Parareg

Европейски съюз - български - EMA (European Medicines Agency)

Купи го сега

Листовка Листовка (PIL)

14-05-2009

Активна съставка:
цинакалцет
Предлага се от:
Dompé Biotec S.p.A.
АТС код:
H05BX01
INN (Международно Name):
cinacalcet
Терапевтична група:
Калциева хомеостаза
Терапевтична област:
Гиперкальциемия, Паратиреоидная Новообразувания, Хиперпаратиреоидизъм
Терапевтични показания:
Лечение на вторичен хиперпаратиреоидизъм (НРТ) при пациенти в крайна фаза на бъбречно заболяване (ЕРСР) при поддържаща диализна терапия. Mimpara може да се използва като част от лечебния режим, включително и фосфатни свързващи вещества и/или витамин D, стероли, съответно (виж раздел 5. Намаляване на гиперкальциемии при пациенти с:-паратиреоидной медиална. - начална ГПТ, за които паратиреоидэктомия ще са на основата на суроватка, calciumlevels (както е определено в съответните препоръки за лечение), но в които паратиреоидэктомия не е клинично или противопоказано.
Каталог на резюме:
Revision: 6
Статус Оторизация:
Отменено
Номер на разрешението:
EMEA/H/C/000575
Дата Оторизация:
2004-10-22
EMEA код:
EMEA/H/C/000575

Документи на други езици

Листовка Листовка - испански

14-05-2009

Данни за продукта Данни за продукта - испански

14-05-2009

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - испански

13-05-2009

Листовка Листовка - чешки

14-05-2009

Данни за продукта Данни за продукта - чешки

14-05-2009

Листовка Листовка - датски

14-05-2009

Данни за продукта Данни за продукта - датски

14-05-2009

Листовка Листовка - немски

14-05-2009

Данни за продукта Данни за продукта - немски

14-05-2009

Листовка Листовка - естонски

14-05-2009

Данни за продукта Данни за продукта - естонски

14-05-2009

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - естонски

13-05-2009

Листовка Листовка - гръцки

14-05-2009

Данни за продукта Данни за продукта - гръцки

14-05-2009

Листовка Листовка - английски

14-05-2009

Данни за продукта Данни за продукта - английски

14-05-2009

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - английски

13-05-2009

Листовка Листовка - френски

14-05-2009

Данни за продукта Данни за продукта - френски

14-05-2009

Листовка Листовка - италиански

14-05-2009

Данни за продукта Данни за продукта - италиански

14-05-2009

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - италиански

13-05-2009

Листовка Листовка - латвийски

14-05-2009

Данни за продукта Данни за продукта - латвийски

14-05-2009

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - латвийски

13-05-2009

Листовка Листовка - литовски

14-05-2009

Данни за продукта Данни за продукта - литовски

14-05-2009

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - литовски

13-05-2009

Листовка Листовка - унгарски

14-05-2009

Данни за продукта Данни за продукта - унгарски

14-05-2009

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - унгарски

13-05-2009

Листовка Листовка - малтийски

14-05-2009

Данни за продукта Данни за продукта - малтийски

14-05-2009

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - малтийски

13-05-2009

Листовка Листовка - нидерландски

14-05-2009

Данни за продукта Данни за продукта - нидерландски

14-05-2009

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - нидерландски

13-05-2009

Листовка Листовка - полски

14-05-2009

Данни за продукта Данни за продукта - полски

14-05-2009

Листовка Листовка - португалски

14-05-2009

Данни за продукта Данни за продукта - португалски

14-05-2009

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - португалски

13-05-2009

Листовка Листовка - румънски

14-05-2009

Данни за продукта Данни за продукта - румънски

14-05-2009

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - румънски

13-05-2009

Листовка Листовка - словашки

14-05-2009

Данни за продукта Данни за продукта - словашки

14-05-2009

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - словашки

13-05-2009

Листовка Листовка - словенски

14-05-2009

Данни за продукта Данни за продукта - словенски

14-05-2009

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - словенски

13-05-2009

Листовка Листовка - фински

14-05-2009

Данни за продукта Данни за продукта - фински

14-05-2009

Листовка Листовка - шведски

14-05-2009

Данни за продукта Данни за продукта - шведски

14-05-2009

Б. ЛИСТОВКА

Medicinal product no longer authorised

ЛИСТОВКА: ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПОТРЕБИТЕЛЯ

Parareg 30 mg филмирани таблетки

Parareg 60 mg филмирани т

аблетки

Parareg 90 mg филмирани таблетки

Синакалцет (Cinacalc

Прочетете в

нимателно цялата листовка преди да започнете да приемате това лекарство.

Запазете тази листовк

а. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате н

якакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Това лек

арство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може да им

навреди, независимо от това, че техните симптоми са същите като Вашите.

Ако някоя от нежеланите лекарствени реакции стане сериозна или забележите други,

неописани в тази листовка нежелани реакции, моля уведомете Вашия лекар или фармацевт.

В та

зи листовка

Какво пред

ставлява Parareg и за какво се използва

Преди да пр

иемете Parareg

Как да приемате Parareg

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате Parareg

Допълнителна информация

1.

КАКВО ПР

ЕДСТАВЛЯВА PARAREG И ЗА КАКВО СЕ ИЗПОЛЗВА

Parareg дей

ства чрез контролиране нивата на паратироидния хормон (ПТХ), калция и фосфора

във Вашето тяло. Употребява се при лечение на проблеми с органи, наречени паращитовидни

жлези. Паращитовидни жлези са четири малки жлези в областта на шията, в близост до

щитоводната жлеза, които произвеждат паратироиден хормон (ПТХ).

Parareg се употребява:

за ле

чение на вторичен хиперпаратироидизъм при пациенти с бъбречна недостатъчност

на диализа.

за намаляван

е на високи нива на калций в кръвта (хиперкалциемия) при пациенти с

паратироиден карцином.

за намаляван

е на високи нива на калций в кръвта (хиперкалциемия) при пациенти с

първичен хиперпаратироидизъм, които продължават да имат високи нива на калций след

отстраняване на паращитовидните жлези или когато отстраняването на жлезите не е

възможно.

При първичен и

вторичен хиперпаратироидизъм се отделя прекалено много ПТХ от

паращитовидните жлези. Това може да причини загуба на калций от костите, което да доведe

до болки в костите и счупвания, проблеми с кръвта и кръвоносните съдове, бъбречни камъни,

умствено заболяване и кома.

Medicinal product no longer authorised

2.

ПРЕДИ ДА ПРИЕМЕТЕ PARAREG

Не пр

иемайте Parareg

НЕ

приемай

те Parareg ако сте

алергични

(свръхчувствителни)

към синакалцет или към

някоя от останалите съставки на Parareg.

Обърнете специално внимание при употребата на Parareg

Преди да зап

очнете да приемате Parareg, съобщете на Вашия лекар, ако имате или някога сте

имали:

гърчове

(припадъци или конвулсии)

. Рискът от появата на гърчове е по-висок, ако

преди това сте имали гърчове.

черн

одробни проблеми

По време на лечението с

Parareg, съобщете на Вашия лекар:

ако започват

е или спирате да пушите, тъй като това може да промени начина на действие

на Parareg.

Прием на други лекарства

Моля,

информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате или наскоро сте приемали

други лекарства, включително и такива, отпускани без рецепта.

Моля, информирайте Вашия лекар, ако приемате следните лекарства.

Тези могат да променят влияни

ето на Parareg:

лекарст

ва за лечение на

кожни и гъбични инфекции

(кетоконазол, итраконазол,

вориконазол);

антибиотици за лечение на

бак

териални инфекции

(телитромицин, рифампицин);

лекарст

ва за лечение на

ХИВ

инфекции и СПИН (ритонавир).

Parareg може да промени дейст

вието на:

лекарст

ва за лечение на

депресия

(амитриптилин, дезипрамин, нортриптилин,

кломипрамин, флувоксамин);

лекарст

ва за лечение на

нарушения в сърдечния ритъм

(флекаинид и пропафенон);

лекарст

ва за лечение на

високо кръвно налягане

(метопролол);

антибиотици за лечение на

бак

териални инфекции

(ципрофлоксацин).

Прием на Parareg с

храни и напитки

Parareg трябва да се приема

с храна или скоро след хранене.

Бременност и кърме

не

Винаги инф

ормирайте Вашия лекар, ако сте бременна или имате намерение да забременеете.

Parareg не е бил изследван при бременни жени. В случай на бременност, Вашият лекар може да

реши да промени Вашето лечение, тъй като Parareg може да увреди фетуса.

Не е

известно дали Parareg се екскретира в кърмата. Вашият лекар ще обсъди дали трябва да

прекъснете кърменето или лечението с Parareg.

Посъветвайте се с

Вашия лекар или фармацевт преди употребата на което и да е лекарство.

Medicinal product no longer authorised

Шофиране и работа с машини

Parareg не по

влиява способността за шофиране или работа с машини. Въпреки това,

препоръчително е да изчакате и да проверите как се чувствате след приемане на Parareg преди

да шофирате или да работите с машини.

Ако има

те непоносимост към някои захари

Ако Вашият лекар Ви е

казал, че имате непоносимост към някои захари, посъветвайте се с него,

преди да вземете този продукт.

3.

КАК ДА

ПРИЕМАТЕ PARAREG

Деца под 18 години не трябва да приемат Parareg.

Винаги приемайте Parareg точно,

както Ви е казал Вашият лекар. Ако не сте сигурни в нещо,

попитайте Вашия лекар или фармацевт. Вашият лекар ще Ви каже колко Parareg трябва да

вземете.

Parareg трябва да се приема

през устата с или скоро след хранене. Таблетките трябва да се

приемат цели и не трябва да се разделят.

Вашият лека

р ще взема редовно кръвни проби по време на лечението Ви, за да проследява

подобрението и ще адаптира Вашата доза, ако е необходимо.

Ако се леку

вате за вторичен хиперпаратироидизъм

Обичайната начална доза за Parareg е

30 mg (една таблетка) еднократно дневно.

Ако се лекувате за паратироиден карцином или първичен хиперпаратироидизъм

Обичайната начална доза за Parareg е

30 mg (една таблетка) два пъти дневно.

Ако ст

е приели повече от необходимата доза Parareg

Ако сте приели повече Parareg от необходимо трябва да се св

ържете незабавно с Вашия лекар.

Ако ст

е пропуснали да приемете Parareg

Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата доза.

Ако сте пропу

снали да вземете дозата на Parareg, Вие трябва да приемете следващата доза

както обикновено.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на този продукт, моля

попитайте Вашия лекар или фармацевт.

4.

ВЪЗМОЖ

НИ НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ

Както вси

чки лекарства, Parareg може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги

получава.

Много чести нежелани реакции

(наблюдавани при повече от 1 на 10 души, приемащи Parareg)

са:

Medicinal product no longer authorised

гадене и повръщане, тези нежелани реакции са обикновено съвсем леки и не продължават

дълго.

Чести нежелани реакции

(наблюдавани в повече от 1 на 100 човека, приемащи Parareg) са:

замай

ване

сещане за изтръпване и мравучкане (парестезия)

загуба на апетит (анорексия )

мускулна болка (миалгия)

слабост (астения)

обрив

намалени ни

ва на тестостерон.

Нечести нежелан

и реакции

(наблюдавани при повече от 1 на 1000 души, приемащи Parareg)

са:

гърчове

лошо храносмилане (дис

пепсия)

диария

алергичн

а реакция (свръхчувствителност).

Ако ня

коя от нежеланите лекарствени реакции стане сериозна

или забележите други,

неописани в тази листовка нежелани реакции, моля уведомете Вашия лекар или фармацевт.

Ако започнете да усещате изтръпване или изтръпване около устата, мускулни болки или

крампи и гърчове

трябва да уведомите Вашия лекар незабавно

. Това може да е признак, че

нивата на калций при Вас са твърде ниски (хипокалциемия).

След прием

ане на Parareg много малък брой от пациентите със сърдечна недостатъчност са

влошили състоянието си. Ниско кръвно налягане (хипотония ). също се наблюдава при много

малък брой от тези пациенти. Поради малкото наблюдавани случаи, не е известно дали те се

дължат на Parareg.

5.

КАК ДА

СЪХРАНЯВАТЕ PARAREG

Съхранявайте на място, недостъпно за деца.

Този лекарст

вен продукт не изисква никакви специални условия на съхранение.

Не използвайте

Parareg след срока на годност отбелязан върху картонената кутия и блистера.

Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения месец.

(или) Не използвайте Parareg след срока на годност отбелязан върху картонената кутия и

бутилката.

Лекарствата не трябва да се изхвърлят в канализац

ията или в контейнера за домашни отпадъци.

Попитайте Вашия фармацевт как да унищожите ненужните Ви лекарства. Тези мерки ще

спомогнат за опазване на околната среда.

6.

ДОПЪЛНИТЕЛНА ИНФОРМАЦИЯ

Какво съдържа Parareg

Активното вещест

во е: синакалцет. Всяка филмирана таблетка съдържа 30 mg, 60 mg или 90 mg

синакалцет (като хидрохлорид).

Другите съставки на Parareg са:

Medicinal product no longer authorised

Нишесте (царевично), прежелатинизирано

Целулоза, микрокристална

Повидон

Кросповидон

Магнезиев стеарат

Силициев диоксид, колоиден безводен

Таблетката е обвита с

Карнаубски восък

Опадрай зелен (съдържащ лактоза монохидрат, хипромелоза, титанов диоксид (Е171),

глицеролов триацетат, FD&C синьо (Е132), железен оксид жълт (Е172)

Опадрай прозрачен: (съдържащ хипромелоза, макрогол)

Печатното мастило съдъ

ржа: шеллак гланц, железен оксид черен (Е172).

