Removab

Основна информация

  • Търговско наименование:
  • Removab
  • Използвай за:
  • Хората
  • Вид на лекарството:
  • алопатични наркотици

Документи

Локализация

  • Предлага се в:
  • Removab
    Европейски съюз
  • Език:
  • шведски

Терапевтична информация

  • Терапевтична група:
  • Andra antineoplastiska medel
  • Терапевтична област:
  • Ascites, Cancer
  • Терапевтични показания:
  • Removab är indicerat för intraperitoneal behandling av maligna ascites hos patienter med EpCAM-positiva karcinomer där standardbehandling inte är tillgänglig eller inte längre möjlig.
  • Каталог на резюме:
  • Revision: 5

Състояние

  • Източник:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Статус Оторизация:
  • kallas
  • Номер на разрешението:
  • EMEA/H/C/000972
  • Дата Оторизация:
  • 20-04-2009
  • EMEA код:
  • EMEA/H/C/000972
  • Последна актуализация:
  • 12-05-2020

Доклад обществена оценка

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. +44 207 418 84 00 Fax +44 207 418 84 16

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMEA/H/C/972

OFFENTLIGT EUROPEISKT UTREDNINGSPROTOKOLL (EPAR)

REMOVAB

Sammanfattning av EPAR för allmänheten

Detta är en sammanfattning av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR). Det

förklarar hur Kommittén för humanläkemedel (CHMP) bedömt de studier som gjorts och hur den

kommit fram till sina rekommendationer om hur läkemedlet ska användas.

Vill du ha mer information om sjukdomen eller behandlingen kan du läsa bipacksedeln (ingår

också i EPAR) eller kontakta din läkare eller ditt apotek. Läs de vetenskapliga slutsatserna (ingår

också i EPAR) om du vill ha mer information om vad CHMP bygger sina rekommendationer på.

Vad är Removab?

Removab är ett koncentrat som bereds till en infusionslösning (dropp i en ven). Det innehåller den

aktiva substansen katumaxomab.

Vad används Removab till?

Removab används för behandling av malign ascites, ansamling av vätska i peritonealhålan (bukhålan)

som orsakas av cancer. Det används när standardbehandling saknas eller inte längre är möjlig.

Removab kan bara användas på patienter med EpCAM-positiva karcinom, det vill säga typer av

cancer där tumörcellerna har stora mängder av en molekyl som kallas EpCAM på ytan.

Läkemedlet är receptbelagt.

Hur används Removab?

Removab ska endast ges under övervakning av en läkare med erfarenhet av användning av läkemedel

mot cancer.

Removab måste ges som en intraperitoneal (in i bukhålan) infusion med hjälp av ett pumpsystem. Det

ges normalt som fyra infusioner med ökande doser från 10 till 150 mikrogram under 11 dagar.

Infusionerna ska ges med minst två dagars mellanrum, men intervallet mellan behandlingarna kan

förlängas om patienten upplever biverkningar. Den sammanlagda behandlingstiden ska vara högst 20

dagar.

Patienterna ska övervakas efter varje infusion. Hela Removab-dosen får inte ges på en gång eller med

något annat administreringssätt. Innan behandlingen inleds rekommenderas att patienterna får medel

mot smärta, feber och inflammation. Patienter som har svåra leverproblem eller måttliga eller svåra

njurproblem ska behandlas med Removab endast efter en noggrann bedömning av läkemedlets

fördelar i förhållande till riskerna. Removab rekommenderas inte för barn under 18 års ålder eftersom

uppgifter om säkerhet och effekt saknas för denna åldersgrupp.

Hur verkar Removab?

Hos patienter med cancer uppstår ascites på grund av att cancerceller utvecklas på bukhinnan, det

membran som finns runt bukhålan, och där blockerar det naturliga dränaget av vätska från buken.

Den aktiva substansen i Removab, katumaxomab, är en monoklonal antikropp. En monoklonal

antikropp är en antikropp (en typ av protein) som har utformats för att känna igen och binda till en viss

struktur (som kallas antigen) som finns på ytan av vissa celler i kroppen. Katumaxomab har utformats

för att binda till två antigener: dels EpCAM, som finns i höga halter på vissa typer av cancerceller,

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

dels CD3, som finns på T-celler. T-cellerna är en del av immunsystemet (kroppens naturliga försvar)

och deltar i samordningen av avdödningen av infekterade och onormala celler. Genom att binda till

dessa båda antigener bildar katumaxomab en brygga mellan cancercellerna och T-cellerna. Därmed

förs cellerna närmare varandra, så att T-cellerna kan döda cancercellerna. Katumaxomab binder också

till ett tredje ämne, den så kallade Fc-gammareceptorn, som även den hjälper kroppens immunsystem

att målinriktat angripa cancerceller.

Hur har Removabs effekt undersökts?

Effekterna av Removab prövades först i olika experimentmodeller innan de studerades på människor.

Removab undersöktes i en huvudstudie med 258 patienter med malign ascites orsakad av en EpCAM-

positiv cancer för vilken standardbehandling saknades eller inte längre var möjlig. I denna studie

jämfördes behandling med Removab i kombination med tappning av vätska från buken med enbart

tappning. Huvudeffektmåttet var hur länge patienterna överlevde utan behov av ytterligare tappning.

Vilken nytta har Removab visat vid studierna?

Removab tillsammans med tappning var mer effektivt vid behandling av malign ascites än enbart

tappning. I genomsnitt levde de patienter som fick Removab 46 dagar utan behov av ytterligare

tappning, jämfört med 11 dagar för patienter som behandlades med enbart tappning.

Vilka är riskerna med Removab?

Omkring 90 % av de patienter som behandlades med Removab upplevde biverkningar. De vanligaste

biverkningarna (uppträder hos fler än 1 av 10 patienter) är lymfopeni (lågt antal lymfocyter, en typ av

vita blodkroppar), buksmärta, illamående, kräkningar, diarré, feber, trötthet, frossa och smärta.

Förteckningen över samtliga biverkningar som rapporterats för Removab finns i bipacksedeln.

Removab ska inte ges till personer som kan vara överkänsliga (allergiska) mot katumaxomab, något

annat innehållsämne eller murina proteiner (proteiner från råttor eller möss).

Varför har Removab godkänts?

Kommittén för humanläkemedel (CHMP) fann att fördelarna med Removab är större än riskerna vid

intraperitoneal behandling av malign ascites hos patienter med EpCAM-positiva karcinom när

standardbehandling saknas eller inte längre är möjlig. Kommittén rekommenderade att Removab

skulle godkännas för försäljning.

Mer information om Removab:

Den 20 april 2009 beviljade Europeiska kommissionen Fresenius Biotech GmbH ett godkännande för

försäljning av Removab som gäller i hela Europeiska unionen.

Det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) finns i sin helhet

här

Denna sammanfattning aktualiserades senast 03-2009.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Листовка за пациента: състав, показания, Нежелани лекарствени реакции, дозиране, взаимодействия, бременност, кърмене

BILAGA 1

PRODUKTRESUMÉ

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Removab 10 mikrogram koncentrat till infusionsvätska, lösning

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En förfylld spruta innehåller 10 mikrogram katumaxomab* i 0,1 ml lösning,

motsvarande 0,1 mg/ml.

*rått-mus hybrid IgG2 monoklonal antikropp producerad i en rått--mus hybrid-hybridom cellinje

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar och färglös lösning.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Removab är indicerat för intraperitoneal behandling av malign ascites hos vuxna med

EpCAM-positiva karcinom när standardbehandling saknas eller inte längre är möjlig.

4.2

Dosering och administreringssätt

Removab måste administreras under övervakning av en läkare med erfarenhet av användning av

anti-neoplastiska läkemedel.

Dosering

Före den intraperitoneala infusionen rekommenderas premedicinering med

analgetika/antipyretika/icke-steroidala antiflogistika (se avsnitt 4.4).

Doseringsschemat för Removab består av följande fyra intraperitoneala infusioner:

Första dosen

10 mikrogram dag 0

Andra dosen

20 mikrogram dag 3

Tredje dosen

50 mikrogram dag 7

Fjärden dosen

150 mikrogram dag 10

Removab måste administreras som en intraperitoneal infusion med en konstant hastighet under en

infusionstid på minst 3 timmar. I kliniska studier har infusionstider på 3 timmar och 6 timmar

undersökts. För den första av de fyra doserna kan en infusionstid på 6 timmar övervägas beroende på

patientens hälsotillstånd.

Det måste gå minst två infusionsfria kalenderdagar mellan infusionsdagarna. Intervallet mellan

infusionerna kan förlängas vid relevanta biverkningar. Den totala behandlingsperioden ska inte

överstiga 20 dagar.

Övervakning

Adekvat övervakning av patienten efter avslutad infusion av Removab rekommenderas. I

nyckelstudien övervakades patienterna i 24 timmar efter varje infusion.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

Patienter med nedsatt leverfunktion vars svårighetsgrad är värre än måttlig och/eller med metastaser i

mer än 70 % av levern och/eller trombos/obstruktion i portvenen har inte undersökts. Behandling av

dessa patienter med Removab ska bara övervägas efter en noggrann bedömning av nytta/risk (se

avsnitt 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Patienter med nedsatt njurfunktion vars svårighetsgrad är värre än lätt har inte undersökts. Behandling

av dessa patienter med Removab ska bara övervägas efter en noggrann bedömning av nytta/risk (se

avsnitt 4.4).

Pedriatisk population

Det finns ingen relevant användning av Removab för en pediatrisk population för den godkända

indikationen.

Administreringssätt

Removab får

bara

administreras som en

intraperitoneal infusion

Removab

får inte

administreras som en intraperitoneal bolus eller med något annat

administreringssätt.

Information om det perfusionssystem som ska användas finns i avsnitt 4.4.

Försiktighetsåtgärder före administrering av läkemedlet

Före administrering av Removab ska koncentratet till infusionsvätska, lösning, spädas i natriumklorid

9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning. Den spädda Removab-lösningen ska därefter administreras

intraperitonealt som en infusion med en konstant hastighet genom att använda ett adekvat

pumpsystem.

För anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot murina (rått och/eller mus) proteiner.

4.4

Varningar och försiktighet

Removab

får inte

administreras som en bolus eller på något annat sätt än intraperitonealt.

Symtom relaterade till cytokinfrisättning

Eftersom frisättning av proinflammatoriska och cytotoxiska cytokiner initieras då katumaxomab

binder till immunceller och tumörceller, har kliniska symtom relaterade till cytokinfrisättning, t.ex.

feber, illamående, kräkningar och frossa mycket ofta rapporterats under och efter administrering av

Removab (se avsnitt 4.8). Dyspné och hypo--/hypertension observeras ofta. I de kliniska studierna

med patienter med malign ascites administrerades 1 000 mg paracetamol intravenöst rutinmässigt före

infusionen av Removab för kontroll av smärta och pyrexi. Trots denna premedicinering upplevde

patienterna ovan angivna biverkningar med en intensitet som motsvarar upp till grad 3, enligt CTCAE

(Common Terminology Criteria for Adverse Events) från US National Cancer Institute, version 3.0.

Annan eller ytterligare standardiserad premedicinering med analgetika/antipyretiska/icke-steroidala

antiflogistika rekommenderas.

SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome), som också kan förekomma i vanliga fall på grund

av verkningsmekanismen för katumaxomab, utvecklas i allmänhet inom 24 timmar efter infusion av

Removab, med symtom som feber, takykardi, takypné och leukocytos (se avsnitt 4.8).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Standardbehandling eller premedicinering, t.ex. analgetika/antipyretika/icke-steroidala antiflogistika

är lämplig för att begränsa risken.

Buksmärta

Buksmärta rapporterades ofta som en biverkning. Den övergående smärtan anses delvis vara en följd

av intraperitoneal administrering.

Funktionsstatus (performance status) och BMI

En fullgod funktionsstatus uttryckt som kroppsmasseindex (BMI) > 17 (ska bedömas efter dränage av

ascitesvätska) och Karnofsky index > 60 krävs före behandling med Removab.

Akuta infektioner

Vid förekomst av faktorer som påverkar immunsystemet, framförallt akuta infektioner,

rekommenderas inte administrering av Removab.

Ascitesdränage

Lämplig medicinsk behandling av ascitesdränaget är en förutsättning för behandling med Removab

för att säkerställa stabila cirkulatoriska funktioner och njurfunktioner. Detta måste åtminstone omfatta

dränage av ascitesvätska tills det spontana flödet upphör eller symtomen lindras, och, om lämpligt,

stödbehandling med kristalloider och/eller kolloider.

Patienter med hemodynamisk svikt, ödem eller hypoproteinemi

Blodvolym, blodprotein, blodtryck, puls och njurfunktion bör bedömas före varje infusion av

Removab.

Tillstånd som hypovolemi, hypoproteinemi, hypotension, cirkulatorisk

dekompensation och akut nedsatt njurfunktion måste vara behandlade före varje infusion av

Removab.

Nedsatt leverfunktion eller trombos/obstruktion i portvenen

Patienter med nedsatt leverfunktion vars svårighetsgrad är värre än måttlig och/eller med metastaser i

mer än 70 % av levern och/eller trombos/obstruktion i portvenen har inte undersökts. Behandling av

dessa patienter med Removab ska endast övervägas efter en noggrann bedömning av nytta/risk.

Nedsatt njurfunktion

Patienter med nedsatt njurfunktion vars svårighetsgrad är värre än lätt har inte undersökts. Behandling

av dessa patienter med Removab bör bara övervägas efter en noggrann bedömning av nytta/risk

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av katumaxomab i gravida kvinnor.

Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Removab

rekommenderas

inte

under

graviditet

till

fertila

kvinnor

inte

använder

preventivmedel.

Amning

Det är okänt om katumaxomab/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda

barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller

avbryta/avstå från behandling med Removab efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för

barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det saknas data om effekten av katumaxobab på fertiliteten.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Removab har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Patienter som upplever infusionsrelaterade symtom bör rådas att inte köra bil och använda maskiner

förrän symtomen avtar.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Biverkningar har hämtats från en integrerad säkerhetsanalys som omfattar 12 kliniska studier.

728 patienter fick katumaxobab intraperitonealt, 293 patienter som en 6-timmarsinfusion och 435

patienter som en 3-timmarsinfusion.

Den totala säkerhetsprofilen för Removab kännetecknas av symtom relaterade till cytokinfrisättning

och gastrointestinala reaktioner.

SIRS en potentiellt livshotande kombination av takykardi, feber och/eller dyspné kan utvecklas inom

24 timmar efter en infusion av katumaxomab och försvinner med symtomatisk behandling. Övriga

reaktioner relaterade till cytokinfrisättning, t.ex. feber, frossa, illamående och kräkningar är mycket

vanliga rapporterade reaktioner med en CTCAE-intensitet av grad 1 och 2 (US National Cancer

Institute, version 4.0). Dessa symtom speglar verkningsmekanismen hos katumaxomab och är i

allmänhet helt reversibla.

Gastrointestinala reaktioner som buksmärta, illamående, kräkningar och diarré är mycket vanliga och

förekommer oftast med CTCAE av grad 1 eller 2, men har också observerats med högre grad och

svarar på adekvat symtomatisk behandling.

Säkerhetsprofilen för katumaxomab med en infusiontid på 3 timmar respektive 6 timmar är i

allmänhet jämförbara med avseende på beskaffenhet, frekvens och svårighetsgrad. En ökad frekvens

av vissa biverkningar omfattande frossa och hypotoni (grad 1/2), diarré (alla grader) och trötthet (grad

1/2) sågs i samband med 3 timmars administrering.

Biverkningar i tabellform

I Tabell 1 anges biverkningar efter organsystem. Frekvensgrupperna är definierade enligt följande:

mycket vanliga (

1/10), vanliga (

1/100, <1/10), mindre vanliga (

1/1 000, <1/100).

Tabell 1

Biverkningar rapporterade av patienter som fått behandling med katumaxomab

Infektioner och infestationer

Vanliga

Infektion.

Mindre vanliga

Erythema induratum*, instrumentrelaterad infektion*

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

Anemi*, lymfopeni, leukocytos, neutrofili.

Mindre vanliga

Trombocytopeni*, koagulopati*.

Immunsystemet

Vanliga

Cytokinfrisättningssyndrom*, överkänslighet*.

Metabolism och nutrition

Vanliga

Nedsatt aptit*/anorexi, dehydrering* hypokalemi, hypoalbuminemi*,

hyponatremi*, hypokalcemi*, hypoproteinemi.

Psykiska störningar

Vanliga

Ångest, sömnlöshet.

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Huvudvärk, yrsel.

Mindre vanliga

Konvulsion*.

Öron och balansorgan

Vanliga

Vertigo.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hjärtat

Vanliga

Takykardi*, inklusive sinustakykardi.

Blodkärl

Vanliga

Hypotension*, hypertension*, hudrodnad.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Dyspné*, pleuravätskeutgjutning*, hosta.

Mindre vanliga

Lungemboli*, hypoxi*.

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Buksmärta*, illamående*, kräkningar*, diarré*.

Vanliga

Förstoppning,*, dyspepsi, utspänd buk, subileus*, flatulens, magbesvär,

ileus*, gastroesofagal refluxsjukdom, muntorrhet.

Mindre vanliga

Gastrointestinal blödning*, tarmobstruktion*.

Lever och gallvägar

Vanliga

Kolangit*, hyperbilirubinemi.

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Utslag*, erytem*, hyperhidros, pruritus

Mindre vanliga

Hudreaktion*, allergisk dermatit.

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Ryggsmärta, myalgi, artralgi.

Njurar och urinvägar

Vanliga

Proteinuri

Mindre vanliga

Akut njursvikt*.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Pyrexi*, trötthet*, frossa*.

Vanliga

Smärta, asteni*, systemisk inflammatoriskt responssyndrom*, ödem

inklusive perifert ödem*, allmän försämring av fysisk hälsa*, bröstsmärta,

influensaliknande sjukdom, olustkänsla*, erytem vid kateterstället.

Mindre vanliga

Extravasering*, inflammation vid administreringsstället*.

* rapporterades även som allvarliga biverkningar.

Understruket, se avsnitt ”Beskrivning av utvalda biverkningar”

Beskrivning av utvalda biverkningar

Följande definitioner av CTCAE-kriterier från US National Cancer Insitute (version 4.0) gäller:

CTCAE grad 1 = lätt, CTCAE grad 2 = måttlig, CTCAE grad 3 = svår, CTCAE grad 4 = livshotande.

Symtom relaterade till cytokinfrisättning med högre intensitet

Hos 5,1 % av patienterna fick feber en CTCAE-intensitet av grad 3 vilket även gällde symtom

relaterade till cytokinfrisättning (1,0 %), frossa (0,8 %), illamående (3,4 %), kräkningar (4,4 %),

dyspné (1,6 %) och hypo-/hypertension (2,1 %/0,8 %). Dyspné och hypotension med en CTCAE-

intensitet av grad 4 rapporterades hos en patient (0,1 %) respektive tre patienter (0,4 %). Symtom på

smärta och pyrexi kan lindras eller förhindras med lämplig premedicinering (se avsnitt 4.2 och 4.4).

SIRS

Systemic Inflammatory Response Syndrome

Hos 3,8 % av patienterna sågs symtom på SIRS inom 24 timmar efter infusion av katumaxomab. Hos

tre patienter (0,4 %) observerades en CTCAE-intensitet av grad 4. Dessa reaktioner försvann med

symtomatisk behandling.

Buksmärta

Hos 43,7 % av patienterna rapporterades buksmärta som en biverkning, som nådde grad 3 hos 8,2 %

av patienterna, men den försvann med symtomatisk behandling.

Leverenzymer

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Övergående ökning av leverenzymer observerades ofta efter administrering av Removab. I allmänhet

var förändringarna av laboratorieparametrar inte kliniskt relevanta och de flesta återgick till baseline

efter avslutad behandling.

Bara vid kliniskt relevant eller ihållande ökning ska ytterligare diagnostik eller behandling övervägas.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Inga fall av överdosering har rapporterats. Patienter som fick en dos som översteg den

rekommenderade dosen katumaxomab upplevde svårare biverkningar (grad 3).

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatiska/cytotoxiska medel, monoklonala antikroppar, ATC-kod:

L01XC09

Verkningsmekanism

Katumaxomab är en trifunktionell rått-mus-hybrid monoklonal antikropp som är specifikt riktad mot

epitelcellens adhesionsmolekyl (EpCAM) och CD3-antigenen.

EpCAM-antigenen är överuttryckt vid vid de flesta karcinom (tabell 2). CD3 uttrycks på mogna

T-celler som en komponent av T-cellsreceptorn. Ett tredje funktionellt bindningsställe i Fc-regionen

hos katumaxomab möjliggör interaktion med accessoriska immunceller via Fc

-receptorer.

På grund av bindningsegenskaperna hos katumaxomabs kommer tumörceller, T-celler och

accessoriska immunceller nära varandra. Därmed induceras en gemensam immunreaktion mot

tumörceller som omfattar olika verkningsmekanismer, t.ex. T-cellsaktivering, antikroppsberoende

cellmedierad cytotoxicitet (ADCC), komplementberoende cytotoxictet (CDC) och fagocytos. Detta

leder till destruktion av tumörceller.

Tabell 2

EpCAM-uttryck i de mest relevanta typer av cancer som orsakar ascites

Data från litteraturen

Retrospektiva data från

studie

IP-CAT-AC-03

Typ av cancer

Andel tumörer som

uttrycker EpCAM

Andel EpCAM-positiva

effusioner

Andel EpCAM-positiva

effusioner

Äggstockscancer

90–92 %

79–100 %

98 %

Magcancer

96 %

75–100 %

100 %

Koloncancer

100 %

87–100 %

100 %

Bukspottkörtelcancer

98 %

83–100 %

80 %

Bröstcancer

45*–81 %

71–100 %

86 %

Endometrialcancer

94 %

100 %

100 %

*Lobulär bröstcancer

Farmakondynamisk effekt

Antitumöraktiviteten hos katumaxomab har påvisats

in vitro

in vivo

. Effektiv

katumaxomab-medierad destruktion av tumörceller

in vitro

observerades för målceller med låg och

hög expression av EpCAM-antigenen, oberoende av primär tumörtyp. Antitumöraktiviteten hos

katumaxomab har bekräftats

in vivo

med en immunologiskt supprimerad musmodell av ovarialcancer,

där tumörutvecklingen hämmades av intraperitoneal behandling med katumaxomab och humana

mononukleära celler i perifert blod.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Klinisk effekt

Effekten av katumaxomab påvisades i två kliniska fas III–prövningar. Patienter av icke-kaukasiskt

ursprung har inte inkluderats i dessa kliniska studier.

IP-REM-AC-01

En randomiserad, öppen klinisk nyckelstudie i fas II/III med 258 patienter i två grupper. Alla hade

symtomatisk malign ascites på grund av EpCAM-positiva karcinom. Av dessa randomiserades 170 till

behandling med katumaxomab.

I studien jämfördes tappning plus katumaxomab med enbart tappning

(kontroll).

Katumaxomab administrerades till patienter där standardbehandling saknades eller inte längre var

möjlig och som hade ett Karnofsky index på minst 60.

Katumaxomab administrerades som fyra

intraperitoneala infusioner med ökade doser om 10, 20, 50 och 150 mikrogram dag 0, 3, 7 respektive

10 (se avsnitt 4.2). I nyckelstudien IP-REM-AC-01 låg 98,1 % av patienterna på sjukhus under en

mediantid av 11 dagar.

I den här studien var det primära effektmåttet punktionsfri överlevnad, som var ett sammansatt

effektmått definierat som tiden till första behovet av en terapeutisk ascitespunktion eller dödsfall,

vilketdera som inträffade först. Resultaten för punktionsfri överlevnad och tiden till första behovet av

en terapeutisk ascitespunktion vad beträffar medianer och riskkvoter visas i Tabell 3. Kaplan-Meier-

uppskattningar för tiden till behovet av terapeutisk ascitespunktion visas i Figur 1.

Tabell 3

Effektresultat (punktionsfri överlevnad och tid till första behovet av terapeutisk

ascitespunktion) i studie IP-REM-AC-01

Variabel

Tappning + katumaxomab

(N=170)

Tappning (kontroll)

(N=88)

Punktionsfri överlevnad

Median för punktionsfri överlevnad (dagar)

95 % KI för median (dagar)

[31; 49]

[9; 16]

p-värde

(log-rank-test)

< 0,0001

Riskkvot (HR)

0,310

95 % KI för HR

[0,228; 0,423]

Tid till första behovet av en terapeutisk ascitespunktion

Mediantid till första behovet av en

terapeutisk ascitespunktion (dagar)

95 % KI för median (dagar)

[62;104]

[9; 17]

p-värde

(log-rank-test)

< 0,0001

Riskkvot (HR)

0,169

95 % KI för HR

[0,114; 0,251]

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Figur 1

Kaplan-Meier-uppskattningar av tiden till första behovet av terapeutisk

ascitespunktion i studie IP-REM-AC-01

Uppskattad sannolikhet att vara punktionsfri (%)

Tid (dagar) till händelse

Behandling:

Katumaxomab (N=170)

Kontroll (N=88)

N: antal patienter i en behandlingsgrupp

Effekten av behandlingen med tappning och katumaxomab hos patienter med malign ascites på grund

av EpCAM-positiva karcinom var statistiskt signifikant bättre än enbart tappning för punktionsfri

överlevnad och tiden till första behovet av en terapeutisk ascitespunktion.

Efter studiens avslut observerades patienterna ytterligare tills de dog för att bedöma total överlevnad

(Tabell 4).

Tabell 4

Total överlevnad i IP

-

REM

-

AC

-

01 post

-

studiefas

Paracentes + katumaxomab

(N=170)

Paracentes (kontroll)

(N=88)

Riskkvot

0,798

95 % KI for riskkvot

[0,606; 1,051]

6 månaders överlevnadsfrekvens

27,5 %

17,1 %

1-årig överlevnadsfrekvens

11,4 %

2,6 %

Median total överlevnad (dagar)

95 % KI för median (dagar)

[61; 98]

[54; 89]

p-värde (log-rank-test)

0,1064

Totalt korsade 45 av 88 (51 %) patienter i kontrollgruppen över till att få aktiv behandling med

katumaxomab.

IP-CAT-AC-03

Denna bekräftande, randomiserade, öppna kliniska studie i fas IIIb med 219 patienter i två grupper

med epitelcancer och symtomatisk malign ascites som krävde terapeutisk ascitespunktion jämförde

behandling med katumaxomab plus premedicering med 25 mg prednisolon med katumaxomab ensamt.

Katumaxomab administrerades som fyra 3-timmars intraperitoneala infusioner med konstant hastighet

i doser om 10, 20, 50 och 150 mikrogram dag 0, 3, 7 respektive 10 i båda grupperna.

Patientpopulationen var jämförbar med nyckelstudien.

För att bedöma effekten av prednisolon–premedicinering på säkerhet och effekt undersöktes det

primära effektmåttet ”sammansatt säkerhetspoäng” och det samtidiga primära effektmåttet

”punktionsfri överlevnad”.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Den sammansatta säkerhetspoängen bedömde frekvens och svårighetsgrad på de viktigaste kända

biverkningarna feber, illamående, kräkningar och buksmärta i båda behandlingsgrupperna.

Administrering av prednisolon som premedicinering ledde inte till en minskning av dessa

biverkningar.

Det primära effektmåttet, punktionsfri överlevnad, var ett sammansatt effektmått definierat som tiden

till första behovet av en terapeutisk ascitespunktion eller dödsfall, vilketdera som inträffade först

(identiskt med nyckelstudien).

Tabell 5

Effektresultat (punktionsfri överlevnad och tiden till första behov av en terapeutisk

ascitespunktion) i studien IP-CAT-AC-03

Variabel

Katumaxomab +

prednisolon

(N=111)

Katumaxomab

(N=108)

Poolad population

(N=219)

Punktionsfri överlevnad

Median för punktionsfri överlevnad

(dagar)

95 % KI för median (dagar)

[23; 67]

[24; 61]

[26; 59]

p-värde

(log-rank-test)

0,402

Riskkvot (HR) (katumaxomab jämfört

med katumaxomab + prednisolon)

1,130

95 % KI för HR

[0,845; 1,511]

Tid till första behovet av en terapeutisk ascitespunktion

Mediantid till första behovet av en

terapeutisk ascitespunktion (dagar)

95 % KI för median (dagar)

[30; 223]

[69; 159]

[67; 155]

p-värde

(log-rank-test)

0,599

Riskkvot (HR) (katumaxomab jämfört

med katumaxomab + prednisolon)

0,901

95 % KI for HR

[0,608; 1,335]

Ett sekundärt effektmått för total överlevnad (tabell 6) bedömdes.

Tabell 6

Total överlevnad i studie IP-CAT-AC-03 i post-studiefas

Katumaxomab +

prednisolon

(N=111)

katumaxomab

(N=108)

Poolad population

(N=219)

Median total överlevnad (dagar)

95 % KI för median (dagar)

[97.0; 169,0]

[72.0, 126,0]

[82; 133]

p-värde (log-rank-test)

0,186

Riskkvot (HR) (katumaxomab

jämfört med

katumaxomab + prednisolon)

1,221

95 % KI för HR

[0,907 ;1,645]

Immunogenicitet

Induktionen av humana anti-murina (råtta och/eller mus) antikroppar (HAMA/HARA) är en inre

effekt av murina monoklonala antikroppar. Aktuella data för katumaxomab från nyckelstudien visar

att bara 5,6 % av patienterna (7/124 patienter) var HAMA-positiva före den 4:e infusionen. HAMA

sågs hos 94 % av patienterna en månad efter den sista infusionen av katumaxomab. Inga

överkänslighetsreaktioner observerades.

Patienter som utvecklade HAMA 8 dagar efter behandling med katumaxomab uppvisade en

förbättring av kliniska resultat, uppmätt med punktionsfri överlevnad, tid till nästa punktion och total

överlevnad, jämfört med HAMA-negativa patienter.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I en genomförbarhetsstudie som utvärderade en andra intraperitoneal infusionscykel bestående av 10,

20, 50 och 150 mikrogram katumaxomab hos 8 patienter med malign ascites på grund av karcinom

(IP-CAT-AC-04) upptäcktes ADA i alla tillgängliga ascites- och plasmaprov vid screening.

Patienterna var ADA-positiva under behandlingsfas och uppföljning. Trots befintliga ADA-värden

fick alla patienter alla 4 katumaxomabinfusioner. Median för punktionsfri överlevnad var 47,5 dagar,

mediantid till första terapeutiska punktion 60,0 dagar och median för total överlevnad 406,5 dagar.

Alla patienter fick symtom som hade samband med katumaxomabs verkningsmekanism med en

säkerhetsprofil jämförbar när det gäller karaktär den första intraperitoneala behandlingscykeln. Inga

överkänslighetsreaktioner observerades.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för katumaxomab under och efter fyra intraperitoneala infusioner om 10, 20, 50 och

150 mikrogram katumaxomab undersöktes hos 13 patienter med symtomatisk malign ascites på grund

av EpCAM-positiva karcinom.

Variabiliteten mellan patienterna var stor. Det geometriska medelvärdet för C

i plasma var cirka

0,5 ng/ml (intervall 0 till 2,3). Det geometriska medelvärdet för AUC i plasma var cirka

1,7 dag*ng/ml (intervall < LLOQ (det lägsta mätbara värdet) till 13,5). Det geometriska medelvärdet

för skenbar terminal elimineringshalveringstid i plasma (t

) var cirka 2,5 dagar (intervall 0,7 till 17).

Katumaxomab kunde spåras i ascitesvätska och i plasma. Koncentrationerna ökade med antalet

infusioner och administrerade doser hos de flesta patienterna. Plasmanivåerna tenderade att minska

efter att maximum uppnåtts efter varje dos.

Särskilda populationer

Inga studier har utförts.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Administrering av katumaxomab i djurmodeller resulterade inte i några tecken på avvikande eller

läkemedelsrelaterad akut toxicitet eller tecken på lokal intolerans vid injektions-/infusionsstället.

Dessa resultat har dock begränsat värde eftersom katumaxomab är mycket artspecifikt.

Studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, och reproduktions- och

utvecklingstoxicitet har inte utförts.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Natriumcitrat

Citronsyramonohydrat

Polysorbat 80

Vatten för injektionsvätskor

6.2

Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

6.3

Hållbarhet

2 år

Efter spädning

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Den beredda infusionsvätskan är fysiskt och kemiskt stabil i 48 timmar vid 2 till 8 °C och i 24 timmar

vid en temperatur som inte överstiger 25 °C. Ur mikrobiologisk synpunkt ska produkten användas

omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsförhållanden före

användning användarens ansvar och dessa skall normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 till 8 °C, om

inte spädning har ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

0,1 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, i en förfylld spruta (typ I--glass, silikoniserat) med

kolvpropp (bromobutylgummi) och luer lock--system (silikoniserad polypropen och polykarbonat)

med lock (styrenbutadiengummi) med en kanyl; förpackningsstorlek om 1 förfylld spruta.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Material och utrustning som krävs

Följande komponenter måste användas för spädning och administrering av Removab eftersom

Removab bara är kompatibelt med:

50 ml polypropensprutor

perfusionsslang av polyeten med en innerdiameter på 1 mm och en längd på 150 cm

infusionsventiler/Y--kopplingar av polykarbonat

polyuretankatetrar med eller utan silikonbeläggning

Dessutom krävs:

Natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvätska, lösning

Precisionsperfusionspump

Anvisningar för spädning före administrering.

Removab ska beredas av hälsovårdspersonal som ska iaktta lämplig aseptisk teknik. Utsidan av den

förfyllda sprutan är inte steril.

Extrahera, beroende på dos, lämplig mängd natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska,

lösning med en 50 ml spruta (Tabell 7).

Ytterligare luftbuffert om minst 3 ml ska inkluderas i 50 ml sprutan.

Ta bort locket på den förfyllda sprutan med Removab. Sprutans spets ska peka uppåt.

Anslut den medföljande kanylen till den förfyllda sprutan med Removab. En ny kanyl ska

användas för varje spruta.

För in den förfyllda sprutans kanyl genom öppningen på 50 ml sprutan så att kanylen är

nedsänkt i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning (Figur 2).

Injicera allt innehåll i sprutan (Removab-koncentrat plus luftbuffert) från den förfyllda sprutan

direkt i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning.

Dra INTE tillbaka kolvstången för att skölja den förfyllda sprutan. Detta för att förhindra

kontaminering och för att säkerställa att korrekt volym administreras.

Sätt ett lock på 50 ml sprutan och skaka försiktigt för att blanda lösningen. Ta bort eventuella

luftbubblor från 50 ml sprutan.

Den avtagbara etiketten som sitter på insidan av Removab-kartongen och som visar

texten ”Utspädd Removab. Endast för intraperitoneal användning.” måste fästas på 50 ml

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

sprutan innehållande den utspädda Removal-lösningen för intraperitoneal infusion. Detta är en

försiktighetsåtgärd för att säkerställa att Removab endast infunderas via den intraperitoneala

administreringsvägen.

Sätt 50 ml sprutan i infusionspumpen.

