Европейски съюз - български - EMA (European Medicines Agency)
03-02-2015
03-02-2015
03-02-2015
PRILOGA I
POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
1.
IME ZDRAVILA
Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete
2.
KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v obliki bromida).
Pomožne snovi z znanim učinkom
Ena tableta vsebuje 62,16 mg laktoze monohidrata in 10 mg hidrogeniranega ricinusovega olja.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
3.
FARMACEVTSKA OBLIKA
filmsko obložena tableta
Svetlo roza do roza filmsko obložene tablete v obliki kapsul, ki imajo na eni strani gladko površino, na
drugi strani pa vtisnjeno oznako »C75«.
4.
KLINIČNI PODATKI
4.1
Terapevtske indikacije
Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov:
Klopidogrel je indiciran pri:
odraslih bolnikih z miokardnim infarktom (od nekaj dni do manj kot 35 dni), ishemično kapjo
(od 7 dni do manj kot 6 mesecev) ali dokazano periferno arterijsko boleznijo.
odraslih bolnikih z akutnim koronarnim sindromom:
akutni koronarni sindrom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina ali miokardni
infarkt brez Q zobca), vključno z bolniki, katerim je bil vstavljen stent po perkutani
koronarni intervenciji, v kombinaciji z acetilsalicilno kislino (ASA – acetylsalicylic acid).
akutni miokardni infarkt z elevacijo ST spojnice v kombinaciji z ASA pri bolnikih, ki se
zdravijo z zdravili in so primerni za trombolitično zdravljenje.
Preprečevanje aterotrombotičnih in trombemboličnih dogodkov pri atrijski fibrilaciji
Pri odraslih bolnikih z atrijsko fibrilacijo, ki imajo vsaj en dejavnik tveganja za žilne dogodke in ki
niso primerni za zdravljenje z antagonisti vitamina K (VKA) ter imajo majhno tveganje za krvavitev,
je klopidogrel v kombinaciji z ASA indiciran za preprečevanje aterotrombotičnih in trombemboličnih
dogodkov, vključno z možgansko kapjo.
Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.
4.2
Odmerjanje in način uporabe
Odmerjanje:
Odrasli in starostniki
Klopidogrel je treba dajati kot enkratni dnevni odmerek 75 mg.
Pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom:
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Akutni koronarni sindrom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina ali
miokardni infarkt brez Q zobca):zdravljenje moramo začeti z enkratnim udarnim
odmerkom 300 mg klopidogrela in nadaljevati s 75 mg enkrat na dan (s 75 mg do
325 mg acetilsalicilne kisline (ASA) dnevno). Ker so bili visoki odmerki ASA
povezani s povišanim tveganjem za krvavitve, se priporoča, da odmerek ASA ni
večji od 100 mg. Optimalno trajanje zdravljenja še ni bilo formalno potrjeno.
Podatki iz kliničnih preskušanj podpirajo uporabo do 12 mesecev, največjo korist
pa so opazili po 3 mesecih (glejte poglavje 5.1).
Akutni miokardni infarkt z elevacijo ST spojnice: klopidogrel je potrebno dajati v
enkratnem dnevnem odmerku 75 mg, zdravljenje pa je potrebno začeti s 300 mg
udarnim odmerkom v kombinaciji z ASA ter z/brez uporabe trombolitikov. Pri
bolnikih, ki so starejši od 75 let, je treba zdravljenje s klopidogrelom začeti brez
udarnega odmerka. S kombiniranim zdravljenjem je potrebno začeti čim prej po
nastopu simptomov in z njim nadaljevati vsaj štiri tedne. Koristnosti zdravljenja s
kombinacijo klopidrogela in ASA, ki bi bilo daljše od štirih tednov, v tem okviru
niso preučevali (glejte poglavje 5.1).
Bolniki z atrijsko fibrilacijo morajo klopidogrel dobivati v enem dnevnem odmerku 75 mg. ASA
(75-100 mg na dan) je treba uvesti in nadaljevati v kombinaciji s klopidogrelom (glejte poglavje
5.1).
Če bolnik izpusti odmerek:
če je zamuda manj kot 12 ur po pravem času: bolnik naj odmerek vzame takoj, potem pa
naslednji odmerek ob pravem času.
če je zamuda več kot 12 ur: bolnik naj naslednji odmerek vzame ob pravem času;
odmerka ne sme podvojiti.
Pediatrična populacija
Klopidogrel naj se pri otrocih ne uporablja iz razlogov, ki zadevajo učinkovitost (glejte
poglavje 5.1).
Okvarjeno delovanje ledvic
Terapevtske izkušnje pri bolnikih z okvaro ledvic so omejene (glejte poglavje 4.4).
Okvarjeno delovanje jeter
Terapevtske izkušnje pri bolnikih z zmerno boleznijo jeter, ki imajo lahko hemoragično diatezo,
so omejene (glejte poglavje 4.4).
Način uporabe
za peroralno uporabo
Bolnik lahko zdravilo vzame s hrano ali brez nje.
4.3
Kontraindikacije
Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, nevedno v poglavju 6.1.
Huda okvara jeter.
Aktivna patološka krvavitev kot je peptična razjeda ali intrakranialna krvavitev.
4.4
Posebna opozorila in previdnostni ukrepi
Krvavitve in hematološke motnje
Zaradi tveganja za pojav krvavitev in hematoloških neželenih učinkov je potrebno takoj preučiti
potrebo po določanju števila krvnih celic in/ali drugih ustreznih preiskav, kadar se v obdobju
zdravljenja pojavijo klinični simptomi, ki nakazujejo krvavitev (glejte poglavje 4.8). Kot pri drugih
antitrombotikih je potrebno klopidogrel uporabljati previdno pri bolnikih s tveganjem za povečano
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
krvavitev zaradi poškodbe, kirurškega posega ali drugih patoloških stanj in pri bolnikih, ki se zdravijo
z acetilsalicilno kislino, heparinom ali zaviralci glikoproteina IIb/IIIa ali nesteroidnimi protivnetnimi
zdravili (NSAID) vključno z zaviralci COX-2 ali s selektivnimi zaviralci privzema serotonina (SSRI).
Bolnike je potrebno skrbno spremljati zaradi znakov krvavitve, vključno s prikrito krvavitvijo, zlasti
prve tedne zdravljenja in/ali po invazivnih kardioloških postopkih ali kirurških posegih. Sočasno
dajanje klopidogrela s peroralnimi antikoagulansi ni priporočljivo, ker lahko poveča jakost krvavitev
(glejte poglavje 4.5).
Če ima bolnik predviden kirurški poseg in antitrombotični učinek začasno ni zaželen, je potrebno
zdravljenje s klopidogrelom prenehati 7 dni pred kirurškim posegom. Bolniki morajo zdravnike in
zobozdravnike obvestiti, da jemljejo klopidogrel, preden določijo termin za kakršenkoli kirurški poseg
in preden začnejo jemati katerokoli novo zdravilo. Klopidogrel podaljša čas krvavitve in ga je
potrebno uporabljati previdno pri bolnikih z lezijami, ki so nagnjene h krvavitvi (zlasti
gastrointestinalne in intraokularne).
Bolnike je treba obvestiti, da je ob jemanju klopidogrela (samega ali v kombinaciji z acetilsalicilno
kislino) čas, potreben za zaustavitev krvavitve, lahko daljši kot običajno, in da morajo svojemu
zdravniku poročati o kakršnikoli neobičajni krvavitvi (mesto ali trajanje).
Trombotična trombocitopenična purpura (TTP)
O trombotični trombocitopenični purpuri (TTP) so po uporabi klopidogrela poročali zelo redko, včasih
po kratki izpostavljenosti. Zanjo je značilna trombocitopenija in mikroangiopatična hemolitična
anemija, povezana ali z nevrološkimi spremembami, motnjo v delovanju ledvic ali povišano telesno
temperaturo. TTP je potencialno usodno stanje, ki zahteva takojšnje zdravljenje vključno s
plazmaferezo.
Pridobljena hemofilija
Po uporabi klopidogrela je bila opisana pridobljena hemofilija. V primeru potrjenega izoliranega
podaljšanja aktiviranega parcialnega tromboplastičnega časa (aPTČ) s krvavitvami ali brez njih, je
treba pomisliti na pridobljeno hemofilijo. Bolnike s potrjeno diagnozo pridobljene hemofilije morajo
obravnavati in zdraviti zdravniki specialisti, zdravljenje s klopidogrelom pa je treba prekiniti.
Nedavna ishemič
na kap
Zaradi pomanjkanja podatkov, klopidogrela ne moremo priporočati v prvih 7 dneh po akutni ishemični
kapi.
Citokrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: Pri bolnikih, ki so slabi metabolizatorji CYP2C19, med uporabo priporočenih
odmerkov klopidogrela nastane manj aktivnega presnovka klopidogrela in ima manjši učinek na
delovanje trombocitov. Na voljo so testi za ugotavljanje bolnikovega CYP2C19-genotipa.
Klopidogrel se v aktivni presnovek deloma presnovi s CYP2C19. Zato je mogoče pričakovati, da
uporaba zdravil, ki zavrejo delovanje tega encima, zmanjša koncentracijo aktivnega presnovka
klopidogrela. Klinični pomen te interakcije ni znan. Iz previdnosti naj sočasno ne bi uporabljali
močnih ali srednje močnih zaviralcev CYP2C19 (za seznam zaviralcev CYP2C19 glejte poglavje 4.5;
glejte tudi poglavje 5.2).
Navzkrižne reakcije med tienopiridini
Bolnike je treba ocenite glede na anamnezo preobčutljivosti na tienopiridine (na primer na klopidogrel,
tiklopidin in prasugrel), ker so poročali o navzkrižnih alergijah med tienopiridini (glejte poglavje 4.8).
Tienopiridini lahko povzročijo blage do hude alergijske reakcije, na primer izpuščaj, angioedem ali
hematološke navzkrižne reakcije, naprimer trombocitopenijo in nevtropenijo. Bolniki, ki so kdaj imeli
alergijsko in/ali hematološko reakcijo na enega od tienopiridinov, imajo lahko večje tveganje za pojav
enake ali druge reakcije na drug tienopiridin. Bolnike z znano alergijo na tienopiridine je priporočljivo
kontrolirati glede znakov preobčutljivosti.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Ledvična okvara
Terapevtske izkušnje s klopidogrelom so pri bolnikih z ledvično okvaro omejene. Zato je potrebno pri
teh bolnikih klopidogrel uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).
Jetrna okvara
Izkušnje so omejene pri bolnikih z zmerno jetrno boleznijo, ki imajo lahko hemoragično diatezo. Zato
je potrebno pri tej skupini bolnikov klopidogrel uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).
Pomožne snovi
Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za
galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo
jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje hidrogenirano ricinusovo olje, ki lahko povzroči želodčne težave in drisko.
4.5
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Peroralni antikoagulanti:
sočasna uporaba klopidogrela in peroralnih antikoagulansov ni
priporočljiva, ker lahko poveča intenzivnost krvavitev (glejte poglavje 4.4). Uporaba 75 mg
klopidogrela na dan ni spremenila farmakokinetike S-varfarina ali internacionalnega normaliziranega
razmerja (INR) pri bolnikih, ki so dolgotrajno prejemali varfarin. Vendar pa sočasna uporaba
klopidogrela in varfarina poveča tveganje krvavitev zaradi neodvisnih vplivov na hemostazo.
Zaviralci glikoproteina IIb/IIIa:
klopidogrel je potrebno uporabljati previdno pri bolnikih, ki se
sočasno zdravijo z zaviralci glikoproteina IIb/IIIa (glejte poglavje 4.4).
Acetilsalicilna kislina:
acetilsalicilna kislina ni spremenila s klopidogrelom doseženega zaviranja
agregacije trombocitov, ki je bila sprožena z ADP
-
jem, vendar je klopidogrel okrepil učinek
acetilsalicilne kisline na s kolagenom sproženo agregacijo trombocitov. Vseeno sočasna uporaba
500 mg acetilsalicilne kisline dvakrat na dan en dan ni pomembno povečala podaljšanja časa
krvavitve, sprožene z jemanjem klopidogrela. Farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in
acetilsalicilno kislino je možna in lahko poveča tveganje za pojav krvavitev. Zato je pri sočasni
uporabi potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4). Vseeno so klopidogrel in acetilsalicilno kislino
sočasno uporabljali do enega leta (glejte poglavje 5.1).
Heparin:
v klinični študiji, ki je bila izvedena pri zdravih osebah, uporaba klopidogrela ni pomenila
spremembe odmerka heparina ali spremembe učinka heparina na koagulacijo. Sočasna uporaba
heparina ni imela nobenega vpliva na zaviranje agregacije trombocitov, sproženo s klopidogrelom.
Farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in heparinom je možna in vodi do povečanega
tveganja za pojav krvavitev. Zato je pri sočasni uporabi potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Trombolitiki:
varnost sočasne uporabe klopidogrela, fibrinsko specifičnih ali fibrinsko nespecifičnih
trombolitikov in heparinov je bila ovrednotena pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom.
Incidenca klinično pomembnih krvavitev je bila podobna tisti, ki so jo opazili pri uporabi
trombolitikov in heparina sočasno z acetilsalicilno kislino (glejte poglavje 4.8).
NSAIDs:
v klinični študiji, ki je bila izvedena pri zdravih prostovoljcih, je sočasna uporaba
klopidogrela in naproksena povečala prikrito izgubo krvi iz prebavil. Vendar pa je zaradi pomanjkanja
študij o interakcijah z drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili trenutno nejasno, ali povečano
tveganje za pojav gastrointestinalne krvavitve obstaja pri vseh nesteroidnih protivnetnih zdravilih.
Zaradi tega je potrebno nesteroidna protivnetna zdravila, vključno s COX-2 inhibitorji, in klopidogrel
sočasno uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI; Selective serotonin re-uptake inhibitors)
: Selektivni
zaviralci privzema serotonina vplivajo na aktivacijo trombocitov in povečajo nevarnost krvavitve, zato
je ob sočasnem jemanju selektivnih zaviralcev privzema serotonina in klopidogrela potrebna
previdnost.
Drugo sočasno zdravljenje:
Klopidogrel se presnovi v aktivni presnovek deloma s CYP2C19. Zato je
mogoče pričakovati, da zdravila, ki zavrejo delovanje tega encima, zmanjšajo koncentracijo aktivnega
presnovka klopidogrela. Klinični pomen te interakcije ni znan. Iz previdnosti naj sočasno ne bi
uporabljali močnih ali srednje močnih zaviralcev CYP2C19 (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Med zdravili, ki zavirajo CYP2C19, so omeprazol in esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin,
moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin,
okskarbazepin in kloramfenikol.
Zaviralci protonske črpalke (PPI):
Če sta bila klopidogrel in omeprazol uporabljena skupaj istočasno ali v presledku 12 ur, se je
izpostavljenost aktivnemu presnovku klopidogrela zmanjšala za 45 % (začetni odmerek) oz. 40 %
(vzdrževalni odmerek). Povprečno zavrtje agregacije trombocitov se je zmanjšalo za 39 % (začetni
odmerek) oz. 21 % (vzdrževalni odmerek). Pričakovati je mogoče, da ima podobno medsebojno
delovanje s klopidogrelom tudi esomeprazol.
Opazovalne in klinične študije so dale razhajajoče se podatke o kliničnih posledicah tega
farmakokinetičnega/farmakodinamskega medsebojnega delovanja, kar zadeva večje kardiovaskularne
dogodke. Zaradi previdnosti se je treba izogniti sočasni uporabi omeprazola ali esomeprazola (glejte
poglavje 4.4).
Manj izrazita zmanjšana izpostavljenost presnovkov je bila opažena pri pantoprazolu ali lansoprazolu.
Pri sočasni uporabi 80 mg pantoprazola enkrat dnevno, so se zmanjšale plazemske koncentracije
aktivnega presnovka za 20 % (začetni odmerek) in 14 % (vzdrževalni odmerek), z zmanjšanjem
zavrtja agregacije trombocitov za 15 % in 11 %. Ti rezultati kažejo, da se klopidogrel lahko uporablja
skupaj s pantoprazolom.
Ni dokazov, da druga zdravila za zmanjševanje želodčne kisline, npr. antagonisti histaminskih
receptorjev H2 (razen cimetidina, ki je CYP2C19 inhibitor) ali antacidi, ovirajo antitrombocitno
delovanje klopidogrela.
Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili:
Številne druge klinične študije so izvedli s klopidogrelom in
drugimi sočasno danimi zdravili, da bi proučili potencial za farmakodinamične in farmakokinetične
interakcije. Pri sočasni uporabi klopidogrela z atenololom, nifedipinom, ali z obema - atenololom in
nifedipinom - niso opazili nobenih klinično pomembnih farmakodinamičnih interakcij. Poleg tega na
farmakodinamično aktivnost klopidogrela ni pomembno vplivala sočasna uporaba fenobarbitala ali
estrogena.
Farmakokinetika digoksina ali teofilina ob sočasni uporabi klopidogrela ni bila spremenjena. Antacidi
niso spremenili obsega absorpcije klopidogrela.
Podatki študije CAPRIE kažejo, da se lahko fenitoin in tolbutamid, ki se presnavljata s CYP2C9,
sočasno s klopidogrelom varno uporabljata.
Razen zgoraj navedenih podatkov o specifičnih interakcijah z zdravili, študij o interakcijah
klopidogrela z nekaterimi drugimi zdravili, ki jih bolniki z aterotrombotično boleznijo pogosto
uporabljajo, niso izvedli.
Vendar pa so bolniki, ki so bili vključeni v klinična preskušanja klopidogrela, sočasno prejemali
različna zdravila, vključno z diuretiki, blokatorji beta, zaviralci angiotenzinske konvertaze, kalcijevimi
antagonisti, sredstvi za zmanjševanje ravni holesterola, koronarnimi vazodilatatorji, antidiabetiki
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
(vključno z inzulinom), antiepileptičnimi sredstvi in antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, brez dokazov o
klinično pomembnih neželenih interakcijah.
4.6
Plodnost, nosečnost in dojenje
Nosečnost
Ker kliničnih podatkov o izpostavljenosti klopidogrelu med nosečnostjo ni, je kot previdnostni ukrep
zaželeno, da se klopidogrela v nosečnosti ne uporablja.
Študije pri živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj
zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).
Dojenje
Ni znano ali se klopidogrel pri človeku izloča v materino mleko. Študije pri živalih so pokazale, da se
klopidogrel izloča v mleko. Iz previdnostnih razlogov naj se z dojenjem med zdravljenjem z zdravilom
Klopidogrel Teva Pharma B.V. ne nadaljuje.
Plodnost
Šudije na živalih niso pokazale, da bi klopidogrel vplival na plodnost.
4.7
Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Klopidogrel nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
4.8
Neželeni učinki
Povzetek varnostnega profila
Varnost klopidogrela so vrednotili pri več kot 44.000 bolnikih, ki so sodelovali v kliničnih študijah,
vključno z več kot 12.000 bolniki, ki so se zdravili 1 leto ali več. V celoti je bil klopidogrel v odmerku
75 mg/dan v študiji CAPRIE, primerljiv z acetilsalicilno kislino v odmerku 325 mg/dan, ne glede na
starost, spol ali raso. Klinično pomembni neželeni učinki, zabeleženi v študijah CAPRIE, CURE,
CLARITY, COMMIT in ACTIVE-A, so predstavljeni spodaj. Poleg neželenih učinkov v kliničnih
študijah so bile neželene reakcije prijavljene tudi spontano.
Krvavitve so bile najpogosteje opisan učinek tako v kliničnih študijah kot v obdobju trženja zdravila,
kjer so se najpogosteje pojavile prvi mesec zdravljenja.
V študiji CAPRIE je bila pri bolnikih, zdravljenih ali s klopidogrelom ali acetilsalicilno kislino,
celokupna incidenca kakršnihkoli krvavitev 9,3 %. Incidenca hujših primerov je bila podobna za
klopidogrel in za acetilsalicilno kislino.
V študiji CURE število velikih krvavitev s klopidogrelom in acetilsalicilno kislino ni bilo prekoračeno
v 7 dneh po koronarni premostitveni operaciji pri bolnikih, ki so prenehali z zdravljenjem več kot pet
dni pred kirurškim posegom. Pri bolnikih, ki so ostali na zdravljenju do pet dni pred koronarno
premostitveno operacijo, je bil delež dogodkov 9,6 % za klopidogrel v kombinaciji z acetilsalicilno
kislino in 6,3 % za placebo v kombinaciji z acetilsalicilno kislino.
V študiji CLARITY je v skupini s klopidogrelom v kombinaciji z acetilsalicilno kislino prišlo do
splošnega povečanja krvavitev v primerjavi s skupino s placebom v kombinaciji z acetilsalicilno
kislino. Incidenca večjih krvavitev je bila v obeh skupinah podobna. To je veljalo za vse podskupine
bolnikov, opredeljene z določenimi izhodiščnimi značilnostmi in tipom fibrinolitičnega ali
heparinskega zdravljenja.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
V študiji COMMIT je bil skupni delež večjih necerebralnih krvavitev ali cerebralne krvavitve nizek in
podoben v obeh skupinah.
V ACTIVE-A je bil delež hujših krvavitev v skupini s klopidogrelom + acetilsalicilno kislino večji kot
v skupini s placebom + acetilsalicilno kislino (6,7 % v primerjavi s 4,3 %). Hujše krvavitve so bile v
obeh skupinah večinoma ekstrakranialne (5,3 % v skupini s klopidogrelom + acetilsalicilno kislino,
3,5 % v skupini s placebom + acetilsalicilno kislino), predvsem v prebavilih (3,5 % v prim. z 1,8 %).
V skupini s klopidogrelom + acetilsalicilno kislino je bilo več intrakranialnih krvavitev (1,4 %) kot v
skupini s placebom + acetilsalicilno kislino (0,8 %). Med skupinama ni bilo statistično značilne razlike
v deležih krvavitev s smrtnim izidom (1,1 % klopidogrel + acetilsalicilna kislina, 0,7 % placebo +
acetilsalicilna kislina) in hemoragičnih možganskih kapi (0,8 % v prim. z 0,6 %).
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Neželene reakcije, ki so se pojavile v kliničnih študijah ali o katerih so poročali spontano, so naštete v
spodnji razpredelnici. Njihova pogostnost je navedena z upoštevanjem naslednjega dogovora: pogosti
(≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki
(< 1/10.000), neznani (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so
neželeni učinki navedeni po organskih sistemih in po padajoči resnosti.
Organski sistem
Pogosti
Občasni
Redki
Zelo redki, neznani*
Bolezni krvi in
limfatičnega
sistema
trombocitopenija,
levkopenija,
eozinofilija
nevtropenija,
vključno s hudo
nevtropenijo
trombotična
trombocitopenična
purpura (TTP) (glejte
poglavje 4.4),
aplastična anemija,
pancitopenija,
agranulocitoza, huda
trombocitopenija,
pridobljena hemofilija
A, granulocitopenija,
anemija
Bolezni
imunskega
sistema
serumska bolezen,
anafilaktoidne
reakcije, navzkrižna
preobčutljivost med
tienopiridini (kot sta
tiklopidin in
prasugrel) (glejte
poglavje 4.4)*
Psihiatrične
motnje
halucinacije,
zmedenost
Bolezni živčevja
intrakranialna
krvavitev (opisani
so primeri s
smrtnim izidom),
glavobol,
parestezije,
omotica
motnje okušanja
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Organski sistem
Pogosti
Občasni
Redki
Zelo redki, neznani*
Očesne bolezni
krvavitve v očesu
(veznica, oko,
mrežnica)
Ušesne bolezni
vrtoglavica
Žilne bolezni
hematom
resne krvavitve,
krvavitev operacijske
rane, vaskulitis,
hipotenzija
Bolezni dihal,
prsnega koša in
mediastinalnega
prostora
epistaksa
krvavitve v dihalih
(hemoptiza, pljučna
krvavitev),
bronhospazem,
intersticijski
pnevmonitis,
eozinofilna pljučnica
Bolezni prebavil
krvavitev v
prebavila,
driska,
bolečine v
trebuhu,
dispepsija
želodčna razjeda in
razjeda na
dvanajstniku,
gastritis, bruhanje,
navzea, zaprtje,
flatulenca
retroperitonealna
krvavitev
krvavitev v prebavila
in retroperitonealna
krvavitev s smrtnim
izidom, pankreatitis,
kolitis (vključno z
ulceroznim ali
limfocitnim
Bolezni jeter,
žolčnika in
žolčevodov
akutna odpoved jeter,
hepatitis, nenormalni
testi jetrne funkcije
Bolezni kože in
podkožja
modrice
izpuščaj, srbenje,
kožne krvavitve
(purpura)
bulozni dermatitis
(toksična epidermalna
nekroliza, Stevens-
Johnsonov sindrom,
multiformni eritem),
angioedem, z zdravili
povzročen sindrom
preobčutljivosti
(sindrom DIHS, Drug-
Induced
Hypersensitivity
Syndrome), kožni
izpuščaj z eozinofilijo
in sistemskimi
simptomi, kot
posledica zdravljenja
z zdravilom (sindrom
DRESS, Drug Rash
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Organski sistem
Pogosti
Občasni
Redki
Zelo redki, neznani*
with Eosinophilia and
Systemic Symptoms),
izpuščaj, eritematozni
ali eksfoliativen
izpuščaj, urtikarija,
ekcem, lichen planus
Bolezni mišično-
skeletnega
sistema in
vezivnega tkiva
mišično-skeletne
krvavitve
(hemartroza), artritis,
artralgija, mialgija
Bolezni sečil
hematurija
glomerulonefritis,
zvišanje ravni
kreatinina v krvi
Splošne težave in
spremembe na
mestu aplikacije
krvavitve na
mestu vboda
povišana telesna
temperatura
Preiskave
podaljšan čas
krvavitve,
zmanjšano število
nevtrofilcev,
zmanjšano število
trombocitov
* Podatki se nanašajo na klopidogrel s pogostnostjo “neznani”.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.
Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih
delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni
center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V
4.9
Preveliko odmerjanje
Preveliki odmerki klopidogrela lahko podaljšajo čas krvavitve in posledično povzročijo zaplete s
krvavitvijo. V primeru opaženih krvavitev je potrebno razmisliti o uvedbi ustreznega zdravljenja.
Antidot farmakološkemu delovanju klopidogrela ni znan. Če je potrebno takojšnje korigiranje
podaljšanega časa krvavitve, lahko s transfuzijo trombocitov dosežemo nasprotni učinek klopidogrela.
5.
FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
5.1
Predklinični podatki o varnosti
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Farmakoterapevtska skupina: Zaviralci agregacije trombocitov brez heparina
Oznaka ATC: B01AC04
Mehanizem delovanja
Klopidogrel je predzdravilo in eden njegovih presnovkov zavira agregacijo trombocitov. Encimi
CYP450 morajo presnoviti klopidogrel, da nastane aktivni presnovek, ki zavira agregacijo
trombocitov. Aktivni presnovek klopidogrela selektivno zavira vezavo adenozin-difosfata (ADP) na
njegov trombocitni receptor P2Y
in nadaljnjo aktivacijo glikoproteinskega kompleksa GP IIb/IIIa z
ADP, s čimer zavre agregacijo trombocitov. Zaradi ireverzibilne vezave se učinek na izpostavljene
trombocite ohrani vso njihovo preostalo življenjsko dobo (približno 7–10 dni) in normalno delovanje
trombocitov se obnovi s hitrostjo, ki je v skladu s premeno trombocitov. Zavrta je tudi agregacija
trombocitov, ki jo izzovejo drugi agonisti kot ADP, ker pride do blokade ojačenja trombocitne
aktivacije s sproščenim ADP.
Ker aktivni presnovek nastane z delovanjem encimov CYP450, od katerih so nekateri polimorfni ali
podvrženi zavrtju z drugimi zdravili, se ustrezno zavrtje trombocitov ne pojavi pri vseh bolnikih.
Farmakodinamični učinki
Večkratni odmerki po 75 mg na dan tvorijo pomembno zaviranje z ADP sprožene agregacije
trombocitov od prvega dne. To se progresivno povečuje in doseže stanje dinamičnega ravnovesja
(“steady state”) med 3. in 7. dnem. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila povprečno opažena raven
zaviranja z odmerkom 75 mg na dan med 40 % in 60 %. Agregacija trombocitov in čas krvavitve sta
se postopoma vrnila na izhodiščno vrednost, na splošno v 5 dneh po ukinitvi zdravljenja.
Klinična učinkovitost in varnost
Varnost in učinkovitost klopidogrela so ovrednotili v 5 dvojno slepih študijah, v katere je bilo
vključenih več kot 88.000 bolnikov: študija CAPRIE je obsegala primerjavo klopidogrela in
acetilsalicilne kisline, v študijah CURE, CLARITY, COMMIT in ACTIVE-A, pa so primerjali
klopidogrel s placebom; oboje pa so bolniki dobivali v kombinaciji z acetilsalicilno kislino in drugim
standardnim zdravljenjem.
Nedavni miokardni infarkt (MI), nedavna kap ali ugotovljena periferna arterijska bolezen
Študija CAPRIE je vključevala 19.185 bolnikov z aterotrombozo, ki se je odrazila z nedavnim
miokardnim infarktom (<35 dni), nedavno ishemično kapjo (med 7 dni in 6 meseci) ali razvito
periferno arterijsko boleznijo (PAD). Bolniki so bili naključno razdeljeni v skupine, ki so prejemale
klopidogrel 75 mg/dan ali acetilsalicilno kislino 325 mg/dan, spremljali so jih od 1 do 3 let. V
podskupini z miokardnim infarktom je večina bolnikov prejemala acetilsalicilno kislino prvih nekaj
dni po akutnem miokardnem infarktu.
Klopidogrel je v primerjavi z acetilsalicilno kislino značilno zmanjšal incidenco novih ishemičnih
dogodkov (sestavljen opazovani dogodek miokardni infarkt, ishemična kap in žilna smrt). Pri analizi
po na
čelu začetnega namena zdravljenja so v skupini, ki je prejemala klopidogrel, opazili 939
dogodkov in v skupini, ki je prejemala acetilsalicilno kislino, 1.020 dogodkov (zmanjšanje relativnega
tveganja (zmanjšanje RT) 8,7 %, [95 % IZ: 0,2 do 16,4]; p=0,045), kar ustreza preprečevanju pojava
novega ishemičnega dogodka na vsakih 1.000 bolnikov, zdravljenih 2 leti, pri dodatnih 10 [IZ: 0 do
20] bolnikih. Analiza skupne umrljivosti kot sekundarnega opazovanega dogodka ni pokazala značilne
razlike med klopidogrelom (5,8 %) in acetilsalicilno kislino (6,0 %).
Pri analizi podskupin glede na vključitveni pogoj (miokardni infarkt, ishemična kap in periferna
arterijska bolezen (PAD)) je videti najmočnejšo korist (doseganje statistične značilnosti pri p=0,003)
pri bolnikih, vključenih zaradi PAD (zlasti pri tistih, ki so doživeli tudi miokardni infarkt) (zmanjšanje
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
RT=23,7 %; IZ: 8,9 do 36,2), in šibkejšo (ni bila značilno različna od acetilsalicilne kisline) pri
bolnikih s kapjo (zmanjšanje RT=7,3 %; IZ: -5,7 do 18,7 [p=0,258]). Pri bolnikih, ki so bili vključeni
v preskušanje samo na podlagi nedavnega miokardnega infarkta, je bil rezultat za klopidogrel
numerično sicer slabši, vendar se statistično ni razlikoval od acetilsalicilne kisline (zmanjšanje RT= -
4,0 %; IZ: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Poleg tega analiza podskupin glede na starost nakazuje, da so
koristi klopidogrela pri bolnikih, starejših od 75 let, manjše od tistih, ki so jih opazili pri bolnikih ≤ 75
let.
Ker študija CAPRIE ni bila načrtovana za oceno učinkovitosti v posameznih podskupinah, ni jasno, ali
so razlike pri zmanjšanju relativnega tveganja glede na vključitvene pogoje resnične ali slučajne.
Akutni koronarni sindrom
Študija CURE je vključevala 12.562 bolnikov z akutnim koronarnim sindromom brez elevacije ST
spojnice (nestabilna angina ali miokardni infarkt brez Q zobca) do 24 ur po zadnji epizodi bolečine v
prsih ali simptomih, skladnih z ishemijo. Bolniki so morali imeti bodisi spremembe
elektrokardiograma (EKG), združljive z novo ishemijo, ali povišano vrednost srčnih encimov ali
troponin I ali T na najmanj dvakratno zgornjo mejo normalnega. Bolniki so bili naključno razporejeni
v skupino, ki je prejemala klopidogrel (udarni odmerek 300 mg, nato 75 mg/dan, n=6.259) ali skupino,
ki je prejemala placebo (n=6.303), oboje prejeto v kombinaciji z acetilsalicilnsko kislino (75-325 mg
enkrat na dan) in drugimi standardnimi terapijami. Bolniki so bili zdravljeni do enega leta. V študiji
CURE je 823 (6,6 %) bolnikov sočasno prejemalo terapijo z antagonisti receptorjev glikoproteinov
IIb/IIIa. Heparin so uporabljali pri več kot 90 % bolnikov in sočasna uporaba heparinske terapije ni
pomembno vplivala na relativni delež krvavitev med klopidogrelom in placebom.
Delež bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom [srčno-žilna (SŽ) smrt, miokardni infarkt (MI) ali
kap] je bil 582 (9,3 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 719 (11,4 %) v skupini, ki je
prejemala placebo, to je 20 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 10 % - 28 %; p=0,00009)
v skupini, zdravljeni s klopidogrelom (17 % zmanjšanje relativnega tveganja, če so bili bolniki
zdravljeni konzervativno, 29 % kadar je bila izvedena perkutana transluminalna koronarna
angioplastika (PTKA) z ali brez stenta in 10 %, če je bila izvedena premostitvena operacija koronarnih
arterij (POKA)). Nove srčnožilne dogodke (primarni opazovani dogodek) so preprečili z zmanjšanjem
relativnega tveganja: 22 % v 0. – 1. mesecu (IZ: 8,6, 33,4), 32 % v 1. – 3. mesecu (IZ: 12,8, 46,4), 4 %
v 3. – 6. mesecu (IZ: -26,9, 26,7), 6 % v 6. – 9. mesecu (IZ: -33,5, 34,3) in 14 % v 9. – 12 mesecu (IZ:
-31,6, 44,2) študije. Tako se pri zdravljenju več kot 3 mesece opažena korist v skupini, ki je prejemala
klopidogrel in acetilsalicilnsko kislino, ni nadalje povečevala, medtem ko je tveganje za krvavitev
ostalo (glejte poglavje 4.4).
Uporaba klopidogrela v študiji CURE je bila povezana z zmanjšano potrebo po zdravljenju s
trombolitiki (zmanjšanje RT= 43,3 %; IZ: 24,3 %, 57,5 %) in inhibitorji glikoproteinov IIb/IIIa
(zmanjšanje RT =18,2 %; IZ: 6,5 %, 28,3 %).
Število bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom (srčno-žilna smrt, MI, kap ali neodzivna
ishemija) je bilo 1.035 (16,5 %) v skupini zdravljeni s klopidogrelom in 1.187 (18,8 %) v skupini s
placebom, to je 14 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 6 % -21 %, p=0,0005) za skupino,
zdravljeno s klopidogrelom. Ta korist se je pokazala v glavnem zaradi statistično pomembnega
zmanjšanja incidence MI [287 (4,6 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 363 (5,8 %) v skupini
s placebom]. Učinka na delež ponovnih hospitalizacij zaradi nestabilne angine niso opazili.
Rezultati, pridobljeni pri populacijah z različnimi karakteristikami (npr. nestabilna angina, MI brez Q
zobca, nizka do visoka raven tveganja, diabetes, potreba po revaskularizaciji, starost, spol, itd), so
skladni z rezultati primarne analize. Zlasti post-hoc analiza podatkov 2172 bolnikov (17 % celotne
populacije CURE), ki so jim namestili žilno opornico (Stent-CURE), je ob klopidogrelu v primerjavi s
placebom pokazala značilno 26,2 % zmanjšanje RT za sestavljen primarni opazovani dogodek
(srčnožilna smrt, MI, možganska kap) in tudi značilno 23,9 % zmanjšanje RT za drug sestavljen
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
primarni opazovani dogodek (srčnožilna smrt, MI, možganska kap ali neodzivna ishemija). Poleg tega
varnostne značilnosti klopidogrela v tej podskupini bolnikov niso bile skrb zbujajoče. Rezultati te
podskupine se torej skladajo s celotnimi rezultati preskušanja.
Koristi, ki so jih opazili pri uporabi klopidogrela, so bile neodvisne od drugih akutnih in dolgotrajnih
srčnožilnih terapij (kot je heparin /nizkomolekularni heparin, antagonisti glikoproteina IIb/IIIa,
učinkovine za zniževanje lipidov, blokatorji beta in zaviralci angiotenzinske konvertaze). Učinkovitost
klopidogrela so opazili neodvisno od odmerka acetilsalicilnske kisline (75-325 mg enkrat na dan).
Pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom z elevacijo ST spojnice sta bili varnost in učinkovitost
klopidogrela vrednoteni v dveh randomiziranih, s placebom kontroliranih, dvojno slepih študijah,
CLARITY in COMMIT.
V študijo CLARITY je bilo vključenih 3.491 bolnikov v 12 urah po nastopu akutnega miokardnega
infarkta z elevacijo ST spojnice, ki so bili predvideni za trombolitično terapijo. Bolniki so dobivali
klopidogrel (300 mg udarni odmerek, nato pa 75 mg na dan, n=1.752) ali placebo (n=1.739), oboje v
kombinaciji z acetilsalicilno kislino (150 do 325 mg kot udarni odmerek, nato 75 do 162 mg na dan) in
fibrinolitičnim sredstvom in po potrebi s heparinom. Bolnike so spremljali 30 dni. Primarni opazovani
dogodki so bili navzočnost kompozita zaradi infarkta zamašene arterije na angiogramu pred odpustom
ali smrt ali ponovni miokardni infarkt pred koronarno angiografijo. Pri bolnikih, pri katerih ni bila
opravljena angiografija, sta bila primarna opazovana dogodka smrt ali ponovni miokardni infarkt do 8.
dneva oziroma do odpusta. Populacijo bolnikov je sestavljalo 19,7 % žensk in 29,2 % bolnikov v
starosti ≥ 65 let. Skupno je 99,7 % bolnikov prejemalo fibrinolitike (fibrinsko specifične: 68,7 %,
nefebrinsko specifične: 31,1 %), 89,5 % heparin, 78,7 % blokatorji beta, 54,7 % zaviralce
angiotenzinske konvertaze in 63 % statine.
Primarni opazovani dogodek je bil opažen pri 15,0 % bolnikov v skupini s klopidogrelom in 21,7 %
bolnikov v skupini s placebom, kar predstavlja absolutno zmanjšanje za 6,7 % in 36 % zmanjšanje
verjetnosti v prid klopidogrela (95 % IZ od 24 % do 47 %; p<0,001) v glavnem zaradi zmanjšanja
pojavnosti zaradi infarkta zamašenih arterij. Ta koristni učinek se je pojavljal v vseh podskupinah, ki
so bile predhodno opredeljene glede na bolnikovo starost ali spol, mesto infarkta in tip uporabljenega
fibrinolitika ali heparina.
V študijo COMMIT z 2x2 faktorsko raziskovalno zasnovo je bilo vključenih 45.852 bolnikov v 24
urah po nastopu simptomov, ki bi lahko kazali na miokardni infarkt in z neustreznimi vrednostmi
EKG, ki so to potrjevale (elevacija ST spojnice, depresija ST spojnice ali levokračni blok). Bolniki so
28 dni oziroma do odpusta dobivali klopidogrel (75 mg na dan, n=22.961) ali placebo (n=22.891) v
kombinaciji z acetilsalicilnsko kislino (162 mg na dan). Sestavljeni opazovani dogodki so bili smrt
zaradi kateregakoli vzroka ali prvi pojav ponovnega infarkta, kapi ali smrt. Populacijo bolnikov je
sestavljalo 27,8 % žensk, 58,4 % bolnikov starih ≥ 60 let (2 % ≥ 70 let ) in 54,5 % bolnikov, ki so
prejemali fibrinolitike.
Klopidogrel je pomembno zmanjšal relativno tveganje za smrt zaradi kateregakoli vzroka za 7 %
(p=0,029) in relativno tveganje za ponovni infarkt, kap ali smrt za 9 % (p=0,002), kar je predstavljalo
absolutno zmanjšanje za 0,5 % oziroma 0,9 %. Ta koristni učinek se je pojavil pri vseh starostih, obeh
spolih in ob jemanju fibrinolitikov ali brez njega, opažen pa je bil že po 24 urah.
Atrijska fibrilacija
Študiji ACTIVE-W in ACTIVE-A, ločeni preskušanji v programu ACTIVE, sta vključili bolnike z
atrijsko fibrilacijo (AF), ki so imeli vsaj en dejavnik tveganja za žilne dogodke. Na podlagi meril za
vključitev so zdravniki bolnike vključili v ACTIVE-W, če so bili kandidati za zdravljenje z
antagonistom vitamina K (VKA), npr. z varfarinom. Študija ACTIVE-A pa je vključila bolnike, ki
niso mogli prejemati zdravljenja z VKA, ker zanj niso bili primerni ali ga niso želeli.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Študija ACTIVE-W je pokazala, da je bilo zdravljenje z antagonisti vitamina K učinkovitejše kot
zdravljenje s klopidogrelom in acetilsalicilno kislino.
Študija ACTIVE-A (n = 7.554) je bila multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom
kontrolirana študija, ki je primerjala klopidogrel 75 mg/dan + acetilsalicilno kislino (n = 3.772) in
placebo + acetilsalicilno kislino (n = 3.782). Priporočeni odmerek acetilsalicilne kisline je bil od 75 do
100 mg na dan. Bolnike so zdravili do 5 let.
V program ACTIVE so bili randomizirani bolniki, ki so imeli dokumentirano AF, tj. bodisi
permanentno AF ali vsaj 2 epizodi intermitentne AF v zadnjih 6 mesecih ter vsaj enega od naslednjih
dejavnikov tveganja: starost
75 let ali starost od 55 do 74 let in bodisi sladkorno bolezen, ki je
zahtevala zdravljenje z zdravili, ali dokumentiran predhodni MI ali dokumentirano koronarno bolezen;
zdravljenje zaradi sistemske hipertenzije; predhodno možgansko kap, tranzitorno ishemično atako
(TIA) ali sistemski embolus (ne v osrednjem živčevju); disfunkcijo levega prekata z iztisnim deležem
levega prekata (LVEF) < 45 %; ali dokumentirano bolezen perifernih žil. Povprečna ocena CHADS
bila 2,0 (razpon: od 0 do 6).
Glavna merila za nevključitev bolnikov so bila potrjena peptična ulkusna bolezen v preteklih 6
mesecih, predhodna intracerebralna krvavitev, pomembna trombocitopenija (število trombocitov
< 50 x 10
/l), potreba po klopidogrelu ali peroralnih antikoagulantih ali intoleranca za katero od obeh
snovi.
Triinsedemdeset odstotkov (73 %) bolnikov, vključenih v študijo ACTIVE-A, je bilo neprimernih za
prejemanje VKA po zdravnikovi oceni, nezmožnosti upoštevanja kontrol INR (internacionalnega
normaliziranega razmerja), nagnjenosti k padcem ali poškodbe glave, ali specifičnega tveganja
krvavitev; pri 26 % bolnikov je zdravnikova odločitev temeljila na tem, da bolnik ni želel jemati VKA.
V populaciji bolnikov je bilo 41,8 % žensk. Povprečna starost je bila 71 let, 41,6 % bolnikov je bilo
starih ≥ 75 let. V celoti je 23,0 % bolnikov prejemalo antiaritmike, 52,1 % blokatorje beta, 54,6 %
zaviralce ACE in 25,4 % statine.
Primarni opazovani dogodek (čas do prvega pojava možganske kapi, MI, sistemske embolije (ne v
osrednjem živčevju) ali žilne smrti) je doseglo v skupini s klopidogrelom + acetilsalicilno kislino 832
(22,1 %) bolnikov in v skupini s placebom + acetilsalicilno kislino 924 (24,4 %) bolnikov (relativno
zmanjšanje tveganja 11,1 %, 95 % IZ: od 2,4 % do 19,1 %, p = 0,013), predvsem kot posledica
velikega zmanjšanja incidence možganskih kapi. Možganska kap se je pojavila pri 296 (7,8 %)
bolnikih, ki so prejemali klopidogrel + acetilsalicilno kislino, in pri 408 (10,8 %) bolnikih, ki so
prejemali placebo + acetilsalicilno kislino (relativno zmanjšanje tveganja 28,4 %, 95 % IZ: od 16,8 %
do 38,3 %, p = 0,00001).
Pediatrična populacija
V študiji povečevanja odmerka, ki je zajela 86 novorojenčkov ali dojenčkov, starih do 24 mesecev, s
tveganjem tromboze (PICOLO), so klopidogrel ocenili v zaporednih odmerkih 0,01, 0,1 in 0,2 mg/kg
pri novorojenčkih in dojenčkih ter 0,15 mg/kg samo pri novorojenčkih. Odmerek 0,2 mg/kg je dosegel
povprečno 49,3 % zavrtje (agregacija trombocitov povzročena s 5 µM ADP), primerljivo kot pri
odraslih ob uporabi klopidogrela v odmerku 75 mg/dan.
Randomizirana dvojno slepa študija vzporednih skupin (CLARINET) je zajela 906 pediatričnih
bolnikov (novorojenčkov in dojenčkov) s cianotično prirojeno srčno hibo, paliativno oskrbljeno s
sistemsko-pljučnim arterijskim spojem (šantom). Bolnike so randomizirali na prejemanje klopidogrela
0,2 mg/kg (n = 467) ali placeba (n = 439) obenem s sočasnim osnovnim zdravljenjem do tedaj, ko je
bila opravljena operacija druge stopnje. Povprečni čas med paliativno oskrbo s spojem in prvo
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
uporabo raziskovanega zdravila je bil 20 dni. Približno 88 % bolnikov je sočasno prejemalo
acetilsalicilno kislino (v razponu od 1 do 23 mg/kg/dan). Med skupinama ni bilo značilnih razlik v
primarnem sestavljenem opazovanem dogodku, ki je obsegal smrt, trombozo spoja ali srčno
intervencijo pred starostjo 120 dni po dogodku, za katerega je bilo ocenjeno, da je trombotične narave:
v skupini s klopidogrelom je bilo takšnih 89 (19,1 %) in v skupini s placebom 90 (20,5 %) (glejte
poglavje 4.2). Najpogosteje opisani neželeni učinek tako v skupini s klopidogrelom kot v skupin s
placebom je bila krvavitev, vendar se pojavljanje krvavitev med skupinama ni značilno razlikovalo.
Med dolgoročnim varnostnim spremljanjem te študije je 26 bolnikov, ki so pri enem letu starosti še
vedno imeli spoj, prejemalo klopidogrel do 18. meseca starosti. Med tem dolgoročnim spremljanjem
niso ugotovili novih težav ali zadržkov v zvezi z varnostjo.
Preskušanji CLARINET in PICOLO so izvedli z uporabo pripravljene raztopine klopidogrela. V
študiji relativne biološke uporabnosti pri odraslih je imela pripravljena raztopina klopidogrela podoben
obseg in rahlo večjo hitrost absorpcije glavnega krožečega (neaktivnega) presnovka kakor odobrena
tableta.
5.2
Farmakokinetične lastnosti
Absorpcija
Po enkratnem in večkratnih peroralnih odmerkih 75 mg na dan se klopidogrel hitro absorbira.
Povprečna največja koncentracija nespremenjenega klopidogrela v plazmi (približno 2,2–2,5 ng/ml po
enem 75-mg peroralnem odmerku) se je pojavila približno 45 minut po odmerjanju. Absorpcija je
najmanj 50 %, na podlagi metabolitov klopidrogela, izločenih z urinom.
Distribucija
Klopidogrel in glavni krožeči (neaktivni) metabolit se
in vitro
reverzibilno vežeta na humane
plazemske proteine (98 % oziroma 94 %). Pri vezavi
in vitro
ni nasičenja v širokem koncentracijskem
razponu.
Biotransformacija
Klopidogrel se v jetrih izdatno presnovi. Klopidogrel se
in vitro
in vivo
presnovi po dveh glavnih
presnovnih poteh: ena poteka z esterazami in povzroči hidrolizo v neaktiven karboksilnokislinski
derivat (85 % presnovkov v obtoku), druga pa z več encimi citokroma P450. Klopidogrel se najprej
presnovi v 2-oksoklopidogrel, ki je vmesen presnovek. Nadaljnja presnova vmesnega presnovka 2-
oksoklopidogrela povzroči nastanek aktivnega presnovka, ki je tiolski derivat klopidogrela.
In vitro
poteka ta presnovna pot s CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 in CYP2B6.
In vitro
izolirani aktivni tiolski
presnovek se hitro in ireverzibilno veže na trombocitne receptorje in tako zavre agregacijo
trombocitov.
aktivnega presnovka je po enem 300-mg polnilnem odmerku klopidogrela dvakrat večja kot po
štirih dneh uporabe vzdrževalnega odmerka 75 mg. C
je dosežena približno 30 do 60 minut po
uporabi zdravila.
Eliminacija
Po peroralnem odmerku s
C-označenega klopidogrela pri človeku, se ga je približno 50 % izločilo z
urinom in približno 46 % z blatom v 120 urnem intervalu po odmerjanju. Po enem peroralnem
odmerku 75 mg je razpolovni čas klopidogrela približno 6 ur. Razpolovni čas izločanja glavnega
(neaktivnega) krožečega metabolita je bil 8 ur po enkratnem in večkratnem dajanju.
Farmakogenetika
CYP2C19 je vključen tako v nastajanje aktivnega presnovka kot vmesnega presnovka, 2-
oksoklopidogrela. Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela in njegovo antitrombocitno
delovanje, merjeno s preskusi agregacije trombocitov
ex vivo
, se razlikuje glede na genotip CYP2C19.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Alel CYP2C19*1 ustreza polno funkcionalni presnovi, medtem ko alela CYP2C19*2 in CYP2C19*3
nista funkcionalna. Na račun alelov CYP2C19*2 in CYP2C19*3 gre večina alelov z zmanjšanim
delovanjem pri Kavkazijcih(85%) in pri Azijcih (99 %), ki so slabi metabolizatorji. Drugi aleli,
povezani z odsotno ali zmanjšano presnovo, so redkejši in vključujejo CYP2C19*4, *5, *6, *7 in *8.
Bolnik, ki je slab metabolizator, ima dva hipofunkcijska alela, kot je pojasnjeno zgoraj. Objavljene
pogostnosti genotipa slabega metabolizatorja s CYP2C19 so približno 2% pri Kavkazijcih, 4% pri
črncih in 14% pri Kitajcih. Na voljo so testi za določitev bolnikovega CYP2C19-genotipa.
Opravljena je bila navzkrižna študija 40 zdravih preiskovancev, po 10 v vsaki od štirih
metabolizatorskih skupin s CYP2C19 (ultrahitri, dobri, srednji, slabi). Študija je ocenila
farmakokinetiko in antiagregacijski odziv po uporabi odmerka 300 mg in potem 75 mg/dan ter 600 mg
in potem 150 mg/dan, vsako od obeh shem skupaj 5 dni (stanje dinamičnega ravnovesja). Med
ultrahitrimi, dobrimi in srednjimi metabolizatorji niso ugotovili bistvenih razlik v izpostavljenosti
aktivnemu presnovku in povprečnem zavrtju agregacije trombocitov (IPA). Pri slabih metabolizatorjih
je bila izpostavljenost aktivnemu presnovku za 63 do 71 % manjša kot pri dobrih metabolizatorjih. Po
odmerni shemi 300 mg/75 mg se je antiagregacijski odziv pri slabih metabolizatorjih zmanjšal:
povprečno IPA (5 µM ADP) je bilo 24 % (24 ur) in 37 % (5. dan) v primerjavi z 39 % (24 ur) in 58 %
(5. dni) pri dobrih metabolizatorjih ter 37 % (24 ur) in 60 % (5. dan) pri srednjih metabolizatorjih. Ko
so slabi metabolizatorji prejemali shemo 600 mg/150 mg, je bila izpostavljenost aktivnemu presnovku
večja kot s shemo 300 mg/75 mg. Poleg tega je bilo IPA 32 % (24 ur) in 61 % (5. dan), kar je več kot
pri slabih metabolizatorjih, ki so prejemali shemo 300 mg/75 mg, in podobno kot pri drugih
metabolizatorskih skupinah s CYP2C19, ki so prejemale shemo 300 mg/75 mg. Ustrezna odmerna
shema za to populacijo bolnikov v kliničnih preskušanjih ni bila ugotovljena.
V skladu z zgornjimi rezultati so izsledki metaanalize, ki je zajela 6 študij, 335 bolnikov, zdravljenih s
klopidogrelom in v stanju dinamičnega ravnovesja. Pokazala je, da se je v primerjavi z dobrimi
metabolizatorji izpostavljenost aktivnemu presnovku pri srednjih metabolizatorjih za 28 % zmanjšala,
pri slabih metabolizatorjih se je zmanjšala za 72 %, zavrtje agregacije trombocitov (5 µM ADP) pa se
je zmanjšalo tako, da je bila razlika IPA v primerjavi z dobrimi metabolizatorji pri prvih 5,9 % in pri
drugih 21,4 %.
Vpliv CYP2C19-genotipa na klinične izide pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, ni bil ocenjen v
prospektivnih, randomiziranih, kontroliranih preskušanjih. Opravljene pa so bile številne
retrospektivne analize za oceno tega učinka pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, za katere so na
voljo rezultati genotipizacije: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n =
227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) in ACTIVE-A (n = 601), poleg tega pa tudi številne objavljene
kohortne študije.
V TRITON-TIMI 38 in 3 kohortnih študijah (Collet, Sibbing, Giusti) je imela kombinirana skupina
bolnikov, ki so bili ali srednji ali slabi metabolizatorji, večji delež kardiovaskularnih dogodkov (smrt,
miokardni infarkt, možganska kap) ali trombozo na žilni opornici kot dobri metabolizatorji.
V študiji CHARISMA in eni kohortni študiji (Simon) so večji delež dogodkov ugotovili samo pri
slabih metabolizatorjih v primerjavi z dobrimi.
V študijah CURE, CLARITY, ACTIVE-A in eni od kohortnih študij (Trenk) niso odkrili večjega
deleža dogodkov glede na metabolizatorsko stanje.
Nobena teh analiz ni imela zadostne velikosti za odkritje razlik v izidu pri slabih metabolizatorjih.
Posebne skupine bolnikov
Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela v teh posebnih skupinah bolnikov ni znana.
Okvara ledvic
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Po večkratnih odmerkih 75 mg klopidogrela na dan, je bila pri osebah s hudo ledvično boleznijo
(očistek kreatinina 5 do 15 ml/min) inhibicija z ADP sprožene agregacije trombocitov manjša (25 %)
od tiste, opažene pri zdravih osebah. Vendar je bilo podaljšanje časa krvavitve podobno tistemu, ki so
ga opazili pri zdravih osebah, ki so prejemale 75 mg klopidogrela na dan. Dodatno je bilo klinično
prenašanje dobro pri vseh bolnikih.
Okvara jeter
Po večkratnem odmerjanju 75 mg klopidogrela na dan 10 dni pri bolnikih s hudo okvaro jeter je bilo
zavrtje z ADP izzvane agregacije trombocitov podobno kot pri zdravih preiskovancih. Tudi povprečno
podaljšanje časa krvavitve je bilo v obeh skupinah podobno.
Rasa
Prevalenca alelov CYP2C19, ki povzročijo srednjo ali slabo presnovo s CYP2C19, se razlikuje glede
na raso/etnično pripadnost (glejte Farmakogenetika). V literaturi je za azijske populacije na voljo malo
podatkov za oceno kliničnih posledic genotipizacije tega CYP na dogodke kliničnega izida.
5.3
Predklinični podatki o varnosti
V nekliničnih študijah pri podganah in pavijanih so bili najpogosteje opaženi neželeni učinki jetrne
spremembe. Pojavile so se pri odmerkih, ki so bili vsaj 25-krat večji od odmerkov pri človeku, pri
prejemanju kliničnega odmerka 75 mg na dan, in so bile posledica učinka na jetrne presnovne encime.
Pri ljudeh, ki so prejemali terapevtski odmerek klopidogrela, niso opazili nobenega učinka na jetrne
presnovne encime.
Pri podganah in pavijanih so poročali tudi o slabem želodčnem prenašanju (gastritis, želodčne erozije
in/ali bruhanje), pri uporabi zelo velikih odmerkov.
Ni bilo dokazov o kancerogenem učinku pri dajanju klopidogrela 78 tednov mišim in 104 tedne
podganam v odmerkih do 77 mg/kg na dan (kar predstavlja najmanj 25-krat večjo izpostavljenost kot
pri človeku pri prejemanju kliničnega odmerka 75 mg/dan).
Klopidogrel so preučevali v številnih študijah genotoksičnosti
in vitro
in vivo
, ki niso pokazale
nobenega genotoksič
nega učinka.
Ugotovili so, da klopidogrel nima nobenega učinka na plodnost podganjih samcev in samic ter da ni
teratogen pri podganah ali kuncih. Ko so klopidogrel dajali podganam v obdobju laktacije, je
povzročil rahlo upočasnitev razvoja mladičev. Posebne farmakokinetične študije, ki so jih opravili z
radioaktivno označenim klopidogrelom, so pokazale, da se izvorna spojina ali njeni presnovki izločajo
v mleko. Neposrednega (blaga toksičnost) ali posrednega (neprijeten okus) učinka zato ni mogoče
izključiti.
6.
FARMACEVTSKI PODATKI
6.1
Seznam pomožnih snovi
Jedro tablete
laktoza monohidrat
mikrokristalna celuloza
hidroksipropil celuloza (E463)
krospovidon (tip A)
hidrogenirano ricinusovo olje
natrijev lavrilsulfat
Filmska obloga
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
laktoza monohidrat
hipromeloza (E464)
titanov dioksid (E171)
makrogol 4000
rdeči železov oksid (E172)
rumeni železov oksid (E172)
indigotin (E132)
6.2
Inkompatibilnosti
Navedba smiselno ni potrebna.
6.3
Rok uporabnosti
24 mesecev
Kemična in fizikalna stabilnost zdravila v HDPE steklenički je bila dokazana za naslednje obdobje:
steklenička s 30 tabletami: 30 dni
steklenička s 100 tabletami: 100 dni
Preostale tablete je potrebno odstraniti po preteku tega obdobja.
6.4
Posebna navodila za shranjevanje
Shranjujte pri temperaturi do 25 ºC.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
6.5
Vrsta ovojnine in vsebina
Perforirani pretisni omoti iz aluminija za enkratno odmerjanje, ki se odlepijo in perforirani pretisni
omoti za enkratno odmerjanje iz aluminija ter HDPE stekleničke z zaporkami iz polipropilena ter
silikagel sušilno sredstvo.
- Perforirani pretisni omoti, ki se odlepijo, vsebujejo 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1
filmsko obložena tableta.
- Perforirani pretisni omoti vsebujejo 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1 filmsko obložena
tableta.
- Stekleničke vsebujejo 30 ali 100 filmsko obloženih tablet.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
6.6
Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
7.
IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Teva Pharma B.V.
Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Nizozemska
8.
ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
EU/1/10/649/001-016
9.
DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJ ZA PROMET
16.06.2011
10.
DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA
<{DD. mesec LLLL}>
Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila:
http://www.ema.europa.eu
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
PRILOGA II
A.
IZDELOVALCI, ODGOVORNI ZA SPROŠČANJE SERIJ
B.
POGOJI ALI ZAHTEVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE
C.
DRUGI POGOJI IN ZAHTEVE DOVOLJENJA ZA PROMET Z
ZDRAVILOM
D.
POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN UČINKOVITO
UPORABO ZDRAVILA
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
A.
IZDELOVALCI, ODGOVORNI ZA SPROŠČANJE SERIJ
Ime in naslov izdelovalca (izdelovalcev), odgovornega (odgovornih) za sproščanje serije
Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company
Pallagi út 13
HU-4042 Debrecen
Madžarska
TEVA UK Ltd
Brampton Road, Hampden Park
Eastbourne
BN22 9AG East Sussex
Velika Britanija
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nizozemska
TEVA Santé SA
Rue Bellocier
89107 Sens
Francija
natisnjenem
navodilu
uporabo
zdravila
mora
biti
navedeno
naslov
izdelovalca,
odgovornega za sproščanje zadevne serije.
B.
POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE
Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.
C.
DRUGI POGOJI ALI ZAHTEVE DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Redno posodobljena poročila o varnosti zdravila (PSUR)
Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom mora redno posodobljena poročila o varnosti zdravila
za to zdravilo predložiti v skladu z zahtevami, določenimi v seznamu referenčnih datumov
Unije (seznamu EURD), opredeljenem v členu 107c(7) Direktive 2001/83/ES in objavljenem na
evropskem spletnem portalu o zdravilih.
D.
POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN UČINKOVITO UPORABO
ZDRAVILA
Načrt za obvladovanje tveganja (RMP)
Navedba smiselno ni potrebna.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
PRILOGA III
OZNAČEVANJE IN NAVODILO ZA UPORABO
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
A. OZNAČEVANJE
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI
ZUNANJA OVOJNINA – pretisni omoti, ki se odlepijo (14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali
100x1 filmsko obložena tableta)
1.
IME ZDRAVILA
Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete
klopidogrel
2.
NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v obliki bromida).
3.
SEZNAM POMOŽNIH SNOVI
Zdravilo vsebuje tudi laktozo in hidrogenirano ricinusovo olje. Za dodatne informacije glejte navodilo
za uporabo.
4.
FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBIN
14x1 filmsko obložena tableta
28x1 filmsko obložena tableta
30x1 filmsko obložena tableta
50x1 filmsko obložena tableta
84x1 filmsko obložena tableta
90x1 filmsko obložena tableta
100x1 filmsko obložena tableta
5.
POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA
peroralna uporaba
Pred uporabo preberite priloženo navodilo.
Oddvojite posamezno enoto pretisnega omota od preostalega traku z nežnim trganjem vzdolž
perforacije okoli le-te.
Previdno odlepite zadnjo stran.
Potisnite tableto iz omota.
Tableto položitev v usta in jo pogoltnite skupaj z vodo ali drugo tekočino.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
6.
POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN
POGLEDA OTROK
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
7.
DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA
8.
DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA
EXP:
9.
POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE
Shranjujte pri temperaturi do 25 ºC.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
10.
POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH
ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI
11.
IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Teva Pharma B.V.
Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Nizozemska
12.
ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET
13.
ŠTEVILKA SERIJE
Lot:
14.
NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA
Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.
15.
NAVODILA ZA UPORABO
16.
PODATKI V BRAILLOVI PISAVI
Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
PODATKI, KI MORAJJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA PRETISNEM OMOTU ALI
DVOJNEM TRAKU
PRETISNI OMOT (14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1 filmsko obložene tablete)
1.
IME ZDRAVILA
Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete
klopidogrel
2.
IME IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Teva Pharma B.V.
3.
DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA
EXP:
4.
ŠTEVILKA SERIJE
Lot:
5.
DRUGI PODATKI
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI
ZUNANJA ŠKATLICA za pretisne omote (14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1 filmsko
obložena tableta)
1.
IME ZDRAVILA
Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete
klopidogrel
2.
NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v obliki bromida).
3.
SEZNAM POMOŽNIH SNOVI
Zdravilo vsebuje tudi laktozo in hidrogenirano ricinusovo olje. Za dodatne informacije glejte navodilo
za uporabo.
4.
FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA
14x1 filmsko obložena tableta
28x1 filmsko obložena tableta
30x1 filmsko obložena tableta
50x1 filmsko obložena tableta
84x1 filmsko obložena tableta
90x1 filmsko obložena tableta
100x1 filmsko obložena tableta
5.
POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA
peroralna uporaba
Pred uporabo preberite priloženo navodilo.
6.
POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN
POGLEDA OTROK
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
7.
DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA
8.
DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA
EXP:
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
9.
POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE
Shranjujte pri temperaturi do 25 ºC.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
10.
POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH
ZDRAVILA ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI
11.
IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Teva Pharma B.V.
Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Nizozemska
12.
ŠTEVILKA€ DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET
13.
ŠTEVILKA SERIJE
Lot:
14.
NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA
Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.
15.
NAVODILA ZA UPORABO
16.
PODATKI V BRAILLOVI PISAVI
Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA PRETISNEM OMOTU ALI
DVOJNEM TRAKU
PRETISNI OMOT (14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 or 100x1 filmsko obložena tableta)
1.
IME ZDRAVILA
Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete
klopidogrel
2.
IME IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Teva Pharma B.V.
3.
DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA
EXP:
4.
ŠTEVILKA SERIJE
Lot:
5.
DRUGI PODATKI
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI
ZUNANJA ŠKATLICA za stekleničke (30 ali 100 filmsko obloženih tablet)
1.
IME ZDRAVILA
Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete
klopidogrel
2.
NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v obliki bromida).
3.
SEZNAM POMOŽNIH SNOVI
Zdravilo vsebuje tudi laktozo in hidrogenirano ricinusovo olje. Za dodatne informacije glejte navodilo
za uporabo.
4.
FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA
30 filmsko obloženih tablet
100 filmsko obloženih tablet
5.
POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA
peroralna uporaba
Pred uporabo preberite priloženo navodilo.
6.
POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN
POGLEDA OTROK
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
7.
DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA
8.
DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA
EXP:
HDPE steklenička po 30 tablet:
Zavrzite 30 dni po odprtju stekleničke.
HDPE steklenička po 100 tablet:
Zavrzite 100 dni po odprtju stekleničke.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
9.
POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE
Shranjujte pri temperaturi do 25 ºC.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
10.
POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH
ZDRAVILA ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI
11.
IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Teva Pharma B.V.
Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Nizozemska
12.
ŠTEVILKA€ DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET
13.
ŠTEVILKA SERIJE
Lot:
14.
NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA
Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.
15.
NAVODILA ZA UPORABO
16.
PODATKI V BRAILLOVI PISAVI
Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA MANJŠIH STIČNIH
OVOJNINAH
ETIKETA STEKLENIČKE (30 in 100 filmsko obloženih tablet)
1.
IME ZDRAVILA IN POT(I) UPORABE
Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete
klopidogrel
peroralna uporaba
2.
POSTOPEK UPORABE
Pred uporabo preberite priloženo navodilo.
3.
DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA
EXP:
HDPE steklenička po 30 tablet:
Zavrzite 30 dni po odprtju stekleničke.
HDPE steklenička po 100 tablet:
Zavrzite 100 dni po odprtju stekleničke.
4.
ŠTEVILKA SERIJE
Lot:
5.
VSEBINA, IZRAŽENA Z MASO, PROSTORNINO ALI ŠTEVILOM ENOT
6.
DRUGI PODATKI
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
B. NAVODILO ZA UPORABO
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Navodilo za uporabo
Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete
klopidogrel
Pred začetkom jemanja zdravila natančno preberite navodilo, ker vsebuje za vas pomembne
podatke!
Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati.
Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom.
Zdravilo je bilo predpisano vam osebno in ga ne smete dajati drugim. Njim bi lahko celo
škodovalo, čeprav imajo znake bolezni, podobne vašim.
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. Posvetujte
se tudi, če opazite katere koli neželene učinke, ki niso navedni v tem navodilu. Glejte poglavje
Kaj vsebuje navodilo
Kaj je zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. in za kaj ga uporabljamo
Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.
Kako jemati zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.
Možni neželeni učinki
Shranjevanje zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V.
Vsebina pakiranja in dodatne informacije
1.
Kaj je zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. in za kaj ga uporabljamo
Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. klopidogrel in spada v skupino zdravil imenovano »zaviralci
agregacije trombocitov«. Zdravilo preprečuje, da bi se določene strukture v krvi (trombociti oziroma
krvne ploščice) zlepljale in povzročale nastanek krvnih strdkov. Ti lahko preprečijo pretok krvi do
pomembnih delov vašega telesa, tudi srca in možganov.
Če imate aterosklerozo (otrdele krvne žile), je pri vas prisotno povečano tveganje za nastanek krvnega
strdka v krvnih žilah večje. Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. jemljejo odrasali za
preprečavanje nastanka krvnih strdkov (trombov) ter tako preprečuje pojav resnih dogodkov, kot je
srčni napad in kap.
Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vam je bilo predpisano v naslednjih primerih:
Imate stanje otrdelih arterij in ste pred kratkim doživeli srčni napad, kap ali imeli stanje, ki je
znano kot periferna arterijska bolezen (obolenje krvnih žil z izjemo tistih v možganih in srcu).
ste doživeli hudo obliko bolečine v prsih, znano kot “nestabilna angina” ali “miokardni infarkt”
(srčni napad). Pri zdravljenju tega stanja vam je zdravnik v zamašeno ali zoženo arterijo morda
moral vstaviti stent (žično opornico), da bi žilo tako razširil in obnovil pretok krvi. Zdravnik
vam bo moral predpisati tudi acetilsalicilno kislino (učinkovina proti bolečinam in za zniževanje
zvišane telesne tempreature, kakor tudi za preprečevanje
strjevanja krvi).
imate neredno bitje srca, motnjo, imenovano "atrijska fibrilacija", in ne morete prejemati
zdravil, imenovanih "peroralni antikoagulanti" (antagonisti vitamina K), ki preprečujejo
nastajanje novih krvnih strdkov in preprečujejo rast obstoječih krvnih strdkov. Povedati so vam
morali, da so "peroralni antikoagulanti" pri tej motnji učinkovitejši kot acetilsalicilna kislina ali
kombinirana uporaba zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. in acetilsalicilne kisline. Zdravnik
naj bi vam predpisal zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. skupaj z acetilsalicilno kislino, če
ne morete prejemati "peroralnih antikoagulantov", ali če nimate tveganja za večjo krvavitev.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
2.
Kaj morate vedeti preden boste vzeli zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.
Ne jemljite zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V.
če ste alergični na klopidogrel ali katerokoli sestavino tega zdravila (navedno v poglavju 6).
če imate hudo jetrno obolenje.
če imate zdravstveno stanje, ki trenutno povzroča krvavitev, kot je želodčna razjeda ali krvavitev
v možganih.
Če menite, da se karkoli od navedenega nanaša na vas ali če ste kakorkoli v dvomih, se posvetujte s
svojim zdravnikom, preden boste vzeli zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V..
Opozorila in previdnostni ukrepi
Pred uporabo tega zdravila se posvetujte z zdravnikom v naslednjih primerih:
Če pri vas obstaja povečano tveganje za pojav krvavitev. Na primer:
če ste pred kratkim utrpeli resno poškodbo,
če ste imeli pred kratkim kirurški poseg ali načrtujete kirurški poseg (vključno z
zobozdravstvenimi posegi),
če imate kakršnokoli krvno motnjo, zaradi katere ste bolj nagnjeni k notranji krvavitvi
(krvavitve v telesu),
če imate kakršnokoli bolezen, zaradi katere ste bolj nagnjeni k notranji krvavitvi (npr.
želodčne razjede in poškodbe v očeh),
Če ste imeli strdek v možganski arteriji (ishemična kap), ki se je pojavil v zadnjih sedmih dneh.
Če imate ledvično ali jetrno bolezen.
Če ste imeli alergijo ali alergijsko reakcijo na katero koli zdravilo, ki ste ga jemali.
Ko jemljete zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.:
morate zdravniku povedati, če načrtujete operativni poseg (vključno z zobozdravstvenim
posegom).
morate zdravniku takoj povedati, če se pri vas pojavi bolezensko stanje (znano kot tombotična
trombocitopenična purpura), ki vključuje spremembe vedenja, glavobol, komo, motnje vida,
napade (krče), odpovedovanje ledvic, povišano telesno temperaturo, šibkost in krvavitev v
trebuhu, črevesju ali na koži (vključno z drobnimi rdečimi pikami in večjimi odrgninami) (glejte
poglavje 4 »Možni neželeni učinki«).
če se urežete ali poškodujete, se lahko krvavitev ustavi počasneje kot običajno. To je povezano z
načinom delovanja vašega zdravila, saj le-to preprečuje strjevanje krvi. Pri manjših urezninah ali
poškodbah, npr. če se urežete ali pri britju, navadno ni razloga za skrb. Če pa vas glede krvavitve
skrbi, se nemudoma posvetujte z zdravnikom (glejte poglavje 4 »Možni neželeni učinki«).
bo vaš zdravnik morda naročil preiskave krvi.
Otroci in mladostniki
Ne dajajte tega zdravila otrokom ali mladostnikom, ker ne deluje.
Druga zdravila in zdravilo Kopidogrel Teva Pharma B.V.
Obvestite svojega zdravnika ali farmacevta, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda
začeli jemati katerokoli zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta.
Obvestite svojega zdravnika, če jemljete ali ste pred kratkim jemali katero od naslednjih zdravil:
peroralne koagulanse (zdravila, ki se uporabljajo za preprečevanje strjevanja krvi), kot je varfarin.
Sočasna uporaba z zdravilom Klopidogrel Teva Pharma B.V. ni priporočena.
zaviralce glikoproteina IIb/IIIb (zdravila, ki se uporabljajo za preprečevanje strjevanja krvi). Na
primer abciksimab, eptifibatid ali tirofiban.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
heparin (zdravilo, ki se uporablja za preprečevanje strjevanja krvi).
zdravila, ki razgrajujejo krvne strdke (npr. alteplaza in streptokinaza).
nesteroidna protivnetna zdravila (za lajšanje bolečin zaradi vnetih sklepov ali mišic). Na primer
ibuprofen, diklofenak in meloksikam.
omeprazol, esomeprazol ali cimetidin, zdravila za zdravljenje težav z želodcem,
flukonazol, vorikonazol, ciprofloksacin ali klorampfenikol, zdravila za zdravljenje bakterijskih in
glivičnih okužb,
karbamazepin ali oksakarbazepin, zdravila za zdravljenje nekaterih oblik epilepsije,
tiklopidin, druga antiagregacijska zdravila,
selektivne zaviralce privzema serotonina (vključno a ne omejeno na fluoksetin ali fluvoksamin),
zdravila, ki se običajno uporabljajo za zdravljenje depresije,
moklobemid, zdravila za zdravljenje depresije.
Jemanje teh zdravil v kombinaciji z zdravilom Klopidogrel Teva Pharma B.V. lahko poveča tveganje
za pojav krvavitev.
Če ste doživeli hudo bolečino v prsih (nestabilna angina ali sršni napad), vam bo morda predpisan
klopidogrel v kombinaciji z acetilsalicilno kislino, učinkovino proti bolečinam in za zniževanje
zvišane telesne tempreature. Občasna uporaba acetilsalicilne kisline (ne več kot 1.000 mg v obdobju
24 ur) na splošno ne povzroča težav, vendar se morate v primeru dolgotrajne uporabe v drugih
okoliščinah pogovoriti s svojim zdravnikom.
Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. s hrano in pijačo
Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. lahko jemljete s hrano ali brez nje.
Nosečnost in dojenje
Priporočljivo je, da tega zdravila v nosečnosti ne uporabljate.
Če ste noseči ali sumite, da ste noseči, morate o tem obvestiti svojega zdravnika ali farmacevta, preden
vzamete zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.. Če med zdravljenjem z zdravilom Klopidogrel Teva
Pharma B.V. zanosite, se takoj posvetujte s svojim zdravnikom, saj jemanje klopidogrela med
nosečnostjo ni priporočljivo.
Med jemanjem tega zdravila ne smete dojiti.
Če dojite ali nameravate dojiti, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom.
Posvetujete se z zdravnikom ali s farmacevtom, preden vzamete katerokoli zdravilo.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Malo verjetno je, da bi zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vplivalo na vašo sposobnost
upravljanja vozil in strojev.
Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vsebuje laktozo
Če vam je zdravnik povedal, da imate intoleranco za nekatere sladkorje, se pred uporabo tega zdravila
posvetujte s svojim zdravnikom.
Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vsebuje tudi hidrogenirano ricinusovo olje
Ta lahko povzroči želodčne težave in drisko.
3.
Kako jemati zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.
Pri jemanju zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Če
ste negotovi, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Običajni odmerek je ena 75 mg tableta na dan, ki jo zaužijete z vodo ali drugo tekočino. Zdravilo
jemljite redno, vsak dan ob istem času. Zdravilo lahko jemljete s hrano ali brez nje.
Če ste imeli hudo bolečino v prsih (nestabilna angina pektoris ali srčna kap), vam lahko zdravnik na
začetku zdravljenja da enkrat 300 mg zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. Nato je običajni
odmerek ena 75-mg tableta zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. na dan.
Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. morate jemati vse dokler vam ga vaš zdravnik predpisuje.
Če ste vzeli večji odmerek zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V., kot bi smeli
Če vi (ali kdorkoli drug) meni, da ste pomotoma vzeli preveliko število tablet ali mislite, da jih je
pogoltnil otrok, nemudoma obiščite najbližji oddelek nujne medicinske pomoči ali o tem nemudoma
obvestite svojega zdravnika. Prevelik odmerek bo najverjetneje povečal tveganje za pojav krvavitev. V
bolnico oziroma k zdravniku s seboj prinesite to navodilo, preostale tablete in ovojnino, da bodo
vedeli katere tablete ste zaužili.
Če ste pozabili vzeti zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.
Če pozabite vzeti odmerek zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. in se nanj spomnite do 12 ur od
vašega običajnega časa jemanja, takoj vzemite tableto. Naslednjo tableto pa vzemite ob običajnem
času.
Če pozabite vzeti odmerek zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. in se nanj spomnite po več kot 12
urah, izpustite pozabljeni odmerek in naslednji odmerek vzemite ob običajnem času. Ne vzemite
dvojnega odmerka, da bi nadomestili posamezne izpuščene odmerke.
Če ste prenehali jemati zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.
Zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. ne smete prenehati jemati, ne da bi se o tem prej posvetovali
z zdravnikom.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom.
4.
Možni neželeni učinki
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Nekateri neželeni učinki so lahko resni. Če se pri vas pojavi kateri od sledečih simptomov, se
nemudoma posvetujte z zdravnikom:
povišana telesna temperatura, znaki okužbe (npr. vnetje grla), bledost kože ali huda utrujenost. To
so lahko znaki zmanjšanja števila nekaterih krvnih celic.
spremembe vedenja, glavoboli, koma, motnje vida, napadi (krči), odpovedovanje ledvic, povišana
telesna temperatura, huda utrujenost, šibkost ali krvavitve iz želodca, črevesja ali kože (vključno z
manjšimi rdečimi madeži ali večjimi odrgninami). To lahko pomeni, da je pri vas prisotna
trombotična trombocitopenična purpura (redka motnja strjevanja krvi, ki lahko povzroči pojav
številnih krvnih strdkov po celem telesu).
znaki jetrnih težav, kot je porumenelost kože in očesnih beločnic (zlatenica), ki so lahko ali pa ne
povezani s krvavitvijo, ki se pojavi pod kožo kot drobne rdeče pike, in/ali zmedenostjo (glejte
poglavje 2 »Opozorila in previdnostni ukrepi«).
otekanje ust ali bolezni kože, kot so izpuščaj, srbenje in mehurji na koži. To so lahko znaki
alergijske reakcije.
Krvavitev
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Najpogostejši neželeni učinek (pojavi se pri 1 do 10 bolnikih na 100 bolnikov), o katerem so poročali
ob jemanju zdravil, ki vsebujejo klopidogrel, je krvavitev. Krvavitev se lahko pojavi kot krvavitev iz
želodca ali črevesja, kot odrgnine, hematomi (neobičajne krvavitve ali odrgnine pod kožo), krvavitev
iz nosu, kri v urinu. V majhnem številu primerov so poročali tudi o očesnih krvavitvah, krvavitvah v
glavi, pljučih ali sklepih.
Če se urežete ali poškodujete, lahko traja nekoliko dlje kot običajno, da se krvavitev ustavi. To je
povezano z načinom delovanja zdravila. Pri manjših urezninah ali poškodbah (npr. če se urežete pri
britju), to navadno ni zaskrbljujoče. Vendar pa se morate takoj posvetovati s svojim zdravnikom, če
ste glede krvavitve v kakršnihkoli dvomih, če krvavitve postanejo resne ali se pojavijo krvavitve na
neobičajnih mestih telesa (glejte poglavje 2 »Opozorila in previdnostni ukrepi«).
Poročali so o naslednjih neželenih učinkih.
Pogosti neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov):
odrgnine, hematomi (neobičajne krvavitve pod kožo), krvavitve iz nosu, krvavitve iz želodca ali
črevesja, povečane krvavitve na mestu vboda,
driska, bolečine v želodcu, prebavne motnje ali zgaga;
Občasni neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov):
glavobol in omotica,
podaljšan čas krvavitve, krvavitve v dihalih, krvavitve v očesu, kri v urinu in/ali purpura (rdeče
pike na koži, ki nastajajo zaradi krvavitev pod kožo),
izpuščaj, srbenje, nenormalen občutek za dotik,
razjede v želodcu in tankem črevesju, navzea, bruhanje, zaprtje, preveč plinov (vetrovi) in vnetje
želodca, kar vodi do občutka slabosti, izgube apetita in nelagodja po hranjenju,
zmanjšanje števila krvnih ploščic, zaradi česar je povečana možnost pojava krvavitev in odrgnin,
bolezni krvi, vključno z zmanjšanjem števila belih krvnih celic, zaradi česar je tveganje za okužbo
večje;
Redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov):
zmanjšanje števila belih krvnih celic, zaradi česar je tveganje za okužbo večje (nevtropenija),
vrtoglavica (omotičnost, ki je spremlja občutek vrtenja),
krvavitve v trebuhu;
Zelo redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov):
resno obolenje, ki se imenuje trombotična trombocitopenična purpura (redka motnja strjevanja
krvi, ki povzroči pojav številnih krvnih strdkov po celem telesu). Simptomi lahko vključujejo
spremembe vedenja, glavobole, komo, motnje vida, napade (krče), odpovedovanje ledvic,
povišano telesno temperaturo, hudo utrujenost, šibkost ali krvavitve iz želodca, črevesja ali kože
(vključno z manjšimi rdečimi madeži ali večjimi odrgninami).
veliko zmanjšanje števila določenih krvnih celic, kar vodi do povečanega tveganja za pojav
krvavitev ali odrgnin, okužb, bledosti kože in hudo utrujenost,
splošne alergijske reakcije (na primer, splošni občutek toplote z nenadnim nelagodjem do
nezavesti); težave pri dihanju, otekanje ali vnetje v ustih, kožne alergije, mehurji na koži,
zmedenost in halucinacije,
motnje okušanja,
vnetje v ustih (stomatitis),
vnetje krvnih žil, zmanjšanje krvnega tlaka,
porumenelost kože in očesnih beločnic (zlatenica),
krvavitve v pljučih, grlu, želodcu in črevesju, trebuhu ali sklepih,
krvavitve iz pooperativnih ran in druge resne krvavitve,
hude bolečine v trebuhu z bolečinami v hrbtu in sklepih ali brez njih ter bolečine v mišicah,
driska,
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
povišana telesna temperatura,
spremembe ravni določenih snovi v krvi ali urinu. To je mogoče ugotoviti s preiskavami krvi ali
urina.
Poročanje o neželenih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujete z zdravnikom ali farmacevtom. Posvetujte se
tudi, če opazite neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih lahko poročate
tudi neposredno na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V
. S tem, ko poročate o
neželenih učinkih, lahko prispevate k zagotovitvi več informacij o varnosti tega zdravila.
5.
Shranjavenja zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V.
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli,
steklenički in pretisnem omotu. Rok uporabnosti zdravila se izteče na zadnji dan navedenega meseca.
Zdravilo shranjujte pri temperaturi do 25°C. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite
pred svetlobo.
HDPE stekleničke po 30 tablet:
Preostale tablete zavrzite 30 dni po odprtju stekleničke.
HDPE stekleničke po 100 tablet:
Preostale tablete zavrzite 100 dni po odprtju stekleničke.
Zdravila ne smete odvreči v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. O načinu odstranjevanja
zdravila, ki ga ne uporabljate več, se posvetujte s farmacevtom. Taki ukrepi pomagajo varovati okolje.
6.
Vsebina pakiranja in dodatne informacije
Kaj vsebuje zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.
Zdravilna učinkovina je klopidogrel. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v
obliki bromida).
Pomožne snovi v jedru tablete so (glejte poglavje 2 »Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.
vsebuje laktozo« in »Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vsebuje hidrogenirano ricinusovo
olje«: laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, hidroksipropil celuloza (E463), krospovidon
(tip A), hidrogenirano ricinusovo olje in natrijev lavrilsulfat. Pomožne snovi v filmski oblogi so:
laktoza monohidrat, hipromeloza (E464), titanov dioksid (E171), makrogol 4000, rdeči železov
oksid (E172), rumeni železov oksid (E172), indigotin (E132).
Izgled zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. in vsebina pakiranja
Svetlo roza do roza filmsko obložene tablete v obliki kapsul, ki imajo na eni strani gladko
površino, na drugi strani pa vtisnjeno oznako »C75«.
Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. je na voljo v perforiranih pretisnih omotih iz aluminija,
ki se odlepijo, in sicer po 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1 tablet; ter perforiranih
pretisnih omotih iz aluminija, in sicer po 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1 tablet ali
v HDPE stekleničkah z zaporkami iz polipropilena, varnimi pred otroci ter silikagel sušilnim
sredstvom, ki vsebujejo 30 ali 100 tablet.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Navodila za odstranjevanje tablet iz pretisnega omota se nahajajo na škatlici, v katerem so
shranjeni pretisni omoti, ki se odlepijo.
Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom in izdelovalci
Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom:
Teva Pharma B.V.,
Computerweg 10,
3542 DR Utrecht,
Nizozemska
Izdelovalci:
TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company
Pallagi út 13,
4042 Debrecen,
Madžarska
TEVA UK Ltd
Brampton Road,
Hampden Park,
Eastbourne,
East Sussex,
BN22 9AG,
Velika Britanija
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5,
2031 GA Haarlem,
Nizozemska
TEVA Santé SA,
Rue Bellocier,
89107 Sens,
Francija
Za vse morebitne informacije o tem zdravilu se lahko obrnete na predstavništvo imetnika dovoljenja
za promet z zdravilom.
België/Belgique/Belgien
Teva Pharma Belgium N.V./S.A.
Tel/Tél: +32 3 820 73 73
България
Тева Фармасютикълс България ЕООД
Teл: +359 2 489 95 82
Lietuva
UAB “Sicor Biotech”
Tel: +370 5 266 02 03
Luxembourg/Luxemburg
ratiopharm GmbH
Allemagne/Deutschland
Tél/Tel: +49 731 402 02
Česká republika
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Tel: +420 251 007 111
Magyarország
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel.: +36 1 288 64 00
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Danmark
Teva Denmark A/S
Tlf: +45 44 98 55 11
Malta
L-Irlanda
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +353 51 321740
Deutschland
ratiopharm GmbH
Tel: +49 731 402 02
Nederland
Teva Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 800 0228400
Eesti
Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech
Eesti filiaal
Tel: +372 661 0801
Norge
Teva Norway AS
Tlf: +47 66 77 55 90
Ελλάδα
Teva Ελλάς Α.Ε.
Τηλ: +30 210 72 79 099
Österreich
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
Tel: +43 1 97007-0
España
Teva Pharma, S.L.U
Tél: +(34) 91 387 32 80
Polska
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel.: +(48) 22 345 93 00
France
Teva Santé
Tél: +(33) 1 55 91 7800
Portugal
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda
Tel: (351) 21 476 75 50
Hrvatska
Pliva Hrvatska d.o.o.
Tel:+ 385 1 37 20 000
România
Teva Pharmaceuticals S.R.L
Tel: +4021 230 65 24
Ireland
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +353 (0)51 321 740
Slovenija
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +386 1 58 90 390
Ísland
Finnland
ratiopharm Oy
Sími: +358 20 180 5900
Italia
Teva Italia S.r.l.
Tel: +(39) 028917981
Slovenská republika
Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +(421) 2 5726 7911
Suomi/Finland
ratiopharm Oy
Puh/Tel: +358 20 180 5900
Κύπρος
Teva Ελλάς Α.Ε.
Ελλάδα
Τηλ: +30 210 72 79 099
Sverige
Teva Sweden AB
Tel: +(46) 42 12 11 00
Latvija
UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā
Tel: +371 67 323 666
United Kingdom
Teva UK Limited
Tel: +44 (0) 1977 628500
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Navodilo je bilo nazadnje revidirano dne
<mesec/LLLL>
Drugi viri informacij
Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila:
http://www.ema.europa.eu/.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
PRILOGA I
POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
1.
IME ZDRAVILA
Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete
2.
KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v obliki bromida).
Pomožne snovi z znanim učinkom
Ena tableta vsebuje 62,16 mg laktoze monohidrata in 10 mg hidrogeniranega ricinusovega olja.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
3.
FARMACEVTSKA OBLIKA
filmsko obložena tableta
Svetlo roza do roza filmsko obložene tablete v obliki kapsul, ki imajo na eni strani gladko površino, na
drugi strani pa vtisnjeno oznako »C75«.
4.
KLINIČNI PODATKI
4.1
Terapevtske indikacije
Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov:
Klopidogrel je indiciran pri:
odraslih bolnikih z miokardnim infarktom (od nekaj dni do manj kot 35 dni), ishemično kapjo
(od 7 dni do manj kot 6 mesecev) ali dokazano periferno arterijsko boleznijo.
odraslih bolnikih z akutnim koronarnim sindromom:
akutni koronarni sindrom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina ali miokardni
infarkt brez Q zobca), vključno z bolniki, katerim je bil vstavljen stent po perkutani
koronarni intervenciji, v kombinaciji z acetilsalicilno kislino (ASA – acetylsalicylic acid).
akutni miokardni infarkt z elevacijo ST spojnice v kombinaciji z ASA pri bolnikih, ki se
zdravijo z zdravili in so primerni za trombolitično zdravljenje.
Preprečevanje aterotrombotičnih in trombemboličnih dogodkov pri atrijski fibrilaciji
Pri odraslih bolnikih z atrijsko fibrilacijo, ki imajo vsaj en dejavnik tveganja za žilne dogodke in ki
niso primerni za zdravljenje z antagonisti vitamina K (VKA) ter imajo majhno tveganje za krvavitev,
je klopidogrel v kombinaciji z ASA indiciran za preprečevanje aterotrombotičnih in trombemboličnih
dogodkov, vključno z možgansko kapjo.
Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.
4.2
Odmerjanje in način uporabe
Odmerjanje:
Odrasli in starostniki
Klopidogrel je treba dajati kot enkratni dnevni odmerek 75 mg.
Pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom:
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Akutni koronarni sindrom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina ali
miokardni infarkt brez Q zobca):zdravljenje moramo začeti z enkratnim udarnim
odmerkom 300 mg klopidogrela in nadaljevati s 75 mg enkrat na dan (s 75 mg do
325 mg acetilsalicilne kisline (ASA) dnevno). Ker so bili visoki odmerki ASA
povezani s povišanim tveganjem za krvavitve, se priporoča, da odmerek ASA ni
večji od 100 mg. Optimalno trajanje zdravljenja še ni bilo formalno potrjeno.
Podatki iz kliničnih preskušanj podpirajo uporabo do 12 mesecev, največjo korist
pa so opazili po 3 mesecih (glejte poglavje 5.1).
Akutni miokardni infarkt z elevacijo ST spojnice: klopidogrel je potrebno dajati v
enkratnem dnevnem odmerku 75 mg, zdravljenje pa je potrebno začeti s 300 mg
udarnim odmerkom v kombinaciji z ASA ter z/brez uporabe trombolitikov. Pri
bolnikih, ki so starejši od 75 let, je treba zdravljenje s klopidogrelom začeti brez
udarnega odmerka. S kombiniranim zdravljenjem je potrebno začeti čim prej po
nastopu simptomov in z njim nadaljevati vsaj štiri tedne. Koristnosti zdravljenja s
kombinacijo klopidrogela in ASA, ki bi bilo daljše od štirih tednov, v tem okviru
niso preučevali (glejte poglavje 5.1).
Bolniki z atrijsko fibrilacijo morajo klopidogrel dobivati v enem dnevnem odmerku 75 mg. ASA
(75-100 mg na dan) je treba uvesti in nadaljevati v kombinaciji s klopidogrelom (glejte poglavje
5.1).
Če bolnik izpusti odmerek:
če je zamuda manj kot 12 ur po pravem času: bolnik naj odmerek vzame takoj, potem pa
naslednji odmerek ob pravem času.
če je zamuda več kot 12 ur: bolnik naj naslednji odmerek vzame ob pravem času;
odmerka ne sme podvojiti.
Pediatrična populacija
Klopidogrel naj se pri otrocih ne uporablja iz razlogov, ki zadevajo učinkovitost (glejte
poglavje 5.1).
Okvarjeno delovanje ledvic
Terapevtske izkušnje pri bolnikih z okvaro ledvic so omejene (glejte poglavje 4.4).
Okvarjeno delovanje jeter
Terapevtske izkušnje pri bolnikih z zmerno boleznijo jeter, ki imajo lahko hemoragično diatezo,
so omejene (glejte poglavje 4.4).
Način uporabe
za peroralno uporabo
Bolnik lahko zdravilo vzame s hrano ali brez nje.
4.3
Kontraindikacije
Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, nevedno v poglavju 6.1.
Huda okvara jeter.
Aktivna patološka krvavitev kot je peptična razjeda ali intrakranialna krvavitev.
4.4
Posebna opozorila in previdnostni ukrepi
Krvavitve in hematološke motnje
Zaradi tveganja za pojav krvavitev in hematoloških neželenih učinkov je potrebno takoj preučiti
potrebo po določanju števila krvnih celic in/ali drugih ustreznih preiskav, kadar se v obdobju
zdravljenja pojavijo klinični simptomi, ki nakazujejo krvavitev (glejte poglavje 4.8). Kot pri drugih
antitrombotikih je potrebno klopidogrel uporabljati previdno pri bolnikih s tveganjem za povečano
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
krvavitev zaradi poškodbe, kirurškega posega ali drugih patoloških stanj in pri bolnikih, ki se zdravijo
z acetilsalicilno kislino, heparinom ali zaviralci glikoproteina IIb/IIIa ali nesteroidnimi protivnetnimi
zdravili (NSAID) vključno z zaviralci COX-2 ali s selektivnimi zaviralci privzema serotonina (SSRI).
Bolnike je potrebno skrbno spremljati zaradi znakov krvavitve, vključno s prikrito krvavitvijo, zlasti
prve tedne zdravljenja in/ali po invazivnih kardioloških postopkih ali kirurških posegih. Sočasno
dajanje klopidogrela s peroralnimi antikoagulansi ni priporočljivo, ker lahko poveča jakost krvavitev
(glejte poglavje 4.5).
Če ima bolnik predviden kirurški poseg in antitrombotični učinek začasno ni zaželen, je potrebno
zdravljenje s klopidogrelom prenehati 7 dni pred kirurškim posegom. Bolniki morajo zdravnike in
zobozdravnike obvestiti, da jemljejo klopidogrel, preden določijo termin za kakršenkoli kirurški poseg
in preden začnejo jemati katerokoli novo zdravilo. Klopidogrel podaljša čas krvavitve in ga je
potrebno uporabljati previdno pri bolnikih z lezijami, ki so nagnjene h krvavitvi (zlasti
gastrointestinalne in intraokularne).
Bolnike je treba obvestiti, da je ob jemanju klopidogrela (samega ali v kombinaciji z acetilsalicilno
kislino) čas, potreben za zaustavitev krvavitve, lahko daljši kot običajno, in da morajo svojemu
zdravniku poročati o kakršnikoli neobičajni krvavitvi (mesto ali trajanje).
Trombotična trombocitopenična purpura (TTP)
O trombotični trombocitopenični purpuri (TTP) so po uporabi klopidogrela poročali zelo redko, včasih
po kratki izpostavljenosti. Zanjo je značilna trombocitopenija in mikroangiopatična hemolitična
anemija, povezana ali z nevrološkimi spremembami, motnjo v delovanju ledvic ali povišano telesno
temperaturo. TTP je potencialno usodno stanje, ki zahteva takojšnje zdravljenje vključno s
plazmaferezo.
Pridobljena hemofilija
Po uporabi klopidogrela je bila opisana pridobljena hemofilija. V primeru potrjenega izoliranega
podaljšanja aktiviranega parcialnega tromboplastičnega časa (aPTČ) s krvavitvami ali brez njih, je
treba pomisliti na pridobljeno hemofilijo. Bolnike s potrjeno diagnozo pridobljene hemofilije morajo
obravnavati in zdraviti zdravniki specialisti, zdravljenje s klopidogrelom pa je treba prekiniti.
Nedavna ishemič
na kap
Zaradi pomanjkanja podatkov, klopidogrela ne moremo priporočati v prvih 7 dneh po akutni ishemični
kapi.
Citokrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: Pri bolnikih, ki so slabi metabolizatorji CYP2C19, med uporabo priporočenih
odmerkov klopidogrela nastane manj aktivnega presnovka klopidogrela in ima manjši učinek na
delovanje trombocitov. Na voljo so testi za ugotavljanje bolnikovega CYP2C19-genotipa.
Klopidogrel se v aktivni presnovek deloma presnovi s CYP2C19. Zato je mogoče pričakovati, da
uporaba zdravil, ki zavrejo delovanje tega encima, zmanjša koncentracijo aktivnega presnovka
klopidogrela. Klinični pomen te interakcije ni znan. Iz previdnosti naj sočasno ne bi uporabljali
močnih ali srednje močnih zaviralcev CYP2C19 (za seznam zaviralcev CYP2C19 glejte poglavje 4.5;
glejte tudi poglavje 5.2).
Navzkrižne reakcije med tienopiridini
Bolnike je treba ocenite glede na anamnezo preobčutljivosti na tienopiridine (na primer na klopidogrel,
tiklopidin in prasugrel), ker so poročali o navzkrižnih alergijah med tienopiridini (glejte poglavje 4.8).
Tienopiridini lahko povzročijo blage do hude alergijske reakcije, na primer izpuščaj, angioedem ali
hematološke navzkrižne reakcije, naprimer trombocitopenijo in nevtropenijo. Bolniki, ki so kdaj imeli
alergijsko in/ali hematološko reakcijo na enega od tienopiridinov, imajo lahko večje tveganje za pojav
enake ali druge reakcije na drug tienopiridin. Bolnike z znano alergijo na tienopiridine je priporočljivo
kontrolirati glede znakov preobčutljivosti.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Ledvična okvara
Terapevtske izkušnje s klopidogrelom so pri bolnikih z ledvično okvaro omejene. Zato je potrebno pri
teh bolnikih klopidogrel uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).
Jetrna okvara
Izkušnje so omejene pri bolnikih z zmerno jetrno boleznijo, ki imajo lahko hemoragično diatezo. Zato
je potrebno pri tej skupini bolnikov klopidogrel uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).
Pomožne snovi
Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za
galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo
jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje hidrogenirano ricinusovo olje, ki lahko povzroči želodčne težave in drisko.
4.5
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Peroralni antikoagulanti:
sočasna uporaba klopidogrela in peroralnih antikoagulansov ni
priporočljiva, ker lahko poveča intenzivnost krvavitev (glejte poglavje 4.4). Uporaba 75 mg
klopidogrela na dan ni spremenila farmakokinetike S-varfarina ali internacionalnega normaliziranega
razmerja (INR) pri bolnikih, ki so dolgotrajno prejemali varfarin. Vendar pa sočasna uporaba
klopidogrela in varfarina poveča tveganje krvavitev zaradi neodvisnih vplivov na hemostazo.
Zaviralci glikoproteina IIb/IIIa:
klopidogrel je potrebno uporabljati previdno pri bolnikih, ki se
sočasno zdravijo z zaviralci glikoproteina IIb/IIIa (glejte poglavje 4.4).
Acetilsalicilna kislina:
acetilsalicilna kislina ni spremenila s klopidogrelom doseženega zaviranja
agregacije trombocitov, ki je bila sprožena z ADP
-
jem, vendar je klopidogrel okrepil učinek
acetilsalicilne kisline na s kolagenom sproženo agregacijo trombocitov. Vseeno sočasna uporaba
500 mg acetilsalicilne kisline dvakrat na dan en dan ni pomembno povečala podaljšanja časa
krvavitve, sprožene z jemanjem klopidogrela. Farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in
acetilsalicilno kislino je možna in lahko poveča tveganje za pojav krvavitev. Zato je pri sočasni
uporabi potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4). Vseeno so klopidogrel in acetilsalicilno kislino
sočasno uporabljali do enega leta (glejte poglavje 5.1).
Heparin:
v klinični študiji, ki je bila izvedena pri zdravih osebah, uporaba klopidogrela ni pomenila
spremembe odmerka heparina ali spremembe učinka heparina na koagulacijo. Sočasna uporaba
heparina ni imela nobenega vpliva na zaviranje agregacije trombocitov, sproženo s klopidogrelom.
Farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in heparinom je možna in vodi do povečanega
tveganja za pojav krvavitev. Zato je pri sočasni uporabi potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Trombolitiki:
varnost sočasne uporabe klopidogrela, fibrinsko specifičnih ali fibrinsko nespecifičnih
trombolitikov in heparinov je bila ovrednotena pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom.
Incidenca klinično pomembnih krvavitev je bila podobna tisti, ki so jo opazili pri uporabi
trombolitikov in heparina sočasno z acetilsalicilno kislino (glejte poglavje 4.8).
NSAIDs:
v klinični študiji, ki je bila izvedena pri zdravih prostovoljcih, je sočasna uporaba
klopidogrela in naproksena povečala prikrito izgubo krvi iz prebavil. Vendar pa je zaradi pomanjkanja
študij o interakcijah z drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili trenutno nejasno, ali povečano
tveganje za pojav gastrointestinalne krvavitve obstaja pri vseh nesteroidnih protivnetnih zdravilih.
Zaradi tega je potrebno nesteroidna protivnetna zdravila, vključno s COX-2 inhibitorji, in klopidogrel
sočasno uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI; Selective serotonin re-uptake inhibitors)
: Selektivni
zaviralci privzema serotonina vplivajo na aktivacijo trombocitov in povečajo nevarnost krvavitve, zato
je ob sočasnem jemanju selektivnih zaviralcev privzema serotonina in klopidogrela potrebna
previdnost.
Drugo sočasno zdravljenje:
Klopidogrel se presnovi v aktivni presnovek deloma s CYP2C19. Zato je
mogoče pričakovati, da zdravila, ki zavrejo delovanje tega encima, zmanjšajo koncentracijo aktivnega
presnovka klopidogrela. Klinični pomen te interakcije ni znan. Iz previdnosti naj sočasno ne bi
uporabljali močnih ali srednje močnih zaviralcev CYP2C19 (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Med zdravili, ki zavirajo CYP2C19, so omeprazol in esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin,
moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin,
okskarbazepin in kloramfenikol.
Zaviralci protonske črpalke (PPI):
Če sta bila klopidogrel in omeprazol uporabljena skupaj istočasno ali v presledku 12 ur, se je
izpostavljenost aktivnemu presnovku klopidogrela zmanjšala za 45 % (začetni odmerek) oz. 40 %
(vzdrževalni odmerek). Povprečno zavrtje agregacije trombocitov se je zmanjšalo za 39 % (začetni
odmerek) oz. 21 % (vzdrževalni odmerek). Pričakovati je mogoče, da ima podobno medsebojno
delovanje s klopidogrelom tudi esomeprazol.
Opazovalne in klinične študije so dale razhajajoče se podatke o kliničnih posledicah tega
farmakokinetičnega/farmakodinamskega medsebojnega delovanja, kar zadeva večje kardiovaskularne
dogodke. Zaradi previdnosti se je treba izogniti sočasni uporabi omeprazola ali esomeprazola (glejte
poglavje 4.4).
Manj izrazita zmanjšana izpostavljenost presnovkov je bila opažena pri pantoprazolu ali lansoprazolu.
Pri sočasni uporabi 80 mg pantoprazola enkrat dnevno, so se zmanjšale plazemske koncentracije
aktivnega presnovka za 20 % (začetni odmerek) in 14 % (vzdrževalni odmerek), z zmanjšanjem
zavrtja agregacije trombocitov za 15 % in 11 %. Ti rezultati kažejo, da se klopidogrel lahko uporablja
skupaj s pantoprazolom.
Ni dokazov, da druga zdravila za zmanjševanje želodčne kisline, npr. antagonisti histaminskih
receptorjev H2 (razen cimetidina, ki je CYP2C19 inhibitor) ali antacidi, ovirajo antitrombocitno
delovanje klopidogrela.
Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili:
Številne druge klinične študije so izvedli s klopidogrelom in
drugimi sočasno danimi zdravili, da bi proučili potencial za farmakodinamične in farmakokinetične
interakcije. Pri sočasni uporabi klopidogrela z atenololom, nifedipinom, ali z obema - atenololom in
nifedipinom - niso opazili nobenih klinično pomembnih farmakodinamičnih interakcij. Poleg tega na
farmakodinamično aktivnost klopidogrela ni pomembno vplivala sočasna uporaba fenobarbitala ali
estrogena.
Farmakokinetika digoksina ali teofilina ob sočasni uporabi klopidogrela ni bila spremenjena. Antacidi
niso spremenili obsega absorpcije klopidogrela.
Podatki študije CAPRIE kažejo, da se lahko fenitoin in tolbutamid, ki se presnavljata s CYP2C9,
sočasno s klopidogrelom varno uporabljata.
Razen zgoraj navedenih podatkov o specifičnih interakcijah z zdravili, študij o interakcijah
klopidogrela z nekaterimi drugimi zdravili, ki jih bolniki z aterotrombotično boleznijo pogosto
uporabljajo, niso izvedli.
Vendar pa so bolniki, ki so bili vključeni v klinična preskušanja klopidogrela, sočasno prejemali
različna zdravila, vključno z diuretiki, blokatorji beta, zaviralci angiotenzinske konvertaze, kalcijevimi
antagonisti, sredstvi za zmanjševanje ravni holesterola, koronarnimi vazodilatatorji, antidiabetiki
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
(vključno z inzulinom), antiepileptičnimi sredstvi in antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, brez dokazov o
klinično pomembnih neželenih interakcijah.
4.6
Plodnost, nosečnost in dojenje
Nosečnost
Ker kliničnih podatkov o izpostavljenosti klopidogrelu med nosečnostjo ni, je kot previdnostni ukrep
zaželeno, da se klopidogrela v nosečnosti ne uporablja.
Študije pri živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj
zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).
Dojenje
Ni znano ali se klopidogrel pri človeku izloča v materino mleko. Študije pri živalih so pokazale, da se
klopidogrel izloča v mleko. Iz previdnostnih razlogov naj se z dojenjem med zdravljenjem z zdravilom
Klopidogrel Teva Pharma B.V. ne nadaljuje.
Plodnost
Šudije na živalih niso pokazale, da bi klopidogrel vplival na plodnost.
4.7
Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Klopidogrel nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
4.8
Neželeni učinki
Povzetek varnostnega profila
Varnost klopidogrela so vrednotili pri več kot 44.000 bolnikih, ki so sodelovali v kliničnih študijah,
vključno z več kot 12.000 bolniki, ki so se zdravili 1 leto ali več. V celoti je bil klopidogrel v odmerku
75 mg/dan v študiji CAPRIE, primerljiv z acetilsalicilno kislino v odmerku 325 mg/dan, ne glede na
starost, spol ali raso. Klinično pomembni neželeni učinki, zabeleženi v študijah CAPRIE, CURE,
CLARITY, COMMIT in ACTIVE-A, so predstavljeni spodaj. Poleg neželenih učinkov v kliničnih
študijah so bile neželene reakcije prijavljene tudi spontano.
Krvavitve so bile najpogosteje opisan učinek tako v kliničnih študijah kot v obdobju trženja zdravila,
kjer so se najpogosteje pojavile prvi mesec zdravljenja.
V študiji CAPRIE je bila pri bolnikih, zdravljenih ali s klopidogrelom ali acetilsalicilno kislino,
celokupna incidenca kakršnihkoli krvavitev 9,3 %. Incidenca hujših primerov je bila podobna za
klopidogrel in za acetilsalicilno kislino.
V študiji CURE število velikih krvavitev s klopidogrelom in acetilsalicilno kislino ni bilo prekoračeno
v 7 dneh po koronarni premostitveni operaciji pri bolnikih, ki so prenehali z zdravljenjem več kot pet
dni pred kirurškim posegom. Pri bolnikih, ki so ostali na zdravljenju do pet dni pred koronarno
premostitveno operacijo, je bil delež dogodkov 9,6 % za klopidogrel v kombinaciji z acetilsalicilno
kislino in 6,3 % za placebo v kombinaciji z acetilsalicilno kislino.
V študiji CLARITY je v skupini s klopidogrelom v kombinaciji z acetilsalicilno kislino prišlo do
splošnega povečanja krvavitev v primerjavi s skupino s placebom v kombinaciji z acetilsalicilno
kislino. Incidenca večjih krvavitev je bila v obeh skupinah podobna. To je veljalo za vse podskupine
bolnikov, opredeljene z določenimi izhodiščnimi značilnostmi in tipom fibrinolitičnega ali
heparinskega zdravljenja.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
V študiji COMMIT je bil skupni delež večjih necerebralnih krvavitev ali cerebralne krvavitve nizek in
podoben v obeh skupinah.
V ACTIVE-A je bil delež hujših krvavitev v skupini s klopidogrelom + acetilsalicilno kislino večji kot
v skupini s placebom + acetilsalicilno kislino (6,7 % v primerjavi s 4,3 %). Hujše krvavitve so bile v
obeh skupinah večinoma ekstrakranialne (5,3 % v skupini s klopidogrelom + acetilsalicilno kislino,
3,5 % v skupini s placebom + acetilsalicilno kislino), predvsem v prebavilih (3,5 % v prim. z 1,8 %).
V skupini s klopidogrelom + acetilsalicilno kislino je bilo več intrakranialnih krvavitev (1,4 %) kot v
skupini s placebom + acetilsalicilno kislino (0,8 %). Med skupinama ni bilo statistično značilne razlike
v deležih krvavitev s smrtnim izidom (1,1 % klopidogrel + acetilsalicilna kislina, 0,7 % placebo +
acetilsalicilna kislina) in hemoragičnih možganskih kapi (0,8 % v prim. z 0,6 %).
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Neželene reakcije, ki so se pojavile v kliničnih študijah ali o katerih so poročali spontano, so naštete v
spodnji razpredelnici. Njihova pogostnost je navedena z upoštevanjem naslednjega dogovora: pogosti
(≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki
(< 1/10.000), neznani (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so
neželeni učinki navedeni po organskih sistemih in po padajoči resnosti.
Organski sistem
Pogosti
Občasni
Redki
Zelo redki, neznani*
Bolezni krvi in
limfatičnega
sistema
trombocitopenija,
levkopenija,
eozinofilija
nevtropenija,
vključno s hudo
nevtropenijo
trombotična
trombocitopenična
purpura (TTP) (glejte
poglavje 4.4),
aplastična anemija,
pancitopenija,
agranulocitoza, huda
trombocitopenija,
pridobljena hemofilija
A, granulocitopenija,
anemija
Bolezni
imunskega
sistema
serumska bolezen,
anafilaktoidne
reakcije, navzkrižna
preobčutljivost med
tienopiridini (kot sta
tiklopidin in
prasugrel) (glejte
poglavje 4.4)*
Psihiatrične
motnje
halucinacije,
zmedenost
Bolezni živčevja
intrakranialna
krvavitev (opisani
so primeri s
smrtnim izidom),
glavobol,
parestezije,
omotica
motnje okušanja
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Organski sistem
Pogosti
Občasni
Redki
Zelo redki, neznani*
Očesne bolezni
krvavitve v očesu
(veznica, oko,
mrežnica)
Ušesne bolezni
vrtoglavica
Žilne bolezni
hematom
resne krvavitve,
krvavitev operacijske
rane, vaskulitis,
hipotenzija
Bolezni dihal,
prsnega koša in
mediastinalnega
prostora
epistaksa
krvavitve v dihalih
(hemoptiza, pljučna
krvavitev),
bronhospazem,
intersticijski
pnevmonitis,
eozinofilna pljučnica
Bolezni prebavil
krvavitev v
prebavila,
driska,
bolečine v
trebuhu,
dispepsija
želodčna razjeda in
razjeda na
dvanajstniku,
gastritis, bruhanje,
navzea, zaprtje,
flatulenca
retroperitonealna
krvavitev
krvavitev v prebavila
in retroperitonealna
krvavitev s smrtnim
izidom, pankreatitis,
kolitis (vključno z
ulceroznim ali
limfocitnim
Bolezni jeter,
žolčnika in
žolčevodov
akutna odpoved jeter,
hepatitis, nenormalni
testi jetrne funkcije
Bolezni kože in
podkožja
modrice
izpuščaj, srbenje,
kožne krvavitve
(purpura)
bulozni dermatitis
(toksična epidermalna
nekroliza, Stevens-
Johnsonov sindrom,
multiformni eritem),
angioedem, z zdravili
povzročen sindrom
preobčutljivosti
(sindrom DIHS, Drug-
Induced
Hypersensitivity
Syndrome), kožni
izpuščaj z eozinofilijo
in sistemskimi
simptomi, kot
posledica zdravljenja
z zdravilom (sindrom
DRESS, Drug Rash
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Organski sistem
Pogosti
Občasni
Redki
Zelo redki, neznani*
with Eosinophilia and
Systemic Symptoms),
izpuščaj, eritematozni
ali eksfoliativen
izpuščaj, urtikarija,
ekcem, lichen planus
Bolezni mišično-
skeletnega
sistema in
vezivnega tkiva
mišično-skeletne
krvavitve
(hemartroza), artritis,
artralgija, mialgija
Bolezni sečil
hematurija
glomerulonefritis,
zvišanje ravni
kreatinina v krvi
Splošne težave in
spremembe na
mestu aplikacije
krvavitve na
mestu vboda
povišana telesna
temperatura
Preiskave
podaljšan čas
krvavitve,
zmanjšano število
nevtrofilcev,
zmanjšano število
trombocitov
* Podatki se nanašajo na klopidogrel s pogostnostjo “neznani”.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.
Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih
delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni
center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V
4.9
Preveliko odmerjanje
Preveliki odmerki klopidogrela lahko podaljšajo čas krvavitve in posledično povzročijo zaplete s
krvavitvijo. V primeru opaženih krvavitev je potrebno razmisliti o uvedbi ustreznega zdravljenja.
Antidot farmakološkemu delovanju klopidogrela ni znan. Če je potrebno takojšnje korigiranje
podaljšanega časa krvavitve, lahko s transfuzijo trombocitov dosežemo nasprotni učinek klopidogrela.
5.
FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
5.1
Predklinični podatki o varnosti
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Farmakoterapevtska skupina: Zaviralci agregacije trombocitov brez heparina
Oznaka ATC: B01AC04
Mehanizem delovanja
Klopidogrel je predzdravilo in eden njegovih presnovkov zavira agregacijo trombocitov. Encimi
CYP450 morajo presnoviti klopidogrel, da nastane aktivni presnovek, ki zavira agregacijo
trombocitov. Aktivni presnovek klopidogrela selektivno zavira vezavo adenozin-difosfata (ADP) na
njegov trombocitni receptor P2Y
in nadaljnjo aktivacijo glikoproteinskega kompleksa GP IIb/IIIa z
ADP, s čimer zavre agregacijo trombocitov. Zaradi ireverzibilne vezave se učinek na izpostavljene
trombocite ohrani vso njihovo preostalo življenjsko dobo (približno 7–10 dni) in normalno delovanje
trombocitov se obnovi s hitrostjo, ki je v skladu s premeno trombocitov. Zavrta je tudi agregacija
trombocitov, ki jo izzovejo drugi agonisti kot ADP, ker pride do blokade ojačenja trombocitne
aktivacije s sproščenim ADP.
Ker aktivni presnovek nastane z delovanjem encimov CYP450, od katerih so nekateri polimorfni ali
podvrženi zavrtju z drugimi zdravili, se ustrezno zavrtje trombocitov ne pojavi pri vseh bolnikih.
Farmakodinamični učinki
Večkratni odmerki po 75 mg na dan tvorijo pomembno zaviranje z ADP sprožene agregacije
trombocitov od prvega dne. To se progresivno povečuje in doseže stanje dinamičnega ravnovesja
(“steady state”) med 3. in 7. dnem. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila povprečno opažena raven
zaviranja z odmerkom 75 mg na dan med 40 % in 60 %. Agregacija trombocitov in čas krvavitve sta
se postopoma vrnila na izhodiščno vrednost, na splošno v 5 dneh po ukinitvi zdravljenja.
Klinična učinkovitost in varnost
Varnost in učinkovitost klopidogrela so ovrednotili v 5 dvojno slepih študijah, v katere je bilo
vključenih več kot 88.000 bolnikov: študija CAPRIE je obsegala primerjavo klopidogrela in
acetilsalicilne kisline, v študijah CURE, CLARITY, COMMIT in ACTIVE-A, pa so primerjali
klopidogrel s placebom; oboje pa so bolniki dobivali v kombinaciji z acetilsalicilno kislino in drugim
standardnim zdravljenjem.
Nedavni miokardni infarkt (MI), nedavna kap ali ugotovljena periferna arterijska bolezen
Študija CAPRIE je vključevala 19.185 bolnikov z aterotrombozo, ki se je odrazila z nedavnim
miokardnim infarktom (<35 dni), nedavno ishemično kapjo (med 7 dni in 6 meseci) ali razvito
periferno arterijsko boleznijo (PAD). Bolniki so bili naključno razdeljeni v skupine, ki so prejemale
klopidogrel 75 mg/dan ali acetilsalicilno kislino 325 mg/dan, spremljali so jih od 1 do 3 let. V
podskupini z miokardnim infarktom je večina bolnikov prejemala acetilsalicilno kislino prvih nekaj
dni po akutnem miokardnem infarktu.
Klopidogrel je v primerjavi z acetilsalicilno kislino značilno zmanjšal incidenco novih ishemičnih
dogodkov (sestavljen opazovani dogodek miokardni infarkt, ishemična kap in žilna smrt). Pri analizi
po na
čelu začetnega namena zdravljenja so v skupini, ki je prejemala klopidogrel, opazili 939
dogodkov in v skupini, ki je prejemala acetilsalicilno kislino, 1.020 dogodkov (zmanjšanje relativnega
tveganja (zmanjšanje RT) 8,7 %, [95 % IZ: 0,2 do 16,4]; p=0,045), kar ustreza preprečevanju pojava
novega ishemičnega dogodka na vsakih 1.000 bolnikov, zdravljenih 2 leti, pri dodatnih 10 [IZ: 0 do
20] bolnikih. Analiza skupne umrljivosti kot sekundarnega opazovanega dogodka ni pokazala značilne
razlike med klopidogrelom (5,8 %) in acetilsalicilno kislino (6,0 %).
Pri analizi podskupin glede na vključitveni pogoj (miokardni infarkt, ishemična kap in periferna
arterijska bolezen (PAD)) je videti najmočnejšo korist (doseganje statistične značilnosti pri p=0,003)
pri bolnikih, vključenih zaradi PAD (zlasti pri tistih, ki so doživeli tudi miokardni infarkt) (zmanjšanje
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
RT=23,7 %; IZ: 8,9 do 36,2), in šibkejšo (ni bila značilno različna od acetilsalicilne kisline) pri
bolnikih s kapjo (zmanjšanje RT=7,3 %; IZ: -5,7 do 18,7 [p=0,258]). Pri bolnikih, ki so bili vključeni
v preskušanje samo na podlagi nedavnega miokardnega infarkta, je bil rezultat za klopidogrel
numerično sicer slabši, vendar se statistično ni razlikoval od acetilsalicilne kisline (zmanjšanje RT= -
4,0 %; IZ: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Poleg tega analiza podskupin glede na starost nakazuje, da so
koristi klopidogrela pri bolnikih, starejših od 75 let, manjše od tistih, ki so jih opazili pri bolnikih ≤ 75
let.
Ker študija CAPRIE ni bila načrtovana za oceno učinkovitosti v posameznih podskupinah, ni jasno, ali
so razlike pri zmanjšanju relativnega tveganja glede na vključitvene pogoje resnične ali slučajne.
Akutni koronarni sindrom
Študija CURE je vključevala 12.562 bolnikov z akutnim koronarnim sindromom brez elevacije ST
spojnice (nestabilna angina ali miokardni infarkt brez Q zobca) do 24 ur po zadnji epizodi bolečine v
prsih ali simptomih, skladnih z ishemijo. Bolniki so morali imeti bodisi spremembe
elektrokardiograma (EKG), združljive z novo ishemijo, ali povišano vrednost srčnih encimov ali
troponin I ali T na najmanj dvakratno zgornjo mejo normalnega. Bolniki so bili naključno razporejeni
v skupino, ki je prejemala klopidogrel (udarni odmerek 300 mg, nato 75 mg/dan, n=6.259) ali skupino,
ki je prejemala placebo (n=6.303), oboje prejeto v kombinaciji z acetilsalicilnsko kislino (75-325 mg
enkrat na dan) in drugimi standardnimi terapijami. Bolniki so bili zdravljeni do enega leta. V študiji
CURE je 823 (6,6 %) bolnikov sočasno prejemalo terapijo z antagonisti receptorjev glikoproteinov
IIb/IIIa. Heparin so uporabljali pri več kot 90 % bolnikov in sočasna uporaba heparinske terapije ni
pomembno vplivala na relativni delež krvavitev med klopidogrelom in placebom.
Delež bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom [srčno-žilna (SŽ) smrt, miokardni infarkt (MI) ali
kap] je bil 582 (9,3 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 719 (11,4 %) v skupini, ki je
prejemala placebo, to je 20 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 10 % - 28 %; p=0,00009)
v skupini, zdravljeni s klopidogrelom (17 % zmanjšanje relativnega tveganja, če so bili bolniki
zdravljeni konzervativno, 29 % kadar je bila izvedena perkutana transluminalna koronarna
angioplastika (PTKA) z ali brez stenta in 10 %, če je bila izvedena premostitvena operacija koronarnih
arterij (POKA)). Nove srčnožilne dogodke (primarni opazovani dogodek) so preprečili z zmanjšanjem
relativnega tveganja: 22 % v 0. – 1. mesecu (IZ: 8,6, 33,4), 32 % v 1. – 3. mesecu (IZ: 12,8, 46,4), 4 %
v 3. – 6. mesecu (IZ: -26,9, 26,7), 6 % v 6. – 9. mesecu (IZ: -33,5, 34,3) in 14 % v 9. – 12 mesecu (IZ:
-31,6, 44,2) študije. Tako se pri zdravljenju več kot 3 mesece opažena korist v skupini, ki je prejemala
klopidogrel in acetilsalicilnsko kislino, ni nadalje povečevala, medtem ko je tveganje za krvavitev
ostalo (glejte poglavje 4.4).
Uporaba klopidogrela v študiji CURE je bila povezana z zmanjšano potrebo po zdravljenju s
trombolitiki (zmanjšanje RT= 43,3 %; IZ: 24,3 %, 57,5 %) in inhibitorji glikoproteinov IIb/IIIa
(zmanjšanje RT =18,2 %; IZ: 6,5 %, 28,3 %).
Število bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom (srčno-žilna smrt, MI, kap ali neodzivna
ishemija) je bilo 1.035 (16,5 %) v skupini zdravljeni s klopidogrelom in 1.187 (18,8 %) v skupini s
placebom, to je 14 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 6 % -21 %, p=0,0005) za skupino,
zdravljeno s klopidogrelom. Ta korist se je pokazala v glavnem zaradi statistično pomembnega
zmanjšanja incidence MI [287 (4,6 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 363 (5,8 %) v skupini
s placebom]. Učinka na delež ponovnih hospitalizacij zaradi nestabilne angine niso opazili.
Rezultati, pridobljeni pri populacijah z različnimi karakteristikami (npr. nestabilna angina, MI brez Q
zobca, nizka do visoka raven tveganja, diabetes, potreba po revaskularizaciji, starost, spol, itd), so
skladni z rezultati primarne analize. Zlasti post-hoc analiza podatkov 2172 bolnikov (17 % celotne
populacije CURE), ki so jim namestili žilno opornico (Stent-CURE), je ob klopidogrelu v primerjavi s
placebom pokazala značilno 26,2 % zmanjšanje RT za sestavljen primarni opazovani dogodek
(srčnožilna smrt, MI, možganska kap) in tudi značilno 23,9 % zmanjšanje RT za drug sestavljen
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
primarni opazovani dogodek (srčnožilna smrt, MI, možganska kap ali neodzivna ishemija). Poleg tega
varnostne značilnosti klopidogrela v tej podskupini bolnikov niso bile skrb zbujajoče. Rezultati te
podskupine se torej skladajo s celotnimi rezultati preskušanja.
Koristi, ki so jih opazili pri uporabi klopidogrela, so bile neodvisne od drugih akutnih in dolgotrajnih
srčnožilnih terapij (kot je heparin /nizkomolekularni heparin, antagonisti glikoproteina IIb/IIIa,
učinkovine za zniževanje lipidov, blokatorji beta in zaviralci angiotenzinske konvertaze). Učinkovitost
klopidogrela so opazili neodvisno od odmerka acetilsalicilnske kisline (75-325 mg enkrat na dan).
Pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom z elevacijo ST spojnice sta bili varnost in učinkovitost
klopidogrela vrednoteni v dveh randomiziranih, s placebom kontroliranih, dvojno slepih študijah,
CLARITY in COMMIT.
V študijo CLARITY je bilo vključenih 3.491 bolnikov v 12 urah po nastopu akutnega miokardnega
infarkta z elevacijo ST spojnice, ki so bili predvideni za trombolitično terapijo. Bolniki so dobivali
klopidogrel (300 mg udarni odmerek, nato pa 75 mg na dan, n=1.752) ali placebo (n=1.739), oboje v
kombinaciji z acetilsalicilno kislino (150 do 325 mg kot udarni odmerek, nato 75 do 162 mg na dan) in
fibrinolitičnim sredstvom in po potrebi s heparinom. Bolnike so spremljali 30 dni. Primarni opazovani
dogodki so bili navzočnost kompozita zaradi infarkta zamašene arterije na angiogramu pred odpustom
ali smrt ali ponovni miokardni infarkt pred koronarno angiografijo. Pri bolnikih, pri katerih ni bila
opravljena angiografija, sta bila primarna opazovana dogodka smrt ali ponovni miokardni infarkt do 8.
dneva oziroma do odpusta. Populacijo bolnikov je sestavljalo 19,7 % žensk in 29,2 % bolnikov v
starosti ≥ 65 let. Skupno je 99,7 % bolnikov prejemalo fibrinolitike (fibrinsko specifične: 68,7 %,
nefebrinsko specifične: 31,1 %), 89,5 % heparin, 78,7 % blokatorji beta, 54,7 % zaviralce
angiotenzinske konvertaze in 63 % statine.
Primarni opazovani dogodek je bil opažen pri 15,0 % bolnikov v skupini s klopidogrelom in 21,7 %
bolnikov v skupini s placebom, kar predstavlja absolutno zmanjšanje za 6,7 % in 36 % zmanjšanje
verjetnosti v prid klopidogrela (95 % IZ od 24 % do 47 %; p<0,001) v glavnem zaradi zmanjšanja
pojavnosti zaradi infarkta zamašenih arterij. Ta koristni učinek se je pojavljal v vseh podskupinah, ki
so bile predhodno opredeljene glede na bolnikovo starost ali spol, mesto infarkta in tip uporabljenega
fibrinolitika ali heparina.
V študijo COMMIT z 2x2 faktorsko raziskovalno zasnovo je bilo vključenih 45.852 bolnikov v 24
urah po nastopu simptomov, ki bi lahko kazali na miokardni infarkt in z neustreznimi vrednostmi
EKG, ki so to potrjevale (elevacija ST spojnice, depresija ST spojnice ali levokračni blok). Bolniki so
28 dni oziroma do odpusta dobivali klopidogrel (75 mg na dan, n=22.961) ali placebo (n=22.891) v
kombinaciji z acetilsalicilnsko kislino (162 mg na dan). Sestavljeni opazovani dogodki so bili smrt
zaradi kateregakoli vzroka ali prvi pojav ponovnega infarkta, kapi ali smrt. Populacijo bolnikov je
sestavljalo 27,8 % žensk, 58,4 % bolnikov starih ≥ 60 let (2 % ≥ 70 let ) in 54,5 % bolnikov, ki so
prejemali fibrinolitike.
Klopidogrel je pomembno zmanjšal relativno tveganje za smrt zaradi kateregakoli vzroka za 7 %
(p=0,029) in relativno tveganje za ponovni infarkt, kap ali smrt za 9 % (p=0,002), kar je predstavljalo
absolutno zmanjšanje za 0,5 % oziroma 0,9 %. Ta koristni učinek se je pojavil pri vseh starostih, obeh
spolih in ob jemanju fibrinolitikov ali brez njega, opažen pa je bil že po 24 urah.
Atrijska fibrilacija
Študiji ACTIVE-W in ACTIVE-A, ločeni preskušanji v programu ACTIVE, sta vključili bolnike z
atrijsko fibrilacijo (AF), ki so imeli vsaj en dejavnik tveganja za žilne dogodke. Na podlagi meril za
vključitev so zdravniki bolnike vključili v ACTIVE-W, če so bili kandidati za zdravljenje z
antagonistom vitamina K (VKA), npr. z varfarinom. Študija ACTIVE-A pa je vključila bolnike, ki
niso mogli prejemati zdravljenja z VKA, ker zanj niso bili primerni ali ga niso želeli.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Študija ACTIVE-W je pokazala, da je bilo zdravljenje z antagonisti vitamina K učinkovitejše kot
zdravljenje s klopidogrelom in acetilsalicilno kislino.
Študija ACTIVE-A (n = 7.554) je bila multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom
kontrolirana študija, ki je primerjala klopidogrel 75 mg/dan + acetilsalicilno kislino (n = 3.772) in
placebo + acetilsalicilno kislino (n = 3.782). Priporočeni odmerek acetilsalicilne kisline je bil od 75 do
100 mg na dan. Bolnike so zdravili do 5 let.
V program ACTIVE so bili randomizirani bolniki, ki so imeli dokumentirano AF, tj. bodisi
permanentno AF ali vsaj 2 epizodi intermitentne AF v zadnjih 6 mesecih ter vsaj enega od naslednjih
dejavnikov tveganja: starost
75 let ali starost od 55 do 74 let in bodisi sladkorno bolezen, ki je
zahtevala zdravljenje z zdravili, ali dokumentiran predhodni MI ali dokumentirano koronarno bolezen;
zdravljenje zaradi sistemske hipertenzije; predhodno možgansko kap, tranzitorno ishemično atako
(TIA) ali sistemski embolus (ne v osrednjem živčevju); disfunkcijo levega prekata z iztisnim deležem
levega prekata (LVEF) < 45 %; ali dokumentirano bolezen perifernih žil. Povprečna ocena CHADS
bila 2,0 (razpon: od 0 do 6).
Glavna merila za nevključitev bolnikov so bila potrjena peptična ulkusna bolezen v preteklih 6
mesecih, predhodna intracerebralna krvavitev, pomembna trombocitopenija (število trombocitov
< 50 x 10
/l), potreba po klopidogrelu ali peroralnih antikoagulantih ali intoleranca za katero od obeh
snovi.
Triinsedemdeset odstotkov (73 %) bolnikov, vključenih v študijo ACTIVE-A, je bilo neprimernih za
prejemanje VKA po zdravnikovi oceni, nezmožnosti upoštevanja kontrol INR (internacionalnega
normaliziranega razmerja), nagnjenosti k padcem ali poškodbe glave, ali specifičnega tveganja
krvavitev; pri 26 % bolnikov je zdravnikova odločitev temeljila na tem, da bolnik ni želel jemati VKA.
V populaciji bolnikov je bilo 41,8 % žensk. Povprečna starost je bila 71 let, 41,6 % bolnikov je bilo
starih ≥ 75 let. V celoti je 23,0 % bolnikov prejemalo antiaritmike, 52,1 % blokatorje beta, 54,6 %
zaviralce ACE in 25,4 % statine.
Primarni opazovani dogodek (čas do prvega pojava možganske kapi, MI, sistemske embolije (ne v
osrednjem živčevju) ali žilne smrti) je doseglo v skupini s klopidogrelom + acetilsalicilno kislino 832
(22,1 %) bolnikov in v skupini s placebom + acetilsalicilno kislino 924 (24,4 %) bolnikov (relativno
zmanjšanje tveganja 11,1 %, 95 % IZ: od 2,4 % do 19,1 %, p = 0,013), predvsem kot posledica
velikega zmanjšanja incidence možganskih kapi. Možganska kap se je pojavila pri 296 (7,8 %)
bolnikih, ki so prejemali klopidogrel + acetilsalicilno kislino, in pri 408 (10,8 %) bolnikih, ki so
prejemali placebo + acetilsalicilno kislino (relativno zmanjšanje tveganja 28,4 %, 95 % IZ: od 16,8 %
do 38,3 %, p = 0,00001).
Pediatrična populacija
V študiji povečevanja odmerka, ki je zajela 86 novorojenčkov ali dojenčkov, starih do 24 mesecev, s
tveganjem tromboze (PICOLO), so klopidogrel ocenili v zaporednih odmerkih 0,01, 0,1 in 0,2 mg/kg
pri novorojenčkih in dojenčkih ter 0,15 mg/kg samo pri novorojenčkih. Odmerek 0,2 mg/kg je dosegel
povprečno 49,3 % zavrtje (agregacija trombocitov povzročena s 5 µM ADP), primerljivo kot pri
odraslih ob uporabi klopidogrela v odmerku 75 mg/dan.
Randomizirana dvojno slepa študija vzporednih skupin (CLARINET) je zajela 906 pediatričnih
bolnikov (novorojenčkov in dojenčkov) s cianotično prirojeno srčno hibo, paliativno oskrbljeno s
sistemsko-pljučnim arterijskim spojem (šantom). Bolnike so randomizirali na prejemanje klopidogrela
0,2 mg/kg (n = 467) ali placeba (n = 439) obenem s sočasnim osnovnim zdravljenjem do tedaj, ko je
bila opravljena operacija druge stopnje. Povprečni čas med paliativno oskrbo s spojem in prvo
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
uporabo raziskovanega zdravila je bil 20 dni. Približno 88 % bolnikov je sočasno prejemalo
acetilsalicilno kislino (v razponu od 1 do 23 mg/kg/dan). Med skupinama ni bilo značilnih razlik v
primarnem sestavljenem opazovanem dogodku, ki je obsegal smrt, trombozo spoja ali srčno
intervencijo pred starostjo 120 dni po dogodku, za katerega je bilo ocenjeno, da je trombotične narave:
v skupini s klopidogrelom je bilo takšnih 89 (19,1 %) in v skupini s placebom 90 (20,5 %) (glejte
poglavje 4.2). Najpogosteje opisani neželeni učinek tako v skupini s klopidogrelom kot v skupin s
placebom je bila krvavitev, vendar se pojavljanje krvavitev med skupinama ni značilno razlikovalo.
Med dolgoročnim varnostnim spremljanjem te študije je 26 bolnikov, ki so pri enem letu starosti še
vedno imeli spoj, prejemalo klopidogrel do 18. meseca starosti. Med tem dolgoročnim spremljanjem
niso ugotovili novih težav ali zadržkov v zvezi z varnostjo.
Preskušanji CLARINET in PICOLO so izvedli z uporabo pripravljene raztopine klopidogrela. V
študiji relativne biološke uporabnosti pri odraslih je imela pripravljena raztopina klopidogrela podoben
obseg in rahlo večjo hitrost absorpcije glavnega krožečega (neaktivnega) presnovka kakor odobrena
tableta.
5.2
Farmakokinetične lastnosti
Absorpcija
Po enkratnem in večkratnih peroralnih odmerkih 75 mg na dan se klopidogrel hitro absorbira.
Povprečna največja koncentracija nespremenjenega klopidogrela v plazmi (približno 2,2–2,5 ng/ml po
enem 75-mg peroralnem odmerku) se je pojavila približno 45 minut po odmerjanju. Absorpcija je
najmanj 50 %, na podlagi metabolitov klopidrogela, izločenih z urinom.
Distribucija
Klopidogrel in glavni krožeči (neaktivni) metabolit se
in vitro
reverzibilno vežeta na humane
plazemske proteine (98 % oziroma 94 %). Pri vezavi
in vitro
ni nasičenja v širokem koncentracijskem
razponu.
Biotransformacija
Klopidogrel se v jetrih izdatno presnovi. Klopidogrel se
in vitro
in vivo
presnovi po dveh glavnih
presnovnih poteh: ena poteka z esterazami in povzroči hidrolizo v neaktiven karboksilnokislinski
derivat (85 % presnovkov v obtoku), druga pa z več encimi citokroma P450. Klopidogrel se najprej
presnovi v 2-oksoklopidogrel, ki je vmesen presnovek. Nadaljnja presnova vmesnega presnovka 2-
oksoklopidogrela povzroči nastanek aktivnega presnovka, ki je tiolski derivat klopidogrela.
In vitro
poteka ta presnovna pot s CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 in CYP2B6.
In vitro
izolirani aktivni tiolski
presnovek se hitro in ireverzibilno veže na trombocitne receptorje in tako zavre agregacijo
trombocitov.
aktivnega presnovka je po enem 300-mg polnilnem odmerku klopidogrela dvakrat večja kot po
štirih dneh uporabe vzdrževalnega odmerka 75 mg. C
je dosežena približno 30 do 60 minut po
uporabi zdravila.
Eliminacija
Po peroralnem odmerku s
C-označenega klopidogrela pri človeku, se ga je približno 50 % izločilo z
urinom in približno 46 % z blatom v 120 urnem intervalu po odmerjanju. Po enem peroralnem
odmerku 75 mg je razpolovni čas klopidogrela približno 6 ur. Razpolovni čas izločanja glavnega
(neaktivnega) krožečega metabolita je bil 8 ur po enkratnem in večkratnem dajanju.
Farmakogenetika
CYP2C19 je vključen tako v nastajanje aktivnega presnovka kot vmesnega presnovka, 2-
oksoklopidogrela. Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela in njegovo antitrombocitno
delovanje, merjeno s preskusi agregacije trombocitov
ex vivo
, se razlikuje glede na genotip CYP2C19.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Alel CYP2C19*1 ustreza polno funkcionalni presnovi, medtem ko alela CYP2C19*2 in CYP2C19*3
nista funkcionalna. Na račun alelov CYP2C19*2 in CYP2C19*3 gre večina alelov z zmanjšanim
delovanjem pri Kavkazijcih(85%) in pri Azijcih (99 %), ki so slabi metabolizatorji. Drugi aleli,
povezani z odsotno ali zmanjšano presnovo, so redkejši in vključujejo CYP2C19*4, *5, *6, *7 in *8.
Bolnik, ki je slab metabolizator, ima dva hipofunkcijska alela, kot je pojasnjeno zgoraj. Objavljene
pogostnosti genotipa slabega metabolizatorja s CYP2C19 so približno 2% pri Kavkazijcih, 4% pri
črncih in 14% pri Kitajcih. Na voljo so testi za določitev bolnikovega CYP2C19-genotipa.
Opravljena je bila navzkrižna študija 40 zdravih preiskovancev, po 10 v vsaki od štirih
metabolizatorskih skupin s CYP2C19 (ultrahitri, dobri, srednji, slabi). Študija je ocenila
farmakokinetiko in antiagregacijski odziv po uporabi odmerka 300 mg in potem 75 mg/dan ter 600 mg
in potem 150 mg/dan, vsako od obeh shem skupaj 5 dni (stanje dinamičnega ravnovesja). Med
ultrahitrimi, dobrimi in srednjimi metabolizatorji niso ugotovili bistvenih razlik v izpostavljenosti
aktivnemu presnovku in povprečnem zavrtju agregacije trombocitov (IPA). Pri slabih metabolizatorjih
je bila izpostavljenost aktivnemu presnovku za 63 do 71 % manjša kot pri dobrih metabolizatorjih. Po
odmerni shemi 300 mg/75 mg se je antiagregacijski odziv pri slabih metabolizatorjih zmanjšal:
povprečno IPA (5 µM ADP) je bilo 24 % (24 ur) in 37 % (5. dan) v primerjavi z 39 % (24 ur) in 58 %
(5. dni) pri dobrih metabolizatorjih ter 37 % (24 ur) in 60 % (5. dan) pri srednjih metabolizatorjih. Ko
so slabi metabolizatorji prejemali shemo 600 mg/150 mg, je bila izpostavljenost aktivnemu presnovku
večja kot s shemo 300 mg/75 mg. Poleg tega je bilo IPA 32 % (24 ur) in 61 % (5. dan), kar je več kot
pri slabih metabolizatorjih, ki so prejemali shemo 300 mg/75 mg, in podobno kot pri drugih
metabolizatorskih skupinah s CYP2C19, ki so prejemale shemo 300 mg/75 mg. Ustrezna odmerna
shema za to populacijo bolnikov v kliničnih preskušanjih ni bila ugotovljena.
V skladu z zgornjimi rezultati so izsledki metaanalize, ki je zajela 6 študij, 335 bolnikov, zdravljenih s
klopidogrelom in v stanju dinamičnega ravnovesja. Pokazala je, da se je v primerjavi z dobrimi
metabolizatorji izpostavljenost aktivnemu presnovku pri srednjih metabolizatorjih za 28 % zmanjšala,
pri slabih metabolizatorjih se je zmanjšala za 72 %, zavrtje agregacije trombocitov (5 µM ADP) pa se
je zmanjšalo tako, da je bila razlika IPA v primerjavi z dobrimi metabolizatorji pri prvih 5,9 % in pri
drugih 21,4 %.
Vpliv CYP2C19-genotipa na klinične izide pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, ni bil ocenjen v
prospektivnih, randomiziranih, kontroliranih preskušanjih. Opravljene pa so bile številne
retrospektivne analize za oceno tega učinka pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, za katere so na
voljo rezultati genotipizacije: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n =
227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) in ACTIVE-A (n = 601), poleg tega pa tudi številne objavljene
kohortne študije.
V TRITON-TIMI 38 in 3 kohortnih študijah (Collet, Sibbing, Giusti) je imela kombinirana skupina
bolnikov, ki so bili ali srednji ali slabi metabolizatorji, večji delež kardiovaskularnih dogodkov (smrt,
miokardni infarkt, možganska kap) ali trombozo na žilni opornici kot dobri metabolizatorji.
V študiji CHARISMA in eni kohortni študiji (Simon) so večji delež dogodkov ugotovili samo pri
slabih metabolizatorjih v primerjavi z dobrimi.
V študijah CURE, CLARITY, ACTIVE-A in eni od kohortnih študij (Trenk) niso odkrili večjega
deleža dogodkov glede na metabolizatorsko stanje.
Nobena teh analiz ni imela zadostne velikosti za odkritje razlik v izidu pri slabih metabolizatorjih.
Posebne skupine bolnikov
Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela v teh posebnih skupinah bolnikov ni znana.
Okvara ledvic
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Po večkratnih odmerkih 75 mg klopidogrela na dan, je bila pri osebah s hudo ledvično boleznijo
(očistek kreatinina 5 do 15 ml/min) inhibicija z ADP sprožene agregacije trombocitov manjša (25 %)
od tiste, opažene pri zdravih osebah. Vendar je bilo podaljšanje časa krvavitve podobno tistemu, ki so
ga opazili pri zdravih osebah, ki so prejemale 75 mg klopidogrela na dan. Dodatno je bilo klinično
prenašanje dobro pri vseh bolnikih.
Okvara jeter
Po večkratnem odmerjanju 75 mg klopidogrela na dan 10 dni pri bolnikih s hudo okvaro jeter je bilo
zavrtje z ADP izzvane agregacije trombocitov podobno kot pri zdravih preiskovancih. Tudi povprečno
podaljšanje časa krvavitve je bilo v obeh skupinah podobno.
Rasa
Prevalenca alelov CYP2C19, ki povzročijo srednjo ali slabo presnovo s CYP2C19, se razlikuje glede
na raso/etnično pripadnost (glejte Farmakogenetika). V literaturi je za azijske populacije na voljo malo
podatkov za oceno kliničnih posledic genotipizacije tega CYP na dogodke kliničnega izida.
5.3
Predklinični podatki o varnosti
V nekliničnih študijah pri podganah in pavijanih so bili najpogosteje opaženi neželeni učinki jetrne
spremembe. Pojavile so se pri odmerkih, ki so bili vsaj 25-krat večji od odmerkov pri človeku, pri
prejemanju kliničnega odmerka 75 mg na dan, in so bile posledica učinka na jetrne presnovne encime.
Pri ljudeh, ki so prejemali terapevtski odmerek klopidogrela, niso opazili nobenega učinka na jetrne
presnovne encime.
Pri podganah in pavijanih so poročali tudi o slabem želodčnem prenašanju (gastritis, želodčne erozije
in/ali bruhanje), pri uporabi zelo velikih odmerkov.
Ni bilo dokazov o kancerogenem učinku pri dajanju klopidogrela 78 tednov mišim in 104 tedne
podganam v odmerkih do 77 mg/kg na dan (kar predstavlja najmanj 25-krat večjo izpostavljenost kot
pri človeku pri prejemanju kliničnega odmerka 75 mg/dan).
Klopidogrel so preučevali v številnih študijah genotoksičnosti
in vitro
in vivo
, ki niso pokazale
nobenega genotoksič
nega učinka.
Ugotovili so, da klopidogrel nima nobenega učinka na plodnost podganjih samcev in samic ter da ni
teratogen pri podganah ali kuncih. Ko so klopidogrel dajali podganam v obdobju laktacije, je
povzročil rahlo upočasnitev razvoja mladičev. Posebne farmakokinetične študije, ki so jih opravili z
radioaktivno označenim klopidogrelom, so pokazale, da se izvorna spojina ali njeni presnovki izločajo
v mleko. Neposrednega (blaga toksičnost) ali posrednega (neprijeten okus) učinka zato ni mogoče
izključiti.
6.
FARMACEVTSKI PODATKI
6.1
Seznam pomožnih snovi
Jedro tablete
laktoza monohidrat
mikrokristalna celuloza
hidroksipropil celuloza (E463)
krospovidon (tip A)
hidrogenirano ricinusovo olje
natrijev lavrilsulfat
Filmska obloga
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
laktoza monohidrat
hipromeloza (E464)
titanov dioksid (E171)
makrogol 4000
rdeči železov oksid (E172)
rumeni železov oksid (E172)
indigotin (E132)
6.2
Inkompatibilnosti
Navedba smiselno ni potrebna.
6.3
Rok uporabnosti
24 mesecev
Kemična in fizikalna stabilnost zdravila v HDPE steklenički je bila dokazana za naslednje obdobje:
steklenička s 30 tabletami: 30 dni
steklenička s 100 tabletami: 100 dni
Preostale tablete je potrebno odstraniti po preteku tega obdobja.
6.4
Posebna navodila za shranjevanje
Shranjujte pri temperaturi do 25 ºC.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
6.5
Vrsta ovojnine in vsebina
Perforirani pretisni omoti iz aluminija za enkratno odmerjanje, ki se odlepijo in perforirani pretisni
omoti za enkratno odmerjanje iz aluminija ter HDPE stekleničke z zaporkami iz polipropilena ter
silikagel sušilno sredstvo.
- Perforirani pretisni omoti, ki se odlepijo, vsebujejo 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1
filmsko obložena tableta.
- Perforirani pretisni omoti vsebujejo 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1 filmsko obložena
tableta.
- Stekleničke vsebujejo 30 ali 100 filmsko obloženih tablet.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
6.6
Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
7.
IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Teva Pharma B.V.
Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Nizozemska
8.
ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
EU/1/10/649/001-016
9.
DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJ ZA PROMET
16.06.2011
10.
DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA
<{DD. mesec LLLL}>
Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila:
http://www.ema.europa.eu
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
PRILOGA II
A.
IZDELOVALCI, ODGOVORNI ZA SPROŠČANJE SERIJ
B.
POGOJI ALI ZAHTEVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE
C.
DRUGI POGOJI IN ZAHTEVE DOVOLJENJA ZA PROMET Z
ZDRAVILOM
D.
POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN UČINKOVITO
UPORABO ZDRAVILA
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
A.
IZDELOVALCI, ODGOVORNI ZA SPROŠČANJE SERIJ
Ime in naslov izdelovalca (izdelovalcev), odgovornega (odgovornih) za sproščanje serije
Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company
Pallagi út 13
HU-4042 Debrecen
Madžarska
TEVA UK Ltd
Brampton Road, Hampden Park
Eastbourne
BN22 9AG East Sussex
Velika Britanija
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nizozemska
TEVA Santé SA
Rue Bellocier
89107 Sens
Francija
natisnjenem
navodilu
uporabo
zdravila
mora
biti
navedeno
naslov
izdelovalca,
odgovornega za sproščanje zadevne serije.
B.
POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE
Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.
C.
DRUGI POGOJI ALI ZAHTEVE DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Redno posodobljena poročila o varnosti zdravila (PSUR)
Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom mora redno posodobljena poročila o varnosti zdravila
za to zdravilo predložiti v skladu z zahtevami, določenimi v seznamu referenčnih datumov
Unije (seznamu EURD), opredeljenem v členu 107c(7) Direktive 2001/83/ES in objavljenem na
evropskem spletnem portalu o zdravilih.
D.
POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN UČINKOVITO UPORABO
ZDRAVILA
Načrt za obvladovanje tveganja (RMP)
Navedba smiselno ni potrebna.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
PRILOGA III
OZNAČEVANJE IN NAVODILO ZA UPORABO
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
A. OZNAČEVANJE
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI
ZUNANJA OVOJNINA – pretisni omoti, ki se odlepijo (14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali
100x1 filmsko obložena tableta)
1.
IME ZDRAVILA
Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete
klopidogrel
2.
NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v obliki bromida).
3.
SEZNAM POMOŽNIH SNOVI
Zdravilo vsebuje tudi laktozo in hidrogenirano ricinusovo olje. Za dodatne informacije glejte navodilo
za uporabo.
4.
FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBIN
14x1 filmsko obložena tableta
28x1 filmsko obložena tableta
30x1 filmsko obložena tableta
50x1 filmsko obložena tableta
84x1 filmsko obložena tableta
90x1 filmsko obložena tableta
100x1 filmsko obložena tableta
5.
POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA
peroralna uporaba
Pred uporabo preberite priloženo navodilo.
Oddvojite posamezno enoto pretisnega omota od preostalega traku z nežnim trganjem vzdolž
perforacije okoli le-te.
Previdno odlepite zadnjo stran.
Potisnite tableto iz omota.
Tableto položitev v usta in jo pogoltnite skupaj z vodo ali drugo tekočino.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
6.
POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN
POGLEDA OTROK
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
7.
DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA
8.
DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA
EXP:
9.
POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE
Shranjujte pri temperaturi do 25 ºC.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
10.
POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH
ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI
11.
IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Teva Pharma B.V.
Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Nizozemska
12.
ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET
13.
ŠTEVILKA SERIJE
Lot:
14.
NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA
Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.
15.
NAVODILA ZA UPORABO
16.
PODATKI V BRAILLOVI PISAVI
Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
PODATKI, KI MORAJJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA PRETISNEM OMOTU ALI
DVOJNEM TRAKU
PRETISNI OMOT (14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1 filmsko obložene tablete)
1.
IME ZDRAVILA
Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete
klopidogrel
2.
IME IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Teva Pharma B.V.
3.
DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA
EXP:
4.
ŠTEVILKA SERIJE
Lot:
5.
DRUGI PODATKI
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI
ZUNANJA ŠKATLICA za pretisne omote (14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1 filmsko
obložena tableta)
1.
IME ZDRAVILA
Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete
klopidogrel
2.
NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v obliki bromida).
3.
SEZNAM POMOŽNIH SNOVI
Zdravilo vsebuje tudi laktozo in hidrogenirano ricinusovo olje. Za dodatne informacije glejte navodilo
za uporabo.
4.
FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA
14x1 filmsko obložena tableta
28x1 filmsko obložena tableta
30x1 filmsko obložena tableta
50x1 filmsko obložena tableta
84x1 filmsko obložena tableta
90x1 filmsko obložena tableta
100x1 filmsko obložena tableta
5.
POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA
peroralna uporaba
Pred uporabo preberite priloženo navodilo.
6.
POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN
POGLEDA OTROK
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
7.
DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA
8.
DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA
EXP:
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
9.
POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE
Shranjujte pri temperaturi do 25 ºC.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
10.
POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH
ZDRAVILA ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI
11.
IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Teva Pharma B.V.
Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Nizozemska
12.
ŠTEVILKA€ DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET
13.
ŠTEVILKA SERIJE
Lot:
14.
NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA
Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.
15.
NAVODILA ZA UPORABO
16.
PODATKI V BRAILLOVI PISAVI
Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA PRETISNEM OMOTU ALI
DVOJNEM TRAKU
PRETISNI OMOT (14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 or 100x1 filmsko obložena tableta)
1.
IME ZDRAVILA
Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete
klopidogrel
2.
IME IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Teva Pharma B.V.
3.
DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA
EXP:
4.
ŠTEVILKA SERIJE
Lot:
5.
DRUGI PODATKI
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI
ZUNANJA ŠKATLICA za stekleničke (30 ali 100 filmsko obloženih tablet)
1.
IME ZDRAVILA
Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete
klopidogrel
2.
NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v obliki bromida).
3.
SEZNAM POMOŽNIH SNOVI
Zdravilo vsebuje tudi laktozo in hidrogenirano ricinusovo olje. Za dodatne informacije glejte navodilo
za uporabo.
4.
FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA
30 filmsko obloženih tablet
100 filmsko obloženih tablet
5.
POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA
peroralna uporaba
Pred uporabo preberite priloženo navodilo.
6.
POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN
POGLEDA OTROK
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
7.
DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA
8.
DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA
EXP:
HDPE steklenička po 30 tablet:
Zavrzite 30 dni po odprtju stekleničke.
HDPE steklenička po 100 tablet:
Zavrzite 100 dni po odprtju stekleničke.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
9.
POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE
Shranjujte pri temperaturi do 25 ºC.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
10.
POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH
ZDRAVILA ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI
11.
IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Teva Pharma B.V.
Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Nizozemska
12.
ŠTEVILKA€ DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET
13.
ŠTEVILKA SERIJE
Lot:
14.
NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA
Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.
15.
NAVODILA ZA UPORABO
16.
PODATKI V BRAILLOVI PISAVI
Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA MANJŠIH STIČNIH
OVOJNINAH
ETIKETA STEKLENIČKE (30 in 100 filmsko obloženih tablet)
1.
IME ZDRAVILA IN POT(I) UPORABE
Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete
klopidogrel
peroralna uporaba
2.
POSTOPEK UPORABE
Pred uporabo preberite priloženo navodilo.
3.
DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA
EXP:
HDPE steklenička po 30 tablet:
Zavrzite 30 dni po odprtju stekleničke.
HDPE steklenička po 100 tablet:
Zavrzite 100 dni po odprtju stekleničke.
4.
ŠTEVILKA SERIJE
Lot:
5.
VSEBINA, IZRAŽENA Z MASO, PROSTORNINO ALI ŠTEVILOM ENOT
6.
DRUGI PODATKI
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
B. NAVODILO ZA UPORABO
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Navodilo za uporabo
Klopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmsko obložene tablete
klopidogrel
Pred začetkom jemanja zdravila natančno preberite navodilo, ker vsebuje za vas pomembne
podatke!
Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati.
Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom.
Zdravilo je bilo predpisano vam osebno in ga ne smete dajati drugim. Njim bi lahko celo
škodovalo, čeprav imajo znake bolezni, podobne vašim.
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. Posvetujte
se tudi, če opazite katere koli neželene učinke, ki niso navedni v tem navodilu. Glejte poglavje
Kaj vsebuje navodilo
Kaj je zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. in za kaj ga uporabljamo
Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.
Kako jemati zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.
Možni neželeni učinki
Shranjevanje zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V.
Vsebina pakiranja in dodatne informacije
1.
Kaj je zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. in za kaj ga uporabljamo
Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. klopidogrel in spada v skupino zdravil imenovano »zaviralci
agregacije trombocitov«. Zdravilo preprečuje, da bi se določene strukture v krvi (trombociti oziroma
krvne ploščice) zlepljale in povzročale nastanek krvnih strdkov. Ti lahko preprečijo pretok krvi do
pomembnih delov vašega telesa, tudi srca in možganov.
Če imate aterosklerozo (otrdele krvne žile), je pri vas prisotno povečano tveganje za nastanek krvnega
strdka v krvnih žilah večje. Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. jemljejo odrasali za
preprečavanje nastanka krvnih strdkov (trombov) ter tako preprečuje pojav resnih dogodkov, kot je
srčni napad in kap.
Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vam je bilo predpisano v naslednjih primerih:
Imate stanje otrdelih arterij in ste pred kratkim doživeli srčni napad, kap ali imeli stanje, ki je
znano kot periferna arterijska bolezen (obolenje krvnih žil z izjemo tistih v možganih in srcu).
ste doživeli hudo obliko bolečine v prsih, znano kot “nestabilna angina” ali “miokardni infarkt”
(srčni napad). Pri zdravljenju tega stanja vam je zdravnik v zamašeno ali zoženo arterijo morda
moral vstaviti stent (žično opornico), da bi žilo tako razširil in obnovil pretok krvi. Zdravnik
vam bo moral predpisati tudi acetilsalicilno kislino (učinkovina proti bolečinam in za zniževanje
zvišane telesne tempreature, kakor tudi za preprečevanje
strjevanja krvi).
imate neredno bitje srca, motnjo, imenovano "atrijska fibrilacija", in ne morete prejemati
zdravil, imenovanih "peroralni antikoagulanti" (antagonisti vitamina K), ki preprečujejo
nastajanje novih krvnih strdkov in preprečujejo rast obstoječih krvnih strdkov. Povedati so vam
morali, da so "peroralni antikoagulanti" pri tej motnji učinkovitejši kot acetilsalicilna kislina ali
kombinirana uporaba zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. in acetilsalicilne kisline. Zdravnik
naj bi vam predpisal zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. skupaj z acetilsalicilno kislino, če
ne morete prejemati "peroralnih antikoagulantov", ali če nimate tveganja za večjo krvavitev.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
2.
Kaj morate vedeti preden boste vzeli zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.
Ne jemljite zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V.
če ste alergični na klopidogrel ali katerokoli sestavino tega zdravila (navedno v poglavju 6).
če imate hudo jetrno obolenje.
če imate zdravstveno stanje, ki trenutno povzroča krvavitev, kot je želodčna razjeda ali krvavitev
v možganih.
Če menite, da se karkoli od navedenega nanaša na vas ali če ste kakorkoli v dvomih, se posvetujte s
svojim zdravnikom, preden boste vzeli zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V..
Opozorila in previdnostni ukrepi
Pred uporabo tega zdravila se posvetujte z zdravnikom v naslednjih primerih:
Če pri vas obstaja povečano tveganje za pojav krvavitev. Na primer:
če ste pred kratkim utrpeli resno poškodbo,
če ste imeli pred kratkim kirurški poseg ali načrtujete kirurški poseg (vključno z
zobozdravstvenimi posegi),
če imate kakršnokoli krvno motnjo, zaradi katere ste bolj nagnjeni k notranji krvavitvi
(krvavitve v telesu),
če imate kakršnokoli bolezen, zaradi katere ste bolj nagnjeni k notranji krvavitvi (npr.
želodčne razjede in poškodbe v očeh),
Če ste imeli strdek v možganski arteriji (ishemična kap), ki se je pojavil v zadnjih sedmih dneh.
Če imate ledvično ali jetrno bolezen.
Če ste imeli alergijo ali alergijsko reakcijo na katero koli zdravilo, ki ste ga jemali.
Ko jemljete zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.:
morate zdravniku povedati, če načrtujete operativni poseg (vključno z zobozdravstvenim
posegom).
morate zdravniku takoj povedati, če se pri vas pojavi bolezensko stanje (znano kot tombotična
trombocitopenična purpura), ki vključuje spremembe vedenja, glavobol, komo, motnje vida,
napade (krče), odpovedovanje ledvic, povišano telesno temperaturo, šibkost in krvavitev v
trebuhu, črevesju ali na koži (vključno z drobnimi rdečimi pikami in večjimi odrgninami) (glejte
poglavje 4 »Možni neželeni učinki«).
če se urežete ali poškodujete, se lahko krvavitev ustavi počasneje kot običajno. To je povezano z
načinom delovanja vašega zdravila, saj le-to preprečuje strjevanje krvi. Pri manjših urezninah ali
poškodbah, npr. če se urežete ali pri britju, navadno ni razloga za skrb. Če pa vas glede krvavitve
skrbi, se nemudoma posvetujte z zdravnikom (glejte poglavje 4 »Možni neželeni učinki«).
bo vaš zdravnik morda naročil preiskave krvi.
Otroci in mladostniki
Ne dajajte tega zdravila otrokom ali mladostnikom, ker ne deluje.
Druga zdravila in zdravilo Kopidogrel Teva Pharma B.V.
Obvestite svojega zdravnika ali farmacevta, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda
začeli jemati katerokoli zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta.
Obvestite svojega zdravnika, če jemljete ali ste pred kratkim jemali katero od naslednjih zdravil:
peroralne koagulanse (zdravila, ki se uporabljajo za preprečevanje strjevanja krvi), kot je varfarin.
Sočasna uporaba z zdravilom Klopidogrel Teva Pharma B.V. ni priporočena.
zaviralce glikoproteina IIb/IIIb (zdravila, ki se uporabljajo za preprečevanje strjevanja krvi). Na
primer abciksimab, eptifibatid ali tirofiban.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
heparin (zdravilo, ki se uporablja za preprečevanje strjevanja krvi).
zdravila, ki razgrajujejo krvne strdke (npr. alteplaza in streptokinaza).
nesteroidna protivnetna zdravila (za lajšanje bolečin zaradi vnetih sklepov ali mišic). Na primer
ibuprofen, diklofenak in meloksikam.
omeprazol, esomeprazol ali cimetidin, zdravila za zdravljenje težav z želodcem,
flukonazol, vorikonazol, ciprofloksacin ali klorampfenikol, zdravila za zdravljenje bakterijskih in
glivičnih okužb,
karbamazepin ali oksakarbazepin, zdravila za zdravljenje nekaterih oblik epilepsije,
tiklopidin, druga antiagregacijska zdravila,
selektivne zaviralce privzema serotonina (vključno a ne omejeno na fluoksetin ali fluvoksamin),
zdravila, ki se običajno uporabljajo za zdravljenje depresije,
moklobemid, zdravila za zdravljenje depresije.
Jemanje teh zdravil v kombinaciji z zdravilom Klopidogrel Teva Pharma B.V. lahko poveča tveganje
za pojav krvavitev.
Če ste doživeli hudo bolečino v prsih (nestabilna angina ali sršni napad), vam bo morda predpisan
klopidogrel v kombinaciji z acetilsalicilno kislino, učinkovino proti bolečinam in za zniževanje
zvišane telesne tempreature. Občasna uporaba acetilsalicilne kisline (ne več kot 1.000 mg v obdobju
24 ur) na splošno ne povzroča težav, vendar se morate v primeru dolgotrajne uporabe v drugih
okoliščinah pogovoriti s svojim zdravnikom.
Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. s hrano in pijačo
Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. lahko jemljete s hrano ali brez nje.
Nosečnost in dojenje
Priporočljivo je, da tega zdravila v nosečnosti ne uporabljate.
Če ste noseči ali sumite, da ste noseči, morate o tem obvestiti svojega zdravnika ali farmacevta, preden
vzamete zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.. Če med zdravljenjem z zdravilom Klopidogrel Teva
Pharma B.V. zanosite, se takoj posvetujte s svojim zdravnikom, saj jemanje klopidogrela med
nosečnostjo ni priporočljivo.
Med jemanjem tega zdravila ne smete dojiti.
Če dojite ali nameravate dojiti, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom.
Posvetujete se z zdravnikom ali s farmacevtom, preden vzamete katerokoli zdravilo.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Malo verjetno je, da bi zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vplivalo na vašo sposobnost
upravljanja vozil in strojev.
Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vsebuje laktozo
Če vam je zdravnik povedal, da imate intoleranco za nekatere sladkorje, se pred uporabo tega zdravila
posvetujte s svojim zdravnikom.
Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vsebuje tudi hidrogenirano ricinusovo olje
Ta lahko povzroči želodčne težave in drisko.
3.
Kako jemati zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.
Pri jemanju zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Če
ste negotovi, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Običajni odmerek je ena 75 mg tableta na dan, ki jo zaužijete z vodo ali drugo tekočino. Zdravilo
jemljite redno, vsak dan ob istem času. Zdravilo lahko jemljete s hrano ali brez nje.
Če ste imeli hudo bolečino v prsih (nestabilna angina pektoris ali srčna kap), vam lahko zdravnik na
začetku zdravljenja da enkrat 300 mg zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. Nato je običajni
odmerek ena 75-mg tableta zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. na dan.
Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. morate jemati vse dokler vam ga vaš zdravnik predpisuje.
Če ste vzeli večji odmerek zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V., kot bi smeli
Če vi (ali kdorkoli drug) meni, da ste pomotoma vzeli preveliko število tablet ali mislite, da jih je
pogoltnil otrok, nemudoma obiščite najbližji oddelek nujne medicinske pomoči ali o tem nemudoma
obvestite svojega zdravnika. Prevelik odmerek bo najverjetneje povečal tveganje za pojav krvavitev. V
bolnico oziroma k zdravniku s seboj prinesite to navodilo, preostale tablete in ovojnino, da bodo
vedeli katere tablete ste zaužili.
Če ste pozabili vzeti zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.
Če pozabite vzeti odmerek zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. in se nanj spomnite do 12 ur od
vašega običajnega časa jemanja, takoj vzemite tableto. Naslednjo tableto pa vzemite ob običajnem
času.
Če pozabite vzeti odmerek zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. in se nanj spomnite po več kot 12
urah, izpustite pozabljeni odmerek in naslednji odmerek vzemite ob običajnem času. Ne vzemite
dvojnega odmerka, da bi nadomestili posamezne izpuščene odmerke.
Če ste prenehali jemati zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.
Zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. ne smete prenehati jemati, ne da bi se o tem prej posvetovali
z zdravnikom.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom.
4.
Možni neželeni učinki
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Nekateri neželeni učinki so lahko resni. Če se pri vas pojavi kateri od sledečih simptomov, se
nemudoma posvetujte z zdravnikom:
povišana telesna temperatura, znaki okužbe (npr. vnetje grla), bledost kože ali huda utrujenost. To
so lahko znaki zmanjšanja števila nekaterih krvnih celic.
spremembe vedenja, glavoboli, koma, motnje vida, napadi (krči), odpovedovanje ledvic, povišana
telesna temperatura, huda utrujenost, šibkost ali krvavitve iz želodca, črevesja ali kože (vključno z
manjšimi rdečimi madeži ali večjimi odrgninami). To lahko pomeni, da je pri vas prisotna
trombotična trombocitopenična purpura (redka motnja strjevanja krvi, ki lahko povzroči pojav
številnih krvnih strdkov po celem telesu).
znaki jetrnih težav, kot je porumenelost kože in očesnih beločnic (zlatenica), ki so lahko ali pa ne
povezani s krvavitvijo, ki se pojavi pod kožo kot drobne rdeče pike, in/ali zmedenostjo (glejte
poglavje 2 »Opozorila in previdnostni ukrepi«).
otekanje ust ali bolezni kože, kot so izpuščaj, srbenje in mehurji na koži. To so lahko znaki
alergijske reakcije.
Krvavitev
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Najpogostejši neželeni učinek (pojavi se pri 1 do 10 bolnikih na 100 bolnikov), o katerem so poročali
ob jemanju zdravil, ki vsebujejo klopidogrel, je krvavitev. Krvavitev se lahko pojavi kot krvavitev iz
želodca ali črevesja, kot odrgnine, hematomi (neobičajne krvavitve ali odrgnine pod kožo), krvavitev
iz nosu, kri v urinu. V majhnem številu primerov so poročali tudi o očesnih krvavitvah, krvavitvah v
glavi, pljučih ali sklepih.
Če se urežete ali poškodujete, lahko traja nekoliko dlje kot običajno, da se krvavitev ustavi. To je
povezano z načinom delovanja zdravila. Pri manjših urezninah ali poškodbah (npr. če se urežete pri
britju), to navadno ni zaskrbljujoče. Vendar pa se morate takoj posvetovati s svojim zdravnikom, če
ste glede krvavitve v kakršnihkoli dvomih, če krvavitve postanejo resne ali se pojavijo krvavitve na
neobičajnih mestih telesa (glejte poglavje 2 »Opozorila in previdnostni ukrepi«).
Poročali so o naslednjih neželenih učinkih.
Pogosti neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov):
odrgnine, hematomi (neobičajne krvavitve pod kožo), krvavitve iz nosu, krvavitve iz želodca ali
črevesja, povečane krvavitve na mestu vboda,
driska, bolečine v želodcu, prebavne motnje ali zgaga;
Občasni neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov):
glavobol in omotica,
podaljšan čas krvavitve, krvavitve v dihalih, krvavitve v očesu, kri v urinu in/ali purpura (rdeče
pike na koži, ki nastajajo zaradi krvavitev pod kožo),
izpuščaj, srbenje, nenormalen občutek za dotik,
razjede v želodcu in tankem črevesju, navzea, bruhanje, zaprtje, preveč plinov (vetrovi) in vnetje
želodca, kar vodi do občutka slabosti, izgube apetita in nelagodja po hranjenju,
zmanjšanje števila krvnih ploščic, zaradi česar je povečana možnost pojava krvavitev in odrgnin,
bolezni krvi, vključno z zmanjšanjem števila belih krvnih celic, zaradi česar je tveganje za okužbo
večje;
Redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov):
zmanjšanje števila belih krvnih celic, zaradi česar je tveganje za okužbo večje (nevtropenija),
vrtoglavica (omotičnost, ki je spremlja občutek vrtenja),
krvavitve v trebuhu;
Zelo redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov):
resno obolenje, ki se imenuje trombotična trombocitopenična purpura (redka motnja strjevanja
krvi, ki povzroči pojav številnih krvnih strdkov po celem telesu). Simptomi lahko vključujejo
spremembe vedenja, glavobole, komo, motnje vida, napade (krče), odpovedovanje ledvic,
povišano telesno temperaturo, hudo utrujenost, šibkost ali krvavitve iz želodca, črevesja ali kože
(vključno z manjšimi rdečimi madeži ali večjimi odrgninami).
veliko zmanjšanje števila določenih krvnih celic, kar vodi do povečanega tveganja za pojav
krvavitev ali odrgnin, okužb, bledosti kože in hudo utrujenost,
splošne alergijske reakcije (na primer, splošni občutek toplote z nenadnim nelagodjem do
nezavesti); težave pri dihanju, otekanje ali vnetje v ustih, kožne alergije, mehurji na koži,
zmedenost in halucinacije,
motnje okušanja,
vnetje v ustih (stomatitis),
vnetje krvnih žil, zmanjšanje krvnega tlaka,
porumenelost kože in očesnih beločnic (zlatenica),
krvavitve v pljučih, grlu, želodcu in črevesju, trebuhu ali sklepih,
krvavitve iz pooperativnih ran in druge resne krvavitve,
hude bolečine v trebuhu z bolečinami v hrbtu in sklepih ali brez njih ter bolečine v mišicah,
driska,
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
povišana telesna temperatura,
spremembe ravni določenih snovi v krvi ali urinu. To je mogoče ugotoviti s preiskavami krvi ali
urina.
Poročanje o neželenih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujete z zdravnikom ali farmacevtom. Posvetujte se
tudi, če opazite neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih lahko poročate
tudi neposredno na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V
. S tem, ko poročate o
neželenih učinkih, lahko prispevate k zagotovitvi več informacij o varnosti tega zdravila.
5.
Shranjavenja zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V.
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli,
steklenički in pretisnem omotu. Rok uporabnosti zdravila se izteče na zadnji dan navedenega meseca.
Zdravilo shranjujte pri temperaturi do 25°C. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite
pred svetlobo.
HDPE stekleničke po 30 tablet:
Preostale tablete zavrzite 30 dni po odprtju stekleničke.
HDPE stekleničke po 100 tablet:
Preostale tablete zavrzite 100 dni po odprtju stekleničke.
Zdravila ne smete odvreči v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. O načinu odstranjevanja
zdravila, ki ga ne uporabljate več, se posvetujte s farmacevtom. Taki ukrepi pomagajo varovati okolje.
6.
Vsebina pakiranja in dodatne informacije
Kaj vsebuje zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.
Zdravilna učinkovina je klopidogrel. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v
obliki bromida).
Pomožne snovi v jedru tablete so (glejte poglavje 2 »Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V.
vsebuje laktozo« in »Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. vsebuje hidrogenirano ricinusovo
olje«: laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, hidroksipropil celuloza (E463), krospovidon
(tip A), hidrogenirano ricinusovo olje in natrijev lavrilsulfat. Pomožne snovi v filmski oblogi so:
laktoza monohidrat, hipromeloza (E464), titanov dioksid (E171), makrogol 4000, rdeči železov
oksid (E172), rumeni železov oksid (E172), indigotin (E132).
Izgled zdravila Klopidogrel Teva Pharma B.V. in vsebina pakiranja
Svetlo roza do roza filmsko obložene tablete v obliki kapsul, ki imajo na eni strani gladko
površino, na drugi strani pa vtisnjeno oznako »C75«.
Zdravilo Klopidogrel Teva Pharma B.V. je na voljo v perforiranih pretisnih omotih iz aluminija,
ki se odlepijo, in sicer po 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1 tablet; ter perforiranih
pretisnih omotih iz aluminija, in sicer po 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ali 100x1 tablet ali
v HDPE stekleničkah z zaporkami iz polipropilena, varnimi pred otroci ter silikagel sušilnim
sredstvom, ki vsebujejo 30 ali 100 tablet.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Navodila za odstranjevanje tablet iz pretisnega omota se nahajajo na škatlici, v katerem so
shranjeni pretisni omoti, ki se odlepijo.
Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom in izdelovalci
Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom:
Teva Pharma B.V.,
Computerweg 10,
3542 DR Utrecht,
Nizozemska
Izdelovalci:
TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company
Pallagi út 13,
4042 Debrecen,
Madžarska
TEVA UK Ltd
Brampton Road,
Hampden Park,
Eastbourne,
East Sussex,
BN22 9AG,
Velika Britanija
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5,
2031 GA Haarlem,
Nizozemska
TEVA Santé SA,
Rue Bellocier,
89107 Sens,
Francija
Za vse morebitne informacije o tem zdravilu se lahko obrnete na predstavništvo imetnika dovoljenja
za promet z zdravilom.
België/Belgique/Belgien
Teva Pharma Belgium N.V./S.A.
Tel/Tél: +32 3 820 73 73
България
Тева Фармасютикълс България ЕООД
Teл: +359 2 489 95 82
Lietuva
UAB “Sicor Biotech”
Tel: +370 5 266 02 03
Luxembourg/Luxemburg
ratiopharm GmbH
Allemagne/Deutschland
Tél/Tel: +49 731 402 02
Česká republika
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Tel: +420 251 007 111
Magyarország
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel.: +36 1 288 64 00
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Danmark
Teva Denmark A/S
Tlf: +45 44 98 55 11
Malta
L-Irlanda
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +353 51 321740
Deutschland
ratiopharm GmbH
Tel: +49 731 402 02
Nederland
Teva Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 800 0228400
Eesti
Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech
Eesti filiaal
Tel: +372 661 0801
Norge
Teva Norway AS
Tlf: +47 66 77 55 90
Ελλάδα
Teva Ελλάς Α.Ε.
Τηλ: +30 210 72 79 099
Österreich
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
Tel: +43 1 97007-0
España
Teva Pharma, S.L.U
Tél: +(34) 91 387 32 80
Polska
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel.: +(48) 22 345 93 00
France
Teva Santé
Tél: +(33) 1 55 91 7800
Portugal
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda
Tel: (351) 21 476 75 50
Hrvatska
Pliva Hrvatska d.o.o.
Tel:+ 385 1 37 20 000
România
Teva Pharmaceuticals S.R.L
Tel: +4021 230 65 24
Ireland
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +353 (0)51 321 740
Slovenija
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +386 1 58 90 390
Ísland
Finnland
ratiopharm Oy
Sími: +358 20 180 5900
Italia
Teva Italia S.r.l.
Tel: +(39) 028917981
Slovenská republika
Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +(421) 2 5726 7911
Suomi/Finland
ratiopharm Oy
Puh/Tel: +358 20 180 5900
Κύπρος
Teva Ελλάς Α.Ε.
Ελλάδα
Τηλ: +30 210 72 79 099
Sverige
Teva Sweden AB
Tel: +(46) 42 12 11 00
Latvija
UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā
Tel: +371 67 323 666
United Kingdom
Teva UK Limited
Tel: +44 (0) 1977 628500
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Navodilo je bilo nazadnje revidirano dne
<mesec/LLLL>
Drugi viri informacij
Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila:
http://www.ema.europa.eu/.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
7 Westferry Circus
Canary Wharf
London E14 4HB
United Kingdom
Telephone
+44 (0)20 7418 8400
Facsimile
+44 (0)20 7418 8416
info@ema.europa.eu
Website
www.ema.europa.eu
An agency of the European Union
© European Medicines Agency, 2011. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
EMA/495967/2010
EMEA/H/C/001226
Резюме на EPAR за обществено ползване
Clopidogrel Teva Pharma B.V.
clopidogrel
Настоящият документ представлява резюме на Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) за
Clopidogrel Teva Pharma B.V. В него се разяснява оценката на Комитета по лекарствените
продукти за хуманна употреба (CHMP) относно лекарството, на която Комитетът основава
становище за издаване на разрешение за употреба и препоръки относно условията на употреба
за Clopidogrel Teva Pharma B.V.
Какво представлява Clopidogrel Teva Pharma B.V?
Clopidogrel Teva Pharma B.V. представлява лекарство, съдържащо активното вещество
клопидогрел (clopidogrel). Предлага се под формата на розови капсуловидни таблетки (75 mg).
Clopidogrel Teva Pharma B.V. е „генерично лекарство“. Това означава, че Clopidogrel Teva Pharma
B.V. е подобeн на „референтното лекарство“ Plavix, което вече е одобрено в Европейския съюз
(ЕС). За повече подробности относно генеричните лекарства, вижте документа тип „въпроси и
отговори“ тук
За какво се използва Clopidogrel Teva Pharma B.V.?
Clopidogrel Teva Pharma B.V. се използва при възрастни за предотвратяване на атеротромботични
събития (проблеми, причинени от кръвни съсиреци и втвърдяване на артериите). Clopidogrel Teva
Pharma B.V. може да се прилага при следните групи пациенти:
пациенти, прекарали наскоро миокарден инфаркт (сърдечен пристъп). Лечение с Clopidogrel
Teva Pharma може да се започне няколко дни след удара и до 35 дни по-късно;
пацие
ти, прекарали наскоро исхемичен инсулт (удар, причинен от недостиг на
кръвоснабдяване в част от мозъка). Лечението с Clopidogrel Teva Pharma B.V. може да се
започне седем дни след инсулта и до шест месеца по-късно;
пациенти с периферно артериално заболяване (проблеми с кръвотока в артериите);
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
пациенти, които страдат от заболяване, известно като остър коронарен синдром, като в
такива случаи лекарството трябва да се дава в комбинация с аспирин (друго лекарство, което
предотвратява образуването на кръвни съсиреци), включително пациенти, на които е
поставен стент (къса тръба, поставена в артерия, за да предотврати затварянето й).
Clopidogrel Teva Pharma B.V. може да се прилага пр
и пациенти със сърдечен пристъп с
„елевация на ST сегмента“ (абнормен резултат от ЕКГ или електрокардиограмата), ако
лекарят прецени, че има полза от лечението. Също така може да се прилага и при пациенти,
при които този абнормен резултат от ЕКГ липсва, ако пациентите страдат от нестабилна
стенокардия (тежък вид гр
ъдна болка) или са прекарали миокарден инфаркт без Q-зъбец.
Лекарствен продукт, отпускан по лекарско предписание.
Как да използвате Clopidogrel Teva Pharma B.V.?
Стандартната доза Clopidogrel Teva Pharma B.V. е една таблетка от 75 mg веднъж дневно със или
без храна. При остър коронарен синдром Clopidogrel Teva Pharma B.V. се използва в комбинация с
аспирин, като лечението обикновено започва с натоварваща доза от четири таблетки. След това
се продължава със стандартната доза от 75 mg веднъж дневно в продължение на най-малко
четири седмици (при миокарден инфаркт с елева
ция на ST-сегмента) или до 12 месеца (при
синдром без елевация на ST-сегмента).
В организма Clopidogrel Teva Pharma B.V. се преобразува в активната си форма. По генетични
причини е възможно някои пациенти да не са в състояние да преобразуват Clopidogrel Teva
Pharma B.V. със същата ефективност както други пациенти, което може да намали степента на
повлияване от лекарство
то. Все още не е определена оптималната доза за тези пациенти.
Как действа Clopidogrel Teva Pharma B.V.?
Активното вещество в Clopidogrel Teva Pharma B.V., клопидогрел, е инхибитор на тромбоцитната
агрегация. Това означава, че спомага за предотвратяване на образуването на кръвни съсиреци.
Кръвта се съсирва благодарение на специални клетки в нея, наречени тромбоцити, които се
слепват (агрегират) една с друга. Клопидогрел спира агрегирането на тромбоцитите, като
блокира свързването на веществото аденозин дифосфат (АДФ) със специ
ален рецептор по
тяхната повърхност. Това не позволява на тромбоцитите да стават „лепкави“, което намалява
риска от образуване на кръвен съсирек и помага да се предотврати друг сърдечен пристъп или
удар.
Как е проучен Clopidogrel Teva Pharma B.V.?
Тъй като Clopidogrel Teva Pharma B.V. е генерично лекарство, направените проучвания при
пациенти целят да покажат единствено, че продуктът е биоеквивалентен на референтното
лекарство Plavix. Две лекарства са биоеквивалентни, когато произвеждат едни и същи нива на
активното вещество в организма.
Какви са ползите и рисковете, свързани с Clopidogrel Teva Pharma B.V.?
Тъй като Clopidogrel Teva Pharma B.V. е генерично лекарство и биоеквивалентно на референтното
лекарство, се приема, че ползите и рисковете при неговата употреба са същите като при
референтното лекарство.
Clopidogrel Teva Pharma B.V.
EMA/454197/2011
Страница 2/3
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Clopidogrel Teva Pharma B.V.
EMA/454197/2011
Страница 3/3
Какви са основанията за одобряване на Clopidogrel Teva Pharma B.V.?
CHMP заключава, че съгласно изискванията на ЕС е доказано, че Clopidogrel Teva Pharma B.V. е
със сравнимо качество и представлява биоеквивалент на Plavix. Поради това CHMP счита, че
както при Plavix, ползите превишават установените рискове. Комитетът препоръчва на Clopidogrel
Teva Pharma да бъде издадено разрешение за употреба.
Допълнителна информация за Clopidogrel Teva Pharma B.V.:
Европейската комисия издава разрешение за употреба, валидно в Европейския съюз, за
Clopidogrel Teva Pharma B.V. на Teva Pharma B.V. на 16 юни 2011 г. Разрешението за употреба е
валидно за срок от пет години, след което подлежи на подновяване.
Пълният текст на EPAR относно Clopidogrel Teva Pharma B.V. може да се намери на уебсайта на
Агенцията на: EMA website/Find medicine/Human medicines/Eu
ropean Public Assessment Reports. За
повече информация относно лечението с Clopidogrel Teva Pharma B.V. – прочетете листовката
(също част от EPAR) или попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Пълният текст на EPAR относно референтното лекарство също може да се намери на уебсайта на
Агенцията.
Дата на последно актуализиране на текста 08-2010.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба