Hepsera

Европейски съюз - български - EMA (European Medicines Agency)

Купи го сега

Листовка Листовка (PIL)

08-08-2019

Активна съставка:
адефовир дипивоксил
Предлага се от:
Gilead Sciences Ireland UC
АТС код:
J05AF08
INN (Международно Name):
adefovir dipivoxil
Терапевтична група:
Нуклеозидни и нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза
Терапевтична област:
Хепатит В, хроничен
Терапевтични показания:
Hepsera е показан за лечение на хроничен хепатит В при възрастни с:компенсированным заболяване на черния дроб с признаци на активна репликация на вируса, упорито повишена сывороточной аланин-аминотрансферазы (ALT) и гистологических признаци на активно възпаление на черния дроб фиброза и. Началото на Hepsera лечение трябва да се разглежда само в случай, когато прилагането на алтернативни антивирусно лекарство с висок генетичен бариера на резистентност не са налични или подходящи (виж раздел 5. 1);декомпенсированные заболяване на черния дроб в съчетание с втория агент, без кръстосана резистентност към Hepsera.
Каталог на резюме:
Revision: 26
Статус Оторизация:
упълномощен
Номер на разрешението:
EMEA/H/C/000485
Дата Оторизация:
2003-03-06
EMEA код:
EMEA/H/C/000485

Документи на други езици

Листовка Листовка - испански

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - испански

08-08-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - испански

27-05-2013

Листовка Листовка - чешки

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - чешки

08-08-2019

Листовка Листовка - датски

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - датски

08-08-2019

Листовка Листовка - немски

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - немски

08-08-2019

Листовка Листовка - естонски

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - естонски

08-08-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - естонски

27-05-2013

Листовка Листовка - гръцки

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - гръцки

08-08-2019

Листовка Листовка - английски

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - английски

08-08-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - английски

27-05-2013

Листовка Листовка - френски

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - френски

08-08-2019

Листовка Листовка - италиански

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - италиански

08-08-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - италиански

27-05-2013

Листовка Листовка - латвийски

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - латвийски

08-08-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - латвийски

27-05-2013

Листовка Листовка - литовски

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - литовски

08-08-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - литовски

27-05-2013

Листовка Листовка - унгарски

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - унгарски

08-08-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - унгарски

27-05-2013

Листовка Листовка - малтийски

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - малтийски

08-08-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - малтийски

27-05-2013

Листовка Листовка - нидерландски

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - нидерландски

08-08-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - нидерландски

27-05-2013

Листовка Листовка - полски

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - полски

08-08-2019

Листовка Листовка - португалски

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - португалски

08-08-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - португалски

27-05-2013

Листовка Листовка - румънски

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - румънски

08-08-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - румънски

27-05-2013

Листовка Листовка - словашки

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - словашки

08-08-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - словашки

27-05-2013

Листовка Листовка - словенски

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - словенски

08-08-2019

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - словенски

27-05-2013

Листовка Листовка - фински

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - фински

08-08-2019

Листовка Листовка - шведски

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - шведски

08-08-2019

Листовка Листовка - норвежки

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - норвежки

08-08-2019

Листовка Листовка - исландски

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - исландски

08-08-2019

Листовка Листовка - хърватски

08-08-2019

Данни за продукта Данни за продукта - хърватски

08-08-2019

Б. ЛИСТОВКА

Листовка: информация за потребителя

Hepsera 10 mg таблетки

Адефовир дипивоксил (Adefovir dipivoxil)

Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да приемате това лекарство,

тъй като тя съдържа важна за Вас информация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може

да им навреди, независимо че признаците на тяхното заболяване са същите като Вашите.

Ако получите някакви нежелани реакции, уведомете Вашия лекар или фармацевт. Това

включва и всички възможни нежелани реакции, неописани в тази листовка. Вижте

точка 4.

Какво съдържа тази листовка

Какво представлява Hepsera и за какво се използва

Какво трябва да знаете, преди да приемете Hepsera

Как да приемате Hepsera

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате Hepsera

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

1.

Какво представлява Hepsera и за какво се използва

Какво представлява Hepsera

Hepsera принадлежи към група лекарства, наречени противовирусни лекарства.

За какво се използва

Hepsera се използва за лечение на хроничен хепатит B, инфекция с вируса на хепатит B (HBV),

при възрастни.

Инфекцията с вируса на хепатит B води до увреждане на черния дроб. Hepsera намалява

количеството на вируса в тялото Ви и е доказано, че ограничава увреждането на черния дроб.

2.

Какво трябва да знаете, преди да приемете Hepsera

Не приемайте Hepsera

Ако сте алергични

към адефовир, адефовир дипивоксил или към някоя от останалите

съставки на това лекарство (изброени в точка 6).

Незабавно уведомете Вашия лекар,

ако е възможно да сте алергични към адефовир,

адефовир дипивоксил или към някоя от останалите съставки на Hepsera.

Предупреждения и предпазни мерки

Говорете с Вашия лекар, преди да използвате Hepsera.

Уведомете Вашия лекар, ако сте страдали или страдате от бъбречно заболяване

или

ако изследвания са показали бъбречни проблеми. Hepsera може да засегне бъбречната Ви

функция. Рискът за това се повишава при продължителна употреба на Hepsera. Преди и

по време на лечението Вашият лекар трябва да направи изследвания, за да провери дали

бъбреците и черният Ви дроб работят нормално. В зависимост от резултатите Вашият

лекар може да промени честотата на приема на Hepsera.

Ако сте над 65-годишна възраст, Вашият лекар може да следи здравословното Ви

състояние по-внимателно.

Не спирайте приема на Hepsera

без консултация с Вашия лекар.

След като спрете приема на Hepsera, уведомете незабавно Вашия лекар

за всички

нови, необичайни или влошаващи се признаци, които забележите след спиране на

лечението. Признаци или кръвни изследвания при някои пациенти са показали влошаване

на хепатита след спиране на лечението с Hepsera. Препоръчително е Вашият лекар да

следи здравословното Ви състояние след спиране на лечението с Hepsera. Може да се

наложат кръвни изследвания в продължение на няколко месеца след лечението.

След като започнете приема на Hepsera:

следете за възможни признаци на лактатна ацидоза

– вижте точка 4, Възможни

нежелани реакции.

Вашият лекар трябва да Ви назначава кръвни изследвания на всеки три

месеца,

за да проверява, дали Вашето лекарство успява да контролира хроничната

инфекция c хепатит B.

Внимавайте да не заразите други хора.

Hepsera не ограничава риска от предаване на

HBV на други лица чрез полов контакт или заразяване на кръвта. Трябва да продължите

да вземате предпазни мерки, за да избегнете това. Съществува ваксина, която предпазва

от заразяване с HBV.

Ако сте HIV позитивен, това лекарство няма да овладее инфекцията с HIV.

Деца и юноши

Не прилагайте Hepsera при деца

или юноши на възраст под 18 години.

Други лекарства и Hepsera

Не приемайте Hepsera, ако приемате други лекарства, съдържащи тенофовир.

Информирайте Вашия лекар или фармацевт,

ако приемате, наскоро сте приемали или

е възможно да приемете други лекарства, включително лекарства и билкови продукти,

отпускани без рецепта.

Особено важно е да уведомите Вашия лекар

, ако приемате или наскоро сте приемали

някои от следните лекарства, които могат да увредят бъбреците Ви или да

взаимодействат с Hepsera:

Ванкомицин и аминогликозиди, употребявани при бактериални инфекции

Амфотерицин Б при гъбични инфекции

Фоскарнет, цидофовир или тенофовир дизопроксил фумарат при вирусни

инфекции

Пентамидин при други видове инфекции.

Hepsera с храна и напитки

Hepsera може да се приема с или без храна.

Бременност и кърмене

Ако сте бременна или кърмите, смятате, че може да сте бременна или планирате бременност,

посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт преди употребата на това лекарство.

Незабавно уведомете Вашия лекар, ако сте бременна

или ако планирате да

забременеете. Не е известно дали приемът на Hepsera е безопасен за хора по време на

бременност.

Използвайте ефективен метод за контрацепция

срещу забременяване, ако сте жена с

детероден потенциал и вземате Hepsera.

Не кърмете докато приемате Hepsera.

Не е известно дали активната съставка в това

лекарство преминава в майчината кърма.

Hepsera съдържа лактоза

Ако имате непоносимост към лактоза или Ви е казано, че имате непоносимост към друг вид

захар, уведомете Вашия лекар, преди да приемете Hepsera.

3.

Как да приемате Hepsera

Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар

. Това е

необходимо, за да сте сигурни в пълната ефективност на лекарството и за да се намали

развитието на резистентност към лечението. Ако не сте сигурни в нещо, попитайте Вашия

лекар или фармацевт.

Препоръчителната доза

е една 10 mg таблетка дневно, приета с или без храна.

На пациенти,

страдащи от бъбречни

проблеми,

може да се приложи

различна доза.

Ако сте приели повече от необходимата доза Hepsera

Ако приемете случайно повече таблетки Hepsera, свържете се незабавно с Вашия лекар или с

най-близката болница.

Ако сте пропуснали да приемете Hepsera или повърнете

Важно е да не пропускате доза.

Ако пропуснете доза

Hepsera, приемете я възможно най-скоро, след като установите

това и след това приемете следващата доза по обичайното време.

Ако е наближило времето за следващата доза

, не вземайте пропуснатата доза.

Изчакайте и приемете следващата доза по обичайното време. Не вземайте двойна доза

(две дози една след друга).

