Clopidogrel BMS

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum (ve formě hydrogensulfátu).

Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 3 mg laktózy a 3,3 mg hydrogenovaného ricinového oleje.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Růžové, kulaté, bikonvexní tablety na jedné straně s vyraženým číslem "75" a na druhé straně

s vyraženým číslem "1171".

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Klopidogrel je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů:

U pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před 35 dny), po

ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo s

prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin

U pacientů s akutním koronárním syndromem:

Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q

infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci

podstupují implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).

Akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených

pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu.

Pro další informace viz bod 5.1.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dospělí a starší pacienti

Klopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg, spolu s jídlem nebo bez něj.

U pacientů s akutním koronárním syndromem:

bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu) by léčba

klopidogrelem měla být zahájena úvodní dávkou 300 mg a potom by měla pokračovat

dávkou 75 mg jednou denně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75 – 325 mg denně).

Vzhledem k tomu, že vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení,

nedopor

učuje se podávat kyselinu acetylsalycilovou v dávkách vyšších než 100 mg.

Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Data z klinických studií hovoří pro trvání

léčby do 12ti měsíců, maximální účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby měsících

(viz bod 5.1).

akutní infarkt myokardu s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg

jedenkrát denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s nebo bez

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

trombolytik. Léčba pacientů starších 75 let by měla být zahájena bez podání počáteční

nárazové dávky. Kombinovaná terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu

příznaků a měla by pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie

klopidogrelem s ASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny v této indikaci/ v tomto souboru

studován (viz bod 5.1).

Farmakogenetika

Status „poor metaboliser“ („pomalý metabolizátor“) CYP2C19 je spojován se sníženou

odpovědí na klopidogrel. Pro tzv. „pomalé metabolizátory“ dosud nebyl stanoven optimální

dávkovací režim (viz bod 5.2).

Použití u dětí

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou

terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

4.3

Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku.

Závažné poškození jaterních funkcí.

Aktivní krvácení jako krvá

cení při peptickém vředu nebo intrakraniální hemoragie.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během

léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné

vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií by klopidogrel měl být užíván

s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku

jiných patologických stavů a v případě současného podání klopidogrelu a ASA, heparinu, inhibitorů

glykoproteinu IIb/IIIa nebo nesteroidních antiflogistik (NSAID) včetně cox-2 inhibitorů. Pacienti by

měli být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního

krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazívním kardiologickém výkonu nebo

operaci. Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může

zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5).

Pokud

má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je

třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace

nebo další farmakoterapie upozornit lékaře a zubní lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel

prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště

gastrointestinálnímu a intraokulárnímu) opatrně.

Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla

by zástava krvácení trvat déle než obvykle a že by měli o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu

nebo délce) informovat svého lékaře.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi zřídka,

někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou

anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně

fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plasmaferézy.

Vzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemické

cévní mozkové příhodě.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Farmakogenetika: Podle literárních údajů dochází u pacientů s geneticky sníženými funkcemi

CYP2C19 ke snížené systémové expozici aktivnímu metabolitu klopidogrelu, ke snížení antiagregační

odpovědi a obecně vykazují vyšší četnosti kardiovaskulárních příhod po infarktu myokardu, než

pacienti s normální funkcí CYP2C19 (viz bod 5.2).

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je

možné očekávat, že užití látek inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit snížením

hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a snížením jeho klinické účinnosti. Je zapotřebí vyvarovat

se současného podávání látek, které inhibují CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů

CYP2C19, a také viz bod 5.2).

Přestože se v rámci třídy inhibitorů protonové pumpy důkazy inhibice CYP2C19 různí, klinické studie

naznačují interakci mezi klopidogrelem a pravděpodobně všemi členy této třídy. Proto je třeba

vyvarovat se současného podávání inhibitorů protonové pumpy, pokud není absolutně nezbytné.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní látky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 nebo

antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Terapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí je omezená. Při

podávání přípravku těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2).

Zkušenosti jsou omezené i u pacientů se středn

ě těžkou poruch

ou funkce jater, kteří mají dispozici ke

krvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Clopidogrel BMS obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, vrozeným

deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může vyvolat žaludeční nevolnost

a průjem.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se

nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4).

Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa: klopidogrel by měl být užíván s opatrností u pacientů

s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických

stavů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-

indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů

indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále

významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná

farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke

zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace t

řeba přistupov

at opatrně (viz bod

4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).

Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu

nevyžádalo úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné

podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je

možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku

krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Trombolytika: Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin

ńespecifických trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem

myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických

látek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

NSAID: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání

klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem

k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke

zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání

kombinace NSAID včetně cox-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Jiné kombinace:

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je

možné očekávat, že podávání látek inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke snížení

hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a ke snížení klinické účinnosti klopidogrelu. Je zapotřebí

vyvarovat se současného podávání látek, které inhibují CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).

Látky, které inhibují CYP2C19, zahrnují omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin,

moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin,

oxkarbazepin a chloramfenikol.

Inhibitory protonové pumpy:

Přestože se v rámci třídy inhibitorů protonové pumpy důkazy inhibice CYP2C19 různí, klinické studie

naznačují interakci mezi klopidogrelem a pravděpodobně všemi členy této třídy. Proto je třeba

vyvarovat se současného podávání inhibitorů protonové pumpy, pokud není absolutně nezbytné.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní látky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 nebo

antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých p

řípravků

za účele

m zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky

významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání klopidogrelu

s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že

farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným podáváním

fenobarbitalu, cimetidinu nebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila.

Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.

Údaje ze studií na lidských jaterních mikrozómech ukázaly, že karboxylovaný metabolit clopidogrelu

může inhibovat aktivitu cytochromu P

2C9. Tato skutečnost by mohla vést ke zvýšení

plazmatických hladin léčivých přípravků jako jsou fenytoin, tolbutamid a NSAID, která jsou

metabolizována cytochromem P

2C9. Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid lze

bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších

léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny.

Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno

množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů,

hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a

inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

4.6

Těhotenství a kojení

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se z

preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nep

řím

é škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji

embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka. Studie na zvířatech prokázaly

vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělo v léčbě

přípravkem Clopidogrel BMS pokračovat během kojení.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Klopidogrel nemá žádný nebo nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 42 000 pacientech, kteří se zúčastnili

klinických hodnocení, včetně více než 9 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle.

Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE, CLARITY a

COMMIT jsou uvedeny níže. Tolerabilita klopidogrelu 75 mg/den byla ve studii CAPRIE byla

celkově srovnatelná s tolerabilitou ASA 325 mg/den, bez ohledu na věk, pohlaví a rasu.

Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.

Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh,

kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

V CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo ASA celková incidence jakéhokoli

krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla 1,4 % u klopidogrelu a 1,6 % u ASA.

V CURE byl počet velkých krvácivých příhod u klopidogrelu+ASA závislý na dávce ASA (<100 mg:

2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), stejně jako počet velkých krvácivých příhod u

placeba+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácení (život

ohrožujícího, velkého/závažného, malého/nevýznamného, ostatního) se snížilo bě

hem trvání studie: 0-

1 měsíc (klopidogrel: 9,6%; placebo 6,6%), 1-3 měsíce (klopid

ogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6

měsíců (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 měsíců (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12

měsíců: klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).U těch pacientů, u kterých bylo přerušeno podávání

klopidogrelu více než 5 dní před operací aortokoronárního bypassu, nedošlo při užívání klopidogrelu +

ASA k žádnému zvýšení incidence velkých/závažných krvácení během 7 dnů po operaci (4,4%

klopidogrel+ASA proti 5,3% placebo+ASA). U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací

klopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6% u klopidogrelu+ASA a 6,3% u placeba+ASA..

V CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem + ASA

(17,4%) oproti skupině léčené placebem + ASA (12,9%). Incidence závažného/velkého krvácení byla

u obou skupin podobná (1,3% oproti 1,1% pro klopidogrel + ASA skupinu oproti placebo + ASA

skupině). Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních

charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

V COMMIT byl celkový počet velkých/významných mimocerebrálních krvácení a počet krvácení do

mozku nízký a v obou skupinách podobný (0,6% oproti 0,5% v klopidogrel + ASA respektive placebo

+ ASA skupině).

Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení nebo byly spontánně hlášeny,

jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté

(≥1/100, <1/10), méně čast

é (≥1/1 000, <1/100), vzácné (≥1/10,000, <1/1 000), velmi vzácné

(<1/10,000).V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Třídy

orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Trombocytopenie,

leukopenie,

eozinofilie

Neutropenie

včetně závažné

neutropenie

Trombotická

trombocytopenická

purpura (TTP) (viz

bod 4.4), aplastická

anémie,

pancytopenie,

agranulocytóza,

těžká

trombocytopenie,

granulocytopenie,

anémie

Poruchy

imunitního

systému

Sérová nemoc,

anafylaktoidní reakce

Psychiatrické

poruchy

Halucinace,

zmatenost

Poruchy

nervového

systému

Intrakraniální

krvácení (včetně

některých

fatálních

případů), bolest

hlavy, parestezie,

závratě

Poruchy chuti

Poruchy oka

Oční krvácení (do

spojivky, oka,

retiny)

Poruchy ucha a

labyrintu

Vertigo

Cévní poruchy

Hematomy

Závažné krvácení a

krvácení z

operačních ran,

vaskulitida,

hypotenze

Respirační, hrudní

a mediastinální

poruchy

Epistaxe

Krvácení do

dýchacího traktu

(hemoptýza, plicní

krvácení),

bronchospasmus,

intersticiální

pneumonie

Gastrointestinální

poruchy

Gastrointestinální

krvácení,

průjem, bolesti

břicha a

dyspepsie

Žaludeční a

duodenální vřed,

gastritida,

zvracení,

nevolnost, zácpa,

flatulence

Retroperitoneální

krvácení

Gastrointestinální a

retroperitoneální

krvácení s fatálními

následky,

pankreatitida,

kolitida (včetně

ulcerózní nebo

lymfocytární

kolitidy), stomatitida

Poruchy jater a

žlučových cest

Akutní jaterní

selhání, hepatitida,

abnormální výsledky

jaterních testů

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Třídy

orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Podlitiny

Vyrážka, svědění,

krvácení do kůže

(purpura)

Bulózní dermatitida

(toxická epidermální

nekrolýza, Steven-

Johnsonův syndrom,

erythema

multiforme),

angioedém,

erythematózní

vyrážka, urtikárie,

ekzém, lichen planus

Poruchy svalové a

kosterní soustavy a

pojivové tkáně

Muskuloskeletální

krvácení

(haemartros),

artralgie, artritida,

myalgie

Poruchy ledvin a

močových cest

Hematurie

Glomerulonefritida,

zvýšení hladiny

kreatininu v krvi

Celkové poruchy a

reakce v místě

aplikace

Krvácení v místě

vpichu

Horečka

Laboratorní

vyšetření

Prodloužení doby

krvácivosti,

snížený počet

neutrofilů,

snížený počet

destiček

4.9

Předávkování

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým

komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie.

Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity clopidogrelu. Pokud je nutná urychlená

úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfúzi trombocytů.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC-04.

Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí

být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci

destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu (ADP) na jeho

destičkový receptor P2Y

a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu

GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po

celou délku jejich života (přibližně 7 – 10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se

stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty

jinými než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným

ADP.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní

nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní

inhibici agregace destiček.

Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů

již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7.

dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní

dávce 75 mg 40 – 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním

hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena ve 4 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých

bylo zahrnuto přes 80 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA, a CURE,

CLARITY a COMMIT, studie porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léčivé přípravky

podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.

Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění

periferních tepen

Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným

infarktem myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo

prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin

užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni

po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu v

ětšina pacie

ntů užívala po dobu

prvních několika dnů po infarktu ASA.

Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr

zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání

s ASA. V analýze “intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1020

příhod ve skupině ASA (snížení relativního rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti

IS: 0,2 - 16,4]; p = 0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let

[interval spolehlivosti IS : 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza

celkové úmrtnosti, jako druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl mezi

klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).

V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková

příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je u

pacientů zahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt

myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u

pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli do

studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než

ASA, ale statisticky s ASA shodný (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze

podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u

pacientů ve vě

75 let.

Vzhledem

k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,

není jasné, zda rozdíly v hodnotách relativního snížení rizika, které se objevily u jednotlivých

kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Akutní koronární syndrom

Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace

(nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), se dostavili k lékaři do 24 hodin od počátku

poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mít buď

EKG změny odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu I

nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do

skupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) nebo do

skupiny placebové (N=6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75-325 mg jednou

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE

(6,6%) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90% pacientů bylo léčeno

současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a

skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (MI)nebo cévní mozková

příhoda] byl zaznamenán u 582 (9,3%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719 (11,4%) ve

skupině léčené placebem. Snížení relativního rizika (RRR) bylo ve skupině léčené klopidogrelem

20%, (95% IS 10% - 28%, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem(17% snížení relativního

rizika při konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární

angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10% když podstoupili aortokoronární

bypass (CABG)). V následujících časových intervalech 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíc, bylo snížení

relativního rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový parametr) následující: 22%

(IS 8,6, 33,4), 32% (IS: 12,8, 46,4), 4% (IS: -26,9, 26,7), 6% (IS: -33,5, 34,3) a 14% (IS: -31,6, 44,2).

Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčb

y klopidogrel + ASA již nadále

nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).

Užití klopidogrelu v CURE byla spojena s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3%;

IS: 24,3%, 57,5%) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; IS: 6,5%, 28,3%).

Druhý primární cílový parametr (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo refrakterní

ischemie) byl zaznamenán u 1035 (16,5%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a 1187 (18,8%)

pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14% snížení relativního rizika (95% IS 6%-

21%, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo především statisticky

významným snížením incidence IM [287 (4,6%) ve skupině léčené klopidogrelem a 363 (5,8%) ve

skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet rehospitalizací pro nestabilní anginu

pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např.nestabilní angina pectoris

nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,

věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u

2172 pacientů (17% z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE),

prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: snížení relativního

rizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP)

dosáhlo 26,2% a pro sekundární koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt

myokardu, CMP nebo refraktorní ischémie) dosáhlo RRR 23,9%. Bezpečnostní profil klopidogrelu

v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této

podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.

Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouh

odobých

terapiích kardiovaskulárními léčivými přípravky (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa,

hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA

(75-325 mg 1x denně).

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu

hodnocena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY

a COMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku

akutního infarktu myokardu s ST elevací , u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům

byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1752) nebo placebo

(n=1739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150-325 mg, následované 75-162 mg/den),

fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým

parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou

před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením

koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, byl primárním cílovým

parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2% pacientů bylo ve věku 65 a více let.

Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7% fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1%

fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5% heparinem, 78,7% betablokátory, 54,7% ACE inhibitory a

63% statiny.

Patnáct procent (15%) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7% pacientů v placebové skupině

dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení absolutního rizika a 36%

snížení relativního rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47%; p<0,001). Tento výsledek byl

dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem

specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace

infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři

do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to

je elevací ST, depresí ST nebo blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván

klopidogrel (75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci a ASA (162 mg/den) po

dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo

úmrtí z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci

bylo 27,8% žen, 58,4% nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26% 70 roků a více) a 54,5%

pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.

Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7% (p=0,029) a relativní riziko

kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9% (p=0,002),

což př

edstavuje snížení absolutního rizika o 0,5% resp. 0,9 %. Tento prospěch b

yl konzistentní

nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.

Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 – 2,5 ng/ml

po jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě

měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.

Distribuce

Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické

proteiny (z 98 % resp.z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.

Metabolismus

Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován

dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na

inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována

mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-

klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní

metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. In vitro je tato metabolická cesta vedena přes CYP3A4,

CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro, se rychle

a ireverzibilně váže na destič

kové receptory, čím

ž inhibuje agregaci destiček.

Eliminace

Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného

C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí

a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas

klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního (inaktivního) cirkulujícího metabolitu

činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

Farmakogenetika

Klopidogrel je aktivován několika polymorfními enzymy CYP450. CYP2C19 se podílí na vzniku

aktivního metabolitu i internediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a protisrážlivý

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno

ex vivo stanovením agregace destiček. Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem,

zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 jsou spojeny se sníženým metabolismem. Alely

CYP2C19*2 a CYP2C19*3 představují 85 % alel se sníženou funkcí v bílé populaci a 99 % v asijské

populaci. Ostatní alely spojované se sníženým metabolismem jsou CYP2C19*4, *5, *6, *7 a 8, ty se

však v celkové populaci vyskytují s menší frekvencí. Publikované údaje o obecné fenotypové a

genotypové frekvenci CYP2C19 uvádí tabulka níže:

Fenotypová a genotypová frekvence CYP2C19

Frekvence (%)

Běloši (n=1356)

Černoši (n=966)

Číňané (n=573)

Rychlý metabolismus: CYP2C19*1/*1

Středně rychlý (intermediární) metabolismus:

CYP2C19*1/*2 nebo *1/*3

Pomalý metabolismus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 nebo

*3/*3

Vliv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktivního metabolitu klopidogrelu byl dosud hodnocen

u 227 subjektů ze 7 různých studií. Snížený metabolismus CYP2C19 u intermediárních a pomalých

metabolizátorů snížil C

a AUC aktivního metabolitu o 30–50 % po podání 300 mg nebo 600 mg

úvodní dávky a 75 mg udržovacích dávkách. Nižší expozice aktivnímu metabolitu má za následek

menší inhibici destiček nebo vyšší reziduální reaktivitu destiček. Do současnosti byla popsána menší

protisrážlivá odpověď na klopidogrel u intermediárních a pomalých metabolizátorů, a to celkem ve 21

studiích zahrnujících 4520 subjektů. Relativní rozdíl v antiagregační odpovědi mezi skupinami

genotypů se ve studiích liší v závislosti na použité metodě hodnocení odpovědi, ale typicky je vyšší

než 30 %.

Spojitost mezi genotypem CYP2C19 a výsledkem léčby klopidogrelem byla hodnocena v analýzách 2

„post hoc“ klinických hodnocení (podstudie CLARITY [n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1 477]) a v 5

kohortových studiích (celkem n=6 489). V CLARITY a v jedné kohortové studii (n=765; Trenk),

neměl genotyp na podíl kardiovaskulárních příhod signifikantní vliv. Ve studii TRITON-TIMI 38 a ve

3 kohortových studiích (n= 3 516; Collet, Sibbing, Giusti) měli pacienti s poruchou metabolismu

(kombinace středně rychlých a pomalých metabolizátorů) vyšší četnost kardiovaskulárních příhod

(úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) nebo trombózy stentu v porovnání s rychlými

metabolizátory. V páté kohortové studii (n=2 208; Simon) byla zvýšená četnost příhod pozorována

pouze u pomalých metabolizátorů.

Farmakogenetické testování může identifikovat genotypy spojené s variabilitou aktivity CYP2C19.

Schopnost tvořit aktivní metabolit klopidogrelu může být ovlivněna také genetickými variantami

dalších enzymů CYP450.

Zvláštní populace

Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:

Porucha funkce ledvin

Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí

(clearance kreatininu 5 - 15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší

(25 %) než u zdravých jedinců, nicméně prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých

dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u

všech pacientů.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Porucha funkce jater

Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů s těžkou poruchou

funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná, jako u zdravých

dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.

Rasa

Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se

liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné

omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny.

Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25ti násobku expozice u člověka, které je dosaženo

při podávání klinických dávek 75 mg/den a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy zúčastněné

v metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní

enzymy pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí

potíže/intolerabilita (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů

myším a 104 týdnů potkanů

m v dávkách až 77 mg/kg denně (což

představuje více než 25ti násobek

expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou

genotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani u

potkanů ani u králíků. U kojících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje

potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem

ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich

účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro:

Mannitol (E421)

Makrogol 6000

Mikrokrystalická celulosa

Hydrogenovaný ricinový olej

Částečně substituovaná hydroxypropylcelulosa

Potah:

Hypromelosa (E464)

Laktosa

Triacetin (E1518)

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172)

Leštidlo:

Karnaubský vosk

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Přípravek v PVC/PVDC/hliníkových blistrech uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Přípravek v celohliníkových blistrech nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC/hliníkové blistry nebo celohliníkové blistry v papírových skládačkách, obsahující 7, 14,

28, 30, 84, 90 a 100 potahovaných tablet.

PVC/PVDC/hliníkové blistry nebo celohliníkové perforované jednodávkové blistry v papírových

skládačkách, obsahující 50x1 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/464/001 - Krabičky se 14 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech

EU/1/08/464/002 - Krabičky se 14 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech

EU/1/08/464/003 - Krabičky s 28 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech

EU/1/08/464/004 - Krabičky s 28 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech

EU/1/08/464/005 - Krabičky se 30 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech

EU/1/08/464/006 - Krabičky se 30 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech

EU/1/08/464/007 - Krabičky s 50x1 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech

EU/1/08/464/008 - Krabičky s 50x1 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech

EU/1/08/464/009 - Krabičky s 84 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech

EU/1/08/464/010 - Krabičky s 84 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech

EU/1/08/464/011 - Krabičky s 90 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech

EU/1/08/464/012 - Krabičky s 90 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech

EU/1/08/464/013 - Krabi

y se 100 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech

EU/1/08/464/014 - Krabičky se 100 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech

EU/1/08/464/018 - Krabičky se 7 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech

EU/1/08/464/019 - Krabičky se 7 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. července 2008

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské

lékové agentury (EMEA): http://www.emea.europa.eu/

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clopidogrel BMS 300 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 300 mg clopidogrelum (ve formě hydrogensulfátu).

Pomocné látky: laktóza 12 mg a hydrogenovaný ricinový olej 13,2 mg v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Růžové, oválné tablety na jedné straně s vyraženým číslem "300" a na druhé straně s vyraženým

číslem "1332".

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Klopidogrel je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů:

U pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před 35 dny), po

ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo s

prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin

U pacientů s akutním koronárním syndromem:

Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q

infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci

podstupují implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).

Akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených

pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu.

Pro další informace viz bod 5.1.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dospělí a starší pacienti

Tato tableta obsahující 300 mg klopidogrelu je určena pro použití jako úvodní nárazová dávka u

pacientů s akutním koronárním syndromem:

bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu): léčba

klopidogrelem by měla být zahájena úvodní dávkou 300 mg a potom by měla pokračovat

dávkou 75 mg jednou denně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75 – 325 mg denně).

Vzhledem k tomu, že vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení,

nedopor

učuje se podávat kyselinu acetylsalycilovou v dávkách vyšších než 100 mg.

Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Data klinických studií hovoří pro trvání

léčby do 12ti měsíců, maximální účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby (viz bod

5.1).

akutní infarkt myokardu s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg

jedenkrát denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s nebo bez

trombolytik. Léčba pacientů starších 75 let by měla být zahájena bez podávání počáteční

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

nárazové dávky.Kombinovaná terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků

a měla by pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie klopidogrelem

s ASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny v této indikaci/ v tomto souboru studován (viz

bod 5.1).

Jako udržovací dávka by měla být podávána dávka 75 mg klopidogrelu jednou denně nezávisle na

jídle. Pro tuto dávku jsou k dispozici tablety o obsahu 75 mg klopidogrelu.

Farmakogenetika

Status „poor metaboliser“ („pomalý metabolizátor“) CYP2C19 je spojován se sníženou

odpovědí na klopidogrel. Pro tyto tzv. pomalé metabolizátory dosud nebyl stanoven optimální

dávkovací režim (viz bod 5.2).

Použití u dětí

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou

terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

4.3

Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku.

Závažná porucha funkce jater.

Aktivní patologické krvácení jako krvácení při peptic

kém vředu nebo intrakraniální hemoragie.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během

léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné

vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií by klopidogrel měl být užíván

s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku

jiných patologických stavů a v případě současného podání klopidogrelu a ASA, heparinu, inhibitorů

glykoproteinu IIb/IIIa, nebo nesteroidních antiflogistik (NSAID) včetně cox-2 inhibitorů. Pacienti by

měli být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního

krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazivním kardiologickém výkonu nebo

operaci. Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může

zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5).

Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není do

časně žádoucí, je

třeba klopid

ogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace

nebo další farmakoterapie upozornit lékaře a zubní lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel

prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště

gastrointestinálnímu a intraokulárnímu) opatrně.

Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla

by zástava krvácení trvat déle než obvykle a že by měli o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu

nebo délce) informovat svého lékaře.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi zřídka,

někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou

anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně

fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plasmaferézy.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Vzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemické

cévní mozkové příhodě.

Farmakogenetika: Podle literárních údajů dochází u pacientů s geneticky sníženými funkcemi

CYP2C19 ke snížené systémové expozici aktivnímu metabolitu klopidogrelu, ke snížení antiagregační

odpovědi a obecně vykazují vyšší četnosti kardiovaskulárních příhod po infarktu myokardu, než

pacienti s normální funkcí CYP2C19 (viz bod 5.2).

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je

možné očekávat, že užití látek inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit snížením

hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a snížením jeho klinické účinnosti. Je zapotřebí vyvarovat

se současného podávání látek, které inhibují CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů

CYP2C19, a také viz bod 5.2).

Přestože se v rámci třídy inhibitorů protonové pumpy důkazy inhibice CYP2C19 různí, klinické studie

naznačují interakci mezi klopidogrelem a pravděpodobně všemi členy této třídy. Proto je třeba

vyvarovat se současného podávání inhibitorů protonové pumpy, pokud není absolutně nezbytné.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní látky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 nebo

antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Terapeutické zkušenosti s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí jsou omezené. P

podávání příp

ravku těmto pacientům je tedy nutná opatrnost (viz bod 4.2).

Zkušenosti jsou omezené i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici ke

krvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Clopidogrel BMS obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, vrozeným

deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může vyvolat žaludeční nevolnost

a průjem.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se

nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4).

Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa: klopidogrel by měl být užíván s opatrností u pacientů

s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických

stavů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-

indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů

induk

ovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále

významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná

farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke

zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod

4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).

Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu

nevyžádalo úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné

podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je

možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku

krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Trombolytika: Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin

nespecifických trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických

látek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

(NSAID: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání

klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem

k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke

zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání

kombinace NSAID včetně cox-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Jiné kombinace:

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je

možné očekávat, že podávání látek inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke snížení

hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a ke snížení klinické účinnosti klopidogrelu. Je zapotřebí

vyvarovat se současného podávání látek, které inhibují CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).

Látky, které inhibují CYP2C19, zahrnují omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin,

moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin,

oxkarbazepin a chloramfenikol.

Inhibitory protonové pumpy:

Přestože se v rámci třídy inhibitorů protonové pumpy důkazy inhibice CYP2C19 různí, klinické studie

naznačují interakci mezi klopidogrelem a pravděpodobně všemi členy této třídy. Proto je třeba

vyvarovat se současného podávání inhibitorů protonové pumpy, pokud není absolutně nezbytné.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní látky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 nebo

antacida, interferují s antiagregač

ní aktivitou klopidogrelu.

la provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých přípravků

za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky

významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání klopidogrelu

s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že

farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným podáváním

fenobarbitalu, cimetidinu nebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila.

Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.

Údaje ze studií na lidských jaterních mikrozómech ukázaly, že karboxylovaný metabolit klopidogrelu

může inhibovat aktivitu cytochromu P

2C9. Tato skutečnost by mohla vést ke zvýšení

plazmatických hladin léčivých přípravků jako jsou fenytoin, tolbutamid a NSAID, která jsou

metabolizována cytochromem P

2C9. Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid lze

bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších

léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny.

Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno

množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů,

hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a

inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

4.6

Těhotenství a kojení

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se z

preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřím

é škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji

embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka. Studie na zvířatech prokázaly

vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělo v léčbě

přípravkem Clopidogrel BMS pokračovat během kojení.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Klopidogrel nemá žádný nebo nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 42 000 pacientech, kteří se zúčastnili

klinických hodnocení, včetně více než 9 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle.

Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE, CLARITY a

COMMIT jsou uvedeny níže. Tolerabilita klopidogrelu 75 mg/den byla ve studii CAPRIE byla

celkově srovnatelná s tolerabilitou ASA 325 mg/den, bez ohledu na věk, pohlaví a rasu.

Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.

Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh,

kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

V CAPRIE byla u pacientů léčených buď

klopidogrelem nebo ASA celková incidence jakéhokoli

krvácení 9,3

%. Incidence závažných případů byla 1,4 % u klopidogrelu a 1,6 % u ASA.

V CURE byl počet velkých krvácivých příhod u klopidogrelu+ASA závislý na dávce ASA (<100 mg:

2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), stejně jako počet velkých krvácivých příhod u

placeba+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácení (život

ohrožujícího, velkého/závažného, malého/nevýznamného, ostatního) se snížilo během trvání studie: 0-

1 měsíc (klopidogrel: 9,6%; placebo 6,6%), 1-3 měsíce (klopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6

měsíců (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 měsíců (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12

měsíců: klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).U těch pacientů, u kterých bylo přerušeno podávání

klopidogrelu více než 5 dní před operací aortokoronárního bypassu, nedošlo při užívání klopidogrelu +

ASA k žádnému zvýšení incidence velkých/závažných krvácení během 7 dnů po operaci (4,4%

klopidogrel+ASA proti 5,3% placebo+ASA). U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací

klopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6% u klopidogrelu+ASA a 6,3% u placeba+ASA.

V CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem + ASA

(17,4%) oproti skupině léčené placebem + ASA (12,9%). Incidence závažného/velkého krvácení byla

u obou skupin podobná (1,3% oproti 1,1% pro klopidogrel + ASA skupinu oproti placebo + ASA

skupině). Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních

charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

V COMMIT byl celkový počet velkých/významných mimocerebrálních krvácení a po

čet krvácení do

ozku nízký a v obou skupinách podobný (0,6% oproti 0,5% v klopidogrel + ASA respektive placebo

+ ASA skupině).

Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení nebo byly spontánně hlášeny,

jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté

(≥1/100, <1/10), méně časté (≥1/1 000, <1/100), vzácné (≥1/10,000, <1/1 000), velmi vzácné

(<1/10,000).V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Třídy

orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Trombocytopenie,

leukopenie,

eozinofilie

Neutropenie

včetně závažné

neutropenie

Trombotická

trombocytopenická

purpura (TTP) (viz

bod 4.4), aplastická

anémie,

pancytopenie,

agranulocytóza,

těžká

trombocytopenie,

granulocytopenie,

anémie

Poruchy

imunitního

systému

Sérová nemoc,

anafylaktoidní reakce

Psychiatrické

poruchy

Halucinace,

zmatenost

Poruchy

nervového

systému

Intrakraniální

krvácení (včetně

některých

fatálních

případů), bolest

hlavy, parestezie,

závratě

Poruchy chuti

Poruchy oka

Oční krvácení (do

spojivky, oka,

retiny)

Poruchy ucha a

labyrintu

Vertigo

Cévní poruchy

Hematomy

Závažné krvácení a

krvácení z

operačních ran,

vaskulitida,

hypotenze

Respirační, hrudní

a mediastinální

poruchy

Epistaxe

Krvácení do

dýchacího traktu

(hemoptýza, plicní

krvácení),

bronchospasmus,

intersticiální

pneumonie

Gastrointestinální

poruchy

Gastrointestinální

krvácení,

průjem, bolesti

břicha a

dyspepsie

Žaludeční a

duodenální vřed,

gastritida,

zvracení,

nevolnost, zácpa,

flatulence

Retroperitoneální

krvácení

Gastrointestinální a

retroperitoneální

krvácení s fatálními

následky,

pankreatitida,

kolitida (včetně

ulcerózní nebo

lymfocytární

kolitidy), stomatitida

Poruchy jater a

žlučových cest

Akutní jaterní

selhání, hepatitida,

abnormální výsledky

jaterních testů

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Třídy

orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Podlitiny

Vyrážka, svědění,

krvácení do kůže

(purpura)

Bulózní dermatitida

(toxická epidermální

nekrolýza, Steven-

Johnsonův syndrom,

erythema

multiforme),

angioedém,

erythematózní

vyrážka, urtikárie,

ekzém, lichen planus

Poruchy svalové a

kosterní soustavy a

pojivové tkáně

Muskuloskeletální

krvácení

(haemartros),

artralgie, artritida,

myalgie

Poruchy ledvin a

močových cest

Hematurie

Glomerulonefritida,

zvýšení hladiny

kreatininu v krvi

Celkové poruchy a

reakce v místě

aplikace

Krvácení v místě

vpichu

Horečka

Laboratorní

vyšetření

Prodloužení doby

krvácivosti,

snížený počet

neutrofilů,

snížený počet

destiček

4.9

Předávkování

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým

komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie.

Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity clopidogrelu. Pokud je nutná urychlená

úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfúzi trombocytů.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC-04.

Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí

být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci

destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu (ADP) na jeho

destičkový receptor P2Y

a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu

GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po

celou délku jejich života (přibližně 7 – 10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se

stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty

jinými než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným

ADP.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní

nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní

inhibici agregace destiček.

Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů

již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7.

dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní

dávce 75 mg 40 – 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním

hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena ve 4 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých

bylo zahrnuto přes 80 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA, a CURE,

CLARITY a COMMIT, studie porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léčivé přípravky

podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.

Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění

periferních tepen

Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným

infarktem myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo

prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin

užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni

po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu v

ětšina pacie

ntů užívala po dobu

prvních několika dnů po infarktu ASA.

Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr

zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání

s ASA. V analýze “intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1020

příhod ve skupině ASA (snížení relativního rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti

IS: 0,2 - 16,4]; p = 0,045) což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let

[interval spolehlivosti IS : 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza

celkové úmrtnosti, jako druhého cílového parametru nevykázala žádný významný rozdíl mezi

klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).

V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková

příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je u

pacientů zahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt

myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u

pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli do

studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než

ASA, ale statisticky s ASA shodný (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze

podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u

pacientů ve vě

75 let.

Vzhledem

k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,

není jasné, zda rozdíly v hodnotách relativního snížení rizika, které se objevily u jednotlivých

kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Akutní koronární syndrom

Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace

(nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od

počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mít

buď EKG změny odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu

I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do

skupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) nebo do

skupiny placebové (N=6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75-325 mg jednou

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE

(6,6%) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90% pacientů bylo léčeno

současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a

skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (MI)nebo cévní mozková

příhoda] byl zaznamenán dosáhlo 582 (9,3%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719

(11,4%) ve skupině léčené placebem. Snížení relativního rizika (RRR) byl ve skupině léčené

klopidogrelem 20%, (95% IS 10% - 28%, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem(17% snížení

relativního rizika při konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární

koronární angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10% když podstoupili

aortokoronární bypass (CABG)). V následujících časových intervalech 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíc,

bylo snížení relativního rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový parametr)

následující: 22% (IS 8,6, 33,4), 32% (IS: 12,8, 46,4), 4% (IS: -26,9, 26,7), 6% (IS: -33,5, 34,3) a 14%

(IS: -31,6, 44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby klopidogrel +

ASA již nadále nezvy

šoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).

Užití klopidogrelu v CURE byla spojena s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3%;

IS: 24,3%, 57,5%) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; IS: 6,5%, 28,3%).

Druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo

refrakterní ischemie) byl zaznamenán u 1035 (16,5%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a

1187 (18,8%) pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14% snížení relativního rizika

(95% IS 6%-21%, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo

především statisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6%) ve skupině léčené

klopidogrelem a 363 (5,8%) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet

rehospitalizací pro nestabilní anginu pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např.nestabilní angina pectoris

nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,

věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u

2172 pacientů (17% z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE),

prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: snížení relativního

rizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP)

dosáhlo 26,2% a pro sekundární koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt

myokardu, CMP nebo refraktorní ischémie) dosáhlo RRR 23,9%. Bezpečnostní profil klopidogrelu

v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této

podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.

Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouh

odobých

terapiích kardiovaskulárními léčivými přípravky (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa,

hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA

(75-325 mg 1x denně).

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu

ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a

COMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku

akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům

byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1752) nebo placebo

(n=1739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150-325 mg, následované 75-162 mg/den),

fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým

parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou

před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením

koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým

parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2% pacientů bylo ve věku 65 a více let.

Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7% fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1%

fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5% heparinem, 78,7% betablokátory, 54,7% ACE inhibitory a

63% statiny.

Patnáct procent (15%) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7% pacientů v placebové skupině

dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení absolutního rizika a 36%

snížení relativního rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47%; p<0,001). Tento výsledek byl

dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem

specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace

infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři

do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to

je elevací ST, depresí ST nebo blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván

klopidogrel (75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci a ASA (162 mg/den) po

dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo

úmrtí z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci

bylo 27,8% žen, 58,4% nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26% 70 roků a více) a 54,5%

pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.

Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7% (p=0,029) a relativní riziko

kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9% (p=0,002) ,

což př

edstavuje snížení absolutního rizika o 0,5% resp. 0,9 %. Tento prospěch b

yl konzistentní

nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.

Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 – 2,5 ng/ml

po jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě

měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.

Distribuce

Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické

proteiny (z 98 % resp.z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.

Metabolismus

Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován

dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na

inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována

mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-

klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní

metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. In vitro je tato metabolická cesta vedena přes CYP3A4,

CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro, se rychle

a ireverzibilně váže na destič

kové receptory, čím

ž inhibuje agregaci destiček.

Eliminace

Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného

C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí

a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas

klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu

činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

Farmakogenetika

Klopidogrel je aktivován několika polymorfními enzymy CYP450. CYP2C19 se podílí na vzniku

aktivního metabolitu i internediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a protisrážlivý

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno

ex vivo stanovením agregace destiček. Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem,

zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 jsou spojeny se sníženým metabolismem. Alely

CYP2C19*2 a CYP2C19*3 představují 85 % alel se sníženou funkcí v bílé populaci a 99 % v asijské

populaci. Ostatní alely spojované se sníženým metabolismem jsou CYP2C19*4, *5, *6, *7 a 8, ty se

však v celkové populaci vyskytují s menší frekvencí. Publikované údaje o obecné fenotypové a

genotypové frekvenci CYP2C19 uvádí tabulka níže:

Fenotypová a genotypová frekvence CYP2C19

Frekvence (%)

Běloši (n=1356)

Černoši (n=966)

Číňané (n=573)

Rychlý metabolismus: CYP2C19*1/*1

Středně rychlý (intermediární) metabolismus:

CYP2C19*1/*2 nebo *1/*3

Pomalý metabolismus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 nebo

*3/*3

Vliv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktivního metabolitu klopidogrelu byl dosud hodnocen

u 227 subjektů ze 7 různých studií. Snížený metabolismus CYP2C19 u intermediárních a pomalých

metabolizátorů se snížila C

a AUC aktivního metabolitu o 30–50 % po podání 300 mg nebo 600 mg

úvodní dávky a 75 mg udržovacích dávek. Nižší expozice aktivnímu metabolitu má za následek menší

inhibici destiček nebo vyšší reziduální reaktivitu destiček. Do současnosti byla popsána menší

protisrážlivá odpověď na klopidogrel u sintermediárních a pomalých metabolizátorů, a to celkem ve 21

studiích zahrnujících 4520 subjektů. Relativní rozdíl v antiagregační odpovědi mezi skupinami

genotypů se ve studiích liší v závislosti na použité metodě hodnocení odpovědi, ale typicky je vyšší

než 30 %.

Spojitost mezi genotypem CYP2C19 a výsledkem léčby klopidogrelem byla hodnocena v analýzách 2

„post hoc“ klinických hodnocení (podstudie CLARITY [n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1 477]) a v 5

kohortových studiích (celkem n=6 489). V CLARITY a v jedné kohortové studii (n=765; Trenk),

neměl genotyp na podíl kardiovaskulárních příhod signifikantní vliv. Ve studii TRITON-TIMI 38 a ve

3 kohortových studiích (n= 3 516; Collet, Sibbing, Giusti) měli pacienti s poruchou metabolismu

(kombinace středně rychlých a pomalých metabolizátorů) vyšší četnost kardiovaskulárních příhod

(úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) nebo trombózy stentu v porovnání s rychlými

metabolizátory. V páté kohortové studii (n=2 208; Simon) byla zvýšená četnost příhod pozorována

pouze u pomalých metabolizátorů.

Farmakogenetické testování může identifikovat genotypy spojené s variabilitou aktivity CYP2C19.

Schopnost tvořit aktivní metabolit klopidogrelu může být ovlivněna také genetickými variantami

dalších enzymů CYP450.

Zvláštní populace

Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:

Porucha funkce ledvin

Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí

(clearance kreatininu 5 - 15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší

(25 %) než u zdravých jedinců, nicméně prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých

dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u

všech pacientů.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Porucha funkce jater

Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů s těžkou poruchou

funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná, jako u zdravých

dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.

Rasa

Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se

liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné

omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny.

Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25ti násobku expozice u člověka, které je dosaženo

při podávání klinických dávek 75 mg/den a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy zúčastněné

v metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní

enzymy pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí

potíže/intolerabilita (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů

myším a 104 týdnů potkanů

m v dávkách až 77 mg/kg denně (což

představuje více než 25ti násobek

expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou

genotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani u

potkanů ani u králíků. U kojících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje

potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným

klopidogrelem ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto

vyloučit jejich účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro:

Mannitol (E421)

Makrogol 6000

Mikrokrystalická celulosa

Hydrogenovaný ricinový olej

Částečně substituovaná hydroxypropylcelulosa

Potah:

Hypromelosa (E464)

Laktosa

Triacetin (E1518)

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172)

Leštidlo:

Karnaubský vosk

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Hliníkové perforované jednodávkové blistry v papírových skládačkách obsahující 4x1, 30x1 a 100x1

potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/464/015 – Papírové skládačky s 4 x 1 potahovanými tabletami v celohliníkových

perforovaných jednodávkových blistrech

EU/1/08/464/016 – Papírové skládačky s 30 x 1 potahovanými tabletami v celohliníkových

perforovaných jednodávkových blistrech

EU/1/08/464/017 – Papírové skládačky se 100 x 1 potahovanými tabletami v celohliníkových

perforovaných jednodávkových blistrech

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. července 2008

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové

agentury (EMEA):

http://www.emea.europa.eu/

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

PŘÍLOHA II

A.

VÝROBCI ODPOVĚDNI ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.

PODMÍNKY REGISTRACE

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

A.

VÝROBCI ODPOVĚDNI ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety

Sanofi Winthrop Industrie

1, Rue de la Vierge

Ambarès & Lagrave

F-33565 Carbon Blanc cedex

Francie

Sanofi Synthelabo Limited

Edgefield Avenue

Fawdon

Newcastle upon Tyne NE3 3TT

Velká Británie

Sanofi Winthrop Industrie

6, Boulevard de l’Europe

F-21800 Quétigny

Francie

Clopidogrel BMS 300 mg potahované tablety

Sanofi Winthrop Industrie

1, rue de la Vierge

Ambarès & Lagrave

F-33565 Carbon Blanc cedex

Francie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za

propouštění dané šarže.

B.

PODMÍNKY REGISTRACE

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE

ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ

LÉČIVÉHO POŘÍPRAVKU

Neuplatňuje se.

DALŠÍ PODMÍNKY

Systém farmakovigilance

Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby byl zaveden funkční systém farmakovigilance, tak jak

je popsán ve verzi 2.0 uvedené v modulu 1.8.1. žádosti o registraci, předtím, než bude přípravek

uveden na trh, a dále po celou dobu, kdy bude přípravek na trhu.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU

PAPÍROVÁ SKLÁDAČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety

clopidogrelum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (ve formě hydrogensulfátu)

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Také obsahuje: hydrogenovaný ricinový olej a laktózu. Pro další informace čtěte příbalovou informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

28 potahovaných tablet

50x1 potahovaných tablet

84 potahovaných tablet

100 potahovaných tablet

30 potahovaných tablet

90 potahovaných tablet

14 potahovaných tablet

7 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP {MM/RRRR}

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte do 30 °C (PVC/PVDC/hliníkové blistry)

nebo Žádné zvláštní podmínky uchovávání (pro celohliníkové blistry)

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/464/001 14 tablet

EU/1/08/464/002 14 tablet

EU/1/08/464/003 28 tablet

EU/1/08/464/004 28 tablet

EU/1/08/464/005 30 tablet

EU/1/08/464/006 30 tablet

EU/1/08/464/007 50x1 tablet

EU/1/08/464/008 50x1 tablet

EU/1/08/464/009 84 tablet

EU/1/08/464/010 84 tablet

EU/1/08/464/011 90 tablet

EU/1/08/464/012 90 tablet

EU/1/08/464/013 100 tablet

EU/1/08/464/014 100 tablet

EU/1/08/464/018 7 tablet

EU/1/08/464/019 7 tablet

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Clopidogrel BMS 75 mg

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH

(krabičky o 7, 14, 28 a 84 tabletách)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety

clopidogrelum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

3.

POUŽITELNOST

EXP {MM/RRRR}

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže

5.

JINÉ

Kalendářní dny

Týden 1

Týden 2 (pouze pro krabičky s 14, 28 a 84 tabletami)

Týden 3 (pouze pro krabičky s 28 a 84 tabletami)

Týden 4 (pouze pro krabičky s 28 a 84 tabletami)

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR/krabičky o 30, 50x1, 90 nebo 100 tabletách

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety

clopidogrelum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

3.

POUŽITELNOST

EXP {MM/RRRR}

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže

5.

JINÉ

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU

Papírová skládačka

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel BMS 300 mg potahované tablety

clopidogrelum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 300 mg klopidogrelu (ve formě hydrogensulfátu

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Také obsahuje: hydrogenovaný ricinový olej a laktózu. Pro další informace čtěte příbalovou informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

4 x 1 potahované tablety

30 x 1 potahovaných tablet

100 x 1 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podání

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/464/015 4 x 1 potahované tablety

EU/1/08/464/016 30 x 1 potahovaných tablet

EU/1/08/464/017 100 x 1 potahovaných tablet

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Clopidogrel BMS 300 mg

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH

BLISTR/krabička po 4 x 1, 30 x 1 nebo 100 x 1 tabletách

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel BMS 300 mg potahované tablety

clopidogrelum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

3.

POUŽITELNOST

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

5.

JINÉ

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety

clopidogrelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte

to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

Co je Clopidogrel BMS a k čemu se užívá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Clopidogrel BMS užívat

Jak se Clopidogrel BMS užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak Clopidog

rel BMS uchovávat

Další informace

1.

CO JE CLOPIDOGREL BMS A K ČEMU SE UŽÍVÁ

Clopidogrel BMS patří do skupiny léků zvaných protidestičková léčiva. Krevní destičky jsou velmi

malá tělíska v krvi, menší než červené nebo bílé krvinky, které se se při srážení krve shlukují.

Protidestičkové léky brání tomuto shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu,

který se nazývá trombóza).

Clopidogrel BMS se užívá k prevenci vzniku krevních sraženin (trombů) tvořících se ve zkornatělých

tepnách (arteriích). Proces vzniku krevních sraženin v tepnách se nazývá aterotrombóza a může vést

k aterotrombotickým příhodám (jako např. mozková mrtvice, srdeční infarkt nebo smrt).

Clopidogrel BMS Vám byl předepsán, aby napomohl prevenci vzniku krevních sraženin a snížil riziko

těchto závažných příhod, protože:

trpíte kornatěním tepen (také známým jako ateroskleróza), a

prodělal(a) jste srdeční infarkt, mrtvici nebo máte ischemickou chorobu dolních končetin

(onemocnění při kterém jsou zúžené tepny v dolních končetinách) nebo

jste prodělal(a) "nestabilní anginu pectoris" nebo "infarkt myokardu" (srdeční infarkt), které se

projevily jako bolest na hrudi. V rámci léčby tohoto onemocnění Vám možná byl do uzavřené

nebo zúžené tepny umístěn stent (výztuž), aby se obnovil plynulý tok krve. Váš lékař by Vám

také měl před

epsat kyselinu acetylsalicylovou (látku přítomnou v mnoha lécích proti bolesti

nebo na snížení horečky, stejně jako k prevenci srážení krve).

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE CLOPIDOGREL BMS

UŽÍVAT

Neužívejte Clopidogrel BMS

pokud jste alergický/á (přecitlivělý/á) na klopidogrel nebo některou z pomocných látek

přípravku Clopidogrel BMS;

pokud trpíte onemocněním, které je v současné době doprovázeno krvácením, např. žaludeční

vřed nebo krvácení do mozku;

pokud trpíte závažnou poruchou jater.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Pokud si myslíte, že se Vás některé z uvedených potíží týkají nebo máte-li jakékoli jiné pochybnosti,

poraďte se, než začnete klopidogrel užívat, se svým lékařem.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel BMS je zapotřebí

Pokud se Vás týká některá z níže uvedených situací, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete

užívat klopidogrel:

máte zvýšené riziko krvácení jako např.:

onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed)

krevní poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vzniku vnitřního krvácení

(krvácení do jakýchkoli tkání, orgánů nebo kloubů)

nedávné závažné zranění

nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního)

plánovanou operaci (včetně zubní) v příštích 7 dnech.

pokud u Vás v uplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina v cévách v mozku (mozková

mrtvice)

pokud užíváte nějaký další lék (viz "Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky")

pokud trpíte onemocněním ledvin nebo jater.

Pokud užíváte klopidogrel:

Informujte svého lékaře v případě plánované operace (včetně zubního zákroku).

Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu jako jsou

horečka nebo podkožní podlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně

s nebo bez nevysvětlitelné výrazné únavy, zmatenost, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) (viz

bod 4 „MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).

Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí

s mechanismem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě

lehkého poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto,

pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 4

„MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).

Váš lékař může provést krevní testy

Pokud zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v bodě 4 „MOŽNÉ

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“ nebo se některý z nežádoucích účinků stane závažným, informujte

svého lékaře nebo lékárníka.

Klopidogrel není určen pro podávání dětem nebo mladistvým.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Některé další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání klopidogrelu a naopak.

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a)

v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání perorálních antikoagulancií (léčivé přípravky používané ke snížení krevní srážlivosti) spolu

s klopidogrelem se nedoporučuje.

Zvláště byste měli svého lékaře upozornit pokud užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky

obvykle používané k léčbě bolestivých a/nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů, pokud užíváte

heparin, nebo jakýkoliv další léčivý přípravek používaný ke snížení krevní srážlivosti nebo užíváte

tzv. inhibitor protonové pumpy (např. omeprazol)z důvodu žaludečních obtíží.

Pokud

jste prodělali silnou bolest na hrudi (nestabilní angina, srdeční infarkt), může Vám být

Clopidogrel BMS předepsán v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, látkou přítomnou v mnoha

přípravcích používaných k úlevě od bolesti a snížení horečky. Příležitostné užití acetylsalicylové

kyseliny (ne více než 1000 mg kdykoli během 24 hodin) by většinou nemělo způsobit potíže, ale

dlouhodobé užívání za jiných podmínek byste měl(a) konzultovat s Vaším lékařem.

Užívání přípravku Clopidogrel BMS s jídlem a pitím

Klopidogrel může být užíván s jídlem nebo nalačno.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Těhotenství a kojení

Je vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během těhotenství a kojení.

Pokud jste těhotná nebo můžete být těhotná, měla byste o tom, než začnete klopidogrel užívat, říci

svému lékaři nebo lékárníkovi. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Clopidogrel BMS, ihned o

tom informujte svého lékaře, neboť se užívání klopidogrelu během těhotenství nedoporučuje.

Pokud užíváte Clopidogrel BMS, poraďte se o kojení dítěte se svým lékařem.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Není pravděpodobné, že klopidogrel ovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat

stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Clopidogrel BMS

Clopidogrel BMS obsahuje laktózu. Pokud Vám bylo Vaším lékařem sděleno, že máte nesnášenlivost

některých cukrů (nap

ř. lak

tózy), kontaktujte před použitím tohoto přípravku svého lékaře.

Clopidogrel BMS obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může působit žaludeční problémy

nebo průjem.

3.

JAK SE CLOPIDOGREL BMS UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Clopidogrel BMS přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á),

poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Pokud jste prodělali těžkou bolest na hrudi (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu), lékař

Vám může předepsat Clopidogrel BMS v dávce 300 mg (1 tabletu po 300 mg nebo 4 tablety po 75

mg) jednou na začátku léčby. Poté je obvyklá dávka jedna 75 mg tableta přípravku Clopidogrel BMS

denně; k vnitřnímu užití spolu s jídlem nebo samostatně a každý den ve stejnou dobu.

Měl(a) byste užívat klopidogrel tak dlouho, dokud Vám jej bude lékař předepisovat.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Clopidogrel BMS, než jste měl(a)

Vyhledejte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu kvůli zvýšenému riziku

krvácení.

Jestliže jste zapomněl(a) Clopidogrel BMS užít

V případě, že zapomenete užít jednu léčebnou dávku klopidogrelu a uvědomíte si to během 12 hodin

poté, co dávku běžně užíváte, užijte opomenutou tabl

etu ihned a další tabletu užijte v obvyklou dobu.

V případě, že si vzpomenete později než 12 hodin poté, co jste měl(a) dávku užít, užijte následující

dávku v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

U balení se 7, 14, 28 a 84 tabletami si můžete den, kdy jste si naposledy vzal(a) tabletu klopidogrelu,

zkontrolovat podle kalendáře vytištěného na blistru.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Clopidogrel BMS

Nepřerušujte léčbu. Před ukončením kontaktujte Vašeho lékaře nebo lékárníka.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Clopidogrel BMS nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:

horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se

vyskytujícího snížení počtu některých krvinek.

známky jaterních onemocnění jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou

nebo nemusí souviset s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží,

a/nebo zmateností (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel BMS je

zapotřebí“)

otok v ústech, nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou

to být příznaky alergické reakce.

Nejčastějším nežádoucím účinkem (vyskytujícím se u 1 až 10 pacientů ze 100) hlášeným u

klopidogrelu je krvácení. Krvácení se může projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev,

podlitiny, krevní výrony (neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny pod kůží), krvácení z nosu, krev

v moči. U malého množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v hlavě, plicích nebo do

kloubů.

Pokud se Vám prodlouží doba krvácení při užívání přípravku Clopidogrel BMS

Pokud se sami říznete nebo zraníte, zastavení krvácení může trvat déle než obvykle. Toto je spojeno s

působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např.

říznutí, holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně, pokud jste svým krvácením

znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití

přípravku Clopidogrel BMS je zapotřebí“).

Ostatní nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s užíváním klopidogrelu jsou:

Časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacient

ů ze 100):

průjem, bolesti břicha, poruchy

trávení nebo pálení žáhy.

Méně časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 1000): bolest hlavy, žaludeční vřed,

zvracení, nevolnost, zácpa, žaludeční nebo střevní plynatost, vyrážky, svědění, závratě, pocit brnění a

necitlivosti.

Vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 10 000): závratě.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 pacienta z 10 000): žloutenka, silná

bolest břicha s nebo bez bolesti v zádech; horečka; dýchací potíže někdy spojené s kašlem; celkové

alergické reakce; otoky v ústech; puchýře na pokožce; kožní alergie; zánět dutiny ústní (stomatitida);

snížení krevního tlaku; zmatenost; halucinace; bolest kloubů a svalů; změny vímání chuti.

Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetření krve nebo moči.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli

nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři

nebo lékárníkovi.

5.

JAK CLOPIDOGREL BMS UCHOVÁVAT

Uchovávejte mim

o dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte klopidogrel po datu ukončení použitelnosti, které je uvedeno na krabičce a blistru.

Podmínky uchovávání jsou uvedeny na krabičce.

Pokud je Clopidogrel BMS dodáván v PVC/PVDC/hliníkových blistrech, uchovávejte při teplotě do

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

30 °C.

Pokud je Clopidogrel BMS dodáván v celohliníkových blistrech, nevyžaduje žádné zvláštní podmínky

uchovávání.

Nepoužívejte Clopidogrel BMS, pokud si všimnete jakýchkoli viditelných známek poškození.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Toto opatření pomáhá chránit životní

prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Clopidogrel BMS obsahuje

Léčivou látkou je klopidogrel. Jedna tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (ve formě hydrogensulfátu).

Pomocnými látkami jsou mannitol (E421), hydrogenovaný ricinový olej, mikrokrystalická celulosa,

makrogol 6000 a částečně substituovaná hydroxypropylcelulosa v jádru tablety a laktosa (mléčný

cukr), hypromelosa (E464), triacetin (E1518), červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171) a

karnaubský vosk v potahové vrstvě.

Jak Clopidogrel BMS vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety přípravku Clopidogrel BMS 75 mg jsou kulaté, bikonvexní, růžové, na jedné

straně mají vyryto číslo "75" a na druhé straně číslo "1171". Clopidogrel BMS je dodáván

v papírových skládačkách obsahujících 7, 14, 28, 30, 84, 90 nebo 100 tablet v PVC/PVDC/

hliníkových blistrech nebo celohliníkových blistrech, nebo 50x1 tablet v PVC/PVDC/ hliníkových

blistrech nebo celohliníkových perforovaných jednodávkových blistrech. Na trhu nemusí být všechny

velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velká Británie

Výrobce:

Sanofi Winthrop Industrie

1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Francie

a/nebo

Sanofi-Synthelabo Limited

Edgefield Avenue, Fawdon

Newcastle upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT, Velká Británie

a/nebo

Sanofi Winthrop Industrie

6, Boulevard de l´Europe, F-21800 Quétigny, Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgique/België/Belgien

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Luxembourg/Luxemburg

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

България

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Teл.: + 359 800 12 400

Magyarország

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel.: + 36 1 301 9700

Česká republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: +420 221 016 111

Malta

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Danmark

RISTOL

YERS

QUIBB

ENMARK

Tlf: + 45 45 93 05 06

Nederland

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 31 34 857 42 22

Deutschland

RISTOL

YERS

QUIBB

&

Tel: + 49 89 121 42-0

Norge

RISTOL

YERS

QUIBB

ORWAY

Tlf: + 47 67 55 53 50

Eesti

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: +372 6827 400

Österreich

RISTOL

YERS

QUIBB

ESMB

Tel: + 43 1 60 14 30

Ελλάδα

RISTOL

YERS

QUIBB

A.E.

Τηλ: + 30 210 6074300

Polska

RISTOL

YERS

QUIBB

OLSKA

Tel.: + 48 22 5796666

España

RISTOL

YERS

QUIBB

S.A.

Tel: + 34 91 456 53 00

Portugal

RISTOL

YERS

QUIBB

ARMACÊUTICA

ORTUGUESA

, S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00

France

RISTOL

YERS

QUIBB

Tél: + 33 (0)810 410 500

România

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 40 (0)21 260 10 46

Ireland

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 353 (1 800) 749 749

Slovenija

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 386 1 236 47 00

Ísland

ISTOR HF

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 421 2 59298411

Italia

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

RISTOL

YERS

QUIBB

INLAND

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Κύπρος

ΚΗΣ

ΑΝΑΓΙΩΤΟΥ

&

ΙΟΣ

Ε.Π.Ε.

Τηλ: + 357 22 677038

Sverige

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 371 750 21 85

United Kingdom

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 44 (0800) 731 1736

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Lietuva

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: +370 5 2790 762

Tato příbalová informace byla naposledy schválena

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové

agentury (EMEA):

http://www.emea.europa.eu/

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Clopidogrel BMS 300 mg potahované tablety

clopidogrelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte

to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

Co je Clopidogrel BMS a k čemu se užívá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Clopidogrel BMS užívat

Jak se Clopidogrel BMS užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak Clopidog

rel BMS uchovávat

Další informace

1.

CO JE CLOPIDOGREL BMS A K ČEMU SE UŽÍVÁ

Clopidogrel BMS patří do skupiny léků zvaných protidestičková léčiva. Krevní destičky jsou velmi

malá tělíska v krvi, menší než červené nebo bílé krvinky, které se při srážení krve shlukují.

Protidestičkové léky brání tomuto shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu,

který se nazývá trombóza).

Clopidogrel BMS se užívá k prevenci vzniku krevních sraženin (trombů) tvořících se ve zkornatělých

tepnách (arteriích). Proces vzniku krevních sraženin v tepnách se nazývá aterotrombóza a může vést

k aterotrombotickým příhodám (jako např. mozková mrtvice, srdeční infarkt nebo smrt).

Clopidogrel BMS Vám byl předepsán, aby napomohl prevenci vzniku krevních sraženin a snížil riziko

těchto závažných příhod, protože:

trpíte kornatěním tepen (také známým jako ateroskleróza), a

prodělal(a) jste srdeční infarkt, mrtvici nebo máte ischemickou chorobu dolních končetin

(onemocnění při kterém jsou zúžené tepny v dolních končetinách) nebo

jste prodělal(a) "nestabilní anginu pectoris" nebo "infarkt myokardu" (srdeční infarkt), které se

projevily jako bolest na hrudi. V rámci léčby tohoto onemocnění Vám možná byl do uzavřené

nebo zúžené tepny umístěn stent (výztuž), aby se obnovil plynulý tok krve. Váš lékař by Vám

také měl před

epsat kyselinu acetylsalicylovou (látku přítomnou v mnoha lécích proti bolesti

nebo na snížení horečky, stejně jako k prevenci srážení krve).

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE CLOPIDOGREL BMS

UŽÍVAT

Neužívejte Clopidogrel BMS

pokud jste alergický/á (přecitlivělý/á) na klopidogrel nebo některou z pomocných látek

přípravku Clopidogrel BMS;

pokud trpíte onemocněním, které je v současné době doprovázeno krvácením, např. žaludeční

vřed nebo krvácení do mozku;

pokud trpíte závažnou poruchou jater.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Pokud si myslíte, že se Vás některé z uvedených potíží týkají nebo máte-li jakékoli jiné pochybnosti,

poraďte se, než začnete klopidogrel užívat, se svým lékařem.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel BMS je zapotřebí

Pokud se Vás týká některá z níže uvedených situací, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete

užívat klopidogrel:

máte zvýšené riziko krvácení jako např.:

onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed)

krevní poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vzniku vnitřního krvácení

(krvácení do jakýchkoli tkání, orgánů nebo kloubů)

nedávné závažné zranění

nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního)

plánovanou operaci (včetně zubní) v příštích 7 dnech.

pokud u Vás v uplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina v cévách v mozku (mozková

mrtvice)

pokud užíváte nějaký další lék (viz "Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky")

pokud trpíte onemocněním ledvin nebo jater.

Pokud užíváte klopidogrel:

Informujte svého lékaře v případě plánované operace (včetně zubního zákroku).

Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu jako jsou

horečka nebo podkožní podlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně

s nebo bez nevysvětlitelné výrazné únavy, zmatenost, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) (viz

bod 4 „MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).

Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí

s mechanismem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě

lehkého poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto,

pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 4

„MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).

Váš lékař může provést krevní testy

Pokud zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v bodě 4 „MOŽNÉ

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“ nebo se některý z nežádoucích účinků stane závažným, informujte

svého lékaře nebo lékárníka.

Klopidogrel není určen pro podávání dětem nebo mladistvým.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Některé další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání klopidogrelu a naopak.

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a)

v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání perorálních antikoagulancií (léčivé přípravky používané ke snížení krevní srážlivosti) spolu

s klopidogrelem se nedoporučuje.

Zvláště byste měli svého lékaře upozornit pokud užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky

obvykle používané k léčbě bolestivých a/nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů, pokud užíváte

heparin, nebo jakýkoli další léčivý přípravek používaný ke snížení krevní srážlivosti nebo pokud

užíváte tzv. inhibitor protonové pumpy (např. omeprazol) z důvodu žaludečních obtíží.

Pokud

jste prodělali silnou bolest na hrudi (nestabilní angina, srdeční infarkt), může Vám být

Clopidogrel BMS předepsán v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, látkou přítomnou v mnoha

přípravcích používaných k úlevě od bolesti a snížení horečky. Příležitostné užití acetylsalicylové

kyseliny (ne více než 1000 mg kdykoli během 24 hodin) by většinou nemělo způsobit potíže, ale

dlouhodobé užívání za jiných podmínek byste měl(a) konzultovat s Vaším lékařem.

Užívání přípravku Clopidogrel BMS s jídlem a pitím

Klopidogrel může být užíván s jídlem nebo nalačno.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Těhotenství a kojení

Je vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během těhotenství a kojení.

Pokud jste těhotná nebo můžete být těhotná, měla byste o tom, než začnete klopidogrel užívat, říci

svému lékaři nebo lékárníkovi. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Clopidogrel BMS, ihned o

tom informujte svého lékaře, neboť se užívání klopidogrelu během těhotenství nedoporučuje.

Pokud užíváte Clopidogrel BMS, poraďte se o kojení dítěte se svým lékařem.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Není pravděpodobné, že klopidogrel ovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat

stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Clopidogrel BMS

Clopidogrel BMS obsahuje laktózu. Pokud Vám bylo Vaším lékařem sděleno, že máte nesnášenlivost

některých cukrů (nap

ř. lak

tózy), kontaktujte před použitím tohoto přípravku svého lékaře.

Clopidogrel BMS rovněž obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může působit žaludeční

problémy nebo průjem.

3.

JAK SE CLOPIDOGREL BMS UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Clopidogrel BMS přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á),

poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Pokud jste prodělali těžkou bolest na hrudi (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu), lékař

Vám může předepsat Clopidogrel BMS v dávce 300 mg (1 tabletu po 300 mg nebo 4 tablety po 75

mg) jednou na začátku léčby. Poté je obvyklá dávka jedna 75 mg tableta přípravku Clopidogrel BMS

denně; k vnitřnímu užití spolu s jídlem nebo samostatně a každý den ve stejnou dobu.

Měl(a) byste užívat klopidogrel tak dlouho, dokud Vám jej bude lékař předepisovat.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Clopidogrel BMS, než jste měl(a)

Vyhledejte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu v nemocnici kvůli zvýšenému

riziku krvácení.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako

všechny léky, může mít i Clopidogrel BMS nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:

horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se

vyskytujícího snížení počtu některých krvinek

známky poruchy jater jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou nebo nemusí

být spojené s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží, a/nebo

zmateností (viz odstavec Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel BMS je

zapotřebí)

otok v ústech, nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

to být příznaky alergické reakce.

Nejčastějším nežádoucím účinkem (vyskytujícím se u 1 až 10 pacientů ze 100) hlášeným u

klopidogrelu je krvácení. Krvácení se může projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev,.

podlitiny, krevní výrony (neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny pod kůží), krvácení z nosu, krev

v moči. U malého množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v hlavě, plicích nebo do

kloubů.

Pokud se Vám prodlouží doba krvácení při užívání přípravku Clopidogrel BMS

Pokud se sami říznete nebo zraníte, zastavení krvácení může trvat déle než obvykle. Toto je spojeno

s působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např.

říznutí, holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně, pokud jste svým krvácením

znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku

Clopidogrel BMS je zapotřebí‘).

Ostatní nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s užíváním klopidogrelu jsou:

Časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů ze 100): průjem, bolesti břicha, poruchy

trávení nebo pálení žáhy.

Méně

časté nežádoucí účinky

(vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 1000): bolest hlavy, žaludeční vřed,

zvracení, nevolnost, zácpa, žaludeční nebo střevní plynatost, vyrážky, svědění, závratě, pocit brnění a

necitlivosti.

Vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 10 000): závratě

Velmi vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 pacienta z 10 000): žloutenka, silná

bolest břicha s nebo bez bolesti v zádech, horečka, dýchací potíže někdy spojené s kašlem, celkové

alergické reakce, otoky v ústech, puchýře na pokožce, kožní alergie, zánět dutiny ústní (stomatitida),

snížení krevního tlaku, zmatenost, halucinace, bolest kloubů a svalů, změny vnímání chuti.

Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetření krve nebo moči.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli

nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři

nebo lékárníkovi.

5.

JAK CLOPIDOGREL BMS UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte klopidogrel po datu ukončení použitelnosti, které je uvedeno na krabičce a blistru.

Tento léč

ivý přípravek nev

yžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejte klopidogrel, pokud si všimnete jakýchkoli viditelných známek poškození.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Toto opatření pomáhá chránit životní

prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Clopidogrel BMS obsahuje

Léčivou látkou je klopidogrel. Jedna tableta obsahuje 300 mg klopidogrelu (ve formě

hydrogensulfátu).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Pomocnými látkami jsou mannitol (E421), hydrogenovaný ricinový olej, mikrokrystalická celulosa,

makrogol 6000 a částečně substituovaná hyprolosa v jádru tablety a laktosa (mléčný cukr),

hypromelosa (E464), triacetin (E1518), červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171) a

karnaubský vosk v potahové vrstvě.

Jak Clopidogrel BMS vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety přípravku Clopidogrel BMS 300 mg jsou oválné, růžové, na jedné straně mají

vyryto číslo "300" a na druhé straně číslo "1332". Jsou dodávány v papírových skládačkách

obsahujících 4 x 1, 30 x 1 nebo 100 x 1 tablet v celohliníkových perforovaných jednodávkových

blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velká Británie

Výrobce:

Sanofi Winthrop Industrie,

1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgique/België/Belgien

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Luxembourg/Luxemburg

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

България

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Teл.: + 359 800 12 400

Magyarország

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel.: + 36 1 301 9700

Česká republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: +420 221 016 111

Malta

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Danmark

RISTOL

YERS

QUIBB

ENMARK

Tlf: + 45 45 93 05 06

Nederland

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 31 34 857 42 22

Deutschland

RISTOL

YERS

QUIBB

&

Tel: + 49 89 121 42-0

Norge

RISTOL

YERS

QUIBB

ORWAY

Tlf: + 47 67 55 53 50

Eesti

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: +372 6827 400

Österreich

RISTOL

YERS

QUIBB

ESMB

Tel: + 43 1 60 14 30

Ελλάδα

RISTOL

YERS

QUIBB

A.E.

Τηλ: + 30 210 6074300

Polska

RISTOL

YERS

QUIBB

OLSKA

Tel.: + 48 22 5796666

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

España

RISTOL

YERS

QUIBB

S.A.

Tel: + 34 91 456 53 00

Portugal

RISTOL

YERS

QUIBB

ARMACÊUTICA

ORTUGUESA

, S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00

France

RISTOL

YERS

QUIBB

Tél: + 33 (0)810 410 500

România

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 40 (0)21 260 10 46

Ireland

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 353 (1 800) 749 749

Slovenija

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 386 1 236 47 00

Ísland

ISTOR HF

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 421 2 59298411

Italia

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

RISTOL

YERS

QUIBB

INLAND

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Κύπρος

ΚΗΣ

ΑΝΑΓΙΩΤΟΥ

&

ΙΟΣ

Ε.Π.Ε.

Τηλ: + 357 22 677038

Sverige

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 371 750 21 85

United Kingdom

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 44 (0800) 731 1736

Lietuva

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: +370 5 2790 762

Tato příbalová informace byla naposledy schválena

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové

agentury (EMEA): http://www.emea.europa.eu/

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum (ve formě hydrogensulfátu).

Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 3 mg laktózy a 3,3 mg hydrogenovaného ricinového oleje.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Růžové, kulaté, bikonvexní tablety na jedné straně s vyraženým číslem "75" a na druhé straně

s vyraženým číslem "1171".

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Klopidogrel je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů:

U pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před 35 dny), po

ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo s

prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin

U pacientů s akutním koronárním syndromem:

Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q

infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci

podstupují implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).

Akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených

pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu.

Pro další informace viz bod 5.1.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dospělí a starší pacienti

Klopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg, spolu s jídlem nebo bez něj.

U pacientů s akutním koronárním syndromem:

bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu) by léčba

klopidogrelem měla být zahájena úvodní dávkou 300 mg a potom by měla pokračovat

dávkou 75 mg jednou denně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75 – 325 mg denně).

Vzhledem k tomu, že vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení,

nedopor

učuje se podávat kyselinu acetylsalycilovou v dávkách vyšších než 100 mg.

Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Data z klinických studií hovoří pro trvání

léčby do 12ti měsíců, maximální účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby měsících

(viz bod 5.1).

akutní infarkt myokardu s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg

jedenkrát denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s nebo bez

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

trombolytik. Léčba pacientů starších 75 let by měla být zahájena bez podání počáteční

nárazové dávky. Kombinovaná terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu

příznaků a měla by pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie

klopidogrelem s ASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny v této indikaci/ v tomto souboru

studován (viz bod 5.1).

Farmakogenetika

Status „poor metaboliser“ („pomalý metabolizátor“) CYP2C19 je spojován se sníženou

odpovědí na klopidogrel. Pro tzv. „pomalé metabolizátory“ dosud nebyl stanoven optimální

dávkovací režim (viz bod 5.2).

Použití u dětí

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou

terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

4.3

Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku.

Závažné poškození jaterních funkcí.

Aktivní krvácení jako krvá

cení při peptickém vředu nebo intrakraniální hemoragie.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během

léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné

vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií by klopidogrel měl být užíván

s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku

jiných patologických stavů a v případě současného podání klopidogrelu a ASA, heparinu, inhibitorů

glykoproteinu IIb/IIIa nebo nesteroidních antiflogistik (NSAID) včetně cox-2 inhibitorů. Pacienti by

měli být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního

krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazívním kardiologickém výkonu nebo

operaci. Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může

zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5).

Pokud

má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je

třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace

nebo další farmakoterapie upozornit lékaře a zubní lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel

prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště

gastrointestinálnímu a intraokulárnímu) opatrně.

Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla

by zástava krvácení trvat déle než obvykle a že by měli o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu

nebo délce) informovat svého lékaře.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi zřídka,

někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou

anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně

fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plasmaferézy.

Vzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemické

cévní mozkové příhodě.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Farmakogenetika: Podle literárních údajů dochází u pacientů s geneticky sníženými funkcemi

CYP2C19 ke snížené systémové expozici aktivnímu metabolitu klopidogrelu, ke snížení antiagregační

odpovědi a obecně vykazují vyšší četnosti kardiovaskulárních příhod po infarktu myokardu, než

pacienti s normální funkcí CYP2C19 (viz bod 5.2).

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je

možné očekávat, že užití látek inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit snížením

hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a snížením jeho klinické účinnosti. Je zapotřebí vyvarovat

se současného podávání látek, které inhibují CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů

CYP2C19, a také viz bod 5.2).

Přestože se v rámci třídy inhibitorů protonové pumpy důkazy inhibice CYP2C19 různí, klinické studie

naznačují interakci mezi klopidogrelem a pravděpodobně všemi členy této třídy. Proto je třeba

vyvarovat se současného podávání inhibitorů protonové pumpy, pokud není absolutně nezbytné.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní látky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 nebo

antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Terapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí je omezená. Při

podávání přípravku těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2).

Zkušenosti jsou omezené i u pacientů se středn

ě těžkou poruch

ou funkce jater, kteří mají dispozici ke

krvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Clopidogrel BMS obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, vrozeným

deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může vyvolat žaludeční nevolnost

a průjem.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se

nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4).

Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa: klopidogrel by měl být užíván s opatrností u pacientů

s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických

stavů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-

indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů

indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále

významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná

farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke

zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace t

řeba přistupov

at opatrně (viz bod

4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).

Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu

nevyžádalo úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné

podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je

možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku

krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Trombolytika: Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin

ńespecifických trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem

myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických

látek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

NSAID: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání

klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem

k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke

zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání

kombinace NSAID včetně cox-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Jiné kombinace:

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je

možné očekávat, že podávání látek inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke snížení

hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a ke snížení klinické účinnosti klopidogrelu. Je zapotřebí

vyvarovat se současného podávání látek, které inhibují CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).

Látky, které inhibují CYP2C19, zahrnují omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin,

moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin,

oxkarbazepin a chloramfenikol.

Inhibitory protonové pumpy:

Přestože se v rámci třídy inhibitorů protonové pumpy důkazy inhibice CYP2C19 různí, klinické studie

naznačují interakci mezi klopidogrelem a pravděpodobně všemi členy této třídy. Proto je třeba

vyvarovat se současného podávání inhibitorů protonové pumpy, pokud není absolutně nezbytné.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní látky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 nebo

antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých p

řípravků

za účele

m zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky

významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání klopidogrelu

s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že

farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným podáváním

fenobarbitalu, cimetidinu nebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila.

Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.

Údaje ze studií na lidských jaterních mikrozómech ukázaly, že karboxylovaný metabolit clopidogrelu

může inhibovat aktivitu cytochromu P

2C9. Tato skutečnost by mohla vést ke zvýšení

plazmatických hladin léčivých přípravků jako jsou fenytoin, tolbutamid a NSAID, která jsou

metabolizována cytochromem P

2C9. Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid lze

bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších

léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny.

Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno

množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů,

hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a

inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

4.6

Těhotenství a kojení

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se z

preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nep

řím

é škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji

embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka. Studie na zvířatech prokázaly

vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělo v léčbě

přípravkem Clopidogrel BMS pokračovat během kojení.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Klopidogrel nemá žádný nebo nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 42 000 pacientech, kteří se zúčastnili

klinických hodnocení, včetně více než 9 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle.

Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE, CLARITY a

COMMIT jsou uvedeny níže. Tolerabilita klopidogrelu 75 mg/den byla ve studii CAPRIE byla

celkově srovnatelná s tolerabilitou ASA 325 mg/den, bez ohledu na věk, pohlaví a rasu.

Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.

Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh,

kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

V CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo ASA celková incidence jakéhokoli

krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla 1,4 % u klopidogrelu a 1,6 % u ASA.

V CURE byl počet velkých krvácivých příhod u klopidogrelu+ASA závislý na dávce ASA (<100 mg:

2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), stejně jako počet velkých krvácivých příhod u

placeba+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácení (život

ohrožujícího, velkého/závažného, malého/nevýznamného, ostatního) se snížilo bě

hem trvání studie: 0-

1 měsíc (klopidogrel: 9,6%; placebo 6,6%), 1-3 měsíce (klopid

ogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6

měsíců (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 měsíců (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12

měsíců: klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).U těch pacientů, u kterých bylo přerušeno podávání

klopidogrelu více než 5 dní před operací aortokoronárního bypassu, nedošlo při užívání klopidogrelu +

ASA k žádnému zvýšení incidence velkých/závažných krvácení během 7 dnů po operaci (4,4%

klopidogrel+ASA proti 5,3% placebo+ASA). U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací

klopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6% u klopidogrelu+ASA a 6,3% u placeba+ASA..

V CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem + ASA

(17,4%) oproti skupině léčené placebem + ASA (12,9%). Incidence závažného/velkého krvácení byla

u obou skupin podobná (1,3% oproti 1,1% pro klopidogrel + ASA skupinu oproti placebo + ASA

skupině). Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních

charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

V COMMIT byl celkový počet velkých/významných mimocerebrálních krvácení a počet krvácení do

mozku nízký a v obou skupinách podobný (0,6% oproti 0,5% v klopidogrel + ASA respektive placebo

+ ASA skupině).

Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení nebo byly spontánně hlášeny,

jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté

(≥1/100, <1/10), méně čast

é (≥1/1 000, <1/100), vzácné (≥1/10,000, <1/1 000), velmi vzácné

(<1/10,000).V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Třídy

orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Trombocytopenie,

leukopenie,

eozinofilie

Neutropenie

včetně závažné

neutropenie

Trombotická

trombocytopenická

purpura (TTP) (viz

bod 4.4), aplastická

anémie,

pancytopenie,

agranulocytóza,

těžká

trombocytopenie,

granulocytopenie,

anémie

Poruchy

imunitního

systému

Sérová nemoc,

anafylaktoidní reakce

Psychiatrické

poruchy

Halucinace,

zmatenost

Poruchy

nervového

systému

Intrakraniální

krvácení (včetně

některých

fatálních

případů), bolest

hlavy, parestezie,

závratě

Poruchy chuti

Poruchy oka

Oční krvácení (do

spojivky, oka,

retiny)

Poruchy ucha a

labyrintu

Vertigo

Cévní poruchy

Hematomy

Závažné krvácení a

krvácení z

operačních ran,

vaskulitida,

hypotenze

Respirační, hrudní

a mediastinální

poruchy

Epistaxe

Krvácení do

dýchacího traktu

(hemoptýza, plicní

krvácení),

bronchospasmus,

intersticiální

pneumonie

Gastrointestinální

poruchy

Gastrointestinální

krvácení,

průjem, bolesti

břicha a

dyspepsie

Žaludeční a

duodenální vřed,

gastritida,

zvracení,

nevolnost, zácpa,

flatulence

Retroperitoneální

krvácení

Gastrointestinální a

retroperitoneální

krvácení s fatálními

následky,

pankreatitida,

kolitida (včetně

ulcerózní nebo

lymfocytární

kolitidy), stomatitida

Poruchy jater a

žlučových cest

Akutní jaterní

selhání, hepatitida,

abnormální výsledky

jaterních testů

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Třídy

orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Podlitiny

Vyrážka, svědění,

krvácení do kůže

(purpura)

Bulózní dermatitida

(toxická epidermální

nekrolýza, Steven-

Johnsonův syndrom,

erythema

multiforme),

angioedém,

erythematózní

vyrážka, urtikárie,

ekzém, lichen planus

Poruchy svalové a

kosterní soustavy a

pojivové tkáně

Muskuloskeletální

krvácení

(haemartros),

artralgie, artritida,

myalgie

Poruchy ledvin a

močových cest

Hematurie

Glomerulonefritida,

zvýšení hladiny

kreatininu v krvi

Celkové poruchy a

reakce v místě

aplikace

Krvácení v místě

vpichu

Horečka

Laboratorní

vyšetření

Prodloužení doby

krvácivosti,

snížený počet

neutrofilů,

snížený počet

destiček

4.9

Předávkování

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým

komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie.

Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity clopidogrelu. Pokud je nutná urychlená

úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfúzi trombocytů.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC-04.

Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí

být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci

destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu (ADP) na jeho

destičkový receptor P2Y

a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu

GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po

celou délku jejich života (přibližně 7 – 10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se

stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty

jinými než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným

ADP.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní

nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní

inhibici agregace destiček.

Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů

již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7.

dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní

dávce 75 mg 40 – 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním

hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena ve 4 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých

bylo zahrnuto přes 80 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA, a CURE,

CLARITY a COMMIT, studie porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léčivé přípravky

podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.

Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění

periferních tepen

Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným

infarktem myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo

prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin

užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni

po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu v

ětšina pacie

ntů užívala po dobu

prvních několika dnů po infarktu ASA.

Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr

zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání

s ASA. V analýze “intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1020

příhod ve skupině ASA (snížení relativního rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti

IS: 0,2 - 16,4]; p = 0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let

[interval spolehlivosti IS : 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza

celkové úmrtnosti, jako druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl mezi

klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).

V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková

příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je u

pacientů zahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt

myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u

pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli do

studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než

ASA, ale statisticky s ASA shodný (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze

podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u

pacientů ve vě

75 let.

Vzhledem

k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,

není jasné, zda rozdíly v hodnotách relativního snížení rizika, které se objevily u jednotlivých

kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Akutní koronární syndrom

Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace

(nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), se dostavili k lékaři do 24 hodin od počátku

poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mít buď

EKG změny odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu I

nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do

skupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) nebo do

skupiny placebové (N=6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75-325 mg jednou

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE

(6,6%) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90% pacientů bylo léčeno

současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a

skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (MI)nebo cévní mozková

příhoda] byl zaznamenán u 582 (9,3%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719 (11,4%) ve

skupině léčené placebem. Snížení relativního rizika (RRR) bylo ve skupině léčené klopidogrelem

20%, (95% IS 10% - 28%, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem(17% snížení relativního

rizika při konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární

angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10% když podstoupili aortokoronární

bypass (CABG)). V následujících časových intervalech 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíc, bylo snížení

relativního rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový parametr) následující: 22%

(IS 8,6, 33,4), 32% (IS: 12,8, 46,4), 4% (IS: -26,9, 26,7), 6% (IS: -33,5, 34,3) a 14% (IS: -31,6, 44,2).

Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčb

y klopidogrel + ASA již nadále

nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).

Užití klopidogrelu v CURE byla spojena s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3%;

IS: 24,3%, 57,5%) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; IS: 6,5%, 28,3%).

Druhý primární cílový parametr (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo refrakterní

ischemie) byl zaznamenán u 1035 (16,5%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a 1187 (18,8%)

pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14% snížení relativního rizika (95% IS 6%-

21%, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo především statisticky

významným snížením incidence IM [287 (4,6%) ve skupině léčené klopidogrelem a 363 (5,8%) ve

skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet rehospitalizací pro nestabilní anginu

pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např.nestabilní angina pectoris

nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,

věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u

2172 pacientů (17% z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE),

prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: snížení relativního

rizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP)

dosáhlo 26,2% a pro sekundární koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt

myokardu, CMP nebo refraktorní ischémie) dosáhlo RRR 23,9%. Bezpečnostní profil klopidogrelu

v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této

podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.

Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouh

odobých

terapiích kardiovaskulárními léčivými přípravky (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa,

hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA

(75-325 mg 1x denně).

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu

hodnocena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY

a COMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku

akutního infarktu myokardu s ST elevací , u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům

byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1752) nebo placebo

(n=1739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150-325 mg, následované 75-162 mg/den),

fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým

parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou

před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením

koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, byl primárním cílovým

parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2% pacientů bylo ve věku 65 a více let.

Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7% fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1%

fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5% heparinem, 78,7% betablokátory, 54,7% ACE inhibitory a

63% statiny.

Patnáct procent (15%) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7% pacientů v placebové skupině

dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení absolutního rizika a 36%

snížení relativního rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47%; p<0,001). Tento výsledek byl

dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem

specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace

infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři

do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to

je elevací ST, depresí ST nebo blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván

klopidogrel (75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci a ASA (162 mg/den) po

dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo

úmrtí z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci

bylo 27,8% žen, 58,4% nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26% 70 roků a více) a 54,5%

pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.

Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7% (p=0,029) a relativní riziko

kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9% (p=0,002),

což př

edstavuje snížení absolutního rizika o 0,5% resp. 0,9 %. Tento prospěch b

yl konzistentní

nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.

Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 – 2,5 ng/ml

po jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě

měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.

Distribuce

Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické

proteiny (z 98 % resp.z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.

Metabolismus

Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován

dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na

inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována

mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-

klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní

metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. In vitro je tato metabolická cesta vedena přes CYP3A4,

CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro, se rychle

a ireverzibilně váže na destič

kové receptory, čím

ž inhibuje agregaci destiček.

Eliminace

Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného

C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí

a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas

klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního (inaktivního) cirkulujícího metabolitu

činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

Farmakogenetika

Klopidogrel je aktivován několika polymorfními enzymy CYP450. CYP2C19 se podílí na vzniku

aktivního metabolitu i internediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a protisrážlivý

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno

ex vivo stanovením agregace destiček. Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem,

zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 jsou spojeny se sníženým metabolismem. Alely

CYP2C19*2 a CYP2C19*3 představují 85 % alel se sníženou funkcí v bílé populaci a 99 % v asijské

populaci. Ostatní alely spojované se sníženým metabolismem jsou CYP2C19*4, *5, *6, *7 a 8, ty se

však v celkové populaci vyskytují s menší frekvencí. Publikované údaje o obecné fenotypové a

genotypové frekvenci CYP2C19 uvádí tabulka níže:

Fenotypová a genotypová frekvence CYP2C19

Frekvence (%)

Běloši (n=1356)

Černoši (n=966)

Číňané (n=573)

Rychlý metabolismus: CYP2C19*1/*1

Středně rychlý (intermediární) metabolismus:

CYP2C19*1/*2 nebo *1/*3

Pomalý metabolismus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 nebo

*3/*3

Vliv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktivního metabolitu klopidogrelu byl dosud hodnocen

u 227 subjektů ze 7 různých studií. Snížený metabolismus CYP2C19 u intermediárních a pomalých

metabolizátorů snížil C

a AUC aktivního metabolitu o 30–50 % po podání 300 mg nebo 600 mg

úvodní dávky a 75 mg udržovacích dávkách. Nižší expozice aktivnímu metabolitu má za následek

menší inhibici destiček nebo vyšší reziduální reaktivitu destiček. Do současnosti byla popsána menší

protisrážlivá odpověď na klopidogrel u intermediárních a pomalých metabolizátorů, a to celkem ve 21

studiích zahrnujících 4520 subjektů. Relativní rozdíl v antiagregační odpovědi mezi skupinami

genotypů se ve studiích liší v závislosti na použité metodě hodnocení odpovědi, ale typicky je vyšší

než 30 %.

Spojitost mezi genotypem CYP2C19 a výsledkem léčby klopidogrelem byla hodnocena v analýzách 2

„post hoc“ klinických hodnocení (podstudie CLARITY [n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1 477]) a v 5

kohortových studiích (celkem n=6 489). V CLARITY a v jedné kohortové studii (n=765; Trenk),

neměl genotyp na podíl kardiovaskulárních příhod signifikantní vliv. Ve studii TRITON-TIMI 38 a ve

3 kohortových studiích (n= 3 516; Collet, Sibbing, Giusti) měli pacienti s poruchou metabolismu

(kombinace středně rychlých a pomalých metabolizátorů) vyšší četnost kardiovaskulárních příhod

(úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) nebo trombózy stentu v porovnání s rychlými

metabolizátory. V páté kohortové studii (n=2 208; Simon) byla zvýšená četnost příhod pozorována

pouze u pomalých metabolizátorů.

Farmakogenetické testování může identifikovat genotypy spojené s variabilitou aktivity CYP2C19.

Schopnost tvořit aktivní metabolit klopidogrelu může být ovlivněna také genetickými variantami

dalších enzymů CYP450.

Zvláštní populace

Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:

Porucha funkce ledvin

Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí

(clearance kreatininu 5 - 15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší

(25 %) než u zdravých jedinců, nicméně prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých

dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u

všech pacientů.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Porucha funkce jater

Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů s těžkou poruchou

funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná, jako u zdravých

dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.

Rasa

Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se

liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné

omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny.

Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25ti násobku expozice u člověka, které je dosaženo

při podávání klinických dávek 75 mg/den a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy zúčastněné

v metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní

enzymy pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí

potíže/intolerabilita (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů

myším a 104 týdnů potkanů

m v dávkách až 77 mg/kg denně (což

představuje více než 25ti násobek

expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou

genotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani u

potkanů ani u králíků. U kojících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje

potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem

ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich

účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro:

Mannitol (E421)

Makrogol 6000

Mikrokrystalická celulosa

Hydrogenovaný ricinový olej

Částečně substituovaná hydroxypropylcelulosa

Potah:

Hypromelosa (E464)

Laktosa

Triacetin (E1518)

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172)

Leštidlo:

Karnaubský vosk

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Přípravek v PVC/PVDC/hliníkových blistrech uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Přípravek v celohliníkových blistrech nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC/hliníkové blistry nebo celohliníkové blistry v papírových skládačkách, obsahující 7, 14,

28, 30, 84, 90 a 100 potahovaných tablet.

PVC/PVDC/hliníkové blistry nebo celohliníkové perforované jednodávkové blistry v papírových

skládačkách, obsahující 50x1 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/464/001 - Krabičky se 14 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech

EU/1/08/464/002 - Krabičky se 14 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech

EU/1/08/464/003 - Krabičky s 28 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech

EU/1/08/464/004 - Krabičky s 28 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech

EU/1/08/464/005 - Krabičky se 30 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech

EU/1/08/464/006 - Krabičky se 30 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech

EU/1/08/464/007 - Krabičky s 50x1 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech

EU/1/08/464/008 - Krabičky s 50x1 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech

EU/1/08/464/009 - Krabičky s 84 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech

EU/1/08/464/010 - Krabičky s 84 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech

EU/1/08/464/011 - Krabičky s 90 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech

EU/1/08/464/012 - Krabičky s 90 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech

EU/1/08/464/013 - Krabi

y se 100 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech

EU/1/08/464/014 - Krabičky se 100 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech

EU/1/08/464/018 - Krabičky se 7 potahovanými tabletami v PVC/PVDC/hliníkových blistrech

EU/1/08/464/019 - Krabičky se 7 potahovanými tabletami v celohliníkových blistrech

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. července 2008

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské

lékové agentury (EMEA): http://www.emea.europa.eu/

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clopidogrel BMS 300 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 300 mg clopidogrelum (ve formě hydrogensulfátu).

Pomocné látky: laktóza 12 mg a hydrogenovaný ricinový olej 13,2 mg v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Růžové, oválné tablety na jedné straně s vyraženým číslem "300" a na druhé straně s vyraženým

číslem "1332".

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Klopidogrel je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů:

U pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před 35 dny), po

ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo s

prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin

U pacientů s akutním koronárním syndromem:

Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q

infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci

podstupují implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).

Akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených

pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu.

Pro další informace viz bod 5.1.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dospělí a starší pacienti

Tato tableta obsahující 300 mg klopidogrelu je určena pro použití jako úvodní nárazová dávka u

pacientů s akutním koronárním syndromem:

bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu): léčba

klopidogrelem by měla být zahájena úvodní dávkou 300 mg a potom by měla pokračovat

dávkou 75 mg jednou denně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75 – 325 mg denně).

Vzhledem k tomu, že vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení,

nedopor

učuje se podávat kyselinu acetylsalycilovou v dávkách vyšších než 100 mg.

Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Data klinických studií hovoří pro trvání

léčby do 12ti měsíců, maximální účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby (viz bod

5.1).

akutní infarkt myokardu s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg

jedenkrát denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s nebo bez

trombolytik. Léčba pacientů starších 75 let by měla být zahájena bez podávání počáteční

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

nárazové dávky.Kombinovaná terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků

a měla by pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie klopidogrelem

s ASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny v této indikaci/ v tomto souboru studován (viz

bod 5.1).

Jako udržovací dávka by měla být podávána dávka 75 mg klopidogrelu jednou denně nezávisle na

jídle. Pro tuto dávku jsou k dispozici tablety o obsahu 75 mg klopidogrelu.

Farmakogenetika

Status „poor metaboliser“ („pomalý metabolizátor“) CYP2C19 je spojován se sníženou

odpovědí na klopidogrel. Pro tyto tzv. pomalé metabolizátory dosud nebyl stanoven optimální

dávkovací režim (viz bod 5.2).

Použití u dětí

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou

terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

4.3

Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku.

Závažná porucha funkce jater.

Aktivní patologické krvácení jako krvácení při peptic

kém vředu nebo intrakraniální hemoragie.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během

léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné

vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií by klopidogrel měl být užíván

s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku

jiných patologických stavů a v případě současného podání klopidogrelu a ASA, heparinu, inhibitorů

glykoproteinu IIb/IIIa, nebo nesteroidních antiflogistik (NSAID) včetně cox-2 inhibitorů. Pacienti by

měli být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního

krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazivním kardiologickém výkonu nebo

operaci. Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může

zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5).

Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není do

časně žádoucí, je

třeba klopid

ogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace

nebo další farmakoterapie upozornit lékaře a zubní lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel

prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště

gastrointestinálnímu a intraokulárnímu) opatrně.

Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla

by zástava krvácení trvat déle než obvykle a že by měli o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu

nebo délce) informovat svého lékaře.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi zřídka,

někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou

anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně

fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plasmaferézy.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Vzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemické

cévní mozkové příhodě.

Farmakogenetika: Podle literárních údajů dochází u pacientů s geneticky sníženými funkcemi

CYP2C19 ke snížené systémové expozici aktivnímu metabolitu klopidogrelu, ke snížení antiagregační

odpovědi a obecně vykazují vyšší četnosti kardiovaskulárních příhod po infarktu myokardu, než

pacienti s normální funkcí CYP2C19 (viz bod 5.2).

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je

možné očekávat, že užití látek inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit snížením

hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a snížením jeho klinické účinnosti. Je zapotřebí vyvarovat

se současného podávání látek, které inhibují CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů

CYP2C19, a také viz bod 5.2).

Přestože se v rámci třídy inhibitorů protonové pumpy důkazy inhibice CYP2C19 různí, klinické studie

naznačují interakci mezi klopidogrelem a pravděpodobně všemi členy této třídy. Proto je třeba

vyvarovat se současného podávání inhibitorů protonové pumpy, pokud není absolutně nezbytné.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní látky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 nebo

antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Terapeutické zkušenosti s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí jsou omezené. P

podávání příp

ravku těmto pacientům je tedy nutná opatrnost (viz bod 4.2).

Zkušenosti jsou omezené i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici ke

krvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Clopidogrel BMS obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, vrozeným

deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může vyvolat žaludeční nevolnost

a průjem.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se

nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4).

Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa: klopidogrel by měl být užíván s opatrností u pacientů

s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických

stavů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-

indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů

induk

ovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále

významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná

farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke

zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod

4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).

Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu

nevyžádalo úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné

podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je

možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku

krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Trombolytika: Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin

nespecifických trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických

látek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

(NSAID: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání

klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem

k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke

zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání

kombinace NSAID včetně cox-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Jiné kombinace:

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je

možné očekávat, že podávání látek inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke snížení

hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a ke snížení klinické účinnosti klopidogrelu. Je zapotřebí

vyvarovat se současného podávání látek, které inhibují CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).

Látky, které inhibují CYP2C19, zahrnují omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin,

moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin,

oxkarbazepin a chloramfenikol.

Inhibitory protonové pumpy:

Přestože se v rámci třídy inhibitorů protonové pumpy důkazy inhibice CYP2C19 různí, klinické studie

naznačují interakci mezi klopidogrelem a pravděpodobně všemi členy této třídy. Proto je třeba

vyvarovat se současného podávání inhibitorů protonové pumpy, pokud není absolutně nezbytné.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní látky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 nebo

antacida, interferují s antiagregač

ní aktivitou klopidogrelu.

la provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých přípravků

za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky

významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání klopidogrelu

s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že

farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným podáváním

fenobarbitalu, cimetidinu nebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila.

Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.

Údaje ze studií na lidských jaterních mikrozómech ukázaly, že karboxylovaný metabolit klopidogrelu

může inhibovat aktivitu cytochromu P

2C9. Tato skutečnost by mohla vést ke zvýšení

plazmatických hladin léčivých přípravků jako jsou fenytoin, tolbutamid a NSAID, která jsou

metabolizována cytochromem P

2C9. Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid lze

bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších

léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny.

Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno

množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů,

hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a

inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

4.6

Těhotenství a kojení

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se z

preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřím

é škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji

embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka. Studie na zvířatech prokázaly

vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělo v léčbě

přípravkem Clopidogrel BMS pokračovat během kojení.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Klopidogrel nemá žádný nebo nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 42 000 pacientech, kteří se zúčastnili

klinických hodnocení, včetně více než 9 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle.

Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE, CLARITY a

COMMIT jsou uvedeny níže. Tolerabilita klopidogrelu 75 mg/den byla ve studii CAPRIE byla

celkově srovnatelná s tolerabilitou ASA 325 mg/den, bez ohledu na věk, pohlaví a rasu.

Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.

Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh,

kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

V CAPRIE byla u pacientů léčených buď

klopidogrelem nebo ASA celková incidence jakéhokoli

krvácení 9,3

%. Incidence závažných případů byla 1,4 % u klopidogrelu a 1,6 % u ASA.

V CURE byl počet velkých krvácivých příhod u klopidogrelu+ASA závislý na dávce ASA (<100 mg:

2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), stejně jako počet velkých krvácivých příhod u

placeba+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácení (život

ohrožujícího, velkého/závažného, malého/nevýznamného, ostatního) se snížilo během trvání studie: 0-

1 měsíc (klopidogrel: 9,6%; placebo 6,6%), 1-3 měsíce (klopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6

měsíců (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 měsíců (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12

měsíců: klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).U těch pacientů, u kterých bylo přerušeno podávání

klopidogrelu více než 5 dní před operací aortokoronárního bypassu, nedošlo při užívání klopidogrelu +

ASA k žádnému zvýšení incidence velkých/závažných krvácení během 7 dnů po operaci (4,4%

klopidogrel+ASA proti 5,3% placebo+ASA). U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací

klopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6% u klopidogrelu+ASA a 6,3% u placeba+ASA.

V CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem + ASA

(17,4%) oproti skupině léčené placebem + ASA (12,9%). Incidence závažného/velkého krvácení byla

u obou skupin podobná (1,3% oproti 1,1% pro klopidogrel + ASA skupinu oproti placebo + ASA

skupině). Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních

charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

V COMMIT byl celkový počet velkých/významných mimocerebrálních krvácení a po

čet krvácení do

ozku nízký a v obou skupinách podobný (0,6% oproti 0,5% v klopidogrel + ASA respektive placebo

+ ASA skupině).

Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení nebo byly spontánně hlášeny,

jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté

(≥1/100, <1/10), méně časté (≥1/1 000, <1/100), vzácné (≥1/10,000, <1/1 000), velmi vzácné

(<1/10,000).V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Třídy

orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Trombocytopenie,

leukopenie,

eozinofilie

Neutropenie

včetně závažné

neutropenie

Trombotická

trombocytopenická

purpura (TTP) (viz

bod 4.4), aplastická

anémie,

pancytopenie,

agranulocytóza,

těžká

trombocytopenie,

granulocytopenie,

anémie

Poruchy

imunitního

systému

Sérová nemoc,

anafylaktoidní reakce

Psychiatrické

poruchy

Halucinace,

zmatenost

Poruchy

nervového

systému

Intrakraniální

krvácení (včetně

některých

fatálních

případů), bolest

hlavy, parestezie,

závratě

Poruchy chuti

Poruchy oka

Oční krvácení (do

spojivky, oka,

retiny)

Poruchy ucha a

labyrintu

Vertigo

Cévní poruchy

Hematomy

Závažné krvácení a

krvácení z

operačních ran,

vaskulitida,

hypotenze

Respirační, hrudní

a mediastinální

poruchy

Epistaxe

Krvácení do

dýchacího traktu

(hemoptýza, plicní

krvácení),

bronchospasmus,

intersticiální

pneumonie

Gastrointestinální

poruchy

Gastrointestinální

krvácení,

průjem, bolesti

břicha a

dyspepsie

Žaludeční a

duodenální vřed,

gastritida,

zvracení,

nevolnost, zácpa,

flatulence

Retroperitoneální

krvácení

Gastrointestinální a

retroperitoneální

krvácení s fatálními

následky,

pankreatitida,

kolitida (včetně

ulcerózní nebo

lymfocytární

kolitidy), stomatitida

Poruchy jater a

žlučových cest

Akutní jaterní

selhání, hepatitida,

abnormální výsledky

jaterních testů

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Třídy

orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Podlitiny

Vyrážka, svědění,

krvácení do kůže

(purpura)

Bulózní dermatitida

(toxická epidermální

nekrolýza, Steven-

Johnsonův syndrom,

erythema

multiforme),

angioedém,

erythematózní

vyrážka, urtikárie,

ekzém, lichen planus

Poruchy svalové a

kosterní soustavy a

pojivové tkáně

Muskuloskeletální

krvácení

(haemartros),

artralgie, artritida,

myalgie

Poruchy ledvin a

močových cest

Hematurie

Glomerulonefritida,

zvýšení hladiny

kreatininu v krvi

Celkové poruchy a

reakce v místě

aplikace

Krvácení v místě

vpichu

Horečka

Laboratorní

vyšetření

Prodloužení doby

krvácivosti,

snížený počet

neutrofilů,

snížený počet

destiček

4.9

Předávkování

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým

komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie.

Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity clopidogrelu. Pokud je nutná urychlená

úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfúzi trombocytů.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC-04.

Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí

být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci

destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu (ADP) na jeho

destičkový receptor P2Y

a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu

GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po

celou délku jejich života (přibližně 7 – 10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se

stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty

jinými než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným

ADP.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní

nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní

inhibici agregace destiček.

Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů

již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7.

dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní

dávce 75 mg 40 – 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním

hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena ve 4 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých

bylo zahrnuto přes 80 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA, a CURE,

CLARITY a COMMIT, studie porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léčivé přípravky

podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.

Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění

periferních tepen

Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným

infarktem myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo

prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin

užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni

po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu v

ětšina pacie

ntů užívala po dobu

prvních několika dnů po infarktu ASA.

Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr

zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání

s ASA. V analýze “intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1020

příhod ve skupině ASA (snížení relativního rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti

IS: 0,2 - 16,4]; p = 0,045) což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let

[interval spolehlivosti IS : 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza

celkové úmrtnosti, jako druhého cílového parametru nevykázala žádný významný rozdíl mezi

klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).

V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková

příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je u

pacientů zahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt

myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u

pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli do

studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než

ASA, ale statisticky s ASA shodný (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze

podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u

pacientů ve vě

75 let.

Vzhledem

k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,

není jasné, zda rozdíly v hodnotách relativního snížení rizika, které se objevily u jednotlivých

kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Akutní koronární syndrom

Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace

(nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od

počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mít

buď EKG změny odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu

I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do

skupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) nebo do

skupiny placebové (N=6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75-325 mg jednou

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE

(6,6%) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90% pacientů bylo léčeno

současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a

skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (MI)nebo cévní mozková

příhoda] byl zaznamenán dosáhlo 582 (9,3%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719

(11,4%) ve skupině léčené placebem. Snížení relativního rizika (RRR) byl ve skupině léčené

klopidogrelem 20%, (95% IS 10% - 28%, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem(17% snížení

relativního rizika při konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární

koronární angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10% když podstoupili

aortokoronární bypass (CABG)). V následujících časových intervalech 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíc,

bylo snížení relativního rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový parametr)

následující: 22% (IS 8,6, 33,4), 32% (IS: 12,8, 46,4), 4% (IS: -26,9, 26,7), 6% (IS: -33,5, 34,3) a 14%

(IS: -31,6, 44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby klopidogrel +

ASA již nadále nezvy

šoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).

Užití klopidogrelu v CURE byla spojena s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3%;

IS: 24,3%, 57,5%) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; IS: 6,5%, 28,3%).

Druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo

refrakterní ischemie) byl zaznamenán u 1035 (16,5%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a

1187 (18,8%) pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14% snížení relativního rizika

(95% IS 6%-21%, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo

především statisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6%) ve skupině léčené

klopidogrelem a 363 (5,8%) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet

rehospitalizací pro nestabilní anginu pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např.nestabilní angina pectoris

nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,

věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u

2172 pacientů (17% z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE),

prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: snížení relativního

rizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP)

dosáhlo 26,2% a pro sekundární koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt

myokardu, CMP nebo refraktorní ischémie) dosáhlo RRR 23,9%. Bezpečnostní profil klopidogrelu

v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této

podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.

Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouh

odobých

terapiích kardiovaskulárními léčivými přípravky (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa,

hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA

(75-325 mg 1x denně).

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu

ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a

COMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku

akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům

byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1752) nebo placebo

(n=1739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150-325 mg, následované 75-162 mg/den),

fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým

parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou

před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením

koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým

parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2% pacientů bylo ve věku 65 a více let.

Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7% fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1%

fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5% heparinem, 78,7% betablokátory, 54,7% ACE inhibitory a

63% statiny.

Patnáct procent (15%) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7% pacientů v placebové skupině

dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení absolutního rizika a 36%

snížení relativního rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47%; p<0,001). Tento výsledek byl

dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem

specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace

infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři

do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to

je elevací ST, depresí ST nebo blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván

klopidogrel (75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci a ASA (162 mg/den) po

dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo

úmrtí z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci

bylo 27,8% žen, 58,4% nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26% 70 roků a více) a 54,5%

pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.

Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7% (p=0,029) a relativní riziko

kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9% (p=0,002) ,

což př

edstavuje snížení absolutního rizika o 0,5% resp. 0,9 %. Tento prospěch b

yl konzistentní

nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.

Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 – 2,5 ng/ml

po jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě

měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.

Distribuce

Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické

proteiny (z 98 % resp.z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.

Metabolismus

Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován

dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na

inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována

mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-

klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní

metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. In vitro je tato metabolická cesta vedena přes CYP3A4,

CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro, se rychle

a ireverzibilně váže na destič

kové receptory, čím

ž inhibuje agregaci destiček.

Eliminace

Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného

C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí

a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas

klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu

činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

Farmakogenetika

Klopidogrel je aktivován několika polymorfními enzymy CYP450. CYP2C19 se podílí na vzniku

aktivního metabolitu i internediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a protisrážlivý

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno

ex vivo stanovením agregace destiček. Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem,

zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 jsou spojeny se sníženým metabolismem. Alely

CYP2C19*2 a CYP2C19*3 představují 85 % alel se sníženou funkcí v bílé populaci a 99 % v asijské

populaci. Ostatní alely spojované se sníženým metabolismem jsou CYP2C19*4, *5, *6, *7 a 8, ty se

však v celkové populaci vyskytují s menší frekvencí. Publikované údaje o obecné fenotypové a

genotypové frekvenci CYP2C19 uvádí tabulka níže:

Fenotypová a genotypová frekvence CYP2C19

Frekvence (%)

Běloši (n=1356)

Černoši (n=966)

Číňané (n=573)

Rychlý metabolismus: CYP2C19*1/*1

Středně rychlý (intermediární) metabolismus:

CYP2C19*1/*2 nebo *1/*3

Pomalý metabolismus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 nebo

*3/*3

Vliv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktivního metabolitu klopidogrelu byl dosud hodnocen

u 227 subjektů ze 7 různých studií. Snížený metabolismus CYP2C19 u intermediárních a pomalých

metabolizátorů se snížila C

a AUC aktivního metabolitu o 30–50 % po podání 300 mg nebo 600 mg

úvodní dávky a 75 mg udržovacích dávek. Nižší expozice aktivnímu metabolitu má za následek menší

inhibici destiček nebo vyšší reziduální reaktivitu destiček. Do současnosti byla popsána menší

protisrážlivá odpověď na klopidogrel u sintermediárních a pomalých metabolizátorů, a to celkem ve 21

studiích zahrnujících 4520 subjektů. Relativní rozdíl v antiagregační odpovědi mezi skupinami

genotypů se ve studiích liší v závislosti na použité metodě hodnocení odpovědi, ale typicky je vyšší

než 30 %.

Spojitost mezi genotypem CYP2C19 a výsledkem léčby klopidogrelem byla hodnocena v analýzách 2

„post hoc“ klinických hodnocení (podstudie CLARITY [n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1 477]) a v 5

kohortových studiích (celkem n=6 489). V CLARITY a v jedné kohortové studii (n=765; Trenk),

neměl genotyp na podíl kardiovaskulárních příhod signifikantní vliv. Ve studii TRITON-TIMI 38 a ve

3 kohortových studiích (n= 3 516; Collet, Sibbing, Giusti) měli pacienti s poruchou metabolismu

(kombinace středně rychlých a pomalých metabolizátorů) vyšší četnost kardiovaskulárních příhod

(úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) nebo trombózy stentu v porovnání s rychlými

metabolizátory. V páté kohortové studii (n=2 208; Simon) byla zvýšená četnost příhod pozorována

pouze u pomalých metabolizátorů.

Farmakogenetické testování může identifikovat genotypy spojené s variabilitou aktivity CYP2C19.

Schopnost tvořit aktivní metabolit klopidogrelu může být ovlivněna také genetickými variantami

dalších enzymů CYP450.

Zvláštní populace

Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:

Porucha funkce ledvin

Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí

(clearance kreatininu 5 - 15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší

(25 %) než u zdravých jedinců, nicméně prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých

dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u

všech pacientů.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Porucha funkce jater

Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů s těžkou poruchou

funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná, jako u zdravých

dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.

Rasa

Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se

liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné

omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny.

Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25ti násobku expozice u člověka, které je dosaženo

při podávání klinických dávek 75 mg/den a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy zúčastněné

v metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní

enzymy pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí

potíže/intolerabilita (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů

myším a 104 týdnů potkanů

m v dávkách až 77 mg/kg denně (což

představuje více než 25ti násobek

expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou

genotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani u

potkanů ani u králíků. U kojících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje

potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným

klopidogrelem ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto

vyloučit jejich účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro:

Mannitol (E421)

Makrogol 6000

Mikrokrystalická celulosa

Hydrogenovaný ricinový olej

Částečně substituovaná hydroxypropylcelulosa

Potah:

Hypromelosa (E464)

Laktosa

Triacetin (E1518)

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172)

Leštidlo:

Karnaubský vosk

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Hliníkové perforované jednodávkové blistry v papírových skládačkách obsahující 4x1, 30x1 a 100x1

potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/464/015 – Papírové skládačky s 4 x 1 potahovanými tabletami v celohliníkových

perforovaných jednodávkových blistrech

EU/1/08/464/016 – Papírové skládačky s 30 x 1 potahovanými tabletami v celohliníkových

perforovaných jednodávkových blistrech

EU/1/08/464/017 – Papírové skládačky se 100 x 1 potahovanými tabletami v celohliníkových

perforovaných jednodávkových blistrech

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. července 2008

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové

agentury (EMEA):

http://www.emea.europa.eu/

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

PŘÍLOHA II

A.

VÝROBCI ODPOVĚDNI ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.

PODMÍNKY REGISTRACE

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

A.

VÝROBCI ODPOVĚDNI ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety

Sanofi Winthrop Industrie

1, Rue de la Vierge

Ambarès & Lagrave

F-33565 Carbon Blanc cedex

Francie

Sanofi Synthelabo Limited

Edgefield Avenue

Fawdon

Newcastle upon Tyne NE3 3TT

Velká Británie

Sanofi Winthrop Industrie

6, Boulevard de l’Europe

F-21800 Quétigny

Francie

Clopidogrel BMS 300 mg potahované tablety

Sanofi Winthrop Industrie

1, rue de la Vierge

Ambarès & Lagrave

F-33565 Carbon Blanc cedex

Francie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za

propouštění dané šarže.

B.

PODMÍNKY REGISTRACE

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE

ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ

LÉČIVÉHO POŘÍPRAVKU

Neuplatňuje se.

DALŠÍ PODMÍNKY

Systém farmakovigilance

Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby byl zaveden funkční systém farmakovigilance, tak jak

je popsán ve verzi 2.0 uvedené v modulu 1.8.1. žádosti o registraci, předtím, než bude přípravek

uveden na trh, a dále po celou dobu, kdy bude přípravek na trhu.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU

PAPÍROVÁ SKLÁDAČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety

clopidogrelum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (ve formě hydrogensulfátu)

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Také obsahuje: hydrogenovaný ricinový olej a laktózu. Pro další informace čtěte příbalovou informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

28 potahovaných tablet

50x1 potahovaných tablet

84 potahovaných tablet

100 potahovaných tablet

30 potahovaných tablet

90 potahovaných tablet

14 potahovaných tablet

7 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP {MM/RRRR}

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte do 30 °C (PVC/PVDC/hliníkové blistry)

nebo Žádné zvláštní podmínky uchovávání (pro celohliníkové blistry)

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/464/001 14 tablet

EU/1/08/464/002 14 tablet

EU/1/08/464/003 28 tablet

EU/1/08/464/004 28 tablet

EU/1/08/464/005 30 tablet

EU/1/08/464/006 30 tablet

EU/1/08/464/007 50x1 tablet

EU/1/08/464/008 50x1 tablet

EU/1/08/464/009 84 tablet

EU/1/08/464/010 84 tablet

EU/1/08/464/011 90 tablet

EU/1/08/464/012 90 tablet

EU/1/08/464/013 100 tablet

EU/1/08/464/014 100 tablet

EU/1/08/464/018 7 tablet

EU/1/08/464/019 7 tablet

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Clopidogrel BMS 75 mg

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH

(krabičky o 7, 14, 28 a 84 tabletách)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety

clopidogrelum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

3.

POUŽITELNOST

EXP {MM/RRRR}

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže

5.

JINÉ

Kalendářní dny

Týden 1

Týden 2 (pouze pro krabičky s 14, 28 a 84 tabletami)

Týden 3 (pouze pro krabičky s 28 a 84 tabletami)

Týden 4 (pouze pro krabičky s 28 a 84 tabletami)

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR/krabičky o 30, 50x1, 90 nebo 100 tabletách

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety

clopidogrelum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

3.

POUŽITELNOST

EXP {MM/RRRR}

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže

5.

JINÉ

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU

Papírová skládačka

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel BMS 300 mg potahované tablety

clopidogrelum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 300 mg klopidogrelu (ve formě hydrogensulfátu

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Také obsahuje: hydrogenovaný ricinový olej a laktózu. Pro další informace čtěte příbalovou informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

4 x 1 potahované tablety

30 x 1 potahovaných tablet

100 x 1 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podání

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/464/015 4 x 1 potahované tablety

EU/1/08/464/016 30 x 1 potahovaných tablet

EU/1/08/464/017 100 x 1 potahovaných tablet

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Clopidogrel BMS 300 mg

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH

BLISTR/krabička po 4 x 1, 30 x 1 nebo 100 x 1 tabletách

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Clopidogrel BMS 300 mg potahované tablety

clopidogrelum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

3.

POUŽITELNOST

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

5.

JINÉ

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Clopidogrel BMS 75 mg potahované tablety

clopidogrelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte

to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

Co je Clopidogrel BMS a k čemu se užívá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Clopidogrel BMS užívat

Jak se Clopidogrel BMS užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak Clopidog

rel BMS uchovávat

Další informace

1.

CO JE CLOPIDOGREL BMS A K ČEMU SE UŽÍVÁ

Clopidogrel BMS patří do skupiny léků zvaných protidestičková léčiva. Krevní destičky jsou velmi

malá tělíska v krvi, menší než červené nebo bílé krvinky, které se se při srážení krve shlukují.

Protidestičkové léky brání tomuto shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu,

který se nazývá trombóza).

Clopidogrel BMS se užívá k prevenci vzniku krevních sraženin (trombů) tvořících se ve zkornatělých

tepnách (arteriích). Proces vzniku krevních sraženin v tepnách se nazývá aterotrombóza a může vést

k aterotrombotickým příhodám (jako např. mozková mrtvice, srdeční infarkt nebo smrt).

Clopidogrel BMS Vám byl předepsán, aby napomohl prevenci vzniku krevních sraženin a snížil riziko

těchto závažných příhod, protože:

trpíte kornatěním tepen (také známým jako ateroskleróza), a

prodělal(a) jste srdeční infarkt, mrtvici nebo máte ischemickou chorobu dolních končetin

(onemocnění při kterém jsou zúžené tepny v dolních končetinách) nebo

jste prodělal(a) "nestabilní anginu pectoris" nebo "infarkt myokardu" (srdeční infarkt), které se

projevily jako bolest na hrudi. V rámci léčby tohoto onemocnění Vám možná byl do uzavřené

nebo zúžené tepny umístěn stent (výztuž), aby se obnovil plynulý tok krve. Váš lékař by Vám

také měl před

epsat kyselinu acetylsalicylovou (látku přítomnou v mnoha lécích proti bolesti

nebo na snížení horečky, stejně jako k prevenci srážení krve).

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE CLOPIDOGREL BMS

UŽÍVAT

Neužívejte Clopidogrel BMS

pokud jste alergický/á (přecitlivělý/á) na klopidogrel nebo některou z pomocných látek

přípravku Clopidogrel BMS;

pokud trpíte onemocněním, které je v současné době doprovázeno krvácením, např. žaludeční

vřed nebo krvácení do mozku;

pokud trpíte závažnou poruchou jater.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Pokud si myslíte, že se Vás některé z uvedených potíží týkají nebo máte-li jakékoli jiné pochybnosti,

poraďte se, než začnete klopidogrel užívat, se svým lékařem.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel BMS je zapotřebí

Pokud se Vás týká některá z níže uvedených situací, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete

užívat klopidogrel:

máte zvýšené riziko krvácení jako např.:

onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed)

krevní poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vzniku vnitřního krvácení

(krvácení do jakýchkoli tkání, orgánů nebo kloubů)

nedávné závažné zranění

nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního)

plánovanou operaci (včetně zubní) v příštích 7 dnech.

pokud u Vás v uplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina v cévách v mozku (mozková

mrtvice)

pokud užíváte nějaký další lék (viz "Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky")

pokud trpíte onemocněním ledvin nebo jater.

Pokud užíváte klopidogrel:

Informujte svého lékaře v případě plánované operace (včetně zubního zákroku).

Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu jako jsou

horečka nebo podkožní podlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně

s nebo bez nevysvětlitelné výrazné únavy, zmatenost, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) (viz

bod 4 „MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).

Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí

s mechanismem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě

lehkého poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto,

pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 4

„MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).

Váš lékař může provést krevní testy

Pokud zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v bodě 4 „MOŽNÉ

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“ nebo se některý z nežádoucích účinků stane závažným, informujte

svého lékaře nebo lékárníka.

Klopidogrel není určen pro podávání dětem nebo mladistvým.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Některé další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání klopidogrelu a naopak.

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a)

v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání perorálních antikoagulancií (léčivé přípravky používané ke snížení krevní srážlivosti) spolu

s klopidogrelem se nedoporučuje.

Zvláště byste měli svého lékaře upozornit pokud užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky

obvykle používané k léčbě bolestivých a/nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů, pokud užíváte

heparin, nebo jakýkoliv další léčivý přípravek používaný ke snížení krevní srážlivosti nebo užíváte

tzv. inhibitor protonové pumpy (např. omeprazol)z důvodu žaludečních obtíží.

Pokud

jste prodělali silnou bolest na hrudi (nestabilní angina, srdeční infarkt), může Vám být

Clopidogrel BMS předepsán v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, látkou přítomnou v mnoha

přípravcích používaných k úlevě od bolesti a snížení horečky. Příležitostné užití acetylsalicylové

kyseliny (ne více než 1000 mg kdykoli během 24 hodin) by většinou nemělo způsobit potíže, ale

dlouhodobé užívání za jiných podmínek byste měl(a) konzultovat s Vaším lékařem.

Užívání přípravku Clopidogrel BMS s jídlem a pitím

Klopidogrel může být užíván s jídlem nebo nalačno.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Těhotenství a kojení

Je vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během těhotenství a kojení.

Pokud jste těhotná nebo můžete být těhotná, měla byste o tom, než začnete klopidogrel užívat, říci

svému lékaři nebo lékárníkovi. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Clopidogrel BMS, ihned o

tom informujte svého lékaře, neboť se užívání klopidogrelu během těhotenství nedoporučuje.

Pokud užíváte Clopidogrel BMS, poraďte se o kojení dítěte se svým lékařem.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Není pravděpodobné, že klopidogrel ovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat

stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Clopidogrel BMS

Clopidogrel BMS obsahuje laktózu. Pokud Vám bylo Vaším lékařem sděleno, že máte nesnášenlivost

některých cukrů (nap

ř. lak

tózy), kontaktujte před použitím tohoto přípravku svého lékaře.

Clopidogrel BMS obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může působit žaludeční problémy

nebo průjem.

3.

JAK SE CLOPIDOGREL BMS UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Clopidogrel BMS přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á),

poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Pokud jste prodělali těžkou bolest na hrudi (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu), lékař

Vám může předepsat Clopidogrel BMS v dávce 300 mg (1 tabletu po 300 mg nebo 4 tablety po 75

mg) jednou na začátku léčby. Poté je obvyklá dávka jedna 75 mg tableta přípravku Clopidogrel BMS

denně; k vnitřnímu užití spolu s jídlem nebo samostatně a každý den ve stejnou dobu.

Měl(a) byste užívat klopidogrel tak dlouho, dokud Vám jej bude lékař předepisovat.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Clopidogrel BMS, než jste měl(a)

Vyhledejte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu kvůli zvýšenému riziku

krvácení.

Jestliže jste zapomněl(a) Clopidogrel BMS užít

V případě, že zapomenete užít jednu léčebnou dávku klopidogrelu a uvědomíte si to během 12 hodin

poté, co dávku běžně užíváte, užijte opomenutou tabl

etu ihned a další tabletu užijte v obvyklou dobu.

V případě, že si vzpomenete později než 12 hodin poté, co jste měl(a) dávku užít, užijte následující

dávku v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

U balení se 7, 14, 28 a 84 tabletami si můžete den, kdy jste si naposledy vzal(a) tabletu klopidogrelu,

zkontrolovat podle kalendáře vytištěného na blistru.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Clopidogrel BMS

Nepřerušujte léčbu. Před ukončením kontaktujte Vašeho lékaře nebo lékárníka.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Clopidogrel BMS nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:

horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se

vyskytujícího snížení počtu některých krvinek.

známky jaterních onemocnění jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou

nebo nemusí souviset s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží,

a/nebo zmateností (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel BMS je

zapotřebí“)

otok v ústech, nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou

to být příznaky alergické reakce.

Nejčastějším nežádoucím účinkem (vyskytujícím se u 1 až 10 pacientů ze 100) hlášeným u

klopidogrelu je krvácení. Krvácení se může projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev,

podlitiny, krevní výrony (neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny pod kůží), krvácení z nosu, krev

v moči. U malého množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v hlavě, plicích nebo do

kloubů.

Pokud se Vám prodlouží doba krvácení při užívání přípravku Clopidogrel BMS

Pokud se sami říznete nebo zraníte, zastavení krvácení může trvat déle než obvykle. Toto je spojeno s

působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např.

říznutí, holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně, pokud jste svým krvácením

znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití

přípravku Clopidogrel BMS je zapotřebí“).

Ostatní nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s užíváním klopidogrelu jsou:

Časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacient

ů ze 100):

průjem, bolesti břicha, poruchy

trávení nebo pálení žáhy.

Méně časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 1000): bolest hlavy, žaludeční vřed,

zvracení, nevolnost, zácpa, žaludeční nebo střevní plynatost, vyrážky, svědění, závratě, pocit brnění a

necitlivosti.

Vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 10 000): závratě.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 pacienta z 10 000): žloutenka, silná

bolest břicha s nebo bez bolesti v zádech; horečka; dýchací potíže někdy spojené s kašlem; celkové

alergické reakce; otoky v ústech; puchýře na pokožce; kožní alergie; zánět dutiny ústní (stomatitida);

snížení krevního tlaku; zmatenost; halucinace; bolest kloubů a svalů; změny vímání chuti.

Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetření krve nebo moči.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli

nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři

nebo lékárníkovi.

5.

JAK CLOPIDOGREL BMS UCHOVÁVAT

Uchovávejte mim

o dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte klopidogrel po datu ukončení použitelnosti, které je uvedeno na krabičce a blistru.

Podmínky uchovávání jsou uvedeny na krabičce.

Pokud je Clopidogrel BMS dodáván v PVC/PVDC/hliníkových blistrech, uchovávejte při teplotě do

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

30 °C.

Pokud je Clopidogrel BMS dodáván v celohliníkových blistrech, nevyžaduje žádné zvláštní podmínky

uchovávání.

Nepoužívejte Clopidogrel BMS, pokud si všimnete jakýchkoli viditelných známek poškození.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Toto opatření pomáhá chránit životní

prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Clopidogrel BMS obsahuje

Léčivou látkou je klopidogrel. Jedna tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (ve formě hydrogensulfátu).

Pomocnými látkami jsou mannitol (E421), hydrogenovaný ricinový olej, mikrokrystalická celulosa,

makrogol 6000 a částečně substituovaná hydroxypropylcelulosa v jádru tablety a laktosa (mléčný

cukr), hypromelosa (E464), triacetin (E1518), červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171) a

karnaubský vosk v potahové vrstvě.

Jak Clopidogrel BMS vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety přípravku Clopidogrel BMS 75 mg jsou kulaté, bikonvexní, růžové, na jedné

straně mají vyryto číslo "75" a na druhé straně číslo "1171". Clopidogrel BMS je dodáván

v papírových skládačkách obsahujících 7, 14, 28, 30, 84, 90 nebo 100 tablet v PVC/PVDC/

hliníkových blistrech nebo celohliníkových blistrech, nebo 50x1 tablet v PVC/PVDC/ hliníkových

blistrech nebo celohliníkových perforovaných jednodávkových blistrech. Na trhu nemusí být všechny

velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velká Británie

Výrobce:

Sanofi Winthrop Industrie

1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Francie

a/nebo

Sanofi-Synthelabo Limited

Edgefield Avenue, Fawdon

Newcastle upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT, Velká Británie

a/nebo

Sanofi Winthrop Industrie

6, Boulevard de l´Europe, F-21800 Quétigny, Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgique/België/Belgien

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Luxembourg/Luxemburg

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

България

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Teл.: + 359 800 12 400

Magyarország

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel.: + 36 1 301 9700

Česká republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: +420 221 016 111

Malta

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Danmark

RISTOL

YERS

QUIBB

ENMARK

Tlf: + 45 45 93 05 06

Nederland

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 31 34 857 42 22

Deutschland

RISTOL

YERS

QUIBB

&

Tel: + 49 89 121 42-0

Norge

RISTOL

YERS

QUIBB

ORWAY

Tlf: + 47 67 55 53 50

Eesti

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: +372 6827 400

Österreich

RISTOL

YERS

QUIBB

ESMB

Tel: + 43 1 60 14 30

Ελλάδα

RISTOL

YERS

QUIBB

A.E.

Τηλ: + 30 210 6074300

Polska

RISTOL

YERS

QUIBB

OLSKA

Tel.: + 48 22 5796666

España

RISTOL

YERS

QUIBB

S.A.

Tel: + 34 91 456 53 00

Portugal

RISTOL

YERS

QUIBB

ARMACÊUTICA

ORTUGUESA

, S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00

France

RISTOL

YERS

QUIBB

Tél: + 33 (0)810 410 500

România

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 40 (0)21 260 10 46

Ireland

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 353 (1 800) 749 749

Slovenija

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 386 1 236 47 00

Ísland

ISTOR HF

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 421 2 59298411

Italia

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

RISTOL

YERS

QUIBB

INLAND

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Κύπρος

ΚΗΣ

ΑΝΑΓΙΩΤΟΥ

&

ΙΟΣ

Ε.Π.Ε.

Τηλ: + 357 22 677038

Sverige

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 371 750 21 85

United Kingdom

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 44 (0800) 731 1736

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Lietuva

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: +370 5 2790 762

Tato příbalová informace byla naposledy schválena

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové

agentury (EMEA):

http://www.emea.europa.eu/

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Clopidogrel BMS 300 mg potahované tablety

clopidogrelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte

to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

Co je Clopidogrel BMS a k čemu se užívá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Clopidogrel BMS užívat

Jak se Clopidogrel BMS užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak Clopidog

rel BMS uchovávat

Další informace

1.

CO JE CLOPIDOGREL BMS A K ČEMU SE UŽÍVÁ

Clopidogrel BMS patří do skupiny léků zvaných protidestičková léčiva. Krevní destičky jsou velmi

malá tělíska v krvi, menší než červené nebo bílé krvinky, které se při srážení krve shlukují.

Protidestičkové léky brání tomuto shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu,

který se nazývá trombóza).

Clopidogrel BMS se užívá k prevenci vzniku krevních sraženin (trombů) tvořících se ve zkornatělých

tepnách (arteriích). Proces vzniku krevních sraženin v tepnách se nazývá aterotrombóza a může vést

k aterotrombotickým příhodám (jako např. mozková mrtvice, srdeční infarkt nebo smrt).

Clopidogrel BMS Vám byl předepsán, aby napomohl prevenci vzniku krevních sraženin a snížil riziko

těchto závažných příhod, protože:

trpíte kornatěním tepen (také známým jako ateroskleróza), a

prodělal(a) jste srdeční infarkt, mrtvici nebo máte ischemickou chorobu dolních končetin

(onemocnění při kterém jsou zúžené tepny v dolních končetinách) nebo

jste prodělal(a) "nestabilní anginu pectoris" nebo "infarkt myokardu" (srdeční infarkt), které se

projevily jako bolest na hrudi. V rámci léčby tohoto onemocnění Vám možná byl do uzavřené

nebo zúžené tepny umístěn stent (výztuž), aby se obnovil plynulý tok krve. Váš lékař by Vám

také měl před

epsat kyselinu acetylsalicylovou (látku přítomnou v mnoha lécích proti bolesti

nebo na snížení horečky, stejně jako k prevenci srážení krve).

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE CLOPIDOGREL BMS

UŽÍVAT

Neužívejte Clopidogrel BMS

pokud jste alergický/á (přecitlivělý/á) na klopidogrel nebo některou z pomocných látek

přípravku Clopidogrel BMS;

pokud trpíte onemocněním, které je v současné době doprovázeno krvácením, např. žaludeční

vřed nebo krvácení do mozku;

pokud trpíte závažnou poruchou jater.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Pokud si myslíte, že se Vás některé z uvedených potíží týkají nebo máte-li jakékoli jiné pochybnosti,

poraďte se, než začnete klopidogrel užívat, se svým lékařem.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel BMS je zapotřebí

Pokud se Vás týká některá z níže uvedených situací, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete

užívat klopidogrel:

máte zvýšené riziko krvácení jako např.:

onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed)

krevní poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vzniku vnitřního krvácení

(krvácení do jakýchkoli tkání, orgánů nebo kloubů)

nedávné závažné zranění

nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního)

plánovanou operaci (včetně zubní) v příštích 7 dnech.

pokud u Vás v uplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina v cévách v mozku (mozková

mrtvice)

pokud užíváte nějaký další lék (viz "Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky")

pokud trpíte onemocněním ledvin nebo jater.

Pokud užíváte klopidogrel:

Informujte svého lékaře v případě plánované operace (včetně zubního zákroku).

Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu jako jsou

horečka nebo podkožní podlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně

s nebo bez nevysvětlitelné výrazné únavy, zmatenost, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) (viz

bod 4 „MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).

Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí

s mechanismem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě

lehkého poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto,

pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 4

„MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).

Váš lékař může provést krevní testy

Pokud zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v bodě 4 „MOŽNÉ

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“ nebo se některý z nežádoucích účinků stane závažným, informujte

svého lékaře nebo lékárníka.

Klopidogrel není určen pro podávání dětem nebo mladistvým.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Některé další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání klopidogrelu a naopak.

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a)

v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání perorálních antikoagulancií (léčivé přípravky používané ke snížení krevní srážlivosti) spolu

s klopidogrelem se nedoporučuje.

Zvláště byste měli svého lékaře upozornit pokud užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky

obvykle používané k léčbě bolestivých a/nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů, pokud užíváte

heparin, nebo jakýkoli další léčivý přípravek používaný ke snížení krevní srážlivosti nebo pokud

užíváte tzv. inhibitor protonové pumpy (např. omeprazol) z důvodu žaludečních obtíží.

Pokud

jste prodělali silnou bolest na hrudi (nestabilní angina, srdeční infarkt), může Vám být

Clopidogrel BMS předepsán v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, látkou přítomnou v mnoha

přípravcích používaných k úlevě od bolesti a snížení horečky. Příležitostné užití acetylsalicylové

kyseliny (ne více než 1000 mg kdykoli během 24 hodin) by většinou nemělo způsobit potíže, ale

dlouhodobé užívání za jiných podmínek byste měl(a) konzultovat s Vaším lékařem.

Užívání přípravku Clopidogrel BMS s jídlem a pitím

Klopidogrel může být užíván s jídlem nebo nalačno.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Těhotenství a kojení

Je vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během těhotenství a kojení.

Pokud jste těhotná nebo můžete být těhotná, měla byste o tom, než začnete klopidogrel užívat, říci

svému lékaři nebo lékárníkovi. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Clopidogrel BMS, ihned o

tom informujte svého lékaře, neboť se užívání klopidogrelu během těhotenství nedoporučuje.

Pokud užíváte Clopidogrel BMS, poraďte se o kojení dítěte se svým lékařem.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Není pravděpodobné, že klopidogrel ovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat

stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Clopidogrel BMS

Clopidogrel BMS obsahuje laktózu. Pokud Vám bylo Vaším lékařem sděleno, že máte nesnášenlivost

některých cukrů (nap

ř. lak

tózy), kontaktujte před použitím tohoto přípravku svého lékaře.

Clopidogrel BMS rovněž obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může působit žaludeční

problémy nebo průjem.

3.

JAK SE CLOPIDOGREL BMS UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Clopidogrel BMS přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á),

poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Pokud jste prodělali těžkou bolest na hrudi (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu), lékař

Vám může předepsat Clopidogrel BMS v dávce 300 mg (1 tabletu po 300 mg nebo 4 tablety po 75

mg) jednou na začátku léčby. Poté je obvyklá dávka jedna 75 mg tableta přípravku Clopidogrel BMS

denně; k vnitřnímu užití spolu s jídlem nebo samostatně a každý den ve stejnou dobu.

Měl(a) byste užívat klopidogrel tak dlouho, dokud Vám jej bude lékař předepisovat.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Clopidogrel BMS, než jste měl(a)

Vyhledejte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu v nemocnici kvůli zvýšenému

riziku krvácení.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako

všechny léky, může mít i Clopidogrel BMS nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:

horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se

vyskytujícího snížení počtu některých krvinek

známky poruchy jater jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou nebo nemusí

být spojené s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží, a/nebo

zmateností (viz odstavec Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel BMS je

zapotřebí)

otok v ústech, nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

to být příznaky alergické reakce.

Nejčastějším nežádoucím účinkem (vyskytujícím se u 1 až 10 pacientů ze 100) hlášeným u

klopidogrelu je krvácení. Krvácení se může projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev,.

podlitiny, krevní výrony (neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny pod kůží), krvácení z nosu, krev

v moči. U malého množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v hlavě, plicích nebo do

kloubů.

Pokud se Vám prodlouží doba krvácení při užívání přípravku Clopidogrel BMS

Pokud se sami říznete nebo zraníte, zastavení krvácení může trvat déle než obvykle. Toto je spojeno

s působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např.

říznutí, holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně, pokud jste svým krvácením

znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku

Clopidogrel BMS je zapotřebí‘).

Ostatní nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s užíváním klopidogrelu jsou:

Časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů ze 100): průjem, bolesti břicha, poruchy

trávení nebo pálení žáhy.

Méně

časté nežádoucí účinky

(vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 1000): bolest hlavy, žaludeční vřed,

zvracení, nevolnost, zácpa, žaludeční nebo střevní plynatost, vyrážky, svědění, závratě, pocit brnění a

necitlivosti.

Vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 10 000): závratě

Velmi vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 pacienta z 10 000): žloutenka, silná

bolest břicha s nebo bez bolesti v zádech, horečka, dýchací potíže někdy spojené s kašlem, celkové

alergické reakce, otoky v ústech, puchýře na pokožce, kožní alergie, zánět dutiny ústní (stomatitida),

snížení krevního tlaku, zmatenost, halucinace, bolest kloubů a svalů, změny vnímání chuti.

Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetření krve nebo moči.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli

nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři

nebo lékárníkovi.

5.

JAK CLOPIDOGREL BMS UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte klopidogrel po datu ukončení použitelnosti, které je uvedeno na krabičce a blistru.

Tento léč

ivý přípravek nev

yžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejte klopidogrel, pokud si všimnete jakýchkoli viditelných známek poškození.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Toto opatření pomáhá chránit životní

prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Clopidogrel BMS obsahuje

Léčivou látkou je klopidogrel. Jedna tableta obsahuje 300 mg klopidogrelu (ve formě

hydrogensulfátu).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

Pomocnými látkami jsou mannitol (E421), hydrogenovaný ricinový olej, mikrokrystalická celulosa,

makrogol 6000 a částečně substituovaná hyprolosa v jádru tablety a laktosa (mléčný cukr),

hypromelosa (E464), triacetin (E1518), červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171) a

karnaubský vosk v potahové vrstvě.

Jak Clopidogrel BMS vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety přípravku Clopidogrel BMS 300 mg jsou oválné, růžové, na jedné straně mají

vyryto číslo "300" a na druhé straně číslo "1332". Jsou dodávány v papírových skládačkách

obsahujících 4 x 1, 30 x 1 nebo 100 x 1 tablet v celohliníkových perforovaných jednodávkových

blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velká Británie

Výrobce:

Sanofi Winthrop Industrie,

1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgique/België/Belgien

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Luxembourg/Luxemburg

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

България

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Teл.: + 359 800 12 400

Magyarország

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel.: + 36 1 301 9700

Česká republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: +420 221 016 111

Malta

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Danmark

RISTOL

YERS

QUIBB

ENMARK

Tlf: + 45 45 93 05 06

Nederland

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 31 34 857 42 22

Deutschland

RISTOL

YERS

QUIBB

&

Tel: + 49 89 121 42-0

Norge

RISTOL

YERS

QUIBB

ORWAY

Tlf: + 47 67 55 53 50

Eesti

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: +372 6827 400

Österreich

RISTOL

YERS

QUIBB

ESMB

Tel: + 43 1 60 14 30

Ελλάδα

RISTOL

YERS

QUIBB

A.E.

Τηλ: + 30 210 6074300

Polska

RISTOL

YERS

QUIBB

OLSKA

Tel.: + 48 22 5796666

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

España

RISTOL

YERS

QUIBB

S.A.

Tel: + 34 91 456 53 00

Portugal

RISTOL

YERS

QUIBB

ARMACÊUTICA

ORTUGUESA

, S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00

France

RISTOL

YERS

QUIBB

Tél: + 33 (0)810 410 500

România

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 40 (0)21 260 10 46

Ireland

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 353 (1 800) 749 749

Slovenija

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 386 1 236 47 00

Ísland

ISTOR HF

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 421 2 59298411

Italia

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

RISTOL

YERS

QUIBB

INLAND

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Κύπρος

ΚΗΣ

ΑΝΑΓΙΩΤΟΥ

&

ΙΟΣ

Ε.Π.Ε.

Τηλ: + 357 22 677038

Sverige

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 371 750 21 85

United Kingdom

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 44 (0800) 731 1736

Lietuva

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: +370 5 2790 762

Tato příbalová informace byla naposledy schválena

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové

agentury (EMEA): http://www.emea.europa.eu/