Glivec

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото

установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се

изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на

нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Glivec 100 mg

твърди капсули

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка капсула съдържа 100 mg иматиниб (imatinib) (под формата на мезилат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Tвърда капсула

Бял до жълт прах в оранжева до сиво-оранжева непрозрачна капсула, с надпис “NVR SI”.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Glivec е показан за лечение на

възрастни и педиатрични пациенти с новодиагностицирана, положителна за

Филаделфийската хромозома (bcr-abl) (Ph+) хронична миелоидна левкемия (ХМЛ), при

които костно-мозъчната трансплантация не се разглежда като първа линия лечение.

възрастни и педиатрични пациенти с Ph+ ХМЛ в хронична фаза след неуспех от

лечението с интерферон-алфа или във фаза на акцелерация (ФА) или бластна криза (БК).

възрастни и педиатрични пациенти с новодиагностицирана положителна за

Филаделфийска хромозома остра лимфобластна левкемия (Ph+ ОЛЛ), заедно с

химиотeрапия.

възрастни с рецидив или рефрактeрна Ph+ ОЛЛ като монотерапия.

възрастни пациенти с миелодиспластичнен синдром/миелопролиферативни заболявания

(МДС/МПЗ), свързани с генни пренареждания на рецептора на тромбоцитния растежен

фактор (PDGFR).

възрастни пациенти с напреднал хипереозинофилен синдром (ХЕС) и/или хронична

еозинофилна левкемия (ХЕЛ) с генни пренареждания на FIP1L1-PDGFR

Ефектът на Glivec върху резултата от костно-мозъчната трансплантация не е установен.

Glivec е показан за

лечение на възрастни с положителни за Kit (CD 117) неподлежащи на резекция и/или

метастатични малигнени гастро-интестинални стромални тумори (ГИСТ).

адювантна терапия при възрастни пациенти с повишен риск от рецидив след резекция на

Kit (CD117)-позитивни ГИСТ. Пациентите с нисък или много нисък риск от рецидив не

трябва да провеждат адювантна терапия.

лечение на възрастни с неподлежаща на резекция дерматофибросаркома протруберанс

(ДФСП) и пациенти с рекурентни и/или метастатични ДФСП, които не са подходящи за

хирургично лечение.

При възрастни и педиатрични пациенти, ефективността на Glivec се основава на общата степен

на повлияване на хематологичния и цитогенетичен отговор и преживяемостта без прогресия

при ХМЛ, на степента на повлияване на хематологичния и цитогенетичен отговор при

Ph+ОЛЛ, МДС/МПЗ, на степента на повлияване на хематологичния отговор при ХЕС/ХЕЛ и

обективната степен на повлияване при възрастни с неподлежащи на резекция и/или

метастатични ГИСТ и ДФСП и на преживяемостта без рецидив при адювантна терапия на

ГИСТ. Опитът с Glivec при пациенти с МДС/МПЗ свързани с генни пренареждания на PDGFR,

е много ограничен (вж. точка 5.1). Освен при ново диагностицирана ХМЛ в хронична фаза,

липсват контролирани клинични проучвания, показващи клинична полза или повишена

преживяемост при тези заболявания.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Терапията трябва да се започне от лекар с опит в лечението на пациенти с хематологични

злокачествени заболявания и малигнени саркоми, според изискванията.

Предписаната доза трябва да се прилага перорално с храна и голяма чаша вода, за да се сведе

до минимум риска от дразнене на гастро-интестиналния тракт. Дозите от 400 mg или 600 mg

трябва да се прилагат веднъж дневно, докато дневната доза от 800 mg трябва да се прилага като

400 mg два пъти дневно, сутрин и вечер. За пациентите (деца), които не могат да преглътнат

капсулите съдържанието им може да се разтвори в чаша негазирана вода или ябълков сок. Тъй

като проучванията при животни показват репродуктивна токсичност и потенциалният риск за

човешкия плод не е известен, жените в детеродна възраст, които отварят капсулите, трябва да

бъдат посъветвани да боравят със съдържанието предпазливо и да избягват контакта с очите и

кожата или вдишването му (вж. точка 4.6). Ръцете трябва да се измиват непосредствено след

боравене с отворените капсули.

Дозировка при ХМЛ при възрастни

При възрастни пациенти в хронична фазa на ХМЛ препоръчваната дозировка на Glivec е

400 mg/ден. Хроничната фаза на ХМЛ се дефинира, ако са изпълнени всички следващи

критерии: бласти <15% в кръвта и костния мозък, базофили в периферната кръв <20%,

тромбоцити >100 x 10

При възрастни пациенти във фазa на акцелерация препоръчваната дозировка на Glivec е

600 mg/ден. Фазата на акцелерация се дефинира от наличието на някой от следните критерии:

бласти ≥15%, но <30% в кръвта или костния мозък, бласти плюс промиелоцити ≥30% в кръвта

или костния мозък (при <30% бласти), базофили в периферната кръв ≥20%, тромбоцити

<100 x 10

/l, независимо от лечението.

При възрастни пациенти в бластна криза препоръчваната дозировка на Glivec е 600 mg/ден.

Бластната криза се дефинира като бласти ≥30% в кръвта или костния мозък или

екстрамедуларно засягане, с изключение на хепатоспленомегалия.

Продължителност на лечението: При клинични проучвания, лечението с Glivec е продължавано

до прогресия на заболяването. Не е изследван ефектът от спиране на лечението след постигане

на пълен цитогенетичен отговор.

Повишаването на дозите от 400 mg на 600 mg или 800 mg при пациенти със заболяване в

хронична фаза или от 600 mg до максимум 800 mg (давани като 400 mg два пъти дневно) при

пациенти във фаза на акцелерация или бластна криза, може да се обсъжда при липса на тежки

нежелани лекарствени реакции и тежка, несвързана с левкемията неутропения или

тромбоцитопения, при следните обстоятелства: прогресия на заболяването (по всяко време);

неуспех да се постигне задоволителен хематологичен отговор след поне 3 месеца лечение;

неуспех да се постигне цитогенетичен отговор след 12 месеца лечение; или загуба на постигнат

преди това хематологичен и/или цитогенетичен отговор. Пациентите трябва да се проследяват

внимателно след повишаване на дозата, поради възможността за повишена честота на

нежеланите реакции при по-високи дози.

Дозировка при ХМЛ при деца

Дозирането при деца трябва да се основава на площта на телесната повърхност (mg/m

Препоръчва се доза от 340 mg/m

дневно за деца в хронична фаза на ХМЛ и в авансирала фаза

на ХМЛ (не трябва да превишава общата доза от 800 mg). Лечението може да се прилага като

еднократна дневна доза или като алтернатива дневната доза да се раздели на два приема – един

сутрин и един вечер. Препоръката за дозата понастоящем се основава на малък брой

педиатрични пациенти (вж. точки 5.1

и 5.2). Липсва опит с лечението на деца под 2 годишна

възраст.