Ако Ви стане лошо (повърнете) през първия един час след приема на Hepsera,

приемете още една таблетка. Не е необходимо да приемете още една таблетка, ако Ви

стане лошо след повече от 1 час след приема на Hepsera.

Ако сте спрели приема на Hepsera

Уведомете незабавно Вашия лекар за всички нови,

необичайни или влошаващи се

признаци, които забележите след спиране на лечението с Hepsera. За повече подробности

вижте точка 2.

Не спирайте приема на Hepsera

без консултация с Вашия лекар.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, попитайте

Вашия лекар или фармацевт.

4.

Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не

всеки ги получава.

Много редки нежелани реакции

(може да засегнат до 1 на 10 000 човека)

Лактатната ацидоза е тежка, но много рядка нежелана реакция при приема на

Hepsera

. Тя може да предизвика прекалено много млечна киселина в кръвта и

уголемяване на черния дроб. Лактатната ацидоза се среща по-често при жени, особено

когато са с наднормено тегло. При хора с чернодробно заболяване съществува също риск.

Някои от признаците на лактатната ацидоза са

Неразположение (гадене) и повръщане

Болка в корема

Свържете се незабавно с Вашия лекар

, ако получите някой от тези признаци. Те са

същите като някои от честите нежелани реакции от Hepsera. Ако получите някой от тях,

малко е вероятно той да е сериозен, но трябва да проверите това. Вашият лекар ще Ви

следи редовно по време на лечението с Hepsera.

Нечести нежелани реакции

(може да засегнат до 1 на 100 човека)

Увреждане на тубулните клетки на бъбреците

Чести нежелани реакции

(може да засегнат до 1 на 10 човека)

Главоболие

Неразположение (гадене)

Диария

Проблеми с храносмилането, включително газове или неприятно усещане в корема след

хранене

Болка в корема

Бъбречни проблеми, потвърдени от кръвни изследвания

Ако се притеснявате за някоя от тях, уведомете Вашия лекар или фармацевт.

Много чести нежелани реакции

(може да засегнат повече от 1 на 10 човека)

Слабост

Ако се притеснявате за нея, уведомете Вашия лекар или фармацевт.

Нежелани реакции преди или след чернодробна трансплантация

Някои пациенти са получили:

Обрив и сърбеж – често

Неразположение (гадене) или повръщане – често

Бъбречна недостатъчност – често

Бъбречни проблеми – много често

Ако се притеснявате за някоя от тях, уведомете Вашия лекар или фармацевт

Освен това изследвания може да покажат понижаване нивото на фосфата (често) или

повишаване нивото на креатинина (много често) в кръвта.

Други възможни нежелани реакции

Честотата на следните нежелани реакции не е известна (честотата не може да се определи от

наличните данни)

Бъбречна недостатъчност

Бъбречните проблеми може да доведат до омекване на костите (което да причини болки в

костите и понякога да доведе до счупвания) и мускулни болки или слабост.

Възпаление на задстомашната жлеза (панкреатит)

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или фармацевт.

Това включва всички възможни неописани в тази листовка нежелани реакции. Можете също да

съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за съобщаване, посочена в

Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете своя принос за

получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате Hepsera

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху бутилката и картонената

опаковка след {EXP}. Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения месец.

Да не се съхранява над 30ºC (86ºF). Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази

от влага. Съхранявайте бутилката плътно затворена.

Върнете всички останали таблетки на Вашия фармацевт. Запазете ги само, ако Вашият лекар

Ви каже да направите така. Не изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за

домашни отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не

използвате. Тези мерки ще спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа Hepsera

Активното вещество

на Hepsera е адефовир дипивоксил. Всяка таблетка съдържа 10 mg

адефовир дипивоксил.

Другите съставки са: прежелатинизирано нишесте, кроскармелоза натрий, лактоза

монохидрат, талк и магнезиев стеарат.

Как изглежда Hepsera и какво съдържа опаковката

Hepsera 10 mg таблетки са кръгли, бели до почти бели таблетки. Таблетките са маркирани с

означения “GILEAD” и “10” от едната страна и със стилизирана форма на черен дроб от

другата страна. Hepsera 10 mg таблетки се предлагат в бутилки от 30 таблетки със силикагел за

поглъщане на влагата. Силикагелът за поглъщане на влагата се намира или в отделно пакетче,

или в малка кутийка и не трябва да се поглъща.

Предлагат се следните опаковки: картонена опаковка, съдържаща 1 бутилка с 30 таблетки и

картонена опаковка, съдържаща 90 (3 бутилки с по 30) таблетки. Не всички видовe опаковки

могат да бъдат пуснати в продажба.

Притежател на разрешението за употреба и производител

Притежател на разрешението за употреба:

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Ирландия

Производител:

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Ирландия

За допълнителна информация относно това лекарство, моля, свържете се с локалния

представител на притежателя на разрешението за употреба:

België/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

България

Gilead Sciences Ireland UC

Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

Tel: + 420 (0) 910 871 986

Magyarország

Gilead Sciences Ireland UC

Тel.: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta

Gilead Sciences Ireland UC

Тel.: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland

Gilead Sciences GmbH

Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B.V.

Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

Norge

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich

Gilead Sciences GesmbH

Tel: + 43 1 260 830

España

Gilead Sciences, S.L.

Tel: + 34 91 378 98 30

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

France

Gilead Sciences

Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal

Gilead Sciences, Lda.

Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

România

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ireland

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 214 825 999

Slovenija

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ísland

Gilead Sciences Sweden AB

Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská republika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o.

Tel: + 421 (0) 232 121 210

Italia

Gilead Sciences S.r.l.

Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Κύπρος

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB

Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Дата на последно преразглеждане на листовката {ММ /ГГГГ}.

Подробна информация за това лекарство е предоставена на уебсайта на Европейската агенция

по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Тази листовка е налична на всички езици на ЕС/ЕИП на уебсайта на Европейската агенция по

лекарствата.

ПРИЛОЖЕНИЕ IV

НАУЧНИ ЗАКЛЮЧЕНИЯ И ОСНОВАНИЯ ЗА ПРОМЯНА НА УСЛОВИЯТА

НА РАЗРЕШЕНИЕТО(ЯТА) ЗА УПОТРЕБА

Научни заключения

Предвид оценъчния доклад на PRAC относно ПАДБ за адефовир, научните заключения на

CHMP са, както следва:

По искане на PRAC ПРУ преразглежда категорията по честота на синдром на Fanconi и

проксимална бъбречна тубулопатия в КХП на Hepsera. Прегледани са данните за безопасност,

получени от 5 основни, рандомизирани, контролирани проучвания, включващи общо

1 174 пациенти. Въз основа на алгоритъм, който определя възможните проксимална бъбречна

тубулопатия и/или синдром на Fanconi като потвърдени аномалии, в набора данни за клинична

безопасност се установяват 28 случая на проксимална бъбречна тубулопатия (включително

възможен синдром на Fanconi). След преглед на описанието на случаите се установяват

5 случая на възможни проксимална бъбречна тубулопатия и/или синдром на Fanconi, които са

достатъчно добре документирани без алтернативна етиология и/или с времева връзка с лечение

с Hepsera. Въз основа на тези данни честотата на тези нежелани лекарствени реакции се

изчислява на 0,4%, което отговаря на категория по честота „нечести“. В резултат на това

категорията по честота на проксимална бъбречна тубулопатия и синдром на Fanconi се променя

от „с неизвестна честота“ на „нечести“ в точка 4.8 на КХП на Hepsera и в съответната точка на

листовката. Освен това, за да се подчертае, че честотата се определя в по-голяма степен от по-

честото събитие – проксимална бъбречна тубулопатия, термините се комбинират, както следва:

„Проксимална бъбречна тубулопатия (включително синдром на Fanconi)“ вместо двата термина

да се представят поотделно.

CHMP се съгласява с научните заключения на PRAC.

Основания за промяната на условията на разрешението(ята) за употреба

Въз основа на научните заключения за адефовир CHMP счита, че съотношението полза/риск за

лекарствения(ите) продукт(и), съдържащ(и) адефовир, е непроменено с предложените промени

в продуктовата информация.

CHMP препоръчва промяна на условията на разрешението(ята) за употреба.

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Hepsera 10 mg таблетки

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 10 mg aдефoвир дипивoкcил (adefovir dipivoxil).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие:

Всяка таблетка съдържа 113 mg лактоза монохидрат.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетка.

Бели до почти бели, кръгли таблетки, с плоски страни и заоблени ръбове, с диаметър 7 mm, с

щамповани означения “GILEAD” и “10” от едната страна и стилизирана форма на черен дроб

от другата.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Hepsera е показан за лечение на хроничен хепатит B при възрастни с:

компенсирано чернодробно заболяване и признаци за активна вирусна репликация,

трайно повишени серумни нива на аланин-аминотрансферазата (ALT) и хистологични

доказателства за активно чернодробно възпаление и фиброза. За започване на лечение с

Hepsera трябва да се мисли единствено когато използването на алтернативно антивирусно

средство с по-висока генетична бариера за резистентност не е възможно или не е

подходящо (вж. точка 5.1).

декомпенсирано чернодробно заболяване в комбинация с второ средство без кръстосана

резистентност към Hepsera.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Терапията трябва да се назначи от лекар с опит в лечението на хроничен хепатит B.

Дозировка

Възрастни:

Препоръчваната доза за Hepsera е 10 mg (една таблетка) веднъж дневно, приета

перорално с или без храна.

По-високи дози не трябва да се прилагат.

Оптималната продължителност на лечението не е известна. Връзката между резултата от

лечението и дългосрочни последици като хепатоцелуларен карцином или декомпенсирана

цироза не е известна.

При пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване, адефовир трябва винаги да се

използва в комбинация с второ средство, без кръстосана резистентност към адефовир, за да се

намали риска от резистентност и да се постигне бърза вирусна супресия.

Пациентите трябва да се изследват за биохимични, вирусологични и серологични маркери на

хепатит B на всеки 6 месеца.

Прекратяване на лечението може да се обмисля при:

При HBeAg позитивни пациенти без цироза лечението трябва да се прилага поне

6-12 месеца, след като се потвърди HBe сероконверсия (изчезване на HBeAg и на

HBV ДНК с установяване на анти-HBe), или до HBs сероконверсия, или до загуба на

ефикасност (вж. точка 4.4). След прекратяване на лечението серумните нива на ALT и

HBV ДНК трябва да се следят редовно, за да се открие късен вирусологичен рецидив.

При HBeAg отрицателни пациенти без цироза лечението трябва да се прилага поне до

HBs сероконверсия или при поява на доказателства за загуба на ефикасност. При

продължително лечение над 2 години се препоръчва редовно преоценяване, за да се

потвърди дали продължаването на избраната терапия остава подходящо за пациента.

Не се препоръчва преустановяване на лечението при пациенти с декомпенсирано чернодробно

заболяване или цироза (вж. точка 4.4).

Специални популации

Пациенти в напреднала възраст:

Няма данни, които да подкрепят дозова препоръка при

пациенти над 65-годишна възраст (вж. точка 4.4).

Бъбречно увреждане:

Aдефoвир се елиминира чрез бъбречна екскреция и адаптиране на

дозовия интервал се налага при пациенти с креатининов клирънс < 50 ml/min или на диализа.

Не трябва да се надвишава определената в зависимост от бъбречната функция препоръчителна

честота на приложение (вж. точки 4.4. и 5.2). Предложените промени в дозовия интервал се

базират на екстраполация на ограничени данни, получени при пациенти в краен стадий на

бъбречна недостатъчност (КСБН) и като такива е възможно да не са оптимални.

Пациенти с креатининов клирънс между 30 и 49 ml/min:

Препоръчва се при тези пациенти aдефoвир дипивoкcил (една таблетка от 10 mg) да се прилага

на всеки 48 часа. Има само ограничени данни за безопасността и ефикасността на тези

препоръки за адаптиране на дозовите интервали. Затова при такива пациенти клиничните

резултати от лечението и бъбречната функция трябва да се следят внимателно (вж. точка 4.4).

Пациенти с креатининов клирънс < 30 ml/min и пациенти на диализа:

Няма данни за безопасността и ефикасността в подкрепа на употребата на адефовир

дипивоксил при пациенти с креатининов клирънс < 30 ml/min или на диализа. Поради това при

тези пациенти не се препоръчва употребата на адефовир дипивоксил и тя трябва да се има

предвид, само ако потенциалната полза надвишава потенциалните рискове. В този случай

ограничените налични данни сочат, че на пациенти с креатининов клирънс между 10 и

29 ml/min aдефoвир дипивoкcил (една таблетка от 10 mg) може да се прилага на всеки 72 часа;

на пациенти на хемодиализа aдефoвир дипивoкcил (една таблетка от 10 mg) може да се прилага

на всеки 7 дни след 12-часова непрекъсната диализа (или 3 диализни сеанса, всеки с

продължителност 4 часа). При такива пациенти трябва да се следи внимателно за поява на

евентуални нежелани реакции и за да се потвърди, че лекарствената ефикасност се е запазила

(вж. точки 4.4 и 4.8). Няма препоръки относно дозовите интервали при други пациенти на

диализа (напр. такива на амбулаторна перитонеална диализа) или при пациенти, които не са на

диализа, с креатининов клирънс по-нисък от 10 ml/min.

Чернодробно увреждане:

Не се налага корекция на дозата при пациенти с чернодробно

увреждане (вж. точка 5.2).

Клинична резистентност

: Рефрактерните на ламивудин пациенти и пациентите носители на

HBV с доказана резистентност към ламивудин (мутации на rtL180M, rtA181T и/или rtM204I/V)

не трябва да бъдат лекувани с адефовир дипивоксил като монотерапия, за да се намали рискът

от резистентност към адефовир. Адефовир може да се използва в комбинация с ламивудин при

рефрактерните на ламивудин пациенти и пациентите носители на HBV с мутации на rtL180M

и/или rtM204I/V. Трябва, обаче, да се обмислят алтернативни схеми на лечение при пациенти

носители на HBV, който има мутация rtA181T, поради риска от понижена чувствителност към

адефовир (вж. точка 5.1).

За да се намали рискът от резистентност при пациенти на монотерапия с адефовир дипивоксил,

трябва да се обмисли промяна на лечението, ако серумните нива на HBV ДНК останат над

1 000 копия/ml след лечение в продължение на 1 година или повече.

Педиатрична популация:

Hepsera не се препоръчва за употреба при деца на възраст под

18 години поради ограничените налични данни за безопасност и ефикасност (вж. точка 5.1).

Начин на приложение

Hepsera таблетките трябва да се приемат веднъж дневно, перорално с или без храна.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общо:

Пациентите трябва да бъдат информирани, че не е доказано лечението с aдефoвир

дипивoкcил да води до понижаване риска от предаване на вируса на хепатит B на други хора и

следователно трябва да се вземат подходящи предпазни мерки.

Бъбречна функция:

Aдефoвир се екскретира от бъбреците чрез комбинация от гломерулна

филтрация и активна тубулна секреция. Лечението с aдефoвир дипивoкcил може да доведе до

бъбречни увреждания. Дългосрочното лечение с aдефoвир дипивoкcил може да повиши риска

от бъбречно увреждане. При пациенти с нормална бъбречна функция общият риск от бъбречно

увреждане е малък, но е от особено значение при пациенти както с риск за или с развита

бъбречна дисфункция, така и при такива, приемащи медикаменти, които може да засегнат

бъбречната функция.

Препоръчва се изчисляване на креатининовия клирънс при всички пациенти преди започване

на терапията с aдефoвир дипивoкcил и проследяване на бъбречната функция (креатининов

клирънс и серумния фосфат) на всеки четири седмици по време на първата година и на всеки

три месеца след това. При пациенти с риск за бъбречно увреждане трябва да се обмисли

по-често следене на бъбречната функция.

При пациенти, които развият бъбречна недостатъчност и имат напреднало чернодробно

заболяване или цироза, трябва да се обмисли адаптиране на дозовия интервал за aдефoвир или

за преминаване на алтернативна терапия на инфекцията с хепатит B. Не се препоръчва

прекратяване на лечението при такива пациенти с хроничен хепатит B.

Пациенти с креатининов клирънс между 30 и 49 ml/min:

При тези пациенти дозовият интервал за адефовир дипивоксил трябва да бъде адаптиран (вж.

точка 4.2). Освен това трябва да се следи внимателно бъбречната функция през периоди от

време, индивидуално подбрани в зависимост от здравословното състояние на всеки пациент.

Пациенти с креатининов клирънс < 30 ml/min и пациенти на диализа:

Адефовир дипивоксил не се препоръчва при пациенти с креатининов клирънс < 30 ml/min или

на диализа. При тези пациенти приложението на адефовир дипивоксил трябва да се има

предвид, само ако потенциалната полза надвишава потенциалните рискове. Ако лечението с

адефовир дипивоксил се счита за крайно необходимо, дозовият интервал трябва да бъде

адаптиран (вж. точка 4.2). При такива пациенти трябва да се следи внимателно за поява на

евентуални нежелани реакции и за да се потвърди, че лекарствената ефикасност се е запазила.

Пациенти, приемащи лекарствени продукти, които могат да засегнат бъбречната функция:

Адефовир дипивоксил не трябва да се прилага едновременно с тенофовир дизопроксил

фумарат (Viread).

При пациенти, приемащи други лекарствени продукти, които могат да засегнат бъбречната

функция или такива, които се екскретират от бъбреците (напр. циклоспорин и такролимус,

интравенозни аминогликозиди, амфотерицин Б, фоскарнет, пентамидин, ванкомицин или

лекарствени продукти, секретирани от същия бъбречен транспортер, човешки транспортер на

органични аниони 1 (hOAT1 -

human Organic Anion Transporter 1

), като цидофовир), се

препоръчва повишено внимание. Едновременното прилагане на 10 mg aдефoвир дипивoкcил с

някой от тези лекарствени продукти може да доведе до повишаване серумната концентрация на

aдефoвир или на другия лекарствен продукт. При тях трябва да се следи внимателно

бъбречната функция през периоди от време, индивидуално подбрани в зависимост от

здравословното състояние на всеки пациент.

За безопасността на бъбреците преди или след трансплантация при пациенти с резистентен на

ламивудин HBV вж. точка 4.8.

Чернодробна функция:

Спонтанните обостряния на хроничния хепатит B са относително чести

и се характеризират с преходно повишаване на серумните нива на ALT. След започване на

антивирусната терапия е възможно повишаване на серумните нива на ALT при някои пациенти,

докато тези на HBV ДНК спадат. При пациенти с компенсирано чернодробно заболяване това

повишаване на серумното ниво на ALT по принцип не е съпроводено от повишаване на

серумния билирубин или чернодробна декомпенсация (вж. точка 4.8).

Пациентите с напреднало чернодробно заболяване или цироза може да са по-застрашени от

чернодробна декомпенсация след обостряне на хепатита, която може да е фатална. При такива

пациенти, вкл. пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване, не се препоръчва

прекратяване на лечението и състоянието им трябва да бъде внимателно следено по време на

терапията.

