Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety
2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum (ve formě hydrogensulfátu).
Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 3 mg laktózy a 3,3 mg hydrogenovaného ricinového oleje.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3.
LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Růžové, kulaté, bikonvexní tablety na jedné straně s vyraženým číslem "75" a na druhé straně
s vyraženým číslem "1171".
4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Klopidogrel je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů:
U pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před 35 dny), po
ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo s
prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin
U pacientů s akutním koronárním syndromem:
Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q
infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci
podstupují implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).
Akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených
pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu.
Pro další informace viz bod 5.1.
4.2
Dávkování a způsob podání
Dospělí a starší pacienti
Klopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg, spolu s jídlem nebo bez něj.
U pacientů s akutním koronárním syndromem:
bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu) by léčba
klopidogrelem měla být zahájena úvodní dávkou 300 mg a potom by měla pokračovat
dávkou 75 mg jednou denně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75 – 325 mg denně).
Vzhledem k tomu, že vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení,
nedopor
učuje se podávat kyselinu acetylsalycilovou v dávkách vyšších než 100 mg.
Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Data z klinických studií hovoří pro trvání
léčby do 12ti měsíců, maximální účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby měsících
(viz bod 5.1).
akutní infarkt myokardu s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg
jedenkrát denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s nebo bez
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
trombolytik. Léčba pacientů starších 75 let by měla být zahájena bez podání počáteční
nárazové dávky. Kombinovaná terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu
příznaků a měla by pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie
klopidogrelem s ASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny v této indikaci/ v tomto souboru
studován (viz bod 5.1).
Farmakogenetika
Status „poor metaboliser“ („pomalý metabolizátor“) CYP2C19 je spojován se sníženou
odpovědí na klopidogrel. Pro tzv. „pomalé metabolizátory“ dosud nebyl stanoven optimální
dávkovací režim (viz bod 5.2).
Použití u dětí
Bezpečnost a účinnost klopidogrelu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou
terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).
4.3
Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku.
Závažné poškození jaterních funkcí.
Aktivní krvácení jako krvá
cení při peptickém vředu nebo intrakraniální hemoragie.
4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během
léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné
vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií by klopidogrel měl být užíván
s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku
jiných patologických stavů a v případě současného podání klopidogrelu a ASA, heparinu, inhibitorů
glykoproteinu IIb/IIIa nebo nesteroidních antiflogistik (NSAID) včetně cox-2 inhibitorů. Pacienti by
měli být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního
krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazívním kardiologickém výkonu nebo
operaci. Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může
zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5).
Pokud
má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je
třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace
nebo další farmakoterapie upozornit lékaře a zubní lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel
prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště
gastrointestinálnímu a intraokulárnímu) opatrně.
Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla
by zástava krvácení trvat déle než obvykle a že by měli o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu
nebo délce) informovat svého lékaře.
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi zřídka,
někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou
anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně
fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plasmaferézy.
Vzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemické
cévní mozkové příhodě.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Farmakogenetika: Podle literárních údajů dochází u pacientů s geneticky sníženými funkcemi
CYP2C19 ke snížené systémové expozici aktivnímu metabolitu klopidogrelu, ke snížení antiagregační
odpovědi a obecně vykazují vyšší četnosti kardiovaskulárních příhod po infarktu myokardu, než
pacienti s normální funkcí CYP2C19 (viz bod 5.2).
Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že užití látek inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit snížením
hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a snížením jeho klinické účinnosti. Je zapotřebí vyvarovat
se současného podávání látek, které inhibují CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů
CYP2C19, a také viz bod 5.2).
Přestože se v rámci třídy inhibitorů protonové pumpy důkazy inhibice CYP2C19 různí, klinické studie
naznačují interakci mezi klopidogrelem a pravděpodobně všemi členy této třídy. Proto je třeba
vyvarovat se současného podávání inhibitorů protonové pumpy, pokud není absolutně nezbytné.
Nejsou žádné důkazy, že ostatní látky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 nebo
antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.
Terapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí je omezená. Při
podávání přípravku těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2).
Zkušenosti jsou omezené i u pacientů se středn
ě těžkou poruch
ou funkce jater, kteří mají dispozici ke
krvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).
Clopidogrel BMS obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, vrozeným
deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může vyvolat žaludeční nevolnost
a průjem.
4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se
nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4).
Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa: klopidogrel by měl být užíván s opatrností u pacientů
s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických
stavů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).
Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-
indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů
indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále
významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná
farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke
zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace t
řeba přistupov
at opatrně (viz bod
4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).
Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu
nevyžádalo úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné
podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je
možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku
krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).
Trombolytika: Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin
ńespecifických trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem
myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických
látek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
NSAID: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání
klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem
k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke
zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání
kombinace NSAID včetně cox-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).
Jiné kombinace:
Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání látek inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke snížení
hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a ke snížení klinické účinnosti klopidogrelu. Je zapotřebí
vyvarovat se současného podávání látek, které inhibují CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).
Látky, které inhibují CYP2C19, zahrnují omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin,
moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin,
oxkarbazepin a chloramfenikol.
Inhibitory protonové pumpy:
Přestože se v rámci třídy inhibitorů protonové pumpy důkazy inhibice CYP2C19 různí, klinické studie
naznačují interakci mezi klopidogrelem a pravděpodobně všemi členy této třídy. Proto je třeba
vyvarovat se současného podávání inhibitorů protonové pumpy, pokud není absolutně nezbytné.
Nejsou žádné důkazy, že ostatní látky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 nebo
antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.
Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých p
řípravků
za účele
m zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky
významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání klopidogrelu
s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že
farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným podáváním
fenobarbitalu, cimetidinu nebo estrogenu.
Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila.
Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.
Údaje ze studií na lidských jaterních mikrozómech ukázaly, že karboxylovaný metabolit clopidogrelu
může inhibovat aktivitu cytochromu P
2C9. Tato skutečnost by mohla vést ke zvýšení
plazmatických hladin léčivých přípravků jako jsou fenytoin, tolbutamid a NSAID, která jsou
metabolizována cytochromem P
2C9. Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid lze
bezpečně podávat současně s klopidogrelem.
Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších
léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny.
Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno
množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů,
hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a
inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.
4.6
Těhotenství a kojení
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se z
preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.
Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nep
řím
é škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji
embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).
Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka. Studie na zvířatech prokázaly
vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělo v léčbě
přípravkem Clopidogrel BMS pokračovat během kojení.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Klopidogrel nemá žádný nebo nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
4.8
Nežádoucí účinky
Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 42 000 pacientech, kteří se zúčastnili
klinických hodnocení, včetně více než 9 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle.
Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE, CLARITY a
COMMIT jsou uvedeny níže. Tolerabilita klopidogrelu 75 mg/den byla ve studii CAPRIE byla
celkově srovnatelná s tolerabilitou ASA 325 mg/den, bez ohledu na věk, pohlaví a rasu.
Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.
Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh,
kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.
V CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo ASA celková incidence jakéhokoli
krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla 1,4 % u klopidogrelu a 1,6 % u ASA.
V CURE byl počet velkých krvácivých příhod u klopidogrelu+ASA závislý na dávce ASA (<100 mg:
2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), stejně jako počet velkých krvácivých příhod u
placeba+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácení (život
ohrožujícího, velkého/závažného, malého/nevýznamného, ostatního) se snížilo bě
hem trvání studie: 0-
1 měsíc (klopidogrel: 9,6%; placebo 6,6%), 1-3 měsíce (klopid
ogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6
měsíců (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 měsíců (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12
měsíců: klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).U těch pacientů, u kterých bylo přerušeno podávání
klopidogrelu více než 5 dní před operací aortokoronárního bypassu, nedošlo při užívání klopidogrelu +
ASA k žádnému zvýšení incidence velkých/závažných krvácení během 7 dnů po operaci (4,4%
klopidogrel+ASA proti 5,3% placebo+ASA). U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací
klopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6% u klopidogrelu+ASA a 6,3% u placeba+ASA..
V CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem + ASA
(17,4%) oproti skupině léčené placebem + ASA (12,9%). Incidence závažného/velkého krvácení byla
u obou skupin podobná (1,3% oproti 1,1% pro klopidogrel + ASA skupinu oproti placebo + ASA
skupině). Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních
charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.
V COMMIT byl celkový počet velkých/významných mimocerebrálních krvácení a počet krvácení do
mozku nízký a v obou skupinách podobný (0,6% oproti 0,5% v klopidogrel + ASA respektive placebo
+ ASA skupině).
Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení nebo byly spontánně hlášeny,
jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté
(≥1/100, <1/10), méně čast
é (≥1/1 000, <1/100), vzácné (≥1/10,000, <1/1 000), velmi vzácné
(<1/10,000).V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Třídy
orgánových
systémů
Časté
Méně časté
Vzácné
Velmi vzácné
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie,
leukopenie,
eozinofilie
Neutropenie
včetně závažné
neutropenie
Trombotická
trombocytopenická
purpura (TTP) (viz
bod 4.4), aplastická
anémie,
pancytopenie,
agranulocytóza,
těžká
trombocytopenie,
granulocytopenie,
anémie
Poruchy
imunitního
systému
Sérová nemoc,
anafylaktoidní reakce
Psychiatrické
poruchy
Halucinace,
zmatenost
Poruchy
nervového
systému
Intrakraniální
krvácení (včetně
některých
fatálních
případů), bolest
hlavy, parestezie,
závratě
Poruchy chuti
Poruchy oka
Oční krvácení (do
spojivky, oka,
retiny)
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Cévní poruchy
Hematomy
Závažné krvácení a
krvácení z
operačních ran,
vaskulitida,
hypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Epistaxe
Krvácení do
dýchacího traktu
(hemoptýza, plicní
krvácení),
bronchospasmus,
intersticiální
pneumonie
Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální
krvácení,
průjem, bolesti
břicha a
dyspepsie
Žaludeční a
duodenální vřed,
gastritida,
zvracení,
nevolnost, zácpa,
flatulence
Retroperitoneální
krvácení
Gastrointestinální a
retroperitoneální
krvácení s fatálními
následky,
pankreatitida,
kolitida (včetně
ulcerózní nebo
lymfocytární
kolitidy), stomatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Akutní jaterní
selhání, hepatitida,
abnormální výsledky
jaterních testů
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Třídy
orgánových
systémů
Časté
Méně časté
Vzácné
Velmi vzácné
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Podlitiny
Vyrážka, svědění,
krvácení do kůže
(purpura)
Bulózní dermatitida
(toxická epidermální
nekrolýza, Steven-
Johnsonův syndrom,
erythema
multiforme),
angioedém,
erythematózní
vyrážka, urtikárie,
ekzém, lichen planus
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Muskuloskeletální
krvácení
(haemartros),
artralgie, artritida,
myalgie
Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie
Glomerulonefritida,
zvýšení hladiny
kreatininu v krvi
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Krvácení v místě
vpichu
Horečka
Laboratorní
vyšetření
Prodloužení doby
krvácivosti,
snížený počet
neutrofilů,
snížený počet
destiček
4.9
Předávkování
Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým
komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie.
Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity clopidogrelu. Pokud je nutná urychlená
úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfúzi trombocytů.
5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC-04.
Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí
být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci
destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu (ADP) na jeho
destičkový receptor P2Y
a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu
GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po
celou délku jejich života (přibližně 7 – 10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se
stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty
jinými než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným
ADP.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní
nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní
inhibici agregace destiček.
Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů
již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7.
dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní
dávce 75 mg 40 – 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním
hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.
Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena ve 4 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých
bylo zahrnuto přes 80 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA, a CURE,
CLARITY a COMMIT, studie porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léčivé přípravky
podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.
Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění
periferních tepen
Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným
infarktem myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo
prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin
užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni
po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu v
ětšina pacie
ntů užívala po dobu
prvních několika dnů po infarktu ASA.
Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr
zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání
s ASA. V analýze “intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1020
příhod ve skupině ASA (snížení relativního rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti
IS: 0,2 - 16,4]; p = 0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let
[interval spolehlivosti IS : 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza
celkové úmrtnosti, jako druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl mezi
klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).
V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková
příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je u
pacientů zahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt
myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u
pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli do
studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než
ASA, ale statisticky s ASA shodný (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze
podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u
pacientů ve vě
75 let.
Vzhledem
k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,
není jasné, zda rozdíly v hodnotách relativního snížení rizika, které se objevily u jednotlivých
kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.
Akutní koronární syndrom
Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace
(nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), se dostavili k lékaři do 24 hodin od počátku
poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mít buď
EKG změny odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu I
nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do
skupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) nebo do
skupiny placebové (N=6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75-325 mg jednou
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE
(6,6%) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90% pacientů bylo léčeno
současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a
skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.
Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (MI)nebo cévní mozková
příhoda] byl zaznamenán u 582 (9,3%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719 (11,4%) ve
skupině léčené placebem. Snížení relativního rizika (RRR) bylo ve skupině léčené klopidogrelem
20%, (95% IS 10% - 28%, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem(17% snížení relativního
rizika při konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární
angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10% když podstoupili aortokoronární
bypass (CABG)). V následujících časových intervalech 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíc, bylo snížení
relativního rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový parametr) následující: 22%
(IS 8,6, 33,4), 32% (IS: 12,8, 46,4), 4% (IS: -26,9, 26,7), 6% (IS: -33,5, 34,3) a 14% (IS: -31,6, 44,2).
Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčb
y klopidogrel + ASA již nadále
nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).
Užití klopidogrelu v CURE byla spojena s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3%;
IS: 24,3%, 57,5%) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; IS: 6,5%, 28,3%).
Druhý primární cílový parametr (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo refrakterní
ischemie) byl zaznamenán u 1035 (16,5%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a 1187 (18,8%)
pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14% snížení relativního rizika (95% IS 6%-
21%, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo především statisticky
významným snížením incidence IM [287 (4,6%) ve skupině léčené klopidogrelem a 363 (5,8%) ve
skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet rehospitalizací pro nestabilní anginu
pectoris.
Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např.nestabilní angina pectoris
nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,
věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u
2172 pacientů (17% z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE),
prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: snížení relativního
rizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP)
dosáhlo 26,2% a pro sekundární koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu, CMP nebo refraktorní ischémie) dosáhlo RRR 23,9%. Bezpečnostní profil klopidogrelu
v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této
podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.
Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouh
odobých
terapiích kardiovaskulárními léčivými přípravky (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa,
hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA
(75-325 mg 1x denně).
U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu
hodnocena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY
a COMMIT.
Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku
akutního infarktu myokardu s ST elevací , u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům
byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1752) nebo placebo
(n=1739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150-325 mg, následované 75-162 mg/den),
fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým
parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou
před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením
koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, byl primárním cílovým
parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2% pacientů bylo ve věku 65 a více let.
Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7% fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1%
fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5% heparinem, 78,7% betablokátory, 54,7% ACE inhibitory a
63% statiny.
Patnáct procent (15%) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7% pacientů v placebové skupině
dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení absolutního rizika a 36%
snížení relativního rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47%; p<0,001). Tento výsledek byl
dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem
specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace
infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.
Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři
do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to
je elevací ST, depresí ST nebo blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván
klopidogrel (75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci a ASA (162 mg/den) po
dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo
úmrtí z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci
bylo 27,8% žen, 58,4% nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26% 70 roků a více) a 54,5%
pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.
Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7% (p=0,029) a relativní riziko
kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9% (p=0,002),
což př
edstavuje snížení absolutního rizika o 0,5% resp. 0,9 %. Tento prospěch b
yl konzistentní
nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.
5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.
Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 – 2,5 ng/ml
po jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě
měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.
Distribuce
Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické
proteiny (z 98 % resp.z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.
Metabolismus
Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován
dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na
inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována
mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-
klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní
metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. In vitro je tato metabolická cesta vedena přes CYP3A4,
CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro, se rychle
a ireverzibilně váže na destič
kové receptory, čím
ž inhibuje agregaci destiček.
Eliminace
Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného
C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí
a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas
klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního (inaktivního) cirkulujícího metabolitu
činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.
Farmakogenetika
Klopidogrel je aktivován několika polymorfními enzymy CYP450. CYP2C19 se podílí na vzniku
aktivního metabolitu i internediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a protisrážlivý
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno
ex vivo stanovením agregace destiček. Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem,
zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 jsou spojeny se sníženým metabolismem. Alely
CYP2C19*2 a CYP2C19*3 představují 85 % alel se sníženou funkcí v bílé populaci a 99 % v asijské
populaci. Ostatní alely spojované se sníženým metabolismem jsou CYP2C19*4, *5, *6, *7 a 8, ty se
však v celkové populaci vyskytují s menší frekvencí. Publikované údaje o obecné fenotypové a
genotypové frekvenci CYP2C19 uvádí tabulka níže:
Fenotypová a genotypová frekvence CYP2C19
Frekvence (%)
Běloši (n=1356)
Černoši (n=966)
Číňané (n=573)
Rychlý metabolismus: CYP2C19*1/*1
Středně rychlý (intermediární) metabolismus:
CYP2C19*1/*2 nebo *1/*3
Pomalý metabolismus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 nebo
*3/*3
Vliv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktivního metabolitu klopidogrelu byl dosud hodnocen
u 227 subjektů ze 7 různých studií. Snížený metabolismus CYP2C19 u intermediárních a pomalých
metabolizátorů snížil C
a AUC aktivního metabolitu o 30–50 % po podání 300 mg nebo 600 mg
úvodní dávky a 75 mg udržovacích dávkách. Nižší expozice aktivnímu metabolitu má za následek
menší inhibici destiček nebo vyšší reziduální reaktivitu destiček. Do současnosti byla popsána menší
protisrážlivá odpověď na klopidogrel u intermediárních a pomalých metabolizátorů, a to celkem ve 21
studiích zahrnujících 4520 subjektů. Relativní rozdíl v antiagregační odpovědi mezi skupinami
genotypů se ve studiích liší v závislosti na použité metodě hodnocení odpovědi, ale typicky je vyšší
než 30 %.
Spojitost mezi genotypem CYP2C19 a výsledkem léčby klopidogrelem byla hodnocena v analýzách 2
„post hoc“ klinických hodnocení (podstudie CLARITY [n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1 477]) a v 5
kohortových studiích (celkem n=6 489). V CLARITY a v jedné kohortové studii (n=765; Trenk),
neměl genotyp na podíl kardiovaskulárních příhod signifikantní vliv. Ve studii TRITON-TIMI 38 a ve
3 kohortových studiích (n= 3 516; Collet, Sibbing, Giusti) měli pacienti s poruchou metabolismu
(kombinace středně rychlých a pomalých metabolizátorů) vyšší četnost kardiovaskulárních příhod
(úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) nebo trombózy stentu v porovnání s rychlými
metabolizátory. V páté kohortové studii (n=2 208; Simon) byla zvýšená četnost příhod pozorována
pouze u pomalých metabolizátorů.
Farmakogenetické testování může identifikovat genotypy spojené s variabilitou aktivity CYP2C19.
Schopnost tvořit aktivní metabolit klopidogrelu může být ovlivněna také genetickými variantami
dalších enzymů CYP450.
Zvláštní populace
Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:
Porucha funkce ledvin
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí
(clearance kreatininu 5 - 15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší
(25 %) než u zdravých jedinců, nicméně prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých
dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u
všech pacientů.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Porucha funkce jater
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná, jako u zdravých
dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.
Rasa
Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se
liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné
omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.
5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny.
Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25ti násobku expozice u člověka, které je dosaženo
při podávání klinických dávek 75 mg/den a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy zúčastněné
v metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní
enzymy pozorován.
Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí
potíže/intolerabilita (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).
Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů
myším a 104 týdnů potkanů
m v dávkách až 77 mg/kg denně (což
představuje více než 25ti násobek
expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).
Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou
genotoxickou aktivitu.
Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani u
potkanů ani u králíků. U kojících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje
potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem
ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich
účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).
6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Jádro:
Mannitol (E421)
Makrogol 6000
Mikrokrystalická celulosa
Hydrogenovaný ricinový olej
Částečně substituovaná hydroxypropylcelulosa
Potah:
Hypromelosa (E464)
Laktosa
Triacetin (E1518)
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Leštidlo:
Karnaubský vosk
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3
Doba použitelnosti
3 roky
6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Přípravek v PVC/PVDC/hliníkových blistrech uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Přípravek v celohliníkových blistrech nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5
Druh obalu a velikost balení
PVC/PVDC/hliníkové blistry nebo celohliníkové blistry v papírových skládačkách, obsahující 7, 14,
28, 30, 84, 90 a 100 potahovaných tablet.
PVC/PVDC/hliníkové blistry nebo celohliníkové perforované jednodávkové blistry v papírových
skládačkách, obsahující 50x1 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Velká Británie
8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/08/464/001 - Krabičky se 14 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech
EU/1/08/464/002 - Krabičky se 14 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech
EU/1/08/464/003 - Krabičky s 28 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech
EU/1/08/464/004 - Krabičky s 28 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech
EU/1/08/464/005 - Krabičky se 30 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech
EU/1/08/464/006 - Krabičky se 30 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech
EU/1/08/464/007 - Krabičky s 50x1 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech
EU/1/08/464/008 - Krabičky s 50x1 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech
EU/1/08/464/009 - Krabičky s 84 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech
EU/1/08/464/010 - Krabičky s 84 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech
EU/1/08/464/011 - Krabičky s 90 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech
EU/1/08/464/012 - Krabičky s 90 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech
EU/1/08/464/013 - Krabi
y se 100 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech
EU/1/08/464/014 - Krabičky se 100 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech
EU/1/08/464/018 - Krabičky se 7 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech
EU/1/08/464/019 - Krabičky se 7 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. července 2008
10.
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské
lékové agentury (EMEA): http://www.emea.europa.eu/
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
Clopidogrel BMS 300 mg potahované tablety
2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 300 mg clopidogrelum (ve formě hydrogensulfátu).
Pomocné látky: laktóza 12 mg a hydrogenovaný ricinový olej 13,2 mg v jedné tabletě.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3.
LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Růžové, oválné tablety na jedné straně s vyraženým číslem "300" a na druhé straně s vyraženým
číslem "1332".
4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Klopidogrel je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů:
U pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před 35 dny), po
ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo s
prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin
U pacientů s akutním koronárním syndromem:
Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q
infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci
podstupují implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).
Akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených
pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu.
Pro další informace viz bod 5.1.
4.2
Dávkování a způsob podání
Dospělí a starší pacienti
Tato tableta obsahující 300 mg klopidogrelu je určena pro použití jako úvodní nárazová dávka u
pacientů s akutním koronárním syndromem:
bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu): léčba
klopidogrelem by měla být zahájena úvodní dávkou 300 mg a potom by měla pokračovat
dávkou 75 mg jednou denně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75 – 325 mg denně).
Vzhledem k tomu, že vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení,
nedopor
učuje se podávat kyselinu acetylsalycilovou v dávkách vyšších než 100 mg.
Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Data klinických studií hovoří pro trvání
léčby do 12ti měsíců, maximální účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby (viz bod
5.1).
akutní infarkt myokardu s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg
jedenkrát denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s nebo bez
trombolytik. Léčba pacientů starších 75 let by měla být zahájena bez podávání počáteční
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
nárazové dávky.Kombinovaná terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků
a měla by pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie klopidogrelem
s ASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny v této indikaci/ v tomto souboru studován (viz
bod 5.1).
Jako udržovací dávka by měla být podávána dávka 75 mg klopidogrelu jednou denně nezávisle na
jídle. Pro tuto dávku jsou k dispozici tablety o obsahu 75 mg klopidogrelu.
Farmakogenetika
Status „poor metaboliser“ („pomalý metabolizátor“) CYP2C19 je spojován se sníženou
odpovědí na klopidogrel. Pro tyto tzv. pomalé metabolizátory dosud nebyl stanoven optimální
dávkovací režim (viz bod 5.2).
Použití u dětí
Bezpečnost a účinnost klopidogrelu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou
terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).
4.3
Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku.
Závažná porucha funkce jater.
Aktivní patologické krvácení jako krvácení při peptic
kém vředu nebo intrakraniální hemoragie.
4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během
léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné
vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií by klopidogrel měl být užíván
s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku
jiných patologických stavů a v případě současného podání klopidogrelu a ASA, heparinu, inhibitorů
glykoproteinu IIb/IIIa, nebo nesteroidních antiflogistik (NSAID) včetně cox-2 inhibitorů. Pacienti by
měli být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního
krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazivním kardiologickém výkonu nebo
operaci. Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může
zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5).
Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není do
časně žádoucí, je
třeba klopid
ogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace
nebo další farmakoterapie upozornit lékaře a zubní lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel
prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště
gastrointestinálnímu a intraokulárnímu) opatrně.
Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla
by zástava krvácení trvat déle než obvykle a že by měli o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu
nebo délce) informovat svého lékaře.
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi zřídka,
někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou
anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně
fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plasmaferézy.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Vzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemické
cévní mozkové příhodě.
Farmakogenetika: Podle literárních údajů dochází u pacientů s geneticky sníženými funkcemi
CYP2C19 ke snížené systémové expozici aktivnímu metabolitu klopidogrelu, ke snížení antiagregační
odpovědi a obecně vykazují vyšší četnosti kardiovaskulárních příhod po infarktu myokardu, než
pacienti s normální funkcí CYP2C19 (viz bod 5.2).
Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že užití látek inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit snížením
hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a snížením jeho klinické účinnosti. Je zapotřebí vyvarovat
se současného podávání látek, které inhibují CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů
CYP2C19, a také viz bod 5.2).
Přestože se v rámci třídy inhibitorů protonové pumpy důkazy inhibice CYP2C19 různí, klinické studie
naznačují interakci mezi klopidogrelem a pravděpodobně všemi členy této třídy. Proto je třeba
vyvarovat se současného podávání inhibitorů protonové pumpy, pokud není absolutně nezbytné.
Nejsou žádné důkazy, že ostatní látky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 nebo
antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.
Terapeutické zkušenosti s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí jsou omezené. P
podávání příp
ravku těmto pacientům je tedy nutná opatrnost (viz bod 4.2).
Zkušenosti jsou omezené i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici ke
krvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).
Clopidogrel BMS obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, vrozeným
deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může vyvolat žaludeční nevolnost
a průjem.
4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se
nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4).
Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa: klopidogrel by měl být užíván s opatrností u pacientů
s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických
stavů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).
Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-
indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů
induk
ovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále
významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná
farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke
zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod
4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).
Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu
nevyžádalo úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné
podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je
možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku
krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).
Trombolytika: Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin
nespecifických trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických
látek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).
(NSAID: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání
klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem
k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke
zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání
kombinace NSAID včetně cox-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).
Jiné kombinace:
Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání látek inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke snížení
hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a ke snížení klinické účinnosti klopidogrelu. Je zapotřebí
vyvarovat se současného podávání látek, které inhibují CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).
Látky, které inhibují CYP2C19, zahrnují omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin,
moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin,
oxkarbazepin a chloramfenikol.
Inhibitory protonové pumpy:
Přestože se v rámci třídy inhibitorů protonové pumpy důkazy inhibice CYP2C19 různí, klinické studie
naznačují interakci mezi klopidogrelem a pravděpodobně všemi členy této třídy. Proto je třeba
vyvarovat se současného podávání inhibitorů protonové pumpy, pokud není absolutně nezbytné.
Nejsou žádné důkazy, že ostatní látky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 nebo
antacida, interferují s antiagregač
ní aktivitou klopidogrelu.
la provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých přípravků
za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky
významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání klopidogrelu
s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že
farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným podáváním
fenobarbitalu, cimetidinu nebo estrogenu.
Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila.
Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.
Údaje ze studií na lidských jaterních mikrozómech ukázaly, že karboxylovaný metabolit klopidogrelu
může inhibovat aktivitu cytochromu P
2C9. Tato skutečnost by mohla vést ke zvýšení
plazmatických hladin léčivých přípravků jako jsou fenytoin, tolbutamid a NSAID, která jsou
metabolizována cytochromem P
2C9. Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid lze
bezpečně podávat současně s klopidogrelem.
Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších
léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny.
Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno
množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů,
hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a
inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.
4.6
Těhotenství a kojení
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se z
preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.
Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřím
é škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji
embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka. Studie na zvířatech prokázaly
vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělo v léčbě
přípravkem Clopidogrel BMS pokračovat během kojení.
4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Klopidogrel nemá žádný nebo nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
4.8
Nežádoucí účinky
Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 42 000 pacientech, kteří se zúčastnili
klinických hodnocení, včetně více než 9 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle.
Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE, CLARITY a
COMMIT jsou uvedeny níže. Tolerabilita klopidogrelu 75 mg/den byla ve studii CAPRIE byla
celkově srovnatelná s tolerabilitou ASA 325 mg/den, bez ohledu na věk, pohlaví a rasu.
Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.
Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh,
kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.
V CAPRIE byla u pacientů léčených buď
klopidogrelem nebo ASA celková incidence jakéhokoli
krvácení 9,3
%. Incidence závažných případů byla 1,4 % u klopidogrelu a 1,6 % u ASA.
V CURE byl počet velkých krvácivých příhod u klopidogrelu+ASA závislý na dávce ASA (<100 mg:
2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), stejně jako počet velkých krvácivých příhod u
placeba+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácení (život
ohrožujícího, velkého/závažného, malého/nevýznamného, ostatního) se snížilo během trvání studie: 0-
1 měsíc (klopidogrel: 9,6%; placebo 6,6%), 1-3 měsíce (klopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6
měsíců (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 měsíců (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12
měsíců: klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).U těch pacientů, u kterých bylo přerušeno podávání
klopidogrelu více než 5 dní před operací aortokoronárního bypassu, nedošlo při užívání klopidogrelu +
ASA k žádnému zvýšení incidence velkých/závažných krvácení během 7 dnů po operaci (4,4%
klopidogrel+ASA proti 5,3% placebo+ASA). U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací
klopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6% u klopidogrelu+ASA a 6,3% u placeba+ASA.
V CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem + ASA
(17,4%) oproti skupině léčené placebem + ASA (12,9%). Incidence závažného/velkého krvácení byla
u obou skupin podobná (1,3% oproti 1,1% pro klopidogrel + ASA skupinu oproti placebo + ASA
skupině). Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních
charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.
V COMMIT byl celkový počet velkých/významných mimocerebrálních krvácení a po
čet krvácení do
ozku nízký a v obou skupinách podobný (0,6% oproti 0,5% v klopidogrel + ASA respektive placebo
+ ASA skupině).
Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení nebo byly spontánně hlášeny,
jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté
(≥1/100, <1/10), méně časté (≥1/1 000, <1/100), vzácné (≥1/10,000, <1/1 000), velmi vzácné
(<1/10,000).V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Třídy
orgánových
systémů
Časté
Méně časté
Vzácné
Velmi vzácné
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie,
leukopenie,
eozinofilie
Neutropenie
včetně závažné
neutropenie
Trombotická
trombocytopenická
purpura (TTP) (viz
bod 4.4), aplastická
anémie,
pancytopenie,
agranulocytóza,
těžká
trombocytopenie,
granulocytopenie,
anémie
Poruchy
imunitního
systému
Sérová nemoc,
anafylaktoidní reakce
Psychiatrické
poruchy
Halucinace,
zmatenost
Poruchy
nervového
systému
Intrakraniální
krvácení (včetně
některých
fatálních
případů), bolest
hlavy, parestezie,
závratě
Poruchy chuti
Poruchy oka
Oční krvácení (do
spojivky, oka,
retiny)
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Cévní poruchy
Hematomy
Závažné krvácení a
krvácení z
operačních ran,
vaskulitida,
hypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Epistaxe
Krvácení do
dýchacího traktu
(hemoptýza, plicní
krvácení),
bronchospasmus,
intersticiální
pneumonie
Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální
krvácení,
průjem, bolesti
břicha a
dyspepsie
Žaludeční a
duodenální vřed,
gastritida,
zvracení,
nevolnost, zácpa,
flatulence
Retroperitoneální
krvácení
Gastrointestinální a
retroperitoneální
krvácení s fatálními
následky,
pankreatitida,
kolitida (včetně
ulcerózní nebo
lymfocytární
kolitidy), stomatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Akutní jaterní
selhání, hepatitida,
abnormální výsledky
jaterních testů
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Třídy
orgánových
systémů
Časté
Méně časté
Vzácné
Velmi vzácné
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Podlitiny
Vyrážka, svědění,
krvácení do kůže
(purpura)
Bulózní dermatitida
(toxická epidermální
nekrolýza, Steven-
Johnsonův syndrom,
erythema
multiforme),
angioedém,
erythematózní
vyrážka, urtikárie,
ekzém, lichen planus
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Muskuloskeletální
krvácení
(haemartros),
artralgie, artritida,
myalgie
Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie
Glomerulonefritida,
zvýšení hladiny
kreatininu v krvi
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Krvácení v místě
vpichu
Horečka
Laboratorní
vyšetření
Prodloužení doby
krvácivosti,
snížený počet
neutrofilů,
snížený počet
destiček
4.9
Předávkování
Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým
komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie.
Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity clopidogrelu. Pokud je nutná urychlená
úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfúzi trombocytů.
5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC-04.
Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí
být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci
destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu (ADP) na jeho
destičkový receptor P2Y
a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu
GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po
celou délku jejich života (přibližně 7 – 10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se
stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty
jinými než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným
ADP.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní
nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní
inhibici agregace destiček.
Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů
již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7.
dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní
dávce 75 mg 40 – 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním
hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.
Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena ve 4 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých
bylo zahrnuto přes 80 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA, a CURE,
CLARITY a COMMIT, studie porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léčivé přípravky
podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.
Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění
periferních tepen
Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným
infarktem myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo
prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin
užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni
po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu v
ětšina pacie
ntů užívala po dobu
prvních několika dnů po infarktu ASA.
Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr
zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání
s ASA. V analýze “intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1020
příhod ve skupině ASA (snížení relativního rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti
IS: 0,2 - 16,4]; p = 0,045) což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let
[interval spolehlivosti IS : 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza
celkové úmrtnosti, jako druhého cílového parametru nevykázala žádný významný rozdíl mezi
klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).
V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková
příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je u
pacientů zahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt
myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u
pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli do
studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než
ASA, ale statisticky s ASA shodný (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze
podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u
pacientů ve vě
75 let.
Vzhledem
k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,
není jasné, zda rozdíly v hodnotách relativního snížení rizika, které se objevily u jednotlivých
kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.
Akutní koronární syndrom
Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace
(nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od
počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mít
buď EKG změny odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu
I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do
skupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) nebo do
skupiny placebové (N=6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75-325 mg jednou
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE
(6,6%) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90% pacientů bylo léčeno
současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a
skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.
Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (MI)nebo cévní mozková
příhoda] byl zaznamenán dosáhlo 582 (9,3%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719
(11,4%) ve skupině léčené placebem. Snížení relativního rizika (RRR) byl ve skupině léčené
klopidogrelem 20%, (95% IS 10% - 28%, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem(17% snížení
relativního rizika při konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární
koronární angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10% když podstoupili
aortokoronární bypass (CABG)). V následujících časových intervalech 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíc,
bylo snížení relativního rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový parametr)
následující: 22% (IS 8,6, 33,4), 32% (IS: 12,8, 46,4), 4% (IS: -26,9, 26,7), 6% (IS: -33,5, 34,3) a 14%
(IS: -31,6, 44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby klopidogrel +
ASA již nadále nezvy
šoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).
Užití klopidogrelu v CURE byla spojena s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3%;
IS: 24,3%, 57,5%) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; IS: 6,5%, 28,3%).
Druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo
refrakterní ischemie) byl zaznamenán u 1035 (16,5%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a
1187 (18,8%) pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14% snížení relativního rizika
(95% IS 6%-21%, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo
především statisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6%) ve skupině léčené
klopidogrelem a 363 (5,8%) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet
rehospitalizací pro nestabilní anginu pectoris.
Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např.nestabilní angina pectoris
nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,
věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u
2172 pacientů (17% z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE),
prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: snížení relativního
rizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP)
dosáhlo 26,2% a pro sekundární koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu, CMP nebo refraktorní ischémie) dosáhlo RRR 23,9%. Bezpečnostní profil klopidogrelu
v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této
podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.
Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouh
odobých
terapiích kardiovaskulárními léčivými přípravky (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa,
hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA
(75-325 mg 1x denně).
U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu
ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a
COMMIT.
Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku
akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům
byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1752) nebo placebo
(n=1739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150-325 mg, následované 75-162 mg/den),
fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým
parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou
před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením
koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým
parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2% pacientů bylo ve věku 65 a více let.
Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7% fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1%
fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5% heparinem, 78,7% betablokátory, 54,7% ACE inhibitory a
63% statiny.
Patnáct procent (15%) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7% pacientů v placebové skupině
dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení absolutního rizika a 36%
snížení relativního rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47%; p<0,001). Tento výsledek byl
dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem
specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace
infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.
Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři
do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to
je elevací ST, depresí ST nebo blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván
klopidogrel (75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci a ASA (162 mg/den) po
dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo
úmrtí z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci
bylo 27,8% žen, 58,4% nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26% 70 roků a více) a 54,5%
pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.
Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7% (p=0,029) a relativní riziko
kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9% (p=0,002) ,
což př
edstavuje snížení absolutního rizika o 0,5% resp. 0,9 %. Tento prospěch b
yl konzistentní
nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.
5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.
Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 – 2,5 ng/ml
po jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě
měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.
Distribuce
Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické
proteiny (z 98 % resp.z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.
Metabolismus
Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován
dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na
inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována
mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-
klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní
metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. In vitro je tato metabolická cesta vedena přes CYP3A4,
CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro, se rychle
a ireverzibilně váže na destič
kové receptory, čím
ž inhibuje agregaci destiček.
Eliminace
Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného
C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí
a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas
klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu
činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.
Farmakogenetika
Klopidogrel je aktivován několika polymorfními enzymy CYP450. CYP2C19 se podílí na vzniku
aktivního metabolitu i internediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a protisrážlivý
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno
ex vivo stanovením agregace destiček. Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem,
zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 jsou spojeny se sníženým metabolismem. Alely
CYP2C19*2 a CYP2C19*3 představují 85 % alel se sníženou funkcí v bílé populaci a 99 % v asijské
populaci. Ostatní alely spojované se sníženým metabolismem jsou CYP2C19*4, *5, *6, *7 a 8, ty se
však v celkové populaci vyskytují s menší frekvencí. Publikované údaje o obecné fenotypové a
genotypové frekvenci CYP2C19 uvádí tabulka níže:
Fenotypová a genotypová frekvence CYP2C19
Frekvence (%)
Běloši (n=1356)
Černoši (n=966)
Číňané (n=573)
Rychlý metabolismus: CYP2C19*1/*1
Středně rychlý (intermediární) metabolismus:
CYP2C19*1/*2 nebo *1/*3
Pomalý metabolismus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 nebo
*3/*3
Vliv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktivního metabolitu klopidogrelu byl dosud hodnocen
u 227 subjektů ze 7 různých studií. Snížený metabolismus CYP2C19 u intermediárních a pomalých
metabolizátorů se snížila C
a AUC aktivního metabolitu o 30–50 % po podání 300 mg nebo 600 mg
úvodní dávky a 75 mg udržovacích dávek. Nižší expozice aktivnímu metabolitu má za následek menší
inhibici destiček nebo vyšší reziduální reaktivitu destiček. Do současnosti byla popsána menší
protisrážlivá odpověď na klopidogrel u sintermediárních a pomalých metabolizátorů, a to celkem ve 21
studiích zahrnujících 4520 subjektů. Relativní rozdíl v antiagregační odpovědi mezi skupinami
genotypů se ve studiích liší v závislosti na použité metodě hodnocení odpovědi, ale typicky je vyšší
než 30 %.
Spojitost mezi genotypem CYP2C19 a výsledkem léčby klopidogrelem byla hodnocena v analýzách 2
„post hoc“ klinických hodnocení (podstudie CLARITY [n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1 477]) a v 5
kohortových studiích (celkem n=6 489). V CLARITY a v jedné kohortové studii (n=765; Trenk),
neměl genotyp na podíl kardiovaskulárních příhod signifikantní vliv. Ve studii TRITON-TIMI 38 a ve
3 kohortových studiích (n= 3 516; Collet, Sibbing, Giusti) měli pacienti s poruchou metabolismu
(kombinace středně rychlých a pomalých metabolizátorů) vyšší četnost kardiovaskulárních příhod
(úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) nebo trombózy stentu v porovnání s rychlými
metabolizátory. V páté kohortové studii (n=2 208; Simon) byla zvýšená četnost příhod pozorována
pouze u pomalých metabolizátorů.
Farmakogenetické testování může identifikovat genotypy spojené s variabilitou aktivity CYP2C19.
Schopnost tvořit aktivní metabolit klopidogrelu může být ovlivněna také genetickými variantami
dalších enzymů CYP450.
Zvláštní populace
Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:
Porucha funkce ledvin
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí
(clearance kreatininu 5 - 15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší
(25 %) než u zdravých jedinců, nicméně prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých
dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u
všech pacientů.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Porucha funkce jater
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná, jako u zdravých
dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.
Rasa
Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se
liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné
omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.
5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny.
Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25ti násobku expozice u člověka, které je dosaženo
při podávání klinických dávek 75 mg/den a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy zúčastněné
v metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní
enzymy pozorován.
Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí
potíže/intolerabilita (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).
Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů
myším a 104 týdnů potkanů
m v dávkách až 77 mg/kg denně (což
představuje více než 25ti násobek
expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).
Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou
genotoxickou aktivitu.
Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani u
potkanů ani u králíků. U kojících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje
potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným
klopidogrelem ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto
vyloučit jejich účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).
6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Jádro:
Mannitol (E421)
Makrogol 6000
Mikrokrystalická celulosa
Hydrogenovaný ricinový olej
Částečně substituovaná hydroxypropylcelulosa
Potah:
Hypromelosa (E464)
Laktosa
Triacetin (E1518)
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Leštidlo:
Karnaubský vosk
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3
Doba použitelnosti
3 roky
6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5
Druh obalu a velikost balení
Hliníkové perforované jednodávkové blistry v papírových skládačkách obsahující 4x1, 30x1 a 100x1
potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Velká Británie
8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/08/464/015 – Papírové skládačky s 4 x 1 potahovanými tabletami v celohliníkových
perforovaných jednodávkových blistrech
EU/1/08/464/016 – Papírové skládačky s 30 x 1 potahovanými tabletami v celohliníkových
perforovaných jednodávkových blistrech
EU/1/08/464/017 – Papírové skládačky se 100 x 1 potahovanými tabletami v celohliníkových
perforovaných jednodávkových blistrech
9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. července 2008
10.
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové
agentury (EMEA):
http://www.emea.europa.eu/
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
PŘÍLOHA II
A.
VÝROBCI ODPOVĚDNI ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.
PODMÍNKY REGISTRACE
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
A.
VÝROBCI ODPOVĚDNI ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží
Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety
Sanofi Winthrop Industrie
1, Rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc cedex
Francie
Sanofi Synthelabo Limited
Edgefield Avenue
Fawdon
Newcastle upon Tyne NE3 3TT
Velká Británie
Sanofi Winthrop Industrie
6, Boulevard de l’Europe
F-21800 Quétigny
Francie
Clopidogrel BMS 300 mg potahované tablety
Sanofi Winthrop Industrie
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc cedex
Francie
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B.
PODMÍNKY REGISTRACE
PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE
ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO POŘÍPRAVKU
Neuplatňuje se.
DALŠÍ PODMÍNKY
Systém farmakovigilance
Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby byl zaveden funkční systém farmakovigilance, tak jak
je popsán ve verzi 2.0 uvedené v modulu 1.8.1. žádosti o registraci, předtím, než bude přípravek
uveden na trh, a dále po celou dobu, kdy bude přípravek na trhu.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
A. OZNAČENÍ NA OBALU
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU
PAPÍROVÁ SKLÁDAČKA
1.
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety
clopidogrelum
2.
OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK
Jedna tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (ve formě hydrogensulfátu)
3.
SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Také obsahuje: hydrogenovaný ricinový olej a laktózu. Pro další informace čtěte příbalovou informaci.
4.
LÉKOVÁ FORMA A OBSAH
28 potahovaných tablet
50x1 potahovaných tablet
84 potahovaných tablet
100 potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet
14 potahovaných tablet
7 potahovaných tablet
5.
ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.
ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ
Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.
7.
DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.
POUŽITELNOST
EXP {MM/RRRR}
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
9.
ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte do 30 °C (PVC/PVDC/hliníkové blistry)
nebo Žádné zvláštní podmínky uchovávání (pro celohliníkové blistry)
10.
ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
11.
NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Velká Británie
12.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/08/464/001 14 tablet
EU/1/08/464/002 14 tablet
EU/1/08/464/003 28 tablet
EU/1/08/464/004 28 tablet
EU/1/08/464/005 30 tablet
EU/1/08/464/006 30 tablet
EU/1/08/464/007 50x1 tablet
EU/1/08/464/008 50x1 tablet
EU/1/08/464/009 84 tablet
EU/1/08/464/010 84 tablet
EU/1/08/464/011 90 tablet
EU/1/08/464/012 90 tablet
EU/1/08/464/013 100 tablet
EU/1/08/464/014 100 tablet
EU/1/08/464/018 7 tablet
EU/1/08/464/019 7 tablet
13.
ČÍSLO ŠARŽE
Číslo šarže:
14.
KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15.
NÁVOD K POUŽITÍ
16.
INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Clopidogrel BMS 75 mg
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH
(krabičky o 7, 14, 28 a 84 tabletách)
1.
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety
clopidogrelum
2.
NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG
3.
POUŽITELNOST
EXP {MM/RRRR}
4.
ČÍSLO ŠARŽE
Číslo šarže
5.
JINÉ
Kalendářní dny
Týden 1
Týden 2 (pouze pro krabičky s 14, 28 a 84 tabletami)
Týden 3 (pouze pro krabičky s 28 a 84 tabletami)
Týden 4 (pouze pro krabičky s 28 a 84 tabletami)
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR/krabičky o 30, 50x1, 90 nebo 100 tabletách
1.
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety
clopidogrelum
2.
NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG
3.
POUŽITELNOST
EXP {MM/RRRR}
4.
ČÍSLO ŠARŽE
Číslo šarže
5.
JINÉ
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU
Papírová skládačka
1.
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Clopidogrel BMS 300 mg potahované tablety
clopidogrelum
2.
OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK
Jedna tableta obsahuje 300 mg klopidogrelu (ve formě hydrogensulfátu
3.
SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Také obsahuje: hydrogenovaný ricinový olej a laktózu. Pro další informace čtěte příbalovou informaci.
4.
LÉKOVÁ FORMA A OBSAH
4 x 1 potahované tablety
30 x 1 potahovaných tablet
100 x 1 potahovaných tablet
5.
ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.
ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ
Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.
7.
DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.
POUŽITELNOST
9.
ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.
ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
11.
NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Velká Británie
12.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/08/464/015 4 x 1 potahované tablety
EU/1/08/464/016 30 x 1 potahovaných tablet
EU/1/08/464/017 100 x 1 potahovaných tablet
13.
ČÍSLO ŠARŽE
Číslo šarže:
14.
KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15.
NÁVOD K POUŽITÍ
16.
INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Clopidogrel BMS 300 mg
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH
BLISTR/krabička po 4 x 1, 30 x 1 nebo 100 x 1 tabletách
1.
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Clopidogrel BMS 300 mg potahované tablety
clopidogrelum
2.
NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG
3.
POUŽITELNOST
4.
ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
5.
JINÉ
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE
Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety
clopidogrelum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i
tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete
jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte
to svému lékaři nebo lékárníkovi.
V příbalové informaci naleznete:
Co je Clopidogrel BMS a k čemu se užívá
Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Clopidogrel BMS užívat
Jak se Clopidogrel BMS užívá
Možné nežádoucí účinky
Jak Clopidog
rel BMS uchovávat
Další informace
1.
CO JE CLOPIDOGREL BMS A K ČEMU SE UŽÍVÁ
Clopidogrel BMS patří do skupiny léků zvaných protidestičková léčiva. Krevní destičky jsou velmi
malá tělíska v krvi, menší než červené nebo bílé krvinky, které se se při srážení krve shlukují.
Protidestičkové léky brání tomuto shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu,
který se nazývá trombóza).
Clopidogrel BMS se užívá k prevenci vzniku krevních sraženin (trombů) tvořících se ve zkornatělých
tepnách (arteriích). Proces vzniku krevních sraženin v tepnách se nazývá aterotrombóza a může vést
k aterotrombotickým příhodám (jako např. mozková mrtvice, srdeční infarkt nebo smrt).
Clopidogrel BMS Vám byl předepsán, aby napomohl prevenci vzniku krevních sraženin a snížil riziko
těchto závažných příhod, protože:
trpíte kornatěním tepen (také známým jako ateroskleróza), a
prodělal(a) jste srdeční infarkt, mrtvici nebo máte ischemickou chorobu dolních končetin
(onemocnění při kterém jsou zúžené tepny v dolních končetinách) nebo
jste prodělal(a) "nestabilní anginu pectoris" nebo "infarkt myokardu" (srdeční infarkt), které se
projevily jako bolest na hrudi. V rámci léčby tohoto onemocnění Vám možná byl do uzavřené
nebo zúžené tepny umístěn stent (výztuž), aby se obnovil plynulý tok krve. Váš lékař by Vám
také měl před
epsat kyselinu acetylsalicylovou (látku přítomnou v mnoha lécích proti bolesti
nebo na snížení horečky, stejně jako k prevenci srážení krve).
2.
ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE CLOPIDOGREL BMS
UŽÍVAT
Neužívejte Clopidogrel BMS
pokud jste alergický/á (přecitlivělý/á) na klopidogrel nebo některou z pomocných látek
přípravku Clopidogrel BMS;
pokud trpíte onemocněním, které je v současné době doprovázeno krvácením, např. žaludeční
vřed nebo krvácení do mozku;
pokud trpíte závažnou poruchou jater.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Pokud si myslíte, že se Vás některé z uvedených potíží týkají nebo máte-li jakékoli jiné pochybnosti,
poraďte se, než začnete klopidogrel užívat, se svým lékařem.
Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel BMS je zapotřebí
Pokud se Vás týká některá z níže uvedených situací, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete
užívat klopidogrel:
máte zvýšené riziko krvácení jako např.:
onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed)
krevní poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vzniku vnitřního krvácení
(krvácení do jakýchkoli tkání, orgánů nebo kloubů)
nedávné závažné zranění
nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního)
plánovanou operaci (včetně zubní) v příštích 7 dnech.
pokud u Vás v uplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina v cévách v mozku (mozková
mrtvice)
pokud užíváte nějaký další lék (viz "Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky")
pokud trpíte onemocněním ledvin nebo jater.
Pokud užíváte klopidogrel:
Informujte svého lékaře v případě plánované operace (včetně zubního zákroku).
Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu jako jsou
horečka nebo podkožní podlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně
s nebo bez nevysvětlitelné výrazné únavy, zmatenost, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) (viz
bod 4 „MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).
Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí
s mechanismem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě
lehkého poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto,
pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 4
„MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).
Váš lékař může provést krevní testy
Pokud zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v bodě 4 „MOŽNÉ
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“ nebo se některý z nežádoucích účinků stane závažným, informujte
svého lékaře nebo lékárníka.
Klopidogrel není určen pro podávání dětem nebo mladistvým.
Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky
Některé další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání klopidogrelu a naopak.
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a)
v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
Užívání perorálních antikoagulancií (léčivé přípravky používané ke snížení krevní srážlivosti) spolu
s klopidogrelem se nedoporučuje.
Zvláště byste měli svého lékaře upozornit pokud užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky
obvykle používané k léčbě bolestivých a/nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů, pokud užíváte
heparin, nebo jakýkoliv další léčivý přípravek používaný ke snížení krevní srážlivosti nebo užíváte
tzv. inhibitor protonové pumpy (např. omeprazol)z důvodu žaludečních obtíží.
Pokud
jste prodělali silnou bolest na hrudi (nestabilní angina, srdeční infarkt), může Vám být
Clopidogrel BMS předepsán v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, látkou přítomnou v mnoha
přípravcích používaných k úlevě od bolesti a snížení horečky. Příležitostné užití acetylsalicylové
kyseliny (ne více než 1000 mg kdykoli během 24 hodin) by většinou nemělo způsobit potíže, ale
dlouhodobé užívání za jiných podmínek byste měl(a) konzultovat s Vaším lékařem.
Užívání přípravku Clopidogrel BMS s jídlem a pitím
Klopidogrel může být užíván s jídlem nebo nalačno.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Těhotenství a kojení
Je vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během těhotenství a kojení.
Pokud jste těhotná nebo můžete být těhotná, měla byste o tom, než začnete klopidogrel užívat, říci
svému lékaři nebo lékárníkovi. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Clopidogrel BMS, ihned o
tom informujte svého lékaře, neboť se užívání klopidogrelu během těhotenství nedoporučuje.
Pokud užíváte Clopidogrel BMS, poraďte se o kojení dítěte se svým lékařem.
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není pravděpodobné, že klopidogrel ovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat
stroje.
Důležité informace o některých složkách přípravku Clopidogrel BMS
Clopidogrel BMS obsahuje laktózu. Pokud Vám bylo Vaším lékařem sděleno, že máte nesnášenlivost
některých cukrů (nap
ř. lak
tózy), kontaktujte před použitím tohoto přípravku svého lékaře.
Clopidogrel BMS obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může působit žaludeční problémy
nebo průjem.
3.
JAK SE CLOPIDOGREL BMS UŽÍVÁ
Vždy užívejte přípravek Clopidogrel BMS přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á),
poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Pokud jste prodělali těžkou bolest na hrudi (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu), lékař
Vám může předepsat Clopidogrel BMS v dávce 300 mg (1 tabletu po 300 mg nebo 4 tablety po 75
mg) jednou na začátku léčby. Poté je obvyklá dávka jedna 75 mg tableta přípravku Clopidogrel BMS
denně; k vnitřnímu užití spolu s jídlem nebo samostatně a každý den ve stejnou dobu.
Měl(a) byste užívat klopidogrel tak dlouho, dokud Vám jej bude lékař předepisovat.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Clopidogrel BMS, než jste měl(a)
Vyhledejte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu kvůli zvýšenému riziku
krvácení.
Jestliže jste zapomněl(a) Clopidogrel BMS užít
V případě, že zapomenete užít jednu léčebnou dávku klopidogrelu a uvědomíte si to během 12 hodin
poté, co dávku běžně užíváte, užijte opomenutou tabl
etu ihned a další tabletu užijte v obvyklou dobu.
V případě, že si vzpomenete později než 12 hodin poté, co jste měl(a) dávku užít, užijte následující
dávku v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
U balení se 7, 14, 28 a 84 tabletami si můžete den, kdy jste si naposledy vzal(a) tabletu klopidogrelu,
zkontrolovat podle kalendáře vytištěného na blistru.
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Clopidogrel BMS
Nepřerušujte léčbu. Před ukončením kontaktujte Vašeho lékaře nebo lékárníka.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
4.
MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY
Podobně jako všechny léky, může mít i Clopidogrel BMS nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:
horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se
vyskytujícího snížení počtu některých krvinek.
známky jaterních onemocnění jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou
nebo nemusí souviset s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží,
a/nebo zmateností (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel BMS je
zapotřebí“)
otok v ústech, nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou
to být příznaky alergické reakce.
Nejčastějším nežádoucím účinkem (vyskytujícím se u 1 až 10 pacientů ze 100) hlášeným u
klopidogrelu je krvácení. Krvácení se může projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev,
podlitiny, krevní výrony (neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny pod kůží), krvácení z nosu, krev
v moči. U malého množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v hlavě, plicích nebo do
kloubů.
Pokud se Vám prodlouží doba krvácení při užívání přípravku Clopidogrel BMS
Pokud se sami říznete nebo zraníte, zastavení krvácení může trvat déle než obvykle. Toto je spojeno s
působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např.
říznutí, holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně, pokud jste svým krvácením
znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití
přípravku Clopidogrel BMS je zapotřebí“).
Ostatní nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s užíváním klopidogrelu jsou:
Časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacient
ů ze 100):
průjem, bolesti břicha, poruchy
trávení nebo pálení žáhy.
Méně časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 1000): bolest hlavy, žaludeční vřed,
zvracení, nevolnost, zácpa, žaludeční nebo střevní plynatost, vyrážky, svědění, závratě, pocit brnění a
necitlivosti.
Vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 10 000): závratě.
Velmi vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 pacienta z 10 000): žloutenka, silná
bolest břicha s nebo bez bolesti v zádech; horečka; dýchací potíže někdy spojené s kašlem; celkové
alergické reakce; otoky v ústech; puchýře na pokožce; kožní alergie; zánět dutiny ústní (stomatitida);
snížení krevního tlaku; zmatenost; halucinace; bolest kloubů a svalů; změny vímání chuti.
Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetření krve nebo moči.
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli
nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři
nebo lékárníkovi.
5.
JAK CLOPIDOGREL BMS UCHOVÁVAT
Uchovávejte mim
o dosah a dohled dětí.
Nepoužívejte klopidogrel po datu ukončení použitelnosti, které je uvedeno na krabičce a blistru.
Podmínky uchovávání jsou uvedeny na krabičce.
Pokud je Clopidogrel BMS dodáván v PVC/PVDC/hliníkových blistrech, uchovávejte při teplotě do
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
30 °C.
Pokud je Clopidogrel BMS dodáván v celohliníkových blistrech, nevyžaduje žádné zvláštní podmínky
uchovávání.
Nepoužívejte Clopidogrel BMS, pokud si všimnete jakýchkoli viditelných známek poškození.
Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Toto opatření pomáhá chránit životní
prostředí.
6.
DALŠÍ INFORMACE
Co Clopidogrel BMS obsahuje
Léčivou látkou je klopidogrel. Jedna tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (ve formě hydrogensulfátu).
Pomocnými látkami jsou mannitol (E421), hydrogenovaný ricinový olej, mikrokrystalická celulosa,
makrogol 6000 a částečně substituovaná hydroxypropylcelulosa v jádru tablety a laktosa (mléčný
cukr), hypromelosa (E464), triacetin (E1518), červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171) a
karnaubský vosk v potahové vrstvě.
Jak Clopidogrel BMS vypadá a co obsahuje toto balení
Potahované tablety přípravku Clopidogrel BMS 75 mg jsou kulaté, bikonvexní, růžové, na jedné
straně mají vyryto číslo "75" a na druhé straně číslo "1171". Clopidogrel BMS je dodáván
v papírových skládačkách obsahujících 7, 14, 28, 30, 84, 90 nebo 100 tablet v PVC/PVDC/
hliníkových blistrech nebo celohliníkových blistrech, nebo 50x1 tablet v PVC/PVDC/ hliníkových
blistrech nebo celohliníkových perforovaných jednodávkových blistrech. Na trhu nemusí být všechny
velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Držitel rozhodnutí o registraci:
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Velká Británie
Výrobce:
Sanofi Winthrop Industrie
1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Francie
a/nebo
Sanofi-Synthelabo Limited
Edgefield Avenue, Fawdon
Newcastle upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT, Velká Británie
a/nebo
Sanofi Winthrop Industrie
6, Boulevard de l´Europe, F-21800 Quétigny, Francie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
Belgique/België/Belgien
RISTOL
YERS
QUIBB
ELGIUM
S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 76 11
Luxembourg/Luxemburg
RISTOL
YERS
QUIBB
ELGIUM
S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 76 11
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
България
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Tel.: + 36 1 301 9700
Česká republika
RISTOL
YERS
QUIBB SPOL
Tel: +420 221 016 111
Malta
RISTOL
YERS
QUIBB
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark
RISTOL
YERS
QUIBB
ENMARK
Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland
RISTOL
YERS
QUIBB
Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland
RISTOL
YERS
QUIBB
&
Tel: + 49 89 121 42-0
Norge
RISTOL
YERS
QUIBB
ORWAY
Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Tel: +372 6827 400
Österreich
RISTOL
YERS
QUIBB
ESMB
Tel: + 43 1 60 14 30
Ελλάδα
RISTOL
YERS
QUIBB
A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska
RISTOL
YERS
QUIBB
OLSKA
Tel.: + 48 22 5796666
España
RISTOL
YERS
QUIBB
S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal
RISTOL
YERS
QUIBB
ARMACÊUTICA
ORTUGUESA
, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France
RISTOL
YERS
QUIBB
Tél: + 33 (0)810 410 500
România
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Tel: + 40 (0)21 260 10 46
Ireland
RISTOL
YERS
QUIBB
HARMACEUTICALS
Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija
RISTOL
YERS
QUIBB SPOL
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland
ISTOR HF
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
RISTOL
YERS
QUIBB SPOL
Tel: + 421 2 59298411
Italia
RISTOL
YERS
QUIBB
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland
RISTOL
YERS
QUIBB
INLAND
Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Κύπρος
ΚΗΣ
ΑΝΑΓΙΩΤΟΥ
&
ΙΟΣ
Ε.Π.Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige
RISTOL
YERS
QUIBB
Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Tel: + 371 750 21 85
United Kingdom
RISTOL
YERS
QUIBB
HARMACEUTICALS
Tel: + 44 (0800) 731 1736
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Lietuva
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Tel: +370 5 2790 762
Tato příbalová informace byla naposledy schválena
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové
agentury (EMEA):
http://www.emea.europa.eu/
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE
Clopidogrel BMS 300 mg potahované tablety
clopidogrelum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i
tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete
jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte
to svému lékaři nebo lékárníkovi.
V příbalové informaci naleznete:
Co je Clopidogrel BMS a k čemu se užívá
Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Clopidogrel BMS užívat
Jak se Clopidogrel BMS užívá
Možné nežádoucí účinky
Jak Clopidog
rel BMS uchovávat
Další informace
1.
CO JE CLOPIDOGREL BMS A K ČEMU SE UŽÍVÁ
Clopidogrel BMS patří do skupiny léků zvaných protidestičková léčiva. Krevní destičky jsou velmi
malá tělíska v krvi, menší než červené nebo bílé krvinky, které se při srážení krve shlukují.
Protidestičkové léky brání tomuto shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu,
který se nazývá trombóza).
Clopidogrel BMS se užívá k prevenci vzniku krevních sraženin (trombů) tvořících se ve zkornatělých
tepnách (arteriích). Proces vzniku krevních sraženin v tepnách se nazývá aterotrombóza a může vést
k aterotrombotickým příhodám (jako např. mozková mrtvice, srdeční infarkt nebo smrt).
Clopidogrel BMS Vám byl předepsán, aby napomohl prevenci vzniku krevních sraženin a snížil riziko
těchto závažných příhod, protože:
trpíte kornatěním tepen (také známým jako ateroskleróza), a
prodělal(a) jste srdeční infarkt, mrtvici nebo máte ischemickou chorobu dolních končetin
(onemocnění při kterém jsou zúžené tepny v dolních končetinách) nebo
jste prodělal(a) "nestabilní anginu pectoris" nebo "infarkt myokardu" (srdeční infarkt), které se
projevily jako bolest na hrudi. V rámci léčby tohoto onemocnění Vám možná byl do uzavřené
nebo zúžené tepny umístěn stent (výztuž), aby se obnovil plynulý tok krve. Váš lékař by Vám
také měl před
epsat kyselinu acetylsalicylovou (látku přítomnou v mnoha lécích proti bolesti
nebo na snížení horečky, stejně jako k prevenci srážení krve).
2.
ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE CLOPIDOGREL BMS
UŽÍVAT
Neužívejte Clopidogrel BMS
pokud jste alergický/á (přecitlivělý/á) na klopidogrel nebo některou z pomocných látek
přípravku Clopidogrel BMS;
pokud trpíte onemocněním, které je v současné době doprovázeno krvácením, např. žaludeční
vřed nebo krvácení do mozku;
pokud trpíte závažnou poruchou jater.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Pokud si myslíte, že se Vás některé z uvedených potíží týkají nebo máte-li jakékoli jiné pochybnosti,
poraďte se, než začnete klopidogrel užívat, se svým lékařem.
Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel BMS je zapotřebí
Pokud se Vás týká některá z níže uvedených situací, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete
užívat klopidogrel:
máte zvýšené riziko krvácení jako např.:
onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed)
krevní poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vzniku vnitřního krvácení
(krvácení do jakýchkoli tkání, orgánů nebo kloubů)
nedávné závažné zranění
nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního)
plánovanou operaci (včetně zubní) v příštích 7 dnech.
pokud u Vás v uplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina v cévách v mozku (mozková
mrtvice)
pokud užíváte nějaký další lék (viz "Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky")
pokud trpíte onemocněním ledvin nebo jater.
Pokud užíváte klopidogrel:
Informujte svého lékaře v případě plánované operace (včetně zubního zákroku).
Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu jako jsou
horečka nebo podkožní podlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně
s nebo bez nevysvětlitelné výrazné únavy, zmatenost, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) (viz
bod 4 „MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).
Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí
s mechanismem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě
lehkého poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto,
pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 4
„MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).
Váš lékař může provést krevní testy
Pokud zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v bodě 4 „MOŽNÉ
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“ nebo se některý z nežádoucích účinků stane závažným, informujte
svého lékaře nebo lékárníka.
Klopidogrel není určen pro podávání dětem nebo mladistvým.
Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky
Některé další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání klopidogrelu a naopak.
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a)
v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
Užívání perorálních antikoagulancií (léčivé přípravky používané ke snížení krevní srážlivosti) spolu
s klopidogrelem se nedoporučuje.
Zvláště byste měli svého lékaře upozornit pokud užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky
obvykle používané k léčbě bolestivých a/nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů, pokud užíváte
heparin, nebo jakýkoli další léčivý přípravek používaný ke snížení krevní srážlivosti nebo pokud
užíváte tzv. inhibitor protonové pumpy (např. omeprazol) z důvodu žaludečních obtíží.
Pokud
jste prodělali silnou bolest na hrudi (nestabilní angina, srdeční infarkt), může Vám být
Clopidogrel BMS předepsán v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, látkou přítomnou v mnoha
přípravcích používaných k úlevě od bolesti a snížení horečky. Příležitostné užití acetylsalicylové
kyseliny (ne více než 1000 mg kdykoli během 24 hodin) by většinou nemělo způsobit potíže, ale
dlouhodobé užívání za jiných podmínek byste měl(a) konzultovat s Vaším lékařem.
Užívání přípravku Clopidogrel BMS s jídlem a pitím
Klopidogrel může být užíván s jídlem nebo nalačno.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Těhotenství a kojení
Je vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během těhotenství a kojení.
Pokud jste těhotná nebo můžete být těhotná, měla byste o tom, než začnete klopidogrel užívat, říci
svému lékaři nebo lékárníkovi. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Clopidogrel BMS, ihned o
tom informujte svého lékaře, neboť se užívání klopidogrelu během těhotenství nedoporučuje.
Pokud užíváte Clopidogrel BMS, poraďte se o kojení dítěte se svým lékařem.
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není pravděpodobné, že klopidogrel ovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat
stroje.
Důležité informace o některých složkách přípravku Clopidogrel BMS
Clopidogrel BMS obsahuje laktózu. Pokud Vám bylo Vaším lékařem sděleno, že máte nesnášenlivost
některých cukrů (nap
ř. lak
tózy), kontaktujte před použitím tohoto přípravku svého lékaře.
Clopidogrel BMS rovněž obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může působit žaludeční
problémy nebo průjem.
3.
JAK SE CLOPIDOGREL BMS UŽÍVÁ
Vždy užívejte přípravek Clopidogrel BMS přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á),
poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Pokud jste prodělali těžkou bolest na hrudi (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu), lékař
Vám může předepsat Clopidogrel BMS v dávce 300 mg (1 tabletu po 300 mg nebo 4 tablety po 75
mg) jednou na začátku léčby. Poté je obvyklá dávka jedna 75 mg tableta přípravku Clopidogrel BMS
denně; k vnitřnímu užití spolu s jídlem nebo samostatně a každý den ve stejnou dobu.
Měl(a) byste užívat klopidogrel tak dlouho, dokud Vám jej bude lékař předepisovat.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Clopidogrel BMS, než jste měl(a)
Vyhledejte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu v nemocnici kvůli zvýšenému
riziku krvácení.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4.
MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY
Podobně jako
všechny léky, může mít i Clopidogrel BMS nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:
horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se
vyskytujícího snížení počtu některých krvinek
známky poruchy jater jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou nebo nemusí
být spojené s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží, a/nebo
zmateností (viz odstavec Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel BMS je
zapotřebí)
otok v ústech, nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
to být příznaky alergické reakce.
Nejčastějším nežádoucím účinkem (vyskytujícím se u 1 až 10 pacientů ze 100) hlášeným u
klopidogrelu je krvácení. Krvácení se může projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev,.
podlitiny, krevní výrony (neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny pod kůží), krvácení z nosu, krev
v moči. U malého množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v hlavě, plicích nebo do
kloubů.
Pokud se Vám prodlouží doba krvácení při užívání přípravku Clopidogrel BMS
Pokud se sami říznete nebo zraníte, zastavení krvácení může trvat déle než obvykle. Toto je spojeno
s působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např.
říznutí, holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně, pokud jste svým krvácením
znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku
Clopidogrel BMS je zapotřebí‘).
Ostatní nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s užíváním klopidogrelu jsou:
Časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů ze 100): průjem, bolesti břicha, poruchy
trávení nebo pálení žáhy.
Méně
časté nežádoucí účinky
(vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 1000): bolest hlavy, žaludeční vřed,
zvracení, nevolnost, zácpa, žaludeční nebo střevní plynatost, vyrážky, svědění, závratě, pocit brnění a
necitlivosti.
Vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 10 000): závratě
Velmi vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 pacienta z 10 000): žloutenka, silná
bolest břicha s nebo bez bolesti v zádech, horečka, dýchací potíže někdy spojené s kašlem, celkové
alergické reakce, otoky v ústech, puchýře na pokožce, kožní alergie, zánět dutiny ústní (stomatitida),
snížení krevního tlaku, zmatenost, halucinace, bolest kloubů a svalů, změny vnímání chuti.
Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetření krve nebo moči.
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli
nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři
nebo lékárníkovi.
5.
JAK CLOPIDOGREL BMS UCHOVÁVAT
Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.
Nepoužívejte klopidogrel po datu ukončení použitelnosti, které je uvedeno na krabičce a blistru.
Tento léč
ivý přípravek nev
yžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nepoužívejte klopidogrel, pokud si všimnete jakýchkoli viditelných známek poškození.
Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Toto opatření pomáhá chránit životní
prostředí.
6.
DALŠÍ INFORMACE
Co Clopidogrel BMS obsahuje
Léčivou látkou je klopidogrel. Jedna tableta obsahuje 300 mg klopidogrelu (ve formě
hydrogensulfátu).
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Pomocnými látkami jsou mannitol (E421), hydrogenovaný ricinový olej, mikrokrystalická celulosa,
makrogol 6000 a částečně substituovaná hyprolosa v jádru tablety a laktosa (mléčný cukr),
hypromelosa (E464), triacetin (E1518), červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171) a
karnaubský vosk v potahové vrstvě.
Jak Clopidogrel BMS vypadá a co obsahuje toto balení
Potahované tablety přípravku Clopidogrel BMS 300 mg jsou oválné, růžové, na jedné straně mají
vyryto číslo "300" a na druhé straně číslo "1332". Jsou dodávány v papírových skládačkách
obsahujících 4 x 1, 30 x 1 nebo 100 x 1 tablet v celohliníkových perforovaných jednodávkových
blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Držitel rozhodnutí o registraci:
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Velká Británie
Výrobce:
Sanofi Winthrop Industrie,
1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Francie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
Belgique/België/Belgien
RISTOL
YERS
QUIBB
ELGIUM
S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 76 11
Luxembourg/Luxemburg
RISTOL
YERS
QUIBB
ELGIUM
S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 76 11
България
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Tel.: + 36 1 301 9700
Česká republika
RISTOL
YERS
QUIBB SPOL
Tel: +420 221 016 111
Malta
RISTOL
YERS
QUIBB
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark
RISTOL
YERS
QUIBB
ENMARK
Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland
RISTOL
YERS
QUIBB
Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland
RISTOL
YERS
QUIBB
&
Tel: + 49 89 121 42-0
Norge
RISTOL
YERS
QUIBB
ORWAY
Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Tel: +372 6827 400
Österreich
RISTOL
YERS
QUIBB
ESMB
Tel: + 43 1 60 14 30
Ελλάδα
RISTOL
YERS
QUIBB
A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska
RISTOL
YERS
QUIBB
OLSKA
Tel.: + 48 22 5796666
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
España
RISTOL
YERS
QUIBB
S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal
RISTOL
YERS
QUIBB
ARMACÊUTICA
ORTUGUESA
, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France
RISTOL
YERS
QUIBB
Tél: + 33 (0)810 410 500
România
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Tel: + 40 (0)21 260 10 46
Ireland
RISTOL
YERS
QUIBB
HARMACEUTICALS
Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija
RISTOL
YERS
QUIBB SPOL
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland
ISTOR HF
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
RISTOL
YERS
QUIBB SPOL
Tel: + 421 2 59298411
Italia
RISTOL
YERS
QUIBB
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland
RISTOL
YERS
QUIBB
INLAND
Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Κύπρος
ΚΗΣ
ΑΝΑΓΙΩΤΟΥ
&
ΙΟΣ
Ε.Π.Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige
RISTOL
YERS
QUIBB
Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Tel: + 371 750 21 85
United Kingdom
RISTOL
YERS
QUIBB
HARMACEUTICALS
Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Tel: +370 5 2790 762
Tato příbalová informace byla naposledy schválena
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové
agentury (EMEA): http://www.emea.europa.eu/
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety
2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum (ve formě hydrogensulfátu).
Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 3 mg laktózy a 3,3 mg hydrogenovaného ricinového oleje.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3.
LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Růžové, kulaté, bikonvexní tablety na jedné straně s vyraženým číslem "75" a na druhé straně
s vyraženým číslem "1171".
4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Klopidogrel je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů:
U pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před 35 dny), po
ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo s
prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin
U pacientů s akutním koronárním syndromem:
Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q
infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci
podstupují implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).
Akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených
pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu.
Pro další informace viz bod 5.1.
4.2
Dávkování a způsob podání
Dospělí a starší pacienti
Klopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg, spolu s jídlem nebo bez něj.
U pacientů s akutním koronárním syndromem:
bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu) by léčba
klopidogrelem měla být zahájena úvodní dávkou 300 mg a potom by měla pokračovat
dávkou 75 mg jednou denně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75 – 325 mg denně).
Vzhledem k tomu, že vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení,
nedopor
učuje se podávat kyselinu acetylsalycilovou v dávkách vyšších než 100 mg.
Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Data z klinických studií hovoří pro trvání
léčby do 12ti měsíců, maximální účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby měsících
(viz bod 5.1).
akutní infarkt myokardu s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg
jedenkrát denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s nebo bez
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
trombolytik. Léčba pacientů starších 75 let by měla být zahájena bez podání počáteční
nárazové dávky. Kombinovaná terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu
příznaků a měla by pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie
klopidogrelem s ASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny v této indikaci/ v tomto souboru
studován (viz bod 5.1).
Farmakogenetika
Status „poor metaboliser“ („pomalý metabolizátor“) CYP2C19 je spojován se sníženou
odpovědí na klopidogrel. Pro tzv. „pomalé metabolizátory“ dosud nebyl stanoven optimální
dávkovací režim (viz bod 5.2).
Použití u dětí
Bezpečnost a účinnost klopidogrelu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou
terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).
4.3
Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku.
Závažné poškození jaterních funkcí.
Aktivní krvácení jako krvá
cení při peptickém vředu nebo intrakraniální hemoragie.
4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během
léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné
vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií by klopidogrel měl být užíván
s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku
jiných patologických stavů a v případě současného podání klopidogrelu a ASA, heparinu, inhibitorů
glykoproteinu IIb/IIIa nebo nesteroidních antiflogistik (NSAID) včetně cox-2 inhibitorů. Pacienti by
měli být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního
krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazívním kardiologickém výkonu nebo
operaci. Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může
zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5).
Pokud
má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je
třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace
nebo další farmakoterapie upozornit lékaře a zubní lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel
prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště
gastrointestinálnímu a intraokulárnímu) opatrně.
Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla
by zástava krvácení trvat déle než obvykle a že by měli o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu
nebo délce) informovat svého lékaře.
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi zřídka,
někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou
anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně
fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plasmaferézy.
Vzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemické
cévní mozkové příhodě.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Farmakogenetika: Podle literárních údajů dochází u pacientů s geneticky sníženými funkcemi
CYP2C19 ke snížené systémové expozici aktivnímu metabolitu klopidogrelu, ke snížení antiagregační
odpovědi a obecně vykazují vyšší četnosti kardiovaskulárních příhod po infarktu myokardu, než
pacienti s normální funkcí CYP2C19 (viz bod 5.2).
Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že užití látek inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit snížením
hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a snížením jeho klinické účinnosti. Je zapotřebí vyvarovat
se současného podávání látek, které inhibují CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů
CYP2C19, a také viz bod 5.2).
Přestože se v rámci třídy inhibitorů protonové pumpy důkazy inhibice CYP2C19 různí, klinické studie
naznačují interakci mezi klopidogrelem a pravděpodobně všemi členy této třídy. Proto je třeba
vyvarovat se současného podávání inhibitorů protonové pumpy, pokud není absolutně nezbytné.
Nejsou žádné důkazy, že ostatní látky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 nebo
antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.
Terapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí je omezená. Při
podávání přípravku těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2).
Zkušenosti jsou omezené i u pacientů se středn
ě těžkou poruch
ou funkce jater, kteří mají dispozici ke
krvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).
Clopidogrel BMS obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, vrozeným
deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může vyvolat žaludeční nevolnost
a průjem.
4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se
nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4).
Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa: klopidogrel by měl být užíván s opatrností u pacientů
s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických
stavů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).
Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-
indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů
indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále
významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná
farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke
zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace t
řeba přistupov
at opatrně (viz bod
4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).
Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu
nevyžádalo úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné
podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je
možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku
krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).
Trombolytika: Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin
ńespecifických trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem
myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických
látek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
NSAID: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání
klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem
k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke
zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání
kombinace NSAID včetně cox-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).
Jiné kombinace:
Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání látek inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke snížení
hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a ke snížení klinické účinnosti klopidogrelu. Je zapotřebí
vyvarovat se současného podávání látek, které inhibují CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).
Látky, které inhibují CYP2C19, zahrnují omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin,
moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin,
oxkarbazepin a chloramfenikol.
Inhibitory protonové pumpy:
Přestože se v rámci třídy inhibitorů protonové pumpy důkazy inhibice CYP2C19 různí, klinické studie
naznačují interakci mezi klopidogrelem a pravděpodobně všemi členy této třídy. Proto je třeba
vyvarovat se současného podávání inhibitorů protonové pumpy, pokud není absolutně nezbytné.
Nejsou žádné důkazy, že ostatní látky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 nebo
antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.
Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých p
řípravků
za účele
m zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky
významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání klopidogrelu
s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že
farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným podáváním
fenobarbitalu, cimetidinu nebo estrogenu.
Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila.
Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.
Údaje ze studií na lidských jaterních mikrozómech ukázaly, že karboxylovaný metabolit clopidogrelu
může inhibovat aktivitu cytochromu P
2C9. Tato skutečnost by mohla vést ke zvýšení
plazmatických hladin léčivých přípravků jako jsou fenytoin, tolbutamid a NSAID, která jsou
metabolizována cytochromem P
2C9. Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid lze
bezpečně podávat současně s klopidogrelem.
Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších
léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny.
Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno
množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů,
hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a
inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.
4.6
Těhotenství a kojení
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se z
preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.
Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nep
řím
é škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji
embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).
Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka. Studie na zvířatech prokázaly
vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělo v léčbě
přípravkem Clopidogrel BMS pokračovat během kojení.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Klopidogrel nemá žádný nebo nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
4.8
Nežádoucí účinky
Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 42 000 pacientech, kteří se zúčastnili
klinických hodnocení, včetně více než 9 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle.
Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE, CLARITY a
COMMIT jsou uvedeny níže. Tolerabilita klopidogrelu 75 mg/den byla ve studii CAPRIE byla
celkově srovnatelná s tolerabilitou ASA 325 mg/den, bez ohledu na věk, pohlaví a rasu.
Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.
Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh,
kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.
V CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo ASA celková incidence jakéhokoli
krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla 1,4 % u klopidogrelu a 1,6 % u ASA.
V CURE byl počet velkých krvácivých příhod u klopidogrelu+ASA závislý na dávce ASA (<100 mg:
2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), stejně jako počet velkých krvácivých příhod u
placeba+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácení (život
ohrožujícího, velkého/závažného, malého/nevýznamného, ostatního) se snížilo bě
hem trvání studie: 0-
1 měsíc (klopidogrel: 9,6%; placebo 6,6%), 1-3 měsíce (klopid
ogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6
měsíců (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 měsíců (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12
měsíců: klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).U těch pacientů, u kterých bylo přerušeno podávání
klopidogrelu více než 5 dní před operací aortokoronárního bypassu, nedošlo při užívání klopidogrelu +
ASA k žádnému zvýšení incidence velkých/závažných krvácení během 7 dnů po operaci (4,4%
klopidogrel+ASA proti 5,3% placebo+ASA). U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací
klopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6% u klopidogrelu+ASA a 6,3% u placeba+ASA..
V CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem + ASA
(17,4%) oproti skupině léčené placebem + ASA (12,9%). Incidence závažného/velkého krvácení byla
u obou skupin podobná (1,3% oproti 1,1% pro klopidogrel + ASA skupinu oproti placebo + ASA
skupině). Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních
charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.
V COMMIT byl celkový počet velkých/významných mimocerebrálních krvácení a počet krvácení do
mozku nízký a v obou skupinách podobný (0,6% oproti 0,5% v klopidogrel + ASA respektive placebo
+ ASA skupině).
Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení nebo byly spontánně hlášeny,
jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté
(≥1/100, <1/10), méně čast
é (≥1/1 000, <1/100), vzácné (≥1/10,000, <1/1 000), velmi vzácné
(<1/10,000).V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Třídy
orgánových
systémů
Časté
Méně časté
Vzácné
Velmi vzácné
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie,
leukopenie,
eozinofilie
Neutropenie
včetně závažné
neutropenie
Trombotická
trombocytopenická
purpura (TTP) (viz
bod 4.4), aplastická
anémie,
pancytopenie,
agranulocytóza,
těžká
trombocytopenie,
granulocytopenie,
anémie
Poruchy
imunitního
systému
Sérová nemoc,
anafylaktoidní reakce
Psychiatrické
poruchy
Halucinace,
zmatenost
Poruchy
nervového
systému
Intrakraniální
krvácení (včetně
některých
fatálních
případů), bolest
hlavy, parestezie,
závratě
Poruchy chuti
Poruchy oka
Oční krvácení (do
spojivky, oka,
retiny)
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Cévní poruchy
Hematomy
Závažné krvácení a
krvácení z
operačních ran,
vaskulitida,
hypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Epistaxe
Krvácení do
dýchacího traktu
(hemoptýza, plicní
krvácení),
bronchospasmus,
intersticiální
pneumonie
Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální
krvácení,
průjem, bolesti
břicha a
dyspepsie
Žaludeční a
duodenální vřed,
gastritida,
zvracení,
nevolnost, zácpa,
flatulence
Retroperitoneální
krvácení
Gastrointestinální a
retroperitoneální
krvácení s fatálními
následky,
pankreatitida,
kolitida (včetně
ulcerózní nebo
lymfocytární
kolitidy), stomatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Akutní jaterní
selhání, hepatitida,
abnormální výsledky
jaterních testů
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Třídy
orgánových
systémů
Časté
Méně časté
Vzácné
Velmi vzácné
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Podlitiny
Vyrážka, svědění,
krvácení do kůže
(purpura)
Bulózní dermatitida
(toxická epidermální
nekrolýza, Steven-
Johnsonův syndrom,
erythema
multiforme),
angioedém,
erythematózní
vyrážka, urtikárie,
ekzém, lichen planus
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Muskuloskeletální
krvácení
(haemartros),
artralgie, artritida,
myalgie
Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie
Glomerulonefritida,
zvýšení hladiny
kreatininu v krvi
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Krvácení v místě
vpichu
Horečka
Laboratorní
vyšetření
Prodloužení doby
krvácivosti,
snížený počet
neutrofilů,
snížený počet
destiček
4.9
Předávkování
Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým
komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie.
Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity clopidogrelu. Pokud je nutná urychlená
úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfúzi trombocytů.
5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC-04.
Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí
být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci
destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu (ADP) na jeho
destičkový receptor P2Y
a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu
GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po
celou délku jejich života (přibližně 7 – 10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se
stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty
jinými než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným
ADP.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní
nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní
inhibici agregace destiček.
Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů
již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7.
dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní
dávce 75 mg 40 – 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním
hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.
Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena ve 4 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých
bylo zahrnuto přes 80 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA, a CURE,
CLARITY a COMMIT, studie porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léčivé přípravky
podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.
Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění
periferních tepen
Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným
infarktem myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo
prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin
užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni
po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu v
ětšina pacie
ntů užívala po dobu
prvních několika dnů po infarktu ASA.
Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr
zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání
s ASA. V analýze “intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1020
příhod ve skupině ASA (snížení relativního rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti
IS: 0,2 - 16,4]; p = 0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let
[interval spolehlivosti IS : 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza
celkové úmrtnosti, jako druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl mezi
klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).
V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková
příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je u
pacientů zahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt
myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u
pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli do
studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než
ASA, ale statisticky s ASA shodný (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze
podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u
pacientů ve vě
75 let.
Vzhledem
k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,
není jasné, zda rozdíly v hodnotách relativního snížení rizika, které se objevily u jednotlivých
kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.
Akutní koronární syndrom
Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace
(nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), se dostavili k lékaři do 24 hodin od počátku
poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mít buď
EKG změny odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu I
nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do
skupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) nebo do
skupiny placebové (N=6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75-325 mg jednou
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE
(6,6%) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90% pacientů bylo léčeno
současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a
skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.
Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (MI)nebo cévní mozková
příhoda] byl zaznamenán u 582 (9,3%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719 (11,4%) ve
skupině léčené placebem. Snížení relativního rizika (RRR) bylo ve skupině léčené klopidogrelem
20%, (95% IS 10% - 28%, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem(17% snížení relativního
rizika při konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární
angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10% když podstoupili aortokoronární
bypass (CABG)). V následujících časových intervalech 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíc, bylo snížení
relativního rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový parametr) následující: 22%
(IS 8,6, 33,4), 32% (IS: 12,8, 46,4), 4% (IS: -26,9, 26,7), 6% (IS: -33,5, 34,3) a 14% (IS: -31,6, 44,2).
Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčb
y klopidogrel + ASA již nadále
nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).
Užití klopidogrelu v CURE byla spojena s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3%;
IS: 24,3%, 57,5%) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; IS: 6,5%, 28,3%).
Druhý primární cílový parametr (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo refrakterní
ischemie) byl zaznamenán u 1035 (16,5%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a 1187 (18,8%)
pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14% snížení relativního rizika (95% IS 6%-
21%, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo především statisticky
významným snížením incidence IM [287 (4,6%) ve skupině léčené klopidogrelem a 363 (5,8%) ve
skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet rehospitalizací pro nestabilní anginu
pectoris.
Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např.nestabilní angina pectoris
nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,
věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u
2172 pacientů (17% z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE),
prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: snížení relativního
rizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP)
dosáhlo 26,2% a pro sekundární koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu, CMP nebo refraktorní ischémie) dosáhlo RRR 23,9%. Bezpečnostní profil klopidogrelu
v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této
podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.
Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouh
odobých
terapiích kardiovaskulárními léčivými přípravky (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa,
hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA
(75-325 mg 1x denně).
U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu
hodnocena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY
a COMMIT.
Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku
akutního infarktu myokardu s ST elevací , u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům
byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1752) nebo placebo
(n=1739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150-325 mg, následované 75-162 mg/den),
fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým
parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou
před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením
koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, byl primárním cílovým
parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2% pacientů bylo ve věku 65 a více let.
Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7% fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1%
fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5% heparinem, 78,7% betablokátory, 54,7% ACE inhibitory a
63% statiny.
Patnáct procent (15%) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7% pacientů v placebové skupině
dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení absolutního rizika a 36%
snížení relativního rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47%; p<0,001). Tento výsledek byl
dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem
specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace
infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.
Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři
do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to
je elevací ST, depresí ST nebo blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván
klopidogrel (75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci a ASA (162 mg/den) po
dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo
úmrtí z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci
bylo 27,8% žen, 58,4% nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26% 70 roků a více) a 54,5%
pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.
Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7% (p=0,029) a relativní riziko
kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9% (p=0,002),
což př
edstavuje snížení absolutního rizika o 0,5% resp. 0,9 %. Tento prospěch b
yl konzistentní
nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.
5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.
Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 – 2,5 ng/ml
po jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě
měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.
Distribuce
Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické
proteiny (z 98 % resp.z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.
Metabolismus
Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován
dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na
inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována
mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-
klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní
metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. In vitro je tato metabolická cesta vedena přes CYP3A4,
CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro, se rychle
a ireverzibilně váže na destič
kové receptory, čím
ž inhibuje agregaci destiček.
Eliminace
Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného
C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí
a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas
klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního (inaktivního) cirkulujícího metabolitu
činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.
Farmakogenetika
Klopidogrel je aktivován několika polymorfními enzymy CYP450. CYP2C19 se podílí na vzniku
aktivního metabolitu i internediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a protisrážlivý
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno
ex vivo stanovením agregace destiček. Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem,
zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 jsou spojeny se sníženým metabolismem. Alely
CYP2C19*2 a CYP2C19*3 představují 85 % alel se sníženou funkcí v bílé populaci a 99 % v asijské
populaci. Ostatní alely spojované se sníženým metabolismem jsou CYP2C19*4, *5, *6, *7 a 8, ty se
však v celkové populaci vyskytují s menší frekvencí. Publikované údaje o obecné fenotypové a
genotypové frekvenci CYP2C19 uvádí tabulka níže:
Fenotypová a genotypová frekvence CYP2C19
Frekvence (%)
Běloši (n=1356)
Černoši (n=966)
Číňané (n=573)
Rychlý metabolismus: CYP2C19*1/*1
Středně rychlý (intermediární) metabolismus:
CYP2C19*1/*2 nebo *1/*3
Pomalý metabolismus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 nebo
*3/*3
Vliv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktivního metabolitu klopidogrelu byl dosud hodnocen
u 227 subjektů ze 7 různých studií. Snížený metabolismus CYP2C19 u intermediárních a pomalých
metabolizátorů snížil C
a AUC aktivního metabolitu o 30–50 % po podání 300 mg nebo 600 mg
úvodní dávky a 75 mg udržovacích dávkách. Nižší expozice aktivnímu metabolitu má za následek
menší inhibici destiček nebo vyšší reziduální reaktivitu destiček. Do současnosti byla popsána menší
protisrážlivá odpověď na klopidogrel u intermediárních a pomalých metabolizátorů, a to celkem ve 21
studiích zahrnujících 4520 subjektů. Relativní rozdíl v antiagregační odpovědi mezi skupinami
genotypů se ve studiích liší v závislosti na použité metodě hodnocení odpovědi, ale typicky je vyšší
než 30 %.
Spojitost mezi genotypem CYP2C19 a výsledkem léčby klopidogrelem byla hodnocena v analýzách 2
„post hoc“ klinických hodnocení (podstudie CLARITY [n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1 477]) a v 5
kohortových studiích (celkem n=6 489). V CLARITY a v jedné kohortové studii (n=765; Trenk),
neměl genotyp na podíl kardiovaskulárních příhod signifikantní vliv. Ve studii TRITON-TIMI 38 a ve
3 kohortových studiích (n= 3 516; Collet, Sibbing, Giusti) měli pacienti s poruchou metabolismu
(kombinace středně rychlých a pomalých metabolizátorů) vyšší četnost kardiovaskulárních příhod
(úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) nebo trombózy stentu v porovnání s rychlými
metabolizátory. V páté kohortové studii (n=2 208; Simon) byla zvýšená četnost příhod pozorována
pouze u pomalých metabolizátorů.
Farmakogenetické testování může identifikovat genotypy spojené s variabilitou aktivity CYP2C19.
Schopnost tvořit aktivní metabolit klopidogrelu může být ovlivněna také genetickými variantami
dalších enzymů CYP450.
Zvláštní populace
Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:
Porucha funkce ledvin
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí
(clearance kreatininu 5 - 15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší
(25 %) než u zdravých jedinců, nicméně prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých
dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u
všech pacientů.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Porucha funkce jater
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná, jako u zdravých
dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.
Rasa
Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se
liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné
omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.
5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny.
Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25ti násobku expozice u člověka, které je dosaženo
při podávání klinických dávek 75 mg/den a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy zúčastněné
v metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní
enzymy pozorován.
Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí
potíže/intolerabilita (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).
Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů
myším a 104 týdnů potkanů
m v dávkách až 77 mg/kg denně (což
představuje více než 25ti násobek
expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).
Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou
genotoxickou aktivitu.
Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani u
potkanů ani u králíků. U kojících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje
potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem
ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich
účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).
6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Jádro:
Mannitol (E421)
Makrogol 6000
Mikrokrystalická celulosa
Hydrogenovaný ricinový olej
Částečně substituovaná hydroxypropylcelulosa
Potah:
Hypromelosa (E464)
Laktosa
Triacetin (E1518)
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Leštidlo:
Karnaubský vosk
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3
Doba použitelnosti
3 roky
6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Přípravek v PVC/PVDC/hliníkových blistrech uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Přípravek v celohliníkových blistrech nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5
Druh obalu a velikost balení
PVC/PVDC/hliníkové blistry nebo celohliníkové blistry v papírových skládačkách, obsahující 7, 14,
28, 30, 84, 90 a 100 potahovaných tablet.
PVC/PVDC/hliníkové blistry nebo celohliníkové perforované jednodávkové blistry v papírových
skládačkách, obsahující 50x1 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Velká Británie
8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/08/464/001 - Krabičky se 14 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech
EU/1/08/464/002 - Krabičky se 14 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech
EU/1/08/464/003 - Krabičky s 28 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech
EU/1/08/464/004 - Krabičky s 28 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech
EU/1/08/464/005 - Krabičky se 30 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech
EU/1/08/464/006 - Krabičky se 30 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech
EU/1/08/464/007 - Krabičky s 50x1 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech
EU/1/08/464/008 - Krabičky s 50x1 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech
EU/1/08/464/009 - Krabičky s 84 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech
EU/1/08/464/010 - Krabičky s 84 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech
EU/1/08/464/011 - Krabičky s 90 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech
EU/1/08/464/012 - Krabičky s 90 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech
EU/1/08/464/013 - Krabi
y se 100 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech
EU/1/08/464/014 - Krabičky se 100 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech
EU/1/08/464/018 - Krabičky se 7 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech
EU/1/08/464/019 - Krabičky se 7 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. července 2008
10.
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské
lékové agentury (EMEA): http://www.emea.europa.eu/
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
Clopidogrel BMS 300 mg potahované tablety
2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 300 mg clopidogrelum (ve formě hydrogensulfátu).
Pomocné látky: laktóza 12 mg a hydrogenovaný ricinový olej 13,2 mg v jedné tabletě.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3.
LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Růžové, oválné tablety na jedné straně s vyraženým číslem "300" a na druhé straně s vyraženým
číslem "1332".
4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Klopidogrel je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů:
U pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před 35 dny), po
ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo s
prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin
U pacientů s akutním koronárním syndromem:
Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q
infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci
podstupují implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).
Akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených
pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu.
Pro další informace viz bod 5.1.
4.2
Dávkování a způsob podání
Dospělí a starší pacienti
Tato tableta obsahující 300 mg klopidogrelu je určena pro použití jako úvodní nárazová dávka u
pacientů s akutním koronárním syndromem:
bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu): léčba
klopidogrelem by měla být zahájena úvodní dávkou 300 mg a potom by měla pokračovat
dávkou 75 mg jednou denně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75 – 325 mg denně).
Vzhledem k tomu, že vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení,
nedopor
učuje se podávat kyselinu acetylsalycilovou v dávkách vyšších než 100 mg.
Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Data klinických studií hovoří pro trvání
léčby do 12ti měsíců, maximální účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby (viz bod
5.1).
akutní infarkt myokardu s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg
jedenkrát denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s nebo bez
trombolytik. Léčba pacientů starších 75 let by měla být zahájena bez podávání počáteční
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
nárazové dávky.Kombinovaná terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků
a měla by pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie klopidogrelem
s ASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny v této indikaci/ v tomto souboru studován (viz
bod 5.1).
Jako udržovací dávka by měla být podávána dávka 75 mg klopidogrelu jednou denně nezávisle na
jídle. Pro tuto dávku jsou k dispozici tablety o obsahu 75 mg klopidogrelu.
Farmakogenetika
Status „poor metaboliser“ („pomalý metabolizátor“) CYP2C19 je spojován se sníženou
odpovědí na klopidogrel. Pro tyto tzv. pomalé metabolizátory dosud nebyl stanoven optimální
dávkovací režim (viz bod 5.2).
Použití u dětí
Bezpečnost a účinnost klopidogrelu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou
terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).
4.3
Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku.
Závažná porucha funkce jater.
Aktivní patologické krvácení jako krvácení při peptic
kém vředu nebo intrakraniální hemoragie.
4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během
léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné
vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií by klopidogrel měl být užíván
s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku
jiných patologických stavů a v případě současného podání klopidogrelu a ASA, heparinu, inhibitorů
glykoproteinu IIb/IIIa, nebo nesteroidních antiflogistik (NSAID) včetně cox-2 inhibitorů. Pacienti by
měli být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního
krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazivním kardiologickém výkonu nebo
operaci. Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může
zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5).
Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není do
časně žádoucí, je
třeba klopid
ogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace
nebo další farmakoterapie upozornit lékaře a zubní lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel
prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště
gastrointestinálnímu a intraokulárnímu) opatrně.
Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla
by zástava krvácení trvat déle než obvykle a že by měli o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu
nebo délce) informovat svého lékaře.
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi zřídka,
někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou
anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně
fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plasmaferézy.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Vzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemické
cévní mozkové příhodě.
Farmakogenetika: Podle literárních údajů dochází u pacientů s geneticky sníženými funkcemi
CYP2C19 ke snížené systémové expozici aktivnímu metabolitu klopidogrelu, ke snížení antiagregační
odpovědi a obecně vykazují vyšší četnosti kardiovaskulárních příhod po infarktu myokardu, než
pacienti s normální funkcí CYP2C19 (viz bod 5.2).
Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že užití látek inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit snížením
hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a snížením jeho klinické účinnosti. Je zapotřebí vyvarovat
se současného podávání látek, které inhibují CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů
CYP2C19, a také viz bod 5.2).
Přestože se v rámci třídy inhibitorů protonové pumpy důkazy inhibice CYP2C19 různí, klinické studie
naznačují interakci mezi klopidogrelem a pravděpodobně všemi členy této třídy. Proto je třeba
vyvarovat se současného podávání inhibitorů protonové pumpy, pokud není absolutně nezbytné.
Nejsou žádné důkazy, že ostatní látky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 nebo
antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.
Terapeutické zkušenosti s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí jsou omezené. P
podávání příp
ravku těmto pacientům je tedy nutná opatrnost (viz bod 4.2).
Zkušenosti jsou omezené i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici ke
krvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).
Clopidogrel BMS obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, vrozeným
deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může vyvolat žaludeční nevolnost
a průjem.
4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se
nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4).
Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa: klopidogrel by měl být užíván s opatrností u pacientů
s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických
stavů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).
Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-
indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů
induk
ovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále
významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná
farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke
zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod
4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).
Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu
nevyžádalo úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné
podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je
možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku
krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).
Trombolytika: Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin
nespecifických trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických
látek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).
(NSAID: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání
klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem
k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke
zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání
kombinace NSAID včetně cox-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).
Jiné kombinace:
Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání látek inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke snížení
hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a ke snížení klinické účinnosti klopidogrelu. Je zapotřebí
vyvarovat se současného podávání látek, které inhibují CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).
Látky, které inhibují CYP2C19, zahrnují omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin,
moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin,
oxkarbazepin a chloramfenikol.
Inhibitory protonové pumpy:
Přestože se v rámci třídy inhibitorů protonové pumpy důkazy inhibice CYP2C19 různí, klinické studie
naznačují interakci mezi klopidogrelem a pravděpodobně všemi členy této třídy. Proto je třeba
vyvarovat se současného podávání inhibitorů protonové pumpy, pokud není absolutně nezbytné.
Nejsou žádné důkazy, že ostatní látky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 nebo
antacida, interferují s antiagregač
ní aktivitou klopidogrelu.
la provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých přípravků
za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky
významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání klopidogrelu
s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že
farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným podáváním
fenobarbitalu, cimetidinu nebo estrogenu.
Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila.
Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.
Údaje ze studií na lidských jaterních mikrozómech ukázaly, že karboxylovaný metabolit klopidogrelu
může inhibovat aktivitu cytochromu P
2C9. Tato skutečnost by mohla vést ke zvýšení
plazmatických hladin léčivých přípravků jako jsou fenytoin, tolbutamid a NSAID, která jsou
metabolizována cytochromem P
2C9. Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid lze
bezpečně podávat současně s klopidogrelem.
Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších
léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny.
Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno
množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů,
hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a
inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.
4.6
Těhotenství a kojení
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se z
preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.
Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřím
é škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji
embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka. Studie na zvířatech prokázaly
vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělo v léčbě
přípravkem Clopidogrel BMS pokračovat během kojení.
4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Klopidogrel nemá žádný nebo nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
4.8
Nežádoucí účinky
Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 42 000 pacientech, kteří se zúčastnili
klinických hodnocení, včetně více než 9 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle.
Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE, CLARITY a
COMMIT jsou uvedeny níže. Tolerabilita klopidogrelu 75 mg/den byla ve studii CAPRIE byla
celkově srovnatelná s tolerabilitou ASA 325 mg/den, bez ohledu na věk, pohlaví a rasu.
Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.
Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh,
kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.
V CAPRIE byla u pacientů léčených buď
klopidogrelem nebo ASA celková incidence jakéhokoli
krvácení 9,3
%. Incidence závažných případů byla 1,4 % u klopidogrelu a 1,6 % u ASA.
V CURE byl počet velkých krvácivých příhod u klopidogrelu+ASA závislý na dávce ASA (<100 mg:
2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), stejně jako počet velkých krvácivých příhod u
placeba+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácení (život
ohrožujícího, velkého/závažného, malého/nevýznamného, ostatního) se snížilo během trvání studie: 0-
1 měsíc (klopidogrel: 9,6%; placebo 6,6%), 1-3 měsíce (klopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6
měsíců (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 měsíců (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12
měsíců: klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).U těch pacientů, u kterých bylo přerušeno podávání
klopidogrelu více než 5 dní před operací aortokoronárního bypassu, nedošlo při užívání klopidogrelu +
ASA k žádnému zvýšení incidence velkých/závažných krvácení během 7 dnů po operaci (4,4%
klopidogrel+ASA proti 5,3% placebo+ASA). U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací
klopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6% u klopidogrelu+ASA a 6,3% u placeba+ASA.
V CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem + ASA
(17,4%) oproti skupině léčené placebem + ASA (12,9%). Incidence závažného/velkého krvácení byla
u obou skupin podobná (1,3% oproti 1,1% pro klopidogrel + ASA skupinu oproti placebo + ASA
skupině). Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních
charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.
V COMMIT byl celkový počet velkých/významných mimocerebrálních krvácení a po
čet krvácení do
ozku nízký a v obou skupinách podobný (0,6% oproti 0,5% v klopidogrel + ASA respektive placebo
+ ASA skupině).
Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení nebo byly spontánně hlášeny,
jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté
(≥1/100, <1/10), méně časté (≥1/1 000, <1/100), vzácné (≥1/10,000, <1/1 000), velmi vzácné
(<1/10,000).V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Třídy
orgánových
systémů
Časté
Méně časté
Vzácné
Velmi vzácné
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie,
leukopenie,
eozinofilie
Neutropenie
včetně závažné
neutropenie
Trombotická
trombocytopenická
purpura (TTP) (viz
bod 4.4), aplastická
anémie,
pancytopenie,
agranulocytóza,
těžká
trombocytopenie,
granulocytopenie,
anémie
Poruchy
imunitního
systému
Sérová nemoc,
anafylaktoidní reakce
Psychiatrické
poruchy
Halucinace,
zmatenost
Poruchy
nervového
systému
Intrakraniální
krvácení (včetně
některých
fatálních
případů), bolest
hlavy, parestezie,
závratě
Poruchy chuti
Poruchy oka
Oční krvácení (do
spojivky, oka,
retiny)
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Cévní poruchy
Hematomy
Závažné krvácení a
krvácení z
operačních ran,
vaskulitida,
hypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Epistaxe
Krvácení do
dýchacího traktu
(hemoptýza, plicní
krvácení),
bronchospasmus,
intersticiální
pneumonie
Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální
krvácení,
průjem, bolesti
břicha a
dyspepsie
Žaludeční a
duodenální vřed,
gastritida,
zvracení,
nevolnost, zácpa,
flatulence
Retroperitoneální
krvácení
Gastrointestinální a
retroperitoneální
krvácení s fatálními
následky,
pankreatitida,
kolitida (včetně
ulcerózní nebo
lymfocytární
kolitidy), stomatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Akutní jaterní
selhání, hepatitida,
abnormální výsledky
jaterních testů
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Třídy
orgánových
systémů
Časté
Méně časté
Vzácné
Velmi vzácné
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Podlitiny
Vyrážka, svědění,
krvácení do kůže
(purpura)
Bulózní dermatitida
(toxická epidermální
nekrolýza, Steven-
Johnsonův syndrom,
erythema
multiforme),
angioedém,
erythematózní
vyrážka, urtikárie,
ekzém, lichen planus
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Muskuloskeletální
krvácení
(haemartros),
artralgie, artritida,
myalgie
Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie
Glomerulonefritida,
zvýšení hladiny
kreatininu v krvi
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Krvácení v místě
vpichu
Horečka
Laboratorní
vyšetření
Prodloužení doby
krvácivosti,
snížený počet
neutrofilů,
snížený počet
destiček
4.9
Předávkování
Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým
komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie.
Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity clopidogrelu. Pokud je nutná urychlená
úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfúzi trombocytů.
5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC-04.
Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí
být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci
destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu (ADP) na jeho
destičkový receptor P2Y
a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu
GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po
celou délku jejich života (přibližně 7 – 10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se
stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty
jinými než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným
ADP.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní
nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní
inhibici agregace destiček.
Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů
již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7.
dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní
dávce 75 mg 40 – 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním
hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.
Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena ve 4 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých
bylo zahrnuto přes 80 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA, a CURE,
CLARITY a COMMIT, studie porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léčivé přípravky
podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.
Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění
periferních tepen
Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným
infarktem myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo
prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin
užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni
po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu v
ětšina pacie
ntů užívala po dobu
prvních několika dnů po infarktu ASA.
Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr
zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání
s ASA. V analýze “intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1020
příhod ve skupině ASA (snížení relativního rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti
IS: 0,2 - 16,4]; p = 0,045) což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let
[interval spolehlivosti IS : 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza
celkové úmrtnosti, jako druhého cílového parametru nevykázala žádný významný rozdíl mezi
klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).
V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková
příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je u
pacientů zahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt
myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u
pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli do
studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než
ASA, ale statisticky s ASA shodný (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze
podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u
pacientů ve vě
75 let.
Vzhledem
k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,
není jasné, zda rozdíly v hodnotách relativního snížení rizika, které se objevily u jednotlivých
kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.
Akutní koronární syndrom
Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace
(nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od
počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mít
buď EKG změny odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu
I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do
skupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) nebo do
skupiny placebové (N=6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75-325 mg jednou
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE
(6,6%) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90% pacientů bylo léčeno
současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a
skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.
Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (MI)nebo cévní mozková
příhoda] byl zaznamenán dosáhlo 582 (9,3%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719
(11,4%) ve skupině léčené placebem. Snížení relativního rizika (RRR) byl ve skupině léčené
klopidogrelem 20%, (95% IS 10% - 28%, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem(17% snížení
relativního rizika při konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární
koronární angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10% když podstoupili
aortokoronární bypass (CABG)). V následujících časových intervalech 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíc,
bylo snížení relativního rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový parametr)
následující: 22% (IS 8,6, 33,4), 32% (IS: 12,8, 46,4), 4% (IS: -26,9, 26,7), 6% (IS: -33,5, 34,3) a 14%
(IS: -31,6, 44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby klopidogrel +
ASA již nadále nezvy
šoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).
Užití klopidogrelu v CURE byla spojena s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3%;
IS: 24,3%, 57,5%) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; IS: 6,5%, 28,3%).
Druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo
refrakterní ischemie) byl zaznamenán u 1035 (16,5%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a
1187 (18,8%) pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14% snížení relativního rizika
(95% IS 6%-21%, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo
především statisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6%) ve skupině léčené
klopidogrelem a 363 (5,8%) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet
rehospitalizací pro nestabilní anginu pectoris.
Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např.nestabilní angina pectoris
nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,
věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u
2172 pacientů (17% z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE),
prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: snížení relativního
rizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP)
dosáhlo 26,2% a pro sekundární koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu, CMP nebo refraktorní ischémie) dosáhlo RRR 23,9%. Bezpečnostní profil klopidogrelu
v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této
podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.
Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouh
odobých
terapiích kardiovaskulárními léčivými přípravky (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa,
hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA
(75-325 mg 1x denně).
U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu
ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a
COMMIT.
Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku
akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům
byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1752) nebo placebo
(n=1739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150-325 mg, následované 75-162 mg/den),
fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým
parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou
před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením
koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým
parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2% pacientů bylo ve věku 65 a více let.
Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7% fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1%
fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5% heparinem, 78,7% betablokátory, 54,7% ACE inhibitory a
63% statiny.
Patnáct procent (15%) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7% pacientů v placebové skupině
dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení absolutního rizika a 36%
snížení relativního rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47%; p<0,001). Tento výsledek byl
dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem
specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace
infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.
Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři
do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to
je elevací ST, depresí ST nebo blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván
klopidogrel (75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci a ASA (162 mg/den) po
dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo
úmrtí z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci
bylo 27,8% žen, 58,4% nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26% 70 roků a více) a 54,5%
pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.
Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7% (p=0,029) a relativní riziko
kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9% (p=0,002) ,
což př
edstavuje snížení absolutního rizika o 0,5% resp. 0,9 %. Tento prospěch b
yl konzistentní
nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.
5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.
Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 – 2,5 ng/ml
po jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě
měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.
Distribuce
Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické
proteiny (z 98 % resp.z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.
Metabolismus
Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován
dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na
inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována
mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-
klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní
metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. In vitro je tato metabolická cesta vedena přes CYP3A4,
CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro, se rychle
a ireverzibilně váže na destič
kové receptory, čím
ž inhibuje agregaci destiček.
Eliminace
Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného
C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí
a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas
klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu
činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.
Farmakogenetika
Klopidogrel je aktivován několika polymorfními enzymy CYP450. CYP2C19 se podílí na vzniku
aktivního metabolitu i internediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a protisrážlivý
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno
ex vivo stanovením agregace destiček. Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem,
zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 jsou spojeny se sníženým metabolismem. Alely
CYP2C19*2 a CYP2C19*3 představují 85 % alel se sníženou funkcí v bílé populaci a 99 % v asijské
populaci. Ostatní alely spojované se sníženým metabolismem jsou CYP2C19*4, *5, *6, *7 a 8, ty se
však v celkové populaci vyskytují s menší frekvencí. Publikované údaje o obecné fenotypové a
genotypové frekvenci CYP2C19 uvádí tabulka níže:
Fenotypová a genotypová frekvence CYP2C19
Frekvence (%)
Běloši (n=1356)
Černoši (n=966)
Číňané (n=573)
Rychlý metabolismus: CYP2C19*1/*1
Středně rychlý (intermediární) metabolismus:
CYP2C19*1/*2 nebo *1/*3
Pomalý metabolismus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 nebo
*3/*3
Vliv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktivního metabolitu klopidogrelu byl dosud hodnocen
u 227 subjektů ze 7 různých studií. Snížený metabolismus CYP2C19 u intermediárních a pomalých
metabolizátorů se snížila C
a AUC aktivního metabolitu o 30–50 % po podání 300 mg nebo 600 mg
úvodní dávky a 75 mg udržovacích dávek. Nižší expozice aktivnímu metabolitu má za následek menší
inhibici destiček nebo vyšší reziduální reaktivitu destiček. Do současnosti byla popsána menší
protisrážlivá odpověď na klopidogrel u sintermediárních a pomalých metabolizátorů, a to celkem ve 21
studiích zahrnujících 4520 subjektů. Relativní rozdíl v antiagregační odpovědi mezi skupinami
genotypů se ve studiích liší v závislosti na použité metodě hodnocení odpovědi, ale typicky je vyšší
než 30 %.
Spojitost mezi genotypem CYP2C19 a výsledkem léčby klopidogrelem byla hodnocena v analýzách 2
„post hoc“ klinických hodnocení (podstudie CLARITY [n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1 477]) a v 5
kohortových studiích (celkem n=6 489). V CLARITY a v jedné kohortové studii (n=765; Trenk),
neměl genotyp na podíl kardiovaskulárních příhod signifikantní vliv. Ve studii TRITON-TIMI 38 a ve
3 kohortových studiích (n= 3 516; Collet, Sibbing, Giusti) měli pacienti s poruchou metabolismu
(kombinace středně rychlých a pomalých metabolizátorů) vyšší četnost kardiovaskulárních příhod
(úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) nebo trombózy stentu v porovnání s rychlými
metabolizátory. V páté kohortové studii (n=2 208; Simon) byla zvýšená četnost příhod pozorována
pouze u pomalých metabolizátorů.
Farmakogenetické testování může identifikovat genotypy spojené s variabilitou aktivity CYP2C19.
Schopnost tvořit aktivní metabolit klopidogrelu může být ovlivněna také genetickými variantami
dalších enzymů CYP450.
Zvláštní populace
Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:
Porucha funkce ledvin
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí
(clearance kreatininu 5 - 15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší
(25 %) než u zdravých jedinců, nicméně prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých
dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u
všech pacientů.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Porucha funkce jater
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná, jako u zdravých
dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.
Rasa
Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se
liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné
omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.
5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny.
Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25ti násobku expozice u člověka, které je dosaženo
při podávání klinických dávek 75 mg/den a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy zúčastněné
v metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní
enzymy pozorován.
Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí
potíže/intolerabilita (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).
Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů
myším a 104 týdnů potkanů
m v dávkách až 77 mg/kg denně (což
představuje více než 25ti násobek
expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).
Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou
genotoxickou aktivitu.
Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani u
potkanů ani u králíků. U kojících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje
potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným
klopidogrelem ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto
vyloučit jejich účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).
6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Jádro:
Mannitol (E421)
Makrogol 6000
Mikrokrystalická celulosa
Hydrogenovaný ricinový olej
Částečně substituovaná hydroxypropylcelulosa
Potah:
Hypromelosa (E464)
Laktosa
Triacetin (E1518)
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Leštidlo:
Karnaubský vosk
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3
Doba použitelnosti
3 roky
6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5
Druh obalu a velikost balení
Hliníkové perforované jednodávkové blistry v papírových skládačkách obsahující 4x1, 30x1 a 100x1
potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Velká Británie
8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/08/464/015 – Papírové skládačky s 4 x 1 potahovanými tabletami v celohliníkových
perforovaných jednodávkových blistrech
EU/1/08/464/016 – Papírové skládačky s 30 x 1 potahovanými tabletami v celohliníkových
perforovaných jednodávkových blistrech
EU/1/08/464/017 – Papírové skládačky se 100 x 1 potahovanými tabletami v celohliníkových
perforovaných jednodávkových blistrech
9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. července 2008
10.
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové
agentury (EMEA):
http://www.emea.europa.eu/
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
PŘÍLOHA II
A.
VÝROBCI ODPOVĚDNI ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.
PODMÍNKY REGISTRACE
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
A.
VÝROBCI ODPOVĚDNI ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží
Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety
Sanofi Winthrop Industrie
1, Rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc cedex
Francie
Sanofi Synthelabo Limited
Edgefield Avenue
Fawdon
Newcastle upon Tyne NE3 3TT
Velká Británie
Sanofi Winthrop Industrie
6, Boulevard de l’Europe
F-21800 Quétigny
Francie
Clopidogrel BMS 300 mg potahované tablety
Sanofi Winthrop Industrie
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc cedex
Francie
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B.
PODMÍNKY REGISTRACE
PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE
ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO POŘÍPRAVKU
Neuplatňuje se.
DALŠÍ PODMÍNKY
Systém farmakovigilance
Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby byl zaveden funkční systém farmakovigilance, tak jak
je popsán ve verzi 2.0 uvedené v modulu 1.8.1. žádosti o registraci, předtím, než bude přípravek
uveden na trh, a dále po celou dobu, kdy bude přípravek na trhu.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
A. OZNAČENÍ NA OBALU
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU
PAPÍROVÁ SKLÁDAČKA
1.
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety
clopidogrelum
2.
OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK
Jedna tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (ve formě hydrogensulfátu)
3.
SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Také obsahuje: hydrogenovaný ricinový olej a laktózu. Pro další informace čtěte příbalovou informaci.
4.
LÉKOVÁ FORMA A OBSAH
28 potahovaných tablet
50x1 potahovaných tablet
84 potahovaných tablet
100 potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet
14 potahovaných tablet
7 potahovaných tablet
5.
ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.
ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ
Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.
7.
DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.
POUŽITELNOST
EXP {MM/RRRR}
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
9.
ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte do 30 °C (PVC/PVDC/hliníkové blistry)
nebo Žádné zvláštní podmínky uchovávání (pro celohliníkové blistry)
10.
ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
11.
NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Velká Británie
12.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/08/464/001 14 tablet
EU/1/08/464/002 14 tablet
EU/1/08/464/003 28 tablet
EU/1/08/464/004 28 tablet
EU/1/08/464/005 30 tablet
EU/1/08/464/006 30 tablet
EU/1/08/464/007 50x1 tablet
EU/1/08/464/008 50x1 tablet
EU/1/08/464/009 84 tablet
EU/1/08/464/010 84 tablet
EU/1/08/464/011 90 tablet
EU/1/08/464/012 90 tablet
EU/1/08/464/013 100 tablet
EU/1/08/464/014 100 tablet
EU/1/08/464/018 7 tablet
EU/1/08/464/019 7 tablet
13.
ČÍSLO ŠARŽE
Číslo šarže:
14.
KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15.
NÁVOD K POUŽITÍ
16.
INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Clopidogrel BMS 75 mg
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH
(krabičky o 7, 14, 28 a 84 tabletách)
1.
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety
clopidogrelum
2.
NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG
3.
POUŽITELNOST
EXP {MM/RRRR}
4.
ČÍSLO ŠARŽE
Číslo šarže
5.
JINÉ
Kalendářní dny
Týden 1
Týden 2 (pouze pro krabičky s 14, 28 a 84 tabletami)
Týden 3 (pouze pro krabičky s 28 a 84 tabletami)
Týden 4 (pouze pro krabičky s 28 a 84 tabletami)
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR/krabičky o 30, 50x1, 90 nebo 100 tabletách
1.
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety
clopidogrelum
2.
NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG
3.
POUŽITELNOST
EXP {MM/RRRR}
4.
ČÍSLO ŠARŽE
Číslo šarže
5.
JINÉ
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU
Papírová skládačka
1.
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Clopidogrel BMS 300 mg potahované tablety
clopidogrelum
2.
OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK
Jedna tableta obsahuje 300 mg klopidogrelu (ve formě hydrogensulfátu
3.
SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Také obsahuje: hydrogenovaný ricinový olej a laktózu. Pro další informace čtěte příbalovou informaci.
4.
LÉKOVÁ FORMA A OBSAH
4 x 1 potahované tablety
30 x 1 potahovaných tablet
100 x 1 potahovaných tablet
5.
ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.
ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ
Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.
7.
DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.
POUŽITELNOST
9.
ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.
ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
11.
NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Velká Británie
12.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/08/464/015 4 x 1 potahované tablety
EU/1/08/464/016 30 x 1 potahovaných tablet
EU/1/08/464/017 100 x 1 potahovaných tablet
13.
ČÍSLO ŠARŽE
Číslo šarže:
14.
KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15.
NÁVOD K POUŽITÍ
16.
INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Clopidogrel BMS 300 mg
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH
BLISTR/krabička po 4 x 1, 30 x 1 nebo 100 x 1 tabletách
1.
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Clopidogrel BMS 300 mg potahované tablety
clopidogrelum
2.
NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG
3.
POUŽITELNOST
4.
ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
5.
JINÉ
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE
Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety
clopidogrelum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i
tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete
jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte
to svému lékaři nebo lékárníkovi.
V příbalové informaci naleznete:
Co je Clopidogrel BMS a k čemu se užívá
Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Clopidogrel BMS užívat
Jak se Clopidogrel BMS užívá
Možné nežádoucí účinky
Jak Clopidog
rel BMS uchovávat
Další informace
1.
CO JE CLOPIDOGREL BMS A K ČEMU SE UŽÍVÁ
Clopidogrel BMS patří do skupiny léků zvaných protidestičková léčiva. Krevní destičky jsou velmi
malá tělíska v krvi, menší než červené nebo bílé krvinky, které se se při srážení krve shlukují.
Protidestičkové léky brání tomuto shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu,
který se nazývá trombóza).
Clopidogrel BMS se užívá k prevenci vzniku krevních sraženin (trombů) tvořících se ve zkornatělých
tepnách (arteriích). Proces vzniku krevních sraženin v tepnách se nazývá aterotrombóza a může vést
k aterotrombotickým příhodám (jako např. mozková mrtvice, srdeční infarkt nebo smrt).
Clopidogrel BMS Vám byl předepsán, aby napomohl prevenci vzniku krevních sraženin a snížil riziko
těchto závažných příhod, protože:
trpíte kornatěním tepen (také známým jako ateroskleróza), a
prodělal(a) jste srdeční infarkt, mrtvici nebo máte ischemickou chorobu dolních končetin
(onemocnění při kterém jsou zúžené tepny v dolních končetinách) nebo
jste prodělal(a) "nestabilní anginu pectoris" nebo "infarkt myokardu" (srdeční infarkt), které se
projevily jako bolest na hrudi. V rámci léčby tohoto onemocnění Vám možná byl do uzavřené
nebo zúžené tepny umístěn stent (výztuž), aby se obnovil plynulý tok krve. Váš lékař by Vám
také měl před
epsat kyselinu acetylsalicylovou (látku přítomnou v mnoha lécích proti bolesti
nebo na snížení horečky, stejně jako k prevenci srážení krve).
2.
ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE CLOPIDOGREL BMS
UŽÍVAT
Neužívejte Clopidogrel BMS
pokud jste alergický/á (přecitlivělý/á) na klopidogrel nebo některou z pomocných látek
přípravku Clopidogrel BMS;
pokud trpíte onemocněním, které je v současné době doprovázeno krvácením, např. žaludeční
vřed nebo krvácení do mozku;
pokud trpíte závažnou poruchou jater.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Pokud si myslíte, že se Vás některé z uvedených potíží týkají nebo máte-li jakékoli jiné pochybnosti,
poraďte se, než začnete klopidogrel užívat, se svým lékařem.
Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel BMS je zapotřebí
Pokud se Vás týká některá z níže uvedených situací, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete
užívat klopidogrel:
máte zvýšené riziko krvácení jako např.:
onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed)
krevní poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vzniku vnitřního krvácení
(krvácení do jakýchkoli tkání, orgánů nebo kloubů)
nedávné závažné zranění
nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního)
plánovanou operaci (včetně zubní) v příštích 7 dnech.
pokud u Vás v uplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina v cévách v mozku (mozková
mrtvice)
pokud užíváte nějaký další lék (viz "Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky")
pokud trpíte onemocněním ledvin nebo jater.
Pokud užíváte klopidogrel:
Informujte svého lékaře v případě plánované operace (včetně zubního zákroku).
Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu jako jsou
horečka nebo podkožní podlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně
s nebo bez nevysvětlitelné výrazné únavy, zmatenost, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) (viz
bod 4 „MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).
Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí
s mechanismem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě
lehkého poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto,
pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 4
„MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).
Váš lékař může provést krevní testy
Pokud zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v bodě 4 „MOŽNÉ
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“ nebo se některý z nežádoucích účinků stane závažným, informujte
svého lékaře nebo lékárníka.
Klopidogrel není určen pro podávání dětem nebo mladistvým.
Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky
Některé další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání klopidogrelu a naopak.
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a)
v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
Užívání perorálních antikoagulancií (léčivé přípravky používané ke snížení krevní srážlivosti) spolu
s klopidogrelem se nedoporučuje.
Zvláště byste měli svého lékaře upozornit pokud užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky
obvykle používané k léčbě bolestivých a/nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů, pokud užíváte
heparin, nebo jakýkoliv další léčivý přípravek používaný ke snížení krevní srážlivosti nebo užíváte
tzv. inhibitor protonové pumpy (např. omeprazol)z důvodu žaludečních obtíží.
Pokud
jste prodělali silnou bolest na hrudi (nestabilní angina, srdeční infarkt), může Vám být
Clopidogrel BMS předepsán v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, látkou přítomnou v mnoha
přípravcích používaných k úlevě od bolesti a snížení horečky. Příležitostné užití acetylsalicylové
kyseliny (ne více než 1000 mg kdykoli během 24 hodin) by většinou nemělo způsobit potíže, ale
dlouhodobé užívání za jiných podmínek byste měl(a) konzultovat s Vaším lékařem.
Užívání přípravku Clopidogrel BMS s jídlem a pitím
Klopidogrel může být užíván s jídlem nebo nalačno.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Těhotenství a kojení
Je vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během těhotenství a kojení.
Pokud jste těhotná nebo můžete být těhotná, měla byste o tom, než začnete klopidogrel užívat, říci
svému lékaři nebo lékárníkovi. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Clopidogrel BMS, ihned o
tom informujte svého lékaře, neboť se užívání klopidogrelu během těhotenství nedoporučuje.
Pokud užíváte Clopidogrel BMS, poraďte se o kojení dítěte se svým lékařem.
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není pravděpodobné, že klopidogrel ovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat
stroje.
Důležité informace o některých složkách přípravku Clopidogrel BMS
Clopidogrel BMS obsahuje laktózu. Pokud Vám bylo Vaším lékařem sděleno, že máte nesnášenlivost
některých cukrů (nap
ř. lak
tózy), kontaktujte před použitím tohoto přípravku svého lékaře.
Clopidogrel BMS obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může působit žaludeční problémy
nebo průjem.
3.
JAK SE CLOPIDOGREL BMS UŽÍVÁ
Vždy užívejte přípravek Clopidogrel BMS přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á),
poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Pokud jste prodělali těžkou bolest na hrudi (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu), lékař
Vám může předepsat Clopidogrel BMS v dávce 300 mg (1 tabletu po 300 mg nebo 4 tablety po 75
mg) jednou na začátku léčby. Poté je obvyklá dávka jedna 75 mg tableta přípravku Clopidogrel BMS
denně; k vnitřnímu užití spolu s jídlem nebo samostatně a každý den ve stejnou dobu.
Měl(a) byste užívat klopidogrel tak dlouho, dokud Vám jej bude lékař předepisovat.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Clopidogrel BMS, než jste měl(a)
Vyhledejte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu kvůli zvýšenému riziku
krvácení.
Jestliže jste zapomněl(a) Clopidogrel BMS užít
V případě, že zapomenete užít jednu léčebnou dávku klopidogrelu a uvědomíte si to během 12 hodin
poté, co dávku běžně užíváte, užijte opomenutou tabl
etu ihned a další tabletu užijte v obvyklou dobu.
V případě, že si vzpomenete později než 12 hodin poté, co jste měl(a) dávku užít, užijte následující
dávku v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
U balení se 7, 14, 28 a 84 tabletami si můžete den, kdy jste si naposledy vzal(a) tabletu klopidogrelu,
zkontrolovat podle kalendáře vytištěného na blistru.
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Clopidogrel BMS
Nepřerušujte léčbu. Před ukončením kontaktujte Vašeho lékaře nebo lékárníka.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
4.
MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY
Podobně jako všechny léky, může mít i Clopidogrel BMS nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:
horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se
vyskytujícího snížení počtu některých krvinek.
známky jaterních onemocnění jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou
nebo nemusí souviset s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží,
a/nebo zmateností (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel BMS je
zapotřebí“)
otok v ústech, nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou
to být příznaky alergické reakce.
Nejčastějším nežádoucím účinkem (vyskytujícím se u 1 až 10 pacientů ze 100) hlášeným u
klopidogrelu je krvácení. Krvácení se může projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev,
podlitiny, krevní výrony (neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny pod kůží), krvácení z nosu, krev
v moči. U malého množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v hlavě, plicích nebo do
kloubů.
Pokud se Vám prodlouží doba krvácení při užívání přípravku Clopidogrel BMS
Pokud se sami říznete nebo zraníte, zastavení krvácení může trvat déle než obvykle. Toto je spojeno s
působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např.
říznutí, holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně, pokud jste svým krvácením
znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití
přípravku Clopidogrel BMS je zapotřebí“).
Ostatní nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s užíváním klopidogrelu jsou:
Časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacient
ů ze 100):
průjem, bolesti břicha, poruchy
trávení nebo pálení žáhy.
Méně časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 1000): bolest hlavy, žaludeční vřed,
zvracení, nevolnost, zácpa, žaludeční nebo střevní plynatost, vyrážky, svědění, závratě, pocit brnění a
necitlivosti.
Vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 10 000): závratě.
Velmi vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 pacienta z 10 000): žloutenka, silná
bolest břicha s nebo bez bolesti v zádech; horečka; dýchací potíže někdy spojené s kašlem; celkové
alergické reakce; otoky v ústech; puchýře na pokožce; kožní alergie; zánět dutiny ústní (stomatitida);
snížení krevního tlaku; zmatenost; halucinace; bolest kloubů a svalů; změny vímání chuti.
Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetření krve nebo moči.
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli
nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři
nebo lékárníkovi.
5.
JAK CLOPIDOGREL BMS UCHOVÁVAT
Uchovávejte mim
o dosah a dohled dětí.
Nepoužívejte klopidogrel po datu ukončení použitelnosti, které je uvedeno na krabičce a blistru.
Podmínky uchovávání jsou uvedeny na krabičce.
Pokud je Clopidogrel BMS dodáván v PVC/PVDC/hliníkových blistrech, uchovávejte při teplotě do
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
30 °C.
Pokud je Clopidogrel BMS dodáván v celohliníkových blistrech, nevyžaduje žádné zvláštní podmínky
uchovávání.
Nepoužívejte Clopidogrel BMS, pokud si všimnete jakýchkoli viditelných známek poškození.
Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Toto opatření pomáhá chránit životní
prostředí.
6.
DALŠÍ INFORMACE
Co Clopidogrel BMS obsahuje
Léčivou látkou je klopidogrel. Jedna tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (ve formě hydrogensulfátu).
Pomocnými látkami jsou mannitol (E421), hydrogenovaný ricinový olej, mikrokrystalická celulosa,
makrogol 6000 a částečně substituovaná hydroxypropylcelulosa v jádru tablety a laktosa (mléčný
cukr), hypromelosa (E464), triacetin (E1518), červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171) a
karnaubský vosk v potahové vrstvě.
Jak Clopidogrel BMS vypadá a co obsahuje toto balení
Potahované tablety přípravku Clopidogrel BMS 75 mg jsou kulaté, bikonvexní, růžové, na jedné
straně mají vyryto číslo "75" a na druhé straně číslo "1171". Clopidogrel BMS je dodáván
v papírových skládačkách obsahujících 7, 14, 28, 30, 84, 90 nebo 100 tablet v PVC/PVDC/
hliníkových blistrech nebo celohliníkových blistrech, nebo 50x1 tablet v PVC/PVDC/ hliníkových
blistrech nebo celohliníkových perforovaných jednodávkových blistrech. Na trhu nemusí být všechny
velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Držitel rozhodnutí o registraci:
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Velká Británie
Výrobce:
Sanofi Winthrop Industrie
1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Francie
a/nebo
Sanofi-Synthelabo Limited
Edgefield Avenue, Fawdon
Newcastle upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT, Velká Británie
a/nebo
Sanofi Winthrop Industrie
6, Boulevard de l´Europe, F-21800 Quétigny, Francie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
Belgique/België/Belgien
RISTOL
YERS
QUIBB
ELGIUM
S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 76 11
Luxembourg/Luxemburg
RISTOL
YERS
QUIBB
ELGIUM
S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 76 11
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
България
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Tel.: + 36 1 301 9700
Česká republika
RISTOL
YERS
QUIBB SPOL
Tel: +420 221 016 111
Malta
RISTOL
YERS
QUIBB
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark
RISTOL
YERS
QUIBB
ENMARK
Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland
RISTOL
YERS
QUIBB
Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland
RISTOL
YERS
QUIBB
&
Tel: + 49 89 121 42-0
Norge
RISTOL
YERS
QUIBB
ORWAY
Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Tel: +372 6827 400
Österreich
RISTOL
YERS
QUIBB
ESMB
Tel: + 43 1 60 14 30
Ελλάδα
RISTOL
YERS
QUIBB
A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska
RISTOL
YERS
QUIBB
OLSKA
Tel.: + 48 22 5796666
España
RISTOL
YERS
QUIBB
S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal
RISTOL
YERS
QUIBB
ARMACÊUTICA
ORTUGUESA
, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France
RISTOL
YERS
QUIBB
Tél: + 33 (0)810 410 500
România
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Tel: + 40 (0)21 260 10 46
Ireland
RISTOL
YERS
QUIBB
HARMACEUTICALS
Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija
RISTOL
YERS
QUIBB SPOL
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland
ISTOR HF
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
RISTOL
YERS
QUIBB SPOL
Tel: + 421 2 59298411
Italia
RISTOL
YERS
QUIBB
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland
RISTOL
YERS
QUIBB
INLAND
Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Κύπρος
ΚΗΣ
ΑΝΑΓΙΩΤΟΥ
&
ΙΟΣ
Ε.Π.Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige
RISTOL
YERS
QUIBB
Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Tel: + 371 750 21 85
United Kingdom
RISTOL
YERS
QUIBB
HARMACEUTICALS
Tel: + 44 (0800) 731 1736
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Lietuva
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Tel: +370 5 2790 762
Tato příbalová informace byla naposledy schválena
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové
agentury (EMEA):
http://www.emea.europa.eu/
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE
Clopidogrel BMS 300 mg potahované tablety
clopidogrelum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i
tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete
jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte
to svému lékaři nebo lékárníkovi.
V příbalové informaci naleznete:
Co je Clopidogrel BMS a k čemu se užívá
Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Clopidogrel BMS užívat
Jak se Clopidogrel BMS užívá
Možné nežádoucí účinky
Jak Clopidog
rel BMS uchovávat
Další informace
1.
CO JE CLOPIDOGREL BMS A K ČEMU SE UŽÍVÁ
Clopidogrel BMS patří do skupiny léků zvaných protidestičková léčiva. Krevní destičky jsou velmi
malá tělíska v krvi, menší než červené nebo bílé krvinky, které se při srážení krve shlukují.
Protidestičkové léky brání tomuto shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu,
který se nazývá trombóza).
Clopidogrel BMS se užívá k prevenci vzniku krevních sraženin (trombů) tvořících se ve zkornatělých
tepnách (arteriích). Proces vzniku krevních sraženin v tepnách se nazývá aterotrombóza a může vést
k aterotrombotickým příhodám (jako např. mozková mrtvice, srdeční infarkt nebo smrt).
Clopidogrel BMS Vám byl předepsán, aby napomohl prevenci vzniku krevních sraženin a snížil riziko
těchto závažných příhod, protože:
trpíte kornatěním tepen (také známým jako ateroskleróza), a
prodělal(a) jste srdeční infarkt, mrtvici nebo máte ischemickou chorobu dolních končetin
(onemocnění při kterém jsou zúžené tepny v dolních končetinách) nebo
jste prodělal(a) "nestabilní anginu pectoris" nebo "infarkt myokardu" (srdeční infarkt), které se
projevily jako bolest na hrudi. V rámci léčby tohoto onemocnění Vám možná byl do uzavřené
nebo zúžené tepny umístěn stent (výztuž), aby se obnovil plynulý tok krve. Váš lékař by Vám
také měl před
epsat kyselinu acetylsalicylovou (látku přítomnou v mnoha lécích proti bolesti
nebo na snížení horečky, stejně jako k prevenci srážení krve).
2.
ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE CLOPIDOGREL BMS
UŽÍVAT
Neužívejte Clopidogrel BMS
pokud jste alergický/á (přecitlivělý/á) na klopidogrel nebo některou z pomocných látek
přípravku Clopidogrel BMS;
pokud trpíte onemocněním, které je v současné době doprovázeno krvácením, např. žaludeční
vřed nebo krvácení do mozku;
pokud trpíte závažnou poruchou jater.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Pokud si myslíte, že se Vás některé z uvedených potíží týkají nebo máte-li jakékoli jiné pochybnosti,
poraďte se, než začnete klopidogrel užívat, se svým lékařem.
Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel BMS je zapotřebí
Pokud se Vás týká některá z níže uvedených situací, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete
užívat klopidogrel:
máte zvýšené riziko krvácení jako např.:
onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed)
krevní poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vzniku vnitřního krvácení
(krvácení do jakýchkoli tkání, orgánů nebo kloubů)
nedávné závažné zranění
nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního)
plánovanou operaci (včetně zubní) v příštích 7 dnech.
pokud u Vás v uplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina v cévách v mozku (mozková
mrtvice)
pokud užíváte nějaký další lék (viz "Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky")
pokud trpíte onemocněním ledvin nebo jater.
Pokud užíváte klopidogrel:
Informujte svého lékaře v případě plánované operace (včetně zubního zákroku).
Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu jako jsou
horečka nebo podkožní podlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně
s nebo bez nevysvětlitelné výrazné únavy, zmatenost, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) (viz
bod 4 „MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).
Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí
s mechanismem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě
lehkého poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto,
pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 4
„MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).
Váš lékař může provést krevní testy
Pokud zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v bodě 4 „MOŽNÉ
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“ nebo se některý z nežádoucích účinků stane závažným, informujte
svého lékaře nebo lékárníka.
Klopidogrel není určen pro podávání dětem nebo mladistvým.
Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky
Některé další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání klopidogrelu a naopak.
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a)
v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
Užívání perorálních antikoagulancií (léčivé přípravky používané ke snížení krevní srážlivosti) spolu
s klopidogrelem se nedoporučuje.
Zvláště byste měli svého lékaře upozornit pokud užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky
obvykle používané k léčbě bolestivých a/nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů, pokud užíváte
heparin, nebo jakýkoli další léčivý přípravek používaný ke snížení krevní srážlivosti nebo pokud
užíváte tzv. inhibitor protonové pumpy (např. omeprazol) z důvodu žaludečních obtíží.
Pokud
jste prodělali silnou bolest na hrudi (nestabilní angina, srdeční infarkt), může Vám být
Clopidogrel BMS předepsán v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, látkou přítomnou v mnoha
přípravcích používaných k úlevě od bolesti a snížení horečky. Příležitostné užití acetylsalicylové
kyseliny (ne více než 1000 mg kdykoli během 24 hodin) by většinou nemělo způsobit potíže, ale
dlouhodobé užívání za jiných podmínek byste měl(a) konzultovat s Vaším lékařem.
Užívání přípravku Clopidogrel BMS s jídlem a pitím
Klopidogrel může být užíván s jídlem nebo nalačno.
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Těhotenství a kojení
Je vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během těhotenství a kojení.
Pokud jste těhotná nebo můžete být těhotná, měla byste o tom, než začnete klopidogrel užívat, říci
svému lékaři nebo lékárníkovi. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Clopidogrel BMS, ihned o
tom informujte svého lékaře, neboť se užívání klopidogrelu během těhotenství nedoporučuje.
Pokud užíváte Clopidogrel BMS, poraďte se o kojení dítěte se svým lékařem.
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není pravděpodobné, že klopidogrel ovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat
stroje.
Důležité informace o některých složkách přípravku Clopidogrel BMS
Clopidogrel BMS obsahuje laktózu. Pokud Vám bylo Vaším lékařem sděleno, že máte nesnášenlivost
některých cukrů (nap
ř. lak
tózy), kontaktujte před použitím tohoto přípravku svého lékaře.
Clopidogrel BMS rovněž obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může působit žaludeční
problémy nebo průjem.
3.
JAK SE CLOPIDOGREL BMS UŽÍVÁ
Vždy užívejte přípravek Clopidogrel BMS přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á),
poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Pokud jste prodělali těžkou bolest na hrudi (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu), lékař
Vám může předepsat Clopidogrel BMS v dávce 300 mg (1 tabletu po 300 mg nebo 4 tablety po 75
mg) jednou na začátku léčby. Poté je obvyklá dávka jedna 75 mg tableta přípravku Clopidogrel BMS
denně; k vnitřnímu užití spolu s jídlem nebo samostatně a každý den ve stejnou dobu.
Měl(a) byste užívat klopidogrel tak dlouho, dokud Vám jej bude lékař předepisovat.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Clopidogrel BMS, než jste měl(a)
Vyhledejte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu v nemocnici kvůli zvýšenému
riziku krvácení.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4.
MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY
Podobně jako
všechny léky, může mít i Clopidogrel BMS nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:
horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se
vyskytujícího snížení počtu některých krvinek
známky poruchy jater jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou nebo nemusí
být spojené s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží, a/nebo
zmateností (viz odstavec Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel BMS je
zapotřebí)
otok v ústech, nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
to být příznaky alergické reakce.
Nejčastějším nežádoucím účinkem (vyskytujícím se u 1 až 10 pacientů ze 100) hlášeným u
klopidogrelu je krvácení. Krvácení se může projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev,.
podlitiny, krevní výrony (neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny pod kůží), krvácení z nosu, krev
v moči. U malého množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v hlavě, plicích nebo do
kloubů.
Pokud se Vám prodlouží doba krvácení při užívání přípravku Clopidogrel BMS
Pokud se sami říznete nebo zraníte, zastavení krvácení může trvat déle než obvykle. Toto je spojeno
s působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např.
říznutí, holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně, pokud jste svým krvácením
znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku
Clopidogrel BMS je zapotřebí‘).
Ostatní nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s užíváním klopidogrelu jsou:
Časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů ze 100): průjem, bolesti břicha, poruchy
trávení nebo pálení žáhy.
Méně
časté nežádoucí účinky
(vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 1000): bolest hlavy, žaludeční vřed,
zvracení, nevolnost, zácpa, žaludeční nebo střevní plynatost, vyrážky, svědění, závratě, pocit brnění a
necitlivosti.
Vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 10 000): závratě
Velmi vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 pacienta z 10 000): žloutenka, silná
bolest břicha s nebo bez bolesti v zádech, horečka, dýchací potíže někdy spojené s kašlem, celkové
alergické reakce, otoky v ústech, puchýře na pokožce, kožní alergie, zánět dutiny ústní (stomatitida),
snížení krevního tlaku, zmatenost, halucinace, bolest kloubů a svalů, změny vnímání chuti.
Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetření krve nebo moči.
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli
nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři
nebo lékárníkovi.
5.
JAK CLOPIDOGREL BMS UCHOVÁVAT
Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.
Nepoužívejte klopidogrel po datu ukončení použitelnosti, které je uvedeno na krabičce a blistru.
Tento léč
ivý přípravek nev
yžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nepoužívejte klopidogrel, pokud si všimnete jakýchkoli viditelných známek poškození.
Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Toto opatření pomáhá chránit životní
prostředí.
6.
DALŠÍ INFORMACE
Co Clopidogrel BMS obsahuje
Léčivou látkou je klopidogrel. Jedna tableta obsahuje 300 mg klopidogrelu (ve formě
hydrogensulfátu).
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
Pomocnými látkami jsou mannitol (E421), hydrogenovaný ricinový olej, mikrokrystalická celulosa,
makrogol 6000 a částečně substituovaná hyprolosa v jádru tablety a laktosa (mléčný cukr),
hypromelosa (E464), triacetin (E1518), červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171) a
karnaubský vosk v potahové vrstvě.
Jak Clopidogrel BMS vypadá a co obsahuje toto balení
Potahované tablety přípravku Clopidogrel BMS 300 mg jsou oválné, růžové, na jedné straně mají
vyryto číslo "300" a na druhé straně číslo "1332". Jsou dodávány v papírových skládačkách
obsahujících 4 x 1, 30 x 1 nebo 100 x 1 tablet v celohliníkových perforovaných jednodávkových
blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Držitel rozhodnutí o registraci:
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Velká Británie
Výrobce:
Sanofi Winthrop Industrie,
1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Francie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
Belgique/België/Belgien
RISTOL
YERS
QUIBB
ELGIUM
S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 76 11
Luxembourg/Luxemburg
RISTOL
YERS
QUIBB
ELGIUM
S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 76 11
България
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Tel.: + 36 1 301 9700
Česká republika
RISTOL
YERS
QUIBB SPOL
Tel: +420 221 016 111
Malta
RISTOL
YERS
QUIBB
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark
RISTOL
YERS
QUIBB
ENMARK
Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland
RISTOL
YERS
QUIBB
Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland
RISTOL
YERS
QUIBB
&
Tel: + 49 89 121 42-0
Norge
RISTOL
YERS
QUIBB
ORWAY
Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Tel: +372 6827 400
Österreich
RISTOL
YERS
QUIBB
ESMB
Tel: + 43 1 60 14 30
Ελλάδα
RISTOL
YERS
QUIBB
A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska
RISTOL
YERS
QUIBB
OLSKA
Tel.: + 48 22 5796666
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
España
RISTOL
YERS
QUIBB
S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal
RISTOL
YERS
QUIBB
ARMACÊUTICA
ORTUGUESA
, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France
RISTOL
YERS
QUIBB
Tél: + 33 (0)810 410 500
România
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Tel: + 40 (0)21 260 10 46
Ireland
RISTOL
YERS
QUIBB
HARMACEUTICALS
Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija
RISTOL
YERS
QUIBB SPOL
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland
ISTOR HF
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
RISTOL
YERS
QUIBB SPOL
Tel: + 421 2 59298411
Italia
RISTOL
YERS
QUIBB
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland
RISTOL
YERS
QUIBB
INLAND
Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Κύπρος
ΚΗΣ
ΑΝΑΓΙΩΤΟΥ
&
ΙΟΣ
Ε.Π.Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige
RISTOL
YERS
QUIBB
Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Tel: + 371 750 21 85
United Kingdom
RISTOL
YERS
QUIBB
HARMACEUTICALS
Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva
RISTOL
YERS
QUIBB
YÓGYSZERKERESKEDELMI
Tel: +370 5 2790 762
Tato příbalová informace byla naposledy schválena
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové
agentury (EMEA): http://www.emea.europa.eu/
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
European Medicines Agency
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK
Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16
E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Документ за справка: EMEA/632126/2009
EMEA/H/C/974
Clopidogrel BMS
clopidogrel
Резюме на EPAR за обществено ползване
Настоящият документ представлява резюме на Европейския доклад за обществена оценка
(EPAR). В него се разяснява как Комитетът по лекарствените продукти за хуманна
употреба (CHMP) оценява проведените проучвания, за да направи своите препоръки как да
се използва лекарството.
Ако се нуждаете от повече информация за Вашето медицинско състояние или лечение,
прочетете листовката (също част от EPAR) или попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Ако желаете повече информация за основанията на препоръките на CHMP, прочетете
научното обсъждане (също част от EPAR).
Какво представлява Clopidogrel BMS?
Clopidogrel BMS e лекарство, което съдържа активното вещество клопидогрел (clopidogrel).
Предлага се под формата на розови таблетки (кръгли: 75 mg, продълговати: 300 mg).
За какво се използва Clopidogrel BMS?
Clopidogrel BMS се използва при възрастни за предотвратяване на атеротромботични
инциденти (проблеми, причинени от кръвни съсиреци и втвърдяване на артериите).
Clopidogrel
BMS може да се прилага при следните групи пациенти:
пациенти, прекарали наскоро миокарден инфаркт (сърдечен пристъп); Clopidogrel BMS
може да се започне от няколко дни до 35 дни след пристъпа;
пациенти, прекарали наскоро исхемичен инсулт (удар, причинен от недостиг на
кръвоснабдяване в част от мозъка); лечение с Clopidogrel BMS може да се започне oт седем
дни до шест месеца след инсулта;
пациенти с периферно артериално заболяване (проблеми с кръвотока в артериите);
пациенти, които страдат от заболяване, известно като остър коронарен синдром, като в
такива случаи лекарството трябва да се дава в комбинация с аспирин (друго лекарство,
което предотвратява образуването на кръвни съсиреци), включително пациенти, на които е
поставен стент (къса тръба, поставена в артерия, за да предотврати затварянето й);
Clopidogrel BMS може да се прилага при пациенти със сърдечен удар с „елевация на ST
сегмента“ (абнормен резултат от електрокардиограмата или ЕКГ), когато лекарят прецени,
че те ще имат полза от лечението. Може да се прилага и при пациенти, при които този
абнормен резултат от ЕКГ липсва, ако пациентите страдат от нестабилна стенокардия
(остра болка в областта на гърдите) или са прекарали миокарден инфаркт без Q-зъбец.
Лекарствен продукт, отпускан по лекарско предписание.
Как да използвате Clopidogrel BMS?
Стандартната доза Clopidogrel BMS е една таблетка 75 mg веднъж дневно, приета със или без
храна. При остър коронарен синдром Clopidogrel BMS се използва в комбинация с аспирин,
като лечението обикновено започва с натоварваща доза от една таблетка от 300 mg или четири
таблетки от 75 mg. След това се продължава със стандартната доза от 75 mg веднъж дневно в
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
продължение на най-малко четири седмици (при миокарден инфаркт с елевация на ST-сегмента)
или до 12 месеца (при синдром без елевация на ST-сегмента).
В организма Clopidogrel BMS се преобразува в своята активна форма. По генетични причини е
възможно някои пациенти да не са в състояние да преобразуват Clopidogrel BMS със същата
ефективност както други, което може да намали степента на повлияване от лекарството. Все
още не е определена оптималната доза за тези пациенти.
Как действа Clopidogrel BMS?
Активното вещество в Clopidogrel BMS, клопидогрел, е инхибитор на тромбоцитната агрегация.
Това означава, че спомага за предотвратяване на образуването на кръвни съсиреци. Кръвта се
съсирва благодарение на специални клетки в нея, наречени тромбоцити, които се слепват
(агрегират) една с друга. Клопидогрел спира агрегирането на тромбоцитите, като блокира
свързването на веществото аденозин дифосфат (АДФ) със специален рецептор на тяхната
повърхност. Това не позволява на тромбоцитите да стават „лепкави“, като намалява риска от
образуване на кръвен съсирек и помага да се предотврати друг сърдечен пристъп или удар.
Как е проучен Clopidogrel BMS?
Clopidogrel BMS е сравняван с аспирин в проучване, наречено CAPRIE при приблизително 19
000 пациенти, наскоро прекарали сърдечен пристъп или исхемичен инсулт, или които са с
установено прериферно артериално заболяване. Основната мярка за ефективност е броят на
пациентите, които имат нов „исхемичен инцидент“ (сърдечен удар, исхемичен удар или смърт)
в продължение на една до три години.
При остър коронарен синдром Clopidogrel BMS е сравняван с плацебо (сляпо лечение) при над
12 000 пациенти без елевация на ST сегмента, на 2172 от които е поставен стент по време на
проучването (проучване CURE, продължило до една година). Clopidogrel BMS е сравняван
също така с плацебо в две проучвания при пациенти с елевация на ST сегмента: CLARITY,
обхващащо над 3000 пациенти и продължило до осем дни, и COMMIT, обхващащо почти 46
000 пациенти, при което пациентите приемат Clopidogrel BMS със или без метопролол (друго
лекарство, използвано при проблеми със сърцето или високо кръвно налягане) за период до
четири седмици. В проучванията при остър коронарен синдром всички пациенти приемат и
аспирин, а основната мярка за ефективност е броят пациенти, при които е настъпил „инцидент“,
например запушване на артерия, друг сърдечен пристъп или смърт по време на проучването.
Какви ползи от Clopidogrel BMS са установени в проучванията?
Clopidogrel BMS е по-ефективен от аспирин за предотвратяване на нови исхемични инциденти.
В проучването CAPRIE в групата, приемаща Clopidogrel BMS има 939 инциденти в сравнение с
1020 в групата, приемаща аспирин. Това отговаря на относително намаляване на риска с 9% в
сравнение с аспирин. Това означава, че при по-малко пациенти ще възникват нови исхемични
инциденти, ако приемат Clopidogrel BMS, отколкото ако приемат аспирин. С други думи, около
10 на 1000 пациенти ще избегнат нов исхемичен инцидент две години след започване на
Clopidogrel BMS вместо аспирин.
При остър коронарен синдром без елевация на ST сегмента общото относително намаляване на
риска от инцидент в сравнение в плацебо е 20%. Намаление има също така при пациенти, на
които е поставен стент. При миокарден инфаркт с елевация на ST сегмента по-малко пациенти
на Clopidogrel BMS имат инциденти отколкото пациенти на плацебо (262 срещу 377 в
проучването CLARITY и 2121 срещу 2310 в проучването COMMIT). Това показва, че
Clopidogrel BMS намалява риска от инцидент.
Какви са рисковете, свързани с Clopidogrel BMS?
Най-честите нежелани реакции при Clopidogrel BMS (наблюдавани при1 до 10 на 100 пациенти)
са хематоми (събиране на кръв под кожата), епистаксис (кръвотечение от носа),
гастроинтестинални кръвоизливи (кървене в стомаха или червата), диария, абдоминални
(стомашни) болки, диспепсия (киселини), синини и кървене при нарушаване целостта на
кожата. За пълния списък на всички наблюдавани при Clopidogrel BMS нежелани реакции –
вижте листовката.
Clopidogrel BMS е противопоказен за хора, които биха могли да проявят свръхчувствителност
(алергични реакции) към клопидогрел или някоя от другите съставки. Употребата му е
Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба
противопоказна при пациенти с тежко чернодробно заболяване или заболяване, което би могло
да причини кървене. За пълния списък на ограниченията – вижте листовката.
Основания за одобряване на Clopidogrel BMS?
Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) решава, че ползите от
Clopidogrel BMS са по-големи от рисковете за предотвратяване на атеротромботични
инциденти при възрастни пациенти.
Комитетът препоръчва на Clopidogrel BMS да бъде
издадено разрешение за употреба.
Допълнителна информация за Clopidogrel BMS:
Европейската комисия издава разрешение за употреба, валидно в рамките на Европейския съюз,
за Clopidogrel BMS на Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG на 16 юли 2008 г. Разрешението се
основава на разрешението за употреба, издадено за Iscover през 1998 г. („информирано
съгласие“).
Пълния текст на EPAR относно Clopidogrel BMS може да се намери тук
Дата на последно актуализиране на текста 09-2009.