Removab

Основна информация

  • Търговско наименование:
  • Removab
  • Използвай за:
  • Хората
  • Вид на лекарството:
  • алопатични наркотици

Документи

Локализация

  • Предлага се в:
  • Removab
    Европейски съюз
  • Език:
  • нидерландски

Терапевтична информация

  • Терапевтична група:
  • ANDERE ANTINEOPLASTISCHE MIDDELEN
  • Терапевтична област:
  • Ascites, Kanker
  • Терапевтични показания:
  • Removab is geïndiceerd voor de intraperitoneale behandeling van kwaadaardige ascites bij patiënten met EpCAM-positieve carcinomen waar standaardtherapie niet beschikbaar of niet langer haalbaar is.
  • Каталог на резюме:
  • Revision: 5

Състояние

  • Източник:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Статус Оторизация:
  • teruggetrokken
  • Номер на разрешението:
  • EMEA/H/C/000972
  • Дата Оторизация:
  • 19-04-2009
  • EMEA код:
  • EMEA/H/C/000972
  • Последна актуализация:
  • 30-03-2019

Доклад обществена оценка

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMEA/H/C/972

EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)

REMOVAB

EPAR-samenvatting voor het publiek

Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en

geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP)

bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor

gebruiksvoorwaarden.

Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als

u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling. De wetenschappelijke

discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR

opgenomen.

Wat is Removab?

Removab is een concentraat voor oplossing voor infusie (indruppeling in een ader). Het bevat de

werkzame stof catumaxomab

.

Wanneer wordt Removab voorgeschreven?

Removab wordt gebruikt voor de behandeling van maligne ascites, een ophoping van vocht in de

peritoneale holte (buikholte) veroorzaakt door kanker. Het wordt gebruikt als een standaardtherapie

niet beschikbaar of niet langer haalbaar is.

Removab kan alleen worden gebruikt bij patiënten met EpCAM-positieve carcinomen. Dit is een

kankervorm waarbij de tumorcellen grote hoeveelheden van het molecuul EpCAM op hun oppervlak

dragen.

Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.

Hoe wordt Removab gebruikt?

De behandeling met Removab moet worden geïnitieerd en gecontroleerd onder toezicht van een arts

die ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.

Removab moet worden toegediend als intraperitoneale (in de peritoneale holte) infusie met behulp van

een infuuspompsysteem. Het middel wordt doorgaans als vier infusies toegediend, waarbij de

doseringen steeds worden verhoogd van 10 tot 150 microgram over een periode van elf dagen. Tussen

de infusies moet een interval van minimaal twee dagen in acht worden genomen. Wanneer de patiënt

last krijgt van bijwerkingen, kan het interval tussen de infusiedagen worden verlengd. De totale

behandelperiode mag niet langer zijn dan twintig dagen.

Patiënten moeten na elke infusie worden geobserveerd. Removab mag niet in één keer worden

toegediend of via een ander toedieningsweg. Voorafgaand aan de behandeling wordt aangeraden de

patiënten met middelen tegen pijn, koorts en ontstekingen te behandelen. Patiënten met een ernstige

leverfunctiestoornis of een matige of ernstige nierfunctiestoornis mogen alleen met Removab worden

behandeld na een zorgvuldige evaluatie van de baten en risico’s van het middel. Removab wordt niet

aanbevolen voor patiënten jonger dan 18 jaar, omdat er onvoldoende informatie over de veiligheid en

de werkzaamheid bij deze leeftijdsgroep beschikbaar is.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Hoe werkt Removab?

Bij patiënten met kanker vormt zich ascites (buikvocht), omdat de kankercellen in het peritoneum

(buikvlies) ontstaan, het vlies rond de peritoneale holte, waar zij de natuurlijke afvoer van vocht uit de

buik blokkeren.

De werkzame stof in Removab, catumaxomab, is een monoklonaal antilichaam, een soort eiwit dat

dankzij zijn speciale vorm een specifieke structuur (antigen genaamd) op bepaalde cellen in het

lichaam herkent en zich hieraan bindt. Catumaxomab is zo ontwikkeld dat het zich aan twee antigenen

bindt: EpCAM, dat in grote hoeveelheden op sommige typen kankercellen voorkomt, en CD3, dat op

T-cellen voorkomt. T-cellen maken deel uit van het immuunsysteem (het natuurlijk afweersysteem

van het lichaam) en zijn betrokken bij de coördinatie van de vernietiging van geïnfecteerde en

afwijkende cellen. Door zich aan deze twee antigenen te binden, vormt catumaxomab een brug tussen

de kankercellen en de T-cellen. Op deze manier komen de cellen dichter bij elkaar, zodat de T-cellen

de kankercellen kunnen doden. Catumaxomab bindt zich tevens aan een derde stof, genaamd

Fc-gamma receptor. Ook dit draagt ertoe bij dat het immuunsysteem van het lichaam beter in staat is

de kankercellen te bestrijden.

Hoe is Removab onderzocht?

De werking van Removab werd eerst in het proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd

onderzocht.

Removab werd onderzocht in één hoofdonderzoek met 258 patiënten met maligne ascites veroorzaakt

door een EpCAM-positieve kanker, voor wie een standaardtherapie niet beschikbaar of niet langer

haalbaar was. In dit onderzoek werd Removab in combinatie met drainage van het buikvocht

vergeleken met alleen een drainagebehandeling. De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid

was de tijdsduur dat patiënten het zonder een nieuwe drainage konden stellen.

Welke voordelen bleek Removab tijdens de studies te hebben?

Removab in combinatie met een drainage bleek werkzamer voor de behandeling van maligne ascites

dan alleen een drainagebehandeling. Patiënten die met Removab werden behandeld, konden het

gemiddeld 46 dagen zonder een nieuwe drainage stellen. Dit in vergelijking met 11 dagen voor

patiënten die alleen een drainagebehandeling ondergingen.

Welke risico’s houdt het gebruik van Removab in?

Ongeveer 90 % van de patiënten die met Removab worden behandeld, ondervinden bijwerkingen. De

meest voorkomende bijwerkingen met Removab (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten)

zijn lymfopenie (verminderd aantal lymfocyten in het bloed, een type witte bloedcel), buikpijn,

misselijkheid, braken, diarree, pyrexie (koorts), vermoeidheid, rillingen en pijn. Zie de bijsluiter voor

het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Removab.

Removab mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor

catumaxomab, enig ander bestanddeel van het geneesmiddel, of voor proteïnen (eiwitten) van ratten of

muizen.

Waarom is Removab goedgekeurd?

Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de

voordelen van Removab groter zijn dan de risico’s ervan voor de intraperitoneale behandeling van

maligne ascites bij patiënten met EpCAM-positieve carcinomen voor wie standaardtherapie niet

beschikbaar of niet langer haalbaar is. Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor

het in de handel brengen van Removab.

Overige informatie over Removab:

De Europese Commissie heeft op 20 april 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor

het in de handel brengen van Removab verleend aan Fresenius Biotech GmbH.

Klik hier

voor het volledige EPAR voor Removab.

Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2009.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Листовка за пациента: състав, показания, Нежелани лекарствени реакции, дозиране, взаимодействия, бременност, кърмене

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Removab 10 microgram concentraat voor oplossing voor infusie

2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Een voorgevulde spuit bevat 10 microgram catumaxomab* in 0,1 ml oplossing, overeenkomend met

0,1 mg/ml.

*rat-muis-hybride IgG2 monoklonaal antilichaam geproduceerd in een rat-muis-hybride-hybridoma-

cellijn

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie.

Heldere, kleurloze oplossing.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

Removab is geïndiceerd voor de intraperitoneale behandeling van maligne ascites bij volwassenen met

EpCAM-positieve carcinomen voor wie standaardtherapie niet beschikbaar of niet langer haalbaar is.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Removab moet worden toegediend onder de supervisie van een arts die ervaring heeft met het gebruik

van antineoplastische geneesmiddelen.

Dosering

Voorafgaand aan de intraperitoneale infusie wordt premedicatie met analgetica/antipyretica/niet-

steroïdale antiflogistica aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Het doseringsschema voor Removab bestaat uit de volgende vier intraperitoneale infusies:

dosis

10 microgram op dag 0

dosis

20 microgram op dag 3

dosis

50 microgram op dag 7

dosis

150 microgram op dag 10

Removab moet worden toegediend als intraperitoneale infusie met constante snelheid, met een

infusietijd van minimaal drie uur. In klinische onderzoeken zijn infusietijden van 3 uur en 6 uur

onderzocht. Voor de eerste van de vier doses kan een infusietijd van 6 uur worden overwogen,

afhankelijk van de gezondheidstoestand van de patiënt.

Tussen de infusiedagen moet een interval van minimaal twee infusievrije kalenderdagen in acht

worden genomen. In geval van relevante bijwerkingen kan het interval tussen de infusiedagen worden

verlengd. De totale behandelperiode mag niet langer zijn dan 20 dagen.

Monitoring

Adequate monitoring van de patiënt na afloop van de infusie met Removab wordt aanbevolen. In het

hoofdonderzoek werden de patiënten na elke infusie gedurende 24 uur geobserveerd.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Bijzondere populaties

Leverfunctiestoornis

Er is geen onderzoek verricht bij patiënten met een meer dan matig-ernstige leverfunctiestoornis, en/of

bij wie minimaal 70% van de lever gemetastaseerd is, en/of met trombose/obstructie van de poortader.

Behandeling van deze patiënten met Removab mag alleen worden overwogen na een grondige

evaluatie van de baten/risico's (zie rubriek 4.4).

Nierfunctiestoornis

Er is geen onderzoek uitgevoerd bij patiënten met meer dan een lichte nierfunctiestoornis.

Behandeling van deze patiënten met Removab mag alleen worden overwogen na een grondige

evaluatie van de baten/risico's (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van Removab bij pediatrische patiënten voor de goedgekeurde

indicatie.

Wijze van toediening

Removab mag alleen als

intraperitoneale infusie

worden toegediend.

Removab

mag niet

als intraperitoneale bolus of via een andere toedieningsweg worden toegediend.

Voor gegevens over het te gebruiken perfusiesysteem, zie rubriek 4.4.

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan toediening van het geneesmiddel

Voor toediening wordt Removab-concentraat voor oplossing voor infusie verdund in natriumchloride

9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie. De verdunde oplossing wordt daarna intraperitoneaal

toegediend als infusie met constante snelheid, met behulp van een geschikt pompsysteem.

Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Overgevoeligheid voor muriene eiwitten (eiwitten van muizen en/of ratten).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Removab

mag niet

als bolus worden toegediend of via een andere dan de intraperitoneale weg.

Aan het vrijkomen van cytokine gerelateerde symptomen

Omdat het vrijkomen van ontstekingsbevorderende en cytotoxische cytokinen wordt geïnitieerd door

het binden van catumaxomab aan immunologische cellen en aan tumorcellen worden aan cytokine

gerelateerde klinische symptomen als koorts, misselijkheid, braken en koude rillingen zeer vaak

waargenomen tijdens en na toediening van Removab (zie rubriek 4.8). Dyspneu en hypo-/hypertensie

worden vaak waargenomen. In de klinische onderzoeken bij patiënten met maligne ascites werd

routinematig voorafgaand aan infusie met Removab intraveneus 1.000 mg paracetamol toegediend

voor verlichting van de pijn en de pyrexie. Ondanks deze premedicatie ervoeren patiënten de

hierboven beschreven bijwerkingen met een intensiteit tot aan maximaal graad 3, volgens de CTCAE-

indeling versie 3.0 (CTCAE:

Common Terminology Criteria for Adverse Events)

van het National

Cancer Institute in de VS. Andere of aanvullende standaardpremedicatie met

analgetica/antipyretica/niet-steroïdale antiflogistica wordt aanbevolen.

SIRS (

Systemic Inflammatory Response Syndrome)

dat door het werkingsmechanisme van

catumaxomab vaak kan optreden, ontwikkelt zich over het algemeen binnen 24 uur na infusie met

Removab, waarbij zich symptomen voordoen als koorts, tachycardie, tachypneu en leukocytose (zie

rubriek 4.8). Om het risico te beperken is standaardtherapie of premedicatie, bv.

analgetica/antipyretica/niet-steroïdale antiflogistica, geschikt.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Buikpijn

Buikpijn werd frequent gemeld als bijwerking. Deze bijwerking van voorbijgaande aard wordt

gedeeltelijk beschouwd als een gevolg van de intraperitoneale toedieningsweg.

Performance status en BMI

Voorafgaand aan Removab-therapie is een solide performance status noodzakelijk, die wordt

uitgedrukt als Body Mass Index (BMI) > 17 (te beoordelen na drainage van ascitesvocht) en

Karnofsky-index > 60.

Acute infecties

In aanwezigheid van factoren die het immuunsysteem beïnvloeden, met name acute infecties, wordt de

toediening van Removab niet aanbevolen.

Ascites

drainage

Een goede medische behandeling van ascitesdrainage is een voorwaarde voor behandeling met

Removab om een stabiele bloedsomloop en nierfunctie te garanderen. Dit moet op zijn minst een

minimale ascitesdrainage omvatten totdat de spontane stroom ascites stopt of verlichting van

symptomen optreedt, en indien van toepassing kan ook ondersteunende vervangingstherapie met

kristalloïden en/of colloïden worden gegeven.

Patiënten met hemodynamische insufficiëntie, oedeem of hypoproteïnemie

Bloedvolume, bloedeiwitten, bloeddruk, hartslag en nierfunctie dienen voorafgaand aan elke infusie

met Removab te worden gemeten.

Aandoeningen als hypovolemie, hypoproteïnemie, hypotensie,

circulatoire decompensatie en acute nierfunctiestoornis moeten voorafgaand aan elke infusie

met Removab worden verholpen.

Leverfunctiestoornis of trombose/obstructie van de

poortader

Er is geen onderzoek verricht bij patiënten met een meer dan matig-ernstige leverfunctiestoornis, bij

wie minimaal 70% van de lever gemetastaseerd is en/of met trombose/obstructie van de poortader.

Behandeling van deze patiënten met Removab mag alleen worden overwogen na een grondige

evaluatie van de baten/risico's.

Nierfunctiestoornis

Er is geen onderzoek verricht bij patiënten met meer dan een lichte nierfunctiestoornis. Behandeling

van deze patiënten met Removab mag alleen worden overwogen na een grondige evaluatie van de

baten/risico's.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van catumaxomab bij zwangere

vrouwen. Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit (zie

rubriek 5.3). Removab wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen

die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of catumaxomab/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico

voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding

moet worden gestaakt of dat behandeling met Removab moet worden gestaakt dan wel niet moet

worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van

behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van catumaxomab op de vruchtbaarheid.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Removab heeft geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te

bedienen.

Aan patiënten die infusiegerelateerde symptomen ervaren, moet worden geadviseerd geen voertuigen

te besturen en geen machines te bedienen totdat de symptomen afnemen.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De hieronder vermelde bijwerkingen zijn afkomstig van een geïntegreerde veiligheidsanalyse van

12 klinische onderzoeken. 728 patiënten kregen intraperitoneaal catumaxomab toegediend,

293 patiënten als infusie van 6 uur en 435 patiënten als infusie van 3 uur.

Het totale veiligheidsprofiel van Removab wordt gekenmerkt door symptomen die zijn gerelateerd aan

het vrijkomen van cytokine en reacties van het maagdarmstelsel.

Binnen 24 uur na een infuus met catumaxomab kunnen zich aan het vrijkomen van cytokine

gerelateerde reacties als SIRS, een mogelijk levensbedreigende combinatie van tachycardie, koort

en/of dyspneu, ontwikkelen, wat onder symptomische behandeling verdwijnt. Andere aan het

vrijkomen van cytokine gerelateerde reacties, zoals koorts, koude rillingen, misselijkheid en braken,

worden zeer vaak gemeld met een intensiteit van graad 1 en 2 volgens de CTCAE-indeling versie 4.0

(CTCAE:

Common Terminology Criteria for Adverse Events)

van het National Cancer Institute in de

VS. Deze symptomen zijn een direct gevolg van het werkingsmechanisme van catumaxomab en zijn

over het algemeen volledig omkeerbaar.

Reacties van het maagdarmstelsel, zoals buikpijn, misselijkheid, braken en diarree, komen zeer vaak

voor, meestal met CTCAE graad 1 of 2, maar er zijn ook reacties met hogere graden waargenomen.

Deze reageren op adequate symptomatische behandeling.

Het veiligheidsprofiel van catumaxomab bij gebruik van een infusietijd van 3 uur versus een van 6 uur

is over het algemeen ongeveer gelijk wat betreft de aard, frequentie en ernst van de bijwerkingen. Bij

een toedieningstijd van 3 uur werd een verhoogde frequentie van bepaalde bijwerkingen gezien,

waaronder koude rillingen en hypotensie (graad 1/2), diarree (alle graden) en vermoeidheid

(graad 1/2).

Lijst bijwerkingen in tabelvorm

In tabel 1 worden bijwerkingen weergegeven per orgaanklasse. De frequentiegroepen worden als volgt

gedefinieerd: zeer vaak (

1/10), vaak (

1/100, < 1/10), soms (

1/1.000, < 1/100).

Tabel 1

Bijwerkingen gemeld bij patiënten die werden behandeld met catumaxomab

Infecties en parasitaire aandoeningen

Vaak

Infectie.

Soms

Erythema induratum*, apparatuurgerelateerde infectie*.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Vaak

Anemie*, lymfopenie, leukocytose, neutrofilie.

Soms

Trombocytopenie*, coagulopathie*.

Immuunsysteemaandoeningen

Vaak

Cytokine release syndrome*, overgevoeligheid*.

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Vaak

Verminderde eetlust* / anorexie, dehydratie*, hypokaliëmie,

hypoalbuminemie, hyponatriëmie*, hypocalciëmie*, hypoproteïnemie.

Psychische stoornissen

Vaak

Angst, slapeloosheid.

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak

Hoofdpijn, duizeligheid.

Soms

Convulsie*.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Vaak

Vertigo.

Hartaandoeningen

Vaak

Tachycardie*, met inbegrip van sinustachycardie.

Bloedvataandoeningen

Vaak

Hypotensie*, hypertensie*, blozen.

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak

Dyspneu*, pleura-effusie*, hoesten.

Soms

Longembolie*, hypoxie*.

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak

Buikpijn*, misselijkheid*, braken*, diarree*.

Vaak

Obstipatie*, dyspepsie, opgezette buik, subileus*, flatulentie,

maagstoornis, ileus*, gastro-oesofageale refluxziekte, droge mond.

Soms

Maagdarmbloeding*, darmobstructie*.

Lever- en galaandoeningen

Vaak

Cholangitis*, hyperbilirubinemie.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak

Huiduitslag*, erytheem*, hyperhidrose, pruritus.

Soms

Huidreactie*, allergische dermatitis*.

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak

Rugpijn, myalgie, artralgie.

Nier- en urinewegaandoeningen

Vaak

Proteïnurie.

Soms

Acuut nierfalen*.

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak

Pyrexie*, vermoeidheid*, koude rillingen*.

Vaak

Pijn, asthenie*, systemisch inflammatoir responssyndroom (SIRS)*,

oedeem met inbegrip van perifeer oedeem*, algemene verslechtering van

de lichamelijke gezondheid*, pijn op de borst, griepachtige ziekte,

malaise*, erytheem op de plaats van de katheter.

Soms

Extravasatie*, ontsteking op de toepassingsplaats*.

* werden ook gemeld als ernstige bijwerkingen

Onderstreept: zie rubriek “Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

”.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

De volgende definities van de CTCAE-criteria van het National Cancer Institute in de VS (versie 4.0)

zijn van toepassing: CTCAE-graad 1 = licht, CTCAE graad 2 = matig-ernstig, CTCAE graad 3 =

ernstig, CTCAE graad 4 = levensbedreigend

Aan het vrijkomen van cytokine gerelateerde symptomen met hogere intensiteit

Bij 5,1% van de patiënten bereikte pyrexie een intensiteit van CTCAE-graad 3, dezelfde intensiteit

werd bereikt met cytokine release syndrome (1,0%), koude rillingen (0,8%), misselijkheid (3,4%),

braken (4,4%), dyspneu (1,6%) en hypo-/hypertensie (2,1% / 0,8%). Bij één patiënt (0,1%) werd

dyspneu en bij 3 patiënten (0,4%) hypotensie van CTCAE-graad 4 gemeld. De symptomen van pijn en

pyrexie kunnen worden verlicht of vermeden door premedicatie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS)

Bij 3,8% van de patiënten werden binnen 24 uur na infusie met catumaxomab symptomen van SIRS

waargenomen. Bij 3 patiënten (0,4%) werd een intensiteit van CTCAE-graad 4 waargenomen. Door

symptomatische behandeling verdwenen deze bijwerkingen weer.

Buikpijn

Bij 43,7% van de patiënten werd buikpijn als bijwerking gemeld, wat bij 8,2% van de patiënten graad

3 bereikte, maar de buikpijn verdween weer bij symptomatische behandeling.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Leverenzymen

Een tijdelijke verhoging van leverenzymen werd vaak waargenomen na toediening van Removab.

Over het algemeen waren de veranderingen in laboratoriumparameters niet klinisch relevant en

keerden de waarden na afloop van de behandeling terug naar de uitgangswaarden.

Uitsluitend in geval van klinisch relevante of persistente verhoging dient verdere diagnostiek of

behandeling te worden overwogen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Patiënten die een hogere dan de aanbevolen

dosis catumaxomab ontvingen, maakten ernstigere bijwerkingen door (graad 3).

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastica, monoklonale antilichamen, ATC-code: L01XC09

Werkingsmechanisme

Catumaxomab is een trifunctioneel rat-muis-hybride monoklonaal antilichaam dat specifiek gericht is

tegen het epitheelceladhesiemolecuul (EpCAM) en het CD3-antigeen.

Het EpCAM-antigeen komt bij de meeste carcinomen overmatig tot expressie (tabel 2). CD3 is

aanwezig op rijpe T-cellen als component van de T-celreceptor. Een derde functionele bindingsplaats

in het Fc-gedeelte van catumaxomab maakt interactie mogelijk met antigeen-presenterende cellen

(APC) via Fc

-receptoren.

Als gevolg van de bindingseigenschappen van catumaxomab komen tumorcellen, T-cellen en

antigeen-presenterende cellen dicht bij elkaar. Daarbij wordt een gecombineerde immuunreactie tegen

tumorcellen geïnduceerd waarbij verschillende werkingsmechanismen optreden zoals T-celactivering,

ADCC (

antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)

, complementafhankelijke cytotoxiciteit (CDC)

en fagocytose. Dit resulteert in destructie van de tumorcel.

Tabel 2

EpCAM-expressie bij de meest relevante ascites-veroorzakende kankersoorten

Literatuurgegevens

Retrospectieve gegevens

uit onderzoek

IP-CAT-AC-03

Kankersoort

Percentage tumoren met

EpCAM-expressie

Percentage EpCAM-

positieve effusies

Percentage EpCAM-

positieve effusies

Ovarium

90-92

79-100

Maag

75-100

Colon

87-100

Pancreas

83-100

Borst

45*-81

71-100

Endometrium

*= lobulaire borstkanker

Farmacodynamische effecten

De antitumoractiviteit van catumaxomab is zowel

in vitro

in vivo

aangetoond. Voor doelcellen met

lage en hoge expressie van het EpCAM-antigeen werd, onafhankelijk van het primaire tumortype, het

effectief door catumaxomab gemedieerd doden van tumorcellen

in vitro

waargenomen. De

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

antitumoractiviteit

in vivo

van catumaxomab werd bevestigd in een immunologisch gecompromitteerd

muizenmodel van ovariumcarcinomen, waar de tumorontwikkeling werd vertraagd door een

intraperitoneale behandeling met catumaxomab en mononucleaire cellen uit humaan perifeer bloed.

Klinische werkzaamheid

De werkzaamheid van catumaxomab werd aangetoond in twee klinische fase III-onderzoeken. In deze

klinische onderzoeken werden geen niet-blanke patiënten opgenomen.

IP-REM-AC-01

Een gerandomiseerd, open-label, klinisch fase II/III-hoofdonderzoek met twee groepen, bij

258 patiënten met symptomatische maligne ascites als gevolg van EpCAM-positieve carcinomen

waarvan in het gerandomiseerde deel van het onderzoek 170 patiënten waren gerandomiseerd voor

behandeling met catumaxomab. In dit onderzoek werd paracentese plus catumaxomab vergeleken met

alleen paracentese (controlegroep).

Catumaxomab werd toegepast bij patiënten voor wie geen standaardtherapie beschikbaar was of voor

wie deze niet langer haalbaar was en die een Karnofsky

performance status

hadden van minimaal 60.

Catumaxomab werd toegediend als vier intraperitoneale infusies met verhoogde doses van 10, 20, 50

en 150 microgram op respectievelijk dag 0, 3, 7 en 10 (zie rubriek 4.2). In het hoofdonderzoek IP-

REM-AC-01 verbleef 98,1% van de patiënten gedurende gemiddeld 11 dagen in het ziekenhuis.

In dit onderzoek was het primaire eindpunt voor werkzaamheid punctievrije overleving, een

gecombineerd eindpunt dat wordt gedefinieerd als de tijd tot aan de eerste noodzaak voor een

therapeutische ascitespunctie of overlijden, welke van de twee het eerste optreedt. De resultaten voor

punctievrije overleving en tijd tot aan eerste noodzaak voor therapeutische ascitespunctie voor wat

betreft mediaan en risicoverhouding

worden gepresenteerd in tabel 3. De berekeningen volgens

Kaplan Meier voor tijd tot aan eerste noodzaak voor therapeutische ascitespunctie worden

gepresenteerd in afbeelding 1.

Tabel 3

De resultaten voor werkzaamheid (punctievrije overleving en tijd tot aan eerste

noodzaak voor therapeutische ascitespunctie) van onderzoek IP-REM-AC-01

Variabele

Paracentese + catumaxomab

(N=170)

Paracentese (controlegroep)

(N=88)

Punctievrije overleving

Mediane punctievrije overleving (in dagen)

95% BI voor mediaan (in dagen)

[31; 49]

[9; 16]

p-waarde

(log-rank-test)

< 0,0001

Risicoverhouding (HR)

0,310

95% BI voor HR

[0,228; 0,423]

Tijd tot aan eerste noodzaak voor therapeutische ascitespunctie

Mediane tijd tot aan eerste noodzaak voor

therapeutische ascitespunctie (in dagen)

95% BI voor mediaan (in dagen)

[62; 104]

[9; 17]

p-waarde

(log-rank-test)

< 0,0001

Risicoverhouding (HR)

0,169

95% BI voor HR

[0,114; 0,251]

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Afbeelding 1

De berekeningen volgens Kaplan Meier voor tijd tot aan eerste noodzaak voor

therapeutische ascitespunctie van onderzoek IP-REM-AC-01

Berekende kans op punctievrij zijn (in %)

Tijd (in dagen) tot aan voorval

Behandeling:

Catumaxomab (N=170))

Controlegroep (N=88)

N: aantal patiënten in de behandelgroep.

De werkzaamheid van de behandeling met paracentese en catumaxomab van patiënten met maligne

ascites als gevolg van EpCam-positieve carcinomen was statistisch significant superieur aan die met

alleen paracentese voor wat betreft de punctievrije overleving en tijd tot aan eerste noodzaak voor

therapeutische ascitespunctie.

Na voltooiing van het onderzoek werden de patiënten gevolgd tot aan het einde van hun leven om de

totale overleving te bepalen (tabel 4).

Tabel 4

Totale overleving van onderzoek IP-REM-AC-01 in de fase na het onderzoek

Paracentese + catumaxomab

(N=170)

Paracentese (controlegroep)

(N=88)

Risicoverhouding (HR)

0,798

95% BI voor HR

[0,606; 1,051]

Overlevingspercentage na 6 maanden

27,5%

17,1%

Overlevingspercentage na 1 jaar

11,4%

2,6%

Mediane totale overleving (dagen)

95% BI voor mediaan (dagen)

[61;98]

[54;89]

p-waarde (log-rank-test)

0,1064

In totaal schakelden 45 van de 88 patiënten uit de controlegroep over, zodat zij actieve behandeling

met catumaxomab kregen.

IP-CAT-AC-03

In dit bevestigende, gerandomiseerde, open-label fase IIIb-onderzoek met twee groepen, bij

219 patiënten met epitheelkanker met symptomatische maligne ascites waarvoor therapeutische

ascitespunctie nodig was, werd behandeling met catumaxomab plus 25 mg predisolon als premedicatie

onderzocht in vergelijking met alleen catumaxomab.

Catumaxomab werd toegediend als vier i.p. infusies met constante snelheid gedurende 3 uur, in doses

van 10, 20, 50 en 150 microgram op respectievelijk dag 0, 3, 7 en 10, in beide groepen. De

patiëntenpopulatie was vergelijkbaar met die van het hoofdonderzoek.

Om de invloed van prednisolon als premedicatie op de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen,

werden het primaire eindpunt voor de veiligheid “samengestelde veiligheidsscore” en het coprimaire

eindpunt voor de werkzaamheid “punctievrije overleving” onderzocht.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Met de samengestelde veiligheidsscore werden de frequentie en ernst beoordeeld van de belangrijkste

bekende bijwerkingen: pyrexie, misselijkheid, braken en buikpijn, in beide behandelingsgroepen.

Toediening van prednisolon als premedicatie leidde niet tot een afname van deze bijwerkingen.

Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid, punctievrije overleving, was een samengesteld eindpunt

dat was gedefinieerd als de tijd tot de eerste noodzaak van therapeutische ascitespunctie of de tijd tot

overlijden, welke situatie zich het eerst voordeed (identiek aan het hoofdonderzoek).

Tabel 5

Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid (punctievrije overleving en tijd tot

eerste noodzaak van therapeutische ascitespunctie) van onderzoek IP-CAT-AC-03

Variabele

Catumaxomab +

prednisolon

(N=111)

Catumaxomab

(N=108)

Samengevoegde

populatie

(N=219)

Punctievrije overleving

Mediane punctievrije overleving

(dagen)

95% BI voor mediaan (dagen)

[23; 67]

[24; 61]

[26; 59]

p-waarde

(log-ranktoets)

0,402

Hazard ratio (HR) (Catumaxomab

versus Catumaxomab + Prednisolon)

1,130

95% BI voor HR

[0,845; 1,511]

Tijd tot eerste noodzaak van therapeutische ascitespunctie

Mediane tijd tot eerste noodzaak van

therapeutische ascitespunctie (dagen)

95% BI voor mediaan (dagen)

[30; 223]

[69; 159]

[67; 155]

p-waarde

(log-ranktoets)

0,599

Hazard ratio (HR) (Catumaxomab

versus Catumaxomab + Prednisolon)

0,901

95% BI voor HR

[0,608; 1,335]

Als secondair eindpunt voor de werkzaamheid werd de totale overleving beoordeeld (tabel 6).

Tabel 6

Totale overleving in onderzoek IP-CAT-AC-03 in de postonderzoeksfase

Catumaxomab +

prednisolon

(N=111)

Catumaxomab

(N=108)

Samengevoegde

populatie

(N=219)

Mediane totale overleving

(dagen)

95% BI voor mediaan (dagen)

[97,0; 169,0]

[72,0; 126,0]

[82; 133]

p-waarde (log-ranktoets)

0,186

Hazard ratio (HR)

(Catumaxomab versus

Catumaxomab + Prednisolon)

1,221

95% BI voor HR

[0,907; 1,645]

Immunogeniciteit

De inductie van humane anti-muriene (rat en/of muis) antilichamen (HAMA's/HARA's) is een

intrinsiek effect van muriene monoklonale antilichamen. De huidige gegevens over catumaxomab die

afkomstig zijn van het hoofdonderzoek tonen aan dat slechts 5,6% van de patiënten (7/124 patiënten)

voor de 4

infusie HAMA-positief waren. Een maand na de laatste infusie met catumaxomab waren bij

94% van de patiënten HAMA's aanwezig. Er werden geen overgevoeligheidsreacties waargenomen.

Patiënten die 8 dagen na behandeling met catumaxomab HAMA's hadden ontwikkeld, vertoonden

betere klinische resultaten, zoals werd gemeten door punctievrije overleving, tijd tot aan de volgende

punctie en totale overleving, vergeleken met HAMA-negatieve patiënten.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

In een haalbaarheidsonderzoek, waarin een tweede i.p. infusiecyclus werd beoordeeld die bestond uit

10, 20, 50 en 150 microgram catumaxomab bij 8 patiënten met maligne ascites als gevolg van

carcinoom (IP-CAT-AC-04), was ADA bij screening detecteerbaar in alle beschikbare ascites- en

plasmamonsters. De patiënten bleven tijdens de behandelingsfase en de follow-up ADA-positief.

Ondanks de vooraf bestaande ADA-waarden kregen alle patiënten alle 4 de catumaxomab-infusies. De

mediane punctievrije overlevingstijd was 47,5 dagen, de mediane tijd tot eerste therapeutische punctie

60,0 dagen en de mediane totale overleving 406,5 dagen. Alle patiënten hadden symptomen die

verband hielden met het werkingsmechanisme van catumaxomab met een veiligheidsprofiel

vergelijkbaar van aard met die van de eerste i.p. behandelcyclus. Er werden geen

overgevoeligheidsreacties waargenomen.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van catumaxomab tijdens en na vier intraperitoneale infusies van 10, 20, 50 en

150 microgram catumaxomab werd onderzocht bij 13 patiënten met symptomatische maligne ascites

als gevolg van EpCAM-positieve carcinoma.

De variabiliteit tussen de patiënten was hoog. De geometrische gemiddelde C

-plasmawaarde was

ongeveer 0,5 ng/ml (bereik 0 tot 2,3) en de geometrische gemiddelde AUC-plasmawaarde was

ongeveer 1,7 dag*ng/ml (bereik < LLOQ (lower limit of quantification) tot 13,5). De geometrisch

gemiddelde schijnbare terminale halfwaardetijd (t

) was ongeveer 2,5 dagen (bereik 0,7 tot 17).

Catumaxomab was detecteerbaar in het ascitesvocht en in plasma. De concentraties namen toe met het

aantal infusies en de doses die bij de meeste patiënten werden gebruikt. De plasmawaarden hadden na

elke dosis na het bereiken van een maximum de neiging weer te dalen.

Speciale populaties

Hiernaar is geen onderzoek verricht.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toediening van catumaxomab in diermodellen resulteerde niet in aanwijzingen voor afwijkende of

geneesmiddelgerelateerde acute toxiciteit of aanwijzingen voor plaatselijke intolerantie op de injectie-

/infusieplaats. Deze bevindingen zijn echter van beperkte waarde als gevolg van de hoge

soortspecificiteit van catumaxomab.

Er is geen onderzoek verricht naar toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeniciteit,

reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Natriumcitraat

Citroenzuurmonohydraat

Polysorbaat 80

Water voor injectie

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn

in rubriek 6.6.

6.3

Houdbaarheid

2 jaar

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Na verdunning

De bereide oplossing voor infusie is bij 2 tot 8°C gedurende 48 uur en bij een temperatuur lager dan

25 ºC gedurende 24 uur fysisch en chemisch stabiel. Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product

onmiddellijk worden gebruikt. Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de

opslagduur en de opslagvoorwaarden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de

gebruiker. Gewoonlijk is dit niet langer dan 24 uur bij een bewaartemperatuur van 2 tot 8°C, tenzij

verdunning in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke

verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

0,1 ml concentraat voor oplossing voor infusie in een voorgevulde spuit (type I glas, gesiliconiseerd)

met plunjerstop (bromobutyl rubber) en luer-lock-systeem (gesiliconiseerd polypropyleen en

polycarbonaat) met dop (styreenbutadieenrubber) met een canule; verpakkingsgrootte van 1.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

Benodigde materialen en apparatuur

De volgende bestanddelen moeten worden gebruikt voor verdunning en toediening van Removab

omdat Removab uitsluitend compatibel is met:

50 ml polypropyleen spuiten

polyethyleen perfusieslangen met een binnendiameter van 1 mm en een lengte van 150 cm

infusiekleppen/Y-connectoren van polycarbonaat

katheters van polyurethaan met of zonder siliconencoating

Daarnaast is het volgende nodig:

natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%)

Precision perfusiepomp

Instructies voor verdunning voorafgaand aan toediening

Removab mag alleen met behulp van de juiste aseptische technieken door een beroepsbeoefenaar in de

gezondheidszorg worden bereid. De buitenkant van de voorgevulde spuit is niet steriel.

Op basis van de dosis moet de juiste hoeveelheid natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing

voor injectie in een spuit van 50 ml worden getrokken (tabel 7).

Een extra luchtbuffer van minimaal 3 ml moet aan de spuit van 50 ml worden toegevoegd.

Het dopje van de voorgevulde Removab-spuit moet worden verwijderd, waarbij de punt van de

spuit naar boven wijst.

De bijgesloten canule wordt aan de voorgevulde Removab-spuit bevestigd. Voor elke spuit

wordt een nieuwe canule gebruikt.

De voorgevulde injectiespuitcanule moet door de opening van de spuit van 50 ml worden

gestoken zodat de canule wordt ondergedompeld in de natriumchlorideoplossing voor injectie

9 mg/ml (0,9%) (afbeelding 2).

De totale inhoud van de spuit (Removab-concentraat plus luchtbuffer) moet uit de voorgevulde

spuit rechtstreeks in de natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) worden

geïnjecteerd.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

De plunjerstaaf MAG NIET terug worden getrokken om de voorgevulde spuit door te spoelen,

om besmetting te vermijden en om er zeker van te zijn dat het juiste volume wordt geleverd.

De spuit van 50 ml moet met een dop worden afgesloten en voorzichtig worden geschud om de

oplossing te mengen. Eventuele luchtbelletje(s) moeten uit de spuit van 50 ml worden

verwijderd.

De afneembare sticker, die zich aan de binnenkant van de kartonnen Removab-doos bevindt,

met daarop de tekst “Verdund Removab. Uitsluitend voor intraperitoneaal gebruik”, moet

worden bevestigd aan de 50 ml spuit die de verdunde Removab-oplossing voor intraperitoneale

infusie bevat. Dit is een voorzorgsmaatregel om te garanderen dat de infusie van Removab

alleen via de intraperitoneale toedieningsweg plaatsvindt.

De spuit van 50 ml moet in de infuuspomp worden gestoken.

Tabel 7

Bereiding van de Removab-oplossing voor intraperitoneale infusie

Infusienummer/

dosis

Aantal voorgevulde spuit(en)

met Removab

Totale volume

Removab

concentraat

voor

oplossing

voor infusie

Natrium-

chloride

9 mg/ml

(0,9%)

oplossing voor

injectie

Definitieve

volume voor

toediening

10 microgram

voorgevulde

spuit

50 microgram

voorgevulde

spuit

infusie

10 microgram

0,1 ml

10 ml

10,1 ml

infusie

20 microgram

0,2 ml

20 ml

20,2 ml

infusie

50 microgram

0,5 ml

49,5 ml

50 ml

infusie

150 microgram

1,5 ml

48,5 ml

50 ml

Afbeelding 2:

Afbeelding van het overbrengen van Removab van de voorgevulde spuit naar

de spuit van 50 ml

Voorgevulde spuit

Luchtbuffer

Removab-oplossing

Luchtbuffer

Natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)

Spuit van 50 ml

Wijze van toediening

De katheter voor intraperitoneale toediening moet onder doorlichting worden geplaatst door een arts

die ervaring heeft met intraperitoneale toedieningsprocedures. De katheter wordt gebruikt voor

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

ascitesdrainage en voor infusie van verdunde Removab en natriumchlorideoplossing voor injectie

9 mg/ml (0,9%). Het verdient aanbeveling dat de katheter tijdens de gehele behandelperiode in de

buikholte blijft. Deze kan op de dag na de laatste infusie worden verwijderd.

Voorafgaand aan elke toediening van Removab moet het ascitesvocht worden gedraineerd totdat de

spontane vloed stopt of verlichting van symptomen optreedt (zie rubriek 4.4). Daarna wordt

voorafgaand aan elke toediening van Removab 500 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml

(0,9%) geïnfundeerd om de verdeling van de antilichamen in de buikholte te bevorderen.

Removab moet via een continu infuuspompsysteem intraperitoneaal worden toegediend met een

infusietijd van minimaal 3 uur, zoals hieronder wordt beschreven:

De spuit van 50 ml met de verdunde Removab-oplossing voor infusie is in de precisiepomp

geïnstalleerd.

De aangesloten perfusieslangapparatuur van de precisiepomp is vooraf gevuld met de verdunde

Removab oplossing voor infusie. Hiervoor moet een perfusieslang met een binnendiameter van

1 mm en een lengte van 150 cm worden gebruikt.

De perfusieslang moet op de Y-connector worden aangesloten.

Parallel aan elke toediening van Removab wordt via een infusieklep/Y-connector in de

perfusielijn van de katheter 250 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%)

geïnfundeerd.

De pompsnelheid wordt op basis van het toe te dienen volume en de geplande infusietijd

aangepast.

Wanneer de spuit van 50 ml met de verdunde Removab-oplossing voor infusie leeg is, wordt hij

vervangen door een spuit van 50 ml met 20 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml

(0,9%) tot aan het einde van de geplande infusietijd, om het dode volume (ongeveer 2 ml) onder

ongewijzigde condities uit de perfusielijn te spoelen. De overgebleven natriumchlorideoplossing

voor injectie 9 mg/ml (0,9%) kan worden weggegooid.

De katheter moet tot aan de volgende infusie gesloten worden gehouden.

Op de dag na de laatste infusie wordt een drainage van ascites verricht totdat de spontane vloed

is gestopt. Daarna mag de katheter worden verwijderd.

Afbeelding 3:

Schematische afbeelding van het infusiesysteem

1

250 ml Natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)

2

Removab-oplossing voor i.p.-infusie

3

Perfusieslang (1 mm binnendiameter, 150 cm lengte)

4

Infusieklep

5

Perfusielijn

6

Katheter

7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Duitsland

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/512/001

9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 april 2009

Datum van laatste verlenging: 18 december 2013

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)

.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Removab 50 microgram concentraat voor oplossing voor infusie

2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Een voorgevulde spuit bevat 50 microgram catumaxomab* in 0,5 ml oplossing, overeenkomend met

0,1 mg/ml.

*rat-muis-hybride IgG2 monoklonaal antilichaam geproduceerd in een rat-muis-hybride-hybridoma-

cellijn

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie.

Heldere, kleurloze oplossing.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

Removab is geïndiceerd voor de intraperitoneale behandeling van maligne ascites bij volwassenen met

EpCAM-positieve carcinomen voor wie standaardtherapie niet beschikbaar of niet langer haalbaar is.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Removab moet worden toegediend onder de supervisie van een arts die ervaring heeft met het gebruik

van antineoplastische geneesmiddelen.

Dosering

Voorafgaand aan de intraperitoneale infusie wordt premedicatie met analgetica/antipyretica/niet-

steroïdale antiflogistica aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Het doseringsschema voor Removab bestaat uit de volgende vier intraperitoneale infusies:

dosis

10 microgram op dag 0

dosis

20 microgram op dag 3

dosis

50 microgram op dag 7

dosis

150 microgram op dag 10

Removab moet worden toegediend als intraperitoneale infusie met constante snelheid, met een

infusietijd van minimaal drie uur. In klinische onderzoeken zijn infusietijden van 3 uur en 6 uur

onderzocht. Voor de eerste van de vier doses kan een infusietijd van 6 uur worden overwogen,

afhankelijk van de gezondheidstoestand van de patiënt.

Tussen de infusiedagen moet een interval van minimaal twee infusievrije kalenderdagen in acht

worden genomen. In geval van relevante bijwerkingen kan het interval tussen de infusiedagen worden

verlengd. De totale behandelperiode mag niet langer zijn dan 20 dagen.

Monitoring

Adequate monitoring van de patiënt na afloop van de infusie met Removab wordt aanbevolen. In het

hoofdonderzoek werden de patiënten na elke infusie gedurende 24 uur geobserveerd.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Bijzondere populaties

Leverfunctiestoornis

Er is geen onderzoek verricht bij patiënten met een meer dan matig-ernstige leverfunctiestoornis, en/of

bij wie minimaal 70% van de lever gemetastaseerd is, en/of met trombose/obstructie van de poortader.

Behandeling van deze patiënten met Removab mag alleen worden overwogen na een grondige

evaluatie van de baten/risico's (zie rubriek 4.4).

Nierfunctiestoornis

Er is geen onderzoek uitgevoerd bij patiënten met meer dan een lichte nierfunctiestoornis.

Behandeling van deze patiënten met Removab mag alleen worden overwogen na een grondige

evaluatie van de baten/risico's (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van Removab bij pediatrische patiënten voor de goedgekeurde

indicatie.

Wijze van toediening

Removab mag alleen als

intraperitoneale infusie

worden toegediend.

Removab

mag niet

als intraperitoneale bolus of via een andere toedieningsweg worden toegediend.

Voor gegevens over het te gebruiken perfusiesysteem, zie rubriek 4.4.

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan toediening van het geneesmiddel

Voor toediening wordt Removab-concentraat voor oplossing voor infusie verdund in natriumchloride

9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie. De verdunde oplossing wordt daarna intraperitoneaal

toegediend als infusie met constante snelheid, met behulp van een geschikt pompsysteem.

Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Overgevoeligheid voor muriene eiwitten (eiwitten van muizen en/of ratten).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Removab

mag niet

als bolus worden toegediend of via een andere dan de intraperitoneale weg.

Aan het vrijkomen van cytokine gerelateerde symptomen

Omdat het vrijkomen van ontstekingsbevorderende en cytotoxische cytokinen wordt geïnitieerd door

het binden van catumaxomab aan immunologische cellen en aan tumorcellen worden aan cytokine

gerelateerde klinische symptomen als koorts, misselijkheid, braken en koude rillingen zeer vaak

waargenomen tijdens en na toediening van Removab (zie rubriek 4.8). Dyspneu en hypo-/hypertensie

worden vaak waargenomen. In de klinische onderzoeken bij patiënten met maligne ascites werd

routinematig voorafgaand aan infusie met Removab intraveneus 1.000 mg paracetamol toegediend

voor verlichting van de pijn en de pyrexie. Ondanks deze premedicatie ervoeren patiënten de

hierboven beschreven bijwerkingen met een intensiteit tot aan maximaal graad 3, volgens de CTCAE-

indeling versie 3.0 (CTCAE:

Common Terminology Criteria for Adverse Events)

van het National

Cancer Institute in de VS. Andere of aanvullende standaardpremedicatie met

analgetica/antipyretica/niet-steroïdale antiflogistica wordt aanbevolen.

SIRS (

Systemic Inflammatory Response Syndrome)

dat door het werkingsmechanisme van

catumaxomab vaak kan optreden, ontwikkelt zich over het algemeen binnen 24 uur na infusie met

Removab, waarbij zich symptomen voordoen als koorts, tachycardie, tachypneu en leukocytose (zie

rubriek 4.8). Om het risico te beperken is standaardtherapie of premedicatie, bv.

analgetica/antipyretica/niet-steroïdale antiflogistica, geschikt.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Buikpijn

Buikpijn werd frequent gemeld als bijwerking. Deze bijwerking van voorbijgaande aard wordt

gedeeltelijk beschouwd als een gevolg van de intraperitoneale toedieningsweg.

Performance status en BMI

Voorafgaand aan Removab-therapie is een solide performance status noodzakelijk, die wordt

uitgedrukt als Body Mass Index (BMI) > 17 (te beoordelen na drainage van ascitesvocht) en

Karnofsky-index > 60.

Acute infecties

In aanwezigheid van factoren die het immuunsysteem beïnvloeden, met name acute infecties, wordt de

toediening van Removab niet aanbevolen.

Ascites

drainage

Een goede medische behandeling van ascitesdrainage is een voorwaarde voor behandeling met

Removab om een stabiele bloedsomloop en nierfunctie te garanderen. Dit moet op zijn minst een

minimale ascitesdrainage omvatten totdat de spontane stroom ascites stopt of verlichting van

symptomen optreedt, en indien van toepassing kan ook ondersteunende vervangingstherapie met

kristalloïden en/of colloïden worden gegeven.

Patiënten met hemodynamische insufficiëntie, oedeem of hypoproteïnemie

Bloedvolume, bloedeiwitten, bloeddruk, hartslag en nierfunctie dienen voorafgaand aan elke infusie

met Removab te worden gemeten.

Aandoeningen als hypovolemie, hypoproteïnemie, hypotensie,

circulatoire decompensatie en acute nierfunctiestoornis moeten voorafgaand aan elke infusie

met Removab worden verholpen.

Leverfunctiestoornis of trombose/obstructie van de

poortader

Er is geen onderzoek verricht bij patiënten met een meer dan matig-ernstige leverfunctiestoornis, bij

wie minimaal 70% van de lever gemetastaseerd is en/of met trombose/obstructie van de poortader.

Behandeling van deze patiënten met Removab mag alleen worden overwogen na een grondige

evaluatie van de baten/risico's.

Nierfunctiestoornis

Er is geen onderzoek verricht bij patiënten met meer dan een lichte nierfunctiestoornis. Behandeling

van deze patiënten met Removab mag alleen worden overwogen na een grondige evaluatie van de

baten/risico's.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van catumaxomab bij zwangere

vrouwen. Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit (zie

rubriek 5.3). Removab wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen

die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of catumaxomab/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico

voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding

moet worden gestaakt of dat behandeling met Removab moet worden gestaakt dan wel niet moet

worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van

behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van catumaxomab op de vruchtbaarheid.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Removab heeft geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te

bedienen.

Aan patiënten die infusiegerelateerde symptomen ervaren, moet worden geadviseerd geen voertuigen

te besturen en geen machines te bedienen totdat de symptomen afnemen.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De hieronder vermelde bijwerkingen zijn afkomstig van een geïntegreerde veiligheidsanalyse van

12 klinische onderzoeken. 728 patiënten kregen intraperitoneaal catumaxomab toegediend,

293 patiënten als infusie van 6 uur en 435 patiënten als infusie van 3 uur.

Het totale veiligheidsprofiel van Removab wordt gekenmerkt door symptomen die zijn gerelateerd aan

het vrijkomen van cytokine en reacties van het maagdarmstelsel.

Binnen 24 uur na een infuus met catumaxomab kunnen zich aan het vrijkomen van cytokine

gerelateerde reacties als SIRS, een mogelijk levensbedreigende combinatie van tachycardie, koort

en/of dyspneu, ontwikkelen, wat onder symptomische behandeling verdwijnt. Andere aan het

vrijkomen van cytokine gerelateerde reacties, zoals koorts, koude rillingen, misselijkheid en braken,

worden zeer vaak gemeld met een intensiteit van graad 1 en 2 volgens de CTCAE-indeling versie 4.0

(CTCAE:

Common Terminology Criteria for Adverse Events)

van het National Cancer Institute in de

VS. Deze symptomen zijn een direct gevolg van het werkingsmechanisme van catumaxomab en zijn

over het algemeen volledig omkeerbaar.

Reacties van het maagdarmstelsel, zoals buikpijn, misselijkheid, braken en diarree, komen zeer vaak

voor, meestal met CTCAE graad 1 of 2, maar er zijn ook reacties met hogere graden waargenomen.

Deze reageren op adequate symptomatische behandeling.

Het veiligheidsprofiel van catumaxomab bij gebruik van een infusietijd van 3 uur versus een van 6 uur

is over het algemeen ongeveer gelijk wat betreft de aard, frequentie en ernst van de bijwerkingen. Bij

een toedieningstijd van 3 uur werd een verhoogde frequentie van bepaalde bijwerkingen gezien,

waaronder koude rillingen en hypotensie (graad 1/2), diarree (alle graden) en vermoeidheid

(graad 1/2).

Lijst bijwerkingen in tabelvorm

In tabel 1 worden bijwerkingen weergegeven per orgaanklasse. De frequentiegroepen worden als volgt

gedefinieerd: zeer vaak (

1/10), vaak (

1/100, < 1/10), soms (

1/1.000, < 1/100).

Tabel 1

Bijwerkingen gemeld bij patiënten die werden behandeld met catumaxomab

Infecties en parasitaire aandoeningen

Vaak

Infectie.

Soms

Erythema induratum*, apparatuurgerelateerde infectie*.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Vaak

Anemie*, lymfopenie, leukocytose, neutrofilie.

Soms

Trombocytopenie*, coagulopathie*.

Immuunsysteemaandoeningen

Vaak

Cytokine release syndrome*, overgevoeligheid*.

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Vaak

Verminderde eetlust* / anorexie, dehydratie*, hypokaliëmie,

hypoalbuminemie, hyponatriëmie*, hypocalciëmie*, hypoproteïnemie.

Psychische stoornissen

Vaak

Angst, slapeloosheid.

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak

Hoofdpijn, duizeligheid.

Soms

Convulsie*.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Vaak

Vertigo.

Hartaandoeningen

Vaak

Tachycardie*, met inbegrip van sinustachycardie.

Bloedvataandoeningen

Vaak

Hypotensie*, hypertensie*, blozen.

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak

Dyspneu*, pleura-effusie*, hoesten.

Soms

Longembolie*, hypoxie*.

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak

Buikpijn*, misselijkheid*, braken*, diarree*.

Vaak

Obstipatie*, dyspepsie, opgezette buik, subileus*, flatulentie,

maagstoornis, ileus*, gastro-oesofageale refluxziekte, droge mond.

Soms

Maagdarmbloeding*, darmobstructie*.

Lever- en galaandoeningen

Vaak

Cholangitis*, hyperbilirubinemie.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak

Huiduitslag*, erytheem*, hyperhidrose, pruritus.

Soms

Huidreactie*, allergische dermatitis*.

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak

Rugpijn, myalgie, artralgie.

Nier- en urinewegaandoeningen

Vaak

Proteïnurie.

Soms

Acuut nierfalen*.

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak

Pyrexie*, vermoeidheid*, koude rillingen*.

Vaak

Pijn, asthenie*, systemisch inflammatoir responssyndroom (SIRS)*,

oedeem met inbegrip van perifeer oedeem*, algemene verslechtering van

de lichamelijke gezondheid*, pijn op de borst, griepachtige ziekte,

malaise*, erytheem op de plaats van de katheter.

Soms

Extravasatie*, ontsteking op de toepassingsplaats*.

* werden ook gemeld als ernstige bijwerkingen

Onderstreept: zie rubriek “Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

”.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

De volgende definities van de CTCAE-criteria van het National Cancer Institute in de VS (versie 4.0)

zijn van toepassing: CTCAE-graad 1 = licht, CTCAE graad 2 = matig-ernstig, CTCAE graad 3 =

ernstig, CTCAE graad 4 = levensbedreigend

Aan het vrijkomen van cytokine gerelateerde symptomen met hogere intensiteit

Bij 5,1% van de patiënten bereikte pyrexie een intensiteit van CTCAE-graad 3, dezelfde intensiteit

werd bereikt met cytokine release syndrome (1,0%), koude rillingen (0,8%), misselijkheid (3,4%),

braken (4,4%), dyspneu (1,6%) en hypo-/hypertensie (2,1% / 0,8%). Bij één patiënt (0,1%) werd

dyspneu en bij 3 patiënten (0,4%) hypotensie van CTCAE-graad 4 gemeld. De symptomen van pijn en

pyrexie kunnen worden verlicht of vermeden door premedicatie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS)

Bij 3,8% van de patiënten werden binnen 24 uur na infusie met catumaxomab symptomen van SIRS

waargenomen. Bij 3 patiënten (0,4%) werd een intensiteit van CTCAE-graad 4 waargenomen. Door

symptomatische behandeling verdwenen deze bijwerkingen weer.

Buikpijn

Bij 43,7% van de patiënten werd buikpijn als bijwerking gemeld, wat bij 8,2% van de patiënten graad

3 bereikte, maar de buikpijn verdween weer bij symptomatische behandeling.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Leverenzymen

Een tijdelijke verhoging van leverenzymen werd vaak waargenomen na toediening van Removab.

Over het algemeen waren de veranderingen in laboratoriumparameters niet klinisch relevant en

keerden de waarden na afloop van de behandeling terug naar de uitgangswaarden.

Uitsluitend in geval van klinisch relevante of persistente verhoging dient verdere diagnostiek of

behandeling te worden overwogen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Patiënten die een hogere dan de aanbevolen

dosis catumaxomab ontvingen, maakten ernstigere bijwerkingen door (graad 3).

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastica, monoklonale antilichamen, ATC-code: L01XC09

Werkingsmechanisme

Catumaxomab is een trifunctioneel rat-muis-hybride monoklonaal antilichaam dat specifiek gericht is

tegen het epitheelceladhesiemolecuul (EpCAM) en het CD3-antigeen.

Het EpCAM-antigeen komt bij de meeste carcinomen overmatig tot expressie (tabel 2). CD3 is

aanwezig op rijpe T-cellen als component van de T-celreceptor. Een derde functionele bindingsplaats

in het Fc-gedeelte van catumaxomab maakt interactie mogelijk met antigeen-presenterende cellen

(APC) via Fc

-receptoren.

Als gevolg van de bindingseigenschappen van catumaxomab komen tumorcellen, T-cellen en

antigeen-presenterende cellen dicht bij elkaar. Daarbij wordt een gecombineerde immuunreactie tegen

tumorcellen geïnduceerd waarbij verschillende werkingsmechanismen optreden zoals T-celactivering,

ADCC (

antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)

, complementafhankelijke cytotoxiciteit (CDC)

en fagocytose. Dit resulteert in destructie van de tumorcel.

Tabel 2

EpCAM-expressie bij de meest relevante ascites-veroorzakende kankersoorten

Literatuurgegevens

Retrospectieve gegevens

uit onderzoek

IP-CAT-AC-03

Kankersoort

Percentage tumoren met

EpCAM-expressie

Percentage EpCAM-

positieve effusies

Percentage EpCAM-

positieve effusies

Ovarium

90-92

79-100

Maag

75-100

Colon

87-100

Pancreas

83-100

Borst

45*-81

71-100

Endometrium

*= lobulaire borstkanker

Farmacodynamische effecten

De antitumoractiviteit van catumaxomab is zowel

in vitro

in vivo

aangetoond. Voor doelcellen met

lage en hoge expressie van het EpCAM-antigeen werd, onafhankelijk van het primaire tumortype, het

effectief door catumaxomab gemedieerd doden van tumorcellen

in vitro

waargenomen. De

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

antitumoractiviteit

in vivo

van catumaxomab werd bevestigd in een immunologisch gecompromitteerd

muizenmodel van ovariumcarcinomen, waar de tumorontwikkeling werd vertraagd door een

intraperitoneale behandeling met catumaxomab en mononucleaire cellen uit humaan perifeer bloed.

Klinische werkzaamheid

De werkzaamheid van catumaxomab werd aangetoond in twee klinische fase III-onderzoeken. In deze

klinische onderzoeken werden geen niet-blanke patiënten opgenomen.

IP-REM-AC-01

Een gerandomiseerd, open-label, klinisch fase II/III-hoofdonderzoek met twee groepen, bij

258 patiënten met symptomatische maligne ascites als gevolg van EpCAM-positieve carcinomen

waarvan in het gerandomiseerde deel van het onderzoek 170 patiënten waren gerandomiseerd voor

behandeling met catumaxomab. In dit onderzoek werd paracentese plus catumaxomab vergeleken met

alleen paracentese (controlegroep).

Catumaxomab werd toegepast bij patiënten voor wie geen standaardtherapie beschikbaar was of voor

wie deze niet langer haalbaar was en die een Karnofsky

performance status

hadden van minimaal 60.

Catumaxomab werd toegediend als vier intraperitoneale infusies met verhoogde doses van 10, 20, 50

en 150 microgram op respectievelijk dag 0, 3, 7 en 10 (zie rubriek 4.2). In het hoofdonderzoek IP-

REM-AC-01 verbleef 98,1% van de patiënten gedurende gemiddeld 11 dagen in het ziekenhuis.

In dit onderzoek was het primaire eindpunt voor werkzaamheid punctievrije overleving, een

gecombineerd eindpunt dat wordt gedefinieerd als de tijd tot aan de eerste noodzaak voor een

therapeutische ascitespunctie of overlijden, welke van de twee het eerste optreedt. De resultaten voor

punctievrije overleving en tijd tot aan eerste noodzaak voor therapeutische ascitespunctie voor wat

betreft mediaan en risicoverhouding

worden gepresenteerd in tabel 3. De berekeningen volgens

Kaplan Meier voor tijd tot aan eerste noodzaak voor therapeutische ascitespunctie worden

gepresenteerd in afbeelding 1.

Tabel 3

De resultaten voor werkzaamheid (punctievrije overleving en tijd tot aan eerste

noodzaak voor therapeutische ascitespunctie) van onderzoek IP-REM-AC-01

Variabele

Paracentese + catumaxomab

(N=170)

Paracentese (controlegroep)

(N=88)

Punctievrije overleving

Mediane punctievrije overleving (in dagen)

95% BI voor mediaan (in dagen)

[31; 49]

[9; 16]

p-waarde

(log-rank-test)

< 0,0001

Risicoverhouding (HR)

0,310

95% BI voor HR

[0,228; 0,423]

Tijd tot aan eerste noodzaak voor therapeutische ascitespunctie

Mediane tijd tot aan eerste noodzaak voor

therapeutische ascitespunctie (in dagen)

95% BI voor mediaan (in dagen)

[62; 104]

[9; 17]

p-waarde

(log-rank-test)

< 0,0001

Risicoverhouding (HR)

0,169

95% BI voor HR

[0,114; 0,251]

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Afbeelding 1

De berekeningen volgens Kaplan Meier voor tijd tot aan eerste noodzaak voor

therapeutische ascitespunctie van onderzoek IP-REM-AC-01

Berekende kans op punctievrij zijn (in %)

Tijd (in dagen) tot aan voorval

Behandeling:

Catumaxomab (N=170))

Controlegroep (N=88)

N: aantal patiënten in de behandelgroep.

De werkzaamheid van de behandeling met paracentese en catumaxomab van patiënten met maligne

ascites als gevolg van EpCam-positieve carcinomen was statistisch significant superieur aan die met

alleen paracentese voor wat betreft de punctievrije overleving en tijd tot aan eerste noodzaak voor

therapeutische ascitespunctie.

Na voltooiing van het onderzoek werden de patiënten gevolgd tot aan het einde van hun leven om de

totale overleving te bepalen (tabel 4).

Tabel 4

Totale overleving van onderzoek IP-REM-AC-01 in de fase na het onderzoek

Paracentese + catumaxomab

(N=170)

Paracentese (controlegroep)

(N=88)

Risicoverhouding (HR)

0,798

95% BI voor HR

[0,606; 1,051]

Overlevingspercentage na 6 maanden

27,5%

17,1%

Overlevingspercentage na 1 jaar

11,4%

2,6%

Mediane totale overleving (dagen)

95% BI voor mediaan (dagen)

[61;98]

[54;89]

p-waarde (log-rank-test)

0,1064

In totaal schakelden 45 van de 88 patiënten uit de controlegroep over, zodat zij actieve behandeling

met catumaxomab kregen.

IP-CAT-AC-03

In dit bevestigende, gerandomiseerde, open-label fase IIIb-onderzoek met twee groepen, bij

219 patiënten met epitheelkanker met symptomatische maligne ascites waarvoor therapeutische

ascitespunctie nodig was, werd behandeling met catumaxomab plus 25 mg predisolon als premedicatie

onderzocht in vergelijking met alleen catumaxomab.

Catumaxomab werd toegediend als vier i.p. infusies met constante snelheid gedurende 3 uur, in doses

van 10, 20, 50 en 150 microgram op respectievelijk dag 0, 3, 7 en 10, in beide groepen. De

patiëntenpopulatie was vergelijkbaar met die van het hoofdonderzoek.

Om de invloed van prednisolon als premedicatie op de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen,

werden het primaire eindpunt voor de veiligheid “samengestelde veiligheidsscore” en het coprimaire

eindpunt voor de werkzaamheid “punctievrije overleving” onderzocht.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Met de samengestelde veiligheidsscore werden de frequentie en ernst beoordeeld van de belangrijkste

bekende bijwerkingen: pyrexie, misselijkheid, braken en buikpijn, in beide behandelingsgroepen.

Toediening van prednisolon als premedicatie leidde niet tot een afname van deze bijwerkingen.

Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid, punctievrije overleving, was een samengesteld eindpunt

dat was gedefinieerd als de tijd tot de eerste noodzaak van therapeutische ascitespunctie of de tijd tot

overlijden, welke situatie zich het eerst voordeed (identiek aan het hoofdonderzoek).

Tabel 5

Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid (punctievrije overleving en tijd tot

eerste noodzaak van therapeutische ascitespunctie) van onderzoek IP-CAT-AC-03

Variabele

Catumaxomab +

prednisolon

(N=111)

Catumaxomab

(N=108)

Samengevoegde

populatie

(N=219)

Punctievrije overleving

Mediane punctievrije overleving

(dagen)

95% BI voor mediaan (dagen)

[23; 67]

[24; 61]

[26; 59]

p-waarde

(log-ranktoets)

0,402

Hazard ratio (HR) (Catumaxomab

versus Catumaxomab + Prednisolon)

1,130

95% BI voor HR

[0,845; 1,511]

Tijd tot eerste noodzaak van therapeutische ascitespunctie

Mediane tijd tot eerste noodzaak van

therapeutische ascitespunctie (dagen)

95% BI voor mediaan (dagen)

[30; 223]

[69; 159]

[67; 155]

p-waarde

(log-ranktoets)

0,599

Hazard ratio (HR) (Catumaxomab

versus Catumaxomab + Prednisolon)

0,901

95% BI voor HR

[0,608; 1,335]

Als secondair eindpunt voor de werkzaamheid werd de totale overleving beoordeeld (tabel 6).

Tabel 6

Totale overleving in onderzoek IP-CAT-AC-03 in de postonderzoeksfase

Catumaxomab +

prednisolon

(N=111)

Catumaxomab

(N=108)

Samengevoegde

populatie

(N=219)

Mediane totale overleving

(dagen)

95% BI voor mediaan (dagen)

[97,0; 169,0]

[72,0; 126,0]

[82; 133]

p-waarde (log-ranktoets)

0,186

Hazard ratio (HR)

(Catumaxomab versus

Catumaxomab + Prednisolon)

1,221

95% BI voor HR

[0,907; 1,645]

Immunogeniciteit

De inductie van humane anti-muriene (rat en/of muis) antilichamen (HAMA's/HARA's) is een

intrinsiek effect van muriene monoklonale antilichamen. De huidige gegevens over catumaxomab die

afkomstig zijn van het hoofdonderzoek tonen aan dat slechts 5,6% van de patiënten (7/124 patiënten)

voor de 4

infusie HAMA-positief waren. Een maand na de laatste infusie met catumaxomab waren bij

94% van de patiënten HAMA's aanwezig. Er werden geen overgevoeligheidsreacties waargenomen.

Patiënten die 8 dagen na behandeling met catumaxomab HAMA's hadden ontwikkeld, vertoonden

betere klinische resultaten, zoals werd gemeten door punctievrije overleving, tijd tot aan de volgende

punctie en totale overleving, vergeleken met HAMA-negatieve patiënten.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

In een haalbaarheidsonderzoek, waarin een tweede i.p. infusiecyclus werd beoordeeld die bestond uit

10, 20, 50 en 150 microgram catumaxomab bij 8 patiënten met maligne ascites als gevolg van

carcinoom (IP-CAT-AC-04), was ADA bij screening detecteerbaar in alle beschikbare ascites- en

plasmamonsters. De patiënten bleven tijdens de behandelingsfase en de follow-up ADA-positief.

Ondanks de vooraf bestaande ADA-waarden kregen alle patiënten alle 4 de catumaxomab-infusies. De

mediane punctievrije overlevingstijd was 47,5 dagen, de mediane tijd tot eerste therapeutische punctie

60,0 dagen en de mediane totale overleving 406,5 dagen. Alle patiënten hadden symptomen die

verband hielden met het werkingsmechanisme van catumaxomab met een veiligheidsprofiel

vergelijkbaar van aard met die van de eerste i.p. behandelcyclus. Er werden geen

overgevoeligheidsreacties waargenomen.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van catumaxomab tijdens en na vier intraperitoneale infusies van 10, 20, 50 en

150 microgram catumaxomab werd onderzocht bij 13 patiënten met symptomatische maligne ascites

als gevolg van EpCAM-positieve carcinoma.

De variabiliteit tussen de patiënten was hoog. De geometrische gemiddelde C

-plasmawaarde was

ongeveer 0,5 ng/ml (bereik 0 tot 2,3) en de geometrische gemiddelde AUC-plasmawaarde was

ongeveer 1,7 dag*ng/ml (bereik < LLOQ (lower limit of quantification) tot 13,5). De geometrisch

gemiddelde schijnbare terminale halfwaardetijd (t

) was ongeveer 2,5 dagen (bereik 0,7 tot 17).

Catumaxomab was detecteerbaar in het ascitesvocht en in plasma. De concentraties namen toe met het

aantal infusies en de doses die bij de meeste patiënten werden gebruikt. De plasmawaarden hadden na

elke dosis na het bereiken van een maximum de neiging weer te dalen.

Speciale populaties

Hiernaar is geen onderzoek verricht.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toediening van catumaxomab in diermodellen resulteerde niet in aanwijzingen voor afwijkende of

geneesmiddelgerelateerde acute toxiciteit of aanwijzingen voor plaatselijke intolerantie op de injectie-

/infusieplaats. Deze bevindingen zijn echter van beperkte waarde als gevolg van de hoge

soortspecificiteit van catumaxomab.

Er is geen onderzoek verricht naar toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeniciteit,

reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Natriumcitraat

Citroenzuurmonohydraat

Polysorbaat 80

Water voor injectie

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn

in rubriek 6.6.

6.3

Houdbaarheid

2 jaar

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Na verdunning

De bereide oplossing voor infusie is bij 2 tot 8°C gedurende 48 uur en bij een temperatuur lager dan

25 ºC gedurende 24 uur fysisch en chemisch stabiel. Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product

onmiddellijk worden gebruikt. Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de

opslagduur en de opslagvoorwaarden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de

gebruiker. Gewoonlijk is dit niet langer dan 24 uur bij een bewaartemperatuur van 2 tot 8°C, tenzij

verdunning in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke

verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

0,5 ml concentraat voor oplossing voor infusie in een voorgevulde spuit (type I glas, gesiliconiseerd)

met plunjerstop (bromobutyl rubber) en luer-lock-systeem (gesiliconiseerd polypropyleen en

polycarbonaat) met dop (styreenbutadieenrubber) met een canule; verpakkingsgrootte van 1.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

Benodigde materialen en apparatuur

De volgende bestanddelen moeten worden gebruikt voor verdunning en toediening van Removab

omdat Removab uitsluitend compatibel is met:

50 ml polypropyleen spuiten

polyethyleen perfusieslangen met een binnendiameter van 1 mm en een lengte van 150 cm

infusiekleppen/Y-connectoren van polycarbonaat

katheters van polyurethaan met of zonder siliconencoating

Daarnaast is het volgende nodig:

natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%)

Precision perfusiepomp

Instructies voor verdunning voorafgaand aan toediening

Removab mag alleen met behulp van de juiste aseptische technieken door een beroepsbeoefenaar in de

gezondheidszorg worden bereid. De buitenkant van de voorgevulde spuit is niet steriel.

Op basis van de dosis moet de juiste hoeveelheid natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing

voor injectie in een spuit van 50 ml worden getrokken (tabel 7).

Een extra luchtbuffer van minimaal 3 ml moet aan de spuit van 50 ml worden toegevoegd.

Het dopje van de voorgevulde Removab-spuit moet worden verwijderd, waarbij de punt van de

spuit naar boven wijst.

De bijgesloten canule wordt aan de voorgevulde Removab-spuit bevestigd. Voor elke spuit

wordt een nieuwe canule gebruikt.

De voorgevulde injectiespuitcanule moet door de opening van de spuit van 50 ml worden

gestoken zodat de canule wordt ondergedompeld in de natriumchlorideoplossing voor injectie

9 mg/ml (0,9%) (afbeelding 2).

De totale inhoud van de spuit (Removab-concentraat plus luchtbuffer) moet uit de voorgevulde

spuit rechtstreeks in de natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) worden

geïnjecteerd.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

De plunjerstaaf MAG NIET terug worden getrokken om de voorgevulde spuit door te spoelen,

om besmetting te vermijden en om er zeker van te zijn dat het juiste volume wordt geleverd.

De spuit van 50 ml moet met een dop worden afgesloten en voorzichtig worden geschud om de

oplossing te mengen. Eventuele luchtbelletje(s) moeten uit de spuit van 50 ml worden

verwijderd.

De afneembare sticker, die zich aan de binnenkant van de kartonnen Removab-doos bevindt,

met daarop de tekst “Verdund Removab. Uitsluitend voor intraperitoneaal gebruik”, moet

worden bevestigd aan de 50 ml spuit die de verdunde Removab-oplossing voor intraperitoneale

infusie bevat. Dit is een voorzorgsmaatregel om te garanderen dat de infusie van Removab

alleen via de intraperitoneale toedieningsweg plaatsvindt.

De spuit van 50 ml moet in de infuuspomp worden gestoken.

Tabel 7

Bereiding van de Removab-oplossing voor intraperitoneale infusie

Infusienummer/

dosis

Aantal voorgevulde spuit(en)

met Removab

Totale volume

Removab

concentraat

voor

oplossing

voor infusie

Natrium-

chloride

9 mg/ml

(0,9%)

oplossing voor

injectie

Definitieve

volume voor

toediening

10 microgram

voorgevulde

spuit

50 microgram

voorgevulde

spuit

infusie

10 microgram

0,1 ml

10 ml

10,1 ml

infusie

20 microgram

0,2 ml

20 ml

20,2 ml

infusie

50 microgram

0,5 ml

49,5 ml

50 ml

infusie

150 microgram

1,5 ml

48,5 ml

50 ml

Afbeelding 2:

Afbeelding van het overbrengen van Removab van de voorgevulde spuit naar

de spuit van 50 ml

Voorgevulde spuit

Luchtbuffer

Removab-oplossing

Luchtbuffer

Natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)

Spuit van 50 ml

Wijze van toediening

De katheter voor intraperitoneale toediening moet onder doorlichting worden geplaatst door een arts

die ervaring heeft met intraperitoneale toedieningsprocedures. De katheter wordt gebruikt voor

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

ascitesdrainage en voor infusie van verdunde Removab en natriumchlorideoplossing voor injectie

9 mg/ml (0,9%). Het verdient aanbeveling dat de katheter tijdens de gehele behandelperiode in de

buikholte blijft. Deze kan op de dag na de laatste infusie worden verwijderd.

Voorafgaand aan elke toediening van Removab moet het ascitesvocht worden gedraineerd totdat de

spontane vloed stopt of verlichting van symptomen optreedt (zie rubriek 4.4). Daarna wordt

voorafgaand aan elke toediening van Removab 500 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml

(0,9%) geïnfundeerd om de verdeling van de antilichamen in de buikholte te bevorderen.

Removab moet via een continu infuuspompsysteem intraperitoneaal worden toegediend met een

infusietijd van minimaal 3 uur, zoals hieronder wordt beschreven:

De spuit van 50 ml met de verdunde Removab-oplossing voor infusie is in de precisiepomp

geïnstalleerd.

De aangesloten perfusieslangapparatuur van de precisiepomp is vooraf gevuld met de verdunde

Removab oplossing voor infusie. Hiervoor moet een perfusieslang met een binnendiameter van

1 mm en een lengte van 150 cm worden gebruikt.

De perfusieslang moet op de Y-connector worden aangesloten.

Parallel aan elke toediening van Removab wordt via een infusieklep/Y-connector in de

perfusielijn van de katheter 250 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%)

geïnfundeerd.

De pompsnelheid wordt op basis van het toe te dienen volume en de geplande infusietijd

aangepast.

Wanneer de spuit van 50 ml met de verdunde Removab-oplossing voor infusie leeg is, wordt hij

vervangen door een spuit van 50 ml met 20 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml

(0,9%) tot aan het einde van de geplande infusietijd, om het dode volume (ongeveer 2 ml) onder

ongewijzigde condities uit de perfusielijn te spoelen. De overgebleven natriumchlorideoplossing

voor injectie 9 mg/ml (0,9%) kan worden weggegooid.

De katheter moet tot aan de volgende infusie gesloten worden gehouden.

Op de dag na de laatste infusie wordt een drainage van ascites verricht totdat de spontane vloed

is gestopt. Daarna mag de katheter worden verwijderd.

Afbeelding 3:

Schematische afbeelding van het infusiesysteem

1

250 ml Natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)

2

Removab-oplossing voor i.p.-infusie

3

Perfusieslang (1 mm binnendiameter, 150 cm lengte)

4

Infusieklep

5

Perfusielijn

6

Katheter

7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Duitsland

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/512/002

9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 april 2009

Datum van laatste verlenging: 18 december 2013

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)

.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

BIJLAGE II

A.

FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF

EN FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR

VRIJGIFTE

B.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN

VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET

BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND

GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

A.

FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT

VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof

Trion Pharma GmbH

Frankfurter Ring 193a

DE-80807 München

Duitsland

Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Duitsland

B.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN

GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de

Productkenmerken, rubriek 4.2).

C.

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN

NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR’s)

De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig

de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor

periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder punt

7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor

geneesmiddelen.

D.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN

DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP - risicobeheerplan)

De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de

geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module

1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.

Een RMP-update wordt ingediend:

op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;

steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het

beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de

bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor

geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.

Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update

samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

A. ETIKETTERING

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

Doos: Removab 10 microgram

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Removab 10 microgram concentraat voor oplossing voor infusie

catumaxomab

2.

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Een voorgevulde spuit bevat 10 microgram catumaxomab in 0,1 ml oplossing, overeenkomend met

0,1 mg/ml.

3.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Natriumcitraat, citroenzuurmonohydraat, polysorbaat 80, water voor injectie

4.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Concentraat voor oplossing voor infusie.

1 voorgevulde spuit.

1 steriele canule

5.

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Uitsluitend voor intraperitoneaal gebruik, na verdunning.

6.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

9.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter

bescherming tegen licht.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Duitsland

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/512/001

13.

BATCHNUMMER

Partij

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN

WORDEN VERMELD

Blisterverpakking: Removab 10 microgram

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Removab 10 microgram concentraat voor oplossing voor infusie

catumaxomab

2.

NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN

Neovii Biotech GmbH

3.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

4.

BATCHNUMMER

Partij

5.

OVERIGE

1 voorgevulde spuit.

Uitsluitend voor intraperitoneaal gebruik, na verdunning. Voor gebruik de bijsluiter lezen.

Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter

bescherming tegen licht.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN

WORDEN VERMELD

Voorgevulde spuit: Removab 10 microgram

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)

Removab 10 microgram concentraat voor oplossing voor infusie

catumaxomab

Uitsluitend voor intraperitoneaal gebruik, na verdunning.

2.

WIJZE VAN TOEDIENING

Voor gebruik de bijsluiter lezen.

3.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

4.

BATCHNUMMER

Partij

5.

INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID

0,1 ml

6.

OVERIGE

Neovii Biotech GmbH

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

Doos: Removab 50 microgram

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Removab 50 microgram concentraat voor oplossing voor infusie

catumaxomab

2.

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Een voorgevulde spuit bevat 50 microgram catumaxomab in 0,5 ml oplossing, overeenkomend met

0,1 mg/ml.

3.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Natriumcitraat, citroenzuurmonohydraat, polysorbaat 80, water voor injectie

4.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Concentraat voor oplossing voor infusie.

1 voorgevulde spuit.

1 steriele canule

5.

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Uitsluitend voor intraperitoneaal gebruik, na verdunning.

6.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

9.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter

bescherming tegen licht.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Duitsland

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/512/002

13.

BATCHNUMMER

Partij

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN

WORDEN VERMELD

Blisterverpakking: Removab 50 microgram

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Removab 50 microgram concentraat voor oplossing voor infusie

catumaxomab

2.

NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN

Neovii Biotech GmbH

3.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

4.

BATCHNUMMER

Partij

5.

OVERIGE

1 voorgevulde spuit.

Uitsluitend voor intraperitoneaal gebruik, na verdunning. Voor gebruik de bijsluiter lezen.

Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter

bescherming tegen licht.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN

WORDEN VERMELD

Voorgevulde spuit: Removab 50 microgram

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)

Removab 50 microgram concentraat voor oplossing voor infusie

catumaxomab

Uitsluitend voor intraperitoneaal gebruik, na verdunning.

2.

WIJZE VAN TOEDIENING

Voor gebruik de bijsluiter lezen.

3.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

4.

BATCHNUMMER

Partij

5.

INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID

0,5 ml

6.

OVERIGE

Neovii Biotech GmbH

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

WAARSCHUWINGSTEKST VOOR AFNEEMBARE STICKER DIE MOET WORDEN

BEVESTIGD AAN DE 50 ML SPUIT DIE DE VERDUNDE REMOVAB-OPLOSSING VOOR

INFUSIE BEVAT

(onderdeel van de buitenverpakkingste doos)

Verdund Removab.

Uitsluitend voor intraperitoneaal gebruik.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

B. BIJSLUITER

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Bijsluiter: informatie voor de patiënt

Removab 10 microgram concentraat voor oplossing voor infusie

catumaxomab

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke

informatie in voor u.

Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.

Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.

Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan

schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.

Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die

niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter

Wat is Removab en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Hoe gebruikt u dit middel?

Mogelijke bijwerkingen

Hoe bewaart u dit middel?

Inhoud van de verpakking en overige informatie

1.

Wat is Removab en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Removab bevat het actieve bestanddeel catumaxomab, een monoklonaal antilichaam. Het herkent een

eiwit op het oppervlak van kankercellen en werft immuuncellen om deze cellen te vernietigen.

Removab wordt gebruikt voor de behandeling van kwaadaardige ascites wanneer de

standaardbehandeling niet beschikbaar of niet langer haalbaar is

.

Kwaadaardige (maligne) ascites is

een kwaadaardige opeenhoping van vocht in de buikholte (peritoneale holte) en is het gevolg van

bepaalde typen kanker.

2.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent allergisch voor één van de stoffen die in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in

rubriek 6.

U bent allergisch voor muriene eiwitten (eiwitten van muizen en/of ratten).

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Neem contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt. Het is belangrijk dat u

het aan uw arts vertelt als een van de volgende dingen op u van toepassing zijn:

niet afgevoerd vocht in uw buikholte

koude handen en voeten, een licht gevoel in het hoofd, problemen bij het plassen, een versnelde

hartslag en zich slap voelen (verschijnselen van een laag bloedvolume)

gewichtstoename, zich slap voelen, kortademig zijn en vocht vasthouden (verschijnselen van

een lage eiwitwaarde van uw bloed)

zich duizelig en slap voelen (verschijnselen van een lage bloeddruk)

problemen met uw hart en uw bloedsomloop

nier- of leverproblemen

een infectie.

Voordat u begint met het gebruik van Removab controleert uw arts:

uw Body Mass Index (BMI), die afhankelijk is van uw lengte en uw gewicht

uw Karnofsky-index, die uw algemene toestand meet

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Uw BMI moet hoger zijn dan 17 (na afvloeien van het ascitesvocht) en uw Karnofsky-index moet

hoger zijn dan 60 voordat u dit geneesmiddel mag gebruiken.

Aan infusie gerelateerde bijwerkingen en buikpijn komen zeer vaak voor (zie rubriek 4). U krijgt

andere geneesmiddelen om koorts, pijn of ontstekingen die door Removab worden veroorzaakt, te

bestrijden (zie rubriek 3).

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Removab mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Removab nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat

de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw

arts.

Zwangerschap en borstvoeding

Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan

contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. U mag Removab niet gebruiken als u

zwanger bent, tenzij dit echt noodzakelijk is.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Als u verschijnselen ervaart als duizeligheid of koude rillingen tijdens of na toediening, mag u geen

voertuigen besturen en geen gereedschap of machines gebruiken totdat deze symptomen weer zijn

verdwenen.

3.

Hoe gebruikt u dit middel?

Removab wordt aan u toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling

van kanker. Na de infusie met Removab beslist uw arts hoe lang u nog moet worden geobserveerd.

Voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Removab krijgt u andere geneesmiddelen om door

Removab veroorzaakte koorts, pijn of een ontsteking te verminderen.

Removab wordt als 4 intraperitoneale infusies toegediend, met een steeds hogere dosis (10, 20, 50 en

150 microgram), telkens met een tussenpoos van minimaal 2 infusievrije kalenderdagen (u krijgt

bijvoorbeeld een infuus op de dagen 0, 3, 7, 10). Het infuus moet op een constante snelheid worden

toegediend met een duur van ten minste drie uur. De totale behandelingsperiode mag niet langer zijn

dan 20 dagen.

Er wordt een katheter in uw buikholte geplaatst (intraperitoneaal) die daar tijdens de gehele

behandelperiode blijft, tot aan de dag na uw laatste infusie.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.

4.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen

daarmee te maken.

De vaakst voorkomende ernstige bijwerkingen van Removab zijn bijwerkingen die verband houden

met de infusie en bijwerkingen die verband houden met het maagdarmstelsel.

Bijwerkingen die verband houden met de infusie

Tijdens en na infusie met Removab krijgen waarschijnlijk meer dan 1 op de 10 patiënten (zeer vaak)

bijwerkingen die verband houden met de infusie. De vaakst voorkomende bijwerkingen die verband

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

houden met infusie, die meestal mild tot matig ernstig van aard zijn, zijn koorts, koude rillingen, zich

misselijk voelen en braken.

Als dergelijke symptomen optreden, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts

. Uw arts kan

overwegen om de infusiesnelheid van Removab te verlagen of om u aanvullende behandeling te geven

om de symptomen te verminderen.

Een complex van symptomen, waaronder een zeer snelle hartslag, koorts en kortademigheid, kan

ontstaan bij maximaal 4 op de 100 patiënten. Deze symptomen treden voornamelijk binnen 24 uur na

een infusie met Removab op en kunnen levensbedreigend worden, maar ze kunnen goed worden

behandeld met aanvullende therapie.

Als dergelijke symptomen optreden, overleg dan onmiddellijk met een arts

, omdat deze

bijwerkingen onmiddellijke aandacht en behandeling vereisen.

Bijwerkingen die verband houden met het maagdarmstelsel

Reacties van het maagdarmstelsel, zoals buikpijn, misselijkheid, braken en diarree komen voor bij

meer dan 1 op de 10 patiënten (zeer vaak), maar zijn meestal mild tot matig ernstig van aard en

reageren goed op aanvullende behandeling.

Als dergelijke symptomen optreden, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts

. Uw arts kan

overwegen om de infusiesnelheid van Removab te verlagen of om u aanvullende behandeling te geven

om de symptomen te verminderen.

Andere ernstige bijwerkingen

Zeer vaak voorkomende ernstige bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de

10 personen):

Vermoeidheid

Vaak voorkomende ernstige bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 personen)

Verminderde eetlust

Uitdroging (dehydratie)

Een lager aantal rode bloedcellen (anemie)

Verlaagde gehaltes calcium en natrium in het bloed

Zeer snelle hartslag

Hoge of lage bloeddruk

Buikpijn in combinatie met een moeizame of blokkerende ontlasting, verstopping (obstipatie)

Kortademigheid

Ophoping van vocht rond de longen, wat pijn op de borst en ademloosheid veroorzaakt

Ontsteking van de galwegen

Rode huid, huiduitslag

Zeer snelle hartslag, koorts, kortademigheid, zich zwak of licht in het hoofd voelen

Een complex van reacties als gevolg van het vrijkomen van stoffen die een rol spelen bij

ontstekingen

Verslechtering van de algemene gezondheidstoestand, zich over het algemeen niet goed en

slap voelen

Vocht vasthouden

Overgevoeligheid

Soms voorkomende ernstige bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de

100 personen):

Bobbeltjes onder de huid op de achterkant van de benen, die wondjes kunnen worden en

littekens kunnen veroorzaken

Ontsteking en pijn of een branderig en stekend gevoel in het gebied rond de katheter

Afname van het aantal bloedplaatjes, problemen met de bloedstolling

Bloeding in de maag of darm, wat te zien is aan het braken van bloed of aan het hebben van

rode of zwarte ontlasting

Huidreactie, ernstige allergische huidreactie (dermatitis)

Aanvallen

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Longproblemen inclusief bloedstolsels in de longen

Te weinig zuurstof in het bloed

Ernstige nierproblemen

Extravasatie (onbedoeld lekken van toegediend geneesmiddel uit het intraperitoneale

kathetersysteem in het omringende weefsel)

Als dergelijke symptomen optreden, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts

. Voor sommige

van deze bijwerkingen is medische behandeling nodig.

Overige bijwerkingen

Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 personen):

Pijn

Afname of toename van het aantal witte bloedcellen

Een lagere waarde in het bloed voor kalium

Lage eiwitwaarden in bloed

Toename van bilirubine in het bloed

Een draaierig gevoel

Spijsverteringsproblemen, maagklachten, zuurbranden, opgeblazen gevoel, winderigheid,

droge mond

Griepachtige symptomen

Duizeligheid of hoofdpijn

Pijn op de borst

Toegenomen transpiratie

Infecties

Hogere eiwitwaarden in de urine

Rugpijn, pijnlijke spieren en gewrichten

Zich angstig voelen en slaapproblemen hebben

Een jeukende huiduitslag of galbulten

Rode huid in het gebied rond de katheter

Blozen

Hoesten

Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook

voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks

melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,

kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5.

Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na

EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste

houdbaarheidsdatum.

Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke

verpakking ter bescherming tegen licht.

De bereide infusieoplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.

6.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

De werkzame stof in dit middel is catumaxomab (10 microgram in 0,1 ml, overeenkomend met

0,1 mg/ml).

De andere stoffen in dit middel zijn natriumcitraat, citroenzuurmonohydraat, polysorbaat 80 en

water voor injectie.

Hoe ziet Removab eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

Removab wordt geleverd als een helder en kleurloos concentraat voor oplossing voor infusie in een

voorgevulde spuit met een canule. Verpakkingsgrootte van 1.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Duitsland

Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de houder van de

vergunning voor het in de handel brengen.

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

MM/JJJJ

.

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.

Raadpleeg voor informatie over verdunning en toediening van Removab rubriek 6.6. van de

samenvatting van de productkenmerken (SPC) die is bijgesloten in elke verpakking Removab 10

microgram en Removab 50 microgram.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Bijsluiter: informatie voor de patiënt

Removab 50 microgram concentraat voor oplossing voor infusie

catumaxomab

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke

informatie in voor u.

Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.

Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.

Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan

schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.

Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die

niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter

Wat is Removab en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Hoe gebruikt u dit middel?

Mogelijke bijwerkingen

Hoe bewaart u dit middel?

Inhoud van de verpakking en overige informatie

1.

Wat is Removab en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Removab bevat het actieve bestanddeel catumaxomab, een monoklonaal antilichaam. Het herkent een

eiwit op het oppervlak van kankercellen en werft immuuncellen om deze cellen te vernietigen.

Removab wordt gebruikt voor de behandeling van kwaadaardige ascites wanneer de

standaardbehandeling niet beschikbaar of niet langer haalbaar is

.

Kwaadaardige (maligne) ascites is

een kwaadaardige opeenhoping van vocht in de buikholte (peritoneale holte) en is het gevolg van

bepaalde typen kanker.

2.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent allergisch voor één van de stoffen die in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in

rubriek 6.

U bent allergisch voor muriene eiwitten (eiwitten van muizen en/of ratten).

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Neem contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt. Het is belangrijk dat u

het aan uw arts vertelt als een van de volgende dingen op u van toepassing zijn:

niet afgevoerd vocht in uw buikholte

koude handen en voeten, een licht gevoel in het hoofd, problemen bij het plassen, een versnelde

hartslag en zich slap voelen (verschijnselen van een laag bloedvolume)

gewichtstoename, zich slap voelen, kortademig zijn en vocht vasthouden (verschijnselen van

een lage eiwitwaarde van uw bloed)

zich duizelig en slap voelen (verschijnselen van een lage bloeddruk)

problemen met uw hart en uw bloedsomloop

nier- of leverproblemen

een infectie.

Voordat u begint met het gebruik van Removab controleert uw arts:

uw Body Mass Index (BMI), die afhankelijk is van uw lengte en uw gewicht

uw Karnofsky-index, die uw algemene toestand meet

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Uw BMI moet hoger zijn dan 17 (na afvloeien van het ascitesvocht) en uw Karnofsky-index moet

hoger zijn dan 60 voordat u dit geneesmiddel mag gebruiken.

Aan infusie gerelateerde bijwerkingen en buikpijn komen zeer vaak voor (zie rubriek 4). U krijgt

andere geneesmiddelen om koorts, pijn of ontstekingen die door Removab worden veroorzaakt, te

bestrijden (zie rubriek 3).

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Removab mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Removab nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat

de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw

arts.

Zwangerschap en borstvoeding

Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan

contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. U mag Removab niet gebruiken als u

zwanger bent, tenzij dit echt noodzakelijk is.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Als u verschijnselen ervaart als duizeligheid of koude rillingen tijdens of na toediening, mag u geen

voertuigen besturen en geen gereedschap of machines gebruiken totdat deze symptomen weer zijn

verdwenen.

3.

Hoe gebruikt u dit middel?

Removab wordt aan u toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling

van kanker. Na de infusie met Removab beslist uw arts hoe lang u nog moet worden geobserveerd.

Voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Removab krijgt u andere geneesmiddelen om door

Removab veroorzaakte koorts, pijn of een ontsteking te verminderen.

Removab wordt als 4 intraperitoneale infusies toegediend, met een steeds hogere dosis (10, 20, 50 en

150 microgram), telkens met een tussenpoos van minimaal 2 infusievrije kalenderdagen (u krijgt

bijvoorbeeld een infuus op de dagen 0, 3, 7, 10). Het infuus moet op een constante snelheid worden

toegediend met een duur van ten minste drie uur. De totale behandelingsperiode mag niet langer zijn

dan 20 dagen.

Er wordt een katheter in uw buikholte geplaatst (intraperitoneaal) die daar tijdens de gehele

behandelperiode blijft, tot aan de dag na uw laatste infusie.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.

4.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen

daarmee te maken.

De vaakst voorkomende ernstige bijwerkingen van Removab zijn bijwerkingen die verband houden

met de infusie en bijwerkingen die verband houden met het maagdarmstelsel.

Bijwerkingen die verband houden met de infusie

Tijdens en na infusie met Removab krijgen waarschijnlijk meer dan 1 op de 10 patiënten (zeer vaak)

bijwerkingen die verband houden met de infusie. De vaakst voorkomende bijwerkingen die verband

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

houden met infusie, die meestal mild tot matig ernstig van aard zijn, zijn koorts, koude rillingen, zich

misselijk voelen en braken.

Als dergelijke symptomen optreden, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts

. Uw arts kan

overwegen om de infusiesnelheid van Removab te verlagen of om u aanvullende behandeling te geven

om de symptomen te verminderen.

Een complex van symptomen, waaronder een zeer snelle hartslag, koorts en kortademigheid, kan

ontstaan bij maximaal 4 op de 100 patiënten. Deze symptomen treden voornamelijk binnen 24 uur na

een infusie met Removab op en kunnen levensbedreigend worden, maar ze kunnen goed worden

behandeld met aanvullende therapie.

Als dergelijke symptomen optreden, overleg dan onmiddellijk met een arts

, omdat deze

bijwerkingen onmiddellijke aandacht en behandeling vereisen.

Bijwerkingen die verband houden met het maagdarmstelsel

Reacties van het maagdarmstelsel, zoals buikpijn, misselijkheid, braken en diarree komen voor bij

meer dan 1 op de 10 patiënten (zeer vaak), maar zijn meestal mild tot matig ernstig van aard en

reageren goed op aanvullende behandeling.

Als dergelijke symptomen optreden, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts

. Uw arts kan

overwegen om de infusiesnelheid van Removab te verlagen of om u aanvullende behandeling te geven

om de symptomen te verminderen.

Andere ernstige bijwerkingen

Zeer vaak voorkomende ernstige bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de

10 personen):

Vermoeidheid

Vaak voorkomende ernstige bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 personen)

Verminderde eetlust

Uitdroging (dehydratie)

Een lager aantal rode bloedcellen (anemie)

Verlaagde gehaltes calcium en natrium in het bloed

Zeer snelle hartslag

Hoge of lage bloeddruk

Buikpijn in combinatie met een moeizame of blokkerende ontlasting, verstopping (obstipatie)

Kortademigheid

Ophoping van vocht rond de longen, wat pijn op de borst en ademloosheid veroorzaakt

Ontsteking van de galwegen

Rode huid, huiduitslag

Zeer snelle hartslag, koorts, kortademigheid, zich zwak of licht in het hoofd voelen

Een complex van reacties als gevolg van het vrijkomen van stoffen die een rol spelen bij

ontstekingen

Verslechtering van de algemene gezondheidstoestand, zich over het algemeen niet goed en

slap voelen

Vocht vasthouden

Overgevoeligheid

Soms voorkomende ernstige bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de

100 personen):

Bobbeltjes onder de huid op de achterkant van de benen, die wondjes kunnen worden en

littekens kunnen veroorzaken

Ontsteking en pijn of een branderig en stekend gevoel in het gebied rond de katheter

Afname van het aantal bloedplaatjes, problemen met de bloedstolling

Bloeding in de maag of darm, wat te zien is aan het braken van bloed of aan het hebben van

rode of zwarte ontlasting

Huidreactie, ernstige allergische huidreactie (dermatitis)

Aanvallen

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Longproblemen inclusief bloedstolsels in de longen

Te weinig zuurstof in het bloed

Ernstige nierproblemen

Extravasatie (onbedoeld lekken van toegediend geneesmiddel uit het intraperitoneale

kathetersysteem in het omringende weefsel)

Als dergelijke symptomen optreden, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts

. Voor sommige

van deze bijwerkingen is medische behandeling nodig.

Overige bijwerkingen

Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 personen):

Pijn

Afname of toename van het aantal witte bloedcellen

Een lagere waarde in het bloed voor kalium

Lage eiwitwaarden in bloed

Toename van bilirubine in het bloed

Een draaierig gevoel

Spijsverteringsproblemen, maagklachten, zuurbranden, opgeblazen gevoel, winderigheid,

droge mond

Griepachtige symptomen

Duizeligheid of hoofdpijn

Pijn op de borst

Toegenomen transpiratie

Infecties

Hogere eiwitwaarden in de urine

Rugpijn, pijnlijke spieren en gewrichten

Zich angstig voelen en slaapproblemen hebben

Een jeukende huiduitslag of galbulten

Rode huid in het gebied rond de katheter

Blozen

Hoesten

Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook

voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks

melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,

kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5.

Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na

EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste

houdbaarheidsdatum.

Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke

verpakking ter bescherming tegen licht.

De bereide infusieoplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.

6.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

De werkzame stof in dit middel is catumaxomab (50 microgram in 0,5 ml, overeenkomend met

0,1 mg/ml).

De andere stoffen in dit middel zijn natriumcitraat, citroenzuurmonohydraat, polysorbaat 80 en

water voor injectie.

Hoe ziet Removab eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

Removab wordt geleverd als een helder en kleurloos concentraat voor oplossing voor infusie in een

voorgevulde spuit met een canule. Verpakkingsgrootte van 1.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Duitsland

Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de houder van de

vergunning voor het in de handel brengen.

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

MM/JJJJ

.

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.

Raadpleeg voor informatie over verdunning en toediening van Removab rubriek 6.6. van de

samenvatting van de productkenmerken (SPC) die is bijgesloten in elke verpakking Removab 10

microgram en Removab 50 microgram.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

BIJLAGE IV

REDENEN VOOR ÉÉN AANVULLENDE VERLENGING

Geneesmiddel niet langer geregistreerd

Redenen voor één aanvullende verlenging

Op basis van de gegevens die beschikbaar zijn gekomen na het verstrekken van de eerste

handelsvergunning, is het CHMP van mening dat de baten/risicobalans van Removab gunstig blijft,

maar is van mening dat het veiligheidsprofiel om de volgende redenen nauwkeurig moet worden

gemonitord:

Onzekerheid in de kennis over de zelden voorkomende ongunstige effecten omdat de

veiligheidsdatabank nog zeer beperkt is vanwege het geringe aantal patiënten dat wordt

behandeld met Removab.

Om die reden, op basis van het veiligheidsprofiel van Removab, waarvoor jaarlijks periodieke

veiligheidsverslagen moeten worden ingediend, heeft het CHMP geconcludeerd dat de

vergunninghouder over vijf jaar één aanvullende aanvraag voor verlenging van de handelsvergunning

moet indienen.

Geneesmiddel niet langer geregistreerd