Iblias

Европейски съюз - български - EMA (European Medicines Agency)

Купи го сега

Листовка Листовка (PIL)

27-04-2018

Активна съставка:
октоког алфа
Предлага се от:
Bayer AG
АТС код:
B02BD02
INN (Международно Name):
octocog alfa
Терапевтична група:
Antihemorrhagics,
Терапевтична област:
Хемофилия А
Терапевтични показания:
Лечение и профилактика на кървене при пациенти с хемофилия А (дефицит на вроден дефицит на фактор VІІІ). Iblias може да се използва за всички възрастови групи.
Каталог на резюме:
Revision: 4
Статус Оторизация:
Отменено
Номер на разрешението:
EMEA/H/C/004147
Дата Оторизация:
2016-02-18
EMEA код:
EMEA/H/C/004147

Документи на други езици

Листовка Листовка - испански

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - испански

27-04-2018

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - испански

09-03-2016

Листовка Листовка - чешки

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - чешки

27-04-2018

Листовка Листовка - датски

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - датски

27-04-2018

Листовка Листовка - немски

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - немски

27-04-2018

Листовка Листовка - естонски

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - естонски

27-04-2018

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - естонски

09-03-2016

Листовка Листовка - гръцки

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - гръцки

27-04-2018

Листовка Листовка - английски

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - английски

27-04-2018

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - английски

09-03-2016

Листовка Листовка - френски

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - френски

27-04-2018

Листовка Листовка - италиански

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - италиански

27-04-2018

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - италиански

09-03-2016

Листовка Листовка - латвийски

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - латвийски

27-04-2018

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - латвийски

09-03-2016

Листовка Листовка - литовски

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - литовски

27-04-2018

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - литовски

09-03-2016

Листовка Листовка - унгарски

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - унгарски

27-04-2018

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - унгарски

09-03-2016

Листовка Листовка - малтийски

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - малтийски

27-04-2018

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - малтийски

09-03-2016

Листовка Листовка - нидерландски

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - нидерландски

27-04-2018

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - нидерландски

09-03-2016

Листовка Листовка - полски

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - полски

27-04-2018

Листовка Листовка - португалски

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - португалски

27-04-2018

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - португалски

09-03-2016

Листовка Листовка - румънски

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - румънски

27-04-2018

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - румънски

09-03-2016

Листовка Листовка - словашки

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - словашки

27-04-2018

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - словашки

09-03-2016

Листовка Листовка - словенски

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - словенски

27-04-2018

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - словенски

09-03-2016

Листовка Листовка - фински

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - фински

27-04-2018

Листовка Листовка - шведски

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - шведски

27-04-2018

Листовка Листовка - норвежки

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - норвежки

27-04-2018

Листовка Листовка - исландски

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - исландски

27-04-2018

Листовка Листовка - хърватски

27-04-2018

Данни за продукта Данни за продукта - хърватски

27-04-2018

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - хърватски

09-03-2016

Б. ЛИСТОВКА

Листовка: информация за потребителя

Iblias 250 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Iblias 500 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Iblias 1000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Iblias 2000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Iblias 3000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Рекомбинантен човешки коагулационен фактор VІІІ (октоког алфа)

(Recombinant human coagulation factor VIII (octocog alfa))

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото

установяване на нова информация относно безопасността. Можете да дадете своя принос като

съобщите всяка нежелана реакция, която сте получили. За начина на съобщаване на нежелани

реакции вижте края на точка 4.

Прочетете внимателно цялата листовка преди да започнете да използвате това лекарство,

тъй като тя съдържа важна за Вас информация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може

да им навреди, независимо че признаците на тяхното заболяване са същите като Вашите.

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или

фармацевт. Това включва и всички възможни нежелани реакции, неописани в тази

листовка. Вижте точка 4.

Какво съдържа тази листовка

Какво представлява Iblias и за какво се използва

Какво трябва да знаете, преди да използвате Iblias

Как да използвате Iblias

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате Iblias

Съдържание на опаковката и допълнителна информация.

1.

Какво представлява Iblias и за какво се използва

Iblias е лекарство, което съдържа активното вещество човешки рекомбинантен коагулационен

фактор VІІІ, наричано още октоког алфа. Iblias е получен чрез рекомбинантна технология без

добавяне на никакви компоненти от човешки или животински произход в процеса на

производство. Фактор VIII е протеин, който естествено се съдържа в кръвта и участва в нейното

съсирване.

Iblias се използва за лечение и предпазване от кръвоизливи при възрастни, юноши и деца от

всички възрасти с хемофилия А (вроден дефицит на фактор VІІІ).

2.

Какво трябва да знаете, преди да използвате Iblias

Не използвайте Iblias

ако сте алергични към октоког алфа или към някоя от останалите съставки на това

лекарство (изброени в точка 6 и в края на точка 2).

ако сте алергични към миши белтъци или белтъци от хамстер.

Не използвайте Iblias, ако някое от двете горепосочени се отнася за Вас. Ако не сте сигурни за

това, посъветвайте се с Вашия лекар преди да използвате това лекарство.

Предупреждения и предпазни мерки

Обърнете специално внимание при лечението с Iblias и говорете с Вашия лекар или

фармацевт ако:

почувствате стягане в гърдите, замайване (включително, когато се изправяте от седнало

или легнало положение), копривна треска, сърбящ обрив (уртикария), хриптене, или Ви

се гади или Ви прималява. Това може да са признаци за рядка тежка остра алергична

реакция (анафилактична реакция) към Iblias. Ако тези оплаквания се появят, веднага

спрете приложението на продукта и потърсете лекарска помощ.

кръвоизливът Ви не се овладява с обичайната доза Iblias. Образуването на инхибитори

(антитела) е известно усложнение, което може да възникне по време на лечението с

всички лекарства, съдържащи фактор VІІІ. Тези инхибитори, особено във високи нива,

спират правилното действие на лечението и Вие или Вашето дете ще бъдете

проследявани внимателно за развитие на тези инхибитори. Ако кървенето при Вас или

това при Вашето дете не се контролира с Ibliаs, незабавно информирайте Вашия лекар.

преди при Вас са се образували инхибитори към фактор VІІІ към различен продукт. Ако

преминете на други продукти, съдържащи фактор VІІІ, може да сте изложен на риск от

повторна поява на инхибитор.

са Ви казвали, че имате заболяване на сърцето, или че имате риск за заболяване на

сърцето.

имате нужда от централeн венозен катетър (ЦВК) за приложението на Iblias. Възможно е

да сте с риск за свързани с ЦВКусложнения, включително локални инфекции, попадане

на бактерии в кръвта (бактериемия) и образуването на кръвен съсирек в кръвоносния съд

(тромбоза) на мястото, на което е поставен катетъра.

Други лекарства и Iblias

Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е

възможно да приемете други лекарства.

Деца и юноши

Изброените предупреждения и предпазни мерки се отнасят за пациенти от всички възрастови

групи, възрастни и деца.

Бременност и кърмене

Няма опит с използването на продукти с фактор VIII по време на бременност и кърмене,

понеже хемофилия А рядко се появява при жени. Ако сте бременна или кърмите, смятате, че

може да сте бременна или планирате бременност, посъветвайте се с Вашия лекар преди

употребата на това лекарство.

Малко вероятно е Iblias да повлияе фертилитета при пациенти от мъжки или женски пол,

понеже активното вещество е налично естествено в организма.

Шофиране и работа с машини

Ако почувствате замайване или някакви други симптоми, които засягат способността Ви да се

концентрирате и реагирате, не шофирайте и не използвайте машини, докато реакцията не

отзвучи.

Iblias съдържа натрий

Това лекарство съдържа натрий, по-малко от 1 mmol (23 mg) на доза, и по тази причина се

приема, че практически не съдържа натрий.

Документация

Препоръчва се всеки път, когато използвате Iblias, да документирате името и партидния номер

на продукта.

3.

Как да използвате Iblias

Лечението с Iblias ще бъде започнато от лекар с опит в лечението на пациенти с хемофилия А.

Винаги използвайте това лекарство точно както е описано в тази листовка или както Ви е казал

Вашият лекар или фармацевт. Ако не сте сигурни в нещо, попитайте Вашия лекар или

фармацевт.

Лечение на кръвотечение

Вашият лекар ще изчисли дозата от това лекарство и колко често трябва да я получавате, за да

постигнете необходимото ниво на активност на фактор VІІІ в кръвта. Лекарят трябва винаги да

коригира дозата и честотата на приложение според Вашите индивидуални нужди. Колко Iblias

трябва да използвате и колко често трябва да го използвате зависи от много фактори като:

Вашето тегло

тежестта на Вашата хемофилия

къде е кръвотечението и доколко то е сериозно

дали имате инхибитори и какво е количеството на инхибиторите

нивото на фактор VІІІ, от което имате нужда.

Профилактика на кръвотечение

Ако използвате Iblias за предотвратяване на кръвоизливи (профилактика), Вашият лекар ще

изчисли дозата за Вас. Обикновено ще бъде в границите от 20 IU до 40 IU октоког алфа/kg

телесна маса, инжектиран два или три пъти на седмица. В някои случаи, специално при по-

млади пациенти, може да са необходими по-кратки интервали или по-високи дози.

Лабораторни изследвания

Силно се препоръчва да се извършват съответни лабораторни изследвания на Вашата плазма на

подходящи интервали, за да се осигури достигането и поддържането на достатъчни нива на

фактор VІІІ. Особено в случай на големи оперативни интервенции е задължително да се

проведе внимателно проследяване на заместващото лечение чрез коагулационен анализ.

Употреба при деца и юноши

Iblias може да се използва при деца от всички възрасти. При деца на възраст под 12 години е

възможно да са необходими по-високи дози или по-чести инжекции, отколкото тези

необходими при възрастни.

Пациенти с инхибитори

Ако Вашият лекар Ви е казал, че сте образували инхибитори към фактор VІІІ, може да е

необходимо да използвате по-голяма доза Iblias за контрол на кръвоизливите. Ако тази доза не

овладява Вашия кръвоизлив, Вашият лекар може да Ви даде друг продукт.

Говорете с Вашия лекар, ако бихте искали допълнителна информация за това.

Не повишавайте дозата Iblias, за да контролирате Вашето кръвотечение, без да се консултирате

с Вашия лекар.

Продължителност на лечението

Вашият лекар ще Ви каже колко често и на какви интервали трябва да се прилага това

лекарство.

Обикновено е необходимо лечението с Iblias за хемофилия да продължи цял живот.

Как се дава Iblias

Това лекарство трябва да се инжектира във вена в продължение на 2 до 5 минути в зависимост

от общия обем и усещането Ви за комфорт, и трябва да се използва в рамките на 3 часа след

разтваряне.

Как Iblias се приготвя за приложение

Да се използват само изделията, предоставени с всяка опаковка на това лекарство. Ако тези

принадлежности не могат да се използват, свържете се с Вашия лекар. Ако някоя от

принадлежностите в опаковката е разпечатана или повредена, не я използвайте.

Преди приложение трябва да филтрувате разтворения продукт за отстраняване на евентуални

твърди частици от разтвора. Извършвайте филтруването като използвате филтърното

устройство за преливане Mix2Vial.

Това лекарство не трябва да се смесва с други инфузионни разтвори. Не използвайте разтвори,

съдържащи видими частици или които са мътни. Спазвайте строго указанията на Вашия лекар и

използвайте подробните инструкции за разтваряне и приложение, предоставени в края на

тази листовка.

Ако сте използвали повече от необходимата доза Iblias

Не са съобщени случаи на предозиране с рекомбинантния коагулационен фактор VІІІ.

Ако сте използвали повече от необходимата доза Iblias, моля кажете на Вашия лекар.

Ако сте пропуснали да използвате Iblias

Приложете Вашата следваща доза веднага и продължете на редовни интервали, според

назначението на Вашия лекар.

Не използвайте двойна доза, за да компенсирате на пропусната доза.

Ако сте спрели употребата на Iblias

Не спирайте да използвате Iblias без да се консултирате с Вашия лекар или фармацевт.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с това лекарство, попитайте Вашия лекар

или фармацевт.

4.

Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не

всеки ги получава.

Най-тежките нежелани лекарствени реакции са алергични реакции или анафилактичен шок

(нечеста, тежка алергична реакция, засягаща кръвното налягане и дишането). В случай че се

развият алергични или анафилактични реакции, спрете веднага инжектирането/инфузията и

веднага говорете с Вашия лекар. Всеки от следните симптоми по врене на

инжектиране/инфузия може да е ранен сигнал за алергични и анафилактични реакции:

стягане в гърдите/общо чувство на неразположение

замаяност

лека хипотония (леко понижено кръвно налягане, от което може да Ви прималее

при изправяне)

гадене

При пациенти, които са провели предходно лечение с фактор VІІІ (повече от 150 дни лечение),

може да са образуват инхибиторни антитела (вижте точка 2) нечесто (по-малко от 1 на 100

пациенти). Ако това се случи, Вашето лекарство може да спре да действа както трябва и може

да получите продължително кървене. Ако това се случи, трябва веднага да се свържете с Вашия

лекар.

Други възможни нежелани лекарствени реакции:

Чести (могат да засегнат до 1 на 10 пациенти):

увеличени лимфни възли (подуване под кожата на шията, подмишниците или

слабините)

сърцебиене (усещане, че сърцето Ви бие силно, бързо, или неправилно)

ускорен пулс

стомашна болка или дискомфорт

лошо храносмилане

повишена температура

болка или дискомфорт в гръдния кош

локални реакции там, където сте инжектирали лекарството (напр. подкожно

кървене, силен сърбеж, подуване, чувство на парене, временно зачервяване)

главоболие

замаяност

трудно заспиване

обрив/сърбящ обрив

Нечести (могат да засегнат до 1 на 100 пациенти):

алергични реакции, включващи тежка внезапна алергична реакция

дисгеузия (странен вкус)

уртикария (сърбящ обрив)

пристъпно зачервяване (зачервяване на лицето)

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар. Това включва

всички възможни неописани в тази листовка нежелани реакции. Можете също да съобщите

нежелани реакции директно чрез националната система за съобщаване, посочена в

Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете своя принос за

получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате Iblias

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Да се съхранява в хладилник (2 - 8

С). Да не се замразява.

Лекарството да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се прeдпази от светлина.

Можете да съхранявате това лекарство при стайна температура (до 25

С) за ограничен период

от 12 месеца, ако е във външната картонена опаковка. Ако съхранявате това лекарство при

стайна температура, срокът му на годност изтича след 12 месеца или на датата на изтичане на

срока на годност, ако тя е по-рано.

Трябва да отбележите новия срок на годност върху картонената опаковка.

Не съхранявайте в хладилник след разтваряне. Готовият разтвор трябва да се използва в

рамките на 3 часа. Този продукт е само за еднократна употреба. Всяко неизползвано количество

трябва да се унищожи.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху етикета и картонената

опаковка. Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения месец.

Не използвайте това лекарство, ако забележите частици или разтворът е мътен.

Не изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци.

Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези

мерки ще спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа Iblias

Прах

Активното вещество е човешки коагулационен фактор VIII (октоког алфа). Всеки флакон Iblias

съдържа номинално 250, 500, 1 000, 2 000 или 3 000 IU октоког алфа.

Другите съставки са захароза, хистидин, глицин, натриев хлорид, калциев хлорид,

полисорбат 80 (вижте края на точка 2).

Разтворител

Вода за инжекции.

Как изглежда Iblias и какво съдържа опаковката

Iblias се предлага като прах и разтворител за инжекционен разтвор и е сух бял до бледожълт

прах или компактна маса. След разтваряне разтворът е бистър.

С всяка опаковка от това лекарство се доставят принадлежностите, необходими за разтваряне и

приложение на това лекарство.

Притежател на разрешението за употреба и производител

Притежател на разрешението за употреба

Bayer AG

51368 Leverkusen

Германия

Производител

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee

51368 Leverkusen

Германия

За допълнителна информация относно това лекарство, моля, свържете се с локалния

представител на притежателя на разрешението за употреба:

België/Belgique/Belgien

CSL Behring N.V.

Tél/Tel: +32-(0) 15 28 89 20

Lietuva

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

България

Novimed Ltd.

Teл. + 359 2 850 86 17

Luxembourg/Luxemburg

CSL Behring N.V.

Tél/Tel: +32-(0) 15 28 89 20

Česká republika

CSL Behring s.r.o.

Tel: + 420 702 137 233

Magyarország

CSL Behring KFT

Tel: +36-1-213 4290

Danmark

CSL Behring AB

Tlf: +46-(0)8-54496670

Malta

AM Mangion Ltd.

Tel: +356 2397 6333

Deutschland

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

Nederland

CSL Behring BV

Tel: +31-(0) 85 111 96 00

Eesti

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

Norge

CSL Behring AB

Tlf: +46-(0)8-54496670

Ελλάδα

CSL Behring ΕΠΕ,

Τηλ: +30-210 7255 660

Österreich

CSL Behring GmbH

Tel: +43-(0)1-80101-2463

España

CSL Behring, S. A.

Tel: +34 93 367 1870

Polska

CSL Behring sp. z o.o

Tel. +48 22 213 22 65

France

CSL Behring S.A.

Tél: +33-(0)1-53585400

Portugal

CSL Behring, Lda.

Tel. +351-21-7826230

Hrvatska

PharmaSwiss d.o.o.

Tel: +385 (1) 631-1833

România

Prisum International Trading srl

Tel. +40 21 322 01 71

Ireland

CSL Behring UK Limited

Tel: +44 (0)1444 447405

Slovenija

MediSanus d.o.o.

Tel: +386 1 25 71 496

Ísland

CSL Behring AB

Simi: +46-(0)8-54496670

Slovenská republika

CSL Behring s.r.o.

Tel: +421 911 653 862

Italia

CSL Behring S.p.A.

Tel: +39-02-34964200

Suomi/Finland

CSL Behring AB

Puh/Tel: +46-(0)8-54496670

Κύπρος

CSL Behring ΕΠΕ,

Τηλ: +30-210 7255 660

Sverige

CSL Behring AB

Tel: +46-(0)8-54496670

Latvija

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

United Kingdom

CSL Behring UK Limited

Tel: +44 (0)1444 447405

Дата на последно преразглеждане на листовката {ММ/ГГГГ}

Подробна информация за това лекарство е предоставена на уебсайта на Европейската агенция

по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Подробни инструкции за разтваряне и приложение на Iblias с помощта на филтърното

устройство за преливане Mix2Vial:

Измийте ръцете си грижливо със сапун и топла вода.

Затоплете и двата неотворени флакона в ръцете си до комфортна температура (да не

превишава 37 °C)

Уверете се, че отчупващите се капачки на флаконите за продукта и разтворителя са

отстранени и запушалките са обработени с антисептичен разтвор и са били оставени да

изсъхнат преди отваряне на опаковката на Mix2Vial.

Отворете опаковката на Mix2Vial като забелите капака. Не махайте

Mix2Vial от блистерната опаковка!

Поставете флакона с разтворителя на гладка, чиста повърхност и

задръжте флакона здраво. Вземете Mix2Vial заедно с блистерната

опаковка и натистнете шилото на синия край на адаптера право надолу

през запушалката на флакона с разтворителя.

Внимателно отстранете блистерната опаковка от комплекта Mix2Vial

като държите ръба и теглите вертикално нагоре. Уверете се, че

изтегляте само блистерната опаковка, а не целия Mix2Vial комплект.

Поставете флакона с продукта на равна и твърда повърхност. Обърнете

флакона с разтворителя заедно с прикрепения Mix2Vial комплект и

натиснете шилото на прозрачния край на адаптера право надолу през

запушалката на флакона с продукта. Разтворителят автоматично ще

изтече във флакона с продукта.

С една ръка хванете края на Mix2Vial комплекта към продукта, а с

другата ръка хванете края към разтворителя и внимателно отвийте

комплекта по посока обратна на часовниковата стрелка на две части.

Изхвърлете флакона с разтворителя с прикрепения към него син

Mix2Vial адаптер.

Леко завъртете флакона с продукта заедно с прикрепения към него

прозрачен адаптер, докато веществото се разтвори напълно. Не го

тръскайте. Преди приложение проверете визуално за наличие на видими

частици и за промени в цвета. Не използвайте разтвори, които съдържат

видими частици, или които са мътни.

Аспирирайте въздух в една празна стерилна спринцовка. Докато

флаконът с продукта е изправен, свържете спринцовката към адаптера

тип Luer Lock на Mix2Vial чрез завиване по посока на часовниковата

стрелка. Инжектирайте въздух във флакона с продукта.

Докато държите буталото на спринцовката натиснато, обърнете

системата обратно и изтеглете разтвора в спринцовката като изтеглите

буталото бавно.

Сега, след като разтворът е бил прехвърлен в спринцовката, дръжте

здраво цилиндъра и (буталото остава надолу) и откачете прозрачния

Mix2Vial адаптер от спринцовката чрез развиване по посока обратна на

часовниковата стрелка. Като държите спринцовката изправена,

отстранете напълно наличния въздух като натиснете буталото.

Поставете турникет.

Определете мястото за инжектиране и почистете кожата с тампон със спирт.

Пробийте вената и обезопасете набора за венепункция с лепенка.

Оставете малко кръв да се върне към отворения край на набора за венепункция и след

това прикрепете спринцовката с разтвора. Уверете се, че кръвта не влиза в спринцовката.

Свалете турникета.

Инжектирайте разтвора интравенозно в продължение на 2 до 5 минути, като

контролирате визуално позицията на иглата. Скоростта на приложение трябва да зависи

от Вашия комфорт, но не трябва да бъде по-висока от 2 ml в минута.

Ако е необходимо прилагане на допълнителна доза, използвайте нова спринцовка с

продукта, разтворен по описания по-горе начин.

Ако не е необходима друга доза, отстранете набора за венепункция и спринцовката.

Натискайте силно тампона върху мястото на инжектиране на опънатата ръка за

приблизително 2 минути. На края поставете малка стягаща превръзка върху мястото на

инжектиране и евентуално добавете лепенка, ако е необходимо.

Приложение IV

Научни заключения

Научни заключения

Понастоящем лечението на вродена хемофилия се базира на профилактична терапия или

заместителна терапия с коагулационен фактор VIII (FVIII) при необходимост. Заместителната

терапия с FVIII може основно да се категоризира в два обширни класа продукти: извлечени от

плазма (pdFVIII) и рекомбинантни (rFVIII) FVIII. В Европейския съюз са издадени разрешения

за употреба на голямо разнообразие от отделни продукти, съдържащи pdFVIII и rFVIII.

Основното усложнение на терапията с FVIII е възникването на алоантитела на IgG

(инхибитори), които неутрализират активността на FVIII, причинявайки загуба на контрол

върху кървенето. Лечението на пациенти, които са развили инхибитори, налага внимателно

индивидуално управление, като може да се наблюдава резистентност към терапията.

Лечението с pdFVIII, както и с rFVIII може да доведе до развитие на инхибитори (измерени по

метода „Наймеген“ на анализа по Бетезда и дефинирани като ≥ 0,6 Бетезда единици (BU) за

инхибитори с „нисък титър“ и >5 BU за инхибитори с „висок титър“).

Развитие на инхибитори при пациенти с хемофилия A, приемащи продукти с FVIII, се

наблюдава предимно при нелекувани преди това пациенти(НПП) или минимално лекувани

пациенти (МЛП), които са все още в рамките на първите 50 дни на експозиция (ДЕ) на

лечението. При лекувани преди това пациенти (ЛПП) е по-малко вероятно да възникнат

инхибитори.

Известните рискови фактори за развитие на инхибитори могат да се групират на фактори,

свързани с пациента, и фактори, свързани с лечението:

Рисковите фактори, свързани с пациента, включват вид мутация на ген F8, тежест на

хемофилията, етническа принадлежност, фамилна анамнеза за развитие на

инхибитори и вероятно състава на HLA-DR (човешки левкоцитен антиген - антиген D

свързан).

Факторите, свързани с лечението, включват интензивност на експозицията, брой дни на

експозиция (ДЕ), лечение по необходимост, представляващо по-голям риск от

профилактика, особено в контекста на сигнали за опасност като травма или операция,

както и младата възраст при първо лечение, представляваща по-висок риск.

Все още не е установено дали има значителни разлики при риска от развитие на инхибитори

между различните видове заместителни продукти, съдържащи FVIII. Различията между

продуктите във всеки клас FVIII, а оттам и в диференциалните рискове между отделните

продукти, са биологично правдоподобни. Класът pdFVIII се състои от продукти със или без

фактор на фон Вилебранд (VWF), като тези с VWF съдържат различни нива на VWF. Някои

експериментални проучвания предлагат роля за VWF, състояща се в предпазване на FVIII

епитопи от разпознаване от антиген-представящите клетки, като по този начин се намалява

имуногенността, макар че това остава само на теория. VWF не присъства в rFVIII, но е налице

значителна хетерогенност в рамките на класа rFVIII, например поради различните прилагани

производствени процеси с широка гама продукти от различни производители, произвеждани

през последните 20 години. Тези различни производствени процеси (включително различните

клетъчни линии, използвани за проектиране на продукти с rFVIII), могат на теория да доведат

до диференциална имуногенност.

През май 2016 г. в New England Journal of Medicine е публикувано открито, рандомизирано,

контролирано изпитване, целящо да изследва честотата на поява на инхибитори между двата

класа (продукти с pdFVIII спрямо продукти с rFVIII)

. Това изпитване, известно като

проучването SIPPET ( „Изследване на инхибитори при малки деца, изложени на плазмени

F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2054-

продукти“), е проведено, за да оцени относителния риск на инхибиторите при пациенти,

лекувани с pdFVIII в сравнение с rFVIII. То установява, че при пациентите, лекувани с

продукти, съдържащи rFVIII, има 87% по-висока честота на поява на всички инхибитори в

сравнение с пациентите, лекувани с pdFVIII (който съдържа VWF) (коефициент на риска, 1,87;

95% ДИ, 1,17 до 2,96).

На 6 юли 2016 г. Paul-Ehrlich-Institut Germany инициира сезиране, по силата на член 31 на

Директива 2001/83/ЕО, произтичащо от данните за фармакологична бдителност, и поиска от

Комитета за оценка на риска при проследяване на лекарствената безопасност (PRAC) да

извърши оценка на потенциалното въздействие на резултатите от проучването SIPPET върху

разрешенията за употреба на съответните продукти, съдържащи FVIII, както и да издаде

препоръка относно това дали те трябва да бъдат запазени, изменени, временно преустановени

или отменени и дали трябва да се въведат мерки за намаляване на риска. Сезирането

акцентира върху риска от развитие на инхибитори при НПП.

В допълнение към скорошната публикация за проучването SIPPET, притежателите на

разрешения за употреба (ПРУ) бяха помолени да представят оценка на потенциалното

въздействие на резултатите от това проучване, както и други съответни данни за безопасност

по отношение на развитието на инхибитори при НПП, върху разрешенията за употреба на

техните продукти, съдържащи FVIII, включително обмисляне на мерки за намаляване на

риска.

Водещите автори на проучването SIPPET също бяха поканени да отговорят на списък от

въпроси, касаещи методите и резултатите от проучването, както и да представят своите

заключения на пленарната среща на PRAC през февруари 2017 г. Информацията,

предоставена от водещите автори на проучването SIPPET по време на процеса на сезиране,

също е взета предвид от PRAC при изготвяне на заключението.

Клинично обсъждане

Публикувани обсервационни проучвания

Отговорите на ПРУ се позовават на редица публикувани обсервационни проучвания (CANAL,

RODIN, FranceCoag, UKHCDO и други), чиято цел е била да оценят диференциалните рискове

от развитие на инхибитори между класовете pdFVIII и rFVIII, както и какъвто и да било

диференциален риск от развитие на инхибитори между продуктите в рамките на класа rFVIII.

Тези проучвания дават различни резултати и страдат от ограниченията на обсервационните

проучвания, по-специално от възможна систематична грешка, свързана с подбора. Рискът от

развитие на инхибитори е многофакторен (освен всеки предполагаем риск, свързан с

продукта) и такива проучвания невинаги са в състояние да съберат информация за

съответните ковариати и да приспособят анализите по съответния начин; остатъчното

объркване неизбежно представлява значителна неопределеност. Освен това с течение на

времето са настъпили промени в производствения процес на отделните продукти, както и

промени в режимите на лечение между центровете, поради което невинаги са възможни

„успоредни“ сравнения между продуктите. Тези фактори затрудняват и усложняват

регулирането на подобни проучвания и тълкуването на резултатите.

Проучването CANAL

не открива данни за разлика между класовете, включително продукти с

pdFVIII със значително количество фактор на фон Вилебранд; за „клинично значими“

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

инхибитори коригираният коефициент на риска е 0,7 (95% ДИ 0,4-1,1), а за инхибитори с

висок титър (≥ 5 BU) е 0,8 (95% ДИ 0,4-1,3).

Проучването RODIN/Pednet

също не открива данни за различие между класовете относно

риска от инхибитори между всички продукти с pdFVIII спрямо всички продукти с rFVIII; за

„клинично значими“ инхибитори коригираният коефициент на риска е 0,96 (95% ДИ 0,62-

1,49), а за инхибитори с висок титър (≥ 5 BU/ml) е 0,95 (95% ДИ 0,56-1,61). Това проучване

обаче открива данни за повишен риск от инхибитори (всички и с висок титър) за 2

ро

поколение rFVIII октоког алфа (Kogenate FS/Helixate NexGen) в сравнение с 3

то

поколение

rFVIII актоког алфа (което е установено единствено от данни за Advate).

Подобно на RODIN/Pednet, проучването UKHCDO установява значителен повишен риск от

инхибитори (всички и с висок титър) за Kogenate FS/Helixate NexGen (2

ро

поколение rFVIII) в

сравнение с Advate (3

поколение rFVIII). Това обаче става незначително при изключване на

пациентите от Обединеното кралство (включени също в проучването RODIN/Pednet). Налице

са и данни за повишен риск при Refacto AF (друг 3

то

поколение rFVIII) спрямо Advate, но само

за развитие на всички инхибитори. Подобно на проучването UKHCDO, проучването FranceCoag

също не установява значителен повишен риск за който и да е от продуктите с rFVIII спрямо

Advate при изключване на пациентите от Франция (също в проучването RODIN/Pednet).

Преди настоящото сезиране се отбелязва, че PRAC вече е взел предвид заключенията от

проучванията RODIN/Pednet, UKHCDO и FranceCoag за разрешенията за употреба в ЕС на

продукти, съдържащи FVIII. През 2013 г. PRAC излезе със заключение, че резултатите от

RODIN/Pednet не са достатъчно надеждни да подкрепят заключението, че Kogenate FS/Helixate

NexGen се свързва с повишен риск от развитие на инхибитори на фактор VIII в сравнение с

други продукти. През 2016 г. PRAC взе под внимание резултатите от мета-анализа на всичките

три проучвания (RODIN/Pednet, UKHCDO и FranceCoag studies) и отново стигна до заключение,

че наличните към момента данни не потвърждават, че Kogenate Bayer/Helixate NexGen се

свързва с повишен риск от инхибитори на фактор VIII в сравнение с други продукти,

съдържащи рекомбинантен фактор VIII, при НПП.

Спонсорирани от ПРУ проучвания

ПРУ предоставиха анализ на развитието на инхибитори с нисък и с висок титър при НПП с

тежка хемофилия A (FVIII < 1%) от всички клинични изпитвания и обсервационни

проучвания, проведени с техни продукти, заедно с критично обсъждане на ограниченията на

тези проучвания.

Данните са взети от много широк обхват от хетерогенни проучвания на различни продукти и в

различни периоди. Много от тези проучвания са в малък мащаб и не са конкретно

проектирани да оценят риска от инхибитори при НПП с хемофилия A. Тези проучвания са

предимно с едно рамо и не предоставят данни за извършване на сравнителен анализ (между

pdFVIII rFVIII като сравнение на класове или в рамките на класа rFVIII). Все пак общите

оценки за честотата на развитие на инхибитори от тези проучвания за отделни продукти в

общи линии съответстват на резултатите от обсервационни проучвания в голям мащаб.

При по-мащабните и по-значими проучвания на продукти с pdFVIII наблюдаваната честота на

развитие на инхибитори (често без да се посочва нисък или висок титър) варира от 3,5 до

33%, като в повечето случай е около 10-25%. В много случаи обаче е предоставена малко

информация относно методите, пациентските популации и естеството на инхибиторите, за да

се оцени информацията в контекста на по-скорошни публикувани данни. За повечето

продукти, съдържащи rFVIII, е налична по-нова и по-уместна информация от клинични

изпитвания при НПП. Честотата на развитие на инхибитори в тези проучвания варира от 15 до

Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368:

231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

38% за всички инхибитори и от 9 до 22,6% за инхибитори с висок титър, т.е. в рамките на

„много честа“.

PRAC също взе предвид междинните резултати, предоставени от ПРУ от текущи проучвания на

CSL (CRD019_5001) и Bayer (Leopold KIDS, 13400, част B.).

Освен това PRAC разгледа клинични изпитвания и научната литература за de novo инхибитори

при ЛПП. Анализът показва, че честотата на развитие на инхибитори е много по-ниска при

ЛПП в сравнение с НПП. Наличните данни показват, че при много проучвания, включително

регистъра EUHASS (Европейска система за наблюдение на безопасността при хемофилия)

(Iorio A, 2017

; Fischer K, 2015

) честотата може да бъде класифицирана като „нечеста“.

Проучването SIPPET

Проучването SIPPET е открито, рандомизирано, многоцентрово, многонационално изпитване,

изследващо честотата на възникване на неутрализиращи алоантитела при пациенти с тежка

вродена хемофилия A (концентрация на FVIII в плазма < 1%) при употреба на концентрат

pdFVIII или концентрат rFVIII. Допустими за участие пациенти (възраст < 6 години, мъжки

пол, тежка хемофилия A, без предходно лечение с какъвто и да е концентрат FVIII или само

минимално лечение с кръвни компоненти) са включени от 42 центъра. Първичните и

вторичните резултати, оценени в проучването, са съответно честотата на възникване на

всички инхибитори (≥ 0,4 BU/ml) и честотата на възникване на инхибитори с висок титър (≥ 5

BU/ml).

Инхибитори развиват 76 пациенти, от които 50 имат инхибитори с висок титър (≥ 5 BU).

Инхибитори развиват 29 от общо 125 пациенти, лекувани с pdFVIII (20 пациенти развиват

инхибитори с висок титър), и 47 от общо 126 пациенти, лекувани с rFVIII (30 пациенти

развиват инхибитори с висок титър). Кумулативната честота на възникване на всички

инхибитори е 26,8% (95% доверителен интервал [ДИ], 18,4 до 35,2) с pdFVIII и 44,5% (95%

ДИ, 34,7 до 54,3) с rFVIII; кумулативната честота на възникване на инхибитори с висок титър

е съответно 18,6% (95% ДИ, 11,2 до 26,0) и 28,4% (95% ДИ, 19,6 до 37,2). При

регресионните модели на Cox за първичната крайна точка на всички инхибитори rFVIII се

свързва с 87% по-висока честота, отколкото pdFVIII (коефициент на риска 1,87; 95% ДИ, 1,17

до 2,96). Тази връзка се наблюдава последователно при многовариантен анализ. За

инхибиторите с висок титър коефициентът на риска е 1,69 (95% ДИ, 0,96 до 2,98).

Ad hoc среща на експертна група

PRAC разгледа становищата, изразени от експерти, по време на аd hoc среща. Експертната

група е на мнение, че са взети под внимание съответните налични източници на данни.

Експертната група изразява предположение, че са необходими допълнителни данни, за да се

установи дали са налице клинично значими разлики в честотата на развитие на инхибитори

между различните продукти с фактор VIII, както и че по принцип подобни данни следва да се

събират отделно за отделните продукти, тъй като степента на имуногенност е трудно да сее

обобщи при различните класове продукти (напр. рекомбинантни спрямо извлечени от

плазма).

Експертите също се съгласяват, че степента на имуногенност на различните продукти е като

цяло адекватно представена чрез измененията на КХП, предложени от PRAC, изтъквайки

клиничната значимост на развитието на инхибитори (в частност инхибитори с нисък титър

Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila R, Lissitchkov T, Mauser-

Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J, Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri

A, Windyga J, Zanon E: Natural history and clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series.

Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M; EUHASS participants Inhibitor

development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the European HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project.

Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75. doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

спрямо такива с висок титър), както и степента, определена като „много честа“ при НПП и

„нечеста“ при ЛПП. Експертите предлагат същода се проведат проучвания, които биха могли

допълнително да определят имуногенните свойства на лекарствените продукти, съдържащи

фактор VIII (напр. механистични, обсервационни проучвания).

Обсъждане

PRAC счита, че, като проспективно рандомизирано изпитване, проучването SIPPET избягва

много от ограниченията на дизайна на проведените до момента обсервационни и базирани на

регистър проучвания за оценка на риска от развитие на инхибитори при НПП. Все пак PRAC е

на мнение, че съществуват неясноти по отношение на заключенията от проучването SIPPET,

които не допускат извода, че е налице по-висок риск от развитие на инхибитори при НПП,

лекувани с продукти, съдържащи rFVIII, в сравнение с продукти, съдържащи pdFVIII,

изследвани в това клинично изпитване, както е подробно представено по-долу:

Анализът на SIPPET не позволява да се направят конкретни за продукта заключения,

тъй като проучването се отнася само за малък брой определени продукти, съдържащи

FVIII. Проучването не е проектирано и не разполага с възможността да генерира

достатъчно данни, специфични за продукта, а оттам и да достигне до каквито и да

било заключения относно риска от развитие на инхибитори за отделни продукти. По-

конкретно, само 13 пациенти (10% от рамото с FVIII) са получили трето поколение

продукт с rFVIII. Все пак, въпреки липсата на солидни данни в подкрепа на

диференциалните рискове между продуктите с rFVIII, диференциалните рискове не

могат да бъдат изключени, тъй като това е хетерогенен клас продукти с различия в

състава и формата. Поради тази причина има висока степен на несигурност около

екстраполирането на резултатите от SIPPET към целия клас rFVIII, особено за наскоро

разрешени продукти с rFVIII, които не са включени в проучването SIPPET.

Проучването SIPPET има методологични ограничения, с особена несигурност относно

това дали процесът на рандомизация (размер на блока 2) може да е допринесъл за

наличие в проучването на систематична грешка, свързана с подбора.

Наблюдават се и отклонения от окончателния протокол и плана за статистически

анализ. Опасенията от статистическа гледна точка включват факта, че не е

публикуван предварително определен първичен анализ, и факта, че проучването е

спряно преждевременно след публикуване на проучването RODIN, което показва, че

Kogenate FS може да е свързан с повишен риск от образуване на инхибитори. Макар че

това не би могло да бъде предотвратено, ранното прекратяване на открито проучване

поражда възможността от систематична грешка, свързана с изследователя, както и

повишаване на вероятността от откриване на ефект, който не е налице.

Режимите на лечение в ЕС са различни от тези в проучването SIPPET. Значимостта за

клиничната практика в ЕС (и съответно за продуктите, предмет на тази процедура) е

следователно под въпрос. Не е сигурно дали резултатите от SIPPET могат да бъдат

екстраполирани към риска от инхибитори при НПП в настоящата клинична практика в

ЕС, тъй като модалността и интензитета на лечението са предложени като рискови

фактори за развитие на инхибитори в предишни проучвания. Преди всичко КХП за ЕС

не включва изменена профилактика (както е определена в проучването SIPPET) като

разрешена дозировка, а въздействието на очевидния дисбаланс в неуточнените други

комбинации на модалност на лечението върху резултатите от SIPPET е неизвестно. По

тази причина остава неясно дали същият диференциален риск от развитие на

инхибитори, наблюдаван в проучването SIPPET, би бил очевиден при пациентски

популации, лекувани чрез рутинни грижи в други държави, където модалността на

лечението (т.е. първична профилактика) се различава от тази в проучването.

Допълнителните пояснения, предоставени от авторите на SIPPET, не разсейват

напълно тази неяснота.

След като разгледа посочените по-горе резултати от SIPPET, публикуваната литература и

всичката информация, предоставена от ПРУ, както и възгледите, изразени от експертите по

време на извънредната експертна среща, PRAC стигна до заключението, че:

Развитието на инхибитори е идентифициран риск и при продуктите с pdFVIII, и при тези

с rFVIII. Въпреки че клиничните проучвания за някои отделни продукти установяват

ограничен брой случаи на развитие на инхибитори, това са по-скоро проучвания в

малък мащаб и с методологични ограничения или такива, които не са подходящо

проектирани за оценка на този риск.

Продуктите с FVIII са хетерогенни и не може да се изключи вероятността за различна

честота на развитие на инхибитори между отделните продукти.

Отделни проучвания идентифицират широк обхват от развитие на инхибитори при

различни продукти, но директната сравнимост на резултатите от проучванията е

ненадеждна поради разнообразието от методи на изследване и пациентските

популации с течение на времето.

Проучването SIPPET не е проектирано да оцени риска от развитие на инхибитори за

отделни продукти и включва ограничен брой продукти, съдържащи FVIII. Поради

хетерогеността на различните продукти съществува значителна несигурност при

екстраполиране на резултатите от проучвания, които оценяват само ефекти на класа,

към отделни продукти, и особено към продукти (включително наскоро разрешени

продукти), които не са включени в тези проучвания.

В заключение PRAC отбелязва, че към днешна дата повечето проучвания, оценяващи

диференциалния риск от развитие на инхибитори между класове продукти с FVIII,

страдат от редица потенциални методологични ограничения и въз основа на

разгледаните налични данни няма ясни и последователни доказателства, за да се

предположат различия в относителния риск между класовете продукти с FVIII. По-

конкретно, резултатите от проучването SIPPET, както и тези от отделните клинични

изпитвания и обсервационните проучвания, включени от отговорите на ПРУ, не са

достатъчни, за да се потвърдят каквито и да били последователни, статистически и

клинични значими разлики в риска от инхибитори между класовете продукти с rFVIII и

с pdFVIII.

С оглед на гореизложеното PRAC препоръчва следните актуализации на точки 4.4, 4.8 и 5.1 от

КХП, както и точки 2 и 4 от листовката за продуктите, съдържащи FVIII, показани за лечение

и профилактика на кървене при пациенти с хемофилия A (вроден дефицит на фактор VІІІ),

както следва:

Точка 4.4 от КХП следва да се измени, така че да включва предупреждение относно

клиничната значимост на наблюдението на пациентите за развитие на инхибитори на

FVIII (по-конкретно предупреждение за клиничните последствия от инхибитори с

нисък титър в сравнение с инхибитори с висок титър).

По отношение на точки 4.8 и 5.1 от КХП PRAC отбелязва, че няколко продукта,

съдържащи FVIII, понастоящем включват позоваване на данни от резултати от

проучвания, които не позволяват да се направи категорично заключение относно

риска от инхибитори за отделни продукти. Тъй като данните предполагат, че всички

продукти, съдържащи човешки FVIII, носят риск от развитие на инхибитори, подобни

изложения следва да бъдат премахнати. Наличните данни са в подкрепа на честота на

развитие на инхибитори на FVIII в рамките на „много честа“ и „нечеста“ съответно за

НПП и ЛПП, поради което PRAC препоръчва КХП да бъде коригирана в съответствие с

тези честоти, освен ако не е обосновано по друг начин от специфични данни за

продукта. За продукти, за които точка 4.2 съдържа следното твърдение за НПП:

„<Нелекувани преди това пациенти. Безопасността и ефикасността на {(свободно

избрано) име} при нелекувани преди това пациенти все още не са установени.

Липсват данни. >), горепосочената честота за НПП не трябва да се прилага. По

отношение на точка 5.1 всяко позоваване на проучвания за развитие на инхиботори

при НПП и ЛПП следва да се премахне, освен ако проучванията не са проведени в

съответствие с план за педиатрично изследване или ако проучванията предоставят

солидни доказателства за честота на инхибитори при НПП, която е по-малка от „много

честа“, или за ЛПП, която е различна от „нечеста“ (както е изложено в приложенията

към оценъчния доклад на PRAC).

В допълнение към оценката на съвкупността на отговорите, предоставени от ПРУ за сузоктоког

алфа (Obizur), PRAC е на мнение, че резултатът от тази процедура по сезиране по член 31 не

се отнася за този продукт предвид показанието на Obizur (придобита хемофилия A в резултат

на инхибиторни антитела срещу ендогенен FVIII) и различната целева популация.

Съотношение полза/риск

Въз основа на текущите данни от проучването SIPPET, както и данни от отделни клинични

изпитвания и обсервационни проучвания, включени в отговорите на ПРУ, и становищата,

изразени от експертите по време на извънредната експертна среща, PRAC се съгласява, че

настоящите данни не предоставят ясни и последователни доказателства за каквито и да било

статистически и клинично значими разлики за риска от инхибитори между продуктите,

съдържащи rFVIII, и тези, съдържащи pdFVIII. Не могат да се направят никакви заключения за

ролята на VWF за предпазване от развитие на инхибитори.

Предвид факта, че това са хетерогенни продукти, това не изключва отделни продукти да

бъдат свързани с повишен риск от развитие на инхибитори в текущи или бъдещи проучвания

при НПП.

Отделни проучвания са идентифицирали широк обхват от честота на развитие на инхибитори

при НПП при различни продукти, а проучването SIPPET не е проектирано да направи

разграничение между отделните продукти във всеки клас. Поради много различни методи на

изследване и пациентски популации, които са проучвани в течение на времето, както и

непоследователни резултати от различните проучвания, PRAC установява, че съвкупността от

всички данни не подкрепя заключението, че като клас лекарствата, съдържащи

рекомбинантен фактор VIII, представляват по-голям риск от развитие на инхибитори в

сравнение с класа продукти, извлечени от плазма.

Освен това PRAC отбелязва, че няколко продукта, съдържащи FVIII, понастоящем включват в

своята информация за продукта позоваване на данни от резултати от проучвания, които не

допускат категорично заключение относно риска от развитие на инхибитори за отделни

продукти. Тъй като данните предполагат, че всички продукти, съдържащи човешки FVIII,

носят риск от развитие на инхибитори, в рамките на честотите „много честа“ и „нечеста“

съответно за НПП и ЛПП, PRAC препоръчва КХП да бъде коригирана в съответствие с тези

честоти, освен ако не е обосновано по друг начин от специфични данни за продукта.

С оглед на гореизложеното PRAC заключава, че съотношението полза/риск на продуктите,

съдържащи фактор VIII, показани за лечение и профилактика на кървене при пациенти с

хемофилия A (вроден дефицит на фактор VIII) остава благоприятно при спазване на

съгласуваните промени в информацията за продукта (точка 4.4, 4.8 и 5.1 от КХП).

Процедура по преразглеждане

След приемането на препоръката на PRAC на заседанието на PRAC през май 2017 г.

притежателят на разрешение за употреба (ПРУ) LFB Biomedicaments изрази несъгласие с

първоначалната препоръка на PRAC.

Предвид подробните основания, предоставени от ПРУ, PRAC извърши нова оценка на

наличните данни в контекста на преразглеждането.

Обсъждане на PRAC относно основанията за преразглеждане

Проучването SIPPET не е проектирано да оцени риска от развитие на инхибитори за отделни

продукти и включва ограничен брой продукти, съдържащи FVIII. Поради хетерогеността на

различните продукти съществува значителна несигурност при екстраполиране на резултатите

от проучвания, които оценяват само ефекти на класа, към отделни продукти, и особено към

продукти (включително наскоро разрешени продукти), които не са включени в тези

проучвания. Резултатите от проучването SIPPET, както и тези от отделните клинични

изпитвания и обсервационните проучвания, не са достатъчни, за да се потвърдят каквито и да

били последователни, статистически и клинични значими разлики в риска от инхибитори

между класовете продукти с rFVIII и с pdFVIII.

Като цяло PRAC поддържа своите заключения, че стандартизираната информация за честотата

при продуктите, съдържащи FVIII, при НПП и ЛПП следва да бъде отразена в точка 4.8 от KHP,

освен ако друг обхват на честота за конкретен лекарствен продукт не е демонстриран от

солидни клинични проучвания, чиито резултати следва да бъдат обобщени в точка 5.1.

Експертна консултация

PRAC проведе консултация с експертна група по време на ад-хок среща по някои аспекти от

подробните основания, предоставени от LFB Biomedicaments.

Като цяло експертната група подкрепя първоначалните заключения на PRAC и приема, че

предложената информация за продукта осигурява адекватно ниво на подходящо информиране

на предписващите лекари и пациентите относно риска от развитие на инхибитори. Не се

препоръчват допълнителни съобщения относно рисковите фактори за развитие на инхибитори

извън информацията за продукта и допълнителни мерки за намаляване на риска.

Групата също така приема, че в КХП не следва да бъдат включени конкретни данни относно

честотата на развитие на инхибитори за всеки продукт, тъй като наличните проучвания не се

достатъчно обосновани, за да се направят точни изводи за абсолютната честота за всеки

продукт или за относителната честота на възникване на инхибитори между различните

продукти.

Експертите подчертават, че сътрудничеството между академичните среди, индустрията и

регулаторните органи трябва да се поощрява, за да могат да се събират хармонизирани данни

чрез регистри.

Заключения на PRAC

В заключение, освен първоначалната оценка и процедурата по преразглеждане, PRAC

поддържа своето заключение, че съотношението полза/риск при лекарствените продукти,

съдържащи извлечен от човешка плазма фактор VIII, и тези, съдържащи рекомбинантен

коагулационен фактор VIII, остава благоприятно при спазване на съгласуваните промени в

информацията за продукта (точка 4.4, 4.8 и 5.1 от КХП).

PRAC приема препоръка на 01 септември 2017 г., която след това е разгледана от СНМР в

съответствие с член 107k от Директива 2001/83/ЕО.

Общо резюме на научната оценка на PRAC

Като се има предвид, че:

PRAC разгледа процедурата по член 31 от Директива 2001/83/ЕО, произтичаща от

данните за фармакологична бдителност, за лекарствени продукти, съдържащи

извлечен от човешка плазма фактор VIII, и такива, съдържащи рекомбинантен

коагулационен фактор VIII (вж. Приложение I и Приложение A).

PRAC разгледа съвкупността от данни, предоставени по отношение на риска от развитие

на инхибитори за класовете продукти, съдържащи рекомбинантен FVIII, и тези,

съдържащи извлечен от човешка плазма FVIII, при нелекувани преди това пациенти

(НПП). Това включва публикувана литература (проучването SIPPET

6

), данни,

генерирани от отделни клинични изпитвания и редица обсервационни проучвания,

предоставени от притежателите на разрешения за употреба, включително данните,

генерирани при големи многоцентрови кохортни проучвания, данните, предоставени

от националните компетентни органи на държавите членки на ЕС, както и отговорите,

предоставени от авторите на проучването SIPPET. PRAC също така разгледа

основанията, представени от LFB Biomedicaments като основа за тяхната молба за

преразглеждане на препоръката на PRAC, както и становищата, изразени по време на

две експертни срещи, проведени на 22 февруари и 3 август 2017 г.

PRAC отбелязва, че прочуването SIPPET не е проектирано да оцени риска от развитие на

инхибитори за отделни продукти и като цяло включва ограничен брой продукти,

съдържащи FVIII. Поради хетерогеността на различните продукти съществува

значителна несигурност при екстраполиране на резултатите от проучвания, които

оценяват само ефекти на класа, към отделни продукти, и особено към продукти, които

не са включени в тези проучвания.

PRAC също счита, че проучванията, проведени до днешна дата, страдат от редица

методологични ограничения и в крайна сметка липсват ясни и последователни данни,

които да предположат различия в относителния риск между класовете продукти,

съдържащи FVIII, въз основа на наличните данни. По-конкретно, резултатите от

проучването SIPPET, както и тези от отделните клинични изпитвания и

обсервационните проучвания, включени от отговорите на ПРУ, не са достатъчни, за да

се потвърдят каквито и да били последователни, статистически и клинични значими

разлики в риска от инхибитори между класовете продукти с rFVIII и с pdFVIII. Предвид

факта, че това са хетерогенни продукти, това не изключва отделни продукти да бъдат

свързани с повишен риск от развитие на инхибитори в текущи или бъдещи проучвания

при НПП.

PRAC отбелязва, че ефикасността и безопасността на продукти, съдържащи фактор VIII,

както са показани за лечение и профилактика на кървене при пациенти с хемофилия

A, са установени. Въз основа на наличните данни PRAC счита, че се налага

актуализиране на КХП за продуктите, съдържащи FVIII: точка 4.4 следва да се измени,

така че да включва предупреждение относно клиничната значимост на наблюдението

на пациентите за развитие на инхибитори на FVIII. По отношение на точки 4.8 и 5.1

PRAC отбелязва, че няколко продукта, съдържащи FVIII, понастоящем включват

позоваване на данни от резултати от прочувания, които не позволяват да се направи

категорично заключение относно риска от инхибитори за отделни продукти. Резултати

от клинични проучвания, които не са достатъчно надеждни (напр. страдат от

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A. The New England

journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

методологични ограничения), не трябва да бъдат отразени в информацията за

продукта за продукти, съдържащи FVIIII. PRAC препоръчва информацията за продукта

да бъде изменена по подходящ начин. Освен това, тъй като данните предполагат, че

всички продукти, съдържащи човешки FVIII, носят риск от развитие на инхибитори, в

рамките на честотите „много честа“ и „нечеста“ съответно за НПП и ЛПП, PRAC

препоръчва информацията за продукта за тези продукти да бъде коригирана в

съответствие с тези честоти, освен ако не е обосновано по друг начин от специфични

данни за продукта.

Ето защо PRAC заключва, че съотношението полза/риск при лекарствени продукти,

съдържащи извлечен от човешка плазма фактор VIII, и такива, съдържащи рекомбинантен

коагулационен фактор VIII, остава благоприятно, като препоръчва изменения на условията на

разрешенията за употреба.

Становище на CHMP

След като преразгледа препоръката на PRAC, СМНР се съгласява с цялостните заключения и

основания за препоръката на PRAC.

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото

установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се

изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на

нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Iblias 250 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Iblias 500 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Iblias 1000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Iblias 2000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Iblias 3000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон съдържа номинално 250/500/1 000/2 000/3 000 IU човешки коагулационен

фактор VІІІ.

Един ml Iblias 250 IU съдържа приблизително 100 IU (250 IU / 2,5 ml) рекомбинантен

човешки коагулационен фактор VIII (INN: октоког алфа; octocog alfa) след разтваряне с

вода за инжекции.

Един ml Iblias 500 IU съдържа приблизително 200 IU (500 IU / 2,5 ml) рекомбинантен

човешки коагулационен фактор VIII (INN: октоког алфа; octocog alfa) след разтваряне с

вода за инжекции.

Един ml Iblias 1000 IU съдържа приблизително 400 IU (1 000 IU / 2,5 ml) рекомбинантен

човешки коагулационен фактор VІІІ (INN: октоког алфа; octocog alfa) след разтваряне с

вода за инжекции.

Един ml Iblias 2000 IU съдържа приблизително 400 IU (2 000 IU / 5 ml) рекомбинантен

човешки коагулационен фактор VIII (INN: октоког алфа; octocog alfa) след разтваряне с

вода за инжекции.

Един ml Iblias 3000 IU съдържа приблизително 600 IU (3 000 IU / 5 ml) рекомбинантен

човешки коагулационен фактор VIII (INN: октоког алфа; octocog alfa) след разтваряне с

вода за инжекции.

Активността (IU) е определена чрез хромогенен метод съгласно Европейската фармакопея.

Специфичната активност на Iblias е приблизително 4 000 IU/mg протеин.

Октоког алфа (пълноверижен рекомбинантен човешки коагулационен фактор VIII (рДНК)) е

пречистен белтък, който има 2 332 аминокиселини. Получава се чрез рекомбинантна ДНК

технология в бъбречни клетки на бебе хамстер (baby hamster kidney - ВНК), в които е въведен

човешкият ген за фактор VIII. Iblias се приготвя без добавяне на какъвто и да е протеин от

човешки или животински произход в процесите на клетъчно култивиране, пречистване или

приготвяне на крайната форма.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах и разтворител за инжекционен разтвор.

Прах: твърд бял до бледожълт.

Разтворител: вода за инжекции, бистър разтвор.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Лечение и профилактика на кръвоизливи при пациенти с хемофилия А (вроден дефицит на

фактор VIII). Iblias може да се използва при всички възрастови групи.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да бъде под контрола на лекар с опит при лечение на хемофилия.

Дозировка

Дозата и продължителността на заместителната терапия зависят от тежестта на дефицита на

фактор VIII, локализацията и тежестта на кръвоизлива и от клиничното състояние на пациента.

Приложеният брой единици фактор VІІІ се изразява в международни единици (IU), които

отговарят на настояшия стандарт на СЗО за продукти, съдържащи фактор VІІІ. Активността на

фактор VІІІ в плазмата е изразена или в проценти (по отношение на нормалната човешка

плазма) или в международни единици (по отношение на един Международен стандарт за

фактор VІІІ в плазма).

Една международна единица (IU) активност на фактор VІІІ е еквивалентна на количеството на

фактор VІІІ в един ml нормална човешка плазма.

Лечение при необходимост

Изчисляването на необходимата доза фактор VІІІ се основава на емпиричната находка, че

1 международна единица (IU) фактор VІІІ/kg телесна маса повишава активността на плазмения

фактор VІІІ с 1,5% до 2,5% от нормалната активност.

Необходимата доза се определя като се използва следната формула:

Необходими единици = телесна маса (kg) х желано повишаване на фактор VІІІ (% или IU/dl) x

реципрочното от наблюдаваното възстановяване (т.е. 0,5 за възстановяване от 2,0%).

Количеството, което трябва да се приложи и честотата на приложение винаги трябва да са в

зависимост от необходимата клинична ефективност в конкретния случай.

В случай на следните хеморагични събития, активността на фактор VІІІ не трябва да бъде по-

ниска от определено ниво (в % от нормата) за съответния период. Следната таблица може да се

използва като ръководство за дозиране при кръвоизливи и хирургични интервенции:

Таблица 1: Ръководство за дозиране при кръвоизливи и хирургични интервенции

Вид на кръвоизлива/

Вид хирургическа

интервенция

Необходимо ниво на

фактор VIII (%) (IU/dl)

Честота на приложение (часове)/

Продължителност на лечението

(дни)

Кръвоизлив

Ранна хемартроза,

мускулен кръвоизлив

или кръвоизлив в

устната кухина

20 - 40

Повторете на всеки 12 до 24 часа.

Най-малко 1 ден, докато

кръвоизливът се овладее за което се

съди по болката, или се постигне

оздравяване.

По-голяма хемартроза,

мускулен кръвоизлив

или хематом

30 - 60

Повторете инфузията на всеки

12 - 24 часа за 3 - 4 дни или повече,

докато болката и острото

инвалидизиране отзвучат.

Живoтозастрашаващи

кръвоизливи

60 - 100

Повторете инфузията на всеки

8 до 24 часа, докато опасността

отзвучи.

Хирургични

интервенции

Малки хирургични

интервенции

Включително

екстракция на зъби

30 - 60

На всеки 24 часа, най-малко 1 ден,

докато се постигне оздравяване.

Големи хирургични

интервенции

80 - 100

(пред- и постоперативно)

Повторете инфузията на всеки

8 - 24 часа, до адекватно заздравяване

на раната, след това лечение за най-

малко още 7 дни, за да поддържате

активност на фактор VIII от

30% до 60% (IU/dl).

Профилактика

За дългосрочна профилактика на кръвоизливи при пациенти с тежка форма на хемофилия А

обичайните дози за юноши (≥ 12-годишна възраст) и възрастни пациенти са от 20 IU до 40 IU

Iblias на kg телесна маса два до три пъти на седмица.

В някои случаи, специално при по-млади пациенти, може да са необходими по-кратки

интервали между дозите или по-високи дози.

Нелекувани преди това пациенти

Безопасността и ефикасността на Iblias при нелекувани преди това пациенти все още не са

установени. Има ограничени данни.

Педиатрична популация

Проведено е едно проучване за безопасност и ефикасност при деца на възраст 0-12 години (вж.

точка 5.1); налични са ограничени данни за деца на възраст под 1 година.

Препоръчителните профилактични дози са 20-50 IU/kg два пъти седмично, три пъти седмично

или през ден според индивидуалните нужди. При педиатрични пациенти на възраст над

12 години, препоръките за дозиране са същите, както при възрастни.

Начин на приложение

Интравенозно приложение

Iblias трябва да се инжектира интравенозно за 2 до 5 минути в зависимост от общия обем.

Скоростта на приложение трябва да се определи от състоянието на пациента (максимална

скорост на инфузия: 2 ml/min).

За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6

и листовката за пациента.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните

вещества, изброени в точка 6.1.

Известни алергични реакции към миши протеини или протеини от хамстер.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Свръхчувствителност

Възможни са реакции на свръхчувствителност от алергичен тип при използването на Iblias.

При поява на симптоми на свръхчувствителност, пациентите трябва да бъдат посъветвани да

спрат употребата на лекарствения продукт и незабавно да се свържат с техния лекуващ лекар.

Пациентите трябва да бъдат информирани за ранните признаци на реакции на

свръхчувствителност, включващи копривна треска, гадене, генерализирана уртикария, стягане в

гърдите, хриптене, хипотония и анафилаксия.

В случай на шок трябва да се приложи лечение на шок съгласно медицинските стандарти.

Инхибитори

Образуването на неутрализиращи антитела (инхибитори) срещу фактор VІІІ е известно

усложнение при лечението на лица с хемофилия А. Тези инхибитори обикновено са IgG

имуноглобулини , насочени срещу прокоагулантната активност на фактор VІІІ, които се

определят количествено в Бетезда единици (Bethesda Units, BU) на ml плазма, с използване на

модифицираният тест. Рискът от развитие на инхибитори зависи от тежестта на заболяването,

както и от експозицията на фактор VІІІ, като този риск е най-висок през първите 20 дни на

експозиция. Рядко инхибитори може да се развият след първите 100 дни експозиция.

Случаи на повторно развитие на инхибитори (нисък титър) са наблюдавани след преминаване

от един продукт, съдържащ фактор VІІІ към друг при предходно лекувани пациенти с повече от

100 дни на експозиция и с анамнеза за развитие на инхибитори. Поради това се препоръчва

внимателно да се проследяват всички пациенти за поява на инхибитори всяко преминаване към

друг продукт.

Клиничното значение на развитието на инхибитори ще зависи от титъра на инхибитора, като

инхибиторите с нисък титър, които присъстват преходно или остават с постоянно ниски титри,

представляват по-малък риск за недостатъчен клиничен отговор, отколкото с инхибитори с

високи титри.

По принцип всички пациенти, които се лекуват с продукти с коагулационен фактор VІІІ

трябва да се проследяват внимателно за развитието на инхибитори, посредством подходящо

клинично наблюдение и лабораторни тестове. Ако не бъдат достигнати очакваните нива на

плазмена активност на фактор VIII, или кървенето не може да бъде контролирано с подходяща

доза, трябва да се направи тест за наличие на инхибитор на фактор VIII. При пациенти с високи

нива на инхибитор лечението с фактор VIII може да не е ефективно и трябва да се обмислят

други терапевтични възможности. Лечението на такива пациенти трябва да се провежда от

лекари с опит в лечението на хемофилия и инхибитори на фактор VIII.

Сърдечно-съдови събития

Когато кръвосъсирването е нормализирано чрез терапия с FVIII, пациентите с хемофилия,

които имат сърдечно-съдови заболявания или рискови фактори, могат да бъдат изложени на

същия риск за развитие на сърдечно-съдови събития, както пациентите които нямат хемофилия.

При пациентите със съществуващи сърдечно-съдови рискови фактори, повишаването на нивата

на FVIII след приложение, може да доведе до това пациентът да има същия риск от запушване

на кръвоносен съд или поява на миокарден инфаркт, както при популацията която няма

хемофилия. Следователно, пациентите трябва да бъдат оценени за сърдечни рискови фактори.

Усложнения, свързани с катетъра

Ако е необходим централен венозен катетър (central venous access device - CVAD), трябва да се

има предвид рискът от усложненията, свързани с CVAD, включително локални инфекции,

бактериемия и тромбоза в областта на катетъра. Тези усложнения не се свързват със самия

продукт.

Документиране

Настойчиво се препоръчва при всяко приложение на Iblias да се записват името на пациента и

партидният номер на продукта, за да може да се гарантира връзка между пациента и партидата

от лекарствения продукт.

Педиатрична популация

Изброените предупреждения и предпазни мерки се отнасят, както за възрастни, така и за деца.

Съдържание на натрий

За 250/500/1 000 IU количество на активното вещество в дозова единица:

След разтваряне този лекарствен продукт съдържа 0,081 mmol натрий на флакон от

приготвения разтвор (съответстващи на 1,86 mg на флакон). Този лекарствен продукт съдържа

натрий, по-малко от 1 mmol (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий.

За 2 000/3 000 IU количество на активното вещество в дозова единица:

След разтваряне този лекарствен продукт съдържа 0,156 mmol натрий на флакон от

приготвения разтвор (съответстващи на 3,59 mg на флакон). Този лекарствен продукт съдържа

натрий, по-малко от 1 mmol (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Няма съобщения за взаимодействия на продукти с човешки коагулационен фактор VIII (рДНК)

с други лекарства.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Въз основа на рядката честота на хемофилия А при жени, няма опит относно употребата на

фактор VIII по време на бременност. Проучвания върху репродукцията при животни не са

провеждани с фактор VIII.

Следователно фактор VIII трябва да се използва по време на бременност, само ако е строго

показан.

Кърмене

Не е известно, дали Iblias се екскретира в кърмата. Не е проучвана екскрецията при животни.

Затова фактор VIII трябва да се използва по време на кърмене, само ако е строго показан.

Фертилитет

Не са провеждани проучвания с Iblias върху фертилитета при животни и ефектът му върху

фертилитета при хора не е установен в контролирани клинични проучвания. Тъй като Iblias е

заместващ протеин на ендогенния фактор VIII, не се очакват неблагоприятни ефекти върху

фертилитета.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Ако пациентите почувстват замайване или други симптоми, влияещи върху способността им да се

концентрират и реагират, се препоръчва да не шофират и използват машини, докато реакцията не

отзвучи.

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Реакции на свръхчувствителност или алергични реакции (които може да включват ангиоедем,

парене и боцкане на мястото на инфузията, втрисане, зачервяване, генерализирана уртикария,

главоболие, копривна треска, хипотония, летаргия, гадене, безспокойство, тахикардия, стягане

в гърдите, мравучкане, повръщане, хриптене) са наблюдавани

някои

случаи може да

прогресират до тежка анафилаксия (включително шок)

Възможна е поява на антитела към миши протеини и протеини от хамстери и свързани с това

реакции на свръхчувствителност.

Развитие на неутрализиращи антитела (инхибитори) може да възникне при пациенти с

хемофилия А, които се лекуват с фактор VIII, включително с Iblias (вижте точка 5.1). Ако се

образуват такива инхибитори, състоянието ще се прояви като недостатъчен клиничен отговор.

В такива случаи се препоръчва консултация със специализиран център по хемофилия.

Табличен списък на нежеланите реакции

Представената по-долу таблица е в съответствие със системо-органната класификация на

MedDRA (Системо-органен клас и на ниво предпочитан термин). Честотите са оценени

съгласно следната конвенция: чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват

в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 2: Честота на нежеланите лекарствени реакции в клинични изпитвания

Стандартни системо-

органни класове по

MedDRA

Нежелана реакция

Честота

Нарушения на кръвта и

лимфната система

Лимфаденопатия

чести

FVIII инхибиране

нечести (PTPs)*

Сърдечни нарушения

Палпитации, синусова тахикардия

чести

Стомашно-чревни

нарушения

Абдоминална болка, абдоминален

дискомфорт, диспепсия

чести

Общи нарушения и ефекти

на мястото на приложение

Пирексия, дискомфорт в гръдния кош,

реакции на мястото на инжектиране **

чести

Нарушения на имунната

система

Свръхчувствителност

нечести

Нарушения на нервната

система

Главоболие, замаяност

чести

Дисгеузия

нечести

Психични нарушения

Безсъние

чести

Нарушения на кожата и

подкожната тъкан

Сърбеж, обрив ***, алергичен дерматит

чести

Уртикария

нечести

Съдови нарушения

Пристъпно зачервяване

нечести

* Честотата се основава на проучвания с всички FVIII продукти, които включват пациенти с

тежка хемофилия А. PTPs (previously treated patients) = лекувани в миналото пациенти

* *включва екстравазация на мястото на инжектиране, хематом, болка на мястото на инфузията,

сърбеж, оток

*** обрив, еритематозен обрив, сърбящ обрив

Педиатрична популация

При завършени клинични проучвания със 71 лекувани в миналото педиатрични пациенти,

честотата, типа и тежестта на нежеланите лекарствени реакции при деца са били подобни на

тези при възрастни.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

4.9

Предозиране

Не са съобщавани симптоми на предозиране с рекомбинантен човешки коагулационен

фактор VІІІ.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антихеморагични средства, коагулационен фактор VІІІ, АТС код:

B02BD02

Механизъм на действие

Комплексът фактор VІІІ/фактор на von Willebrand (vWF) се състои от две молекули

(фактор VІІІ и vWF) с различни физиологични функции. Когато се влива на пациент с

хемофилия, фактор VІІІ се свързва с vWF в кръвообращението на пациента. Активираният

фактор VІІІ действа като кофактор на активирания фактор ІХ, като ускорява превръщането на

фактор Х в активиран фактор Х. Активираният фактор Х превръща протромбина в тромбин.

Тромбинът превръща фибриногена във фибрин и може да се образува съсирек. Хемофилия А е

свързано с пола, вродено нарушение на кръвосъсирването, дължащо се на ниски нива на

фактор VІІІ:С и води до профузни кръвоизливи в стави, мускули и вътрешни органи, спонтанни

или в резултат на случайна или хирургическа травма. Чрез заместващо лечение плазмените

нива на фактор VІІІ се повишават, като по този начин временно се коригира дефицита на

коагулационния фактор и се коригира тенденцията за кръвоизливи.

Iblias не съдържа фактора на von Willebrand.

Фармакодинамични ефекти

Активираното парциално тромбопластиново време (aPTT) е удължено при хора с хемофилия.

Определянето на aPTT е конвенционален in vitro тест за биологичната активност на

фактор VІІІ. Лечението с rFVIII нормализира aPTT подобнo на постигнатото с получения от

плазма фактор VІІІ.

Клинична ефикасност и безопасност

Контрол и превенция на кървене

Проведени са две многоцентрови, отворени, кръстосани, неконтролирани, рандомизирани

проучвания при лекувани преди това възрастни/юноши с тежка форма на хемофилия А (< 1%) и

едно многоцентрово, отворено, неконтролирано проучване при лекувани преди това деца на

възраст < 12 години с тежка хемофилия А.

Общо 204 индивиди са били включени в програмата от клинични проучвания, 153 индивиди

≥ 12 години и 51 индивиди < 12 години. 140 индивиди са лекувани в продължение на най-малко

12 месеца, а 55 от тях - с медиана на продължителността 24 месеца.

Таблица 3: Потребление и честота на общия успех (пациенти само с профилактично

лечение)

По-

малки

деца

(0 < 6

години)

По-

големи

деца

(6 <12

години)

Юноши и възрастни

12-65 години

Общо

Проучва

не 1

Проучва

не 2

Прилага

не

2 х/седм

ица

Проучва

не 2

Прилага

не

3 х/седм

ица

Участници в

проучването

Доза/профилакт

ична инжекция,

IU/kg ТМ

медиана (мин,

макс)

36 IU/kg

(21;

58 IU/kg)

32 IU/kg

(22;

50 IU/kg)

31 IU/kg

(21;

43 IU/kg)

30 IU/kg

(21;

34 IU/kg)

37 IU/kg

(30;

42 IU/kg)

32 IU/kg

(21;

58 IU/kg)

ABR - всички

кръвоизливи

(медиана, Q1,

Q3)

(0,0; 6,0)

(0,0; 5,8)

(0,0; 5,1)

(0,0; 8,0)

(0,0; 4,9)

(0,0; 6,1)

Доза/инжекция

за лечение на

кървене

Медиана (мин,

макс)

39 IU/kg

(21;

72 IU/kg)

32 IU/kg

(22;

50 IU/kg)

29 IU/kg

(13;

54 IU/kg)

28 IU/kg

(19;

39 IU/kg)

31 IU/kg

(21;

49 IU/kg)

31 IU/kg

(13; 72 IU/kg)

Степен на

успеваемост*

92,4%

86,7%

86,3%

95,0%

97,7%

91,4%

ABR (annualized bleed rate) - нормализирана на една година честота на кървене

Q1 първо тримесечие; Q3 трето тримесечие

ТМ: телесна маса

* Степен на успеваемост се определя като % от кръвоизливи, лекувани успешно с

=/< 2< инфузии

5.2

Фармакокинетични свойства

Фармакокинетичният (ФК) профил на Iblias е оценен при PTP с тежка форма на хемофилия А

след 50 IU/kg при 21 индивида на възраст ≥ 18 години, 5 индивида на възраст ≥ 12 и

< 18 години и 19 индивида на възраст < 12.

Разработен е един популационен ФК модел на базата на налични измервания на FVIII (от

интензивно вземане на проби за ФК и проби от възстановяването) в хода на 3 клинични

проучвания, които позволяват изчисляване на ФК параметри за индивидите в отделните

проучвания. Таблица 4 по-долу представя ФК параметри на базата на популационния ФК

модел.

Таблица 4: ФК параметри (геометрична средна (%CV)), базирани на хромогенен тест. *

ФК параметър

18 години

N=109

12-< 18 години

N=23

6-< 12 години

N=27

0-< 6 години

N=24

14,8 (34)

13,3 (24)

14,1 (31)

13,3 (24)

AUC (IU.час/dl)

1 858 (38)

1 523 (27)

1 242 (35)

970 (25)

CL (dl/час/kg)

0,03 (38)

0,03 (27)

0,04 (35)

0,05 (25)

(dl/kg)

0,56 (14)

0,61 (14)

0,77 (15)

0,92 (11)

* Въз основа на популационните ФК оценки

** AUC изчислена за доза 50 IU/kg

Повторни ФК измервания след 6 до 12 месеца профилактично лечение с Iblias не показват

никакви значими промени във ФК характеристики след продължително лечение.

В едно международно проучване, включващо 41 клинични лаборатории, е проучено

представянето на Iblias при FVIII:C тестове и сравнено с това на наличен на пазара продукт,

съдържащ пълноверижен rFVIII. За двата продукта са установени сходни резултати. FVIII:C на

Iblias може да се измери в плазмата с едноетапни тестове за кръвосъсирване, както и чрез

хромогенен тест при използване на рутинните за всяка лаборатория методи.

Анализът на всички документирани нарастващи възстановявания при предварително лекувани

пациенти показва медиана на повишаване > 2% (> 2 IU/dl) на IU/kg телесна маса при Iblias.

Този резултат е подобен на докладваните стойности за фактор VІІІ, получен от човешка плазма.

Няма значима промяна в хода на 6-12-месечния период на лечение.

Таблица 5: Фаза III нарастващи резултати за възстановяване

Участници в изследването

N=115

Резултати от хромогенния тест

Медиана; (Q1; Q3) (IU/dl / IU/kg)

2,3 (1,8; 2,6)

Резултати от едноетапния тест

Медиана; (Q1; Q3) (IU/dl / IU/kg)

2,2 (1,8; 2,4)

5.3

Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните

фармакологични, in vitro проучвания за генотоксичност и краткосрочна токсичност при

многократно прилагане. Не са провеждани проучвания за токсичност при многократно

прилагане по-дълги от 5 дни, проучвания за репродуктивна токсичност и канцерогенност.

Приема се, че подобни проучвания нямат значение поради синтез на антитела срещу

хетероложни човешки протеини при животни. (Също така FVIII е присъщ за организма протеин

и за него не е известно да има някакви ефекти върху репродукцията или карциногенни ефекти.)

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Прах

Захароза

Хистидин

Глицин

Натриев хлорид

Калциев хлорид

Полисорбат 80

Разтворител

Вода за инжекции

6.2

Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с

други лекарствени продукти.

За разтваряне и инжектиране трябва да се използват само предоставените набори за инфузия,

тъй като може да има неуспех на лечението, вследствие на адсорбцията на човешкия

рекомбинантен коагулационен фактор VІІІ върху вътрешната повърхност на някои инфузионни

системи.

6.3

Срок на годност

30 месеца

Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване след разтваряне разтваряне

в продължение на 3 часа при стайна температура.

След разтваряне, от микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва веднага.

Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение преди употреба са отговорност

на потребителя.

Да не се съхранява в хладилник след разтваряне.

6.4

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2 - 8

С).

Да не се замразява.

Флаконите да се съхраняват в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

През целия срок на годност 30 месеца, когато продуктът се съхранява в неговата вторична

опаковка, той може да се съхранява при температура до 25

С за ограничен период от време до

12 месеца. В този случай срокът на годност изтича в края на този 12-месечен период или на

срока на годност, обозначен върху флакона – което от двете настъпи по-рано. Новият срок на

годност трябва да бъде отбелязан върху вторичната опаковка.

За условията на съхранение след разтваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5

Вид и съдържание на опаковката и специални приспособления за употреба,

приложение или имплантиране

Всяка опаковка Iblias съдържа:

един флакон с прах (10 ml прозрачен флакон от стъкло тип І със сива халогенобутилова

гумена запушалка и алуминиева обкатка)

eдин флакон с разтворител (6 ml флакон от стъкло тип I със сиви хлорбутилови гумени

запушалки и алуминиева обкатка)

допълнителна опаковка с:

- 1 филтърно устройство за преливане 20/20 [Mix2Vial]

- 1 набор за венепункция

- 1 спринцовка 5 ml за еднократна употреба

- 2 тампона със спирт за еднократна употреба

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Пълни указания за разтваряне и приложение се съдържат в листовката, включена в опаковката

на Iblias.

Приготвеният лекарствен продукт е бистър и безцветен разтвор.

Iblias прах трябва да се разтвори с предоставения разтворител (2,5 ml или 5,0 ml вода за

инжекции) с помощта на приложеното стерилно филтърно устройство за преливане на флакони.

За инфузия, продуктът трябва да се приготвя при асептични условия. Ако някоя от

принадлежностите в опаковката е разпечатана или повредена, не трябва да я използвате.

След разтваряне разтворът е бистър. Лекарствата за парентерална употреба трябва да бъдат

проверявани визуално за наличие на видими частици в него и за промени в цвета. Не

използвайте Iblias, ако забележите видими частици или помътняване.

След разтваряне разтворът се изтегля обратно през стерилното филтърно устройство за

преливане на флакони в стерилната спринцовка за еднократна употреба (и двете приложени).

Iblias трябва да се разтвори и приложи с помощта на съдържащите се във всяка опаковка

принадлежности (адпатер за флакон, флакон с вода за инжекции, спринцовка за еднократна

употреба, набор за венепункция).

Преди приложение разтвореният продукт трябва да се филтрува за отстраняване на евентуални

твърди частици от разтвора. Филтрирането се получава с помощта на адаптера за флакон.

Само за еднократна употреба.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят

в съответствие с местните изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Bayer AG

51368 Leverkusen

Германия

8.

НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/15/1077/001 - Iblias 250 IU

EU/1/15/1077/002 - Iblias 500 IU

EU/1/15/1077/003 - Iblias 1000 IU

EU/1/15/1077/004 - Iblias 2000 IU

EU/1/15/1077/005 - Iblias 3000 IU

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 18 февруари 2016 г.

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската

агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/226/2016

EMEA/H/C/004147

Резюме на EPAR за обществено ползване

Iblias

octocog alfa

Настоящият документ представлява резюме на Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) за

Iblias. В него се разяснява как Агенцията е оценила лекарството, за да препоръча разрешаване за

употреба в ЕС и условия на употреба. Документът не е предназначен да предоставя практически

съвети относно употребата на Iblias.

За практическа информация относно употребата на Iblias пациентите следва да прочетат

листовката или да попитат своя лекар или фармацевт.

Какво представлява Iblias и за какво се използва?

Iblias е лекарство, което се използва за лечение и профилактика на кръвоизливи при пациенти с

хемофилия А (наследствено разстройство на кръвосъсирването, причинено от липсата на

протеин, наречен фактор VIII, отговорен за съсирването на кръвта). Съдържа активното вещество

октоког алфа (octocog alfa), което е същото като човешкия фактор VIII.

Как се използва Iblias?

Iblias се предлага под формата на прах и разтворител за приготвяне на инжекционен разтвор.

Инжекцията се поставя във вена в продължение на няколко минути. Дозата и честотата на

инжекциите зависи от това дали Iblias се използва за лечение или за профилактика на

кръвоизливи, от тежестта на дефицита на фактор VIII, от тежестта и локализацията на

кръвоизлива, както и от клиничното състоянието и телесното тегло на пациента.

Iblias се отпуска по лекарско предписание и лечението трябва да се прилага само под

наблюдението на лекар с опит в лечението на хемофилия. За повече информация вижте кратката

характеристика на продукта (също част от EPAR).

Iblias

EMA/226/2016

Страница 2/3

Как действа Iblias?

При пациенти с хемофилия A липсва фактор VIII, протеин, необходим за нормалното съсирване

на кръвта, което е причина те да кървят лесно и е възможно да имат проблеми като кървене в

ставите, мускулите и вътрешните органи. Активното вещество в Iblias, октоког алфа, действа в

организма по същия начин както човешкия фактор VIII. Iblias заменя липсващия фактор VIII, като

по този начин способства за съсирването на кръвта и предоставя временен контрол върху

кървенето.

Какви ползи от Iblias са установени в проучванията?

Ефективността на Iblias за предотвратяване и лечение на кръвоизливи е доказана в основно

проучване, включващо 62 пациента на възраст 12 години или по-възрастни с тежка форма на

хемофилия А, които преди това са били лекувани с други продукти, съдържащи фактор VIII.

Броят на кръвоизливите, които се появяват по време на лечението с Iblias, се изчислява средно

на 3,8 кръвоизлива за година (най-вече в ставите). Това е сравнено със средно 6,9 кръвоизлива

годишно преди лечение с Iblias. Сравними резултати се наблюдават при пациенти, които

продължават да вземат лекарството след приключване на първоначалното проучване.

Около 70% от настъпилите събития на кървене са били овладени с една инжекция Iblias и около

15% са се повлияли при втора инжекция; при около 80% от случаите повлияването се счита за

добро или отлично. При 12 пациента, при които по време на проучването се налага извършване

на голяма операция, лекарите на пациентите също са оценили контрола върху загубата на кръв

като добър или отличен.

Второ проучване включва 51 деца под 12-годишна възраст, лекувани преди това с други

продукти, съдържащи фактор VIII, които също са имали средно по 3,8 кръвоизлива годишно по

време на лечението с Iblias (най-вече свързани с наранявания). При около 90% от случаите

повлияването от лечението се счита за добро или отлично.

Данните от подкрепящо проучване също потвърждават ползите от превантивното лечение с Iblias

за намаляване на броя на кръвоизливите.

Какви са рисковете, свързани с Iblias?

Реакции на свръхчувствителност (алергични реакции) са рядкост при Iblias, като засягат от 1

пациент на 1 000 до по-малко от 1 на 100 пациенти. Ако се появят, могат да включват ангиоедем

(подуване на тъканите под кожата), усещане за парене и боцкане на мястото на инжектиране,

втрисане, зачервяване, сърбящ обрив по цялото тяло, главоболие, копривна треска, хипотония

(ниско кръвно налягане), летаргия, гадене (позиви за повръщане), безпокойство, тахикардия

(ускорен пулс), стягане в гърдите, изтръпване, повръщане и хрипове. В някои случаи тези

реакции могат да станат тежки.

Пациентите могат да развият антитела срещу протеини от хамстер или мишки; лекарството не

трябва да се използва при пациенти, които са свръхчувствителни (алергични) към октоког алфа

или към протеини от хамстер или мишки. Също така при лекарствата с фактор VIII има риск

някои от пациентите да развият инхибитори (антитела) срещу фактор VIII, в резултат на което

действието на лекарството да спре и това да доведе до загуба на контрол върху кървенето.

За пълния списък на всички нежелани лекарствени реакции и ограничения при Iblias вижте

листовката.

Iblias

EMA/226/2016

Страница 3/3

Защо Iblias е разрешен за употреба?

Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) на Агенцията реши, че

ползите от Iblias са по-големи от рисковете, и препоръча Iblias да бъде разрешен за употреба в

ЕС. Доказано е, че Iblias е ефективен както при предотвратяване, така и при лечение на

кръвоизливи, включително контролиране на загуба на кръв по време на хирургична интервенция,

и може да се използва във всички възрастови групи. По отношение на безопасността, съобщените

ефекти са в съответствие с тези, които се очакват за продукт, съдържащ фактор VIII. Друго

доказателство за ефективността и безопасността при пациенти, лекувани преди това с лекарства,

съдържащи фактор VIII, и допълнителни данни за дългосрочната употреба при деца трябва да

бъдат предоставени от продължаващите проучвания.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и

ефективна употреба на Iblias?

Разработен е план за управление на риска, за да се гарантира, че Iblias се използва възможно

най-безопасно. Въз основа на този план информацията за безопасността е включена в кратката

характеристика на продукта и в листовката за Iblias, включително подходящи предпазни мерки за

здравните специалисти и пациентите.

Допълнителна информация може да се намери в резюмето на плана за управление на риска

В допълнение, фирмата, която предлага Iblias на пазара, ще завърши проучвания за изследване

на безопасността и ефикасността на лекарството при пациенти, които преди това не са били

лекувани с други продукти, съдържащи фактор VIII, както и за представяне на допълнително

доказателство за безопасността и ефикасността на продължителното лечение с Iblias при деца.

Допълнителна информация за Iblias:

Пълният текст на EPAR и резюме на плана за управление на риска за Iblias може да се намери на

уебсайта на Агенцията: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment

reports. За повече информация относно лечението с Iblias прочетете листовката (също част от

EPAR) или попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Подобни продукти

Сигнали за търсене, свързани с този продукт

Преглед на историята на документите

Споделете тази информация