Defitelio

Европейски съюз - български - EMA (European Medicines Agency)

Купи го сега

Листовка Листовка (PIL)

28-01-2021

Активна съставка:
defibrotide
Предлага се от:
Gentium S.r.l.
АТС код:
B01AX01
INN (Международно Name):
defibrotide
Терапевтична група:
Антитромботични агенти
Терапевтична област:
Чернодробно-оклузивно заболяване на черния дроб
Терапевтични показания:
Defitelio е показан за лечение на тежка чернодробна рекламни химикалки veno оклузивна болест (VOD) известен също като синусоидална обструктивна синдром (SOS) хемопоетична стволови клетки трансплантация (HSCT) терапия. Той е показан при възрастни и юноши, деца и бебета над 1 месец.
Каталог на резюме:
Revision: 13
Статус Оторизация:
упълномощен
Номер на разрешението:
EMEA/H/C/002393
Дата Оторизация:
2013-10-18
EMEA код:
EMEA/H/C/002393

Документи на други езици

Листовка Листовка - испански

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - испански

28-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - испански

19-11-2019

Листовка Листовка - чешки

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - чешки

28-01-2021

Листовка Листовка - датски

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - датски

28-01-2021

Листовка Листовка - немски

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - немски

28-01-2021

Листовка Листовка - естонски

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - естонски

28-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - естонски

19-11-2019

Листовка Листовка - гръцки

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - гръцки

28-01-2021

Листовка Листовка - английски

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - английски

28-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - английски

19-11-2019

Листовка Листовка - френски

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - френски

28-01-2021

Листовка Листовка - италиански

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - италиански

28-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - италиански

19-11-2019

Листовка Листовка - латвийски

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - латвийски

28-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - латвийски

19-11-2019

Листовка Листовка - литовски

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - литовски

28-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - литовски

19-11-2019

Листовка Листовка - унгарски

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - унгарски

28-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - унгарски

19-11-2019

Листовка Листовка - малтийски

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - малтийски

28-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - малтийски

19-11-2019

Листовка Листовка - нидерландски

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - нидерландски

28-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - нидерландски

19-11-2019

Листовка Листовка - полски

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - полски

28-01-2021

Листовка Листовка - португалски

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - португалски

28-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - португалски

19-11-2019

Листовка Листовка - румънски

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - румънски

28-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - румънски

19-11-2019

Листовка Листовка - словашки

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - словашки

28-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - словашки

19-11-2019

Листовка Листовка - словенски

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - словенски

28-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - словенски

19-11-2019

Листовка Листовка - фински

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - фински

28-01-2021

Листовка Листовка - шведски

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - шведски

28-01-2021

Листовка Листовка - норвежки

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - норвежки

28-01-2021

Листовка Листовка - исландски

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - исландски

28-01-2021

Листовка Листовка - хърватски

28-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - хърватски

28-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - хърватски

19-11-2019

Б. ЛИСТОВКА

Листовка: информация за потребителя

Defitelio 80 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

дефибротид (defibrotide)

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото

установяване на нова информация относно безопасността. Можете да дадете своя принос като

съобщите всяка нежелана реакция, която сте получили. За начина на съобщаване на нежелани

реакции вижте края на точка 4.

Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да използвате това

лекарство, тъй като тя съдържа важна за Вас информация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар.

Ако получите някакви нежелани реакции, уведомете Вашия лекар. Това включва и

всички възможни нежелани реакции, неописани в тази листовка. Вижте точка 4.

Какво съдържа тази листовка

Какво представлява Defitelio и за какво се използва

Какво трябва да знаете, преди да Ви приложат Defitelio

Как ще ви бъде приложен Defitelio

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате Defitelio

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

1.

Какво представлява Defitelio и за какво се използва

Defitelio е лекарство, което съдържа активното вещество дефибротид.

То се използва за лечение на заболяване, наречено чернодробна венооклузивна болест, при

което кръвоносните съдове на черния дроб се увреждат и се запушват от кръвни съсиреци. Това

може да бъде причинено от лекарствата, които се дават преди трансплантация на стволови

клетки.

Дефибротид действа, като предпазва клетките на кръвоносните съдове и предотвратява

образуването или разрушава кръвните съсиреци.

Лекарството може да се използва от възрастни и юноши, деца и кърмачета на възраст над

един месец.

2.

Какво трябва да знаете, преди да Ви приложат Defitelio

Не използвайте Defitelio

ако сте алергични към дефибротид или към някоя от останалите съставки на това

лекарство (изброени в точка 6).

ако използвате други лекарства за разрушаване на кръвните съсиреци, като тъканен

плазминогенен активатор.

Предупреждения и предпазни мерки

Говорете с Вашия лекар, преди да използвате Defitelio:

ако приемате лекарства, които повишават риска от кървене;

ако имате тежък кръвоизлив и се нуждаете от преливане на кръв;

ако се подлагате на операция;

ако имате проблеми с кръвообращението, защото имате колебания на кръвното налягане.

Деца и юноши

Defitelio не се препоръчва при деца на възраст под 1 месец.

Други лекарства и Defitelio

Информирайте Вашия лекар, ако приемате лекарства за предотвратяване на кръвосъсирването,

като ацетилсалицилова киселина, хепарини, варфарин, дабигатран, ривароксабан или

апиксабан или приемате противовъзпалителни лекарства (напр. ибупрофен, напроксен,

диклофенак и други нестероидни противовъзпалителни лекарства)

Бременност и кърмене

Не използвайте Defitelio при бременност, освен ако Вашето заболяване налага лечение с

Defitelio.

При сексуална активност и възможност за забременяване и двамата партньори трябва да

използват ефективна контрацепция при лечение с Defitelio и в продължение на 1 седмица след

спиране на лечението.

Шофиране и работа с машини

Не се очаква Defitelio да повлияе на способността за шофиране и работа с машини.

Defitelio съдържа натрий

Това лекарство съдържа 20,4 mg натрий (основна съставка на готварската/трапезната сол) във

всеки флакон. Това количество е еквивалентно на 1,02 % от препоръчителния максимален

дневен хранителен прием на натрий за възрастен.

3.

Как ще ви бъде приложен Defitelio

Лечението с Defitelio може да се започне и да се следи непрекъснато само от опитен лекар в

болница или в специализиран център за трансплантация на стволови клетки.

Лекарството ще бъде инжектирано бавно (продължение на 2 часа) в една от вените. Това се

нарича „интравенозна инфузия“ или вливане.

Ще Ви прилагат това лечение четири пъти дневно в продължение на поне 21 дни или до

отшумяване на симптомите.

Препоръчителната доза за деца на възраст от един месец до 18 години е същата като при

възрастни.

Ако е пропусната доза Defitelio

Тъй като лекарството ще Ви бъде прилагано от лекар или медицинска сестра, е малко вероятно

да бъде пропусната доза. Въпреки това уведомете Вашия лекар или друг медицински

специалист, ако считате, че е пропусната доза. Не трябва да Ви бъде прилагана двойна доза, за

да се компенсира пропуснатата доза.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, попитайте

Вашия лекар, медицинска сестра или фармацевт.

4.

Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, Defitelio може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки

ги получава. При пациентите, лекувани с Defitelio, се съобщават следните нежелани реакции.

Ако при Вас възникне някоя от тези нежелани реакции, трябва незабавно да се свържете с

Вашия лекар.

Много чести (могат да засегнат повече от 1 на 10 души)

ниско кръвно налягане

Чести (могат да засегнат до 1 на 10 човека)

кръвоизлив изобщо

кръвоизлив от носа

кръвоизлив в мозъка

кръвоизлив в червата

повръщане на кръв

кръвоизлив в белите дробове

кръвоизлив от инфузионния катетър

кръв в урината

кръвоизлив от устата

кръвоизлив под кожата

коагулопатия (нарушение на кръвосъсирването)

гадене

повръщане

диария

обрив

сърбеж

повишена температура.

Нечести (могат да засегнат до 1 на 100 човека)

кръвоизлив от очите

кръв в изпражненията

кръвоизлив на мястото на инжектиране

локализирано събиране на кръв извън кръвоносен съд (хематом) в мозъка

хемоторакс (натрупване на кръв в плевралната кухина)

образуване на синини

тежка алергична реакция (възможно е да получите подуване на ръцете, лицето, устните,

езика или гърлото, затруднено дишане).

Деца и юноши

Очаква се нежеланите реакции при деца (на възраст от 1 месец до 18 години) да са сходни по

вид, тежест и честота. Не са необходими други специални предпазни мерки.

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар. Това включва

всички възможни неописани в тази листовка нежелани реакции. Можете също да съобщите

нежелани реакции директно чрез националната система за съобщаване, посочена в

Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете своя принос за

получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате Defitelio

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Не използвайте Defitelio след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и

етикета на флакона след „Годен до:“. Срокът на годност отговаря на последния ден от

посочения месец.

Да не се замразява.

След като се разреди за употреба, инфузионният разтвор не трябва да се съхранява за повече от

24 часа при температура 2°C -8°C, освен ако разреждането е извършено в контролирани и

валидирани асептични условия.

Defitelio не трябва да се използва, ако разтворът е мътен или съдържа частици.

Не изхвърляйте лекарствата в канализацията. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте

лекарствата, които вече не използвате. Тези мерки ще спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа Defitelio

Активното вещество е дефибротид. Всеки флакон от 2,5 ml съдържа 200 mg дефибротид

и всеки милилитър разтвор съдържа 80 mg дефибротид.