Увеличаване на дозата от 340 mg/m

дневно до 570 mg/m

дневно (не трябва да превишава

общата доза от 800 mg) може да бъде обсъждано при деца при липса на тежки нежелани

лекарствени реакции и тежка, несвързана с левкемията неутропения или тромбоцитопения, при

следните обстоятелства: прогресия на заболяването (по всяко време); неуспех за постигане на

задоволителен хематологичен отговор след поне 3 месеца на лечение; неуспех за постигане на

цитогенетичен отговор след 12 месеца на лечение; или загуба на постигнат преди това

хематологичен и/или цитогенетичен отговор. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани

внимателно след увеличаване на дозата, като се има предвид потенциала за повишена честота

на нежелани лекарствени реакции при по-високи дози.

Дозировка при Ph+ОЛЛ при възрастни пациенти

Препоръчваната доза Glivec е 600 mg/ден при възрастни пациенти с Ph+ОЛЛ. Хематолозите,

експерти в лечението на това заболяване, трябва да проследяват терапията във всичките й фази.

Схема на лечение: Въз основа на наличните данни, е показано, че Glivec е ефикасен и

безопасен, когато е прилаган в дози от 600 mg/ден в комбинация с химиотерапия във фазата на

индукция, фазите на консолидация и поддържане на химиотерапията (вж. точка 5.1) при

възрастни с новодиагностицирана Ph+ ОЛЛ. Продължителността на лечението с Glivec може да

бъде различна в зависимост от избраната програма за лечение, но като цяло по-

продължителният прием на Glivec e дал по-добри резултати.

При възрастни пациенти с рецидив или рефрактерна Ph+ОЛЛ, монотерапията с Glivec

от 600 mg/ден e безопасна, ефективна и може да бъде прилагана до настъпване на прогресия на

заболяването.

Дозировка при Ph+ОЛЛ при деца

Дозата при деца се изчислява на базата на телесната повърхност (mg/m

). Препоръчва се доза от

340 mg/m

дневно при деца с Ph+ ОЛЛ (не трябва да се превишава общата доза от 600 mg).

Дозировка при МДС/МПЗ

Препоръчваната доза Glivec е 400 mg/ден при възрастни пациенти с МДС/МПЗ.

Продължителност на лечението: в единственото клинично проучване проведено досега,

лечението с Glivec е продължило до прогресия на заболяването (вж. точка 5.1). Към момента на

анализа, средната продължителност на лечението е била 47 месеца (24 дни - 60 месеца).

Дозировка при ХЕС/ХЕЛ

Препоръчваната доза Glivec е 100 mg/ден при възрастни пациенти с ХЕС/ХЕЛ.

Увеличаване на дозата от 100 mg на 400 mg може да се има предвид при липса на нежелани

лекарствени реакции, ако оценката свидетелства за незадоволителен терапевтичен отговор.

Лечението трябва да се продължи, докато пациентът се повлиява от него.

Дозировка при ГИСТ

При възрастни пациенти с неподлежащи на резекция и/или метастатични малигнени ГИСТ

препоръчваната доза на Glivec е 400 mg/ден.

Известни са ограничени данни за ефекта на повишението на дозата от 400 mg до 600 mg или

800 mg при пациенти с прогресия при по-ниската доза (вж. точка 5.1).

Продължителност на лечението: При клиничните проучвания при пациенти с ГИСТ, лечението

с Glivec продължава до прогресиране на заболяването. Към момента на анализа

продължителността на лечението е средно 7 месеца (7 дни до 13 месеца). Не е изследван

ефектът от спирането на лечението след постигане на отговор.

Препоръчваната доза Glivec, прилаган като адювантна терапия при възрастни пациенти след

резекция на ГИСТ, е 400 mg/ден. Оптималната продължителност на лечението все още не е

установена. Продължителността на лечението по време на клиничните изпитвания в подкрепа

на тази индикация е била 36 месеца (вж. точка 5.1).

Дозировка при ДФСП

При възрастни пациенти с ДФСП, препоръчваната доза на Glivec e 800 mg/ден.

Промяна на дозата при нежелани реакции

Нехематологични нежелани реакции

Ако при употреба на Glivec се развие сериозна нехематологична нежелана реакция, лечението

трябва да се спре, докато реакцията отзвучи. След това лечението може да се възобнови, в

зависимост от началната тежест на реакцията.

При повишение на билирубина >3 пъти над горната референтна граница на нормата за

лечебното заведение (IULN) или на чернодробните трансаминази >5 пъти спрямо IULN Glivec

трябва да се спре, докато нивата на билирубина се върнат до <1,5

пъти спрямо IULN, а нивата

на трансаминазите до <2,5 пъти спрямо IULN. Лечението с Glivec след това може да се

продължи с намалена дневна доза. При възрастни дозата, трябва да се намали от 400 на 300 mg

или от 600 на 400 mg, или от 800 mg на 600 mg, а при деца от 340 на 260 mg/m

/ден.

Хематологични нежелани реакции

Понижаването на дозата или прекъсването на лечението, поради тежка неутропения и

тромбоцитопения се препоръчват, както е посочено в таблицата по-долу.

Промени в дозата при неутропения и тромбоцитопения:

ХЕС/ХЕЛ (начална

доза 100 mg)

ANC <1,0 x 10

и/или

тромбоцити <50 x 10

Прекратете приема на Glivec, до

възстановяването на ANC

1,5 x 10

/l и

тромбоцитите

75 x 10

Възобновете лечението с Glivec на

предишната доза (т.е. тази, преди тежката

нежелана лекарствена реакция).

Хронична фаза на

ХМЛ, МДС/МПЗ и

ГИСТ (начална

доза 400 mg)

ХЕС/ХЕЛ

(в доза от 400 mg)

ANC <1,0 x 10

/l и/или

тромбоцити <50 x 10

Прекратете приема на Glivec, до

възстановяването на ANC ≥1,5 x 10

/l и

тромбоцитите ≥75 x 10

Възобновете лечението с Glivec на

предишната доза (т.е. преди тежката

нежелана реакция).

В случай на повторно понижение на ANC

<1,0 x 10

/l и/или тромбоцити <50 x 10

повторете стъпка 1 и възобновете

лечението с Glivec с намалена доза

от 300 mg.

Хронична фаза на

ХМЛ в детска

възраст (в доза

от 340 mg/m

ANC <1,0 х 10

/l и/или

тромбоцити < 50 х 10

Прекратете приема на Glivec, до

възстановяването на ANC

1,5 х 10

/l и

тромбоцитите

75 х 10

Възобновете лечението с Glivec на

предишната доза (т.е. преди тежката

нежелана реакция).

В случай на повторно понижение на ANC

<1,0 x 10

/l и/или тромбоцити <50 x 10

повторете стъпка 1 и възобновете

лечението с Glivec с намалена доза

от 260 mg/m

Фаза на

акцелерация на

ХМЛ и бластна

криза и Ph+ОЛЛ

(начална

доза 600 mg)

ANC <0,5 x 10

/l и/или

тромбоцити <10 x 10

Проверете дали цитопенията е свързана с

левкемията (костно-мозъчна аспирация или

биопсия).

