва да се използва. Няма информация за безопасност или ефикасност при употребата на рибавирин с други форми на интерферон (т.е.. не alfa-2b). Моля, запознайте се и с интерфероном алфа-2b кратка характеристика на продукта (Смпц) за прописывания информация за конкретни продукти. Naïve patients Adult patients Ribavirin Mylan is indicated, in combination with interferon alfa-2b, for the treatment of adult patients with all types of chronic hepatitis C except genotype 1, not previously treated, without liver decompensation, with elevated alanine aminotransferase (ALT), who are positive for serum hepatitis-C-virus (HCV) RNA. Children and adolescents Ribavirin Mylan is indicated, in a combination regimen with interferon alfa-2b, for the treatment of children and adolescents three years
Каталог на резюме:
Revision: 10
Статус Оторизация:
Отменено
Номер на разрешението:
EMEA/H/C/001185
Дата Оторизация:
2010-06-10
EMEA код:
EMEA/H/C/001185

Документи на други езици

Листовка Листовка - испански

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - испански

31-07-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - испански

17-02-2011

Листовка Листовка - чешки

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - чешки

31-07-2019

Листовка Листовка - датски

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - датски

31-07-2019

Листовка Листовка - немски

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - немски

31-07-2019

Листовка Листовка - естонски

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - естонски

31-07-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - естонски

17-02-2011

Листовка Листовка - гръцки

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - гръцки

31-07-2019

Листовка Листовка - английски

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - английски

31-07-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - английски

17-02-2011

Листовка Листовка - френски

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - френски

31-07-2019

Листовка Листовка - италиански

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - италиански

31-07-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - италиански

17-02-2011

Листовка Листовка - латвийски

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - латвийски

31-07-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - латвийски

17-02-2011

Листовка Листовка - литовски

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - литовски

31-07-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - литовски

17-02-2011

Листовка Листовка - унгарски

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - унгарски

31-07-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - унгарски

17-02-2011

Листовка Листовка - малтийски

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - малтийски

31-07-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - малтийски

17-02-2011

Листовка Листовка - нидерландски

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - нидерландски

31-07-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - нидерландски

17-02-2011

Листовка Листовка - полски

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - полски

31-07-2019

Листовка Листовка - португалски

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - португалски

31-07-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - португалски

17-02-2011

Листовка Листовка - румънски

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - румънски

31-07-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - румънски

17-02-2011

Листовка Листовка - словашки

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - словашки

31-07-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - словашки

17-02-2011

Листовка Листовка - словенски

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - словенски

31-07-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - словенски

17-02-2011

Листовка Листовка - фински

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - фински

31-07-2019

Листовка Листовка - шведски

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - шведски

31-07-2019

Листовка Листовка - норвежки

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - норвежки

31-07-2019

Листовка Листовка - исландски

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - исландски

31-07-2019

Листовка Листовка - хърватски

31-07-2019

Данни за продукта Данни за продукта - хърватски

31-07-2019

Б. ЛИСТОВКА

Листовка: Информация за пациента

Ribavirin Mylan 200 mg твърди капсули

рибавирин (ribavirin)

Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да приемате това лекарство,

тъй като тя съдържа важна за Вас информация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар, фармацевт или

медицинска сестра.

Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може

да им навреди, независимо, че признаците на тяхното заболяване са същите като Вашите.

Ако получите някакви нежелани реакции, уведомете Вашия лекар, фармацевт

или

медицинска сестра. Това включва и всички нежелани реакции, неописани в тази

листовка. Виж точка 4.

Какво съдържа тази листовка

Какво представлява Ribavirin Mylan и за какво се използва

Какво трябва да знаете преди да приемаете Ribavirin Mylan

Как да приемате Ribavirin Mylan

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате Ribavirin Mylan

Съдържание на опаковката и друга информация

1.

Какво представлява Ribavirin Mylan и за какво се използва

Ribavirin Mylan съдържа активното вещество рибавирин. Това лекарство спира размножаването

на много видове вируси, включително вируса на хепатит С. Ribavirin Mylan не трябва да се

използва без интерферон алфа-2b, т.е. Ribavirin Mylan не трябва да се използва самостоятелно.

В зависимост от генотипа на вируса на хепатит С, който имате Вешият лекар може да реши да

Ви лекува с комбинация от това лекарство с други лекарства. Може да се наложи и някои

допълнителни ограничения на лечението, ако преди това сте били или не сте били лекувани за

инфекция с хроничен хепатит С. Вашият лекар ще Ви препоръча най-добрия курс на лечение.

Ribavirin Mylan в комбинация с други лекарства се използва за на възрастни пациенти с

хронична инфекция с вируса на хепатит С (HCV).

Комбинацията от Ribavirin Mylan с интерферон алфа-2b се прилага при педиатрични пециенти

(деца на възраст 3 години и по-големи), с хронична инфекция с вируса на хепатит С (HCV).

За педиатрични пациенти (деца и юноши) с телесно тегло под 47 kg, лекарството се предлага

под формата на разтвор.

Възрастни пациенти с предшестващо лечение:

Комбинацията на Ribavirin Mylan и интерферон алфа-2b се използва при възрастни пациенти с

хроничен хепатит С, които са се повлияли от лечението само с алфа интерферон, но при които

впоследствие болестта се е проявила отново.

Не е налична информация относно ефикасноста и безопасността при употребата на Ribavirin

Mylan с пегилиран или с други форми на интерферон (т.е. различен от алфа-2b).

Ако имате допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вешия

лекар или фармацевт.

2.

Какво трябва да знаете преди да приемете Ribavirin Mylan

Не приемайте Ribavirin Mylan

Не приемайте Ribavirin Mylan, ако нeщо от изброеното по-долу се отнася за Вас или детето, за

което се грижите.

Ако не сте сигурни

говорете с Вашия лекар

или

фармацевт

преди да приемате Ribavirin

Mylan.

сте

алергични

към рибавирин или към някоя от друтите съставки на това лекарство

(изброени в точка 6).

сте

бременна или възнамерявате да забременеете

(вижте точка “Бременност и

кърмене”).

кърмите

през последните 6 месеца сте имали сериозен проблем със

сърцето

имате някакви

заболявания на

кръвта

, като анемия (понижен брой на кръвните клетки),

таласемия, сърповидно-клетъчна анемия.

Деца и юноши не трябва да приемат комбинирана терапия с Ribavirin Mylan и алфа интеферон

при наличие или данни за минали сериозни нервни или психични проблеми, като тежка

депресия, мисли за самоубийство или опит за самоубийство.

Напомняне: Моля, прочетете точка “Не използвайте” в Листовката за пациента за интерферон

алфа-2b, преди да започнете комбинация с това лекарство.

Предупреждения и предпазни мерки

Говорете с Вашия лекар или фармацевт преди да вземете Ribavirin Mylan.

Има няколко сериозни нежелани реакции, свързани с комбинираното лечение на рибавирин с

(пег)интерферон алфа. Те включват:

Психични нарушения и нарушения на централната нервна система (като депресия, мисли за

самоубийство, опити за самоубийство и агресивно поведение и др.). Незабавно потърсете

спешна медицинска помощ, ако установите, че ставате потиснат или имате мисли за

самоубийство, или поведението Ви се променя. Може да помолите член на семейството или

близък приятел да Ви помогне, ако забележи признаци на депресия или промени в

поведението Ви

Тежки нарущения на окото

Нарушения на зъбите и венците:има съобщения за нарушения на

зъбите и венците при

пациенти, получаващи рибавирин в комбинация с (пег)интерферон алфа-2b. Трябва добре

да измивате зъбите си два пъти дневно и редовно да ходите на стоматологичен преглед.

Освен това при някои пациенти може да се появи повръщане. Ако се появи подобна реакция,

след това изплакнете добре устата си

При някои деца и юноши може да се наблюдава невъзможност да достигане на пълния ръст

в зряла възраст

Повишени стойности на хормона, свързан с щитовидната жлеза (ТСХ) при деца и юноши

Педиатрична популация

Ако се грижите за дете и лекарят Ви реши да не отлага комбинираното лечение с

пегинтерферон алфа-2b или интерферон алфа-2b до зрелостта, важно е да разберете, че това

комбинирано лечение води до забавяне на растежа, което може да е необратимо при някои

пациенти.

В допълнение, при пациенти, лекувани с Ribavirin Mylan са наблюдавани следните събития:

Хемолиза: Ribavirin Mylan може да доведе до разрушаване на червените кръвни клетки,

причиняващо анемия, която може да увреди дейността на сърцето Ви или да влоши симптомите

на сърдечно заболяване.

Панцитопения: Ribavirin Mylan, прилаган в комбинация с пегинтерферон може да причини

намаляване на броя на тромбоцитите и на червените и белите кръвни клетки.

Ще Ви бъдат правени

стандартни кръвни изследвания

за проследяване на кръвта, функцията

на бъбреците и черния Ви дроб.

Редовните изследвания на кръвта ще помогнат на Вашия лекар да прецени дали

лечението Ви е ефикасно.

В зависимост от резултатите от тези изследвания Вашият лекар може да промени/

коригира броя на твърдите капсули, които Вие или детето, за което се грижите

приемате, да Ви предпише друг вид опаковка от това лекарство и/или да промени

продължитеността на лечението.

Ако имате или получите тежки проблеми с бъбреците или черния дроб лечението ще

бъде прекратено.

Незабавно

потърсете медицинска помощ, ако по време на лечението развиете симптоми на

тежка алергична реакция (например задух, хрипове или копривна треска).

Говорете с Вашия лекар

, ако Вие или детето, за което се грижите:

сте жена в

детеродна

възраст (вижте точка „Бременност и кърмене”).

сте

мъж

и партньорката Ви е в детеродна възраст (вижте точка „Бременност и кърмене ”).

имате предшестващо

сърдечно

заболяване или проблем със сърцето.

имате друго заболяване на

черния дроб

, в допълнение към инфекцията с хепатит С.

имате проблеми с

бъбреците

имате

ХИВ

(човешки имунодефицитен вирус) или някога сте имали други проблеми с

имунната система.

Моля, прочетете Листовката на с (пег)интерферон алфа за повече информация относно тези

проблеми с безопасността.

Напомняне: Моля, прочетете точка „Предупреждения и предпазни мерки ” в листовката за

пациента на интерферон алфа-2b, преди да започнете комбинирано лечение.

Употреба при деца и юноши

Ако детето е с телестно тегло под 47 kg или не е в състояние да преглъща има рибавирин

перорален разтвор.

Други лекарства и Ribavirin Mylan

Говорете с Вашия лекар или фармацевт, ако Вие или детето, за което се грижите приемате,

наскоро се приемали или може да приемате други лекарства:

азaтиоприн, лекарство, което потиска имунната система, прилагато му в комбинация с

рибавирин и пегилирани интерферони алфа интерферони и затова може да повиши

риска от развитие на тежки нарушения на кръвта.

лекарства при инфакция с Човешки Имунодефицитен Вирус

(ХИВ) [нуклеозидни

инхибитори на обратната транскриптаза (

НИОТ

) и/или комбинирана антиретровирусна

терапия (

кАРТ

Приемът на това лекарство в комбинация с алфа интерферон и лекарствено срещу

ХИВ може да увеличи риска от лактатна ацидоза, чернодробна недостатъчност и

поява на отклонения в кръвните показатели (намаляване на броя на червените

кръвни клетки, които доставят кислород, на някои бели кръвни клетки, които се

борят с причинителите на инфекции, и на тромбоцитите - кръвните клетки, които

участват в съсирването на кръвта).

Със

зидовудин

или

ставудин

, не е сигурно дали тава лекарство няма да повлияе

действието на тези лекарства. Поради това редовно ще Ви правят кръвни

изследвания, за да е сигурно, че ХИВ инфекцията не прогресира. Ако прогресира,

Вашият лекар ще реши дали е необходимо да се промени лечението Ви с Ribavirin

Mylan. Освен това пациентите, лекувани със

зидовудин

рибавирин

комбинация с

алфа интерферон

, може да са с повишен риск от развитие на анемия

(понижен брой на червените кръвни клетки). Затова използването на зидовудин и

рибавирин в комбинация с алфа интерферони не се препоръчва.

Поради риска от развитие на лактатна ацидоза (натрупване на млечна киселина в

тялото) и панкреатит, използването на

рибавирин

диданозин

не се препоръчва, а

употребата на

рибавирин

ставудин

трябва да се избягва.

Пациентите с коинфекция и напреднала чернодробна болест, които са на кАРТ,

може да са с повишен риск от влошаване на функцията на черния дроб. Добавяне

на самостоятелно лечение с алфа интерферон или в комбинация с рибиварин може

да повиши риска при тази подгрупа пациенти.

Напомняне: Моля, прочетете точка “Други лекарства ” в листовката за пациента на интерферон

алфа-2b, преди да започнете комбинирано лечение с това лекарство.

Бременност и кърмене

Ако сте

бременна

, не трябва да приемате това лекарство. Това лекарство може да причини

тежки увреждания на нероденото Ви дете (плода).

Както жените, така и мъжете трябва да вземат

специални предпазни мерки

при полов

контакт, ако съществува каквато и да е възможност за забременяване:

Момиче

или

жена

в детеродна възраст:

Необходимо е да получите отрицателен резултат от тест за бременност преди началото на

лечението, всеки месец по време на лечението и в продължение на 4 месеца след края на

лечението. Трябва да обсъдите това с Вашия лекар.

Мъже:

Не трябва да имате полов контакт с бременна жена, освен ако не използвате

презерватив

. Това ще намали възможността за навлизане на рибавирин в организма й.

Ако Вашата партньорка не е бременна, но е в детеродна възраст, всеки месец по време на

лечението и в продължение на 7 месеца след края му тя трябва да си прави тест за

бременност. Вие или Вашата партньорка трябва да използвате ефикасни методи за

контрацепция по време на лечението Ви с рибавирин и в продължение на 7 месеца след

края на лечението. Трябва да обсъдите това с лекаря си (вижте точка „Не приемайте

Ribavirin Mylan”).

Ако сте жена, която

кърми

, не трябва да приемате това лекарство. Спрете кърменето, преди да

започнете да се лекувате с това лекарство.

Шофиране и работа с машини

Това лекарство не нарушава способността Ви за шофиране или работа с машини; интерферон

алфа-2b обаче може да повлияят способността Ви за шофиране и работа с машини. Затова не

шофирайте и не работете с машини, ако усетите умора, сънливост или объркване в резултат на

това лечение.

Ribavirin Mylan съдържа лактоза

Във всяка капсула Ribavirin Mylan се съдържа малко количество

лактоза

Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате

непоносимост към някои захари

, посъветвайте се с

него, преди да приемете този лекарство.

3. Как да приемате Ribavirin Mylan

Обща информация за това как да приемате това лекарство:

Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Консултирайте се с

Вашия лекар или фармацевт, ако не сте сигурни.

Не приемайте по-висока доза от препоръчаната и не приемайте лекарството по-дълго от

предписания период на лечение.

Вашият лекар ще определи точната доза Ribavirin Mylan, която трябва да приемате, въз основа

на Вашето телесно тегло или теглото на детето, за което се грижите.

Възрастни

Препоръчителната доза и продължителността на приема на Ribavirin Mylan зависят от теглото

на пациента и от лекарствата, които се приемат в комбинация.

Употреба при деца и юноши

Определянето на дозата при деца на възраст над 3 години и юноши зависи от теглото на

пациента и от лекарствата, които се приемат в комбинация. Препоръчителната доза на Ribavirin

Mylan, в комбинация с интерферон алфа-2b или пегинтерферон алфа-2b, е показана в таблицата

по-долу.

Доза Ribavirin Mylan базирана на телесното тегло, прилагана в комбинация с интерферон

афа-2b или пегинтерферон алфа-2b при деца на възраст над 3 години и юноши

Ако

детето/юношата

тежи (kg)

Обичайна дневна

доза Ribavirin

Mylan

Брой капсули 200 mg

47 – 49

600 mg

1 капсула сутринта и 2 капсули вечерта

50 – 65

800 mg

2 капсули сутринта и 2 капсули вечерта

> 65

Вижте дозата за възрастни

Приемете предписаната Ви доза през устата с вода и по време на хранене. Не дъвчете твърдите

капсули. За деца или юноши, които не могат да преглъщат твърди капсули, рибавирин се

предлага под формата на перорален разтвор.

Напомняне: Това лекарство се прилага в комбинация с интерферон алфа-2b при инфекция с

вируса на хепатит С. За по-пълна информация прочетете точка “Как да използвате”

в листовката за пациента на интерферон алфа-2b.

Лекарство, което съдържа интерферон, използвано в комбинация с Ribavirin Mylan, може да

предизвика необичайна умора; ако си инжектирате лекарството сами или го инжектирате на

дете, правете го преди лягане.

Ако сте приели повече от необходимата доза Ribavirin Mylan

Веднага уведомете Вашия лекар или фармацевт.

Ако сте пропуснали да приемете Ribavirin Mylan

Приемете/приложете пропуснатата доза възможно най-скоро същия ден. Ако е изминал цял

ден, посъветвайте се с лекаря си. Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата

доза.

Ако имате допълнителни въпроси свързани с употребата на това лекарство, попитайте Вашия

лекар или фармацевт.

4.

Възможни нежелани реакции

Моля, прочетете точка „Възможни нежелани реакции” в листовката за пациента на другите

лекарства прилагани в комбинация с Ribavirin Mylan.

Както всички лекарства, това лекарство в комбинация с други лекарства може да предизвика

нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава. Макар че не всички изброени нежелани

реакции ще се развият, ако някоя от тях се прояви, тя може да налага лечение.

Психични нарушения и нарушения на централната нервна система

По време на комбинираното лечение с рибавирин и интерферон някои хора развиват депресия,

като в някои случаи започват да мислят за застрашаване живота на други хора, за самоубийство

или поведението им става агресивно (понякога спрямо други хора). Някои пациенти дори

извършват самоубийство. Ако развиете депресия, започнете да мислите за самоубийство или

забележите промяна в поведението си, спешно потърсете медицинска помощ. Може да

помолите член на семейството Ви или Ваш близък приятел да следи за белези на депресия или

промяна в поведението Ви.

Децата и юношите

са особено податливи към развитие на депресия по време на лечение с

рибавирин и интерферон алфа. Незабавно се свържете с лекаря си или спешно потърсете

медицинска помощ, ако детето Ви има необичайно поведение, ако се чувства потиснато или

иска да нарани себе си или други хора.

Растеж и развитие (деца и юноши):

По време на едногодишния период на лечение с рибавирин в комбинация с интерферон

алфа-2b, някои деца и юноши не порастват на височина или не наддават на тегло с очакваните

темпове. Някои деца не достигат очакваната височина в рамките на 1-12 години след

приключване на лечението.