Другите съставки са натриев цитрат дихидрат, хлороводородна киселина и натриев

хидроксид (и двете за коригиране на pH-) и вода за инжекции (вижте точка 2 " Defitelio

съдържа натрий").

Как изглежда Defitelio и какво съдържа опаковката

Defitelio е прозрачен бледожълт до кафяв концентрат за инфузионен разтвор, без частици или

помътняване.

Една картонена опаковка съдържа 10 стъклени флакона всеки с 2,5 ml концентрат.

Притежател на разрешението за употреба и производител

Gentium S.r.l

Piazza XX Settembre, 2

Villa Guardia

22079 Италия

Тел.: +39 031 5373200

Факс: +39 031 5373784

info@gentium.it

За допълнителна информация относно това лекарство, моля, свържете се с локалния

представител на притежателя на разрешението за употреба:

AT – BE – BG – CY – CZ – DE – DK – EE –

EL – ES – FI – FR – HR – HU – IE – IS –IT –

LT – LU – LV – MT – NL – NO – PO – PT –

RO – SK – SL – SE – UK

Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited

Tel: +44 8450305089

medinfo-int@jazzpharma.com

Дата на последно преразглеждане на листовката:

Това лекарство е разрешено за употреба при „извънредни обстоятелства“. Това означава, че

поради рядкото разпространение на болестта и по етични причини до момента не е било

възможно да се получи пълна информация за лекарството.

Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата

информация за лекарството и тази листовка съответно ще се актуализира.

Подробна информация за това лекарство е предоставена на уебсайта на Европейската агенция

по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Посочени са също линкове към други уебсайтове, където може да се намери информация за

редки заболявания и лечения.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото

установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се

изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на

нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Defitelio 80 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Един милилитър концентрат съдържа 80 mg дефибротид (defibrotide)*, което отговаря на

количество 200 mg в 2,5 ml във флакон и на концентрация в диапазона от 4 mg/ml до 20 mg/ml

след разреждане.

* произведен от свинска чревна лигавица.

Помощно вещество с известно действие

Всеки флакон съдържа 0,89 mmol (еквивалентно на 20,4 mg) натрий.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор (стерилен концентрат).

Разтворът е прозрачен, светложълт до кафяв, без частици или помътняване.

4.

Клинични данни

4.1

Терапевтични показания

Defitelio е показан за лечение на тежка чернодробна венооклузивна болест (VOD), известна и

като синдром на синусоидална обструкция (SOS), при терапия с трансплантация на

хематопоетични стволови клетки (HSCT).

Лекарството е показано при възрастни и юноши, деца и кърмачета на възраст над 1 месец.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Defitelio трябва да се предписва и прилага от лекар специалист с опит в диагностицирането и

лечението на усложнения при HSCT.

Дозировка

Препоръчителната доза е 6,25 mg/kg телесно тегло на всеки 6 часа (25 mg/kg/ден).

Данните за ефикасност и безопасност при дози над това ниво са ограничени и по тази причина

не се препоръчва увеличаване на дозата над 25 mg/kg/ден.

Лечението трябва да се прилага в продължение на минимум 21 дни и до отзвучаване на

симптомите и признаците на тежка VOD.

Бъбречно увреждане

Не се изисква корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане или пациенти на

интермитентна хемодиализа (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не са извършвани официални проучвания на фармакокинетиката при пациенти с чернодробно

увреждане, въпреки това лекарственият продукт е използван в клинични изпитвания при

пациенти, които развиват чернодробни увреждания, без корекция на дозата, като не са

установени проблеми с безопасността. Поради това не се препоръчва корекция на дозата, но

пациентите трябва да се наблюдават внимателно (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Препоръчителната доза за деца на възраст от 1 месец до 18 години е същата като при

възрастните, т.е. 6,25 mg/kg телесно тегло на всеки 6 часа.

Безопасността и ефикасността на дефибротид при деца на възраст под 1 месец все още не са

установени. Липсват данни. Не се препоръчва употребата на Defitelio при деца на възраст под

един месец.

Начин на приложение

Defitelio е за интравенозно приложение. Прилага се чрез интравенозна инфузия в продължение

на два часа.

Defitelio трябва винаги да се разрежда преди употреба. Може да се разреди с 5% инфузионен

разтвор на глюкоза или с инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) до подходяща

концентрация, която позволява инфузия в рамките на 2 часа. Общият инфузионен обем трябва

да се определи въз основа на теглото на отделния пациент. Крайната концентрация на Defitelio

трябва да бъде в диапазона от 4 mg/ml до 20 mg/ml.

Флаконите са предназначени за еднократна употреба и неизползваният разтвор от единична

доза трябва да се изхвърли (вж. точка 6.6)

За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

Едновременна употреба на тромболитична терапия (напр. t-PA) (вж. точка 4.5).

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, наименованието и

партидният номер на прилагания продукт трябва да бъдат ясно записани в досието на пациента.

Не се препоръчва употреба на лекарствени продукти, които увеличават риска от хеморагия, в

рамките на 24 часа от прилагане на Defitelio (в рамките на 12 часа в случай на нефракциониран

хепарин).

Едновременната терапия със системни антикоагуланти (напр. хепарин, варфарин, директни

тромбинови инхибитори и директни инхибитори на фактор Xa) (вж. точка 4.5), освен при

рутинна поддръжка или повторно отваряне на централен венозен катетър, изисква внимателно

наблюдение. Когато се използва подобна терапия, трябва да се обмисли спиране на Defitelio.

Лекарствените продукти, които влияят на тромбоцитната агрегация (напр. нестероидни

противовъзпалителни средства), трябва да се прилагат внимателно, под строг медицински

контрол по време на прилагането на Defitelio.

При пациенти, които имат или развият клинично значим остър кръвоизлив, налагащ преливане

на кръв, Defitelio не се препоръчва или трябва да се спре. Препоръчва се временно спиране на

Defitelio при пациенти, подложени на оперативни или инвазивни процедури със сериозен риск

от масивен кръвоизлив.

Не се препоръчва прилагане на дефибротид при пациенти с хемодинамична нестабилност,

определена като невъзможност за поддържане на средно артериално налягане с едно лекарство

за понижаване на кръвното налягане.

Приложение на Defitelio като болус може да причини зачервяване или усещане за „обща

топлина“.

Този лекарствен продукт съдържа 20,4 mg натрий на флакон, които са еквивалентни на 1,02 %

от препоръчителния от СЗО максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Потенциални взаимодействия с рекомбинантен t-PA

В модел на тромбоемболия при мишки рекомбинантният t-PA засилва антитромботичния ефект

на дефибротид, когато се прилага интравенозно. По тази причина едновременната употреба

може да доведе до повишен риск от хеморагия и е противопоказана (вж. точка 4.3).

Потенциални взаимодействия с антитромботични фибринолитични средства

Дефибротид има профибринолитичен ефект (вж. точка 5.1) и това може потенциално да засили

действието на антитромботичните/фибринолитични лекарствени продукти.

Понастоящем няма съобщен опит с пациенти, подложени на едновременно лечение с хепарини

с ниско молекулно тегло (LMWH), варфарин или едновременно лечение с директни

тромбинови инхибитори (напр. дабигатран) и директни инхибитори на фактор Xa (напр.

ривароксабан и апиксабан). Поради това не се препоръчва употреба на дефибротид с

антитромботични/фибринолитични лекарствени продукти.

Въпреки това, ако по изключение се използват такива, се изисква повишено внимание чрез

стриктно проследяване на параметрите на коагулация (вж. точка 4.4).

Потенциални взаимодействия с други лекарствени продукти

Defitelio не инхибира и не индуцира CYP450 (вж. точка 5.2).

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Контрацепция при мъже и жени

Пациентите и техните партньори трябва да използват ефективна контрацепция по време на

експозиция на Defitelio и една седмица след прекъсването му.

Бременност

Не са провеждани проучвания с употреба на дефибротид при бременни жени. Проучванията за

токсичност за ембриофеталното развитие при бременни плъхове и зайци с дози дефибротид,

близки до препоръчителните терапевтични дози за хора, разкриват висок процент на

хеморагични аборти (вж. точка 5.3).

Defitelio не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако клиничното състояние на

жената изисква лечение с Defitelio.

Кърмене

Не е известно дали дефибротид се екскретира в кърмата. Предвид естеството на лекарствения

продукт, не се очаква риск за новородените/кърмачетата. Defitelio може да се прилага в периода

на кърмене.

Фертилитет

Няма проучвания, които изследват ефектите на дефибротид върху човешкия фертилитет.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Defitelio не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с

машини. Въпреки това от пациентите не се очаква да шофират или работят с машини поради

естеството на основното заболяване.

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Оценката на безопасността на дефибротид е въз основа на група от сборни данни за

безопасност, който включва пациенти, които са получавали 25 mg/kg дефибротид за лечението

на VOD от 4 клинични проучвания: основното проучване Фаза 3 на лечението (2005-01),

проучване Treatment-IND, проучване за определяне на дозата (99-118) и контролирано,

рандомизирано проучване за профилактика (2004-000592-33). В основното проучване Фаза 3 на

лечението общата честота на възникване на нежеланите реакции е сходна между групата на

лечение с дефибротид и контролната група (историческа). Табличният списък на нежеланите

реакции (ADR) включва ADR, наблюдавани група от сборни данни за безопасност [ADR =

всяко събитие, съобщено като вероятно свързано в поне два случая] и TEAE, наблюдавани в

окончателното завършено проучване Treatment-IND 2006-05 [TEAE = всяко нежелано събитие,

което започва или се влошава по тежест след първата доза дефибротид]. В таблицата по-долу за

нежеланите реакции е използвана най-високата честота. Данните за безопасност от основното

проучване се подкрепят и потвърждават от данните от завършеното проучване Treatment-IND

(лечение с изпитваното ново лекарство (IND)).