Как изглеж

да Parareg и какво съдържа опаковката

Parareg е

светлозелена филмирана таблетка. Те са с овална форма и на едната страна е

отпечатано „30”, „60” или „90” и „Amgen” от другата страна.

Parareg е налична в блистери от 30 mg, 60 mg или 90 mg филмирани таблетки. Всяка блистерна

опаковка съдържа или 14, или 28 или 84 таблетки в картонена кутия.

Parareg е налична в бутилки от 30 mg, 60 mg или 90 mg филмирани таблетки в картонена кутия.

Всяка бутилка съдържа 30 таблетки.

Не всички видов

е опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Производител:

Amgen Europa B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Холандия

Притежател на разрешение

то за употреба:

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Италия

За допълнит

елна информация относно този лекарствен продукт, моля свържете се с локалния

представител на притежателя на разрешението за употреба:

Дата на по

следно одобрение на листовката

Подробна информация за този лекарс

твен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската

агенция по лекарствата (ЕМЕА) http://www.emea.europa.eu/

Medicinal product no longer authorised

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕР

ИСТИКА НА ПРОДУКТА

Medicinal product no longer authorised

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Parareg 30 mg филмирани таблетки

2.

КАЧЕ

СТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка та

блетка съдържа 30 mg синакалцет (като хидрохлорид)

(cinacalcet as hydrochloride)

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАР

СТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таб

летка)

30 mg: Светлозелена,

овална, филмирана таблетка, маркирана от едната страна “AMGEN” от

другата „30”.

4.

КЛ

ИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Тера

певтични показания

Лечение на вторичен хиперпаратироидизъм (ХПТ) при пациенти в краен стадий на бъбречна

недостатъчност(ESRD) с поддържаща диализна терапия.

Когато е

уместно, Parareg може да се използва като част от терапевтичния режим, включващ

фосфат свързващи вещества и/или витамин Д стероли (вж. точка 5.1).

Намаляване на хиперкалциемията при пациенти с:

паратироиден карцином

първичен ХП

Т, при който паратироидектомия би била показана на базата на серумните

нива на калций (както е определено в съответните указания за лечение), но при които

паратироидектомията не е клинично подходяща или е противопоказана.

4.2

Дозировка и на

чин на приложение

За перорално приложени

е. Препоръчва се Parareg да се приема с храна или скоро след хранене,

тъй като проучванията са показали, че бионаличността на синакалцет се повишава, когато се

приема с храна (вж. точка 5.2).

Таблетките трябва да се приемат цели и да не се делят.

Чернодробно ув

реждане

Не се налагат промени в началната доза. Parareg трябва да се прилага с внимание при пациенти

със средно до тежко чернодробно увреждане и лечението трябва да се наблюдава отблизо по

време на титриране на дозата и продължителна терапия (вж. точки 4.4 и 5.2).

Вторичен хиперпаратироидизъм

Възрастни и

хора в напреднала възраст (> 65 години)

Препоръчваната начална доза за възрастни е 30 mg еднократно дневно. Parareg трябва да се

титрира всеки 2 до 4 седмици до максимална доза 180 mg еднократно дневно, за да се постигне

целта: паратироидният хормон (ПТХ) при пациенти на диализа да бъде между 150-300 pg/ml

(15,9-31,8 pmol/l) при интактен ПТХ анализ (iPTH). Нивата на ПТХ трябва да се определят най-

Medicinal product no longer authorised

малко 12 часа след приемане на дозата Parareg. Трябва да се прави справка със съвременните

терапевтични ръководства.

ПТХ трябва да се из

мерва 1 до 4 седмици след започване или адаптиране дозата на Parareg.

ПТХ трябва да се следи приблизително всеки 1-3 месец по време на поддържащия период. За

измерване нивата на ПТХ може да се използва или интактния ПТХ (iPTH) или биоинтактния

ПТХ (biPTH); лечението с Parareg не повлиява връзката между iPTH и biPTH.

Информация за фармакокинетичния/фармакодинамичния (ФК/ФД) профил на синакалцет е

дадена в точка 5.1.

По време на титрирането на дозат

а е необходимо серумните нива на калция да бъдат следени

често, през 1 седмица от началото или от адаптирането на дозата на Parareg. Когато се установи

поддържащата доза е необходимо приблизително ежемесечно измерване на серумния калций.

Ако серумните калциеви нива намалеят под нормалните граници, трябва да се предприемат

подходящите стъпки (вж. точка 4.4). Съпътстващата терапия, включваща фосфат свързващи

вещества и/или витамин Д стероли, е необходимо да бъде подходящо адаптирана.

Деца и

юноши

Безопасността и

ефикасността не са установени при пациенти под 18 годишна възраст.

Паратироиден ка

рцином и първичен хиперпаратироидизъм

Възрастни и

хора в напреднала възраст (>65 години)

За възрастн

и препоръчваната начална доза на Parareg е 30 mg двукратно дневно. Дозата на

Parareg трябва да се титрира всеки 2 до 4 седмици чрез последваща доза от 30 mg двукратно

дневно, 60 mg двукратно дневно, 90 mg двукратно дневно и 90 mg три или четири пъти дневно,

когато е необходимо да се намалят серумните калциеви концентрации до или под горните

граници на нормата. Максималната доза използвана в клинични изпитвания е 90 mg четири

пъти дневно.

Серумният калций трябва да бъде изме

рван през 1 седмица след началото или след адаптиране

на дозата на Parareg. След като бъдат установени поддържащите дозови нива, серумният

калций трябва да бъде измерван всеки 2 до 3 месеца. След титриране до максималната доза на

Parareg, серумният калций трябва да бъде мониториран периодично; ако не се поддържа

клинично значимо намаляване на серумния калций, трябва да се обсъди прекратяване на

терапията с Parareg (вж. точка 5.1).

Деца и

юноши

Безопасността и

ефикасността не са установени при пациенти под 18 годишна възраст.

4.3

Проти

вопоказания

Свръхчувствителност къ

м активното вещество или към някое от помощните вещества.

4.4

Спе

циални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Гърчове

В три клинични изпитвания при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) на

диализа, 5% от пациентите на Parareg и плацебо групата съобщават анамнестично за гърчови

разстройства в началото. В тези изпитвания, гърчове са наблюдавани в 1,4% от пациентите

лекувани с Parareg и 0,4% от пациентите лекувани с плацебо. Макар, че определящият принцип

Medicinal product no longer authorised

за докладваната разлика в честотата на гърчовете е неясна, гърчовият праг се намалява при

значимо намаляване на серумните калциеви нива.

Хипотония и влоша

ване на сърдечната недостатъчност

По време на постмаркетинговото наблюдение за безопасност, при пациенти с нарушена

сърдечна функция са съобщени отделни случаи на идиoсинкразия - хипотония и/или влошаване

на сърдечната недостатъчност, при които причинно-следствената връзка със синакалцет не

може да бъде напълно изключена и вероятно се предизвиква от намаляване на серумните нива

на калций. Данни от клинично изпитване са показали, че хипотония се наблюдава при 7% от

пациентите, лекувани със синакалцет, при 12% от пациентите получаващи плацебо, а сърдечна

недостатъчност се появява при 2% от пациентите, получаващи синакалцет или плацебо.

Серумен калций

Лечение с

Parareg не трябва да се започва при пациенти със серумен калций (коригиран по

отношение на албумина) под долната граница на нормалните стойности. Тъй като синакалцет

намалява серумния калций, пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно за появата на

хипокалциемия (вж. точка 4.2). При пациенти, с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) на

диализа, на които е прилаган Parareg, серумните нива на калция в 4% са под 7,5 mg/dl (1,875

mmol/l). При наличие на хипокалциемия, за да се повиши серумния калций, може да се

използват калций-съдържащи фосфат-свързващи вещества, витамин Д стероли и/или

адаптиране на калциевите концентрации в диализния разтвор. Ако хипокалциемията се

задържа, дозата се намалява или се прекратява прилагането на Parareg. Възможните изяви на

хипокалциемия може да включват парестезия, миалгия, крампи, тетания и конвулсии.

Синакалцет не е

показан при пациенти с ХБН, които не са на диализа. Изследователски

проучвания са показвали, че пациенти с ХБН, които не са на диализа, лекувани със синакалцет

са изложени на повишен риск от хипокалциемия (серумни нива на калций < 8,4 mg/dl

[2,1mmol/l]) сравнени с пациенти с ХБН на диализа, лекувани със синакалцет, което може да се

дължи на по-ниските изходни калциеви нива и/или на наличието на остатъчна бъбречна

функция.

Общо

Костни заболявания, свързани с адинамия могат да се изявят, ако нивата на ПТХ са хронично

намалени приблизително 1,5 пъти под горната граница при iPTH анализ. Ако при пациенти

лекувани с Parareg нивата на ПТХ намалеят под препоръчваните целеви граници, дозата на

Parareg и/или на витамин Д стероли трябва да бъде намалена или терапията да бъде прекъсната.

Нива на тестостерон

Нивата на тестостерон са често под нормалната граница

при пациенти в краен стадий на

бъбречна недостатъчност. В клинично изпитване с пациенти в краен стадий на бъбречна

недостатъчност (ESRD), които са на диализа, свободните нива на тестостерон намаляват след 6

месеца средно с 31,3% при пациенти, лекувани с Parareg и с 16,3% при пациентите, лекувани с

плацебо. Отвореното продължение на това изпитване не показва по-нататъшно намаляване на

концентрациите на свободния и общ тестостерон за период от три години при пациенти,

лекувани с Mimpara. Клиничната значимост на намаляването на серумния тестостерон е неясна.

Чернодробна недостатъчност

Поради възм

ожността плазмените нива на синакалцет да бъдат повишени 2 до 4 пъти при

пациенти със средно до тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh класификация), при тези

пациенти Parareg трябва да се употребява с внимание и терапията трябва да се следи строго

(вж. точки 4.2 и 5.2).

Medicinal product no longer authorised

Взаимодействия

Трябва да се внимава, когато Parareg се прилага едновременно със силни инхибитори или

индуктори на CYP3A4 и/или CYP1A2. Може да се наложи адаптиране дозата на Parareg (вж.

точка 4.5).

Трябва да се внимава,

когато Parareg се прилага с индивидуално титриращи се лекарства с

тесен терапевтичен индекс, които се метаболизират предимно чрез CYP2D6. Може да се

наложи адаптиране на дозата на съпътстващата терапия.

Плазмените нива на синакалцет могат да бъдат намалени при пу

шачи, поради индукцията на

CYP1A2 медиирания метаболизъм. Може да се наложи адаптиране на дозата, ако пациентите

започнат или спрат тютюнопушенето по време на лечение със синакалцет (вж. точка 4.5).

4.5

Вза

имодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ефект на други лекарства върху синакалцет

Синакалцет се метаболизира частично от ензима CYP3A4. Едновременното двукратно

прилагане на 200 mg кетоконазол, силен инхибитор на CYP3A4, причинява приблизително 2-

кратно повишаване на нивата на синакалцет. Може да се наложи адаптиране на дозата на

Parareg, ако пациентите получаващи Parareg започнат или спрат терапия със силни инхибитори

(напр. кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индуктори (напр.

рифампицин) на този ензим (вж. точка 4.4).

Данните

in vitro

показват, че синакалцет се метаболизира частично от CYP1A2.

Тютюнопушенето индуцира CYP1A2; установено е, че клирънсът на синакалцет е 36-38% по-

висок при пушачи, отколкото при непушачи. Ефектът на CYP1A2 инхибиторите (напр.

флувоксамин, ципрофлоксацин) върху плазмените нива на синакалцет не е изследван. Може да

се наложи адаптиране на дозата, ако пациентът започне или спре пушенето или когато се

започне или спре терапия със силни инхибитори на CYP1A2.

Калциев кар

бонат:

Едновременното прилагане на калциев карбонат (еднократна доза 1 500 mg)

не повлиява фармакокинетиката на синакалцет.

Севеламер:

Едновремен

ното прилагане на севеламер (2 400 mg, трикратен прием) не повлиява

фармакокинетиката на синакалцет.

Пантопразол:

Едновременното прилагане на пантопразол (80 mg еднократно дневно) не

повлиява фармакокинетиката на синакалцет.

Ефект на си

накалцет върху други лекарства

Лекарствени продукти метaболизирани чрез ензима P450 2D6 (CYP2D6): Синакалцет е силен

инхибитор на CYP2D6. Може да се изисква адаптиране на дозата на съпътстващи продукти,

когато Parareg се прилага с индивидуално титрирани вещества, с тесен терапевтичен индекс,

които се метаболизират предимно чрез CYP2D6 (напр. флекаинид, пропафенон, метопролол

прилагани при сърдечна недостатъчност, дезипрамин, нортриптилин, клопирамид) (вж. точка

4.4).

Дезипрамин:

Едновремен

ното прилагане на 90 mg синакалцет еднократно дневно с 50 mg

дезипрамин, трицикличен антидепресант, метаболизиращ се основно чрез CYP2D6, значително

покачва експозицията на дезипрамин 3,6-кратно (90% CI 3,0, 4,4) при CYP2D6 екстензивни

метаболизатори.

Medicinal product no longer authorised

Варфарин:

Многократните дози на синакалцет не повлияват фармакокинетиката или

фармакодинамиката на варфарин (измерени чрез протромбиново време и кръвосъсирващ

фактор VII).

Липсата на ефе

кт на синакалцет върху фармакокинетиката на R- и S-варфарин и липсата на

автоиндукция при многократно приложение на пациентите показва, че синакалцет не е

индуктор на CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 при хора.

Мидазолам

: Едновременното прилагане на синакалцет (90 mg) с перорално приложен

мидазолам (2 mg), субстрат на CYP3A4 и CYP3A5, не повлиява фармакокинетиката на

мидазолам. Тези данни предполагат, че синакалцет не би повлиял фармакокинетиката на тези

групи лекарства, които се метаболизират чрез CYP3A4 и CYP3A5, като определени

имуносупресори, включително циклоспорин и такролимус.

4.6

Бременнос

т и кърмене

Няма клини

чни данни за употребата на синакалцет при бременни жени.

Експерименталните проу

чвания при животни не показват пряко или непряко вредно

въздействие върху бременността, ембрионалното/фетално развитие, раждането или

постнаталното развитие. Не са наблюдавани ембрионална/фетална токсичности по време на

изпитвания при бременни плъхове и зайци с изключение на намалено телесно тегло на фетуса

при плъхове при дози, свързани с токсичност при майката (вж. точка 5.3).

Parareg трябва да се употребява по време на бременност, само ако потенциалната полза

оправдава потенциалния риск за фетуса.

Не е

известно дали синакалцет се излъчва с човешката кърма. Синакалцет се излъчва с кърмата

при плъхове в период на лактация във високо съотношение кърма към плазма. След внимателна

полза/риск оценка, трябва да се вземе решение относно прекъсване на кърменето или на

лечението с Parareg.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Няма проу

чвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8

Нежелани ле

карствени реакции

Вторичен хиперпаратироидизъм

Представените данни от контролирани изпитвания включват 656 пациенти, които получават

Parareg и 470 пациенти, които получават плацебо за период до 6 месеца. Най-честите нежелани

лекарствени реакции са гадене и повръщане, появяващи се в 31% при пациентите на Parareg,

19% при пациентите на плацебо и респективно 27% при пациентите на Parareg, 19% при

пациентите на плацебо. Гаденето и повръщането са леки до средно тежки, с преходен характер

при повечето от пациентите. Прекъсване на терапията, като резултат от нежелани лекарствени

реакции, е била главно поради гадене (1% плацебо; 5% синакалцет) и повръщане (< 1%

плацебо; 4% синакалцет).

Нежелани реакции, дефинирани като нежелани събития, считани най-малко като възможно

обясними чрез терапията със синакалцет въз основа на доказателствата за причинно-следствена

оценка и докладвани по-често спрямо плацебо в двойно-слепи клинични изпитвания са

изредени по-долу в установения ред: много чести (> 1/10); чести (> 1/100, < 1/10), нечести

(> 1/1 000, < 1/100); редки (> 1/10 000, < 1/1 000); много редки (< 1/10 000).

Нарушения на имунната система

Нечести:

реакции на свръхчувствителност

Medicinal product no longer authorised

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести:

анорексия

Нарушения на нервната система

Чести:

замаяност, парестезии

Нечести: гърчове

Стомашно-

чревни нарушения

Много чести:

гадене, повръщане

Нечести:

диспепсия, диария

Нарушения на кожата и подк

ожната тъкан

Чести:

обрив

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

Миалгия

Общи нарушения и ефекти на мястото на пр

иложение

Чести:

астения

Изследвания

Чести:

хипокалциемия (вж. точка 4.4), намалени нива на тестостерон (вж. точка 4.4)

Паратироиден карцином и

първичен хиперпаратироидизъм

Профилът на безопасност на Parareg при тези попу

лации пациенти е съвместим с този,

наблюдаван при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. Най-честите НЛР при тези

популации пациенти са били гадене и повръщане.

Постмаркетингов опит

При постмаркетинговото наблюдение за бе

зопасност са съобщени отделни случаи на

идиосинкразия - хипотония и/или влошаване на сърдечната недостатъчност при пациенти с

нарушена сърдечна функция, които са лекувани със синакалцет.

4.9

Предозиране

На паци

енти на хемодиализа безопасно са прилагани дози титрирани до 300 mg еднократно

дневно.

Предозирането на Parareg

може да доведе до хипокалциемия. В случай на предозиране,

пациентите трябва да бъдат следени за признаци и симптоми на хипокалциемия, лечението

трябва да бъде симптоматично и поддържащо. Тъй като синакалцет се свързва във висока

степен с белтъци, хемодиализата не е ефективна терапия за лечение на предозиране.

5.

ФАРМАКОЛ

ОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармак

одинамични свойства

Фармакотерапевтична г

рупа: антипаратироиден агент, ATC код: H05BX01

Механизъм на действи

Калций сети

вният рецептор по повърхността на главните клетки на паращитовидната жлеза е

основен регулатор на секрецията на ПТХ (PTH). Синакалцет е калций-миметичен агент, който

директно намалява нивата на ПТХ чрез увеличаване чувствителността на калций сетивния

Medicinal product no longer authorised

рецептор към извънклетъчния калций. Намаляването на ПТХ се свързва с едновременното

намаляване на серумните нива на калций.

Намаляване ниват

а на ПТХ корелира с концентрациите на синакалцет. Скоро след приема на

дозата, ПТХ започва да намалява с най-ниски нива приблизително 2-6 часа след дозата,

съответстващо на C

на синакалцет. След това, когато нивата на синакалцет започват да

намаляват, нивата на ПТХ се увеличават до 12 часа след дозата и след това потискането на

ПТХ остава почти постоянна до края на еднодневния интервал на дозиране. Нивата на Parareg в

клинични изпитвания са били измервани в края на дозовия интервал.

След достиг

ане на стационарно състояние, серумните концентрации остават постоянни през

целия дозов интервал.

Вторичен хиперпаратироидизъм

Проведени са три,

шестмесечни двойно-слепи, плацебо-контролирани клинични изпитвания

при пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност (ESRD) на диализа (n=1136) с

неконтролиран вторичен хиперпаратироидизъм (HPT). Демографските и изходните

характеристики са били представителни за популацията пациенти на диализа с вторичен HPT.

Средните изходни iPTH концентрации в трите изпитвания са били 733 и 683 pg/ml (77,8 и

72,4 pmol/l) за синакалцет и плацебо групите респективно. 66% от пациентите са получавали

витамин Д стероли при включване в изпитването и > 90% са получавали фосфат-свързващи

вещества. Значимо намаляване на iPTH, серумните калциево-фосфорни продукти (Ca x P),

калция и фосфора са установени при пациентите лекувани със синакалцет, сравнени с

лекуваните с плацебо пациенти, получаващи стандартни грижи и резултатите са съвместими в

трите изпитвания. Във всяко от изпитванията, първичната крайна точка (дял на пациентите с

iPTH ≤ 250 pg/ml (26,5 pmol/l)) е била постигната при 41%, 46%, 35% от пациентите

получаващи синакалцет, сравнени с 4%, 7% и 6% от пациентите получаващи плацебо.

Приблизително 60% от пациентите, получаващи синакалцет, достигат ≥ 30% намаляване на

iPTH нивата и този ефект е бил съвместим с целия спектър от изходни iPTH нива. Средното

намаляване на серумния Ca x P, калций и фосфор са били 14%, 7% и 8% респективно.

Намаляването на iPTH и

Ca x P се поддържа до 12 месеца от лечението. Синакалцет намалява

нивата на iPTH и Ca x P, калция и фосфора, независимо от изходните iPTH или Ca x P нива,

вида на диализата (PD спрямо HD), продължителността на диализата и дали се прилагат или не

витамин Д стероли.

Намаляването на ПТХ

се свързва с незначително намаляване на маркерите на костния

метаболизъм (специфична костна алкална фосфатаза, N-телопептид, костен обмен, костна

фиброза). При последващ анализ на данни от 6 до 12 месечни клинични изпитвания, оценката

по Kaplan-Meier за костна фрактура и паратироидектомия е била по-ниска при групата на

синакалцет, сравнена с контролната група.

Изследователски проу

чвания при пациенти с ХБН и вторичен ХПТ, които не са на диализа

показват, че синакалцет намалява нивата на ПТХ в същата степен, както и при пациенти на

диализа в краен стадий на бъбречна недостатъчност с вторичен хиперпаратироидизъм. Въпреки

това ефикасността, безопасността, оптималните дози и лечебните цели не са установени при

терапията на пациенти с предиализна бъбречна недостатъчност. Тези изпитвания показват, че

пациенти с ХБН, които не са на диализа и са лекувани със синакалцет са изложени на повишен

риск от хипокалциемия, сравнени с пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност,

които са на диализа и са лекувани със синакалцет, което може да се дължи на по-ниските

изходни калциеви нива и/или наличието на остатъчна бъбречна функция.

Паратироиден карцином и

първичен хиперпаратироидизъм

В ключово изпитване с 46 пациенти (29 с паратироиден карцином и 17 с първичен ХПТ (който

не може да се коригира чрез паратироидектомия или последната е противопоказана) са

Medicinal product no longer authorised

получавали синакалцет до 3 години (средно 328 дни за пациенти с паратироиден карцином и

средно 347 дни за първичен ХПТ). Синакалцет е прилаган в дози вариращи от 30 mg два пъти

дневно до 90 mg четири пъти дневно. Първичната крайна точка на изпитването е намаляване на

серумния калций до ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). При пациенти с паратироиден карцином,

средните нива на серумния калций намаляват от 14,1 mg/dl до 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l до

3,1 mmol/l), докато при пациенти с първичен ХПТ нивата на серумния калций намаляват от 12,7

mg/dl до 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l до 2,6 mmol/l). При осемнадесет от 29 пациенти (62 %) с

паратироиден карцином и 15 от 17 пациенти (88 %) с първичен ХПТ постига намаляване на

серумния калций от ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

5.2

Фармакокинетични свойства

След пероралното приложени

е на Parareg, максимална плазмена концентрация на синакалцет се

достига след 2 до 6 часа.

Въз основа на сравнение между изпитанията е установено, че абсолютната бионаличност на

синакалцет, приет от участниците на гладно е около 20-25%. Прилагането на Parareg с храна

води до увеличаване на бионаличността с приблизително 50-80%. Повишенията на плазмените

концентрации на синакалцет са сходни, независимо от съдържанието на мазнини в храната.

След абсорб

ция концентрациите на синакалцет намаляват по бифазен модел с начално време на

полуелиминиране приблизително 6 часа и крайно време на полуелиминиране 30-40 часа.

Стационарно състояние се достига за 7 дни, с минимална кумулация. AUC и C

на синакалцет

се повишават приблизително линейно над дозовата граница от 30 до 180 mg еднократно

дневно. При дози над 200 mg, вероятно поради лоша разтворимост, абсорбцията се насища.

Фармакокинетиката на синакалцет не се променя с времето. Обемът на разпределение е висок

(приблизително 1 000 литра), показвайки екстензивна дистрибуция. Синакалцет е

приблизително 97% свързан с плазмените протеини и се разпределя минимално в червените

кръвни клетки.

Синакалцет се метаболизира чрез много ензими, предимно CYP3A4 и CYP1A2 (участието на

CYP1A2 не е било определяно клинично). Главните циркулиращи метаболити са неактивни.

На базат

а на

in vitro

данни синакалцет е силен инхибитор на CYP2D6, но не е нито инхибитор

на други CYP ензими в достигнати клинично концентрации, включително CYP1A2, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, нито индуктор на CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.

След при

лагането на радиоактивно-маркирана 75 mg доза на здрави доброволци, синакалцет

бързо и екстензивно е бил метаболизиран чрез окисление, последвано от конюгация.

Бъбречната екскреция на метаболитите е бил основния път за елиминиране на радиоактивните

маркери. Приблизително 80% от дозата е била установена в урината и 15% във фецеса.

Напреднала възраст:

Няма клинично значими разлики по отношение фармакокинетиката на

синакалцет.

Бъбречна недостатъчност:

Фармакокинетичният профил на синакалцет при пациенти с лека,

средна и тежка бъбречна недостатъчност и при онези на хемодиализа или перитонеална

диализа е сравнима с тази при здрави доброволци.

Чернодробна недостатъчност:

Леко чернодробно увреждане не повлиява значимо

фармакокинетиката на синакалцет. Сравнено с хора с нормална чернодробна функция,

средното AUC на синакалцет е приблизително 2 пъти по-високо при хора със средна степен на

увреждане и приблизително 4 пъти по-високо при пациенти с тежко увреждане. Средното

време на полуелиминиране на синакалцет е удължено с 33% и 70% респективно при пациенти

със средно и тежко увреждане. Свързването на синакалцет с протеините не се повлиява от

увредената чернодробна функция. Не се налага допълнително адаптиране на дозата, тъй като

Medicinal product no longer authorised

дозата се титрира за всеки пациент на базата на параметрите за безопасност и ефикасност. (вж.

точка 4.2 и 4.4).

Пол:

Клирънсът на синакалцет може да бъде по-нисък при жените, отколкото при мъжете. Тъй

като дозите се титрират за всеки пациент, не се налага адаптиране на дозата на базата на пола.

Деца и юноши:

Фармакокинетиката на синакалцет не е била изследвана при пациенти < 18

годишна възраст.

Тютюнопушене:

Клирънсът на синакалцет е по-висок при пушачи, отколкото при непушачи,

вероятно поради индукция на CYP1A2 медииран метаболизъм. Ако пациентът спре или

започне тютюнопушене, плазмените нива на синакалцет може да се променят и да се наложи

адаптиране на дозата.

5.3

Предклинични данни за безопасност

Синакалцет не е

тератогенен при зайци, когато се дава в доза 0,4 пъти над дозата при хора при

вторичен ХПТ (180 mg дневно), на базата на AUC. Нетератогенната доза при плъхове е била 4,4

пъти над максималната доза за вторичен ХПТ на базата на AUC. Няма ефект върху

фертилността при представители на мъжки и женски пол при излагане на дози, надвишаващи

до 4 пъти доза при хора от 180 mg/дневно (границата на безопасност при малка популация от

пациенти, получаващи максимална клинична доза от 360 mg/дневно би представлявала

половината от посочената по-горе).

При бременни плъхове се наблюдава леко намаляване на телесното тегло и консумацията на

храна при най-високите дози. Намалено фетално тегло се наблюдава у плъхове при дози в

случаи на тежка хипокалциемия у майката. Показано е, че при зайци синакалцет преминава

плацентарната бариера.

Синакалцет не показва генотоксичен и карциногенен потенциал. Границите на безопасност от

токсикологичните изпитвания са малки, поради дозо-лимитиращата хипокалциемия,

наблюдавана при животински модели. При токсикологични изпитвания с многократно

приложение у гризачи и при изпитвания за карциногенност са наблюдавани катаракта и

помътняване на лещата, но не са наблюдавани при кучета или маймуни или в клинични

изпитвания, където е мониторирано формирането на катаракта. Известно е, че катаракта се

появява при гризачи като резултат от хипокалциемията.

in vitro

изпитвани

я е било установено, че IC

нивата за транспортера на серотонин и К

каналите са били респективно 7 до 12 пъти по-високи, отколкото EC

за калций-

чувствителните рецептори, установени при същите експериментални условия. Клиничното

значение не е известно, въпреки че възможността синакалцет да влияе върху тези вторични

цели не може да бъде напълно изключена.

6.

ФАРМАЦЕ

ВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списъ

к на помощните вещества

Ядро на таблетката

Нишесте (царевично),

прежелатинизирано

Микрокристална целулоза

Повидон

Кросповидон

Магнезиев с

теарат

Силициев диоксид, колоиден безводен

Medicinal product no longer authorised

Обвивка на таблетката

Карнаубски восък

Опадрай II зе

лен:

(Лактоза монохидрат, хипромелоза, титанов диоксид

(Е171), глицеролов триацетат, FD&C синьо(Е132),

железен оксид жълт (Е172)

Опадрай бистър:

(Хипромелоза, макрогол)

Опакод черен, печатно мастило:

(Шеллак гланц (шеллак), железен оксид черен (E172)

6.2

Несъвместимости

Не е

приложимо.

6.3

Срок на годност

Блистери: 4 години.

Опаковка за таблетки: 4

години.

6.4

Специални условия на съхранение

Този лекарст

вен продукт не изисква особени условия за съхранение.

6.5

Данни за оп

аковката

Аclar/ PV

C/PVAc/алуминиев блистер, съдържащ 14 таблетки. Опаковки от 1 блистер (14

таблетки), 2 блистера (28 таблетки), 6 блистера (84 таблетки) в картонена кутия.

Бутилка от полиетилен с висока плътност със защитена от деца полипропиленова капачка с

монтиран сушител и полиестерна спирала, с индукционно запечатване, в картонена кутия.

Всяка кутия съдържа 30 таблетки.

Не всички видов

е опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6

Спе

циални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания.

7.

ПРИТ

ЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Италия

8.

НОМ

ЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/04/293/001-003

EU/1/04/293/004

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗР

ЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

22 Октомври

2004

Medicinal product no longer authorised

10.

ДАТА НА А

КТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарс

твен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската

агенция по лекарствата (ЕМЕА) http://www.emea.europa.eu/

Medicinal product no longer authorised

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Parareg 60 mg филмирани таблетки

2.

КАЧЕ

СТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка та

блетка съдържа 60 mg синакалцет (като хидрохлорид)

(cinacalcet as hydrochloride)

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАР

СТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таб

летка)

60 mg: Светлозелена,

овална, филмирана таблетка, маркирана от едната страна “AMGEN” от

другата „60”.

4.

КЛ

ИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Тера

певтични показания

Лечение на вторичен хиперпаратироидизъм (ХПТ) при пациенти в краен стадий на бъбречна

недостатъчност(ESRD) с поддържаща диализна терапия.

Когато е

уместно, Parareg може да се използва като част от терапевтичния режим, включващ

фосфат свързващи вещества и/или витамин Д стероли (вж. точка 5.1).

Намаляване на хиперкалциемията при пациенти с:

паратироиден карцином

първичен ХП

Т, при който паратироидектомия би била показана на базата на серумните

нива на калций (както е определено в съответните указания за лечение), но при които

паратироидектомията не е възможна.

4.2

Дозировка и на

чин на приложение

За перорално приложени

е. Препоръчва се Parareg да се приема с храна или скоро след хранене,

тъй като проучванията са показали, че бионаличността на синакалцет се повишава, когато се

приема с храна (вж. точка 5.2).

Таблетките трябва да се приемат цели и да не се делят.

Чернодробно ув

реждане

Не се налагат промени в началната доза. Parareg трябва да се прилага с внимание при пациенти

със средно до тежко чернодробно увреждане и лечението трябва да се наблюдава отблизо по

време на титриране на дозата и продължителна терапия (вж. точки 4.4 и 5.2).

Вторичен хиперпаратироидизъм

Възрастни и

хора в напреднала възраст (> 65 години)

Препоръчваната начална доза за възрастни е 30 mg еднократно дневно. Parareg трябва да се

титрира всеки 2 до 4 седмици до максимална доза 180 mg еднократно дневно, за да се постигне

целта: паратироидният хормон (ПТХ) при пациенти на диализа да бъде между 150-300 pg/ml

(15,9-31,8 pmol/l) при интактен ПТХ анализ (iPTH). Нивата на ПТХ трябва да се определят най-

Medicinal product no longer authorised

малко 12 часа след приемане на дозата Parareg. Трябва да се прави справка със съвременните

терапевтични ръководства.

ПТХ трябва да се из

мерва 1 до 4 седмици след започване или адаптиране дозата на Parareg.

ПТХ трябва да се следи приблизително всеки 1-3 месец по време на поддържащия период. За

измерване нивата на ПТХ може да се използва или интактния ПТХ (iPTH) или биоинтактния

ПТХ (biPTH); лечението с Parareg не повлиява връзката между iPTH и biPTH.

Информация за фармакокинетичния/фармакодинамичния (ФК/ФД) профил на синакалцет е

дадена в точка 5.1.

По време на титрирането на дозат

а е необходимо серумните нива на калция да бъдат следени

често, през 1 седмица от началото или от адаптирането на дозата на Parareg. Когато се установи

поддържащата доза е необходимо приблизително ежемесечно измерване на серумния калций.

Ако серумните калциеви нива намалеят под нормалните граници, трябва да се предприемат

подходящите стъпки (вж. точка 4.4). Съпътстващата терапия, включваща фосфат свързващи

вещества и/или витамин Д стероли, е необходимо да бъде подходящо адаптирана.

Деца и

юноши

Безопасността и

ефикасността не са установени при пациенти под 18 годишна възраст.

Паратироиден ка

рцином

Възрастни и

хора в напреднала възраст (>65 години)

За възрастн

и препоръчваната начална доза на Parareg е 30 mg двукратно дневно. Дозата на

Parareg трябва да се титрира всеки 2 до 4 седмици чрез последваща доза от 30 mg двукратно

дневно, 60 mg двукратно дневно, 90 mg двукратно дневно и 90 mg три или четири пъти дневно,

когато е необходимо да се намалят серумните калциеви концентрации до или под горните

граници на нормата. Максималната доза използвана в клинични изпитвания е 90 mg четири

пъти дневно.

Серумният калций трябва да бъде изме

рван през 1 седмица след началото или след адаптиране

на дозата на Parareg. След като бъдат установени поддържащите дозови нива, серумният

калций трябва да бъде измерван всеки 2 до 3 месеца. След титриране до максималната доза на

Parareg, серумният калций трябва да бъде мониториран периодично; ако не се поддържа

клинично значимо намаляване на серумния калций, трябва да се обсъди прекратяване на

терапията с Parareg (вж. точка 5.1).

Деца и

юноши

Безопасността и

ефикасността не са установени при пациенти под 18 годишна възраст.

4.3

Проти

вопоказания

Свръхчувствителност къ

м активното вещество или към някое от помощните вещества.

4.4

Спе

циални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Гърчове

В три клинични изпитвания при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) на

диализа, 5% от пациентите на Parareg и плацебо групата съобщават анамнестично за гърчови

разстройства в началото. В тези изпитвания, гърчове са наблюдавани в 1,4% от пациентите

лекувани с Parareg и 0,4% от пациентите лекувани с плацебо. Макар, че определящият принцип

Medicinal product no longer authorised

за докладваната разлика в честотата на гърчовете е неясна, гърчовият праг се намалява при

значимо намаляване на серумните калциеви нива.

Хипотония и влоша

ване на сърдечната недостатъчност

По време на постмаркетинговото наблюдение за безопасност, при пациенти с нарушена

сърдечна функция са съобщени отделни случаи на идиoсинкразия - хипотония и/или влошаване

на сърдечната недостатъчност, при които причинно-следствената връзка със синакалцет не

може да бъде напълно изключена и вероятно се предизвиква от намаляване на серумните нива

на калций. Данни от клинично изпитване са показали, че хипотония се наблюдава при 7% от

пациентите, лекувани със синакалцет, при 12% от пациентите получаващи плацебо, а сърдечна

недостатъчност се появява при 2% от пациентите, получаващи синакалцет или плацебо.

Серумен калций

Лечение с

Parareg не трябва да се започва при пациенти със серумен калций (коригиран по

отношение на албумина) под долната граница на нормалните стойности. Тъй като синакалцет

намалява серумния калций, пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно за появата на

хипокалциемия (вж. точка 4.2). При пациенти, с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) на

диализа, на които е прилаган Parareg, серумните нива на калция в 4% са под 7,5 mg/dl (1,875

mmol/l). При наличие на хипокалциемия, за да се повиши серумния калций, може да се

използват калций-съдържащи фосфат-свързващи вещества, витамин Д стероли и/или

адаптиране на калциевите концентрации в диализния разтвор. Ако хипокалциемията се

задържа, дозата се намалява или се прекратява прилагането на Parareg. Възможните изяви на

хипокалциемия може да включват парестезия, миалгия, крампи, тетания и конвулсии.

Синакалцет не е

показан при пациенти с ХБН, които не са на диализа. Изследователски

проучвания са показвали, че пациенти с ХБН, които не са на диализа, лекувани със синакалцет

са изложени на повишен риск от хипокалциемия (серумни нива на калций < 8,4 mg/dl

[2,1mmol/l]) сравнени с пациенти с ХБН на диализа, лекувани със синакалцет, което може да се

дължи на по-ниските изходни калциеви нива и/или на наличието на остатъчна бъбречна

функция.

Общо

Костни заболявания, свързани с адинамия могат да се изявят, ако нивата на ПТХ са хронично

намалени приблизително 1,5 пъти под горната граница при iPTH анализ. Ако при пациенти

лекувани с Parareg нивата на ПТХ намалеят под препоръчваните целеви граници, дозата на

Parareg и/или на витамин Д стероли трябва да бъде намалена или терапията да бъде прекъсната.

Нива на тестостерон

Нивата на тестостерон са често под нормалната граница

при пациенти в краен стадий на

бъбречна недостатъчност. В клинично изпитване с пациенти в краен стадий на бъбречна

недостатъчност (ESRD), които са на диализа, свободните нива на тестостерон намаляват след 6

месеца средно с 31,3% при пациенти, лекувани с Parareg и с 16,3% при пациентите, лекувани с

плацебо. Отвореното продължение на това изпитване не показва по-нататъшно намаляване на

концентрациите на свободния и общ тестостерон за период от три години при пациенти,

лекувани с Parareg. Клиничната значимост на намаляването на серумния тестостерон е неясна.

Чернодробна недостатъчност

Поради възм

ожността плазмените нива на синакалцет да бъдат повишени 2 до 4 пъти при

пациенти със средно до тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh класификация), при тези

пациенти Parareg трябва да се употребява с внимание и терапията трябва да се следи строго

(вж. точки 4.2 и 5.2).

Medicinal product no longer authorised

Взаимодействия

Трябва да се внимава, когато Parareg се прилага едновременно със силни инхибитори или

индуктори на CYP3A4 и/или CYP1A2. Може да се наложи адаптиране дозата на Parareg (вж.

точка 4.5).

Трябва да се внимава,

когато Parareg се прилага с индивидуално титриращи се лекарства с

тесен терапевтичен индекс, които се метаболизират предимно чрез CYP2D6. Може да се

наложи адаптиране на дозата на съпътстващата терапия.

Плазмените нива на синакалцет могат да бъдат намалени при пу

шачи, поради индукцията на

CYP1A2 медиирания метаболизъм. Може да се наложи адаптиране на дозата, ако пациентите

започнат или спрат тютюнопушенето по време на лечение със синакалцет (вж. точка 4.5).

4.5

Вза

имодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ефект на други лекарства върху синакалцет

Синакалцет се метаболизира частично от ензима CYP3A4. Едновременното двукратно

прилагане на 200 mg кетоконазол, силен инхибитор на CYP3A4, причинява приблизително 2-

кратно повишаване на нивата на синакалцет. Може да се наложи адаптиране на дозата на

Parareg, ако пациентите получаващи Parareg започнат или спрат терапия със силни инхибитори

(напр. кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индуктори (напр.

рифампицин) на този ензим (вж. точка 4.4).

Данните

in vitro

показват, че синакалцет се метаболизира частично от CYP1A2.

Тютюнопушенето индуцира CYP1A2; установено е, че клирънсът на синакалцет е 36-38% по-

висок при пушачи, отколкото при непушачи. Ефектът на CYP1A2 инхибиторите (напр.

флувоксамин, ципрофлоксацин) върху плазмените нива на синакалцет не е изследван. Може да

се наложи адаптиране на дозата, ако пациентът започне или спре пушенето или когато се

започне или спре терапия със силни инхибитори на CYP1A2.

Калциев кар

бонат:

Едновременното прилагане на калциев карбонат (еднократна доза 1 500 mg)

не повлиява фармакокинетиката на синакалцет.

Севеламер:

Едновремен

ното прилагане на севеламер (2 400 mg, трикратен прием) не повлиява

фармакокинетиката на синакалцет.

Пантопразол:

Едновременното прилагане на пантопразол (80 mg еднократно дневно) не

повлиява фармакокинетиката на синакалцет.

Ефект на си

накалцет върху други лекарства

Лекарствени продукти метaболизирани чрез ензима P450 2D6 (CYP2D6): Синакалцет е силен

инхибитор на CYP2D6. Може да се изисква адаптиране на дозата на съпътстващи продукти,

когато Parareg се прилага с индивидуално титрирани вещества, с тесен терапевтичен индекс,

които се метаболизират предимно чрез CYP2D6 (напр. флекаинид, пропафенон, метопролол

прилагани при сърдечна недостатъчност, дезипрамин, нортриптилин, клопирамид) (вж. точка

4.4).

Дезипрамин:

Едновремен

ното прилагане на 90 mg синакалцет еднократно дневно с 50 mg

дезипрамин, трицикличен антидепресант, метаболизиращ се основно чрез CYP2D6, значително

покачва експозицията на дезипрамин 3,6-кратно (90% CI 3,0, 4,4) при CYP2D6 екстензивни

метаболизатори.

Medicinal product no longer authorised

Варфарин:

Многократните дози на синакалцет не повлияват фармакокинетиката или

фармакодинамиката на варфарин (измерени чрез протромбиново време и кръвосъсирващ

фактор VII).

Липсата на ефе

кт на синакалцет върху фармакокинетиката на R- и S-варфарин и липсата на

автоиндукция при многократно приложение на пациентите показва, че синакалцет не е

индуктор на CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 при хора.

Мидазолам

: Едновременното прилагане на синакалцет (90 mg) с перорално приложен

мидазолам (2 mg), субстрат на CYP3A4 и CYP3A5, не повлиява фармакокинетиката на

мидазолам. Тези данни предполагат, че синакалцет не би повлиял фармакокинетиката на тези

групи лекарства, които се метаболизират чрез CYP3A4 и CYP3A5, като определени

имуносупресори, включително циклоспорин и такролимус.

4.6

Бременнос

т и кърмене

Няма клини

чни данни за употребата на синакалцет при бременни жени.

Експерименталните проу

чвания при животни не показват пряко или непряко вредно

въздействие върху бременността, ембрионалното/фетално развитие, раждането или

постнаталното развитие. Не са наблюдавани ембрионална/фетална токсичности по време на

изпитвания при бременни плъхове и зайци с изключение на намалено телесно тегло на фетуса

при плъхове при дози, свързани с токсичност при майката (вж. точка 5.3).

Parareg трябва да се употребява по време на бременност, само ако потенциалната полза

оправдава потенциалния риск за фетуса.

Не е

известно дали синакалцет се излъчва с човешката кърма. Синакалцет се излъчва с кърмата

при плъхове в период на лактация във високо съотношение кърма към плазма. След внимателна

полза/риск оценка, трябва да се вземе решение относно прекъсване на кърменето или на

лечението с Parareg.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Няма проу

чвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.

4.9

Нежелани ле

карствени реакции

Вторичен хиперпаратироидизъм

Представените данни от контролирани изпитвания включват 656 пациенти, които получават

Parareg и 470 пациенти, които получават плацебо за период до 6 месеца. Най-честите нежелани

лекарствени реакции са гадене и повръщане, появяващи се в 31% при пациентите на Parareg,

19% при пациентите на плацебо и респективно 27% при пациентите на Parareg, 19% при

пациентите на плацебо. Гаденето и повръщането са леки до средно тежки, с преходен характер

при повечето от пациентите. Прекъсване на терапията, като резултат от нежелани лекарствени

реакции, е била главно поради гадене (1% плацебо; 5% синакалцет) и повръщане (< 1%

плацебо; 4% синакалцет).

Нежелани реакции, дефинирани като нежелани събития, считани най-малко като възможно

обясними чрез терапията със синакалцет въз основа на доказателствата за причинно-следствена

оценка и докладвани по-често спрямо плацебо в двойно-слепи клинични изпитвания са

изредени по-долу в установения ред: много чести (> 1/10); чести (> 1/100, < 1/10), нечести

(> 1/1 000, < 1/100); редки (> 1/10 000, < 1/1 000); много редки (< 1/10 000).

Нарушения на имунната система

Нечести:

реакции на свръхчувствителност

Medicinal product no longer authorised

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести:

анорексия

Нарушения на нервната система

Чести:

замаяност, парестезии

Нечести: гърчове

Стомашно-

чревни нарушения

Много чести:

гадене, повръщане

Нечести:

диспепсия, диария

Нарушения на кожата и подк

ожната тъкан

Чести:

обрив

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

Миалгия

Общи нарушения и ефекти на мястото на пр

иложение

Чести:

астения

Изследвания

Чести:

хипокалциемия (вж. точка 4.4), намалени нива на тестостерон (вж. точка 4.4)

Паратироиден карцином и

първичен хиперпаратироидизъм

Профилът на безопасност на Parareg при тези попу

лации пациенти е съвместим с този,

наблюдаван при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. Най-честите НЛР при тези

популации пациенти са били гадене и повръщане.

Постмаркетингов опит

При постмаркетинговото наблюдение за бе

зопасност са съобщени отделни случаи на

идиосинкразия - хипотония и/или влошаване на сърдечната недостатъчност при пациенти с

нарушена сърдечна функция, които са лекувани със синакалцет.

4.9

Предозиране

На паци

енти на хемодиализа безопасно са прилагани дози титрирани до 300 mg еднократно

дневно.

Предозирането на Parareg

може да доведе до хипокалциемия. В случай на предозиране,

пациентите трябва да бъдат следени за признаци и симптоми на хипокалциемия, лечението

трябва да бъде симптоматично и поддържащо. Тъй като синакалцет се свързва във висока

степен с белтъци, хемодиализата не е ефективна терапия за лечение на предозиране.

5.

ФАРМАКОЛ

ОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармак

одинамични свойства

Фармакотерапевтична г

рупа: антипаратироиден агент, ATC код: H05BX01

Механизъм на действи

Калций сети

вният рецептор по повърхността на главните клетки на паращитовидната жлеза е

основен регулатор на секрецията на ПТХ (PTH). Синакалцет е калций-миметичен агент, който

директно намалява нивата на ПТХ чрез увеличаване чувствителността на калций сетивния

Medicinal product no longer authorised

рецептор към извънклетъчния калций. Намаляването на ПТХ се свързва с едновременното

намаляване на серумните нива на калций.

Намаляване ниват

а на ПТХ корелира с концентрациите на синакалцет. Скоро след приема на

дозата, ПТХ започва да намалява с най-ниски нива приблизително 2-6 часа след дозата,

съответстващо на C

на синакалцет. След това, когато нивата на синакалцет започват да

намаляват, нивата на ПТХ се увеличават до 12 часа след дозата и след това потискането на

ПТХ остава почти постоянна до края на еднодневния интервал на дозиране. Нивата на Parareg в

клинични изпитвания са били измервани в края на дозовия интервал.

След достиг

ане на стационарно състояние, серумните концентрации остават постоянни през

целия дозов интервал.

Вторичен хиперпаратироидизъм

Проведени са три,

шестмесечни двойно-слепи, плацебо-контролирани клинични изпитвания

при пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност (ESRD) на диализа (n=1136) с

неконтролиран вторичен хиперпаратироидизъм (HPT). Демографските и изходните

характеристики са били представителни за популацията пациенти на диализа с вторичен HPT.

Средните изходни iPTH концентрации в трите изпитвания са били 733 и 683 pg/ml (77,8 и

72,4 pmol/l) за синакалцет и плацебо групите респективно. 66% от пациентите са получавали

витамин Д стероли при включване в изпитването и > 90% са получавали фосфат-свързващи

вещества. Значимо намаляване на iPTH, серумните калциево-фосфорни продукти (Ca x P),

калция и фосфора са установени при пациентите лекувани със синакалцет, сравнени с

лекуваните с плацебо пациенти, получаващи стандартни грижи и резултатите са съвместими в

трите изпитвания. Във всяко от изпитванията, първичната крайна точка (дял на пациентите с

iPTH ≤ 250 pg/ml (26,5 pmol/l)) е била постигната при 41%, 46%, 35% от пациентите

получаващи синакалцет, сравнени с 4%, 7% и 6% от пациентите получаващи плацебо.

Приблизително 60% от пациентите, получаващи синакалцет, достигат ≥ 30% намаляване на

iPTH нивата и този ефект е бил съвместим с целия спектър от изходни iPTH нива. Средното

намаляване на серумния Ca x P, калций и фосфор са били 14%, 7% и 8% респективно.

Намаляването на iPTH и

Ca x P се поддържа до 12 месеца от лечението. Синакалцет намалява

нивата на iPTH и Ca x P, калция и фосфора, независимо от изходните iPTH или Ca x P нива,

вида на диализата (PD спрямо HD), продължителността на диализата и дали се прилагат или не

витамин Д стероли.

Намаляването на ПТХ

се свързва с незначително намаляване на маркерите на костния

метаболизъм (специфична костна алкална фосфатаза, N-телопептид, костен обмен, костна

фиброза). При последващ анализ на данни от 6 до 12 месечни клинични изпитвания, оценката

по Kaplan-Meier за костна фрактура и паратироидектомия е била по-ниска при групата на

синакалцет, сравнена с контролната група.

Изследователски проу

чвания при пациенти с ХБН и вторичен ХПТ, които не са на диализа

показват, че синакалцет намалява нивата на ПТХ в същата степен, както и при пациенти на

диализа в краен стадий на бъбречна недостатъчност с вторичен хиперпаратироидизъм. Въпреки

това ефикасността, безопасността, оптималните дози и лечебните цели не са установени при

терапията на пациенти с предиализна бъбречна недостатъчност. Тези изпитвания показват, че

пациенти с ХБН , които не са на диализа и са лекувани със синакалцет са изложени на повишен

риск от хипокалциемия, сравнени с пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност,

които са на диализа и са лекувани със синакалцет, което може да се дължи на по-ниските

изходни калциеви нива и/или наличието на остатъчна бъбречна функция.

Паратироиден карцином и

първичен хиперпаратироидизъм

В ключово изпитване с 46 пациенти (29 с паратироиден карцином и 17 с първичен ХПТ (който

не може да се коригира чрез паратироидектомия или последната е противопоказана) са

Medicinal product no longer authorised

получавали синакалцет до 3 години (средно 328 дни за пациенти с паратироиден карцином и

средно 347 дни за първичен ХПТ). Синакалцет е прилаган в дози вариращи от 30 mg два пъти

дневно до 90 mg четири пъти дневно. Първичната крайна точка на изпитването е намаляване на

серумния калций до ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). При пациенти с паратироиден карцином,

средните нива на серумния калций намаляват от 14,1 mg/dl до 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l до

3,1 mmol/l), докато при пациенти с първичен ХПТ нивата на серумния калций намаляват от 12,7

mg/dl до 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l до 2,6 mmol/l). При осемнадесет от 29 пациенти (62 %) с

паратироиден карцином и 15 от 17 пациенти (88 %) с първичен ХПТ постига намаляване на

серумния калций от ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

5.2

Фармакокинетични свойства

След пероралното приложени

е на Parareg, максимална плазмена концентрация на синакалцет се

достига след 2 до 6 часа.

Въз основа на сравнение между изпитанията е установено, че абсолютната бионаличност на

синакалцет, приет от участниците на гладно е около 20-25%. Прилагането на Parareg с храна

води до увеличаване на бионаличността с приблизително 50-80%. Повишенията на плазмените

концентрации на синакалцет са сходни, независимо от съдържанието на мазнини в храната.

След абсорб

ция концентрациите на синакалцет намаляват по бифазен модел с начално време на

полуелиминиране приблизително 6 часа и крайно време на полуелиминиране 30-40 часа.

Стационарно състояние се достига за 7 дни, с минимална кумулация. AUC и C

на синакалцет

се повишават приблизително линейно над дозовата граница от 30 до 180 mg еднократно

дневно. При дози над 200 mg, вероятно поради лоша разтворимост, абсорбцията се насища.

Фармакокинетиката на синакалцет не се променя с времето. Обемът на разпределение е висок

(приблизително 1 000 литра), показвайки екстензивна дистрибуция. Синакалцет е

приблизително 97% свързан с плазмените протеини и се разпределя минимално в червените

кръвни клетки.

Синакалцет се метаболизира чрез много ензими, предимно CYP3A4 и CYP1A2 (участието на

CYP1A2 не е било определяно клинично). Главните циркулиращи метаболити са неактивни.

На базат

а на

in vitro

данни синакалцет е силен инхибитор на CYP2D6, но не е нито инхибитор

на други CYP ензими в достигнати клинично концентрации, включително CYP1A2, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, нито индуктор на CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.

След при

лагането на радиоактивно-маркирана 75 mg доза на здрави доброволци, синакалцет

бързо и екстензивно е бил метаболизиран чрез окисление, последвано от конюгация.

Бъбречната екскреция на метаболитите е бил основния път за елиминиране на радиоактивните

маркери. Приблизително 80% от дозата е била установена в урината и 15% във фецеса.

Напреднала възраст:

Няма клинично значими разлики по отношение фармакокинетиката на

синакалцет.

Бъбречна недостатъчност:

Фармакокинетичният профил на синакалцет при пациенти с лека,

средна и тежка бъбречна недостатъчност и при онези на хемодиализа или перитонеална

диализа е сравнима с тази при здрави доброволци.

Чернодробна недостатъчност:

Леко чернодробно увреждане не повлиява значимо

фармакокинетиката на синакалцет. Сравнено с хора с нормална чернодробна функция,

средното AUC на синакалцет е приблизително 2 пъти по-високо при хора със средна степен на

увреждане и приблизително 4 пъти по-високо при пациенти с тежко увреждане. Средното

време на полуелиминиране на синакалцет е удължено с 33% и 70% респективно при пациенти

със средно и тежко увреждане. Свързването на синакалцет с протеините не се повлиява от

увредената чернодробна функция. Не се налага допълнително адаптиране на дозата, тъй като

Medicinal product no longer authorised

дозата се титрира за всеки пациент на базата на параметрите за безопасност и ефикасност. (вж.

точка 4.2 и 4.4).

Пол:

Клирънсът на синакалцет може да бъде по-нисък при жените, отколкото при мъжете. Тъй

като дозите се титрират за всеки пациент, не се налага адаптиране на дозата на базата на пола.

Деца и юноши:

Фармакокинетиката на синакалцет не е била изследвана при пациенти < 18

годишна възраст.

Тютюнопушене:

Клирънсът на синакалцет е по-висок при пушачи, отколкото при непушачи,

вероятно поради индукция на CYP1A2 медииран метаболизъм. Ако пациентът спре или

започне тютюнопушене, плазмените нива на синакалцет може да се променят и да се наложи

адаптиране на дозата.

5.3

Предклинични данни за безопасност

Синакалцет не е

тератогенен при зайци, когато се дава в доза 0,4 пъти над дозата при хора при

вторичен ХПТ (180 mg дневно), на базата на AUC. Нетератогенната доза при плъхове е била 4,4

пъти над максималната доза за вторичен ХПТ на базата на AUC. Няма ефект върху

фертилността при представители на мъжки и женски пол при излагане на дози, надвишаващи

до 4 пъти доза при хора от 180 mg/дневно (границата на безопасност при малка популация от

пациенти, получаващи максимална клинична доза от 360 mg/дневно би представлявала

половината от посочената по-горе).

При бременни плъхове се наблюдава леко намаляване на телесното тегло и консумацията на

храна при най-високите дози. Намалено фетално тегло се наблюдава у плъхове при дози в

случаи на тежка хипокалциемия у майката. Показано е, че при зайци синакалцет преминава

плацентарната бариера.

Синакалцет не показва генотоксичен и карциногенен потенциал. Границите на безопасност от

токсикологичните изпитвания са малки, поради дозо-лимитиращата хипокалциемия,

наблюдавана при животински модели. При токсикологични изпитвания с многократно

приложение у гризачи и при изпитвания за карциногенност са наблюдавани катаракта и

помътняване на лещата, но не са наблюдавани при кучета или маймуни или в клинични

изпитвания, където е мониторирано формирането на катаракта. Известно е, че катаракта се

появява при гризачи като резултат от хипокалциемията.

in vitro

изпитвани

я е било установено, че IC

нивата за транспортера на серотонин и К

каналите са били респективно 7 до 12 пъти по-високи, отколкото EC

за калций-

чувствителните рецептори, установени при същите експериментални условия. Клиничното

значение не е известно, въпреки че възможността синакалцет да влияе върху тези вторични

цели не може да бъде напълно изключена.

6.

ФАРМАЦЕ

ВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списъ

к на помощните вещества

Ядро на таблетката

Нишесте (царевично),

прежелатинизирано

Микрокристална целулоза

Повидон

Кросповидон

Магнезиев с

теарат

Силициев диоксид, колоиден безводен

Medicinal product no longer authorised

Обвивка на таблетката

Карнаубски восък

Опадрай II зе

лен:

(Лактоза монохидрат, хипромелоза, титанов диоксид

(Е171), глицеролов триацетат, FD&C синьо(Е132),

железен оксид жълт (Е172)

Опадрай бистър:

(Хипромелоза, макрогол)

Опакод черен, печатно мастило:

(Шеллак гланц (шеллак), железен оксид черен (E172)

6.2

Несъвместимости

Не е

приложимо.

6.3

Срок на годност

Блистери: 4 години.

Опаковка за таблетки: 4

години.

6.4

Специални условия на съхранение

Този лекарст

вен продукт не изисква особени условия за съхранение.

6.6

Данни за оп

аковката

Аclar/ PV

C/PVAc/алуминиев блистер, съдържащ 14 таблетки. Опаковки от 1 блистер (14

таблетки), 2 блистера (28 таблетки), 6 блистера (84 таблетки) в картонена кутия.

Бутилка от полиетилен с висока плътност със защитена от деца полипропиленова капачка с

монтиран сушител и полиестерна спирала, с индукционно запечатване, в картонена кутия.

Всяка кутия съдържа 30 таблетки.

Не всички видов

е опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6

Спе

циални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания.

7.

ПРИТ

ЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Италия

8.

НОМ

ЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/04/293/005-007

EU/1/04/293/008

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗР

ЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

22 Октомври

2004

Medicinal product no longer authorised

10.

ДАТА НА А

КТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарс

твен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската

агенция по лекарствата (ЕМЕА) http://www.emea.europa.eu/

Medicinal product no longer authorised

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Parareg 90 mg филмирани таблетки

2.

КАЧЕ

СТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка та

блетка съдържа 90 mg синакалцет (като хидрохлорид)

(cinacalcet as hydrochloride)

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАР

СТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таб

летка)

90 mg: Светлозелена,

овална, филмирана таблетка, маркирана от едната страна “AMGEN” от

другата „90”.

4.

КЛ

ИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Тера

певтични показания

Лечение на вторичен хиперпаратироидизъм (ХПТ) при пациенти в краен стадий на бъбречна

недостатъчност(ESRD) с поддържаща диализна терапия.

Когато е

уместно, Parareg може да се използва като част от терапевтичния режим, включващ

фосфат свързващи вещества и/или витамин Д стероли (вж. точка 5.1).

Намаляване на хиперкалциемията при пациенти с:

паратироиден карцином

първичен ХП

Т, при който паратироидектомия би била показана на базата на серумните

нива на калций (както е определено в съответните указания за лечение), но при които

паратироидектомията не е възможна.

4.2

Дозировка и на

чин на приложение

За перорално приложени

е. Препоръчва се Parareg да се приема с храна или скоро след хранене,

тъй като проучванията са показали, че бионаличността на синакалцет се повишава, когато се

приема с храна (вж. точка 5.2).

Таблетките трябва да се приемат цели и да не се делят.

Чернодробно ув

реждане

Не се налагат промени в началната доза. Parareg трябва да се прилага с внимание при пациенти

със средно до тежко чернодробно увреждане и лечението трябва да се наблюдава отблизо по

време на титриране на дозата и продължителна терапия (вж. точки 4.4 и 5.2).

Вторичен хиперпаратироидизъм

Възрастни и

хора в напреднала възраст (> 65 години)

Препоръчваната начална доза за възрастни е 30 mg еднократно дневно. Parareg трябва да се

титрира всеки 2 до 4 седмици до максимална доза 180 mg еднократно дневно, за да се постигне

целта: паратироидният хормон (ПТХ) при пациенти на диализа да бъде между 150-300 pg/ml

(15,9-31,8 pmol/l) при интактен ПТХ анализ (iPTH). Нивата на ПТХ трябва да се определят най-

Medicinal product no longer authorised

малко 12 часа след приемане на дозата Parareg. Трябва да се прави справка със съвременните

терапевтични ръководства.

ПТХ трябва да се из

мерва 1 до 4 седмици след започване или адаптиране дозата на Parareg.

ПТХ трябва да се следи приблизително всеки 1-3 месец по време на поддържащия период. За

измерване нивата на ПТХ може да се използва или интактния ПТХ (iPTH) или биоинтактния

ПТХ (biPTH); лечението с Parareg не повлиява връзката между iPTH и biPTH.

Информация за фармакокинетичния/фармакодинамичния (ФК/ФД) профил на синакалцет е

дадена в точка 5.1.

По време на титрирането на дозат

а е необходимо серумните нива на калция да бъдат следени

често, през 1 седмица от началото или от адаптирането на дозата на Parareg. Когато се установи

поддържащата доза е необходимо приблизително ежемесечно измерване на серумния калций.

Ако серумните калциеви нива намалеят под нормалните граници, трябва да се предприемат

подходящите стъпки (вж. точка 4.4). Съпътстващата терапия, включваща фосфат свързващи

вещества и/или витамин Д стероли, е необходимо да бъде подходящо адаптирана.

Деца и

юноши

Безопасността и

ефикасността не са установени при пациенти под 18 годишна възраст.

Паратироиден ка

рцином

Възрастни и

хора в напреднала възраст (>65 години)

За възрастн

и препоръчваната начална доза на Parareg е 30 mg двукратно дневно. Дозата на

Parareg трябва да се титрира всеки 2 до 4 седмици чрез последваща доза от 30 mg двукратно

дневно, 60 mg двукратно дневно, 90 mg двукратно дневно и 90 mg три или четири пъти дневно,

когато е необходимо да се намалят серумните калциеви концентрации до или под горните

граници на нормата. Максималната доза използвана в клинични изпитвания е 90 mg четири

пъти дневно.

Серумният калций трябва да бъде изме

рван през 1 седмица след началото или след адаптиране

на дозата на Parareg. След като бъдат установени поддържащите дозови нива, серумният

калций трябва да бъде измерван всеки 2 до 3 месеца. След титриране до максималната доза на

Parareg, серумният калций трябва да бъде мониториран периодично; ако не се поддържа

клинично значимо намаляване на серумния калций, трябва да се обсъди прекратяване на

терапията с Parareg (вж. точка 5.1).

Деца и

юноши

Безопасността и

ефикасността не са установени при пациенти под 18 годишна възраст.

4.3

Проти

вопоказания

Свръхчувствителност къ

м активното вещество или към някое от помощните вещества.

4.4

Спе

циални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Гърчове

В три клинични изпитвания при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) на

диализа, 5% от пациентите на Parareg и плацебо групата съобщават анамнестично за гърчови

разстройства в началото. В тези изпитвания, гърчове са наблюдавани в 1,4% от пациентите

лекувани с Parareg и 0,4% от пациентите лекувани с плацебо. Макар, че определящият принцип

Medicinal product no longer authorised

за докладваната разлика в честотата на гърчовете е неясна, гърчовият праг се намалява при

значимо намаляване на серумните калциеви нива.

Хипотония и влоша

ване на сърдечната недостатъчност

По време на постмаркетинговото наблюдение за безопасност, при пациенти с нарушена

сърдечна функция са съобщени отделни случаи на идиoсинкразия - хипотония и/или влошаване

на сърдечната недостатъчност, при които причинно-следствената връзка със синакалцет не

може да бъде напълно изключена и вероятно се предизвиква от намаляване на серумните нива

на калций. Данни от клинично изпитване са показали, че хипотония се наблюдава при 7% от

пациентите, лекувани със синакалцет, при 12% от пациентите получаващи плацебо, а сърдечна

недостатъчност се появява при 2% от пациентите, получаващи синакалцет или плацебо.

Серумен калций

Лечение с

Parareg не трябва да се започва при пациенти със серумен калций (коригиран по

отношение на албумина) под долната граница на нормалните стойности. Тъй като синакалцет

намалява серумния калций, пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно за появата на

хипокалциемия (вж. точка 4.2). При пациенти, с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) на

диализа, на които е прилаган Parareg, серумните нива на калция в 4% са под 7,5 mg/dl (1,875

mmol/l). При наличие на хипокалциемия, за да се повиши серумния калций, може да се

използват калций-съдържащи фосфат-свързващи вещества, витамин Д стероли и/или

адаптиране на калциевите концентрации в диализния разтвор. Ако хипокалциемията се

задържа, дозата се намалява или се прекратява прилагането на Parareg. Възможните изяви на

хипокалциемия може да включват парестезия, миалгия, крампи, тетания и конвулсии.

Синакалцет не е

показан при пациенти с ХБН, които не са на диализа. Изследователски

проучвания са показвали, че пациенти с ХБН, които не са на диализа, лекувани със синакалцет

са изложени на повишен риск от хипокалциемия (серумни нива на калций < 8,4 mg/dl

[2,1mmol/l]) сравнени с пациенти с ХБН на диализа, лекувани със синакалцет, което може да се

дължи на по-ниските изходни калциеви нива и/или на наличието на остатъчна бъбречна

функция.

Общо

Костни заболявания, свързани с адинамия могат да се изявят, ако нивата на ПТХ са хронично

намалени приблизително 1,5 пъти под горната граница при iPTH анализ. Ако при пациенти

лекувани с Parareg нивата на ПТХ намалеят под препоръчваните целеви граници, дозата на

Parareg и/или на витамин Д стероли трябва да бъде намалена или терапията да бъде прекъсната.

Нива на тестостерон

Нивата на тестостерон са често под нормалната граница

при пациенти в краен стадий на

бъбречна недостатъчност. В клинично изпитване с пациенти в краен стадий на бъбречна

недостатъчност (ESRD), които са на диализа, свободните нива на тестостерон намаляват след 6

месеца средно с 31,3% при пациенти, лекувани с Parareg и с 16,3% при пациентите, лекувани с

плацебо. Отвореното продължение на това изпитване не показва по-нататъшно намаляване на

концентрациите на свободния и общ тестостерон за период от три години при пациенти,

лекувани с Parareg. Клиничната значимост на намаляването на серумния тестостерон е неясна.

Чернодробна недостатъчност

Поради възм

ожността плазмените нива на синакалцет да бъдат повишени 2 до 4 пъти при

пациенти със средно до тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh класификация), при тези

пациенти Parareg трябва да се употребява с внимание и терапията трябва да се следи строго

(вж. точки 4.2 и 5.2).

Medicinal product no longer authorised

Взаимодействия

Трябва да се внимава, когато Parareg се прилага едновременно със силни инхибитори или

индуктори на CYP3A4 и/или CYP1A2. Може да се наложи адаптиране дозата на Parareg (вж.

точка 4.5).

Трябва да се внимава,

когато Parareg се прилага с индивидуално титриращи се лекарства с

тесен терапевтичен индекс, които се метаболизират предимно чрез CYP2D6. Може да се

наложи адаптиране на дозата на съпътстващата терапия.

Плазмените нива на синакалцет могат да бъдат намалени при пу

шачи, поради индукцията на

CYP1A2 медиирания метаболизъм. Може да се наложи адаптиране на дозата, ако пациентите

започнат или спрат тютюнопушенето по време на лечение със синакалцет (вж. точка 4.5).

4.5

Вза

имодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ефект на други лекарства върху синакалцет

Синакалцет се метаболизира частично от ензима CYP3A4. Едновременното двукратно

прилагане на 200 mg кетоконазол, силен инхибитор на CYP3A4, причинява приблизително 2-

кратно повишаване на нивата на синакалцет. Може да се наложи адаптиране на дозата на

Parareg, ако пациентите получаващи Parareg започнат или спрат терапия със силни инхибитори

(напр. кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индуктори (напр.

рифампицин) на този ензим (вж. точка 4.4).

Данните

in vitro

показват, че синакалцет се метаболизира частично от CYP1A2.

Тютюнопушенето индуцира CYP1A2; установено е, че клирънсът на синакалцет е 36-38% по-

висок при пушачи, отколкото при непушачи. Ефектът на CYP1A2 инхибиторите (напр.

флувоксамин, ципрофлоксацин) върху плазмените нива на синакалцет не е изследван. Може да

се наложи адаптиране на дозата, ако пациентът започне или спре пушенето или когато се

започне или спре терапия със силни инхибитори на CYP1A2.

Калциев кар

бонат:

Едновременното прилагане на калциев карбонат (еднократна доза 1 500 mg)

не повлиява фармакокинетиката на синакалцет.

Севеламер:

Едновремен

ното прилагане на севеламер (2 400 mg, трикратен прием) не повлиява

фармакокинетиката на синакалцет.

Пантопразол:

Едновременното прилагане на пантопразол (80 mg еднократно дневно) не

повлиява фармакокинетиката на синакалцет.

Ефект на си

накалцет върху други лекарства

Лекарствени продукти метaболизирани чрез ензима P450 2D6 (CYP2D6): Синакалцет е силен

инхибитор на CYP2D6. Може да се изисква адаптиране на дозата на съпътстващи продукти,

когато Parareg се прилага с индивидуално титрирани вещества, с тесен терапевтичен индекс,

които се метаболизират предимно чрез CYP2D6 (напр. флекаинид, пропафенон, метопролол

прилагани при сърдечна недостатъчност, дезипрамин, нортриптилин, клопирамид) (вж. точка

4.4).

Дезипрамин:

Едновремен

ното прилагане на 90 mg синакалцет еднократно дневно с 50 mg

дезипрамин, трицикличен антидепресант, метаболизиращ се основно чрез CYP2D6, значително

покачва експозицията на дезипрамин 3,6-кратно (90% CI 3,0, 4,4) при CYP2D6 екстензивни

метаболизатори.

Medicinal product no longer authorised

Варфарин:

Многократните дози на синакалцет не повлияват фармакокинетиката или

фармакодинамиката на варфарин (измерени чрез протромбиново време и кръвосъсирващ

фактор VII).

Липсата на ефе

кт на синакалцет върху фармакокинетиката на R- и S-варфарин и липсата на

автоиндукция при многократно приложение на пациентите показва, че синакалцет не е

индуктор на CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 при хора.

Мидазолам

: Едновременното прилагане на синакалцет (90 mg) с перорално приложен

мидазолам (2 mg), субстрат на CYP3A4 и CYP3A5, не повлиява фармакокинетиката на

мидазолам. Тези данни предполагат, че синакалцет не би повлиял фармакокинетиката на тези

групи лекарства, които се метаболизират чрез CYP3A4 и CYP3A5, като определени

имуносупресори, включително циклоспорин и такролимус.

4.6

Бременнос

т и кърмене

Няма клини

чни данни за употребата на синакалцет при бременни жени.

Експерименталните проу

чвания при животни не показват пряко или непряко вредно

въздействие върху бременността, ембрионалното/фетално развитие, раждането или

постнаталното развитие. Не са наблюдавани ембрионална/фетална токсичности по време на

изпитвания при бременни плъхове и зайци с изключение на намалено телесно тегло на фетуса

при плъхове при дози, свързани с токсичност при майката (вж. точка 5.3).

Parareg трябва да се употребява по време на бременност, само ако потенциалната полза

оправдава потенциалния риск за фетуса.

Не е

известно дали синакалцет се излъчва с човешката кърма. Синакалцет се излъчва с кърмата

при плъхове в период на лактация във високо съотношение кърма към плазма. След внимателна

полза/риск оценка, трябва да се вземе решение относно прекъсване на кърменето или на

лечението с Parareg.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Няма проу

чвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8

Нежелани ле

карствени реакции

Вторичен хиперпаратироидизъм

Представените данни от контролирани изпитвания включват 656 пациенти, които получават

Parareg и 470 пациенти, които получават плацебо за период до 6 месеца. Най-честите нежелани

лекарствени реакции са гадене и повръщане, появяващи се в 31% при пациентите на Parareg,

19% при пациентите на плацебо и респективно 27% при пациентите на Parareg, 19% при

пациентите на плацебо. Гаденето и повръщането са леки до средно тежки, с преходен характер

при повечето от пациентите. Прекъсване на терапията, като резултат от нежелани лекарствени

реакции, е била главно поради гадене (1% плацебо; 5% синакалцет) и повръщане (< 1%

плацебо; 4% синакалцет).

Нежелани реакции, дефинирани като нежелани събития, считани най-малко като възможно

обясними чрез терапията със синакалцет въз основа на доказателствата за причинно-следствена

оценка и докладвани по-често спрямо плацебо в двойно-слепи клинични изпитвания са

изредени по-долу в установения ред: много чести (> 1/10); чести (> 1/100, < 1/10), нечести

(> 1/1 000, < 1/100); редки (> 1/10 000, < 1/1 000); много редки (< 1/10 000).

Нарушения на имунната система

Нечести:

реакции на свръхчувствителност

Medicinal product no longer authorised

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести:

анорексия

Нарушения на нервната система

Чести:

замаяност, парестезии

Нечести: гърчове

Стомашно-

чревни нарушения

Много чести:

гадене, повръщане

Нечести:

диспепсия, диария

Нарушения на кожата и подк

ожната тъкан

Чести:

обрив

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

Миалгия

Общи нарушения и ефекти на мястото на пр

иложение

Чести:

астения

Изследвания

Чести:

хипокалциемия (вж. точка 4.4), намалени нива на тестостерон (вж. точка 4.4)

Паратироиден карцином и

първичен хиперпаратироидизъм

Профилът на безопасност на Parareg при тези попу

лации пациенти е съвместим с този,

наблюдаван при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. Най-честите НЛР при тези

популации пациенти са били гадене и повръщане.

Постмаркетингов опит

При постмаркетинговото наблюдение за бе

зопасност са съобщени отделни случаи на

идиосинкразия - хипотония и/или влошаване на сърдечната недостатъчност при пациенти с

нарушена сърдечна функция, които са лекувани със синакалцет.

4.9

Предозиране

На паци

енти на хемодиализа безопасно са прилагани дози титрирани до 300 mg еднократно

дневно.

Предозирането на Parareg

може да доведе до хипокалциемия. В случай на предозиране,

пациентите трябва да бъдат следени за признаци и симптоми на хипокалциемия, лечението

трябва да бъде симптоматично и поддържащо. Тъй като синакалцет се свързва във висока

степен с белтъци, хемодиализата не е ефективна терапия за лечение на предозиране.

5.

ФАРМАКОЛ

ОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармак

одинамични свойства

Фармакотерапевтична г

рупа: антипаратироиден агент, ATC код: H05BX01

Механизъм на действи

Калций сети

вният рецептор по повърхността на главните клетки на паращитовидната жлеза е

основен регулатор на секрецията на ПТХ (PTH). Синакалцет е калций-миметичен агент, който

директно намалява нивата на ПТХ чрез увеличаване чувствителността на калций сетивния

Medicinal product no longer authorised

рецептор към извънклетъчния калций. Намаляването на ПТХ се свързва с едновременното

намаляване на серумните нива на калций.

Намаляване ниват

а на ПТХ корелира с концентрациите на синакалцет. Скоро след приема на

дозата, ПТХ започва да намалява с най-ниски нива приблизително 2-6 часа след дозата,

съответстващо на C

на синакалцет. След това, когато нивата на синакалцет започват да

намаляват, нивата на ПТХ се увеличават до 12 часа след дозата и след това потискането на

ПТХ остава почти постоянна до края на еднодневния интервал на дозиране. Нивата на Parareg в

клинични изпитвания са били измервани в края на дозовия интервал.

След достиг

ане на стационарно състояние, серумните концентрации остават постоянни през

целия дозов интервал.

Вторичен хиперпаратироидизъм

Проведени са три,

шестмесечни двойно-слепи, плацебо-контролирани клинични изпитвания

при пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност (ESRD) на диализа (n=1136) с

неконтролиран вторичен хиперпаратироидизъм (HPT). Демографските и изходните

характеристики са били представителни за популацията пациенти на диализа с вторичен HPT.

Средните изходни iPTH концентрации в трите изпитвания са били 733 и 683 pg/ml (77,8 и

72,4 pmol/l) за синакалцет и плацебо групите респективно. 66% от пациентите са получавали

витамин Д стероли при включване в изпитването и > 90% са получавали фосфат-свързващи

вещества. Значимо намаляване на iPTH, серумните калциево-фосфорни продукти (Ca x P),

калция и фосфора са установени при пациентите лекувани със синакалцет, сравнени с

лекуваните с плацебо пациенти, получаващи стандартни грижи и резултатите са съвместими в

трите изпитвания. Във всяко от изпитванията, първичната крайна точка (дял на пациентите с

iPTH ≤ 250 pg/ml (26,5 pmol/l)) е била постигната при 41%, 46%, 35% от пациентите

получаващи синакалцет, сравнени с 4%, 7% и 6% от пациентите получаващи плацебо.

Приблизително 60% от пациентите, получаващи синакалцет, достигат ≥ 30% намаляване на

iPTH нивата и този ефект е бил съвместим с целия спектър от изходни iPTH нива. Средното

намаляване на серумния Ca x P, калций и фосфор са били 14%, 7% и 8% респективно.

Намаляването на iPTH и

Ca x P се поддържа до 12 месеца от лечението. Синакалцет намалява

нивата на iPTH и Ca x P, калция и фосфора, независимо от изходните iPTH или Ca x P нива,

вида на диализата (PD спрямо HD), продължителността на диализата и дали се прилагат или не

витамин Д стероли.

Намаляването на ПТХ

се свързва с незначително намаляване на маркерите на костния

метаболизъм (специфична костна алкална фосфатаза, N-телопептид, костен обмен, костна

фиброза). При последващ анализ на данни от 6 до 12 месечни клинични изпитвания, оценката

по Kaplan-Meier за костна фрактура и паратироидектомия е била по-ниска при групата на

синакалцет, сравнена с контролната група.

Изследователски проу

чвания при пациенти с ХБН и вторичен ХПТ, които не са на диализа

показват, че синакалцет намалява нивата на ПТХ в същата степен, както и при пациенти на

диализа в краен стадий на бъбречна недостатъчност с вторичен хиперпаратироидизъм. Въпреки

това ефикасността, безопасността, оптималните дози и лечебните цели не са установени при

терапията на пациенти с предиализна бъбречна недостатъчност. Тези изпитвания показват, че

пациенти с ХБН, които не са на диализа и са лекувани със синакалцет са изложени на повишен

риск от хипокалциемия, сравнени с пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност,

които са на диализа и са лекувани със синакалцет, което може да се дължи на по-ниските

изходни калциеви нива и/или наличието на остатъчна бъбречна функция..

Паратироиден карцином и

първичен хиперпаратироидизъм

В ключово изпитване с 46 пациенти (29 с паратироиден карцином и 17 с първичен ХПТ (който

не може да се коригира чрез паратироидектомия или последната е противопоказана) са

Medicinal product no longer authorised

получавали синакалцет до 3 години (средно 328 дни за пациенти с паратироиден карцином и

средно 347 дни за първичен ХПТ). Синакалцет е прилаган в дози вариращи от 30 mg два пъти

дневно до 90 mg четири пъти дневно. Първичната крайна точка на изпитването е намаляване на

серумния калций до ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). При пациенти с паратироиден карцином,

средните нива на серумния калций намаляват от 14,1 mg/dl до 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l до

3,1 mmol/l), докато при пациенти с първичен ХПТ нивата на серумния калций намаляват от 12,7

mg/dl до 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l до 2,6 mmol/l). При осемнадесет от 29 пациенти (62 %) с

паратироиден карцином и 15 от 17 пациенти (88 %) с първичен ХПТ постига намаляване на

серумния калций от ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

5.2

Фармакокинетични свойства

След пероралното приложени

е на Parareg, максимална плазмена концентрация на синакалцет се

достига след 2 до 6 часа.

Въз основа на сравнение между изпитанията е установено, че абсолютната бионаличност на

синакалцет, приет от участниците на гладно е около 20-25%. Прилагането на Parareg с храна

води до увеличаване на бионаличността с приблизително 50-80%. Повишенията на плазмените

концентрации на синакалцет са сходни, независимо от съдържанието на мазнини в храната.

След абсорб

ция концентрациите на синакалцет намаляват по бифазен модел с начално време на

полуелиминиране приблизително 6 часа и крайно време на полуелиминиране 30-40 часа.

Стационарно състояние се достига за 7 дни, с минимална кумулация. AUC и C

на синакалцет

се повишават приблизително линейно над дозовата граница от 30 до 180 mg еднократно

дневно. При дози над 200 mg, вероятно поради лоша разтворимост, абсорбцията се насища.

Фармакокинетиката на синакалцет не се променя с времето. Обемът на разпределение е висок

(приблизително 1 000 литра), показвайки екстензивна дистрибуция. Синакалцет е

приблизително 97% свързан с плазмените протеини и се разпределя минимално в червените

кръвни клетки.

Синакалцет се метаболизира чрез много ензими, предимно CYP3A4 и CYP1A2 (участието на

CYP1A2 не е било определяно клинично). Главните циркулиращи метаболити са неактивни.

На базат

а на

in vitro

данни синакалцет е силен инхибитор на CYP2D6, но не е нито инхибитор

на други CYP ензими в достигнати клинично концентрации, включително CYP1A2, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, нито индуктор на CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.

След при

лагането на радиоактивно-маркирана 75 mg доза на здрави доброволци, синакалцет

бързо и екстензивно е бил метаболизиран чрез окисление, последвано от конюгация.

Бъбречната екскреция на метаболитите е бил основния път за елиминиране на радиоактивните

маркери. Приблизително 80% от дозата е била установена в урината и 15% във фецеса.

Напреднала възраст:

Няма клинично значими разлики по отношение фармакокинетиката на

синакалцет.

Бъбречна недостатъчност:

Фармакокинетичният профил на синакалцет при пациенти с лека,

средна и тежка бъбречна недостатъчност и при онези на хемодиализа или перитонеална

диализа е сравнима с тази при здрави доброволци.

Чернодробна недостатъчност:

Леко чернодробно увреждане не повлиява значимо

фармакокинетиката на синакалцет. Сравнено с хора с нормална чернодробна функция,

средното AUC на синакалцет е приблизително 2 пъти по-високо при хора със средна степен на

увреждане и приблизително 4 пъти по-високо при пациенти с тежко увреждане. Средното

време на полуелиминиране на синакалцет е удължено с 33% и 70% респективно при пациенти

със средно и тежко увреждане. Свързването на синакалцет с протеините не се повлиява от

увредената чернодробна функция. Не се налага допълнително адаптиране на дозата, тъй като

Medicinal product no longer authorised

дозата се титрира за всеки пациент на базата на параметрите за безопасност и ефикасност. (вж.

точка 4.2 и 4.4).

Пол:

Клирънсът на синакалцет може да бъде по-нисък при жените, отколкото при мъжете. Тъй

като дозите се титрират за всеки пациент, не се налага адаптиране на дозата на базата на пола.

Деца и юноши:

Фармакокинетиката на синакалцет не е била изследвана при пациенти < 18

годишна възраст.

Тютюнопушене:

Клирънсът на синакалцет е по-висок при пушачи, отколкото при непушачи,

вероятно поради индукция на CYP1A2 медииран метаболизъм. Ако пациентът спре или

започне тютюнопушене, плазмените нива на синакалцет може да се променят и да се наложи

адаптиране на дозата.

5.3

Предклинични данни за безопасност

Синакалцет не е

тератогенен при зайци, когато се дава в доза 0,4 пъти над дозата при хора при

вторичен ХПТ (180 mg дневно), на базата на AUC. Нетератогенната доза при плъхове е била 4,4

пъти над максималната доза за вторичен ХПТ на базата на AUC. Няма ефект върху

фертилността при представители на мъжки и женски пол при излагане на дози, надвишаващи

до 4 пъти доза при хора от 180 mg/дневно (границата на безопасност при малка популация от

пациенти, получаващи максимална клинична доза от 360 mg/дневно би представлявала

половината от посочената по-горе).

При бременни плъхове се наблюдава леко намаляване на телесното тегло и консумацията на

храна при най-високите дози. Намалено фетално тегло се наблюдава у плъхове при дози в

случаи на тежка хипокалциемия у майката. Показано е, че при зайци синакалцет преминава

плацентарната бариера.

Синакалцет не показва генотоксичен и карциногенен потенциал. Границите на безопасност от

токсикологичните изпитвания са малки, поради дозо-лимитиращата хипокалциемия,

наблюдавана при животински модели. При токсикологични изпитвания с многократно

приложение у гризачи и при изпитвания за карциногенност са наблюдавани катаракта и

помътняване на лещата, но не са наблюдавани при кучета или маймуни или в клинични

изпитвания, където е мониторирано формирането на катаракта. Известно е, че катаракта се

появява при гризачи като резултат от хипокалциемията.

in vitro

изпитвани

я е било установено, че IC

нивата за транспортера на серотонин и К

каналите са били респективно 7 до 12 пъти по-високи, отколкото EC

за калций-

чувствителните рецептори, установени при същите експериментални условия. Клиничното

значение не е известно, въпреки че възможността синакалцет да влияе върху тези вторични

цели не може да бъде напълно изключена.

6.

ФАРМАЦЕ

ВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списъ

к на помощните вещества

Ядро на таблетката

Нишесте (царевично),

прежелатинизирано

Микрокристална целулоза

Повидон

Кросповидон

Магнезиев с

теарат

Силициев диоксид, колоиден безводен

Medicinal product no longer authorised

Обвивка на таблетката

Карнаубски восък

Опадрай II зе

лен:

(Лактоза монохидрат, хипромелоза, титанов диоксид

(Е171), глицеролов триацетат, FD&C синьо(Е132),

железен оксид жълт (Е172)

Опадрай бистър:

(Хипромелоза, макрогол)

Опакод черен, печатно мастило:

(Шеллак гланц (шеллак), железен оксид черен (E172)

6.2

Несъвместимости

Не е

приложимо.

6.3

Срок на годност

Блистери: 4 години.

Опаковка за таблетки: 4

години.

6.4

Специални условия на съхранение

Този лекарст

вен продукт не изисква особени условия за съхранение.

6.7

Данни за оп

аковката

Аclar/ PV

C/PVAc/алуминиев блистер, съдържащ 14 таблетки. Опаковки от 1 блистер (14

таблетки), 2 блистера (28 таблетки), 6 блистера (84 таблетки) в картонена кутия.

Бутилка от полиетилен с висока плътност със защитена от деца полипропиленова капачка с

монтиран сушител и полиестерна спирала, с индукционно запечатване, в картонена кутия.

Всяка кутия съдържа 30 таблетки.

Не всички видов

е опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6

Спе

циални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания.

7.

ПРИТ

ЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Италия

8.

НОМ

ЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/04/293/009-011

EU/1/04/293/012

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗР

ЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

22 Октомври

2004

Medicinal product no longer authorised

10.

ДАТА НА А

КТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарс

твен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската

агенция по лекарствата (ЕМЕА) http://www.emea.europa.eu/

Medicinal product no longer authorised

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMEA/H/C/575

ЕВРОПЕЙСКИ ДОКЛАД ЗА ОБЩЕСТВАЕНА ОЦЕНКА (EPAR)

PARAREG

Резюме на EPAR за обществено ползване

Настоящият

документ

представлява

резюме

на

Европейския

доклад

за

обществена

оценка (EPAR). В него се разяснява как Комитетът по лекарствените продукти за

хуманна

употреба

(CHMP)

оценява

проведените

проучвания,

за

да

направи

своите

препоръки как да се използва лекарството.

Ако се нуждаете от повече информация за Вашето медицинско състояние или лечение,

прочетете

листовката

(също

част

от

EPAR)

или

попитайте

Вашия

лекар

или

фармацевт. Ако желаете повече информация за основанията на препоръките на CHMP,

прочетете научното обсъждане (също част от EPAR).

Какво представлява Parareg?

Parareg е лекарство, съдържащо активното вещество синакалцет. Предлага се под формата на

светлозелени овални таблетки (30, 60 или 90 mg).

За какво се използва Parareg?

Parareg се използва при възрастни пациенти и пациенти в напреднала възраст:

за

лечение

на

вторичен

хиперпаратироидизъм.

Това

състояние,

при

което

паращитовидните жлези във врата произвеждат твърде големи количества паратироиден

хормон (ПТХ). „Вторичен“ означава, че хиперпаратироидизмът е причинен от друго

заболяване. Може да доведе до болка в костите и ставите, както и до деформации на

ръцете и краката. Parareg се използва при пациенти със сериозни бъбречни заболявания,

които се нуждаят от диализа за прочистване на кръвта от отпадъчни продукти. Може да

се използва като част от терапевтичен режим, включващ фосфат свързващи вещества или

витамин Д стероли.

за намаляване на хиперкалциемия (високи серумни нива на калция) при пациенти с

паратироиден карцином (рак на паращитовидните жлези) или при пациенти с първичен

хиперпаратироидизъм, при които паратироидните жлези не могат да бъдат отстранени

или когато лекарят смята, че отстраняването на паратироидните жлези не е подходящо.

„Първичен“ означава, че хиперпаратироидизмът не е причинен от други заболявания.

Лекарствен продукт, отпускан по лекарско предписание.

Как да използвате Parareg?

При вторичен хиперпаратироидизъм препоръчваната начална доза за възрастни е 30 mg веднъж

дневно. Дозата се коригира всеки две до четири седмици според нивата на ПТХ при пациента

до достигане на максимална доза от 180 mg веднъж дневно. Нивата на ПТХ трябва да се

определят най-малко 12 часа след приемане на дозата и една до четири седмици след всяка

корекция на дозата Parareg.

Серумните нива на калция трябва да се измерват често и в рамките

на една седмица след всяка корекция на дозата Parareg. След като се установи поддържаща доза,

нивата на калция трябва да се измерват ежемесечно, а нивата на ПТХ – всеки един до три

месеца.

Medicinal product no longer authorised

При пациенти с паратироиден карцином или първичен хиперпаратироидизъм препоръчваната

начална доза Parareg за възрастни е 30 mg два пъти дневно. Дозата Parareg трябва да се

увеличава всеки две до четири седмици до 90 mg три или четири пъти дневно, както е

необходимо за намаляване на серумния калций до нормални нива.

Parareg се приема с храна или малко след хранене.

Как действа Parareg?

Активното

вещество

Parareg,

синакалцет,

калцимиметичен

агент.

Това

означава,

че

наподобява

действието

на

калция

организма.

Синакалцет

действа,

като

увеличава

чувствителността

на

калций-чувствителните

рецептори

по

паратироидните

жлези,

които

регулират отделянето на ПТХ. Като увеличава чувствителността на тези рецептори, синакалцет

води до намаляване на производството на ПТХ от паратироидните жлези. Намаляването на

нивата на ПТХ на свой ред води до намаляване на серумните нива на калция.

Как е проучен Parareg?

Parareg е проучен в три основни проучвания, обхващащи 1136 пациенти на диализа със

сериозно бъбречно заболяване. Parareg е сравнен с плацебо (сляпо лечение). Проучванията

продължават шест месеца. Основната мярка за ефективност е броят на пациентите, които

показват ниво на ПТХ под 250 микрограма на литър в края на проучването.

Parareg е проучен също в едно проучване, обхващащо 46 пациенти с хиперкалциемия, като 29

от

тях

са

паратироиден

карцином

първичен

хиперпаратироидизъм,

при

които

паратироидните жлези не могат да бъдат отстранени или при които хирургичната намеса за

отстраняване на паратироидните жлези не е била ефективна. Основната мярка за ефективност е

броят на пациентите, които показват намаляване в серумните нива на калция с повече от 1mg

на децилитър след установяване на поддържаща доза (между две до 16 седмици след началото

на проучването). Проучването продължава над три години. Три допълнителни проучвания

сравняват

ефективността

на

Parareg

плацебо

при

общо

пациенти

първичен

хиперпаратироидизъм в продължение на максимум една година. От тях 45 участват в четвърто

дългосрочно проучване, което разглежда ефективността на Parareg в продължение на почти

шест години общо.

Какви ползи от Parareg са установени в проучванията?

При пациентите на диализа със сериозно бъбречно заболяване около 40% от приемащите

Parareg имат нива на ПТХ под 250 микрограма/l в края на проучването спрямо около 6% от

приемащите плацебо. Parareg води до намаление от 42% в нивата на ПТХ спрямо увеличение от

8% при пациентите, приемащи плацебо.

Parareg

предизвиква

намаляване

на

серумния

калций

повече

от

1 mg/dl

при

от

раковоболните

пациенти

от

пациенти)

при

от

пациентите

първичен

хиперпаратироидизъм

от

пациенти).

Резултатите

от

допълнителните

проучвания

подкрепят

употребата

на

Parareg

за

хиперкалциемия

при

пациенти

първичен

хиперпаратироидизъм.

Какви са рисковете, свързани с Parareg?

Най-честите нежелани реакции при Parareg при вторичен хиперпаратироидизъм (наблюдавани

при повече от 1 на 10 пациенти) са гадене (позиви за повръщане) и повръщане. При пациенти с

паратироиден карцином нежеланите реакции са подобни на наблюдаваните при пациенти с

продължително бъбречно заболяване – най-честите нежелани реакции са гадене и повръщане.

За пълния списък на всички наблюдавани при Parareg нежелани реакции – вижте листовката.

Parareg

противопоказен

за

хора,

които

биха

могли

да

проявят

свръхчувствителност

(алергични реакции) към синакалцет или някоя от другите съставки.

Основания за одобряване на Parareg?

Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) решава, че ползите от

Parareg са по-големи от рисковете за лечение на вторичен хиперпаратироидизъм при пациенти

в краен стадий на бъбречно заболяване с поддържаща диализна терапия и за намаляване на

хиперкалциемия при пациенти с паратироиден карцином или първичен хиперпаратироидизъм,

за които въз основа на серумните нива на калция е показана паратироидектомия, но при които

Medicinal product no longer authorised

паратироидектомията не е клинично подходяща или е противопоказана. Комитетът препоръчва

на Parareg да бъде издадено разрешение за употреба.

Допълнителна информация за Parareg:

Европейската комисия издава разрешение за употреба, валидно в рамките на Европейския съюз,

за Parareg на 22 октомври 2004 г. Притежател на разрешението за употреба е на Dompé Biotec

S.p.A.

Пълният текст на EPAR относно Parareg може да се намери тук

Дата на последно актуализиране на текста 06-2008.

Medicinal product no longer authorised

Подобни продукти

Сигнали за търсене, свързани с този продукт

Преглед на историята на документите

Споделете тази информация