Ако цитопенията не е свързана с

левкемията, понижете дозата на Glivec

до 400 mg.

Ако цитопенията персистира в

продължение на 2 седмици, понижете

допълнително дозата дo 300 mg.

Ако цитопенията персистира в

продължение на 4 седмици и все още не е

свързана с левкемията, прекратете

приложението на Glivec до възстановяване

на ANC ≥1 x 10

/l и тромбоцитите

≥20 x 10

/l и след това възобновете

лечението с 300 mg.

Фаза на

акцелерация на

ХМЛ и бластна

криза в детска

възраст (начална

доза 340 mg/m

ANC <0,5 x 10

/l и/или

тромбоцити < 10 x 10

Проверете дали цитопенията е свързана с

левкемията (костно-мозъчна аспирация или

биопсия).

Ако цитопенията не е свързана с

левкемията, понижете дозата на Glivec

до 260 mg/m

Ако цитопенията персистира в

продължение на 2 седмици, понижете

допълнително дозата дo 200 mg/m

Ако цитопенията персистира в

продължение на 4 седмици и все още не е

свързана с левкемията, прекратете

приложението на Glivec до възстановяване

на ANC ≥1 x 10

/l и тромбоцитите

≥20 x 10

/l и след това възобновете

лечението с 200 mg/m

ДФСП

(в доза от 800 mg)

ANC <1,0 x 10

/l и/или

тромбоцити < 50 x 10

Прекратете приема на Glivec, до

възстановяването на ANC ≥1,5 x 10

/l и

тромбоцитите ≥ 75 x 10

Възобновете лечението с Glivec на 600 mg.

В случай на повторно понижение на ANC

<1,0 x 10

/l и/или тромбоцити <50 x 10

повторете стъпка 1 и възобновете

лечението с Glivec с намалена доза

от 400 mg.

ANC = абсолютен брой на неутрофилите

поява след поне 1 месец лечение

Специални популации

Педиатрична популация

Липсва опит при деца с ХМЛ под 2 годишна възраст и с Ph+ОЛЛ под 1 годишна възраст (вж.

точка 5.1). Опитът при деца с МДС/МПЗ, ДФСП, ГИСТ и ХЕС/ХЕЛ е много ограничен.

Безопасността и ефикасността на иматиниб при деца с МДС/МПЗ, ДФСП, ГИСТ и ХЕС/ХЕЛ на

възраст под 18 години не са установени в клинични изпитвания. Наличните понастоящем

публикувани данни са описани в точка 5.1, но препоръки за дозировката не могат да бъдат

дадени.

Чернодробна недостатъчност

Иматиниб се метаболизира основно през черния дроб. На пациентите с леко, умерено или

тежко нарушена чернодробна функция трябва да се дава минималната препоръчвана доза

от 400 mg дневно. Дозата може да се намали, ако не се понася (вж. точки 4.4, 4.8

и 5.2).

Класификация на чернодробната дисфункция:

Увреждане на чернодробната функция

Функционални чернодробни изследвания

Леко

Общ билирубин: = 1,5 ULN

AST: >ULN (може да е нормален или <ULN, ако

общият билирубин е >ULN)

Умерено

Общ билирубин: >1,5

3,0 ULN

AST: всяка стойност

Тежко

Общ билирубин: >3,0-10,0 ULN

AST: всяка стойност

ULN = горна граница на нормата за лечебното заведение

AST = аспартат-аминотрансфераза

Бъбречна недостатъчност

При пациентите с бъбречна дисфункция или при пациенти на диализа трябва да се прилага

минималната препоръчвана доза от 400 mg дневно като начална доза. Все пак при тези

пациенти се препоръчва предпазливо поведение. Дозата може да бъде понижена, ако не се

понася. Ако се понася добре, дозата може да бъде повишена при липса на ефикасност (вж.

точки 4.4 и 5.2).

Хора в старческа възраст

Фармакокинетиката на иматиниб не е изследвана специално при хора в старческа възраст. Не се

наблюдават никакви възрастови различия във фармакокинетиката при възрастни пациенти в

условията на клинични проучвания, при които над 20% от пациентите са на възраст на или

над 65 години. Не са необходими никакви специални препоръки за дозата при хора в старческа

възраст.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Когато Glivec се прилага съвместно с други лекарствени продукти, съществува възможност за

лекарствени взаимодействия. Необходимо е повишено внимание при прием на Glivec с

протеазни инхибитори, противогъбични азоли, някои макролиди (вж. точка 4.5), CYP3A4

субстрати с тесен терапевтичен прозорец (напр. циклоспорин, пимозид, такролимус,

сиролимус, ерготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб,

доцетаксел, хинидин) или варфарин и други кумаринови производни (вж. точка 4.5).

Съвместната употреба на иматиниб и лекарствени продукти, които са индуктори на

CYP3A4 (напр. дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или

растението

Hypericum perforatum

, известно още като жълт кантарион), може значително да

понижат експозицията на Glivec, като така е възможно да се повиши риска от терапевтичен

неуспех. Затова трябва да се избягва съвместната употреба на мощни индуктори на CYP3A4 и

иматиниб (вж. точка 4.5).

Хипотиреоидизъм

Клинични случаи на хипотиреоидизъм са били докладвани при тироидектомирани пациенти

със заместителна терапия с левотироксин по време на лечението с Glivec (вж. точка 4.5).

Нивата на тироид стимулиращия хормон (ТСХ) трябва да се наблюдават редовно при такива

пациенти.

Хепатотоксичност

Glivec се метаболизира основно в черния дроб и само 13% се екскретират през бъбреците. При

пациентите с нарушение на чернодробната функция (леко, средно, тежко), внимателно трябва

да се проследяват броя на клетките в периферната кръв и чернодробните ензими (вж. точки 4.2,

4.8 и 5.2). Трябва да се отбележи, че пациентите с ГИСТ могат да имат чернодробни метастази,

които могат да доведат до чернодробно увреждане.

Наблюдавани са случаи на чернодробно увреждане, включително чернодробна недостатъчност

и чернодробна некроза при употреба на иматиниб. Когато иматиниб се комбинира с високо-

дозови химиотерапевтични схеми, е отчетено увеличение на сериозните чернодробни нежелани

реакции. Чернодобната функция трябва да се следи внимателно в случаи на комбиниране на

иматиниб с химиотерапевтични схеми, за които също е известно, че са свързани с нарушение на

чернодробната функция (вж. точки 4.5 и 4.8).

Задръжка на течности

Случаи на тежка задръжка на течности (плеврални изливи, оток, белодробен оток, асцит,

повърхностен оток) се съобщават при приблизително 1 до 2,5% от пациентите с ново

диагностицирана ХМЛ, приемащи Glivec. Затова силно се препоръчва телесното тегло на

пациентите да се проследява редовно. Неочакваното бързо повишаване на телесното тегло

трябва да се изяснява внимателно и ако е необходимо да се предприемат съответни

поддържащи грижи и терапевтични мерки. При клинични проучвания има повишена честота на

тези събития при хора в старческа възраст и тези с предхождаща анамнеза за сърдечно

заболяване. Затова при пациенти с нарушена сърдечна функция трябва да се подхожда

предпазливо.