Най-честите нежелани реакции, наблюдавани при лечение на чернодробна VOD са хеморагии

(включително, но не само, стомашно-чревна хеморагия, белодробна хеморагия и епистаксис) и

хипотония.

Освен това, въпреки че в проучванията на дефибротид при VOD не са съобщавани случаи на

свръхчувствителност, са докладвани случаи на свръхчувствителност, включително

анафилаксия, във връзка с по-рано разрешен за употреба състав на дефибротид. По тази

причина свръхчувствителността е включена като ADR.

Табличен списък на нежеланите реакции

Наблюдаваните нежелани реакции са описани по-долу по системо-органен клас и честота. В

рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени по низходящ ред на

сериозност. Честотите се определят като: много чести (≥1/10), чести (>1/100 до <1/10), нечести

(>1/1 000 до <1/100), редки (>1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000).

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести

Коагулопатия

Нарушения на имунната система

Нечести

Свръхчувствителност

Анафилактична реакция

Нарушения на нервната система

Чести

Церебрална хеморагия

Нечести

Церебрален хематом

Нарушения на очите

Нечести

Конюнктивална хеморагия

Съдови нарушения

Много чести

Хипотония

Чести

Хеморагия

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести

Белодробна хеморагия

Епистаксис

Нечести

Хемоторакс

Стомашно-чревни нарушения

Чести

Стомашно-чревна хеморагия

Повръщане

Диария

Гадене

Хематемеза

Хеморагия от устната кухина

Нечести

Мелена

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести

Обрив

Пруритус

Петехии

Нечести

Екхимоза

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Чести

Хематурия

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести

Хеморагия на мястото на катетъра

Пирексия

Нечести

Хеморагия на мястото на инжектиране

Педиатрична популация

В проучванията на лечението над 50% от пациентите са деца. При дози над препоръчителната

доза от 25 mg/kg/ден има по-висок дял пациенти със събития, свързани с кървене, в групата с

висока доза, но тъй като много от събитията са възникнали в периода на проследяване, не може

да се определи ясна връзка с лечението с дефибротид. В проучването за педиатрична превенция

при доза 25 mg/kg/ден има повишена честота на всички събития, свързани с кървене, в групата

с дефибротид в сравнение с групата на лечение.

Въпреки това няма разлика в честотата на случаите на сериозен кръвоизлив или кръвоизлив с

летален изход.

Естеството на честотата и тежестта на нежеланите реакции при деца в друго отношение са

същите като при възрастните. Не са показани специални предпазни мерки.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

4.9

Предозиране

Няма специфичен антидот при предозиране. Лечението трябва да е симптоматично.

Дефибротид не се отстранява чрез диализа (вж. точка 5.2).

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други антитромботични агенти; ATC код: B01AX01.

Механизъм на действие

Дефибротид представлява олигонуклеотидна смес с доказано антитромботично,

фибринолитично, антиадхезивно и противовъзпалително действие. Механизмът на действие е

многофакторен. Преди всичко той действа като намалява прекомерното активиране на

ендотелните клетки (ЕК) (ендотелна дисфункция), модулира ендотелната хомеостаза, а така

също възстановява тромбо-фибринолитичния баланс. Точният механизъм на действие на

дефибротид обаче не е напълно изяснен.

Дефибротид демонстрира антитромботични и фибринолитични ефекти in vitro и in vivo, като:

повишава системния инхибитор на пътя на тъканния фактор (TFPI), тъканния плазминогенен

активатор (t-PA) и експресията на тромбомодулин (TM); понижава фактора на von Willebrand

(vWF) и експресията на инхибитора на плазминогенния активатор -1 (PAI-1) и засилва

ензимната активност на плазмина да хидролизира фибриновите съсиреци.

Проучвания in vitro и in vivo показват, че дефибротид инхибира адхезията на левкоцитите и

тромбоцитите към ендотела, като: потиска P-селектина и съдово-клетъчната адхезионна

молекула-1 (VCAM)-1; възпрепятства трансмиграцията на левкоцитите, медиирана от

асоциираната с лимфоцитната функция антиген 1-междуклетъчна адхезионна молекула

(LFA 1-ICAM) и увеличава азотния оксид (NO), простагландин I2 (PGI2) и простагландин E2

(PGE2).

In vitro дефибротид демонстрира противовъзпалителни ефекти, които отслабват

освобождаването и образуването на реактивни кислородни видове и медиатори на

възпалението като интерлевкин 6, тромбоксан A2, левкотриен B4 и тумор-некротизиращ

фактор-α (TNF-α).

Дефибротид предпазва ЕК от увреждане и подпомага тъканната хомеостаза, като намалява

флударабин-медиираната апоптоза на ЕК и същевременно запазва неговия антилевкемичен

ефект, и като инхибира експресията на хепараназа, което е доказано съответно в проучвания in

vitro и in vivo.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността и безопасността на дефибротид при лечението на тежка VOD са проучени в

основно, Фаза 3, проучване с историческа контрола (2005-01). Четиридесет и четири деца и

58 възрастни пациенти с тежка VOD след HSCT са лекувани чрез интравенозна инфузия на

Defitelio 25 mg/kg/ден и са сравнени с 32 пациенти от историческата контролна група.

Медианата на продължителност на терапията при лекуваните с Defitelio пациенти е 22 дни.

Значимо по-висок дял пациенти в лекуваната с Defitelio група постига пълно повлияване,

определено като общ билирубин по-нискък от 2 mg/dL и овладяване на MOF (полиорганна

недостатъчност). Пълното повлияване в ден +100 е 23,5% (24/102) с Defitelio в сравнение с

9,4% (3/32) в историческата контролна група (p=0,013). В допълнение процентът на

преживяемост в ден +100 бележи подобрение в лекуваната с Defitelio група, с преживяемост

при 38,2% (39/102) от пациентите в сравнение с 25,0% (8/32) от пациентите в историческата

контролна група (p=0,034).

Данните за ефикасност от това основно проучване са подкрепени и потвърдени с данни от

проучване за определяне на дозата (рамо с 25 mg/kg) отворено проучване на лечение с

изпитваното ново лекарство (IND), съгласно представеното в Таблица 1.

Таблица 1:

Резултати от проучваното лечение: Пълно повлияване и процент на

преживяемост на тежка VOD в ден +100

Отделни проучвания

Определяне на

дозата

(рамо с

25mg/kg/ден)

Открито

лечение с IND

(25mg/kg/ден)

Изпитване с историческа

контрола

(25mg/kg/ден)

Група, лекувана

с дефибротид

Историческа

контрола

Пълно

повлияване до

ден +100

(32/75)

39,3%

(201/512)

23,5%

(24/102)

9,4%

(3/32)

p= 0,0131

Преживяемост

до ден+100

43,9%*

49,5%

38,2%*

25,0%*

p= 0,0341

*= оценки по Kaplan Meier за анализа относно времето до инцидент до ден+100

Данните за крайните резултати, събрани от 611 пациенти, лекувани с Defitelio на база

приложение с милосърдна цел при нетежка и тежка VOD след трансплантация, съвпадат с

контролираните клинични изпитвания, с честота на пълно повлияване 24% (51/212) и

преживяемост 37% (78/212) в подгрупата пациенти с тежка VOD.

Проведено е контролирано, рандомизирано проучване на профилактиката (Проучване 2004-

000592-33) при педиатрични пациенти, подложени на HSCT. Пациентите (n=356) са

рандомизирани за прием на 25 mg/kg/ден от началото на подготовката или са рандомизирани да

не получават профилактично лечение.

Доказано е 40% намаление на общата честота на VOD в рамото за профилактика с Defitelio (от

19,9% в контролното рамо до 12,2% в рамото с Defitelio). Прилагането на животоспасяващо

лечение с Defitelio при всички пациенти, които развиват VOD, означава, че проучването не е

планирано да оценява свързани с преживяемостта ползи и в проучването не са наблюдавани

такива.

В допълнителните анализи на подгрупата пациенти, подложени на алогенни трансплантации,

профилактиката с Defitelio се свързва и с по-ниска честота и по-малко случаи на степен на

тежест от 2 до 4, на остра реакция на присадката срещу приемника (aGvHD) до ден+100.

През 2010 г. Coppell et al съобщават данни от голям мета-анализ на 235 пациенти с тежка VOD,

които показват основен процент смъртност поради тежка VOD 84,3%, както и че този процент

смъртност остава постоянен в рамките на няколко десетилетия.

Данните, получени от независим регистър в САЩ, показват благоприятен ефект на Defitelio в

рутинната клинична практика. В междинния анализ на текущия регистър са събрани данни от

96 пациенти с тежка VOD.

Общата смъртност в ден+100 при пациенти с тежка VOD, които не са лекувани с дефибротид, е

69% и 61% при пациенти, приемали дефибротид. Тези данни са от открит регистър и

пациентите не са рандомизирани.

В Таблица 2 е показана допълнителна информация

Таблица 2:

Данни от регистъра в САЩ

Пациенти, които не са

лекувани с дефибротид

Пациенти, лекувани с

дефибротид

55

41

Живи в ден +100

17 (31%)

16 (39%)

Излекуване на VOD до ден +100

16 (29%)

21 (51%)

Педиатрична популация

Във всяко от клиничните изпитвания, извършени във връзка с лечението на VOD, над 50% от

пациентите са на възраст под 18 години. Информация за безопасността при деца е налична от

проучването за превенция, проведено само при деца. Безопасността и ефикасността на Defitelio

при деца на възраст под 1 месец все още не са установени.