В случай, че пациентите развият бъбречна недостатъчност вж.

Бъбречна функция

по-горе.

Ако се наложи прекъсване на лечението, състоянието на пациентите трябва да се следи

внимателно в продължение на няколко месеца след това, тъй като са наблюдавани случаи на

обостряне на хепатита след прекъсването на 10 mg aдефoвир дипивoкcил. Тези обостряния са

се развили при липса на HBeAg сероконверсия и са се манифестирали с повишаване серумните

нива на ALT и HBV ДНК. Повишаването на серумното ниво на ALT, наблюдавано при

пациенти с компенсирана чернодробна функция на лечение с 10 mg aдефoвир дипивoкcил, не е

било свързано с промени в клиничните или лабораторните параметри, показателни за

чернодробна декомпенсация. Състоянието на пациентите трябва да се следи внимателно след

прекратяване на лечението. Повечето от случаите на обостряне на хепатита след прекратяване

на лечението са наблюдавани в рамките на 12 седмици след прекратяване приема на 10 mg

aдефoвир дипивoкcил.

Лактатна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза:

При прилагане на нуклеозидни

аналози има съобщения за развитие на лактатна ацидоза (без хипоксемия), понякога фатална,

обикновено свързана с тежка хепaтомегалия и чернодробна стеатоза. Тъй като aдефoвир има

структурно сходство с нуклеозидните аналози, подобен риск не може да бъде изключен.

Лечението с нуклеозидни аналози трябва да се прекрати при установяване на бързо нарастване

нивата на аминотрансферазите, прогресираща хепатомегалия или метаболитна/лактатна

ацидоза с неизвестна етиология. Някои леки храносмилателни смущения като гадене,

повръщане и коремна болка могат да са признаци на развиваща се лактатна ацидоза. Тежки

случаи, понякога с фатален край, са свързвани с панкреатит, чернодробна

недостатъчност/чернодробна стеатоза, бъбречна недостатъчност и по-високи серумни нива на

лактата. Предписването на нуклеозидни аналози на пациенти (особено на жени с наднормено

тегло) с хепатомегалия, хепатит или други известни рискови фактори за чернодробно

заболяване трябва да става особено внимателно. Наложително е такива пациенти да бъдат

внимателно проследявани.

За да се различи повишаването на трансаминазите като отговор на лечението от повишаването

им във връзка с лактатна ацидоза, е необходимо лекарите да се уверят, че промените в нивата

на ALT са свързани с подобрение в останалите лабораторни маркери на хроничния хепатит B.

Ко-инфекция с хепатит C или D:

Няма данни за ефикасността на aдефoвир дипивoкcил при

пациенти с ко-инфекция с хепатит C или хепатит D.

Ко-инфекция с HIV:

Има ограничени данни относно безопасността и ефикасността на 10 mg

aдефoвир дипивoкcил при пациенти с хроничен хепатит B, ко-инфектирани с HIV. Към

настоящия момент няма наблюдения ежедневното дозиране на 10 mg aдефoвир дипивoкcил да

води до проява на мутации на обратната транскриптаза на HIV, обуславящи резистентност към

aдефoвир. Въпреки това, съществува потенциален риск от селектиране на HIV щамове, които

да са резистентни към aдефoвир и евентуално с кръстосана резистентност към други

антивирусни лекарствени продукти.

Доколкото е възможно, лечението на хепатит B с aдефoвир дипивoкcил при пациенти с

HIV ко-инфекция трябва се прилага само при пациенти, чиято HIV РНК се контролира.

Установено е, че лечението с 10 mg aдефoвир дипивoкcил не е ефективно срещу репликацията

на HIV и следователно медикаментът не може да се прилага за контролиране на инфекция с

HIV.

Пациенти в напреднала възраст:

Клиничният опит при пациенти > 65-годишна възраст е много

ограничен. Aдефoвир дипивoкcил трябва да се предписва внимателно на пациенти в

напреднала възраст, като се има предвид, че при пациенти в тази възрастова група по-често се

среща понижена бъбречна или сърдечна функция, че е повишен броят на съпътстващите

заболявания и че пациентите по-често приемат и други лекарствени продукти.

Резистентност:

Резистентността към адефовир дипивоксил (вж. точка 5.1) може да доведе до

ребаунд на вирусно натоварване, което може да доведе до обостряне на хепатит B и при

състояние на намалена чернодробна функция - до чернодробна декомпенсация и възможен

фатален край. При пациенти, лекувани с адефовир дипивоксил, вирусологичният отговор

трябва да се следи внимателно чрез измерване на HBV ДНК на всеки 3 месеца. Ако настъпи

вирусен ребаунд, трябва да се направят изследвания за резистентност. В случай на поява на

резистентност лечението трябва да се промени.

Hepsera съдържа лактоза монохидрат. Следователно пациентите с редки наследствени

проблеми като непоносимост към галактоза, Lapp лактазeн дефицит или глюкозо-галактозна

малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Възможността за евентуални взаимодействия между aдефoвир и други лекарствени продукти,

осъществени чрез CYP450, е малка. Това заключение се базира на резултатите на

in vitro

експерименти, при които aдефoвир не е повлиял нито една от известните изоформи на CYP, за

които се знае, че участват в метаболизма на медикаменти при хората, и на познатия път на

елиминиране на aдефoвир. Клинично проучване при пациенти с чернодробна трансплантация е

показало отсъствие на фармакокинетични взаимодействия при едновременно приложение на

адефовир дипивоксил 10 mg веднъж дневно и такролимус – имуносупресор, който основно се

метаболизира чрез CYP450 системата. Също така се предполага, че фармакокинетичното

взаимодействие между адефовир и имуносупресора циклоспорин е малко вероятно, тъй като

циклоспорин има същия път на метаболизиране като такролимус. Въпреки това, имайки

предвид, че такролимус и циклоспорин може да засегнат бъбречната функция, се препоръчва

внимателно следене, когато някое от тези две лекарствени средства се прилага едновременно с

адефовир дипивоксил (вж. точка 4.4).

Едновременното приложение на 10 mg aдефoвир дипивoкcил и 100 mg ламивудин не е

променило фармакокинетиката на нито един от двата лекарствени продукта.

Aдефoвир се екскретира от бъбреците чрез комбинация от гломерулна филтрация и активна

тубулна секреция. Едновременното приложение на 10 mg aдефoвир дипивoкcил заедно с други

лекарствени продукти, които се елиминират чрез тубулна секреция или променят тубулната

функция може да доведе до повишаване както на серумната концентрация на aдефoвир, така и

на концентрацията на другия лекарствен продукт (вж. точка 4.4).

Поради високата фармакокинетична променливост на пегилирания интерферон, не може да се

направят окончателни изводи относно ефекта от едновременното приложение на адефовир и

пегилиран интерферон върху фармакокинетиката на нито един от двата лекарствени продукта.

Въпреки че фармакокинетично взаимодействие е малко вероятно, тъй като двата продукта се

елиминират по различни пътища, се препоръчва внимание при едновременното приложение на

двата продукта.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Употребата на адефовир дипивоксил трябва да бъде придружена от използване на ефективна

контрацепция.

Бременност

Има ограничени данни за употребата на aдефoвир дипивoкcил при бременни жени.

Проучванията при животни с интравенозно приложение на aдефoвир показват репродуктивна

токсичност (вж. точка 5.3). Проучвания при животни с перорално приложение не показват

тератогенни или фетотоксични ефекти.

Адефовир дипивоксил не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден

потенциал, които не използват контрацепция. Aдефoвир дипивoкcил трябва да се използва по

време на бременност, само ако потенциалната полза надвишава потенциалните рискове за

плода.

Няма данни за ефект на aдефoвир дипивoкcил върху предаването на HBV от майката на

кърмачето. По тази причина трябва да се спазват стандартните препоръчителни процедури за

имунизация на кърмачетата, за да се избегне заразяване на новородените с HBV.

Кърмене

Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Препоръчва се майките, лекувани с

aдефoвир дипивoкcил да не кърмят техните кърмачета.

Фертилитет

Липсват данни за ефекта на адефoвир дипивoкcил върху фертилитета при хора. Проучванията

при животни не показват вредни ефекти на адефoвир дипивoкcил върху мъжкия и женския

фертилитет.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.

Въз основа, обаче, на профила на безопасност и механизма на действие се очаква адефовир

дипивоксил да не повлиява или да повлиява пренебрежимо тези способности.

4.8

Нежелани лекарствени реакции

а. Обобщение на профила на безопасност

При пациенти с компенсирано чернодробно заболяване най-често съобщаваните нежелани

реакции по време на 48 седмици терапия с адефовир дипивоксил са били астения (13 %),

главоболие (9 %), коремна болка (9 %) и гадене (5 %).

При пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване, най-често съобщаваните нежелани

реакции по време на лечение с адефовир дипивоксил до 203 седмици са били повишаване на

креатинина (7 %) и астения (5 %).

б. Таблично обобщение на нежеланите реакции

Оценката на нежеланите реакции е въз основа на опита от постмаркетинговото наблюдение и

три основни клинични проучвания при пациенти с хроничен хепатит B:

две плацебо контролирани проучвания, обхващащи 522 пациента с хроничен хепатит B и

компенсирано чернодробно заболяване, които са били подложени на лечение с aдефoвир

дипивoкcил (n=294) или са приемали плацебо (n=228) в продължение на 48 седмици в

условията на двойно-сляп опит.