Пациенти със сърдечно заболяване

Пациентите със сърдечно заболяване, рискови фактори за сърдечна недостатъчност или

анамнеза за бъбречна недостатъчност трябва да се наблюдават внимателно, а всеки пациент с

признаци или симптоми, характерни за сърдечна или бъбречна недостатъчност трябва да бъде

изследван и лекуван.

При пациенти с хипереозинофилен синдром (ХЕС) с окултна инфилтрация на ХЕС клетки в

миокарда, изолирани случаи на кардиогенен шок/левокамерна дисфункция са били свързвани с

ХЕС клетъчна дегранулация при започване на лечение с иматиниб. Докладваното състояние е

било обратимо при системно приложение на кортикостероиди, циркулаторни поддържащи

мерки и временно спиране на иматиниб. Тъй като сърдечни нежелани реакции се докладват не

често при иматиниб, преди започване на лечението трябва да се направи внимателна оценка на

съотношението полза/риск на терапията с иматиниб при ХЕС/ХЕЛ популацията.

Миелодиспластичният синдром/миелопролиферативните заболявания с PDGFR генни

пренареждания могат да бъдат свързани с високи нива на еозинофилите. Поради тази причина е

необходимо да се направят оценка от кардиолог, електрокардиограма и определяне на

серумния тропонин при пациентите с ХЕС/ХЕЛ, както и при пациенти с МДС/МПЗ, свързани с

високи нива на еозинофилите, преди прилагането на иматиниб. Ако някое от горепосочените е

извън нормата, при започване на терапията трябва да се има предвид консултация с кардиолог

и профилактична употреба на системни кортикостероиди (1-2 mg/kg) в продължение на една

или две седмици, едновременно с иматиниб.

Гастроинтестинален кръвоизлив

В проучване при пациенти с неподлежащи на резекция и/или метастатични ГИСТ се съобщават

както гастро-интестинални, така и вътретуморни кръвоизливи (вж. точка 4.8). Въз основа на

наличните данни не се установяват предразполагащи фактори (напр. размер на тумора,

разположение на тумора и коагулационни нарушения), които да определят пациентите с ГИСТ

в риск за някой от двата вида кръвоизливи. Тъй като повишената васкуларизация и склонност

към кървене са част от естествения клиничен ход на ГИСТ, при всички пациенти трябва да се

прилагат стандартната практика и процедури за проследяване и поведение при кръвоизливи.

Освен това, по време на постмаркетинговия опит при пациенти с ХМЛ, ОЛЛ и други

заболявания се съобщава за стомашна антрална съдова ектазия (GAVE), рядка причина за

гастроинтестинален кръвоизлив (вж. точка 4.8). Когато е необходимо, може да се обмисли

преустановяване на лечението с Glivec.

Тумор-лизис синдром

Поради възможността за възникване на тумор-лизис синдром (ТЛС) се препоръчва коригиране

на клинично значимата дехидратация и високите нива на пикочна киселина преди започване на

лечението с Glivec (вж. точка 4.8).

Реактивация на хепатит В

Наблюдавана е реактивация на хепатит В при пациенти, които са хронични носители на този

вирус, след като приемат BCR-ABL тирозинкиназни инхибитори. В някои случаи настъпва

остра чернодробна недостатъчност или фулминантен хепатит, водещ до чернодробна

трансплантация или фатален изход.

Преди да започнат лечение с Glivec, пациентите трябва да бъдат изследвани за HBV инфекция.

Преди да започнат лечение, пациентите с позитивна серология за хепатит В (включително тези

с активно заболяване) и пациенти, които са положителни за HBV инфекция по време на

лечение, трябва бъдат консултарани със специалисти в лечението на хепатит В. Носителите на

HBV, които имат нужда от лечение с Glivec, трябва да бъдат внимателно проследявани за

признаци и симптоми на активна HBV инфекция по време на лечението и няколко месеца след

края на лечението (вж. Точка 4.8).

Фототоксичност

Излагането на директна слънчева светлина трябва да се избягва или намали до минимум поради

риска от фототоксичност, свързана с лечението с иматиниб. Пациентите трябва да бъдат

инструктирани да използват предпазни средства като предпазно облекло и слънцезащитни

продукти с висок слънцезащитен фактор (SPF).

Тромботична микроангиопатия

BCR-ABL тирозинкиназните инхибитори (ТКИ) се свързват с тромботична микроангиопатия

(ТМА), включително съобщения на отделни случаи при Glivec (вж. точка 4.8). Ако при

пациенти на лечение с Glivec възникнат лабораторни или клинични находки, свързани с ТМА,

лечението трябва да се преустанови и да се направи задълбочена оценка за ТМА, включително

определяне на активността на ADAMTS13 и наличието на анти-ADAMTS13 антитела. Ако

анти-ADAMTS13 антителата са повишени, съчетано с ниска активност на ADAMTS13,

лечението с Glivec не трябва да се подновява.

Лабораторни изследвания

По време на лечението с Glivec редовно трябва да се извършва определяне на броя на всички

кръвни клетки. Лечението с Glivec на пациентите с ХМЛ е свързано с неутропения или

тромбоцитопения. Честотата на тези цитопении обаче вероятно е свързана със стадия на

заболяването, в който се прилага лечението и са по-чести при пациенти с ХМЛ във фаза на

акцелерация или бластна криза, в сравнение с пациентите в хронична фаза на ХМЛ. Лечението

с Glivec може да се прекъсва или да се понижава дозата според препоръките в точка 4.2.

При пациентите, получаващи Glivec, редовно трябва да се следи функцията на черния дроб

(трансаминази, билирубин, алкална фосфатаза).

При пациенти с нарушена бъбречна функция, плазмената експозиция на иматиниб е по-висока,

отколкото при пациенти с нормална бъбречна функция, вероятно поради повишени плазмени

нива на алфа-киселинния гликопротеин (AGP), иматиниб-свързващ протеин, при тези

пациенти. При пациентите с бъбречна недостатъчност трябва да се прилага минималната

начална доза. Пациентите с тежка бъбречна недостатъчност трябва да бъдат лекувани с

повишено внимание. Дозата може да бъде понижена, ако не се понася (вж. точка 4.2 и 5.2).

Продължителното лечение с иматиниб може да бъде свръзано с клинично значимо намаляване

на бъбречната функция. Поради тази причина бъбречната функция трябва да бъде оценена

преди започване на лечението с иматиниб и да бъде внимателно проследявана по време на

лечението, като се обърне специално внимание на пациентите, изложени на рискови фактори за

развитие на бъбречна дисфункция. Ако се наблюдава бъбречна дисфункция, трябва да бъде

предписано подходящо лечение в съответствие със стандартите за лечение.

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото

установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се

изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на

нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Glivec 100 mg

твърди капсули

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка капсула съдържа 100 mg иматиниб (imatinib) (под формата на мезилат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Tвърда капсула

Бял до жълт прах в оранжева до сиво-оранжева непрозрачна капсула, с надпис “NVR SI”.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Glivec е показан за лечение на

възрастни и педиатрични пациенти с новодиагностицирана, положителна за

Филаделфийската хромозома (bcr-abl) (Ph+) хронична миелоидна левкемия (ХМЛ), при

които костно-мозъчната трансплантация не се разглежда като първа линия лечение.

възрастни и педиатрични пациенти с Ph+ ХМЛ в хронична фаза след неуспех от

лечението с интерферон-алфа или във фаза на акцелерация (ФА) или бластна криза (БК).

възрастни и педиатрични пациенти с новодиагностицирана положителна за

Филаделфийска хромозома остра лимфобластна левкемия (Ph+ ОЛЛ), заедно с

химиотeрапия.

възрастни с рецидив или рефрактeрна Ph+ ОЛЛ като монотерапия.

възрастни пациенти с миелодиспластичнен синдром/миелопролиферативни заболявания

(МДС/МПЗ), свързани с генни пренареждания на рецептора на тромбоцитния растежен

фактор (PDGFR).

възрастни пациенти с напреднал хипереозинофилен синдром (ХЕС) и/или хронична

еозинофилна левкемия (ХЕЛ) с генни пренареждания на FIP1L1-PDGFR

Ефектът на Glivec върху резултата от костно-мозъчната трансплантация не е установен.

Glivec е показан за

лечение на възрастни с положителни за Kit (CD 117) неподлежащи на резекция и/или

метастатични малигнени гастро-интестинални стромални тумори (ГИСТ).

адювантна терапия при възрастни пациенти с повишен риск от рецидив след резекция на

Kit (CD117)-позитивни ГИСТ. Пациентите с нисък или много нисък риск от рецидив не

трябва да провеждат адювантна терапия.

лечение на възрастни с неподлежаща на резекция дерматофибросаркома протруберанс

(ДФСП) и пациенти с рекурентни и/или метастатични ДФСП, които не са подходящи за

хирургично лечение.

При възрастни и педиатрични пациенти, ефективността на Glivec се основава на общата степен

на повлияване на хематологичния и цитогенетичен отговор и преживяемостта без прогресия

при ХМЛ, на степента на повлияване на хематологичния и цитогенетичен отговор при

Ph+ОЛЛ, МДС/МПЗ, на степента на повлияване на хематологичния отговор при ХЕС/ХЕЛ и

обективната степен на повлияване при възрастни с неподлежащи на резекция и/или

метастатични ГИСТ и ДФСП и на преживяемостта без рецидив при адювантна терапия на

ГИСТ. Опитът с Glivec при пациенти с МДС/МПЗ свързани с генни пренареждания на PDGFR,

е много ограничен (вж. точка 5.1). Освен при ново диагностицирана ХМЛ в хронична фаза,

липсват контролирани клинични проучвания, показващи клинична полза или повишена

преживяемост при тези заболявания.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Терапията трябва да се започне от лекар с опит в лечението на пациенти с хематологични

злокачествени заболявания и малигнени саркоми, според изискванията.

Предписаната доза трябва да се прилага перорално с храна и голяма чаша вода, за да се сведе

до минимум риска от дразнене на гастро-интестиналния тракт. Дозите от 400 mg или 600 mg

трябва да се прилагат веднъж дневно, докато дневната доза от 800 mg трябва да се прилага като

400 mg два пъти дневно, сутрин и вечер. За пациентите (деца), които не могат да преглътнат

капсулите съдържанието им може да се разтвори в чаша негазирана вода или ябълков сок. Тъй

като проучванията при животни показват репродуктивна токсичност и потенциалният риск за

човешкия плод не е известен, жените в детеродна възраст, които отварят капсулите, трябва да

бъдат посъветвани да боравят със съдържанието предпазливо и да избягват контакта с очите и

кожата или вдишването му (вж. точка 4.6). Ръцете трябва да се измиват непосредствено след

боравене с отворените капсули.

Дозировка при ХМЛ при възрастни

При възрастни пациенти в хронична фазa на ХМЛ препоръчваната дозировка на Glivec е

400 mg/ден. Хроничната фаза на ХМЛ се дефинира, ако са изпълнени всички следващи

критерии: бласти <15% в кръвта и костния мозък, базофили в периферната кръв <20%,

тромбоцити >100 x 10

При възрастни пациенти във фазa на акцелерация препоръчваната дозировка на Glivec е

600 mg/ден. Фазата на акцелерация се дефинира от наличието на някой от следните критерии:

бласти ≥15%, но <30% в кръвта или костния мозък, бласти плюс промиелоцити ≥30% в кръвта

или костния мозък (при <30% бласти), базофили в периферната кръв ≥20%, тромбоцити

<100 x 10

/l, независимо от лечението.

При възрастни пациенти в бластна криза препоръчваната дозировка на Glivec е 600 mg/ден.

Бластната криза се дефинира като бласти ≥30% в кръвта или костния мозък или

екстрамедуларно засягане, с изключение на хепатоспленомегалия.

Продължителност на лечението: При клинични проучвания, лечението с Glivec е продължавано

до прогресия на заболяването. Не е изследван ефектът от спиране на лечението след постигане

на пълен цитогенетичен отговор.

Повишаването на дозите от 400 mg на 600 mg или 800 mg при пациенти със заболяване в

хронична фаза или от 600 mg до максимум 800 mg (давани като 400 mg два пъти дневно) при

пациенти във фаза на акцелерация или бластна криза, може да се обсъжда при липса на тежки

нежелани лекарствени реакции и тежка, несвързана с левкемията неутропения или

тромбоцитопения, при следните обстоятелства: прогресия на заболяването (по всяко време);

неуспех да се постигне задоволителен хематологичен отговор след поне 3 месеца лечение;

неуспех да се постигне цитогенетичен отговор след 12 месеца лечение; или загуба на постигнат

преди това хематологичен и/или цитогенетичен отговор. Пациентите трябва да се проследяват

внимателно след повишаване на дозата, поради възможността за повишена честота на

нежеланите реакции при по-високи дози.

Дозировка при ХМЛ при деца

Дозирането при деца трябва да се основава на площта на телесната повърхност (mg/m

Препоръчва се доза от 340 mg/m

дневно за деца в хронична фаза на ХМЛ и в авансирала фаза

на ХМЛ (не трябва да превишава общата доза от 800 mg). Лечението може да се прилага като

еднократна дневна доза или като алтернатива дневната доза да се раздели на два приема – един

сутрин и един вечер. Препоръката за дозата понастоящем се основава на малък брой

педиатрични пациенти (вж. точки 5.1

и 5.2). Липсва опит с лечението на деца под 2 годишна

възраст.

Увеличаване на дозата от 340 mg/m

дневно до 570 mg/m

дневно (не трябва да превишава

общата доза от 800 mg) може да бъде обсъждано при деца при липса на тежки нежелани

лекарствени реакции и тежка, несвързана с левкемията неутропения или тромбоцитопения, при

следните обстоятелства: прогресия на заболяването (по всяко време); неуспех за постигане на

задоволителен хематологичен отговор след поне 3 месеца на лечение; неуспех за постигане на

цитогенетичен отговор след 12 месеца на лечение; или загуба на постигнат преди това

хематологичен и/или цитогенетичен отговор. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани

внимателно след увеличаване на дозата, като се има предвид потенциала за повишена честота

на нежелани лекарствени реакции при по-високи дози.

Дозировка при Ph+ОЛЛ при възрастни пациенти

Препоръчваната доза Glivec е 600 mg/ден при възрастни пациенти с Ph+ОЛЛ. Хематолозите,

експерти в лечението на това заболяване, трябва да проследяват терапията във всичките й фази.

Схема на лечение: Въз основа на наличните данни, е показано, че Glivec е ефикасен и

безопасен, когато е прилаган в дози от 600 mg/ден в комбинация с химиотерапия във фазата на

индукция, фазите на консолидация и поддържане на химиотерапията (вж. точка 5.1) при

възрастни с новодиагностицирана Ph+ ОЛЛ. Продължителността на лечението с Glivec може да

бъде различна в зависимост от избраната програма за лечение, но като цяло по-

продължителният прием на Glivec e дал по-добри резултати.

При възрастни пациенти с рецидив или рефрактерна Ph+ОЛЛ, монотерапията с Glivec

от 600 mg/ден e безопасна, ефективна и може да бъде прилагана до настъпване на прогресия на

заболяването.

Дозировка при Ph+ОЛЛ при деца

Дозата при деца се изчислява на базата на телесната повърхност (mg/m

). Препоръчва се доза от

340 mg/m

дневно при деца с Ph+ ОЛЛ (не трябва да се превишава общата доза от 600 mg).

Дозировка при МДС/МПЗ

Препоръчваната доза Glivec е 400 mg/ден при възрастни пациенти с МДС/МПЗ.

Продължителност на лечението: в единственото клинично проучване проведено досега,

лечението с Glivec е продължило до прогресия на заболяването (вж. точка 5.1). Към момента на

анализа, средната продължителност на лечението е била 47 месеца (24 дни - 60 месеца).

Дозировка при ХЕС/ХЕЛ

Препоръчваната доза Glivec е 100 mg/ден при възрастни пациенти с ХЕС/ХЕЛ.

Увеличаване на дозата от 100 mg на 400 mg може да се има предвид при липса на нежелани

лекарствени реакции, ако оценката свидетелства за незадоволителен терапевтичен отговор.

Лечението трябва да се продължи, докато пациентът се повлиява от него.

Дозировка при ГИСТ

При възрастни пациенти с неподлежащи на резекция и/или метастатични малигнени ГИСТ

препоръчваната доза на Glivec е 400 mg/ден.

Известни са ограничени данни за ефекта на повишението на дозата от 400 mg до 600 mg или

800 mg при пациенти с прогресия при по-ниската доза (вж. точка 5.1).

Продължителност на лечението: При клиничните проучвания при пациенти с ГИСТ, лечението

с Glivec продължава до прогресиране на заболяването. Към момента на анализа

продължителността на лечението е средно 7 месеца (7 дни до 13 месеца). Не е изследван

ефектът от спирането на лечението след постигане на отговор.

Препоръчваната доза Glivec, прилаган като адювантна терапия при възрастни пациенти след

резекция на ГИСТ, е 400 mg/ден. Оптималната продължителност на лечението все още не е

установена. Продължителността на лечението по време на клиничните изпитвания в подкрепа

на тази индикация е била 36 месеца (вж. точка 5.1).

Дозировка при ДФСП

При възрастни пациенти с ДФСП, препоръчваната доза на Glivec e 800 mg/ден.

Промяна на дозата при нежелани реакции

Нехематологични нежелани реакции

Ако при употреба на Glivec се развие сериозна нехематологична нежелана реакция, лечението

трябва да се спре, докато реакцията отзвучи. След това лечението може да се възобнови, в

зависимост от началната тежест на реакцията.

При повишение на билирубина >3 пъти над горната референтна граница на нормата за

лечебното заведение (IULN) или на чернодробните трансаминази >5 пъти спрямо IULN Glivec

трябва да се спре, докато нивата на билирубина се върнат до <1,5

пъти спрямо IULN, а нивата

на трансаминазите до <2,5 пъти спрямо IULN. Лечението с Glivec след това може да се

продължи с намалена дневна доза. При възрастни дозата, трябва да се намали от 400 на 300 mg

или от 600 на 400 mg, или от 800 mg на 600 mg, а при деца от 340 на 260 mg/m

/ден.

Хематологични нежелани реакции

Понижаването на дозата или прекъсването на лечението, поради тежка неутропения и

тромбоцитопения се препоръчват, както е посочено в таблицата по-долу.

Промени в дозата при неутропения и тромбоцитопения:

ХЕС/ХЕЛ (начална

доза 100 mg)

ANC <1,0 x 10

и/или

тромбоцити <50 x 10

Прекратете приема на Glivec, до

възстановяването на ANC

1,5 x 10

/l и

тромбоцитите

75 x 10

Възобновете лечението с Glivec на

предишната доза (т.е. тази, преди тежката

нежелана лекарствена реакция).

Хронична фаза на

ХМЛ, МДС/МПЗ и

ГИСТ (начална

доза 400 mg)

ХЕС/ХЕЛ

(в доза от 400 mg)

ANC <1,0 x 10

/l и/или

тромбоцити <50 x 10

Прекратете приема на Glivec, до

възстановяването на ANC ≥1,5 x 10

/l и

тромбоцитите ≥75 x 10

Възобновете лечението с Glivec на

предишната доза (т.е. преди тежката

нежелана реакция).

В случай на повторно понижение на ANC

<1,0 x 10

/l и/или тромбоцити <50 x 10

повторете стъпка 1 и възобновете

лечението с Glivec с намалена доза

от 300 mg.

Хронична фаза на

ХМЛ в детска

възраст (в доза

от 340 mg/m

ANC <1,0 х 10

/l и/или

тромбоцити < 50 х 10

Прекратете приема на Glivec, до

възстановяването на ANC

1,5 х 10

/l и

тромбоцитите

75 х 10

Възобновете лечението с Glivec на

предишната доза (т.е. преди тежката

нежелана реакция).

В случай на повторно понижение на ANC

<1,0 x 10

/l и/или тромбоцити <50 x 10

повторете стъпка 1 и възобновете

лечението с Glivec с намалена доза

от 260 mg/m

Фаза на

акцелерация на

ХМЛ и бластна

криза и Ph+ОЛЛ

(начална

доза 600 mg)

ANC <0,5 x 10

/l и/или

тромбоцити <10 x 10

Проверете дали цитопенията е свързана с

левкемията (костно-мозъчна аспирация или

биопсия).

Ако цитопенията не е свързана с

левкемията, понижете дозата на Glivec

до 400 mg.

Ако цитопенията персистира в

продължение на 2 седмици, понижете

допълнително дозата дo 300 mg.

Ако цитопенията персистира в

продължение на 4 седмици и все още не е

свързана с левкемията, прекратете

приложението на Glivec до възстановяване

на ANC ≥1 x 10

/l и тромбоцитите

≥20 x 10

/l и след това възобновете

лечението с 300 mg.

Фаза на

акцелерация на

ХМЛ и бластна

криза в детска

възраст (начална

доза 340 mg/m

ANC <0,5 x 10

/l и/или

тромбоцити < 10 x 10

Проверете дали цитопенията е свързана с

левкемията (костно-мозъчна аспирация или

биопсия).

Ако цитопенията не е свързана с

левкемията, понижете дозата на Glivec

до 260 mg/m

Ако цитопенията персистира в

продължение на 2 седмици, понижете

допълнително дозата дo 200 mg/m

Ако цитопенията персистира в

продължение на 4 седмици и все още не е

свързана с левкемията, прекратете

приложението на Glivec до възстановяване

на ANC ≥1 x 10

/l и тромбоцитите

≥20 x 10

/l и след това възобновете

лечението с 200 mg/m

ДФСП

(в доза от 800 mg)

ANC <1,0 x 10

/l и/или

тромбоцити < 50 x 10

Прекратете приема на Glivec, до

възстановяването на ANC ≥1,5 x 10

/l и

тромбоцитите ≥ 75 x 10

Възобновете лечението с Glivec на 600 mg.

В случай на повторно понижение на ANC

<1,0 x 10

/l и/или тромбоцити <50 x 10

повторете стъпка 1 и възобновете

лечението с Glivec с намалена доза

от 400 mg.

ANC = абсолютен брой на неутрофилите

поява след поне 1 месец лечение

Специални популации

Педиатрична популация

Липсва опит при деца с ХМЛ под 2 годишна възраст и с Ph+ОЛЛ под 1 годишна възраст (вж.

точка 5.1). Опитът при деца с МДС/МПЗ, ДФСП, ГИСТ и ХЕС/ХЕЛ е много ограничен.

Безопасността и ефикасността на иматиниб при деца с МДС/МПЗ, ДФСП, ГИСТ и ХЕС/ХЕЛ на

възраст под 18 години не са установени в клинични изпитвания. Наличните понастоящем

публикувани данни са описани в точка 5.1, но препоръки за дозировката не могат да бъдат

дадени.

Чернодробна недостатъчност

Иматиниб се метаболизира основно през черния дроб. На пациентите с леко, умерено или

тежко нарушена чернодробна функция трябва да се дава минималната препоръчвана доза

от 400 mg дневно. Дозата може да се намали, ако не се понася (вж. точки 4.4, 4.8

и 5.2).

Класификация на чернодробната дисфункция:

Увреждане на чернодробната функция

Функционални чернодробни изследвания

Леко

Общ билирубин: = 1,5 ULN

AST: >ULN (може да е нормален или <ULN, ако

общият билирубин е >ULN)

Умерено

Общ билирубин: >1,5

3,0 ULN

AST: всяка стойност

Тежко

Общ билирубин: >3,0-10,0 ULN

AST: всяка стойност

ULN = горна граница на нормата за лечебното заведение

AST = аспартат-аминотрансфераза

Бъбречна недостатъчност

При пациентите с бъбречна дисфункция или при пациенти на диализа трябва да се прилага

минималната препоръчвана доза от 400 mg дневно като начална доза. Все пак при тези

пациенти се препоръчва предпазливо поведение. Дозата може да бъде понижена, ако не се

понася. Ако се понася добре, дозата може да бъде повишена при липса на ефикасност (вж.

точки 4.4 и 5.2).

Хора в старческа възраст

Фармакокинетиката на иматиниб не е изследвана специално при хора в старческа възраст. Не се

наблюдават никакви възрастови различия във фармакокинетиката при възрастни пациенти в

условията на клинични проучвания, при които над 20% от пациентите са на възраст на или

над 65 години. Не са необходими никакви специални препоръки за дозата при хора в старческа

възраст.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Когато Glivec се прилага съвместно с други лекарствени продукти, съществува възможност за

лекарствени взаимодействия. Необходимо е повишено внимание при прием на Glivec с

протеазни инхибитори, противогъбични азоли, някои макролиди (вж. точка 4.5), CYP3A4

субстрати с тесен терапевтичен прозорец (напр. циклоспорин, пимозид, такролимус,

сиролимус, ерготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб,

доцетаксел, хинидин) или варфарин и други кумаринови производни (вж. точка 4.5).

Съвместната употреба на иматиниб и лекарствени продукти, които са индуктори на

CYP3A4 (напр. дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или

растението

Hypericum perforatum

, известно още като жълт кантарион), може значително да

понижат експозицията на Glivec, като така е възможно да се повиши риска от терапевтичен

неуспех. Затова трябва да се избягва съвместната употреба на мощни индуктори на CYP3A4 и

иматиниб (вж. точка 4.5).

Хипотиреоидизъм

Клинични случаи на хипотиреоидизъм са били докладвани при тироидектомирани пациенти

със заместителна терапия с левотироксин по време на лечението с Glivec (вж. точка 4.5).

Нивата на тироид стимулиращия хормон (ТСХ) трябва да се наблюдават редовно при такива

пациенти.

Хепатотоксичност

Glivec се метаболизира основно в черния дроб и само 13% се екскретират през бъбреците. При

пациентите с нарушение на чернодробната функция (леко, средно, тежко), внимателно трябва

да се проследяват броя на клетките в периферната кръв и чернодробните ензими (вж. точки 4.2,

4.8 и 5.2). Трябва да се отбележи, че пациентите с ГИСТ могат да имат чернодробни метастази,

които могат да доведат до чернодробно увреждане.

Наблюдавани са случаи на чернодробно увреждане, включително чернодробна недостатъчност

и чернодробна некроза при употреба на иматиниб. Когато иматиниб се комбинира с високо-

дозови химиотерапевтични схеми, е отчетено увеличение на сериозните чернодробни нежелани

реакции. Чернодобната функция трябва да се следи внимателно в случаи на комбиниране на

иматиниб с химиотерапевтични схеми, за които също е известно, че са свързани с нарушение на

чернодробната функция (вж. точки 4.5 и 4.8).

Задръжка на течности

Случаи на тежка задръжка на течности (плеврални изливи, оток, белодробен оток, асцит,

повърхностен оток) се съобщават при приблизително 1 до 2,5% от пациентите с ново

диагностицирана ХМЛ, приемащи Glivec. Затова силно се препоръчва телесното тегло на

пациентите да се проследява редовно. Неочакваното бързо повишаване на телесното тегло

трябва да се изяснява внимателно и ако е необходимо да се предприемат съответни

поддържащи грижи и терапевтични мерки. При клинични проучвания има повишена честота на

тези събития при хора в старческа възраст и тези с предхождаща анамнеза за сърдечно

заболяване. Затова при пациенти с нарушена сърдечна функция трябва да се подхожда

предпазливо.

Пациенти със сърдечно заболяване

Пациентите със сърдечно заболяване, рискови фактори за сърдечна недостатъчност или

анамнеза за бъбречна недостатъчност трябва да се наблюдават внимателно, а всеки пациент с

признаци или симптоми, характерни за сърдечна или бъбречна недостатъчност трябва да бъде

изследван и лекуван.

При пациенти с хипереозинофилен синдром (ХЕС) с окултна инфилтрация на ХЕС клетки в

миокарда, изолирани случаи на кардиогенен шок/левокамерна дисфункция са били свързвани с

ХЕС клетъчна дегранулация при започване на лечение с иматиниб. Докладваното състояние е

било обратимо при системно приложение на кортикостероиди, циркулаторни поддържащи

мерки и временно спиране на иматиниб. Тъй като сърдечни нежелани реакции се докладват не

често при иматиниб, преди започване на лечението трябва да се направи внимателна оценка на

съотношението полза/риск на терапията с иматиниб при ХЕС/ХЕЛ популацията.

Миелодиспластичният синдром/миелопролиферативните заболявания с PDGFR генни

пренареждания могат да бъдат свързани с високи нива на еозинофилите. Поради тази причина е

необходимо да се направят оценка от кардиолог, електрокардиограма и определяне на

серумния тропонин при пациентите с ХЕС/ХЕЛ, както и при пациенти с МДС/МПЗ, свързани с

високи нива на еозинофилите, преди прилагането на иматиниб. Ако някое от горепосочените е

извън нормата, при започване на терапията трябва да се има предвид консултация с кардиолог

и профилактична употреба на системни кортикостероиди (1-2 mg/kg) в продължение на една

или две седмици, едновременно с иматиниб.

Гастроинтестинален кръвоизлив

В проучване при пациенти с неподлежащи на резекция и/или метастатични ГИСТ се съобщават

както гастро-интестинални, така и вътретуморни кръвоизливи (вж. точка 4.8). Въз основа на

наличните данни не се установяват предразполагащи фактори (напр. размер на тумора,

разположение на тумора и коагулационни нарушения), които да определят пациентите с ГИСТ

в риск за някой от двата вида кръвоизливи. Тъй като повишената васкуларизация и склонност

към кървене са част от естествения клиничен ход на ГИСТ, при всички пациенти трябва да се

прилагат стандартната практика и процедури за проследяване и поведение при кръвоизливи.

Освен това, по време на постмаркетинговия опит при пациенти с ХМЛ, ОЛЛ и други

заболявания се съобщава за стомашна антрална съдова ектазия (GAVE), рядка причина за

гастроинтестинален кръвоизлив (вж. точка 4.8). Когато е необходимо, може да се обмисли

преустановяване на лечението с Glivec.

Тумор-лизис синдром

Поради възможността за възникване на тумор-лизис синдром (ТЛС) се препоръчва коригиране

на клинично значимата дехидратация и високите нива на пикочна киселина преди започване на

лечението с Glivec (вж. точка 4.8).

Реактивация на хепатит В

Наблюдавана е реактивация на хепатит В при пациенти, които са хронични носители на този

вирус, след като приемат BCR-ABL тирозинкиназни инхибитори. В някои случаи настъпва

остра чернодробна недостатъчност или фулминантен хепатит, водещ до чернодробна

трансплантация или фатален изход.

Преди да започнат лечение с Glivec, пациентите трябва да бъдат изследвани за HBV инфекция.

Преди да започнат лечение, пациентите с позитивна серология за хепатит В (включително тези

с активно заболяване) и пациенти, които са положителни за HBV инфекция по време на

лечение, трябва бъдат консултарани със специалисти в лечението на хепатит В. Носителите на

HBV, които имат нужда от лечение с Glivec, трябва да бъдат внимателно проследявани за

признаци и симптоми на активна HBV инфекция по време на лечението и няколко месеца след

края на лечението (вж. Точка 4.8).

Фототоксичност

Излагането на директна слънчева светлина трябва да се избягва или намали до минимум поради

риска от фототоксичност, свързана с лечението с иматиниб. Пациентите трябва да бъдат

инструктирани да използват предпазни средства като предпазно облекло и слънцезащитни

продукти с висок слънцезащитен фактор (SPF).

Тромботична микроангиопатия

BCR-ABL тирозинкиназните инхибитори (ТКИ) се свързват с тромботична микроангиопатия

(ТМА), включително съобщения на отделни случаи при Glivec (вж. точка 4.8). Ако при

пациенти на лечение с Glivec възникнат лабораторни или клинични находки, свързани с ТМА,

лечението трябва да се преустанови и да се направи задълбочена оценка за ТМА, включително

определяне на активността на ADAMTS13 и наличието на анти-ADAMTS13 антитела. Ако

анти-ADAMTS13 антителата са повишени, съчетано с ниска активност на ADAMTS13,

лечението с Glivec не трябва да се подновява.

Лабораторни изследвания

По време на лечението с Glivec редовно трябва да се извършва определяне на броя на всички

кръвни клетки. Лечението с Glivec на пациентите с ХМЛ е свързано с неутропения или

тромбоцитопения. Честотата на тези цитопении обаче вероятно е свързана със стадия на

заболяването, в който се прилага лечението и са по-чести при пациенти с ХМЛ във фаза на

акцелерация или бластна криза, в сравнение с пациентите в хронична фаза на ХМЛ. Лечението

с Glivec може да се прекъсва или да се понижава дозата според препоръките в точка 4.2.

При пациентите, получаващи Glivec, редовно трябва да се следи функцията на черния дроб

(трансаминази, билирубин, алкална фосфатаза).

При пациенти с нарушена бъбречна функция, плазмената експозиция на иматиниб е по-висока,

отколкото при пациенти с нормална бъбречна функция, вероятно поради повишени плазмени

нива на алфа-киселинния гликопротеин (AGP), иматиниб-свързващ протеин, при тези

пациенти. При пациентите с бъбречна недостатъчност трябва да се прилага минималната

начална доза. Пациентите с тежка бъбречна недостатъчност трябва да бъдат лекувани с

повишено внимание. Дозата може да бъде понижена, ако не се понася (вж. точка 4.2 и 5.2).

Продължителното лечение с иматиниб може да бъде свръзано с клинично значимо намаляване

на бъбречната функция. Поради тази причина бъбречната функция трябва да бъде оценена

преди започване на лечението с иматиниб и да бъде внимателно проследявана по време на

лечението, като се обърне специално внимание на пациентите, изложени на рискови фактори за

развитие на бъбречна дисфункция. Ако се наблюдава бъбречна дисфункция, трябва да бъде

предписано подходящо лечение в съответствие със стандартите за лечение.