Незабавно се свържете с Вашия лекар,

ако по време на комбинираното лечение с лекаства,

съдържащи алфа интерферон забележите някоя от следните нежелани реакции:

болка в гърдите или упорита кашлица; промяна в сърдечния Ви ритъм, припадъци,

объркване, депресия, поява на мисли за самоубийство или агресивно поведение, опит за

самоубийство, мисли за застрашаване живота на други хора,

чувство за изтръпване или „мравучкане”,

проблеми със съня, мисленето или концентрацията,

силна болка в корема, черни или „катранени” изпражнения, поява на кръв в изпражненията

или урината, болка в гърба или хълбоците,

болезнено или затруднено уриниране,

силен кръвоизлив от носа,

висока температура или втрисане, появили се няколко седмици след началото на

лечението,

проблеми със зрението или слуха,

тежък кожен обрив или зачервяване.

При комбинирано лечение с това лекарство и лекарства с алфа интерферон

при възрастни

, се

съобщава за следните нежелани реакции:

Много често съобщавани нежелани реакции (може да засегнат повече от 1 на 10 човека):

намаляване на броя на червените кръвни клетки (което може да доведе до умора, задух,

замайване), намаляване на определен тип бели кръвни клетки (което Ви прави

по-податливи към развитие на различни инфекции),

затруднена концентрация, чувство за тревожност или нервност, промени в настроението,

потиснатост или раздразнимост, чувство на умора, трудно заспиване или поддържане на

съня,

кашлица, сухота в устата, фарингит (възпалено гърло),

диария, замайване, треска, грипоподобни симптоми, главоболие, гадене, втрисане, вирусна

инфекция, повръщане, слабост,

загуба на апетит, загуба на тегло, болка в корема,

суха кожа, опадане на косата, дразнене, , сърбеж, болка в мускулите, мускулни болки,

болка в ставите и мускулите, обрив.

Често съобщавани нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 10 човека):

намаляване на броя на кръвните клетки, наречени тромбоцити, участващи в процеса на

съсирване на кръвта, което може да доведе до лесно образуване на кръвонасядания и

спонтанно кървене, намаляване на броя на определен тип бели кръвни клетки, наречени

лимфоцити, които се борят с причинителите на инфекции, понижена функция на

щитовидната жлеза (която може да се изрази в умора, потиснатост, повишена

чувствителност към студ и други симптоми), повишаване на стойностите на кръвната захар

или пикочната киселина (като при подагра), понижаване на стойностите на калция в кръвта,

тежка анемия,

гъбични или бактериални инфекции, плач, тревожност, амнезия, нарушение на паметта,

нервност, необичайно поведение, агресивно поведение, гняв, чувство на обърканост,

незаинтересованост, умствено нарушение, промени в настроението, необичайни сънища,

желание за самонараняване, сънливост, трудно поддържане на съня, сексуална

незаинтересованост или нарушена сексуална активност, световъртеж (виене на свят),

замъглено или необичайно зрение, дразнене на очите или болка или инфекция, сухота в очите

или сълзене от очите, промени в слуха или гласа, шум в ушите, ушна инфекция, болка в

ушите, херпес, промяна във вкуса, загуба на вкуса, кървене от венците или афти в устата,

усещане за парене на езика, възпаление на езика, възпалени венци, проблеми със зъбите,

мигрена, инфекции на дихателните пътища, синуит, кървене от носа, суха кашлица,

ускорено дишане или задух, запушен нос или хрема, жажда, нарушение на зъбите,

сърдечен шум (необичайни сърдечни тонове), гръдна болка или дискомфорт, отпадналост,

неразположение, зачервяване на лицето, повишено потене, непоносимост към топлина

усилено потене, понижаване или повишаване на кръвното налягане, сърцебиене, ускорена

сърдечна дейност,

подуване, запек, лошо храносмилане, газове, повишен апетит, раздразнено дебело черво,

възпаление на простатата, жълтеница (пожълтяване на кожата), редки изпражнения, болка в

дясното подребрие, увеличен черен дроб, „разстроен”стомах, честа нужда от уриниране,

отделяне на повече урина от обичайното, инфекция на пикочните пътища, промяна на

урината,

болезнена, нередовна менструация или липса на такава, необичайно тежка или

продължителна менструация, болезнена менструация, нарушения на яйчниците или на

вагината, болка в гърдите, проблем с ерекцията,

промяна в структурата на космите, акне, артрит, кръвонасядания, екзема (възпалена,

зачервена, сърбяща и суха кожа, евентуално – със секретиращи лезии), копривна треска,

повишена или понижена чувствителност при допир, нарушения на ноктите, мускулни спазми,

изтръпване или чувство за „мравучкане”, болка в крайниците, болки в ставите, треперене на

ръцете, псориазис, отоци на дланите и глезените, чувствителност към слънчевата светлина,

надигнат петнист обрив, зачервяване или други проблеми с кожата, подуване на жлезите

(подуване на лимфните възли), напрежение в мускулите, тумор (неуточнен), нестабилна

походка, нарушения на водно-електролитния баланс.

Нечесто съобщавани нежелани реакции ( може да засегнат до 1 на 100 човека):

чуване на несъществуващи звуци или виждане на несъществуващи образи,

сърдечен удар, пристъп на паника,

реакция на свръхчувствителност към лекарството,

възпаление на панкреаса, болка в костите, захарен диабет,

слабост в мускулите.

Рядко съобщавани нежалани реакции ( може да засегнат до 1 на 1 000 човека):

гърчове (конвулсии),

пневмония,

ревматоиден артрит, проблеми с бъбреците,

тъмни изпражнения или поява на кръв в изпражненията, силна коремна болка,

саркоидоза (заболяване, характеризиращо се с упорита треска, загуба на тегло, болка и

подуване на ставите, кожни лезии и подуване на лимфните възли),

васкулит.

Много рядкио съобщавани нежела реакции (може да засегнат до 1 на 10 000 човека):

самоубийство.

инсулт (мозъчно-съдови инциденти).

Нежелани реакции с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена

оценка)::

мисли за застрашаване живота на други хора,

мания (прекален или неоснован ентусиазъм),

перикардит (възпаление на обвивката на сърцето), перикарден излив [събиране на

течност между перикарда (обвивката на сърцето) и самото сърце],

промяна в цвета на езика

Нежелани реакции при деца и юноши

При комбинирано лечение с това лекарство и лекарство с интерферон алфа-2b

при деца и

юноши

се съобщава за следните нежелани реакции:

Много често съобщавани нежелани реакции ( може да засегнат повече от 1 на 10 човека):

намаляване на броя на червените кръвни клетки (което може да доведе до умора, задух,

замайване), намаляване на броя на неутрофилите (което Ви прави по-податливи към

развитие на различни инфекции),

понижена функция на щитовидната жлеза (която може да се изрази в умора, потиснатост,

повишена чувствителност към студ и други симптоми),

чувство за потиснатост или раздразнимост, гадене, неразположение, промяна в

настроението, умора, трудно заспиване или поддържане на съня, вирусни инфекции,

слабост,

диария, замайване, треска, грипоподобни симптоми, главоболие, загуба или повишаване на

апетита, загуба на тегло, забавяне в темпа на растеж (ръст и тегло), болка в дясното

подребрие, фарингит (възпалено гърло), втрисане, болка в корема, повръщане,

суха кожа, опадане на косата, дразнене, сърбеж, болка в мускулите, мускулни болки,

болка в ставите и мускулите, обрив.

Често съобщавани нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 10 човека):

намаляване на броя на кръвните клетки, наречени тромбоцити, участващи в процеса на

съсирване на кръвта, което може да доведе до лесно образуване на кръвонасядания и

спонтанно кървене,

повишаване на стойностите на триглицеридите в кръвта, повишаване на количеството на

пикочната киселина в кръвта (като при подагра), повишена функция на щитовидната жлеза

(която може да се изрази в нервност, непоносимост към топлина, повишено потене, загуба

на тегло, сърцебиене, тремор),

тревожност, гняв, агресивно поведение, поведенчески разстройства, затруднена

концентрация, емоционална лабилност, припадъци, чувство на безпокойство или нервност,

усещане за студ, усещане за обърканост, неспокойство, сънливост, липса на заинтересованост

или внимание, промени в настроението, болка, нарушения на съня, ходене на сън, опит за

самоубийство, трудно поддържане на съня, необичайни сънища, желание за самонараняване,

бактериални инфекции, настинка, гъбични инфекции, нарушения на зрението, сухота в

очите или повишено сълзене, ушна инфекция, дразнене на очите или болка или инфекция,

промяна във вкуса, промяна в гласа, херпес, кашлица, възпаление на венците, кървене от

носа, дразнене на носа, болка в устата, фарингит (възпалено гърло), учестено дишане,

инфекции на дихателните пътища, напукване на устните и ъгълчетата на устата, задух,

синуит, кихане, афти в устата, възпаление на езика, запушен нос или хрема, болка в

гърлото, зъбобол, абсцеси на зъбите, заболявания на зъбите, световъртеж (виене на свят),

слабост,

гръдна болка, зачервяване на лицето, сърцебиене, ускорена сърдечна дейност,

нарушена чернодробна функция,

киселини, болка в гърба, нощно напикаване, запек, нарушения на хранопровода или

дебелото черво, инконтиненция, повишен апетит, възпаление на лигавицата на стомаха и

червата, „разстроен” стомах, редки изпражнения,

нарушения на уринирането, инфекции на пикочните пътища,

болезнена, нередовна менструация или липса на такава, необичайно тежка и

продължителна менструация, вагинални нарушения, възпаление на вагината, болка в

тестисите, развитие на вторични мъжки полови белези,

акне, кръвонасядания, екзема (възпалена, зачервена, сърбяща и суха кожа с вероятни

лезии), повишена или понижена чувствителност при допир, повишено потене, повишен

мускулен тонус, напрежение в мускулите, болка в крайниците, нарушения на ноктите,

изтръпване или „мравучкане”, бледа кожа, надигнат петнист обрив, треперене на ръцете,

зачервяване на кожата и нарушения на кожата, промяна в цвета на кожата, чувствителност

на кожата към слънчевата светлина, разраняване на кожата, поява на отоци в резултат на

задържане на вода, подуване на жлезите (подуване на лимфните възли), тремор, тумор

(неуточнен).

Нечесто съобщавани нежелани реакции ( може да засегнат до 1 на 100 човека):

необичайно поведение, емоциално нарушение, страх, кошмари,

кървене на лигавицата на вътрешната страна на клепачите, замъглено зрение, сънливост,

непоносимост към светлина, сърбеж в очите, болка в лицето, възпаление на венците,

гръден дискомфорт, затруднено дишане, инфекция на белите дробове, дискомфорт в носа,

пневмония, хриптене,

ниско кръвно налягане,

увеличен черен дроб,

болезнена менструация,

сърбеж около ануса (глисти), обрив с образуване на мехури (херпес зостер), понижена

чувствителност при допир, мускулни потрепвания, болезнена кожа, бледост, белене на

кожата, зачервяване, подуване.

При възрастни, деца и юноши има също така съобщения за опит за самонараняване.

Това лекарство в комбинация с алфа интерферон може също да доведе до:

апластична анемия, аплазия на червените кръвни клетки (заболяване, при което организмът

спира или намалява производството на червени кръвни клетки); това води до тежка

анемия, чиито симптоми включват необичайна умора и липса на енергия,

халюцинации,

инфекция на горните и долните дихателни пътища,

възпаление на панкреаса,

тежки обриви, които може да са свързани с образуване на мехури в устата, носа, очите и

лигавиците на други органи (еритема мултиформе, синдром на Stevens Johnson), токсична

епидермална некролиза (образуване на мехури и излющване на външния слой на кожата).

Следните други нежелани реакции също са били съобщени при комбинарането на това

лекарство с лекарство с интерферон алфа:

непривични мисли, чуване на несъществуващи звуци или виждане на несъществуващи

образи, промяна в умственото състояние, дезориентация,

ангиоедем (оток на дланите, ходилата, глезените, лицето, устните, устата или гърлото,

който може да причини затруднения при преглъщане или дишане), инсулт (мозъчносъдови

инциденти),

синдром на Vogt-Koyanagi-Harada (автоимунно възпалително заболяване, засягащо очите,

кожата, мембраните във вътрешното ухо и обвивките на главния и гръбначния мозък),

бронхоспазъм и анафилаксия (тежка алергична реакция, засягаща целия организъм),

непрестанна кашлица,

проблеми с очите, включително увреждане на ретината, ретинална артериална оклузия,

възпаление на зрителния нерв, подуване на окото и ретинални ексудати (бели отлагания

върху ретината),

увеличаване на обиколката на корема, киселини, затруднено изхождане или болезнено

изхождане,

остри реакции на свръхчувствителност, включително и уртикария (копривна треска),

кръвонасядания, силна болка в крайниците, краката или бедрата, намален обем на

движенията, скованост, саркоидоза (заболяване, характеризиращо се с упорита треска, загуба

на тегло, болка и подуване на ставите, кожни лезии и подуване на лимфните възли).

Това лекарство в комбинация с пегинтерферон алфа-2b или интерферон алфа-

2b може също да доведе до поява на:

тъмна, мътна или необичайно оцветена урина,

затруднено дишане, промяна в сърдечната дейност, гръдна болка, болка в лявата ръка,

болка в челюстта,

загуба на съзнание,

загуба на контрол, отпускане или загуба на сила на лицевите мускули, загуба на

чувствителност,

загуба на зрение.

Ако получите някоя от тези нежелани реакции, Вие или човекът, който се грижи за вас,

трябва незабавно да повикате лекар.

Ако Вие сте

възрастен пациент с HCV/HIV коинфекция, който получавате лечение

против ХИВ

, добавянето на това лекарство - и пегинтерферон алфа-2b може да увеличи риск

от влошаване на чернодробната функция (при комбинирана антиретровирусна терапия (кАРТ))

и да увеличи риска от развитие на лактатна ацидоза, чернодробна недостатъчност и да доведе

до отклонения в кръвните показатели (понижаване броя на червените, които пренасят

кислород, наопределени бели кръвни клетки, които се борят с причинителите на инфекции,

както и на тромбоцитите-кръвните клетките, които участват в съсирването на кръвта)(НИОТ).

При едновременно приложение на рибавирин с пегинтерферон алфа-2b при пациенти, с

HCV/HIV коинфекция, които са на кАРТ, са наблюдавани (неописани по-горе в нежелани

реакции при възрастни):

понижен апетит,

болка в гърба

понижение в броя на CD4лимфотитите,

Неправилен метаболизъм на мазнини,

хепатит,

болка в крайниците,

орална кандидоза (гъбички в устата)

различни лабораторни отклонения в стойностите на кръвните показатели

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или фармацевт

или медицинска сестра. Това включва всички възможни неописани в тази листовка нежелани

реакции. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез ннационална система за

съобщаване, посочена в Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете

своя принос за получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате Ribavirin Mylan

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, който е отбелязан върху на кутията,

бутилката или блистера след „Годен до (ЕХР):” Срокът на годност отговаря на последния ден

от посочения месец.

Не съхранявайте бутилките над 30 °C.

Няма специални условия за съхранение на капсулите, опаковани в блистери.

Не използвайте това лекарство, без да се посъветвате с Вашия лекар или фармацевт, ако

забележите промяна във външния вид на твърдите капсули.

Лекарствата не трябва да се изхвърлят в канализацията или заедно с битовите отпадъци.

Попитайте Вашия лекар или фармацевт как да изхвърлите лекарствата, които не са ви

необходими. Тези мерки ще спомогнат за опазването на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и друга информация

Какво съдържа Ribavirin Mylan

Активното вещество е рибавирин 200 mg .

- Другите съставки са крокскармелоза натрий, лактоза монохидрат, микрокристална

целулоза, провидон. Съставът на капсулата съдържа желатин и титанов диоксид (E171).

Надписът върху капсулата съдържа шеллак, пропиленгликол, амоняк, концентриран

разтвор, оцветители (E172, E132, E171).

Как изглежда Ribavirin Mylan и какво съдържа опаковката

Ribavirin Mylan са бели, непрозрачни твърди капсули, напечатани със зелено мастило.

Ribavirin Mylan твърди капсули се предлага в различни опаковки:

Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE), затворена със защитена от деца (CR)

полипропиленова (PP) капачка на винт. Опаковки от 84, 112, 140 и 168 капсули.

Блистери:

Картонена кутия, съдържаща 56 или 168 твърди капсули в PVC/Aclar

– блистери от алуминиево

фолио

Еднодозови блистери:

Картонена кутия, съдържаща 56x1, 84x1, 112x1, 140x1, 168x1 твърди капсули в PVC/Aclar –

перфорирани еднодозови блистери от алуминиево фолио

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Вашият лекар ще Ви предпише най-подходящата за Вас опаковка.

Притежател на разрешението за употреба и производител

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69 800 Saint-Priest

Франция

Производител

Penn Pharmaceutical Services Ltd

23-24 Tafarnaubach Industrial Estate,

Tredegar,

Gwent, NP22 3AA.

Обединено кралство

или

McDermott Laboratories Ltd t/a Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate,

Grange Road, Dublin 13

Ирландия

За допълнителна информация относно това лекарствo, моля свържете се с локалния

представител на притежателя на разрешението за употреба:

België/Belgique/Belgien

Mylan bvba/sprl

Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva

BGP Products UAB

Tel: +370 5 205 1288

България

Майлан ЕООД

Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg

Mylan bvba/sprl

Tel: + 32 (0)2 658 61 00

(Belgique/Belgien)

Česká republika

Mylan Pharmaceuticals s.r.o.

Tel: + 420 222 004 400

Magyarország

Mylan EPD Kft.

Tel: +36 1 465 2100

Danmark

Mylan AB

Tlf: + 46 855 522 750

(Sverige)

Malta

V.J. Salomone Pharma Ltd

Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland

Mylan dura GmbH

Tel: + 49-(0) 6172 888 01

Nederland

Mylan BV

Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti

BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal

Tel: + 372 6363 052

Norge

Mylan AB

Tel: + 46 855 522 750

(Sverige)

Ελλάδα

Generics Pharma Hellas ΕΠΕ

Τηλ: +30 210 993 6410

Österreich

Arcana Arzneimittel GmbH

Tel: +43 1 416 2418

España

Mylan Pharmaceuticals, S.L.

tel: + 34 900 102 712

Polska

Mylan Healthcare Sp. z.o.o.

Tel: +48 22 546 64 00

France

Mylan S.A.S

Tel: +33 4 37 25 75 00

Portugal

Mylan Lda.

Tel: + 351 21 412 72 56

Hrvatska

Mylan Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 1 23 50 599

România

BGP Products SRL

Tel: +40 372 579 000

Ireland

Mylan Ireland

Tel: +353 (0) 87 1694982

Slovenija

GSP Proizvodi d.o.o

Tél: +386 1 236 31 85

Ísland

Mylan AB

Tel: +46 855 522 750

Slovenská republika

Mylan s.r.o.

Tel: +421 2 32 199 100

(Svíþjóð)

Italia

Mylan S.p.A

Tel: +39 02 612 46921

Suomi/Finland

Mylan OY

Puh/Tel: +358 20 720 9555

Κύπρος

Pharmaceutical Trading Co Ltd

Τηλ: +357 99403969

Sverige

Mylan AB

Tel: +46 855 522 750

Latvija

BGP Products SIA

Tel: +371 676 055 80

United Kingdom

Generics [UK] Ltd

Tel: +44 1707 853000

Дата на последно одобрение на листовката

Подробна информация за това лекарствo е предоставена на уебсайта на Европейската агенция

по лекарствата: http://www.ema.europa.eu

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Ribavirin Mylan 200 mg твърди капсули

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула съдържа 200 mg рибавирин (ribavirin).

Помощно вещество с известно действие: всяка твърда капсула съдържа 15 mg лактоза

монохидрат.

За пълния списък с помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърди капсули

Бяло, непрозрачно тяло с отпечатано в зелено означение „riba/200“ и бяло непрозрачно капаче с

отпечатано в зелено означение „riba/200“.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Ribavirin Mylan е ппоказан за лечение на хроничен хепатит С (СНС) и трябва да се използва

само като част от комбинирана схема с интерферон алфа-2b (при възрастни, деца на възраст на

и над 3 години и юноши). Рибавирин не трябва да се използва като монотерапия.

Няма данни за безопасността и ефикасността при употреба на рибавирин с други форми на

интерферон (т.е. различни от алфа-2b).

Моля, направете също справка и с Кратката характеристика на продукта (КХП) на интерферон

алфа-2b за информация за предписване на точно този продукт.

Нелекувани пациенти

Възрастни пациенти (на 18 години и по-възрастни)

: Ribavirin Mylan е показан в комбинация с

интерферон алфа-2b за лечение на възрастни пациенти с всички типове хроничен хепатит С, с

изключение на генотип 1, нелекувани преди това, без чернодробна декомпенсация, с повишена

аланин аминотрансфераза (АЛАТ) и които са позитивни за серумна HCV-РНК (вж. точка 4.4).

Педиатрична пациенти (Деца на възраст 3 и повече години

и юноши):

Ribavirin Mylan е показан

в комбинация с интерферон алфа-2b за лечение на деца на и над 3-годишна възраст и юноши с

всички видове хроничен хепатит С, с изключение на генотип 1, нелекувани преди това, без

чернодробна декомпенсация, които са позитивни за серумен HCV-РНК. При вземане на

решение дали лечението да бъде отложено до достигане на зрялост е важно да се има предвид,

че комбинираното лечение е довело до изоставане в растежа, което може да бъде необратимо

при някои пациенти. Решението за лечение трябва да се взема индивидуално за всеки отделен

случай (вж. точка 4.4).

Пациенти с предшестващо неуспешно лечение

Възрастни пациенти:

Ribavirin Mylan е показан в комбинация с интерферон алфа-2b, за

лечение на възрастни пациенти с хроничен хепатит С, които преди това са отговорили (с

нормализиране на АЛАТ в края на лечението) на монотерапия с интерферон алфа, но при които

е установен рецидив (вж. точка 5.1).

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне и да се проследява от лекар с опит в лечението на хроничен

вирусен хепатит С.

Ribavarin Mylan трябва да бъде използван в комбинация с интерферон алфа-2b.

Моля, направете също справка с Кратката характеристика на продукта (КХП) на интерферон

алфа-2b за информация при предписване на този продукт.

Дозировка

Ribavirin Mylan трябва да се използва в комбинирана терапия, както е описано в тачка 4.1.

Моля, конултирайте се със съответната Кратка характеристика на продукта (КХП) на

лекарствените продукти, прилагани в комбинация с рибавирин за допълнителна информация

относно предписването на този продукт и за допълнителни препоръки относно дозировката при

едновременно приложение с рибавирин.

Рибавирин капсули трябва да се приемат перорално всеки ден в два отделни приема (сутрин и

вечер) с храна.

Възрастни

Препоръчителната доза и продължителност на приема на рибавирин зависи от теглото на

пациента и от лекарствения продукт, използван в комбинация. Моля, конултирайте се със

съответната КХП на лекарствените продукти, прилагани в комбинация с рибавирин.

В случай, че не е направена специална препоръка за дозата, трябва да се приложи следната

доза: Тегло на пациента: < 75 kg = 1 000 mg и > 75 kg = 1 200 mg.

Ribavirin Mylan трябва да се прилагат в комбинация с интерферон алфа-2b (3 милиона

международни единици (MIU) три пъти седмично).

Схемата на лечение трябва да се подбере в зависимост от очакваните ефикасност и безопасност

при всеки конкретен пациент (вж. точка 5.1).

Рибавирин в комбинация с интерферон алфа-2b:

Въз основа на резултатите от клиничните проучвания се препоръчва лечението да продължи

поне 6 месеца. При пациентите, при които в хода на едногодишни проучвания на шестия месец

не е бил постигнат вирусологичен отговор (HCV-РНК под долна граница на откриване),

вероятността за постигане на траен вирусологичен отговор (НСV-РНК под долна граница на

откриване на шестия месец след края на лечението) е била малка.

Продължителност на лечението-Нелекувани пациенти

Генотипи, различни от генотип 1:

Решението за продължаване на лечението до 1 година

при пациенти, които са негативни за НСV-РНК на шестия месец от началото на

лечението, трябва да се взима въз основа на други прогностични фактори (напр. възраст >

40 години, мъжки пол, мостова фиброза).

Продължителност на лечението – повторно започване на лечение

Генотип 1: Лечението трябва да продължи допълнително за период от 6 месеца (общ

период от 1 година), при пациенти, които са негативни за HCV-RNA след 6 месеца

лечение.

Генотипи, различни от генотип 1: Решението за продължаване на лечението до 1 година

при пациенти, които са негативни за HCV-РНК на шестия месец от началото на лечението,

трябва да се вземе въз основа на други прогностични фактори (напр. възраст > 40 години,

мъжки пол, мостова фиброза).

Педиатрична популация

Липсват данни при деца на възраст под 3 години.

Забележка: за пациенти с тегло <47 kg или такива, които не могат да поглъщат капсулите, има

наличен рибаварин перорален разтвор и трябва да се използва, ако е уместно.

Дозировката на рибавирин при пациенти деца и юноши се определя на база телестна маса за на

пациента. Например дозировката в зависимост от телесната маса, прилагана при комбинация с

интерферон алфа-2b или пегинтерферон алфа-2b е представена на

Талбица 1

. Моля,

конултирайте се със съответната КХП на лекарствените продукти, прилагани в комбинация с

рибавирин, тъй като някои комбинирани схеми не се придържат към ръководството за дозиране

на рибавирин, представено в

Талбица 1.

В клинични проучвания на тази група пациенти са използвани рибавирин и интерферон алфа-

2b, в дози съответно 15 mg/kg/дневно и 3 MIU/m

3 три пъти седмично (

Таблица 1

Таблица 1

Дозиране на Ribavirin Mylan в зависимост от телесната маса, когато се

използва в комбинация с интерферон алфа-2b или пегинтерферон

алфа-2b при педиатрични пациенти

Телесно тегло (kg)

Дневна доза Рибавирин

Брой капсули от 200 mg

47 - 49

600 mg

3 капсули

50 - 65

800 mg

4 капсули

>65

Вижти дозировката при възрастни

1 сутрин и 2 вечер

2 сутрин и 2 вечер

Продължителност на лечението при деца и юноши

Генотип 2 или 3: Препоръчителната продължителност на лечението е 24 седмици.

Корекция на дозата при нежелани реакции

Корекция на дозата за възрастни

Намаляването на дозата на рибавирин зависи от първоначалната доза на рибавирин, която

зависи от лекарствения продукт, прилаган в комбинация с рибавирин.

Ако пациент получи сериозна нежелана реакция, вероятно свързана с приложението на

рибавирин, дозата трябва да се промени или приема да се преустанови, ако е приложимо, до

отзвучаване на нежаланата реакция или до намаляване на тежестта и.

Таблица

2

са представени препоръки за корекция на дозата и преустановяване на приема в

зависимост от стойностите на хемоглобина, сърдечния статус и стойностите на индиректно

определения билирубин

Таблица 2

Овладяване на нежелани реакции

Лабораторни

показатели

Намалете доза

на Ribavirin

Mylan* ако:

Намалете само дозата

интерферон алфа-2b

(вж. забележка 2), ако:

Прекратете

Ribavirin Mylan

ако:

Хемоглобин при

пациенти без сърдечно

заболяване

< 10 g/dL

< 8,5 g/dL

Хемоглобин: пациенти

с анамнеза за стабилно

сърдечно заболяване

Понижение на хемоглобина с ≥ 2 g/dL

през който и да е 4-седмичен период от

лечението (трайно намаляване на дозата)

<12 g/dL въпреки

4седмици лечение

с понижена доза

Билирубин –

индиректен

> 5 mg/dL

Възрастни >

4 mg/dL

При пациенти, приемащи 1 000 mg (< 75 kg) или 1 200 mg (> 75 kg), дозата на рибавирин

трябва да се намали до 600 mg дневно (прием на една капсула 200 mg сутрин и две капсули 200

mg вечер). Ако отклонението отзвучи, приложението на рибавирин може да се възстанови на

600 mg дневно и след това, по преценка на лекуващия лекар, да се увеличи до 800 mg дневно.

Въпреки това връщането към по-високата доза не е препоръчително.

При пациенти, приемащи доза 800 mg (< 65 kg), 1 000 mg (65-80 kg), 1 200 mg (81-105 kg) или 1

1 400 mg (> 105 kg), 1-то намаление на дозата на Ribavirin Mylan е с 200 mg/ден (с изключение

на пациенти, които получават 1 400 mg, при които намалението на дозата е с 400 mg/ден). Ако е

необходимо, 2-то намаление на дозата на Ribavirin Mylan е с още 200 mg/ден. Пациентите, при

които дозата на Ribavirin Mylan е намалена на 600 mg дневно, приемат една капсула от 200 mg

сутрин и две капсули от 200 mg вечер.

При деца и юноши, лекувани с Ribavirin Mylan плюс интерферон алфа-2b, намалете дозата на

Ribavirin Mylan до 7,5 mg/kg/ден.

Забележка 2: При възрастни пациенти, деца и юноши, лекувани с Ribavirin Mylan плюс

интерферон алфа-2b, намалете дозата на интерферон алфа-2b наполовина.

В случай на сериозна нежелана реакция, вероятно свързана с лекарствените прподукти,

прилагани в комбинация с Ribavirin Mylan, моля конултирайте се със съответната КХП на на

тези лекарствените продукти, тъй като някои комбинирани схеми не се прпидържат към

ръководствата за корекция на дозата и/или преустановяване на приема, представени в

Таблица

2

Корекция на дозата при педиатрични пациенти

Намаляването на дозата при педиатрични пациенти без сърдечно заболяване следва същите

препоръки по отношение на стойностите на хемоглобин както при възрастни пациенти без

сърдечно заболяване (

Таблица 2

Липсват данни за педиатрични пациенти със сърдечно заболяване (вж. тачка 4.4)

Таблица 3

представя препоръки за преустановяване на приема в зависимост от стойностите на

индиректно определения билирубин при пациента.

Таблица 3

Овладяване на нежелани реакции

Лабораторни стойности

Преустановете приема на Ribavirin Mylan ако:

Индиректно определен

билирубин

> 5 mg/dL (за > 4 седмици)

(деца и юноши лекувани с интерферон алфа-2b)

или

> 4 mg/dL (за > 4 седмици)

(деца и юноши лекувани с пегинтерферон алфа-2b)

Специални популации

Старческа възраст (възраст ≥ 65)

Изглежда, че фармакокинетиката на рибавирин не се променя значимо с напредване на

възрастта. Все пак, както и при по-млади, преди започване на лечението с Ribavirin Mylan

трябва да се оцени бъбречната функция (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация (деца на възраст 3 години и по-големи и юноши)

Ribavirin Mylan може да се прилага в комбинация с пегинтерферон алфа-2b или интерферон

алфа-2b (вж. точка 4.4).

Изборът на лекарствената форма зависи от индивидуалните особености на пациента.

Безопасността и ефикасността на рибавирин, прилаган едновременно с антивирусни продукти

с директно действие при тези пациенти не са установени. Липсват данни.Моля, конултирайте

се със съответната КХП на лекарствените продукти, прилагани в комбинация с рибавирин, за

допълнителни препоръки относно дозирането при едновременно приложение.

Бъбречно увреждане

При пациенти с бъбречна недостатъчност фармакокинетиката на рибавирин е променена

поради намалението на общия телесен клирънс (вж. точка 5.2). Поради тази причина се

препоръчва при всички пациенти бъбречната функция да се оцени преди започване на

лечението с Ribavirin Mylan. Възрастни пациенти с бъбречно увреждане в умерена степен

(креатининов клирънс 30-50 ml/min) трябва да приемат редуващи се дневни дози от 200 mg и

400 mg. Възрастни пациенти с бъбречно увреждане в тежка степен (креатининов клирън от <

30 ml/ min) и пациенти с бъбречна недостатъчност в терминален стадий (БНТС) или на

хемодиализа трябва да приемат 200 mg дневно Ribavirin Mylan.. В

Таблица 4

се представени

препоръки за корекция на дозата при пациенти с бъбречна дисфункция. Пациенти с увредена

бъбречна функция следва да бъдат по- внимателно проследявани във връзка с риск от развитие

на анемия. При повишаване на стойността на креатинина в серума > 2 mg/dl (

Таблица 3

лечението с Ribavirin Mylan и интерферон алфа-2b трябва да се прекрати. Липсват данни

относно корекция на дозата при педиатрични пациенти с бъбречно увреждане.

Таблица 4

Промяна в дозата при бъбречно увреждане при възрастни пациенти

Креатининов клирънс

Дневна доза Ribavirin Mylan

30 до 50 mL/min

Редуване на дозите, 200 mg и 400 mg през ден

Под 30 mL/min

200 mg дневно

Хемодиализа (БНТС)

200 mg дневно

Чернодробно увреждане

Чернодробната недостатъчност не води до промени във фармакокинетиката на рибавирин (вж.

точка 5.2). За употреба при пациенти с декомпенсаторна цироза вижте съответната КХП на

лекарствените продукти, прилагани в комбинация с Ribavirin Mylan .

Педиатрична популация ( пациенти на възраст под 18 години)

: При деца на възраст над 3

години и юноши Ribavirin Mylan може да се прилага в комбинация с интерферон алфа-2b.

Изборът на лекарствената форма зависи от индивидуалните особености на пациента (вж. точка

4.1). Няма данни за безопасността и ефикасността на Ribavirin Mylan в комбинация с пегилиран

или други форми на интерферон (т.е. различни от алфа-2b) при тези пациенти.

Пациенти с HCV/HIV коинфекция:

При пациенти, приемащи NRTI лечение едновременно с

рибавирин и интерферон алфа-2b, рискът от развитие на митохондриална токсичност, лактатна

ацидоза и чернодробна декомпенсация може да е увеличен (вж. точка 4.4). Моля,

консултирайте се и с информацията за останалите прилагани антиретровирусни лекарствени

продукти.

Начин на приложение

Ribavirin Mylan трябва да се прилага перорално с храна.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

Бременност (вж. точки 4.4, 4.6 и 5.3). При жени в детеродна възраст не трябва да се започва

лечение с Ribavirin Mylan, ако непосредствено преди това не е получен отрицателен

резултат от тест за бременност.

Кърмене.

Анамнеза за тежко сърдечно заболяване, включително нестабилно или неконтролирано

сърдечно заболяване през последните 6 месеца (вж. точка 4.4).

Хемоглобинопатии (напр. таласемия, сърповидноклетъчна анемия).

Приложението на пегинтерферон алфа-2b е противопоказано при хепатит/ХИВ инфектирани

пациенти с цероза и Child-Pugh степен ≥ 6.

Деца и юноши:

Съпътстващо тежко психично заболяване или анамнеза за такова, особено тежка

депресия, суицидни мисли или опит за самоубийство.

Поради едновременното лечение с интерферон алфа-2b:

Автоимунен хепатит или анамнеза за автоимунно заболяване.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Психични нарушения и нарушения на централната нервна система (ЦНС

При пациенти на комбинирано лечение с рибавирин и ПЕГ-интерферон алфа-2b или

интерферон алфа-2b са наблюдавани тежки нежелани реакции от страна на ЦНС, особено

депресии, суицидни мисли и опит за самоубийство, включително и след спиране на лечението,

главно през 6-месечния период на проследяване. При деца и юноши, лекувани с рибавирин в

комбинация с интерферон алфа-2b, суицидни мисли и опити за самоубийство по време на

лечението и по време на 6-месечния период на проследяване след спиране на лечението са

съобщавани по-често в сравнение с възрастни пациенти (2,4 % срещу 1 %). Както при

възрастни, така и при деца и юноши са наблюдавани и други психични нежелани реакции

(напр. депресии, емоционална лабилност, сомнолентност). Другите наблюдавани нежелани

реакции от страна на ЦНС, включително агресивно поведение (понякога спрямо други хора,

като например хомицидна идеация), биполярни разстройства, мания, объркване, промяна в

мисловната дейност, са наблюдавани при лечение с алфа интерферони. Пациентите трябва да се

следят стриктно за признаци и симптоми на психични нарушения. Ако такива се развият,

лекарят, водещ лечението, трябва да има предвид, че тези нежелани реакции могат да бъдат

сериозни и трябва да се обмисли необходимостта от адекватна терапия. Ако психичната

симптоматика персистира или се влошава, или пациентът развие суицидни мисли, се

препоръчва спиране на лечението с рибавирин и ПЕГ-интерферон алфа-2b или интерферон

алфа-2b и наблюдение на пациента с психиатрично лечение, ако такова е необходимо.

Пациенти със съпътстващи тежки психични заболявания или анамнеза за такива

: Ако се

прецени, че лечението с рибавирин в комбинация с ПЕГ-интерферон алфа-2b или интерферон

алфа-2b е необходимо при възрастни пациенти със съпътстващо тежко психично заболяване

или анамнеза за такова, то трябва да се започне само след като е осигурено подходящо

индивидуално диагностициране и лечение на психичното заболяване.

Употребата на рибавирин и интерферон алфа-2b или ПЕГ-интерферон алфа-2b при деца и

юноши с анамнеза за тежко психично заболяване е противопоказана (вж. точка 4.3).

Пациенти, употребяващи/злоупотребяващи с вещества:

Пациенти с HCV-инфекция и нарушения, свързани със съпътстваща употреба/злоупотреба с

вещества (алкохол, канабис и т.н.) са с повишен риск за развитие на психични нарушения или

обостряне на вече съществуващи такива, при лечение с алфа интерферон. Ако при тези

пациенти лечението с алфа интерферон се смята за необходимо, наличието на съпътстващи

психични заболявания и потенциалната употреба на вещества трябва внимателно да се оцени и

контролира по подходящ начин преди започване на терпията. Ако е необходимо трябва да се

обсъди интердисциплинарен подход, включващ психотерапевт или специалист по лечение на

зависимости за оценка, лечение и проследяване на пациента. Пациентите трябва да бъдат

внимателно мониторирани по време на лечението и дори след неговото преустановяване.

Препоръчва се ранна намеса при повторна поява или развитие на психични нарушения или

употреба на вещества.

Педиатрична популация: Растеж и развитие (деца и юноши):

По време на лечението с интерферон (стандартен и пегилиран)/рибавирин при пациенти на

възраст от 3 до 17 години, продължаващо до 48 седмици, често са наблюдава загуба на тегло и

забавяне на растежа. Наличните дългосрочни данни за деца, лекувани с комбинацията

пегилиран интерферон/рибавирин, са показателни за значителното забавяне в растежа.

Тридесет и два процента (30/94) от индивидите показват > 15 персентила понижение на ръста

за възрастта в персентили 5 години след края на лечението (вж. точки 4.8 и 5.1).

Наличните дългосрочни данни при деца, лекувани с комбинация от стандартен

нтерферон/рибавирин, показват също така значително забавяне в растежа (> 15 персентила

понижение на ръста в персентили в сравнение с изходните стойности) при 21 % (n=20) от

децата, въпреки че са минали повече от 5 години след лечението. Крайният ръст в зряла възраст

е известен за 14 от тези деца и показва, че 12 от тях са продължили да имат изоставане в ръста

> 15 персентила 10 до 12 години след края на лечението.

Оценка на съотношението полза/риск „случай по случай” при деца:

Очакваната полза от лечението трябва да бъде оценена внимателно спрямо данните за

безопасност от клиничните изпитвания при деца и юноши (вж. точки 4.8 и 5.1).

Важно е да се има предвид, че комбинираното лечение предизвиква забавяне на растежа,

което е довело до нисък ръст при някои пациенти.

Рискът трябва да бъде преценен в зависимост от особеностите на заболяването при

детето – като данни за прогресия на болестта (най-вече фиброза), коморбидитет, който

може да окаже отрицателно влияние върху прогресията на болестта (като коинфекция с

HIV), както и прогностичните фактори за отговор (HCV-генотип и вирусно натоварване).

Когато това е възможно, детето трябва да бъде лекувано след бързото израстване през

пубертета, за да се намали рискът от забавяне на растежа. Въпреки че данните са недостатъчни,

в 5-годишно обсервационно проследяващо проучване не беше открито доказателство за

дългосрочни ефекти върху половото съзряване.

Резултатите от клиничните проучвания показват, че рибавирин не е ефикасен като монотерапия

и рибавирин не трябва да се прилага самостоятелно. Безопасността и ефикасността на

комбинираното лечение са проучвани само при едновременното приложение на рибавирин

капсули с ПЕГ-интерферон алфа-2b или интерферон алфа-2b инжекционен разтвор.

На всички пациенти в избрани проучвания за лечение на хроничен хепатит С е правена

чернодробна биопсия, преди да бъдат включени, но в определени случаи (т.е. пациенти,

инфектирани с генотип 2 и 3 вирус), е възможно лечението да се започне и без хистологично

потвърждение. Дали е необходимо да се прави чернодробна биопсия преди започване на

лечението трябва да се проверява в приетите към момента препоръки за лечение.

Хемолиза

При клиничните изпитвания при

14 % от възрастните пациенти и 7 % от децата и юношите,

лекувани с комбинация от рибавирин и ПЕГ-интерферон алфа-2b или интерферон алфа-2b, е

наблюдавано понижаване на хемоглобина до < 10 g/dl. Макар рибавиринът да няма директни

нежелани реакции от страна на сърдечно-съдовата система, свързаната с рибавирин анемия може

да доведе до влошаване на сърдечната функция, екзацербация на симптомите на коронарна съдова

болест, или и двете. Поради това Ribavirin Mylan трябва да се прилага с повишено внимание при

пациенти със съпътстващо сърдечно заболяване (вж. точка 4.3). Преди започване на лечението

сърдечният статус трябва да бъде оценен, а по време на лечението трябва да бъде следен

клинично; в случай на влошаване лечението трябва да се прекрати (вж. точка 4.2).

Сърдечно-съдова система

Възрастните пациенти с анамнеза за застойна сърдечна недостатъчност, инфаркт на миокарда

и/или аритмии, трябва да бъдат под строг контрол. Препоръчва се при пациентите с предшестващи

сърдечни заболявания преди започване на лечението и в хода на лечението да се прави ЕКГ.

Аритмиите (главно суправентрикуларни) обикновено се повлияват добре от стандартна терапия,

но може да налагат прекратяване на лечението с рибавирин. Няма данни при деца или юноши с

анамнеза за сърдечни заболявания.

Тератогенен риск

Преди започване на лечението с рибавирин лекарят лекарят трябва изчерпателно да информира

както мъжете, така и жените, относно тератогенния риск, свързан с приемането на рибавирин, за

необходимостта от ефективна и продължителта контрацепция, за вероятността контрацептивните

методи да са неуспешни и за възможните последици от бременност, настъпила по време на или

след лечението с рибавирин (вж. точка 4.6). За информация относно лабораторно проследяване на

бременността, моля вижте Лабораторни изследвания.

Остра свръхчувствителност

При развитие на реакция на остра свръхчувствителност (уртикария, ангиоедем, бронхоспазъм,

анафилаксия), терапията с Ribavirin Mylan трябва да се спре веднага и да се започне необходимото

според случая лечение. Преходните обриви не налагат спиране на лечението.

Изменения на очите:

Рибавирин се използва в комбинация с алфа интерферони. При лечение в комбинация с алфа

интерферони има съобщения за редки случаи на ретинопатия, включително и кръвоизливи в

ретината, ретинални ексудати, оток на папилата, невропатия на зрителния нерв и ретинална

артериална или венозна оклузия, които могат да доведат до загуба на зрението. На всички

пациенти трябва да се прави първоначален очен преглед. На всеки пациент, който се оплаква от

нарушение на зрението, трябва веднага да бъде направен обстоен очен преглед. При пациенти с

предшестващи нарушения на зрението (напр. при диабет или хипертонична ретинопатия)

комбинираното лечение с алфа интерферон трябва да бъде съпътствано от периодични очни

прегледи. Комбинираното лечение с алфа интерферон трябва да се преустанови, ако

състоянието се влоши или се появят нови нарушения на зрението.

Чернодробна функция:

Всички пациенти, при които в хода на лечението се развият значими нарушения на

чернодробната функция, трябва да бъдат под строг контрол. Лечението трябва да се спре при

пациенти, при които се установи развитие на коагулационни нарушения, понеже те може да са

израз на чернодробна декомпенсация.Моля консултирайте се със съответната КХП на

лекарствените продукти, прилагани в комбинация с рибавирин за препоръки относно

преустановяване на приема или корекция на дозата.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиките на рибавирин са променени при пациенти с бъбречна дисфункция, поради

понижения привиден клирънс при тези пациенти. Поради това се препоръчва да се направи

оценка на бъбречната функция на всички пациенти преди да започне приема на рибавирин.

Поради значимо повишаване на конценрациите на рибавирин в плазмата при пациенти с

бъбречно увреждане в умерена и тежка степен се препоръчва корекция на дозата на Ribavirin

Mylan при възрастни пациенти с креатининов клирънс < 50 mL/min. Липсват данни относно

корекциа на дозата при педиатрични пациенти с бъбречно увреждане (вж. точки 4.2 и 5.2).

Стойностите на хемоглобин трябва внимателно да се проследяват по време на лечението и да се

направи корекция на дозата, ако е необходимо (вж. точка 4.2).

Възможност за екзацербация на имуносупресията

В литературата се съобщава за панцитопения и потискане на костния мозък, проявяващи се 3

до 7 седмици след приложение на ПЕГ интерферон и рибавирин едновременно с азатиоприн.

Тази миелотоксичност е обратима в рамките на 4 до 6 седмици след преустановяване на HCV

антивирусната терапия и едновременното приложение на азатиоприн и не се проявява отново

при подновяване на самостоятелното лечение с всяко от лекарствата (вж. точка 4.5).

Допълнителен контрол на функцията на щитовидната жлеза, специфичен за деца и юноши:

При приблизително 12 до 21 % от децата, лекувани с рибавирин и интерферон алфа-2b

(пегилиран и непегилиран), е установено повишаване на стойностите на тиреостимулиращия

хормон (TSH). При още близо 4 % е установено транзиторното му понижение под долната

граница на нормата. Преди започване на лечението с интерферон алфа-2b трябва да се изследва

TSH и, ако се установи отклонение, да се започне стандартна терапия. Лечението с интерферон

алфа-2b (пегилиран и непегилиран) може да се започне, ако с помощта на лекарства е възможно

поддържането на TSH в границите на нормата. По време на лечението с рибавирин и

интерферон алфа-2b и по време на лечението с рибавирин и ПЕГ-интерферон алфа-2b са

наблюдавани отклонения във функциите на щитовидната жлеза. Ако се установят такива,

трябва да се направи пълно изследване на тиреоидния статус на пациента и да се започне

съответното лечение. Децата и юношите трябва да се проследяват на всеки 3 месеца за белези

на щитовидна дисфункция (напр. чрез TSH).

НСV/НІV коинфекция

Митохондриална токсичност и лактатна ацидоза:

При HIV-положителни пациенти, които са коинфектирани с HCV и се лекуват с нуклеозиден

инхибитор на обратната транскриптаза (NRTI, особено ddI и d4T), трябва да се подхожда с

повишено внимание, ако при тях се провежда и лечение с рибавирин и интерферон алфа-2b.

При HIV-позитивните пациенти, особено тези на включваща NRTI схема, при съвместен прием

на рибавирин, лекарят трябва внимателно да следи за белези на митохондриална токсичност и

лактатна ацидоза. За повече подробности вижте точка 4.5.

Чернодробна декомпенсация при пациенти с HCV/HIV коинфекция с напреднала цироза

Пациентите с коинфекция и напреднала цироза, които са на комбинирана антиретровирусна

терапия (кАВТ), може да са с повишен риск от чернодробна декомпенсация и смърт.

Допълнителното лечение с алфа интерферони самостоятелно или в комбинация с рибавирин

може да повиши риска при тази група пациенти. Други изходни фактори при пациенти с

коинфекция, които може да са свързани с повишен риск от чернодробна декомпенсация, са

лечение с диданозин и повишени концентрации на билирубин в серума.

Пациентите с коинфекция, които са на лечение с антиретровирусни (АРВ) и анти-НСV

лекарствени продукти, трябва да бъдат под строг контрол, като се следи стойнота им по

Child-Pugh по време на лечението. Моля консултирайте се със съответната КХП на

лекарствените продукти, прилагани в комбинация с рибавирин за препоръки относно

преустановяване на приема или корекция на дозата.При пациентите, които развиват чернодробна

декомпенсация, анти-HCV лечението трябва да се прекрати незабавно, а АРВ терапията да се

преразгледа.

Хематологични нарушения при пациенти с HCV/HIV коинфекция

При пациенти с HCV/HIV коинфекция, които са на лечение с ПЕГ-интерферон

алфа-2b/рибавирин и кAВT, може да има повишен риск от развитие на хематологични

нарушения (като неутропения, тромбоцитопения и анемия) в сравнение с пациенти с

моноинфекция с HCV. Макар, че болшинството от тях може да се овладяват с намаление на

дозата, в тази популация от пациенти хематологичните показатели трябва да се проследяват

стриктно (вж. точка 4.2, “Лабораторни изследвания” по-долу и точка 4.8).

При пациенти, лекувани с рибавирин и зидовудин, има повишен риск от развитие на анемия;

затова не се препоръчва едновременната употреба на рибавирин и зидовудин (вж. точка 4.5).

Пациенти с нисък CD4-брой

При пациенти с HCV/HIV коинфекция с CD4-брой под 200 клетки/

l (N = 25), данните за

ефикасността и безопасността са ограничени. Поради това при лечение на пациенти с нисък

CD4-брой се препоръчва да се подхожда с повишено внимание.

Моля, консултирайте се със съответната КХП на антиретровирусните лекарствени продукти,

които ще бъдат приемани едновременно с анти-НСV-терапията, по отношение на

нформираност и лечение на токсичността, специфични за всеки продукт е и за възможността от

припокриване на профилите на токсичност с рибавирин и ПЕГ-интерферон алфа-2b.

Нарушения от страна на зъбите и периодонциума

:

При пациенти на комбинирана терапия с

рибавирин и интерферон алфа-2b или ПЕГ-интерферон алфа-2b има данни за нарушения от

страна на зъбите и периодонциума, които могат да доведат до загуба на зъби. Освен това

ксеростомията в хода на продължителното лечение с рибавирин и ПЕГ-интерферон алфа-2b

или интерферон алфа-2b води до увреждане на зъбите и лигавицата на устната кухина.

Пациентите трябва да мият зъбите си два пъти дневно и редовно да ходят на стоматологичен

преглед. В допълнение при някои пациенти може се появи повръщане. Ако се появи подобна

реакция, след това изплакнете добре устата си.

Лабораторни изследвания

Преди започване на лечението при всички пациенти трябва да се направят стандартните

хематологични, биохимични изследвания (пълна кръвна картина [ПКК] с диференциално

броене, брой на тромбоцити, електролити, креатинин в серума, чернодробни ензими, пикочна

киселина) и изследване за бременност. Следните стойности може да се приемат като

препоръчителни гранични стойности при започване на лечението с Ribavirin Mylan:

Хемоглобин

Възрастни:

12 g/dL (жени);

13 g/dL (мъже)

Деца и юноши:

11 g/dL (момичета);

12 g/dL (момчета)

Лабораторни изследвания трябва да се правят на 2-ата и 4-ата седмица от началото на лечението,

след което – по клинични показания. Периодично трябва да се опрпеделят стойностите на HCV-

РНК (вж. точка 4.2).

Поради хемолиза, по време на лечението с Ribavirin Mylan може да се повиши пикочната

киселина; ето защо предразположените към развитие на подагра пациенти трябва да се следят

внимателно.

Информация за помощните вещества

Всяка капсула Ribavirin Mylan съдържа 15 mg лактоза. Пациенти с редки генетични

заболявания като непоносимост към галактоза, Lapp лактазна недостатъчност или глюкозо-

галактозна малабсорбция не трябва да приемат лекарството.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Резултатите от

in vitro

изследвания с микрозомални препарати от черен дроб както от човек, така и

от плъх показват, че рибавирин не се метаболизира от цитохром P450. Рибавирин не инхибира

ензимите на цитохром Р450 системата. От проучванията за токсичност няма данни, че рибавирин

индуцира чернодробните ензими. Следователно потенциалът за P450 ензимни взаимодействия е

минимален.

Поради инхибиращото действие върху инозинмонофосфат дехидрогеназата, рибавирин може да

повлияе метаболизма на азатиоприн, което може да доведе до кумулиране на 6-метилтиоинозин

монофосфат (6-MTIMP). Това е свързано с миелотоксичност при пациентите, лекувани с

азатиоприн. Трябва да се избягва употребата на пегилирани интерферони алфа и рибавирин

едновременно с азатиоприн. В отделни случаи, когато ползата от едновременното приложение на

рибавирин с азатиоприн оправдава потенциалния риск, се препоръчва внимателно наблюдение на

хематологичните показатели по време на едновременна употреба с азатиоприн, за да се

идентифицират признаците на миелотоксичност, като тогава лечението с тези лекарства трябва да

се спре (вж. точка 4.4).

Няма проучвания за взаимодействията на рибавирин и други лекарствени продукти, освен с ПЕГ-

интерферон алфа-2b, интерферон алфа-2b и антиациди.

Интерферон алфа-2b: При фармакокинетично проучване с многократни дози не са установени

фармакокинетични взаимодействия между рибавирин и ПЕГ-интерферон алфа-2b или

интерферон алфа-2b.

Антиациди

При едновременно приложение на 600 mg рибавирин с антиациди, съдържащи магнезий,

алуминий и симетикон, бионаличността на рибавирин намалява; AUC

намалява с 14 %.

Възможно е намалението на бионаличността при това проучване да е било в резултат на

забавената резорбция или промяната на pH-стойността. Това взаимодействие не се смята за

клинично значимо.

Нуклеозидни аналози

Приемът на нуклеозидни аналози, самостоятелно или в комбинация с други нуклеозиди, може

да доведе до развитие на лактатна ацидоза. От фармакологична гледна точка,

in vitro

рибавирин

повишава стойностите на фосфорилираните метаболити на пуриновите нуклеозиди. Това може

да повиши риска от развитие на лактатна ацидоза, индуцирана от аналози на пуриновите

нуклеозиди (напр. диданозин или абакавир). Едновременното приложение на Ribavirin Mylan и

диданозин не се препоръчва. Има данни за митохондриална токсичност, в частност лактатна

ацидоза и панкреатит, като някои от случаите са били фатални (вж. точка 4.4).

Съобщава се за екзацербация на анемия, дължаща се на рибавирин, когато зидовудин е част от

схемата, използвана за лечение на HIV, въпреки че точният механизъм предстои да бъде

изяснен. Едновременната употреба на рибавирин и зидовудин не се препоръчва поради

повишен риск от анемия (вж. точка 4.4). При вече установена анемия трябва да се обмисли

замяна на зидовудин в схемата на комбинираната антиретровирусна терапия (АРТ). Това е

особено важно при пациенти с анамнеза за анемия, предизвикана от зидовудин.

Лекарствени взаимодействия са възможни до 2 месеца (5 полуживота на рибавирин) след

спиране на лечението с Ribavirin Mylan поради дългия му полуживот (вж. точка 5.2).

Няма данни, че рибавирин взаимодейства с не-нуклеозидни инхибитори на обратната

транскриптаза или с протеазни инхибитори.

В литературата са дсъобщавани противоречиви резултати за едновременния прием на абакавир

и рибавирин. Някои данни предполагат, че при пациентите с HIV/HCV коинфекция, които са на

APT с абакавир съществува риск от понижен отговор при лечението с пегилиран интерферон/

рибавирин. Необходимо е повишено внимание при едновременното приложение на двете

лекарства.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Жени

Ribavirin Mylan не трябва да се използва по време на бременност (вж. точки 4.3 и 5.3). При

жени трябва да се вземат всички възможни предпазни мерки за предотвратяване на

забременяване (вж. точка 5.3). Лечението с Ribavirin Mylan не трябва да се започва, ако

непосредствено преди началото на лечението не е получен отрицателен тест за бременност.

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни методи за контрацепция по

време на и до четири месеца след лечението; през този период всеки месец трябва да се прави

рутинен тест за бременност. Ако по време на лечението или в рамките на 4 месеца след края му

жената забременее, тя трябва да бъде уведомена за значимия тератогенен риск на рибавирин за

плода (вж. точка 4.4).

Мъже и техните партньорки

Трябва да се вземат всички възможни предпазни мерки за предотвратяване на забременяването на

партньорките на мъже, приемащи Ribavirin Mylan (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.3). Рибавирин кумулира

интрацелуларно и изчистването на организма от него става много бавно. Не е известно дали

съдържащият се в спермата рибавирин упражнява тератогенните или генотоксичните си ефекти

върху човешкия ембрион/фетус. Макар данните от 300 проспективно проследени бременности,

при които бащата е приемал рибавирин, да не са показали повишен риск от малформации в

сравнение с общата популация, нито пък развитието на някакъв специфичен тип малформации,

пациентите мъже или техните партньорки, в детеродна възраст трябва да бъдат посъветвани да

използват ефективни методи за контрацепция по време на и до 7 месеца след края на лечението

с Ribavirin Mylan. През този период трябва да се правят рутинни ежемесечни изследвания за

бременност. Мъжете, чиито партньорки са бременни, трябва да бъдат посъветвани да използват

презерватив, за да се намали контактът на партньорката им с рибавирин.

Бременност

Ribavirin Mylan е противопоказан по време на бременност. По време на предклинични

изследвания рибавирин е показал тератогенност и генотоксичност (вж. точки 4.4 и 5.3).

Кърмене

Не е известно дали рибавирин се излъчва в човешкото мляко. Поради риска от възможни

нежелани реакции при кърмачета, преди започване на лечение кърменето трябва да се спре.

Фертилитет

Предклинични данни

Фертилитет: При проучвания при животни е установено, че ефектите на рибавирин върху

сперматогенезата са обратими (вж. точка 5.3).

Тератогенност: При всички подходящи проучвания на рибавирин при животни е установен

значителен тератогенен и/или ембриоциден потенциал при всички животински видове, и то

в дози 1/20 от препоръчаната за хора (вж. точка 5.3).

Генотоксичност: Рибавирин индуцира генотоксичност (вж. точка 5.3).

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Ribavirin Mylan не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с

машини; oбаче прилаганите едновременно с него ПЕГ-интерферон алфа-2b или интерферон

алфа-2b може да имат подобен ефект. Поради това пациенти, при които се появи уморяемост,

сомнолентност или обърканост по време на лечението, трябва да бъдат предупредени да избягват

шофиране и работа с машини.

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Съществен проблем с безопасността на рибавирир е хемолитична анемия, която възниква в

първите седмици от налалото на лечението. Свързаната с рабивирин хемолитична анемия може

да доведе донарушаване на сърдечната дейност и/или влошаване на съществуващо сърдечно

заболяване. При някои пациенти са наблюдавани също повишени стойности на пикочна

киселина и индиректно определения билирубин, свързани с хемолиза.

Информация за нежеланите реакции, изброени в тази точки е получена главно от клинични

проучвания и/или са използвани данни от спонтанни съобщения за нежелани лекарствени

реакции при употреба на рабивирин в комбинация с интерферон алфа-2b или пегинтерферон

алфа-2b.

Моля консултирайте се със съответната КХП на лекарствените продукти, прилагани в

комбинация с рибавирин за допълнителна информация относно нежеланите реакции при приема

на тези продукти.

Възрастни

Двойна терапия с пегинтерферон алфа-2b или интерферон алфа-2b

Безопасността на рибавирин е оценена въз основа на данните от четири клинични проучвания

при пациенти, нелекувани преди това с интерферон: в две от тях е проучван рибавирин капсули

в комбинация с интерферон алфа-2b, а в две – рибавирин капсули в комбинация с ПЕГ-

интерферон алфа-2b.

Има голяма вероятност профилът на безопасност да е по-добър при пациентите, лекувани с

интерферон алфа-2b и рибавирин след рецидив или лекуваните за по-кратък период, в

сравнение с описания по-долу профил на безопасност.

Табличен списък на нежеланите реакции при възрастни

Нежеланите реакции, представени в

Таблица 5

, са систематизирани въз основа на опита от

клинични проучвания при нелекувани преди това възрастни пациенти, лекувани в продължение

на 1 година, както и въз основа на постмаркетинговите данни. В

Таблица 5

са изброени и

определен брой нежелани реакции, обикновено приписвани на лечението с интерферон, но

съобщавани при лечение на хепатит С (в комбинация с рибавирин). Направете справка и с КХП

на ПЕГ-интерферон алфа-2b и интерферон алфа-2b, за нежелани реакции, които може да бъдат

приписани на монотерапията с интерферони. В рамките на системо-органните класове

нежеланите реакции са изброени по честота, като са използвани следните категории: много

чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до

< 1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота . При всяко групиране в зависимост от

честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на

тяхната сериозност.

Таблица 5

Нежелани реакции, за които има съобщения от клинични проучвания или от

постмаркетинговото приложение на рибавирин в комбинация с пегилиран

интерферон алфа-2b или интерферон алфа-2b

Системо-органни класове

Нежелани реакции

Инфекции и инфестации

Много чести:

Вирусна инфекция, фарингит

Чести:

Бактериална инфекция (включително сепсис), гъбична

инфекция, грип, инфекция на дихателните пътища,

бронхит, херпес симплекс, синуит, отит на средното

ухо, ринит, инфекция на пикочните пътища

Нечести:

Инфекция на долните дихателни пътища

Редки:

Пневмонии*

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)

Чести:

Неоплазми – неопределени

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много чести:

Анемия, неутропения

Чести:

Хемолитична анемия, левкопения, тромбоцитопения,

лимфаденопатия, лимфопения

Много редки:

Апластична анемия*

С неизвестна честота:

Аплазия на еритроцитния ред, идиопатична

тромбоцитопенична пурпура, тромботична

тромбоцитопенична пурпура

Нарушения на имунната система

Нечести:

Свръхчувствителност към лекарството

Редки:

Саркоидоза*, ревматоиден артрит (новопоявил се или

влошаване на вече съществуващ)

С неизвестна честота:

Синдром на Vogt-Koyanagi-Harada, системен лупус

еритематозус, васкулит, остри реакции на

свръхчувствителност, включително уртикария,

ангиоедем, бронхоспазъм, анафилаксия

Нарушения на ендокринната система

Чести:

Хипотиреоидизъм, хипертиреоидизъм

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести:

Анорексия

Чести:

Хипергликемия, хиперурикемия, хипокалциемия,

дехидратация, повишен апетит

Нечести:

Захарен диабет, хипертриглицеридемия*

Психични нарушения

Много чести:

Депресия, тревожност, емоционална лабилност,

безсъние

Чести:

Суицидни мисли, психоза, агресивно поведение,

объркване, възбуда, гняв, промени в настроението,

необичайно поведение, нервност, нарушения на съня,

понижено либидо, апатия, необичайни сънища, плач

Нечести:

Опити за самоубийство, пристъп на паника,

халюцинации

Редки:

Биполярно разстройство*

Много редки:

Самоубийство*

С неизвестна честота:

Хомицидна идеация*, мания*, промяна в умственото

състояние

Нарушения на нервната система

Много чести:

Главоболие, замайване, сухота в устата, нарушена

концентрация

Чести:

Амнезия, нарушение на паметта, синкоп, мигрена,

атаксия, парестезия, дисфония, загуба на вкус,

хипоестезия, хиперестезия, хипертония, сомнолентност,

нарушение на вниманието, тремор, дисгеузия

Нечести:

Невропатия, периферна невропатия

Редки:

Гърчове (конвулсии)*

Много редки:

Цереброваскуларна хеморагия*, цереброваскуларна

исхемия*, енцефалопатия*, полиневропатия*

С неизвестна честота:

Фациална парализа, невропатии

Нарушения на окото

Чести:

Смущения в зрението, замъглено зрение, конюнктивит,

дразнене на очите, болка в очите, нарушено зрение,

нарушения на слъзните жлези, сухота в очите

Редки:

Кръвоизливи в ретината*, ретинопатии (включително

оток на макулата)*, ретинална артериална оклузия*,

ретинална венозна оклузия*, неврит на зрителния нерв*,

оток на папилата*, загуба на зрителна острота или

стесняване на зрителното поле*, ретинални ексудати*

Нарушения на ухото и лабиринта

Чести:

Вертиго, нарушения/загуба на слуха, тинитус, болка в

ушите

Сърдечни нарушения

Чести:

Палпитации, тахикардия

Нечести:

Инфаркт на миокарда

Редки:

Кардиомиопатия, аритмия*

Много редки:

Сърдечна исхемия*

С неизвестна честота:

Перикарден излив*, перикардит*

Съдови нарушения

Чести:

Хипотония, хипертония, зачервяване на лицето

Редки:

Васкулит

Много редки:

Периферна исхемия*

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Много чести:

Диспнея, кашлица

Чести:

Епистаксис, респираторни нарушения, конгестия на

дихателните пътища, конгестия на синусите, назална

конгестия, ринорея, повишена секреция на горните

дихателни пътища, фаринголарингеална болка, суха

кашлица

Много редки:

Белодробни инфилтрати*, пневмонит*, интерстициален

пневмонит*

Стомашно-чревни нарушения

Много чести:

Диария, повръщане, гадене, болка в корема

Чести:

Улцерозен стоматит, стоматит, улцерации в устата,

колит, болка в дясното подребрие, диспепсия,

гастроезофагеален рефлукс*, глосит, хейлит,

абдоминална дистензия, кървене от венците, гингивит,

диарийни изпражнения, нарушения на зъбите,

констипация, флатуленция

Нечести:

Панкреатит, болка в устата

Редки:

Исхемичен колит

Много редки:

Улцерозен колит*

С неизвестна честота:

Нарушения на периодонциума, нарушения на зъбите,

пигментиране на езика

Хепатобилиарни нарушения

Чести:

Хепатомегалия, жълтеница, хипербилирубинемия*

Много редки:

Хепатотоксичност (включително случаи с летален

изход)*

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много чести:

Алопеция, пруритус, суха кожа, обрив

Чести:

Псориазис, влошаване на псориазис, екзема, реакции на

фоточувствителност, макулопапулозен обрив,

еритематозен обрив, нощно изпотяване, хиперхидроза,

дерматит, акне, фурункул, еритем, уртикария,

нарушения на кожата, хематоми, повишено потене,

нарушена структура на косъма, нарушения на ноктите*

Редки:

Кожна саркоидоза

Много редки:

Синдром на Stevens-Johnson*, токсична епидермална

некролиза*, еритема мултиформе*

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Много чести:

Артралгия, миалгия, мускулно-скелетна болка

Чести:

Артрит, болка в гърба, мускулни спазми, болка в

крайниците

Нечести:

Болка в костите, мускулна слабост

Редки:

Рабдомиолиза*, миозит*

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Чести:

Микционни нарушения, полиурия, отклонения в

показателите на урината

Редки:

Бъбречна недостатъчност, бъбречни нарушения*

Много редки:

Нефротичен синдром*

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Чести:

Жени: аменорея, менорагия, менструални нарушения,

дисменорея, болка в гърдите, нарушения на яйчниците,

вагинални нарушения. Мъже: импотентност, простатит,

еректилна дисфункция,

Сексуална дисфункция (неуточнена)*

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Умора, втрисане, пирексия, грипоподобно състояние,

астения, раздразнителност

Чести:

Гръдна болка, гръден дискомфорт, периферни отоци,

неразположение, необичайни усещания, жажда

Нечести:

Оток на лицето

Изследвания

Много чести:

Намаляване на теглото

Чести:

Сърдечен шум

*Тъй като рибавирин винаги се предписва в комбинация с алфа интерферон, а изброените по-горе нежелани реакции

отразяват постмаркетинговия опит, няма възможност за точно определяне на честотата – дадената честота е взета от

клинични проучвания на рибавирин в комбинация с интерферон алфа-2b (пегилиран или непегилиран).

Описание на избрани нежелани реакции

При 30 % от пациентите, лекувани с рибавирин и пегинтерферон алфа-2b и 37 % от пациентите,

лекувани с рибавирин и интерферон алфа-2b е наблюдаван спад на хемоглобина с > 4 g/dL. При

до 14 % от възрастните пациенти и 7 % от децата и юношите, лекувани с рибавирин и

пегинтерферон алфа-2b или интерферон алфа-2b хемоглобинът е спаднал под 10 g/dL.

В повечето случаи анемията, неутропенията и тромбоцитопенията са били леки (1 или 2 степен

по СЗО). При пациенти, лекувани с рибавирин капсули в комбинация с ПЕГ-интерферон

алфа-2b, е имало няколко случая на по-тежки неутропении (3 степен по СЗО: 39 от 186

пациенти [21 %]; 4-а степен по СЗО: 13 от 186 пациенти [7 %]); има съобщения за левкопения 3

степен по СЗО при 7 % от тази група пациенти.

По време на клиничните проучвания при някои пациенти, лекувани с рибавирин в комбинация

с пегинтерферон алфа-2b или интерферон алфа-2b, е наблюдавано повишение на стойностите

на пикочната киселина и индиректния билирубин, свързано с хемолизата, но стойностите са се

върнали до изходните в рамките на четири седмици след края на лечението. От пациентите, при

които е наблюдавано повишение на стойностите на пикочната киселина, много малко са

развили клинична подагра и при нито един не е била необходима корекция на дозата или

прекратяване на лечението.

Пациенти с HCV/HIV коинфекция

При пациенти с HCV/HIV коинфекция, които са на лечение с рибавирин в комбинация с

пегинтерферон алфа-2b, има други нежелани реакции (за каквито няма съобщения при

пациенти с моноинфекция), които са докладвани при проучванията с честота > 5 %: орална

кандидоза (14 %), придобита липодистрофия (13 %), понижаване на броя на CD4-лимфоцитите

(8 %), понижен апетит (8 %), повишаване на гама-глутамилтрансферазата (9 %), болка в гърба

(5 %), повишаване на амилазата в кръвта (6 %), повишаване на млечна киселина в кръвта (5 %),

цитолитичен хепатит (6 %), повишаване на липазата (6 %) и болки в крайниците (6 %).

Митохондриална токсичност

При НІV-положителни пациенти на лечение с NRTI и рибавирин за коинфекция с НСV, има

съобщения за развитие на митохондриална токсичност и лактатна ацидоза (вж. точка 4.4).

Лабораторни стойности при пациенти с HCV/HIV коинфекция:

Макар при пациенти с НСV/НІV коинфекция по-често да се наблюдава хематологична

токсичност (неутропения, тромбоцитопения и анемия), в повечето случаи тя може да се овладее

с корекция на дозата и рядко налага прекратяване на лечението (вж. точка 4.4). При пациенти

на лечение с рибавирин в комбинация с ПЕГ-интерферон алфа-2b съобщенията за

хематологични нарушения са по-чести, отколкото при пациенти на лечение с рибавирин в

комбинация с интерферон алфа-2b. При проучване 1 (вж. точка 5.1) е наблюдавано понижаване

на абсолютния брой на неутрофилите под 500 клетки/mm

при 4 % (8/194) и понижаване на

броя на тромбоцитите под 50,000/mm

при 4 % (8/194) от пациентите на лечение с рибавирин

капсули в комбинация с ПЕГ-интерферон алфа-2b. Има съобщения за анемия (хемоглобин

< 9,4 g/dL) при 12 % (23/194) от пациентите на лечение с рибавирин в комбинация с ПЕГ-

интерферон алфа-2b.

Понижаване на броя на CD4-лимфоцитите

Лечението с рибавирин в комбинация с ПЕГ-интерферон алфа-2b е свързано с понижаване на

абсолютния брой на CD4+ клетките през първите 4 седмици без понижаване на процента на

CD4+ клетките. Понижаването на броя на CD4+ клетките е обратимо и броят им се

възстановява при намаление на дозата или след спиране на лечението. Приложението на

рибавирин в комбинация с ПЕГ-интерферон алфа-2b не предизвиква забележим отрицателен

ефект по отношение на контрола на HIV-виремията по време на терапевтичния курс или през

периода на проследяване. Данните за безопасността при пациенти с коинфекция и CD4+ клетки

< 200/µl (N = 25) са ограничени (вж. точка 4.4).

Моля, консултирайте се със съответната КХП на антиретровирусните лекарствени продукти,

които ще бъдат приемани едновременно с анти-НСV-терапията, по отношение на

нформираност и лечение на токсичността, специфични за всеки продукт и за риска от

припокриващи се профили на токсичност на тези лекарства с рибавирин и ПЕГ-интерферон

алфа-2b.

Педиатрична популация

В комбинация с ПЕГ-интерферон алфа-2b

В клинично проучване със 107 деца и юноши (на възраст от 3 до 17 години), лекувани с

комбинация от ПЕГ-интерферон алфа-2b и рибавирин, корекция на дозата се е наложила при

25 % от пациентите, най-често заради анемия, неутропения и загуба на тегло. Най-общо

профилът на нежеланите реакции при деца и юноши е сходен с наблюдавания при възрастни,

макар да съществува и специфичният за педиатричната популация проблем със забавяне на

растежа. По време на комбинирано лечение с пегилиран интерферон алфа-2b и рибавирин с

продължителност до 48 седмици е било наблюдавано изоставане в растежа, което е довело до

нисък ръст при някои пациенти (вж. точка 4.4). По време на лечението често са наблюдавани

загуба на тегло и изоставане в растежа (в края на лечението средното понижаване на теглото и

на ръста в сравнение с изходните стойности е съответно с 15 персентила и с 8 персентила), като

е наблюдавано и забавяне на скоростта на растеж (< 3

персентил при 70 % от пациентите).

В края на 24-седмичното проследяване след приключване на лечението средното понижаване

на теглото и на ръста в сравнение с изходните стойности е все още 3 персентила и 7 персентила

съответно, като при 20 % от децата забавянето в растежа е продължило (скорост на растеж < 3

персентил). Деветдесет и четири от 107 деца са участвали в 5-годишното дългосрочно

проследяващо проучване. Ефектите върху растежа са били по-слаби при децата, които са били

на лечение 24 седмици, отколкото при тези, лекувани 48 седмици. От фазата преди лечение до

края на дългосрочното проследяване при децата, лекувани 24 или 48 седмици, ръстъта за

възрастта в персентили е понижен съответно с 1,3 и 9,0 персентила. 24% от децата (11/46),

лекувани 24 седмици, и 40% от децата (19/48), лекувани 48 седмици, са имали понижение на

ръста за възрастта в персентили понижен с > 15 персентила от фазата преди лечение до края на

5-годишното дългосрочно проследяване в сравнение с изходните персентили във фазата преди

лечение. При 11% от децата (5/46), лекувани 24 седмици и 13% от децата (6/48), лекувани

48 седмици, до края на 5-годишното дългосрочно проследяване е наблюдавано понижение на

ръста за възрастта в персентили с > 30 персентила от изходните стойности преди лечението. По

отношение на теглото, от фазата преди лечение до края на дългосрочното проследяване,

теглото за възрастта в персентили се е понижило с 1,3 и 5,5 персентила при децата, лекувани

съответно 24 седмици или 48 седмици. По отношение на индекса на телесната маса (ИТМ), от

фазата преди лечение до края на дългосрочното проследяване, ИТМ за възрастта в персентили

се е понижил с 1,8 и 7,5 персентила при децата, лекувани съответно 24 седмици или 48

седмици. Понижаването на ръста в персентили на края на първата година от дългосрочното

проследяване е било най-изразено при деца преди пубертета. Понижаването на z-стойностите

на ръста, теглото и ИТМ Z скоровете, наблюдавано по време на фазата с лечение, в сравнение с

нормалната популация, не се възстановява изцяло в края на дългосрочното проследяване при

деца на лечение 48 седмици (вж. точка 4.4).

По време на фазата сна лечение на това проучване най-честите нежелани реакции при всички

пациенти са били пирексия (80 %), главоболие (62 %), неутропения (33 %), умора (30 %),

анорексия (29 %) и еритем на мястото на инжектиране (29 %). Само 1 пациент е отпаднал от

лечението в резултат на нежелана реакция (тромбоцитопения). По тежест повечето нежелани

реакции, за които има съобщения в проучването, са били леки до умерено тежки. Съобщения за

тежки нежелани реакции има при 7 % (8/107) от всички пациенти, като включват болка на

мястото на инжектиране (1 %), болка в крайниците (1 %), главоболие (1 %), неутропения (1 %)

и пирексия (4 %). Важни нежелани реакции, свързани с лечението и развили се в тази

популация пациенти, са били нервност (8 %), агресивност (3 %), гняв (2 %), депресия/потиснато

настроение (4 %) и хипотиреоидизъм (3 %), като 5 пациенти са получавали лечение с

левотироксин за хипотиреоидизъм/повишен TSH.

В комбинация с интерферон алфа-2b

При клинично проучване, в което са участвали 118 деца и юноши на възраст от 3 до 16 години,

на комбинирано лечение с интерферон алфа-2b и рибавирин при 6 % се е наложило спиране на

лечението поради нежелани реакции. Най-общо, профилът на нежеланите реакции при

ограничената популация от деца и юноши е бил сходен с наблюдавания при възрастни, макар

че съществува и специфичен за педиатричната популация проблем със забавянето на растежа,

изразено като понижение в персентилите на ръста (средно забавяне с 9 персентила), и

персентилите на тегло (средно понижение с 13 персентила), които са наблюдавани по време на

лечението. През 5-годишния период на проследяване след лечението средният ръст на децата е

бил около 44-ия персентил, което е под средното за нормативната популация и по-ниско от

средния им изходен ръст (48-и персентил). Двадесет (21 %) от 97-те деца са били с понижаване

> 15 персентила на ръста, като 10 от 20-те деца са били с понижаване > 30 персентила на ръста

от началото на лечението до края на периода на дългосрочното проследяване (до 5 години).

Крайният ръст в зряла възраст е бил известен за 14 от тези деца и е показал, че 12 от тях са

продължили да показват изоставане в ръста > 15 персентила 10 до 12 години след края на

лечението. По време на комбинирано лечение с продължителност до 48 седмици с интерферон

алфа-2b и рибавирин е било наблюдавано изоставане в растежа, което е довело до нисък ръст в

зряла възраст при някои пациенти. В частност средното понижаване на ръста в персентили от

изходната стойност до края на дългосрочното проследяване е било най-изразено при деца

преди пубертета (вж. точка 4.4).

Освен това при деца съобщенията за суицидни мисли по време на лечението и по време на

6-месечния период на проследяване са по-чести, отколкото при възрастни пациенти (2,4 %

срещу 1 %). Както при възрастни пациенти, така и при деца и юноши са наблюдавани и други

психични нежелани реакции (напр. депресия, емоционална лабилност, сомнолентност) (вж.

точка 4.4). В допълнение някои нарушения като нарушения на мястото на приложение,

пирексия, анорексия, повръщане и емоционална лабилност са били по-чести при деца и юноши

в сравнение с възрастни. Корекция на дозата е била необходима при 30 % от пациентите,

обикновено заради анемия и неутропения.

Табличен списък на нежеланите реакции при педиатрични пациенти

Таблица 6

са изброени нежелани реакции, съобщени от двете многоцентрови клинични

проучвания при деца и юноши, лекувани с рибавирин и интерферон алфа-2b или

ПЕГ-интерферон алфа-2b. В рамките на системо-органните класове нежеланите реакции са

изброени по честота, като са използвани следните категории: много чести (≥ 1/10); чести

(≥ 1/100 до < 1/10) и нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100). При всяко групиране в зависимост от

честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на

тяхната сериозност.

Таблица 6

Нежелани реакции, за които има много чести, чести и нечести съобщения от

клиничните проучвания на рибавирин в комбинация с интерферон алфа-2b или

ПЕГ-интерферон алфа-2b при деца и юноши

Системо-органни класове

Нежелани реакции

Инфекции и инфестации

Много чести:

Вирусна инфекция, фарингит

Чести:

Гъбична инфекция, бактериална инфекция, белодробна

инфекция, назофарингит, стрептококов фарингит, отит

на средното ухо, синуит, зъбни абсцеси, грип, орален

херпес, херпес симплекс, инфекция на пикочните

пътища, вагинит, гастроентерит

Нечести:

Пневмония, аскаридоза, ентеробиоза, херпес зостер,

целулит

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)

Чести:

Неоплазми - неопределени

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много чести:

Анемия, неутропения

Чести:

Тромбоцитопения, лимфаденопатия

Нарушения на ендокринната система

Много чести:

Хипотиреоидизъм

Чести:

Хипертиреоидизъм, вирилизъм

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести:

Анорексия, повишен апетит, понижен апетит

Чести:

Хипертриглицеридемия, хиперурикемия

Психични нарушения

Много чести:

Депресия, безсъние, емоционална лабилност

Чести:

Суицидни мисли, агресия, объркване, склонност към

афективни разстройства, поведенчески разстройства,

възбуда, сомнамбулизъм, тревожност, промени в

настроението, безпокойство, нервност, нарушения на

съня, необичайни сънища, апатия

Нечести:

Необичайно поведение, потиснато настроение,

емоционални разстройства, страхове, кошмари

Нарушения на нервната система

Много чести:

Главоболие, замайване

Чести:

Хиперкинезия, тремор, дисфония, парестезии,

хипоестезия, хиперестезия, нарушена концентрация,

сомнолентност, нарушение на вниманието, лош сън

Нечести:

Невралгия, летаргия, психомоторна хиперактивност

Нарушения на окото

Чести:

Конюнктивит, болка в очите, нарушено зрение,

нарушения на слъзните жлези

Нечести:

Конюнктивален кръвоизлив, сърбеж в очите, кератит,

замъглено зрение, фотофобия

Нарушения на ухото и лабиринта

Чести:

Вертиго

Сърдечни нарушения

Чести:

Тахикардия, палпитации

Съдови нарушения

Чести:

Бледост, зачервяване на лицето

Нечести:

Хипотензия

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести:

Диспнея, тахипнея, епистаксис, кашлица, назална

конгестия, назално дразнене, ринорея, кихане,

фаринголарингеална болка

Нечести:

Хрипове, дискомфорт в носа

Стомашно-чревни нарушения

Много чести:

Болка в корема, болка в епигастриума, повръщане,

диария, гадене

Чести:

Улцерации в устата, улцерозен стоматит, стоматит,

афтозен стоматит, диспепсия, хейлоза, глосит,

гастроезофагеален рефлукс, нарушения в ректума,

стомашно-чревни нарушения, запек, диарийни

изпражнения, болки в зъбите, нарушения на зъбите,

стомашен дискомфорт, болка в устата

Нечести:

Гингивит

Хепатобилиарни нарушения

Чести:

Нарушена чернодробна функция

Нечести:

Хепатомегалия

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много чести:

Алопеция, обрив

Чести:

Пруритус, реакция на фоточувствителност,

макулопапулозен обрив, екзема, хиперхидроза, акне,

нарушения на кожата, нарушения на ноктите, кожна

депигментация, суха кожа, еритем, хематоми

Нечести:

Нарушения на пигментацията, атопичен дерматит,

кожни ексфолиации

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Много чести:

Артралгия, миалгия, мускулно-скелетна болка

Чести:

Болка в крайниците, болка в гърба, мускулни

контрактури

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Чести:

Енуреза, микционни нарушения, инконтиненция,

протеинурия

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Чести:

Жени: аменорея, менорагия, менструални нарушения,

вагинални нарушения, Мъже: болки в тестисите

Нечести:

Жени: дисменорея

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Умора, втрисане, пирексия, грипоподобно състояние,

астения, неразположение, раздразнителност

Чести:

Гръдна болка, отоци, болка, чувство за студ

Нечести:

Гръден дискомфорт, болка в лицето

Изследвания

Много чести:

Забавяне на растежа (по-ниско за съответната възраст

тегло и/или ръст)

Чести:

Повишаване на стойностите на тиреостимулиращия

хормон в кръвта, повишаване на нивото на

тиреоглобулина

Нечести:

Позитивиране на антитиреоидни антитела

Наранявания, отравяния и нарушения, възникнали в резултат на интервенции

Чести:

Кожни лацерации

Нечести:

Контузия

В клиничните проучвания на рибавирин/ПЕГ-интерферон алфа-2b по-голяма част от промените

в лабораторните показатели са били леки до умерени. Понижаването на хемоглобина, белите

кръвни клетки, тромбоцитите и неутрофилите, и повишаването на билирубина може да налагат

намаление на дозата или трайно спиране на лечението (вж. точка 4.2). Въпреки че в клиничното

проучване на рибавирин в комбинация с ПЕГ-интерферон алфа-2b при някои пациенти са

наблюдавани промени в лабораторните показатели, в рамките на няколко седмици след спиране

на лечението стойностите са се върнали в норма.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

4.9

Предозиране

По време на клиничните проучвания на рибавирин в комбинация с ПЕГ-интерферон алфа-2b или

интерферон алфа-2b, най-голямата приета доза рибавирин е 10 g (50 капсули от 200 mg) и 39 MIU

интерферон алфа-2b (13 подкожни инжекции от 3 MIU), приети в един и същи ден от пациент при

опит за самоубийство. Пациентът е оставен под наблюдение в спешно отделение в продължение

на два дни, като през този период не са наблюдавани никакви нежелани реакции в резултат на

предозирането.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антивирусни средства за системно приложение, нуклеозиди и

нуклеотиди с изключение на инхибитори на обратната транскриптаза, ATC код: J05A B04.

Механизъм на действие

Рибавирин (Ribavirin Mylan) е синтетичен нуклеозиден аналог, с доказана

in vitro

активност срещу

някои РНК и ДНК вируси. Механизмът, по който рибавирин в комбинация с ПЕГ-интерферон

алфа-2b или интерферон алфа-2b осъществява действието си срещу HCV, не е известен.

При няколко клинични проучвания са изследвани перорални препарати рибавирин като

монотерапия за хроничен хепатит С. Резултатите от тези проучвания показват, че монотерапията с

рибавирин е неефикасна по отношение на елиминиране на хепатитния вирус (HCV-РНК) или

подобряване на чернодробната хистология след 6 до 12 месеца лечение и 6 месеца проследяване.

Клинична ефикасност и безопасност

Рибавирин в комбинация с директен антивирусен агент (ДАА):

Моля, консултирайте се със съответната КХП на съответния ДАА, за пълно описание на

клиничните данни при такава комбинация.

В настоящата КХП е представено описание единствено от приложението на рибавирин при

първоначалното разработване в комбинация с (пег) интерферон алфа-2b.

Двойно лечение с пег интерферон алфа-2b или интерферон алфа-2b:

Приложението на рибавирин в комбинация с ПЕГ-интерферон алфа-2b или интерферон алфа-2b

беше оценено в няколко клинични проучвания. Критериите за включване на пациентите в тези

проучвания бяха: пациенти с хроничен хепатит С, потвърден чрез положителен резултат от

полимеразна верижна реакция (PCR) за НСV РНК (> 30 IU/ml), чернодробна биопсия с

хистологични данни за хроничен хепатит без друга причина за такъв, и повишени стойности на

АЛАТ в серума.

Нелекувани пациенти

Приложението на интерферон при нелекувани пациенти беше оценено в 3 клинични

проучвания – две на комбинация рибавирин и интерферон алфа-2b (C95-132 и I95-143) и едно

на рибавирин и ПЕГ-интерферон алфа-2b (C/I98-580). Във всички случаи лечението

продължаваше една година с шестмесечен период на проследяване. Добавянето на рибавирин

капсули към лечението с интерферон алфа-2b доведе до значително повишение на процента на

траен отговор в края на периода на проследяване (41 % срещу 16 %, p < 0,001).

Резултатите от клинични проучвания C95-132 и I95-143, доказват, че комбинираната терапия

рибавирин + интерферон алфа-2b е сигнификантно по-ефикасна от монотерапията с

интерферон алфа-2b (удвояване на процента на траен отговор). При комбинираната терапия е

понижена и честотата на рецидиви. Това важи за всички генотипи на HCV, особено за генотип

1, при който честотата на рецидивите е намаляла с 30 % в сравнение с монотерапията с

интерферон алфа-2b.

В клинично проучване C/I98-580 1 530 нелекувани пациенти бяха лекувани в продължение на

една година по една от следните схеми:

Рибавирин (800 mg/ден) + ПЕГ-интерферон алфа-2b (1,5 микрограма/kg/седмица)

(n = 511).

Рибавирин (1 000/1 200 mg/ден) + ПЕГ-интерферон алфа-2b (1,5 микрограма/kg/седмица в

продължение на един месец, след което 0,5 микрограма/kg/седмица в продължение на

11 месеца) (n = 514).

Рибавирин (1 000/1 200 mg/ден) + интерферон алфа-2b (3 MIU три пъти седмично)

(n = 505).

В това проучване комбинацията рибавирин и ПЕГ-интерферон алфа-2b (1,5 микрограма/

kg/седмица) беше значително по-ефикасна от комбинацията рибавирин и интерферон алфа-2b,

в частност при пациентите, инфектирани с генотип 1. Постигането на траен отговор беше

оценено въз основа на отговора на шестия месец след спиране на лечението.

HCV генотипът и изходното вирусно товарване са прогностични фактори, за които се знае, че

влияят върху отговора. В това проучване, обаче, беше показано, че отговорът зависи и от дозата

на рибавирин, приложен в комбинация с ПЕГ-интерферон алфа-2b или интерферон алфа-2b.

При пациентите, получили > 10,6 mg/kg рибавирин (доза от 800 mg за пациент с тегло 75 kg),

процентът на отговор на лечението беше значително по-висок в сравнение с пациентите,

получили

10,6 mg/kg рибавирин, без значение от генотипа и вирусното натоварване

Таблица 7

), а при доза > 13,2 mg/kg рибавирин процентът на отговорилите пациенти беше

дори по-висок.

Таблица 7

Траен отговор на лечение рибавирин + ПЕГ-интерферон алфа-2b

(според дозата на рибавирин [mg/kg], генотип и вирусно натоварване)

HCV генотип

Доза

рибавирин

(mg/kg)

P 1,5/R

P 0,5/R

Всички генотипи

Всички

54 %

47 %

47 %

10,6

50 %

41 %

27 %

> 10,6

61 %

48 %

47 %

Генотип 1

Всички

42 %

34 %

33 %

10,6

38 %

25 %

20 %

> 10,6

48 %

34 %

34 %

Генотип 1

600 000 IU/ml

Всички

73 %

51 %

45 %

10,6

74 %

25 %

33 %

> 10,6

71 %

52 %

45 %

Генотип 1

> 600 000 IU/ml

Всички

30 %

27 %

29 %

10,6

27 %

25 %

17 %

> 10,6

37 %

27 %

29 %

Генотип 2/3

Всички

82 %

80 %

79 %

10,6

79 %

73 %

50 %

> 10,6

88 %

80 %

80 %

P1,5/R

Рибавирин

(800 mg) + ПЕГ-интерферон алфа-2b (1,5 микрограма/kg)

P0,5/R

Рибавирин

(1 000/1 200 mg) + ПЕГ-интерферон алфа-2b (1,5, след което 0,5 микрограма/kg)

Рибавирин

(1 000/1 200 mg) + интерферон алфа-2b (3 MIU)

В отделно проучване 224 пациенти, инфектирани с генотип 2 или 3 НСV, бяха лекувани с

ПЕГ-интерферон алфа-2b, 1,5 микрограма/kg подкожно еднократно седмично в комбинация с

рибавирин 800 mg –1 400 mg перорално в продължение на шест месеца (дозиран въз основа на

телесното тегло, като само трима пациенти бяха с тегло > 105 kg и приемаха доза от 1 400 mg)

Таблица 8

). Двадесет и четири % бяха с мостова фиброза или цироза (3/4 степен по Knodell).

Таблица 8.

Вирусологичен отговор в края на лечението, траен вирусологичен отговор и

рецидив според НСV-генотипа и вирусното натоварване*

Рибавирин

800-1 400 mg/ден плюс ПЕГ-интерферон алфа-2b 1,5

g/kg

веднъж седмично

Отговор в края на

лечението

Траен вирусологичен

отговор

Рецидив

Всички

пациенти

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 % (27/224)

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600 000

IU/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600 000

IU/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9

% (2/22)

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 % (24/166)

600 000

IU/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600 000

IU/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Всеки пациент с неоткриваеми стойности на HCV-РНК при визитата на 12-а седмица от проследяването и

липсващи данни от визитата на 24-а седмица от проследяването се смяташе за трайно отговорил. Всеки

пациент с липсващи данни на и след визитата на 12-а седмица от проследяването се смяташе за неотговорил

към 24-а седмица.

При това проучване шестмесечната продължителност се понасяше по-добре от едногодишната

продължителност на пилотното проучване на комбинираното лечение – прекъсване на

лечението 5 % срещу

14 %, необходимост от корекция на дозата 18 % срещу

49 %.

В несравнително клинично проучване 235 пациенти, инфектирани с генотип 1 и ниско вирусно

натоварване (< 600 000 IU/ml) бяха лекувани с ПЕГ-интерферон алфа-2b 1,5 микрограма/kg

подкожно, еднократно седмично, в комбинация с рибавирин, дозиран според телесното тегло.

Общият траен отговор след 24-седмично лечение беше 50 %. Четиридесет и един процента от

пациентите (97/235) бяха с неоткриваеми стойности на HCV-РНК на 4-а и 24-а седмица от

лечението. В тази подгрупа трайният вирусологичен отговор беше 92 % (89/97). Високият

процент на траен вирусологичен отговор в тази подгрупа пациенти беше доказан при междинен

анализ (n=49) и беше потвърден проспективно (n=48).

Ограничените исторически данни показват, че 48-седмичното лечение може да е свързано с

по-висока честота на трайния вирусологичен отговор (11/11) и с по-нисък риск от рецидив (0/11

в сравнение със 7/96 след 24-седмично лечение).

В голямо рандомизирано проучване при 3 070 нелекувани преди това възрастни пациенти с

хроничен хепатит С генотип 1 е сравнена безопасността и ефективността на 48-седмично

лечение с две схеми на приложение на ПЕГ-интерферон алфа-2b/рибавирин [подкожно

приложение веднъж седмично на 1,5 μg/kg и 1 μg/kg ПЕГ-интерферон алфа-2b и двете в

комбинация с рибавирин 800 до 1 400 mg перорално дневно (в две разделени дози)] и 180 μg

ПЕГ-интерферон алфа-2а, приложен подкожно, веднъж седмично в комбинация с 1 000 до

1 200 mg перорално дневно рибавирин (в две разделени дози). Отговорът на лечението е оценен

чрез трайния вирусологичен отговор (ТВО), дефиниран като неоткриваема HCV-РНК

24 седмици след края на лечението (вж.

Таблица 9

Таблица 9 Вирусологичен отговор на 12-а седмица от лечението, отговор в края на

лечението, честота на рецидивите

и траен вирусологичен отговор (ТВО)

Група на лечение

% (брой) пациенти

ПЕГ-интерферон

алфа-2b 1,5 μg/kg

+ рибавирин

ПЕГ-интерферон

алфа-2b 1 μg/kg

+ рибавирин

ПЕГ-интерферон

алфа-2а 180 μg

+ рибавирин

Неоткриваема

HCV-РНК на 12-а

седмица от лечението

40 (407/1 019)

36 (366/1 016)

45 (466/1 035)

Отговор в края на

лечението*

53 (542/1 019)

49 (500/1 016)

64 (667/1 035)

Рецидив*

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

ТВО*

40 (406/1 019)

38 (386/1 016)

41 (423/1 035)

ТВО при пациенти с

неоткриваема

HCV-РНК на 12-а

седмица от лечението

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

*HCV-РНК PCR с долна граница на количествено определяне от 27 IU/ml

Критерий за прекратяване на лечението е бил липса на ранен вирусологичен отговор на 12-а седмица от

лечението (откриваеми нива на HCV-РНК, с понижение от < 2 log

от изходните стойности).

И в трите групи на лечение трайният вирусологичен отговор е бил сходен. При пациенти от

афро-американски произход (за които е известно, че са със слаб прогностичен фактор за HCV

ерадикация), комбинираното лечение с ПЕГ-интерферон алфа-2b (1,5 μg/kg)/рибавирин води до

по-висок траен вирусологичен отговор в сравнение с доза от 1 μg/kg ПЕГ-интерферон алфа-2b.

При пациенти с цироза, пациенти с нормални стойности на АЛАТ, пациенти с изходно вирусно

натоварване > 600 000 IU/ml и при пациенти над 40-годишна възраст трайният вирусологичен

отговор при доза 1,5 μg/kg ПЕГ-интерферон алфа-2b и рибавирин е по-нисък. Пациентите от

европеидната раса са с по-висок траен вирусологичен отговор в сравнение с тези от

афро-американски произход. Честотата на рецидивите сред пациентите с неоткриваема

HCV-РНК в края на лечението е 24 %.

Предиктабилност на траен вирусологичен отговор при нелекувани пациенти

Вирусологичен отговор на 12-а седмица се дефинира като намаление с поне 2-log на вирусното

натоварване или неоткриваеми стойности на HCV-РНК. Вирусологичен отговор на 4-а седмица

се дефинира като намаление на вирусното натоварване с поне 1-log или неоткриваеми

стойности на HCV-РНК. Тези контроли (седмица 4 от лечението и седмица 12) са доказан

прогностичен критерий за траен отговор (

Таблица 10

Таблица 10

Прогностична стойност на вирусологичния отговор по време на комбинирано лечение

с ПЕГ-интерферон алфа-2b 1,5 µg/kg/рибавирин 800 - 1 400 mg

Негативна

Позитивна

Липса на

отговор на

седмица от

лечението

Липса

на траен

отговор

Негативна

прогностична

стойност

Отговор на

седмица от

лечението

Траен

отговор

Позитивна

прогностична

стойност

Генотип 1

*

На 4-а

седмица

***

(n=950)

HCV-РНК

негативни

65 %

(539/834)

92 %

(107/116)

HCV-РНК

негативни или

понижение с

≥ 1 log на

вирусното

натоварване

95 %

(210/220)

54 %

(392/730)

На 12-а

седмица

***

(n=915)

HCV-РНК

негативни

85 %

(433/508)

81 %

(328/407)

HCV-РНК

негативни или

понижение с

≥ 2 log на

вирусното

натоварване

N/A

57 %

(402/709)

Генотип 2, 3

**

На 12-а

седмица

(n=215)

HCV-РНК

негативни или

понижение с

≥ 2 log на

вирусното

натоварване

50 %

(1/2)

83 %

(177/213)

* Генотип 1 получава 48-седмичен курс на лечение

** Генотип 2, 3 получават 24-седмичен курс на лечение

*** Получените резултати са отчетени в конкретен момент. Възможно е на 4-а или 12-а седмица да липсва отчетен

резултат при някой пациент или да има отчетен различен резултат.

† Тези критерии са използвани в протокола: При пациенти, HCV-РНК позитивни на седмица 12 и с понижение

< 2 log

от изходните стойности, лечението трябва да бъде прекратено. Ако са HCV-РНК позитивни и с понижение

≥ 2 log

от изходните стойности на седмица 12, тогава е необходим повторен HCV-РНК тест на седмица 24 и ако е

позитивен, лечението трябва да бъде прекратено.

Пациенти с HCV/HIV коинфекция

При пациенти с НІV и НСV коинфекция са проведени две клинични проучвания. Отговорът на

лечението при двете клинични проучвания е представен в

Таблица 11.

Проучване 1 (RIBAVIC;

P01017) е рандомизирано многоцентрово проучване, в което са включени 412 нелекувани преди

това възрастни пациенти с хроничен хепатит С и коинфекция с НІV. Пациентите са

рандомизирани да получават или рибавирин (800 mg/ден) плюс ПЕГ-интерферон алфа-2b

(1,5 µg/kg/седмица), или рибавирин (800 mg/ден) плюс интерферон алфа-2b (3 MIU три пъти

седмично) в продължение на 48 седмици, с период на проследяване 6 месеца. Проучване 2

(P02080) е рандомизирано едноцентрово клинично проучване, в което са включени

95 нелекувани преди това възрастни пациенти с хроничен хепатит С и коинфекция с НІV.

Пациентите са рандомизирани да получават или рибавирин (800-1 200 mg/ден – в зависимост от

телесното тегло) плюс ПЕГ-интерферон алфа-2b (100 или 150 µg/седмица – в зависимост от

телесното тегло), или рибавирин (800-1200 mg/ден – в зависимост от телесното тегло) плюс

интерферон алфа-2b (3 MIU три пъти седмично). Продължителността на терапевтичния курс е

48 седмици с период на проследяване 6 месеца, с изключение на пациентите, инфектирани с

генотипи 2 или 3 и вирусно натоварване < 800 000 IU/ml (Amplicor), при които терапевтичният

курс е 24 седмици с период на проследяване 6 месеца.

Таблица 11

Траен вирусологичен отговор според генотипа след лечение с рибавирин в

комбинация с ПЕГ-интерферон алфа-2b при пациенти с HCV/HIV коинфекция

Проучване 1

Проучване 2

Рибавирин

(800 mg/

ден) +

ПЕГ-

интерферон

алфа-2b

(1,5 µg/kg/

седмица)

Рибавирин

(800 mg/

ден) +

интерферон

алфа-2b

(3 MIU три

пъти

седмично)

p-стойност

Рибавирин

(800-

1200 mg/

ден)

ПЕГ-

интерферон

алфа-2b

(100 или

µg/

седмица)

Рибавирин

(800-

1200 mg/

ден)

интерферон

алфа-2b

(3 MIU

три пъти

седмично)

p стойност

Всички

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Генотип

1, 4

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

Генотип

2, 3

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

MIU = милиона международни единици;

a: p-стойност, изчислена с χ

-теста по Cochran-Mantel Haenszel

b: p-стойност, изчислена с χ

-теста

c: пациенти с телесно тегло < 75 kg, получавали 100 µg/седмица ПЕГ-интерферон алфа-2b, а пациенти с телесно

тегло ≥ 75 kg, получавали ПЕГ-интерферон алфа-2b в доза 150 µg/седмица.

d: дозировката на рибавирин

е 800 mg за пациенти с телесно тегло < 60 kg, 1 000 mg за пациенти с телесно тегло

60-75 kg и 1 200 mg за пациенти с телесно тегло > 75 kg.

Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Хистологичен отговор

В Проучване 1 при 210 от общо 412-те пациенти (51 %) са направени чернодробни биопсии

преди началото и след края на лечението. При пациентите, лекувани с рибавирин в комбинация

с ПЕГ-интерферон алфа-2b, се понижават както METAVIR скора, така и степента по Ishak. При

отговорилите на лечението това понижение беше сигнификантно (-0,3 за METAVIR и -1,2 за

Ishak) и стабилно (-0,1 за METAVIR и -0,2 за Ishak) при неотговорилите. По отношение на

активността, при около една трета от трайно отговорилите се установява подобрение, а

влошаване не се установява при нито един. В това проучване не се установява подобрение по

отношение на фиброзата. При пациентите, инфектирани с НСV генотип 3, се установява

сигнификантно подобрение по отношение на стеатозата.

Пациенти с предшестващо лечение

Повторен терапевтичен курс при пациенти с неуспех от предшестващо лечение

с ПЕГ-интерферон алфа-2b в комбинация с рибавирин (пациенти с релапс или липса на

повлияване):

В несравнително проучване са включени 2 293 пациенти с умерена до тежка фиброза, с неуспех

от предшестващо лечение с комбинация алфа интерферон/рибавирин, при които е проведен

повторен терапевтичен курс на лечение с ПЕГ-интерферон алфа-2b 1,5 микрограма/kg

подкожно, веднъж седмично, в комбинация с рибавирин, адаптиран според телесното тегло.

Неуспехът на предшестващия терапевтичен курс е дефиниран като релапс или липса на

повлияване (НСV-PНК позитивни в края на минимум 12-седмично лечение).

При пациенти, които са НСV-РНК негативни на 12-а седмица от началото на лечението,

лечението e продължило 48 седмици, последвано от 24-седмично наблюдение. Повлияване на

12-а седмица е дефинирано като неоткриване на НСV-РНК след 12-седмично лечение. Траен

вирусологичен отговор (ТВО) се дефинира като неоткриваема НСV-РНК 24 седмици след края

на лечението (

Таблица 12)

Таблица 12

Степен на повлияване от повторно лечение при пациенти с неуспех от

предшестващо лечение

Пациенти с неоткриваема HCV-РНК на 12-а седмица от началото на

терапията и ТВО от повторно лечение

интерферон алфа/рибавирин

ПЕГ-интерферон алфа/рибавирин

Обща

популация*

Повлияване на

12-а седмица

% (n/N)

ТВО % (n/N)

99 % CI

Повлияване на

12-а седмица

% (n/N)

ТВО % (n/N)

99 % CI

ТВО % (n/N)

99 % CI

Общо

38,6

(549/1 423)

59,4

(326/549);

54,0; 64,8

31,5 (272/863)

50,4 (137/272)

42,6; 58,2

21,7

(497/2 293)

19,5; 23,9

Предшестващо

повлияване

Рецидив

67,7 (203/300)

59,6

(121/203);

50,7; 68,5

58,1 (200/344)

52,5 (105/200)

43,4; 61,6

37,7 (243/645)

32,8; 42,6

Генотип 1/4

59,7 (129/216)

51,2

(66/129);

39,8; 62,5

48,6 (122/251)

44,3 (54/122)

32,7; 55,8

28,6 (134/468)

23,3; 34,0

Генотип 2/3

88,9 (72/81)

73,6

(53/72);

60,2; 87,0

83,7 (77/92)

64,9 (50/77)

50,9; 78,9

61,3 (106/173)

51,7; 70,8

Липса на

повлияване

28,6 (258/903)

57,0 (147/258)

49,0; 64,9

12,4 (59/476)

44,1 (26/59)

27,4; 60,7

13,6

(188/1 385)

11,2; 15,9

Генотип 1/4

23,0 (182/790)

51,6 (94/182)

42,1; 61,2

9,9 (44/446)

38,6 (17/44)

19,7; 57,5

9,9 (123/1 242)

7,7; 12,1

Генотип 2/3

67,9 (74/109)

70,3 (52/74)

56,6; 84,0

53,6 (15/28)

60,0 (9/15)

27,4; 92,6

46,0 (63/137)

35,0; 57,0

Генотип

30,2

(343/1 135)

51,3 (176/343)

44,4; 58,3

23,0 (162/704)

42,6 (69/162)

32,6, 52,6

14,6

(270/1 846)

12,5; 16,7

77,1 (185/240)

73,0 (135/185)

75,6 (96/127)

63,5 (61/96)

55,3 (203/367)

64,6; 81,4

50,9; 76,2

48,6, 62,0

42,5 (17/40)

70,6 (12/17)

42,1; 99,1

44,4 (12/27)

50,0 (6/12)

12,8; 87,2

28,4 (19/67)

14,2; 42,5

Скор на фиброза

по METAVIR

46,0 (193/420)

66,8 (129/193)

58,1; 75,6

33,6 (78/232)

57,7 (45/78)

43,3; 72,1

29,2 (191/653)

24,7; 33,8

38,0 (163/429)

62,6 (102/163)

52,8; 72,3

32,4 (78/241)

51,3 (40/78)

36,7; 65,9

21,9 (147/672)

17,8; 26,0

33,6 (192/572)

49,5 (95/192)

40,2; 58,8

29,7 (116/390)

44,8 (52/116)

32,9; 56,7

16,5 (159/966)

13,4; 19,5

Изходно вирусно

натоварване

Високо вирусно

натоварване

(> 600 000 IU/ml)

32,4 (280/864)

56,1 (157/280)

48,4; 63,7

26,5 (152/573)

41,4 (63/152)

31,2; 51,7

16,6

(239/1 441)

14,1; 19,1

Ниско вирусно

натоварване

(≤ 600 000 IU/ml)

48,3 (269/557)

62,8 (169/269)

55,2; 70,4

41,0 (118/288)

61,0 (72/118)

49,5; 72,6

30,2 (256/848)

26,1; 34,2

Липсата на повлияване е дефинирана като наличие на НСV-РНК в серум/плазма в края на минимум 12-седмично

лечение.

НСV-РНК в плазмата е измервана с количествена РСR за изследователски цели в централна лаборатория.

* Intent to treat популацията включва 7 пациенти, при които не е било възможно да се потвърди поне 12 седмици

предшестващо лечение.

Общо при приблизително 36 % (821/2 286) от пациентите на 12-а седмица от започване на

лечението с използван за изследователски цели тест (чувствителност 125 IU/ml) в плазмата не

се открива НСV-РНК. В тази подгрупа трайният вирусологичен отговор е бил 56 % (463/823).

При пациентите с предшестващ неуспех от лечението с непегилиран или пегилиран интерферон

и отрицателни на 12-а седмица, трайният отговор е бил съответно 59 % и 50 %. От общо

480 пациенти, при които на 12-а седмица виремията е намаляла с > 2 log, но вирусът се открива,

188 са продължили лечението. При тези пациенти трайният вирусологичен отговор е 12 %.

Неотговорилите на предшестващо лечение с пегилиран интерферон алфа/рибавирин са с

по-малка вероятност за повлияване на 12-а седмица при повторен терапевтичен курс в

сравнение с неотговорилите на лечение с непегилиран интерферон алфа/рибавирин (12,4 %

срещу 28,6 %). Въпреки това, при постигнат отговор на 12-а седмица, разликата в трайното

повлияване, независимо от предшестващо лечение или предшестващо повлияване, е била

малка.

Повторен терапевтичен курс с комбинация рибавирин

и интерферон алфа-2b при релапсирали

пациенти.

Комбинираното лечение с рибавирин и интерферон алфа-2b е проучено при две клинични

проучвания за лечение на релапсирали пациенти с хроничен хепатит (C95-144 и I95-145);

345 пациенти с хроничен хепатит и релапс след предшестващо лечение с интерферон бяха

лекувани в продължение на 6 месеца с 6-месечен период на проследяване. Комбинираното

лечение с рибавирин и интерферон алфа-2b доведе до 10 пъти по-висок траен вирусологичен

отговор в сравнение с постигнатия с монотерапия с интерферон алфа-2b (49 % срещу 5 %,

p < 0,0001). Това предимство не зависи от стандартните прогностични фактори за отговор на

лечението с интерферон алфа-2b като вирусно натоварване, HCV генотип и хистологичен

стадий.

Данни за дългосрочна ефективност

- Възрастни

В две мащабни проучвания с проследяване са били включени 1 071 пациенти и 567 пациенти,

лекувани преди това в проучвания, съответно с непегилиран интерферон алфа-2b (със или без

рибавирин) и пегилиран интерферон алфа-2b (със или без рибавирин). Целта на проучванията е

била да се оцени продължителността на трайния вирусологичен отговор и влиянието на

продължителния негативизиран вирусологичен отговор върху клиничните резултати.

Осъществено е поне 5-годишно проследяване при съответно 462-ма и 327 пациенти. Съответно

дванадесет от 492-ма пациенти с траен отговор и само 3 от 366 пациенти с траен отговор, са

получили рецидив в хода на проучванията.

Според анализа на Kaplan-Meier очакваният траен отговор за период от 5 години е 97 % (95 %

доверителен интервал: 95-99 %) за пациенти на лечение с непегилиран интерферон алфа-2b (със

или без рибавирин) и е 99% (95% доверителен интервал. 98-100%) за пациенти на лечение с

пегилиран интерферон алфа-2b (със или без рибавирин).

Трайният вирусологичен отговор след лечение на хроничен хепатит С с интерферон алфа-2b

(пегилиран или непегилиран, със или без рибавирин) води до дълготрайно изчистване от

вируса, което позволява възстановяване на черния дроб от инфекцията и клинично

„излекуване” от хроничния вирусен хепатит С. Все пак, това не изключва развитието на

чернодробни проблеми при пациенти с оформена чернодробна цироза (включително и

развитието на хепатоцелуларен карцином).

Педиатричната популация

Клинична ефикасност и безопасност

Рибавирин

в комбинация с ПЕГ-интерферон алфа-2b

В многоцентрово проучване са били включвани деца и юноши на възраст от 3 до 17 години с

компенсиран хроничен хепатит С и откриваема HCV-РНК и са били лекувани с рибавирин

15 mg/kg дневно плюс пегилиран интерферон алфа-2b 60 µg/m

еднократно седмично в

продължение на 24 или 48 седмици в зависимост от HCV-генотипа и изходното вирусно

натоварване. Предвиждало се е всички да бъдат проследявани в продължение на 24 седмици

след края на лечението. Лекувани са 107 пациенти, от които 52 % от женски пол, 89 % от

европеидната раса, 67 % с HCV-генопит 1 и 63 % < 12-годишна възраст. Включената популация

се е състояла предимно от деца с лек до умерено тежък хепатит С. Поради липсата на данни

при деца с бърза прогресия на болестта и риск от развитие на нежелани реакции, за тази

популация съотношението полза/риск от комбинираното лечение с рибавирини пегилиран

интерферон алфа-2b трябва да бъде оценено внимателно (вж. точки 4.1, 4.4 и 4.8). Резултатите

от изпитването са резюмирани в

Таблица 13

Таблица 13

Траен вирусологичен отговор (n

(%)) при нелекувани преди това

деца и юноши в зависимост от генотипа и продължителността на

лечението – всички пациенти

n = 107

24 седмици

48 седмици

Всички генотипи

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Генотип 1

38/72 (53 %)

Генотип 2

14/15 (93 %)

Генотип 3

12/12 (100 %)

2/3 (6 7%)

Генотип 4

4/5 (80 %)

a: Отговорът на лечението е дефиниран като неоткриваема HCV-РНК 24 седмици след края на

лечението при граница на чувствителността 125 IU/ml.

b: n = брой отговорили/брой пациенти с даден генотип и определена продължителност на лечението.

c: При пациентите с генотип 3 и ниско вирусно натоварване (< 600 000 IU/ml) се е предвиждало

24-седмично лечение, докато при пациентите с генотип 3 и високо вирусно натоварване

(≥ 600 000 IU/ml) – 48-седмично лечение.

Рибавирин в комбинация с интерферон алфа-2b

В две многоцентрови проучвания бяха включени деца и юноши на възраст от 3 до 16 години с

компенсиран хроничен хепатит С и HCV РНК, доказана чрез RT-PCR (изследвана в централна

лаборатория с PCR анализ в реално време, Real Time PCR за научни цели), като получаваха

рибавирин 15 mg/kg дневно плюс интерферон алфа-2b 3 MIU/m

три пъти седмично в

продължение на 1 година с период на проследяване 6 месеца след края на лечението. Бяха

включени общо 118 пациенти: 57 % момчета, 80 % от европеидна раса, 78 % инфектирани с

генотип 1,64 %

12-годишна възраст. Основната част от включените пациенти бяха с лек до

умерено тежък хепатит С. Трайният вирусологичен отговор при деца и юноши в двете

многоцентрови проучвания беше сходен с този при възрастни.

Поради липсата на данни от тези

две многоцентрови проучвания за деца с напреднала болест, както и риска от нежелани

лекарствени реакции, в тази група пациенти съотношението полза/риск от комбинираното

лечение с рибавирин и интерферон алфа-2b трябва да се оцени внимателно (вж. точки 4.1, 4.4 и

4.8). Резултатите от проучването са обобщени в

Таблица 14.

Таблица 14

Траен вирусологичен отговор: нелекувани деца и юноши

Рибавирин

15 mg/kg/ден

+

интерферон алфа-2b 3 MIU/m

2

3 пъти

седмично

Общ отговор

(n = 118)

54 (46 %)*

Генотип 1 (n = 92)

33 (36 %)*

Генотип 2/3/4 (n = 26)

21 (81 %)*

*Брой (%) пациенти

Дефиниран като неоткриваема с RT-PCR за научни цели HCV-РНК в края на лечението и по време на периода на

проследяване

Данни за дългосрочна ефективност

Рибавирин в комбинация с пегинтерферон алфа-2b

В 5-петгодишно дългосрочно обсервационно проследяващо проучване проучване са били

включени 94 педиатрични пациенти с хроничен хепатит С след лечение в многоцентрово

изпитване. Шестдесет и трима от тях са били с траен отговор. Целта на проучването е била

ежегодно да се оценява стабилността на трайния вирусологичен отговор (ТВО) и да се оцени

ефектът на трайнияте негативни вирусологичени резултат и негативитет върху клиничния

изход при трайно отговорилите към 24-а седмица след края на лечението пациенти, лекувани в

продължение на 24 или 48 седмици с пегинтерферон алфа-2b и рибавирин. В края на 5--

годишния период, 85% (80/94) от всички участници и 86% (54/63) от тези с траен отговор са

завършили проучването. По време на 5--годишното проследяване не е имало рецидив при

педиатрични пациенти с ТВО.

Рибавирин в комбинация с интерферон алфа-2b:

В 5-годишно дългосрочно обсервационно проследяващо проучване са били включени

97 педиатрични пациенти с хроничен хепатит С, лекувани в двете споменати по-горе

многоцентрови проучвания. Седемдесет процента (68/97) от всички включени пациенти са

завършили това проучване, като 75 % от тях (42/56) са били с траен отговор. Целта на

проучването е била ежегодно да се оценява стабилността на трайния вирусологичен отговор

(ТВО) и да се оцени ефектът на трайния вирусологичен негативитет върху клиничния резултат

при трайно отговорилите към 24-а седмица след края на лечението пациенти, лекувани в

продължение на 48 седмици с интерферон алфа-2b и рибавирин. Оценката по Kaplan-Meier за

продължителен траен отговор за 5 години е 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %] за педиатричните

пациенти, лекувани с интерферон алфа- 2b и рибавирин. Освен това при 98-те процента (51/52)

с нормални стойности на АЛАТ на седмица 24 от проследяването, АЛАТ е останал в

референтни граници до последната визита.

ТВО след лечение за хроничен хепатит С с непегилиран интерферон алфа-2b и рибавирин води

до дългосрочно очистване от вируса, позволяващо ликвидиране на вирусната инфекция и

клинично „излекуване” на хроничния хепатит С. Все пак това не изключва възможността за

развитие на чернодробни усложнения при пациентите с цироза (включително и развитие на

хепатоцелуларен карцином).

5.2

Фармакокинетични свойства

Абсорбция

След перорален прием на единична доза, рибавирин се абсорбира бързо (средно T

= 1,5 часа),

последвано от бърза фаза на разпределение и удължена фаза на елиминиране (времената на

полурезорбция, полуразпределение и полуелиминиране на единична доза са съответно 0,05,

3,73 и 79 часа). Абсорбира се във висок процент, като приблизително 10 % от маркираната с

изотоп доза се екскретира с фецеса. Въпреки това, абсолютната бионаличност е приблизително

45 %-65 %, което изглежда се дължи на

first pass

метаболизъм. Между дозата и AUC

след

единична доза от 200 до 1 200 mg рибавирин има линейна зависимост. Обемът на разпределение е

приблизително 5 000 литра. Рибавирин не се свърза с плазмените протеини.

Разпределение

Транспортът на рибавирин в неплазмения компартмент е проучен най-подробно при еритроцитите

и е установено, че се осъществява основно от равновесен нуклеозиден преносител от e

-тип. Този

вид преносител се експресира на практика върху всички клетки и може би е отговорен за големия

обем на разпределение на рибавирина. Съотношението между концентрациите му в кръвта и

плазмата е приблизително 60:1; по-голямото количество в кръвта се дължи на намиращия се в

еритроцитите рибавирин под формата на рибавиринови нуклеотиди.

Биотрансформация

Рибавиринът се метаболизира по два пътя: 1) чрез обратимо фосфорилиране; 2) чрез разграждане,

което включва дерибозилиране и амидна хидролиза, при което като метаболит се получава

триазолна карбоксилна киселина. И рибавиринът, и неговите метаболити – карбоксамид и

триазолната карбоксилна киселина, се екскретират чрез бъбреците.

При рибавирин са доказани големи фармакокинетични вариации след единична перорална доза

както между отделните индивиди, така и при един и същи индивид (приблизително 30 % вариации

на AUC и C

при един и същи индивид), което може да се дължи на интензивен

first pass

метаболизъм и на преминаването както в, така и извън кръвния компартмент.

Елиминиране

При многократно дозиране рибавиринът кумулира в плазмата, като AUC

12hr

при многократно

дозиране е шест пъти по-голяма, отколкото при еднократен прием. След перорален прием на

600 mg два пъти дневно, равновесното състояние се достига след приблизително 4 седмици, със

средни равновесни концентрации в плазмата приблизително 2 200 ng/ml. След прекратяване на

приема полуживотът му е приблизително 298 часа, което вероятно се дължи на бавното

елиминиране от извънплазмения компартмент.

Преминаване в семенната течност

Преминаването на рибавирин в семенната течност е изследвано. Концентрацията на рибавирин

в семенната течност е приблизително два пъти по-висока, сравнение с тази в серума. Все пак,

системната експозиция на партньорката след полов контакт с лекуван пациент е оценена и

остава крайно ограничена, сравнение с терапевтичната концентрация на рибавирин в плазмата.

Въздействие на храната

Бионаличността след прием на единична перорална доза рибавирин се повишава при приемането ù

с богата на мазнини храна (AUC

и C

се увеличават със 70 %). Възможно е увеличената

бионаличност при това проучване да се е дължала на по-бавната абсорбция на рибавирин или на

променената pH-стойност. Клиничното значение на резултатите от това проучване на прием на

единична доза не е изяснено. При пилотно клинично проучване на клиничната ефикасност

пациентите бяха инструктирани да приемат рибавирин с храната, за да се постигне максимална

концентрация в плазмата.

Бъбречна функция

Публикувани данни показват, че при пациенти с нарушена бъбречна функция фармакокинетиката

на рибавирин след еднократен перорален прием е различна (увеличени AUC

и C

) в сравнение с

фармакокинетиката при здравите доброволци (креатининов клирънс > 90 mL/минута). Средната

е три пъти по-висока при пациенти с креатининов клирънс между 10 и 30 mL/min, сравнена

с контролните доброволци. При пациентите с креатининов клирънс между 30 и 50 mL/min е два

пъти по-висока, сравнена с контролните доброволци. Това изглежда се дължи на намалението на

общия телесен клирънс при тези пациенти. Концентрациите на рибавирин на практика не се

влияят от хемодиализа.

Чернодробна функция

Фармакокинетиката на рибавирин след еднократен прием при пациенти с лека, умерена или тежка

чернодробна недостатъчност (съответно клас А, В и С по Child-Pugh) е сходна с тази при здрави

добровилци.

Пациенти в старческа възраст (

65 години)

Не е правена специална оценка на фармакокинетиката при пациенти в напреднала възраст. Все

пак, в популационно проучване е установено, че възрастта не е ключов фактор в кинетиката на

рибавирин; определящият фактор е бъбречната функция.

Популационен фармакокинетичeн анализ

беше направен въз основа на концентрациите в случайно

взети проби от серум от четири клинични проучвания. Създаденият модел на клирънс показа, че

основните променливи са телесното тегло, полът, възрастта и креатинина в серума. При мъже

клирънсът беше с около 20 % по-висок, отколкото при жени. Клирънсът се увеличава като

функция от телесното тегло и при възраст над 40 години намалява. Ефектите на тези променливи

върху клирънса на рибавирин изглежда са от ограничено клинично значение поради значителната

остатъчна вариабилност, която моделът не взима предвид.

Педиатрична популация

Рибавирин в комбинация с ПЕГ-интерферон алфа-2b

Фармакокинетичните свойства при многократен прием на рибавирин с ПЕГ-интерферон

алфа-2b при деца и юноши с хроничен хепатит С са изследвани в клинично проучване.

При деца и юноши на лечение с ПЕГ-интерферон алфа-2b в доза според телесната

повърхност - 60 µg/m

/седмица, логаритмично-трансформираното съотношение за оценка на

експозицията по време на дозовия интервал дава предвиждане, че ще е с 58 % (90 % CI:

141-177 %) по-висока от наблюдаваната при пациенти на лечение в доза 1,5 µg/kg/седмица. В

това проучване фармакокинетиката на рибавирин (стандартизирана спрямо дозата) е била

сходна със съобщената от предшестващо проучване на лечение с рибавирин в комбинация с

интерферон алфа-2b при деца и юноши и при възрастни пациенти.

Рибавирин

в комбинация с интерферон алфа-2b

Фармакокинетичните свойства при многократен прием на рибавирин капсули и интерферон

алфа-2b при деца и юноши между 5 и 16-годишна възраст с хроничен хепатит С са обобщени в

Таблица 15.

Фармакокинетиката на рибавирин и интерферон алфа-2b (отнесена към дозата) е

сходна при възрастни и деца и юноши.

Таблица 15

Средни (% CV) фармакокинетични параметри при многократно приложение на

интерферон алфа-2b и рибавирин при педиатрични пациенти с хроничен хепатит

Параметър

Рибавирин

15 mg/kg/ден, разделен на

2 приема

(n = 17)

Интерферон алфа-2b

3 MIU/m

3 пъти седмично

(n = 54)

(часове)

1,9 (83)

5,9 (36)

(ng/ml)

3,275 (25)

51 (48)

AUC*

29,774 (26)

622 (48)

Тотален телесен клирънс

l/h/kg

0,27 (27)

Не е изследван

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2011. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/101046/2011

EMEA/H/C/1185

Резюме на EPAR за обществено ползване

Ribavirin Mylan

ribavirin

Настоящият документ представлява резюме на Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) за

Ribavirin Mylan. В него се разяснява оценката на Комитета по лекарствените продукти за хуманна

употреба (CHMP) относно лекарството, на която Комитетът основава становище за издаване на

разрешение за употреба и препоръки относно условията на употреба за Ribavirin Mylan.

Какво представлява Ribavirin Mylan?

Ribavirin Mylan е лекарство, съдържащо активното вещество рибавирин (ribavirin). Предлага се

под формата на бели капсули (200 mg).

Ribavirin Mylan е „генерично лекарство“. Това означава, че Ribavirin Mylan е подобен на

„референтно лекарство“, наречено Rebetol, което вече е одобрено в Европейския съюз (ЕС). За

повече подробности относно генеричните лекарства, вижте документа от типа „въпроси и

отговори“ тук

За какво се използва Ribavirin Mylan?

Ribavirin Mylan е показан за лечение на хроничен (дългосрочен) хепатит С (заболяване на черния

дроб, дължащо се на инфекция с вируса на хепатит С) при пациенти на три или повече години.

Ribavirin Mylan не трябва да се използва самостоятелно, а само в комбинация с интерферон алфа-

2b (друго лекарство, използвано за лечение на хепатит).

bavirin Mylan се използва при пациенти, които не са лекувани преди това, стига черният дроб да

функционира и в кръвта да се открива вирусът на хепатит С. Ribavirin Mylan може да се използва

и при възрастни с рецидив на заболяването след предходни лечение или при неуспех на

предходно лечение.

Лекарствен продукт, отпускан по лекарско пр

едписание

Ribavirin Mylan

Страница 2/2

Как да използвате Ribavirin Mylan?

Лечението с Ribavirin Mylan трябва да бъде започнато и да се проследява от лекар с опит в

лечението на хроничен хепатит С. Дозата Ribavirin Mylan се определя според телесното тегло на

пациента и варира от три до седем капсули дневно. Може да се използва само при пациенти с

тегло повече от 47 kg. Ribavirin Mylan се приема с храна всеки ден в две отделни дози (сутрин и

вечер). Прод

ължителността на лечението зависи от състоянието и повлияването на пациента,

като варира от шест месеца до една година. При пациенти, при които настъпват нежелани

реакции, може да се наложи корекция на дозата. За повече информация – вижте листовката.

Как действа Ribavirin Mylan?

Активното вещество в Ribavirin Mylan, рибавирин, е антивирусно средство, което принадлежи към

класа на нуклеозидните аналози. Смята се, че Ribavirin Mylan препятства произвеждането или

действието на вирусните ДНК и РНК, необходими за оцеляването и размножаването на вирусите.

Ribavirin Mylan, използван самостоятелно, не влияе върху елиминирането на вируса на хепатит С

от организма.

Как е проучен Ribavirin Mylan?

Тъй като Ribavirin Mylan е генерично лекарство, проучванията при пациенти се свеждат само до

изпитвания, целящи да покажат, че продуктът е биоеквивалентен на референтното лекарство

Rebetol. Две лекарства са биоеквивалентни, когато произвеждат едни и същи нива на активното

вещество в организма.

Какви са ползите и рисковете, свързани с Ribavirin Mylan?

Тъй като Ribavirin Mylan е генерично лекарство и биоеквивалент на референтното лекарство, се

приема, че ползите и рисковете са същите като при референтното лекарство.

Какви са основанията за одобряване на Ribavirin Mylan?

CHMP заключава, че в съответствие с изискванията на ЕС е доказано, че Ribavirin Mylan е със

сравнимо качество и представлява биоеквивалент на Rebetol. Поради това CHMP счита, че както

при Rebetol, ползите превишават установените рискове. Комитетът препоръчва на Ribavirin Mylan

да бъде издадено разрешение за употреба.

Допълнителна информация за Ribavirin Mylan:

Европейската комисия издава разрешение за употреба, валидно в рамките на ЕС, за Ribavirin

Three Rivers на 10 юни 2010 г. Името на лекарств

ото е променено на Ribavirin Mylan на 27 януари

2011 г. Разр

ешението за употреба е валидно за срок от пет години, след което подлежи на

подновяване. Титуляр на разрешението за употреба е Generics [UK] Ltd.

Пълният текст на EPAR относно Ribavirin Mylan може да се намери тук

. Ако се нуждаете от повече

информация за лечението с Ribavirin Mylan – прочетете листовката (също част от EPAR) или

попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Пълният текст на EPAR относно референтното лекарство може да се намери също на уебсайта на

Агенцията.

Дата на последно актуализиране на текста 02-2011.

Подобни продукти

Сигнали за търсене, свързани с този продукт

Преглед на историята на документите

Споделете тази информация