едно отворено проучване, при което пациенти преди (n=226) и след (n=241) чернодробна

трансплантация с резистентен към ламивудин HBV са били лекувани с 10 mg адефовир

дипивоксил един път дневно за период до 203 седмици (медиани съответно 51 и

99 седмици).

По-долу са изброени нежеланите реакции, подредени по органни системи и честота, за които се

смята, че поне е възможно да са свързани с прилаганото лечение (вж. Таблица 1). При всяко

групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в

низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. По честота се разделят на много чести

(≥ 1/10), чести (≥ 1/100, < 1/10), нечести (≥ 1/1000, < 1/100) или с неизвестна честота

(установени при постмаркетинговото наблюдение за безопасност и за които не може да бъде

направена оценка на честотата от наличните данни).

Таблица 1: Таблично обобщение на нежеланите реакции, свързани с адефoвир

дипивoкcил, базирано на опита от клинични проучвания и постмаркетинговия опит

Честота

Адефовир дипивоксил

Нарушения на нервната система:

Чести:

Главоболие

Стомашно-чревни нарушения:

Чести:

Диария, повръщане, коремна болка, диспепсия, гадене, газове

С неизвестна

честота:

Панкреатит

Нарушения на кожата и подкожната тъкан:

Чести:

Обрив, сърбеж

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан:

С неизвестна

честота:

Остеомалация (проявяваща се с болки в костите и нечесто предразполагащи

към фрактури) и миопатия, и двете свързани с проксимална бъбречна

тубулопатия

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища:

Много чести:

Повишаване на креатинина

Чести:

Бъбречна недостатъчност, нарушена бъбречна функция, хипофосфатемия

Нечести:

Проксимална бъбречна тубулопатия (включително синдром на Fanconi)

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение:

Много чести:

Астения

в. Описание на избрани нежелани реакции

Обостряне на хепатита:

Има клинични и лабораторни данни за обостряне на хепатита след прекратяване на лечението с

10 mg aдефoвир дипивoкcил (вж. точка 4.4).

Дългосрочни данни за безопасността при пациенти с компенсирано заболяване:

При едно дългосрочно проучване за безопасност при 125 HBeAg отрицателни пациенти с

компенсирано чернодробно заболяване, профилът на нежеланите събития остава общо

непроменен след експозиция с медиана 226 седмици. Не са наблюдавани клинично значими

промени на бъбречната функция. Съобщени са обаче леки до умерени повишавания на

серумните концентрации на креатинина, хипофосфатемия и понижаване концентрациите на

карнитина съответно при 3 %, 4 % и 6 % от пациентите на разширено лечение.

При едно дългосрочно проучване за безопасност при 65 HBeAg позитивни пациенти с

компенсирано чернодробно заболяване (след експозиция с медиана 234 седмици) 6 пациенти

(9 %) имат потвърдено повишаване на серумния креатинин с поне 0,5 mg/dl спрямо изходното

ниво, като при 2-ма пациенти проучването е прекратено поради повишените серумни

концентрации на креатинина. При пациентите с потвърдено повишаване на креатинина

с ≥ 0,3 mg/dl през седмица 48 има статистически значимо по-висок риск за последващо

потвърдено повишаване на креатинина с ≥ 0,5 mg/dl. Има съобщения за хипофосфатемия и

понижаване концентрациите на карнитина, всяко при съответно 3 % от пациентите на

разширено лечение.

На базата на данните от постмаркетинговия опит, дългосрочното лечение с адефовир

дипивоксил може да доведе до прогресивно изменение на бъбречната функция, което да доведе

до бъбречно увреждане (вж. точка 4.4).

Безопасност при пациенти с декомпенсирано заболяване:

Нефротоксичността е важна особеност на профила на безопасност на адефовир дипивоксил при

пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване. При клинични проучвания на пациенти,

чакащи за трансплантация и такива след чернодробна трансплантация при 4 % от пациентите

(19/467) се е наложило прекратяване на лечението с aдефoвир дипивoкcил поради нежелани

бъбречни събития.

г. Педиатрична популация

Поради недостатъчно данни за безопасността и ефикасността Hepsera не трябва да се прилага

при деца на възраст под 18 години (вж. точки 4.2 и 5.1).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

4.9

Предозиране

Приложението на 500 mg aдефoвир дипивoкcил дневно в продължение на 2 седмици и на

250 mg дневно в продължение на 12 седмици е довело до развитие на изброените по-горе

стомашно-чревни нарушения и на анорексия.

В случаи на предозиране състоянието на пациентите трябва да се следи за показатели на

интоксикация и при необходимост да се провежда стандартно поддържащо лечение.

Aдефoвир може да се отстрани чрез хемодиализа; средният клирънс на aдефoвир при

хемодиализа е 104 ml/min. Не е проучвана елиминацията на aдефoвир чрез перитонеална

диализа.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група:

Нуклеозидни и нуклеотидни инхибитори на обратната

транскриптаза, ATC код: J05AF08.

Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти:

Aдефoвир дипивoкcил е орален

prodrug

на aдефoвир, представляващ ацикличен нуклеотид

фосфонат, аналог на аденозин-монофосфата, който попада чрез активен транспорт в клетките

на бозайниците, където се конвертира от ензимите на гостоприемника до aдефoвир дифосфат.

Aдефoвир дифосфат инхибира вирусните полимерази, конкурирайки се за директно свързване с

естествения субстрат (деоксиаденозин трифосфат) и веднъж включен във вирусната ДНК, той

води до терминиране на ДНК-веригата. Aдефoвир дифосфат селективно инхибира ДНК

полимеразите на HBV в концентрации съответно 12 пъти, 700 пъти и 10 пъти по-ниски от тези,

необходими за съответното инхибиране на човешките ДНК полимерази α, β и γ.

Вътреклетъчният полуживот на aдефoвир дифосфат в активирани лимфоцити и в лимфоцити в

покой е 12-36 часа.

Адефoвир е активен срещу Hepadna вируси

in vitro

, вкл. всички често срещани форми на

резистентни към ламивудин HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), свързани с

фамцикловир мутации (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S или rtV207I) и

escape

мутации

спрямо хепатит B имуноглобулина (rtT128N и rtW153Q) и в

in vivo

животински модели на

репликацията на Hepadna вирус.

Клинична ефикасност и безопасност:

Доказването ползата от aдефoвир дипивoкcил се базира върху хистологични, вирусологични,

биохимични и серологични резултати, настъпващи при възрастни с:

HBeAg позитивен и HBeAg отрицателен хроничен хепатит B с компенсирано

чернодробно заболяване.

резистентен към ламивудин HBV с компенсирано или декомпенсирано чернодробно

заболяване, вкл. пациенти преди или след чернодробна трансплантация или

ко-инфектирани с HIV. В повечето от тези проучвания aдефoвир дипивoкcил 10 mg е бил

прибавен към настоящето лечение с ламивудин при пациенти, при които то е било

неефикасно.

Пациентите в тези клинични проучвания са били с активна вирусна репликация (HBV ДНК

≥ 100 000 копия/ml) и повишени нива на ALT (≥ 1,2 x Горна Граница на Нормата (ГГН)).

Опит при пациенти с компенсирано чернодробно заболяване:

Резултатите от две плацебо

контролирани проучвания (общо n=522) с HBeAg позитивни или HBeAg отрицателни пациенти

с хроничен хепатит В и компенсирано чернодробно заболяване показват, че значимо повече

пациенти (p < 0,001) в групите, лекувани с 10 mg aдефoвир дипивoкcил (съответно 53 и 64 %),

са имали хистологично подобрение спрямо изходното състояние след 48 седмици в сравнение с

групите, приемали плацебо (25 и 33 %). Подобрението е било дефинирано като намаляване на

некроинфламаторния индекс на Knodell с два или повече пункта спрямо изходния без

влошаване на фиброзния индекс на Knodell. Хистологичното подобрение е било наблюдавано

независимо от изходните демографски характеристики и характеристиките на хепатит В, вкл.

предхождащо лечение с интерферон-алфа. Високите изходни нива на ALT (≥ 2 x ГГН), на

индекса на Knodell за хистологична активност (

Histology Activity Index,

HAI) (≥ 10) и ниска

HBV ДНК (< 7,6 log

копия/ml) се свързват с по-голямо хистологично подобрение.

Анонимизираната рангова оценка на некроинфламаторния и фиброзния индекс в началото на

проследяването и след 48 седмици показва, че пациентите лекувани с 10 mg aдефoвир

дипивoкcил имат подобрение на некроинфламаторния и фиброзния индекс в сравнение с

пациентите, приемали плацебо.

Оценката на промените във фиброзата след 48-седмично лечение, оценени с индексите на

Knodell, потвърждават, че при пациенти, лекувани с 10 mg aдефoвир дипивoкcил, се наблюдава

по-изразена регресия и по-слаба прогресия на фиброзата в сравнение с пациентите на плацебо.

В двете споменати по-горе проучвания лечението с 10 mg aдефoвир дипивoкcил в сравнение с

плацебо е довело до значително намаляване на HBV ДНК в серума (съответно 3,52 и

3,91 log

копия/ml срещу 0,55 и 1,35 log

копия/ml), увеличение дела на пациентите с

нормализиране на нивата на ALT (48 и 72 % срещу 16 и 29 %) или дела на пациентите с

HBV ДНК в серума под минималната граница на чувствителност на теста (< 400 копия/ml

Roche Amplicor Monitor PCR тест) (21 и 51 % срещу 0 %). В проучването с HBeAg позитивни

пациенти HBeAg сероконверсията (12 %) и понижаването на HBeAg (24 %) са били значително

по-чести при пациенти, получаващи 10 mg aдефoвир дипивoкcил, в сравнение с пациентите,

получаващи плацебо (съответно 6 % и 11 %) след 48-седмично лечение.

В проучването на HBeAg позитивни пациенти лечението по-продължително от 48 седмици е

довело до допълнително понижаване на серумните нива на HBV ДНК и допълнително

увеличение дела на пациентите с нормализиране на нивата на ALT, изчезване на HBeAg и

сероконверсия.

В проучването на HBeAg отрицателни пациенти, лекувани с aдефoвир дипивoкcил

(0-48 седмици), те са били повторно сляпо рандомизирани да продължат терапията с aдефoвир

дипивoкcил или с плацебо за допълнителни 48 седмици. През седмица 96 при пациентите,

приемащи aдефoвир дипивoкcил 10 mg, супресията на HBV в серума е била запазена на същото

ниво, както в края на седмица 48. При над две трети от тях тази супресия на HBV ДНК се

свързва с нормализиране на нивата на ALT. При по-голямата част от пациентите, прекратили

лечението с aдефoвир дипивoкcил, серумните нива на HBV ДНК и ALT са се върнали към

изходните стойности.

Лечението с aдефoвир дипивoкcил е довело до подобрение на чернодробната фиброза, сравнено

между изходното състояние и след 96 седмици на лечение, оценено с индекса на Ishak (средна

промяна: ∆= -1). При различните групи не е установена промяна в средния индекс на фиброзата

според индекса на Knodell.

На HBeAg отрицателни пациенти, завършили първите 96 седмици от проучването, които са

приемали aдефoвир дипивoкcил в интервала 49-та 96-та седмица, е предложено отново да се

подложат на отворено лечение с aдефoвир дипивoкcил за времето от 97-а до 240-а седмица.

При около две трети от пациентите серумните нива на HBV ДНК са останали под минималния

праг на чувствителност на теста, а при около две трети нивата на ALT са се нормализирали

след прилагането на aдефoвир дипивoкcил до седмица 240. Клинично и статистически значимо

подобрение на фиброзата е наблюдавано в промените на индекса на Ishak от началото на

лечението с aдефoвир дипивoкcил до края на проучването (седмица 240) (средна промяна:

∆= -1). При 7 от 12 пациента (58 %) с мостовидна фиброза или цироза в началото на лечението

е наблюдавано подобрение в индекса на фиброзата по Ishak ≥ 2 точки до края на проучването.

При пет пациента е постигната HBsAg сероконверсия, която е била трайна (HBsAg

отрицателни/HBsAb позитивни).

Опит при пациенти с резистентен на ламивудин HBV преди и след чернодробна

трансплантация:

В рамките на клинично проучване, обхващащо 394 пациента с хроничен

хепатит B с резистентен на ламивудин HBV преди чернодробна трансплантация (n=186) и след

чернодробна трансплантация (n=208) лечението с 10 mg aдефoвир дипивoкcил е довело до

средно понижаване на серумната HBV ДНК, съответно с 4,1 и 4,2 log

копия/ml през

седмица 48. В групата преди и в тази след чернодробна трансплантация при съответно 77 от

109 (71 %) и 64 от 159 (40 %) пациента серумните нива на HBV ДНК през 48-мата седмица са

останали под минималния праг на чувствителност на теста (< 1 000 копия/ml Roche Amplicor

Monitor PCR тест). Лечението с 10 mg aдефoвир дипивoкcил е показало сходна ефикасност без

да са от значение мутациите на ДНК-полимеразата на HBV, определящи изходната

резистентност към ламивудин. Наблюдавано е подобрение или стабилизиране на индекса на

Child-Pugh-Turcotte. При 51 до 85 % от пациентите е наблюдавано нормализиране на нивата на

ALT, албумина, билирубина и протромбиновото време през седмица 48.

В групата преди чернодробна трансплантация при 25 от 33 (76 %) пациента са достигнати нива

на HBV ДНК под минималния праг на чувствителност на теста, а при 84 % от пациентите е

достигнато нормализиране на нивото на ALT през седмица 96. В групата след чернодробна

трансплантация са достигнати нива на HBV ДНК под минималния праг на чувствителност на

теста при 61 от 94 (65 %) пациента през седмица 96 и при 35 от 45 (78 %) пациента през

седмица 144. Съответно 70 % и 58 % от пациентите са имали нормализиране на нивата на ALT

към същите два момента. Не е известна връзката между клиничното значение на тези резултати

и хистологичните показатели на подобрение.

Опит при пациенти с компенсирано чернодробно заболяване и с резистентен на ламивудин

HBV:

Резултатите от едно двойно-сляпо сравнително проучване при пациенти с хроничен

хепатит B и резистентен на ламивудин HBV (n=58) показват, че 48-седмично лечение с

ламивудин не води до средно понижаване на нивото на HBV ДНК в сравнение с изходните

нива. Четиридесет и осем седмично лечение с aдефoвир дипивoкcил 10 mg като монотерапия

или в комбинация с ламивудин е довело до сходно значимо намаляване на средните серумни

нива на HBV ДНК в сравнение с изходните (съответно 4,04 log

копия/ml и

3,59 log

копия/ml). Клиничното значение на тези наблюдавани промени на количеството на

HBV ДНК не е установено.

Опит при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване с резистентен на ламивудин

HBV:

При 40 HBeAg позитивни или HBeAg отрицателни пациенти с резистентен на ламивудин

HBV и декомпенсирано чернодробно заболяване, лекувани със 100 mg ламивудин, са

прибавени 10 mg aдефoвир дипивoкcил към лечението за 52 седмици, което е довело до

понижаване на средните нива на HBV ДНК с 4,6 log

копия/ml. И след една година лечение е

наблюдавано подобрение на чернодробната функция.

Опит при пациенти с ко-инфекция с HIV и резистентен на ламивудин HBV:

При едно отворено

проучване, обхващащо 35 пациента с хроничен хепатит B с резистентен на ламивудин HBV и

ко-инфекция с HIV, продължителното лечение с 10 mg aдефoвир дипивoкcил е довело до

прогресивно намаляване на серумните нива на HBV ДНК и ALT по време на целия курс на

лечението до 144-та седмица.

При второ отворено проучване върху една група пациенти 10 mg адефовир дипивоксил и

алфа-2а пегилиран интерферон са били добавени към настоящaтa терапия с ламивудин върху

18 ко-инфектирани с HIV/HBV пациенти с резистентен на ламивудин HBV. Всички пациенти са

били HBeAg позитивни и са имали медианен брой на CD4 клетките 441 клетки/mm

(нито един

пациент не е имал брой на CD4 клетките < 200 клетки/mm

). По време на терапията серумните

нива на HBV ДНК са били, в сравнение с началото, значително по-ниски до 48-та седмица от

лечението, докато нивата на ALT прогресивно са намалели от 12-та седмица. Въпреки това

постигнатият по време на лечението отговор по отношение на HBV ДНК не се е запазил след

прекъсване на лечението – при всички пациенти нивата на HBV ДНК повторно са се появили

след прекратяване на лечението с адефовир дипивоксил и алфа-2а пегилиран интерферон. Нито

един пациент не е станал HBsAg или HBeAg отрицателен по време на проучването. Поради

малкия брой пациенти и плана на проучването (по-точно поради липсата на лечебна група с

монотерапия с алфа-2а пегилиран интерферон и на лечебна група с монотерапия с адефовир) не

е възможно да се направят официални изводи за най-доброто лечение на пациенти, ко-

инфектирани с HIV и резистентен на ламивудин HBV.

Клинична резистентност при пациенти, приемащи aдефoвир дипивoкcил като монотерапия

или в комбинация с ламивудин:

В няколко клинични проучвания (HBeAg позитивни,

HBeAg отрицателни, преди и след чернодробна трансплантация, с резистентен на ламивудин

HBV пациенти и ко-инфектирани с HIV пациенти с резистентен на ламивудин HBV) са

извършени анализи на генотипа на HBV от изолати от 379 от общо 629 пациента, лекувани с

aдефoвир дипивoкcил в продължение на 48 седмици. Не са били установени мутации на

HBV ДНК полимеразата, които не са свързани с резистентност към aдефoвир;

генотипизирането е било извършвано в началото и през 48-ата седмица. След 96, 144, 192 и

240 седмици на лечение с aдефoвир дипивoкcил е била изследвана резистентността при

съответно 293, 221, 116 и 64 пациента. Установени са две нови мутации с постоянен локус в

гена на HBV полимеразата (rtN236T и rtA181V), които са отговорни за клинична

резистентност към aдефoвир дипивoкcил. Сумарната вероятност за развитието на тези

мутации за резистентност към aдефoвир при всички пациенти, лекувани с aдефoвир

дипивoкcил, е съответно 0 % през седмица 48 и около 2 %, 7 %, 14 % и 25 % през седмици 96,

144, 192 и 240.

Проучвания за клинична резистентност при прилагане на монотерапия при пациенти, които

до тогава не са били лекувани с нуклеозиди:

Сумарната вероятност за развитие на мутации за

резистентност към aдефoвир при пациенти, лекувани с aдефoвир дипивoкcил като

монотерапия (проучване върху HBeAg отрицателни пациенти), е била 0 %, 3 %, 11 %, 18 % и

29 % след съответно 48, 96, 144, 192 и 240 седмици. В допълнение към това вероятността за

дългосрочно развитие на резистентност към aдефoвир дипивoкcил (4 до 5 години) е

значително по-ниска при пациенти със серумно ниво на HBV ДНК под минималния праг на

чувствителност на теста (< 1 000 копия/ml) през 48-ма седмица в сравнение с пациенти със

серумно ниво на HBV ДНК по-високо от 1 000 копия/ml през 48-ма седмица. Честотата на

свързани с aдефoвир мутации за резистентност сред HbeAg-позитивните пациенти е била

съответно 3 % (2/65), 17 % (11/65) и 20 % (13/65) след средна продължителност на лечението

135, 189 и 235 седмици.

Клинична резистентност в проучвания, при които aдефoвир дипивoкcил е прибавен към вече

настоящето лечение с ламивудин при пациенти с резистентност към ламивудин

: В отворено

проучване при пациенти преди и след чернодробна трансплантация, при които е имало

клинично доказана резистентност на HBV към ламивудин, не са наблюдавани мутации,

свързани с резистентност към aдефoвир през 48-ата седмица. При нито един от пациентите, на

които са прилагани едновременно aдефoвир дипивoкcил и ламивудин за общ период до

3 години, не се е развила резистентност към aдефoвир дипивoкcил. Обаче при четирима

пациента, при които лечението с ламивудин е било прекъснато, се е развила мутация rtN236T,

докато са получавали монотерапия с aдефoвир дипивoкcил, което е довело до повторна поява

на HBV в серума.

Наличните към момента клинични и

in vitro

данни сочат, че HBV, който експресира

мутацията за резистентност към aдефoвир rtN236T, е чувствителен към ламивудин.

Неокончателни клинични данни сочат, че мутацията за резистентност към aдефoвир rtA181V

може да обуслови понижена чувствителност към ламивудин и свързаната с ламивудин

мутация rtA181T може да обуслови понижена чувствителност към aдефoвир дипивoкcил.

Педиатрична популация:

Ефикасността и безопасността на дневна доза от 0,25 mg/kg до 10 mg aдефoвир дипивoкcил при

деца (на възраст от 2 до < 18 години) са проучени при двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо

контролирано проучване при 173 педиатрични пациенти (115 с aдефoвир дипивoкcил, 58 с

плацебо), които са с HBeAg позитивен хроничен хепатит B, серумни нива на ALT ≥ 1,5 x Горна

Граница на Нормата (ГГН) и компенсирано чернодробно заболяване. На седмица 48, при

децата на възраст от 2 до 11 години, не е наблюдавана статистически значима разлика в

процента пациенти, достигнали първичната крайна точка на серумни нива на HBV ДНК

< 1 000 копия/ml и нормални нива на ALT, между групата на плацебо и групата на aдефoвир

дипивoкcил. В популацията на юношите (n=83) (на възраст от 12 до < 18 години), значително

повече пациенти, лекувани с aдефoвир дипивoкcил, са достигнали първичната крайна точка за

ефикасност и са достигнали значимо намаляване на серумните нива на HBV ДНК (23 %), в

сравнение с пациентите, приемали плацебо (0 %). Процентът на пациентите в юношеска

възраст, които са достигнали HBeAg сероконверсия на седмица 48, обаче е сходен (11 %)

между групата на плацебо и групата на aдефoвир дипивoкcил 10 mg.

В обобщение, профилът на безопасност на aдефoвир дипивoкcил при деца, съответства на

познатия профил на безопасност при възрастни пациенти. Наблюдавана е, обаче, тенденция за

по-висока честота на намален апетит и/или прием на храна в групата на адефовир, в сравнение

с групата на плацебо. На седмица 48 и 96, средните промени от изходно ниво на Z-скоровете за

тегло и индекс на телесната маса (BMI) са показали тенденция към намаляване при пациентите,

лекувани с aдефoвир дипивoкcил. На седмица 48, на всички пациенти, лекувани с плацебо, при

които не е наблюдавана HBeAg или HBsAg сероконверсия, както и на всички пациенти,

лекувани с адефовир дипивоксил, е била предложена възможността да получават отворено

лечение с адефовир дипивоксил от седмица 49 до седмица 240 от проучването. След

прекратяване на лечението с адефовир дипивоксил по време на 3-годишната отворена фаза на

проучването е съобщен висок процент (30 %) на чернодробни пристъпи. Освен това, за

няколкото пациенти, които са останали на лечение на седмица 240 (n=12), Z-скорът за индекса

на телесната маса (BMI) е бил по-нисък от типичния за тяхната възраст и пол. Много малко

пациенти са развили мутации, свързани с адефовир до 5 години; въпреки това, броят на

пациентите, които са останали на лечение след седмица 96 е бил ограничен. Поради тяхната

ограниченост, наличните клинични данни не позволяват да се направят окончателни

заключения за съотношението полза/риск на лечението с aдефoвир при деца с хроничен

хепатит B (вж. точка 4.2).

5.2

Фармакокинетични свойства

Aдефoвир дипивoкcил е дипивалоилоксиметил-естерен

prodrug

на активната субстанция

aдефoвир, ацикличен нуклеотиден аналог, който попада чрез активен транспорт в клетките,

където се конвертира от ензимите на гостоприемника до aдефoвир дифосфат.

Абсорбция:

Бионаличността на aдефoвир след перорално приемане на 10 mg aдефoвир

дипивoкcил е 59 %. След перорално приложение на единична доза от 10 mg aдефoвир

дипивoкcил при пациенти с хроничен хепатит B, средният максимум (интервал) на серумната

концентрация (C

) е била достигната след 1,75 часа (0,58-4,0 часа). Средните стойности на

и AUC

0-∞

са били съответно 16,70 (9,66-30,56) ng/ml и 204,40 (109,75-356,05) ng

·

h/ml.

Системната експозиция на aдефoвир не се променя, ако дозата от 10 mg aдефoвир дипивoкcил

се приеме с храна, богата на мазнини. t

се забавя с 2 часа.

Разпределение:

Предклинични проучвания показват, че след перорално приложение на

aдефoвир дипивoкcил, aдефoвир се разпределя в повечето тъкани, като най-високи са

концентрациите в бъбреците, черния дроб и тъканите на червата. Измереното

in vitro

свързване

на aдефoвир към човешките плазмени или серумни протеини е ≤ 4 %, при концентрации на

aдефoвир в интервала 0,1 до 25 μg/ml. Обемът на разпределение при достигане на

стационарното състояние след интравенозно приложение на 1,0 mg/kg/ден или на 3,0 mg/kg/ден

е съответно 392±75 ml/kg и 352±9 ml/kg.

Биотрансформация:

След перорално приложение aдефoвир дипивoкcил бива бързо превърнат

до aдефoвир. Приложен в много високи концентрации (> 4 000-пъти) от наблюдаваните

in vivo

aдефoвир не инхибира никой от следните човешки изоформи на CYP450: CYP1A2, CYP2D6,

CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. На база резултатите от тези

in vitro

експерименти и познатия път

на елиминиране на aдефoвир се приема, че вероятността за взаимодействия на aдефoвир с

други лекарствени продукти чрез CYP450 е малка.

Елиминиране:

Адефoвир се екскретира от бъбреците чрез комбинация от гломерулна

филтрация и активна тубулна секреция. Средният (минимален-максимален) бъбречен клирънс

за aдефoвир при хора с нормална бъбречна функция (Cl

> 80 ml/min) е 211 ml/min

(172-316 ml/min), около два пъти по-висок от изчисления по метода на Cockroft-Gault

креатининов клирънс. След повторно приложение на 10 mg aдефoвир дипивoкcил 45 % от

дозата се открива в урината в следващите 24 часа под формата на aдефoвир. Плазмените

концентрации на aдефoвир спадат по биекспоненциална крива със средна стойност на

терминалния елиминационен полуживот от 7,22 h (4,72-10,70 h).

Линейност/нелинейност:

Фармакокинетиката на aдефoвир е пропорционална на дозата

aдефoвир дипивoкcил, приложена в интервала от 10 до 60 mg. Повторното приложение на

10 mg aдефoвир дипивoкcил дневно не повлиява фармакокинетиката на aдефoвир.

Пол, възраст, етническа принадлежност:

Фармакокинетиката на aдефoвир при мъже и жени е

сходна. Не са провеждани фармакокинетични проучвания при пациенти в напреднала възраст.

Проучванията на фармакокинетиката са провеждани основно върху пациенти от Кавказката

раса. Наличните данни не предполагат наличие на различия във фармакокинетиката в

зависимост от расата.

Бъбречни увреждания:

В следващата таблица са представени средните стойности (±SD

standard deviation

, стандартно отклонение)) на фармакокинетичните параметри на aдефoвир

след прилагане на единична доза от 10 mg aдефoвир дипивoкcил при пациенти с различна

степен на бъбречни увреждания:

Групи според

бъбречната функция

Нормална

Леки

увреждания

Умерени

увреждания

Тежки

увреждания

Изходен креатининов

клирънс (ml/min)

> 80

(n=7)

50-80

(n=8)

30-49

(n=7)

10-29

(n=10)

(ng/ml)

17,8±3,2

22,4±4,0

28,5±8,6

51,6±10,3

0-∞

(ng·h/ml)

201±40,8

266±55,7

455±176

1240±629

CL/F (ml/min)

469±99,0

356±85,6

237±118

91,7±51,3

CLб

ъбречен

(ml/min)

231±48,9

148±39,3

83,9±27,5

37,0±18,4

След четиричасов период на хемодиализа са отделени приблизително 35 % от дозата aдефoвир.

Не е проучвано отделянето на aдефoвир чрез перитонеална диализа.

При пациенти с креатининов клирънс между 30 и 49 ml/min се препоръчва да се адаптира

дозовият интервал за приложение на 10 mg aдефoвир дипивoкcил. Адефовир дипивоксил не се

препоръчва при пациенти с креатининов клирънс < 30 ml/min или при пациенти на хемодиализа

(вж. точки 4.2 и 4.4).

Чернодробни увреждания:

Фармакокинетичните характеристики при пациенти със умерени и

тежки чернодробни увреждания са подобни на тези при здрави доброволци (вж. точка 4.2).

Педиатрична популация:

Фармакокинетиката на адефовир дипивоксил е изследвана в

проучване на ефикасността и безопасността на дневна доза от 0,25 mg/kg до 10 mg aдефoвир

дипивoкcил при деца (на възраст от 2 до < 18 години). Фармакокинетичният анализ показва, че

концентрацията на адефовир е сравнима между 3 възрастови групи – от 2 до 6 години

(0,3 mg/kg), от 7 до 11 години (0,25 mg/kg) и от 12 до 17 години (10 mg), и че всички възрастови

групи достигат експозиция на адефовир в прицелния диапазон (за резултати за ефикасност

вж. точка 5.1), въз основа на плазмени концентрации на адефовир при възрастни пациенти с

хроничен хепатит B, с доказан профил на безопасност и ефикасност.

5.3

Предклинични данни за безопасност

Най-същественият ограничаващ дозата токсичен ефект, свързан с приложението на aдефoвир

дипивoкcил при животни (мишки, плъхове и маймуни), е тубулна нефропатия,

характеризираща се с хистологични изменения и/или повишаване на урейния азот в кръвта и

серумните нива на креатинина. Тази нефротоксичност е наблюдавана при животни при

системно приложение на поне 3 до 10 пъти по-високи дози от тези, които се получават при

хора, при приложението на препоръчаната терапевтична доза от 10 mg/ден.

Не са били установени никакви ефекти върху мъжкия или женския фертилитет или

репродуктивната активност, както и ембриотоксичност или тератогенност при плъхове и зайци

след перорално приложение на aдефoвир дипивoкcил.

След интравенозното приложението на aдефoвир на бременни плъхове в дози със значителна

матернална токсичност (системна експозиция на 38 пъти по-високи от терапевтичните при хора

дози) е наблюдавана ембриотоксичност и повишена честота на малформации на плода

(аназарка, хлътнали очни ябълки, умбиликална херния, пречупена опашка). Не са наблюдавани

нежелани ефекти върху развитието при системна експозиция на приблизително 12 пъти

по-високи от терапевтичните при хора дози.

Установена е мутагенност на aдефoвир дипивoкcил при

in vitro

Mouse Lymphoma Cell теста (с

или без метаболитна активация) с мишки. Aдефoвир дипивoкcил няма кластогенен ефект при

in vivo

микронуклеарния тест с мишки.

При тестове за микробна мутагенност, включващи

Salmonella typhimurium

(Еймс) и

Escherichia

coli

, aдефoвир няма мутагенен ефект, както при наличие, така и при отсъствие на метаболитна

активация. Адефoвир е довел до хромозомни аберации при

in vitro

тест с човешки лимфоцити

от периферна кръв без метаболитна активация.

При дългосрочни проучвания за карциногенност на aдефoвир дипивoкcил при плъхове и

мишки не е установено повишаване честота на тумори, които да са свързани с прилаганото

лечение (при системна експозиция на приблизително 10 и 4 пъти по-високи дози от тези, които

се получават при хора при приложението на терапевтична доза от 10 mg/ден).

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Прежелатинизирано нишесте

Кроскармелоза натрий

Лактоза монохидрат

Талк

Магнезиев стеарат

6.2

Несъвместимости

Неприложимо

6.3

Срок на годност

3 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от

влага. Съхранявайте бутилката плътно затворена.

6.5

Вид и съдържание на опаковката

Hepsera се доставя в бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитена от деца

запушалка. Всяка бутилка съдържа 30 таблетки, силикагел за поглъщане на влагата и влакнест

разделител на опаковката.

Предлагат се следните опаковки: картонена опаковка, съдържаща 1 бутилка с 30 таблетки и

картонена опаковка, съдържаща 90 (3 бутилки с по 30) таблетки. Не всички видове опаковки

могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят

в съответствие с местните изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Ирландия

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/03/251/001

EU/1/03/251/002

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 06 март 2003

Дата на последно подновяване: 06 март 2008

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

{MM/ГГГГ}

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската

агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

EMA/297985/2013

EMEA/H/C/000485

Резюме на EPAR за обществено ползване

Hepsera

adefovir dipivoxil

Настоящият документ представлява резюме на Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) за

Hepsera. В него се разяснява как Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба

(CHMP) е оценил лекарството, за да даде положително становище за разрешаване за употреба и

препоръки за условията на употреба на Hepsera.

Какво представлява Hepsera?

Hepsera е лекарство, съдържащо активното вещество адефовир дипивоксил (adefovir dipivoxil).

Предлага се под формата на таблетки (10 mg).

За какво се използва Hepsera?

Hepsera се използва за лечение на възрастни с хроничен (дългосрочен) хепатит В (чернодробно

заболяване, дължащо се на инфекция с вируса на хепатит B). Използва се при пациенти със:

компенсирано чернодробно заболяване (когато черният дроб е увреден, но функционира

нормално), при които се проявяват признаци, че вирусът продължава да се размножава, и

имат признаци за чернодробно увреждане (повишени нива на чернодробния ензим „аланин

аминотрансфераза“ [ALT] и данни за увреждане на чернодробната тъкан при изследване под

микроскоп). Тъй като вирусът на хепатит B може да стане резистентен към Hepsera, лекарят

следва да предписва Hepsera само когато не могат да бъдат прилагани други лечения, при

които е по-малко вероятно да се развие резистентност.

декомпенсирано чернодробно заболяване (когато черният дроб е увреден и не функционира

нормално. За да се намали рискът от резистентност, Hepsera трябва да се използва в

комбинация с друго лекарство против хепатит B, което не причинява резистентност по същия

начин като Hepsera.

Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Как се използва Hepsera?

Лечението с Hepsera трябва да бъде започнато от лекар с опит в лечението на хроничен хепатит

В. Препоръчителната доза е 10 mg веднъж дневно. Продължителността на лечението зависи от

състоянието на пациента и повлияването от лечението. Необходимо е проследяване на всеки

шест месеца. Пациентите с бъбречни проблеми трябва да приемат Hepsera по-рядко.

Hepsera не се препоръчва за употреба при пациенти с тежко бъбречно заболяване или на диализа

(техника за пречистване на кръвта) – при тези пациенти следва да се обмисля употреба само ако

потенциалните ползи са по-големи от потенциалните рискове.

За повече информация вижте кратката характеристика на продукта (също част от EPAR).

Как действа Hepsera?

Активното вещество в Hepsera, адефовир дипивоксил, е „прекурсор“, който се преобразува в

адефовир в организма. Адефовир е антивирусно лекарство, което принадлежи към класа на

нуклеозидните аналози. Адефовир влияе върху действието на вирусен ензим, наречен ДНК

полимераза, който участва в образуването на вирусната ДНК. Адефовир не позволява на вируса

да произвежда ДНК и предотвратява неговото размножаване и разпространение.

Как е проучен Hepsera?

Hepsera е проучен в две основни проучвания, в които е сравнен с плацебо (сляпо лечение).

Първото проучване обхваща 511 HBeAg-позитивни пациенти (заразени с обикновения тип вирус

на хепатит В), а второто – 184 HBeAg-негативни пациенти (заразени с вирус, който е мутирал

[променил се е], причинявайки развитие на хроничен хепатит B, който е по-труден за лечение). В

двете проучвания ефективността на Hepsera е измерена, като се наблюдава развитието на

увреждането на черния дроб след 48 седмици на лечение чрез чернодробна биопсия (взема се

проба от чернодробната тъкан и се изследва под микроскоп).

Какви ползи от Hepsera са установени в проучванията?

Hepsera е по-ефективен от плацебо за забавяне на развитието на чернодробното заболяване. От

пациентите, които са приемали Hepsera, 53% от „HbeAg-позитивните“ и 64% от „HbeAg-

негативните“ показват подобрение на чернодробното увреждане, след направена биопсия, в

сравнение със съответно 25 и 33% от пациентите, които са приемали плацебо.

Какви са рисковете, свързани с Hepsera?

Най-честите нежелани лекарствени реакции при Hepsera (наблюдавани при повече от 1 на 10

пациенти) са повишен креатинин (показател за бъбречни проблеми) и астения (слабост). За

пълния списък на всички нежелани лекарствени реакции, съобщени при Hepsera, вижте

листовката.

Hepsera не трябва да се прилага при хора, които са свръхчувствителни (алергични) към адефовир

дипивоксил или към някоя от останалите съставки.

Защо Hepsera е разрешен за употреба?

Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) реши, че ползите от Hepsera

са по-големи от рисковете, и препоръча да се издаде разрешение за употреба.

Hepsera

EMA/297985/2013

Страница 2/3

Допълнителна информация за Hepsera:

На 6 март 2003 г. Европейската комисия издава разрешение за употреба на Hepsera, валидно в

Европейския съюз.

Пълният текст на EPAR за Hepsera може да се намери на уебсайта на Агенцията:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. За повече

информация относно лечението с Hepsera прочетете листовката (също част от EPAR) или

попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Дата на последно актуализиране на текста 05-2013.

Hepsera

EMA/297985/2013

Страница 3/3

Подобни продукти

Сигнали за търсене, свързани с този продукт

Преглед на историята на документите

Споделете тази информация