Tabell 7

Beredning av Removab lösning för intraperitoneal infusion

Antal

infusioner/Dos

Antal Removab förfylld(a)

spruta(sprutor)

Total volym

Removab

koncentrat till

infusions-

vätska, lösning

Natriumklorid

9 mg/ml

(0,9 %)

injektions-

vätska, lösning

Slutvolym för

administrering

10 mikrogram

förfylld spruta

50 mikrogram

förfylld spruta

1:a infusionen

10 mikrogram

0,1 ml

10 ml

10,1 ml

2:a infusionen

20 mikrogram

0,2 ml

20 ml

20,2 ml

3:e infusionen

50 mikrogram

0,5 ml

49,5 ml

50 ml

4:e infusionen

150 mikrogram

1,5 ml

48,5 ml

50 ml

Figur 2

Illustration av överföringen av Removab från den förfyllda sprutan till 50 ml

sprutan

Förfylld spruta

Luftbuffert

Removab lösning

Luftbuffert

Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %)

50 ml spruta

Administrering

Katetern för intraperitoneal administrering ska placeras med hjälp av ultraljud av en läkare med

erfarenhet av intraperitoneal administrering. Katetern används för dränage av ascites och infusion av

spädd Removab och natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning. Katetern bör sitta kvar i

bukhålan under hela behandlingsperioden. Den kan tas bort dagen efter den sista infusionen.

Före varje administrering av Removab måste ascitesvätskan dräneras tills det spontana flödet upphör

eller symtomen lindras (se avsnitt 4.4). Därefter ska 500 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %)

injektionsvätska, lösning, ges som infusion för att underlätta distributionen av antikroppen i bukhålan

före varje administration av Removab.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Removab måste administreras intraperitonealt under en infusionstid på minst 3 timmar via ett

kontinuerligt infusionspumpsystem enligt beskrivningen nedan:

Montera 50 ml sprutan som innehåller spädd Removab infusionsvätska på precisionspumpen.

Förfyll precisionspumpens slang med spädd Removab infusionsvätska, lösning. En

perfusionsslang med en innerdiameter på 1 mm och en längd på 150 cm måste användas.

Anslut perfusionsslangen till Y-kopplingen.

Infundera parallellt med varje administrering av Removab 250 ml natriumklorid 9 mg/ml

(0,9 %) injektionsvätska, lösning via en infusionsventil/Y-koppling i kateteranslutningen.

Justera pumphastigheten enligt den volym som ska administreras och den schemalagda

infusionstiden.

När 50 ml sprutan som innehåller utspädd Removab infusionsvätska, lösning är tom ska den

ersättas med en 50 ml spruta som innehåller 20 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %)

injektionsvätska, lösning tills den schemalagda infusionstiden är avslutad för att skölja bort

dödvolymen i kateteranslutningen (cirka 2 ml) under oförändrade förhållanden. Den

kvarvarande mängden natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning kan kasseras.

Katetern ska hållas stängd till nästa infusion.

Dränera bort all ascitesvätska dagen efter den sista infusionen tills det spontana flödet upphör.

Därefter kan katetern tas bort.

Figur 3

Schematiskt illustration av infusionssystemet

1

250 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %)

2

Removab lösning för i.p. infusion

3

Perfusionsslang (innerdiameter 1 mm, längd 150 cm)

4

Infusionsventil

5

Kateteranslutning

6

Kateter

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6--7

82166 Graefelfing, Tyskland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/09/512/001

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 20 april 2009

Datum för den senaste förnyelsen: 18 december 2013

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats

http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Removab 50 mikrogram koncentrat till infusionsvätska, lösning

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En förfylld spruta innehåller 50 mikrogram katumaxomab* i 0,5 ml lösning,

motsvarande 0,1 mg/ml.

*rått-mus hybrid IgG2 monoklonal antikropp producerad i en rått--mus hybrid-hybridom cellinje

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar och färglös lösning.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Removab är indicerat för intraperitoneal behandling av malign ascites hos vuxna med

EpCAM-positiva karcinom när standardbehandling saknas eller inte längre är möjlig.

4.2

Dosering och administreringssätt

Removab måste administreras under övervakning av en läkare med erfarenhet av användning av

anti-neoplastiska läkemedel.

Dosering

Före den intraperitoneala infusionen rekommenderas premedicinering med

analgetika/antipyretika/icke-steroidala antiflogistika (se avsnitt 4.4).

Doseringsschemat för Removab består av följande fyra intraperitoneala infusioner:

Första dosen

10 mikrogram dag 0

Andra dosen

20 mikrogram dag 3

Tredje dosen

50 mikrogram dag 7

Fjärden dosen

150 mikrogram dag 10

Removab måste administreras som en intraperitoneal infusion med en konstant hastighet under en

infusionstid på minst 3 timmar. I kliniska studier har infusionstider på 3 timmar och 6 timmar

undersökts. För den första av de fyra doserna kan en infusionstid på 6 timmar övervägas beroende på

patientens hälsotillstånd.

Det måste gå minst två infusionsfria kalenderdagar mellan infusionsdagarna. Intervallet mellan

infusionerna kan förlängas vid relevanta biverkningar. Den totala behandlingsperioden ska inte

överstiga 20 dagar.

Övervakning

Adekvat övervakning av patienten efter avslutad infusion av Removab rekommenderas. I

nyckelstudien övervakades patienterna i 24 timmar efter varje infusion.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

Patienter med nedsatt leverfunktion vars svårighetsgrad är värre än måttlig och/eller med metastaser i

mer än 70 % av levern och/eller trombos/obstruktion i portvenen har inte undersökts. Behandling av

dessa patienter med Removab ska bara övervägas efter en noggrann bedömning av nytta/risk (se

avsnitt 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Patienter med nedsatt njurfunktion vars svårighetsgrad är värre än lätt har inte undersökts. Behandling

av dessa patienter med Removab ska bara övervägas efter en noggrann bedömning av nytta/risk (se

avsnitt 4.4).

Pedriatisk population

Det finns ingen relevant användning av Removab för en pediatrisk population för den godkända

indikationen.

Administreringssätt

Removab får

bara

administreras som en

intraperitoneal infusion

Removab

får inte

administreras som en intraperitoneal bolus eller med något annat

administreringssätt.

Information om det perfusionssystem som ska användas finns i avsnitt 4.4.

Försiktighetsåtgärder före administrering av läkemedlet

Före administrering av Removab ska koncentratet till infusionsvätska, lösning, spädas i natriumklorid

9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning. Den spädda Removab-lösningen ska därefter administreras

intraperitonealt som en infusion med en konstant hastighet genom att använda ett adekvat

pumpsystem.

För anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot murina (rått och/eller mus) proteiner.

4.4

Varningar och försiktighet

Removab

får inte

administreras som en bolus eller på något annat sätt än intraperitonealt.

Symtom relaterade till cytokinfrisättning

Eftersom frisättning av proinflammatoriska och cytotoxiska cytokiner initieras då katumaxomab

binder till immunceller och tumörceller, har kliniska symtom relaterade till cytokinfrisättning, t.ex.

feber, illamående, kräkningar och frossa mycket ofta rapporterats under och efter administrering av

Removab (se avsnitt 4.8). Dyspné och hypo--/hypertension observeras ofta. I de kliniska studierna

med patienter med malign ascites administrerades 1 000 mg paracetamol intravenöst rutinmässigt före

infusionen av Removab för kontroll av smärta och pyrexi. Trots denna premedicinering upplevde

patienterna ovan angivna biverkningar med en intensitet som motsvarar upp till grad 3, enligt CTCAE

(Common Terminology Criteria for Adverse Events) från US National Cancer Institute, version 3.0.

Annan eller ytterligare standardiserad premedicinering med analgetika/antipyretiska/icke-steroidala

antiflogistika rekommenderas.

SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome), som också kan förekomma i vanliga fall på grund

av verkningsmekanismen för katumaxomab, utvecklas i allmänhet inom 24 timmar efter infusion av

Removab, med symtom som feber, takykardi, takypné och leukocytos (se avsnitt 4.8).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Standardbehandling eller premedicinering, t.ex. analgetika/antipyretika/icke-steroidala antiflogistika

är lämplig för att begränsa risken.

Buksmärta

Buksmärta rapporterades ofta som en biverkning. Den övergående smärtan anses delvis vara en följd

av intraperitoneal administrering.

Funktionsstatus (performance status) och BMI

En fullgod funktionsstatus uttryckt som kroppsmasseindex (BMI) > 17 (ska bedömas efter dränage av

ascitesvätska) och Karnofsky index > 60 krävs före behandling med Removab.

Akuta infektioner

Vid förekomst av faktorer som påverkar immunsystemet, framförallt akuta infektioner,

rekommenderas inte administrering av Removab.

Ascitesdränage

Lämplig medicinsk behandling av ascitesdränaget är en förutsättning för behandling med Removab

för att säkerställa stabila cirkulatoriska funktioner och njurfunktioner. Detta måste åtminstone omfatta

dränage av ascitesvätska tills det spontana flödet upphör eller symtomen lindras, och, om lämpligt,

stödbehandling med kristalloider och/eller kolloider.

Patienter med hemodynamisk svikt, ödem eller hypoproteinemi

Blodvolym, blodprotein, blodtryck, puls och njurfunktion bör bedömas före varje infusion av

Removab.

Tillstånd som hypovolemi, hypoproteinemi, hypotension, cirkulatorisk

dekompensation och akut nedsatt njurfunktion måste vara behandlade före varje infusion av

Removab.

Nedsatt leverfunktion eller trombos/obstruktion i portvenen

Patienter med nedsatt leverfunktion vars svårighetsgrad är värre än måttlig och/eller med metastaser i

mer än 70 % av levern och/eller trombos/obstruktion i portvenen har inte undersökts. Behandling av

dessa patienter med Removab ska endast övervägas efter en noggrann bedömning av nytta/risk.

Nedsatt njurfunktion

Patienter med nedsatt njurfunktion vars svårighetsgrad är värre än lätt har inte undersökts. Behandling

av dessa patienter med Removab bör bara övervägas efter en noggrann bedömning av nytta/risk

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av katumaxomab i gravida kvinnor.

Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Removab

rekommenderas

inte

under

graviditet

till

fertila

kvinnor

inte

använder

preventivmedel.

Amning

Det är okänt om katumaxomab/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda

barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller

avbryta/avstå från behandling med Removab efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för

barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det saknas data om effekten av katumaxobab på fertiliteten.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Removab har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Patienter som upplever infusionsrelaterade symtom bör rådas att inte köra bil och använda maskiner

förrän symtomen avtar.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Biverkningar har hämtats från en integrerad säkerhetsanalys som omfattar 12 kliniska studier.

728 patienter fick katumaxobab intraperitonealt, 293 patienter som en 6-timmarsinfusion och 435

patienter som en 3-timmarsinfusion.

Den totala säkerhetsprofilen för Removab kännetecknas av symtom relaterade till cytokinfrisättning

och gastrointestinala reaktioner.

SIRS en potentiellt livshotande kombination av takykardi, feber och/eller dyspné kan utvecklas inom

24 timmar efter en infusion av katumaxomab och försvinner med symtomatisk behandling. Övriga

reaktioner relaterade till cytokinfrisättning, t.ex. feber, frossa, illamående och kräkningar är mycket

vanliga rapporterade reaktioner med en CTCAE-intensitet av grad 1 och 2 (US National Cancer

Institute, version 4.0). Dessa symtom speglar verkningsmekanismen hos katumaxomab och är i

allmänhet helt reversibla.

Gastrointestinala reaktioner som buksmärta, illamående, kräkningar och diarré är mycket vanliga och

förekommer oftast med CTCAE av grad 1 eller 2, men har också observerats med högre grad och

svarar på adekvat symtomatisk behandling.

Säkerhetsprofilen för katumaxomab med en infusiontid på 3 timmar respektive 6 timmar är i

allmänhet jämförbara med avseende på beskaffenhet, frekvens och svårighetsgrad. En ökad frekvens

av vissa biverkningar omfattande frossa och hypotoni (grad 1/2), diarré (alla grader) och trötthet (grad

1/2) sågs i samband med 3 timmars administrering.

Biverkningar i tabellform

I Tabell 1 anges biverkningar efter organsystem. Frekvensgrupperna är definierade enligt följande:

mycket vanliga (

1/10), vanliga (

1/100, <1/10), mindre vanliga (

1/1 000, <1/100).

Tabell 1

Biverkningar rapporterade av patienter som fått behandling med katumaxomab

Infektioner och infestationer

Vanliga

Infektion.

Mindre vanliga

Erythema induratum*, instrumentrelaterad infektion*

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

Anemi*, lymfopeni, leukocytos, neutrofili.

Mindre vanliga

Trombocytopeni*, koagulopati*.

Immunsystemet

Vanliga

Cytokinfrisättningssyndrom*, överkänslighet*.

Metabolism och nutrition

Vanliga

Nedsatt aptit*/anorexi, dehydrering* hypokalemi, hypoalbuminemi*,

hyponatremi*, hypokalcemi*, hypoproteinemi.

Psykiska störningar

Vanliga

Ångest, sömnlöshet.

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Huvudvärk, yrsel.

Mindre vanliga

Konvulsion*.

Öron och balansorgan

Vanliga

Vertigo.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hjärtat

Vanliga

Takykardi*, inklusive sinustakykardi.

Blodkärl

Vanliga

Hypotension*, hypertension*, hudrodnad.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Dyspné*, pleuravätskeutgjutning*, hosta.

Mindre vanliga

Lungemboli*, hypoxi*.

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Buksmärta*, illamående*, kräkningar*, diarré*.

Vanliga

Förstoppning,*, dyspepsi, utspänd buk, subileus*, flatulens, magbesvär,

ileus*, gastroesofagal refluxsjukdom, muntorrhet.

Mindre vanliga

Gastrointestinal blödning*, tarmobstruktion*.

Lever och gallvägar

Vanliga

Kolangit*, hyperbilirubinemi.

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Utslag*, erytem*, hyperhidros, pruritus

Mindre vanliga

Hudreaktion*, allergisk dermatit.

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Ryggsmärta, myalgi, artralgi.

Njurar och urinvägar

Vanliga

Proteinuri

Mindre vanliga

Akut njursvikt*.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Pyrexi*, trötthet*, frossa*.

Vanliga

Smärta, asteni*, systemisk inflammatoriskt responssyndrom*, ödem

inklusive perifert ödem*, allmän försämring av fysisk hälsa*, bröstsmärta,

influensaliknande sjukdom, olustkänsla*, erytem vid kateterstället.

Mindre vanliga

Extravasering*, inflammation vid administreringsstället*.

* rapporterades även som allvarliga biverkningar.

Understruket, se avsnitt ”Beskrivning av utvalda biverkningar”

Beskrivning av utvalda biverkningar

Följande definitioner av CTCAE-kriterier från US National Cancer Insitute (version 4.0) gäller:

CTCAE grad 1 = lätt, CTCAE grad 2 = måttlig, CTCAE grad 3 = svår, CTCAE grad 4 = livshotande.

Symtom relaterade till cytokinfrisättning med högre intensitet

Hos 5,1 % av patienterna fick feber en CTCAE-intensitet av grad 3 vilket även gällde symtom

relaterade till cytokinfrisättning (1,0 %), frossa (0,8 %), illamående (3,4 %), kräkningar (4,4 %),

dyspné (1,6 %) och hypo-/hypertension (2,1 %/0,8 %). Dyspné och hypotension med en CTCAE-

intensitet av grad 4 rapporterades hos en patient (0,1 %) respektive tre patienter (0,4 %). Symtom på

smärta och pyrexi kan lindras eller förhindras med lämplig premedicinering (se avsnitt 4.2 och 4.4).

SIRS

Systemic Inflammatory Response Syndrome

Hos 3,8 % av patienterna sågs symtom på SIRS inom 24 timmar efter infusion av katumaxomab. Hos

tre patienter (0,4 %) observerades en CTCAE-intensitet av grad 4. Dessa reaktioner försvann med

symtomatisk behandling.

Buksmärta

Hos 43,7 % av patienterna rapporterades buksmärta som en biverkning, som nådde grad 3 hos 8,2 %

av patienterna, men den försvann med symtomatisk behandling.

Leverenzymer

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Övergående ökning av leverenzymer observerades ofta efter administrering av Removab. I allmänhet

var förändringarna av laboratorieparametrar inte kliniskt relevanta och de flesta återgick till baseline

efter avslutad behandling.

Bara vid kliniskt relevant eller ihållande ökning ska ytterligare diagnostik eller behandling övervägas.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Inga fall av överdosering har rapporterats. Patienter som fick en dos som översteg den

rekommenderade dosen katumaxomab upplevde svårare biverkningar (grad 3).

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatiska/cytotoxiska medel, monoklonala antikroppar, ATC-kod:

L01XC09

Verkningsmekanism

Katumaxomab är en trifunktionell rått-mus-hybrid monoklonal antikropp som är specifikt riktad mot

epitelcellens adhesionsmolekyl (EpCAM) och CD3-antigenen.

EpCAM-antigenen är överuttryckt vid vid de flesta karcinom (tabell 2). CD3 uttrycks på mogna

T-celler som en komponent av T-cellsreceptorn. Ett tredje funktionellt bindningsställe i Fc-regionen

hos katumaxomab möjliggör interaktion med accessoriska immunceller via Fc

-receptorer.

På grund av bindningsegenskaperna hos katumaxomabs kommer tumörceller, T-celler och

accessoriska immunceller nära varandra. Därmed induceras en gemensam immunreaktion mot

tumörceller som omfattar olika verkningsmekanismer, t.ex. T-cellsaktivering, antikroppsberoende

cellmedierad cytotoxicitet (ADCC), komplementberoende cytotoxictet (CDC) och fagocytos. Detta

leder till destruktion av tumörceller.

Tabell 2

EpCAM-uttryck i de mest relevanta typer av cancer som orsakar ascites

Data från litteraturen

Retrospektiva data från

studie

IP-CAT-AC-03

Typ av cancer

Andel tumörer som

uttrycker EpCAM

Andel EpCAM-positiva

effusioner

Andel EpCAM-positiva

effusioner

Äggstockscancer

90–92 %

79–100 %

98 %

Magcancer

96 %

75–100 %

100 %

Koloncancer

100 %

87–100 %

100 %

Bukspottkörtelcancer

98 %

83–100 %

80 %

Bröstcancer

45*–81 %

71–100 %

86 %

Endometrialcancer

94 %

100 %

100 %

*Lobulär bröstcancer

Farmakondynamisk effekt

Antitumöraktiviteten hos katumaxomab har påvisats

in vitro

in vivo

. Effektiv

katumaxomab-medierad destruktion av tumörceller

in vitro

observerades för målceller med låg och

hög expression av EpCAM-antigenen, oberoende av primär tumörtyp. Antitumöraktiviteten hos

katumaxomab har bekräftats

in vivo

med en immunologiskt supprimerad musmodell av ovarialcancer,

där tumörutvecklingen hämmades av intraperitoneal behandling med katumaxomab och humana

mononukleära celler i perifert blod.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Klinisk effekt

Effekten av katumaxomab påvisades i två kliniska fas III–prövningar. Patienter av icke-kaukasiskt

ursprung har inte inkluderats i dessa kliniska studier.

IP-REM-AC-01

En randomiserad, öppen klinisk nyckelstudie i fas II/III med 258 patienter i två grupper. Alla hade

symtomatisk malign ascites på grund av EpCAM-positiva karcinom. Av dessa randomiserades 170 till

behandling med katumaxomab.

I studien jämfördes tappning plus katumaxomab med enbart tappning

(kontroll).

Katumaxomab administrerades till patienter där standardbehandling saknades eller inte längre var

möjlig och som hade ett Karnofsky index på minst 60.

Katumaxomab administrerades som fyra

intraperitoneala infusioner med ökade doser om 10, 20, 50 och 150 mikrogram dag 0, 3, 7 respektive

10 (se avsnitt 4.2). I nyckelstudien IP-REM-AC-01 låg 98,1 % av patienterna på sjukhus under en

mediantid av 11 dagar.

I den här studien var det primära effektmåttet punktionsfri överlevnad, som var ett sammansatt

effektmått definierat som tiden till första behovet av en terapeutisk ascitespunktion eller dödsfall,

vilketdera som inträffade först. Resultaten för punktionsfri överlevnad och tiden till första behovet av

en terapeutisk ascitespunktion vad beträffar medianer och riskkvoter visas i Tabell 3. Kaplan-Meier-

uppskattningar för tiden till behovet av terapeutisk ascitespunktion visas i Figur 1.

Tabell 3

Effektresultat (punktionsfri överlevnad och tid till första behovet av terapeutisk

ascitespunktion) i studie IP-REM-AC-01

Variabel

Tappning + katumaxomab

(N=170)

Tappning (kontroll)

(N=88)

Punktionsfri överlevnad

Median för punktionsfri överlevnad (dagar)

95 % KI för median (dagar)

[31; 49]

[9; 16]

p-värde

(log-rank-test)

< 0,0001

Riskkvot (HR)

0,310

95 % KI för HR

[0,228; 0,423]

Tid till första behovet av en terapeutisk ascitespunktion

Mediantid till första behovet av en

terapeutisk ascitespunktion (dagar)

95 % KI för median (dagar)

[62;104]

[9; 17]

p-värde

(log-rank-test)

< 0,0001

Riskkvot (HR)

0,169

95 % KI för HR

[0,114; 0,251]

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Figur 1

Kaplan-Meier-uppskattningar av tiden till första behovet av terapeutisk

ascitespunktion i studie IP-REM-AC-01

Uppskattad sannolikhet att vara punktionsfri (%)

Tid (dagar) till händelse

Behandling:

Katumaxomab (N=170)

Kontroll (N=88)

N: antal patienter i en behandlingsgrupp

Effekten av behandlingen med tappning och katumaxomab hos patienter med malign ascites på grund

av EpCAM-positiva karcinom var statistiskt signifikant bättre än enbart tappning för punktionsfri

överlevnad och tiden till första behovet av en terapeutisk ascitespunktion.

Efter studiens avslut observerades patienterna ytterligare tills de dog för att bedöma total överlevnad

(Tabell 4).

Tabell 4

Total överlevnad i IP

-

REM

-

AC

-

01 post

-

studiefas

Paracentes + katumaxomab

(N=170)

Paracentes (kontroll)

(N=88)

Riskkvot

0,798

95 % KI for riskkvot

[0,606; 1,051]

6 månaders överlevnadsfrekvens

27,5 %

17,1 %

1-årig överlevnadsfrekvens

11,4 %

2,6 %

Median total överlevnad (dagar)

95 % KI för median (dagar)

[61; 98]

[54; 89]

p-värde (log-rank-test)

0,1064

Totalt korsade 45 av 88 (51 %) patienter i kontrollgruppen över till att få aktiv behandling med

katumaxomab.

IP-CAT-AC-03

Denna bekräftande, randomiserade, öppna kliniska studie i fas IIIb med 219 patienter i två grupper

med epitelcancer och symtomatisk malign ascites som krävde terapeutisk ascitespunktion jämförde

behandling med katumaxomab plus premedicering med 25 mg prednisolon med katumaxomab ensamt.

Katumaxomab administrerades som fyra 3-timmars intraperitoneala infusioner med konstant hastighet

i doser om 10, 20, 50 och 150 mikrogram dag 0, 3, 7 respektive 10 i båda grupperna.

Patientpopulationen var jämförbar med nyckelstudien.

För att bedöma effekten av prednisolon–premedicinering på säkerhet och effekt undersöktes det

primära effektmåttet ”sammansatt säkerhetspoäng” och det samtidiga primära effektmåttet

”punktionsfri överlevnad”.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Den sammansatta säkerhetspoängen bedömde frekvens och svårighetsgrad på de viktigaste kända

biverkningarna feber, illamående, kräkningar och buksmärta i båda behandlingsgrupperna.

Administrering av prednisolon som premedicinering ledde inte till en minskning av dessa

biverkningar.

Det primära effektmåttet, punktionsfri överlevnad, var ett sammansatt effektmått definierat som tiden

till första behovet av en terapeutisk ascitespunktion eller dödsfall, vilketdera som inträffade först

(identiskt med nyckelstudien).