Електрофизиология на сърцето

Въз основа на резултатите от QTc проучване, проведено при здрави доброволци, приемащи

терапевтични и супратерапевтични дози, може да се направи заключение, че Defitelio няма

значим или клинично значим потенциал за удължаване на QTc при дози до 2,4 пъти по-високи

от терапевтично показаните. Може да се счита, че Defitelio не показва проаритмична

токсичност, свързана с QT промени.

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“. Това

означава, че поради рядкото разпространение на болестта и по етични причини,

предотвратяващи провеждането на плацебо контролирано проучване, до момента не е било

възможно да се получи пълна информация за този продукт.

Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата

информация за продукта и тази КХП съответно ще се актуализира.

5.2

Фармакокинетични свойства

Абсорбция и разпределение

Фармакокинетичните параметри при 52 здрави доброволци след единична доза Defitelio

6,25 mg/kg, приложена чрез 2-часова инфузия, са следните:

Таблица 3.

Фармакокинетични параметри на Defitelio след интравенозна инфузия на

6,25 mg/kg при здрави доброволци

Параметър

Фармакокинетични параметри

на Defitelio

Средно ± SD

(µg/ml)

17,3 ± 3,83

(h)#

2,00 (1,00-2,00)

AUCt (µg/ml*h)

26,9 ± 8,53

AUC (µg/ml*h)

48,1 ± 6,49

Vd (ml)

9934 ± 3807

CL (L/h)

10,4 ± 1,77

Kel (1/h)

1,25 ± 0,66

0,71 ± 0,35

# медиана (мин.-макс.)

Максималните плазмени концентрации се достигат в края на инфузионния период и след това

спадат с бърз клирънс, като повечето проби са неоткриваеми 3,5 часа след начало на инфузията.

Фармакокинетичен анализ на симулационен модел показва, че плазмените концентрации на

Defitelio не кумулират при многократно прилагане и при дози 4-кратно по-високи от

терапевтичната.

Обемът на разпределение е около 10 L. Проучванията in vitro демонстрират, че 93% от Defitelio

се свързва с плазмените протеини.

Елиминиране

След приложение на терапевтичната доза (6,25 mg/kg) на здрави участници средно 9,48% от

общата приложена доза се екскретира в урината като непроменен дефибротид след 24 часа,

като основната част се екскретира през първия интервал на взимане на проба от час 0 до час 4

(приблизително 98%).

Метаболизъм

Дефибротид не инхибира и не индуцира CYP450.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Шестима пациенти с изчислена скорост на гломерулна филтрация

<30 ml/min/1,73m2 (изчислена чрез използване на уравнението за модификация на диетата при

бъбречни заболявания), на които понастоящем не се прилага диализа, са сравнени с 6 здрави

доброволци със сходни демографски данни на изходното ниво. Defitelio 6,25 mg/kg е прилаган

на участниците интравенозно в продължение на 2 часа, на всеки 6 часа. В сравнение със

здравите контроли при участниците с бъбречно увреждане е демонстрирано повишение

съответно 1,6 и 1,4 пъти на AUC и Cmax и около два пъти по-дълъг полуживот в сравнение със

здравите доброволци.

Количеството дефибротид, екскретирано в урината за период от 24 часа, е около 5% от общата

доза, приложена на участниците с бъбречно увреждане, спрямо около 12% от общата доза,

приложена на здрави участници.

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/549619/2019

EMEA/H/C/002393

Defitelio (defibrotide)

Общ преглед на Defitelio и основания за разрешаване в ЕС

Какво представлява Defitelio и за какво се използва?

Defitelio се използва за лечение на тежка форма на венооклузивна болест (VOD) при пациенти,

подложени на трансплантация на хематопоетични (кръвни) стволови клетки. VOD е заболяване,

при което вените на черния дроб са блокирани и спират правилното функциониране на черния

дроб. Defitelio се използва при възрастни и деца на възраст над един месец.

Defitelio съдържа активното вещество дефибротид (defibrotide).

VOD се счита за рядко заболяване и Defitelio е определен като „лекарство сирак“ (лекарство,

използвано при редки заболявания) на 29 юли 2004 г. Допълнителна информация за „лекарства

сираци“ можете да намерите тук:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare disease

designation.

Как се използва Defitelio?

Defitelio се отпуска по лекарско предписание и трябва да се предписва и прилага от лекар с опит

в лечението на усложнения при трансплантация на кръвни стволови клетки. Прилага се чрез

инфузия (вливане) във вена в продължение на 2 часа 4 пъти на ден. Дозата зависи от телесното

тегло на пациента. Лечението трябва да продължи най-малко 3 седмици и да се прилага до

отзвучаване на симптомите на пациента. За повече информация относно употребата на Defitelio

вижте листовката или се свържете с вашия лекар или фармацевт.

Как действа Defitelio?

VOD обикновено е усложнение в резултат на лечение, познато като „миелоаблативна

химиотерапия“, което се прилага преди трансплантация на кръвни стволови клетки.

Миелоаблативната химиотерапия се използва, за да се изчисти костният мозък на пациентите от

клетките, преди да получат здрави стволови клетки. Лекарствата, използвани за това лечение,

могат да увредят стените на кръвоносните съдове в черния дроб, което води до образуване на

тромби и обструкция на съдовете, наблюдавано при VOD.

Defitelio (defibrotide)

EMA/549619/2019

Страница 2/3

Активното вещество в Defitelio, дефибротид, действа, като усилва разграждането на тромбите в

кръвта. Освен това дефибротид може да защити клетките на съдовите стени.

Какви ползи от Defitelio са установени в проучванията?

При тежката форма на VOD е налице висока смъртност от 75 % или повече. В едно основно

проучване при 102 пациенти с тежка форма на VOD след трансплантация на кръвни стволови

клетки, Defitelio е сравнен с предишни данни за пациенти, които са получавали стандартно

поддържащо лечение. Defitelio води до намаляване на смъртността до 62 % на ден 100 след

трансплантацията, а при 24 % от пациентите не е имало симптоми на тежка VOD след 100 дни.

Ползи от Defitelio са наблюдавани и в данните от регистъра на пациентите в САЩ (информация за

пациенти, събрана по стандартен начин), където пациентите с тежка VOD след трансплантация на

кръвни стволови клетки, които получават Defitelio плюс стандартно лечение, са постигнали по-

добри резултати от пациентите, на които се прилага само стандартно лечение, включително по-

висок процент на преживяемост на ден 100 (39 % спрямо 31 %) и по-висок процент пациенти,

при което VOD е излекувана (51 % спрямо 29 %).

Какви са рисковете, свързани с Defitelio?

Най-честите нежелани реакции при Defitelio са хипотония (ниско кръвно налягане) и кървене. За

пълния списък на нежеланите реакции при Defitelio вижте листовката.

Defitelio не трябва да се използва заедно с други лекарства, които разграждат кръвни съсиреци.

За пълния списък на ограниченията вижте листовката.

Защо Defitelio е разрешен за употреба в ЕС?

Европейската агенция по лекарствата реши, че ползите от употребата на Defitelio са по-големи от

рисковете и този продукт може да бъде разрешен за употреба в ЕС. Установено е, че Defitelio

подобрява преживяемостта при пациенти с тежка VOD. Въпреки че не е било възможно да се

проведе проучване, сравняващо директно Defitelio с плацебо (сляпо лечение), фирмата е

предоставила достатъчно данни, за да покаже, че пациенти, лекувани с лекарството, са имали по-

добри шансове за оцеляване. Наблюдаваните нежелани реакции, напр. кървене, са счетени за

управляеми и не е било възможно да се определи със сигурност дали са причинени от Defitelio.

Defitelio е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“. Причината е, че не е било

възможно да се получи пълна информация за Defitelio поради рядкото разпространение на

заболяването. Всяка година Агенцията ще извършва преглед на новата информация и настоящото

резюме съответно ще се актуализира.

Каква информация се очаква за Defitelio?

Тъй като Defitelio е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства", фирмата, която

предлага лекарството, трябва да предостави резултати от текущо проучване за безопасността на

лекарството, когато се използва за профилактика на VOD при възрастни и деца, подложени на

трансплантация на хематопоетични стволови клетки. Фирмата също ще анализира данните от

резултатите от трансплантацията при пациенти с VOD, които са лекувани с Defitelio и които не са

лекувани с Defitelio.

Defitelio (defibrotide)

EMA/549619/2019

Страница 3/3

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и

ефективна употреба на Defitelio?

Препоръките и предпазните мерки за безопасната и ефективна употреба на Defitelio, които следва

да се спазват от медицинските специалисти и пациентите, са включени в кратката характеристика

на продукта и в листовката.

Както при всички лекарства, данните във връзка с употребата на Defitelio непрекъснато се

проследяват. Съобщените нежелани реакции, свързани с употребата на Defitelio, внимателно се

оценяват и се предприемат всички необходими мерки за защита на пациентите.

Допълнителна информация за Defitelio:

Defitelio получава разрешение за употреба, валидно в EС, на 18 октомври 2013 г.

Допълнителна информация за Defitelio можете да намерите на уебсайта на Агенцията:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports

Дата на последно актуализиране на текста 10-2019.

Подобни продукти

Сигнали за търсене, свързани с този продукт

Преглед на историята на документите

Споделете тази информация