Retrovir AZT Sirup

Швейцария - немски - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Листовка Листовка (PIL)

24-10-2018

Активна съставка:
zidovudinum
Предлага се от:
ViiV Healthcare GmbH
АТС код:
J05AF01
INN (Международно Name):
zidovudinum
Лекарствена форма:
Sirup
Композиция:
zidovudinum 50 mg, saccharinum natricum, conserv.: E 211, excipiens ad-Lösung für 5 ml.
Клас:
A
Терапевтична група:
Synthetika
Терапевтична област:
HIV-Infektionen
Номер на разрешението:
51588
Дата Оторизация:
1993-09-13

Документи на други езици

Листовка Листовка - френски

23-10-2018

Данни за продукта Данни за продукта - френски

23-10-2018

Листовка Листовка - италиански

19-10-2018

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Patienteninformation

Retrovir® AZT®

ViiV Healthcare GmbH

Was ist Retrovir AZT und wann wird es angewendet?

Retrovir AZT enthält als Wirkstoff Zidovudin, eine virenhemmende Substanz (Virostatikum) aus der

Gruppe der sogenannten nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI).

Retrovir AZT wird bei Erwachsenen und Kindern in Kombination mit anderen virenhemmenden

Arzneimitteln angewendet, um das Fortschreiten einer HIV (humaner Immunmangel-Virus)

-Infektion zu verzögern, welche zur Immunschwächekrankheit AIDS (erworbenes Immunmangel-

Syndrom) und den damit in Zusammenhang stehenden Krankheiten führen kann.

Retrovir AZT kann weder AIDS heilen noch die HI-Viren abtöten, aber es kann die Bildung neuer

Viren verlangsamen und so vor weiteren Schäden des Immunsystems schützen.

Retrovir AZT wird auch während der Schwangerschaft und der Geburt verabreicht, um das Risiko

einer HIV-Übertragung von der Mutter auf das Kind zu reduzieren.

Retrovir AZT darf nur nach genauer Beurteilung des Krankheitszustandes durch einen Spezialisten

und auf dessen Verschreiben hin eingenommen werden. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird die

Wirksamkeit der Behandlung regelmässig kontrollieren.

Was sollte dazu beachtet werden?

Vergessen Sie nicht, dass Ihnen dieses Arzneimittel zur Behandlung Ihrer gegenwärtigen Erkrankung

von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verschrieben wurde. Es darf nicht für die Behandlung anderer

Erkrankungen und auch nicht anderer Personen verwendet werden.

Beachten Sie, dass die Behandlung mit Retrovir AZT das Risiko einer Übertragung von HIV auf

andere Personen nicht herabsetzt; insbesondere besteht ein Übertragungsrisiko bei ungeschütztem

Geschlechtsverkehr oder bei Blutkontakt, z.B. durch Injektionsnadeln. Entsprechende

Vorsichtsmassnahmen müssen daher weiterhin getroffen werden.

Während der Behandlung mit Retrovir AZT oder einem anderen Arzneimittel gegen die HIV-

Erkrankung können auch weiterhin andere Infektionen oder Komplikationen einer HIV-Infektion

auftreten. Daher sollten Sie regelmässigen Kontakt zu Ihrem behandelnden Arzt bzw. Ihrer Ärztin

haben und die Termine für Kontrolluntersuchungen einhalten.

Wann darf Retrovir AZT nicht eingenommen/angewendet werden?

Retrovir AZT darf nicht angewendet werden bei einer bekannten Überempfindlichkeit auf einen

Inhaltsstoff (Wirk- und/oder Hilfsstoff).

Retrovir AZT darf bei abnormal tiefen Werten der weissen und roten Blutkörperchen nicht

eingenommen werden.

Wann ist bei der Einnahme/Anwendung von Retrovir AZT Vorsicht geboten?

Bevor eine Behandlung mit Retrovir AZT begonnen wird, müssen die roten und weissen

Blutkörperchen bestimmt werden. Ist deren Wert abnormal tief, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin von

einer Behandlung absehen. Auch während der Behandlung wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

regelmässige Blutbildkontrollen durchführen.

Wenn Sie an einer Erkrankung der Nieren oder der Leber leiden, sollten Sie vor der Anwendung von

Retrovir AZT Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin informieren, da die Dosis unter Umständen reduziert

werden muss.

Beim Auftreten folgender Symptome ist unverzüglich der Arzt oder die Ärztin zu informieren:

Schwächegefühl/Muskelschwäche, Bauchschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, schnelles und tiefes

Atmen, Unwohlsein, Appetit- und/oder Gewichtsverlust oder Benommenheit. Dies sind mögliche

frühe Warnzeichen für eine beginnende – beim Fortschreiten unter Umständen lebensbedrohende –

Nebenwirkung wie Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis), Leberfunktionsstörungen

(Hepatitis) oder Laktatazidose (erhöhter Milchsäuregehalt im Blut).

Es ist anzunehmen, dass andere Arzneimittel, die über den gleichen Mechanismus in der Leber

abgebaut werden, den Abbau von Retrovir AZT beeinträchtigen und deshalb nicht oder nur mit

Vorsicht zusammen mit Retrovir AZT eingenommen werden sollten. Dazu gehören z.B.

Schmerzmittel, die Acetylsalicylsäure enthalten, Codein, das in Hustenmitteln enthalten ist, Morphin,

Methadon, Interferon, das Gichtmittel Probenecid, Clofibrat, das zur Senkung von erhöhten

Blutfettwerten eingesetzt wird, der Magensäurehemmer Cimetidin, sowie gewisse Antirheumatika

(Indometacin, Ketoprofen, Naproxen), Antiepileptika (Phenytoin, Phenobarbital), Antibiotika

(Rifampicin, Co-trimoxazol (= Sulfamethoxazol und Trimethoprim), Clarithromycin),

Beruhigungsmittel (Oxazepam, Lorazepam), andere virenhemmende Mittel (Stavudin, Ganciclovir)

und verschiedene Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (Amphotericin, Flucytosin) und zur

Behandlung von Pneumocystis-jiroveci (P. carinii) Pneumonie (PCP) resp. Toxoplasmose

(Pyrimethamin, Atovaquon, Pentamidin, Dapson) und zur Behandlung von Krebs (Vincristin,

Vinblastin, Doxorubicin).

Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Retrovir AZT kann es zu einer Anämie

kommen, oder eine solche kann sich verschlimmern. Falls bei Ihnen Anzeichen einer Anämie

auftreten (z.B. Müdigkeit und Kurzatmigkeit), wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin.

Er bzw. sie wird Sie beraten, ob Sie die Behandlung mit Retrovir AZT abbrechen sollen.

Bei einigen Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) und bereits früher

aufgetretenen Begleitinfektionen können kurz nach Beginn der antiretroviralen Behandlung

Anzeichen und Symptome einer Entzündung von zurückliegenden Infektionen auftreten. Es wird

angenommen, dass diese Symptome auf eine Verbesserung der körpereigenen Immunantwort

zurückzuführen sind, die es dem Körper ermöglicht, Infektionen zu bekämpfen, die möglicherweise

ohne erkennbare Symptome vorhanden waren. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion

bemerken, informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt oder Ihre Ärztin.

Es ist wichtig, dass Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin über all Ihre Symptome informiert ist, auch wenn Sie

selbst denken, dass diese nicht im Zusammenhang mit Ihrer HIV-Infektion oder der Behandlung mit

Retrovir AZT stehen.

Eine durch Retrovir AZT verursachte Beeinträchtigung Ihrer Fähigkeit, Auto zu fahren oder

Maschinen zu bedienen, kann nicht völlig ausgeschlossen werden. Auch die HIV-Erkrankung selbst

kann das Reaktionsvermögen einschränken.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen.

Darf Retrovir AZT während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen/angewendet

werden?

Wenn Sie schwanger sind, in nächster Zukunft schwanger werden möchten, oder wenn Sie stillen,

informieren Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, bevor Sie irgendein Arzneimittel einnehmen.

Retrovir AZT sollte nur eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter das Risiko für

das Kind übersteigt.

Bei Babies und Kleinkindern, die während der Schwangerschaft oder den Wehen mit

nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) in Berührung gekommen sind, wurde

vorübergehend ein erhöhter Milchsäuregehalt im Blut beobachtet. Ausserdem liegen sehr seltene

Berichte über Krankheiten vor, die das Nervensystem betreffen, wie z.B. Verzögerung der

Entwicklung oder Krampfanfälle. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden

Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer

Mutter-Kind-Übertragung von HIV. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann Ihnen jedoch nach der

14. Schwangerschaftswoche Retrovir AZT verabreichen, um das Risiko einer HIV-Übertragung auf

das Kind zu reduzieren.

Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder nicht stillen sollten, um eine

Übertragung von HIV zu vermeiden. Der in Retrovir AZT enthaltene Wirkstoff geht in die

Muttermilch über. Es wird daher empfohlen, dass Mütter, die Retrovir AZT einnehmen, nicht stillen.

Wie verwenden Sie Retrovir AZT?

Allgemeiner Hinweis

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird die für Sie optimale Dosierung bestimmen und eventuell während der

Behandlung eine Dosisanpassung vornehmen.

Retrovir AZT wird in Kombination mit anderen virenhemmenden Arzneimitteln eingenommen.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg: 250 mg (25 ml) oder

300 mg (30 ml) 2× täglich. Die Dosen sind in einem Abstand von 12 h einzunehmen.

Der Arzt bzw. die Ärztin kann auch eine höhere Dosis verschreiben.

Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 9 kg bis weniger als 30 kg: Die Dosierung von

Retrovir AZT wird entsprechend dem Körpergewicht festgelegt. Die übliche Dosierung beträgt

0.9 ml (9 mg) pro kg Körpergewicht 2× täglich. Ein 15 kg schweres Kind benötigt demnach eine

Dosis von 13.5 ml 2× täglich. Die tägliche Maximaldosis soll 30 ml (300 mg) 2× täglich nicht

überschreiten.

Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 4 kg bis weniger als 9 kg: Die empfohlene

Dosierung von Retrovir AZT beträgt 1.2 ml (12 mg) pro kg Körpergewicht 2× täglich. Ein 5 kg

schweres Neugeborenes benötigt demnach eine Dosis von 6 ml 2× täglich.

Neugeborene: Ihr Arzt kann entscheiden, Ihr Neugeborenes mit 0.2 ml (2 mg) Retrovir AZT pro kg

Körpergewicht alle 6 Stunden zu behandeln, erstmals innerhalb der ersten 12 Stunden nach der

Geburt bis zum Alter von 6 Wochen. Halten Sie sich an die Vorschriften des Arztes bzw. der Ärztin.

Ein 3 kg schweres Neugeborenes benötigt eine Dosis von 0.6 ml Retrovir AZT alle 6 Stunden. Diese

Flüssigkeitsmenge ist sehr klein und um eine exakte Dosierung bei Ihrem Neugeborenen zu

ermöglichen, sollten Sie eine Spritze in geeigneter Grösse (beispielsweise eine 1 ml Spritze)

verwenden. Besprechen Sie dies mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Die Dauer der Behandlung wird vom Arzt bzw. der Ärztin festgelegt. Beenden Sie die Behandlung

nicht vorzeitig; eine regelmässige Einnahme ist sehr wichtig.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Anwendung

Kapseln: Die Kapseln sind mit genügend Flüssigkeit einzunehmen.

Schlucken Sie die Kapsel(n) ohne sie zu öffnen. Falls Sie die Kapsel(n) nicht schlucken können,

können Sie diese auch öffnen und das Pulver mit einer kleinen Menge an Nahrung oder Flüssigkeit

vermischen und die gesamte Menge dieses Gemisches unmittelbar danach einnehmen.

Sirup: Der Karton enthält eine Flasche Retrovir AZT Sirup, die mit einem kindersicheren

Schraubverschluss aus Kunststoff verschlossen ist, einen Kunststoffadapter sowie eine Dosierspritze

zur Verabreichung in den Mund.

1.Entfernen Sie den Schraubverschluss von der Flasche.

2.Stecken Sie den Kunststoffadapter in den Flaschenhals und drücken Sie ihn mit dem Handballen so

tief hinein, bis die Oberkante am Flaschenrand aufliegt.

3.Die Spritze wird dann fest in die Öffnung des Adapters gesteckt.

4.Drehen Sie die Flasche auf den Kopf.

5.Ziehen Sie den Spritzenkolben so weit heraus, bis die gewünschte Menge eingezogen ist.

6.Drehen Sie die Flasche wieder um und entfernen Sie die Spritze vom Adapter.

7.Verschliessen Sie die Flasche fest mit dem Schraubverschluss aus Kunststoff. Der

Kunststoffadapter muss im Flaschenhals bleiben.

8.Verabreichen Sie die entsprechende Dosis, indem Sie den Sirup mit der Spritze direkt in den Mund

geben.

9.Reinigen Sie die Spritze.

Für weitere Entnahmen von Retrovir AZT Sirup muss der Schraubverschluss aus Kunststoff entfernt

werden, indem Sie ihn herunterdrücken und drehen. Anschliessend Nummern 3 bis 9 befolgen.

Welche Nebenwirkungen kann Retrovir AZT haben?

Bei der Behandlung einer HIV-Infektion lässt sich nicht immer beurteilen, ob die auftretenden

Symptome durch Retrovir AZT, durch andere Arzneimittel, die Sie einnehmen, oder durch die HIV-

Erkrankung selber verursacht werden. Aus diesem Grund ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt

bzw. Ihre Ärztin immer über alle Veränderungen Ihres Gesundheitszustandes informieren.

Wenn Sie während der Behandlung mit Retrovir AZT eines der folgenden Anzeichen bei sich

beobachten, hören Sie sofort mit der Einnahme auf, und informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt

bzw. Ihre Ärztin:

·plötzlich auftretender pfeifender Atem und Schmerzen oder Engegefühl in der Brust,

Atembeschwerden

·Schwellung der Augenlider, des Gesichtes oder der Lippen

·Nesselfieber oder Hautausschläge irgendwo am Körper

·Schwächegefühl/Muskelschwäche, Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, schnelles und tiefes

Atmen, Unwohlsein, Appetit- und/oder Gewichtsverlust oder Benommenheit, da dies frühe

Warnzeichen für eine beginnende – unter Umständen bei Fortschreiten lebensbedrohende –

Nebenwirkung wie übermässiger Milchsäuregehalt im Blut (Laktatazidose),

Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis) oder Leberfunktionsstörung (Hepatitis) sein können.

Die häufigste schwere Nebenwirkung, die Retrovir AZT haben kann, ist die Abnahme bestimmter

Blutzelltypen (einschliesslich der roten und weissen Blutkörperchen und Blutplättchen). Die

Verminderung der roten Blutkörperchen (Blutarmut) äussert sich in einer ausgeprägten Müdigkeit

und die Abnahme der weissen Blutkörperchen in einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen,

während ein Mangel an Blutplättchen zu einer erhöhten Blutungsneigung (blaue Flecken,

Blutergüsse) führen kann. Sollte dies auftreten, so informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin sofort

und warten Sie nicht bis zur nächsten Kontrolle.

Unter Behandlung mit Retrovir AZT wurde u.a. auch über folgende Nebenwirkungen berichtet:

Magen-Darm Trakt: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen,

Durchfall, Flatulenz, saures Aufstossen, Pigmentierung der Mundschleimhaut

Leber/Bauchspeicheldrüse: Störungen der Leberfunktion, Bauchspeicheldrüsenentzündung

Stoffwechsel: erhöhte Milchsäurekonzentration im Blut (Laktatazidose), veränderte Serumlipid- und

Blutglukosewerte

Bewegungsapparat: Muskelschmerzen

Nervensystem: Kopfschmerzen, Schwindel, Schlaflosigkeit, Kribbeln, Schläfrigkeit,

Konzentrationsschwäche, Krämpfe, Angst, Depressionen

Atemwege: Atembeschwerden, Husten

Haut: Nagel- und Hautpigmentierung, Hautausschlag, Juckreiz, Schwitzen

Sonstige: Häufiges Wasserlassen, veränderte Geschmacksempfindung, Fieber, Unwohlsein und

Schwächegefühl, allgemeines Schmerzgefühl, Schüttelfrost, grippeähnliche Erscheinungen,

Schmerzen in der Brust, Vergrösserung der männlichen Brustdrüse.

Die Behandlung mit Retrovir AZT oder anderen Medikamenten, die Zidovudin enthalten, kann zum

Verlust von Fett (Lipoatrophie) an Beinen, Armen und Gesicht führen. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin

sollte Sie auf Anzeichen einer Lipoatrophie überwachen. Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Ihre

Ärztin, wenn Sie an Ihren Beinen, Armen oder Ihrem Gesicht einen Fettschwund bemerken. Wenn

derartige Anzeichen auftreten, beurteilt Ihr Arzt oder Ihre Ärztin, ob die Behandlung mit Retrovir

AZT abgebrochen und Ihre HIV-Behandlung umgestellt werden muss. Nach dem Absetzen von

Retrovir AZT kann es mehrere Monate dauern, bis sich verlorenes Fett wieder einlagert.

Möglicherweise wird nicht das gesamte verlorene Fett wiedererlangt.

Falls eine oder mehrere dieser Nebenwirkungen oder weitere Nebenwirkungen auftreten, bei denen

Sie einen Zusammenhang mit der Anwendung von Retrovir AZT vermuten, sollten Sie unverzüglich

Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin konsultieren.

Was ist ferner zu beachten?

Retrovir AZT ist unter 30 °C, in der verschlossenen Originalpackung, vor Licht und Feuchtigkeit

geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem

auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach Beendigung der Behandlung ist das Arzneimittel mit dem restlichen Inhalt Ihrem Arzt oder

Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin zum Vernichten zu bringen.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Retrovir AZT enthalten?

Eine Kapsel Retrovir AZT enthält 250 mg Zidovudin, den Farbstoff Indigotin (E 132) sowie

Hilfsstoffe zur Herstellung von Kapseln.

5 ml Sirup enthalten als Wirkstoff 50 mg Zidovudin und Hilfsstoffe zur Herstellung des Sirups wie

hydrierten Glucosesirup, Glycerol, Zitronensäure, Natriumbenzoat, Saccharin-Natrium, gereinigtes

Wasser und Aromastoffe.

Zulassungsnummer

48942, 51588 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Retrovir AZT? Welche Packungen sind erhältlich?

Retrovir AZT ist in Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug

berechtigt, erhältlich.

Es sind folgende Packungen erhältlich:

40 Kapseln Retrovir AZT à 250 mg Zidovudin.

200 ml Retrovir AZT Sirup (5 ml enthalten 50 mg Zidovudin).

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Diese Packungsbeilage wurde im August 2018 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

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Fachinformation

Retrovir® AZT®

ViiV Healthcare GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoff: Zidovudinum (3-Azido-3-deoxythymidin).

Hilfsstoffe:

Kapseln: Color: E 132 (Indigocarmin, Farbstoff der Kapselhülle), Excipiens pro capsula.

Sirup: Saccharinum, Aromatica, Conserv.: E 211, Excipiens ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapsel zu 250 mg Zidovudin.

Sirup zu 10 mg/ml Zidovudin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Retrovir AZT ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviral aktiven Substanzen zur

Behandlung von HIV-infizierten Patienten, die eine antiretrovirale Therapie benötigen.

Retrovir AZT ist indiziert zur Reduktion der mütterlich-kindlichen HIV-1-Transmission ab der

14. Schwangerschaftswoche.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie mit Retrovir AZT sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-

Infektion besitzt, eingeleitet und überwacht werden.

Retrovir AZT Kapseln und Sirup werden oral verabreicht.

Die Entnahme des Sirups erfolgt mit einer der Packung beigefügten Dosierspritze. Anschliessend

wird die Flasche mit der ebenfalls beigefügten Schraubkappe verschlossen.

Übliche Dosierung

Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg

In Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen: 250 oder 300 mg 2× täglich.

Kapseln: Um die Einnahme der gesamten Dosis sicherzustellen, sollte(n) die Kapsel(n) idealerweise

ganz geschluckt werden. Für Patienten, die nicht in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, können die

Kapseln geöffnet und das Pulver mit einer kleinen Menge an halbfester Nahrung oder Flüssigkeit

vermischt werden, wobei das gesamte Gemisch unmittelbar danach eingenommen werden soll.

Kinder

Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 9 kg bis weniger als 30 kg: Die empfohlene

Dosierung von Retrovir AZT in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen beträgt 0.9

ml/kg (9 mg/kg) 2× täglich. Ein 15 kg schweres Kind benötigt demnach eine Dosis von 13.5 ml 2×

täglich. Die maximale Dosierung soll 300 mg (30 ml) 2× täglich nicht überschreiten.

Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 4 kg bis weniger als 9 kg: Die empfohlene

Dosierung von Retrovir AZT in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen beträgt 1.2

ml/kg (12 mg/kg) 2× täglich. Ein 5 kg schweres Neugeborenes benötigt demnach eine Dosis von

6 ml 2× täglich.

Kinder mit einem Körpergewicht unter 4 kg: Die verfügbaren Daten reichen nicht aus, um

spezifische Dosierungsempfehlungen abzugeben (vgl. «Mutter-Kind-HIV-1-Transmission»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Mutter-Kind-HIV-1-Transmission (Prevention of Mother to Child Transmission (PMTCT))

Zur Reduktion des HIV-1-Transmissions-Risikos sollte die Schwangere nach der

14. Schwangerschaftswoche peroral 500 mg täglich (5× 100 mg) bis zum Wehenbeginn erhalten, was

sich als wirksame Dosierung erwiesen hat. Während der Wehen und der Geburt sollte Retrovir AZT

intravenös gegeben werden, und zwar während der 1. Stunde 2 mg/kg und nachher in einer

Dauerinfusion in der Dosierung 1 mg/kg/Stunde bis zur Durchtrennung der Nabelschnur.

Das Neugeborene sollte oral 0.2 ml/kg (2 mg/kg) alle 6 Stunden erhalten, erstmals innerhalb der

ersten 12 Stunden nach der Geburt bis zum Alter von 6 Wochen.

Wegen der erforderlichen geringen Volumina der Lösung zum Einnehmen ist Vorsicht bei der

Berechnung der Dosierung für Neugeborene geboten. Eine Spritze in geeigneter Grösse mit 0.1 ml

Graduierung sollte verwenden werden, um eine exakte Dosierung bei Neugeborenen sicherzustellen.

Tabelle 1: Beispiele für die empfohlene Dosierung von Retrovir Sirup bei Neugeborenen zur

Verhinderung der Mutter-Kind-HIV-1-Transmission

Körpergewicht des

Neugeborenen in

Kilogramm (kg)

Gesamtvolumen der

Dosis in Milliliter (ml)

0.2 ml/kg

Anzahl der

Verabreichungen

(innerhalb 24 Stunden)

Dosis von

Zidovudin in

Milligramm (mg)

2 mg/kg

2.0 kg

0.4 ml

4 mal

4 mg

5.0 kg

1.0 ml

4 mal

10 mg

Säuglingen, denen peroral die Dosis nicht gegeben werden kann, erhalten Retrovir AZT intravenös,

1,5 mg/kg in einer Infusion über 30 Minuten alle 6 Stunden (Retrovir AZT i.v. Ampullen à 20 ml zu

200 mg Zidovudin).

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Zidovudin bei Patienten im Alter über 65 Jahre wurde nicht untersucht,

und es stehen keine spezifischen Daten zur Verfügung. Da bei dieser Altersgruppe wegen

altersbedingter Veränderungen, wie der verminderten Nierenfunktion und Änderungen der

hämatologischen Parameter, besondere Vorsicht angezeigt ist, wird eine angemessene Überwachung

der Patienten vor und während der Anwendung von Retrovir AZT empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollten Dosierungen von 300-400 mg täglich,

aufgeteilt in 2-3 Einzeldosen, ausreichend sein.

Die hämatologischen Parameter und das klinische Befinden können eine Dosisanpassung nötig

machen. Hämo- und Peritonealdialyse haben keinen wesentlichen Einfluss auf die

Zidovudinausscheidung, während die Elimination des Glucuronidmetaboliten erhöht ist.

Bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung unter Hämo- oder Peritonealdialyse beträgt die

empfohlene Dosis 100 mg alle 6-8 Stunden (vgl. «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Daten von Patienten mit Leberzirrhose deuten darauf hin, dass Zidovudin bei Leberinsuffizienz

infolge verminderter Glucuronidierung kumuliert.

Eine Dosisanpassung kann notwendig werden, doch sind aufgrund der beschränkten Daten keine

präzisen Dosierungsempfehlungen möglich. Falls eine Überwachung der Zidovudinplasmaspiegel

nicht möglich ist, sollte der behandelnde Arzt den Patienten auf Anzeichen von Unverträglichkeit

überwachen und gegebenenfalls die Dosis anpassen und/oder das Dosierungsintervall verlängern.

Patienten mit hämatologischen Veränderungen

Eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Retrovir AZT kann bei Patienten nötig werden, deren

Hämoglobinspiegel auf Werte zwischen 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) und 9 g/dl (5,59 mmol/l) oder deren

Neutrophilenzahl auf 0,75-1,0× 109/l fallen (vgl. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Retrovir AZT ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Zidovudin oder einen

der Hilfsstoffe der Darreichungsformen kontraindiziert.

Retrovir AZT Kapseln und Sirup sollen nicht an Patienten mit Granulozytopenie (Neutrophilenzahl

<0,75× 109/l) oder Anämie (Hämoglobinkonzentration <7,5 g/dl oder <4,65 mmol/l) verabreicht

werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten sollten vor einer gleichzeitigen Selbstmedikation gewarnt werden (vgl. «Interaktionen»).

Die Patienten sollten auch informiert werden, dass die Retrovir AZT-Therapie das

Übertragungsrisiko von HIV durch Sexualkontakt oder Blutkontamination nicht vermindert,

entsprechende Vorsichtsmassnahmen sind weiterhin notwendig.

Retrovir AZT heilt die HIV-Infektion nicht und das Risiko, eine durch Immunsuppression bedingte

Erkrankung, einschliesslich opportunistische Infektionen oder Neoplasmen, zu entwickeln, bleibt

bestehen. Es hat sich gezeigt, dass das Risiko der opportunistischen Infektionen verringert wird,

hingegen über die Entwicklung von Neoplasmen, einschliesslich Lymphomen, sind noch wenig

Daten vorhanden. Es scheint, dass behandelte Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung das

gleiche Risiko zur Entwicklung von Lymphomen zeigen wie unbehandelte Patienten. Über die

Entwicklung von Lymphomen bei Patienten im frühen Stadium der HIV-Erkrankung – auch unter

Langzeitbehandlung – ist noch nichts bekannt.

Frauen, die in Betracht ziehen, während der Schwangerschaft Retrovir AZT einzunehmen, um eine

HIV-Übertragung auf das Kind zu verhindern, müssen informiert werden, dass trotz Therapie in

einigen Fällen eine Übertragung doch vorkommen kann.

Hämatologische Nebenwirkungen:

Mit Blutbildveränderungen in Form von:

·Anämie (meistens 6 Wochen nach Beginn der Zidovudin-Behandlung, gelegentlich auch früher)

·Neutropenie (meistens nach 4 Wochen, gelegentlich früher) und

·Leukopenie (gewöhnlich als Folge der Neutropenie)

ist zu rechnen.

Daher sollten die hämatologischen Parameter sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit

fortgeschrittener symptomatischer HIV-Erkrankung wird empfohlen, die Blutuntersuchungen

während der ersten 3 Monate der Therapie mindestens alle 2 Wochen und danach mindestens

monatlich durchzuführen.

Bei Patienten im Frühstadium der HIV-Erkrankung können Blutuntersuchungen je nach

Allgemeinzustand weniger häufig durchgeführt werden, z.B. alle 1-3 Monate.

Wenn die Hämoglobin-Konzentrationen auf Werte zwischen 7,5 und 9 g/dl (4,65-5,59 mmol/l) oder

die Neutrophilenzahl auf Werte zwischen 0,75 und 1,0× 109/l abfällt, sollte die tägliche Dosis bis zur

Erholung des Knochenmarks reduziert werden; andernfalls kann die Erholung durch eine 2- bis 4-

wöchige Unterbrechung der Retrovir AZT-Therapie beschleunigt werden. Das Knochenmark erholt

sich gewöhnlich innerhalb von 2 Wochen, danach kann Retrovir AZT mit reduzierter Dosis wieder

gegeben werden. Bei Patienten mit ausgeprägter Anämie können trotz Dosisanpassung

Bluttransfusionen notwendig sein (vgl. «Kontraindikationen»).

Laktatazidose und Hepatomegalie: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosidanaloga

einschliesslich Retrovir AZT wurde über Laktatazidose berichtet, die üblicherweise mit

Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war. Frühsymptome (symptomatische

Hyperlaktatämie) umfassen gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und

Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitverlust, Gewichtsverlust, respiratorische

Symptome (beschleunigtes oder/und vertieftes Atmen) oder neurologische Symptome

(einschliesslich motorischer Schwäche). Laktatazidose hat eine hohe Mortalitätsrate und kann mit

Pankreatitis, Leberversagen, Nierenversagen oder motorischer Lähmung verbunden sein. Die

Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer

Azidose/Laktatazidose (mit und ohne Hepatitis), progressiver Hepatomegalie oder rasch

ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn

Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere übergewichtige Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis

oder bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankung und eine Hepatosteatose (einschliesslich

bestimmter Arzneimittel und Alkohol) verabreicht werden. Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C-

Infektion, die mit Alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, können ein besonderes Risiko

haben. Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig überwacht werden. Laktatazidose trat im

Allgemeinen nach einigen bis mehreren Monaten Behandlung auf.

Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose oder Neuropathien

in Verbindung mit Muskelschwäche auftraten, müssen auch nach Absetzen von Retrovir AZT für

mindesten einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.

Lipoatrophie: Die Behandlung mit Zidovudin ist mit einem Verlust von subkutanem Fett assoziiert.

Inzidenz und Schweregrad der Lipoatrophie stehen in Zusammenhang mit der kumulativen

Exposition. Dieser Fettverlust, der sich am deutlichsten im Gesicht sowie an den Extremitäten und

am Gesäss bemerkbar macht, ist möglicherweise nur teilweise reversibel; nach der Umstellung auf

ein Zidovudin-freies Behandlungsregime können bis zum Eintritt einer Verbesserung mehrere

Monate verstreichen. Die Patienten sollten während der Behandlung mit Zidovudin und anderen

Zidovudin-haltigen Präparaten (Combivir und Trizivir) regelmässig auf Anzeichen einer

Lipoatrophie kontrolliert werden und bei Verdacht auf Lipoatrophie-Entwicklung auf ein alternatives

Behandlungsregime umgestellt werden.

Serumlipide und Blutglucose: Unter einer antiretroviralen Therapie können die Serumlipid- und

Blutglucosekonzentrationen ansteigen. Dazu beitragen können auch die Krankheitskontrolle und

Änderungen der Lebensweise. Die Bestimmung der Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen

sollte in Erwägung gezogen werden. Fettstoffwechselstörungen sind dem klinischen Bedarf

entsprechend zu behandeln.

Generalisierte motorische Schwäche: Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei

Patienten beobachtet, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie einschliesslich Retrovir AZT

erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese

motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren.

Die Symptome können nach Beendigung der Therapie ggf. weiter bestehen bleiben bzw. sich weiter

verschlechtern (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann

sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine

entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln,

die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise

wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART

beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte

mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonie. Jedes

Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und

Guillain-Barré Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die

Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach

Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.

Patienten mit zusätzlicher Hepatitis C-Virus-Infektion: Eine Verschlechterung der Anämie unter

Ribavirin wurde beobachtet, wenn Zidovudin Teil der HIV- Behandlung darstellt, obwohl der genaue

Mechanismus erst geklärt werden muss. Daher wird die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin

und Zidovudin nicht empfohlen, und eine Substitution von Zidovudin innerhalb der antiretroviralen

Therapie sollte in Betracht gezogen werden, falls eine Kombinationstherapie bereits etabliert ist.

Dies ist insbesondere wichtig bei Patienten mit einer bekannten Geschichte einer Zidovudin-

indzierten Anaemie.

Interaktionen

Zidovudin wird hauptsächlich über Konjugation in der Leber zu einem inaktiven

Glucuronidmetaboliten eliminiert. Arzneistoffe, die vorwiegend über eine hepatische

Metabolisierung eliminiert werden, insbesondere über den Weg der Glucuronidierung, können

möglicherweise den Metabolismus von Zidovudin hemmen.

Die nachfolgende Liste der Interaktionen ist nicht vollständig, aber für diejenigen Klassen von

Arzneimitteln repräsentativ, bei denen Vorsicht angezeigt ist.

Zudem sollten Patienten vor Selbstmedikation gewarnt werden.

Phenytoin: Unter Retrovir AZT wurde bei einigen Patienten ein tiefer Phenytoin-Blutspiegel

festgestellt, in einem Fall jedoch ein erhöhter. Infolgedessen sollte bei Patienten, die beide

Medikamente gleichzeitig erhalten, der Phenytoin-Spiegel sorgfältig überwacht werden.

Rifampicin: Beschränkte Daten weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von

Zidovudin und Rifampicin zu einer Verringerung der Zidovudin-AUC um 48% ± 34% führt. Die

klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist jedoch nicht bekannt.

Stavudin: Bei gleichzeitiger Anwendung kann Zidovudin die intrazelluläre Phosphorylierung von

Stavudin hemmen. Die Kombination von Stavudin mit Zidovudin ist daher nicht empfohlen.

Probenecid: Anhand begrenzter Daten lässt sich folgern, dass durch Probenecid die mittlere

Eliminationshalbwertszeit und die Fläche unter der Konzentrations/Zeit-Kurve (AUC) von

Zidovudin erhöht wird und zwar durch eine Herabsetzung der Glucuronidierung. Die renale

Ausscheidung des Glucuronids (und möglicherweise des Zidovudins selbst) ist in Anwesenheit von

Probenecid verringert.

Lamivudin: Eine geringfügige Erhöhung der Cmax (28%) wurde für Zidovudin bei gleichzeitiger

Verabreichung von Lamivudin beobachtet. Die Gesamtexposition (AUC) war jedoch nicht

signifikant verändert. Zidovudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamivudin.

Atovaquon: Zidovudin scheint die Pharmakokinetik von Atovaquon nicht zu beeinflussen.

Atovaquon hingegen reduziert die Abbaurate von Zidovudin zu seinem Glukuronidmetaboliten. In

pharmakokinetischen Untersuchungen war die AUC im «Steady State» von Zidovudin um 33%

erhöht und die maximale Plasmakonzentration des Glukuronidmetaboliten um 19% vermindert. Bei

Zidovudin-Tagesdosen von 500-600 mg scheint es aber unwahrscheinlich, dass eine 3-wöchige

Therapie mit Atovaquon zur Behandlung von PCP zu einer erhöhten Rate an unerwünschten

Wirkungen führt, welche auf die erhöhte Zidovudin-Plasmakonzentration zurückzuführen wären.

Spezielle Vorsicht ist aber bei Patienten unter Langzeittherapie mit Atovaquon geboten.

Clarithromycin: Clarithromycin Tabletten reduzieren die Resorption von Zidovudin. Dies lässt sich

vermeiden, wenn bei der Verabreichung von Zidovudin und Clarithromycin ein zeitlicher Abstand

von mindestens 2 Stunden eingehalten wird.

Tipranavir/Ritonavir: Tipranavir/Ritonavir (750 mg/200 mg zweimal täglich) reduzierte die AUC

und Cmax Plasmakonzentrationen von Zidovudin um 33% resp. 56%. Eine Auswirkung auf die

Spiegel von glukuronidiertem Zidovudin wurde nicht beobachtet. Die klinische Relevanz dieser

Interaktion ist unbekannt. Zur gemeinsamen Gabe von Zidovudin und Tipranavir/Ritonavir kann

keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Andere: Weitere Wirkstoffe können durch kompetitive Hemmung der Glucuronidierung oder direkte

Hemmung des hepatischen mikrosomalen Metabolismus den Zidovudin-Stoffwechsel beeinflussen.

Dazu gehören, ohne Anspruch auf Vollständigkeit: Acetylsalicylsäure, Kodein, Morphin, Methadon,

Indometacin, Ketoprofen, Naproxen, Oxazepam, Lorazepam, Phenobarbital, Cimetidin, Clofibrat,

Dapson und Isoprinosin. Die gleichzeitige Gabe derartiger Arzneimittel mit Retrovir AZT,

insbesondere zur Langzeitbehandlung, sollte im Hinblick auf mögliche Interaktionen gut überlegt

werden.

Auch die gleichzeitige Behandlung, insbesondere die Akuttherapie, mit potentiell nephrotoxischen

oder myelosuppressiven Arzneimitteln kann das Risiko unerwünschter Wirkungen von Retrovir AZT

erhöhen. Hierzu gehören z.B. systemisch verabreichtes Pentamidin, Dapson, Pyrimethamin, Co-

trimoxazol, Amphotericin, Flucytosin, Ganciclovir, Interferon, Vincristin, Vinblastin und

Doxorubicin. Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem dieser Arzneimittel notwendig, so sind die

Nierenfunktion und die hämatologischen Parameter sorgfältig zu überwachen und nötigenfalls die

Dosierung eines oder mehrerer Arzneimittel zu reduzieren.

Da manche Patienten unter Retrovir AZT weiterhin opportunistische Infektionen haben, ist eine

gleichzeitige prophylaktische antimikrobielle Therapie in Betracht zu ziehen. Für eine derartige

Prophylaxe wurden Co-trimoxazol, Pentamidin als Aerosol, Pyrimethamin und Aciclovir verwendet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft allgemein

Zidovudin wurde im Rahmen des Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) an über 13'000 Frauen in

der Schwangerschaft und in der postpartalen Phase beurteilt. Die aus dem APR vorliegenden Daten

für den Menschen zeigen im Vergleich zur Hintergrundinzidenz kein erhöhtes Risiko schwerer

Geburtsfehler unter Zidovudin (siehe «Klinische Studien»).

Die sichere Anwendung von Zidovudin während der Schwangerschaft wurde nicht in adäquaten,

ausreichend kontrollierten Studien zu kongenitalen Anomalien untersucht. Während der

Schwangerschaft sollte die Behandlung mit Zidovudin daher nur dann erwogen werden, wenn der

erwartete Nutzen die möglichen Risiken für den Fetus überwiegt.

Für Zidovudin wurde die Passage der menschlichen Plazenta nachgewiesen (vgl.

«Pharmakokinetik»). Zidovudin war in Reproduktionsstudien am Tier mit Befunden assoziiert (siehe

«Präklinische Daten»). Darauf sollten Schwangere, die eine Behandlung mit Zidovudin in der

Schwangerschaft in Betracht ziehen, hingewiesen werden.

Mutter-Kind-HIV-1-Transmission (Prevention of Mother to Child Transmission (PMTCT))

Die Verwendung von Retrovir AZT bei Schwangeren nach der 14. Schwangerschaftswoche mit

anschliessender Behandlung des Neugeborenen hat gezeigt, dass die Häufigkeit der HIV-

Übertragung von der Mutter auf das Kind signifikant gesenkt werden konnte (Infektionsrate 23%

unter Placebo vs. 8% unter Zidovudin). Die Schwangeren hatten eine CD4-Zellzahl zwischen 200

und 1'818/mm3 (im Schnitt 550/mm3), die Behandlung mit Retrovir AZT per os begann zwischen

der 14. und 34. Woche und wurde bis zum Einsetzen der Wehen fortgesetzt. Während der

Wehentätigkeit und der Entbindung wurde Retrovir AZT intravenös verabreicht. Die Neugeborenen

erhielten Retrovir AZT oral während 6 Wochen. Kinder, bei denen eine orale Gabe nicht möglich

war, erhielten die intravenöse Formulierung.

Es ist nicht bekannt, ob diese prä- und postnatale Exposition irgendwelche Spätfolgen haben wird.

Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse

Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte

Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein

könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt.

Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere

neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser

Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse

haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie

bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.

Stillzeit

Fachleute empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen wenn möglich nicht stillen sollten, um eine HIV-

Übertragung zu vermeiden.

Verschiedene Studien bei mit Zidovudin behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben

gezeigt, dass Zidovudin in der menschlichen Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren

Konzentrationen als im Serum nachweisbar ist. Auch im Serum der gestillten Kinder konnte

Zidovudin in niedrigen Konzentrationen gemessen werden.

Mütter sollten daher angewiesen werden, während der Behandlung mit Zidovudin nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es existieren keine Studien zur Auswirkung von Retrovir AZT auf die Verkehrstüchtigkeit und das

Bedienen von Maschinen. Aufgrund der Pharmakologie des Wirkstoffes kann kein nachteiliger

Einfluss vorhergesagt werden.

Bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit des Patienten, Maschinen zu bedienen,

sollte trotzdem immer der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von

Retrovir AZT berücksichtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Erwachsenen ist vergleichbar. Die nachfolgend

aufgeführten Ereignisse wurden bei Zidovudin-behandelten Patienten beobachtet.

Die unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig

(>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000), sehr

selten (<1/10'000).

Blut und lymphatisches Gewebe

Häufig: Anämie (wodurch Transfusionen erforderlich werden können), Neutropenie und Leukopenie.

Diese Erscheinungen treten vermehrt bei höheren Dosierungen (1200-1500 mg/Tag) auf, sowie bei

Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung, insbesondere wenn die Knochenmarkreserve

vor Behandlungsbeginn vermindert ist oder bei Patienten mit CD4(T-Helfer)-Zellzahlen unter

100/mm3. Eine Dosisreduktion oder ein Therapieunterbruch können erforderlich sein (vgl.

«Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Neutropenien sind

ebenfalls häufiger bei vorbestehender, verminderter Neutrophilen-Konzentration oder Anämie und

bei niedrigen Vitamin B12-Konzentrationen.

Gelegentlich: Thrombozytopenie und Panzytopenie mit Knochenmarkhypoplasie.

Selten: Erythrozytenaplasie.

Sehr selten: Aplastische Anämie.

Stoffwechsel und Ernährung

Selten: Laktatazidose ohne Hypoxämie und Anorexie.

Über das Auftreten von Laktatazidose, die in manchen Fällen tödlich verlief und die üblicherweise

mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war, wurde im Zusammenhang mit der

Gabe von Nukleosidanaloga berichtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Behandlung mit Zidovudin ist assoziiert mit dem Verlust von subkutanem Fett (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Psychiatrie

Selten: Angst und Depressionen.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Schwindel.

Selten: Schlaflosigkeit, Parästhesien, Somnolenz, Konzentrationsschwäche, Konvulsionen, selten

generalisierte motorische Schwäche.

Sehr selten wurde unter Behandlung mit Zidovudin eine generalisierte motorische Schwäche

beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré Syndrom ähnelte. Eine

solche motorische Schwäche kann mit oder ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer

Insuffizienz auftreten (vgl. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie

«Laktatazidose»).

Herz

Selten: Kardiomyopathie.

Respirationstrakt

Gelegentlich: Dyspnoe.

Selten: Husten.

Gastrointestinaltrakt

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Abdominalschmerzen, Diarrhoe.

Gelegentlich: Flatulenz.

Selten: Mundschleimhaut-Pigmentierung, Geschmacksstörungen, Dyspepsie, Pankreatitis.

Leber/Galle

Häufig: erhöhte Blutwerte von Leberenzymen und Bilirubin.

Selten: Lebererkrankungen wie schwere Hepatomegalie mit Steatosis.

Haut und subkutanes Gewebe

Gelegentlich: Exanthem, Pruritus.

Selten: Nagel- und Hautpigmentierung, Urtikaria, Schwitzen.

Bewegungsapparat

Häufig: Myalgie.

Gelegentlich: Myopathie.

Nieren und Harnwege

Selten: Häufiges Wasserlassen.

Geschlechtsorgane und Brust

Selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Nebenwirkungen

Häufig: Unwohlsein.

Gelegentlich: Fieber, Asthenie, allgemeines Schmerzgefühl.

Selten: Schüttelfrost, Thoraxschmerzen, grippeähnliche Symptome.

Aus den Daten von placebokontrollierten und offenen Studien folgt, dass die Inzidenz von Übelkeit

und anderen, häufig auftretenden klinischen Nebenwirkungen durchwegs im Laufe der ersten

Wochen der Retrovir AZT-Behandlung abnimmt.

Schwangerschaft/Geburt/Neugeborene

In einer placebokontrollierten Studie wurde Retrovir AZT von Schwangeren in der für diese

Indikation empfohlenen Dosierung angewendet: Die klinischen Nebenwirkungen und pathologischen

Laborbefunde waren in der Retrovir AZT- und in der Placebogruppe ähnlich.

In der gleichen Studie war die Hämoglobin-Konzentration beim Neugeborenen in der Retrovir AZT-

Gruppe unwesentlich niedriger als in der Placebogruppe. Bluttransfusionen waren nicht erforderlich.

Nach Beendigung der Therapie verschwand die Anämie innerhalb von 6 Wochen. Die übrigen

klinischen Nebenwirkungen und abnormen Laborwerte waren in der Retrovir AZT- und

Placebogruppe vergleichbar. Die Langzeitfolgen der Retrovir AZT-Behandlung vor der Geburt und

im Säuglingsalter sind nicht bekannt.

Kinder

Das Nebenwirkungsprofil von Zidovudin bei Erwachsenen und Kindern scheint ähnlich zu sein.

Überdosierung

Sowohl bei Erwachsenen wie bei Kindern gibt es nur wenige Berichte über die Folgen akuter

Überdosierung, und alle Patienten überlebten. Der höchste gemessene Zidovudinspiegel betrug

185 µmol/l (49,4 µg/ml). Es traten keine spezifischen Symptome auf. Zwei Patienten nahmen

1250 mg Retrovir AZT oral alle 4 Stunden 4 Wochen lang ein; dies führte bei einem Patienten zu

Anämie und Neutropenie, bei dem zweiten Patienten traten keine toxischen Wirkungen auf.

Patienten sollten sorgfältig auf Nebenwirkungen untersucht werden (vgl. «Unerwünschte

Wirkungen»), und es sollte ihnen die nötige Behandlung gegeben werden.

Hämodialyse und Peritonealdialyse scheinen nur eine bedingte Wirkung auf die Ausscheidung von

Zidovudin zu haben, verbessern jedoch die Ausscheidung der Glucuronidmetaboliten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AF01 – Nukleosidanalogon

Wirkmechanismus

Zidovudin ist eine antivirale Wirksubstanz mit hoher In-vitro-Aktivität gegen Retroviren,

einschliesslich des humanen Immundefizienzvirus (HIV).

Zidovudin wird sowohl in der befallenen wie auch in der nicht befallenen Zelle von der

Zellthymidinkinase zum Monophosphat (MP) phosphoryliert. In der Folge wird das Zidovudin-MP

durch die Zellthymidinkinase, bzw. durch unspezifische Kinasen zum Diphosphat (DP) und dann

zum Triphosphat (TP) phosphoryliert.

Zidovudin-TP wirkt gleichzeitig als Inhibitor und als Substrat für die virale Reverse-Transkriptase.

Die Bildung weiterer proviraler DNS wird durch den Einbau von Zidovudin-MP in die Kette und den

nachfolgenden Kettenabbruch blockiert. Die zelluläre Alpha-DNS-Polymerase wird erst bei mehr als

100-fach höheren Konzentrationen wesentlich gehemmt.

Virologie

Der Zusammenhang zwischen der In-vitro-Empfindlichkeit von HIV gegen Zidovudin und dem

klinischen Ansprechen auf die Therapie wird zurzeit noch weiter untersucht.

Die In-vitro-Empfindlichkeitstests sind nicht standardisiert, und somit können die Ergebnisse je nach

methodologischen Bedingungen variieren.

Über eine verringerte In-vitro-Empfindlichkeit gegen Zidovudin bei HIV-Isolaten von Patienten, die

über einen längeren Zeitraum (im Mittel 1½-2 Jahre) mit

Retrovir AZT behandelt wurden, wurde berichtet. Die vorliegenden Ergebnisse lassen darauf

schliessen, dass die Häufigkeit und das Ausmass einer verringerten In-vitro-Empfindlichkeit im

Frühstadium der HIV-Erkrankung beträchtlich geringer ist als bei fortgeschrittener Erkrankung.

Die Verringerung der Empfindlichkeit und das Auftreten von Zidovudin-resistenten Stämmen wirken

sich einschränkend auf die klinische Zweckmässigkeit einer Monotherapie aus. In-vitro-Studien mit

Zidovudin in Kombination mit Lamivudin weisen darauf hin, dass die isolierten Zidovudin-

resistenten Virusstämme wieder auf Zidovudin ansprechen können, wenn sie gleichzeitig gegen

Lamivudin resistent werden. Ausserdem liegen aus In-vivo-Untersuchungen klinische Hinweise vor,

denenzufolge die Kombination von Zidovudin und Lamivudin das Auftreten einer Zidovudin-

Resistenz bei Patienten, die zuvor keine antiretrovirale Therapie erhalten hatten, verzögert.

Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Zidovudin und anderen antiretroviralen

Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Lamivudin und Interferon-alpha).

Allerdings weisen In-vitro-Studien darauf hin, dass Dreierkombinationen von Nukleosidanaloga oder

Kombinationen von zwei Nukleosidanaloga und einem Protease-Inhibitor eine stärkere Wirksamkeit

bezüglich der Hemmung der HIV-1 induzierten zellschädigenden Wirkungen aufweisen als

Monotherapien oder Zweierkombinationen.

Klinische Studien haben ausserdem gezeigt, dass die Kombination mit einem Protease-Inhibitor zu

einer weiteren Erhöhung der Wirkung einer Kombination von Lamivudin und Zidovudin führt.

Klinische Studien:

Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft (APR) wurden Berichte

von über 13'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Zidovudin, die zu Lebendgeburten

führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'100 Expositionen während des 1.

Trimesters, die 133 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 9'300 Expositionen während des 2. und 3.

Trimesters mit 264 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im

ersten Trimester lag bei 3.2% (2.7, 3.8%) und bei 2.8% (2.5, 3.2%) im 2. und 3. Trimester. Diese

Anteile liegen nicht signifikant höher als die entsprechenden Anteile in den beiden

bevölkerungsbasierten Überwachungssystemen (2.72 pro 100 Lebendgeburten bzw. 4.17 pro 100

Lebendgeburten). Aus dem APR geht im Vergleich zur Hintergrundinzidenz kein erhöhtes Risiko

schwerer Geburtsfehler unter Zidovudin hervor.

Pharmakokinetik

Absorption

Zidovudin zeigt eine gute enterale Absorption. Die absolute Bioverfügbarkeit war für die getesteten

Dosen 60-70%. Nach oraler Verabreichung einer Retrovir AZT Lösung in einer Dosierung von 5

mg/kg alle 4 Stunden betrug die mittlere maximale Plasmakonzentration im Steady-State (Cssmax)

7,1 µM (oder 1,9 µg/ml). Der entsprechende Talspiegel (Cssmin) war 0,4 µM (oder 0,1 µg/ml). In

einer Bioäquivalenzstudie betrugen die Cssmax und Cssmin nach Verabreichung von Retrovir AZT

Kapseln alle 4 Std. in einer auf 200 mg normierten Dosis 4,5 µM (1,2 µg/ml) resp. 0,4 µM

(0,1 µg/ml).

Distribution

Beim Erwachsenen betrug der Quotient der Zidovudin-Konzentration zwischen Liquor und Plasma

2-4 Stunden nach Applikation 0,15-1,35. Zidovudin passiert die Plazenta und lässt sich im

Fruchtwasser und fötalen Blut in ähnlichen Konzentrationen wie im Plasma der Mutter nachweisen.

Zidovudin ist ausserdem in der Samenflüssigkeit und in der Muttermilch nachgewiesen worden.

Bei Kindern lag der Quotient für die Verteilung zwischen Liquor und Plasma 0,5-4 Stunden nach

oraler Verabreichung zwischen 0,52 und 0,85 und 1-5 Stunden nach einer 1-stündigen Infusion bei

0,87. Während einer kontinuierlichen intravenösen Infusion betrug der Quotient im Steady-State

0,24.

Die Plasmaproteinbindung beträgt 34-38%.

Metabolismus

Beim Menschen werden ca. 74% einer oralen Dosis im Urin in Form eines Glucuronidmetaboliten,

dem 3'-Azido-3'-Deoxy-5'-O-b-D-Glucopyranuronosylthymidin (GZDV) und 14% als Zidovudin

(ZDV) ausgeschieden, was einer Wiederauffindungsrate von ca. 90% entspricht. Zwei weitere,

mengenmässig weniger bedeutsame Metaboliten des Zidovudin wurden ebenfalls identifiziert und

zwar 3'-Amino-3'-Deoxythymidin (AMT) und sein 5'-O-Glucuronid (GAMT). Es wird angenommen,

dass die Umwandlung von ZDV zu AMT via reduktive (nicht oxidative) Biotransformation über das

Cytochrom P450 (CYP450)-System erfolgt. Obwohl bisher wenig bekannt ist über die Hemmung

oder Förderung der reduktiven Biotransformation über das CYP450-System, kann eine Induktion des

CYP450-Systems die Umwandlung zum AMT-Metaboliten erhöhen. Da jedoch die Bildung von

AMT einen weniger bedeutenden Stoffwechselweg darstellt, ist eine klinisch signifikante Erhöhung

des AMT nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 2× täglich 300 mg Zidovudin

unwahrscheinlich.

Elimination

In Studien zur intravenösen Verabreichung von Zidovudin war die Plasmahalbwertszeit in der

terminalen Eliminationsphase 1,1 Stunden. Die mittlere Ganzkörperclearance war 27,1 ml/min/kg

und das scheinbare Verteilungsvolumen 1,6 l/kg. Die renale Zidovudin-Clearance ist deutlich grösser

als die Kreatinin-Clearance, was auf eine erhebliche tubuläre Sekretion hinweist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder

Bei Kindern über 5-6 Monaten gleicht das pharmakokinetische Profil von Zidovudin dem von

Erwachsenen.

Zidovudin wird aus dem Gastrointestinaltrakt gut resorbiert. Bei allen untersuchten Dosierungen lag

die absolute Bioverfügbarkeit zwischen 60 und 74%; der Durchschnittswert betrug 65%.

Nach wiederholter Verabreichung von Zidovudin-Sirup in Dosen von 120 bzw. 180 mg/m2KO

wurden maximale Plasmakonzentrationen (Cssmax) von 4,45 µmol/l (entspricht 1,19 µg/ml), bzw.

7,7 µmol/l (entspricht 2,06 µg/ml) ermittelt.

Nach intravenöser Gabe betrug die terminale Halbwertszeit zirka 1,5 Stunden und die

Ganzkörperclearance 30,9 ml/min/kg. Die Ausscheidung erfolgte überwiegend über die

Metabolisierung zum 5'-Glucuronid. Nach intravenöser Verabreichung wurden 29% der

verabreichten Dosis unverändert und 45% als Glucuronid im Urin ausgeschieden. Da die renale

Zidovudin-Clearance wesentlich grösser war als die Kreatinin-Clearance, ist eine signifikante

tubuläre Sekretion anzunehmen.

Die bis jetzt erhobenen Daten über die Pharmakokinetik bei Neugeborenen und jungen Säuglingen

zeigen, dass die Glucuronidierung von Zidovudin reduziert ist. Daraus ergibt sich bei Säuglingen

unter 14 Tagen eine höhere absolute Bioverfügbarkeit, eine Reduktion der Clearance, und Erhöhung

der Halbwertszeit. Bei älteren Säuglingen scheint die Pharmakokinetik vergleichbar mit der eines

Erwachsenen zu sein.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Zidovudin wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht.

Schwangerschaft

Die Pharmakokinetik von Zidovudin wurde in einer Studie an acht Frauen im letzten Trimester ihrer

Schwangerschaft untersucht. Bei fortschreitender Schwangerschaft ergaben sich keine Hinweise auf

eine Anreicherung des Arzneistoffes. Die Pharmakokinetik entsprach weitgehend derjenigen bei

nicht-schwangeren Erwachsenen. In Übereinstimmung mit einer passiven Plazentapassage des

Arzneistoffes entsprachen die Zidovudin-Konzentrationen im Plasma der gerade geborenen Kinder

den Plasmawerten der Mütter bei der Geburt.

Bioäquivalenz

Der Retrovir AZT Sirup erwies sich bei Patienten bezüglich der Fläche unter der Zidovudin-

Plasmaspiegel/Zeit-Kurve (AUC) als bioäquivalent zu den Kapseln.

Die Resorption von Zidovudin war nach Gabe des Sirups geringfügig schneller als nach den Kapseln,

im Mittel wurde die maximalen Plasmakonzentrationen nach 0,5 bez. 0,8 Stunden erreicht.

Die Mittelwerte für die Cssmax waren nach Umrechnung auf eine 200 mg-Normdosis 5,8 µM

(1,55 µg/ml) für den Sirup und 4,5 µM (1,2 µg/ml) für die Kapseln.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Im Vergleich zu Gesunden haben Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz um 50% erhöhte

maximale Zidovudin-Plasmakonzentrationen. Die systemisch wirksame Substanzmenge, gemessen

als Fläche unter der Zidovudin-Plasmakonzentrations/Zeit-Kurve (AUC) ist um 100% erhöht, die

Halbwertszeit ist nicht signifikant verändert. Bei Niereninsuffizienz kumuliert der Hauptmetabolit,

das Glucuronid, in erheblichem Masse, aber dies scheint keine Toxizität zu verursachen.

Hämodialyse und Peritonealdialyse haben keinen wesentlichen Einfluss auf die Elimination von

Zidovudin, während die Elimination des Glucuronidmetaboliten erhöht ist (vgl.

«Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Begrenzte Daten von Patienten mit Leberzirrhose deuten darauf hin, dass es bei Patienten mit

eingeschränkter Leberfunktion wegen verminderter Glucuronidierung zu einer Akkumulation des

Zidovudin kommen kann. Eine Dosisanpassung kann notwendig sein. Aufgrund der beschränkten

Daten können aber keine genauen Dosierungsempfehlungen gemacht werden (vgl.

«Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Mutagenität

Zidovudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber in vitro, wie viele andere

Nukleosidanaloga, eine Aktivität in Säugetiertests wie dem Maus Lymphom-Assay.

Zidovudin zeigte nach wiederholter oraler Verabreichung im Micronucleus-Test bei der Maus und

der Ratte klastogene Effekte. In einer Untersuchung von Lymphozyten aus peripherem Blut von

AIDS-Patienten, die Zidovudin erhielten, wurde eine erhöhte Anzahl von Chromosomenbrüchen

festgestellt. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.

Karzinogenität

In Karzinogenitätsstudien bei Mäusen und Ratten wurden nach oraler Verabreichung von Zidovudin

spät auftretende Vaginalepitheltumore beobachtet. Andere substanzbedingte Tumore wurden bei

beiden Spezies und Geschlechtern nicht gefunden.

Eine anschliessend durchgeführte Intravaginal-Karzinogenitätsstudie bestätigte die Hypothese,

wonach die Vaginaltumore das Resultat einer langandauernden, lokalen Einwirkung hoher

Konzentrationen von unmetabolisiertem Zidovudin im Urin auf das Vaginalepithel der Nager war.

Der Vorhersagewert der Karzinogenitätsstudien an Nagern für den Menschen ist unsicher und daher

ist die klinische Bedeutung dieser Befunde unklar.

Zusätzlich wurden zwei transplazentare Karzinogenitätsstudien an Mäusen durchgeführt. In der

ersten vom US National Cancer Institute durchgeführten Studie wurde Zidovudin in den maximal

tolerierten Dosen an trächtige Mäuse vom Tag 12 bis Tag 18 der Tragzeit verabreicht. Ein Jahr nach

der Geburt wurde bei den Nachkommen, welche der höchsten Dosis (420 mg/kg KG) ausgesetzt

waren, eine Erhöhung der Inzidenz von Tumoren in der Lunge, der Leber und in den weiblichen

Fortpflanzungsorganen festgestellt.

In einer zweiten Studie wurde Zidovudin über 24 Monate in Dosen von bis zu 40 mg/kg an Mäuse

verabreicht, wobei mit der Verabreichung am 10. Tag der Tragzeit begonnen worden war. Die auf

die Behandlung zurückzuführenden Beobachtungen waren limitiert auf spät auftretende

Vaginalepitheltumore, welche mit einer vergleichbaren Inzidenz und zu einem ähnlichen Zeitpunkt

auftraten, wie in der Standard-Karzinogenitätsstudie bei oraler Verabreichung. Die zweite Studie

lieferte somit keine Anhaltspunkte dafür, dass Zidovudin transplazentar eine karzinogene Wirkung

aufweist.

Schlussfolgernd kann festgehalten werden, dass aufgrund der Daten aus der ersten Transplazentar-

Karzinogenitätsstudie ein theoretisches Risiko besteht. Im Gegensatz hierzu konnte klar gezeigt

werden, dass durch die Verabreichung von Zidovudin während der Schwangerschaft das Risiko einer

HIV-Übertragung von der Mutter auf das Kind vermindert wird.

Teratogenität

Studien mit Zidovudin bei trächtigen Ratten und Kaninchen haben eine Erhöhung der frühen

Embryoletalität gezeigt. In einer separat durchgeführten Studie bei der Ratte führten Dosen nahe der

mittleren oralen Letaldosis zu einer erhöhten Inzidenz fötaler Missbildungen. Bei niedrigeren Dosen

wurden keine Anzeichen von Teratogenität beobachtet.

Fertilität

Zidovudin beeinträchtigte die männliche und weibliche Fertilität bei Ratten nicht. Es gibt keine

Daten zur Wirkung von Retrovir AZT auf die weibliche Fertilität. Retrovir AZT hat beim Mann

keine Wirkung auf die Zahl, die Morphologie oder die Motilität der Spermien gezeigt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Der Sirup darf nicht mit Lebensmitteln oder anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Retrovir AZT Kapseln: Unter 30 °C, trocken und lichtgeschützt aufbewahren. Das Arzneimittel darf

nur bis zu dem mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden. Ausser Reichweite von

Kindern aufbewahren.

Retrovir AZT Sirup: Unter 30 °C und lichtgeschützt aufbewahren. Das Arzneimittel darf nur bis zu

dem mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden. Ausser Reichweite von Kindern

aufbewahren.

Zulassungsnummer

48942, 51588 (Swissmedic).

Packungen

Kapseln zu 250 mg: 40, (A)

Sirup (10 mg/ml): 200 ml, (A)

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

August 2018.

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