Tabell 5

Effektresultat (punktionsfri överlevnad och tiden till första behov av en terapeutisk

ascitespunktion) i studien IP-CAT-AC-03

Variabel

Katumaxomab +

prednisolon

(N=111)

Katumaxomab

(N=108)

Poolad population

(N=219)

Punktionsfri överlevnad

Median för punktionsfri överlevnad

(dagar)

95 % KI för median (dagar)

[23; 67]

[24; 61]

[26; 59]

p-värde

(log-rank-test)

0,402

Riskkvot (HR) (katumaxomab jämfört

med katumaxomab + prednisolon)

1,130

95 % KI för HR

[0,845; 1,511]

Tid till första behovet av en terapeutisk ascitespunktion

Mediantid till första behovet av en

terapeutisk ascitespunktion (dagar)

95 % KI för median (dagar)

[30; 223]

[69; 159]

[67; 155]

p-värde

(log-rank-test)

0,599

Riskkvot (HR) (katumaxomab jämfört

med katumaxomab + prednisolon)

0,901

95 % KI for HR

[0,608; 1,335]

Ett sekundärt effektmått för total överlevnad (tabell 6) bedömdes.

Tabell 6

Total överlevnad i studie IP-CAT-AC-03 i post-studiefas

Katumaxomab +

prednisolon

(N=111)

katumaxomab

(N=108)

Poolad population

(N=219)

Median total överlevnad (dagar)

95 % KI för median (dagar)

[97.0; 169,0]

[72.0, 126,0]

[82; 133]

p-värde (log-rank-test)

0,186

Riskkvot (HR) (katumaxomab

jämfört med

katumaxomab + prednisolon)

1,221

95 % KI för HR

[0,907 ;1,645]

Immunogenicitet

Induktionen av humana anti-murina (råtta och/eller mus) antikroppar (HAMA/HARA) är en inre

effekt av murina monoklonala antikroppar. Aktuella data för katumaxomab från nyckelstudien visar

att bara 5,6 % av patienterna (7/124 patienter) var HAMA-positiva före den 4:e infusionen. HAMA

sågs hos 94 % av patienterna en månad efter den sista infusionen av katumaxomab. Inga

överkänslighetsreaktioner observerades.

Patienter som utvecklade HAMA 8 dagar efter behandling med katumaxomab uppvisade en

förbättring av kliniska resultat, uppmätt med punktionsfri överlevnad, tid till nästa punktion och total

överlevnad, jämfört med HAMA-negativa patienter.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I en genomförbarhetsstudie som utvärderade en andra intraperitoneal infusionscykel bestående av 10,

20, 50 och 150 mikrogram katumaxomab hos 8 patienter med malign ascites på grund av karcinom

(IP-CAT-AC-04) upptäcktes ADA i alla tillgängliga ascites- och plasmaprov vid screening.

Patienterna var ADA-positiva under behandlingsfas och uppföljning. Trots befintliga ADA-värden

fick alla patienter alla 4 katumaxomabinfusioner. Median för punktionsfri överlevnad var 47,5 dagar,

mediantid till första terapeutiska punktion 60,0 dagar och median för total överlevnad 406,5 dagar.

Alla patienter fick symtom som hade samband med katumaxomabs verkningsmekanism med en

säkerhetsprofil jämförbar när det gäller karaktär den första intraperitoneala behandlingscykeln. Inga

överkänslighetsreaktioner observerades.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för katumaxomab under och efter fyra intraperitoneala infusioner om 10, 20, 50 och

150 mikrogram katumaxomab undersöktes hos 13 patienter med symtomatisk malign ascites på grund

av EpCAM-positiva karcinom.

Variabiliteten mellan patienterna var stor. Det geometriska medelvärdet för C

i plasma var cirka

0,5 ng/ml (intervall 0 till 2,3). Det geometriska medelvärdet för AUC i plasma var cirka

1,7 dag*ng/ml (intervall < LLOQ (det lägsta mätbara värdet) till 13,5). Det geometriska medelvärdet

för skenbar terminal elimineringshalveringstid i plasma (t

) var cirka 2,5 dagar (intervall 0,7 till 17).

Katumaxomab kunde spåras i ascitesvätska och i plasma. Koncentrationerna ökade med antalet

infusioner och administrerade doser hos de flesta patienterna. Plasmanivåerna tenderade att minska

efter att maximum uppnåtts efter varje dos.

Särskilda populationer

Inga studier har utförts.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Administrering av katumaxomab i djurmodeller resulterade inte i några tecken på avvikande eller

läkemedelsrelaterad akut toxicitet eller tecken på lokal intolerans vid injektions-/infusionsstället.

Dessa resultat har dock begränsat värde eftersom katumaxomab är mycket artspecifikt.

Studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, och reproduktions- och

utvecklingstoxicitet har inte utförts.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Natriumcitrat

Citronsyramonohydrat

Polysorbat 80

Vatten för injektionsvätskor

6.2

Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

6.3

Hållbarhet

2 år

Efter spädning

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Den beredda infusionsvätskan är fysiskt och kemiskt stabil i 48 timmar vid 2 till 8 °C och i 24 timmar

vid en temperatur som inte överstiger 25 °C. Ur mikrobiologisk synpunkt ska produkten användas

omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsförhållanden före

användning användarens ansvar och dessa skall normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 till 8 °C, om

inte spädning har ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

0,5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, i en förfylld spruta (typ I--glass, silikoniserat) med

kolvpropp (bromobutylgummi) och luer lock--system (silikoniserad polypropen och polykarbonat)

med lock (styrenbutadiengummi) med en kanyl; förpackningsstorlek om 1 förfylld spruta.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Material och utrustning som krävs

Följande komponenter måste användas för spädning och administrering av Removab eftersom

Removab bara är kompatibelt med:

50 ml polypropensprutor

perfusionsslang av polyeten med en innerdiameter på 1 mm och en längd på 150 cm

infusionsventiler/Y--kopplingar av polykarbonat

polyuretankatetrar med eller utan silikonbeläggning

Dessutom krävs:

Natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvätska, lösning

Precisionsperfusionspump

Anvisningar för spädning före administrering.

Removab ska beredas av hälsovårdspersonal som ska iaktta lämplig aseptisk teknik. Utsidan av den

förfyllda sprutan är inte steril.

Extrahera, beroende på dos, lämplig mängd natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska,

lösning med en 50 ml spruta (Tabell 7).

Ytterligare luftbuffert om minst 3 ml ska inkluderas i 50 ml sprutan.

Ta bort locket på den förfyllda sprutan med Removab. Sprutans spets ska peka uppåt.

Anslut den medföljande kanylen till den förfyllda sprutan med Removab. En ny kanyl ska

användas för varje spruta.

För in den förfyllda sprutans kanyl genom öppningen på 50 ml sprutan så att kanylen är

nedsänkt i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning (Figur 2).

Injicera allt innehåll i sprutan (Removab-koncentrat plus luftbuffert) från den förfyllda sprutan

direkt i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning.

Dra INTE tillbaka kolvstången för att skölja den förfyllda sprutan. Detta för att förhindra

kontaminering och för att säkerställa att korrekt volym administreras.

Sätt ett lock på 50 ml sprutan och skaka försiktigt för att blanda lösningen. Ta bort eventuella

luftbubblor från 50 ml sprutan.

Den avtagbara etiketten som sitter på insidan av Removab-kartongen och som visar

texten ”Utspädd Removab. Endast för intraperitoneal användning.” måste fästas på 50 ml

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

sprutan innehållande den utspädda Removal-lösningen för intraperitoneal infusion. Detta är en

försiktighetsåtgärd för att säkerställa att Removab endast infunderas via den intraperitoneala

administreringsvägen.

Sätt 50 ml sprutan i infusionspumpen.

Tabell 7

Beredning av Removab lösning för intraperitoneal infusion

Antal

infusioner/Dos

Antal Removab förfylld(a)

spruta(sprutor)

Total volym

Removab

koncentrat till

infusions-

vätska, lösning

Natriumklorid

9 mg/ml

(0,9 %)

injektions-

vätska, lösning

Slutvolym för

administrering

10 mikrogram

förfylld spruta

50 mikrogram

förfylld spruta

1:a infusionen

10 mikrogram

0,1 ml

10 ml

10,1 ml

2:a infusionen

20 mikrogram

0,2 ml

20 ml

20,2 ml

3:e infusionen

50 mikrogram

0,5 ml

49,5 ml

50 ml

4:e infusionen

150 mikrogram

1,5 ml

48,5 ml

50 ml

Figur 2

Illustration av överföringen av Removab från den förfyllda sprutan till 50 ml

sprutan

Förfylld spruta

Luftbuffert

Removab lösning

Luftbuffert

Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %)

50 ml spruta

Administrering

Katetern för intraperitoneal administrering ska placeras med hjälp av ultraljud av en läkare med

erfarenhet av intraperitoneal administrering. Katetern används för dränage av ascites och infusion av

spädd Removab och natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning. Katetern bör sitta kvar i

bukhålan under hela behandlingsperioden. Den kan tas bort dagen efter den sista infusionen.

Före varje administrering av Removab måste ascitesvätskan dräneras tills det spontana flödet upphör

eller symtomen lindras (se avsnitt 4.4). Därefter ska 500 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %)

injektionsvätska, lösning, ges som infusion för att underlätta distributionen av antikroppen i bukhålan

före varje administration av Removab.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Removab måste administreras intraperitonealt under en infusionstid på minst 3 timmar via ett

kontinuerligt infusionspumpsystem enligt beskrivningen nedan:

Montera 50 ml sprutan som innehåller spädd Removab infusionsvätska på precisionspumpen.

Förfyll precisionspumpens slang med spädd Removab infusionsvätska, lösning. En

perfusionsslang med en innerdiameter på 1 mm och en längd på 150 cm måste användas.

Anslut perfusionsslangen till Y-kopplingen.

Infundera parallellt med varje administrering av Removab 250 ml natriumklorid 9 mg/ml

(0,9 %) injektionsvätska, lösning via en infusionsventil/Y-koppling i kateteranslutningen.

Justera pumphastigheten enligt den volym som ska administreras och den schemalagda

infusionstiden.

När 50 ml sprutan som innehåller utspädd Removab infusionsvätska, lösning är tom ska den

ersättas med en 50 ml spruta som innehåller 20 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %)

injektionsvätska, lösning tills den schemalagda infusionstiden är avslutad för att skölja bort

dödvolymen i kateteranslutningen (cirka 2 ml) under oförändrade förhållanden. Den

kvarvarande mängden natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning kan kasseras.

Katetern ska hållas stängd till nästa infusion.

Dränera bort all ascitesvätska dagen efter den sista infusionen tills det spontana flödet upphör.

Därefter kan katetern tas bort.

Figur 3

Schematiskt illustration av infusionssystemet

1

250 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %)

2

Removab lösning för i.p. infusion

3

Perfusionsslang (innerdiameter 1 mm, längd 150 cm)

4

Infusionsventil

5

Kateteranslutning

6

Kateter

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6--7

82166 Graefelfing, Tyskland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/09/512/002

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 20 april 2009

Datum för den senaste förnyelsen: 18 december 2013

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats

http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

BILAGA II

A.

TILLVERKARE AV DEN AKTIVA SUBSTANSEN AV

BIOLOGISKT URSPRUNG OCH TILLVERKARE SOM

ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV

TILLVERKNINGSSATS

B.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR FÖR FÖRSKRIVNING

OCH ANVÄNDNING

C.

ÖVRIGA VILLKOR OCH KRAV FÖR GODKÄNNANDET

FÖR FÖRSÄLJNING

D.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN

SÄKER OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

A.

TILLVERKARE AV DEN AKTIVA SUBSTANSEN AV BIOLOGISKT URSPRUNG

OCH TILLVERKARE SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV

TILLVERKNINGSSATS

Namn och adress till tillverkare av aktiv substans av biologiskt ursprung

Trion Pharma GmbH

Frankfurter Ring 193a

DE-80807 München

Tyskland

Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Tyskland

B.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR FÖR FÖRSKRIVNING OCH ANVÄNDNING

Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (se bilaga I: Produktresumén, avsnitt 4.2).

C.

ÖVRIGA VILLKOR OCH KRAV FÖR GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING

Periodiska säkerhetsrapporter

Innehavaren av godkännandet för försäljning ska lämna in periodiska säkerhetsrapporter för detta

läkemedel i enlighet med de krav som anges i den förteckning över referensdatum för unionen

(EURD-listan) som föreskrivs i artikel 107c.7 i direktiv 2001/83/EG och som offentliggjorts på

webbportalen för europeiska läkemedel

.

D.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV

ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET

Riskhanteringsplan

Innehavaren av godkännandet för försäljning ska genomföra de erforderliga

farmakovigilansaktiviteter och -åtgärder som finns beskrivna i den överenskomna

riskhanteringsplanen (Risk Management Plan, RMP) som finns i modul 1.8.2. i godkännandet för

försäljning samt eventuella efterföljande överenskomna uppdateringar av riskhanteringsplanen.

En uppdaterad riskhanteringsplan ska lämnas in

på begäran av Europeiska läkemedelsmyndigheten,

när riskhanteringssystemet ändras, särskilt efter att ny information framkommit som kan leda

till betydande ändringar i läkemedlets nytta-riskprofil eller efter att en viktig milstolpe (för

farmakovigilans eller riskminimering) har nåtts.

Om datum för inlämnandet av en periodisk säkerhetsrapport och uppdateringen av en

riskhanteringsplan sammanfaller kan de lämnas in samtidigt.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

BILAGA III

MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

A. MÄRKNING

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN

Kartong: Removab 10 mikrogram

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Removab 10 mikrogram koncentrat till infusionsvätska, lösning

katumaxomab

2.

DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)

En förfylld spruta innehåller 10 mikrogram katumaxomab i 0,1 ml lösning, motsvarande 0,1 mg/ml.

3.

FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN

Natriumcitrat, citronsyramonohydrat, polysorbat 80, vatten för injektionsvätskor

4.

LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

1 förfylld spruta.

1 steril kanyl

5.

ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG

Läs bipacksedeln före användning.

Endast för intraperitoneal användning efter spädning.

6.

SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN-

OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

7.

ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT

8.

UTGÅNGSDATUM

9.

SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR

Förvaras i kylskåp. Får ej frysas. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

10.

SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT

LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL

11.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Tyskland

12.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/09/512/001

13.

TILLVERKNINGSSATSNUMMER

14.

ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING

Receptbelagt läkemedel.

15.

BRUKSANVISNING

16.

INFORMATION I PUNKTSKRIFT

Braille krävs ej

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ BLISTER ELLER STRIPS

Blister: Removab 10 mikrogram

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Removab 10 mikrogram koncentrat till infusionsvätska, lösning

katumaxomab

2.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Neovii Biotech GmbH

3.

UTGÅNGSDATUM

4.

TILLVERKNINGSSATSNUMMER

5.

ÖVRIGT

1 förfylld spruta.

Endast för intraperitoneal användning efter spädning. Läs bipacksedeln före användning.

Förvaras i kylskåp. Får ej frysas. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ SMÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGAR

Förfylld spruta: Removab 10 mikrogram

1.

LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG

Removab 10 mikrogram koncentrat till infusionsvätska, lösning

katumaxomab

Endast för intraperitoneal användning efter spädning.

2.

ADMINISTRERINGSSÄTT

Läs bipacksedeln före användning.

3.

UTGÅNGSDATUM

4.

TILLVERKNINGSSATSNUMMER

5.

MÄNGD UTTRYCK I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET

0,1 ml

6.

ÖVRIGT

Neovii Biotech GmbH

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN

Kartong: Removab 50 mikrogram

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Removab 50 mikrogram koncentrat till infusionsvätska, lösning

katumaxomab

2.

DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)

En förfylld spruta innehåller 50 mikrogram katumaxomab i 0,5 ml lösning, motsvarande 0,1 mg/ml.

3.

FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN

Natriumcitrat, citronsyramonohydrat, polysorbat 80, vatten för injektionsvätskor

4.

LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

1 förfylld spruta.

1 steril kanyl

5.

ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG

Läs bipacksedeln före användning.

Endast för intraperitoneal användning efter spädning.

6.

SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN-

OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

7.

ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT

8.

UTGÅNGSDATUM

9.

SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR

Förvaras i kylskåp. Får ej frysas. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

10.

SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT

LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL

11.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Tyskland

12.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/09/512/002

13.

TILLVERKNINGSSATSNUMMER

14.

ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING

Receptbelagt läkemedel.

15.

BRUKSANVISNING

16.

INFORMATION I PUNKTSKRIFT

Braille krävs ej

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ BLISTER ELLER STRIPS

Blister: Removab 50 mikrogram

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Removab 50 mikrogram koncentrat till infusionsvätska, lösning

katumaxomab

2.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Neovii Biotech GmbH

3.

UTGÅNGSDATUM

4.

TILLVERKNINGSSATSNUMMER

5.

ÖVRIGT

1 förfylld spruta.

Endast för intraperitoneal användning efter spädning. Läs bipacksedeln före användning.

Förvaras i kylskåp. Får ej frysas. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ SMÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGAR

Förfylld spruta: Removab 50 mikrogram

1.

LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG

Removab 50 mikrogram koncentrat till infusionsvätska, lösning

katumaxomab

Endast för intraperitoneal användning efter spädning.

2.

ADMINISTRERINGSSÄTT

Läs bipacksedeln före användning.

3.

UTGÅNGSDATUM

4.

TILLVERKNINGSSATSNUMMER

5.

MÄNGD UTTRYCK I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET

0,5 ml

6.

ÖVRIGT

Neovii Biotech GmbH

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

VARNINGSTEXT TILL DEN AVTAGBARA ETIKETTEN SOM SKA FÄSTAS PÅ 50 ml

SPRUTAN INNEHÅLLANDE UTSPÄDD REMOVAB-LÖSNING, INFUSIONSVÄTSKA,

LÖSNING

(Del av ytterkartongen)

Utspädd Removab.

Endast för intraperitoneal användning.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

B. BIPACKSEDEL

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Bipacksedeln: Information till patienten

Removab 10 mikrogram koncentrat till infusionsvätska, lösning

katumaxomab

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller sjuksköterska.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller sjuksköterska. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Removab är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du använder Removab

Hur du använder Removab

Eventuella biverkningar

Hur Removab ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Removab är och vad det används för

Removab innehåller den aktiva substansen katumaxomab, en monoklonal antikropp. Den känner igen

ett protein på ytan av cancerceller och rekryterar immunceller för att förstöra cancercellerna.

Removab används för att behandla malign ascites när vanlig behandling saknas eller där sådan inte

längre är möjlig. Malign ascites är en ansamling av vätska i bukhålan (peritonealhålan) till följd av

vissa cancerformer.

2.

Vad du behöver veta innan du använder Removab

Använd inte Removab

om du är allergisk mot katumaxomab eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6)

om du är allergisk mot murinproteiner (från råtta och/eller mus).

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller sjuksköterska innan du använder Removab. Det är viktigt att du talar om för

läkaren om du har något av följande:

vätskeansamling i bukhålan

kalla händer och fötter, ostadighetskänsla, svårigheter att kissa, ökad hjärtfrekvens och svaghet

(symtom på låg blodvolym)

viktökning, svaghet, andfåddhet och vätskeretention (symtom på låga nivåer av protein i blodet)

känsla av yrsel och svimning (symtom på lågt blodtryck)

problem med hjärtat och cirkulationen

njur- eller leverproblem

en infektion.

Innan du börjar använda Removab kommer läkaren att kontrollera ditt:

Kroppsmasseindex (BMI) som beror på din längd och vikt

Karnofsky index, en mätning av ditt allmänna funktionsstatus.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Du måste ha ett BMI över 17 (efter tömning av ascitesvätska) och ett Karnofsky index över 60 för att

använda detta läkemedel.

Infusionsrelaterade biverkningar och buksmärta är mycket vanliga (se avsnitt 4). Du får andra

läkemedel för att minska feber, smärta eller inflammation på grund av Removab (se avsnitt 3).

Barn och ungdomar

Removab ska inte ges till barn och ungdomar under 18 år.

Andra läkemedel och Removab

Tala om för läkare om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.

Graviditet och amning

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

innan du använder detta läkemedel. Du ska inte använda Removab om du är gravid om det inte är

absolut nödvändigt.

Körförmåga och användning av maskiner

Om du drabbas av biverkningar som yrsel eller frossa under eller efter adminstrering ska du inte köra

bil eller använda maskiner förrän de försvinner.

3.

Hur du använder Removab

Du får Removab under övervakning av en läkare med erfarenhet av cancerbehandling. Efter

infusionen av Removab observeras du enligt läkarens beslut.

Innan du påbörjar behandling och under behandling får du andra läkemedel för att minska feber,

smärta eller inflammation på grund av Removab.

Removab ges som 4 intraperitonela infusioner med ökande dos (10, 20, 50 och 150 mikrogram), med

minst 2 infusionsfria kalenderdagar (exempelvis får du infusion dag 0, 3, 7 och 10). Infusionen ska

ges med en konstant hastighet under minst 3 timmar. Total behandlingstid ska inte överskrida

20 dagar.

En kateter placeras i bukhålan (intraperitonealt) under hela behandlingsperioden, till dagen efter den

sista infusionen.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få

dem.

De vanligaste allvarliga biverkningarna av Removab är infusionsrelaterade biverkningar och

biverkningar relaterade till det gastrointestinala systemet (mage och tarm).

Infusionsrelaterade biverkningar

Under och efter infusion med Removab drabbas mer än 1 av 10 patienter (mycket vanliga) troligen av

infusionsrelaterade biverkningar. De vanligaste infusionsrelaterade biverkningarna, som oftast är lätta

till måttliga är feber, frossa, illamående och kräkningar.

Om sådana symtom uppkommer ska du omedelbart kontakta läkare

. Läkaren kan överväga att

minska infusionshastigheten för Removab eller ge ytterligare behandling för att minska dessa symtom.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ett komplex av symtom, t.ex. mycket snabba hjärtslag, feber och andfåddhet kan utvecklas hos upp

till 4 av 100 patienter. Dessa symtom uppkommer i huvudsak inom 24 timmar efter en infusion av

Removab och kan bli livshotande, men kan behandlas bra med ytterligare behandling.

Om sådana symtom uppkommer ska du omedelbart kontakta läkare

, eftersom dessa

biverkningar kräver omedelbar behandling.

Biverkningar relaterade till det gastrointestinala systemet

Gastrointestinala reaktioner som buksmärta, illamående, kräkningar och diarré kan drabba fler än 1 av

10 patienter (mycket vanliga), men de är ofta lätta till måttliga och svarar bra på ytterligare

behandling.

Om sådana symtom uppkommer ska du omedelbart kontakta läkare

. Läkaren kan överväga att

minska infusionshastigheten för Removab eller ge ytterligare behandling för att minska dessa symtom.

Andra allvarliga biverkniningar

Mycket vanliga allvarliga biverkningar (kan drabba fler än 1 av 10 personer):

Trötthet

Vanliga allvarliga biverkningar (kan drabba upp till 1 av 10 personer):

Nedsatt aptit

Uttorkning

Minskat antal röda blodkroppar (anemi)

Minskade nivåer av kalcium och natrium i blodet

Mycket snabba hjärtslag

Högt eller lågt blodtryck

Buksmärta åtföljd av svårigheter att tömma eller stopp i tarmarna, förstoppning

Andfåddhet

Ansamling av vätska runt lungorna som kan orsaka bröstsmärta och andfåddhet

Inflammation i gallgångarna

Hudrodnad, utslag

Mycket snabba hjärtslag, feber, andfåddhet, svimningsskänsla eller ostadighetskänsla

Komplex av reaktioner på grund av frisättning av inflammationsmediatorer (som förmedlar

inflammation)

Försämring av allmänt hälsostatus, allmän sjukdomskänsla och svaghet

Vätskeretention

Överkänslighet

Mindre vanliga allvarliga biverkningar (kan drabba upp till 1 av 100 personer):

Knölar under huden på baksidan av benen som kan bli till sår och lämna ärr

Inflammation och smärta eller brännande och stickande känsla i området runt katetern

Minskat antal blodplättar, problem med blodkoaguleringen

Blödning i magen eller tarmen, som uppträder som blodiga kräkningar eller röd eller svart

avföring

Hudreaktion, allvarlig allergisk hudreaktion (dermatit)

Krampanfall

Lungproblem, t.ex. blodpropp i lungorna

Låga syrenivåer i blodet

Svåra njurproblem

Extravasering (oönskat läckage av administrerat läkemedel från intraperitoneala

katetersystemet till omkringliggande vävnad).

Om sådana symtom upkommer, kontakta omedelbart läkare

. En del av dessa biverkningar kan

kräva läkarvård.

Andra biverkningar

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Vanliga biverkningar (kan drabba upp till 1 av 10 personer):

Smärta

Minskat eller ökat antal vita blodkroppar

Minskade nivåer av kalium i blodet

Minskade nivåer av protein i blodet

Ökning av bilirubin i blodet

Snurrande känsla

Maltsmältningsbesvär, magproblem, halsbränna, känsla av uppsvälldhet, gaser i magen,

muntorrhet

Influensaliknande symtom

Vätskeretention

Yrsel eller huvudvärk

Bröstsmärta

Ökad svettning

Infektioner

Ökade proteinmängder i urin

Ryggvärk, värk i muskler och leder

Ångestkänsla och sömnsvårigheter

Kliande utslag eller nässelfeber

Rodnad i huden runt katetern

Hudrodnad

Hosta

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller sjuksköterska. Detta gäller även eventuella biverkningar

som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella

rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka

informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Removab ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen efter EXP. Utgångsdatumet är den sista dagen i

angiven månad.

Förvaras i kylskåp (2°C–8

C). Får ej frysas. Förvaras i originalförpackningen, Ljuskänsligt.

Den beredda infusionsvätskan ska användas omedelbart.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är katumaxomab (10 mikrogram i 0,1 ml, motsvarande 0,1 mg/ml).

Övriga innehållsämnen är natriumcitrat, citronsyramonohydrat, polysorbat 80 och vatten för

injektionsvätskor.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Removab levereras som ett klart och färglöst koncentrat till infusionsvätska, lösning, i en förfylld

spruta med en kanyl. Förpackningsstorlek om 1 förfylld spruta.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tyskland

Kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta

läkemedel.

Denna bipacksedel ändrades senast

{MM/ÅÅÅÅ}.

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu/

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Följande uppgifter är endast avsedda för hälso- och sjukvårdspersonal:

Information om spädning och administrering av Removab finns i avsnitt 6.6 i produktresumén som

medföljer varje förpackning av Removab 10 mikrogram respektive Removab 50 mikrogram.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Bipacksedeln: Information till patienten

Removab 50 mikrogram koncentrat till infusionsvätska, lösning

katumaxomab

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller sjuksköterska.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller sjuksköterska. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Removab är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du använder Removab

Hur du använder Removab

Eventuella biverkningar

Hur Removab ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Removab är och vad det används för

Removab innehåller den aktiva substansen katumaxomab, en monoklonal antikropp. Den känner igen

ett protein på ytan av cancerceller och rekryterar immunceller för att förstöra cancercellerna.

Removab används för att behandla malign ascites när vanlig behandling saknas eller där sådan inte

längre är möjlig. Malign ascites är en ansamling av vätska i bukhålan (peritonealhålan) till följd av

vissa cancerformer.

2.

Vad du behöver veta innan du använder Removab

Använd inte Removab

om du är allergisk mot katumaxomab eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6)

om du är allergisk mot murinproteiner (från råtta och/eller mus).

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller sjuksköterska innan du använder Removab. Det är viktigt att du talar om för

läkaren om du har något av följande:

vätskeansamling i bukhålan

kalla händer och fötter, ostadighetskänsla, svårigheter att kissa, ökad hjärtfrekvens och svaghet

(symtom på låg blodvolym)

viktökning, svaghet, andfåddhet och vätskeretention (symtom på låga nivåer av protein i blodet)

känsla av yrsel och svimning (symtom på lågt blodtryck)

problem med hjärtat och cirkulationen

njur- eller leverproblem

en infektion.

Innan du börjar använda Removab kommer läkaren att kontrollera ditt:

Kroppsmasseindex (BMI) som beror på din längd och vikt

Karnofsky index, en mätning av ditt allmänna funktionsstatus.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Du måste ha ett BMI över 17 (efter tömning av ascitesvätska) och ett Karnofsky index över 60 för att

använda detta läkemedel.

Infusionsrelaterade biverkningar och buksmärta är mycket vanliga (se avsnitt 4). Du får andra

läkemedel för att minska feber, smärta eller inflammation på grund av Removab (se avsnitt 3).

Barn och ungdomar

Removab ska inte ges till barn och ungdomar under 18 år.

Andra läkemedel och Removab

Tala om för läkare om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.

Graviditet och amning

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

innan du använder detta läkemedel. Du ska inte använda Removab om du är gravid om det inte är

absolut nödvändigt.

Körförmåga och användning av maskiner

Om du drabbas av biverkningar som yrsel eller frossa under eller efter adminstrering ska du inte köra

bil eller använda maskiner förrän de försvinner.

3.

Hur du använder Removab

Du får Removab under övervakning av en läkare med erfarenhet av cancerbehandling. Efter

infusionen av Removab observeras du enligt läkarens beslut.

Innan du påbörjar behandling och under behandling får du andra läkemedel för att minska feber,

smärta eller inflammation på grund av Removab.

Removab ges som 4 intraperitonela infusioner med ökande dos (10, 20, 50 och 150 mikrogram), med

minst 2 infusionsfria kalenderdagar (exempelvis får du infusion dag 0, 3, 7 och 10). Infusionen ska

ges med en konstant hastighet under minst 3 timmar. Total behandlingstid ska inte överskrida

20 dagar.

En kateter placeras i bukhålan (intraperitonealt) under hela behandlingsperioden, till dagen efter den

sista infusionen.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få

dem.

De vanligaste allvarliga biverkningarna av Removab är infusionsrelaterade biverkningar och

biverkningar relaterade till det gastrointestinala systemet (mage och tarm).

Infusionsrelaterade biverkningar

Under och efter infusion med Removab drabbas mer än 1 av 10 patienter (mycket vanliga) troligen av

infusionsrelaterade biverkningar. De vanligaste infusionsrelaterade biverkningarna, som oftast är lätta

till måttliga är feber, frossa, illamående och kräkningar.

Om sådana symtom uppkommer ska du omedelbart kontakta läkare

. Läkaren kan överväga att

minska infusionshastigheten för Removab eller ge ytterligare behandling för att minska dessa symtom.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ett komplex av symtom, t.ex. mycket snabba hjärtslag, feber och andfåddhet kan utvecklas hos upp

till 4 av 100 patienter. Dessa symtom uppkommer i huvudsak inom 24 timmar efter en infusion av

Removab och kan bli livshotande, men kan behandlas bra med ytterligare behandling.

Om sådana symtom uppkommer ska du omedelbart kontakta läkare

, eftersom dessa

biverkningar kräver omedelbar behandling.

Biverkningar relaterade till det gastrointestinala systemet

Gastrointestinala reaktioner som buksmärta, illamående, kräkningar och diarré kan drabba fler än 1 av

10 patienter (mycket vanliga), men de är ofta lätta till måttliga och svarar bra på ytterligare

behandling.

Om sådana symtom uppkommer ska du omedelbart kontakta läkare

. Läkaren kan överväga att

minska infusionshastigheten för Removab eller ge ytterligare behandling för att minska dessa symtom.

Andra allvarliga biverkniningar

Mycket vanliga allvarliga biverkningar (kan drabba fler än 1 av 10 personer):

Trötthet

Vanliga allvarliga biverkningar (kan drabba upp till 1 av 10 personer):

Nedsatt aptit

Uttorkning

Minskat antal röda blodkroppar (anemi)

Minskade nivåer av kalcium och natrium i blodet

Mycket snabba hjärtslag

Högt eller lågt blodtryck

Buksmärta åtföljd av svårigheter att tömma eller stopp i tarmarna, förstoppning

Andfåddhet

Ansamling av vätska runt lungorna som kan orsaka bröstsmärta och andfåddhet

Inflammation i gallgångarna

Hudrodnad, utslag

Mycket snabba hjärtslag, feber, andfåddhet, svimningsskänsla eller ostadighetskänsla

Komplex av reaktioner på grund av frisättning av inflammationsmediatorer (som förmedlar

inflammation)

Försämring av allmänt hälsostatus, allmän sjukdomskänsla och svaghet

Vätskeretention

Överkänslighet

Mindre vanliga allvarliga biverkningar (kan drabba upp till 1 av 100 personer):

Knölar under huden på baksidan av benen som kan bli till sår och lämna ärr

Inflammation och smärta eller brännande och stickande känsla i området runt katetern

Minskat antal blodplättar, problem med blodkoaguleringen

Blödning i magen eller tarmen, som uppträder som blodiga kräkningar eller röd eller svart

avföring

Hudreaktion, allvarlig allergisk hudreaktion (dermatit)

Krampanfall

Lungproblem, t.ex. blodpropp i lungorna

Låga syrenivåer i blodet

Svåra njurproblem

Extravasering (oönskat läckage av administrerat läkemedel från intraperitoneala

katetersystemet till omkringliggande vävnad).

Om sådana symtom upkommer, kontakta omedelbart läkare

. En del av dessa biverkningar kan

kräva läkarvård.

Andra biverkningar

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Vanliga biverkningar (kan drabba upp till 1 av 10 personer):

Smärta

Minskat eller ökat antal vita blodkroppar

Minskade nivåer av kalium i blodet

Minskade nivåer av protein i blodet

Ökning av bilirubin i blodet

Snurrande känsla

Maltsmältningsbesvär, magproblem, halsbränna, känsla av uppsvälldhet, gaser i magen,

muntorrhet

Influensaliknande symtom

Vätskeretention

Yrsel eller huvudvärk

Bröstsmärta

Ökad svettning

Infektioner

Ökade proteinmängder i urin

Ryggvärk, värk i muskler och leder

Ångestkänsla och sömnsvårigheter

Kliande utslag eller nässelfeber

Rodnad i huden runt katetern

Hudrodnad

Hosta

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller sjuksköterska. Detta gäller även eventuella biverkningar

som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella

rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka

informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Removab ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen efter EXP. Utgångsdatumet är den sista dagen i

angiven månad.

Förvaras i kylskåp (2°C–8

C). Får ej frysas. Förvaras i originalförpackningen, Ljuskänsligt.

Den beredda infusionsvätskan ska användas omedelbart.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är katumaxomab (50 mikrogram i 0,5 ml, motsvarande 0,1 mg/ml).

Övriga innehållsämnen är natriumcitrat, citronsyramonohydrat, polysorbat 80 och vatten för

injektionsvätskor.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Removab levereras som ett klart och färglöst koncentrat till infusionsvätska, lösning, i en förfylld

spruta med en kanyl. Förpackningsstorlek om 1 förfylld spruta.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tyskland

Kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta

läkemedel.

Denna bipacksedel ändrades senast

{MM/ÅÅÅÅ}.

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu/

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Följande uppgifter är endast avsedda för hälso- och sjukvårdspersonal:

Information om spädning och administrering av Removab finns i avsnitt 6.6 i produktresumén som

medföljer varje förpackning av Removab 10 mikrogram respektive Removab 50 mikrogram.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

BILAGA IV

SKÄL TILL YTTERLIGARE FÖRNYELSE

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Skäl till ytterligare förnyelse

Baserat på de data som har blivit tillgängliga sedan det första godkännandet för försäljning anser

CHMP att risk-nytta-förhållandet för Removab fortfarande är positivt, men att dess säkerhetsprofil bör

kontrolleras noggrant av följande skäl:

Osäkerhet

kunskapen

sällsynta

biverkningarna

eftersom

säkerhetsdatabasen

fortfarande är mycket begränsad på grund av att få patienter har behandlats med Removab.

Baserat på säkerhetsprofilen för Removab, som kräver att en periodisk säkerhetsrapport skickas in

varje år, har CHMP således dragit slutsaten att innehavaren av godkännandet för försäljning ska

skicka in en ansökan om ytterligare förnyelse om 5 år.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning