Envarsus

Европейски съюз - български - EMA (European Medicines Agency)

Купи го сега

Листовка Листовка (PIL)

07-12-2020

Активна съставка:
такролимус
Предлага се от:
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
АТС код:
L04AD02
INN (Международно Name):
tacrolimus
Терапевтична група:
Имуносупресори
Терапевтична област:
Отхвърляне на присадката
Терапевтични показания:
Профилактика на отхвърляне на трансплантат при възрастни пациенти с бъбречни или чернодробни алографти. Лечение на отхвърляне на алографта, резистентно на лечение с други имуносупресивни лекарствени продукти при възрастни пациенти.
Каталог на резюме:
Revision: 8
Статус Оторизация:
упълномощен
Номер на разрешението:
EMEA/H/C/002655
Дата Оторизация:
2014-07-18
EMEA код:
EMEA/H/C/002655

Документи на други езици

Листовка Листовка - испански

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - испански

07-12-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - испански

31-07-2014

Листовка Листовка - чешки

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - чешки

07-12-2020

Листовка Листовка - датски

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - датски

07-12-2020

Листовка Листовка - немски

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - немски

07-12-2020

Листовка Листовка - естонски

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - естонски

07-12-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - естонски

31-07-2014

Листовка Листовка - гръцки

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - гръцки

07-12-2020

Листовка Листовка - английски

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - английски

07-12-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - английски

31-07-2014

Листовка Листовка - френски

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - френски

07-12-2020

Листовка Листовка - италиански

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - италиански

07-12-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - италиански

31-07-2014

Листовка Листовка - латвийски

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - латвийски

07-12-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - латвийски

31-07-2014

Листовка Листовка - литовски

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - литовски

07-12-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - литовски

31-07-2014

Листовка Листовка - унгарски

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - унгарски

07-12-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - унгарски

31-07-2014

Листовка Листовка - малтийски

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - малтийски

07-12-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - малтийски

31-07-2014

Листовка Листовка - нидерландски

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - нидерландски

07-12-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - нидерландски

31-07-2014

Листовка Листовка - полски

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - полски

07-12-2020

Листовка Листовка - португалски

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - португалски

07-12-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - португалски

31-07-2014

Листовка Листовка - румънски

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - румънски

07-12-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - румънски

31-07-2014

Листовка Листовка - словашки

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - словашки

07-12-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - словашки

31-07-2014

Листовка Листовка - словенски

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - словенски

07-12-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - словенски

31-07-2014

Листовка Листовка - фински

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - фински

07-12-2020

Листовка Листовка - шведски

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - шведски

07-12-2020

Листовка Листовка - норвежки

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - норвежки

07-12-2020

Листовка Листовка - исландски

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - исландски

07-12-2020

Листовка Листовка - хърватски

07-12-2020

Данни за продукта Данни за продукта - хърватски

07-12-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - хърватски

31-07-2014

ПРИЛОЖЕНИЕ

I

КРАТКА

ХАРАКТЕРИСТИКА

НА

ПРОДУКТА

1.

ИМЕ

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

Envarsus 0,75 mg таблетки с удължено освобождаване

Envarsus 1 mg таблетки с удължено освобождаване

Envarsus 4 mg таблетки с удължено освобождаване

2.

КАЧЕСТВЕН

И

КОЛИЧЕСТВЕН

СЪСТАВ

Envarsus 0,75 mg таблетки с удължено освобождаване

Всяка таблетка с удължено освобождаване съдържа 0,75 mg такролимус (tacrolimus) (като

монохидрат).

Помощно(и)

вещество(а)

с

известно

действие

Всяка таблетка съдържа 41,7 mg лактоза монохидрат.

Envarsus 1 mg таблетки с удължено освобождаване

Всяка таблетка с удължено освобождаване съдържа 1 mg такролимус (tacrolimus) (като

монохидрат).

Помощно(и)

вещество(а)

с

известно

действие

Всяка таблетка съдържа 41,7 mg лактоза монохидрат.

Envarsus 4 mg таблетки с удължено освобождаване

Всяка таблетка с удължено освобождаване съдържа 4 mg такролимус (tacrolimus) (като

монохидрат).

Помощно(и)

вещество(а)

с

известно

действие

Всяка таблетка съдържа 104 mg лактоза монохидрат.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА

ФОРМА

Таблетка с удължено освобождаване

Envarsus 0,75 mg таблетки с удължено освобождаване

Овални, бели до почти бели, необвити таблетки, с вдлъбнато релефно означение “0.75” от

едната страна и “TCS” от другата страна.

Envarsus 1 mg таблетки с удължено освобождаване

Овални, бели до почти бели, необвити таблетки, с вдлъбнато релефно означение “1” от едната

страна и “TCS” от другата страна.

Envarsus 4 mg таблетки с удължено освобождаване

Овални, бели до почти бели, необвити таблетки, с вдлъбнато релефно означение “4” от едната

страна и “TCS” от другата страна.

4.

КЛИНИЧНИ

ДАННИ

4.1

Терапевтични

показания

Профилактика на отхвърляне на трансплантата при възрастни реципиенти на бъбречен или

чернодробен алографт.

Лечение на отхвърляне на алографта, резистентно на лечение с други имуносупресивни

лекарствени продукти при възрастни пациенти.

4.2

Дозировка

и

начин

на

приложение

Envarsus представлява перорална лекарствена форма на такролимус, приемана един път на ден.

Терапията с такролимус налага внимателно мониториране от адекватно квалифициран и

екипиран персонал. Този лекарствен продукт трябва да се предписва и промени в

имуносупресивната терапия да се предприемат само от лекари с опит в имуносупресивната

терапия и лечението на трансплантирани пациенти.

Непреднамереното, нецелево или без наблюдение преминаване от една към друга лекарствени

форми на такролимус с незабавно или с удължено освобождаване не е безопасно. Това може да

доведе до отхвърляне на присадката или повишена честота на нежелани лекарствени реакции,

включително недостатъчна или прекалена имуносупресия вследствие на клинично значими

разлики в системната експозиция на такролимус. Пациентите трябва да се поддържат на една

лекарствена форма на такролимус със съответната дневна схема на дозиране; промени в

лекарствената форма или в схемата трябва да се извършват само под стриктно наблюдение от

специалист по трансплантациите (вж. точки 4.4 и 4.8). След преминаване към каквато и да било

различна лекарствена форма, трябва да се извършва терапевтично лекарствено мониториране и

да се правят корекции на дозата, за да се гарантира поддържане на системната експозиция на

такролимус.

Дозировка

Представените по-долу препоръчителни начални дози са предвидени само за насока.

Такролимус рутинно се прилага съвместно с други имуносупресивни средства в началния

постоперативен период. Дозата може да е различна в зависимост от избраната

имуносупресивна схема.

Дозирането на Envarsus трябва да се основава основно на клиничните оценки за отхвърляне и

поносимост индивидуално за всеки пациент, подпомогнати от мониториране на нивата в кръвта

(вж. по-долу в точка “Терапевтично лекарствено мониториране”). Ако има клинични признаци

на отхвърляне, трябва да се обмисли промяна на имуносупресивната схема.

Тъй като такролимус е вещество с нисък клирънс, корекциите в дозовата схема могат да

отнемат няколко дни до постигане на стационарнo състояние.

За да се потисне отхвърляне на присадката, имуносупресията трябва да се поддържа; ето защо

не може да се даде ограничение за продължителността на пероралната терапия.

Дозите на Envarsus обикновено се намаляват в периода след трансплантацията. Промени в

състоянието на пациента след трансплантацията могат да изменят фармакокинетиката на

такролимус и да наложат допълнителни корекции на дозата.

Пропусната

доза

Забравена доза трябва да бъде приета колкото е възможно по-скоро в рамките на деня. Не

трябва да се приема двойна доза на следващия ден.

Профилактика

на

отхвърляне

на

бъбречен

трансплантат

Терапията с Envarsus трябва да започне в доза 0,17 mg/kg/ден, прилагани един път дневно

сутрин. Приложението трябва да започне в рамките на 24 часа след завършване на

хирургичната намеса.

Профилактика

на

отхвърляне

на

чернодробен

трансплантат

Терапията с Envarsus трябва да започне в доза 0,11-0,13 mg/kg/ден, прилагани един път дневно

сутрин. Приложението трябва да започне в рамките на 24 часа след завършване на

хирургичната намеса.

Преминаване

на

пациенти,

лекувани

с

Prograf

или

Advagraf,

на

лечение

с

Envarsus -

пациенти

с

алографт

Envarsus

не

е взаимозаменяем с други съществуващи лекарствени продукти, съдържащи

такролимус, (с незабавно или с удължено освобождаване) по отношение на равенство на

дозите.

Пациенти с алографт със схема на поддържащо лечение с Prograf (с незабавно освобождаване)

два пъти дневно или Advagraf (веднъж дневно), които трябва да преминат на лечение с Envarsus

веднъж дневно, трябва да бъдат прехвърлени на базата на обща дневна доза 1:0,7 (mg:mg), и

поддържащата доза на Envarsus, следователно, трябва да бъде с 30% по-ниска от дозата на

Prograf или Advagraf.

При стабилни пациенти, преминали от лечение с продукти на такролимус с незабавно

освобождаване (два пъти дневно) към Envarsus (веднъж дневно) на базата на обща дневна доза

1:0,7 (mg:mg), средната системната експозиция на такролимус (AUC

0-24

) е подобна на тази на

такролимус с незабавно освобождаване. Взаимоотношението между най-ниски нива (C

) на

такролимус и системната експозиция (AUC

0-24

) за Envarsus е подобно на това за такролимус с

незабавно освобождаване. Не са провеждани проучвания за преминаване на пациенти от

Advagraf към Envarsus, но данните от здравите доброволци предполагат, че ще е необходимо

същото ниво на преизчисляване, като това при преминаване от Prograf към Envarsus.

Когато се преминава от продукти на такролимус с незабавно освобождаване (напр. капсули

Prograf) или от капсули Advagraf с удължено освобождаване към Envarsus най-ниски нива,

трябва да се измерят преди преминаването и в рамките на две седмици след него. Трябва да се

правят корекции на дозата, за да се гарантира поддържане на подобна системна експозиция

след преминаването. Трябва да се отбележи, че за пациенти от негроидната раса може да се

наложи по-висока доза, за да се постигнат целевите минимални нива.

Преминаване

от

циклоспорин

към

такролимус

Трябва да се действа с повишено внимание при преминаване на пациенти от терапия на

основата на циклоспорин към терапия на основата на такролимус (вж. точки 4.4 и 4.5).

Комбинирано приложение на циклоспорин и такролимус не се препоръчва. Терапия с

такролимус трябва да се започва, след като се вземат предвид концентрациите на циклоспорин

в кръвта и клиничното състояние на пациента. Прилагането трябва да се отложи при наличие на

повишени нива на циклоспорин в кръвта. На практика терапията на основата на такролимус

започва 12 до 24 часа след прекратяване на циклоспорин. Мониторирането на нивата на

циклоспорин в кръвта трябва да продължи след преминаването, тъй като може да се промени

клирънсът на циклоспорин.

Лечение

на

отхвърляне

на

алографт

За лечение на епизодите на отхвърляне са били използвани по-високи дози такролимус,

допълнителна терапия с кортикостероиди и въвеждане на кратки курсове с моно/поликлонални

антитела. Ако се забележат признаци на токсичност, например тежки нежелани реакции (вж.

точка 4.8), може да се наложи дозата на Envarsus да се намали.

Лечение

на

отхвърляне

на

алографт

след

бъбречна

или

чернодробна

трансплантация

За преминаване от други имуносупресори към такролимус веднъж дневно, лечението трябва да

започне с началната перорална доза, препоръчителна съответно за бъбречна и чернодробна

трансплантация за профилактика на отхвърляне на трансплантата.

Терапевтично лекарствено мониториране

Дозировката трябва да се основава на клиничните оценки за отхвърляне и поносимост при

всеки отделен пациент, подпомогнати от мониториране на най-ниски нива на такролимус в

цяла кръв.

Като помощно средство за оптимизиране на дозировката са налице няколко имунологични

теста за определяне на концентрациите на такролимус в цяла кръв. Сравненията на

концентрациите от публикациите в литературата с индивидуалните стойности в клиничната

практика трябва да се оценят с внимание и знание за използваните тестови методи. В

съвременната клинична практика нивата в цялата кръв се мониторират с помощта на

имунологични тестове. Взаимовръзката между най-ниски нива на такролимус и системната

експозиция (AUC

0-24

) е с добра корелация и е подобна при лекарствената форма с незабавно

освобождаване и Envarsus.

Най-ниски нива на такролимус в кръвта трябва да се мониторират в периода след

трансплантацията. Най-ниски нива на такролимус в кръвта трябва да се определят

приблизително 24 часа след прием на доза Envarsus, непосредствено преди следващата доза.

Най-ниски нива на такролимус в кръвта трябва да се мониторират стриктно и след преминаване

от един на друг продукт, съдържащ такролимус, при корекции на дозата, промени в

имуносупресивната схема или съвместно приложение на вещества, които могат да променят

концентрациите на такролимус в цяла кръв (вж. точка 4.5). Честотата на мониториране на

кръвното ниво трябва да се базира на клиничните нужди. Тъй като такролимус е вещество с

нисък клирънс, след корекции в дозовата схема на Envarsus може да са нужни няколко дни до

постигане на търсеното стационарно състояние.

Данните от клинични проучвания предполагат, че повечето пациенти могат да бъдат лекувани

успешно, ако най-ниски нива на такролимус в кръвта се поддържат под 20 ng/ml. При

интерпретиране на нивата в цяла кръв трябва да се вземе предвид клиничното състояние на

пациента. В клиничната практика най-ниски нива на такролимус в цяла кръв най-общо са били

в диапазона 5-20 ng/ml при пациенти с бъбречна трансплантация в ранния период след

трансплантацията и 5-15 ng/ml при последващата поддържаща терапия.

Специални популации

Пациенти

в

старческа

възраст

(>65

години)

Към момента няма налични данни, показващи нужда от корекция на дозата при пациенти в

старческа възраст.

Чернодробно

увреждане

Може да се наложи намаляване на дозата при пациенти с тежко чернодробно увреждане, за да

се поддържат минимални нива на такролимус в кръвта в рамките на препоръчителния целеви

диапазон.

Бъбречно

увреждане

Тъй като фармакокинетиката на такролимус не се влияе от бъбречната функция (вж. точка 5.2),

не се налага корекция на дозата. Въпреки това, поради нефротоксичния потенциал на

такролимус, се препоръчва внимателно мониториране на бъбречната функция (включително

серийни серумни концентрации на креатинин, изчисляване на креатининов клирънс и

мониториране на отделената урина).

Раса

В сравнение с европеидната раса, пациентите от негроидната раса могат да имат нужда от по-

високи дози такролимус за постигане на подобни минимални нива. В клинични проучвания при

пациентите, преминали от Prograf два пъти дневно на Envarsus, е използвано съотношение

1:0,85 (mg:mg).

Пол

Няма данни за това, пациентите от мъжки и женски пол да имат нужда от различни дози за

постигане на подобни минимални нива.

Педиатрична

популация

Безопасността и ефикасността на Envarsus при деца на възраст под 18 години все още не са

установени.

Липсват данни.

Начин на приложение

Envarsus представлява перорална лекарствена форма на такролимус, приемана един път на ден.

Препоръчително е пероралната дневна доза Envarsus да се прилага веднъж дневно сутрин.

Таблетките трябва да се поглъщат цели с течност (за предпочитане вода) непосредствено след

изваждането им от блистера. Envarsus по принцип трябва да се приема на празен стомах за

постигане на максимална абсорбция (вж. точка 5.2).

На пациентите трябва да се казва да не поглъщат десиканта.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

Свръхчувствителност към други макролиди.

4.4

Специални

предупреждения

и

предпазни

мерки

при

употреба

При такролимус са наблюдавани лекарствени грешки, включително непреднамерено,

нецеленасочено или без наблюдение заместване на лекарствени форми на такролимус с

незабавно или с удължено освобождаване. Това е довело до сериозни нежелани реакции,

включително отхвърляне на присадката, или други нежелани реакции, които биха могли да

бъдат последица от твърде ниска или висока експозиция на такролимус. Пациентите трябва да

се поддържат на една лекарствена форма на такролимус със съответната дневна схема на

дозиране; промени в лекарствената форма или в схемата трябва да се извършват само под

стриктно наблюдение от специалист по трансплантациите (вж. точки 4.2 и 4.8).

За лечение на отхвърляне на алографт, резистентно на лечение с други имуносупресивни

лекарствени продукти при възрастни пациенти, все още не са налични клинични проучвания за

лекарствената форма с удължено освобождаване Envarsus.

За профилактика на отхвърляне на трансплантата при възрастни реципиенти на алографт сърце,

бял дроб, панкреас или черва, все още не са налични клинични данни за Envarsus.

В началния период след трансплантацията трябва да се предприема рутинно мониториране на

следните показатели: кръвно налягане, ЕКГ, неврологичен статус и зрителни функции, нива на

кръвна захар на гладно, електролити (особено калий), чернодробни и бъбречни функционални

изследвания, хематологични показатели, коагулационни показатели и определяне на плазмени

протеини. Ако се наблюдават клинично значими промени, трябва да се обмисли корекция на

схемата на имуносупресия.

Когато вещества с потенциал за взаимодействие (вж. точка 4.5), особено мощни инхибитори на

CYP3A4 (като телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол,

телитромицин или кларитромицин) или индуктори на CYP3A4 (като рифампицин или

рифабутин), се комбинират с такролимус, нивата на такролимус в кръвта трябва да се

мониторират, за да се коригира дозата на такролимус според необходимостта, с цел

поддържане на подобна експозиция на такролимус.

Билкови препарати, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) трябва да се избягват

при приемане на такролимус поради риска от взаимодействия, които водят до намаляване на

концентрациите в кръвта и на терапевтичния ефект на такролимус (вж. точка 4.5).

Комбинираното приложение на циклоспорин и такролимус трябва да се избягва и да се действа

с повишено внимание при приложение на такролимус при пациенти, получавали циклоспорин

преди това (вж. точки 4.2 и 4.5).

Трябва да се избягва висок прием на калий или калий-съхраняващи диуретици (вж. точка 4.5).

Някои комбинации на такролимус с вещества, за които е известно, че имат нефротоксични или

невротоксични ефекти, могат да повишат риска от тези ефекти (вж. точка 4.5).

Имуносупресорите могат да повлияят върху отговора на ваксинации, а ваксинациите по време

на лечение с такролимус може да са по-малко ефективни. Трябва да се избягва използването на

живи атенюирани ваксини.

Стомашно-чревни нарушения

При пациенти, лекувани с такролимус, е съобщавано за стомашно-чревна перфорация. Тъй като

стомашно-чревната перфорация е медицински значимо събитие, което може да доведе до

животозастрашаващо или сериозно заболяване, трябва да се обмисли адекватно лечение

непосредствено след появата на суспектни симптоми или признаци.

Тъй като нивата на такролимус в кръвта могат значително да се променят по време на епизоди

на диария, по време на такива епизоди се препоръчва извънредно мониториране на

концентрациите на такролимус.

Нарушения на очите

Нарушения на очите, понякога прогресиращи до загуба на зрението, са съобщавани при

пациенти, лекувани с такролимус. При някои случаи се съобщава за възстановяване при

преминаване към алтернативна имуносупресия. Пациентите трябва да бъдат съветвани да

съобщават за промени в зрителната острота, промени в цветното зрение, замъглено зрение или

дефект в зрителното поле и в такива случаи се препоръчва незабавна оценка с насочване към

офталмолог, ако е подходящо.

Сърдечни нарушения

В редки случаи при пациенти, лекувани с такролимус, са наблюдавани камерна хипертрофия

или хипертрофия на септума, докладвани като кардиомиопатии. В повечето случаи те са били

обратими и са настъпвали при минимални концентрации на такролимус в кръвта, много по-

високи от препоръчителните максимални нива. Други фактори, за които е наблюдавано, че

повишават риска от такива клинични нарушения, са включвали предварително съществуващо

сърдечно заболяване, употреба на кортикостероиди, хипертония, бъбречна или чернодробна

дисфункция, инфекции, претоварване с течности и оток. Съответно на това, пациентите с висок

риск, получаващи значително имуносупресивна терапия, трябва да се мониторират с помощта

на процедури, като ехокардиография или ЕКГ преди и след трансплантацията (напр. в началото

на 3 месеца, а след това - на 9-12 месеца). Ако се развият отклонения, трябва да се обмисли

намаляване на дозата на такролимус или промяна на лечението с друг имуносупресивен

препарат. Такролимус може да удължи QT интервала, но към момента липсват съществени

данни за причиняване на Torsades de Pointes. Трябва да се отдели повишено внимание при

пациенти с диагностициран синдром на вроден удължен QT интервал или подозрение за такъв.

Лимфопролиферативни и злокачествени заболявания

Съобщавано е, че пациенти, лекувани с такролимус, развиват лимфопролиферативни

заболявания, свързани с вируса на Epstein-Barr (EBV) (вж. точка 4.8). Комбинация от

имуносупресори, като антилимфоцитни антитела (напр. базиликсимаб, даклизумаб), прилагани

едновременно, повишава риска от лимфопролиферативни заболявания, свързани с EBV.

Съобщавано е, че пациенти с негативен резултат за EBV-вирусен капсиден антиген (VCA) са с

повишен риск за развитие на лимфопролиферативни заболявания. Поради това, в тази група

пациенти трябва да се провери серологичния статус по отношение на EBV-VCA преди

започване на лечение с Envarsus. По време на лечение е препоръчително внимателно

мониториране с EBV-PCR (полимеразна верижна реакция). Положителен резултат от EBV-PCR

може да персистира с месеци и не е показателен per se за лимфопролиферативно заболяване

или лимфом.

Както при други мощни имуносупресивни вещества, рискът от вторичен рак е неизвестен (вж.

точка 4.8).

Както при други имуносупресивни средства, поради потенциалния риск от злокачествени

кожни промени, излагането на слънчева светлина и UV светлина трябва да се ограничи чрез

носене на предпазно облекло и използване на слънцезащитен крем с висок фактор на защита.

Инфекции, включително опортюнистични инфекции

Пациенти, на които са прилагани имуносупресори, включително Envarsus, са изложени на

повишен риск от инфекции, включително опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични,

вирусни и протозойни), например нефропатия, причинена от BK вирус, и прогресивна

мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), причинена от JC вирус. Пациентите са изложени

също на повишен риск от инфекции с вирус на хепатит (например реактивация и de novo

инфекция с хепатит В и С, както и хепатит Е вирус, които може да станат хронични). Тези

инфекции често са свързани с високо общо имуносупресорно натоварване и могат да доведат

до сериозни заболявания или заболявания с летален изход, които лекарите трябва да имат

предвид при диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се

чернодробна или бъбречна функция или неврологични симптоми. За превенция и овладяване на

инфекциите трябва да се следват съответните клинични ръководства.

Синдром на задна обратима енцефалопатия (PRES)

При пациенти, лекувани с такролимус, е съобщавано за развитие на синдром на задна обратима

енцефалопатия (PRES). Ако пациенти, приемащи такролимус, се представят със симптоми,

показващи PRES, като например главоболие, променен психичен статус, гърчове и зрителни

нарушения, трябва да се извърши образно изследване (напр. ЯМР). Ако се диагностицира

PRES, се препоръчват адекватен контрол на кръвното налягане и гърчовете, както и незабавно

прекратяване на системния такролимус. Повечето пациенти се възстановяват напълно след

вземането на подходящи мерки.

Чиста аплазия на червените кръвни клетки

При пациенти, лекувани с такролимус, е съобщавано за случаи на чиста аплазия на червените

кръвни клетки (PRCA). Всички пациенти са съобщили за рискови фактори за PRCA, например

инфекция с парвовирус B19, подлежащо заболяване или съпътстващ прием на лекарствен

продукт, свързан с PRCA.

Специални популации

Има ограничен опит при пациенти, които не са от европеидната раса и пациенти с повишен

имунологичен риск (напр. повторна трансплантация, данни за панел реактивни антитела

(PRA)).

Може да се наложи понижаване на дозата при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж.

точка 4.2).

Помощни вещества

Envarsus съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към

галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат

това лекарство.

4.5

Взаимодействие

с

други

лекарствени

продукти

и

други

форми

на

взаимодействие

Системно наличният такролимус се метаболизира чрез чернодробния CYP3A4. Има данни и за

гастро-интестинален метаболизъм чрез CYP3A4 в чревната стена. Съпътстващата употреба на

вещества, за които е известно, че инхибират или индуцират CYP3A4, може да повлияе върху

метаболизма на такролимус и така повишават или понижават нивата на такролимус в кръвта.

Силно препоръчително е стриктно да се мониторират нивата на такролимус в кръвта, както и

бъбречната функция и други нежелани ефекти, винаги когато едновременно се използват

вещества, които имат потенциала да променят метаболизма чрез CYP3A4 или по друг начин да

повлияят върху нивата на такролимус в кръвта, и да се прекъсне или коригира дозата на

такролимус, според необходимостта, за да се поддържа подобна експозиция на такролимус (вж.

точки 4.2 и 4.4).

Ефект на други лекарствени продукти върху метаболизма на такролимус

Инхибитори

на

CYP3A4,

потенциално

водещи

до

повишени

нива

на

такролимус

в

кръвта

Клинично е доказано, че следните вещества повишават нивата на такролимус в кръвта:

Наблюдавани са силни взаимодействия с антигъбични средства като кетоконазол, флуконазол,

итраконазол, вориконазол и изавуконазол, макролидния антибиотик еритромицин, HIV

протеазни инхибитори (напр. ритонавир, нелфинавир, саквинавир), хепатит С вирусни (HCV)

протеазни инхибитори (напр. телапревир, боцепревир, и комбинацията от омбитасвир и

паритапревир с ритонавир, използвана със или без дазабувир) или антивирусното средство

летермовир за лечение на CMV, фармакокинетичния енхансер кобицистат и инхибиторите на

тирозинкиназата нилотиниб и иматиниб. Едновременната употреба на тези вещества може да

понижи дозите на такролимус при почти всички пациенти.

Фармакокинетични проучвания са показали, че повишаването на нивата в кръвта е основно в

резултат на повишаване на оралната биологична наличност на такролимус, вследствие на

инхибиране на гастро-интестиналния метаболизъм. Ефектът върху чернодробния клирънс е по-

слабо изразен.

По-слаби взаимодействия са наблюдавани с клотримазол, кларитромицин, йозамицин,

нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, амиодарон, даназол, етинилестрадиол,

омепразол и нефазодон.

In vitro следните вещества са доказани като потенциални инхибитори на метаболизма на

такролимус: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин,

миконазол, мидазолам, нилвадипин, норетиндрон, хинидин, тамоксифен и

(триацетил)олеандомицин.

Има съобщения, че сокът от грейпфрут повишава нивото на такролимус в кръвта и

следователно трябва да се избягва.

Ланзопразол и циклоспорин могат потенциално да инхибират CYP3A4-медиирания

метаболизъм на такролимус и, следователно, повишават концентрациите на такролимус в цяла

кръв.

Други

взаимодействия,

потенциално

водещи

до

повишени

нива

на

такролимус

в

кръвта

Такролимус се свързва в голяма степен с плазмените протеини. Трябва да се обмислят

възможните взаимодействия с други активни вещества, за които е известно, че имат висок

афинитет към плазмените протеини (напр. НСПВС, перорални антикоагуланти или перорални

антидиабетни средства).

Други потенциални взаимодействия, които могат да повишат системната експозиция на

такролимус, включват прокинетични средства (като метоклопрамид и цизаприд), циметидин и

магнезиев алуминиев хидроксид.

Индуктори

на

CYP3A4,

потенциално

водещи

до

понижени

нива

на

такролимус

в

кръвта

Клинично е доказано, че следните вещества понижават нивата на такролимус в кръвта:

наблюдавани са взаимодействия с рифампицин, фенитоин и жълт кантарион (Hypericum

perforatum), които може да наложат повишени дози такролимус при почти всички пациенти.

Наблюдавани са също клинично значими взаимодействия с фенобарбитал. Доказано е, че

поддържащите дози кортикостероиди понижават нивата на такролимус в кръвта.

Преднизолон или метилпреднизолон във високи дози, прилагани за лечение на остро

отхвърляне, имат потенциала да повишат или понижат нивата на такролимус в кръвта.

Карбамазепин, метамизол и изониазид имат потенциала да понижат концентрациите на

такролимус.

Влияние на терапия с директно действащо антивирусно средство (ДДAС)

Фармакокинетиката на такролимус може да бъде повлияна от промени в чернодробната

функция при терапия с ДДАС, свързани с изчистването на HCV вируса. Препоръчва се

внимателно проследяване и евентуално коригиране на дозата такролимус, за да се осигури

продължителна ефикасност.

Ефект на такролимус върху метаболизма на други лекарствени продукти

Известно е, че такролимус е инхибитор на CYP3A4; по тази причина едновременната употреба

на такролимус с лекарствени продукти, за които е известно, че се метаболизират от CYP3A4,

може да повлияе върху метаболизма на такива лекарствени продукти.

Полуживотът на циклоспорин се удължава при едновременен прием на такролимус. Освен

това, могат да се получат синергични/адитивни нефротоксични ефекти. Поради тези причини,

комбинираното приложение на циклоспорин и такролимус не се препоръчва и трябва да се

действа с повишено внимание при приложение на такролимус при пациенти, получавали

циклоспорин преди това (вж. точки 4.2 и 4.4).

Доказано е, че такролимус повишава нивото на фенитоин в кръвта.

Тъй като такролимус може да намали клирънса на контрацептивите, базирани на стероиди,

което би довело до увеличена хормонална експозиция, трябва да се действа с повишено

внимание, когато се взема решение за методите на контрацепция.

Налични са ограничени познания за взаимодействия между такролимус и статините.

Клиничните данни предполагат, че фармакокинетиката на статините в голяма степен не се

променя при съвместно приложение с такролимус.

Данни при животни показват, че такролимус може потенциално да намали клирънса и да

увеличи полуживота на фенобарбитал и антипирин.

Микофенолова

киселина

Трябва да се подхожда с повишено внимание при комбинирана терапия, когато се преминава от

циклоспорин, който влияе на ентерохепаталната рециркулация на микофенолова киселина, към

такролимус, който няма този ефект, тъй като това може да доведе до промени в експозицията

на микофенолова киселина. Лекарствата, които повлияват ентерохепаталния кръговрат на

микофенолова киселина, имат потенциал да намалят плазмените нива и ефикасността на

микофенолова киселина. Терапевтичното лекарствено мониториране на микофенолова

киселина може да бъде подходящо при преминаване от циклоспорин към такролимус или

обратното.

Други взаимодействия, водещи до клинично вредни ефекти

Едновременната употреба на такролимус с лекарствени продукти, за които е известно, че имат

нефротоксични или невротоксични ефекти, може да увеличи тези ефекти (напр.

аминогликозиди, гиразни инхибитори, ванкомицин, ко-тримоксазол, НСПВС, ганцикловир или

ацикловир).

Наблюдавана е засилена нефротоксичност след приложение на амфотерицин B и ибупрофен в

комбинация с такролимус.

Тъй като лечението с такролимус може да бъде свързано с хиперкалиемия или може да повиши

предварително налична хиперкалиемия, приемът на високи дози калий или на

калий-съхраняващи диуретици (напр. амилорид, триамтерен или спиронолактон) трябва да се

избягва (вж. точка 4.4).

Имуносупресорите могат да повлияят върху отговора на ваксинации, а ваксинациите по време

на лечение с такролимус може да са по-малко ефективни. Трябва да се избягва използването на

живи атенюирани ваксини (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6

Фертилитет,

бременност

и

кърмене

Бременност

Данните при хора показват, че такролимус преминава през плацентата. Ограничени данни от

реципиенти на органни трансплантати не показват данни за увеличен риск за нежелани събития

за хода на бременността и изхода от нея при лечение с такролимус, в сравнение с други

имуносупресивни лекарствени продукти. Въпреки това, има съобщения за случаи на спонтанен

аборт.

Към момента няма налични други релевантни епидемиологични данни. Лечението с

такролимус може да се обмисли при бременни жени, когато няма по-безопасна алтернатива и

когато предвижданата полза оправдава потенциалния риск за плода. В случай на експозиция in

utero се препоръчва наблюдение на новороденото за потенциални нежелани реакции от

такролимус (по-специално за ефекти върху бъбреците). Има риск от преждевременно раждане

(<37 седмица) (66 от 123 раждания, т.е. 53,7%; въпреки това, данните показват, че по-голямата

част от новородените са имали нормално тегло при раждане за гестационната си възраст), както

и от хиперкалиемия при новороденото (8 от 111 новородени, т.е. 7,2%), която, обаче, се

нормализира спонтанно). При плъхове и зайци такролимус е причинил ембриофетална

токсичност в дози, които са показали токсичност при животните-майки (вж. точка 5.3).

Кърмене

Данните при хора показват, че такролимус се екскретира в кърмата. Тъй като не могат да се

изключат вредни ефекти върху новороденото, жените не трябва да кърмят, докато приемат

Envarsus.

Фертилитет

При плъхове е наблюдаван негативен ефект на такролимус върху фертилитета при мъжки

животни, под формата на понижен брой и подвижност на сперматозоидите (вж. точка 5.3).

4.7

Ефекти

върху

способността

за

шофиране

и

работа

с

машини

Envarsus повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Такролимус

може да причини зрителни и неврологични нарушения. Този ефект може да се усили, ако

Envarsus се прилага едновременно с алкохол.

4.8

Нежелани

лекарствени

реакции

Обобщение на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции за такролимус (получаващи се при >10% от

пациентите), са тремор, бъбречно увреждане, хипергликемични състояния, захарен диабет,

хиперкалиемия, инфекции, хипертония и инсомния.

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Честотата на нежеланите реакции се определя както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100

до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000);

с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група

по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната

сериозност.

Инфекции

и

инфестации

При пациентите, получаващи такролимус, често има повишен риск от инфекции (вирусни,

бактериални, гъбични, протозойни). Ходът на предварително съществуващи инфекции може да

се влоши. Могат да възникнат както генерализирани, така и локализирани инфекции.

Има съобщения както за случаи на нефропатия, свързана с BK вирус, така и за случаи на

прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), свързана с JC вирус, при пациенти,

лекувани с имуносупресори, включително такролимус.

Неоплазми

доброкачествени,

злокачествени

и

неопределени

(вкл.

кисти

и

полипи)

При пациентите, получаващи имуносупресивна терапия, има повишен риск от развитие на

злокачествени образувания. Има съобщения за доброкачествени, както и за злокачествени

неоплазии, включително лимфопролиферативни нарушения, свързани с EBV, и злокачествени

кожни заболявания във връзка с лечение с такролимус.

Нарушения

на

имунната

система

При пациенти, получаващи такролимус, са наблюдавани алергични и анафилактоидни реакции

(вж. точка 4.4).

Системо-

органен

клас

Честота

на

нежеланите

реакции

Много

чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

честота

Нарушения на

кръвта и

лимфната

система

анемия, тромбоцитопе-

ния, левкопения,

отклонения в

резултатите от

изследванията на

червените кръвни

клетки,

левкоцитоза

коагулопа-

тии,

панцитопе-

ния,

неутропения,

отклонения в

резултатите от

коагула-

ционните

тестове

Тромботич-

на тромбо-

цитопенична

пурпура,

хипопро-

тромбин-

емия,

тромботична

микроангио-

патия

чиста аплазия

на червените

кръвни клетки,

агранулоци-

тоза,

хемолитична

анемия

Нарушения на

ендокринната

система

хирзутизъм

Системо-

органен

клас

Честота

на

нежеланите

реакции

Много

чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

честота

Нарушения на

метаболизма и

храненето

захарен

диабет,

хиперглике-

мични

състо-яния,

хипер-

калиемия

анорексия, метаболитни

ацидози, други

електролитни

нарушения,

хипонатриемия,

претоварване с

течности,

хиперурикемия,

хипомагнезиемия,хипок

алиемия,

хипокалциемия,

понижен апетит,

хиперхолестеролемия,

хиперлипид-емия,

хипер-

триглицеридемия,

хипофосфатемия

дехидрата-

ция, хипо-

гликемия,

хипопро-

теинемия,

хиперфосфат-

емия

Психични

нарушения

инсомния

обърканост и

дезориентация,

депресия, симптоми на

тревожност,

халюцинации,

психични нарушения,

депресивно

настроение,

разстройства на

настроението,

кошмари

психотично

разстройство

Нарушения на

нервната

система

главоболие,

тремор

нарушения на нервната

система, гърчове,

нарушения на

съзнанието, периферни

невропатии, замаяност,

парестезии и

дизестезии, нарушена

способност за писане

енцефало-

патия, хемо-

рагии в цен-

тралната

нервна

система и

мозъчно-

съдови

инциденти,

кома, езиково-

говорни

нарушения,

парализа и

пареза,

амнезия

хипертония

миастения

Нарушения на

очите

нарушения на очите,

замъглено зрение,

фотофобия

катаракта

слепота

оптична

невропатия

Нарушения на

ухото и

лабиринта

тинитус

хипакузис

невросензорн

а глухота

нарушен

слух

Системо-

органен

клас

Честота

на

нежеланите

реакции

Много

чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

честота

Сърдечни

нарушения

исхемични нарушения

на коронарните

артерии, тахикардия

сърдечна

недостатъч-

ност, камерни

аритмии и

сърдечен

арест,

суправентрику

ларни

аритмии,

кардиомио-

патии, камерна

хипертро-фия,

палпи-тации,

перикарден

излив

Съдови

нарушения

хипертония

тромбоемболич

ни и исхемични

събития, съдови

хипотонични

нарушения, хеморагия,

периферни съдови

нарушения

дълбока

венозна

тромбоза на

крайник, шок,

инфаркт

Респираторни,

гръдни и

медиастинални

нарушения

паренхимни

белодробни

нарушения, диспнея,

плеврален излив,

кашлица, фарингит,

запушване и

възпаления на носа

дихателна

недостатъч-

ност, нару-

шения на

дихателните

пътища, астма

остър

респирато-

рен дистрес

синдром

Стомашно-

чревни

нарушения

диария,

гадене

стомашно-чревни

симптоми, повръщане,

стомашно-чревни и

коремни болки,

стомашно-чревни

възпалителни

заболявания,

стомашно-чревни

кръвоизливи,

стомашно-чревна

улцерация и

перфорация, асцит,

стоматит и улцерация,

констипация, признаци

и симптоми на

диспепсия,

флатуленция, подуване

на корема, кашави

изпражнения

остър и

хроничен

панкреатит,

перитонит,

паралитичен

илеус,

гастроезо-

фагеална

рефлуксна

болест,

нарушено

изпразване на

стомаха

псевдокиста

на панкреаса,

субилеус

Хепатобилиар-

ни нарушения

нарушения на

жлъчните пътища,

хепатоцелуларно

увреждане и хепатит,

холестаза и жълтеница

вено-

оклузивна

болест на

черния дроб,

тромбоза на

хепаталната

артерия

чернодроб-

на недос-

татъчност

Системо-

органен

клас

Честота

на

нежеланите

реакции

Много

чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

честота

Нарушения на

кожата и

подкожната

тъкан

обрив, пруритус,

алопеции, акне,

повишено изпотяване

дерматит,

фоточувст-

вителност

токсична

епидермална

некролиза

(синдром на

Lyell)

Синдром на

Stevens-

Johnson

Нарушения на

мускулно-

скелетната

система и

съединителната

тъкан

артралгия, болка в

гърба, мускулни

крампи, болка в

крайник

ставни

нарушения

намалена

подвижност

Нарушения на

бъбреците и

пикочните

пътища

бъбречно

увреждане

бъбречна

недостатъчност, остра

бъбречна

недостатъчност,

токсична нефропатия,

бъбречна тубулна

некроза, промени на

пикочните пътища,

олигурия, симптоми,

свързани с пикочния

мехур и уретрата

хемолитичен

уремичен

синдром,

анурия

нефропа-тия,

хемо-рагичен

цистит

Нарушения на

възпроизводи-

телната система

и гърдата

дисменорея и

маточно

кървене

Общи

нарушения и

ефекти на

мястото на

приложение

фебрилни нарушения,

болка и дискомфорт,

астения, едем,

нарушена сетивност за

телесна температура

грипо-подобно

заболяване,

чувство на

изнервеност,

необичайно

усещане,

мултиорган-на

недоста-

тъчност,

усещане за

тежест в

гърдите,

температур-

на непоноси-

мост

падане, язва,

стягане в

гърдите,

жажда

увеличена

мастна тъкан

фебрилна

неутропения

Системо-

органен

клас

Честота

на

нежеланите

реакции

Много

чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

честота

Изследвания

отклонения

резултатите

на

чернодроб-

ните

функци-

онални

показатели

повишена алкална

фосфатаза в кръвта,

повишено тегло

повишена

амилаза в

кръвта,

отклонения в

резултатите от

ЕКГ

изследвания,

отклонения в

резултатите от

изследвания на

сърдеч-ната

честота и

пулса,

намалено

тегло,

повишена

лактат

дехидроге-наза

в кръвта

отклонения в

резултатите

от

ехокардио-

графия

Наранявания,

отравяния и

усложнения,

възникнали в

резултат на

интервенции

първична дисфункция

на присадката

Наблюдавани са лекарствени грешки, включително непреднамерено, нецеленасочено или без

наблюдение заместване на лекарствени форми на такролимус с незабавно или с удължено

освобождаване. Има много съобщения за случаи, свързани с отхвърляне на трансплантати.

В клинични проучвания при пациенти с бъбречни трансплантати, получаващи Envarsus, най-

честите нежелани реакции (при най-малко 2% от пациентите) са били тремор, захарен диабет,

повишен креатинин в кръвта, инфекция на пикочните пътища, хипертония, инфекция с BK

вирус, бъбречно увреждане, диария, токсичност от различни агенти и токсична нефропатия,

като за всички е известно, че възникват в съответната пациентска популация на лечение с

имуносупресори. Като цяло, изглежда, че няма значителна разлика в типа на нежеланите

реакции, за които се подозира причинно-следствена връзка с изпитваното лекарство, между

Envarsus веднъж дневно и такролимус капсули с незабавно освобождаване (Prograf).

Сред най-честите нежелани реакции (при най-малко 2% от пациентите) в клинични проучвания

при пациенти с чернодробен трансплантат, получаващи Envarsus, са били тремор, главоболие,

умора, хиперкалиемия, хипертония, бъбречна недостатъчност, повишен креатинин в кръвта,

замаяност, хепатит C, мускулни спазми, дерматофитоза, левкопения, синуит и инфекции на

горните дихателни пътища, като за всички е известно, че възникват при съответната пациентска

популация на лечение с имуносупресори. Както при реципиентите на бъбречни трансплантати,

изглежда, че няма значителна разлика в типа на подозираните нежелани лекарствени реакции

между Envarsus веднъж дневно и такролимус капсули с незабавно освобождаване (Prograf).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

4.9

Предозиране

Опитът с предозиране е ограничен. Има съобщения за няколко случая на инцидентно

предозиране с такролимус. Симптомите са включвали тремор, главоболие, гадене и повръщане,

инфекции, уртикария, летаргия и повишени нива на урея в кръвта, серумен креатинин и аланин

аминотрансфераза.

Няма специфичен антидот на такролимус. Ако се получи предозиране, трябва да се проведат

общи поддържащи мерки и симптоматично лечение.

На базата на неговото високо молекулно тегло, слаба разтворимост във вода и свързване във

висока степен с еритроцитите и плазмените протеини, се очаква такролимус да не подлежи на

диализа. При отделни пациенти с много високи плазмени нива, за намаляване на токсичните

концентрации са били ефективни хемофилтрация или хемодиафилтрация. В случай на

интоксикация след перорален прием, може да са от полза стомашна промивка и/или употреба

на адсорбиращи средства (като активен въглен), ако се използват скоро след приема.

Трябва да се отбележи, обаче, че няма директен опит с предозиране на Envarsus.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ

СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични

свойства

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на калциневрин, ATC код:

L04AD02

Механизъм на действие

На молекулно ниво, ефектите на такролимус изглежда се медиират чрез свързване към

цитозолен протеин (FKBP12), който е отговорен за интрацелуларната акумулация на

веществото. Комплексът FKBP12-такролимус се свързва специфично и конкурентно с

калциневрин и го инхибира, водейки до калций-зависимо инхибиране на пътищата за

провеждане на T-клетъчните сигнали, като по този начин се предотвратява транскрипцията на

дискретен набор цитокинови гени.

Фармакодинамични ефекти

Такролимус е много мощно имуносупресивно средство и има доказана активност както при in

vitro, така и при in vivo експерименти.

По-конкретно, такролимус инхибира образуването на цитотоксични лимфоцити, които са

основно отговорни за отхвърлянето на присадката. Такролимус потиска активацията на

T-клетките и пролиферацията на В-клетките, зависима от T-хелперните клетки, както и

образуването на лимфокини (като интерлевкини-2, -3 и γ-интерферон) и експресията на

рецептора на интерлевкин-2.

Клинична ефикасност и безопасност

Резултати

от

клинични

проучвания,

провеждани

с

прием

на

такролимус

веднъж

дневно

Бъбречна

трансплантация

Ефикасността и безопасността на Envarsus и Prograf, и двете в комбинация с микофенолат

мофетил (MMF), кортикостероиди и IL-2-рецепторни антагонисти според стандартното

лечение, са сравнени в рандомизирано, двойносляпо, двойнозаслепено проучване при 543 de

novo реципиенти на бъбречни трансплантати.

Процентът на пациентите с един или повече от един епизод на клинично суспектно и лекувано

отхвърляне по време на 360-дневното проучване, е бил 13,8% в групата с Envarsus (N=268) и

15,6% в групата с Prograf (N=275). Честотата на разчитани на централно ниво случаи на остро

отхвърляне, потвърдено с биопсия (BPAR), по време на проучването с продължителност 360

дни, е била 13,1% в групата с Envarsus (N=268) и 13,5% в групата с Prograf (N=275). Честотата

на липса на ефикасност, измерена чрез съставната крайна точка от смърт, загуба на присадката,

разчетени на централно ниво BPAR и загубени за проследяване случаи, е била 18,3% в групата

с Envarsus и 19,6% в групата с Prograf. Разликата между леченията (Envarsus-Prograf) е била -

1,35% (95% доверителен интервал [-7,94%,5,27%]). Нежелани събития с летален изход в хода

на лечението са възникнали при 1,8% от пациентите на Envarsus и 2,5% от пациентите на

Prograf.

Ефикасността и безопасността на Envarsus и Prograf, и двете в комбинация с микофенолат

мофетил (MMF) или микофенолат натрий (MPS) и кортикостероиди, са сравнени при

324 стабилни реципиенти на бъбречни трансплантати. Честотата на разчитани на местно ниво

случаи BPAR по време на 360-дневното проучване, е била 1,2% в групата с Envarsus (N=162)

след преминаване от Prograf в дозово съотношение 1:0,7 (mg:mg) и 1,2% в групата, поддържана

на лечение с Prograf (N=162). Честотата на липса на ефикасност, измерена чрез съставната

крайна точка от смърт, загуба на присадката, разчетени на местно ниво BPAR и загубени за

проследяване случаи, е била 2,5% и в двете групи с Envarsus и Prograf. Разликата между

леченията (Envarsus-Prograf) е била 0% (95% доверителен интервал [-4,21%, 4,21%]). Честотата

на неуспешно лечение с използване на същата съставна крайна точка с централно разчитани

BPAR е била 1,9% в групата с Envarsus и 3,7% в групата с Prograf (95% доверителен интервал [-

6,51%, 2,31%]). Нежелани събития с летален изход в хода на лечението са възникнали при 1,2%

от пациентите на Envarsus и 0,6% от пациентите на Prograf.

Чернодробна

трансплантация

Фармакокинетиката, ефикасността и безопасността на Envarsus и такролимус капсули с

незабавно освобождаване, и двете в комбинация с кортикостероиди, са сравнени при

117 реципиенти на чернодробни трансплантати, от които 88 са получавали лечение с Envarsus.

В проучването при чернодробни трансплантати de novo с Envarsus са лекувани 29 участници.

Честотата на потвърдено чрез биопсия остро отхвърляне в рамките на 360-дневното проучване,

не е била значимо различна между групата с Envarsus и групата на лечение с такролимус с

незабавно освобождаване. Общата честота на нежелани събития с летален изход в хода на

лечението за комбинираната популация от de novo и стабилни пациенти с чернодробен

трансплантат, не е била значимо различна между групата с Envarsus и групата на лечение с

такролимус с незабавно освобождаване.

5.2

Фармакокинетични

свойства

Абсорбция

Пероралната бионаличност на Envarsus е по-ниска, когато лекарственият продукт се прилага

след хранене; степента на абсорбция е по-ниска с 55%, а максималната плазмена концентрация

е по-ниска с 22%, когато се приема директно след храна с високо съдържание на мазнини.

Поради това, Envarsus трябва като цяло да се приема на празен стомах, за да се постигне

максимална абсорбция.

Доказано е, че при хората, такролимус е способен да се абсорбира през стомашно-чревния

тракт. Като цяло, наличният такролимус бързо се абсорбира. Envarsus е лекарствена форма на

такролимус с удължено освобождаване, което води до профил с удължена перорална

абсорбция, със средно време до максимална концентрация в кръвта (C

) приблизително 6 часа

) в стационарно състояние.

Абсорбцията варира и средната перорална бионаличност на такролимус е в границите 20%-25%

(индивидуални граници при възрастни пациенти 6%-43%). Пероралната бионаличност е с

приблизително 40% по-висока за Envarsus, в сравнение със същата доза на лекарствената форма

на такролимус с незабавно освобождаване (Prograf) при пациенти с бъбречни трансплантати.

По-висока C

(~ 50%), намалена флуктуация пикова/минимална концентрация (C

) и

удължено T

са наблюдавани за Envarsus, когато се сравнява както с лекарствената форма на

такролимус с незабавно освобождаване (Prograf), така и с лекарствената форма на такролимус с

прием веднъж дневно (Advagraf). Средните стойности за C

, процентът на флуктуация и

процентът на отклонения са значително по-ниски при приложение на таблетки Envarsus.

Съществува силна корелация между AUC и най-ниски нива в цяла кръв в стационарнo

състояние за Envarsus. Поради това, наблюдението на най-ниски нива в цяла кръв предоставя

добра оценка на системната експозиция.

Резултатите от изследвания in vitro показват, че няма риск от понижаване на дозата in vivo,

свързано с прием на алкохол.

Разпределение

При хора, наличността на такролимус след интравенозна инфузия може да се опише като

двуфазна.

В системната циркулация такролимус се свързва здраво с еритроцитите, което води до

приблизителен коефициент на разпределение 20:1 на концентрациите в цяла кръв/плазма. В

плазмата такролимус се свързва в голяма степен (>98,8%) с плазмените протеини, основно със

серумния албумин и α-1-киселинен гликопротеин.

Такролимус се разпределя в тялото във висока степен. Обемът на разпределение в стационарнo

състояние, базиран на плазмените концентрации, е приблизително 1 300 l (при здрави лица).

Съответните данни, базирани на цяла кръв, са били средно 47,6 l.

Биотрансформация

Такролимус се метаболизира най-вече в черния дроб, основно чрез цитохром P4503A4.

Такролимус се метаболизира съществено и в чревната стена. Има няколко идентифицирани

метаболита. Само за един от тях е доказано in vitro наличие на имуносупресивна активност,

подобна на тази на такролимус. Другите метаболити имат само слаба имуносупресивна

активност или нямат такава. В системната циркулация само един от неактивните метаболити е

наличен в ниски концентрации. Поради това метаболитите не допринасят за фармакологичната

активност на такролимус.

Елиминиране

Такролимус е вещество с нисък клирънс. При здрави участници средният общ телесен клирънс,

изчислен от концентрациите в цяла кръв, е бил 2,25 l/ч. При възрастни пациенти с чернодробни,

бъбречни и сърдечни трансплантати са наблюдавани съответно стойности 4,1 l/ч, 6,7 l/ч и

3,9 l/ч. Фактори, като ниски нива на хематокрит и протеини, които водят до увеличение на

несвързаната фракция на такролимус, или кортикостероидно индуциран повишен метаболизъм,

се считат за отговорни за по-високите нива на клирънс, наблюдавани след трансплантация.

Полуживотът на такролимус е дълъг и вариабилен. При здрави участници средният полуживот

в цяла кръв е приблизително 30 часа.

След интравенозно и перорално приложение на

C-маркиран такролимус, по-голямата част от

радиоактивността е елиминирана в изпражненията. Приблизително 2% от радиоактивността е

елиминирана в урината. По-малко от 1% непроменен такролимус е открит в урината и

изпражненията, което показва, че такролимус се метаболизира почти напълно преди

елиминиране: жлъчката е основният път на елиминиране.

5.3

Предклинични

данни

за

безопасност

Бъбреците и панкреасът са били основните органи, засегнати в проучванията за токсичност,

проведени при плъхове и павиани. При плъхове, такролимус е причинил токсични ефекти на

нервната система и очите. Наблюдавани са обратими кардиотоксични ефекти при зайци след

интравенозно приложение на такролимус.

Ембриофетална токсичност е била наблюдавана при плъхове и зайци, и е била ограничена до

дози, които са причинили значителна токсичност при животните майки. При женски плъхове

репродуктивната функция, включително раждането, е била нарушена при токсични дози и

родените са били с намалени тегло, жизненост и растеж.

При плъхове е наблюдаван негативен ефект на такролимус върху фертилитета на мъжките

индивиди под формата на понижен брой и подвижност на сперматозоидите.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ

ДАННИ

6.1

Списък

на

помощните

вещества

Хипромелоза

Лактоза монохидрат

Макрогол 6000

Полоксамер 188

Магнезиев стеарат

Винена киселина (E334)

Бутилиран хидрокситолуен (E321)

Диметикон 350

6.2

Несъвместимости

Неприложимо.

6.3

Срок

на

годност

30 месеца.

След отваряне на опаковката от алуминиево фолио: 45 дни.

6.4

Специални

условия

на

съхранение

Да не се съхранява над 25

Да се съхранява в оригиналната опаковка от алуминиево фолио, за да се предпази от светлина.

6.5

Вид

и

съдържание

на

опаковката

Блистери от поливинилхлорид (PVC/Al), съдържащи 10 таблетки с удължено освобождаване.

3 блистера са опаковани заедно в опаковка от алуминиево фолио, съдържаща сушител.

Опаковки от 30, 60 и 90 таблетки с удължено освобождаване.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6

Специални

предпазни

мерки

при

изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Италия

8.

НОМЕР(А)

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

Envarsus 0,75 mg таблетки с удължено освобождаване

EU/1/14/935/001

EU/1/14/935/002

EU/1/14/935/003

Envarsus 1 mg таблетки с удължено освобождаване

EU/1/14/935/004

EU/1/14/935/005

EU/1/14/935/006

Envarsus 4 mg таблетки с удължено освобождаване

EU/1/14/935/007

EU/1/14/935/008

EU/1/14/935/009

9.

ДАТА

НА

ПЪРВО

РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 18 юли 2014 г.

Дата на последно подновяване: 06 юни 2019 г.

10.

ДАТА

НА

АКТУАЛИЗИРАНЕ

НА

ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската

агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

ПРИЛОЖЕНИЕ

II

А.

ПРОИЗВОДИТЕЛ(И),

ОТГОВОРЕН(НИ)

ЗА

ОСВОБОЖДАВАНЕ

НА

ПАРТИДИ

Б.

УСЛОВИЯ

ИЛИ

ОГРАНИЧЕНИЯ

ЗА

ДОСТАВКА

И

УПОТРЕБА

В.

ДРУГИ

УСЛОВИЯ

И

ИЗИСКВАНИЯ

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

Г.

УСЛОВИЯ

ИЛИ

ОГРАНИЧЕНИЯ

ЗА

БЕЗОПАСНА

И

ЕФЕКТИВНА

УПОТРЕБА

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

А.

ПРОИЗВОДИТЕЛ(И),

ОТГОВОРЕН(НИ)

ЗА

ОСВОБОЖДАВАНЕ

НА

ПАРТИДИ

Име и адрес на производителя(ите), отговорен(ни) за освобождаване на партидите

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via San Leonardo 96

43122 Parma

Италия

Rottendorf Pharma GmbH

Ostenfelder Strasse 51-61

D-59320 Ennigerloh

Германия

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Gonzagagasse 16/16

1010 Wien

Австрия

Печатната листовка на лекарствения продукт трябва да съдържа името и адреса на

производителя, отговорен за освобождаването на съответната партида.

Б.

УСЛОВИЯ

ИЛИ

ОГРАНИЧЕНИЯ

ЗА

ДОСТАВКА

И

УПОТРЕБА

Лекарственият продукт се отпуска по ограничено лекарско предписание (вж. Приложение I:

Кратка характеристика на продукта, точка 4.2).

В.

ДРУГИ

УСЛОВИЯ

И

ИЗИСКВАНИЯ

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

Периодични

актуализирани

доклади

за

безопасност

Изискванията за подаване на периодични актуализирани доклади за безопасност за този

лекарствен продукт са посочени в списъка с референтните дати на Европейския съюз (EURD

списък), предвиден в чл. 107в, ал. 7 от Директива 2001/83/ЕО, и във всички следващи

актуализации, публикувани на европейския уебпортал за лекарства.

Г.

УСЛОВИЯ

ИЛИ

ОГРАНИЧЕНИЯ

ЗА

БЕЗОПАСНА

И

ЕФЕКТИВНА

УПОТРЕБА

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

План

за

управление

на

риска

(ПУР

)

ПРУ трябва да извършва изискваните дейности и действия, свързани с проследяване на

лекарствената безопасност, посочени в одобрения ПУР, представен в Модул 1.8.2 на

разрешението за употреба, както и при всички следващи съгласувани актуализации на ПУР.

Актуализиран ПУР трябва да се подава:

по искане на Европейската агенция по лекарствата;

винаги, когато се изменя системата за управление на риска, особено в резултат на

получаване на нова информация, която може да доведе до значими промени в

съотношението полза/риск, или след достигане на важен етап (във връзка с проследяване

на лекарствената безопасност или свеждане на риска до минимум).

Ако подаването на ПАДБ и актуализирането на ПУР съвпадат, те може да се подадат

едновременно.

Допълнителни

мерки

за

свеждане

на

риска

до

минимум

Преди пускането на пазара във всяка държава членка притежателят на разрешението за употреба

(ПРУ) трябва да съгласува съдържанието и формата на програмата за обучение с националния

компетентен орган. ПРУ трябва да гарантира, че при пускането на пазара на всички лекари, от

които се очаква да предписват и използват Envarsus, е предоставен обучителен пакет.

Образователният пакет трябва да съдържа:

Кратка характеристика на продукта и листовка

Образователни материали за медицински специалисти

Карти на пациентите, които да се предоставят на пациентите с продукта

Образователните материали за медицинските специалисти трябва да включват

информация за следните ключови елементи:

Одобрените показания.

Необходимостта от внимателно предписване и отпускане по отношение на лекарствената

форма (удължено освобождаване) и дозировката (приложение един път дневно).

Важното значение на избягването на случайното преминаване от един на друг съдържащ

такролимус продукт и риска от недостатъчна доза или предозиране, ако мониторирането е

неадекватно.

Клиничните рискове, свързани с недостатъчната доза и предозирането.

Необходимостта от наблюдение и мониториране от специалист при клинично решение за

преминаване на пациента към други продукти, съдържащи такролимус.

Ролята на картата на пациента за гарантиране, че пациентите са запознати с продукта,

който приемат, както и с препоръките за безопасна и ефикасна употреба и по-конкретно

еднократната дневна доза и важността на избягването на преминаване от един на друг

съдържащ такролимус продукт, освен по препоръка и под наблюдение от лекар.

Картата на пациента трябва да включва информация за следните ключови елементи:

Името на продукта

Еднократната дневна доза

Важността на избягването на преминаване от един на друг съдържащ такролимус продукт,

освен по препоръка и под наблюдение от лекари.

ПРИЛОЖЕНИЕ

III

ДАННИ

ВЪРХУ

ОПАКОВКАТА

И

ЛИСТОВКА

A.

ДАННИ

ВЪРХУ

ОПАКОВКАТА

ДАННИ,

КОИТО

ТРЯБВА

ДА

СЪДЪРЖА

ВТОРИЧНАТА

ОПАКОВКА

КАРТОНЕНА

ОПАКОВКА

ЗА

БЛИСТЕРИ

1.

ИМЕ

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

Envarsus 0,75 mg таблетки с удължено освобождаване

такролимус

2.

ОБЯВЯВАНЕ

НА

АКТИВНОТО(ИТЕ)

ВЕЩЕСТВО(А)

Всяка таблетка с удължено освобождаване съдържа 0,75 mg такролимус (като монохидрат).

3.

СПИСЪК

НА

ПОМОЩНИТЕ

ВЕЩЕСТВА

Съдържа лактоза. За допълнителна информация прочетете листовката.

4.

ЛЕКАРСТВЕНА

ФОРМА

И

КОЛИЧЕСТВО

В

ЕДНА

ОПАКОВКА

30 таблетки с удължено освобождаване

60 таблетки с удължено освобождаване

90 таблетки с удължено освобождаване

5.

НАЧИН

НА

ПРИЛОЖЕНИЕ

И

ПЪТ(ИЩА)

НА

ВЪВЕЖДАНЕ

Преди употреба прочетете листовката.

За перорално приложение.

Веднъж дневно

6.

СПЕЦИАЛНО

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ,

ЧЕ

ЛЕКАРСТВЕНИЯТ

ПРОДУКТ

ТРЯБВА

ДА

СЕ

СЪХРАНЯВА

НА

МЯСТО

ДАЛЕЧЕ

ОТ

ПОГЛЕДА

И

ДОСЕГА

НА

ДЕЦА

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

7.

ДРУГИ

СПЕЦИАЛНИ

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ,

АКО

Е

НЕОБХОДИМО

Да не се поглъща сушителя.

8.

ДАТА

НА

ИЗТИЧАНЕ

НА

СРОКА

НА

ГОДНОСТ

Годен до:

Всички таблетки с удължено освобождаване да се използват в рамките на 45 дни след отваряне

на алуминиевата опаковка.

9.

СПЕЦИАЛНИ

УСЛОВИЯ

НА

СЪХРАНЕНИЕ

Да не се съхранява над 25

Да се съхранява в оригиналната опаковка от алуминиево фолио, за да се предпази от светлина.

10.

СПЕЦИАЛНИ

ПРЕДПАЗНИ

МЕРКИ

ПРИ

ИЗХВЪРЛЯНЕ

НА

НЕИЗПОЛЗВАНА

ЧАСТ

ОТ

ЛЕКАРСТВЕНИТЕ

ПРОДУКТИ

ИЛИ

ОТПАДЪЧНИ

МАТЕРИАЛИ

ОТ

ТЯХ,

АКО

СЕ

ИЗИСКВАТ

ТАКИВА

11.

ИМЕ

И

АДРЕС

НА

ПРИТЕЖАТЕЛЯ

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A

43122 Parma

Италия

12.

НОМЕР(А)

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

EU/1/14/935/001

EU/1/14/935/002

EU/1/14/935/003

13.

ПАРТИДЕН

НОМЕР

Партида:

14.

НАЧИН

НА

ОТПУСКАНЕ

15.

УКАЗАНИЯ

ЗА

УПОТРЕБА

16.

ИНФОРМАЦИЯ

НА

БРАЙЛОВА

АЗБУКА

Envarsus 0,75 mg

17.

УНИКАЛЕН

ИДЕНТИФИКАТОР

ДВУИЗМЕРЕН

БАРКОД

Двуизмерен баркод с включен уникален идентификатор

18.

УНИКАЛЕН

ИДЕНТИФИКАТОР

ДАННИ

ЗА

ЧЕТЕНЕ

ОТ

ХОРА

МИНИМУМ

ДАННИ,

КОИТО

ТРЯБВА

ДА

СЪДЪРЖАТ

БЛИСТЕРИТЕ

И

ЛЕНТИТЕ

БЛИСТЕР

1.

ИМЕ

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

Envarsus 0,75 mg таблетки с удължено освобождаване

tacrolimus

2.

ИМЕ

НА

ПРИТЕЖАТЕЛЯ

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

Chiesi

3.

ДАТА

НА

ИЗТИЧАНЕ

НА

СРОКА

НА

ГОДНОСТ

EXP/Годен до:

4.

ПАРТИДЕН

НОМЕР

LOT/Партида:

5.

ДРУГО

Веднъж дневно

МИНИМУМ

ДАННИ,

КОИТО

ТРЯБВА

ДА

СЪДЪРЖАТ

МАЛКИТЕ

ЕДИНИЧНИ

ПЪРВИЧНИ

ОПАКОВКИ

ОПАКОВКА

ОТ

АЛУМИНИЕВО

ФОЛИО

1.

ИМЕ

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

И

ПЪТ(ИЩА)

НА

ВЪВЕЖДАНЕ

Envarsus 0,75 mg таблетки с удължено освобождаване

tacrolimus

За перорално приложение.

2.

НАЧИН

НА

ПРИЛОЖЕНИЕ

Преди употреба прочетете листовката.

3.

ДАТА

НА

ИЗТИЧАНЕ

НА

СРОКА

НА

ГОДНОСТ

EXP/Годен до:

4.

ПАРТИДЕН

НОМЕР

LOT/Партида:

5.

СЪДЪРЖАНИЕ

КАТО

МАСА,

ОБЕМ

ИЛИ

ЕДИНИЦИ

30 таблетки

6.

ДРУГО

Всички таблетки с удължено освобождаване да се използват в рамките на 45 дни след отваряне

на алуминиевата опаковка.

Да се съхранява в оригиналната опаковка от алуминиево фолио, за да се предпази от светлина

Веднъж дневно

Chiesi

ДАННИ,

КОИТО

ТРЯБВА

ДА

СЪДЪРЖА

ВТОРИЧНАТА

ОПАКОВКА

КАРТОНЕНА

ОПАКОВКА

ЗА

БЛИСТЕРИ

1.

ИМЕ

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

Envarsus 1 mg таблетки с удължено освобождаване

такролимус

2.

ОБЯВЯВАНЕ

НА

АКТИВНОТО(ИТЕ)

ВЕЩЕСТВО(А)

Всяка таблетка с удължено освобождаване съдържа 1 mg такролимус (като монохидрат).

3.

СПИСЪК

НА

ПОМОЩНИТЕ

ВЕЩЕСТВА

Съдържа лактоза. За допълнителна информация прочетете листовката.

4.

ЛЕКАРСТВЕНА

ФОРМА

И

КОЛИЧЕСТВО

В

ЕДНА

ОПАКОВКА

30 таблетки с удължено освобождаване

60 таблетки с удължено освобождаване

90 таблетки с удължено освобождаване

5.

НАЧИН

НА

ПРИЛОЖЕНИЕ

И

ПЪТ(ИЩА)

НА

ВЪВЕЖДАНЕ

Преди употреба прочетете листовката.

За перорално приложение.

Веднъж дневно

6.

СПЕЦИАЛНО

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ,

ЧЕ

ЛЕКАРСТВЕНИЯТ

ПРОДУКТ

ТРЯБВА

ДА

СЕ

СЪХРАНЯВА

НА

МЯСТО

ДАЛЕЧЕ

ОТ

ПОГЛЕДА

И

ДОСЕГА

НА

ДЕЦА

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

7.

ДРУГИ

СПЕЦИАЛНИ

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ,

АКО

Е

НЕОБХОДИМО

Да не се поглъща сушителя.

8.

ДАТА

НА

ИЗТИЧАНЕ

НА

СРОКА

НА

ГОДНОСТ

Годен до:

Всички таблетки с удължено освобождаване да се използват в рамките на 45 дни след отваряне

на алуминиевата опаковка.

9.

СПЕЦИАЛНИ

УСЛОВИЯ

НА

СЪХРАНЕНИЕ

Да не се съхранява над 25

Да се съхранява в оригиналната опаковка от алуминиево фолио, за да се предпази от светлина.

10.

СПЕЦИАЛНИ

ПРЕДПАЗНИ

МЕРКИ

ПРИ

ИЗХВЪРЛЯНЕ

НА

НЕИЗПОЛЗВАНА

ЧАСТ

ОТ

ЛЕКАРСТВЕНИТЕ

ПРОДУКТИ

ИЛИ

ОТПАДЪЧНИ

МАТЕРИАЛИ

ОТ

ТЯХ,

АКО

СЕ

ИЗИСКВАТ

ТАКИВА

11.

ИМЕ

И

АДРЕС

НА

ПРИТЕЖАТЕЛЯ

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A

43122 Parma

Италия

12.

НОМЕР(А)

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

EU/1/14/935/004

EU/1/14/935/005

EU/1/14/935/006

13.

ПАРТИДЕН

НОМЕР

Партида:

14.

НАЧИН

НА

ОТПУСКАНЕ

15.

УКАЗАНИЯ

ЗА

УПОТРЕБА

16.

ИНФОРМАЦИЯ

НА

БРАЙЛОВА

АЗБУКА

Envarsus 1 mg

17.

УНИКАЛЕН

ИДЕНТИФИКАТОР

ДВУИЗМЕРЕН

БАРКОД

Двуизмерен баркод с включен уникален идентификатор

18.

УНИКАЛЕН

ИДЕНТИФИКАТОР

ДАННИ

ЗА

ЧЕТЕНЕ

ОТ

ХОРА

МИНИМУМ

ДАННИ,

КОИТО

ТРЯБВА

ДА

СЪДЪРЖАТ

БЛИСТЕРИТЕ

И

ЛЕНТИТЕ

БЛИСТЕР

1.

ИМЕ

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

Envarsus 1 mg таблетки с удължено освобождаване

tacrolimus

2.

ИМЕ

НА

ПРИТЕЖАТЕЛЯ

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

Chiesi

3.

ДАТА

НА

ИЗТИЧАНЕ

НА

СРОКА

НА

ГОДНОСТ

EXP/Годен до:

4.

ПАРТИДЕН

НОМЕР

LOT/Партида:

5.

ДРУГО

Веднъж дневно

МИНИМУМ

ДАННИ,

КОИТО

ТРЯБВА

ДА

СЪДЪРЖАТ

МАЛКИТЕ

ЕДИНИЧНИ

ПЪРВИЧНИ

ОПАКОВКИ

ОПАКОВКА

ОТ

АЛУМИНИЕВО

ФОЛИО

1.

ИМЕ

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

И

ПЪТ(ИЩА)

НА

ВЪВЕЖДАНЕ

Envarsus 1 mg таблетки с удължено освобождаване

tacrolimus

За перорално приложение.

2.

НАЧИН

НА

ПРИЛОЖЕНИЕ

Преди употреба прочетете листовката.

3.

ДАТА

НА

ИЗТИЧАНЕ

НА

СРОКА

НА

ГОДНОСТ

EXP/Годен до:

4.

ПАРТИДЕН

НОМЕР

LOT/Партида:

5.

СЪДЪРЖАНИЕ

КАТО

МАСА,

ОБЕМ

ИЛИ

ЕДИНИЦИ

30 таблетки

6.

ДРУГО

Всички таблетки с удължено освобождаване да се използват в рамките на 45 дни след отваряне

на алуминиевата опаковка.

Да се съхранява в оригиналната опаковка от алуминиево фолио, за да се предпази от светлина

Веднъж дневно

Chiesi

ДАННИ,

КОИТО

ТРЯБВА

ДА

СЪДЪРЖА

ВТОРИЧНАТА

ОПАКОВКА

КАРТОНЕНА

ОПАКОВКА

ЗА

БЛИСТЕРИ

1.

ИМЕ

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

Envarsus 4 mg таблетки с удължено освобождаване

такролимус

2.

ОБЯВЯВАНЕ

НА

АКТИВНОТО(ИТЕ)

ВЕЩЕСТВО(А)

Всяка таблетка с удължено освобождаване съдържа 4 mg такролимус (като монохидрат).

3.

СПИСЪК

НА

ПОМОЩНИТЕ

ВЕЩЕСТВА

Съдържа лактоза. За допълнителна информация прочетете листовката.

4.

ЛЕКАРСТВЕНА

ФОРМА

И

КОЛИЧЕСТВО

В

ЕДНА

ОПАКОВКА

30 таблетки с удължено освобождаване

60 таблетки с удължено освобождаване

90 таблетки с удължено освобождаване

5.

НАЧИН

НА

ПРИЛОЖЕНИЕ

И

ПЪТ(ИЩА)

НА

ВЪВЕЖДАНЕ

Преди употреба прочетете листовката.

За перорално приложение.

Веднъж дневно

6.

СПЕЦИАЛНО

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ,

ЧЕ

ЛЕКАРСТВЕНИЯТ

ПРОДУКТ

ТРЯБВА

ДА

СЕ

СЪХРАНЯВА

НА

МЯСТО

ДАЛЕЧЕ

ОТ

ПОГЛЕДА

И

ДОСЕГА

НА

ДЕЦА

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

7.

ДРУГИ

СПЕЦИАЛНИ

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ,

АКО

Е

НЕОБХОДИМО

Да не се поглъща сушителя.

8.

ДАТА

НА

ИЗТИЧАНЕ

НА

СРОКА

НА

ГОДНОСТ

Годен до:

Всички таблетки с удължено освобождаване да се използват в рамките на 45 дни след отваряне

на алуминиевата опаковка.

9.

СПЕЦИАЛНИ

УСЛОВИЯ

НА

СЪХРАНЕНИЕ

Да не се съхранява над 25

Да се съхранява в оригиналната опаковка от алуминиево фолио, за да се предпази от светлина.

10.

СПЕЦИАЛНИ

ПРЕДПАЗНИ

МЕРКИ

ПРИ

ИЗХВЪРЛЯНЕ

НА

НЕИЗПОЛЗВАНА

ЧАСТ

ОТ

ЛЕКАРСТВЕНИТЕ

ПРОДУКТИ

ИЛИ

ОТПАДЪЧНИ

МАТЕРИАЛИ

ОТ

ТЯХ,

АКО

СЕ

ИЗИСКВАТ

ТАКИВА

11.

ИМЕ

И

АДРЕС

НА

ПРИТЕЖАТЕЛЯ

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A

43122 Parma

Италия

12.

НОМЕР(А)

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

EU/1/14/935/007

EU/1/14/935/008

EU/1/14/935/009

13.

ПАРТИДЕН

НОМЕР

Партида:

14.

НАЧИН

НА

ОТПУСКАНЕ

15.

УКАЗАНИЯ

ЗА

УПОТРЕБА

16.

ИНФОРМАЦИЯ

НА

БРАЙЛОВА

АЗБУКА

Envarsus 4 mg

17.

УНИКАЛЕН

ИДЕНТИФИКАТОР

ДВУИЗМЕРЕН

БАРКОД

Двуизмерен баркод с включен уникален идентификатор

18.

УНИКАЛЕН

ИДЕНТИФИКАТОР

ДАННИ

ЗА

ЧЕТЕНЕ

ОТ

ХОРА

МИНИМУМ

ДАННИ,

КОИТО

ТРЯБВА

ДА

СЪДЪРЖАТ

БЛИСТЕРИТЕ

И

ЛЕНТИТЕ

БЛИСТЕР

1.

ИМЕ

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

Envarsus 4 mg таблетки с удължено освобождаване

tacrolimus

2.

ИМЕ

НА

ПРИТЕЖАТЕЛЯ

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

Chiesi

3.

ДАТА

НА

ИЗТИЧАНЕ

НА

СРОКА

НА

ГОДНОСТ

EXP/Годен до:

4.

ПАРТИДЕН

НОМЕР

LOT/Партида:

5.

ДРУГО

Веднъж дневно

МИНИМУМ

ДАННИ,

КОИТО

ТРЯБВА

ДА

СЪДЪРЖАТ

МАЛКИТЕ

ЕДИНИЧНИ

ПЪРВИЧНИ

ОПАКОВКИ

ОПАКОВКА

ОТ

АЛУМИНИЕВО

ФОЛИО

1.

ИМЕ

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

И

ПЪТ(ИЩА)

НА

ВЪВЕЖДАНЕ

Envarsus 4 mg таблетки с удължено освобождаване

tacrolimus

За перорално приложение.

2.

НАЧИН

НА

ПРИЛОЖЕНИЕ

Преди употреба прочетете листовката.

3.

ДАТА

НА

ИЗТИЧАНЕ

НА

СРОКА

НА

ГОДНОСТ

EXP/Годен до:

4.

ПАРТИДЕН

НОМЕР

LOT/Партида:

5.

СЪДЪРЖАНИЕ

КАТО

МАСА,

ОБЕМ

ИЛИ

ЕДИНИЦИ

30 таблетки

6.

ДРУГО

Всички таблетки с удължено освобождаване да се използват в рамките на 45 дни след отваряне

на алуминиевата опаковка.

Да се съхранява в оригиналната опаковка от алуминиево фолио, за да се предпази от светлина

Веднъж дневно

Chiesi

Б.

ЛИСТОВКА

Листовка:

информация

за

пациента

Envarsus 0,75 mg

таблетки

с

удължено

освобождаване

Envarsus 1 mg

таблетки

с

удължено

освобождаване

Envarsus 4 mg

таблетки

с

удължено

освобождаване

такролимус (tacrolimus)

Прочетете

внимателно

цялата

листовка,

преди

да

започнете

да

приемате

това

лекарство,

тъй

като

тя

съдържа

важна

за

Вас

информация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може

да им навреди, независимо че признаците на тяхното заболяване са същите като Вашите.

Ако получите някакви нежелани реакции, уведомете Вашия лекар или фармацевт. Това

включва и всички възможни нежелани реакции, неописани в тази листовка. Вижте

точка 4.

Какво

съдържа

тази

листовка

Какво представлява Envarsus и за какво се използва

Какво трябва да знаете, преди да приемете Envarsus

Как да приемате Envarsus

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате Envarsus

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

1.

Какво

представлява

Envarsus

и

за

какво

се

използва

Envarsus съдържа активното вещество такролимус. Той е имуносупресор. След

трансплантирането на бъбрек или черен дроб, имунната система на организъм Ви ще се опита

да отхвърли новия орган.

Envarsus се използва за контрол на отговора на имунната система на Вашето тяло, като дава

възможност на организмa Ви да приеме трансплантирания орган.

Envarsus може да Ви бъде даден и за настъпващо отхвърляне на трансплантирания Ви черен

дроб, бъбрек, сърце или друг орган, когато предишното лечение, което сте приемали, не е

успяло да контролира този имунен отговор след трансплантацията.

Envarsus се използва при възрастни.

2.

Какво

трябва

да

знаете,

преди

да

приемете

Envarsus

Не

приемайте

Envarsus:

ако сте алергични към такролимус или към някоя от останалите съставки на това

лекарство (изброени в точка 6);

ако сте алергични към сиролимус или към който и да било макролиден антибиотик (напр.

еритромицин, кларитромицин, йозамицин).

Предупреждения

и

предпазни

мерки

Envarsus съдържа активното вещество такролимус в лекарствена форма с удължено

освобождаване. Envarsus се приема веднъж дневно и

не

е взаимозаменяем с други

съществуващи лекарства, съдържащи такролимус (с незабавно или с удължено освобождаване)

по отношение на равенство на дозите.

Говорете с Вашия лекар, преди да приемете Envarsus:

ако имате или сте имали проблеми с черния дроб;

ако имате диария за повече от един ден;

ако приемате някое от лекарствата, посочени по-долу в „Други лекарства и Envarsus”;

ако имате промяна в електрическата активност на сърцето, наречена “удължаване на QT

интервала“.

Незабавно информирайте Вашия лекар, ако по време на лечението страдате от:

проблеми със зрението, като например замъглено зрение, промени в цветното виждане,

трудности при виждане на детайлите или ако имате ограничия в зрителното поле;

ако чувствате силна болка в корема, придружена или не от други симптоми, като

втрисане, висока температура, гадене или повръщане;

инфекция, причиняваща проблеми с бъбреците или неврологични симптоми;

главоболие, променено психическо състояние, припадъци и зрителни нарушения;

слабост, промяна в цвета на кожата или очите, лесно образуване на синини, инфекция,

кашлица, анемия.

Може да е необходимо Вашият лекар да коригира дозата на Envarsus или да спре лечението с

такролимус.

Трябва да поддържате редовна връзка с Вашия лекар. От време на време може да се налага

Вашият лекар да прави изследвания на кръвта, урината, сърцето или очите Ви, за да определя

правилната доза на Envarsus.

Трябва да ограничите излагането си на слънце и на UV (ултравиолетова) светлина, докато

приемате Envarsus. Това е нужно, защото имуносупресорите биха могли да повишат риска от

рак на кожата. Носете подходящо предпазно облекло и използвайте слънцезащитен крем с

висок защитен фактор.

Деца

и

юноши

Употребата на Envarsus не се препоръчва при деца и юноши под 18-годишна възраст.

Други

лекарства

и

Envarsus

Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е

възможно да приемате други лекарства, включително и такива, отпускани без рецепта, и

билкови препарати.

Не е препоръчително Envarsus да се приема с циклоспорин (друго лекарство, използвано за

предотвратяване на отхвърляне на трансплантиран орган).

Трябва да кажете на Вашия лекар, ако имате хепатит C. Чернодробната Ви функция може да се

промени при лечение на хепатит С и това може да повлияе нивата на такролимус в кръвта Ви.

Може да е необходимо Вашият лекар внимателно да проследява нивата на такролимус в кръвта

и да прави корекции на дозата, след като започнете лечение на хепатит С.

Нивата на Envarsus в кръвта могат да се повлияят от други лекарства, които приемате, и нивата

в кръвта на други лекарства могат да се повлияят от приемането на Envarsus, което може да

наложи прекъсване, повишаване или намаляване на дозата на Envarsus. По-специално, трябва

да уведомите Вашия лекар, ако приемате или наскоро сте приемали лекарства като:

противогъбични лекарства и антибиотици, особено така наречените макролидни

антибиотици, използвани за лечение на инфекции (напр. кетоконазол, флуконазол,

итраконазол, вориконазол, клотримазол и изавуконазол, еритромицин, кларитромицин,

йозамицин, изониазид и рифампицин)

летермовир, използван за предотвратяване на заболяване, което се причиненява от CMV

(човешки цитомегаловирус)

HIV протеазни инхибитори (напр. ритонавир, нелфинавир, саквинавир), лекарството

кобицистат за усилване на действието и комбинирани таблетки, използвани за лечение на

HIV инфекция

HCV протеазни инхибитори (напр. телапревир, боцепревир и комбинацията

омбитасвир/паритапревир/ритонавир със или без дазабувир), използвани за лечение на

хепатит C

нилотиниб и иматиниб (използвани за лечение на определени видове рак)

микофенолова киселина, използвана за потискане на имунната система, за да се

предотврати отхвърлянето на трансплантата

лекарства за язва на стомаха и рефлукс на киселини (напр. омепразол, ланзопразол или

циметидин)

антиеметици, използвани за лечение на гадене и повръщане (напр. метоклопрамид)

цизаприд или антиацида магнезиево-алуминиев хидроксид, използван за лечение на

парене зад гръдната кост

контрацептивни таблетки или други хормонални лечения с етинилестрадиол, хормонални

лечения с даназол

лекарства, използвани за лечение на високо кръвно налягане или проблеми със сърцето

(напр. нифедипин, никардипин, дилтиазем и верапамил)

антиаритмични вещества (напр. амиодарон), използван за контрол на аритмия (нередовен

ритъм на сърцето)

лекарства, известни като „статини“, използвани за лечение на повишен холестерол и

триглицериди

фенитоин или фенобарбитал, използвани за лечение на епилепсия

преднизолон и метилпреднизолон, принадлежащи към класа на кортикостероидите

използвани за лечение на възпаления или за потискане на имунната система (напр. при

отхвърляне на трансплантат)

карбамазепин, използван за профилактика и контрол на припадъците

метамизол, използван за лечение на болка и висока температура

нефазодон, използван за лечение на депресия

билкови препарати, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum)

Уведомете Вашия лекар, ако приемате или трябва да приемате ибупрофен (използван за

лечение на висока температура, възпаление и болка), амфотерицин B (използван за лечение на

гъбични инфекции), антибиотици (използвани за лечение на бактериални инфекции, например

аминогликозиди, ванкомицин или клотримазол) или антивирусни средства (използвани за

лечение на вирусни инфекции, напр. ацикловир). Те могат да влошат проблемите с бъбреците

или нервната система, когато се вземат едновременно с Envarsus.

Докато приемате Envarsus, Вашият лекар ще трябва да знае и дали приемате добавки,

съдържащи калий или определени диуретици, използвани за сърдечна недостатъчност,

хипертония и бъбречни заболявания (напр. амилорид, триамтерен или спиронолактон),

нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС, напр. ибупрофен), използвани за висока

температура, възпаление и болка, антикоагуланти (за разреждане на кръвта) или лекарства за

диабет, приемани през устата.

Ако трябва да Ви се направят някакви ваксинации, моля, предварително предупредете Вашия

лекар.

Envarsus

с

храна

и

напитки

Избягвайте грейпфрут (също и като сок), докато сте на лечение с Envarsus, тъй като той може

да повлияе върху неговите нива в кръвта.

Бременност

и

кърмене

Ако сте бременна или кърмите, смятате, че може да сте бременна или планирате бременност,

посъветвайте се с Вашия лекар преди употребата на това лекарство.

Такролимус преминава в кърмата. Поради това, не трябва да кърмите, докато приемате

Envarsus.

Шофиране

и

работа

с

машини

Не шофирайте и не използвайте инструменти и машини, ако се чувствате замаяни или сънливи,

или имате затруднения да виждате ясно след приемане на Envarsus. Тези ефекти са по-чести,

ако употребявате и алкохол.

Envarsus

съдържа

лактоза

Envarsus съдържа лактоза (млечна захар).

Envarsus 0,75 mg таблетки:

41,7 mg

Envarsus 1 mg таблетки:

41,7 mg

Envarsus 4 mg таблетки:

104 mg

Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате непоносимост към някои захари, свържете се с него,

преди да приемете това лекарство.

3.

Как

да

приемате

Envarsus

Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако не сте сигурни в

нещо, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Това лекарство трябва да Ви бъде предписано само от лекар с опит в лечението на пациенти с

трансплантати.

Важна

информация

Уверете се, че получавате едно и също лекарство с такролимус всеки път, когато Ви се дава

предписание, освен ако Вашият специалист по трансплантации се съгласи да промени

лекарството с друго лекарство, съдържащо такролимус.

Това лекарство трябва да се приема веднъж дневно. Ако външният вид на това лекарство не е

както обикновено или ако инструкциите за дозата са се променили, веднага кажете на Вашия

лекар или фармацевт, за да се уверите, че имате правилното лекарство.

Колко

Envarsus

трябва

да

приемам

Началната доза за предотвратяване на отхвърляне на Вашия трансплантиран орган ще се

определи от Вашия лекар, изчислена според телесното Ви тегло.

Първоначалните дневни дози непосредствено след трансплантация по принцип трябва да бъдат

в диапазона: 0,11 – 0,17 mg на kg телесно тегло дневно, в зависимост от трансплантирания

орган. Когато се лекува отхвърляне, могат да се използват същите дози.

Вашата доза зависи от общото Ви състояние и от това какви други имуносупресивни лекарства

приемате. След започване на лечението Ви с това лекарство, Вашият лекар ще провежда чести

кръвни изследвания, за да определи правилната доза. След това Вашият лекар ще трябва да

извършва редовни кръвни изследвания за определяне на правилната доза и за регулиране на

дозата в определени моменти. Вашият лекар обикновено ще намалява Вашата доза Envarsus,

след като състоянието Ви се стабилизира.

Как

трябва

да

приемам

таблетките

Envarsus

Envarsus се приема веднъж дневно през устата, обикновено на празен стомах.

Вземайте таблетките веднага след изваждане от блистера. Таблетките трябва да се поглъщат

цели

с чаша вода. Не поглъщайте десиканта, който се съдържа в опаковката от фолио.

Колко

дълго

трябва

да

приемам

таблетките

Envarsus

Ще трябва да вземате Envarsus всеки ден, докато се нуждаете от потискане на имунната

система за предотвратяване на отхвърляне на Вашия трансплантиран орган. Трябва да

поддържате редовна връзка с Вашия лекар.

Ако

сте

приели

повече

от

необходимата

доза

Envarsus

Ако по невнимание сте приели твърде много Envarsus, незабавно се свържете с Вашия лекар

или със спешното отделение на най-близката болница.

Ако

сте

пропуснали

да

приемете

Envarsus

Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата таблетка. Вземете таблетката

възможно най-скоро в същия ден.

Ако

сте

спрели

приема

на

Envarsus

Спирането на лечението с Envarsus може да увеличи риска от отхвърляне на Вашия

трансплантиран орган. Не спирайте лечението си, освен ако Вашият лекар не Ви каже да го

направите.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, попитайте

Вашия лекар или фармацевт.

4.

Възможни

нежелани

реакции

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не

всеки ги получава.

Такролимус понижава защитните механизми на организъм Ви (имунната система), която няма

да е толкова силна при борбата с инфекции. Поради това, Вие може да бъдете по-

предразположени към инфекции, докато приемате Envarsus.

Моля, незабавно се свържете с Вашия лекар, ако получите тежки нежелани реакции.

Могат да се получат тежки реакции, включително алергични и анафилактични реакции. Има

съобщения за доброкачествени и злокачествени тумори след лечение с Envarsus.

Много

чести

нежелани

реакции

(могат да засегнат повече от 1 на 10 души):

повишена кръвна захар, захарен диабет, повишен калий в кръвта

проблеми със съня

треперене, главоболие

повишено кръвно налягане

отклонения в резултатите от чернодробните функционални изследвания

диария, гадене

проблеми с бъбреците

Чести

нежелани

реакции

(могат да засегнат до 1 на 10 души):

понижение на клетките в кръвта (тромбоцити, червени или бели кръвни клетки),

повишение на белите кръвни клетки, промени в броя на червените кръвни клетки

(наблюдавани в кръвните изследвания)

понижен магнезий, фосфат, калий, калций или натрий в кръвта, претоварване с течности,

повишена пикочна киселина или липиди в кръвта, намален апетит, загуба на апетит,

повишена киселинност на кръвта, други промени в кръвните соли (наблюдавани в

кръвните изследвания)

симптоми на безпокойство, объркване и дезориентация, депресия, промени в

настроението, кошмари, халюцинации, психични разстройства

припадъци, нарушения в съзнанието, мравучкане и изтръпване (понякога болезнено) в

ръцете и краката, замаяност, нарушена способност за писане, нарушения на нервната

система

замъглено зрение, повишена чувствителност към светлина, нарушения на очите

звънтене в ушите

понижен кръвоток в сърдечните кръвоносни съдове, ускорено сърцебиене

кървене, частично или пълно блокиране на кръвоносни съдове, понижено кръвно

налягане

задух, нарушения в дихателните тъкани на белия дроб, събиране на течност около белия

дроб, възпаление на фаринкса, кашлица, грипоподобни симптоми

проблеми със стомаха, като възпаление или язва, причиняващи болка в корема или

диария, кървене в стомаха, възпаление или язва в устата, събиране на течност в корема,

повръщане, болка в корема, нарушено храносмилане, запек, преминаване на газове,

издуване, неоформени изпражнения

нарушения на жлъчните пътища, пожълтяване на кожата поради чернодробни проблеми,

увреждане на тъканите на черния дроб и възпаление на черния дроб

сърбеж, обрив, косопад, акне, повишено изпотяване

болка в ставите, крайниците или гърба, мускулни крампи

недостатъчна бъбречна функция, понижено отделяне на урина, нарушено или болезнено

уриниране

обща слабост, висока температура, събиране на течности в организъм о, болка и

дискомфорт, повишение на ензима алкална фосфатаза във вашата кръв, увеличаване на

теглото, нарушен усет за температура

недостатъчно функциониране на вашия трансплантиран орган

Нечести

нежелани

реакции

(могат да засегнат до 1 на 100 души):

промени в кръвосъсирването, понижение на броя на всички видове кръвни клетки

(наблюдавани в кръвните изследвания)

дехидратация, неспособност за уриниране

психотично поведение, като налудности, халюцинации и обърканост

отклонения в резултатите от кръвните изследвания: понижен протеин или захар, повишен

фосфат, повишение на ензима лактат дехидрогеназа

кома, кръвоизлив в мозъка, инсулт, парализа, мозъчно нарушение, нарушения на говора и

езика, проблеми с паметта

помътняване на лещите на очите, частична или пълна загуба на слуха

неправилен сърдечен ритъм, спиране на сърцебиенето, понижена работа на сърцето,

нарушение на сърдечния мускул, уголемяване на сърдечния мускул, силно сърцебиене,

отклонения в резултатите от ЕКГ, отклонения в сърдечната честота и пулса

кръвен съсирек във вена на крайник, шок

затруднено дишане, нарушения на дихателните пътища, астма

остро или хронично възпаление на панкреаса, възпаление на вътрешната обвивката на

коремната стена, запушване на червата, повишено ниво на ензима амилаза в кръвта,

рефлукс на стомашно съдържимо в гърлото, забавено изпразване на стомаха

възпаление на кожата, усещане за изгаряне на слънчева светлина

ставни нарушения

болезнена менструация и необичайно менструално кървене

недостатъчност на много органи, грипоподобно заболяване, повишена чувствителност

към топлина и студ, усещане за тежест в гръдния кош, нервност или необичайно чувство,

загуба на тегло

Редки

нежелани

реакции

(могат да засегнат до 1 на 1 000 души):

малки кръвоизливи в кожата вследствие на кръвни съсиреци

повишена мускулна скованост

слепота, глухота

събиране на течност около сърцето

остър задух

образуване на киста в панкреаса, състояние, предшестващо запушване на червата

проблеми с кръвотока в черния дроб

сериозно заболяване с образуване на мехури по кожата, устата, очите и гениталиите

повишено окосмяване

жажда, падане, усещане за стягане в гръдния кош, намалена подвижност, язва

Много

редки

нежелани

реакции

(могат да засегнат до 1 на 10 000 души):

мускулна слабост

нарушен слух

отклонения в резултатите от образните изследвания на сърцето

чернодробна недостатъчност

болезнено уриниране с кръв в урината

увеличение на мастната тъкан

Нежелани

реакции,

честота

на

които

не

се

знае

(с неизвестна честота):

случаи на чиста аплазия на червените кръвни клетки (много силно намаление на броя на

червените кръвни клетки)

агранулоцитоза (силно намаление на броя на белите кръвни клетки)

хемолитична анемия (намален брой на червените кръвни клетки поради необичайно

разрушаване)

фебрилна неутропения (намаляване на вида на белите кръвни клетки, които се борят с

инфекции, придружени с треска)

нарушение на зрителния нерв (оптична невропатия)

Съобщаване

на

нежелани

реакции

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или фармацевт.

Това включва всички възможни неописани в тази листовка нежелани реакции. Можете също да

съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за съобщаване, посочена в

Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете своя принос за

получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как

да

съхранявате

Envarsus

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка,

блистера и опаковката след „EXP/Годен до:”. Срокът на годност отговаря на последния ден от

посочения месец.

Да не се съхранява над 25

Да се съхранява в оригиналната опаковка от алуминиево фолио, за да се предпази от светлина

Всички таблетки с удължено освобождаване да се използват в рамките на 45 дни след отваряне

на алуминиевата опаковка.

Не изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци.

Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези

мерки ще спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържание

на

опаковката

и

допълнителна

информация

Какво

съдържа

Envarsus

Активното вещество е такролимус.

Envarsus 0,75 mg таблетки с удължено освобождаванеВсяка таблетка с удължено

освобождаване съдържа 0,75 mg такролимус (като монохидрат).

Envarsus 1 mg таблетки с удължено освобождаване

Всяка таблетка с удължено освобождаване съдържа 4,0 mg такролимус (като

монохидрат).

Envarsus 4 mg таблетки с удължено освобождаване

Всяка таблетка с удължено освобождаване съдържа 4,0 mg такролимус (като

монохидрат).

Другите съставки са хипромелоза, лактоза монохидрат, макрогол 6000, полоксамер 188,

магнезиев стеарат, винена киселина (E334), бутилиран хидрокситолуен (E321),

диметикон 350.

Как

изглежда

Envarsus

и

какво

съдържа

опаковката

Еnvarsus 0,75 mg таблетки с удължено освобождаване са овални, бели до почти бели, необвити

таблетки, с вдлъбнато релефно означение “0.75” от едната страна и “TCS” от другата страна.

Еnvarsus 1 mg таблетки с удължено освобождаване са овални, бели до почти бели, необвити

таблетки, с вдлъбнато релефно означение “1” от едната страна и “TCS” от другата страна

Еnvarsus 4 mg таблетки с удължено освобождаване са овални, бели до почти бели, необвити

таблетки, с вдлъбнато релефно означение “4” от едната страна и “TCS” от другата страна

Envarsus се предоставя в блистери от поливинилхлорид (PVC/Al), съдържащи 10 таблетка.

3 блистера са опаковани заедно в предпазна опаковка от алуминиево фолио, съдържаща

сушител. Налични са опаковки от 30, 60 и 90 таблетки с удължено освобождаване.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Притежател

на

разрешението

за

употреба

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Италия

Производител

Rottendorf Pharma GmbH

Ostenfelder Straße 51 - 61

59320 Ennigerloh

Германия

или

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via San Leonardo 96

43122 Parma

Италия

или

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Gonzagagasse 16/16

1010 Wien

Австрия

За допълнителна информация относно това лекарство, моля, свържете се с локалния

представител на притежателя на разрешението за употреба:

België/Belgique/Belgien

Chiesi sa/nv

Tél/Tel: +32 (0)2 788 42 00

Lietuva

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Tel: +43 1 4073919

България

Chiesi Bulgaria EOOD

Teл.: +359 29201205

Luxembourg/Luxemburg

Chiesi sa/nv

Tél/Tel: +32 (0)2 788 42 00

Česká

republika

Chiesi CZ s.r.o.

Tel: +420 261221745

Magyarország

Chiesi Hungary Kft.

Tel.: +36-1-429 1060

Danmark

Chiesi Pharma AB

Tlf: +46 8 753 35 20

Malta

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Tel: +39 0521 2791

Deutschland

Chiesi GmbH

Tel: +49 40 89724-0

Nederland

Chiesi Pharmaceuticals B.V.

Tel: +31 0 88 5016400

Eesti

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Tel: +43 1 4073919

Norge

Chiesi Pharma AB

Tlf: +46 8 753 35 20

Ελλάδα

Chiesi Hellas AEBE

Τηλ: +30 210 6179763

Österreich

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Tel: +43 1 4073919

España

Chiesi España, S.A.U.

Tel: +34 93 494 8000

Polska

Chiesi Poland Sp. z.o.o.

Tel.: +48 22 620 1421

France

Chiesi S.A.S

Tél: +33 1 47688899

Portugal

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Tel: +39 0521 2791

Hrvatska

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Tel: +43 1 4073919

România

Chiesi Romania S.R.L.

Tel: +40 212023642

Ireland

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Tel: +39 0521 2791

Slovenija

Chiesi Slovenija d.o.o.

Tel: +386-1-43 00 901

Ísland

Chiesi Pharma AB

Sími: +46 8 753 35 20

Slovenská republika

Chiesi Slovakia s.r.o.

Tel: +421 259300060

Italia

Chiesi Italia S.p.A.

Tel: +39 0521 2791

Suomi/Finland

Chiesi Pharma AB

Puh/Tel: +46 8 753 35 20

Κύπρος

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Τηλ: +39 0521 2791

Sverige

Chiesi Pharma AB

Tel: +46 8 753 35 20

Latvija

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Tel: +43 1 4073919

United Kingdom

Chiesi Ltd

Tel: +44 0161 4885555

Дата

на

последно

преразглеждане

на

листовката

.

Други

източници

на

информация

Подробна информация за това лекарствo е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по

лекарствата: http://www.ema.europa.eu.

ПРИЛОЖЕНИЕ

I

КРАТКА

ХАРАКТЕРИСТИКА

НА

ПРОДУКТА

1.

ИМЕ

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

Envarsus 0,75 mg таблетки с удължено освобождаване

Envarsus 1 mg таблетки с удължено освобождаване

Envarsus 4 mg таблетки с удължено освобождаване

2.

КАЧЕСТВЕН

И

КОЛИЧЕСТВЕН

СЪСТАВ

Envarsus 0,75 mg таблетки с удължено освобождаване

Всяка таблетка с удължено освобождаване съдържа 0,75 mg такролимус (tacrolimus) (като

монохидрат).

Помощно(и)

вещество(а)

с

известно

действие

Всяка таблетка съдържа 41,7 mg лактоза монохидрат.

Envarsus 1 mg таблетки с удължено освобождаване

Всяка таблетка с удължено освобождаване съдържа 1 mg такролимус (tacrolimus) (като

монохидрат).

Помощно(и)

вещество(а)

с

известно

действие

Всяка таблетка съдържа 41,7 mg лактоза монохидрат.

Envarsus 4 mg таблетки с удължено освобождаване

Всяка таблетка с удължено освобождаване съдържа 4 mg такролимус (tacrolimus) (като

монохидрат).

Помощно(и)

вещество(а)

с

известно

действие

Всяка таблетка съдържа 104 mg лактоза монохидрат.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА

ФОРМА

Таблетка с удължено освобождаване

Envarsus 0,75 mg таблетки с удължено освобождаване

Овални, бели до почти бели, необвити таблетки, с вдлъбнато релефно означение “0.75” от

едната страна и “TCS” от другата страна.

Envarsus 1 mg таблетки с удължено освобождаване

Овални, бели до почти бели, необвити таблетки, с вдлъбнато релефно означение “1” от едната

страна и “TCS” от другата страна.

Envarsus 4 mg таблетки с удължено освобождаване

Овални, бели до почти бели, необвити таблетки, с вдлъбнато релефно означение “4” от едната

страна и “TCS” от другата страна.

4.

КЛИНИЧНИ

ДАННИ

4.1

Терапевтични

показания

Профилактика на отхвърляне на трансплантата при възрастни реципиенти на бъбречен или

чернодробен алографт.

Лечение на отхвърляне на алографта, резистентно на лечение с други имуносупресивни

лекарствени продукти при възрастни пациенти.

4.2

Дозировка

и

начин

на

приложение

Envarsus представлява перорална лекарствена форма на такролимус, приемана един път на ден.

Терапията с такролимус налага внимателно мониториране от адекватно квалифициран и

екипиран персонал. Този лекарствен продукт трябва да се предписва и промени в

имуносупресивната терапия да се предприемат само от лекари с опит в имуносупресивната

терапия и лечението на трансплантирани пациенти.

Непреднамереното, нецелево или без наблюдение преминаване от една към друга лекарствени

форми на такролимус с незабавно или с удължено освобождаване не е безопасно. Това може да

доведе до отхвърляне на присадката или повишена честота на нежелани лекарствени реакции,

включително недостатъчна или прекалена имуносупресия вследствие на клинично значими

разлики в системната експозиция на такролимус. Пациентите трябва да се поддържат на една

лекарствена форма на такролимус със съответната дневна схема на дозиране; промени в

лекарствената форма или в схемата трябва да се извършват само под стриктно наблюдение от

специалист по трансплантациите (вж. точки 4.4 и 4.8). След преминаване към каквато и да било

различна лекарствена форма, трябва да се извършва терапевтично лекарствено мониториране и

да се правят корекции на дозата, за да се гарантира поддържане на системната експозиция на

такролимус.

Дозировка

Представените по-долу препоръчителни начални дози са предвидени само за насока.

Такролимус рутинно се прилага съвместно с други имуносупресивни средства в началния

постоперативен период. Дозата може да е различна в зависимост от избраната

имуносупресивна схема.

Дозирането на Envarsus трябва да се основава основно на клиничните оценки за отхвърляне и

поносимост индивидуално за всеки пациент, подпомогнати от мониториране на нивата в кръвта

(вж. по-долу в точка “Терапевтично лекарствено мониториране”). Ако има клинични признаци

на отхвърляне, трябва да се обмисли промяна на имуносупресивната схема.

Тъй като такролимус е вещество с нисък клирънс, корекциите в дозовата схема могат да

отнемат няколко дни до постигане на стационарнo състояние.

За да се потисне отхвърляне на присадката, имуносупресията трябва да се поддържа; ето защо

не може да се даде ограничение за продължителността на пероралната терапия.

Дозите на Envarsus обикновено се намаляват в периода след трансплантацията. Промени в

състоянието на пациента след трансплантацията могат да изменят фармакокинетиката на

такролимус и да наложат допълнителни корекции на дозата.

Пропусната

доза

Забравена доза трябва да бъде приета колкото е възможно по-скоро в рамките на деня. Не

трябва да се приема двойна доза на следващия ден.

Профилактика

на

отхвърляне

на

бъбречен

трансплантат

Терапията с Envarsus трябва да започне в доза 0,17 mg/kg/ден, прилагани един път дневно

сутрин. Приложението трябва да започне в рамките на 24 часа след завършване на

хирургичната намеса.

Профилактика

на

отхвърляне

на

чернодробен

трансплантат

Терапията с Envarsus трябва да започне в доза 0,11-0,13 mg/kg/ден, прилагани един път дневно

сутрин. Приложението трябва да започне в рамките на 24 часа след завършване на

хирургичната намеса.

Преминаване

на

пациенти,

лекувани

с

Prograf

или

Advagraf,

на

лечение

с

Envarsus -

пациенти

с

алографт

Envarsus

не

е взаимозаменяем с други съществуващи лекарствени продукти, съдържащи

такролимус, (с незабавно или с удължено освобождаване) по отношение на равенство на

дозите.

Пациенти с алографт със схема на поддържащо лечение с Prograf (с незабавно освобождаване)

два пъти дневно или Advagraf (веднъж дневно), които трябва да преминат на лечение с Envarsus

веднъж дневно, трябва да бъдат прехвърлени на базата на обща дневна доза 1:0,7 (mg:mg), и

поддържащата доза на Envarsus, следователно, трябва да бъде с 30% по-ниска от дозата на

Prograf или Advagraf.

При стабилни пациенти, преминали от лечение с продукти на такролимус с незабавно

освобождаване (два пъти дневно) към Envarsus (веднъж дневно) на базата на обща дневна доза

1:0,7 (mg:mg), средната системната експозиция на такролимус (AUC

0-24

) е подобна на тази на

такролимус с незабавно освобождаване. Взаимоотношението между най-ниски нива (C

) на

такролимус и системната експозиция (AUC

0-24

) за Envarsus е подобно на това за такролимус с

незабавно освобождаване. Не са провеждани проучвания за преминаване на пациенти от

Advagraf към Envarsus, но данните от здравите доброволци предполагат, че ще е необходимо

същото ниво на преизчисляване, като това при преминаване от Prograf към Envarsus.

Когато се преминава от продукти на такролимус с незабавно освобождаване (напр. капсули

Prograf) или от капсули Advagraf с удължено освобождаване към Envarsus най-ниски нива,

трябва да се измерят преди преминаването и в рамките на две седмици след него. Трябва да се

правят корекции на дозата, за да се гарантира поддържане на подобна системна експозиция

след преминаването. Трябва да се отбележи, че за пациенти от негроидната раса може да се

наложи по-висока доза, за да се постигнат целевите минимални нива.

Преминаване

от

циклоспорин

към

такролимус

Трябва да се действа с повишено внимание при преминаване на пациенти от терапия на

основата на циклоспорин към терапия на основата на такролимус (вж. точки 4.4 и 4.5).

Комбинирано приложение на циклоспорин и такролимус не се препоръчва. Терапия с

такролимус трябва да се започва, след като се вземат предвид концентрациите на циклоспорин

в кръвта и клиничното състояние на пациента. Прилагането трябва да се отложи при наличие на

повишени нива на циклоспорин в кръвта. На практика терапията на основата на такролимус

започва 12 до 24 часа след прекратяване на циклоспорин. Мониторирането на нивата на

циклоспорин в кръвта трябва да продължи след преминаването, тъй като може да се промени

клирънсът на циклоспорин.

Лечение

на

отхвърляне

на

алографт

За лечение на епизодите на отхвърляне са били използвани по-високи дози такролимус,

допълнителна терапия с кортикостероиди и въвеждане на кратки курсове с моно/поликлонални

антитела. Ако се забележат признаци на токсичност, например тежки нежелани реакции (вж.

точка 4.8), може да се наложи дозата на Envarsus да се намали.

Лечение

на

отхвърляне

на

алографт

след

бъбречна

или

чернодробна

трансплантация

За преминаване от други имуносупресори към такролимус веднъж дневно, лечението трябва да

започне с началната перорална доза, препоръчителна съответно за бъбречна и чернодробна

трансплантация за профилактика на отхвърляне на трансплантата.

Терапевтично лекарствено мониториране

Дозировката трябва да се основава на клиничните оценки за отхвърляне и поносимост при

всеки отделен пациент, подпомогнати от мониториране на най-ниски нива на такролимус в

цяла кръв.

Като помощно средство за оптимизиране на дозировката са налице няколко имунологични

теста за определяне на концентрациите на такролимус в цяла кръв. Сравненията на

концентрациите от публикациите в литературата с индивидуалните стойности в клиничната

практика трябва да се оценят с внимание и знание за използваните тестови методи. В

съвременната клинична практика нивата в цялата кръв се мониторират с помощта на

имунологични тестове. Взаимовръзката между най-ниски нива на такролимус и системната

експозиция (AUC

0-24

) е с добра корелация и е подобна при лекарствената форма с незабавно

освобождаване и Envarsus.

Най-ниски нива на такролимус в кръвта трябва да се мониторират в периода след

трансплантацията. Най-ниски нива на такролимус в кръвта трябва да се определят

приблизително 24 часа след прием на доза Envarsus, непосредствено преди следващата доза.

Най-ниски нива на такролимус в кръвта трябва да се мониторират стриктно и след преминаване

от един на друг продукт, съдържащ такролимус, при корекции на дозата, промени в

имуносупресивната схема или съвместно приложение на вещества, които могат да променят

концентрациите на такролимус в цяла кръв (вж. точка 4.5). Честотата на мониториране на

кръвното ниво трябва да се базира на клиничните нужди. Тъй като такролимус е вещество с

нисък клирънс, след корекции в дозовата схема на Envarsus може да са нужни няколко дни до

постигане на търсеното стационарно състояние.

Данните от клинични проучвания предполагат, че повечето пациенти могат да бъдат лекувани

успешно, ако най-ниски нива на такролимус в кръвта се поддържат под 20 ng/ml. При

интерпретиране на нивата в цяла кръв трябва да се вземе предвид клиничното състояние на

пациента. В клиничната практика най-ниски нива на такролимус в цяла кръв най-общо са били

в диапазона 5-20 ng/ml при пациенти с бъбречна трансплантация в ранния период след

трансплантацията и 5-15 ng/ml при последващата поддържаща терапия.

Специални популации

Пациенти

в

старческа

възраст

(>65

години)

Към момента няма налични данни, показващи нужда от корекция на дозата при пациенти в

старческа възраст.

Чернодробно

увреждане

Може да се наложи намаляване на дозата при пациенти с тежко чернодробно увреждане, за да

се поддържат минимални нива на такролимус в кръвта в рамките на препоръчителния целеви

диапазон.

Бъбречно

увреждане

Тъй като фармакокинетиката на такролимус не се влияе от бъбречната функция (вж. точка 5.2),

не се налага корекция на дозата. Въпреки това, поради нефротоксичния потенциал на

такролимус, се препоръчва внимателно мониториране на бъбречната функция (включително

серийни серумни концентрации на креатинин, изчисляване на креатининов клирънс и

мониториране на отделената урина).

Раса

В сравнение с европеидната раса, пациентите от негроидната раса могат да имат нужда от по-

високи дози такролимус за постигане на подобни минимални нива. В клинични проучвания при

пациентите, преминали от Prograf два пъти дневно на Envarsus, е използвано съотношение

1:0,85 (mg:mg).

Пол

Няма данни за това, пациентите от мъжки и женски пол да имат нужда от различни дози за

постигане на подобни минимални нива.

Педиатрична

популация

Безопасността и ефикасността на Envarsus при деца на възраст под 18 години все още не са

установени.

Липсват данни.

Начин на приложение

Envarsus представлява перорална лекарствена форма на такролимус, приемана един път на ден.

Препоръчително е пероралната дневна доза Envarsus да се прилага веднъж дневно сутрин.

Таблетките трябва да се поглъщат цели с течност (за предпочитане вода) непосредствено след

изваждането им от блистера. Envarsus по принцип трябва да се приема на празен стомах за

постигане на максимална абсорбция (вж. точка 5.2).

На пациентите трябва да се казва да не поглъщат десиканта.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

Свръхчувствителност към други макролиди.

4.4

Специални

предупреждения

и

предпазни

мерки

при

употреба

При такролимус са наблюдавани лекарствени грешки, включително непреднамерено,

нецеленасочено или без наблюдение заместване на лекарствени форми на такролимус с

незабавно или с удължено освобождаване. Това е довело до сериозни нежелани реакции,

включително отхвърляне на присадката, или други нежелани реакции, които биха могли да

бъдат последица от твърде ниска или висока експозиция на такролимус. Пациентите трябва да

се поддържат на една лекарствена форма на такролимус със съответната дневна схема на

дозиране; промени в лекарствената форма или в схемата трябва да се извършват само под

стриктно наблюдение от специалист по трансплантациите (вж. точки 4.2 и 4.8).

За лечение на отхвърляне на алографт, резистентно на лечение с други имуносупресивни

лекарствени продукти при възрастни пациенти, все още не са налични клинични проучвания за

лекарствената форма с удължено освобождаване Envarsus.

За профилактика на отхвърляне на трансплантата при възрастни реципиенти на алографт сърце,

бял дроб, панкреас или черва, все още не са налични клинични данни за Envarsus.

В началния период след трансплантацията трябва да се предприема рутинно мониториране на

следните показатели: кръвно налягане, ЕКГ, неврологичен статус и зрителни функции, нива на

кръвна захар на гладно, електролити (особено калий), чернодробни и бъбречни функционални

изследвания, хематологични показатели, коагулационни показатели и определяне на плазмени

протеини. Ако се наблюдават клинично значими промени, трябва да се обмисли корекция на

схемата на имуносупресия.

Когато вещества с потенциал за взаимодействие (вж. точка 4.5), особено мощни инхибитори на

CYP3A4 (като телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол,

телитромицин или кларитромицин) или индуктори на CYP3A4 (като рифампицин или

рифабутин), се комбинират с такролимус, нивата на такролимус в кръвта трябва да се

мониторират, за да се коригира дозата на такролимус според необходимостта, с цел

поддържане на подобна експозиция на такролимус.

Билкови препарати, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) трябва да се избягват

при приемане на такролимус поради риска от взаимодействия, които водят до намаляване на

концентрациите в кръвта и на терапевтичния ефект на такролимус (вж. точка 4.5).

Комбинираното приложение на циклоспорин и такролимус трябва да се избягва и да се действа

с повишено внимание при приложение на такролимус при пациенти, получавали циклоспорин

преди това (вж. точки 4.2 и 4.5).

Трябва да се избягва висок прием на калий или калий-съхраняващи диуретици (вж. точка 4.5).

Някои комбинации на такролимус с вещества, за които е известно, че имат нефротоксични или

невротоксични ефекти, могат да повишат риска от тези ефекти (вж. точка 4.5).

Имуносупресорите могат да повлияят върху отговора на ваксинации, а ваксинациите по време

на лечение с такролимус може да са по-малко ефективни. Трябва да се избягва използването на

живи атенюирани ваксини.

Стомашно-чревни нарушения

При пациенти, лекувани с такролимус, е съобщавано за стомашно-чревна перфорация. Тъй като

стомашно-чревната перфорация е медицински значимо събитие, което може да доведе до

животозастрашаващо или сериозно заболяване, трябва да се обмисли адекватно лечение

непосредствено след появата на суспектни симптоми или признаци.

Тъй като нивата на такролимус в кръвта могат значително да се променят по време на епизоди

на диария, по време на такива епизоди се препоръчва извънредно мониториране на

концентрациите на такролимус.

Нарушения на очите

Нарушения на очите, понякога прогресиращи до загуба на зрението, са съобщавани при

пациенти, лекувани с такролимус. При някои случаи се съобщава за възстановяване при

преминаване към алтернативна имуносупресия. Пациентите трябва да бъдат съветвани да

съобщават за промени в зрителната острота, промени в цветното зрение, замъглено зрение или

дефект в зрителното поле и в такива случаи се препоръчва незабавна оценка с насочване към

офталмолог, ако е подходящо.

Сърдечни нарушения

В редки случаи при пациенти, лекувани с такролимус, са наблюдавани камерна хипертрофия

или хипертрофия на септума, докладвани като кардиомиопатии. В повечето случаи те са били

обратими и са настъпвали при минимални концентрации на такролимус в кръвта, много по-

високи от препоръчителните максимални нива. Други фактори, за които е наблюдавано, че

повишават риска от такива клинични нарушения, са включвали предварително съществуващо

сърдечно заболяване, употреба на кортикостероиди, хипертония, бъбречна или чернодробна

дисфункция, инфекции, претоварване с течности и оток. Съответно на това, пациентите с висок

риск, получаващи значително имуносупресивна терапия, трябва да се мониторират с помощта

на процедури, като ехокардиография или ЕКГ преди и след трансплантацията (напр. в началото

на 3 месеца, а след това - на 9-12 месеца). Ако се развият отклонения, трябва да се обмисли

намаляване на дозата на такролимус или промяна на лечението с друг имуносупресивен

препарат. Такролимус може да удължи QT интервала, но към момента липсват съществени

данни за причиняване на Torsades de Pointes. Трябва да се отдели повишено внимание при

пациенти с диагностициран синдром на вроден удължен QT интервал или подозрение за такъв.

Лимфопролиферативни и злокачествени заболявания

Съобщавано е, че пациенти, лекувани с такролимус, развиват лимфопролиферативни

заболявания, свързани с вируса на Epstein-Barr (EBV) (вж. точка 4.8). Комбинация от

имуносупресори, като антилимфоцитни антитела (напр. базиликсимаб, даклизумаб), прилагани

едновременно, повишава риска от лимфопролиферативни заболявания, свързани с EBV.

Съобщавано е, че пациенти с негативен резултат за EBV-вирусен капсиден антиген (VCA) са с

повишен риск за развитие на лимфопролиферативни заболявания. Поради това, в тази група

пациенти трябва да се провери серологичния статус по отношение на EBV-VCA преди

започване на лечение с Envarsus. По време на лечение е препоръчително внимателно

мониториране с EBV-PCR (полимеразна верижна реакция). Положителен резултат от EBV-PCR

може да персистира с месеци и не е показателен per se за лимфопролиферативно заболяване

или лимфом.

Както при други мощни имуносупресивни вещества, рискът от вторичен рак е неизвестен (вж.

точка 4.8).

Както при други имуносупресивни средства, поради потенциалния риск от злокачествени

кожни промени, излагането на слънчева светлина и UV светлина трябва да се ограничи чрез

носене на предпазно облекло и използване на слънцезащитен крем с висок фактор на защита.

Инфекции, включително опортюнистични инфекции

Пациенти, на които са прилагани имуносупресори, включително Envarsus, са изложени на

повишен риск от инфекции, включително опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични,

вирусни и протозойни), например нефропатия, причинена от BK вирус, и прогресивна

мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), причинена от JC вирус. Пациентите са изложени

също на повишен риск от инфекции с вирус на хепатит (например реактивация и de novo

инфекция с хепатит В и С, както и хепатит Е вирус, които може да станат хронични). Тези

инфекции често са свързани с високо общо имуносупресорно натоварване и могат да доведат

до сериозни заболявания или заболявания с летален изход, които лекарите трябва да имат

предвид при диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се

чернодробна или бъбречна функция или неврологични симптоми. За превенция и овладяване на

инфекциите трябва да се следват съответните клинични ръководства.

Синдром на задна обратима енцефалопатия (PRES)

При пациенти, лекувани с такролимус, е съобщавано за развитие на синдром на задна обратима

енцефалопатия (PRES). Ако пациенти, приемащи такролимус, се представят със симптоми,

показващи PRES, като например главоболие, променен психичен статус, гърчове и зрителни

нарушения, трябва да се извърши образно изследване (напр. ЯМР). Ако се диагностицира

PRES, се препоръчват адекватен контрол на кръвното налягане и гърчовете, както и незабавно

прекратяване на системния такролимус. Повечето пациенти се възстановяват напълно след

вземането на подходящи мерки.

Чиста аплазия на червените кръвни клетки

При пациенти, лекувани с такролимус, е съобщавано за случаи на чиста аплазия на червените

кръвни клетки (PRCA). Всички пациенти са съобщили за рискови фактори за PRCA, например

инфекция с парвовирус B19, подлежащо заболяване или съпътстващ прием на лекарствен

продукт, свързан с PRCA.

Специални популации

Има ограничен опит при пациенти, които не са от европеидната раса и пациенти с повишен

имунологичен риск (напр. повторна трансплантация, данни за панел реактивни антитела

(PRA)).

Може да се наложи понижаване на дозата при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж.

точка 4.2).

Помощни вещества

Envarsus съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към

галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат

това лекарство.

4.5

Взаимодействие

с

други

лекарствени

продукти

и

други

форми

на

взаимодействие

Системно наличният такролимус се метаболизира чрез чернодробния CYP3A4. Има данни и за

гастро-интестинален метаболизъм чрез CYP3A4 в чревната стена. Съпътстващата употреба на

вещества, за които е известно, че инхибират или индуцират CYP3A4, може да повлияе върху

метаболизма на такролимус и така повишават или понижават нивата на такролимус в кръвта.

Силно препоръчително е стриктно да се мониторират нивата на такролимус в кръвта, както и

бъбречната функция и други нежелани ефекти, винаги когато едновременно се използват

вещества, които имат потенциала да променят метаболизма чрез CYP3A4 или по друг начин да

повлияят върху нивата на такролимус в кръвта, и да се прекъсне или коригира дозата на

такролимус, според необходимостта, за да се поддържа подобна експозиция на такролимус (вж.

точки 4.2 и 4.4).

Ефект на други лекарствени продукти върху метаболизма на такролимус

Инхибитори

на

CYP3A4,

потенциално

водещи

до

повишени

нива

на

такролимус

в

кръвта

Клинично е доказано, че следните вещества повишават нивата на такролимус в кръвта:

Наблюдавани са силни взаимодействия с антигъбични средства като кетоконазол, флуконазол,

итраконазол, вориконазол и изавуконазол, макролидния антибиотик еритромицин, HIV

протеазни инхибитори (напр. ритонавир, нелфинавир, саквинавир), хепатит С вирусни (HCV)

протеазни инхибитори (напр. телапревир, боцепревир, и комбинацията от омбитасвир и

паритапревир с ритонавир, използвана със или без дазабувир) или антивирусното средство

летермовир за лечение на CMV, фармакокинетичния енхансер кобицистат и инхибиторите на

тирозинкиназата нилотиниб и иматиниб. Едновременната употреба на тези вещества може да

понижи дозите на такролимус при почти всички пациенти.

Фармакокинетични проучвания са показали, че повишаването на нивата в кръвта е основно в

резултат на повишаване на оралната биологична наличност на такролимус, вследствие на

инхибиране на гастро-интестиналния метаболизъм. Ефектът върху чернодробния клирънс е по-

слабо изразен.

По-слаби взаимодействия са наблюдавани с клотримазол, кларитромицин, йозамицин,

нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, амиодарон, даназол, етинилестрадиол,

омепразол и нефазодон.

In vitro следните вещества са доказани като потенциални инхибитори на метаболизма на

такролимус: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин,

миконазол, мидазолам, нилвадипин, норетиндрон, хинидин, тамоксифен и

(триацетил)олеандомицин.

Има съобщения, че сокът от грейпфрут повишава нивото на такролимус в кръвта и

следователно трябва да се избягва.

Ланзопразол и циклоспорин могат потенциално да инхибират CYP3A4-медиирания

метаболизъм на такролимус и, следователно, повишават концентрациите на такролимус в цяла

кръв.

Други

взаимодействия,

потенциално

водещи

до

повишени

нива

на

такролимус

в

кръвта

Такролимус се свързва в голяма степен с плазмените протеини. Трябва да се обмислят

възможните взаимодействия с други активни вещества, за които е известно, че имат висок

афинитет към плазмените протеини (напр. НСПВС, перорални антикоагуланти или перорални

антидиабетни средства).

Други потенциални взаимодействия, които могат да повишат системната експозиция на

такролимус, включват прокинетични средства (като метоклопрамид и цизаприд), циметидин и

магнезиев алуминиев хидроксид.

Индуктори

на

CYP3A4,

потенциално

водещи

до

понижени

нива

на

такролимус

в

кръвта

Клинично е доказано, че следните вещества понижават нивата на такролимус в кръвта:

наблюдавани са взаимодействия с рифампицин, фенитоин и жълт кантарион (Hypericum

perforatum), които може да наложат повишени дози такролимус при почти всички пациенти.

Наблюдавани са също клинично значими взаимодействия с фенобарбитал. Доказано е, че

поддържащите дози кортикостероиди понижават нивата на такролимус в кръвта.

Преднизолон или метилпреднизолон във високи дози, прилагани за лечение на остро

отхвърляне, имат потенциала да повишат или понижат нивата на такролимус в кръвта.

Карбамазепин, метамизол и изониазид имат потенциала да понижат концентрациите на

такролимус.

Влияние на терапия с директно действащо антивирусно средство (ДДAС)

Фармакокинетиката на такролимус може да бъде повлияна от промени в чернодробната

функция при терапия с ДДАС, свързани с изчистването на HCV вируса. Препоръчва се

внимателно проследяване и евентуално коригиране на дозата такролимус, за да се осигури

продължителна ефикасност.

Ефект на такролимус върху метаболизма на други лекарствени продукти

Известно е, че такролимус е инхибитор на CYP3A4; по тази причина едновременната употреба

на такролимус с лекарствени продукти, за които е известно, че се метаболизират от CYP3A4,

може да повлияе върху метаболизма на такива лекарствени продукти.

Полуживотът на циклоспорин се удължава при едновременен прием на такролимус. Освен

това, могат да се получат синергични/адитивни нефротоксични ефекти. Поради тези причини,

комбинираното приложение на циклоспорин и такролимус не се препоръчва и трябва да се

действа с повишено внимание при приложение на такролимус при пациенти, получавали

циклоспорин преди това (вж. точки 4.2 и 4.4).

Доказано е, че такролимус повишава нивото на фенитоин в кръвта.

Тъй като такролимус може да намали клирънса на контрацептивите, базирани на стероиди,

което би довело до увеличена хормонална експозиция, трябва да се действа с повишено

внимание, когато се взема решение за методите на контрацепция.

Налични са ограничени познания за взаимодействия между такролимус и статините.

Клиничните данни предполагат, че фармакокинетиката на статините в голяма степен не се

променя при съвместно приложение с такролимус.

Данни при животни показват, че такролимус може потенциално да намали клирънса и да

увеличи полуживота на фенобарбитал и антипирин.

Микофенолова

киселина

Трябва да се подхожда с повишено внимание при комбинирана терапия, когато се преминава от

циклоспорин, който влияе на ентерохепаталната рециркулация на микофенолова киселина, към

такролимус, който няма този ефект, тъй като това може да доведе до промени в експозицията

на микофенолова киселина. Лекарствата, които повлияват ентерохепаталния кръговрат на

микофенолова киселина, имат потенциал да намалят плазмените нива и ефикасността на

микофенолова киселина. Терапевтичното лекарствено мониториране на микофенолова

киселина може да бъде подходящо при преминаване от циклоспорин към такролимус или

обратното.

Други взаимодействия, водещи до клинично вредни ефекти

Едновременната употреба на такролимус с лекарствени продукти, за които е известно, че имат

нефротоксични или невротоксични ефекти, може да увеличи тези ефекти (напр.

аминогликозиди, гиразни инхибитори, ванкомицин, ко-тримоксазол, НСПВС, ганцикловир или

ацикловир).

Наблюдавана е засилена нефротоксичност след приложение на амфотерицин B и ибупрофен в

комбинация с такролимус.

Тъй като лечението с такролимус може да бъде свързано с хиперкалиемия или може да повиши

предварително налична хиперкалиемия, приемът на високи дози калий или на

калий-съхраняващи диуретици (напр. амилорид, триамтерен или спиронолактон) трябва да се

избягва (вж. точка 4.4).

Имуносупресорите могат да повлияят върху отговора на ваксинации, а ваксинациите по време

на лечение с такролимус може да са по-малко ефективни. Трябва да се избягва използването на

живи атенюирани ваксини (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6

Фертилитет,

бременност

и

кърмене

Бременност

Данните при хора показват, че такролимус преминава през плацентата. Ограничени данни от

реципиенти на органни трансплантати не показват данни за увеличен риск за нежелани събития

за хода на бременността и изхода от нея при лечение с такролимус, в сравнение с други

имуносупресивни лекарствени продукти. Въпреки това, има съобщения за случаи на спонтанен

аборт.

Към момента няма налични други релевантни епидемиологични данни. Лечението с

такролимус може да се обмисли при бременни жени, когато няма по-безопасна алтернатива и

когато предвижданата полза оправдава потенциалния риск за плода. В случай на експозиция in

utero се препоръчва наблюдение на новороденото за потенциални нежелани реакции от

такролимус (по-специално за ефекти върху бъбреците). Има риск от преждевременно раждане

(<37 седмица) (66 от 123 раждания, т.е. 53,7%; въпреки това, данните показват, че по-голямата

част от новородените са имали нормално тегло при раждане за гестационната си възраст), както

и от хиперкалиемия при новороденото (8 от 111 новородени, т.е. 7,2%), която, обаче, се

нормализира спонтанно). При плъхове и зайци такролимус е причинил ембриофетална

токсичност в дози, които са показали токсичност при животните-майки (вж. точка 5.3).

Кърмене

Данните при хора показват, че такролимус се екскретира в кърмата. Тъй като не могат да се

изключат вредни ефекти върху новороденото, жените не трябва да кърмят, докато приемат

Envarsus.

Фертилитет

При плъхове е наблюдаван негативен ефект на такролимус върху фертилитета при мъжки

животни, под формата на понижен брой и подвижност на сперматозоидите (вж. точка 5.3).

4.7

Ефекти

върху

способността

за

шофиране

и

работа

с

машини

Envarsus повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Такролимус

може да причини зрителни и неврологични нарушения. Този ефект може да се усили, ако

Envarsus се прилага едновременно с алкохол.

4.8

Нежелани

лекарствени

реакции

Обобщение на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции за такролимус (получаващи се при >10% от

пациентите), са тремор, бъбречно увреждане, хипергликемични състояния, захарен диабет,

хиперкалиемия, инфекции, хипертония и инсомния.

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Честотата на нежеланите реакции се определя както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100

до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000);

с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група

по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната

сериозност.

Инфекции

и

инфестации

При пациентите, получаващи такролимус, често има повишен риск от инфекции (вирусни,

бактериални, гъбични, протозойни). Ходът на предварително съществуващи инфекции може да

се влоши. Могат да възникнат както генерализирани, така и локализирани инфекции.

Има съобщения както за случаи на нефропатия, свързана с BK вирус, така и за случаи на

прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), свързана с JC вирус, при пациенти,

лекувани с имуносупресори, включително такролимус.

Неоплазми

доброкачествени,

злокачествени

и

неопределени

(вкл.

кисти

и

полипи)

При пациентите, получаващи имуносупресивна терапия, има повишен риск от развитие на

злокачествени образувания. Има съобщения за доброкачествени, както и за злокачествени

неоплазии, включително лимфопролиферативни нарушения, свързани с EBV, и злокачествени

кожни заболявания във връзка с лечение с такролимус.

Нарушения

на

имунната

система

При пациенти, получаващи такролимус, са наблюдавани алергични и анафилактоидни реакции

(вж. точка 4.4).

Системо-

органен

клас

Честота

на

нежеланите

реакции

Много

чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

честота

Нарушения на

кръвта и

лимфната

система

анемия, тромбоцитопе-

ния, левкопения,

отклонения в

резултатите от

изследванията на

червените кръвни

клетки,

левкоцитоза

коагулопа-

тии,

панцитопе-

ния,

неутропения,

отклонения в

резултатите от

коагула-

ционните

тестове

Тромботич-

на тромбо-

цитопенична

пурпура,

хипопро-

тромбин-

емия,

тромботична

микроангио-

патия

чиста аплазия

на червените

кръвни клетки,

агранулоци-

тоза,

хемолитична

анемия

Нарушения на

ендокринната

система

хирзутизъм

Системо-

органен

клас

Честота

на

нежеланите

реакции

Много

чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

честота

Нарушения на

метаболизма и

храненето

захарен

диабет,

хиперглике-

мични

състо-яния,

хипер-

калиемия

анорексия, метаболитни

ацидози, други

електролитни

нарушения,

хипонатриемия,

претоварване с

течности,

хиперурикемия,

хипомагнезиемия,хипок

алиемия,

хипокалциемия,

понижен апетит,

хиперхолестеролемия,

хиперлипид-емия,

хипер-

триглицеридемия,

хипофосфатемия

дехидрата-

ция, хипо-

гликемия,

хипопро-

теинемия,

хиперфосфат-

емия

Психични

нарушения

инсомния

обърканост и

дезориентация,

депресия, симптоми на

тревожност,

халюцинации,

психични нарушения,

депресивно

настроение,

разстройства на

настроението,

кошмари

психотично

разстройство

Нарушения на

нервната

система

главоболие,

тремор

нарушения на нервната

система, гърчове,

нарушения на

съзнанието, периферни

невропатии, замаяност,

парестезии и

дизестезии, нарушена

способност за писане

енцефало-

патия, хемо-

рагии в цен-

тралната

нервна

система и

мозъчно-

съдови

инциденти,

кома, езиково-

говорни

нарушения,

парализа и

пареза,

амнезия

хипертония

миастения

Нарушения на

очите

нарушения на очите,

замъглено зрение,

фотофобия

катаракта

слепота

оптична

невропатия

Нарушения на

ухото и

лабиринта

тинитус

хипакузис

невросензорн

а глухота

нарушен

слух

Системо-

органен

клас

Честота

на

нежеланите

реакции

Много

чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

честота

Сърдечни

нарушения

исхемични нарушения

на коронарните

артерии, тахикардия

сърдечна

недостатъч-

ност, камерни

аритмии и

сърдечен

арест,

суправентрику

ларни

аритмии,

кардиомио-

патии, камерна

хипертро-фия,

палпи-тации,

перикарден

излив

Съдови

нарушения

хипертония

тромбоемболич

ни и исхемични

събития, съдови

хипотонични

нарушения, хеморагия,

периферни съдови

нарушения

дълбока

венозна

тромбоза на

крайник, шок,

инфаркт

Респираторни,

гръдни и

медиастинални

нарушения

паренхимни

белодробни

нарушения, диспнея,

плеврален излив,

кашлица, фарингит,

запушване и

възпаления на носа

дихателна

недостатъч-

ност, нару-

шения на

дихателните

пътища, астма

остър

респирато-

рен дистрес

синдром

Стомашно-

чревни

нарушения

диария,

гадене

стомашно-чревни

симптоми, повръщане,

стомашно-чревни и

коремни болки,

стомашно-чревни

възпалителни

заболявания,

стомашно-чревни

кръвоизливи,

стомашно-чревна

улцерация и

перфорация, асцит,

стоматит и улцерация,

констипация, признаци

и симптоми на

диспепсия,

флатуленция, подуване

на корема, кашави

изпражнения

остър и

хроничен

панкреатит,

перитонит,

паралитичен

илеус,

гастроезо-

фагеална

рефлуксна

болест,

нарушено

изпразване на

стомаха

псевдокиста

на панкреаса,

субилеус

Хепатобилиар-

ни нарушения

нарушения на

жлъчните пътища,

хепатоцелуларно

увреждане и хепатит,

холестаза и жълтеница

вено-

оклузивна

болест на

черния дроб,

тромбоза на

хепаталната

артерия

чернодроб-

на недос-

татъчност

Системо-

органен

клас

Честота

на

нежеланите

реакции

Много

чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

честота

Нарушения на

кожата и

подкожната

тъкан

обрив, пруритус,

алопеции, акне,

повишено изпотяване

дерматит,

фоточувст-

вителност

токсична

епидермална

некролиза

(синдром на

Lyell)

Синдром на

Stevens-

Johnson

Нарушения на

мускулно-

скелетната

система и

съединителната

тъкан

артралгия, болка в

гърба, мускулни

крампи, болка в

крайник

ставни

нарушения

намалена

подвижност

Нарушения на

бъбреците и

пикочните

пътища

бъбречно

увреждане

бъбречна

недостатъчност, остра

бъбречна

недостатъчност,

токсична нефропатия,

бъбречна тубулна

некроза, промени на

пикочните пътища,

олигурия, симптоми,

свързани с пикочния

мехур и уретрата

хемолитичен

уремичен

синдром,

анурия

нефропа-тия,

хемо-рагичен

цистит

Нарушения на

възпроизводи-

телната система

и гърдата

дисменорея и

маточно

кървене

Общи

нарушения и

ефекти на

мястото на

приложение

фебрилни нарушения,

болка и дискомфорт,

астения, едем,

нарушена сетивност за

телесна температура

грипо-подобно

заболяване,

чувство на

изнервеност,

необичайно

усещане,

мултиорган-на

недоста-

тъчност,

усещане за

тежест в

гърдите,

температур-

на непоноси-

мост

падане, язва,

стягане в

гърдите,

жажда

увеличена

мастна тъкан

фебрилна

неутропения

Системо-

органен

клас

Честота

на

нежеланите

реакции

Много

чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

честота

Изследвания

отклонения

резултатите

на

чернодроб-

ните

функци-

онални

показатели

повишена алкална

фосфатаза в кръвта,

повишено тегло

повишена

амилаза в

кръвта,

отклонения в

резултатите от

ЕКГ

изследвания,

отклонения в

резултатите от

изследвания на

сърдеч-ната

честота и

пулса,

намалено

тегло,

повишена

лактат

дехидроге-наза

в кръвта

отклонения в

резултатите

от

ехокардио-

графия

Наранявания,

отравяния и

усложнения,

възникнали в

резултат на

интервенции

първична дисфункция

на присадката

Наблюдавани са лекарствени грешки, включително непреднамерено, нецеленасочено или без

наблюдение заместване на лекарствени форми на такролимус с незабавно или с удължено

освобождаване. Има много съобщения за случаи, свързани с отхвърляне на трансплантати.

В клинични проучвания при пациенти с бъбречни трансплантати, получаващи Envarsus, най-

честите нежелани реакции (при най-малко 2% от пациентите) са били тремор, захарен диабет,

повишен креатинин в кръвта, инфекция на пикочните пътища, хипертония, инфекция с BK

вирус, бъбречно увреждане, диария, токсичност от различни агенти и токсична нефропатия,

като за всички е известно, че възникват в съответната пациентска популация на лечение с

имуносупресори. Като цяло, изглежда, че няма значителна разлика в типа на нежеланите

реакции, за които се подозира причинно-следствена връзка с изпитваното лекарство, между

Envarsus веднъж дневно и такролимус капсули с незабавно освобождаване (Prograf).

Сред най-честите нежелани реакции (при най-малко 2% от пациентите) в клинични проучвания

при пациенти с чернодробен трансплантат, получаващи Envarsus, са били тремор, главоболие,

умора, хиперкалиемия, хипертония, бъбречна недостатъчност, повишен креатинин в кръвта,

замаяност, хепатит C, мускулни спазми, дерматофитоза, левкопения, синуит и инфекции на

горните дихателни пътища, като за всички е известно, че възникват при съответната пациентска

популация на лечение с имуносупресори. Както при реципиентите на бъбречни трансплантати,

изглежда, че няма значителна разлика в типа на подозираните нежелани лекарствени реакции

между Envarsus веднъж дневно и такролимус капсули с незабавно освобождаване (Prograf).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

4.9

Предозиране

Опитът с предозиране е ограничен. Има съобщения за няколко случая на инцидентно

предозиране с такролимус. Симптомите са включвали тремор, главоболие, гадене и повръщане,

инфекции, уртикария, летаргия и повишени нива на урея в кръвта, серумен креатинин и аланин

аминотрансфераза.

Няма специфичен антидот на такролимус. Ако се получи предозиране, трябва да се проведат

общи поддържащи мерки и симптоматично лечение.

На базата на неговото високо молекулно тегло, слаба разтворимост във вода и свързване във

висока степен с еритроцитите и плазмените протеини, се очаква такролимус да не подлежи на

диализа. При отделни пациенти с много високи плазмени нива, за намаляване на токсичните

концентрации са били ефективни хемофилтрация или хемодиафилтрация. В случай на

интоксикация след перорален прием, може да са от полза стомашна промивка и/или употреба

на адсорбиращи средства (като активен въглен), ако се използват скоро след приема.

Трябва да се отбележи, обаче, че няма директен опит с предозиране на Envarsus.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ

СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични

свойства

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на калциневрин, ATC код:

L04AD02

Механизъм на действие

На молекулно ниво, ефектите на такролимус изглежда се медиират чрез свързване към

цитозолен протеин (FKBP12), който е отговорен за интрацелуларната акумулация на

веществото. Комплексът FKBP12-такролимус се свързва специфично и конкурентно с

калциневрин и го инхибира, водейки до калций-зависимо инхибиране на пътищата за

провеждане на T-клетъчните сигнали, като по този начин се предотвратява транскрипцията на

дискретен набор цитокинови гени.

Фармакодинамични ефекти

Такролимус е много мощно имуносупресивно средство и има доказана активност както при in

vitro, така и при in vivo експерименти.

По-конкретно, такролимус инхибира образуването на цитотоксични лимфоцити, които са

основно отговорни за отхвърлянето на присадката. Такролимус потиска активацията на

T-клетките и пролиферацията на В-клетките, зависима от T-хелперните клетки, както и

образуването на лимфокини (като интерлевкини-2, -3 и γ-интерферон) и експресията на

рецептора на интерлевкин-2.

Клинична ефикасност и безопасност

Резултати

от

клинични

проучвания,

провеждани

с

прием

на

такролимус

веднъж

дневно

Бъбречна

трансплантация

Ефикасността и безопасността на Envarsus и Prograf, и двете в комбинация с микофенолат

мофетил (MMF), кортикостероиди и IL-2-рецепторни антагонисти според стандартното

лечение, са сравнени в рандомизирано, двойносляпо, двойнозаслепено проучване при 543 de

novo реципиенти на бъбречни трансплантати.

Процентът на пациентите с един или повече от един епизод на клинично суспектно и лекувано

отхвърляне по време на 360-дневното проучване, е бил 13,8% в групата с Envarsus (N=268) и

15,6% в групата с Prograf (N=275). Честотата на разчитани на централно ниво случаи на остро

отхвърляне, потвърдено с биопсия (BPAR), по време на проучването с продължителност 360

дни, е била 13,1% в групата с Envarsus (N=268) и 13,5% в групата с Prograf (N=275). Честотата

на липса на ефикасност, измерена чрез съставната крайна точка от смърт, загуба на присадката,

разчетени на централно ниво BPAR и загубени за проследяване случаи, е била 18,3% в групата

с Envarsus и 19,6% в групата с Prograf. Разликата между леченията (Envarsus-Prograf) е била -

1,35% (95% доверителен интервал [-7,94%,5,27%]). Нежелани събития с летален изход в хода

на лечението са възникнали при 1,8% от пациентите на Envarsus и 2,5% от пациентите на

Prograf.

Ефикасността и безопасността на Envarsus и Prograf, и двете в комбинация с микофенолат

мофетил (MMF) или микофенолат натрий (MPS) и кортикостероиди, са сравнени при

324 стабилни реципиенти на бъбречни трансплантати. Честотата на разчитани на местно ниво

случаи BPAR по време на 360-дневното проучване, е била 1,2% в групата с Envarsus (N=162)

след преминаване от Prograf в дозово съотношение 1:0,7 (mg:mg) и 1,2% в групата, поддържана

на лечение с Prograf (N=162). Честотата на липса на ефикасност, измерена чрез съставната

крайна точка от смърт, загуба на присадката, разчетени на местно ниво BPAR и загубени за

проследяване случаи, е била 2,5% и в двете групи с Envarsus и Prograf. Разликата между

леченията (Envarsus-Prograf) е била 0% (95% доверителен интервал [-4,21%, 4,21%]). Честотата

на неуспешно лечение с използване на същата съставна крайна точка с централно разчитани

BPAR е била 1,9% в групата с Envarsus и 3,7% в групата с Prograf (95% доверителен интервал [-

6,51%, 2,31%]). Нежелани събития с летален изход в хода на лечението са възникнали при 1,2%

от пациентите на Envarsus и 0,6% от пациентите на Prograf.

Чернодробна

трансплантация

Фармакокинетиката, ефикасността и безопасността на Envarsus и такролимус капсули с

незабавно освобождаване, и двете в комбинация с кортикостероиди, са сравнени при

117 реципиенти на чернодробни трансплантати, от които 88 са получавали лечение с Envarsus.

В проучването при чернодробни трансплантати de novo с Envarsus са лекувани 29 участници.

Честотата на потвърдено чрез биопсия остро отхвърляне в рамките на 360-дневното проучване,

не е била значимо различна между групата с Envarsus и групата на лечение с такролимус с

незабавно освобождаване. Общата честота на нежелани събития с летален изход в хода на

лечението за комбинираната популация от de novo и стабилни пациенти с чернодробен

трансплантат, не е била значимо различна между групата с Envarsus и групата на лечение с

такролимус с незабавно освобождаване.

5.2

Фармакокинетични

свойства

Абсорбция

Пероралната бионаличност на Envarsus е по-ниска, когато лекарственият продукт се прилага

след хранене; степента на абсорбция е по-ниска с 55%, а максималната плазмена концентрация

е по-ниска с 22%, когато се приема директно след храна с високо съдържание на мазнини.

Поради това, Envarsus трябва като цяло да се приема на празен стомах, за да се постигне

максимална абсорбция.

Доказано е, че при хората, такролимус е способен да се абсорбира през стомашно-чревния

тракт. Като цяло, наличният такролимус бързо се абсорбира. Envarsus е лекарствена форма на

такролимус с удължено освобождаване, което води до профил с удължена перорална

абсорбция, със средно време до максимална концентрация в кръвта (C

) приблизително 6 часа

) в стационарно състояние.

Абсорбцията варира и средната перорална бионаличност на такролимус е в границите 20%-25%

(индивидуални граници при възрастни пациенти 6%-43%). Пероралната бионаличност е с

приблизително 40% по-висока за Envarsus, в сравнение със същата доза на лекарствената форма

на такролимус с незабавно освобождаване (Prograf) при пациенти с бъбречни трансплантати.

По-висока C

(~ 50%), намалена флуктуация пикова/минимална концентрация (C

) и

удължено T

са наблюдавани за Envarsus, когато се сравнява както с лекарствената форма на

такролимус с незабавно освобождаване (Prograf), така и с лекарствената форма на такролимус с

прием веднъж дневно (Advagraf). Средните стойности за C

, процентът на флуктуация и

процентът на отклонения са значително по-ниски при приложение на таблетки Envarsus.

Съществува силна корелация между AUC и най-ниски нива в цяла кръв в стационарнo

състояние за Envarsus. Поради това, наблюдението на най-ниски нива в цяла кръв предоставя

добра оценка на системната експозиция.

Резултатите от изследвания in vitro показват, че няма риск от понижаване на дозата in vivo,

свързано с прием на алкохол.

Разпределение

При хора, наличността на такролимус след интравенозна инфузия може да се опише като

двуфазна.

В системната циркулация такролимус се свързва здраво с еритроцитите, което води до

приблизителен коефициент на разпределение 20:1 на концентрациите в цяла кръв/плазма. В

плазмата такролимус се свързва в голяма степен (>98,8%) с плазмените протеини, основно със

серумния албумин и α-1-киселинен гликопротеин.

Такролимус се разпределя в тялото във висока степен. Обемът на разпределение в стационарнo

състояние, базиран на плазмените концентрации, е приблизително 1 300 l (при здрави лица).

Съответните данни, базирани на цяла кръв, са били средно 47,6 l.

Биотрансформация

Такролимус се метаболизира най-вече в черния дроб, основно чрез цитохром P4503A4.

Такролимус се метаболизира съществено и в чревната стена. Има няколко идентифицирани

метаболита. Само за един от тях е доказано in vitro наличие на имуносупресивна активност,

подобна на тази на такролимус. Другите метаболити имат само слаба имуносупресивна

активност или нямат такава. В системната циркулация само един от неактивните метаболити е

наличен в ниски концентрации. Поради това метаболитите не допринасят за фармакологичната

активност на такролимус.

Елиминиране

Такролимус е вещество с нисък клирънс. При здрави участници средният общ телесен клирънс,

изчислен от концентрациите в цяла кръв, е бил 2,25 l/ч. При възрастни пациенти с чернодробни,

бъбречни и сърдечни трансплантати са наблюдавани съответно стойности 4,1 l/ч, 6,7 l/ч и

3,9 l/ч. Фактори, като ниски нива на хематокрит и протеини, които водят до увеличение на

несвързаната фракция на такролимус, или кортикостероидно индуциран повишен метаболизъм,

се считат за отговорни за по-високите нива на клирънс, наблюдавани след трансплантация.

Полуживотът на такролимус е дълъг и вариабилен. При здрави участници средният полуживот

в цяла кръв е приблизително 30 часа.

След интравенозно и перорално приложение на

C-маркиран такролимус, по-голямата част от

радиоактивността е елиминирана в изпражненията. Приблизително 2% от радиоактивността е

елиминирана в урината. По-малко от 1% непроменен такролимус е открит в урината и

изпражненията, което показва, че такролимус се метаболизира почти напълно преди

елиминиране: жлъчката е основният път на елиминиране.

5.3

Предклинични

данни

за

безопасност

Бъбреците и панкреасът са били основните органи, засегнати в проучванията за токсичност,

проведени при плъхове и павиани. При плъхове, такролимус е причинил токсични ефекти на

нервната система и очите. Наблюдавани са обратими кардиотоксични ефекти при зайци след

интравенозно приложение на такролимус.

Ембриофетална токсичност е била наблюдавана при плъхове и зайци, и е била ограничена до

дози, които са причинили значителна токсичност при животните майки. При женски плъхове

репродуктивната функция, включително раждането, е била нарушена при токсични дози и

родените са били с намалени тегло, жизненост и растеж.

При плъхове е наблюдаван негативен ефект на такролимус върху фертилитета на мъжките

индивиди под формата на понижен брой и подвижност на сперматозоидите.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ

ДАННИ

6.1

Списък

на

помощните

вещества

Хипромелоза

Лактоза монохидрат

Макрогол 6000

Полоксамер 188

Магнезиев стеарат

Винена киселина (E334)

Бутилиран хидрокситолуен (E321)

Диметикон 350

6.2

Несъвместимости

Неприложимо.

6.3

Срок

на

годност

30 месеца.

След отваряне на опаковката от алуминиево фолио: 45 дни.

6.4

Специални

условия

на

съхранение

Да не се съхранява над 25

Да се съхранява в оригиналната опаковка от алуминиево фолио, за да се предпази от светлина.

6.5

Вид

и

съдържание

на

опаковката

Блистери от поливинилхлорид (PVC/Al), съдържащи 10 таблетки с удължено освобождаване.

3 блистера са опаковани заедно в опаковка от алуминиево фолио, съдържаща сушител.

Опаковки от 30, 60 и 90 таблетки с удължено освобождаване.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6

Специални

предпазни

мерки

при

изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Италия

8.

НОМЕР(А)

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

Envarsus 0,75 mg таблетки с удължено освобождаване

EU/1/14/935/001

EU/1/14/935/002

EU/1/14/935/003

Envarsus 1 mg таблетки с удължено освобождаване

EU/1/14/935/004

EU/1/14/935/005

EU/1/14/935/006

Envarsus 4 mg таблетки с удължено освобождаване

EU/1/14/935/007

EU/1/14/935/008

EU/1/14/935/009

9.

ДАТА

НА

ПЪРВО

РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 18 юли 2014 г.

Дата на последно подновяване: 06 юни 2019 г.

10.

ДАТА

НА

АКТУАЛИЗИРАНЕ

НА

ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската

агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

ПРИЛОЖЕНИЕ

II

А.

ПРОИЗВОДИТЕЛ(И),

ОТГОВОРЕН(НИ)

ЗА

ОСВОБОЖДАВАНЕ

НА

ПАРТИДИ

Б.

УСЛОВИЯ

ИЛИ

ОГРАНИЧЕНИЯ

ЗА

ДОСТАВКА

И

УПОТРЕБА

В.

ДРУГИ

УСЛОВИЯ

И

ИЗИСКВАНИЯ

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

Г.

УСЛОВИЯ

ИЛИ

ОГРАНИЧЕНИЯ

ЗА

БЕЗОПАСНА

И

ЕФЕКТИВНА

УПОТРЕБА

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

А.

ПРОИЗВОДИТЕЛ(И),

ОТГОВОРЕН(НИ)

ЗА

ОСВОБОЖДАВАНЕ

НА

ПАРТИДИ

Име и адрес на производителя(ите), отговорен(ни) за освобождаване на партидите

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via San Leonardo 96

43122 Parma

Италия

Rottendorf Pharma GmbH

Ostenfelder Strasse 51-61

D-59320 Ennigerloh

Германия

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Gonzagagasse 16/16

1010 Wien

Австрия

Печатната листовка на лекарствения продукт трябва да съдържа името и адреса на

производителя, отговорен за освобождаването на съответната партида.

Б.

УСЛОВИЯ

ИЛИ

ОГРАНИЧЕНИЯ

ЗА

ДОСТАВКА

И

УПОТРЕБА

Лекарственият продукт се отпуска по ограничено лекарско предписание (вж. Приложение I:

Кратка характеристика на продукта, точка 4.2).

В.

ДРУГИ

УСЛОВИЯ

И

ИЗИСКВАНИЯ

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

Периодични

актуализирани

доклади

за

безопасност

Изискванията за подаване на периодични актуализирани доклади за безопасност за този

лекарствен продукт са посочени в списъка с референтните дати на Европейския съюз (EURD

списък), предвиден в чл. 107в, ал. 7 от Директива 2001/83/ЕО, и във всички следващи

актуализации, публикувани на европейския уебпортал за лекарства.

Г.

УСЛОВИЯ

ИЛИ

ОГРАНИЧЕНИЯ

ЗА

БЕЗОПАСНА

И

ЕФЕКТИВНА

УПОТРЕБА

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

План

за

управление

на

риска

(ПУР

)

ПРУ трябва да извършва изискваните дейности и действия, свързани с проследяване на

лекарствената безопасност, посочени в одобрения ПУР, представен в Модул 1.8.2 на

разрешението за употреба, както и при всички следващи съгласувани актуализации на ПУР.

Актуализиран ПУР трябва да се подава:

по искане на Европейската агенция по лекарствата;

винаги, когато се изменя системата за управление на риска, особено в резултат на

получаване на нова информация, която може да доведе до значими промени в

съотношението полза/риск, или след достигане на важен етап (във връзка с проследяване

на лекарствената безопасност или свеждане на риска до минимум).

Ако подаването на ПАДБ и актуализирането на ПУР съвпадат, те може да се подадат

едновременно.

Допълнителни

мерки

за

свеждане

на

риска

до

минимум

Преди пускането на пазара във всяка държава членка притежателят на разрешението за употреба

(ПРУ) трябва да съгласува съдържанието и формата на програмата за обучение с националния

компетентен орган. ПРУ трябва да гарантира, че при пускането на пазара на всички лекари, от

които се очаква да предписват и използват Envarsus, е предоставен обучителен пакет.

Образователният пакет трябва да съдържа:

Кратка характеристика на продукта и листовка

Образователни материали за медицински специалисти

Карти на пациентите, които да се предоставят на пациентите с продукта

Образователните материали за медицинските специалисти трябва да включват

информация за следните ключови елементи:

Одобрените показания.

Необходимостта от внимателно предписване и отпускане по отношение на лекарствената

форма (удължено освобождаване) и дозировката (приложение един път дневно).

Важното значение на избягването на случайното преминаване от един на друг съдържащ

такролимус продукт и риска от недостатъчна доза или предозиране, ако мониторирането е

неадекватно.

Клиничните рискове, свързани с недостатъчната доза и предозирането.

Необходимостта от наблюдение и мониториране от специалист при клинично решение за

преминаване на пациента към други продукти, съдържащи такролимус.

Ролята на картата на пациента за гарантиране, че пациентите са запознати с продукта,

който приемат, както и с препоръките за безопасна и ефикасна употреба и по-конкретно

еднократната дневна доза и важността на избягването на преминаване от един на друг

съдържащ такролимус продукт, освен по препоръка и под наблюдение от лекар.

Картата на пациента трябва да включва информация за следните ключови елементи:

Името на продукта

Еднократната дневна доза

Важността на избягването на преминаване от един на друг съдържащ такролимус продукт,

освен по препоръка и под наблюдение от лекари.

ПРИЛОЖЕНИЕ

III

ДАННИ

ВЪРХУ

ОПАКОВКАТА

И

ЛИСТОВКА

A.

ДАННИ

ВЪРХУ

ОПАКОВКАТА

ДАННИ,

КОИТО

ТРЯБВА

ДА

СЪДЪРЖА

ВТОРИЧНАТА

ОПАКОВКА

КАРТОНЕНА

ОПАКОВКА

ЗА

БЛИСТЕРИ

1.

ИМЕ

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

Envarsus 0,75 mg таблетки с удължено освобождаване

такролимус

2.

ОБЯВЯВАНЕ

НА

АКТИВНОТО(ИТЕ)

ВЕЩЕСТВО(А)

Всяка таблетка с удължено освобождаване съдържа 0,75 mg такролимус (като монохидрат).

3.

СПИСЪК

НА

ПОМОЩНИТЕ

ВЕЩЕСТВА

Съдържа лактоза. За допълнителна информация прочетете листовката.

4.

ЛЕКАРСТВЕНА

ФОРМА

И

КОЛИЧЕСТВО

В

ЕДНА

ОПАКОВКА

30 таблетки с удължено освобождаване

60 таблетки с удължено освобождаване

90 таблетки с удължено освобождаване

5.

НАЧИН

НА

ПРИЛОЖЕНИЕ

И

ПЪТ(ИЩА)

НА

ВЪВЕЖДАНЕ

Преди употреба прочетете листовката.

За перорално приложение.

Веднъж дневно

6.

СПЕЦИАЛНО

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ,

ЧЕ

ЛЕКАРСТВЕНИЯТ

ПРОДУКТ

ТРЯБВА

ДА

СЕ

СЪХРАНЯВА

НА

МЯСТО

ДАЛЕЧЕ

ОТ

ПОГЛЕДА

И

ДОСЕГА

НА

ДЕЦА

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

7.

ДРУГИ

СПЕЦИАЛНИ

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ,

АКО

Е

НЕОБХОДИМО

Да не се поглъща сушителя.

8.

ДАТА

НА

ИЗТИЧАНЕ

НА

СРОКА

НА

ГОДНОСТ

Годен до:

Всички таблетки с удължено освобождаване да се използват в рамките на 45 дни след отваряне

на алуминиевата опаковка.

9.

СПЕЦИАЛНИ

УСЛОВИЯ

НА

СЪХРАНЕНИЕ

Да не се съхранява над 25

Да се съхранява в оригиналната опаковка от алуминиево фолио, за да се предпази от светлина.

10.

СПЕЦИАЛНИ

ПРЕДПАЗНИ

МЕРКИ

ПРИ

ИЗХВЪРЛЯНЕ

НА

НЕИЗПОЛЗВАНА

ЧАСТ

ОТ

ЛЕКАРСТВЕНИТЕ

ПРОДУКТИ

ИЛИ

ОТПАДЪЧНИ

МАТЕРИАЛИ

ОТ

ТЯХ,

АКО

СЕ

ИЗИСКВАТ

ТАКИВА

11.

ИМЕ

И

АДРЕС

НА

ПРИТЕЖАТЕЛЯ

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A

43122 Parma

Италия

12.

НОМЕР(А)

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

EU/1/14/935/001

EU/1/14/935/002

EU/1/14/935/003

13.

ПАРТИДЕН

НОМЕР

Партида:

14.

НАЧИН

НА

ОТПУСКАНЕ

15.

УКАЗАНИЯ

ЗА

УПОТРЕБА

16.

ИНФОРМАЦИЯ

НА

БРАЙЛОВА

АЗБУКА

Envarsus 0,75 mg

17.

УНИКАЛЕН

ИДЕНТИФИКАТОР

ДВУИЗМЕРЕН

БАРКОД

Двуизмерен баркод с включен уникален идентификатор

18.

УНИКАЛЕН

ИДЕНТИФИКАТОР

ДАННИ

ЗА

ЧЕТЕНЕ

ОТ

ХОРА

МИНИМУМ

ДАННИ,

КОИТО

ТРЯБВА

ДА

СЪДЪРЖАТ

БЛИСТЕРИТЕ

И

ЛЕНТИТЕ

БЛИСТЕР

1.

ИМЕ

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

Envarsus 0,75 mg таблетки с удължено освобождаване

tacrolimus

2.

ИМЕ

НА

ПРИТЕЖАТЕЛЯ

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

Chiesi

3.

ДАТА

НА

ИЗТИЧАНЕ

НА

СРОКА

НА

ГОДНОСТ

EXP/Годен до:

4.

ПАРТИДЕН

НОМЕР

LOT/Партида:

5.

ДРУГО

Веднъж дневно

МИНИМУМ

ДАННИ,

КОИТО

ТРЯБВА

ДА

СЪДЪРЖАТ

МАЛКИТЕ

ЕДИНИЧНИ

ПЪРВИЧНИ

ОПАКОВКИ

ОПАКОВКА

ОТ

АЛУМИНИЕВО

ФОЛИО

1.

ИМЕ

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

И

ПЪТ(ИЩА)

НА

ВЪВЕЖДАНЕ

Envarsus 0,75 mg таблетки с удължено освобождаване

tacrolimus

За перорално приложение.

2.

НАЧИН

НА

ПРИЛОЖЕНИЕ

Преди употреба прочетете листовката.

3.

ДАТА

НА

ИЗТИЧАНЕ

НА

СРОКА

НА

ГОДНОСТ

EXP/Годен до:

4.

ПАРТИДЕН

НОМЕР

LOT/Партида:

5.

СЪДЪРЖАНИЕ

КАТО

МАСА,

ОБЕМ

ИЛИ

ЕДИНИЦИ

30 таблетки

6.

ДРУГО

Всички таблетки с удължено освобождаване да се използват в рамките на 45 дни след отваряне

на алуминиевата опаковка.

Да се съхранява в оригиналната опаковка от алуминиево фолио, за да се предпази от светлина

Веднъж дневно

Chiesi

ДАННИ,

КОИТО

ТРЯБВА

ДА

СЪДЪРЖА

ВТОРИЧНАТА

ОПАКОВКА

КАРТОНЕНА

ОПАКОВКА

ЗА

БЛИСТЕРИ

1.

ИМЕ

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

Envarsus 1 mg таблетки с удължено освобождаване

такролимус

2.

ОБЯВЯВАНЕ

НА

АКТИВНОТО(ИТЕ)

ВЕЩЕСТВО(А)

Всяка таблетка с удължено освобождаване съдържа 1 mg такролимус (като монохидрат).

3.

СПИСЪК

НА

ПОМОЩНИТЕ

ВЕЩЕСТВА

Съдържа лактоза. За допълнителна информация прочетете листовката.

4.

ЛЕКАРСТВЕНА

ФОРМА

И

КОЛИЧЕСТВО

В

ЕДНА

ОПАКОВКА

30 таблетки с удължено освобождаване

60 таблетки с удължено освобождаване

90 таблетки с удължено освобождаване

5.

НАЧИН

НА

ПРИЛОЖЕНИЕ

И

ПЪТ(ИЩА)

НА

ВЪВЕЖДАНЕ

Преди употреба прочетете листовката.

За перорално приложение.

Веднъж дневно

6.

СПЕЦИАЛНО

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ,

ЧЕ

ЛЕКАРСТВЕНИЯТ

ПРОДУКТ

ТРЯБВА

ДА

СЕ

СЪХРАНЯВА

НА

МЯСТО

ДАЛЕЧЕ

ОТ

ПОГЛЕДА

И

ДОСЕГА

НА

ДЕЦА

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

7.

ДРУГИ

СПЕЦИАЛНИ

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ,

АКО

Е

НЕОБХОДИМО

Да не се поглъща сушителя.

8.

ДАТА

НА

ИЗТИЧАНЕ

НА

СРОКА

НА

ГОДНОСТ

Годен до:

Всички таблетки с удължено освобождаване да се използват в рамките на 45 дни след отваряне

на алуминиевата опаковка.

9.

СПЕЦИАЛНИ

УСЛОВИЯ

НА

СЪХРАНЕНИЕ

Да не се съхранява над 25

Да се съхранява в оригиналната опаковка от алуминиево фолио, за да се предпази от светлина.

10.

СПЕЦИАЛНИ

ПРЕДПАЗНИ

МЕРКИ

ПРИ

ИЗХВЪРЛЯНЕ

НА

НЕИЗПОЛЗВАНА

ЧАСТ

ОТ

ЛЕКАРСТВЕНИТЕ

ПРОДУКТИ

ИЛИ

ОТПАДЪЧНИ

МАТЕРИАЛИ

ОТ

ТЯХ,

АКО

СЕ

ИЗИСКВАТ

ТАКИВА

11.

ИМЕ

И

АДРЕС

НА

ПРИТЕЖАТЕЛЯ

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A

43122 Parma

Италия

12.

НОМЕР(А)

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

EU/1/14/935/004

EU/1/14/935/005

EU/1/14/935/006

13.

ПАРТИДЕН

НОМЕР

Партида:

14.

НАЧИН

НА

ОТПУСКАНЕ

15.

УКАЗАНИЯ

ЗА

УПОТРЕБА

16.

ИНФОРМАЦИЯ

НА

БРАЙЛОВА

АЗБУКА

Envarsus 1 mg

17.

УНИКАЛЕН

ИДЕНТИФИКАТОР

ДВУИЗМЕРЕН

БАРКОД

Двуизмерен баркод с включен уникален идентификатор

18.

УНИКАЛЕН

ИДЕНТИФИКАТОР

ДАННИ

ЗА

ЧЕТЕНЕ

ОТ

ХОРА

МИНИМУМ

ДАННИ,

КОИТО

ТРЯБВА

ДА

СЪДЪРЖАТ

БЛИСТЕРИТЕ

И

ЛЕНТИТЕ

БЛИСТЕР

1.

ИМЕ

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

Envarsus 1 mg таблетки с удължено освобождаване

tacrolimus

2.

ИМЕ

НА

ПРИТЕЖАТЕЛЯ

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

Chiesi

3.

ДАТА

НА

ИЗТИЧАНЕ

НА

СРОКА

НА

ГОДНОСТ

EXP/Годен до:

4.

ПАРТИДЕН

НОМЕР

LOT/Партида:

5.

ДРУГО

Веднъж дневно

МИНИМУМ

ДАННИ,

КОИТО

ТРЯБВА

ДА

СЪДЪРЖАТ

МАЛКИТЕ

ЕДИНИЧНИ

ПЪРВИЧНИ

ОПАКОВКИ

ОПАКОВКА

ОТ

АЛУМИНИЕВО

ФОЛИО

1.

ИМЕ

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

И

ПЪТ(ИЩА)

НА

ВЪВЕЖДАНЕ

Envarsus 1 mg таблетки с удължено освобождаване

tacrolimus

За перорално приложение.

2.

НАЧИН

НА

ПРИЛОЖЕНИЕ

Преди употреба прочетете листовката.

3.

ДАТА

НА

ИЗТИЧАНЕ

НА

СРОКА

НА

ГОДНОСТ

EXP/Годен до:

4.

ПАРТИДЕН

НОМЕР

LOT/Партида:

5.

СЪДЪРЖАНИЕ

КАТО

МАСА,

ОБЕМ

ИЛИ

ЕДИНИЦИ

30 таблетки

6.

ДРУГО

Всички таблетки с удължено освобождаване да се използват в рамките на 45 дни след отваряне

на алуминиевата опаковка.

Да се съхранява в оригиналната опаковка от алуминиево фолио, за да се предпази от светлина

Веднъж дневно

Chiesi

ДАННИ,

КОИТО

ТРЯБВА

ДА

СЪДЪРЖА

ВТОРИЧНАТА

ОПАКОВКА

КАРТОНЕНА

ОПАКОВКА

ЗА

БЛИСТЕРИ

1.

ИМЕ

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

Envarsus 4 mg таблетки с удължено освобождаване

такролимус

2.

ОБЯВЯВАНЕ

НА

АКТИВНОТО(ИТЕ)

ВЕЩЕСТВО(А)

Всяка таблетка с удължено освобождаване съдържа 4 mg такролимус (като монохидрат).

3.

СПИСЪК

НА

ПОМОЩНИТЕ

ВЕЩЕСТВА

Съдържа лактоза. За допълнителна информация прочетете листовката.

4.

ЛЕКАРСТВЕНА

ФОРМА

И

КОЛИЧЕСТВО

В

ЕДНА

ОПАКОВКА

30 таблетки с удължено освобождаване

60 таблетки с удължено освобождаване

90 таблетки с удължено освобождаване

5.

НАЧИН

НА

ПРИЛОЖЕНИЕ

И

ПЪТ(ИЩА)

НА

ВЪВЕЖДАНЕ

Преди употреба прочетете листовката.

За перорално приложение.

Веднъж дневно

6.

СПЕЦИАЛНО

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ,

ЧЕ

ЛЕКАРСТВЕНИЯТ

ПРОДУКТ

ТРЯБВА

ДА

СЕ

СЪХРАНЯВА

НА

МЯСТО

ДАЛЕЧЕ

ОТ

ПОГЛЕДА

И

ДОСЕГА

НА

ДЕЦА

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

7.

ДРУГИ

СПЕЦИАЛНИ

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ,

АКО

Е

НЕОБХОДИМО

Да не се поглъща сушителя.

8.

ДАТА

НА

ИЗТИЧАНЕ

НА

СРОКА

НА

ГОДНОСТ

Годен до:

Всички таблетки с удължено освобождаване да се използват в рамките на 45 дни след отваряне

на алуминиевата опаковка.

9.

СПЕЦИАЛНИ

УСЛОВИЯ

НА

СЪХРАНЕНИЕ

Да не се съхранява над 25

Да се съхранява в оригиналната опаковка от алуминиево фолио, за да се предпази от светлина.

10.

СПЕЦИАЛНИ

ПРЕДПАЗНИ

МЕРКИ

ПРИ

ИЗХВЪРЛЯНЕ

НА

НЕИЗПОЛЗВАНА

ЧАСТ

ОТ

ЛЕКАРСТВЕНИТЕ

ПРОДУКТИ

ИЛИ

ОТПАДЪЧНИ

МАТЕРИАЛИ

ОТ

ТЯХ,

АКО

СЕ

ИЗИСКВАТ

ТАКИВА

11.

ИМЕ

И

АДРЕС

НА

ПРИТЕЖАТЕЛЯ

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A

43122 Parma

Италия

12.

НОМЕР(А)

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

EU/1/14/935/007

EU/1/14/935/008

EU/1/14/935/009

13.

ПАРТИДЕН

НОМЕР

Партида:

14.

НАЧИН

НА

ОТПУСКАНЕ

15.

УКАЗАНИЯ

ЗА

УПОТРЕБА

16.

ИНФОРМАЦИЯ

НА

БРАЙЛОВА

АЗБУКА

Envarsus 4 mg

17.

УНИКАЛЕН

ИДЕНТИФИКАТОР

ДВУИЗМЕРЕН

БАРКОД

Двуизмерен баркод с включен уникален идентификатор

18.

УНИКАЛЕН

ИДЕНТИФИКАТОР

ДАННИ

ЗА

ЧЕТЕНЕ

ОТ

ХОРА

МИНИМУМ

ДАННИ,

КОИТО

ТРЯБВА

ДА

СЪДЪРЖАТ

БЛИСТЕРИТЕ

И

ЛЕНТИТЕ

БЛИСТЕР

1.

ИМЕ

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

Envarsus 4 mg таблетки с удължено освобождаване

tacrolimus

2.

ИМЕ

НА

ПРИТЕЖАТЕЛЯ

НА

РАЗРЕШЕНИЕТО

ЗА

УПОТРЕБА

Chiesi

3.

ДАТА

НА

ИЗТИЧАНЕ

НА

СРОКА

НА

ГОДНОСТ

EXP/Годен до:

4.

ПАРТИДЕН

НОМЕР

LOT/Партида:

5.

ДРУГО

Веднъж дневно

МИНИМУМ

ДАННИ,

КОИТО

ТРЯБВА

ДА

СЪДЪРЖАТ

МАЛКИТЕ

ЕДИНИЧНИ

ПЪРВИЧНИ

ОПАКОВКИ

ОПАКОВКА

ОТ

АЛУМИНИЕВО

ФОЛИО

1.

ИМЕ

НА

ЛЕКАРСТВЕНИЯ

ПРОДУКТ

И

ПЪТ(ИЩА)

НА

ВЪВЕЖДАНЕ

Envarsus 4 mg таблетки с удължено освобождаване

tacrolimus

За перорално приложение.

2.

НАЧИН

НА

ПРИЛОЖЕНИЕ

Преди употреба прочетете листовката.

3.

ДАТА

НА

ИЗТИЧАНЕ

НА

СРОКА

НА

ГОДНОСТ

EXP/Годен до:

4.

ПАРТИДЕН

НОМЕР

LOT/Партида:

5.

СЪДЪРЖАНИЕ

КАТО

МАСА,

ОБЕМ

ИЛИ

ЕДИНИЦИ

30 таблетки

6.

ДРУГО

Всички таблетки с удължено освобождаване да се използват в рамките на 45 дни след отваряне

на алуминиевата опаковка.

Да се съхранява в оригиналната опаковка от алуминиево фолио, за да се предпази от светлина

Веднъж дневно

Chiesi

Б.

ЛИСТОВКА

Листовка:

информация

за

пациента

Envarsus 0,75 mg

таблетки

с

удължено

освобождаване

Envarsus 1 mg

таблетки

с

удължено

освобождаване

Envarsus 4 mg

таблетки

с

удължено

освобождаване

такролимус (tacrolimus)

Прочетете

внимателно

цялата

листовка,

преди

да

започнете

да

приемате

това

лекарство,

тъй

като

тя

съдържа

важна

за

Вас

информация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може

да им навреди, независимо че признаците на тяхното заболяване са същите като Вашите.

Ако получите някакви нежелани реакции, уведомете Вашия лекар или фармацевт. Това

включва и всички възможни нежелани реакции, неописани в тази листовка. Вижте

точка 4.

Какво

съдържа

тази

листовка

Какво представлява Envarsus и за какво се използва

Какво трябва да знаете, преди да приемете Envarsus

Как да приемате Envarsus

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате Envarsus

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

1.

Какво

представлява

Envarsus

и

за

какво

се

използва

Envarsus съдържа активното вещество такролимус. Той е имуносупресор. След

трансплантирането на бъбрек или черен дроб, имунната система на организъм Ви ще се опита

да отхвърли новия орган.

Envarsus се използва за контрол на отговора на имунната система на Вашето тяло, като дава

възможност на организмa Ви да приеме трансплантирания орган.

Envarsus може да Ви бъде даден и за настъпващо отхвърляне на трансплантирания Ви черен

дроб, бъбрек, сърце или друг орган, когато предишното лечение, което сте приемали, не е

успяло да контролира този имунен отговор след трансплантацията.

Envarsus се използва при възрастни.

2.

Какво

трябва

да

знаете,

преди

да

приемете

Envarsus

Не

приемайте

Envarsus:

ако сте алергични към такролимус или към някоя от останалите съставки на това

лекарство (изброени в точка 6);

ако сте алергични към сиролимус или към който и да било макролиден антибиотик (напр.

еритромицин, кларитромицин, йозамицин).

Предупреждения

и

предпазни

мерки

Envarsus съдържа активното вещество такролимус в лекарствена форма с удължено

освобождаване. Envarsus се приема веднъж дневно и

не

е взаимозаменяем с други

съществуващи лекарства, съдържащи такролимус (с незабавно или с удължено освобождаване)

по отношение на равенство на дозите.

Говорете с Вашия лекар, преди да приемете Envarsus:

ако имате или сте имали проблеми с черния дроб;

ако имате диария за повече от един ден;

ако приемате някое от лекарствата, посочени по-долу в „Други лекарства и Envarsus”;

ако имате промяна в електрическата активност на сърцето, наречена “удължаване на QT

интервала“.

Незабавно информирайте Вашия лекар, ако по време на лечението страдате от:

проблеми със зрението, като например замъглено зрение, промени в цветното виждане,

трудности при виждане на детайлите или ако имате ограничия в зрителното поле;

ако чувствате силна болка в корема, придружена или не от други симптоми, като

втрисане, висока температура, гадене или повръщане;

инфекция, причиняваща проблеми с бъбреците или неврологични симптоми;

главоболие, променено психическо състояние, припадъци и зрителни нарушения;

слабост, промяна в цвета на кожата или очите, лесно образуване на синини, инфекция,

кашлица, анемия.

Може да е необходимо Вашият лекар да коригира дозата на Envarsus или да спре лечението с

такролимус.

Трябва да поддържате редовна връзка с Вашия лекар. От време на време може да се налага

Вашият лекар да прави изследвания на кръвта, урината, сърцето или очите Ви, за да определя

правилната доза на Envarsus.

Трябва да ограничите излагането си на слънце и на UV (ултравиолетова) светлина, докато

приемате Envarsus. Това е нужно, защото имуносупресорите биха могли да повишат риска от

рак на кожата. Носете подходящо предпазно облекло и използвайте слънцезащитен крем с

висок защитен фактор.

Деца

и

юноши

Употребата на Envarsus не се препоръчва при деца и юноши под 18-годишна възраст.

Други

лекарства

и

Envarsus

Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е

възможно да приемате други лекарства, включително и такива, отпускани без рецепта, и

билкови препарати.

Не е препоръчително Envarsus да се приема с циклоспорин (друго лекарство, използвано за

предотвратяване на отхвърляне на трансплантиран орган).

Трябва да кажете на Вашия лекар, ако имате хепатит C. Чернодробната Ви функция може да се

промени при лечение на хепатит С и това може да повлияе нивата на такролимус в кръвта Ви.

Може да е необходимо Вашият лекар внимателно да проследява нивата на такролимус в кръвта

и да прави корекции на дозата, след като започнете лечение на хепатит С.

Нивата на Envarsus в кръвта могат да се повлияят от други лекарства, които приемате, и нивата

в кръвта на други лекарства могат да се повлияят от приемането на Envarsus, което може да

наложи прекъсване, повишаване или намаляване на дозата на Envarsus. По-специално, трябва

да уведомите Вашия лекар, ако приемате или наскоро сте пр