Clopidogrel Teva Pharma B.V.

PRILOGA I

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

1.

IME ZDRAVILA

Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete

2.

KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v obliki bromida).

Pomožne snovi z znanim učinkom

Ena tableta vsebuje 62,16 mg laktoze monohidrata in 10 mg hidrogeniranega ricinusovega olja.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.

FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Svetlo roza do roza filmsko obložene tablete v obliki kapsul, ki imajo na eni strani gladko površino, na

drugi strani pa vtisnjeno oznako »C75«.

4.

KLINIČNI PODATKI

4.1

Terapevtske indikacije

Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov:

Klopidogrel je indiciran pri:

odraslih bolnikih z miokardnim infarktom (od nekaj dni do manj kot 35 dni), ishemično kapjo

(od 7 dni do manj kot 6 mesecev) ali dokazano periferno arterijsko boleznijo.

odraslih bolnikih z akutnim koronarnim sindromom:

akutni koronarni sindrom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina ali miokardni

infarkt brez Q zobca), vključno z bolniki, katerim je bil vstavljen stent po perkutani

koronarni intervenciji, v kombinaciji z acetilsalicilno kislino (ASA – acetylsalicylic acid).

akutni miokardni infarkt z elevacijo ST spojnice v kombinaciji z ASA pri bolnikih, ki se

zdravijo z zdravili in so primerni za trombolitično zdravljenje.

Preprečevanje aterotrombotičnih in trombemboličnih dogodkov pri atrijski fibrilaciji

Pri odraslih bolnikih z atrijsko fibrilacijo, ki imajo vsaj en dejavnik tveganja za žilne dogodke in ki

niso primerni za zdravljenje z antagonisti vitamina K (VKA) ter imajo majhno tveganje za krvavitev,

je klopidogrel v kombinaciji z ASA indiciran za preprečevanje aterotrombotičnih in trombemboličnih

dogodkov, vključno z možgansko kapjo.

Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.

4.2

Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje:

Odrasli in starostniki

Klopidogrel je treba dajati kot enkratni dnevni odmerek 75 mg.

Pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom:

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Akutni koronarni sindrom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina ali

miokardni infarkt brez Q zobca):zdravljenje moramo začeti z enkratnim udarnim

odmerkom 300 mg klopidogrela in nadaljevati s 75 mg enkrat na dan (s 75 mg do

325 mg acetilsalicilne kisline (ASA) dnevno). Ker so bili visoki odmerki ASA

povezani s povišanim tveganjem za krvavitve, se priporoča, da odmerek ASA ni

večji od 100 mg. Optimalno trajanje zdravljenja še ni bilo formalno potrjeno.

Podatki iz kliničnih preskušanj podpirajo uporabo do 12 mesecev, največjo korist

pa so opazili po 3 mesecih (glejte poglavje 5.1).

Akutni miokardni infarkt z elevacijo ST spojnice: klopidogrel je potrebno dajati v

enkratnem dnevnem odmerku 75 mg, zdravljenje pa je potrebno začeti s 300 mg

udarnim odmerkom v kombinaciji z ASA ter z/brez uporabe trombolitikov. Pri

bolnikih, ki so starejši od 75 let, je treba zdravljenje s klopidogrelom začeti brez

udarnega odmerka. S kombiniranim zdravljenjem je potrebno začeti čim prej po

nastopu simptomov in z njim nadaljevati vsaj štiri tedne. Koristnosti zdravljenja s

kombinacijo klopidrogela in ASA, ki bi bilo daljše od štirih tednov, v tem okviru

niso preučevali (glejte poglavje 5.1).

Bolniki z atrijsko fibrilacijo morajo klopidogrel dobivati v enem dnevnem odmerku 75 mg. ASA

(75-100 mg na dan) je treba uvesti in nadaljevati v kombinaciji s klopidogrelom (glejte poglavje

5.1).

Če bolnik izpusti odmerek:

če je zamuda manj kot 12 ur po pravem času: bolnik naj odmerek vzame takoj, potem pa

naslednji odmerek ob pravem času.

če je zamuda več kot 12 ur: bolnik naj naslednji odmerek vzame ob pravem času;

odmerka ne sme podvojiti.

Pediatrična populacija

Klopidogrel naj se pri otrocih ne uporablja iz razlogov, ki zadevajo učinkovitost (glejte

poglavje 5.1).

Okvarjeno delovanje ledvic

Terapevtske izkušnje pri bolnikih z okvaro ledvic so omejene (glejte poglavje 4.4).

Okvarjeno delovanje jeter

Terapevtske izkušnje pri bolnikih z zmerno boleznijo jeter, ki imajo lahko hemoragično diatezo,

so omejene (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

za peroralno uporabo

Bolnik lahko zdravilo vzame s hrano ali brez nje.

4.3

Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, nevedno v poglavju 6.1.

Huda okvara jeter.

Aktivna patološka krvavitev kot je peptična razjeda ali intrakranialna krvavitev.

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Krvavitve in hematološke motnje

Zaradi tveganja za pojav krvavitev in hematoloških neželenih učinkov je potrebno takoj preučiti

potrebo po določanju števila krvnih celic in/ali drugih ustreznih preiskav, kadar se v obdobju

zdravljenja pojavijo klinični simptomi, ki nakazujejo krvavitev (glejte poglavje 4.8). Kot pri drugih

antitrombotikih je potrebno klopidogrel uporabljati previdno pri bolnikih s tveganjem za povečano

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

krvavitev zaradi poškodbe, kirurškega posega ali drugih patoloških stanj in pri bolnikih, ki se zdravijo

z acetilsalicilno kislino, heparinom ali zaviralci glikoproteina IIb/IIIa ali nesteroidnimi protivnetnimi

zdravili (NSAID) vključno z zaviralci COX-2 ali s selektivnimi zaviralci privzema serotonina (SSRI).

Bolnike je potrebno skrbno spremljati zaradi znakov krvavitve, vključno s prikrito krvavitvijo, zlasti

prve tedne zdravljenja in/ali po invazivnih kardioloških postopkih ali kirurških posegih. Sočasno

dajanje klopidogrela s peroralnimi antikoagulansi ni priporočljivo, ker lahko poveča jakost krvavitev

(glejte poglavje 4.5).

Če ima bolnik predviden kirurški poseg in antitrombotični učinek začasno ni zaželen, je potrebno

zdravljenje s klopidogrelom prenehati 7 dni pred kirurškim posegom. Bolniki morajo zdravnike in

zobozdravnike obvestiti, da jemljejo klopidogrel, preden določijo termin za kakršenkoli kirurški poseg

in preden začnejo jemati katerokoli novo zdravilo. Klopidogrel podaljša čas krvavitve in ga je

potrebno uporabljati previdno pri bolnikih z lezijami, ki so nagnjene h krvavitvi (zlasti

gastrointestinalne in intraokularne).

Bolnike je treba obvestiti, da je ob jemanju klopidogrela (samega ali v kombinaciji z acetilsalicilno

kislino) čas, potreben za zaustavitev krvavitve, lahko daljši kot običajno, in da morajo svojemu

zdravniku poročati o kakršnikoli neobičajni krvavitvi (mesto ali trajanje).

Trombotična trombocitopenična purpura (TTP)

O trombotični trombocitopenični purpuri (TTP) so po uporabi klopidogrela poročali zelo redko, včasih

po kratki izpostavljenosti. Zanjo je značilna trombocitopenija in mikroangiopatična hemolitična

anemija, povezana ali z nevrološkimi spremembami, motnjo v delovanju ledvic ali povišano telesno

temperaturo. TTP je potencialno usodno stanje, ki zahteva takojšnje zdravljenje vključno s

plazmaferezo.

Pridobljena hemofilija

Po uporabi klopidogrela je bila opisana pridobljena hemofilija. V primeru potrjenega izoliranega

podaljšanja aktiviranega parcialnega tromboplastičnega časa (aPTČ) s krvavitvami ali brez njih, je

treba pomisliti na pridobljeno hemofilijo. Bolnike s potrjeno diagnozo pridobljene hemofilije morajo

obravnavati in zdraviti zdravniki specialisti, zdravljenje s klopidogrelom pa je treba prekiniti.

Nedavna ishemič

na kap

Zaradi pomanjkanja podatkov, klopidogrela ne moremo priporočati v prvih 7 dneh po akutni ishemični

kapi.

Citokrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: Pri bolnikih, ki so slabi metabolizatorji CYP2C19, med uporabo priporočenih

odmerkov klopidogrela nastane manj aktivnega presnovka klopidogrela in ima manjši učinek na

delovanje trombocitov. Na voljo so testi za ugotavljanje bolnikovega CYP2C19-genotipa.

Klopidogrel se v aktivni presnovek deloma presnovi s CYP2C19. Zato je mogoče pričakovati, da

uporaba zdravil, ki zavrejo delovanje tega encima, zmanjša koncentracijo aktivnega presnovka

klopidogrela. Klinični pomen te interakcije ni znan. Iz previdnosti naj sočasno ne bi uporabljali

močnih ali srednje močnih zaviralcev CYP2C19 (za seznam zaviralcev CYP2C19 glejte poglavje 4.5;

glejte tudi poglavje 5.2).

Navzkrižne reakcije med tienopiridini

Bolnike je treba ocenite glede na anamnezo preobčutljivosti na tienopiridine (na primer na klopidogrel,

tiklopidin in prasugrel), ker so poročali o navzkrižnih alergijah med tienopiridini (glejte poglavje 4.8).

Tienopiridini lahko povzročijo blage do hude alergijske reakcije, na primer izpuščaj, angioedem ali

hematološke navzkrižne reakcije, naprimer trombocitopenijo in nevtropenijo. Bolniki, ki so kdaj imeli

alergijsko in/ali hematološko reakcijo na enega od tienopiridinov, imajo lahko večje tveganje za pojav

enake ali druge reakcije na drug tienopiridin. Bolnike z znano alergijo na tienopiridine je priporočljivo

kontrolirati glede znakov preobčutljivosti.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Ledvična okvara

Terapevtske izkušnje s klopidogrelom so pri bolnikih z ledvično okvaro omejene. Zato je potrebno pri

teh bolnikih klopidogrel uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

Jetrna okvara

Izkušnje so omejene pri bolnikih z zmerno jetrno boleznijo, ki imajo lahko hemoragično diatezo. Zato

je potrebno pri tej skupini bolnikov klopidogrel uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

Pomožne snovi

Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za

galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo

jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje hidrogenirano ricinusovo olje, ki lahko povzroči želodčne težave in drisko.

4.5

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Peroralni antikoagulanti:

sočasna uporaba klopidogrela in peroralnih antikoagulansov ni

priporočljiva, ker lahko poveča intenzivnost krvavitev (glejte poglavje 4.4). Uporaba 75 mg

klopidogrela na dan ni spremenila farmakokinetike S-varfarina ali internacionalnega normaliziranega

razmerja (INR) pri bolnikih, ki so dolgotrajno prejemali varfarin. Vendar pa sočasna uporaba

klopidogrela in varfarina poveča tveganje krvavitev zaradi neodvisnih vplivov na hemostazo.

Zaviralci glikoproteina IIb/IIIa:

klopidogrel je potrebno uporabljati previdno pri bolnikih, ki se

sočasno zdravijo z zaviralci glikoproteina IIb/IIIa (glejte poglavje 4.4).

Acetilsalicilna kislina:

acetilsalicilna kislina ni spremenila s klopidogrelom doseženega zaviranja

agregacije trombocitov, ki je bila sprožena z ADP

-

jem, vendar je klopidogrel okrepil učinek

acetilsalicilne kisline na s kolagenom sproženo agregacijo trombocitov. Vseeno sočasna uporaba

500 mg acetilsalicilne kisline dvakrat na dan en dan ni pomembno povečala podaljšanja časa

krvavitve, sprožene z jemanjem klopidogrela. Farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in

acetilsalicilno kislino je možna in lahko poveča tveganje za pojav krvavitev. Zato je pri sočasni

uporabi potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4). Vseeno so klopidogrel in acetilsalicilno kislino

sočasno uporabljali do enega leta (glejte poglavje 5.1).

Heparin:

v klinični študiji, ki je bila izvedena pri zdravih osebah, uporaba klopidogrela ni pomenila

spremembe odmerka heparina ali spremembe učinka heparina na koagulacijo. Sočasna uporaba

heparina ni imela nobenega vpliva na zaviranje agregacije trombocitov, sproženo s klopidogrelom.

Farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in heparinom je možna in vodi do povečanega

tveganja za pojav krvavitev. Zato je pri sočasni uporabi potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Trombolitiki:

varnost sočasne uporabe klopidogrela, fibrinsko specifičnih ali fibrinsko nespecifičnih

trombolitikov in heparinov je bila ovrednotena pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom.

Incidenca klinično pomembnih krvavitev je bila podobna tisti, ki so jo opazili pri uporabi

trombolitikov in heparina sočasno z acetilsalicilno kislino (glejte poglavje 4.8).

NSAIDs:

v klinični študiji, ki je bila izvedena pri zdravih prostovoljcih, je sočasna uporaba

klopidogrela in naproksena povečala prikrito izgubo krvi iz prebavil. Vendar pa je zaradi pomanjkanja

študij o interakcijah z drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili trenutno nejasno, ali povečano

tveganje za pojav gastrointestinalne krvavitve obstaja pri vseh nesteroidnih protivnetnih zdravilih.

Zaradi tega je potrebno nesteroidna protivnetna zdravila, vključno s COX-2 inhibitorji, in klopidogrel

sočasno uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI; Selective serotonin re-uptake inhibitors)

: Selektivni

zaviralci privzema serotonina vplivajo na aktivacijo trombocitov in povečajo nevarnost krvavitve, zato

je ob sočasnem jemanju selektivnih zaviralcev privzema serotonina in klopidogrela potrebna

previdnost.

Drugo sočasno zdravljenje:

Klopidogrel se presnovi v aktivni presnovek deloma s CYP2C19. Zato je

mogoče pričakovati, da zdravila, ki zavrejo delovanje tega encima, zmanjšajo koncentracijo aktivnega

presnovka klopidogrela. Klinični pomen te interakcije ni znan. Iz previdnosti naj sočasno ne bi

uporabljali močnih ali srednje močnih zaviralcev CYP2C19 (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Med zdravili, ki zavirajo CYP2C19, so omeprazol in esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin,

moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin,

okskarbazepin in kloramfenikol.

Zaviralci protonske črpalke (PPI):

Če sta bila klopidogrel in omeprazol uporabljena skupaj istočasno ali v presledku 12 ur, se je

izpostavljenost aktivnemu presnovku klopidogrela zmanjšala za 45 % (začetni odmerek) oz. 40 %

(vzdrževalni odmerek). Povprečno zavrtje agregacije trombocitov se je zmanjšalo za 39 % (začetni

odmerek) oz. 21 % (vzdrževalni odmerek). Pričakovati je mogoče, da ima podobno medsebojno

delovanje s klopidogrelom tudi esomeprazol.

Opazovalne in klinične študije so dale razhajajoče se podatke o kliničnih posledicah tega

farmakokinetičnega/farmakodinamskega medsebojnega delovanja, kar zadeva večje kardiovaskularne

dogodke. Zaradi previdnosti se je treba izogniti sočasni uporabi omeprazola ali esomeprazola (glejte

poglavje 4.4).

Manj izrazita zmanjšana izpostavljenost presnovkov je bila opažena pri pantoprazolu ali lansoprazolu.

Pri sočasni uporabi 80 mg pantoprazola enkrat dnevno, so se zmanjšale plazemske koncentracije

aktivnega presnovka za 20 % (začetni odmerek) in 14 % (vzdrževalni odmerek), z zmanjšanjem

zavrtja agregacije trombocitov za 15 % in 11 %. Ti rezultati kažejo, da se klopidogrel lahko uporablja

skupaj s pantoprazolom.

Ni dokazov, da druga zdravila za zmanjševanje želodčne kisline, npr. antagonisti histaminskih

receptorjev H2 (razen cimetidina, ki je CYP2C19 inhibitor) ali antacidi, ovirajo antitrombocitno

delovanje klopidogrela.

Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili:

Številne druge klinične študije so izvedli s klopidogrelom in

drugimi sočasno danimi zdravili, da bi proučili potencial za farmakodinamične in farmakokinetične

interakcije. Pri sočasni uporabi klopidogrela z atenololom, nifedipinom, ali z obema - atenololom in

nifedipinom - niso opazili nobenih klinično pomembnih farmakodinamičnih interakcij. Poleg tega na

farmakodinamično aktivnost klopidogrela ni pomembno vplivala sočasna uporaba fenobarbitala ali

estrogena.

Farmakokinetika digoksina ali teofilina ob sočasni uporabi klopidogrela ni bila spremenjena. Antacidi

niso spremenili obsega absorpcije klopidogrela.

Podatki študije CAPRIE kažejo, da se lahko fenitoin in tolbutamid, ki se presnavljata s CYP2C9,

sočasno s klopidogrelom varno uporabljata.

Razen zgoraj navedenih podatkov o specifičnih interakcijah z zdravili, študij o interakcijah

klopidogrela z nekaterimi drugimi zdravili, ki jih bolniki z aterotrombotično boleznijo pogosto

uporabljajo, niso izvedli.

Vendar pa so bolniki, ki so bili vključeni v klinična preskušanja klopidogrela, sočasno prejemali

različna zdravila, vključno z diuretiki, blokatorji beta, zaviralci angiotenzinske konvertaze, kalcijevimi

antagonisti, sredstvi za zmanjševanje ravni holesterola, koronarnimi vazodilatatorji, antidiabetiki

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

(vključno z inzulinom), antiepileptičnimi sredstvi in antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, brez dokazov o

klinično pomembnih neželenih interakcijah.

4.6

Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ker kliničnih podatkov o izpostavljenosti klopidogrelu med nosečnostjo ni, je kot previdnostni ukrep

zaželeno, da se klopidogrela v nosečnosti ne uporablja.

Študije pri živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj

zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Ni znano ali se klopidogrel pri človeku izloča v materino mleko. Študije pri živalih so pokazale, da se

klopidogrel izloča v mleko. Iz previdnostnih razlogov naj se z dojenjem med zdravljenjem z zdravilom

Klopidogrel Teva Pharma B.V. ne nadaljuje.

Plodnost

Šudije na živalih niso pokazale, da bi klopidogrel vplival na plodnost.

4.7

Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Klopidogrel nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8

Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Varnost klopidogrela so vrednotili pri več kot 44.000 bolnikih, ki so sodelovali v kliničnih študijah,

vključno z več kot 12.000 bolniki, ki so se zdravili 1 leto ali več. V celoti je bil klopidogrel v odmerku

75 mg/dan v študiji CAPRIE, primerljiv z acetilsalicilno kislino v odmerku 325 mg/dan, ne glede na

starost, spol ali raso. Klinično pomembni neželeni učinki, zabeleženi v študijah CAPRIE, CURE,

CLARITY, COMMIT in ACTIVE-A, so predstavljeni spodaj. Poleg neželenih učinkov v kliničnih

študijah so bile neželene reakcije prijavljene tudi spontano.

Krvavitve so bile najpogosteje opisan učinek tako v kliničnih študijah kot v obdobju trženja zdravila,

kjer so se najpogosteje pojavile prvi mesec zdravljenja.

V študiji CAPRIE je bila pri bolnikih, zdravljenih ali s klopidogrelom ali acetilsalicilno kislino,

celokupna incidenca kakršnihkoli krvavitev 9,3 %. Incidenca hujših primerov je bila podobna za

klopidogrel in za acetilsalicilno kislino.

V študiji CURE število velikih krvavitev s klopidogrelom in acetilsalicilno kislino ni bilo prekoračeno

v 7 dneh po koronarni premostitveni operaciji pri bolnikih, ki so prenehali z zdravljenjem več kot pet

dni pred kirurškim posegom. Pri bolnikih, ki so ostali na zdravljenju do pet dni pred koronarno

premostitveno operacijo, je bil delež dogodkov 9,6 % za klopidogrel v kombinaciji z acetilsalicilno

kislino in 6,3 % za placebo v kombinaciji z acetilsalicilno kislino.

V študiji CLARITY je v skupini s klopidogrelom v kombinaciji z acetilsalicilno kislino prišlo do

splošnega povečanja krvavitev v primerjavi s skupino s placebom v kombinaciji z acetilsalicilno

kislino. Incidenca večjih krvavitev je bila v obeh skupinah podobna. To je veljalo za vse podskupine

bolnikov, opredeljene z določenimi izhodiščnimi značilnostmi in tipom fibrinolitičnega ali

heparinskega zdravljenja.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

V študiji COMMIT je bil skupni delež večjih necerebralnih krvavitev ali cerebralne krvavitve nizek in

podoben v obeh skupinah.

V ACTIVE-A je bil delež hujših krvavitev v skupini s klopidogrelom + acetilsalicilno kislino večji kot

v skupini s placebom + acetilsalicilno kislino (6,7 % v primerjavi s 4,3 %). Hujše krvavitve so bile v

obeh skupinah večinoma ekstrakranialne (5,3 % v skupini s klopidogrelom + acetilsalicilno kislino,

3,5 % v skupini s placebom + acetilsalicilno kislino), predvsem v prebavilih (3,5 % v prim. z 1,8 %).

V skupini s klopidogrelom + acetilsalicilno kislino je bilo več intrakranialnih krvavitev (1,4 %) kot v

skupini s placebom + acetilsalicilno kislino (0,8 %). Med skupinama ni bilo statistično značilne razlike

v deležih krvavitev s smrtnim izidom (1,1 % klopidogrel + acetilsalicilna kislina, 0,7 % placebo +

acetilsalicilna kislina) in hemoragičnih možganskih kapi (0,8 % v prim. z 0,6 %).

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželene reakcije, ki so se pojavile v kliničnih študijah ali o katerih so poročali spontano, so naštete v

spodnji razpredelnici. Njihova pogostnost je navedena z upoštevanjem naslednjega dogovora: pogosti

(≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki

(< 1/10.000), neznani (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so

neželeni učinki navedeni po organskih sistemih in po padajoči resnosti.

Organski sistem

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki, neznani*

Bolezni krvi in

limfatičnega

sistema

trombocitopenija,

levkopenija,

eozinofilija

nevtropenija,

vključno s hudo

nevtropenijo

trombotična

trombocitopenična

purpura (TTP) (glejte

poglavje 4.4),

aplastična anemija,

pancitopenija,

agranulocitoza, huda

trombocitopenija,

pridobljena hemofilija

A, granulocitopenija,

anemija

Bolezni

imunskega

sistema

serumska bolezen,

anafilaktoidne

reakcije, navzkrižna

preobčutljivost med

tienopiridini (kot sta

tiklopidin in

prasugrel) (glejte

poglavje 4.4)*

Psihiatrične

motnje

halucinacije,

zmedenost

Bolezni živčevja

intrakranialna

krvavitev (opisani

so primeri s

smrtnim izidom),

glavobol,

parestezije,

omotica

motnje okušanja

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Organski sistem

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki, neznani*

Očesne bolezni

krvavitve v očesu

(veznica, oko,

mrežnica)

Ušesne bolezni

vrtoglavica

Žilne bolezni

hematom

resne krvavitve,

krvavitev operacijske

rane, vaskulitis,

hipotenzija

Bolezni dihal,

prsnega koša in

mediastinalnega

prostora

epistaksa

krvavitve v dihalih

(hemoptiza, pljučna

krvavitev),

bronhospazem,

intersticijski

pnevmonitis,

eozinofilna pljučnica

Bolezni prebavil

krvavitev v

prebavila,

driska,

bolečine v

trebuhu,

dispepsija

želodčna razjeda in

razjeda na

dvanajstniku,

gastritis, bruhanje,

navzea, zaprtje,

flatulenca

retroperitonealna

krvavitev

krvavitev v prebavila

in retroperitonealna

krvavitev s smrtnim

izidom, pankreatitis,

kolitis (vključno z

ulceroznim ali

limfocitnim

Bolezni jeter,

žolčnika in

žolčevodov

akutna odpoved jeter,

hepatitis, nenormalni

testi jetrne funkcije

Bolezni kože in

podkožja

modrice

izpuščaj, srbenje,

kožne krvavitve

(purpura)

bulozni dermatitis

(toksična epidermalna

nekroliza, Stevens-

Johnsonov sindrom,

multiformni eritem),

angioedem, z zdravili

povzročen sindrom

preobčutljivosti

(sindrom DIHS, Drug-

Induced

Hypersensitivity

Syndrome), kožni

izpuščaj z eozinofilijo

in sistemskimi

simptomi, kot

posledica zdravljenja

z zdravilom (sindrom

DRESS, Drug Rash

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Organski sistem

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki, neznani*

with Eosinophilia and

Systemic Symptoms),

izpuščaj, eritematozni

ali eksfoliativen

izpuščaj, urtikarija,

ekcem, lichen planus

Bolezni mišično-

skeletnega

sistema in

vezivnega tkiva

mišično-skeletne

krvavitve

(hemartroza), artritis,

artralgija, mialgija

Bolezni sečil

hematurija

glomerulonefritis,

zvišanje ravni

kreatinina v krvi

Splošne težave in

spremembe na

mestu aplikacije

krvavitve na

mestu vboda

povišana telesna

temperatura

Preiskave

podaljšan čas

krvavitve,

zmanjšano število

nevtrofilcev,

zmanjšano število

trombocitov

* Podatki se nanašajo na klopidogrel s pogostnostjo “neznani”.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni

center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V

4.9

Preveliko odmerjanje

Preveliki odmerki klopidogrela lahko podaljšajo čas krvavitve in posledično povzročijo zaplete s

krvavitvijo. V primeru opaženih krvavitev je potrebno razmisliti o uvedbi ustreznega zdravljenja.

Antidot farmakološkemu delovanju klopidogrela ni znan. Če je potrebno takojšnje korigiranje

podaljšanega časa krvavitve, lahko s transfuzijo trombocitov dosežemo nasprotni učinek klopidogrela.

5.

FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1

Predklinični podatki o varnosti

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Farmakoterapevtska skupina: Zaviralci agregacije trombocitov brez heparina

Oznaka ATC: B01AC04

Mehanizem delovanja

Klopidogrel je predzdravilo in eden njegovih presnovkov zavira agregacijo trombocitov. Encimi

CYP450 morajo presnoviti klopidogrel, da nastane aktivni presnovek, ki zavira agregacijo

trombocitov. Aktivni presnovek klopidogrela selektivno zavira vezavo adenozin-difosfata (ADP) na

njegov trombocitni receptor P2Y

in nadaljnjo aktivacijo glikoproteinskega kompleksa GP IIb/IIIa z

ADP, s čimer zavre agregacijo trombocitov. Zaradi ireverzibilne vezave se učinek na izpostavljene

trombocite ohrani vso njihovo preostalo življenjsko dobo (približno 7–10 dni) in normalno delovanje

trombocitov se obnovi s hitrostjo, ki je v skladu s premeno trombocitov. Zavrta je tudi agregacija

trombocitov, ki jo izzovejo drugi agonisti kot ADP, ker pride do blokade ojačenja trombocitne

aktivacije s sproščenim ADP.

Ker aktivni presnovek nastane z delovanjem encimov CYP450, od katerih so nekateri polimorfni ali

podvrženi zavrtju z drugimi zdravili, se ustrezno zavrtje trombocitov ne pojavi pri vseh bolnikih.

Farmakodinamični učinki

Večkratni odmerki po 75 mg na dan tvorijo pomembno zaviranje z ADP sprožene agregacije

trombocitov od prvega dne. To se progresivno povečuje in doseže stanje dinamičnega ravnovesja

(“steady state”) med 3. in 7. dnem. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila povprečno opažena raven

zaviranja z odmerkom 75 mg na dan med 40 % in 60 %. Agregacija trombocitov in čas krvavitve sta

se postopoma vrnila na izhodiščno vrednost, na splošno v 5 dneh po ukinitvi zdravljenja.

Klinična učinkovitost in varnost

Varnost in učinkovitost klopidogrela so ovrednotili v 5 dvojno slepih študijah, v katere je bilo

vključenih več kot 88.000 bolnikov: študija CAPRIE je obsegala primerjavo klopidogrela in

acetilsalicilne kisline, v študijah CURE, CLARITY, COMMIT in ACTIVE-A, pa so primerjali

klopidogrel s placebom; oboje pa so bolniki dobivali v kombinaciji z acetilsalicilno kislino in drugim

standardnim zdravljenjem.

Nedavni miokardni infarkt (MI), nedavna kap ali ugotovljena periferna arterijska bolezen

Študija CAPRIE je vključevala 19.185 bolnikov z aterotrombozo, ki se je odrazila z nedavnim

miokardnim infarktom (<35 dni), nedavno ishemično kapjo (med 7 dni in 6 meseci) ali razvito

periferno arterijsko boleznijo (PAD). Bolniki so bili naključno razdeljeni v skupine, ki so prejemale

klopidogrel 75 mg/dan ali acetilsalicilno kislino 325 mg/dan, spremljali so jih od 1 do 3 let. V

podskupini z miokardnim infarktom je večina bolnikov prejemala acetilsalicilno kislino prvih nekaj

dni po akutnem miokardnem infarktu.

Klopidogrel je v primerjavi z acetilsalicilno kislino značilno zmanjšal incidenco novih ishemičnih

dogodkov (sestavljen opazovani dogodek miokardni infarkt, ishemična kap in žilna smrt). Pri analizi

po na

čelu začetnega namena zdravljenja so v skupini, ki je prejemala klopidogrel, opazili 939

dogodkov in v skupini, ki je prejemala acetilsalicilno kislino, 1.020 dogodkov (zmanjšanje relativnega

tveganja (zmanjšanje RT) 8,7 %, [95 % IZ: 0,2 do 16,4]; p=0,045), kar ustreza preprečevanju pojava

novega ishemičnega dogodka na vsakih 1.000 bolnikov, zdravljenih 2 leti, pri dodatnih 10 [IZ: 0 do

20] bolnikih. Analiza skupne umrljivosti kot sekundarnega opazovanega dogodka ni pokazala značilne

razlike med klopidogrelom (5,8 %) in acetilsalicilno kislino (6,0 %).

Pri analizi podskupin glede na vključitveni pogoj (miokardni infarkt, ishemična kap in periferna

arterijska bolezen (PAD)) je videti najmočnejšo korist (doseganje statistične značilnosti pri p=0,003)

pri bolnikih, vključenih zaradi PAD (zlasti pri tistih, ki so doživeli tudi miokardni infarkt) (zmanjšanje

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

RT=23,7 %; IZ: 8,9 do 36,2), in šibkejšo (ni bila značilno različna od acetilsalicilne kisline) pri

bolnikih s kapjo (zmanjšanje RT=7,3 %; IZ: -5,7 do 18,7 [p=0,258]). Pri bolnikih, ki so bili vključeni

v preskušanje samo na podlagi nedavnega miokardnega infarkta, je bil rezultat za klopidogrel

numerično sicer slabši, vendar se statistično ni razlikoval od acetilsalicilne kisline (zmanjšanje RT= -

4,0 %; IZ: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Poleg tega analiza podskupin glede na starost nakazuje, da so

koristi klopidogrela pri bolnikih, starejših od 75 let, manjše od tistih, ki so jih opazili pri bolnikih ≤ 75

let.

Ker študija CAPRIE ni bila načrtovana za oceno učinkovitosti v posameznih podskupinah, ni jasno, ali

so razlike pri zmanjšanju relativnega tveganja glede na vključitvene pogoje resnične ali slučajne.

Akutni koronarni sindrom

Študija CURE je vključevala 12.562 bolnikov z akutnim koronarnim sindromom brez elevacije ST

spojnice (nestabilna angina ali miokardni infarkt brez Q zobca) do 24 ur po zadnji epizodi bolečine v

prsih ali simptomih, skladnih z ishemijo. Bolniki so morali imeti bodisi spremembe

elektrokardiograma (EKG), združljive z novo ishemijo, ali povišano vrednost srčnih encimov ali

troponin I ali T na najmanj dvakratno zgornjo mejo normalnega. Bolniki so bili naključno razporejeni

v skupino, ki je prejemala klopidogrel (udarni odmerek 300 mg, nato 75 mg/dan, n=6.259) ali skupino,

ki je prejemala placebo (n=6.303), oboje prejeto v kombinaciji z acetilsalicilnsko kislino (75-325 mg

enkrat na dan) in drugimi standardnimi terapijami. Bolniki so bili zdravljeni do enega leta. V študiji

CURE je 823 (6,6 %) bolnikov sočasno prejemalo terapijo z antagonisti receptorjev glikoproteinov

IIb/IIIa. Heparin so uporabljali pri več kot 90 % bolnikov in sočasna uporaba heparinske terapije ni

pomembno vplivala na relativni delež krvavitev med klopidogrelom in placebom.

Delež bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom [srčno-žilna (SŽ) smrt, miokardni infarkt (MI) ali

kap] je bil 582 (9,3 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 719 (11,4 %) v skupini, ki je

prejemala placebo, to je 20 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 10 % - 28 %; p=0,00009)

v skupini, zdravljeni s klopidogrelom (17 % zmanjšanje relativnega tveganja, če so bili bolniki

zdravljeni konzervativno, 29 % kadar je bila izvedena perkutana transluminalna koronarna

angioplastika (PTKA) z ali brez stenta in 10 %, če je bila izvedena premostitvena operacija koronarnih

arterij (POKA)). Nove srčnožilne dogodke (primarni opazovani dogodek) so preprečili z zmanjšanjem

relativnega tveganja: 22 % v 0. – 1. mesecu (IZ: 8,6, 33,4), 32 % v 1. – 3. mesecu (IZ: 12,8, 46,4), 4 %

v 3. – 6. mesecu (IZ: -26,9, 26,7), 6 % v 6. – 9. mesecu (IZ: -33,5, 34,3) in 14 % v 9. – 12 mesecu (IZ:

-31,6, 44,2) študije. Tako se pri zdravljenju več kot 3 mesece opažena korist v skupini, ki je prejemala

klopidogrel in acetilsalicilnsko kislino, ni nadalje povečevala, medtem ko je tveganje za krvavitev

ostalo (glejte poglavje 4.4).

Uporaba klopidogrela v študiji CURE je bila povezana z zmanjšano potrebo po zdravljenju s

trombolitiki (zmanjšanje RT= 43,3 %; IZ: 24,3 %, 57,5 %) in inhibitorji glikoproteinov IIb/IIIa

(zmanjšanje RT =18,2 %; IZ: 6,5 %, 28,3 %).

Število bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom (srčno-žilna smrt, MI, kap ali neodzivna

ishemija) je bilo 1.035 (16,5 %) v skupini zdravljeni s klopidogrelom in 1.187 (18,8 %) v skupini s

placebom, to je 14 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 6 % -21 %, p=0,0005) za skupino,

zdravljeno s klopidogrelom. Ta korist se je pokazala v glavnem zaradi statistično pomembnega

zmanjšanja incidence MI [287 (4,6 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 363 (5,8 %) v skupini

s placebom]. Učinka na delež ponovnih hospitalizacij zaradi nestabilne angine niso opazili.

Rezultati, pridobljeni pri populacijah z različnimi karakteristikami (npr. nestabilna angina, MI brez Q

zobca, nizka do visoka raven tveganja, diabetes, potreba po revaskularizaciji, starost, spol, itd), so

skladni z rezultati primarne analize. Zlasti post-hoc analiza podatkov 2172 bolnikov (17 % celotne

populacije CURE), ki so jim namestili žilno opornico (Stent-CURE), je ob klopidogrelu v primerjavi s

placebom pokazala značilno 26,2 % zmanjšanje RT za sestavljen primarni opazovani dogodek

(srčnožilna smrt, MI, možganska kap) in tudi značilno 23,9 % zmanjšanje RT za drug sestavljen

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

primarni opazovani dogodek (srčnožilna smrt, MI, možganska kap ali neodzivna ishemija). Poleg tega

varnostne značilnosti klopidogrela v tej podskupini bolnikov niso bile skrb zbujajoče. Rezultati te

podskupine se torej skladajo s celotnimi rezultati preskušanja.

Koristi, ki so jih opazili pri uporabi klopidogrela, so bile neodvisne od drugih akutnih in dolgotrajnih

srčnožilnih terapij (kot je heparin /nizkomolekularni heparin, antagonisti glikoproteina IIb/IIIa,

učinkovine za zniževanje lipidov, blokatorji beta in zaviralci angiotenzinske konvertaze). Učinkovitost

klopidogrela so opazili neodvisno od odmerka acetilsalicilnske kisline (75-325 mg enkrat na dan).

Pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom z elevacijo ST spojnice sta bili varnost in učinkovitost

klopidogrela vrednoteni v dveh randomiziranih, s placebom kontroliranih, dvojno slepih študijah,

CLARITY in COMMIT.

V študijo CLARITY je bilo vključenih 3.491 bolnikov v 12 urah po nastopu akutnega miokardnega

infarkta z elevacijo ST spojnice, ki so bili predvideni za trombolitično terapijo. Bolniki so dobivali

klopidogrel (300 mg udarni odmerek, nato pa 75 mg na dan, n=1.752) ali placebo (n=1.739), oboje v

kombinaciji z acetilsalicilno kislino (150 do 325 mg kot udarni odmerek, nato 75 do 162 mg na dan) in

fibrinolitičnim sredstvom in po potrebi s heparinom. Bolnike so spremljali 30 dni. Primarni opazovani

dogodki so bili navzočnost kompozita zaradi infarkta zamašene arterije na angiogramu pred odpustom

ali smrt ali ponovni miokardni infarkt pred koronarno angiografijo. Pri bolnikih, pri katerih ni bila

opravljena angiografija, sta bila primarna opazovana dogodka smrt ali ponovni miokardni infarkt do 8.

dneva oziroma do odpusta. Populacijo bolnikov je sestavljalo 19,7 % žensk in 29,2 % bolnikov v

starosti ≥ 65 let. Skupno je 99,7 % bolnikov prejemalo fibrinolitike (fibrinsko specifične: 68,7 %,

nefebrinsko specifične: 31,1 %), 89,5 % heparin, 78,7 % blokatorji beta, 54,7 % zaviralce

angiotenzinske konvertaze in 63 % statine.

Primarni opazovani dogodek je bil opažen pri 15,0 % bolnikov v skupini s klopidogrelom in 21,7 %

bolnikov v skupini s placebom, kar predstavlja absolutno zmanjšanje za 6,7 % in 36 % zmanjšanje

verjetnosti v prid klopidogrela (95 % IZ od 24 % do 47 %; p<0,001) v glavnem zaradi zmanjšanja

pojavnosti zaradi infarkta zamašenih arterij. Ta koristni učinek se je pojavljal v vseh podskupinah, ki

so bile predhodno opredeljene glede na bolnikovo starost ali spol, mesto infarkta in tip uporabljenega

fibrinolitika ali heparina.

V študijo COMMIT z 2x2 faktorsko raziskovalno zasnovo je bilo vključenih 45.852 bolnikov v 24

urah po nastopu simptomov, ki bi lahko kazali na miokardni infarkt in z neustreznimi vrednostmi

EKG, ki so to potrjevale (elevacija ST spojnice, depresija ST spojnice ali levokračni blok). Bolniki so

28 dni oziroma do odpusta dobivali klopidogrel (75 mg na dan, n=22.961) ali placebo (n=22.891) v

kombinaciji z acetilsalicilnsko kislino (162 mg na dan). Sestavljeni opazovani dogodki so bili smrt

zaradi kateregakoli vzroka ali prvi pojav ponovnega infarkta, kapi ali smrt. Populacijo bolnikov je

sestavljalo 27,8 % žensk, 58,4 % bolnikov starih ≥ 60 let (2 % ≥ 70 let ) in 54,5 % bolnikov, ki so

prejemali fibrinolitike.

Klopidogrel je pomembno zmanjšal relativno tveganje za smrt zaradi kateregakoli vzroka za 7 %

(p=0,029) in relativno tveganje za ponovni infarkt, kap ali smrt za 9 % (p=0,002), kar je predstavljalo

absolutno zmanjšanje za 0,5 % oziroma 0,9 %. Ta koristni učinek se je pojavil pri vseh starostih, obeh

spolih in ob jemanju fibrinolitikov ali brez njega, opažen pa je bil že po 24 urah.

Atrijska fibrilacija

Študiji ACTIVE-W in ACTIVE-A, ločeni preskušanji v programu ACTIVE, sta vključili bolnike z

atrijsko fibrilacijo (AF), ki so imeli vsaj en dejavnik tveganja za žilne dogodke. Na podlagi meril za

vključitev so zdravniki bolnike vključili v ACTIVE-W, če so bili kandidati za zdravljenje z

antagonistom vitamina K (VKA), npr. z varfarinom. Študija ACTIVE-A pa je vključila bolnike, ki

niso mogli prejemati zdravljenja z VKA, ker zanj niso bili primerni ali ga niso želeli.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Študija ACTIVE-W je pokazala, da je bilo zdravljenje z antagonisti vitamina K učinkovitejše kot

zdravljenje s klopidogrelom in acetilsalicilno kislino.

Študija ACTIVE-A (n = 7.554) je bila multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom

kontrolirana študija, ki je primerjala klopidogrel 75 mg/dan + acetilsalicilno kislino (n = 3.772) in

placebo + acetilsalicilno kislino (n = 3.782). Priporočeni odmerek acetilsalicilne kisline je bil od 75 do

100 mg na dan. Bolnike so zdravili do 5 let.

V program ACTIVE so bili randomizirani bolniki, ki so imeli dokumentirano AF, tj. bodisi

permanentno AF ali vsaj 2 epizodi intermitentne AF v zadnjih 6 mesecih ter vsaj enega od naslednjih

dejavnikov tveganja: starost

75 let ali starost od 55 do 74 let in bodisi sladkorno bolezen, ki je

zahtevala zdravljenje z zdravili, ali dokumentiran predhodni MI ali dokumentirano koronarno bolezen;

zdravljenje zaradi sistemske hipertenzije; predhodno možgansko kap, tranzitorno ishemično atako

(TIA) ali sistemski embolus (ne v osrednjem živčevju); disfunkcijo levega prekata z iztisnim deležem

levega prekata (LVEF) < 45 %; ali dokumentirano bolezen perifernih žil. Povprečna ocena CHADS

bila 2,0 (razpon: od 0 do 6).

Glavna merila za nevključitev bolnikov so bila potrjena peptična ulkusna bolezen v preteklih 6

mesecih, predhodna intracerebralna krvavitev, pomembna trombocitopenija (število trombocitov

< 50 x 10

/l), potreba po klopidogrelu ali peroralnih antikoagulantih ali intoleranca za katero od obeh

snovi.

Triinsedemdeset odstotkov (73 %) bolnikov, vključenih v študijo ACTIVE-A, je bilo neprimernih za

prejemanje VKA po zdravnikovi oceni, nezmožnosti upoštevanja kontrol INR (internacionalnega

normaliziranega razmerja), nagnjenosti k padcem ali poškodbe glave, ali specifičnega tveganja

krvavitev; pri 26 % bolnikov je zdravnikova odločitev temeljila na tem, da bolnik ni želel jemati VKA.

V populaciji bolnikov je bilo 41,8 % žensk. Povprečna starost je bila 71 let, 41,6 % bolnikov je bilo

starih ≥ 75 let. V celoti je 23,0 % bolnikov prejemalo antiaritmike, 52,1 % blokatorje beta, 54,6 %

zaviralce ACE in 25,4 % statine.

Primarni opazovani dogodek (čas do prvega pojava možganske kapi, MI, sistemske embolije (ne v

osrednjem živčevju) ali žilne smrti) je doseglo v skupini s klopidogrelom + acetilsalicilno kislino 832

(22,1 %) bolnikov in v skupini s placebom + acetilsalicilno kislino 924 (24,4 %) bolnikov (relativno

zmanjšanje tveganja 11,1 %, 95 % IZ: od 2,4 % do 19,1 %, p = 0,013), predvsem kot posledica

velikega zmanjšanja incidence možganskih kapi. Možganska kap se je pojavila pri 296 (7,8 %)

bolnikih, ki so prejemali klopidogrel + acetilsalicilno kislino, in pri 408 (10,8 %) bolnikih, ki so

prejemali placebo + acetilsalicilno kislino (relativno zmanjšanje tveganja 28,4 %, 95 % IZ: od 16,8 %

do 38,3 %, p = 0,00001).

Pediatrična populacija

V študiji povečevanja odmerka, ki je zajela 86 novorojenčkov ali dojenčkov, starih do 24 mesecev, s

tveganjem tromboze (PICOLO), so klopidogrel ocenili v zaporednih odmerkih 0,01, 0,1 in 0,2 mg/kg

pri novorojenčkih in dojenčkih ter 0,15 mg/kg samo pri novorojenčkih. Odmerek 0,2 mg/kg je dosegel

povprečno 49,3 % zavrtje (agregacija trombocitov povzročena s 5 µM ADP), primerljivo kot pri

odraslih ob uporabi klopidogrela v odmerku 75 mg/dan.

Randomizirana dvojno slepa študija vzporednih skupin (CLARINET) je zajela 906 pediatričnih

bolnikov (novorojenčkov in dojenčkov) s cianotično prirojeno srčno hibo, paliativno oskrbljeno s

sistemsko-pljučnim arterijskim spojem (šantom). Bolnike so randomizirali na prejemanje klopidogrela

0,2 mg/kg (n = 467) ali placeba (n = 439) obenem s sočasnim osnovnim zdravljenjem do tedaj, ko je

bila opravljena operacija druge stopnje. Povprečni čas med paliativno oskrbo s spojem in prvo

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

uporabo raziskovanega zdravila je bil 20 dni. Približno 88 % bolnikov je sočasno prejemalo

acetilsalicilno kislino (v razponu od 1 do 23 mg/kg/dan). Med skupinama ni bilo značilnih razlik v

primarnem sestavljenem opazovanem dogodku, ki je obsegal smrt, trombozo spoja ali srčno

intervencijo pred starostjo 120 dni po dogodku, za katerega je bilo ocenjeno, da je trombotične narave:

v skupini s klopidogrelom je bilo takšnih 89 (19,1 %) in v skupini s placebom 90 (20,5 %) (glejte

poglavje 4.2). Najpogosteje opisani neželeni učinek tako v skupini s klopidogrelom kot v skupin s

placebom je bila krvavitev, vendar se pojavljanje krvavitev med skupinama ni značilno razlikovalo.

Med dolgoročnim varnostnim spremljanjem te študije je 26 bolnikov, ki so pri enem letu starosti še

vedno imeli spoj, prejemalo klopidogrel do 18. meseca starosti. Med tem dolgoročnim spremljanjem

niso ugotovili novih težav ali zadržkov v zvezi z varnostjo.

Preskušanji CLARINET in PICOLO so izvedli z uporabo pripravljene raztopine klopidogrela. V

študiji relativne biološke uporabnosti pri odraslih je imela pripravljena raztopina klopidogrela podoben

obseg in rahlo večjo hitrost absorpcije glavnega krožečega (neaktivnega) presnovka kakor odobrena

tableta.

5.2

Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po enkratnem in večkratnih peroralnih odmerkih 75 mg na dan se klopidogrel hitro absorbira.

Povprečna največja koncentracija nespremenjenega klopidogrela v plazmi (približno 2,2–2,5 ng/ml po

enem 75-mg peroralnem odmerku) se je pojavila približno 45 minut po odmerjanju. Absorpcija je

najmanj 50 %, na podlagi metabolitov klopidrogela, izločenih z urinom.

Distribucija

Klopidogrel in glavni krožeči (neaktivni) metabolit se

in vitro

reverzibilno vežeta na humane

plazemske proteine (98 % oziroma 94 %). Pri vezavi

in vitro

ni nasičenja v širokem koncentracijskem

razponu.

Biotransformacija

Klopidogrel se v jetrih izdatno presnovi. Klopidogrel se

in vitro

in vivo

presnovi po dveh glavnih

presnovnih poteh: ena poteka z esterazami in povzroči hidrolizo v neaktiven karboksilnokislinski

derivat (85 % presnovkov v obtoku), druga pa z več encimi citokroma P450. Klopidogrel se najprej

presnovi v 2-oksoklopidogrel, ki je vmesen presnovek. Nadaljnja presnova vmesnega presnovka 2-

oksoklopidogrela povzroči nastanek aktivnega presnovka, ki je tiolski derivat klopidogrela.

In vitro

poteka ta presnovna pot s CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 in CYP2B6.

In vitro

izolirani aktivni tiolski

presnovek se hitro in ireverzibilno veže na trombocitne receptorje in tako zavre agregacijo

trombocitov.

aktivnega presnovka je po enem 300-mg polnilnem odmerku klopidogrela dvakrat večja kot po

štirih dneh uporabe vzdrževalnega odmerka 75 mg. C

je dosežena približno 30 do 60 minut po

uporabi zdravila.

Eliminacija

Po peroralnem odmerku s

C-označenega klopidogrela pri človeku, se ga je približno 50 % izločilo z

urinom in približno 46 % z blatom v 120 urnem intervalu po odmerjanju. Po enem peroralnem

odmerku 75 mg je razpolovni čas klopidogrela približno 6 ur. Razpolovni čas izločanja glavnega

(neaktivnega) krožečega metabolita je bil 8 ur po enkratnem in večkratnem dajanju.

Farmakogenetika

CYP2C19 je vključen tako v nastajanje aktivnega presnovka kot vmesnega presnovka, 2-

oksoklopidogrela. Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela in njegovo antitrombocitno

delovanje, merjeno s preskusi agregacije trombocitov

ex vivo

, se razlikuje glede na genotip CYP2C19.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Alel CYP2C19*1 ustreza polno funkcionalni presnovi, medtem ko alela CYP2C19*2 in CYP2C19*3

nista funkcionalna. Na račun alelov CYP2C19*2 in CYP2C19*3 gre večina alelov z zmanjšanim

delovanjem pri Kavkazijcih(85%) in pri Azijcih (99 %), ki so slabi metabolizatorji. Drugi aleli,

povezani z odsotno ali zmanjšano presnovo, so redkejši in vključujejo CYP2C19*4, *5, *6, *7 in *8.

Bolnik, ki je slab metabolizator, ima dva hipofunkcijska alela, kot je pojasnjeno zgoraj. Objavljene

pogostnosti genotipa slabega metabolizatorja s CYP2C19 so približno 2% pri Kavkazijcih, 4% pri

črncih in 14% pri Kitajcih. Na voljo so testi za določitev bolnikovega CYP2C19-genotipa.

Opravljena je bila navzkrižna študija 40 zdravih preiskovancev, po 10 v vsaki od štirih

metabolizatorskih skupin s CYP2C19 (ultrahitri, dobri, srednji, slabi). Študija je ocenila

farmakokinetiko in antiagregacijski odziv po uporabi odmerka 300 mg in potem 75 mg/dan ter 600 mg

in potem 150 mg/dan, vsako od obeh shem skupaj 5 dni (stanje dinamičnega ravnovesja). Med

ultrahitrimi, dobrimi in srednjimi metabolizatorji niso ugotovili bistvenih razlik v izpostavljenosti

aktivnemu presnovku in povprečnem zavrtju agregacije trombocitov (IPA). Pri slabih metabolizatorjih

je bila izpostavljenost aktivnemu presnovku za 63 do 71 % manjša kot pri dobrih metabolizatorjih. Po

odmerni shemi 300 mg/75 mg se je antiagregacijski odziv pri slabih metabolizatorjih zmanjšal:

povprečno IPA (5 µM ADP) je bilo 24 % (24 ur) in 37 % (5. dan) v primerjavi z 39 % (24 ur) in 58 %

(5. dni) pri dobrih metabolizatorjih ter 37 % (24 ur) in 60 % (5. dan) pri srednjih metabolizatorjih. Ko

so slabi metabolizatorji prejemali shemo 600 mg/150 mg, je bila izpostavljenost aktivnemu presnovku

večja kot s shemo 300 mg/75 mg. Poleg tega je bilo IPA 32 % (24 ur) in 61 % (5. dan), kar je več kot

pri slabih metabolizatorjih, ki so prejemali shemo 300 mg/75 mg, in podobno kot pri drugih

metabolizatorskih skupinah s CYP2C19, ki so prejemale shemo 300 mg/75 mg. Ustrezna odmerna

shema za to populacijo bolnikov v kliničnih preskušanjih ni bila ugotovljena.

V skladu z zgornjimi rezultati so izsledki metaanalize, ki je zajela 6 študij, 335 bolnikov, zdravljenih s

klopidogrelom in v stanju dinamičnega ravnovesja. Pokazala je, da se je v primerjavi z dobrimi

metabolizatorji izpostavljenost aktivnemu presnovku pri srednjih metabolizatorjih za 28 % zmanjšala,

pri slabih metabolizatorjih se je zmanjšala za 72 %, zavrtje agregacije trombocitov (5 µM ADP) pa se

je zmanjšalo tako, da je bila razlika IPA v primerjavi z dobrimi metabolizatorji pri prvih 5,9 % in pri

drugih 21,4 %.

Vpliv CYP2C19-genotipa na klinične izide pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, ni bil ocenjen v

prospektivnih, randomiziranih, kontroliranih preskušanjih. Opravljene pa so bile številne

retrospektivne analize za oceno tega učinka pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, za katere so na

voljo rezultati genotipizacije: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n =

227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) in ACTIVE-A (n = 601), poleg tega pa tudi številne objavljene

kohortne študije.

V TRITON-TIMI 38 in 3 kohortnih študijah (Collet, Sibbing, Giusti) je imela kombinirana skupina

bolnikov, ki so bili ali srednji ali slabi metabolizatorji, večji delež kardiovaskularnih dogodkov (smrt,

miokardni infarkt, možganska kap) ali trombozo na žilni opornici kot dobri metabolizatorji.

V študiji CHARISMA in eni kohortni študiji (Simon) so večji delež dogodkov ugotovili samo pri

slabih metabolizatorjih v primerjavi z dobrimi.

V študijah CURE, CLARITY, ACTIVE-A in eni od kohortnih študij (Trenk) niso odkrili večjega

deleža dogodkov glede na metabolizatorsko stanje.

Nobena teh analiz ni imela zadostne velikosti za odkritje razlik v izidu pri slabih metabolizatorjih.

Posebne skupine bolnikov

Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela v teh posebnih skupinah bolnikov ni znana.

Okvara ledvic

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Po večkratnih odmerkih 75 mg klopidogrela na dan, je bila pri osebah s hudo ledvično boleznijo

(očistek kreatinina 5 do 15 ml/min) inhibicija z ADP sprožene agregacije trombocitov manjša (25 %)

od tiste, opažene pri zdravih osebah. Vendar je bilo podaljšanje časa krvavitve podobno tistemu, ki so

ga opazili pri zdravih osebah, ki so prejemale 75 mg klopidogrela na dan. Dodatno je bilo klinično

prenašanje dobro pri vseh bolnikih.

Okvara jeter

Po večkratnem odmerjanju 75 mg klopidogrela na dan 10 dni pri bolnikih s hudo okvaro jeter je bilo

zavrtje z ADP izzvane agregacije trombocitov podobno kot pri zdravih preiskovancih. Tudi povprečno

podaljšanje časa krvavitve je bilo v obeh skupinah podobno.

Rasa

Prevalenca alelov CYP2C19, ki povzročijo srednjo ali slabo presnovo s CYP2C19, se razlikuje glede

na raso/etnično pripadnost (glejte Farmakogenetika). V literaturi je za azijske populacije na voljo malo

podatkov za oceno kliničnih posledic genotipizacije tega CYP na dogodke kliničnega izida.

5.3

Predklinični podatki o varnosti

V nekliničnih študijah pri podganah in pavijanih so bili najpogosteje opaženi neželeni učinki jetrne

spremembe. Pojavile so se pri odmerkih, ki so bili vsaj 25-krat večji od odmerkov pri človeku, pri

prejemanju kliničnega odmerka 75 mg na dan, in so bile posledica učinka na jetrne presnovne encime.

Pri ljudeh, ki so prejemali terapevtski odmerek klopidogrela, niso opazili nobenega učinka na jetrne

presnovne encime.

Pri podganah in pavijanih so poročali tudi o slabem želodčnem prenašanju (gastritis, želodčne erozije

in/ali bruhanje), pri uporabi zelo velikih odmerkov.

Ni bilo dokazov o kancerogenem učinku pri dajanju klopidogrela 78 tednov mišim in 104 tedne

podganam v odmerkih do 77 mg/kg na dan (kar predstavlja najmanj 25-krat večjo izpostavljenost kot

pri človeku pri prejemanju kliničnega odmerka 75 mg/dan).

Klopidogrel so preučevali v številnih študijah genotoksičnosti

in vitro

in vivo

, ki niso pokazale

nobenega genotoksič

nega učinka.

Ugotovili so, da klopidogrel nima nobenega učinka na plodnost podganjih samcev in samic ter da ni

teratogen pri podganah ali kuncih. Ko so klopidogrel dajali podganam v obdobju laktacije, je

povzročil rahlo upočasnitev razvoja mladičev. Posebne farmakokinetične študije, ki so jih opravili z

radioaktivno označenim klopidogrelom, so pokazale, da se izvorna spojina ali njeni presnovki izločajo

v mleko. Neposrednega (blaga toksičnost) ali posrednega (neprijeten okus) učinka zato ni mogoče

izključiti.

6.

FARMACEVTSKI PODATKI

6.1

Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete

laktoza monohidrat

mikrokristalna celuloza

hidroksipropil celuloza (E463)

krospovidon (tip A)

hidrogenirano ricinusovo olje

natrijev lavrilsulfat

Filmska obloga

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

laktoza monohidrat

hipromeloza (E464)

titanov dioksid (E171)

makrogol 4000

rdeči železov oksid (E172)

rumeni železov oksid (E172)

indigotin (E132)

6.2

Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3

Rok uporabnosti

24 mesecev

Kemična in fizikalna stabilnost zdravila v HDPE steklenički je bila dokazana za naslednje obdobje:

steklenička s 30 tabletami: 30 dni

steklenička s 100 tabletami: 100 dni

Preostale tablete je potrebno odstraniti po preteku tega obdobja.

6.4

Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 ºC.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5

Vrsta ovojnine in vsebina

Perforirani pretisni omoti iz aluminija za enkratno odmerjanje, ki se odlepijo in perforirani pretisni

omoti za enkratno odmerjanje iz aluminija ter HDPE stekleničke z zaporkami iz polipropilena ter

silikagel sušilno sredstvo.

- Perforirani pretisni omoti, ki se odlepijo, vsebujejo 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1

filmsko obložena tableta.

- Perforirani pretisni omoti vsebujejo 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1 filmsko obložena

tableta.

- Stekleničke vsebujejo 30 ali 100 filmsko obloženih tablet.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6

Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Nizozemska

8.

ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

EU/1/10/649/001-016

9.

DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJ ZA PROMET

16.06.2011

10.

DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

<{DD. mesec LLLL}>

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila:

http://www.ema.europa.eu

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

PRILOGA II

A.

IZDELOVALCI, ODGOVORNI ZA SPROŠČANJE SERIJ

B.

POGOJI ALI ZAHTEVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE

C.

DRUGI POGOJI IN ZAHTEVE DOVOLJENJA ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

D.

POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN UČINKOVITO

UPORABO ZDRAVILA

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

A.

IZDELOVALCI, ODGOVORNI ZA SPROŠČANJE SERIJ

Ime in naslov izdelovalca (izdelovalcev), odgovornega (odgovornih) za sproščanje serije

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13

HU-4042 Debrecen

Madžarska

TEVA UK Ltd

Brampton Road, Hampden Park

Eastbourne

BN22 9AG East Sussex

Velika Britanija

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nizozemska

TEVA Santé SA

Rue Bellocier

89107 Sens

Francija

natisnjenem

navodilu

uporabo

zdravila

mora

biti

navedeno

naslov

izdelovalca,

odgovornega za sproščanje zadevne serije.

B.

POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE

Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.

C.

DRUGI POGOJI ALI ZAHTEVE DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Redno posodobljena poročila o varnosti zdravila (PSUR)

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom mora redno posodobljena poročila o varnosti zdravila

za to zdravilo predložiti v skladu z zahtevami, določenimi v seznamu referenčnih datumov

Unije (seznamu EURD), opredeljenem v členu 107c(7) Direktive 2001/83/ES in objavljenem na

evropskem spletnem portalu o zdravilih.

D.

POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN UČINKOVITO UPORABO

ZDRAVILA

Načrt za obvladovanje tveganja (RMP)

Navedba smiselno ni potrebna.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

PRILOGA III

OZNAČEVANJE IN NAVODILO ZA UPORABO

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

A. OZNAČEVANJE

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI

ZUNANJA OVOJNINA – pretisni omoti, ki se odlepijo (14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali

100x1 filmsko obložena tableta)

1.

IME ZDRAVILA

Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete

klopidogrel

2.

NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v obliki bromida).

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Zdravilo vsebuje tudi laktozo in hidrogenirano ricinusovo olje. Za dodatne informacije glejte navodilo

za uporabo.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBIN

14x1 filmsko obložena tableta

28x1 filmsko obložena tableta

30x1 filmsko obložena tableta

50x1 filmsko obložena tableta

84x1 filmsko obložena tableta

90x1 filmsko obložena tableta

100x1 filmsko obložena tableta

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

peroralna uporaba

Pred uporabo preberite priloženo navodilo.

Oddvojite posamezno enoto pretisnega omota od preostalega traku z nežnim trganjem vzdolž

perforacije okoli le-te.

Previdno odlepite zadnjo stran.

Potisnite tableto iz omota.

Tableto položitev v usta in jo pogoltnite skupaj z vodo ali drugo tekočino.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

EXP:

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

Shranjujte pri temperaturi do 25 ºC.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Nizozemska

12.

ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

13.

ŠTEVILKA SERIJE

Lot:

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

PODATKI, KI MORAJJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA PRETISNEM OMOTU ALI

DVOJNEM TRAKU

PRETISNI OMOT (14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1 filmsko obložene tablete)

1.

IME ZDRAVILA

Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete

klopidogrel

2.

IME IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Teva Pharma B.V.

3.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

EXP:

4.

ŠTEVILKA SERIJE

Lot:

5.

DRUGI PODATKI

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI

ZUNANJA ŠKATLICA za pretisne omote (14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1 filmsko

obložena tableta)

1.

IME ZDRAVILA

Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete

klopidogrel

2.

NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v obliki bromida).

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Zdravilo vsebuje tudi laktozo in hidrogenirano ricinusovo olje. Za dodatne informacije glejte navodilo

za uporabo.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA

14x1 filmsko obložena tableta

28x1 filmsko obložena tableta

30x1 filmsko obložena tableta

50x1 filmsko obložena tableta

84x1 filmsko obložena tableta

90x1 filmsko obložena tableta

100x1 filmsko obložena tableta

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

peroralna uporaba

Pred uporabo preberite priloženo navodilo.

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

EXP:

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

Shranjujte pri temperaturi do 25 ºC.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVILA ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Nizozemska

12.

ŠTEVILKA€ DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

13.

ŠTEVILKA SERIJE

Lot:

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA PRETISNEM OMOTU ALI

DVOJNEM TRAKU

PRETISNI OMOT (14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 or 100x1 filmsko obložena tableta)

1.

IME ZDRAVILA

Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete

klopidogrel

2.

IME IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Teva Pharma B.V.

3.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

EXP:

4.

ŠTEVILKA SERIJE

Lot:

5.

DRUGI PODATKI

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI

ZUNANJA ŠKATLICA za stekleničke (30 ali 100 filmsko obloženih tablet)

1.

IME ZDRAVILA

Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete

klopidogrel

2.

NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v obliki bromida).

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Zdravilo vsebuje tudi laktozo in hidrogenirano ricinusovo olje. Za dodatne informacije glejte navodilo

za uporabo.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA

30 filmsko obloženih tablet

100 filmsko obloženih tablet

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

peroralna uporaba

Pred uporabo preberite priloženo navodilo.

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

EXP:

HDPE steklenička po 30 tablet:

Zavrzite 30 dni po odprtju stekleničke.

HDPE steklenička po 100 tablet:

Zavrzite 100 dni po odprtju stekleničke.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

Shranjujte pri temperaturi do 25 ºC.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVILA ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Nizozemska

12.

ŠTEVILKA€ DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

13.

ŠTEVILKA SERIJE

Lot:

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA MANJŠIH STIČNIH

OVOJNINAH

ETIKETA STEKLENIČKE (30 in 100 filmsko obloženih tablet)

1.

IME ZDRAVILA IN POT(I) UPORABE

Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete

klopidogrel

peroralna uporaba

2.

POSTOPEK UPORABE

Pred uporabo preberite priloženo navodilo.

3.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

EXP:

HDPE steklenička po 30 tablet:

Zavrzite 30 dni po odprtju stekleničke.

HDPE steklenička po 100 tablet:

Zavrzite 100 dni po odprtju stekleničke.

4.

ŠTEVILKA SERIJE

Lot:

5.

VSEBINA, IZRAŽENA Z MASO, PROSTORNINO ALI ŠTEVILOM ENOT

6.

DRUGI PODATKI

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

B. NAVODILO ZA UPORABO

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Navodilo za uporabo

Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete

klopidogrel

Pred začetkom jemanja zdravila natančno preberite navodilo, ker vsebuje za vas pomembne

podatke!

Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati.

Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom.

Zdravilo je bilo predpisano vam osebno in ga ne smete dajati drugim. Njim bi lahko celo

škodovalo, čeprav imajo znake bolezni, podobne vašim.

Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. Posvetujte

se tudi, če opazite katere koli neželene učinke, ki niso navedni v tem navodilu. Glejte poglavje

Kaj vsebuje navodilo

Kaj je zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. in za kaj ga uporabljamo

Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.

Kako jemati zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.

Možni neželeni učinki

Shranjevanje zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V.

Vsebina pakiranja in dodatne informacije

1.

Kaj je zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. in za kaj ga uporabljamo

Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. klopidogrel in spada v skupino zdravil imenovano »zaviralci

agregacije trombocitov«. Zdravilo preprečuje, da bi se določene strukture v krvi (trombociti oziroma

krvne ploščice) zlepljale in povzročale nastanek krvnih strdkov. Ti lahko preprečijo pretok krvi do

pomembnih delov vašega telesa, tudi srca in možganov.

Če imate aterosklerozo (otrdele krvne žile), je pri vas prisotno povečano tveganje za nastanek krvnega

strdka v krvnih žilah večje. Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. jemljejo odrasali za

preprečavanje nastanka krvnih strdkov (trombov) ter tako preprečuje pojav resnih dogodkov, kot je

srčni napad in kap.

Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vam je bilo predpisano v naslednjih primerih:

Imate stanje otrdelih arterij in ste pred kratkim doživeli srčni napad, kap ali imeli stanje, ki je

znano kot periferna arterijska bolezen (obolenje krvnih žil z izjemo tistih v možganih in srcu).

ste doživeli hudo obliko bolečine v prsih, znano kot “nestabilna angina” ali “miokardni infarkt”

(srčni napad). Pri zdravljenju tega stanja vam je zdravnik v zamašeno ali zoženo arterijo morda

moral vstaviti stent (žično opornico), da bi žilo tako razširil in obnovil pretok krvi. Zdravnik

vam bo moral predpisati tudi acetilsalicilno kislino (učinkovina proti bolečinam in za zniževanje

zvišane telesne tempreature, kakor tudi za preprečevanje

strjevanja krvi).

imate neredno bitje srca, motnjo, imenovano "atrijska fibrilacija", in ne morete prejemati

zdravil, imenovanih "peroralni antikoagulanti" (antagonisti vitamina K), ki preprečujejo

nastajanje novih krvnih strdkov in preprečujejo rast obstoječih krvnih strdkov. Povedati so vam

morali, da so "peroralni antikoagulanti" pri tej motnji učinkovitejši kot acetilsalicilna kislina ali

kombinirana uporaba zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. in acetilsalicilne kisline. Zdravnik

naj bi vam predpisal zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. skupaj z acetilsalicilno kislino, če

ne morete prejemati "peroralnih antikoagulantov", ali če nimate tveganja za večjo krvavitev.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

2.

Kaj morate vedeti preden boste vzeli zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.

Ne jemljite zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V.

če ste alergični na klopidogrel ali katerokoli sestavino tega zdravila (navedno v poglavju 6).

če imate hudo jetrno obolenje.

če imate zdravstveno stanje, ki trenutno povzroča krvavitev, kot je želodčna razjeda ali krvavitev

v možganih.

Če menite, da se karkoli od navedenega nanaša na vas ali če ste kakorkoli v dvomih, se posvetujte s

svojim zdravnikom, preden boste vzeli zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V..

Opozorila in previdnostni ukrepi

Pred uporabo tega zdravila se posvetujte z zdravnikom v naslednjih primerih:

Če pri vas obstaja povečano tveganje za pojav krvavitev. Na primer:

če ste pred kratkim utrpeli resno poškodbo,

če ste imeli pred kratkim kirurški poseg ali načrtujete kirurški poseg (vključno z

zobozdravstvenimi posegi),

če imate kakršnokoli krvno motnjo, zaradi katere ste bolj nagnjeni k notranji krvavitvi

(krvavitve v telesu),

če imate kakršnokoli bolezen, zaradi katere ste bolj nagnjeni k notranji krvavitvi (npr.

želodčne razjede in poškodbe v očeh),

Če ste imeli strdek v možganski arteriji (ishemična kap), ki se je pojavil v zadnjih sedmih dneh.

Če imate ledvično ali jetrno bolezen.

Če ste imeli alergijo ali alergijsko reakcijo na katero koli zdravilo, ki ste ga jemali.

Ko jemljete zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.:

morate zdravniku povedati, če načrtujete operativni poseg (vključno z zobozdravstvenim

posegom).

morate zdravniku takoj povedati, če se pri vas pojavi bolezensko stanje (znano kot tombotična

trombocitopenična purpura), ki vključuje spremembe vedenja, glavobol, komo, motnje vida,

napade (krče), odpovedovanje ledvic, povišano telesno temperaturo, šibkost in krvavitev v

trebuhu, črevesju ali na koži (vključno z drobnimi rdečimi pikami in večjimi odrgninami) (glejte

poglavje 4 »Možni neželeni učinki«).

če se urežete ali poškodujete, se lahko krvavitev ustavi počasneje kot običajno. To je povezano z

načinom delovanja vašega zdravila, saj le-to preprečuje strjevanje krvi. Pri manjših urezninah ali

poškodbah, npr. če se urežete ali pri britju, navadno ni razloga za skrb. Če pa vas glede krvavitve

skrbi, se nemudoma posvetujte z zdravnikom (glejte poglavje 4 »Možni neželeni učinki«).

bo vaš zdravnik morda naročil preiskave krvi.

Otroci in mladostniki

Ne dajajte tega zdravila otrokom ali mladostnikom, ker ne deluje.

Druga zdravila in zdravilo Kopidogrel Teva Pharma B.V.

Obvestite svojega zdravnika ali farmacevta, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda

začeli jemati katerokoli zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta.

Obvestite svojega zdravnika, če jemljete ali ste pred kratkim jemali katero od naslednjih zdravil:

peroralne koagulanse (zdravila, ki se uporabljajo za preprečevanje strjevanja krvi), kot je varfarin.

Sočasna uporaba z zdravilom Klopidogrel Teva Pharma B.V. ni priporočena.

zaviralce glikoproteina IIb/IIIb (zdravila, ki se uporabljajo za preprečevanje strjevanja krvi). Na

primer abciksimab, eptifibatid ali tirofiban.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

heparin (zdravilo, ki se uporablja za preprečevanje strjevanja krvi).

zdravila, ki razgrajujejo krvne strdke (npr. alteplaza in streptokinaza).

nesteroidna protivnetna zdravila (za lajšanje bolečin zaradi vnetih sklepov ali mišic). Na primer

ibuprofen, diklofenak in meloksikam.

omeprazol, esomeprazol ali cimetidin, zdravila za zdravljenje težav z želodcem,

flukonazol, vorikonazol, ciprofloksacin ali klorampfenikol, zdravila za zdravljenje bakterijskih in

glivičnih okužb,

karbamazepin ali oksakarbazepin, zdravila za zdravljenje nekaterih oblik epilepsije,

tiklopidin, druga antiagregacijska zdravila,

selektivne zaviralce privzema serotonina (vključno a ne omejeno na fluoksetin ali fluvoksamin),

zdravila, ki se običajno uporabljajo za zdravljenje depresije,

moklobemid, zdravila za zdravljenje depresije.

Jemanje teh zdravil v kombinaciji z zdravilom Klopidogrel Teva Pharma B.V. lahko poveča tveganje

za pojav krvavitev.

Če ste doživeli hudo bolečino v prsih (nestabilna angina ali sršni napad), vam bo morda predpisan

klopidogrel v kombinaciji z acetilsalicilno kislino, učinkovino proti bolečinam in za zniževanje

zvišane telesne tempreature. Občasna uporaba acetilsalicilne kisline (ne več kot 1.000 mg v obdobju

24 ur) na splošno ne povzroča težav, vendar se morate v primeru dolgotrajne uporabe v drugih

okoliščinah pogovoriti s svojim zdravnikom.

Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. s hrano in pijačo

Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. lahko jemljete s hrano ali brez nje.

Nosečnost in dojenje

Priporočljivo je, da tega zdravila v nosečnosti ne uporabljate.

Če ste noseči ali sumite, da ste noseči, morate o tem obvestiti svojega zdravnika ali farmacevta, preden

vzamete zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.. Če med zdravljenjem z zdravilom Klopidogrel Teva

Pharma B.V. zanosite, se takoj posvetujte s svojim zdravnikom, saj jemanje klopidogrela med

nosečnostjo ni priporočljivo.

Med jemanjem tega zdravila ne smete dojiti.

Če dojite ali nameravate dojiti, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom.

Posvetujete se z zdravnikom ali s farmacevtom, preden vzamete katerokoli zdravilo.

Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev

Malo verjetno je, da bi zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vplivalo na vašo sposobnost

upravljanja vozil in strojev.

Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vsebuje laktozo

Če vam je zdravnik povedal, da imate intoleranco za nekatere sladkorje, se pred uporabo tega zdravila

posvetujte s svojim zdravnikom.

Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vsebuje tudi hidrogenirano ricinusovo olje

Ta lahko povzroči želodčne težave in drisko.

3.

Kako jemati zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.

Pri jemanju zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Če

ste negotovi, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Običajni odmerek je ena 75 mg tableta na dan, ki jo zaužijete z vodo ali drugo tekočino. Zdravilo

jemljite redno, vsak dan ob istem času. Zdravilo lahko jemljete s hrano ali brez nje.

Če ste imeli hudo bolečino v prsih (nestabilna angina pektoris ali srčna kap), vam lahko zdravnik na

začetku zdravljenja da enkrat 300 mg zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. Nato je običajni

odmerek ena 75-mg tableta zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. na dan.

Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. morate jemati vse dokler vam ga vaš zdravnik predpisuje.

Če ste vzeli večji odmerek zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V., kot bi smeli

Če vi (ali kdorkoli drug) meni, da ste pomotoma vzeli preveliko število tablet ali mislite, da jih je

pogoltnil otrok, nemudoma obiščite najbližji oddelek nujne medicinske pomoči ali o tem nemudoma

obvestite svojega zdravnika. Prevelik odmerek bo najverjetneje povečal tveganje za pojav krvavitev. V

bolnico oziroma k zdravniku s seboj prinesite to navodilo, preostale tablete in ovojnino, da bodo

vedeli katere tablete ste zaužili.

Če ste pozabili vzeti zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.

Če pozabite vzeti odmerek zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. in se nanj spomnite do 12 ur od

vašega običajnega časa jemanja, takoj vzemite tableto. Naslednjo tableto pa vzemite ob običajnem

času.

Če pozabite vzeti odmerek zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. in se nanj spomnite po več kot 12

urah, izpustite pozabljeni odmerek in naslednji odmerek vzemite ob običajnem času. Ne vzemite

dvojnega odmerka, da bi nadomestili posamezne izpuščene odmerke.

Če ste prenehali jemati zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.

Zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. ne smete prenehati jemati, ne da bi se o tem prej posvetovali

z zdravnikom.

Če imate dodatna vprašanja o uporabi zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom.

4.

Možni neželeni učinki

Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.

Nekateri neželeni učinki so lahko resni. Če se pri vas pojavi kateri od sledečih simptomov, se

nemudoma posvetujte z zdravnikom:

povišana telesna temperatura, znaki okužbe (npr. vnetje grla), bledost kože ali huda utrujenost. To

so lahko znaki zmanjšanja števila nekaterih krvnih celic.

spremembe vedenja, glavoboli, koma, motnje vida, napadi (krči), odpovedovanje ledvic, povišana

telesna temperatura, huda utrujenost, šibkost ali krvavitve iz želodca, črevesja ali kože (vključno z

manjšimi rdečimi madeži ali večjimi odrgninami). To lahko pomeni, da je pri vas prisotna

trombotična trombocitopenična purpura (redka motnja strjevanja krvi, ki lahko povzroči pojav

številnih krvnih strdkov po celem telesu).

znaki jetrnih težav, kot je porumenelost kože in očesnih beločnic (zlatenica), ki so lahko ali pa ne

povezani s krvavitvijo, ki se pojavi pod kožo kot drobne rdeče pike, in/ali zmedenostjo (glejte

poglavje 2 »Opozorila in previdnostni ukrepi«).

otekanje ust ali bolezni kože, kot so izpuščaj, srbenje in mehurji na koži. To so lahko znaki

alergijske reakcije.

Krvavitev

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Najpogostejši neželeni učinek (pojavi se pri 1 do 10 bolnikih na 100 bolnikov), o katerem so poročali

ob jemanju zdravil, ki vsebujejo klopidogrel, je krvavitev. Krvavitev se lahko pojavi kot krvavitev iz

želodca ali črevesja, kot odrgnine, hematomi (neobičajne krvavitve ali odrgnine pod kožo), krvavitev

iz nosu, kri v urinu. V majhnem številu primerov so poročali tudi o očesnih krvavitvah, krvavitvah v

glavi, pljučih ali sklepih.

Če se urežete ali poškodujete, lahko traja nekoliko dlje kot običajno, da se krvavitev ustavi. To je

povezano z načinom delovanja zdravila. Pri manjših urezninah ali poškodbah (npr. če se urežete pri

britju), to navadno ni zaskrbljujoče. Vendar pa se morate takoj posvetovati s svojim zdravnikom, če

ste glede krvavitve v kakršnihkoli dvomih, če krvavitve postanejo resne ali se pojavijo krvavitve na

neobičajnih mestih telesa (glejte poglavje 2 »Opozorila in previdnostni ukrepi«).

Poročali so o naslednjih neželenih učinkih.

Pogosti neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov):

odrgnine, hematomi (neobičajne krvavitve pod kožo), krvavitve iz nosu, krvavitve iz želodca ali

črevesja, povečane krvavitve na mestu vboda,

driska, bolečine v želodcu, prebavne motnje ali zgaga;

Občasni neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov):

glavobol in omotica,

podaljšan čas krvavitve, krvavitve v dihalih, krvavitve v očesu, kri v urinu in/ali purpura (rdeče

pike na koži, ki nastajajo zaradi krvavitev pod kožo),

izpuščaj, srbenje, nenormalen občutek za dotik,

razjede v želodcu in tankem črevesju, navzea, bruhanje, zaprtje, preveč plinov (vetrovi) in vnetje

želodca, kar vodi do občutka slabosti, izgube apetita in nelagodja po hranjenju,

zmanjšanje števila krvnih ploščic, zaradi česar je povečana možnost pojava krvavitev in odrgnin,

bolezni krvi, vključno z zmanjšanjem števila belih krvnih celic, zaradi česar je tveganje za okužbo

večje;

Redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov):

zmanjšanje števila belih krvnih celic, zaradi česar je tveganje za okužbo večje (nevtropenija),

vrtoglavica (omotičnost, ki je spremlja občutek vrtenja),

krvavitve v trebuhu;

Zelo redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov):

resno obolenje, ki se imenuje trombotična trombocitopenična purpura (redka motnja strjevanja

krvi, ki povzroči pojav številnih krvnih strdkov po celem telesu). Simptomi lahko vključujejo

spremembe vedenja, glavobole, komo, motnje vida, napade (krče), odpovedovanje ledvic,

povišano telesno temperaturo, hudo utrujenost, šibkost ali krvavitve iz želodca, črevesja ali kože

(vključno z manjšimi rdečimi madeži ali večjimi odrgninami).

veliko zmanjšanje števila določenih krvnih celic, kar vodi do povečanega tveganja za pojav

krvavitev ali odrgnin, okužb, bledosti kože in hudo utrujenost,

splošne alergijske reakcije (na primer, splošni občutek toplote z nenadnim nelagodjem do

nezavesti); težave pri dihanju, otekanje ali vnetje v ustih, kožne alergije, mehurji na koži,

zmedenost in halucinacije,

motnje okušanja,

vnetje v ustih (stomatitis),

vnetje krvnih žil, zmanjšanje krvnega tlaka,

porumenelost kože in očesnih beločnic (zlatenica),

krvavitve v pljučih, grlu, želodcu in črevesju, trebuhu ali sklepih,

krvavitve iz pooperativnih ran in druge resne krvavitve,

hude bolečine v trebuhu z bolečinami v hrbtu in sklepih ali brez njih ter bolečine v mišicah,

driska,

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

povišana telesna temperatura,

spremembe ravni določenih snovi v krvi ali urinu. To je mogoče ugotoviti s preiskavami krvi ali

urina.

Poročanje o neželenih učinkih

Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujete z zdravnikom ali farmacevtom. Posvetujte se

tudi, če opazite neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih lahko poročate

tudi neposredno na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V

. S tem, ko poročate o

neželenih učinkih, lahko prispevate k zagotovitvi več informacij o varnosti tega zdravila.

5.

Shranjavenja zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V.

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli,

steklenički in pretisnem omotu. Rok uporabnosti zdravila se izteče na zadnji dan navedenega meseca.

Zdravilo shranjujte pri temperaturi do 25°C. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite

pred svetlobo.

HDPE stekleničke po 30 tablet:

Preostale tablete zavrzite 30 dni po odprtju stekleničke.

HDPE stekleničke po 100 tablet:

Preostale tablete zavrzite 100 dni po odprtju stekleničke.

Zdravila ne smete odvreči v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. O načinu odstranjevanja

zdravila, ki ga ne uporabljate več, se posvetujte s farmacevtom. Taki ukrepi pomagajo varovati okolje.

6.

Vsebina pakiranja in dodatne informacije

Kaj vsebuje zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.

Zdravilna učinkovina je klopidogrel. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v

obliki bromida).

Pomožne snovi v jedru tablete so (glejte poglavje 2 »Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.

vsebuje laktozo« in »Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vsebuje hidrogenirano ricinusovo

olje«: laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, hidroksipropil celuloza (E463), krospovidon

(tip A), hidrogenirano ricinusovo olje in natrijev lavrilsulfat. Pomožne snovi v filmski oblogi so:

laktoza monohidrat, hipromeloza (E464), titanov dioksid (E171), makrogol 4000, rdeči železov

oksid (E172), rumeni železov oksid (E172), indigotin (E132).

Izgled zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. in vsebina pakiranja

Svetlo roza do roza filmsko obložene tablete v obliki kapsul, ki imajo na eni strani gladko

površino, na drugi strani pa vtisnjeno oznako »C75«.

Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. je na voljo v perforiranih pretisnih omotih iz aluminija,

ki se odlepijo, in sicer po 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1 tablet; ter perforiranih

pretisnih omotih iz aluminija, in sicer po 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1 tablet ali

v HDPE stekleničkah z zaporkami iz polipropilena, varnimi pred otroci ter silikagel sušilnim

sredstvom, ki vsebujejo 30 ali 100 tablet.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Navodila za odstranjevanje tablet iz pretisnega omota se nahajajo na škatlici, v katerem so

shranjeni pretisni omoti, ki se odlepijo.

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom in izdelovalci

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom:

Teva Pharma B.V.,

Computerweg 10,

3542 DR Utrecht,

Nizozemska

Izdelovalci:

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13,

4042 Debrecen,

Madžarska

TEVA UK Ltd

Brampton Road,

Hampden Park,

Eastbourne,

East Sussex,

BN22 9AG,

Velika Britanija

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem,

Nizozemska

TEVA Santé SA,

Rue Bellocier,

89107 Sens,

Francija

Za vse morebitne informacije o tem zdravilu se lahko obrnete na predstavništvo imetnika dovoljenja

za promet z zdravilom.

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A.

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

България

Тева Фармасютикълс България ЕООД

Teл: +359 2 489 95 82

Lietuva

UAB “Sicor Biotech”

Tel: +370 5 266 02 03

Luxembourg/Luxemburg

ratiopharm GmbH

Allemagne/Deutschland

Tél/Tel: +49 731 402 02

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 1 288 64 00

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

L-Irlanda

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 51 321740

Deutschland

ratiopharm GmbH

Tel: +49 731 402 02

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 800 0228400

Eesti

Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech

Eesti filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66 77 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1 97007-0

España

Teva Pharma, S.L.U

Tél: +(34) 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +(48) 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +(33) 1 55 91 7800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda

Tel: (351) 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel:+ 385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +4021 230 65 24

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 (0)51 321 740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

Finnland

ratiopharm Oy

Sími: +358 20 180 5900

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +(39) 028917981

Slovenská republika

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +(421) 2 5726 7911

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε.

Ελλάδα

Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +(46) 42 12 11 00

Latvija

UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā

Tel: +371 67 323 666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 (0) 1977 628500

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Navodilo je bilo nazadnje revidirano dne

<mesec/LLLL>

Drugi viri informacij

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila:

http://www.ema.europa.eu/.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

PRILOGA I

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

1.

IME ZDRAVILA

Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete

2.

KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v obliki bromida).

Pomožne snovi z znanim učinkom

Ena tableta vsebuje 62,16 mg laktoze monohidrata in 10 mg hidrogeniranega ricinusovega olja.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.

FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Svetlo roza do roza filmsko obložene tablete v obliki kapsul, ki imajo na eni strani gladko površino, na

drugi strani pa vtisnjeno oznako »C75«.

4.

KLINIČNI PODATKI

4.1

Terapevtske indikacije

Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov:

Klopidogrel je indiciran pri:

odraslih bolnikih z miokardnim infarktom (od nekaj dni do manj kot 35 dni), ishemično kapjo

(od 7 dni do manj kot 6 mesecev) ali dokazano periferno arterijsko boleznijo.

odraslih bolnikih z akutnim koronarnim sindromom:

akutni koronarni sindrom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina ali miokardni

infarkt brez Q zobca), vključno z bolniki, katerim je bil vstavljen stent po perkutani

koronarni intervenciji, v kombinaciji z acetilsalicilno kislino (ASA – acetylsalicylic acid).

akutni miokardni infarkt z elevacijo ST spojnice v kombinaciji z ASA pri bolnikih, ki se

zdravijo z zdravili in so primerni za trombolitično zdravljenje.

Preprečevanje aterotrombotičnih in trombemboličnih dogodkov pri atrijski fibrilaciji

Pri odraslih bolnikih z atrijsko fibrilacijo, ki imajo vsaj en dejavnik tveganja za žilne dogodke in ki

niso primerni za zdravljenje z antagonisti vitamina K (VKA) ter imajo majhno tveganje za krvavitev,

je klopidogrel v kombinaciji z ASA indiciran za preprečevanje aterotrombotičnih in trombemboličnih

dogodkov, vključno z možgansko kapjo.

Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.

4.2

Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje:

Odrasli in starostniki

Klopidogrel je treba dajati kot enkratni dnevni odmerek 75 mg.

Pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom:

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Akutni koronarni sindrom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina ali

miokardni infarkt brez Q zobca):zdravljenje moramo začeti z enkratnim udarnim

odmerkom 300 mg klopidogrela in nadaljevati s 75 mg enkrat na dan (s 75 mg do

325 mg acetilsalicilne kisline (ASA) dnevno). Ker so bili visoki odmerki ASA

povezani s povišanim tveganjem za krvavitve, se priporoča, da odmerek ASA ni

večji od 100 mg. Optimalno trajanje zdravljenja še ni bilo formalno potrjeno.

Podatki iz kliničnih preskušanj podpirajo uporabo do 12 mesecev, največjo korist

pa so opazili po 3 mesecih (glejte poglavje 5.1).

Akutni miokardni infarkt z elevacijo ST spojnice: klopidogrel je potrebno dajati v

enkratnem dnevnem odmerku 75 mg, zdravljenje pa je potrebno začeti s 300 mg

udarnim odmerkom v kombinaciji z ASA ter z/brez uporabe trombolitikov. Pri

bolnikih, ki so starejši od 75 let, je treba zdravljenje s klopidogrelom začeti brez

udarnega odmerka. S kombiniranim zdravljenjem je potrebno začeti čim prej po

nastopu simptomov in z njim nadaljevati vsaj štiri tedne. Koristnosti zdravljenja s

kombinacijo klopidrogela in ASA, ki bi bilo daljše od štirih tednov, v tem okviru

niso preučevali (glejte poglavje 5.1).

Bolniki z atrijsko fibrilacijo morajo klopidogrel dobivati v enem dnevnem odmerku 75 mg. ASA

(75-100 mg na dan) je treba uvesti in nadaljevati v kombinaciji s klopidogrelom (glejte poglavje

5.1).

Če bolnik izpusti odmerek:

če je zamuda manj kot 12 ur po pravem času: bolnik naj odmerek vzame takoj, potem pa

naslednji odmerek ob pravem času.

če je zamuda več kot 12 ur: bolnik naj naslednji odmerek vzame ob pravem času;

odmerka ne sme podvojiti.

Pediatrična populacija

Klopidogrel naj se pri otrocih ne uporablja iz razlogov, ki zadevajo učinkovitost (glejte

poglavje 5.1).

Okvarjeno delovanje ledvic

Terapevtske izkušnje pri bolnikih z okvaro ledvic so omejene (glejte poglavje 4.4).

Okvarjeno delovanje jeter

Terapevtske izkušnje pri bolnikih z zmerno boleznijo jeter, ki imajo lahko hemoragično diatezo,

so omejene (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

za peroralno uporabo

Bolnik lahko zdravilo vzame s hrano ali brez nje.

4.3

Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, nevedno v poglavju 6.1.

Huda okvara jeter.

Aktivna patološka krvavitev kot je peptična razjeda ali intrakranialna krvavitev.

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Krvavitve in hematološke motnje

Zaradi tveganja za pojav krvavitev in hematoloških neželenih učinkov je potrebno takoj preučiti

potrebo po določanju števila krvnih celic in/ali drugih ustreznih preiskav, kadar se v obdobju

zdravljenja pojavijo klinični simptomi, ki nakazujejo krvavitev (glejte poglavje 4.8). Kot pri drugih

antitrombotikih je potrebno klopidogrel uporabljati previdno pri bolnikih s tveganjem za povečano

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

krvavitev zaradi poškodbe, kirurškega posega ali drugih patoloških stanj in pri bolnikih, ki se zdravijo

z acetilsalicilno kislino, heparinom ali zaviralci glikoproteina IIb/IIIa ali nesteroidnimi protivnetnimi

zdravili (NSAID) vključno z zaviralci COX-2 ali s selektivnimi zaviralci privzema serotonina (SSRI).

Bolnike je potrebno skrbno spremljati zaradi znakov krvavitve, vključno s prikrito krvavitvijo, zlasti

prve tedne zdravljenja in/ali po invazivnih kardioloških postopkih ali kirurških posegih. Sočasno

dajanje klopidogrela s peroralnimi antikoagulansi ni priporočljivo, ker lahko poveča jakost krvavitev

(glejte poglavje 4.5).

Če ima bolnik predviden kirurški poseg in antitrombotični učinek začasno ni zaželen, je potrebno

zdravljenje s klopidogrelom prenehati 7 dni pred kirurškim posegom. Bolniki morajo zdravnike in

zobozdravnike obvestiti, da jemljejo klopidogrel, preden določijo termin za kakršenkoli kirurški poseg

in preden začnejo jemati katerokoli novo zdravilo. Klopidogrel podaljša čas krvavitve in ga je

potrebno uporabljati previdno pri bolnikih z lezijami, ki so nagnjene h krvavitvi (zlasti

gastrointestinalne in intraokularne).

Bolnike je treba obvestiti, da je ob jemanju klopidogrela (samega ali v kombinaciji z acetilsalicilno

kislino) čas, potreben za zaustavitev krvavitve, lahko daljši kot običajno, in da morajo svojemu

zdravniku poročati o kakršnikoli neobičajni krvavitvi (mesto ali trajanje).

Trombotična trombocitopenična purpura (TTP)

O trombotični trombocitopenični purpuri (TTP) so po uporabi klopidogrela poročali zelo redko, včasih

po kratki izpostavljenosti. Zanjo je značilna trombocitopenija in mikroangiopatična hemolitična

anemija, povezana ali z nevrološkimi spremembami, motnjo v delovanju ledvic ali povišano telesno

temperaturo. TTP je potencialno usodno stanje, ki zahteva takojšnje zdravljenje vključno s

plazmaferezo.

Pridobljena hemofilija

Po uporabi klopidogrela je bila opisana pridobljena hemofilija. V primeru potrjenega izoliranega

podaljšanja aktiviranega parcialnega tromboplastičnega časa (aPTČ) s krvavitvami ali brez njih, je

treba pomisliti na pridobljeno hemofilijo. Bolnike s potrjeno diagnozo pridobljene hemofilije morajo

obravnavati in zdraviti zdravniki specialisti, zdravljenje s klopidogrelom pa je treba prekiniti.

Nedavna ishemič

na kap

Zaradi pomanjkanja podatkov, klopidogrela ne moremo priporočati v prvih 7 dneh po akutni ishemični

kapi.

Citokrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: Pri bolnikih, ki so slabi metabolizatorji CYP2C19, med uporabo priporočenih

odmerkov klopidogrela nastane manj aktivnega presnovka klopidogrela in ima manjši učinek na

delovanje trombocitov. Na voljo so testi za ugotavljanje bolnikovega CYP2C19-genotipa.

Klopidogrel se v aktivni presnovek deloma presnovi s CYP2C19. Zato je mogoče pričakovati, da

uporaba zdravil, ki zavrejo delovanje tega encima, zmanjša koncentracijo aktivnega presnovka

klopidogrela. Klinični pomen te interakcije ni znan. Iz previdnosti naj sočasno ne bi uporabljali

močnih ali srednje močnih zaviralcev CYP2C19 (za seznam zaviralcev CYP2C19 glejte poglavje 4.5;

glejte tudi poglavje 5.2).

Navzkrižne reakcije med tienopiridini

Bolnike je treba ocenite glede na anamnezo preobčutljivosti na tienopiridine (na primer na klopidogrel,

tiklopidin in prasugrel), ker so poročali o navzkrižnih alergijah med tienopiridini (glejte poglavje 4.8).

Tienopiridini lahko povzročijo blage do hude alergijske reakcije, na primer izpuščaj, angioedem ali

hematološke navzkrižne reakcije, naprimer trombocitopenijo in nevtropenijo. Bolniki, ki so kdaj imeli

alergijsko in/ali hematološko reakcijo na enega od tienopiridinov, imajo lahko večje tveganje za pojav

enake ali druge reakcije na drug tienopiridin. Bolnike z znano alergijo na tienopiridine je priporočljivo

kontrolirati glede znakov preobčutljivosti.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Ledvična okvara

Terapevtske izkušnje s klopidogrelom so pri bolnikih z ledvično okvaro omejene. Zato je potrebno pri

teh bolnikih klopidogrel uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

Jetrna okvara

Izkušnje so omejene pri bolnikih z zmerno jetrno boleznijo, ki imajo lahko hemoragično diatezo. Zato

je potrebno pri tej skupini bolnikov klopidogrel uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

Pomožne snovi

Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za

galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo

jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje hidrogenirano ricinusovo olje, ki lahko povzroči želodčne težave in drisko.

4.5

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Peroralni antikoagulanti:

sočasna uporaba klopidogrela in peroralnih antikoagulansov ni

priporočljiva, ker lahko poveča intenzivnost krvavitev (glejte poglavje 4.4). Uporaba 75 mg

klopidogrela na dan ni spremenila farmakokinetike S-varfarina ali internacionalnega normaliziranega

razmerja (INR) pri bolnikih, ki so dolgotrajno prejemali varfarin. Vendar pa sočasna uporaba

klopidogrela in varfarina poveča tveganje krvavitev zaradi neodvisnih vplivov na hemostazo.

Zaviralci glikoproteina IIb/IIIa:

klopidogrel je potrebno uporabljati previdno pri bolnikih, ki se

sočasno zdravijo z zaviralci glikoproteina IIb/IIIa (glejte poglavje 4.4).

Acetilsalicilna kislina:

acetilsalicilna kislina ni spremenila s klopidogrelom doseženega zaviranja

agregacije trombocitov, ki je bila sprožena z ADP

-

jem, vendar je klopidogrel okrepil učinek

acetilsalicilne kisline na s kolagenom sproženo agregacijo trombocitov. Vseeno sočasna uporaba

500 mg acetilsalicilne kisline dvakrat na dan en dan ni pomembno povečala podaljšanja časa

krvavitve, sprožene z jemanjem klopidogrela. Farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in

acetilsalicilno kislino je možna in lahko poveča tveganje za pojav krvavitev. Zato je pri sočasni

uporabi potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4). Vseeno so klopidogrel in acetilsalicilno kislino

sočasno uporabljali do enega leta (glejte poglavje 5.1).

Heparin:

v klinični študiji, ki je bila izvedena pri zdravih osebah, uporaba klopidogrela ni pomenila

spremembe odmerka heparina ali spremembe učinka heparina na koagulacijo. Sočasna uporaba

heparina ni imela nobenega vpliva na zaviranje agregacije trombocitov, sproženo s klopidogrelom.

Farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in heparinom je možna in vodi do povečanega

tveganja za pojav krvavitev. Zato je pri sočasni uporabi potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Trombolitiki:

varnost sočasne uporabe klopidogrela, fibrinsko specifičnih ali fibrinsko nespecifičnih

trombolitikov in heparinov je bila ovrednotena pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom.

Incidenca klinično pomembnih krvavitev je bila podobna tisti, ki so jo opazili pri uporabi

trombolitikov in heparina sočasno z acetilsalicilno kislino (glejte poglavje 4.8).

NSAIDs:

v klinični študiji, ki je bila izvedena pri zdravih prostovoljcih, je sočasna uporaba

klopidogrela in naproksena povečala prikrito izgubo krvi iz prebavil. Vendar pa je zaradi pomanjkanja

študij o interakcijah z drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili trenutno nejasno, ali povečano

tveganje za pojav gastrointestinalne krvavitve obstaja pri vseh nesteroidnih protivnetnih zdravilih.

Zaradi tega je potrebno nesteroidna protivnetna zdravila, vključno s COX-2 inhibitorji, in klopidogrel

sočasno uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI; Selective serotonin re-uptake inhibitors)

: Selektivni

zaviralci privzema serotonina vplivajo na aktivacijo trombocitov in povečajo nevarnost krvavitve, zato

je ob sočasnem jemanju selektivnih zaviralcev privzema serotonina in klopidogrela potrebna

previdnost.

Drugo sočasno zdravljenje:

Klopidogrel se presnovi v aktivni presnovek deloma s CYP2C19. Zato je

mogoče pričakovati, da zdravila, ki zavrejo delovanje tega encima, zmanjšajo koncentracijo aktivnega

presnovka klopidogrela. Klinični pomen te interakcije ni znan. Iz previdnosti naj sočasno ne bi

uporabljali močnih ali srednje močnih zaviralcev CYP2C19 (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Med zdravili, ki zavirajo CYP2C19, so omeprazol in esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin,

moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin,

okskarbazepin in kloramfenikol.

Zaviralci protonske črpalke (PPI):

Če sta bila klopidogrel in omeprazol uporabljena skupaj istočasno ali v presledku 12 ur, se je

izpostavljenost aktivnemu presnovku klopidogrela zmanjšala za 45 % (začetni odmerek) oz. 40 %

(vzdrževalni odmerek). Povprečno zavrtje agregacije trombocitov se je zmanjšalo za 39 % (začetni

odmerek) oz. 21 % (vzdrževalni odmerek). Pričakovati je mogoče, da ima podobno medsebojno

delovanje s klopidogrelom tudi esomeprazol.

Opazovalne in klinične študije so dale razhajajoče se podatke o kliničnih posledicah tega

farmakokinetičnega/farmakodinamskega medsebojnega delovanja, kar zadeva večje kardiovaskularne

dogodke. Zaradi previdnosti se je treba izogniti sočasni uporabi omeprazola ali esomeprazola (glejte

poglavje 4.4).

Manj izrazita zmanjšana izpostavljenost presnovkov je bila opažena pri pantoprazolu ali lansoprazolu.

Pri sočasni uporabi 80 mg pantoprazola enkrat dnevno, so se zmanjšale plazemske koncentracije

aktivnega presnovka za 20 % (začetni odmerek) in 14 % (vzdrževalni odmerek), z zmanjšanjem

zavrtja agregacije trombocitov za 15 % in 11 %. Ti rezultati kažejo, da se klopidogrel lahko uporablja

skupaj s pantoprazolom.

Ni dokazov, da druga zdravila za zmanjševanje želodčne kisline, npr. antagonisti histaminskih

receptorjev H2 (razen cimetidina, ki je CYP2C19 inhibitor) ali antacidi, ovirajo antitrombocitno

delovanje klopidogrela.

Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili:

Številne druge klinične študije so izvedli s klopidogrelom in

drugimi sočasno danimi zdravili, da bi proučili potencial za farmakodinamične in farmakokinetične

interakcije. Pri sočasni uporabi klopidogrela z atenololom, nifedipinom, ali z obema - atenololom in

nifedipinom - niso opazili nobenih klinično pomembnih farmakodinamičnih interakcij. Poleg tega na

farmakodinamično aktivnost klopidogrela ni pomembno vplivala sočasna uporaba fenobarbitala ali

estrogena.

Farmakokinetika digoksina ali teofilina ob sočasni uporabi klopidogrela ni bila spremenjena. Antacidi

niso spremenili obsega absorpcije klopidogrela.

Podatki študije CAPRIE kažejo, da se lahko fenitoin in tolbutamid, ki se presnavljata s CYP2C9,

sočasno s klopidogrelom varno uporabljata.

Razen zgoraj navedenih podatkov o specifičnih interakcijah z zdravili, študij o interakcijah

klopidogrela z nekaterimi drugimi zdravili, ki jih bolniki z aterotrombotično boleznijo pogosto

uporabljajo, niso izvedli.

Vendar pa so bolniki, ki so bili vključeni v klinična preskušanja klopidogrela, sočasno prejemali

različna zdravila, vključno z diuretiki, blokatorji beta, zaviralci angiotenzinske konvertaze, kalcijevimi

antagonisti, sredstvi za zmanjševanje ravni holesterola, koronarnimi vazodilatatorji, antidiabetiki

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

(vključno z inzulinom), antiepileptičnimi sredstvi in antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, brez dokazov o

klinično pomembnih neželenih interakcijah.

4.6

Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ker kliničnih podatkov o izpostavljenosti klopidogrelu med nosečnostjo ni, je kot previdnostni ukrep

zaželeno, da se klopidogrela v nosečnosti ne uporablja.

Študije pri živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj

zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Ni znano ali se klopidogrel pri človeku izloča v materino mleko. Študije pri živalih so pokazale, da se

klopidogrel izloča v mleko. Iz previdnostnih razlogov naj se z dojenjem med zdravljenjem z zdravilom

Klopidogrel Teva Pharma B.V. ne nadaljuje.

Plodnost

Šudije na živalih niso pokazale, da bi klopidogrel vplival na plodnost.

4.7

Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Klopidogrel nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8

Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Varnost klopidogrela so vrednotili pri več kot 44.000 bolnikih, ki so sodelovali v kliničnih študijah,

vključno z več kot 12.000 bolniki, ki so se zdravili 1 leto ali več. V celoti je bil klopidogrel v odmerku

75 mg/dan v študiji CAPRIE, primerljiv z acetilsalicilno kislino v odmerku 325 mg/dan, ne glede na

starost, spol ali raso. Klinično pomembni neželeni učinki, zabeleženi v študijah CAPRIE, CURE,

CLARITY, COMMIT in ACTIVE-A, so predstavljeni spodaj. Poleg neželenih učinkov v kliničnih

študijah so bile neželene reakcije prijavljene tudi spontano.

Krvavitve so bile najpogosteje opisan učinek tako v kliničnih študijah kot v obdobju trženja zdravila,

kjer so se najpogosteje pojavile prvi mesec zdravljenja.

V študiji CAPRIE je bila pri bolnikih, zdravljenih ali s klopidogrelom ali acetilsalicilno kislino,

celokupna incidenca kakršnihkoli krvavitev 9,3 %. Incidenca hujših primerov je bila podobna za

klopidogrel in za acetilsalicilno kislino.

V študiji CURE število velikih krvavitev s klopidogrelom in acetilsalicilno kislino ni bilo prekoračeno

v 7 dneh po koronarni premostitveni operaciji pri bolnikih, ki so prenehali z zdravljenjem več kot pet

dni pred kirurškim posegom. Pri bolnikih, ki so ostali na zdravljenju do pet dni pred koronarno

premostitveno operacijo, je bil delež dogodkov 9,6 % za klopidogrel v kombinaciji z acetilsalicilno

kislino in 6,3 % za placebo v kombinaciji z acetilsalicilno kislino.

V študiji CLARITY je v skupini s klopidogrelom v kombinaciji z acetilsalicilno kislino prišlo do

splošnega povečanja krvavitev v primerjavi s skupino s placebom v kombinaciji z acetilsalicilno

kislino. Incidenca večjih krvavitev je bila v obeh skupinah podobna. To je veljalo za vse podskupine

bolnikov, opredeljene z določenimi izhodiščnimi značilnostmi in tipom fibrinolitičnega ali

heparinskega zdravljenja.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

V študiji COMMIT je bil skupni delež večjih necerebralnih krvavitev ali cerebralne krvavitve nizek in

podoben v obeh skupinah.

V ACTIVE-A je bil delež hujših krvavitev v skupini s klopidogrelom + acetilsalicilno kislino večji kot

v skupini s placebom + acetilsalicilno kislino (6,7 % v primerjavi s 4,3 %). Hujše krvavitve so bile v

obeh skupinah večinoma ekstrakranialne (5,3 % v skupini s klopidogrelom + acetilsalicilno kislino,

3,5 % v skupini s placebom + acetilsalicilno kislino), predvsem v prebavilih (3,5 % v prim. z 1,8 %).

V skupini s klopidogrelom + acetilsalicilno kislino je bilo več intrakranialnih krvavitev (1,4 %) kot v

skupini s placebom + acetilsalicilno kislino (0,8 %). Med skupinama ni bilo statistično značilne razlike

v deležih krvavitev s smrtnim izidom (1,1 % klopidogrel + acetilsalicilna kislina, 0,7 % placebo +

acetilsalicilna kislina) in hemoragičnih možganskih kapi (0,8 % v prim. z 0,6 %).

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželene reakcije, ki so se pojavile v kliničnih študijah ali o katerih so poročali spontano, so naštete v

spodnji razpredelnici. Njihova pogostnost je navedena z upoštevanjem naslednjega dogovora: pogosti

(≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki

(< 1/10.000), neznani (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so

neželeni učinki navedeni po organskih sistemih in po padajoči resnosti.

Organski sistem

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki, neznani*

Bolezni krvi in

limfatičnega

sistema

trombocitopenija,

levkopenija,

eozinofilija

nevtropenija,

vključno s hudo

nevtropenijo

trombotična

trombocitopenična

purpura (TTP) (glejte

poglavje 4.4),

aplastična anemija,

pancitopenija,

agranulocitoza, huda

trombocitopenija,

pridobljena hemofilija

A, granulocitopenija,

anemija

Bolezni

imunskega

sistema

serumska bolezen,

anafilaktoidne

reakcije, navzkrižna

preobčutljivost med

tienopiridini (kot sta

tiklopidin in

prasugrel) (glejte

poglavje 4.4)*

Psihiatrične

motnje

halucinacije,

zmedenost

Bolezni živčevja

intrakranialna

krvavitev (opisani

so primeri s

smrtnim izidom),

glavobol,

parestezije,

omotica

motnje okušanja

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Organski sistem

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki, neznani*

Očesne bolezni

krvavitve v očesu

(veznica, oko,

mrežnica)

Ušesne bolezni

vrtoglavica

Žilne bolezni

hematom

resne krvavitve,

krvavitev operacijske

rane, vaskulitis,

hipotenzija

Bolezni dihal,

prsnega koša in

mediastinalnega

prostora

epistaksa

krvavitve v dihalih

(hemoptiza, pljučna

krvavitev),

bronhospazem,

intersticijski

pnevmonitis,

eozinofilna pljučnica

Bolezni prebavil

krvavitev v

prebavila,

driska,

bolečine v

trebuhu,

dispepsija

želodčna razjeda in

razjeda na

dvanajstniku,

gastritis, bruhanje,

navzea, zaprtje,

flatulenca

retroperitonealna

krvavitev

krvavitev v prebavila

in retroperitonealna

krvavitev s smrtnim

izidom, pankreatitis,

kolitis (vključno z

ulceroznim ali

limfocitnim

Bolezni jeter,

žolčnika in

žolčevodov

akutna odpoved jeter,

hepatitis, nenormalni

testi jetrne funkcije

Bolezni kože in

podkožja

modrice

izpuščaj, srbenje,

kožne krvavitve

(purpura)

bulozni dermatitis

(toksična epidermalna

nekroliza, Stevens-

Johnsonov sindrom,

multiformni eritem),

angioedem, z zdravili

povzročen sindrom

preobčutljivosti

(sindrom DIHS, Drug-

Induced

Hypersensitivity

Syndrome), kožni

izpuščaj z eozinofilijo

in sistemskimi

simptomi, kot

posledica zdravljenja

z zdravilom (sindrom

DRESS, Drug Rash

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Organski sistem

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki, neznani*

with Eosinophilia and

Systemic Symptoms),

izpuščaj, eritematozni

ali eksfoliativen

izpuščaj, urtikarija,

ekcem, lichen planus

Bolezni mišično-

skeletnega

sistema in

vezivnega tkiva

mišično-skeletne

krvavitve

(hemartroza), artritis,

artralgija, mialgija

Bolezni sečil

hematurija

glomerulonefritis,

zvišanje ravni

kreatinina v krvi

Splošne težave in

spremembe na

mestu aplikacije

krvavitve na

mestu vboda

povišana telesna

temperatura

Preiskave

podaljšan čas

krvavitve,

zmanjšano število

nevtrofilcev,

zmanjšano število

trombocitov

* Podatki se nanašajo na klopidogrel s pogostnostjo “neznani”.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni

center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V

4.9

Preveliko odmerjanje

Preveliki odmerki klopidogrela lahko podaljšajo čas krvavitve in posledično povzročijo zaplete s

krvavitvijo. V primeru opaženih krvavitev je potrebno razmisliti o uvedbi ustreznega zdravljenja.

Antidot farmakološkemu delovanju klopidogrela ni znan. Če je potrebno takojšnje korigiranje

podaljšanega časa krvavitve, lahko s transfuzijo trombocitov dosežemo nasprotni učinek klopidogrela.

5.

FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1

Predklinični podatki o varnosti

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Farmakoterapevtska skupina: Zaviralci agregacije trombocitov brez heparina

Oznaka ATC: B01AC04

Mehanizem delovanja

Klopidogrel je predzdravilo in eden njegovih presnovkov zavira agregacijo trombocitov. Encimi

CYP450 morajo presnoviti klopidogrel, da nastane aktivni presnovek, ki zavira agregacijo

trombocitov. Aktivni presnovek klopidogrela selektivno zavira vezavo adenozin-difosfata (ADP) na

njegov trombocitni receptor P2Y

in nadaljnjo aktivacijo glikoproteinskega kompleksa GP IIb/IIIa z

ADP, s čimer zavre agregacijo trombocitov. Zaradi ireverzibilne vezave se učinek na izpostavljene

trombocite ohrani vso njihovo preostalo življenjsko dobo (približno 7–10 dni) in normalno delovanje

trombocitov se obnovi s hitrostjo, ki je v skladu s premeno trombocitov. Zavrta je tudi agregacija

trombocitov, ki jo izzovejo drugi agonisti kot ADP, ker pride do blokade ojačenja trombocitne

aktivacije s sproščenim ADP.

Ker aktivni presnovek nastane z delovanjem encimov CYP450, od katerih so nekateri polimorfni ali

podvrženi zavrtju z drugimi zdravili, se ustrezno zavrtje trombocitov ne pojavi pri vseh bolnikih.

Farmakodinamični učinki

Večkratni odmerki po 75 mg na dan tvorijo pomembno zaviranje z ADP sprožene agregacije

trombocitov od prvega dne. To se progresivno povečuje in doseže stanje dinamičnega ravnovesja

(“steady state”) med 3. in 7. dnem. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila povprečno opažena raven

zaviranja z odmerkom 75 mg na dan med 40 % in 60 %. Agregacija trombocitov in čas krvavitve sta

se postopoma vrnila na izhodiščno vrednost, na splošno v 5 dneh po ukinitvi zdravljenja.

Klinična učinkovitost in varnost

Varnost in učinkovitost klopidogrela so ovrednotili v 5 dvojno slepih študijah, v katere je bilo

vključenih več kot 88.000 bolnikov: študija CAPRIE je obsegala primerjavo klopidogrela in

acetilsalicilne kisline, v študijah CURE, CLARITY, COMMIT in ACTIVE-A, pa so primerjali

klopidogrel s placebom; oboje pa so bolniki dobivali v kombinaciji z acetilsalicilno kislino in drugim

standardnim zdravljenjem.

Nedavni miokardni infarkt (MI), nedavna kap ali ugotovljena periferna arterijska bolezen

Študija CAPRIE je vključevala 19.185 bolnikov z aterotrombozo, ki se je odrazila z nedavnim

miokardnim infarktom (<35 dni), nedavno ishemično kapjo (med 7 dni in 6 meseci) ali razvito

periferno arterijsko boleznijo (PAD). Bolniki so bili naključno razdeljeni v skupine, ki so prejemale

klopidogrel 75 mg/dan ali acetilsalicilno kislino 325 mg/dan, spremljali so jih od 1 do 3 let. V

podskupini z miokardnim infarktom je večina bolnikov prejemala acetilsalicilno kislino prvih nekaj

dni po akutnem miokardnem infarktu.

Klopidogrel je v primerjavi z acetilsalicilno kislino značilno zmanjšal incidenco novih ishemičnih

dogodkov (sestavljen opazovani dogodek miokardni infarkt, ishemična kap in žilna smrt). Pri analizi

po na

čelu začetnega namena zdravljenja so v skupini, ki je prejemala klopidogrel, opazili 939

dogodkov in v skupini, ki je prejemala acetilsalicilno kislino, 1.020 dogodkov (zmanjšanje relativnega

tveganja (zmanjšanje RT) 8,7 %, [95 % IZ: 0,2 do 16,4]; p=0,045), kar ustreza preprečevanju pojava

novega ishemičnega dogodka na vsakih 1.000 bolnikov, zdravljenih 2 leti, pri dodatnih 10 [IZ: 0 do

20] bolnikih. Analiza skupne umrljivosti kot sekundarnega opazovanega dogodka ni pokazala značilne

razlike med klopidogrelom (5,8 %) in acetilsalicilno kislino (6,0 %).

Pri analizi podskupin glede na vključitveni pogoj (miokardni infarkt, ishemična kap in periferna

arterijska bolezen (PAD)) je videti najmočnejšo korist (doseganje statistične značilnosti pri p=0,003)

pri bolnikih, vključenih zaradi PAD (zlasti pri tistih, ki so doživeli tudi miokardni infarkt) (zmanjšanje

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

RT=23,7 %; IZ: 8,9 do 36,2), in šibkejšo (ni bila značilno različna od acetilsalicilne kisline) pri

bolnikih s kapjo (zmanjšanje RT=7,3 %; IZ: -5,7 do 18,7 [p=0,258]). Pri bolnikih, ki so bili vključeni

v preskušanje samo na podlagi nedavnega miokardnega infarkta, je bil rezultat za klopidogrel

numerično sicer slabši, vendar se statistično ni razlikoval od acetilsalicilne kisline (zmanjšanje RT= -

4,0 %; IZ: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Poleg tega analiza podskupin glede na starost nakazuje, da so

koristi klopidogrela pri bolnikih, starejših od 75 let, manjše od tistih, ki so jih opazili pri bolnikih ≤ 75

let.

Ker študija CAPRIE ni bila načrtovana za oceno učinkovitosti v posameznih podskupinah, ni jasno, ali

so razlike pri zmanjšanju relativnega tveganja glede na vključitvene pogoje resnične ali slučajne.

Akutni koronarni sindrom

Študija CURE je vključevala 12.562 bolnikov z akutnim koronarnim sindromom brez elevacije ST

spojnice (nestabilna angina ali miokardni infarkt brez Q zobca) do 24 ur po zadnji epizodi bolečine v

prsih ali simptomih, skladnih z ishemijo. Bolniki so morali imeti bodisi spremembe

elektrokardiograma (EKG), združljive z novo ishemijo, ali povišano vrednost srčnih encimov ali

troponin I ali T na najmanj dvakratno zgornjo mejo normalnega. Bolniki so bili naključno razporejeni

v skupino, ki je prejemala klopidogrel (udarni odmerek 300 mg, nato 75 mg/dan, n=6.259) ali skupino,

ki je prejemala placebo (n=6.303), oboje prejeto v kombinaciji z acetilsalicilnsko kislino (75-325 mg

enkrat na dan) in drugimi standardnimi terapijami. Bolniki so bili zdravljeni do enega leta. V študiji

CURE je 823 (6,6 %) bolnikov sočasno prejemalo terapijo z antagonisti receptorjev glikoproteinov

IIb/IIIa. Heparin so uporabljali pri več kot 90 % bolnikov in sočasna uporaba heparinske terapije ni

pomembno vplivala na relativni delež krvavitev med klopidogrelom in placebom.

Delež bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom [srčno-žilna (SŽ) smrt, miokardni infarkt (MI) ali

kap] je bil 582 (9,3 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 719 (11,4 %) v skupini, ki je

prejemala placebo, to je 20 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 10 % - 28 %; p=0,00009)

v skupini, zdravljeni s klopidogrelom (17 % zmanjšanje relativnega tveganja, če so bili bolniki

zdravljeni konzervativno, 29 % kadar je bila izvedena perkutana transluminalna koronarna

angioplastika (PTKA) z ali brez stenta in 10 %, če je bila izvedena premostitvena operacija koronarnih

arterij (POKA)). Nove srčnožilne dogodke (primarni opazovani dogodek) so preprečili z zmanjšanjem

relativnega tveganja: 22 % v 0. – 1. mesecu (IZ: 8,6, 33,4), 32 % v 1. – 3. mesecu (IZ: 12,8, 46,4), 4 %

v 3. – 6. mesecu (IZ: -26,9, 26,7), 6 % v 6. – 9. mesecu (IZ: -33,5, 34,3) in 14 % v 9. – 12 mesecu (IZ:

-31,6, 44,2) študije. Tako se pri zdravljenju več kot 3 mesece opažena korist v skupini, ki je prejemala

klopidogrel in acetilsalicilnsko kislino, ni nadalje povečevala, medtem ko je tveganje za krvavitev

ostalo (glejte poglavje 4.4).

Uporaba klopidogrela v študiji CURE je bila povezana z zmanjšano potrebo po zdravljenju s

trombolitiki (zmanjšanje RT= 43,3 %; IZ: 24,3 %, 57,5 %) in inhibitorji glikoproteinov IIb/IIIa

(zmanjšanje RT =18,2 %; IZ: 6,5 %, 28,3 %).

Število bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom (srčno-žilna smrt, MI, kap ali neodzivna

ishemija) je bilo 1.035 (16,5 %) v skupini zdravljeni s klopidogrelom in 1.187 (18,8 %) v skupini s

placebom, to je 14 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 6 % -21 %, p=0,0005) za skupino,

zdravljeno s klopidogrelom. Ta korist se je pokazala v glavnem zaradi statistično pomembnega

zmanjšanja incidence MI [287 (4,6 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 363 (5,8 %) v skupini

s placebom]. Učinka na delež ponovnih hospitalizacij zaradi nestabilne angine niso opazili.

Rezultati, pridobljeni pri populacijah z različnimi karakteristikami (npr. nestabilna angina, MI brez Q

zobca, nizka do visoka raven tveganja, diabetes, potreba po revaskularizaciji, starost, spol, itd), so

skladni z rezultati primarne analize. Zlasti post-hoc analiza podatkov 2172 bolnikov (17 % celotne

populacije CURE), ki so jim namestili žilno opornico (Stent-CURE), je ob klopidogrelu v primerjavi s

placebom pokazala značilno 26,2 % zmanjšanje RT za sestavljen primarni opazovani dogodek

(srčnožilna smrt, MI, možganska kap) in tudi značilno 23,9 % zmanjšanje RT za drug sestavljen

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

primarni opazovani dogodek (srčnožilna smrt, MI, možganska kap ali neodzivna ishemija). Poleg tega

varnostne značilnosti klopidogrela v tej podskupini bolnikov niso bile skrb zbujajoče. Rezultati te

podskupine se torej skladajo s celotnimi rezultati preskušanja.

Koristi, ki so jih opazili pri uporabi klopidogrela, so bile neodvisne od drugih akutnih in dolgotrajnih

srčnožilnih terapij (kot je heparin /nizkomolekularni heparin, antagonisti glikoproteina IIb/IIIa,

učinkovine za zniževanje lipidov, blokatorji beta in zaviralci angiotenzinske konvertaze). Učinkovitost

klopidogrela so opazili neodvisno od odmerka acetilsalicilnske kisline (75-325 mg enkrat na dan).

Pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom z elevacijo ST spojnice sta bili varnost in učinkovitost

klopidogrela vrednoteni v dveh randomiziranih, s placebom kontroliranih, dvojno slepih študijah,

CLARITY in COMMIT.

V študijo CLARITY je bilo vključenih 3.491 bolnikov v 12 urah po nastopu akutnega miokardnega

infarkta z elevacijo ST spojnice, ki so bili predvideni za trombolitično terapijo. Bolniki so dobivali

klopidogrel (300 mg udarni odmerek, nato pa 75 mg na dan, n=1.752) ali placebo (n=1.739), oboje v

kombinaciji z acetilsalicilno kislino (150 do 325 mg kot udarni odmerek, nato 75 do 162 mg na dan) in

fibrinolitičnim sredstvom in po potrebi s heparinom. Bolnike so spremljali 30 dni. Primarni opazovani

dogodki so bili navzočnost kompozita zaradi infarkta zamašene arterije na angiogramu pred odpustom

ali smrt ali ponovni miokardni infarkt pred koronarno angiografijo. Pri bolnikih, pri katerih ni bila

opravljena angiografija, sta bila primarna opazovana dogodka smrt ali ponovni miokardni infarkt do 8.

dneva oziroma do odpusta. Populacijo bolnikov je sestavljalo 19,7 % žensk in 29,2 % bolnikov v

starosti ≥ 65 let. Skupno je 99,7 % bolnikov prejemalo fibrinolitike (fibrinsko specifične: 68,7 %,

nefebrinsko specifične: 31,1 %), 89,5 % heparin, 78,7 % blokatorji beta, 54,7 % zaviralce

angiotenzinske konvertaze in 63 % statine.

Primarni opazovani dogodek je bil opažen pri 15,0 % bolnikov v skupini s klopidogrelom in 21,7 %

bolnikov v skupini s placebom, kar predstavlja absolutno zmanjšanje za 6,7 % in 36 % zmanjšanje

verjetnosti v prid klopidogrela (95 % IZ od 24 % do 47 %; p<0,001) v glavnem zaradi zmanjšanja

pojavnosti zaradi infarkta zamašenih arterij. Ta koristni učinek se je pojavljal v vseh podskupinah, ki

so bile predhodno opredeljene glede na bolnikovo starost ali spol, mesto infarkta in tip uporabljenega

fibrinolitika ali heparina.

V študijo COMMIT z 2x2 faktorsko raziskovalno zasnovo je bilo vključenih 45.852 bolnikov v 24

urah po nastopu simptomov, ki bi lahko kazali na miokardni infarkt in z neustreznimi vrednostmi

EKG, ki so to potrjevale (elevacija ST spojnice, depresija ST spojnice ali levokračni blok). Bolniki so

28 dni oziroma do odpusta dobivali klopidogrel (75 mg na dan, n=22.961) ali placebo (n=22.891) v

kombinaciji z acetilsalicilnsko kislino (162 mg na dan). Sestavljeni opazovani dogodki so bili smrt

zaradi kateregakoli vzroka ali prvi pojav ponovnega infarkta, kapi ali smrt. Populacijo bolnikov je

sestavljalo 27,8 % žensk, 58,4 % bolnikov starih ≥ 60 let (2 % ≥ 70 let ) in 54,5 % bolnikov, ki so

prejemali fibrinolitike.

Klopidogrel je pomembno zmanjšal relativno tveganje za smrt zaradi kateregakoli vzroka za 7 %

(p=0,029) in relativno tveganje za ponovni infarkt, kap ali smrt za 9 % (p=0,002), kar je predstavljalo

absolutno zmanjšanje za 0,5 % oziroma 0,9 %. Ta koristni učinek se je pojavil pri vseh starostih, obeh

spolih in ob jemanju fibrinolitikov ali brez njega, opažen pa je bil že po 24 urah.

Atrijska fibrilacija

Študiji ACTIVE-W in ACTIVE-A, ločeni preskušanji v programu ACTIVE, sta vključili bolnike z

atrijsko fibrilacijo (AF), ki so imeli vsaj en dejavnik tveganja za žilne dogodke. Na podlagi meril za

vključitev so zdravniki bolnike vključili v ACTIVE-W, če so bili kandidati za zdravljenje z

antagonistom vitamina K (VKA), npr. z varfarinom. Študija ACTIVE-A pa je vključila bolnike, ki

niso mogli prejemati zdravljenja z VKA, ker zanj niso bili primerni ali ga niso želeli.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Študija ACTIVE-W je pokazala, da je bilo zdravljenje z antagonisti vitamina K učinkovitejše kot

zdravljenje s klopidogrelom in acetilsalicilno kislino.

Študija ACTIVE-A (n = 7.554) je bila multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom

kontrolirana študija, ki je primerjala klopidogrel 75 mg/dan + acetilsalicilno kislino (n = 3.772) in

placebo + acetilsalicilno kislino (n = 3.782). Priporočeni odmerek acetilsalicilne kisline je bil od 75 do

100 mg na dan. Bolnike so zdravili do 5 let.

V program ACTIVE so bili randomizirani bolniki, ki so imeli dokumentirano AF, tj. bodisi

permanentno AF ali vsaj 2 epizodi intermitentne AF v zadnjih 6 mesecih ter vsaj enega od naslednjih

dejavnikov tveganja: starost

75 let ali starost od 55 do 74 let in bodisi sladkorno bolezen, ki je

zahtevala zdravljenje z zdravili, ali dokumentiran predhodni MI ali dokumentirano koronarno bolezen;

zdravljenje zaradi sistemske hipertenzije; predhodno možgansko kap, tranzitorno ishemično atako

(TIA) ali sistemski embolus (ne v osrednjem živčevju); disfunkcijo levega prekata z iztisnim deležem

levega prekata (LVEF) < 45 %; ali dokumentirano bolezen perifernih žil. Povprečna ocena CHADS

bila 2,0 (razpon: od 0 do 6).

Glavna merila za nevključitev bolnikov so bila potrjena peptična ulkusna bolezen v preteklih 6

mesecih, predhodna intracerebralna krvavitev, pomembna trombocitopenija (število trombocitov

< 50 x 10

/l), potreba po klopidogrelu ali peroralnih antikoagulantih ali intoleranca za katero od obeh

snovi.

Triinsedemdeset odstotkov (73 %) bolnikov, vključenih v študijo ACTIVE-A, je bilo neprimernih za

prejemanje VKA po zdravnikovi oceni, nezmožnosti upoštevanja kontrol INR (internacionalnega

normaliziranega razmerja), nagnjenosti k padcem ali poškodbe glave, ali specifičnega tveganja

krvavitev; pri 26 % bolnikov je zdravnikova odločitev temeljila na tem, da bolnik ni želel jemati VKA.

V populaciji bolnikov je bilo 41,8 % žensk. Povprečna starost je bila 71 let, 41,6 % bolnikov je bilo

starih ≥ 75 let. V celoti je 23,0 % bolnikov prejemalo antiaritmike, 52,1 % blokatorje beta, 54,6 %

zaviralce ACE in 25,4 % statine.

Primarni opazovani dogodek (čas do prvega pojava možganske kapi, MI, sistemske embolije (ne v

osrednjem živčevju) ali žilne smrti) je doseglo v skupini s klopidogrelom + acetilsalicilno kislino 832

(22,1 %) bolnikov in v skupini s placebom + acetilsalicilno kislino 924 (24,4 %) bolnikov (relativno

zmanjšanje tveganja 11,1 %, 95 % IZ: od 2,4 % do 19,1 %, p = 0,013), predvsem kot posledica

velikega zmanjšanja incidence možganskih kapi. Možganska kap se je pojavila pri 296 (7,8 %)

bolnikih, ki so prejemali klopidogrel + acetilsalicilno kislino, in pri 408 (10,8 %) bolnikih, ki so

prejemali placebo + acetilsalicilno kislino (relativno zmanjšanje tveganja 28,4 %, 95 % IZ: od 16,8 %

do 38,3 %, p = 0,00001).

Pediatrična populacija

V študiji povečevanja odmerka, ki je zajela 86 novorojenčkov ali dojenčkov, starih do 24 mesecev, s

tveganjem tromboze (PICOLO), so klopidogrel ocenili v zaporednih odmerkih 0,01, 0,1 in 0,2 mg/kg

pri novorojenčkih in dojenčkih ter 0,15 mg/kg samo pri novorojenčkih. Odmerek 0,2 mg/kg je dosegel

povprečno 49,3 % zavrtje (agregacija trombocitov povzročena s 5 µM ADP), primerljivo kot pri

odraslih ob uporabi klopidogrela v odmerku 75 mg/dan.

Randomizirana dvojno slepa študija vzporednih skupin (CLARINET) je zajela 906 pediatričnih

bolnikov (novorojenčkov in dojenčkov) s cianotično prirojeno srčno hibo, paliativno oskrbljeno s

sistemsko-pljučnim arterijskim spojem (šantom). Bolnike so randomizirali na prejemanje klopidogrela

0,2 mg/kg (n = 467) ali placeba (n = 439) obenem s sočasnim osnovnim zdravljenjem do tedaj, ko je

bila opravljena operacija druge stopnje. Povprečni čas med paliativno oskrbo s spojem in prvo

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

uporabo raziskovanega zdravila je bil 20 dni. Približno 88 % bolnikov je sočasno prejemalo

acetilsalicilno kislino (v razponu od 1 do 23 mg/kg/dan). Med skupinama ni bilo značilnih razlik v

primarnem sestavljenem opazovanem dogodku, ki je obsegal smrt, trombozo spoja ali srčno

intervencijo pred starostjo 120 dni po dogodku, za katerega je bilo ocenjeno, da je trombotične narave:

v skupini s klopidogrelom je bilo takšnih 89 (19,1 %) in v skupini s placebom 90 (20,5 %) (glejte

poglavje 4.2). Najpogosteje opisani neželeni učinek tako v skupini s klopidogrelom kot v skupin s

placebom je bila krvavitev, vendar se pojavljanje krvavitev med skupinama ni značilno razlikovalo.

Med dolgoročnim varnostnim spremljanjem te študije je 26 bolnikov, ki so pri enem letu starosti še

vedno imeli spoj, prejemalo klopidogrel do 18. meseca starosti. Med tem dolgoročnim spremljanjem

niso ugotovili novih težav ali zadržkov v zvezi z varnostjo.

Preskušanji CLARINET in PICOLO so izvedli z uporabo pripravljene raztopine klopidogrela. V

študiji relativne biološke uporabnosti pri odraslih je imela pripravljena raztopina klopidogrela podoben

obseg in rahlo večjo hitrost absorpcije glavnega krožečega (neaktivnega) presnovka kakor odobrena

tableta.

5.2

Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po enkratnem in večkratnih peroralnih odmerkih 75 mg na dan se klopidogrel hitro absorbira.

Povprečna največja koncentracija nespremenjenega klopidogrela v plazmi (približno 2,2–2,5 ng/ml po

enem 75-mg peroralnem odmerku) se je pojavila približno 45 minut po odmerjanju. Absorpcija je

najmanj 50 %, na podlagi metabolitov klopidrogela, izločenih z urinom.

Distribucija

Klopidogrel in glavni krožeči (neaktivni) metabolit se

in vitro

reverzibilno vežeta na humane

plazemske proteine (98 % oziroma 94 %). Pri vezavi

in vitro

ni nasičenja v širokem koncentracijskem

razponu.

Biotransformacija

Klopidogrel se v jetrih izdatno presnovi. Klopidogrel se

in vitro

in vivo

presnovi po dveh glavnih

presnovnih poteh: ena poteka z esterazami in povzroči hidrolizo v neaktiven karboksilnokislinski

derivat (85 % presnovkov v obtoku), druga pa z več encimi citokroma P450. Klopidogrel se najprej

presnovi v 2-oksoklopidogrel, ki je vmesen presnovek. Nadaljnja presnova vmesnega presnovka 2-

oksoklopidogrela povzroči nastanek aktivnega presnovka, ki je tiolski derivat klopidogrela.

In vitro

poteka ta presnovna pot s CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 in CYP2B6.

In vitro

izolirani aktivni tiolski

presnovek se hitro in ireverzibilno veže na trombocitne receptorje in tako zavre agregacijo

trombocitov.

aktivnega presnovka je po enem 300-mg polnilnem odmerku klopidogrela dvakrat večja kot po

štirih dneh uporabe vzdrževalnega odmerka 75 mg. C

je dosežena približno 30 do 60 minut po

uporabi zdravila.

Eliminacija

Po peroralnem odmerku s

C-označenega klopidogrela pri človeku, se ga je približno 50 % izločilo z

urinom in približno 46 % z blatom v 120 urnem intervalu po odmerjanju. Po enem peroralnem

odmerku 75 mg je razpolovni čas klopidogrela približno 6 ur. Razpolovni čas izločanja glavnega

(neaktivnega) krožečega metabolita je bil 8 ur po enkratnem in večkratnem dajanju.

Farmakogenetika

CYP2C19 je vključen tako v nastajanje aktivnega presnovka kot vmesnega presnovka, 2-

oksoklopidogrela. Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela in njegovo antitrombocitno

delovanje, merjeno s preskusi agregacije trombocitov

ex vivo

, se razlikuje glede na genotip CYP2C19.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Alel CYP2C19*1 ustreza polno funkcionalni presnovi, medtem ko alela CYP2C19*2 in CYP2C19*3

nista funkcionalna. Na račun alelov CYP2C19*2 in CYP2C19*3 gre večina alelov z zmanjšanim

delovanjem pri Kavkazijcih(85%) in pri Azijcih (99 %), ki so slabi metabolizatorji. Drugi aleli,

povezani z odsotno ali zmanjšano presnovo, so redkejši in vključujejo CYP2C19*4, *5, *6, *7 in *8.

Bolnik, ki je slab metabolizator, ima dva hipofunkcijska alela, kot je pojasnjeno zgoraj. Objavljene

pogostnosti genotipa slabega metabolizatorja s CYP2C19 so približno 2% pri Kavkazijcih, 4% pri

črncih in 14% pri Kitajcih. Na voljo so testi za določitev bolnikovega CYP2C19-genotipa.

Opravljena je bila navzkrižna študija 40 zdravih preiskovancev, po 10 v vsaki od štirih

metabolizatorskih skupin s CYP2C19 (ultrahitri, dobri, srednji, slabi). Študija je ocenila

farmakokinetiko in antiagregacijski odziv po uporabi odmerka 300 mg in potem 75 mg/dan ter 600 mg

in potem 150 mg/dan, vsako od obeh shem skupaj 5 dni (stanje dinamičnega ravnovesja). Med

ultrahitrimi, dobrimi in srednjimi metabolizatorji niso ugotovili bistvenih razlik v izpostavljenosti

aktivnemu presnovku in povprečnem zavrtju agregacije trombocitov (IPA). Pri slabih metabolizatorjih

je bila izpostavljenost aktivnemu presnovku za 63 do 71 % manjša kot pri dobrih metabolizatorjih. Po

odmerni shemi 300 mg/75 mg se je antiagregacijski odziv pri slabih metabolizatorjih zmanjšal:

povprečno IPA (5 µM ADP) je bilo 24 % (24 ur) in 37 % (5. dan) v primerjavi z 39 % (24 ur) in 58 %

(5. dni) pri dobrih metabolizatorjih ter 37 % (24 ur) in 60 % (5. dan) pri srednjih metabolizatorjih. Ko

so slabi metabolizatorji prejemali shemo 600 mg/150 mg, je bila izpostavljenost aktivnemu presnovku

večja kot s shemo 300 mg/75 mg. Poleg tega je bilo IPA 32 % (24 ur) in 61 % (5. dan), kar je več kot

pri slabih metabolizatorjih, ki so prejemali shemo 300 mg/75 mg, in podobno kot pri drugih

metabolizatorskih skupinah s CYP2C19, ki so prejemale shemo 300 mg/75 mg. Ustrezna odmerna

shema za to populacijo bolnikov v kliničnih preskušanjih ni bila ugotovljena.

V skladu z zgornjimi rezultati so izsledki metaanalize, ki je zajela 6 študij, 335 bolnikov, zdravljenih s

klopidogrelom in v stanju dinamičnega ravnovesja. Pokazala je, da se je v primerjavi z dobrimi

metabolizatorji izpostavljenost aktivnemu presnovku pri srednjih metabolizatorjih za 28 % zmanjšala,

pri slabih metabolizatorjih se je zmanjšala za 72 %, zavrtje agregacije trombocitov (5 µM ADP) pa se

je zmanjšalo tako, da je bila razlika IPA v primerjavi z dobrimi metabolizatorji pri prvih 5,9 % in pri

drugih 21,4 %.

Vpliv CYP2C19-genotipa na klinične izide pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, ni bil ocenjen v

prospektivnih, randomiziranih, kontroliranih preskušanjih. Opravljene pa so bile številne

retrospektivne analize za oceno tega učinka pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, za katere so na

voljo rezultati genotipizacije: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n =

227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) in ACTIVE-A (n = 601), poleg tega pa tudi številne objavljene

kohortne študije.

V TRITON-TIMI 38 in 3 kohortnih študijah (Collet, Sibbing, Giusti) je imela kombinirana skupina

bolnikov, ki so bili ali srednji ali slabi metabolizatorji, večji delež kardiovaskularnih dogodkov (smrt,

miokardni infarkt, možganska kap) ali trombozo na žilni opornici kot dobri metabolizatorji.

V študiji CHARISMA in eni kohortni študiji (Simon) so večji delež dogodkov ugotovili samo pri

slabih metabolizatorjih v primerjavi z dobrimi.

V študijah CURE, CLARITY, ACTIVE-A in eni od kohortnih študij (Trenk) niso odkrili večjega

deleža dogodkov glede na metabolizatorsko stanje.

Nobena teh analiz ni imela zadostne velikosti za odkritje razlik v izidu pri slabih metabolizatorjih.

Posebne skupine bolnikov

Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela v teh posebnih skupinah bolnikov ni znana.

Okvara ledvic

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Po večkratnih odmerkih 75 mg klopidogrela na dan, je bila pri osebah s hudo ledvično boleznijo

(očistek kreatinina 5 do 15 ml/min) inhibicija z ADP sprožene agregacije trombocitov manjša (25 %)

od tiste, opažene pri zdravih osebah. Vendar je bilo podaljšanje časa krvavitve podobno tistemu, ki so

ga opazili pri zdravih osebah, ki so prejemale 75 mg klopidogrela na dan. Dodatno je bilo klinično

prenašanje dobro pri vseh bolnikih.

Okvara jeter

Po večkratnem odmerjanju 75 mg klopidogrela na dan 10 dni pri bolnikih s hudo okvaro jeter je bilo

zavrtje z ADP izzvane agregacije trombocitov podobno kot pri zdravih preiskovancih. Tudi povprečno

podaljšanje časa krvavitve je bilo v obeh skupinah podobno.

Rasa

Prevalenca alelov CYP2C19, ki povzročijo srednjo ali slabo presnovo s CYP2C19, se razlikuje glede

na raso/etnično pripadnost (glejte Farmakogenetika). V literaturi je za azijske populacije na voljo malo

podatkov za oceno kliničnih posledic genotipizacije tega CYP na dogodke kliničnega izida.

5.3

Predklinični podatki o varnosti

V nekliničnih študijah pri podganah in pavijanih so bili najpogosteje opaženi neželeni učinki jetrne

spremembe. Pojavile so se pri odmerkih, ki so bili vsaj 25-krat večji od odmerkov pri človeku, pri

prejemanju kliničnega odmerka 75 mg na dan, in so bile posledica učinka na jetrne presnovne encime.

Pri ljudeh, ki so prejemali terapevtski odmerek klopidogrela, niso opazili nobenega učinka na jetrne

presnovne encime.

Pri podganah in pavijanih so poročali tudi o slabem želodčnem prenašanju (gastritis, želodčne erozije

in/ali bruhanje), pri uporabi zelo velikih odmerkov.

Ni bilo dokazov o kancerogenem učinku pri dajanju klopidogrela 78 tednov mišim in 104 tedne

podganam v odmerkih do 77 mg/kg na dan (kar predstavlja najmanj 25-krat večjo izpostavljenost kot

pri človeku pri prejemanju kliničnega odmerka 75 mg/dan).

Klopidogrel so preučevali v številnih študijah genotoksičnosti

in vitro

in vivo

, ki niso pokazale

nobenega genotoksič

nega učinka.

Ugotovili so, da klopidogrel nima nobenega učinka na plodnost podganjih samcev in samic ter da ni

teratogen pri podganah ali kuncih. Ko so klopidogrel dajali podganam v obdobju laktacije, je

povzročil rahlo upočasnitev razvoja mladičev. Posebne farmakokinetične študije, ki so jih opravili z

radioaktivno označenim klopidogrelom, so pokazale, da se izvorna spojina ali njeni presnovki izločajo

v mleko. Neposrednega (blaga toksičnost) ali posrednega (neprijeten okus) učinka zato ni mogoče

izključiti.

6.

FARMACEVTSKI PODATKI

6.1

Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete

laktoza monohidrat

mikrokristalna celuloza

hidroksipropil celuloza (E463)

krospovidon (tip A)

hidrogenirano ricinusovo olje

natrijev lavrilsulfat

Filmska obloga

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

laktoza monohidrat

hipromeloza (E464)

titanov dioksid (E171)

makrogol 4000

rdeči železov oksid (E172)

rumeni železov oksid (E172)

indigotin (E132)

6.2

Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3

Rok uporabnosti

24 mesecev

Kemična in fizikalna stabilnost zdravila v HDPE steklenički je bila dokazana za naslednje obdobje:

steklenička s 30 tabletami: 30 dni

steklenička s 100 tabletami: 100 dni

Preostale tablete je potrebno odstraniti po preteku tega obdobja.

6.4

Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 ºC.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5

Vrsta ovojnine in vsebina

Perforirani pretisni omoti iz aluminija za enkratno odmerjanje, ki se odlepijo in perforirani pretisni

omoti za enkratno odmerjanje iz aluminija ter HDPE stekleničke z zaporkami iz polipropilena ter

silikagel sušilno sredstvo.

- Perforirani pretisni omoti, ki se odlepijo, vsebujejo 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1

filmsko obložena tableta.

- Perforirani pretisni omoti vsebujejo 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1 filmsko obložena

tableta.

- Stekleničke vsebujejo 30 ali 100 filmsko obloženih tablet.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6

Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Nizozemska

8.

ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

EU/1/10/649/001-016

9.

DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJ ZA PROMET

16.06.2011

10.

DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

<{DD. mesec LLLL}>

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila:

http://www.ema.europa.eu

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

PRILOGA II

A.

IZDELOVALCI, ODGOVORNI ZA SPROŠČANJE SERIJ

B.

POGOJI ALI ZAHTEVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE

C.

DRUGI POGOJI IN ZAHTEVE DOVOLJENJA ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

D.

POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN UČINKOVITO

UPORABO ZDRAVILA

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

A.

IZDELOVALCI, ODGOVORNI ZA SPROŠČANJE SERIJ

Ime in naslov izdelovalca (izdelovalcev), odgovornega (odgovornih) za sproščanje serije

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13

HU-4042 Debrecen

Madžarska

TEVA UK Ltd

Brampton Road, Hampden Park

Eastbourne

BN22 9AG East Sussex

Velika Britanija

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nizozemska

TEVA Santé SA

Rue Bellocier

89107 Sens

Francija

natisnjenem

navodilu

uporabo

zdravila

mora

biti

navedeno

naslov

izdelovalca,

odgovornega za sproščanje zadevne serije.

B.

POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE

Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.

C.

DRUGI POGOJI ALI ZAHTEVE DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Redno posodobljena poročila o varnosti zdravila (PSUR)

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom mora redno posodobljena poročila o varnosti zdravila

za to zdravilo predložiti v skladu z zahtevami, določenimi v seznamu referenčnih datumov

Unije (seznamu EURD), opredeljenem v členu 107c(7) Direktive 2001/83/ES in objavljenem na

evropskem spletnem portalu o zdravilih.

D.

POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN UČINKOVITO UPORABO

ZDRAVILA

Načrt za obvladovanje tveganja (RMP)

Navedba smiselno ni potrebna.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

PRILOGA III

OZNAČEVANJE IN NAVODILO ZA UPORABO

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

A. OZNAČEVANJE

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI

ZUNANJA OVOJNINA – pretisni omoti, ki se odlepijo (14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali

100x1 filmsko obložena tableta)

1.

IME ZDRAVILA

Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete

klopidogrel

2.

NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v obliki bromida).

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Zdravilo vsebuje tudi laktozo in hidrogenirano ricinusovo olje. Za dodatne informacije glejte navodilo

za uporabo.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBIN

14x1 filmsko obložena tableta

28x1 filmsko obložena tableta

30x1 filmsko obložena tableta

50x1 filmsko obložena tableta

84x1 filmsko obložena tableta

90x1 filmsko obložena tableta

100x1 filmsko obložena tableta

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

peroralna uporaba

Pred uporabo preberite priloženo navodilo.

Oddvojite posamezno enoto pretisnega omota od preostalega traku z nežnim trganjem vzdolž

perforacije okoli le-te.

Previdno odlepite zadnjo stran.

Potisnite tableto iz omota.

Tableto položitev v usta in jo pogoltnite skupaj z vodo ali drugo tekočino.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

EXP:

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

Shranjujte pri temperaturi do 25 ºC.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Nizozemska

12.

ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

13.

ŠTEVILKA SERIJE

Lot:

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

PODATKI, KI MORAJJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA PRETISNEM OMOTU ALI

DVOJNEM TRAKU

PRETISNI OMOT (14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1 filmsko obložene tablete)

1.

IME ZDRAVILA

Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete

klopidogrel

2.

IME IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Teva Pharma B.V.

3.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

EXP:

4.

ŠTEVILKA SERIJE

Lot:

5.

DRUGI PODATKI

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI

ZUNANJA ŠKATLICA za pretisne omote (14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1 filmsko

obložena tableta)

1.

IME ZDRAVILA

Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete

klopidogrel

2.

NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v obliki bromida).

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Zdravilo vsebuje tudi laktozo in hidrogenirano ricinusovo olje. Za dodatne informacije glejte navodilo

za uporabo.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA

14x1 filmsko obložena tableta

28x1 filmsko obložena tableta

30x1 filmsko obložena tableta

50x1 filmsko obložena tableta

84x1 filmsko obložena tableta

90x1 filmsko obložena tableta

100x1 filmsko obložena tableta

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

peroralna uporaba

Pred uporabo preberite priloženo navodilo.

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

EXP:

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

Shranjujte pri temperaturi do 25 ºC.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVILA ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Nizozemska

12.

ŠTEVILKA€ DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

13.

ŠTEVILKA SERIJE

Lot:

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA PRETISNEM OMOTU ALI

DVOJNEM TRAKU

PRETISNI OMOT (14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 or 100x1 filmsko obložena tableta)

1.

IME ZDRAVILA

Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete

klopidogrel

2.

IME IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Teva Pharma B.V.

3.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

EXP:

4.

ŠTEVILKA SERIJE

Lot:

5.

DRUGI PODATKI

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI

ZUNANJA ŠKATLICA za stekleničke (30 ali 100 filmsko obloženih tablet)

1.

IME ZDRAVILA

Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete

klopidogrel

2.

NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v obliki bromida).

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Zdravilo vsebuje tudi laktozo in hidrogenirano ricinusovo olje. Za dodatne informacije glejte navodilo

za uporabo.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA

30 filmsko obloženih tablet

100 filmsko obloženih tablet

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

peroralna uporaba

Pred uporabo preberite priloženo navodilo.

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

EXP:

HDPE steklenička po 30 tablet:

Zavrzite 30 dni po odprtju stekleničke.

HDPE steklenička po 100 tablet:

Zavrzite 100 dni po odprtju stekleničke.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

Shranjujte pri temperaturi do 25 ºC.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVILA ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Nizozemska

12.

ŠTEVILKA€ DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

13.

ŠTEVILKA SERIJE

Lot:

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA MANJŠIH STIČNIH

OVOJNINAH

ETIKETA STEKLENIČKE (30 in 100 filmsko obloženih tablet)

1.

IME ZDRAVILA IN POT(I) UPORABE

Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete

klopidogrel

peroralna uporaba

2.

POSTOPEK UPORABE

Pred uporabo preberite priloženo navodilo.

3.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

EXP:

HDPE steklenička po 30 tablet:

Zavrzite 30 dni po odprtju stekleničke.

HDPE steklenička po 100 tablet:

Zavrzite 100 dni po odprtju stekleničke.

4.

ŠTEVILKA SERIJE

Lot:

5.

VSEBINA, IZRAŽENA Z MASO, PROSTORNINO ALI ŠTEVILOM ENOT

6.

DRUGI PODATKI

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

B. NAVODILO ZA UPORABO

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Navodilo za uporabo

Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete

klopidogrel

Pred začetkom jemanja zdravila natančno preberite navodilo, ker vsebuje za vas pomembne

podatke!

Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati.

Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom.

Zdravilo je bilo predpisano vam osebno in ga ne smete dajati drugim. Njim bi lahko celo

škodovalo, čeprav imajo znake bolezni, podobne vašim.

Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. Posvetujte

se tudi, če opazite katere koli neželene učinke, ki niso navedni v tem navodilu. Glejte poglavje

Kaj vsebuje navodilo

Kaj je zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. in za kaj ga uporabljamo

Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.

Kako jemati zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.

Možni neželeni učinki

Shranjevanje zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V.

Vsebina pakiranja in dodatne informacije

1.

Kaj je zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. in za kaj ga uporabljamo

Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. klopidogrel in spada v skupino zdravil imenovano »zaviralci

agregacije trombocitov«. Zdravilo preprečuje, da bi se določene strukture v krvi (trombociti oziroma

krvne ploščice) zlepljale in povzročale nastanek krvnih strdkov. Ti lahko preprečijo pretok krvi do

pomembnih delov vašega telesa, tudi srca in možganov.

Če imate aterosklerozo (otrdele krvne žile), je pri vas prisotno povečano tveganje za nastanek krvnega

strdka v krvnih žilah večje. Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. jemljejo odrasali za

preprečavanje nastanka krvnih strdkov (trombov) ter tako preprečuje pojav resnih dogodkov, kot je

srčni napad in kap.

Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vam je bilo predpisano v naslednjih primerih:

Imate stanje otrdelih arterij in ste pred kratkim doživeli srčni napad, kap ali imeli stanje, ki je

znano kot periferna arterijska bolezen (obolenje krvnih žil z izjemo tistih v možganih in srcu).

ste doživeli hudo obliko bolečine v prsih, znano kot “nestabilna angina” ali “miokardni infarkt”

(srčni napad). Pri zdravljenju tega stanja vam je zdravnik v zamašeno ali zoženo arterijo morda

moral vstaviti stent (žično opornico), da bi žilo tako razširil in obnovil pretok krvi. Zdravnik

vam bo moral predpisati tudi acetilsalicilno kislino (učinkovina proti bolečinam in za zniževanje

zvišane telesne tempreature, kakor tudi za preprečevanje

strjevanja krvi).

imate neredno bitje srca, motnjo, imenovano "atrijska fibrilacija", in ne morete prejemati

zdravil, imenovanih "peroralni antikoagulanti" (antagonisti vitamina K), ki preprečujejo

nastajanje novih krvnih strdkov in preprečujejo rast obstoječih krvnih strdkov. Povedati so vam

morali, da so "peroralni antikoagulanti" pri tej motnji učinkovitejši kot acetilsalicilna kislina ali

kombinirana uporaba zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. in acetilsalicilne kisline. Zdravnik

naj bi vam predpisal zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. skupaj z acetilsalicilno kislino, če

ne morete prejemati "peroralnih antikoagulantov", ali če nimate tveganja za večjo krvavitev.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

2.

Kaj morate vedeti preden boste vzeli zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.

Ne jemljite zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V.

če ste alergični na klopidogrel ali katerokoli sestavino tega zdravila (navedno v poglavju 6).

če imate hudo jetrno obolenje.

če imate zdravstveno stanje, ki trenutno povzroča krvavitev, kot je želodčna razjeda ali krvavitev

v možganih.

Če menite, da se karkoli od navedenega nanaša na vas ali če ste kakorkoli v dvomih, se posvetujte s

svojim zdravnikom, preden boste vzeli zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V..

Opozorila in previdnostni ukrepi

Pred uporabo tega zdravila se posvetujte z zdravnikom v naslednjih primerih:

Če pri vas obstaja povečano tveganje za pojav krvavitev. Na primer:

če ste pred kratkim utrpeli resno poškodbo,

če ste imeli pred kratkim kirurški poseg ali načrtujete kirurški poseg (vključno z

zobozdravstvenimi posegi),

če imate kakršnokoli krvno motnjo, zaradi katere ste bolj nagnjeni k notranji krvavitvi

(krvavitve v telesu),

če imate kakršnokoli bolezen, zaradi katere ste bolj nagnjeni k notranji krvavitvi (npr.

želodčne razjede in poškodbe v očeh),

Če ste imeli strdek v možganski arteriji (ishemična kap), ki se je pojavil v zadnjih sedmih dneh.

Če imate ledvično ali jetrno bolezen.

Če ste imeli alergijo ali alergijsko reakcijo na katero koli zdravilo, ki ste ga jemali.

Ko jemljete zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.:

morate zdravniku povedati, če načrtujete operativni poseg (vključno z zobozdravstvenim

posegom).

morate zdravniku takoj povedati, če se pri vas pojavi bolezensko stanje (znano kot tombotična

trombocitopenična purpura), ki vključuje spremembe vedenja, glavobol, komo, motnje vida,

napade (krče), odpovedovanje ledvic, povišano telesno temperaturo, šibkost in krvavitev v

trebuhu, črevesju ali na koži (vključno z drobnimi rdečimi pikami in večjimi odrgninami) (glejte

poglavje 4 »Možni neželeni učinki«).

če se urežete ali poškodujete, se lahko krvavitev ustavi počasneje kot običajno. To je povezano z

načinom delovanja vašega zdravila, saj le-to preprečuje strjevanje krvi. Pri manjših urezninah ali

poškodbah, npr. če se urežete ali pri britju, navadno ni razloga za skrb. Če pa vas glede krvavitve

skrbi, se nemudoma posvetujte z zdravnikom (glejte poglavje 4 »Možni neželeni učinki«).

bo vaš zdravnik morda naročil preiskave krvi.

Otroci in mladostniki

Ne dajajte tega zdravila otrokom ali mladostnikom, ker ne deluje.

Druga zdravila in zdravilo Kopidogrel Teva Pharma B.V.

Obvestite svojega zdravnika ali farmacevta, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda

začeli jemati katerokoli zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta.

Obvestite svojega zdravnika, če jemljete ali ste pred kratkim jemali katero od naslednjih zdravil:

peroralne koagulanse (zdravila, ki se uporabljajo za preprečevanje strjevanja krvi), kot je varfarin.

Sočasna uporaba z zdravilom Klopidogrel Teva Pharma B.V. ni priporočena.

zaviralce glikoproteina IIb/IIIb (zdravila, ki se uporabljajo za preprečevanje strjevanja krvi). Na

primer abciksimab, eptifibatid ali tirofiban.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

heparin (zdravilo, ki se uporablja za preprečevanje strjevanja krvi).

zdravila, ki razgrajujejo krvne strdke (npr. alteplaza in streptokinaza).

nesteroidna protivnetna zdravila (za lajšanje bolečin zaradi vnetih sklepov ali mišic). Na primer

ibuprofen, diklofenak in meloksikam.

omeprazol, esomeprazol ali cimetidin, zdravila za zdravljenje težav z želodcem,

flukonazol, vorikonazol, ciprofloksacin ali klorampfenikol, zdravila za zdravljenje bakterijskih in

glivičnih okužb,

karbamazepin ali oksakarbazepin, zdravila za zdravljenje nekaterih oblik epilepsije,

tiklopidin, druga antiagregacijska zdravila,

selektivne zaviralce privzema serotonina (vključno a ne omejeno na fluoksetin ali fluvoksamin),

zdravila, ki se običajno uporabljajo za zdravljenje depresije,

moklobemid, zdravila za zdravljenje depresije.

Jemanje teh zdravil v kombinaciji z zdravilom Klopidogrel Teva Pharma B.V. lahko poveča tveganje

za pojav krvavitev.

Če ste doživeli hudo bolečino v prsih (nestabilna angina ali sršni napad), vam bo morda predpisan

klopidogrel v kombinaciji z acetilsalicilno kislino, učinkovino proti bolečinam in za zniževanje

zvišane telesne tempreature. Občasna uporaba acetilsalicilne kisline (ne več kot 1.000 mg v obdobju

24 ur) na splošno ne povzroča težav, vendar se morate v primeru dolgotrajne uporabe v drugih

okoliščinah pogovoriti s svojim zdravnikom.

Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. s hrano in pijačo

Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. lahko jemljete s hrano ali brez nje.

Nosečnost in dojenje

Priporočljivo je, da tega zdravila v nosečnosti ne uporabljate.

Če ste noseči ali sumite, da ste noseči, morate o tem obvestiti svojega zdravnika ali farmacevta, preden

vzamete zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.. Če med zdravljenjem z zdravilom Klopidogrel Teva

Pharma B.V. zanosite, se takoj posvetujte s svojim zdravnikom, saj jemanje klopidogrela med

nosečnostjo ni priporočljivo.

Med jemanjem tega zdravila ne smete dojiti.

Če dojite ali nameravate dojiti, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom.

Posvetujete se z zdravnikom ali s farmacevtom, preden vzamete katerokoli zdravilo.

Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev

Malo verjetno je, da bi zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vplivalo na vašo sposobnost

upravljanja vozil in strojev.

Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vsebuje laktozo

Če vam je zdravnik povedal, da imate intoleranco za nekatere sladkorje, se pred uporabo tega zdravila

posvetujte s svojim zdravnikom.

Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vsebuje tudi hidrogenirano ricinusovo olje

Ta lahko povzroči želodčne težave in drisko.

3.

Kako jemati zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.

Pri jemanju zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Če

ste negotovi, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Običajni odmerek je ena 75 mg tableta na dan, ki jo zaužijete z vodo ali drugo tekočino. Zdravilo

jemljite redno, vsak dan ob istem času. Zdravilo lahko jemljete s hrano ali brez nje.

Če ste imeli hudo bolečino v prsih (nestabilna angina pektoris ali srčna kap), vam lahko zdravnik na

začetku zdravljenja da enkrat 300 mg zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. Nato je običajni

odmerek ena 75-mg tableta zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. na dan.

Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. morate jemati vse dokler vam ga vaš zdravnik predpisuje.

Če ste vzeli večji odmerek zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V., kot bi smeli

Če vi (ali kdorkoli drug) meni, da ste pomotoma vzeli preveliko število tablet ali mislite, da jih je

pogoltnil otrok, nemudoma obiščite najbližji oddelek nujne medicinske pomoči ali o tem nemudoma

obvestite svojega zdravnika. Prevelik odmerek bo najverjetneje povečal tveganje za pojav krvavitev. V

bolnico oziroma k zdravniku s seboj prinesite to navodilo, preostale tablete in ovojnino, da bodo

vedeli katere tablete ste zaužili.

Če ste pozabili vzeti zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.

Če pozabite vzeti odmerek zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. in se nanj spomnite do 12 ur od

vašega običajnega časa jemanja, takoj vzemite tableto. Naslednjo tableto pa vzemite ob običajnem

času.

Če pozabite vzeti odmerek zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. in se nanj spomnite po več kot 12

urah, izpustite pozabljeni odmerek in naslednji odmerek vzemite ob običajnem času. Ne vzemite

dvojnega odmerka, da bi nadomestili posamezne izpuščene odmerke.

Če ste prenehali jemati zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.

Zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. ne smete prenehati jemati, ne da bi se o tem prej posvetovali

z zdravnikom.

Če imate dodatna vprašanja o uporabi zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom.

4.

Možni neželeni učinki

Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.

Nekateri neželeni učinki so lahko resni. Če se pri vas pojavi kateri od sledečih simptomov, se

nemudoma posvetujte z zdravnikom:

povišana telesna temperatura, znaki okužbe (npr. vnetje grla), bledost kože ali huda utrujenost. To

so lahko znaki zmanjšanja števila nekaterih krvnih celic.

spremembe vedenja, glavoboli, koma, motnje vida, napadi (krči), odpovedovanje ledvic, povišana

telesna temperatura, huda utrujenost, šibkost ali krvavitve iz želodca, črevesja ali kože (vključno z

manjšimi rdečimi madeži ali večjimi odrgninami). To lahko pomeni, da je pri vas prisotna

trombotična trombocitopenična purpura (redka motnja strjevanja krvi, ki lahko povzroči pojav

številnih krvnih strdkov po celem telesu).

znaki jetrnih težav, kot je porumenelost kože in očesnih beločnic (zlatenica), ki so lahko ali pa ne

povezani s krvavitvijo, ki se pojavi pod kožo kot drobne rdeče pike, in/ali zmedenostjo (glejte

poglavje 2 »Opozorila in previdnostni ukrepi«).

otekanje ust ali bolezni kože, kot so izpuščaj, srbenje in mehurji na koži. To so lahko znaki

alergijske reakcije.

Krvavitev

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Najpogostejši neželeni učinek (pojavi se pri 1 do 10 bolnikih na 100 bolnikov), o katerem so poročali

ob jemanju zdravil, ki vsebujejo klopidogrel, je krvavitev. Krvavitev se lahko pojavi kot krvavitev iz

želodca ali črevesja, kot odrgnine, hematomi (neobičajne krvavitve ali odrgnine pod kožo), krvavitev

iz nosu, kri v urinu. V majhnem številu primerov so poročali tudi o očesnih krvavitvah, krvavitvah v

glavi, pljučih ali sklepih.

Če se urežete ali poškodujete, lahko traja nekoliko dlje kot običajno, da se krvavitev ustavi. To je

povezano z načinom delovanja zdravila. Pri manjših urezninah ali poškodbah (npr. če se urežete pri

britju), to navadno ni zaskrbljujoče. Vendar pa se morate takoj posvetovati s svojim zdravnikom, če

ste glede krvavitve v kakršnihkoli dvomih, če krvavitve postanejo resne ali se pojavijo krvavitve na

neobičajnih mestih telesa (glejte poglavje 2 »Opozorila in previdnostni ukrepi«).

Poročali so o naslednjih neželenih učinkih.

Pogosti neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov):

odrgnine, hematomi (neobičajne krvavitve pod kožo), krvavitve iz nosu, krvavitve iz želodca ali

črevesja, povečane krvavitve na mestu vboda,

driska, bolečine v želodcu, prebavne motnje ali zgaga;

Občasni neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov):

glavobol in omotica,

podaljšan čas krvavitve, krvavitve v dihalih, krvavitve v očesu, kri v urinu in/ali purpura (rdeče

pike na koži, ki nastajajo zaradi krvavitev pod kožo),

izpuščaj, srbenje, nenormalen občutek za dotik,

razjede v želodcu in tankem črevesju, navzea, bruhanje, zaprtje, preveč plinov (vetrovi) in vnetje

želodca, kar vodi do občutka slabosti, izgube apetita in nelagodja po hranjenju,

zmanjšanje števila krvnih ploščic, zaradi česar je povečana možnost pojava krvavitev in odrgnin,

bolezni krvi, vključno z zmanjšanjem števila belih krvnih celic, zaradi česar je tveganje za okužbo

večje;

Redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov):

zmanjšanje števila belih krvnih celic, zaradi česar je tveganje za okužbo večje (nevtropenija),

vrtoglavica (omotičnost, ki je spremlja občutek vrtenja),

krvavitve v trebuhu;

Zelo redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov):

resno obolenje, ki se imenuje trombotična trombocitopenična purpura (redka motnja strjevanja

krvi, ki povzroči pojav številnih krvnih strdkov po celem telesu). Simptomi lahko vključujejo

spremembe vedenja, glavobole, komo, motnje vida, napade (krče), odpovedovanje ledvic,

povišano telesno temperaturo, hudo utrujenost, šibkost ali krvavitve iz želodca, črevesja ali kože

(vključno z manjšimi rdečimi madeži ali večjimi odrgninami).

veliko zmanjšanje števila določenih krvnih celic, kar vodi do povečanega tveganja za pojav

krvavitev ali odrgnin, okužb, bledosti kože in hudo utrujenost,

splošne alergijske reakcije (na primer, splošni občutek toplote z nenadnim nelagodjem do

nezavesti); težave pri dihanju, otekanje ali vnetje v ustih, kožne alergije, mehurji na koži,

zmedenost in halucinacije,

motnje okušanja,

vnetje v ustih (stomatitis),

vnetje krvnih žil, zmanjšanje krvnega tlaka,

porumenelost kože in očesnih beločnic (zlatenica),

krvavitve v pljučih, grlu, želodcu in črevesju, trebuhu ali sklepih,

krvavitve iz pooperativnih ran in druge resne krvavitve,

hude bolečine v trebuhu z bolečinami v hrbtu in sklepih ali brez njih ter bolečine v mišicah,

driska,

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

povišana telesna temperatura,

spremembe ravni določenih snovi v krvi ali urinu. To je mogoče ugotoviti s preiskavami krvi ali

urina.

Poročanje o neželenih učinkih

Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujete z zdravnikom ali farmacevtom. Posvetujte se

tudi, če opazite neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih lahko poročate

tudi neposredno na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V

. S tem, ko poročate o

neželenih učinkih, lahko prispevate k zagotovitvi več informacij o varnosti tega zdravila.

5.

Shranjavenja zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V.

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli,

steklenički in pretisnem omotu. Rok uporabnosti zdravila se izteče na zadnji dan navedenega meseca.

Zdravilo shranjujte pri temperaturi do 25°C. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite

pred svetlobo.

HDPE stekleničke po 30 tablet:

Preostale tablete zavrzite 30 dni po odprtju stekleničke.

HDPE stekleničke po 100 tablet:

Preostale tablete zavrzite 100 dni po odprtju stekleničke.

Zdravila ne smete odvreči v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. O načinu odstranjevanja

zdravila, ki ga ne uporabljate več, se posvetujte s farmacevtom. Taki ukrepi pomagajo varovati okolje.

6.

Vsebina pakiranja in dodatne informacije

Kaj vsebuje zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.

Zdravilna učinkovina je klopidogrel. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v

obliki bromida).

Pomožne snovi v jedru tablete so (glejte poglavje 2 »Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.

vsebuje laktozo« in »Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vsebuje hidrogenirano ricinusovo

olje«: laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, hidroksipropil celuloza (E463), krospovidon

(tip A), hidrogenirano ricinusovo olje in natrijev lavrilsulfat. Pomožne snovi v filmski oblogi so:

laktoza monohidrat, hipromeloza (E464), titanov dioksid (E171), makrogol 4000, rdeči železov

oksid (E172), rumeni železov oksid (E172), indigotin (E132).

Izgled zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. in vsebina pakiranja

Svetlo roza do roza filmsko obložene tablete v obliki kapsul, ki imajo na eni strani gladko

površino, na drugi strani pa vtisnjeno oznako »C75«.

Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. je na voljo v perforiranih pretisnih omotih iz aluminija,

ki se odlepijo, in sicer po 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1 tablet; ter perforiranih

pretisnih omotih iz aluminija, in sicer po 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1 tablet ali

v HDPE stekleničkah z zaporkami iz polipropilena, varnimi pred otroci ter silikagel sušilnim

sredstvom, ki vsebujejo 30 ali 100 tablet.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Navodila za odstranjevanje tablet iz pretisnega omota se nahajajo na škatlici, v katerem so

shranjeni pretisni omoti, ki se odlepijo.

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom in izdelovalci

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom:

Teva Pharma B.V.,

Computerweg 10,

3542 DR Utrecht,

Nizozemska

Izdelovalci:

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13,

4042 Debrecen,

Madžarska

TEVA UK Ltd

Brampton Road,

Hampden Park,

Eastbourne,

East Sussex,

BN22 9AG,

Velika Britanija

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem,

Nizozemska

TEVA Santé SA,

Rue Bellocier,

89107 Sens,

Francija

Za vse morebitne informacije o tem zdravilu se lahko obrnete na predstavništvo imetnika dovoljenja

za promet z zdravilom.

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A.

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

България

Тева Фармасютикълс България ЕООД

Teл: +359 2 489 95 82

Lietuva

UAB “Sicor Biotech”

Tel: +370 5 266 02 03

Luxembourg/Luxemburg

ratiopharm GmbH

Allemagne/Deutschland

Tél/Tel: +49 731 402 02

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 1 288 64 00

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

L-Irlanda

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 51 321740

Deutschland

ratiopharm GmbH

Tel: +49 731 402 02

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 800 0228400

Eesti

Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech

Eesti filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66 77 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1 97007-0

España

Teva Pharma, S.L.U

Tél: +(34) 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +(48) 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +(33) 1 55 91 7800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda

Tel: (351) 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel:+ 385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +4021 230 65 24

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 (0)51 321 740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

Finnland

ratiopharm Oy

Sími: +358 20 180 5900

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +(39) 028917981

Slovenská republika

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +(421) 2 5726 7911

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε.

Ελλάδα

Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +(46) 42 12 11 00

Latvija

UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā

Tel: +371 67 323 666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 (0) 1977 628500

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Navodilo je bilo nazadnje revidirano dne

<mesec/LLLL>

Drugi viri informacij

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila:

http://www.ema.europa.eu/.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet