Removab

Основна информация

  • Търговско наименование:
  • Removab
  • Използвай за:
  • Хората
  • Вид на лекарството:
  • алопатични наркотици

Документи

Локализация

  • Предлага се в:
  • Removab
    Европейски съюз
  • Език:
  • португалски

Терапевтична информация

  • Терапевтична група:
  • Outros agentes antineoplásicos
  • Терапевтична област:
  • Ascite, Câncer
  • Терапевтични показания:
  • O Removab é indicado para o tratamento intraperitoneal de ascite maligna em pacientes com carcinomas positivos para EpCAM, onde a terapia padrão não está disponível ou não é viável.
  • Каталог на резюме:
  • Revision: 5

Състояние

  • Източник:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Статус Оторизация:
  • Retirado
  • Номер на разрешението:
  • EMEA/H/C/000972
  • Дата Оторизация:
  • 20-04-2009
  • EMEA код:
  • EMEA/H/C/000972
  • Последна актуализация:
  • 12-05-2020

Доклад обществена оценка

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMEA/H/C/972

RELATÓRIO PÚBLICO EUROPEU DE AVALIAÇÃO (EPAR)

REMOVAB

Resumo do EPAR destinado ao público

Este documento é um resumo do Relatório Público Europeu de Avaliação (EPAR). O seu

objectivo é explicar o modo como o Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP)

avaliou os estudos realizados, a fim de emitir recomendações sobre as condições de utilização do

medicamento.

Se necessitar de informação adicional sobre a sua doença ou o tratamento, leia o Folheto

Informativo (também parte do EPAR) ou contacte o seu médico ou farmacêutico. Se quiser obter

mais informação sobre os fundamentos das recomendações do CHMP, leia a Discussão

Científica (também parte do EPAR).

O que é o Removab?

O Removab é um concentrado para preparação de uma solução para perfusão (administração gota a

gota). Contém a substância activa catumaxomab.

Para que é utilizado o Removab?

O Removab está indicado para o tratamento da ascite maligna, uma acumulação de fluido na cavidade

peritoneal (espaço abdominal) causada por um cancro. O medicamento é utilizado quando não está

disponível um tratamento padrão ou quando este já não é viável.

O Removab apenas pode ser utilizado em doentes com carcinomas EpCAM-positivos. Trata-se de

cancros em que as células tumorais apresentam à superfície grandes quantidades de uma molécula

denominada EpCAM.

O medicamento só pode ser obtido mediante receita médica.

Como se utiliza o Removab?

O Removab só deve ser administrado sob a vigilância de um médico com experiência na utilização de

medicamentos anticancerosos.

O Removab deve ser administrado como perfusão intraperitoneal (administração na cavidade

peritoneal) por meio de um sistema de bomba de perfusão. É habitualmente administrado na forma de

quatro perfusões, em doses crescentes, de 10 a 150 microgramas, durante um período de 11 dias. Entre

as perfusões deve decorrer um intervalo de pelo menos dois dias, mas este intervalo pode ser

prolongado caso o doente apresente efeitos secundários. O período de tratamento total não deve

exceder 20 dias.

Os doentes devem ser monitorizados depois de cada perfusão. O Removab não deve ser administrado

por bólus (uma injecção única de toda a quantidade do medicamento), nem por qualquer outra via de

administração. Antes do tratamento, recomenda-se a administração de medicamentos para reduzir a

dor, a febre e a inflamação. Os doentes com problemas graves do fígado, ou com problemas

moderados ou graves dos rins, apenas devem ser tratados com Removab após uma cuidadosa

avaliação da relação de benefício-risco do medicamento. Não se recomenda a utilização de Removab

em doentes com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia relativos a

este grupo etário.

Medicamento já não autorizado

Como funciona o Removab?

Em doentes com cancro, a ascite forma-se quando as células cancerosas se desenvolvem no peritoneu,

a membrana que envolve a cavidade peritoneal, bloqueando o escoamento natural de fluido do

abdómen.

A substância activa do Removab, o catumaxomab, é um anticorpo monoclonal. Um anticorpo

monoclonal é um anticorpo (um tipo de proteína) que foi concebido para reconhecer e se ligar a uma

estrutura específica (chamada antigénio) que se encontra em determinadas células do organismo. O

catumaxomab foi concebido para se ligar a dois antigénios: o EpCAM, que se encontra em níveis

elevados em alguns tipos de células cancerosas, e o CD3, que se encontra nas células T. As células T

fazem parte do sistema imunitário (as defesas naturais do organismo), estando envolvidas na

coordenação da morte das células infectadas e anormais. Ao ligar-se a estes dois antigénios, o

catumaxomab forma uma ponte entre as células cancerosas e as células T. Isto origina a aproximação

destas células, e deste modo as células T podem eliminar as células cancerosas. O catumaxomab liga-

se ainda a uma terceira substância, denominada receptor Fc-gama, que também ajuda o sistema

imunitário a atacar as células cancerosas.

Como foi estudado o Removab?

Os efeitos do Removab foram testados em modelos experimentais antes de serem estudados em seres

humanos.

O Removab foi estudado num estudo principal que envolveu 258 doentes com ascite maligna

provocada por cancro EpCAM-positivo, relativamente ao qual um tratamento padrão não estava

disponível ou não era viável. Neste estudo, o Removab utilizado em associação com a drenagem do

fluido do abdómen foi comparado com a drenagem utilizada por si só. O principal parâmetro de

eficácia foi o tempo que os doentes viveram sem a necessidade de uma nova drenagem.

Qual o benefício demonstrado pelo Removab durante os estudos?

O Removab com drenagem foi mais eficaz no tratamento da ascite maligna que a drenagem por si só.

Em média, os doentes que receberam o Removab passaram 46 dias sem necessidade de uma segunda

drenagem. Este intervalo foi de 11 dias nos doentes que foram tratados apenas com a drenagem.

Qual é o risco associado ao Removab?

Cerca de 90 % dos doentes tratados com Removab apresentam efeitos secundários. Os efeitos

secundários mais frequentes associados ao Removab (observados em mais de 1 em cada 10 doentes)

são linfopenia (níveis baixos de linfócitos, um tipo de glóbulo branco existente no sangue), dor

abdominal (dor de barriga), náuseas (enjoo), vómitos, diarreia, pirexia (febre), fadiga (cansaço),

arrepios e dor. Para a lista completa dos efeitos secundários comunicados relativamente ao Removab,

consulte o Folheto Informativo.

O Removab não deve ser utilizado em pessoas que possam ser hipersensíveis (alérgicas) ao

catumaxomab, a qualquer outro componente do medicamento ou a proteínas murinas (de rato ou

ratinho).

Por que foi aprovado o Removab?

O Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) concluiu que os benefícios do Removab são

superiores aos seus riscos no tratamento intraperitoneal da ascite maligna em doentes com carcinoma

EpCAM-positivo, quando não está disponível um tratamento padrão ou quando este já não é viável. O

Comité recomendou a concessão de uma Autorização de Introdução no Mercado para o Removab.

Outras informações sobre o Removab

Em 20 Abril de 2009, a Comissão Europeia concedeu à Fresenius Biotech GmbH

uma Autorização de

Introdução no Mercado, válida para toda a União Europeia, para o medicamento Removab.

O EPAR completo sobre o Removab pode ser consultado aqui

Este resumo foi actualizado pela última vez em 03-2009.

Medicamento já não autorizado

Листовка за пациента: състав, показания, Нежелани лекарствени реакции, дозиране, взаимодействия, бременност, кърмене

ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Medicamento já não autorizado

1.

NOME DO MEDICAMENTO

Removab 10 microgramas concentrado para solução para perfusão

2.

COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma seringa pré-cheia contém 10 microgramas de catumaxomab* em 0,1 ml de solução,

correspondente a 0,1 mg/ml.

*anticorpo monoclonal IgG2 híbrido de rato-ratinho produzido numa linha celular híbrida-hibridoma

de rato-ratinho

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.

FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão.

Solução límpida e incolor.

4.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1

Indicações terapêuticas

Removab é indicado para o tratamento intraperitoneal da ascite maligna em adultos com carcinomas

EpCAM-positivos para os quais não está disponível uma terapêutica padrão ou onde esta já não é

viável.

4.2

Posologia e modo de administração

Removab deve ser administrado sob a vigilância de um médico com experiência na utilização de

medicamentos antineoplásicos.

Posologia

Antes das perfusões intraperitoneais, recomenda-se uma pré-medicação com medicamentos

analgésicos / antipiréticos / antiflogísticos não esteroides (ver secção 4.4).

O regime posológico de Removab compreende as seguintes quatro perfusões intraperitoneais:

1ª dose

10 microgramas no dia 0

2ª dose

20 microgramas no dia 3

3ª dose

50 microgramas no dia 7

4ª dose

150 microgramas no dia 10

Removab tem que ser administrado na forma de perfusão intraperitoneal com um débito constante,

com um tempo de perfusão de pelo menos 3 horas. Em estudos clínicos foram investigados tempos de

perfusão de 3 horas e 6 horas. Para a primeira das quatro doses, pode considerar-se um tempo de

infusão de 6 horas, em função do estado de saúde do paciente.

Entre dias de perfusão deve decorrer um intervalo de pelo menos dois dias de calendário livres de

perfusão. O intervalo entre os dias de perfusão pode ser prolongado em caso de reações adversas

relevantes. O período de tratamento total não deve exceder 20 dias.

Monitorização

Medicamento já não autorizado

Recomenda-se a monitorização adequada do doente após o final da perfusão de Removab. No estudo

principal, os doentes foram monitorizados durante 24 h após cada perfusão.

Populações especiais

Afeção hepática

Não foram investigados doentes com afeção hepática com um grau de gravidade superior a moderado

e/ou com mais de 70% do fígado metastizado e/ou trombose/obstrução da veia porta. O tratamento

destes doentes com Removab deve ser apenas considerado após uma avaliação exaustiva da relação

benefício/risco (ver secção 4.4).

Compromisso renal

Não foram investigados doentes com compromisso renal com um grau de gravidade superior a ligeiro.

O tratamento destes doentes com Removab deve ser apenas considerado após uma avaliação exaustiva

da relação benefício/risco (ver secção 4.4).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Removab na população pediátrica na indicação indicada.

Modo de administração

Removab deve ser

apenas

administrado na forma de

perfusão intraperitoneal

Removab

não deve

ser administrado por bolus intraperitoneal ou por qualquer outra via de

administração. Para informação acerca do sistema de perfusão a utilizar, ver secção 4.4.

Precauções a ter em conta antes de administrar o medicamento

Antes da administração de Removab, o concentrado para solução para perfusão é diluído numa

solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%). A solução para perfusão diluída de Removab é

administrada por via intraperitoneal com um débito de perfusão constante utilizando um sistema de

bomba adequado.

Para instruções acerca da diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3

Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Hipersensibilidade às proteínas murinas (rato e/ou ratinho).

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Removab

não deve

ser administrado na forma de bolus nem por qualquer outra via que não a via

intraperitoneal.

Sintomas relacionados com a libertação de citocinas

Uma vez que a libertação de citocinas pró-inflamatórias e citotóxicas é iniciada pela ligação de

catumaxomab às células imunes e tumorais, foram muito frequentes as notificações de sintomas

clínicos relacionados com a libertação de citocinas tais como febre, náuseas, vómitos e arrepios

durante e após a administração de Removab (ver secção 4.8). Dispneia e hipo/hipertensão são

observadas com frequência. Nos estudos clínicos em doentes com ascite maligna foi administrado

paracetamol 1.000 mg rotineiramente por via intravenosa antes da perfusão de Removab, para o

controlo da dor e da pirexia. Apesar da pré-medicação, os doentes sentiram as reações adversas

anteriormente descritas com uma intensidade de até grau 3, de acordo com os Critérios da

Terminologia Comum para Acontecimentos Adversos (CTCAE -

Common Terminology Criteria for

Adverse Events

) do National Cancer Institute dos EU, versão 3.0. Recomenda-se uma pré-medicação

padrão diferente ou adicional com medicamentos analgésicos / antipiréticos / antiflogísticos não

esteroides.

Medicamento já não autorizado

A síndrome de resposta inflamatória sistémica (SIRS) que também pode ocorrer com frequência

devido ao mecanismo de ação do catumaxomab, desenvolve-se, em geral, num prazo de 24 horas após

a perfusão de Removab, apresentando sintomas de febre, taquicardia, taquipneia e leucocitose (ver

secção 4.8). A terapêutica padrão ou pré-medicação, p. ex., analgésicos / antipiréticos / antiflogísticos

não esteroides é apropriada para limitar o risco.

Dor abdominal

Foi notificada com frequência dor abdominal como reação adversa. Este efeito transitório é

considerado uma consequência parcial da via de administração intraperitoneal.

Índice de desempenho e IMC

Um índice de desempenho sólido expressado na forma do Índice de Massa Corporal (IMC) > 17 (a

avaliar após a drenagem do fluido ascítico) e um índice de Karnofsky > 60 são necessários antes da

terapêutica com Removab.

Infeções agudas

Na presença de fatores que interferem com o sistema imunitário, em particular infeções agudas, a

administração de Removab não é recomendada.

Drenagem da ascite

O controlo médico apropriado da drenagem da ascite constitui um pré-requisito para o tratamento com

Removab, a fim de assegurar funções circulatórias e renais estáveis. Este deve incluir pelo menos a

drenagem da ascite até se alcançar a paragem do fluxo espontâneo ou o alívio dos sintomas e, caso

apropriado, terapêutica de substituição de apoio com cristaloides e/ou coloides.

Doentes com insuficiência hemodinâmica, edema ou hipoproteinemia

O volume de sangue, as proteínas sanguíneas, a pressão sanguínea, o pulso e a função renal devem ser

avaliados antes de cada perfusão de Removab.

Patologias tais como hipovolemia, hipoproteinemia,

hipotensão, descompensação circulatória e compromisso renal agudo têm de ser resolvidas

antes de cada perfusão de Removab.

Afeção hepática ou trombose / obstrução da veia porta

Não foram investigados doentes com afeção hepática com um grau de gravidade superior a moderado

e / ou com mais de 70% do fígado metastizado e/ou trombose/obstrução da veia porta. O tratamento

destes doentes com Removab deve ser apenas considerado após uma avaliação exaustiva da relação

benefício/risco.

Compromisso renal

Não foram investigados doentes com compromisso renal com um grau de gravidade superior a ligeiro.

O tratamento destes doentes com Removab deve ser apenas considerado após uma avaliação exaustiva

da relação benefício/risco.

4.5

Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação.

4.6

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de catumaxomab em mulheres grávidas é limitada ou

inexistente.

Os estudos em animais são insuficientes no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Removab não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que

não utilizem métodos contracetivos.

Amamentação

Medicamento já não autorizado

Desconhece-se se catumaxomab/metabolitos são excretados no leite humano. Não pode ser excluído

qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Tem que ser tomada uma decisão sobre a

descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Removab tendo

em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Não estão disponíveis dados sobre o efeito de catumaxomab na fertilidade.

4.7

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Removab sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos a

moderados.

Os doentes que apresentam sintomas relacionados com a perfusão devem ser aconselhados a não

conduzirem nem utilizarem máquinas até os sintomas diminuírem.

4.8

Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas derivam de uma análise de segurança integrada, incluindo 12 estudos clínicos.

728 doentes receberam catumaxomab por via intraperitoneal, 293 doentes na forma de perfusão de

6 horas e 435 doentes na forma de perfusão de 3 horas.

O perfil de segurança global de Removab é caracterizado por sintomas relacionados com a libertação

de citocinas e pelas reações gastrointestinais.

Reações relacionadas com a libertação de citocinas: SIRS, uma combinação de taquicardia, febre e/ou

dispneia com possível perigo de vida pode desenvolver-se num prazo de 24 horas após a perfusão de

catumaxomab e resolve-se com tratamento sintomático. Outras reações relacionadas com a libertação

de citocinas tais como febre, arrepios, náuseas e vómitos são comunicadas com muita frequência com

intensidade de grau 1 e 2 da CTCAE (

National Cancer Institute

dos EUA, versão 4.0). Estes sintomas

refletem o mecanismo de ação do catumaxomab e são, geralmente, totalmente reversíveis.As reações

gastrointestinais tais como dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia são muito frequentes e ocorrem

maioritariamente com uma intensidade de grau 1 e 2 da CTCAE, mas também foram observados com

graus mais elevados e responderam ao tratamento sintomático adequado.

Regra geral, o perfil de segurança do catumaxomab usando um tempo de infusão de 3 h versus de 6 h

é comparável em termos de natureza, frequência e gravidade. Verificou-se aumento da frequência em

algumas reações adversas na administração de 3 h, incluindo arrepios e hipotensão (graus 1 / 2),

diarreia (todos os graus) e fadiga (1 / 2).

Lista tabelada de reações adversas

Na Tabela 1, as reações adversas encontram-se apresentadas por classes de sistemas de órgãos. As

classes de frequência são definidas da seguinte forma: muito frequentes (

1/10), frequentes (

1/100

a <1/10), pouco frequentes (

1/1.000 a <1/100).

Tabela 1

Reações adversas comunicadas de doentes a receberem tratamento com

catumaxomab

Infeções e infestações

Frequentes

Infeção.

Pouco frequentes

Eritema induratum

*

, infeção relacionada com o dispositivo*.

Doenças do sangue e do sistema linfático

Frequentes

Anemia*, linfopenia, leucocitose, neutrofilia.

Pouco frequentes

Trombocitpenia*, coagulopatia*.

Doenças do sistema imunitário

Frequentes

Síndrome de libertação das citocinas*, hipersensibilidade*.

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes

Diminuição do apetite*/anorexia, desidratação*, hipocalemia,

Medicamento já não autorizado

hipoalbuminemia, hiponatremia*, hipocalcemia*, hipoproteinemia.

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes

Ansiedade, insónia.

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

Cefaleia, tonturas.

Pouco frequentes

Convulsão*.

Afeções do ouvido e do labirinto

Frequentes

Vertigens.

Cardiopatias

Frequentes

Taquicardia*, incl. taquicardia sinusal.

Vasculopatias

Frequentes

Hipotensão*, hipertensão*, rubor.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Frequentes

Dispneia*, efusão pleural*, tosse.

Pouco frequentes

Embolia pulmonar*, hipoxia*.

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes

Dor abdominal*, náuseas*, vómitos*, diarreia*.

Frequentes

Obstipação*, dispepsia, distensão abdominal, sub-íleo*, flatulência,

distúrbios gástricos, íleo*, doença de refluxo gastroesofágico, boca

seca.

Pouco frequentes

Hemorragia gastrointestinal*, obstrução intestinal*.

Afeções hepatobiliares

Frequentes

Colangite*, hiperbilirrubinemia.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes

Rash*, eritema*, hiperidrose, prurido.

Pouco frequentes

Reação cutânea*, dermatite alérgica*.

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes

Dor nas costas, mialgia, artralgia.

Doenças renais e urinárias

Frequentes

Proteinúria.

Pouco frequentes

Insuficiência renal aguda*.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes

Pirexia*, fadiga*, arrepios*.

Frequentes

Dor, astenia*, síndrome de resposta inflamatória sistémica*, edema,

incl. edema periférico*, deterioração da saúde física geral*, dor no

tórax, doença do tipo gripal, mal-estar*, eritema no sítio do cateter.

Pouco frequentes

Extravasamento*, inflamação no sítio da aplicação*.

* também foram notificados como reações adversas graves

sublinhado: ver secção “Descrição das reações adversas selecionadas”

Descrição das reações adversas selecionadas

Aplicam-se as seguintes definições dos critérios da CTCAE do National Cancer Institute dos EUA

(versão 4.0):

CTCAE grau 1 = ligeiro, CTCAE grau 2 = moderado, CTCAE grau 3 = grave, CTCAE grau 4 =

perigo de vida

Sintomas relacionados com a libertação de citocinas com intensidades mais elevadas

Em 5,1% de doentes a pirexia alcançou uma intensidade de grau 3 da CTCAE, como foi o caso da

síndrome de libertação das citocinas (1,0%), arrepios (0,8%), náuseas (3,4%), vómitos (4,4%),

dispneia (1,6%) e hipo/hipertensão (2,1% / 0,8%). Em um doente (0,1%) foi comunicada dispneia e

em 3 doentes (0,4%) hipotensão com uma intensidade de grau 4 da CTCAE. Os sintomas de dor e

pirexia podem ser melhorados ou evitados com pré-medicação (ver secções 4.2 e 4.4).

Medicamento já não autorizado

Síndrome de Resposta Inflamatória Sistémica (SIRS)

Em 3,8% de doentes foram observados sintomas de SIRS num prazo de 24 horas após a perfusão de

catumaxomab. Em três doentes (0,4%) foi observada uma intensidade de grau 4 da CTCAE. Estas

reações resolveram-se com tratamento sintomático.

Dor abdominal

Em 43,7% dos doentes foi notificada dor abdominal como reação adversa, alcançando o grau 3 em

8,2% dos doentes, mas esta resolveu-se com tratamento sintomático.

Enzimas hepáticas

Foi observado com frequência o aumento transitório das enzimas hepáticas após a administração de

Removab. Em geral, as alterações nos parâmetros laboratoriais não foram clinicamente relevantes e,

na sua maioria, regressaram aos valores iniciais após o fim do tratamento.

Apenas em caso de aumento clinicamente relevante ou persistente devem ser considerados testes de

diagnóstico adicionais.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma

vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos

profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema

nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9

Sobredosagem

Não foram descritos casos de sobredosagem. Os doentes a receberem uma dose superior à dose

recomendada de catumaxomab sentiram reações adversas mais graves (grau 3).

5.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, anticorpos monoclonais, código ATC: L01XC09

Mecanismo de ação

Catumaxomab é um anticorpo monoclonal híbrido de rato-ratinho trifuncional que está

especificamente direcionado contra a molécula de adesão da célula epitelial (EpCAM) e o antigénio

CD3.

O antigénio EpCAM é sobre-expressado na maioria dos carcinomas (Tabela 2). O CD3 é expressado

em células T maduras como componente do recetor da célula T. Um terceiro local de ligação

funcional na região Fc do catumaxomab possibilita a interação com células imunes acessórias através

dos recetores Fc

Devido às propriedades de ligação do catumaxomab, as células tumorais, as células T e as células

imunes acessórias chegam a uma grande proximidade. Por esse modo, é induzida uma reação

imunológica concertada contra as células tumorais, que inclui diferentes mecanismos de ação, tais

como a ativação das células T, citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC),

citotoxicidade dependente do complemento (CDC) e fagocitose. Isto resulta na destruição das células

tumorais.

Medicamento já não autorizado

Tabela 2

Expressão de EpCAM nos tipos de carcinoma mais relevantes que causam ascite

Dados da literatura

Dados retrospectivos do

estudo

IP-CAT-AC-03

Tipos de carcinoma

Porcentagem de tumores

que expressam EpCAM

Porcentagem de efusões

EpCAM-positivas

Porcentagem de efusões

EpCAM-positivas

Ovarial

90-92

79-100

Gástrico

75-100

Cólon

87-100

Pancreático

83-100

Mama

45*-81

71-100

Endometrial

*= carcinoma lobular de mama

Efeitos farmacodinâmicos

A atividade antitumoral de catumaxomab foi demonstrada

in vitro

in vivo

. A destruição eficaz das

células tumorais mediada pelo catumaxomab

in vitro

foi observada em células-alvo com expressão

baixa e elevada do antigénio EpCAM, independente do tipo de tumor primário. A atividade

antitumoral

in vivo

de catumaxomab foi confirmada num modelo de ratinho de carcinoma do ovário

imunologicamente comprometido, no qual o desenvolvimento tumoral foi retardado com um

tratamento intraperitoneal com catumaxomab e células mononucleares de sangue periférico humano.

Eficácia clínica

A eficácia de catumaxomab foi demonstrada em dois estudos clínicos de fase III. Não foram incluídos

nestes estudos clínicos doentes de origem não caucasiana.

IP-REM-AC-01

Um ensaio clínico principal de fase II/III, aberto, aleatorizado, com dois braços em 258 doentes com

ascite maligna sintomática devida a carcinomas EpCAM-positivos, dos quais 170 foram aleatorizados

para o tratamento com catumaxomab.

Este estudo comparou paracentese mais catumaxomab

versus

paracentese por si só (controlo).

Catumaxomab foi aplicado em doentes para os quais não estava disponível uma terapêutica padrão ou

onde esta já não era viável e com um índice de desempenho de Karnofsky de, pelo menos, 60.

Catumaxomab foi administrado na forma de quatro perfusões intraperitoneais com aumentos de dose

de 10, 20, 50 e 150 microgramas no dia 0, 3, 7 e 10, respetivamente (ver secção 4.2). No estudo

principal IP-REM-AC-01, 98,1% dos doentes foi hospitalizado durante 11 dias (valor mediano).

Neste estudo, o critério de avaliação primário foi a sobrevida sem punção, que foi um critério de

avaliação conjunto definido como o tempo até à primeira necessidade de punção terapêutica da ascite

ou à morte, o que ocorresse primeiro. Os resultados da sobrevida sem punção e do tempo até à

primeira necessidade de punção terapêutica da ascite em termos de medianas e taxas de risco

encontram-se apresentados na Tabela 3. Os cálculos de Kaplan-Meier do tempo até à primeira

necessidade de punção terapêutica da ascite são fornecidos na Figura 1.

Medicamento já não autorizado

Tabela 3

Resultados da eficácia (sobrevida sem punção e tempo até à primeira necessidade

de punção terapêutica da ascite) do estudo IP-REM-AC-01

Variável

Paracentese + catumaxomab

(N=170)

Paracentese (controlo)

(N=88)

Sobrevida sem punção

Sobrevida sem punção mediana (dias)

IC 95% para mediana (dias)

[31; 49]

[9; 16]

valor p

(teste de

log-rank

< 0,0001

Taxa de risco (TR)

0,310

IC 95% para TR

[0,228; 0,423]

Tempo até à primeira necessidade de punção terapêutica da ascite

Tempo mediano até à primeira necessidade

de punção terapêutica da ascite (dias)

IC 95% para mediana (dias)

[62; 104]

[9; 17]

valor p

(teste de

log-rank

< 0,0001

Taxa de risco (TR)

0,169

IC 95% para TR

[0,114; 0,251]

Figura 1

Cálculos de Kaplan-Meier do tempo até à primeira necessidade de punção

terapêutica da ascite do estudo IP-REM-AC-01

Probabilidade calculada de permanecer livre de punção (%)

Tempo (dias) até ao acontecimento

Tratamento:

Catumaxomab (N=170)

Controlo (N=88)

N: número de doentes num grupo de tratamento.

A eficácia do tratamento com paracentese e catumaxomab em doentes com ascite maligna devido a

carcinomas EpCAM-positivos foi estatisticamente significativamente superior ao tratamento só com

paracentese em termos de sobrevida sem punção e tempo até à primeira necessidade de punção

terapêutica da ascite.

Após a conclusão do estudo, os doentes continuaram a ser observados até ao fim da sua vida a fim de

avaliar a sobrevida geral (Tabela 4).

Medicamento já não autorizado

Tabela 4

Sobrevida global do estudo IP-REM-AC-01 na fase pós-estudo

Paracentese + catumaxomab

(N=170)

Paracentese (controlo)

(N=88)

Taxa de Risco (TR)

0,798

IC 95% para TR

[0,606; 1,051]

6 meses de taxa de sobrevida

27,5%

17,1%

1 ano de taxa de sobrevida

11,4%

2.6%

Sobrevida global mediana (dias)

IC 95% para mediana (dias)

[61; 98]

[54; 89]

valor p (teste de log-rank)

0,1064

No total, 45 dos 88 pacientes (51%) no braço de controlo transitaram para obterem tratamento ativo

com catumaxomab.

IP-CAT-AC-03

Este estudo confirmatório de fase IIIb, aberto, aleatorizado, com dois braços realizado em 219 doentes

com carcinoma epitelial com ascite maligna sintomática com necessidade de punção terapêutica da

ascite investigou o tratamento com catumaxomab mais 25 mg de prednisolona como pré-medicação

versus

catumaxomab isoladamente. Catumaxomab foi administrado na forma de quatro perfusões i.p.

com débito constante durante 3 horas em doses de 10, 20, 50 e 150 microgramas no dia 0, 3, 7 e 10,

respetivamente, em ambos os grupos. A população de doentes foi comparável à do estudo principal.

A fim de avaliar o impacto da pré-medicação com prednisolona na segurança e na eficácia, foram

investigados o critério de avaliação primário de segurança "pontuação de segurança composta" e o

critério de avaliação coprimário de eficácia "sobrevida sem punção".

A pontuação de segurança composta avaliou a frequência e a gravidade das principais reações

adversas conhecidas, pirexia, náuseas, vómitos e dor abdominal, em ambos os grupos de tratamento.

A administração de prednisolona como pré-medicação não resultou numa redução destas reações

adversas.

O critério de avaliação primário de eficácia, sobrevida sem punção, foi um critério de avaliação

composto definido como o tempo até à primeira necessidade de punção terapêutica da ascite ou morte,

o que ocorresse primeiro (idêntico ao do estudo principal).

Tabela

5

Resultados de eficácia (sobrevida sem punção e tempo até à primeira necessidade de

punção terapêutica da ascite) do estudo IP-CAT-AC-03

Variável

Catumaxomab +

prednisolona

(N=111)

Catumaxomab

(N=108)

População

reunida

(N=219)

Sobrevida sem punção

Tempo mediano de sobrevida sem

punção (dias)

IC 95% para mediana (dias)

[23; 67]

[24; 61]

[26; 59]

Valor p

(teste de

log-rank

0,402

Taxa de risco (TR) (Catumaxomab

versus

Catumaxomab + Prednisolona)

1,130

IC 95% CI para TR

[0,845; 1,511]

Tempo até à primeira necessidade de punção terapêutica da ascite

Tempo mediano até à primeira

necessidade de punção terapêutica da

ascite (dias)

IC 95% para mediana (dias)

[30; 223]

[69; 159]

[67; 155]

Valor p

(teste de

log-rank

0,599

Taxa de risco (TR) (Catumaxomab

versus

Catumaxomab + Prednisolona)

0,901

IC 95% para TR

[0,608; 1,335]

Medicamento já não autorizado

Como critério de avaliação secundário foi avaliada a sobrevida global (Tabela 6).

Tabela 6

Sobrevida global do estudo IP-CAT-AC-03 na fase pós-estudo

Catumaxomab +

prednisolona

(N=111)

Catumaxomab

(N=108)

População reunida

(N=219)

Sobrevida global mediana (dias)

IC 95% para mediana (dias)

[97,0; 169,0]

[72,0; 126,0]

[82; 133]

Valor p (teste de

log-rank

0,186

Taxa de risco (TR)

(Catumaxomab

versus

Catumaxomab + Prednisolona)

1,221

IC 95% para TR

[0,907 ;1,645]

Imunogenicidade

A indução dos anticorpos antimurino (rato e/ou ratinho) humanos (HAMA/HARA) é um efeito

intrínseco dos anticorpos monoclonais murinos. Os dados atuais sobre o catumaxomab que derivaram

do estudo principal demonstram que apenas 5,6% dos doentes (7/124 doentes) eram HAMA-positivos

antes da 4ª perfusão. Estavam presentes HAMA em 94% dos doentes um mês após a última perfusão

de catumaxomab. Não foram observadas reações de hipersensibilidade.

Doentes que desenvolveram HAMA 8 dias após o tratamento com catumaxomab apresentaram um

melhor resultado clínico, conforme medido pela sobrevida sem punção, pelo tempo até à punção

seguinte e pela sobrevida global, comparativamente com doentes HAMA-negativos.

Num estudo de exequibilidade que avaliou um segundo ciclo de perfusão i.p. consistindo em 10, 20,

50 e 150 microgramas de catumaxomab em 8 doentes com ascite maligna devido a carcinoma (IP-

CAT-AC-04), ADA foi detetável em todas as amostras disponíveis de ascite e plasma no rastreio. Os

doentes permaneceram ADA positivos durante a fase de tratamento e no seguimento. Apesar dos

valores de ADA preexistentes, todos os doentes receberam todas as 4 perfusões de catumaxomab. O

tempo mediano de sobrevida sem punção foi de 47,5 dias, tempo mediano até à primeira necessidade

de punção terapêutica da ascite 60,0 dias e sobrevida global mediana 406,5 dias. Todos os doentes

apresentaram sintomas relacionados com o modo de ação de catumaxomab com um perfil de

segurança de natureza comparável com o primeiro ciclo de tratamento i.p. Não foram observadas

reações de hipersensibilidade.

5.2

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do catumaxomab durante e após quatro perfusões intraperitoneais de 10, 20, 50 e

150 microgramas de catumaxomab foram investigadas em 13 doentes com ascite maligna sintomática

devida a carcinomas EpCAM-positivos.

A variabilidade entre indivíduos foi elevada. A média geométrica da C

plasmática foi de,

aproximadamente, 0,5 ng/ml (intervalo de 0 a 2,3) e a média geométrica da AUC plasmática foi de,

aproximadamente, 1,7 dia*ng/ml (intervalo < LLOQ (limite inferior de quantificação) a 13,5). A

média geométrica da semi-vida de eliminação terminal plasmática (t

) aparente foi de,

aproximadamente, 2,5 dias (intervalo 0,7 a 17).

Catumaxomab foi detetável no fluido ascítico e no plasma. As concentrações aumentaram com o

número de perfusões e doses aplicadas na maioria dos doentes. Os níveis plasmáticos tenderam a

diminuir após terem alcançado um máximo após cada dose.

Populações especiais

Não foram realizados estudos.

5.3

Dados de segurança pré-clínica

Medicamento já não autorizado

A administração de catumaxomab em modelos animais não resultou em quaisquer sinais de toxicidade

aguda anormal ou relacionada com o medicamento, nem em sinais de intolerância local no sítio da

injeção/perfusão. No entanto, estes resultados têm um valor limitado devido à elevada especificidade

de espécies de catumaxomab.

Não foram realizados estudos de toxicidade de dose repetida, de genotoxicidade, de

carcinogenicidade, de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento.

6.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1

Lista dos excipientes

Citrato de sódio

Ácido cítrico mono-hidratado

Polissorbato 80

Água para preparações injetáveis

6.2

Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na

secção 6.6.

6.3

Prazo de validade

2 anos

Após a diluição

A solução para perfusão preparada permanece física e quimicamente estável durante 48 horas, a

2°C a 8°C, e durante 24 horas a uma temperatura não superior a 25°C. Do ponto de vista

microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado de imediato, os

tempos de conservação em utilização e as condições antes da utilização são da responsabilidade do

utilizador e não devem normalmente exceder as 24 horas a 2°C a 8°C, a menos que a diluição tenha

tido lugar sob condições assépticas controladas e validadas.

6.4

Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar. Conservar na embalagem de origem para proteger

da luz.

Condições de conservação após a diluição do medicamento, ver secção 6.3.

6.5

Natureza e conteúdo do recipiente

0,1 ml de concentrado para solução para perfusão numa seringa pré-cheia (vidro tipo I, siliconado)

com rolha com êmbolo (borracha de bromobutilo) e um sistema

luer lock

(polipropileno siliconado e

policarbonato) com cápsula de fecho da ponta (borracha de estireno de butadieno) com uma cânula;

embalagens de 1.

6.6

Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Eliminação

Não existem requisitos especiais.

Material e equipamento necessários

Medicamento já não autorizado

Devem ser utilizados os seguintes componentes para a diluição e a administração de Removab uma

vez que Removab só é compatível com:

seringas em polipropileno de 50 ml

tubos de perfusão em polietileno com um diâmetro interno de 1 mm e um comprimento de

150 cm

válvulas / conectores em Y de policarbonato para perfusão

cateteres em poliuretano / poliuretano revestido a silicone

Além destes são necessários os seguintes:

solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%)

bomba de perfusão de precisão

Instruções para a diluição antes da administração

Removab deve ser preparado por um profissional de saúde utilizando a técnica asséptica apropriada.

A superfície exterior da seringa pré-cheia não é estéril.

Com base na dose, a quantidade apropriada de solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml

(0,9%) é extraída com uma seringa de 50 ml (Tabela 7).

Um tampão de ar de pelo menos mais 3 ml está incluído na seringa de 50 ml.

A cápsula de fecho da ponta da seringa pré-cheia com Removab é removida com a ponta a

apontar para cima.

A cânula fornecida é conectada à seringa pré-cheia com Removab. Para cada seringa é utilizada

uma nova cânula.

A cânula da seringa pré-cheia é inserida na abertura da seringa de 50 ml, de modo que a cânula

fique mergulhada na solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) (Figura 2).

Todo o conteúdo da seringa (concentrado de Removab mais tampão de ar) é injetado da seringa

pré-cheia diretamente na solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%).

O êmbolo NÃO DEVE SER recolhido para enxaguar a seringa pré-cheia, a fim de evitar a

contaminação e assegurar que foi ejetado o volume correto.

A seringa de 50 ml é fechada com a cápsula de fecho e agitada suavemente para misturar a

solução. Todas as bolhas de ar da seringa de 50 ml são eliminadas.

O autocolante fornecido no interior da embalagem de Removab, apresentando o texto

“Removab diluído. Apenas para uso intraperitoneal.”, tem de ser colado na seringa de 50 ml

que contém a solução diluída de Removab para perfusão intraperitoneal. Trata-se de uma

medida de precaução para assegurar que o Removab é perfundido apenas por via

intraperitoneal.

A seringa de 50 ml é inserida na bomba de perfusão.

Tabela 7

Preparação de Removab solução para perfusão intraperitoneal

Número da

perfusão /

Dose

Número de seringa(s)

pré-cheia(s) de Removab

Volume total

de Removab

concentrado

para solução

para perfusão

Solução

injetável de

cloreto de

sódio

9 mg/ml

(0,9%)

Volume final

para a

administração

seringa

pré-cheia de

10 microgramas

seringa

pré-cheia de

50 microgramas

1ª perfusão

10 microgramas

0,1 ml

10 ml

10,1 ml

2ª perfusão

20 microgramas

0,2 ml

20 ml

20,2 ml

3ª perfusão

50 microgramas

0,5 ml

49,5 ml

50 ml

4ª perfusão

150 microgramas

1,5 ml

48,5 ml

50 ml

Medicamento já não autorizado

Figura 2

Ilustração da transferência de Removab da seringa pré-cheia para a seringa de

perfusão de 50 ml

Seringa pré-cheia

Tampão de ar

Solução de Removab

Tampão de ar

Cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%)

Seringa de 50 ml

Modo de administração

O cateter para administração intraperitoneal deve ser colocado, sob orientação ecográfica, por um

médico experiente em procedimentos de administração intraperitoneal. O cateter é utilizado para a

drenagem da ascite e para a perfusão de Removab e da solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml

(0,9%) diluídos. Recomenda-se que o cateter permaneça na cavidade abdominal durante todo o

período de tratamento. Pode ser removido no dia a seguir à última perfusão.

Antes de cada administração de Removab, o fluido ascítico deve ser drenado até se alcançar a

paragem do fluxo espontâneo ou o alívio dos sintomas (ver secção 4.4). Subsequentemente, deve

perfundir-se 500 ml de solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) antes de cada

administração de Removab para favorecer a distribuição do anticorpo na cavidade abdominal.

Removab deve ser administrado por via intraperitoneal ao longo de um tempo de perfusão de pelo

menos 3 horas através de um sistema de bomba de perfusão constante conforme descrito em seguida:

A seringa de 50 ml que contém a solução de Removab diluído para perfusão é instalada na

bomba de precisão.

O equipamento do sistema de perfusão conectado da bomba de precisão é pré-cheio com a

solução para perfusão de Removab diluída. Deve utilizar-se um sistema de perfusão com um

diâmetro interno de 1 mm e um comprimento de 150 cm.

O sistema de perfusão deve ser ligado ao conector em Y.

Paralelamente a cada aplicação de Removab são perfundidos 250 ml de solução injetável de

cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) através de uma válvula de perfusão / conexão em Y na sonda

de perfusão do cateter.

A velocidade da bomba é ajustada de acordo com o volume a administrar e o tempo de

perfusão programado.

Quando a seringa de 50 ml que contém a solução de Removab diluída estiver vazia, esta é

substituída por uma seringa de 50 ml contendo 20 ml de solução injetável de cloreto de sódio

9 mg/ml (0,9%) para perfundir até ao fim do tempo de perfusão programado para limpar o

volume morto da sonda de perfusão (aproximadamente 2 ml) sob condições inalteradas. A

restante solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) pode ser eliminada.

O cateter é mantido fechado até à próxima perfusão.

Medicamento já não autorizado

No dia a seguir à última perfusão é executada uma drenagem da ascite até parar o fluxo

espontâneo. Subsequentemente, o cateter pode ser removido.

Figura

3

Ilustração esquemática do sistema de perfusão

1

250 ml Cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%)

2

Removab solução para perfusão i.p.

3

Tubo de perfusão (1 mm de diâmetro interno, 150 cm de comprimento)

4

Válvula de perfusão

5

Sonda de perfusão

6

Cateter

7.

TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Alemanha

8.

NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/09/512/001

9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 20 de abril de 2009

Data da última renovação: 18 de dezembro de 2013

10.

DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internetda Agência

Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Medicamento já não autorizado

1.

NOME DO MEDICAMENTO

Removab 50 microgramas concentrado para solução para perfusão

2.

COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma seringa pré-cheia contém 50 microgramas de catumaxomab* em 0,5 ml de solução,

correspondente a 0,1 mg/ml.

*anticorpo monoclonal IgG2 híbrido de rato-ratinho produzido numa linha celular híbrida-hibridoma

de rato-ratinho

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.

FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão.

Solução límpida e incolor.

4.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1

Indicações terapêuticas

Removab é indicado para o tratamento intraperitoneal da ascite maligna em adultos com carcinomas

EpCAM-positivos para os quais não está disponível uma terapêutica padrão ou onde esta já não é

viável.

4.2

Posologia e modo de administração

Removab deve ser administrado sob a vigilância de um médico com experiência na utilização de

medicamentos antineoplásicos.

Posologia

Antes das perfusões intraperitoneais, recomenda-se uma pré-medicação com medicamentos

analgésicos / antipiréticos / antiflogísticos não esteroides (ver secção 4.4).

O regime posológico de Removab compreende as seguintes quatro perfusões intraperitoneais:

1ª dose

10 microgramas no dia 0

2ª dose

20 microgramas no dia 3

3ª dose

50 microgramas no dia 7

4ª dose

150 microgramas no dia 10

Removab tem que ser administrado na forma de perfusão intraperitoneal com um débito constante,

com um tempo de perfusão de pelo menos 3 horas. Em estudos clínicos foram investigados tempos de

perfusão de 3 horas e 6 horas. Para a primeira das quatro doses, pode considerar-se um tempo de

infusão de 6 horas, em função do estado de saúde do paciente.

Entre dias de perfusão deve decorrer um intervalo de pelo menos dois dias de calendário livres de

perfusão. O intervalo entre os dias de perfusão pode ser prolongado em caso de reações adversas

relevantes. O período de tratamento total não deve exceder 20 dias.

Monitorização

Medicamento já não autorizado

Recomenda-se a monitorização adequada do doente após o final da perfusão de Removab. No estudo

principal, os doentes foram monitorizados durante 24 h após cada perfusão.

Populações especiais

Afeção hepática

Não foram investigados doentes com afeção hepática com um grau de gravidade superior a moderado

e/ou com mais de 70% do fígado metastizado e/ou trombose/obstrução da veia porta. O tratamento

destes doentes com Removab deve ser apenas considerado após uma avaliação exaustiva da relação

benefício/risco (ver secção 4.4).

Compromisso renal

Não foram investigados doentes com compromisso renal com um grau de gravidade superior a ligeiro.

O tratamento destes doentes com Removab deve ser apenas considerado após uma avaliação exaustiva

da relação benefício/risco (ver secção 4.4).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Removab na população pediátrica na indicação indicada.

Modo de administração

Removab deve ser

apenas

administrado na forma de

perfusão intraperitoneal

Removab

não deve

ser administrado por bolus intraperitoneal ou por qualquer outra via de

administração. Para informação acerca do sistema de perfusão a utilizar, ver secção 4.4.

Precauções a ter em conta antes de administrar o medicamento

Antes da administração de Removab, o concentrado para solução para perfusão é diluído numa

solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%). A solução para perfusão diluída de Removab é

administrada por via intraperitoneal com um débito de perfusão constante utilizando um sistema de

bomba adequado.

Para instruções acerca da diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3

Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Hipersensibilidade às proteínas murinas (rato e/ou ratinho).

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Removab

não deve

ser administrado na forma de bolus nem por qualquer outra via que não a via

intraperitoneal.

Sintomas relacionados com a libertação de citocinas

Uma vez que a libertação de citocinas pró-inflamatórias e citotóxicas é iniciada pela ligação de

catumaxomab às células imunes e tumorais, foram muito frequentes as notificações de sintomas

clínicos relacionados com a libertação de citocinas tais como febre, náuseas, vómitos e arrepios

durante e após a administração de Removab (ver secção 4.8). Dispneia e hipo/hipertensão são

observadas com frequência. Nos estudos clínicos em doentes com ascite maligna foi administrado

paracetamol 1.000 mg rotineiramente por via intravenosa antes da perfusão de Removab, para o

controlo da dor e da pirexia. Apesar da pré-medicação, os doentes sentiram as reações adversas

anteriormente descritas com uma intensidade de até grau 3, de acordo com os Critérios da

Terminologia Comum para Acontecimentos Adversos (CTCAE -

Common Terminology Criteria for

Adverse Events

) do National Cancer Institute dos EU, versão 3.0. Recomenda-se uma pré-medicação

padrão diferente ou adicional com medicamentos analgésicos / antipiréticos / antiflogísticos não

esteroides.

Medicamento já não autorizado

A síndrome de resposta inflamatória sistémica (SIRS) que também pode ocorrer com frequência

devido ao mecanismo de ação do catumaxomab, desenvolve-se, em geral, num prazo de 24 horas após

a perfusão de Removab, apresentando sintomas de febre, taquicardia, taquipneia e leucocitose (ver

secção 4.8). A terapêutica padrão ou pré-medicação, p. ex., analgésicos / antipiréticos / antiflogísticos

não esteroides é apropriada para limitar o risco.

Dor abdominal

Foi notificada com frequência dor abdominal como reação adversa. Este efeito transitório é

considerado uma consequência parcial da via de administração intraperitoneal.

Índice de desempenho e IMC

Um índice de desempenho sólido expressado na forma do Índice de Massa Corporal (IMC) > 17 (a

avaliar após a drenagem do fluido ascítico) e um índice de Karnofsky > 60 são necessários antes da

terapêutica com Removab.

Infeções agudas

Na presença de fatores que interferem com o sistema imunitário, em particular infeções agudas, a

administração de Removab não é recomendada.

Drenagem da ascite

O controlo médico apropriado da drenagem da ascite constitui um pré-requisito para o tratamento com

Removab, a fim de assegurar funções circulatórias e renais estáveis. Este deve incluir pelo menos a

drenagem da ascite até se alcançar a paragem do fluxo espontâneo ou o alívio dos sintomas e, caso

apropriado, terapêutica de substituição de apoio com cristaloides e/ou coloides.

Doentes com insuficiência hemodinâmica, edema ou hipoproteinemia

O volume de sangue, as proteínas sanguíneas, a pressão sanguínea, o pulso e a função renal devem ser

avaliados antes de cada perfusão de Removab.

Patologias tais como hipovolemia, hipoproteinemia,

hipotensão, descompensação circulatória e compromisso renal agudo têm de ser resolvidas

antes de cada perfusão de Removab.

Afeção hepática ou trombose / obstrução da veia porta

Não foram investigados doentes com afeção hepática com um grau de gravidade superior a moderado

e / ou com mais de 70% do fígado metastizado e/ou trombose/obstrução da veia porta. O tratamento

destes doentes com Removab deve ser apenas considerado após uma avaliação exaustiva da relação

benefício/risco.

Compromisso renal

Não foram investigados doentes com compromisso renal com um grau de gravidade superior a ligeiro.

O tratamento destes doentes com Removab deve ser apenas considerado após uma avaliação exaustiva

da relação benefício/risco.

4.5

Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação.

4.6

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de catumaxomab em mulheres grávidas é limitada ou

inexistente.

Os estudos em animais são insuficientes no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Removab não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que

não utilizem métodos contracetivos.

Amamentação

Medicamento já não autorizado

Desconhece-se se catumaxomab/metabolitos são excretados no leite humano. Não pode ser excluído

qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Tem que ser tomada uma decisão sobre a

descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Removab tendo

em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Não estão disponíveis dados sobre o efeito de catumaxomab na fertilidade.

4.7

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Removab sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos a

moderados.

Os doentes que apresentam sintomas relacionados com a perfusão devem ser aconselhados a não

conduzirem nem utilizarem máquinas até os sintomas diminuírem.

4.8

Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas derivam de uma análise de segurança integrada, incluindo 12 estudos clínicos.

728 doentes receberam catumaxomab por via intraperitoneal, 293 doentes na forma de perfusão de

6 horas e 435 doentes na forma de perfusão de 3 horas.

O perfil de segurança global de Removab é caracterizado por sintomas relacionados com a libertação

de citocinas e pelas reações gastrointestinais.

Reações relacionadas com a libertação de citocinas: SIRS, uma combinação de taquicardia, febre e/ou

dispneia com possível perigo de vida pode desenvolver-se num prazo de 24 horas após a perfusão de

catumaxomab e resolve-se com tratamento sintomático. Outras reações relacionadas com a libertação

de citocinas tais como febre, arrepios, náuseas e vómitos são comunicadas com muita frequência com

intensidade de grau 1 e 2 da CTCAE (

National Cancer Institute

dos EUA, versão 4.0). Estes sintomas

refletem o mecanismo de ação do catumaxomab e são, geralmente, totalmente reversíveis.As reações

gastrointestinais tais como dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia são muito frequentes e ocorrem

maioritariamente com uma intensidade de grau 1 e 2 da CTCAE, mas também foram observados com

graus mais elevados e responderam ao tratamento sintomático adequado.

Regra geral, o perfil de segurança do catumaxomab usando um tempo de infusão de 3 h versus de 6 h

é comparável em termos de natureza, frequência e gravidade. Verificou-se aumento da frequência em

algumas reações adversas na administração de 3 h, incluindo arrepios e hipotensão (graus 1 / 2),

diarreia (todos os graus) e fadiga (1 / 2).

Lista tabelada de reações adversas

Na Tabela 1, as reações adversas encontram-se apresentadas por classes de sistemas de órgãos. As

classes de frequência são definidas da seguinte forma: muito frequentes (

1/10), frequentes (

1/100

a <1/10), pouco frequentes (

1/1.000 a <1/100).

Tabela 1

Reações adversas comunicadas de doentes a receberem tratamento com

catumaxomab

Infeções e infestações

Frequentes

Infeção.

Pouco frequentes

Eritema induratum

*

, infeção relacionada com o dispositivo*.

Doenças do sangue e do sistema linfático

Frequentes

Anemia*, linfopenia, leucocitose, neutrofilia.

Pouco frequentes

Trombocitpenia*, coagulopatia*.

Doenças do sistema imunitário

Frequentes

Síndrome de libertação das citocinas*, hipersensibilidade*.

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes

Diminuição do apetite*/anorexia, desidratação*, hipocalemia,

Medicamento já não autorizado

hipoalbuminemia, hiponatremia*, hipocalcemia*, hipoproteinemia.

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes

Ansiedade, insónia.

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

Cefaleia, tonturas.

Pouco frequentes

Convulsão*.

Afeções do ouvido e do labirinto

Frequentes

Vertigens.

Cardiopatias

Frequentes

Taquicardia*, incl. taquicardia sinusal.

Vasculopatias

Frequentes

Hipotensão*, hipertensão*, rubor.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Frequentes

Dispneia*, efusão pleural*, tosse.

Pouco frequentes

Embolia pulmonar*, hipoxia*.

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes

Dor abdominal*, náuseas*, vómitos*, diarreia*.

Frequentes

Obstipação*, dispepsia, distensão abdominal, sub-íleo*, flatulência,

distúrbios gástricos, íleo*, doença de refluxo gastroesofágico, boca

seca.

Pouco frequentes

Hemorragia gastrointestinal*, obstrução intestinal*.

Afeções hepatobiliares

Frequentes

Colangite*, hiperbilirrubinemia.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes

Rash*, eritema*, hiperidrose, prurido.

Pouco frequentes

Reação cutânea*, dermatite alérgica*.

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes

Dor nas costas, mialgia, artralgia.

Doenças renais e urinárias

Frequentes

Proteinúria.

Pouco frequentes

Insuficiência renal aguda*.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes

Pirexia*, fadiga*, arrepios*.

Frequentes

Dor, astenia*, síndrome de resposta inflamatória sistémica*, edema,

incl. edema periférico*, deterioração da saúde física geral*, dor no

tórax, doença do tipo gripal, mal-estar*, eritema no sítio do cateter.

Pouco frequentes

Extravasamento*, inflamação no sítio da aplicação*.

* também foram notificados como reações adversas graves

sublinhado: ver secção “Descrição das reações adversas selecionadas”

Descrição das reações adversas selecionadas

Aplicam-se as seguintes definições dos critérios da CTCAE do National Cancer Institute dos EUA

(versão 4.0):

CTCAE grau 1 = ligeiro, CTCAE grau 2 = moderado, CTCAE grau 3 = grave, CTCAE grau 4 =

perigo de vida

Sintomas relacionados com a libertação de citocinas com intensidades mais elevadas

Em 5,1% de doentes a pirexia alcançou uma intensidade de grau 3 da CTCAE, como foi o caso da

síndrome de libertação das citocinas (1,0%), arrepios (0,8%), náuseas (3,4%), vómitos (4,4%),

dispneia (1,6%) e hipo/hipertensão (2,1% / 0,8%). Em um doente (0,1%) foi comunicada dispneia e

em 3 doentes (0,4%) hipotensão com uma intensidade de grau 4 da CTCAE. Os sintomas de dor e

pirexia podem ser melhorados ou evitados com pré-medicação (ver secções 4.2 e 4.4).

Medicamento já não autorizado

Síndrome de Resposta Inflamatória Sistémica (SIRS)

Em 3,8% de doentes foram observados sintomas de SIRS num prazo de 24 horas após a perfusão de

catumaxomab. Em três doentes (0,4%) foi observada uma intensidade de grau 4 da CTCAE. Estas

reações resolveram-se com tratamento sintomático.

Dor abdominal

Em 43,7% dos doentes foi notificada dor abdominal como reação adversa, alcançando o grau 3 em

8,2% dos doentes, mas esta resolveu-se com tratamento sintomático.

Enzimas hepáticas

Foi observado com frequência o aumento transitório das enzimas hepáticas após a administração de

Removab. Em geral, as alterações nos parâmetros laboratoriais não foram clinicamente relevantes e,

na sua maioria, regressaram aos valores iniciais após o fim do tratamento.

Apenas em caso de aumento clinicamente relevante ou persistente devem ser considerados testes de

diagnóstico adicionais.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma

vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos

profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema

nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9

Sobredosagem

Não foram descritos casos de sobredosagem. Os doentes a receberem uma dose superior à dose

recomendada de catumaxomab sentiram reações adversas mais graves (grau 3).

5.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, anticorpos monoclonais, código ATC: L01XC09

Mecanismo de ação

Catumaxomab é um anticorpo monoclonal híbrido de rato-ratinho trifuncional que está

especificamente direcionado contra a molécula de adesão da célula epitelial (EpCAM) e o antigénio

CD3.

O antigénio EpCAM é sobre-expressado na maioria dos carcinomas (Tabela 2). O CD3 é expressado

em células T maduras como componente do recetor da célula T. Um terceiro local de ligação

funcional na região Fc do catumaxomab possibilita a interação com células imunes acessórias através

dos recetores Fc

Devido às propriedades de ligação do catumaxomab, as células tumorais, as células T e as células

imunes acessórias chegam a uma grande proximidade. Por esse modo, é induzida uma reação

imunológica concertada contra as células tumorais, que inclui diferentes mecanismos de ação, tais

como a ativação das células T, citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC),

citotoxicidade dependente do complemento (CDC) e fagocitose. Isto resulta na destruição das células

tumorais.

Medicamento já não autorizado

Tabela 2

Expressão de EpCAM nos tipos de carcinoma mais relevantes que causam ascite

Dados da literatura

Dados retrospectivos do

estudo

IP-CAT-AC-03

Tipos de carcinoma

Porcentagem de tumores

que expressam EpCAM

Porcentagem de efusões

EpCAM-positivas

Porcentagem de efusões

EpCAM-positivas

Ovarial

90-92

79-100

Gástrico

75-100

Cólon

87-100

Pancreático

83-100

Mama

45*-81

71-100

Endometrial

*= carcinoma lobular de mama

Efeitos farmacodinâmicos

A atividade antitumoral de catumaxomab foi demonstrada

in vitro

in vivo

. A destruição eficaz das

células tumorais mediada pelo catumaxomab

in vitro

foi observada em células-alvo com expressão

baixa e elevada do antigénio EpCAM, independente do tipo de tumor primário. A atividade

antitumoral

in vivo

de catumaxomab foi confirmada num modelo de ratinho de carcinoma do ovário

imunologicamente comprometido, no qual o desenvolvimento tumoral foi retardado com um

tratamento intraperitoneal com catumaxomab e células mononucleares de sangue periférico humano.

Eficácia clínica

A eficácia de catumaxomab foi demonstrada em dois estudos clínicos de fase III. Não foram incluídos

nestes estudos clínicos doentes de origem não caucasiana.

IP-REM-AC-01

Um ensaio clínico principal de fase II/III, aberto, aleatorizado, com dois braços em 258 doentes com

ascite maligna sintomática devida a carcinomas EpCAM-positivos, dos quais 170 foram aleatorizados

para o tratamento com catumaxomab.

Este estudo comparou paracentese mais catumaxomab

versus

paracentese por si só (controlo).

Catumaxomab foi aplicado em doentes para os quais não estava disponível uma terapêutica padrão ou

onde esta já não era viável e com um índice de desempenho de Karnofsky de, pelo menos, 60.

Catumaxomab foi administrado na forma de quatro perfusões intraperitoneais com aumentos de dose

de 10, 20, 50 e 150 microgramas no dia 0, 3, 7 e 10, respetivamente (ver secção 4.2). No estudo

principal IP-REM-AC-01, 98,1% dos doentes foi hospitalizado durante 11 dias (valor mediano).

Neste estudo, o critério de avaliação primário foi a sobrevida sem punção, que foi um critério de

avaliação conjunto definido como o tempo até à primeira necessidade de punção terapêutica da ascite

ou à morte, o que ocorresse primeiro. Os resultados da sobrevida sem punção e do tempo até à

primeira necessidade de punção terapêutica da ascite em termos de medianas e taxas de risco

encontram-se apresentados na Tabela 3. Os cálculos de Kaplan-Meier do tempo até à primeira

necessidade de punção terapêutica da ascite são fornecidos na Figura 1.

Medicamento já não autorizado

Tabela 3

Resultados da eficácia (sobrevida sem punção e tempo até à primeira necessidade

de punção terapêutica da ascite) do estudo IP-REM-AC-01

Variável

Paracentese + catumaxomab

(N=170)

Paracentese (controlo)

(N=88)

Sobrevida sem punção

Sobrevida sem punção mediana (dias)

IC 95% para mediana (dias)

[31; 49]

[9; 16]

valor p

(teste de

log-rank

< 0,0001

Taxa de risco (TR)

0,310

IC 95% para TR

[0,228; 0,423]

Tempo até à primeira necessidade de punção terapêutica da ascite

Tempo mediano até à primeira necessidade

de punção terapêutica da ascite (dias)

IC 95% para mediana (dias)

[62; 104]

[9; 17]

valor p

(teste de

log-rank

< 0,0001

Taxa de risco (TR)

0,169

IC 95% para TR

[0,114; 0,251]

Figura 1

Cálculos de Kaplan-Meier do tempo até à primeira necessidade de punção

terapêutica da ascite do estudo IP-REM-AC-01

Probabilidade calculada de permanecer livre de punção (%)

Tempo (dias) até ao acontecimento

Tratamento:

Catumaxomab (N=170)

Controlo (N=88)

N: número de doentes num grupo de tratamento.

A eficácia do tratamento com paracentese e catumaxomab em doentes com ascite maligna devido a

carcinomas EpCAM-positivos foi estatisticamente significativamente superior ao tratamento só com

paracentese em termos de sobrevida sem punção e tempo até à primeira necessidade de punção

terapêutica da ascite.

Após a conclusão do estudo, os doentes continuaram a ser observados até ao fim da sua vida a fim de

avaliar a sobrevida geral (Tabela 4).

Medicamento já não autorizado

Tabela 4

Sobrevida global do estudo IP-REM-AC-01 na fase pós-estudo

Paracentese + catumaxomab

(N=170)

Paracentese (controlo)

(N=88)

Taxa de Risco (TR)

0,798

IC 95% para TR

[0,606; 1,051]

6 meses de taxa de sobrevida

27,5%

17,1%

1 ano de taxa de sobrevida

11,4%

2.6%

Sobrevida global mediana (dias)

IC 95% para mediana (dias)

[61; 98]

[54; 89]

valor p (teste de log-rank)

0,1064

No total, 45 dos 88 pacientes (51%) no braço de controlo transitaram para obterem tratamento ativo

com catumaxomab.

IP-CAT-AC-03

Este estudo confirmatório de fase IIIb, aberto, aleatorizado, com dois braços realizado em 219 doentes

com carcinoma epitelial com ascite maligna sintomática com necessidade de punção terapêutica da

ascite investigou o tratamento com catumaxomab mais 25 mg de prednisolona como pré-medicação

versus

catumaxomab isoladamente. Catumaxomab foi administrado na forma de quatro perfusões i.p.

com débito constante durante 3 horas em doses de 10, 20, 50 e 150 microgramas no dia 0, 3, 7 e 10,

respetivamente, em ambos os grupos. A população de doentes foi comparável à do estudo principal.

A fim de avaliar o impacto da pré-medicação com prednisolona na segurança e na eficácia, foram

investigados o critério de avaliação primário de segurança "pontuação de segurança composta" e o

critério de avaliação coprimário de eficácia "sobrevida sem punção".

A pontuação de segurança composta avaliou a frequência e a gravidade das principais reações

adversas conhecidas, pirexia, náuseas, vómitos e dor abdominal, em ambos os grupos de tratamento.

A administração de prednisolona como pré-medicação não resultou numa redução destas reações

adversas.

O critério de avaliação primário de eficácia, sobrevida sem punção, foi um critério de avaliação

composto definido como o tempo até à primeira necessidade de punção terapêutica da ascite ou morte,

o que ocorresse primeiro (idêntico ao do estudo principal).

Tabela

5

Resultados de eficácia (sobrevida sem punção e tempo até à primeira necessidade de

punção terapêutica da ascite) do estudo IP-CAT-AC-03

Variável

Catumaxomab +

prednisolona

(N=111)

Catumaxomab

(N=108)

População

reunida

(N=219)

Sobrevida sem punção

Tempo mediano de sobrevida sem

punção (dias)

IC 95% para mediana (dias)

[23; 67]

[24; 61]

[26; 59]

Valor p

(teste de

log-rank

0,402

Taxa de risco (TR) (Catumaxomab

versus

Catumaxomab + Prednisolona)

1,130

IC 95% CI para TR

[0,845; 1,511]

Tempo até à primeira necessidade de punção terapêutica da ascite

Tempo mediano até à primeira

necessidade de punção terapêutica da

ascite (dias)

IC 95% para mediana (dias)

[30; 223]

[69; 159]

[67; 155]

Valor p

(teste de

log-rank

0,599

Taxa de risco (TR) (Catumaxomab

versus

Catumaxomab + Prednisolona)

0,901

IC 95% para TR

[0,608; 1,335]

Medicamento já não autorizado

Como critério de avaliação secundário foi avaliada a sobrevida global (Tabela 6).

Tabela 6

Sobrevida global do estudo IP-CAT-AC-03 na fase pós-estudo

Catumaxomab +

prednisolona

(N=111)

Catumaxomab

(N=108)

População reunida

(N=219)

Sobrevida global mediana (dias)

IC 95% para mediana (dias)

[97,0; 169,0]

[72,0; 126,0]

[82; 133]

Valor p (teste de

log-rank

0,186

Taxa de risco (TR)

(Catumaxomab

versus

Catumaxomab + Prednisolona)

1,221

IC 95% para TR

[0,907 ;1,645]

Imunogenicidade

A indução dos anticorpos antimurino (rato e/ou ratinho) humanos (HAMA/HARA) é um efeito

intrínseco dos anticorpos monoclonais murinos. Os dados atuais sobre o catumaxomab que derivaram

do estudo principal demonstram que apenas 5,6% dos doentes (7/124 doentes) eram HAMA-positivos

antes da 4ª perfusão. Estavam presentes HAMA em 94% dos doentes um mês após a última perfusão

de catumaxomab. Não foram observadas reações de hipersensibilidade.

Doentes que desenvolveram HAMA 8 dias após o tratamento com catumaxomab apresentaram um

melhor resultado clínico, conforme medido pela sobrevida sem punção, pelo tempo até à punção

seguinte e pela sobrevida global, comparativamente com doentes HAMA-negativos.

Num estudo de exequibilidade que avaliou um segundo ciclo de perfusão i.p. consistindo em 10, 20,

50 e 150 microgramas de catumaxomab em 8 doentes com ascite maligna devido a carcinoma (IP-

CAT-AC-04), ADA foi detetável em todas as amostras disponíveis de ascite e plasma no rastreio. Os

doentes permaneceram ADA positivos durante a fase de tratamento e no seguimento. Apesar dos

valores de ADA preexistentes, todos os doentes receberam todas as 4 perfusões de catumaxomab. O

tempo mediano de sobrevida sem punção foi de 47,5 dias, tempo mediano até à primeira necessidade

de punção terapêutica da ascite 60,0 dias e sobrevida global mediana 406,5 dias. Todos os doentes

apresentaram sintomas relacionados com o modo de ação de catumaxomab com um perfil de

segurança de natureza comparável com o primeiro ciclo de tratamento i.p. Não foram observadas

reações de hipersensibilidade.

5.2

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do catumaxomab durante e após quatro perfusões intraperitoneais de 10, 20, 50 e

150 microgramas de catumaxomab foram investigadas em 13 doentes com ascite maligna sintomática

devida a carcinomas EpCAM-positivos.

A variabilidade entre indivíduos foi elevada. A média geométrica da C

plasmática foi de,

aproximadamente, 0,5 ng/ml (intervalo de 0 a 2,3) e a média geométrica da AUC plasmática foi de,

aproximadamente, 1,7 dia*ng/ml (intervalo < LLOQ (limite inferior de quantificação) a 13,5). A

média geométrica da semi-vida de eliminação terminal plasmática (t

) aparente foi de,

aproximadamente, 2,5 dias (intervalo 0,7 a 17).

Catumaxomab foi detetável no fluido ascítico e no plasma. As concentrações aumentaram com o

número de perfusões e doses aplicadas na maioria dos doentes. Os níveis plasmáticos tenderam a

diminuir após terem alcançado um máximo após cada dose.

Populações especiais

Não foram realizados estudos.

5.3

Dados de segurança pré-clínica

Medicamento já não autorizado

A administração de catumaxomab em modelos animais não resultou em quaisquer sinais de toxicidade

aguda anormal ou relacionada com o medicamento, nem em sinais de intolerância local no sítio da

injeção/perfusão. No entanto, estes resultados têm um valor limitado devido à elevada especificidade

de espécies de catumaxomab.

Não foram realizados estudos de toxicidade de dose repetida, de genotoxicidade, de

carcinogenicidade, de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento.

6.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1

Lista dos excipientes

Citrato de sódio

Ácido cítrico mono-hidratado

Polissorbato 80

Água para preparações injetáveis

6.2

Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na

secção 6.6.

6.3

Prazo de validade

2 anos

Após a diluição

A solução para perfusão preparada permanece física e quimicamente estável durante 48 horas, a

2°C a 8°C, e durante 24 horas a uma temperatura não superior a 25°C. Do ponto de vista

microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado de imediato, os

tempos de conservação em utilização e as condições antes da utilização são da responsabilidade do

utilizador e não devem normalmente exceder as 24 horas a 2°C a 8°C, a menos que a diluição tenha

tido lugar sob condições assépticas controladas e validadas.

6.4

Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar. Conservar na embalagem de origem para proteger

da luz.

Condições de conservação após a diluição do medicamento, ver secção 6.3.

6.5

Natureza e conteúdo do recipiente

0,5 ml de concentrado para solução para perfusão numa seringa pré-cheia (vidro tipo I, siliconado)

com rolha com êmbolo (borracha de bromobutilo) e um sistema

luer lock

(polipropileno siliconado e

policarbonato) com cápsula de fecho da ponta (borracha de estireno de butadieno) com uma cânula;

embalagens de 1.

6.6

Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Eliminação

Não existem requisitos especiais.

Material e equipamento necessários

Medicamento já não autorizado

Devem ser utilizados os seguintes componentes para a diluição e a administração de Removab uma

vez que Removab só é compatível com:

seringas em polipropileno de 50 ml

tubos de perfusão em polietileno com um diâmetro interno de 1 mm e um comprimento de

150 cm

válvulas / conectores em Y de policarbonato para perfusão

cateteres em poliuretano / poliuretano revestido a silicone

Além destes são necessários os seguintes:

solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%)

bomba de perfusão de precisão

Instruções para a diluição antes da administração

Removab deve ser preparado por um profissional de saúde utilizando a técnica asséptica apropriada.

A superfície exterior da seringa pré-cheia não é estéril.

Com base na dose, a quantidade apropriada de solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml

(0,9%) é extraída com uma seringa de 50 ml (Tabela 7).

Um tampão de ar de pelo menos mais 3 ml está incluído na seringa de 50 ml.

A cápsula de fecho da ponta da seringa pré-cheia com Removab é removida com a ponta a

apontar para cima.

A cânula fornecida é conectada à seringa pré-cheia com Removab. Para cada seringa é utilizada

uma nova cânula.

A cânula da seringa pré-cheia é inserida na abertura da seringa de 50 ml, de modo que a cânula

fique mergulhada na solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) (Figura 2).

Todo o conteúdo da seringa (concentrado de Removab mais tampão de ar) é injetado da seringa

pré-cheia diretamente na solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%).

O êmbolo NÃO DEVE SER recolhido para enxaguar a seringa pré-cheia, a fim de evitar a

contaminação e assegurar que foi ejetado o volume correto.

A seringa de 50 ml é fechada com a cápsula de fecho e agitada suavemente para misturar a

solução. Todas as bolhas de ar da seringa de 50 ml são eliminadas.

O autocolante fornecido no interior da embalagem de Removab, apresentando o texto

“Removab diluído. Apenas para uso intraperitoneal.”, tem de ser colado na seringa de 50 ml

que contém a solução diluída de Removab para perfusão intraperitoneal. Trata-se de uma

medida de precaução para assegurar que o Removab é perfundido apenas por via

intraperitoneal.

A seringa de 50 ml é inserida na bomba de perfusão.

Tabela 7

Preparação de Removab solução para perfusão intraperitoneal

Número da

perfusão /

Dose

Número de seringa(s)

pré-cheia(s) de Removab

Volume total

de Removab

concentrado

para solução

para perfusão

Solução

injetável de

cloreto de

sódio

9 mg/ml

(0,9%)

Volume final

para a

administração

seringa

pré-cheia de

10 microgramas

seringa

pré-cheia de

50 microgramas

1ª perfusão

10 microgramas

0,1 ml

10 ml

10,1 ml

2ª perfusão

20 microgramas

0,2 ml

20 ml

20,2 ml

3ª perfusão

50 microgramas

0,5 ml

49,5 ml

50 ml

4ª perfusão

150 microgramas

1,5 ml

48,5 ml

50 ml

Medicamento já não autorizado

Figura 2

Ilustração da transferência de Removab da seringa pré-cheia para a seringa de

perfusão de 50 ml

Seringa pré-cheia

Tampão de ar

Solução de Removab

Tampão de ar

Cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%)

Seringa de 50 ml

Modo de administração

O cateter para administração intraperitoneal deve ser colocado, sob orientação ecográfica, por um

médico experiente em procedimentos de administração intraperitoneal. O cateter é utilizado para a

drenagem da ascite e para a perfusão de Removab e da solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml

(0,9%) diluídos. Recomenda-se que o cateter permaneça na cavidade abdominal durante todo o

período de tratamento. Pode ser removido no dia a seguir à última perfusão.

Antes de cada administração de Removab, o fluido ascítico deve ser drenado até se alcançar a

paragem do fluxo espontâneo ou o alívio dos sintomas (ver secção 4.4). Subsequentemente, deve

perfundir-se 500 ml de solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) antes de cada

administração de Removab para favorecer a distribuição do anticorpo na cavidade abdominal.

Removab deve ser administrado por via intraperitoneal ao longo de um tempo de perfusão de pelo

menos 3 horas através de um sistema de bomba de perfusão constante conforme descrito em seguida:

A seringa de 50 ml que contém a solução de Removab diluído para perfusão é instalada na

bomba de precisão.

O equipamento do sistema de perfusão conectado da bomba de precisão é pré-cheio com a

solução para perfusão de Removab diluída. Deve utilizar-se um sistema de perfusão com um

diâmetro interno de 1 mm e um comprimento de 150 cm.

O sistema de perfusão deve ser ligado ao conector em Y.

Paralelamente a cada aplicação de Removab são perfundidos 250 ml de solução injetável de

cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) através de uma válvula de perfusão / conexão em Y na sonda

de perfusão do cateter.

A velocidade da bomba é ajustada de acordo com o volume a administrar e o tempo de

perfusão programado.

Quando a seringa de 50 ml que contém a solução de Removab diluída estiver vazia, esta é

substituída por uma seringa de 50 ml contendo 20 ml de solução injetável de cloreto de sódio

9 mg/ml (0,9%) para perfundir até ao fim do tempo de perfusão programado para limpar o

volume morto da sonda de perfusão (aproximadamente 2 ml) sob condições inalteradas. A

restante solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) pode ser eliminada.

O cateter é mantido fechado até à próxima perfusão.

Medicamento já não autorizado

No dia a seguir à última perfusão é executada uma drenagem da ascite até parar o fluxo

espontâneo. Subsequentemente, o cateter pode ser removido.

Figura

3

Ilustração esquemática do sistema de perfusão

1

250 ml Cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%)

2

Removab solução para perfusão i.p.

3

Tubo de perfusão (1 mm de diâmetro interno, 150 cm de comprimento)

4

Válvula de perfusão

5

Sonda de perfusão

6

Cateter

7.

TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Alemanha

8.

NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/09/512/002

9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 20 de abril de 2009

Data da última renovação: 18 de dezembro de 2013

10.

DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internetda Agência

Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Medicamento já não autorizado

ANEXO II

A.

FABRICANTE DA SUBSTÂNCIA ATIVA DE ORIGEM

BIOLÓGICA E FABRICANTE RESPONSÁVEL PELA

LIBERTAÇÃO DO LOTE

B.

CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO

FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO

C.

OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

D.

CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO

SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO

Medicamento já não autorizado

A

FABRICANTE DA SUBSTÂNCIA ATIVA DE ORIGEM BIOLÓGICA E FABRICANTE

RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

Nome e endereço do fabricante da substância ativa de origem biológica

Trion Pharma GmbH

Frankfurter Ring 193a

DE-80807 Munich

Alemanha

Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Alemanha

B.

CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO

Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados (ver

anexo I: Resumo das Características do Medicamento, secção 4.2).

C.

OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO

Relatórios Periódicos de Segurança Atualizados

O Titular da Autorização de Introdução no Mercado deverá apresentar relatórios periódicos de

segurança atualizados para este medicamento de acordo com os requisitos estabelecidos na lista

Europeia de datas de referência (lista EURD), tal como previsto nos termos do n.º 7 do artigo 107.º-C

da Diretiva 2001/83/EC. Esta lista encontra-se publicada no portal europeu de medicamentos.

D.

CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ

DO MEDICAMENTO

Plano de Gestão do Risco (PGR)

O Titular da AIM deve efetuar as atividades e as intervenções de farmacovigilância requeridas e

detalhadas no PGR apresentado no Módulo 1.8.2. da Autorização de Introdução no Mercado, e

quaisquer atualizações subsequentes do PGR acordadas.

Deve ser apresentado um PGR atualizado:

A pedido da Agência Europeia de Medicamentos

Sempre que o sistema de gestão do risco for modificado, especialmente como resultado da

receção de nova informação que possa levar a alterações significativas no perfil benefício-risco

ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilância ou

minimização do risco).

Se a apresentação de um relatório periódico de segurança (RPS) coincidir com a atualização de um

PGR, ambos podem ser apresentados ao mesmo tempo.

Medicamento já não autorizado

ANEXO III

ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

Medicamento já não autorizado

A. ROTULAGEM

Medicamento já não autorizado

INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO

EMBALAGEM: REMOVAB 10 MICROGRAMAS

1.

NOME DO MEDICAMENTO

Removab 10 microgramas concentrado para solução para perfusão

catumaxomab

2.

DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ATIVA(S)

Uma seringa pré-cheia contém 10 microgramas de catumaxomab em 0,1 ml de solução,

correspondente a 0,1 mg/ml.

3.

LISTA DOS EXCIPIENTES

Citrato de sódio, ácido cítrico mono-hidratado, polissorbato 80, água para preparações injetáveis

4.

FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO

Concentrado para solução para perfusão.

1 seringa pré-cheia.

1 cânula estéril

5.

MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO

Consultar o folheto informativo antes de utilizar.

Apenas para via intraperitoneal, após diluição.

6.

ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS

Manter fora da vista e do alcance das crianças.

7.

OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO

8.

PRAZO DE VALIDADE

9.

CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO

Conservar no frigorífico. Não congelar. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Medicamento já não autorizado

10.

CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO

UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE

APLICÁVEL

11.

NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Alemanha

12.

NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DA INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/09/512/001

13.

NÚMERO DO LOTE

Lote

14.

CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO

Medicamento sujeito a receita médica.

15.

INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO

16.

INFORMAÇÃO EM BRAILLE

Foi aceite a justificação para não incluir a informação em Braille

Medicamento já não autorizado

INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS

CONTENTORAS

BLISTER: REMOVAB 10 MICROGRAMAS

1.

NOME DO MEDICAMENTO

Removab 10 microgramas concentrado para solução para perfusão

catumaxomab

2.

NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Neovii Biotech GmbH

3.

PRAZO DE VALIDADE

4.

NÚMERO DO LOTE

5.

OUTRAS

1 seringa pré-cheia.

Apenas para via intraperitoneal, após diluição. Consultar o folheto informativo antes de utilizar.

Conservar no frigorífico. Não congelar. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Medicamento já não autorizado

INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE

ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO

SERINGA PRÉ-CHEIA: REMOVAB 10 MICROGRAMAS

1.

NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO

Removab 10 microgramas concentrado para solução para perfusão

catumaxomab

Apenas para via intraperitoneal, após diluição.

2.

MODO DE ADMINISTRAÇÃO

Consultar o folheto informativo antes de utilizar.

3.

PRAZO DE VALIDADE

4.

NÚMERO DO LOTE

5.

CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE

0,1 ml

6.

OUTRAS

Neovii Biotech GmbH

Medicamento já não autorizado

INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO

EMBALAGEM: REMOVAB 50 MICROGRAMAS

1.

NOME DO MEDICAMENTO

Removab 50 microgramas concentrado para solução para perfusão

catumaxomab

2.

DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ATIVA(S)

Uma seringa pré-cheia contém 50 microgramas de catumaxomab em 0,5 ml de solução,

correspondente a 0,1 mg/ml.

3.

LISTA DOS EXCIPIENTES

Citrato de sódio, ácido cítrico mono-hidratado, polissorbato 80, água para preparações injetáveis

4.

FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO

Concentrado para solução para perfusão.

1 seringa pré-cheia.

1 cânula estéril

5.

MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO

Consultar o folheto informativo antes de utilizar.

Apenas para via intraperitoneal, após diluição.

6.

ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS

Manter fora da vista e do alcance das crianças.

7.

OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO

8.

PRAZO DE VALIDADE

9.

CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO

Conservar no frigorífico. Não congelar. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Medicamento já não autorizado

10.

CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO

UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE

APLICÁVEL

11.

NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Alemanha

12.

NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DA INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/09/512/002

13.

NÚMERO DO LOTE

Lote

14.

CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO

Medicamento sujeito a receita médica.

15.

INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO

16.

INFORMAÇÃO EM BRAILLE

Foi aceite a justificação para não incluir a informação em Braille

Medicamento já não autorizado

INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS

CONTENTORAS

BLISTER: REMOVAB 50 MICROGRAMAS

1.

NOME DO MEDICAMENTO

Removab 50 microgramas concentrado para solução para perfusão

catumaxomab

2.

NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Neovii Biotech GmbH

3.

PRAZO DE VALIDADE

4.

NÚMERO DO LOTE

5.

OUTRAS

1 seringa pré-cheia.

Apenas para via intraperitoneal, após diluição. Consultar o folheto informativo antes de utilizar.

Conservar no frigorífico. Não congelar. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Medicamento já não autorizado

INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE

ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO

SERINGA PRÉ-CHEIA: REMOVAB 50 MICROGRAMAS

1.

NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO

Removab 50 microgramas concentrado para solução para perfusão

catumaxomab

Apenas para via intraperitoneal, após diluição.

2.

MODO DE ADMINISTRAÇÃO

Consultar o folheto informativo antes de utilizar.

3.

PRAZO DE VALIDADE

4.

NÚMERO DO LOTE

5.

CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE

0,5 ml

6.

OUTRAS

Neovii Biotech GmbH

Medicamento já não autorizado

TEXTO DE AVISO A CONSTAR NO AUTOCOLANTE QUE DEVE SER COLADO NA

SERINGA DE 50ml QUE CONTÉM A SOLUÇÃO DILUÍDA DE REMOVAB PARA

PERFUSÃO

(Parte da embalagem exterior)

Removab diluído.

Apenas para uso intraperitoneal.

Medicamento já não autorizado

B. FOLHETO INFORMATIVO

Medicamento já não autorizado

Folheto informativo: Informação para o utilizador

Removab 10 microgramas concentrado para solução para perfusão

Catumaxomab

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a utilizar este medicamento, pois contém

informação importante para si.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou enfermeiro.

Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença.

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados

neste folheto, fale com o seu médico ou enfermeiro. Ver secção 4.

O que contém este folheto

O que é Removab e para que é utilizado

O que precisa de saber antes de utilizar Removab

Como utilizar Removab

Efeitos secundários possíveis

Como conservar Removab

Conteúdo da embalagem e outras informações

1.

O que é Removab e para que é utilizado

Removab contém a substância ativa catumaxomab, um anticorpo monoclonal. Este reconhece uma

proteína na superfície de células cancerosas e recruta células imunes para as destruir.

Removab é utilizado para o tratamento de ascite maligna, quando não está disponível uma terapêutica

padrão ou quando esta já não é viável. A ascite maligna é a acumulação de fluido no espaço

abdominal (cavidade peritoneal) resultante de determinados tipos de cancro.

2.

O que precisa de saber antes de utilizar Removab

Não utilize Removab

se tem alergia ao catumaxomab ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados

na secção 6)

se tem alergia às proteínas murinas (do rato e / ou ratinho)

Advertências e precauções

Fale com o seu médico ou enfermeiro antes de utilizar Removab. É importante que informe o seu

médico se sofrer de algum dos seguintes:

fluido não drenado na cavidade abdominal.

mãos e pés frios, tonturas, dificuldade em urinar, aumento da frequência cardíaca e fraqueza

(sintomas de um baixo volume de sangue)

aumento de peso, fraqueza, falta de ar e retenção de líquidos (sintomas de níveis baixos de

proteínas no sangue)

ter tonturas e desmaios (sintomas de pressão sanguínea baixa)

problemas com o coração e a circulação

problemas nos rins (renais) ou no fígado (hepáticos)

uma infeção.

Antes de iniciar a utilização de Removab, o seu médico irá verificar o seu:

Índice de Massa Corporal (IMC), que depende do seu peso e da sua altura

Medicamento já não autorizado

Índice de Karnofsky, uma medida do seu índice de desempenho geral.

É necessário que tenha um IMC superior a 17 (após a drenagem do fluido ascítico) e um índice de

Karnofsky superior a 60 para utilizar este medicamento.

Efeitos secundários relacionados com a perfusão são muito frequentes (ver secção 4). Ser-lhe-ão

administrados outros medicamentos para reduzir a febre, a dor ou a inflamação causada por Removab

(ver secção 3).

Crianças e adolescentes

Removab não deve ser utilizado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Outros medicamentos e Removab

Informe o seu médico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros

medicamentos.

Gravidez e amamentação

Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico

antes de tomar este medicamento. Não deve utilizar Removab se estiver grávida, a menos que tal seja

claramente necessário.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Se sentir efeitos secundários tais como tonturas ou arrepios durante ou após a administração, não deve

conduzir nem utilizar máquinas até estes desaparecerem.

3.

Como utilizar Removab

Removab ser-lhe-á administrado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento do

cancro. Após a perfusão de Removab será observado conforme foi decidido pelo seu médico.

Antes de iniciar e durante o tratamento com Removab, podem ser-lhe administrados outros

medicamentos para reduzir a febre, a dor ou a inflamação causada por Removab.

Removab é administrado na forma de 4 perfusões intraperitoneais com aumento da dose (10, 20, 50 e

150 microgramas), separadas por, pelo menos, 2 dias de calendário livres de perfusão (por exemplo,

receberá uma perfusão no dia 0, 3, 7, 10). A perfusão deve ser administrada com um débito constante

com uma duração de tempo de, pelo menos, 3 horas. O período de tratamento total não deve exceder

20 dias.

Durante todo o período do tratamento, ser-lhe-á colocado um cateter no seu espaço abdominal

(intraperitoneal) até ao dia a seguir à sua última perfusão.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico.

4.

Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não

se manifestem em todas as pessoas.

Os efeitos secundários graves mais frequentes de Removab são efeitos secundários relacionados com

a perfusão e efeitos secundários relacionados com o sistema gastrointestinal (estômago e intestinos).

Efeitos secundários relacionados com a perfusão

Durante e após a perfusão com Removab, mais de 1 em 10 doentes (muito frequente) apresentarão

provavelmente efeitos secundários relacionados com a perfusão. Os efeitos secundários relacionados

Medicamento já não autorizado

com a perfusão mais frequentes, que geralmente são ligeiros a moderados, são febre, arrepios,

sensação de enjoo e vómitos.

No caso de estes sintomas ocorrerem, informe o seu médico logo que possível.

O seu médico pode

considerar reduzir o débito de perfusão de Removab ou administrar-lhe um tratamento adicional para

reduzir estes sintomas.

Em 4 de 100 doentes pode desenvolver-se um complexo de sintomas, incluindo batimento cardíaco

muito rápido, febre e falta de ar. Estes sintomas ocorrem geralmente no prazo de 24 horas após a

perfusão de Removab e podem constituir perigo de vida, mas podem ser bem tratados com um

tratamento adicional.

No caso de estes sintomas ocorrerem, fale imediatamente com o seu médico

, uma vez que estes

efeitos secundários requerem atenção e tratamento imediato.

Efeitos secundários relacionados com o sistema gastrointestinal

As reações gastrointestinais, como dor abdominal, sensação de enjoo, vómitos e diarreia, podem

ocorrer em mais de 1 em 10 doentes (muito frequente), mas são na sua maioria ligeiros a moderados e

respondem bem a um tratamento adicional.

No caso de estes sintomas ocorrerem, informe o seu médico logo que possível.

O seu médico pode

considerar reduzir o débito de perfusão de Removab ou administrar-lhe um tratamento adicional para

reduzir estes sintomas.

Outros efeitos secundários graves

Efeitos secundários graves muito frequentes (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas):

Cansaço

Efeitos secundários graves frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas):

Perda de apetite

Desidratação

Redução nos glóbulos vermelhos (anemia)

Redução dos níveis de cálcio e sódio no sangue

Batimento cardíaco muito acelerado

Tensão arterial alta ou baixa

Dor abdominal acompanhada por dificuldade em defecar ou bloqueio intestinal, prisão de

ventre

Falta de ar

Acumulação de fluido à volta dos pulmões que provoca dor torácica e falta de ar

Inflamação dos canais biliares

Vermelhidão cutânea, erupção cutânea

Batimento cardíaco muito acelerado, febre, falta de ar, sensação de desmaio ou tonturas

Complexo de reações devido à libertação dos mediadores da inflamação

Agravamento do estado geral de saúde, sensação geral de mal-estar e fraqueza

Retenção de líquidos

Hipersensibilidade

Efeitos secundários graves pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas):

Caroços sob a pele na parte de trás das pernas que podem ficar em ferida e deixar cicatrizes

Inflamação e dor ou ardor e picadas na área à volta do cateter

Redução do número de plaquetas sanguíneas, problemas na coagulação sanguínea

Hemorragia no estômago ou intestinos, demonstrada por vómitos de sangue ou por fezes

vermelhas ou negras

Reação cutânea , reação alérgica cutânea grave (dermatite)

Ataques

Problemas pulmonares incluindo coágulo sanguíneo nos pulmões

Níveis de oxigénio baixos no sangue

Problemas renais graves

Medicamento já não autorizado

Extravasamento (fuga inadvertida do medicamento administrado do sistema do cateter

intraperitoneal para os tecidos circundantes)

No caso de estes sintomas ocorrerem, informe o seu médico logo que possível.

Alguns destes

efeitos secundários podem necessitar de tratamento médico.

Outros efeitos secundários

Efeitos secundários frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas):

Redução ou aumento do número de glóbulos brancos

Redução dos níveis sanguíneos de potássio

Redução nos níveis de proteína no sangue

Aumento da bilirrubina no sangue

Sensação de vertigem

Indigestão, problemas de estômago (gástricos), azia, sentir-se inchado, flatulência, boca

seca

Sintomas de tipo gripal

Tonturas ou dor de cabeça

Dor no tórax

Aumento da sudação

Infeções

Aumento nos níveis de proteínas na urina

Dor nas costas, músculos e articulações doridos

Sentir ansiedade e ter dificuldade em dormir

Erupção cutânea com comichão ou urticária

Vermelhidão da pele na zona à volta do cateter

Rubor

Tosse

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste

folheto, fale com o seu médico ou enfermeiro. Também poderá comunicar efeitos secundários

diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao comunicar

efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste

medicamento.

5.

Como conservar

Removab

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior após "EXP".

O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Conservar no frigorífico (2°C – 8°C). Não congelar. Conservar na embalagem de origem para proteger

da luz.

A solução para perfusão preparada deve ser utilizada imediatamente.

6.

Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Removab

A substância ativa é catumaxomab (10 microgramas em 0,1 ml, correspondendo a 0,1 mg/ml).

Medicamento já não autorizado

Os outros componentes são citrato de sódio, ácido cítrico mono-hidratado, polissorbato 80 e

água para preparações injetáveis.

Qual o aspeto de Removab e conteúdo da embalagem

Removab é apresentado na forma de um concentrado límpido e incolor para solução para perfusão

numa seringa pré-cheia com uma cânula. Embalagens de 1.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Alemanha

Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o Titular da Autorização de

Introdução no Mercado.

Este folheto foi revisto pela última vez em

{MM/AAAA}.

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência

Europeia de Medicamentos

http://www.emea.europa.eu

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

A informação que se segue destina-se apenas aos profissionais de saúde:

Para informação acerca da diluição e da administração de Removab, consultar a secção 6.6 do

Resumo das Características do Medicamento (RCM) incluído em cada embalagem de Removab

10 microgramas e Removab 50 microgramas, respetivamente.

Medicamento já não autorizado

Folheto informativo: Informação para o utilizador

Removab 50 microgramas concentrado para solução para perfusão

Catumaxomab

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a utilizar este medicamento, pois contém

informação importante para si.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou enfermeiro.

Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença.

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados

neste folheto, fale com o seu médico ou enfermeiro. Ver secção 4.

O que contém este folheto

O que é Removab e para que é utilizado

O que precisa de saber antes de utilizar Removab

Como utilizar Removab

Efeitos secundários possíveis

Como conservar Removab

Conteúdo da embalagem e outras informações

1.

O que é Removab e para que é utilizado

Removab contém a substância ativa catumaxomab, um anticorpo monoclonal. Este reconhece uma

proteína na superfície de células cancerosas e recruta células imunes para as destruir.

Removab é utilizado para o tratamento de ascite maligna, quando não está disponível uma terapêutica

padrão ou quando esta já não é viável. A ascite maligna é a acumulação de fluido no espaço

abdominal (cavidade peritoneal) resultante de determinados tipos de cancro.

2.

O que precisa de saber antes de utilizar Removab

Não utilize Removab

se tem alergia ao catumaxomab ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados

na secção 6)

se tem alergia às proteínas murinas (do rato e / ou ratinho)

Advertências e precauções

Fale com o seu médico ou enfermeiro antes de utilizar Removab. É importante que informe o seu

médico se sofrer de algum dos seguintes:

fluido não drenado na cavidade abdominal.

mãos e pés frios, tonturas, dificuldade em urinar, aumento da frequência cardíaca e fraqueza

(sintomas de um baixo volume de sangue)

aumento de peso, fraqueza, falta de ar e retenção de líquidos (sintomas de níveis baixos de

proteínas no sangue)

ter tonturas e desmaios (sintomas de pressão sanguínea baixa)

problemas com o coração e a circulação

problemas nos rins (renais) ou no fígado (hepáticos)

uma infeção.

Antes de iniciar a utilização de Removab, o seu médico irá verificar o seu:

Índice de Massa Corporal (IMC), que depende do seu peso e da sua altura

Medicamento já não autorizado

Índice de Karnofsky, uma medida do seu índice de desempenho geral.

É necessário que tenha um IMC superior a 17 (após a drenagem do fluido ascítico) e um índice de

Karnofsky superior a 60 para utilizar este medicamento.

Efeitos secundários relacionados com a perfusão são muito frequentes (ver secção 4). Ser-lhe-ão

administrados outros medicamentos para reduzir a febre, a dor ou a inflamação causada por Removab

(ver secção 3).

Crianças e adolescentes

Removab não deve ser utilizado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Outros medicamentos e Removab

Informe o seu médico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros

medicamentos.

Gravidez e amamentação

Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico

antes de tomar este medicamento. Não deve utilizar Removab se estiver grávida, a menos que tal seja

claramente necessário.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Se sentir efeitos secundários tais como tonturas ou arrepios durante ou após a administração, não deve

conduzir nem utilizar máquinas até estes desaparecerem.

3.

Como utilizar Removab

Removab ser-lhe-á administrado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento do

cancro. Após a perfusão de Removab será observado conforme foi decidido pelo seu médico.

Antes de iniciar e durante o tratamento com Removab, podem ser-lhe administrados outros

medicamentos para reduzir a febre, a dor ou a inflamação causada por Removab.

Removab é administrado na forma de 4 perfusões intraperitoneais com aumento da dose (10, 20, 50 e

150 microgramas), separadas por, pelo menos, 2 dias de calendário livres de perfusão (por exemplo,

receberá uma perfusão no dia 0, 3, 7, 10). A perfusão deve ser administrada com um débito constante

com uma duração de tempo de, pelo menos, 3 horas. O período de tratamento total não deve exceder

20 dias.

Durante todo o período do tratamento, ser-lhe-á colocado um cateter no seu espaço abdominal

(intraperitoneal) até ao dia a seguir à sua última perfusão.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico.

4.

Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não

se manifestem em todas as pessoas.

Os efeitos secundários graves mais frequentes de Removab são efeitos secundários relacionados com

a perfusão e efeitos secundários relacionados com o sistema gastrointestinal (estômago e intestinos).

Efeitos secundários relacionados com a perfusão

Durante e após a perfusão com Removab, mais de 1 em 10 doentes (muito frequente) apresentarão

provavelmente efeitos secundários relacionados com a perfusão. Os efeitos secundários relacionados

Medicamento já não autorizado

com a perfusão mais frequentes, que geralmente são ligeiros a moderados, são febre, arrepios,

sensação de enjoo e vómitos.

No caso de estes sintomas ocorrerem, informe o seu médico logo que possível.

O seu médico pode

considerar reduzir o débito de perfusão de Removab ou administrar-lhe um tratamento adicional para

reduzir estes sintomas.

Em 4 de 100 doentes pode desenvolver-se um complexo de sintomas, incluindo batimento cardíaco

muito rápido, febre e falta de ar. Estes sintomas ocorrem geralmente no prazo de 24 horas após a

perfusão de Removab e podem constituir perigo de vida, mas podem ser bem tratados com um

tratamento adicional.

No caso de estes sintomas ocorrerem, fale imediatamente com o seu médico

, uma vez que estes

efeitos secundários requerem atenção e tratamento imediato.

Efeitos secundários relacionados com o sistema gastrointestinal

As reações gastrointestinais, como dor abdominal, sensação de enjoo, vómitos e diarreia, podem

ocorrer em mais de 1 em 10 doentes (muito frequente), mas são na sua maioria ligeiros a moderados e

respondem bem a um tratamento adicional.

No caso de estes sintomas ocorrerem, informe o seu médico logo que possível.

O seu médico pode

considerar reduzir o débito de perfusão de Removab ou administrar-lhe um tratamento adicional para

reduzir estes sintomas.

Outros efeitos secundários graves

Efeitos secundários graves muito frequentes (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas):

Cansaço

Efeitos secundários graves frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas):

Perda de apetite

Desidratação

Redução nos glóbulos vermelhos (anemia)

Redução dos níveis de cálcio e sódio no sangue

Batimento cardíaco muito acelerado

Tensão arterial alta ou baixa

Dor abdominal acompanhada por dificuldade em defecar ou bloqueio intestinal, prisão de

ventre

Falta de ar

Acumulação de fluido à volta dos pulmões que provoca dor torácica e falta de ar

Inflamação dos canais biliares

Vermelhidão cutânea, erupção cutânea

Batimento cardíaco muito acelerado, febre, falta de ar, sensação de desmaio ou tonturas

Complexo de reações devido à libertação dos mediadores da inflamação

Agravamento do estado geral de saúde, sensação geral de mal-estar e fraqueza

Retenção de líquidos

Hipersensibilidade

Efeitos secundários graves pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas):

Caroços sob a pele na parte de trás das pernas que podem ficar em ferida e deixar cicatrizes

Inflamação e dor ou ardor e picadas na área à volta do cateter

Redução do número de plaquetas sanguíneas, problemas na coagulação sanguínea

Hemorragia no estômago ou intestinos, demonstrada por vómitos de sangue ou por fezes

vermelhas ou negras

Reação cutânea , reação alérgica cutânea grave (dermatite)

Ataques

Problemas pulmonares incluindo coágulo sanguíneo nos pulmões

Níveis de oxigénio baixos no sangue

Problemas renais graves

Medicamento já não autorizado

Extravasamento (fuga inadvertida do medicamento administrado do sistema do cateter

intraperitoneal para os tecidos circundantes)

No caso de estes sintomas ocorrerem, informe o seu médico logo que possível.

Alguns destes

efeitos secundários podem necessitar de tratamento médico.

Outros efeitos secundários

Efeitos secundários frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas):

Redução ou aumento do número de glóbulos brancos

Redução dos níveis sanguíneos de potássio

Redução nos níveis de proteína no sangue

Aumento da bilirrubina no sangue

Sensação de vertigem

Indigestão, problemas de estômago (gástricos), azia, sentir-se inchado, flatulência, boca

seca

Sintomas de tipo gripal

Tonturas ou dor de cabeça

Dor no tórax

Aumento da sudação

Infeções

Aumento nos níveis de proteínas na urina

Dor nas costas, músculos e articulações doridos

Sentir ansiedade e ter dificuldade em dormir

Erupção cutânea com comichão ou urticária

Vermelhidão da pele na zona à volta do cateter

Rubor

Tosse

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste

folheto, fale com o seu médico ou enfermeiro. Também poderá comunicar efeitos secundários

diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao comunicar

efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste

medicamento.

5.

Como conservar

Removab

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior após "EXP".

O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Conservar no frigorífico (2°C – 8°C). Não congelar. Conservar na embalagem de origem para proteger

da luz.

A solução para perfusão preparada deve ser utilizada imediatamente.

6.

Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Removab

A substância ativa é catumaxomab (50 microgramas em 0,5 ml, correspondendo a 0,1 mg/ml).

Medicamento já não autorizado

Os outros componentes são citrato de sódio, ácido cítrico mono-hidratado, polissorbato 80 e

água para preparações injetáveis.

Qual o aspeto de Removab e conteúdo da embalagem

Removab é apresentado na forma de um concentrado límpido e incolor para solução para perfusão

numa seringa pré-cheia com uma cânula. Embalagens de 1.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Alemanha

Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o Titular da Autorização de

Introdução no Mercado.

Este folheto foi revisto pela última vez em

{MM/AAAA}.

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência

Europeia de Medicamentos

http://www.emea.europa.eu

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A informação que se segue destina-se apenas aos profissionais de saúde:

Para informação acerca da diluição e da administração de Removab, consultar a secção 6.6 do

Resumo das Características do Medicamento (RCM) incluído em cada embalagem de Removab

10 microgramas e Removab 50 microgramas, respetivamente.

Medicamento já não autorizado

ANEXO IV

FUNDAMENTOS PARA UMA RENOVAÇÃO ADICIONAL

Medicamento já não autorizado

Fundamentos para uma renovação adicional

Com base nos dados que ficaram disponíveis desde a concessão da Autorização de Introdução no

Mercado inicial, o CHMP considera que a relação benefício/risco de Removab permanece positiva,

mas considera que o seu perfil de segurança tem de ser cuidadosamente vigiado pelas seguintes

razões:

Incerteza no conhecimento sobre os efeitos desfavoráveis raros uma vez que a base de dados de

segurança

continua

muito

limitada

devido

baixo

número

doentes

tratados

Removab.

Por conseguinte, com base no perfil de segurança de Removab, que requer a submissão de RPSs

anuais, o CHMP concluiu que o Titular da Autorização de Introdução no Mercado deve submeter um

pedido de renovação adicional daqui a 5 anos.

Medicamento já não autorizado