06-01-2020
06-01-2020
B. PAKNINGSVEDLEGG
Pakningsvedlegg: Informasjon til pasienten
Cerdelga 84 mg harde kapsler
eliglustat
Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt
som mulig. Du kan bidra ved å melde enhver mistenkt bivirkning. Se avsnitt 4 for informasjon om
hvordan du melder bivirkninger.
Les nøye gjennom dette pakningsvedlegget før du begynner å bruke dette legemidlet. Det
inneholder informasjon som er viktig for deg.
Ta vare på dette pakningsvedlegget. Du kan få behov for å lese det igjen.
Hvis du har ytterligere spørsmål, kontakt lege eller apotek.
Dette legemidlet er skrevet ut kun til deg. Ikke gi det videre til andre. Det kan skade dem, selv
om de har symptomer på sykdom som ligner dine.
Kontakt lege eller apotek dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som
ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Se avsnitt 4.
I dette pakningsvedlegget finner du informasjon om:
Hva Cerdelga er og hva det brukes mot
Hva du må vite før du bruker Cerdelga
Hvordan du bruker Cerdelga
Mulige bivirkninger
Hvordan du oppbevarer Cerdelga
Innholdet i pakningen og ytterligere informasjon
1.
Hva Cerdelga er og hva det brukes mot
Cerdelga inneholder virkestoffet eliglustat og brukes til langvarig behandling av voksne pasienter med
Gaucher sykdom type 1.
Gaucher sykdom type 1 er en sjelden, arvet tilstand hvor kroppen ikke effektivt bryter ned en substans
som kalles glukosylceramid. Som følge av dette, hoper glukosylceramid seg opp i milt, lever og bein.
Opphopningen forhindrer at disse organene fungerer på riktig måte. Cerdelga inneholder det aktive
stoffet eliglustat, som reduserer produksjonen av glukosylceramid, slik at opphopningen forhindres.
Dette hjelper i sin tur til at de berørte organene fungerer bedre.
Personer er forskjellige når det gjelder hvor hurtig kroppen bryter ned denne medisinen. Som følge av
dette, kan mengden medisin i blodet være forskjellig fra pasient til pasient, noe som kan påvirke
pasientens respons. Cerdelga er beregnet for bruk av pasienter der kroppen bryter ned denne
medisinen ved normal hastighet (kalles intermediære omsettere og raske omsettere) eller langsom
hastighet (kalles langsomme omsettere). Legen vil bestemme om Cerdelga passer for deg før du
begynner å ta dette, gjennom en enkel laboratorietest.
Gaucher sykdom type 1 er en livslang tilstand, og du må fortsette å ta denne medisinen som forskrevet
av legen for å få maksimalt utbytte av medisinen.
2.
Hva du må vite før du bruker Cerdelga
Bruk ikke Cerdelga
dersom du er allergisk overfor eliglustat eller noen av de andre innholdsstoffene i dette
legemidlet (listet opp i avsnitt 6).
hvis du bryter ned Cerdelga med middels eller rask hastighet og bruker legemidler som er kjent
som sterke eller moderate CYP2D6-hemmere (eksempler er kinidin og terbinafin) i
kombinasjon med sterke eller moderate CYP3A-hemmere (eksempler er erytromycin og
itrakonazol). Kombinasjonen av disse legemidlene vil forstyrre kroppens evne til å bryte ned
Cerdelga, og dette kan føre til høyere nivåer av virkestoffet i blodet (se avsnittet «Andre
legemidler og Cerdelga» for en utvidet liste over legemidler).
Hvis du bryter ned Cerdelga med langsom hastighet og bruker legemidler som kalles sterke
CYP3A-hemmere (for eksempel itrakonazol). Slike legemidler vil endre kroppens evne til å
bryte ned Cerdelga og dette kan føre til høyere nivåer av virkestoffet i blodet ditt (se pkt.
«Andre legemidler og Cerdelga» for en utvidet liste over legemidler).
Hvis du bryter ned Cerdelga med rask hastighet og har alvorlig nedsatt leverfunksjon.
Hvis du bryter ned Cerdelga med rask hastighet og har lett eller moderat nedsatt leverfunksjon
samtidig som du tar en sterk eller moderat CYP2D6-hemmer.
Advarsler og forsiktighetsregler
Rådfør deg med lege eller apotek før du tar Cerdelga hvis du:
er under behandling med eller er i ferd med å begynne en behandling med noen av medisinene
som er oppgitt i avsnittet
«Andre legemidler og Cerdelga».
har hatt hjerteinfarkt eller hjertesvikt.
har langsom puls.
har uregelmessig eller unormal puls, inkludert en hjertesykdom som kalles langt QT-syndrom.
har andre hjerteproblemer.
tar en anti-arytmimedisin (som brukes til å behandle uregelmessig puls), som kinidin,
amiodaron eller sotalol.
bryter ned legemidlet med rask hastighet og har moderat nedsatt leverfunksjon.
bryter ned legemidlet med middels eller langsom hastighet og har enhver grad av nedsatt
leverfunksjon.
bryter ned legemidlet med middels eller langsom hastighet og har nedsatt nyrefunksjon.
er en pasient med terminal nyresvikt (ESDR).
Barn og ungdom
Cerdelga har ikke blitt testet hos barn og ungdom under 18 år. Ikke gi dette legemidlet til barn eller
ungdom.
Andre legemidler og Cerdelga
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre
legemidler.
Legemidler som ikke må tas i kombinasjon med hverandre og Cerdelga
Cerdelga må ikke brukes med visse typer legemidler. Disse legemidlene kan forstyrre kroppens evne
til å bryte ned Cerdelga, og dette kan føre til høyere nivåer av Cerdelga i blodet. Disse legemidlene er
kjent som sterke eller moderate CYP2D6-hemmere og sterke eller moderate CYP3A-hemmere. Det er
mange av disse legemidlene og avhengig av hvordan kroppen din bryter ned Cerdelga kan effektene
variere fra person til person. Snakk med legen din om disse legemidlene før du begynner å bruke
Cerdelga. Legen din vil bestemme hvilke legemidler du kan bruke, avhengig av hvor raskt kroppen din
bryter ned eliglustat.
Legemidler som kan øke nivået av Cerdelga i blodet, slik som:
paroksetin, fluoksetin, fluvoksamin, duloksetin, bupropion, moklobemid – antidepressiva
(brukes til behandling av depresjon)
dronedaron, kinidin, verapamil – antiarytmika (brukes til å behandle uregelmessig
hjertefrekvens)
ciprofloksacin, klaritromycin, erytromycin, telitromycin – antibiotika (brukes til å behandle
infeksjoner)
terbinafin, itrakonazol, flukonazol, posakonazol, vorikonazol – soppmidler (brukes til å
behandle soppinfeksjoner)
mirabegron – brukes til å behandle overaktiv blære
cinacalcet – kalsimimetika (brukes hos noen dialysepasienter og ved spesifikke krefttyper)
atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, sakinavir, tipranavir –
antiretrovirale midler (brukes til å behandle hiv)
kobicistat – brukes til å forbedre effekten av antiretrovirale midler (brukes til å behandle hiv)
aprepitant – antiemetika (brukes til å redusere oppkast)
diltiazem – antihypertensiva (brukes til å øke blodstrømmen og redusere pulsen)
conivaptan – diuretika (brukes til å øke lave nivå av natrium i blod)
boceprevir, telaprevir – antivirale midler (brukes til å behandle Hepatitt C)
imatinib – brukes til å behandle kreft
amlopidin, ranolazin – brukes til å behandle angina pectoris
cilostazol – brukes til å behandle krampelignende smerte i benene når du går, forårsaket av
utilstrekkelig blodtilførsel i benene
isoniazid – brukes til å behandle tuberkulose
cimetidin, ranitidin – antacida (brukes til å behandle mageproblemer)
goldenseal/hydrastisrot (også kalt
Hydrastis canadensis
) en urt, brukt for fordøyelsen
(klassifisert som legemiddel i Norge).
Legemidler som kan redusere nivået av Cerdelga i blodet:
rifampicin, rifabutin – antibiotika (brukes til å behandle infeksjoner)
karbamazepin, fenobarbital, fenytoin – antiepileptika (brukes til å behandle epilepsi og anfall)
johannesurt – (også kjent som
Hypericum perforatum
) et urtepreparat som fås uten resept,
brukes til å behandle depresjon og andre tilstander
Cerdelga kan øke nivået av de følgende medisintypene i blodet:
dabigatran
– antikoagulantia (brukes til å fortynne blodet)
fenytoin – antiepileptika (brukes til å behandle epilepsi og anfall)
nortryptylin, amitriptylin, imipramin, desipramin – antidepressiva (brukes til behandling av
depresjon)
fentiaziner – antipsykotika (brukes til å behandle schizofreni og psykose)
digoksin – brukes til å behandle hjertesvikt og atrieflimmer
kolkisin – brukes til å behandle urinsyregikt
metoprolol
–
brukes til å senke blodtrykket og/eller redusere puls
dekstrometorfan – hostemedisin
atomoksetin – brukes til å behandle ADHD (attention deficit hyperactivity disorder)
pravastatin – brukes til å senke kolesterol og forhindre hjertesykdom
Inntak av Cerdelga sammen med mat og drikke
Unngå inntak av grapefrukt eller grapefruktjuice, da dette kan øke nivået av Cerdelga i blodet.
Graviditet, amming og fertilitet
Rådfør deg med lege dersom før du tar dette legemidlet dersom du er gravid, tror du kan være gravid
eller planlegger å bli gravid. Legen vil diskutere med deg om du kan ta legemidlet i løpet av
svangerskapet eller ikke.
Virkestoffet i denne medisinen er påvist å gå over i sporbare mengder til brystmelk hos dyr. Amming
anbefales ikke ved behandling med dette legemidlet. Fortell legen din hvis du ammer.
Det er ingen kjente virkninger på fertiliteten ved normale doser.
Kjøring og bruk av maskiner
Cerdelga har ubetydelig eller ingen påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.
Cerdelga inneholder laktose
Dersom legen din har fortalt deg at du har intoleranse overfor noen sukkertyper, bør du kontakte legen
din før du tar dette legemidlet.
3.
Hvordan du bruker Cerdelga
Bruk alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din eller apoteket har fortalt deg. Kontakt lege eller
apotek hvis du er usikker.
Dersom du er en intermediær omsetter eller en rask omsetter:
Svelg en 84
mg kapsel hel to ganger daglig med vann. Kan tas med eller uten mat. Ta én kapsel om
morgenen og én kapsel om kvelden.
Dersom du er en langsom omsetter:
Svelg en 84
mg kapsel hel én gang daglig med vann. Kan tas med eller uten mat. Ta én kapsel til
samme tid hver dag.
Ikke åpne, knus, løs opp eller tygg kapselen før svelging. Hvis du ikke greier å svelge kapselen hel, gi
beskjed til legen.
Fortsett å ta Cerdelga hver dag så lenge som du får beskjed av legen.
Slik tar du blisterbrettet/platen ut av hylsen
Trykk tommelen og fingeren sammen på én ende av hylsen (1), og trekk
blisterbrettet/platen ut for å åpne hylsen (2).
Dersom du tar for mye av Cerdelga
Hvis du tar flere kapsler enn du ble anvist, ta straks kontakt med legen. Du kan oppleve svimmelhet
med balansetap, langsom puls, kvalme, oppkast og ørhet.
Dersom du har glemt å ta Cerdelga
Ta neste kapsel som vanlig. Du må ikke ta en dobbelt dose som erstatning for en glemt dose.
Dersom du avbryter behandling med Cerdelga
Ikke avslutt bruken av Cerdelga uten å rådføre deg med legen din.
Spør lege eller apotek dersom du har noen spørsmål om bruken av dette legemidlet.
4.
Mulige bivirkninger
Som alle legemidler, kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Vanlige (kan ramme opptil 1 av 10 personer):
Hodepine
Svimmelhet
Forandring i smak (dysgeusi)
Hjertebank
Irritasjon i hals
Halsbrann (dyspepsi)
Kvalme
Diaré
Forstoppelse
Smerter i buken
Magesmerter (øvre del av buken)
Sure oppstøt (gastro-øsofageal reflukssykdom)
Oppblåsthet (hevelse i buken)
Magekatarr (gastritt)
Vanskeligheter med å svelge (dysfagi)
Oppkast
Munntørrhet
Oppblåsthet (flatulens)
Tørr hud
Elveblest (urtikaria)
Leddsmerter (artralgi)
Smerter i armer, bein eller rygg
Tretthet (fatigue)
Melding av bivirkninger
Kontakt lege eller apotek dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er
nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via det nasjonale
meldesystemet som beskrevet i Appendix V. Ved å melde fra om bivirkninger bidrar du med
informasjon om sikkerheten ved bruk av dette legemidlet.
5.
Hvordan du oppbevarer Cerdelga
Oppbevares utilgjengelig for barn.
Bruk ikke dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og hylsen etter «Utl.dato» og
blisteret etter «EXP». Utløpsdatoen henviser til den siste dagen i den måneden.
Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
Legemidler skal ikke kastes i avløpsvann eller sammen med husholdningsavfall. Spør på apoteket
hvordan du skal kaste legemidler som du ikke lenger bruker. Disse tiltakene bidrar til å beskytte
miljøet.
6.
Innholdet i pakningen og ytterligere informasjon
Sammensetning av Cerdelga
Virkestoffet er eliglustat (som tartrat). Hver kapsel inneholder 84 mg eliglustat.
Andre innholdsstoffer er:
I kapselen: mikrokrystallinsk cellulose, laktosemonohydrat (se pkt. 2 under
Cerdelga
inneholder laktose
), hypromellose og glyseroldibehenat.
I kapselskallet: gelatin, natriumaluminiumsilikat (E 555), titandioksid (E171), gult
jernoksid (E172) og indigotin (E132).
I blekket: skjellakk, svart jernoksid (E172), propylenglykol og ammoniumløsning,
konsentrert.
Hvordan Cerdelga ser ut og innholdet i pakningen
Cerdelga-kapsler har en perleblågrønn opak topp og en perlehvit opak bunn med
GZ02» trykt i svart
på kapselen.
Pakningsstørrelser på 14 harde kapsler i 1 blisterbrett 56 harde kapsler i 4 blisterbrett med 14 kapsler
hver eller 196 harde kapsler i 14 blisterbrett på 14 kapsler hver.
Ikke alle pakninger markedsføres nødvendigvis i alle land.
Innehaver av markedsføringstillatelsen
Genzyme Europe BV
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Nederland
Tilvirker
Genzyme Ireland Ltd
IDA Industrial Park
Old Kilmeaden Road
Waterford
Irland
For ytterligere informasjon om dette legemidlet bes henvendelser rettet til den lokale representant for
innehaveren av markedsføringstillatelsen:
België/Belgique/Belgien/
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: + 32 2 710 54 00
Lietuva
UAB „SANOFI-AVENTIS LIETUVA“
Tel. +370 5 275 5224
България
SANOFI-BULGARIA EOOD
Tел: +359 2 9705300
Magyarország
sanofi-aventis Zrt
Tel: +36 1 505 0050
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta
Sanofi S.p.A.
Tel: +39 02 39394275
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 04 36 996
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 70 13
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: + 47 67 10 71 00
Eesti
sanofi-aventis Estonia OÜ
Tel. +372 6 273 488
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: + 43 1 80 185 - 0
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ: +30 210 900 1600
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal
Sanofi – Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 422 0100
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Hrvatska
sanofi-aventis Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 600 34 00
Slovenija
sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 4800
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel.: +421 2 33 100 100
Italia
Sanofi S.p.A.
Tel: 800536389
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: + 358 201 200 300
Κύπρος
sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija
sanofi-aventis Latvia SIA
Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom
Sanofi
Tel: +44 (0) 845 372 7101
Dette pakningsvedlegget ble sist oppdatert
Andre informasjonskilder
Detaljert informasjon om dette legemiddelet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske
legemiddelkontoret (The European Medicines Agency): http://www.ema.europa.eu.
Der kan du også
finne lenker til andre nettsteder med informasjon om sjeldne sykdommer og behandlingsregimer.
VEDLEGG I
PREPARATOMTALE
Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt
som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for
informasjon om bivirkningsrapportering.
1.
LEGEMIDLETS NAVN
Cerdelga 84 mg harde kapsler
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver kapsel inneholder 84,4 mg eliglustat (som tartrat).
Hjelpestoff(er) med kjent effekt:
Hver kapsel inneholder 106 mg laktose (som monohydrat).
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.
3.
LEGEMIDDELFORM
Kapsel, hard.
Kapsel med perleblågrønn opak topp og perlehvit opak bunn med «GZ02» trykt i svart på bunnen.
Størrelsen på kapselen er «størrelse 2» (mål 18,0 x 6,4 mm).
4.
KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1
Indikasjoner
Cerdelga er indisert for langvarig behandling av voksne pasienter med Gaucher sykdom type 1 (GD1),
som er langsomme CYP2D6-omsettere (PM-er), intermediære CYP2D6-omsettere (IM-er) eller raske
CYP2D6-omsettere (EM-er).
4.2
Dosering og administrasjonsmåte
Behandling med Cerdelga skal startes og overvåkes av en lege som har erfaring med håndtering av
Gaucher sykdom.
Dosering
Den anbefalte dosen er 84 mg eliglustat to ganger daglig for intermediære CYP2D6-omsettere (IM-er)
og raske CYP2D6-omsettere (EM-er). Den anbefalte dosen er 84 mg eliglustat én gang daglig for
langsomme CYP2D6-omsettere (PM-er).
Glemt dose
Hvis en dose glemmes, skal den neste forskrevne dosen tas som vanlig; neste dose skal ikke dobles.
Spesielle populasjoner
Ultraraske CYP2D6-omsettere (URM-er) og ubestemte CYP2D6-omsettere
Eliglustat skal ikke brukes hos pasienter som er ultraraske CYP2D6-omsettere (URM-er) eller
ubestemte CYP2D6-omsettere (se pkt. 4.4).
Pasienter med nedsatt leverfunksjon
Hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C), er
eliglustat kontraindisert (se pkt. 4.3 og 5.2).
Hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B), er
eliglustat ikke anbefalt (se pkt. 4.4. og 5.2).
Hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A) er ingen
dosejustering nødvendig og den anbefalte dosen er 84 mg eliglustat to ganger daglig.
Hos intermediære (IM-er) eller langsomme CYP2D6-omsettere (PM-er) med enhver grad av nedsatt
leverfunksjon, er eliglustat ikke anbefalt (se pkt. 4.4. og 5.2).
Hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon som tar sterke
eller moderate CYP2D6-hemmere, er eliglustat kontraindisert (se pkt. 4.3 og 5.2).
Hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med lett nedsatt leverfunksjon, som tar svake CYP2D6-
hemmere, eller sterke, moderate eller svake CYP3A-hemmere, bør det vurderes en dose på 84 mg
eliglustat én gang daglig (se pkt. 4.4 og 5.2).
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon
Hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon er ingen
dosejustering nødvendig og den anbefalte dosen er 84 mg eliglustat to ganger daglig (se pkt. 4.4 og
5.2).
Hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med terminal nyresykdom (End stage renal disease/ESRD), er
eliglustat ikke anbefalt (se pkt. 4.4 og 5.2).
Hos intermediære (IM-er) eller langsomme CYP2D6-omsettere (PM-er) med lett, moderat eller
alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller ESRD, er eliglustat ikke anbefalt (se pkt. 4.4 og 5.2).
Eldre
Det er begrenset erfaring med behandling av eldre med eliglustat. Data indikerer at dosejustering ikke
er nødvendig (se pkt. 5.1 og 5.2).
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av Cerdelga hos barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes
ingen tilgjengelige data.
Administrasjonsmåte
Cerdelga skal tas oralt. Kapslene skal svelges hele, helst med vann, og skal ikke knuses, oppløses eller
åpnes.
Kapslene kan tas med eller uten mat. Inntak av grapefrukt eller grapefruktjuice skal unngås (se
pkt. 4.5).
4.3
Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.
Pasienter som er intermediære CYP2D6-omsettere (IM-er) eller raske CYP2D6-omsettere (EM-er)
som tar en sterk eller moderat CYP2D6-hemmer samtidig med en sterk eller moderat CYP3A-
hemmer, og pasienter som er langsomme CYP2D6-omsettere (PM-er) som tar en sterk CYP3A-
hemmer. Bruk av Cerdelga under disse forholdene resulterer i betydelig forhøyede
plasmakonsentrasjoner av eliglustat (se pkt. 4.4 og 4.5).
På grunn av en signifikant økning av eliglustatkonsentrasjoner i plasma er Cerdelga kontraindisert hos
pasienter som er raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med alvorlig nedsatt leverfunksjon, og hos
pasienter som er raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon som
tar en sterk eller moderat CYP2D6-hemmer (se pkt. 4.2 og 5.2).
4.4
Advarsler og forsiktighetsregler
Oppstart av behandling: CYP2D6-genotyping
Før oppstart av behandling med Cerdelga skal pasienter genotypes for CYP2D6 for å bestemme
CYP2D6-omsetterstatus (se pkt. 4.2, Spesielle populasjoner).
Legemiddelinteraksjoner
Cerdelga er kontraindisert hos pasienter som er intermediære CYP2D6-omsettere (IM-er) eller raske
CYP2D6-omsettere (EM-er) som tar en sterk eller moderat CYP2D6-hemmer samtidig med en sterk
eller moderat CYP3A-hemmer, og hos pasienter som er langsomme CYP2D6-omsettere (PM-er) som
tar en sterk CYP3A-hemmer (se pkt. 4.3).
For bruk av eliglustat med en sterk eller moderat hemmer av CYP2D6 eller CYP3A, se pkt. 4.5.
Bruk av eliglustat med sterke CYP3A-indusere reduserer eksponeringen for eliglustat betydelig,
hvilket kan redusere den terapeutiske effekten til eliglustat. Samtidig administrering anbefales derfor
ikke (se pkt. 4.5).
Pasienter med allerede eksisterende hjerteproblemer
Bruk av eliglustat hos pasienter med allerede eksisterende hjerteproblemer har ikke blitt undersøkt i
kliniske studier. Da eliglustat forventes å forårsake små økninger i EKG-intervallene ved betydelig
forhøyede plasmakonsentrasjoner, skal bruken av eliglustat unngås hos pasienter med hjertesykdom
(kongestiv hjertesvikt, nylig akutt hjerteinfarkt, bradykardi, hjerteblokkering, ventrikkelarytmi),
langt QT-syndrom og i kombinasjon med antiarytmiske legemidler i klasse IA (f.eks. kinidin) og
klasse III (f.eks. amiodaron, sotalol).
Pasienter med nedsatt leverfunksjon
Begrensede data er tilgjengelige for raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med moderat nedsatt
leverfunksjon. Bruk av eliglustat hos disse pasientene er ikke anbefalt (se pkt. 4.2 og 5.2).
Begrensede eller ingen data er tilgjengelige for intermediære (IM-er) eller langsomme CYP2D6-
omsettere (PM-er) med enhver grad av nedsatt leverfunksjon. Bruk av eliglustat hos disse pasientene
er ikke anbefalt (se pkt. 4.2 og 5.2).
Samtidig bruk av eliglustat sammen med CYP2D6- eller CYP3A4-hemmere hos pasienter som er
raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med lett nedsatt leverfunksjon kan føre til en ytterligere økning av
eliglustatkonsentrasjoner i plasma, hvor effektnivået avhenger av enzymet som blir hemmet og hvor
potent hemmeren er. Hos pasienter som er raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med lett nedsatt
leverfunksjon som tar svake CYP2D6-hemmere eller sterke, moderate og svake CYP3A-hemmere,
kan det vurderes en dose på 84 mg eliglustat én gang daglig (se pkt. 4.2 og 5.2).
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon
Begrensede eller ingen data er tilgjengelige for raske (EM-er), intermediære (IM-er) og langsomme
CYP2D6-omsettere (PM-er) med ESRD, og hos intermediære (IM-er) eller langsomme CYP2D6-
omsettere (PM-er) med lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Bruk av eliglustat hos disse
pasientene er ikke anbefalt (se pkt. 4.2 og 5.2).
Overvåkning av klinisk respons
Enkelte tidligere ubehandlede pasienter fikk under 20 % reduksjon av miltvolum (suboptimale
resultater) etter 9 måneder med behandling (se pkt. 5.1). For disse pasienter bør overvåking av
ytterligere forbedring eller en annen behandlingsform vurderes.
Hos pasienter med stabil sykdom som bytter fra enzymerstatningsterapi til eliglustat skal
sykdomsprogresjonen overvåkes (for eksempel regelmessig fra 6 måneder og utover) for alle
sykdomsområder, for å evaluere sykdommens stabilitet. Bytte tilbake til enzymerstatningsterapi eller
til en annen behandlingsform bør vurderes hos individuelle pasienter med suboptimal respons.
Laktose
Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-
galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.
4.5
Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
Eliglustat metaboliseres primært av CYP2D6 og i mindre grad av CYP3A4. Samtidig administrering
av stoffer som påvirker CYP2D6- eller CYP3A4-aktiviteten kan endre plasmakonsentrasjonene av
eliglustat. Eliglustat er en hemmer av P-gp og CYP2D6
in vitro
. Samtidig administrering av eliglustat
med substanser som er substrat for P-gp eller CYP2D6 kan øke plasmakonsentrasjonen av disse
substansene.
Substanslisten i pkt. 4.5 er ikke en fullstendig liste og forskriveren rådes til å undersøke
preparatomtalen til alle andre forskrevne legemidler for mulige legemiddelinteraksjoner med
eliglustat.
Midler som kan øke eliglustat-eksponeringen
Cerdelga er kontraindisert hos pasienter som er intermediære CYP2D6-omsettere (IM-er) eller raske
CYP2D6-omsettere (EM-er) som tar en sterk eller moderat CYP2D6-hemmer samtidig med en sterk
eller moderat CYP3A-hemmer, og hos pasienter som er langsomme CYP2D6-omsettere (PM-er) som
tar en sterk CYP3A-hemmer (se pkt. 4.3). Bruk av Cerdelga under disse forholdene resulterer i
betydelig forhøyede plasmakonsentrasjoner av eliglustat.
CYP2D6-hemmere
Hos intermediære CYP2D6-omsettere (IM-er) eller raske CYP2D6-omsettere, EM-er)
Etter gjentatte doser av eliglustat på 84 mg to ganger daglig hos pasienter som ikke er PM-er, og
samtidig, gjentatt behandling med paroksetin (en sterk hemmer av CYP2D6) på 30 mg én gang daglig
førte til en 7,3 ganger og en 8,9 ganger økning av henholdsvis C
og AUC
0-12
for eliglustat. Ved
samtidig bruk av eliglustat og en sterk CYP2D6-hemmer (f.eks. paroksetin, fluoksetin, kinidin,
bupropion) hos IM-er og EM-er, bør en dose på 84 mg eliglustat én gang daglig vurderes.
Ved en dosering på 84 mg eliglustat to ganger daglig hos pasienter som ikke er PM-er, er det forventet
at samtidig bruk av moderate CYP2D6-hemmere (f.eks. duloksetin, terbinafin, moklobemid,
mirabegron, cinacalcet, dronedaron) vil øke eliglustateksponeringen opptil omtrent 4 ganger. Det må
utvises forsiktighet ved bruk av moderate CYP2D6-hemmere hos IM-er og EM-er.
Hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon:
se pkt. 4.2, 4.3 og
4.4.
Hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med alvorlig nedsatt leverfunksjon:
se pkt. 4.2 og 4.3.
CYP3A-hemmere
Hos intermediære CYP2D6-omsettere (IM-er) og raske CYP2D6-omsettere (EM-er)
Etter gjentatte doser av eliglustat på 84 mg to ganger daglig hos pasienter som ikke er PM-er, førte
samtidig gjentatt behandling med 400 mg ketokonazol én gang daglig (en sterk hemmer av CYP3A) til
en 3,8 ganger og en 4,3 ganger økning av henholdsvis C
og AUC
0-12
for eliglustat. Lignende
virkninger vil være å forvente for andre sterke hemmere av CYP3A (f.eks. klaritromycin, ketokonazol,
itrakonazol, kobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, sakinavir, telaprevir, tipranavir, posakonazol,
vorikonazol, telitromycin, konivaptan, boceprevir). Det må utvises forsiktighet ved bruk av sterke
CYP3A-hemmere hos IM-er og EM-er.
Ved en dosering på 84 mg eliglustat to ganger daglig hos pasienter som ikke er PM-er, forventes det at
samtidig bruk av moderate CYP3A-hemmere (f.eks. erytromycin, ciprofloksacin, flukonazol,
diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidin) vil øke
eliglustateksponeringen omtrent opptil 3 ganger. Det må utvises forsiktighet ved bruk av moderate
CYP3A-hemmere hos IM-er og EM-er.
Hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med lett nedsatt leverfunksjon:
se pkt. 4.2 og 4.4.
Hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon:
se pkt. 4.2
og 4.3.
Hos langsomme CYP2D6-omsettere (PM-er)
Ved en dosering på 84 mg eliglustat én gang daglig hos pasienter som er PM-er, forventes det at
samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere (f.eks. klaritromycin, ketokonazol, itrakonazol, kobicistat,
indinavir, lopinavir, ritonavir, sakinavir, telaprevir, tipranavir, posakonazol, vorikonazol, telitromycin,
konivaptan, boceprevir) vil øke eliglustat C
og AUC
0-24
henholdsvis 4,3 og 6,2 ganger. Bruk av
sterke CYP3A-hemmere er kontraindisert hos PM-er.
Ved en dosering på 84 mg eliglustat én gang daglig hos pasienter som er PM-er, forventes det at
samtidig bruk av moderate CYP3A-hemmere (f.eks. erytromycin, ciprofloksacin, flukonazol,
diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidin) vil øke
eliglustat C
og AUC
0-24
henholdsvis 2,4 og 3,0 ganger. Bruk av moderate CYP3A-hemmere
samtidig med eliglustat er ikke anbefalt hos PM-er.
Forsiktighet bør utvises med svake CYP3A-hemmere (for eksempel amlodipin, cilostazol,
fluvoksamin, goldenseal/hydrastisrot (
Hydrastis canadensis
), isoniazid, ranitidin, ranolazin) hos PM-
Samtidig bruk av CYP2D6-hemmere og CYP3A-hemmere
Hos intermediære CYP2D6-omsettere (IM-er) eller raske CYP2D6-omsettere, EM-er)
Ved en dosering på 84 mg eliglustat to ganger daglig hos pasienter som ikke er PM-er, forventes det at
samtidig bruk av sterke eller moderate CYP2D6-hemmere og sterke eller moderate CYP3A-hemmere
vil øke eliglustat C
og AUC
0-12
henholdsvis 17 og 25 ganger. Samtidig bruk av sterke eller moderate
CYP2D6-hemmere og sterke eller moderate CYP3A-hemmere er kontraindisert hos IM-er og EM-er.
Grapefruktprodukter inneholder én eller flere komponenter som hemmer CYP3A og kan øke
plasmakonsentrasjonene av eliglustat. Inntak av grapefrukt eller grapefruktjuice skal unngås.
Midler som kan redusere eliglustateksponeringen
Sterke CYP3A-indusere
Etter gjentatte doser av 127 mg eliglustat to ganger daglig hos pasienter som ikke er PM-er, førte
samtidig administrering av gjentatte doser på 600 mg rifampicin (en sterk induser av CYP3A, samt
efflukstransportøren P-gp) én gang daglig, til en omtrentlig reduksjon på 85 % i
eliglustateksponeringen. Etter gjentatte doser av eliglustat på 84 mg to ganger daglig hos PM-er,
resulterte samtidig administrasjon av gjentatte doser av rifampicin 600 mg én gang daglig i
gjennomsnittlig reduksjon på 95 % i eliglustateksponering. Bruk av en sterk CYP3A-induser
(f.eks. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin og johannesurt) med eliglustat
anbefales ikke hos IM-er, EM-er og PM-er.
Midler med eksponering som kan økes av eliglustat
P-gp-substrater
Etter en enkeltdose på 0,25 mg digoksin, et P-gp-substrat, førte samtidig administrering av doser på
127 mg eliglustat to ganger daglig, til 1,7 ganger og 1,5 ganger økning av henholdsvis C
og AUC
last
for digoksin. Lavere dosering av stoffer som er P-gp-substrater (f.eks. digoksin, kolkisin, dabigatran,
fenytoin, pravastatin), kan være nødvendig.
CYP2D6-substrater
Etter en enkeltdose på 50 mg metoprolol, et CYP2D6-substrat, førte samtidig administrering av
gjentatte doser på 127 mg eliglustat to ganger daglig til 1,5 ganger og 2,1 ganger økning av
henholdsvis C
og AUC for metoprolol. Det kan være nødvendig med lavere dosering av legemidler
som er CYP2D6-substrater. Disse omfatter visse antidepressive midler (trisykliske antidepressiva,
f.eks. nortriptylin, amitriptylin, imipramin og desipramin), fentiaziner, dekstrometorfan og
atomoksetin).
4.6
Fertilitet, graviditet og amming
Graviditet
Det er ingen eller begrenset mengde data på bruk av eliglustat hos gravide kvinner. Dyrestudier
indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn på reproduksjonstoksisitet (se
pkt. 5.3). Som et forsiktighetstiltak er det anbefalt å unngå bruk av Cerdelga under graviditet.
Amming
Det er ukjent om eliglustat/metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Tilgjengelige
farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyr har vist utskillelse av eliglustat i melk (se punkt 5.3).
En risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes. Tatt i betraktning fordelene av amming for barnet
og fordelene av behandling for moren, må det tas en beslutning om ammingen skal opphøre eller om
behandlingen med Cerdelga skal avsluttes/avstås fra.
Fertilitet
Det ble observert virkninger på testikler og reversibel hemming av spermatogenese hos rotter (se
pkt. 5.3). Relevansen av disse funnene for mennesker er ikke kjent.
4.7
Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Cerdelga har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.
4.8
Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Den generelle bivirkningsprofilen til Cerdelga er basert på 1400 pasientår med
behandlingseksponering og samlede resultater fra primære analyseperioder og forlengelsesperioder i to
viktige fase 3-studier (ENGAGE og ENCORE), en 8-års, langsiktig fase 2-studie (Study 304) og en
støttende fase 3b-studie (EDGE). I disse fire studiene mottok totalt 393 pasienter mellom 16-75 år
eliglustat i gjennomsnittlig 3,5 år (opp til 9,3 år).
Den hyppigst rapporterte bivirkningen av Cerdelga er dyspepsi, rapportert hos omtrent 6 % av
pasientene i kliniske studier.
Bivirkningstabell
Bivirkninger er rangert etter organklassesystem og hyppighet ([svært vanlige (≥ 1/10), vanlige
(≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1 000), svært
sjeldne (< 1/10 000)]). Bivirkningsdata fra langsiktige kliniske studier som ble rapportert hos minst
4 pasienter presenteres i tabell 1. Innenfor hver frekvensgruppering presenteres bivirkninger etter
synkende alvorlighetsgrad.
Tabell 1: Bivirkningstabell
Organklassesystem
Vanlige
Nevrologiske sykdommer
Hodepine*, svimmelhet*, dysgeusi
Hjertesykdommer
Palpitasjoner
Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og
mediastinum
Irritasjon i hals
Gastrointestinale sykdommer
Dyspepsi, abdominalsmerter i øvre del*, diaré*,
kvalme, forstoppelse, abdominalsmerter*,
gastroøsofageal refluks sykdom, abdominal
distensjon*, gastritt, dysfagi, oppkast*,
munntørrhet, flatulens
Hud- og underhudssykdommer
Tørr hud, urtikaria*
Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett
Artralgi, smerter i ekstremitetene*,
ryggsmerter*
Generelle lidelser og reaksjoner på
administrasjonsstedet
Fatigue
* Forekomsten av bivirkningen var den samme eller høyere med placebo enn med Cerdelga i den
placebokontrollerte pivotale studien.
Melding av mistenkte bivirkninger
Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å
overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å
melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i
Appendix V.
4.9
Overdosering
Den høyeste plasmakonsentrasjonen av eliglustat som er observert til dags dato, forekom i en fase 1-
enkeltdose-opptitreringsstudie hos friske forsøkspersoner, hos en forsøksperson som tok en dose som
tilsvarte ca 21 ganger anbefalt dose for GD1-pasienter. På tidspunktet for den høyeste
plasmakonsentrasjonen (59 ganger høyere enn normal terapeutisk nivå) opplevde forsøkspersonen
svimmelhet med ustabilitet, hypotensjon, bradykardi, kvalme og oppkast.
Ved akutt overdose skal pasienten overvåkes nøye og gis symptomatisk og støttende behandling.
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Andre fordøyelses- og stoffskiftepreparater, ATC-kode: A16AX10.
Virkningsmekanisme
Eliglustat er en potent og spesifikk hemmer av glukosylceramidsyntase, og virker som en
substratreduksjonsbehandling (SRT) for GD1. SRT har som mål å redusere syntesehastigheten til det
hovedsubstratet glukosylceramid (GL-1) for å utligne den nedsatte hastigheten på katabolisme hos
pasienter med GD1 og dermed forhindre glukosylceramidakkumulering og lindre kliniske
manifestasjoner.
Farmakodynamiske effekter
I kliniske studier av tidligere ubehandlede GD1-pasienter, var GL-1-plasmanivåer økt hos de fleste av
disse pasientene, og avtok ved Cerdelga-behandling. I en klinisk studie av GD1-pasienter stabilisert på
enzymerstatningsterapi (enzyme replacement therapy, ERT) (dvs. hadde allerede oppnådd terapeutiske
mål for ERT før oppstart av Cerdelga-behandling) var GL-1-plasmanivåene normale hos de fleste
pasienter, og avtok ved Cerdelga-behandling.
Klinisk effekt og sikkerhet
De anbefalte doseringsregimer (se pkt. 4.2) er basert på modellering, enten av PK-/PD-dataene fra
dosetitreringsregimene som ble brukt i de kliniske studiene for IM-er eller EM-er, eller fysiologisk-
baserte PK data for PM-er.
Pivotal klinisk studie av Cerdelga hos behandlingsnaive GD1-pasienter – studie 02507 (ENGAGE)
Studie 02507 var en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, multisenter klinisk studie med
40 pasienter med GD1. I Cerdelga-gruppen fikk 3 pasienter (15 %) en startdose på 42 mg eliglustat to
ganger daglig
i løpet av den 9-måneder lange primære analyseperioden, og 17 av pasientene (85 %)
fikk en doseøkning til 84 mg to ganger daglig basert på plasma-bunnkonsentrasjon.
Tabell 2: Endring fra baseline til måned 9 (primær analyseperiode) hos behandlingsnaive
pasienter med GD1 som fikk behandling med Cerdelga i studie 02507
Placebo*
(n=20)
Cerdelga
(n=20)
Forskjell
(Cerdelga –
Placebo)
[95 % KI]
p-verdi
Prosentandel endring i miltvolum
MN (%)
(primærendepunkt)
2,26
-27,77
-30,0
[-36,8, -23,2]
<0,0001
Absolutt endring i hemoglobinnivå
(g/dl)
(sekundærendepunkt)
-0,54
0,69
1,22
[0,57, 1,88]
0,0006
Prosentandel endring i levervolum
MN (%)
(sekundærendepunkt)
1,44
-5,20
-6,64
[-11,37, -1,91]
0,0072
Prosentandel endring i blodplatetall
(sekundærendepunkt)
-9,06
32,00
41,06
[23,95, 58,17]
<0,0001
MN = Multipler av normal, KI = konfidensintervall
Ved baseline var gjennomsnittlige miltvolum henholdsvis 12,5 og 13,9 MN i placebo- og
Cerdelga-gruppene, og gjennomsnittlige levervolum var 1,4 MN i begge gruppene.
Gjennomsnittlige hemoglobinnivåer var henholdsvis 12,8 og 12,1 g/dl, og blodplatetallene var
henholdsvis 78,5 og 75,1 x 10
Beregninger og p-verdier er basert på en ANCOVA-modell
*Alle pasienter overført til behandling med Cerdelga etter 9 måneder.
I løpet av den åpne langtids behandlingsperioden med Cerdelga (forlengelsesfasen) viste alle pasienter
med fullstendige data som fortsatte å ta Cerdelga, ytterligere forbedringer gjennom forlengelsesfasen.
Resultatene (endring fra baseline) etter 18 måneder, 30 måneder og 4,5 år med eksponering av
Cerdelga på følgende endepunkter var: absolutt endring i hemoglobinnivå (g/dl) 1,1 (1,03) [n=39], 1,4
(0,93) [n=35], og 1,4 (1,31) [n=12]; gjennomsnittlig økning i, blodplatetall (mm
) 58, 5 %(40,57 %)
[n=39], 74,6 % (49,57 %) [n=35], og 86,8 % (54,20 %) [n=12]; gjennomsnittlig reduksjon i (mm
miltvolum (MN) 46,5 % (9,75 %) [n=38], 54,2 % (9,51 %) [n=32], og 65,6 % (7,43 %) [n=13] og
gjennomsnittlig reduksjon i levervolum (MN) 13,7 % (10,65 %) [n=38], 18,5 % (11,22 %) [n=32], og
23,4 % (10,59 %) [n=13].
Langtids kliniske resultater hos tidligere ubehandlede GD1-pasienter – studie 304
Studie 304 var en enarmet, åpen multisenterstudie av Cerdelga med 26 pasienter. Nitten pasienter
fullførte 4 år med behandling. Femten (79 %) av disse pasientene fikk en doseøkning til 84 mg
eliglustat to ganger daglig; 4 (21 %) pasienter fortsatte å ta 42 mg to ganger daglig.
Atten pasienter fullførte 8 års behandling. Én pasient (6 %) fikk en ytterligere doseøkning til 127 mg
to ganger daglig. Fjorten pasienter (78 %) fortsatte med 84 mg Cerdelga to ganger daglig. Tre
pasienter (17 %) fortsatte med 42 mg to ganger daglig. Seksten pasienter hadde en vurdering av
effektendepunkt ved år 8.
Cerdelga viste vedvarende forbedringer i organvolum og hematologiske parametere i løpet av den 8 år
lange behandlingsperioden (se tabell 3).
Tabell 3: Endring fra baseline til år 8 i studie 304
Baseline-verdi
(gjennomsnittlig)
Endring fra
baseline
(gjennomsnittlig)
Standardavvik
Miltvolum (MN)
17,34
-67,9 %
17,11
Hemoglobinnivå (g/dl)
11,33
2,08
1,75
Levervolum (MN)
1,60
-31,0 %
13,51
Platetall (x 10
67,53
109,8 %
114,73
MN = Multipler av normal
Pivotal klinisk studie av Cerdelga hos GD1-pasienter som byttet fra ERT – studie 02607 (ENCORE)
Studie 02607 var en randomisert, åpen, aktiv-kontrollert, non-inferiority multisenter klinisk studie med
159 pasienter som tidligere var stabilisert med ERT. I Cerdelga-gruppen fikk 34 pasienter (32 %) en
doseøkning til 84 mg eliglustat to ganger daglig og 51 (48 %) en doseøkning til 127 mg to ganger
daglig, i løpet av den 12-måneder lange primæranalyseperioden. 21 pasienter (20 %) fortsatte med
42 mg to ganger daglig.
Basert på samlede data fra alle doser som ble testet i denne studien, oppfylte Cerdelga non-inferior
kriteriene i forhold til Cerezyme (imiglukerase) når det gjaldt å holde pasientenes sykdom stabil. Etter
12 måneders behandling var prosentandelen av pasienter som oppfylte det primære kombinerte
endepunktet (sammensatt av alle de fire komponentene nevnt i tabell 4), 84,8 % [95 %
konfidensintervall 76,2 % - 91,3 %] for Cerdelga-gruppen, sammenlignet med 93,6 % [95 %
konfidensintervall 82,5 % - 98,7 %] for Cerezyme-gruppen. Av pasientene som ikke oppfylte
stabilitetskriteriene for de enkelte komponentene, holdt 12 av 15 Cerdelga-pasienter og 3 av 3
Cerezyme-pasienter seg innenfor de terapeutiske målene for GD1.
Det var ingen klinisk betydningsfulle forskjeller mellom gruppene for noen av de fire individuelle
sykdomsparameterne (se tabell 4).
Tabell 4: Endringer fra baseline til måned 12 (primær analyseperiode) hos pasienter med GD1
som byttet til Cerdelga i studie 02607
Cerezyme
(n=47)**
Gjennomsnitt
[95 % KI]
Cerdelga
(n=99)
Gjennomsnitt
[95 % KI]
Miltvolum
Prosentandel av pasienter med
stabilt miltvolum*
100 %
95,8 %
Prosent endring i miltvolum MN
(%)*
-3,01 [-6,41, 0,40]
-6,17 [-9,54, -2,79]
Hemoglobinnivå
Prosentandel av pasienter med
stabilt hemoglobinnivå
100 %
94,9 %
Absolutt endring i hemoglobinnivå
(g/dl)
0,038 [-0,16, 0,23]
-0,21 [-0,35, -0,07]
Levervolum
Prosentandel av pasienter med
stabilt levervolum
93,6 %
96,0 %
Prosent endring i levervolum MN
3,57 [0,57, 6,58]
1,78 [-0,15, 3,71]
Platetall
Prosentandel av pasienter med
stabilt blodplatetall
100 %
92,9 %
Prosentandel endring i blodplatetall
2,93 [-0,56, 6,42]
3,79 [0,01, 7,57]
MN = Multipler av normal, KI = konfidensintervall
* Ekskluderer pasienter med total splenektomi.
** Alle pasienter overført til behandling med Cerdelga etter 52 uker
Stabilitetskriteriene basert på endringer mellom baseline og 12 måneder: hemoglobinnivå ≤ 1,5
g/dl reduksjon, platetall ≤ 25 % reduksjon, levervolum ≤ 20 % økning og miltvolum ≤ 25 %
økning.
Samlet antall pasienter (N) = per-protokoll populasjon
I løpet av den åpne, langtids behandlingsperioden med Cerdelga (forlengelsesfasen) ble
prosentandelen av pasientene med fullstendige data som oppfylte det samlede stabilitetsendepunktet
opprettholdt på 84,6 % (n = 136) etter 2 år, 84,4 % (n = 109) etter 3 år og 91,1 % (n = 45) etter 4 år.
Fra 3 år og utover skyldtes de fleste avbrytelsene av behandlingen i forlengelsesfasen overgang til
markedsførte legemidler. Individuelle sykdomsparametere for miltvolum, levervolum,
hemoglobinnivåer og platetall holdt seg stabile gjennom 4 år (se tabell 5).
Tabell 5: Endringer fra måned 12 (primær analyseperiode) til måned 48 hos pasienter med GD1
i den langvarige behandlingsperioden med Cerdelga i studie 02607
År 2
År 3
År 4
Cerezyme
/Cerdelga
Gjennomsnitt
[95% KI]
Cerdelga
Gjennomsnitt
[95% KI]
Cerezyme
/Cerdelga
Gjennomsnitt
[95% KI]
Cerdelga
Gjennomsnitt
[95% KI]
Cerezyme
/Cerdelga
Gjennomsnitt
[95% KI]
Cerdelga
Gjennomsnitt
[95% KI]
MN = Multipler av normal, KI = konfidensintervall
* Ekskluderer pasienter med total splenektomi.
a Cerezyme/Cerdelga - Opprinnelig randomisert til Cerezyme
b Cerdelga – Opprinnelig randomisert til Cerdelga
Klinisk erfaring hos langsomme CYP2D6-omsettere (PM-er) og ultraraske CYP2D6-omsettere
(URM-er)
Det er begrenset erfaring med Cerdelgabehandling av pasienter som er PM-er eller URM-er. I de
primære analyseperiodene i de tre kliniske studiene ble totalt 5 PM-er og 5 URM-er behandlet med
Cerdelga. Alle PM-ene fikk 42 mg eliglustat to ganger daglig og 4 av disse (80 %) hadde en adekvat
klinisk respons. Hoveddelen av URM-ene (80 %) fikk opptrappet dose til 127 mg eliglustat to ganger
daglig. Alle disse hadde adekvat klinisk respons. Den ene URM som fikk 84 mg daglig hadde ikke
adekvat respons.
Forventet eksponering med 84 mg eliglustat én gang daglig hos pasienter som er PM-er er tilsvarende
eksponeringen med 84 mg eliglustat to ganger daglig hos intermediære CYP2D6-omsettere (IM-er).
Pasienter som er URM-er oppnår muligens ikke adekvate konsentrasjoner til å få terapeutisk effekt.
Det kan ikke gis noen doseringsanbefaling for URM-er.
Pasienter ved starten av
året (N)
Pasienter ved slutten av
året (N)
Pasienter med tilgjengelig
data (N)
Miltvolum
Pasienter med stabilt
miltvolum (%)*
31/33 (93,9)
[0,798, 0,993]
69/72 (95,8)
[0,883, 0,991]
12/12 (100,0)
[0,735, 1,000]
65/68 (95,6)
[0,876, 0,991]
2/2 (100,0)
[0,158, 1,000]
28/30 (93,3)
[0,779, 0,992]
Endring i miltvolum MN
(%)*
-3,946[-8,80,
0,91]
-6,814[-10,61, -
3,02]
-10,267[-20,12,
-0,42]
-7,126[-11,70, -
2,55]
-27,530[-89,28,
34,22]
-13,945[-20,61,
-7,28]
Hemoglobinnivå
Pasienter med stabilt
hemoglobinnivå (%)
38/39 (97,4)
[0,865, 0,999]
95/97 (97,9)
[0,927, 0,997]
16/16 (100,0)
[0,794, 1,000]
90/93 (96,8)
[0,909, 0,993]
3/3 (100,0)
(0,292, 1,000]
42/42 (100,0)
[0,916, 1,000]
Endring fra baseline i
hemoglobinnivå (g/dl)
0,034[-0,31,
0,38]
-0,112[-0,26,
0,04]
0,363[-0,01,
0,74]
-0,103[-0,27,
0,07]
0,383[-1,62,
2,39]
0,290[0,06,
0,53]
Levervolum
Pasienter med stabilt
levervolum (%)
38/39 (97,4)
(0,865, 0,999)
94/97 (96,9)
(0,912, 0,994)
15/16 (93,8)
[0,698, 0,998]
87/93 (93,5)
(0,865, 0,976)
3/3 (100,0)
[0,292, 1,000]
40/42 (95,2)
[0,838, 0,994]
Endring fra baseline i
levervolum MN (%)
0,080[-3,02,
3,18]
2,486[0,50,
4,47]
-4,908[-11,53,
1,71]
3,018[0,52,
5,52]
-14,410[-61,25,
32,43]
-1,503[-5,27,
2,26]
Blodplatetall
Pasienter med stabilt
blodplatetall (%)
33/39 (84,6)
[0,695, 0,941]
92/97 (94,8)
[0,884, 0,983]
13/16 (81,3)
[0,544, 0,960]
87/93 (93,5)
[0,865, 0,976]
3/3 (100,0)
[0,292, 1,000]
40/42 (95,2)
[0,838, 0,994]
Endring i blodplatetall (%)
-0,363[-6,60,
5,88]
2,216[-1,31,
5,74]
0,719[-8,20,
9,63]
5,403[1,28,
9,52]
-0,163[-35,97,
35,64]
7,501[1,01,
13,99]
Samlet stabilitetsendepunkt
Pasienter som er stabile på
Cerdelga (%)
30/39 (76,9)
[0,607, 0,889]
85/97 (87,6)
[0,794, 0,934]
12/16 (75,0)
[0,476, 0,927]
80/93 (86,0)
[0,773, 0,923]
3/3 (100,0)
[0,292, 1,000]
38/42 (90,5)
[0,774, 0,973]
Virkninger på skjelettpatologi
Etter 9 måneder med behandling i studie 02507, minket beinmargsinfiltrasjon av Gaucher celler. Dette
ble fastslått ved total beinmargsbelastningsscoring (Bone Marrow Burden, BMB) (vurdert ved MR på
lumbale ryggsøyle og femur) med gjennomsnittlig 1,1 poeng hos pasienter behandlet med Cerdelga
(n=19) sammenlignet med ingen endring hos pasienter som mottok placebo (n=20). Fem pasienter
behandlet med Cerdelga (26 %) oppnådde en reduksjon på minst 2 poeng i BMB-scoringen.
Etter 18 og 30 måneder med behandling, var BMB score gjennomsnittlig redusert med henholdsvis
2,2 poeng (n=18) og 2,7 (n=15) for pasientene som opprinnelig var randomisert til Cerdelga,
sammenlignet med en gjennomsnittlig reduksjon på 1 poeng (n=20) og 0,8 (n=16) hos de som
opprinnelig ble randomisert til placebo.
Etter 18 måneder med Cerdelga behandling i den åpne forlengelsesfasen, økte den gjennomsnittlige
beinmineraltetthets T-score for lumbale ryggsøylen fra -1,14 (1,0118) ved baseline (n=34) til -0,918
(1,1601) (n=33) innenfor normalområdet. Etter 30 måneder og 4,5 år med behandling, økte T-score
ytterligere til henholdsvis -0,722 (1,1250) (n=27) og -0,533 (0,8031) (n=9).
Resultatene fra studie 304 indikerer at forbedringer i skjelettet vedlikeholdes eller forbedres ytterligere
i minst 8 år med Cerdelgabehandling.
I studie 02607 forble T- og Z-score av BMD i lumbal søyle og femur innenfor det normale området
hos pasienter behandlet med Cerdelga i opptil 4 år.
Elektrokardiografisk evaluering
Det ble ikke observert noen klinisk signifikant QTc-forlengelse av eliglustat for enkeltdoser på opptil
675 mg.
Hjertefrekvenskorrigert QT-intervall ved bruk av Fridericias korrigering (QTcF) ble evaluert i en
randomisert, placebokontrollert og aktivkontrollert (moksifloksacin 400 mg) krysstudie med
enkeltdose hos 47 friske forsøkspersoner. I denne studien med demonstrert evne til å påvise små
effekter, var den øvre delen av det ensidige 95 % konfidensintervallet for den største placebojusterte,
baseline-korrigerte QTcF under 10 msek, som er den regulatoriske terskelen. Mens det ikke var noen
synlig virkning på hjertefrekvens, ble konsentrasjonsrelaterte økninger observert for placebokorrigert
endring fra baseline i PR-, QRS- og QTc-intervaller. Basert på PK/PD-modellering, forventes
plasmakonsentrasjoner av eliglustat på 11 ganger forventet human C
å forårsake gjennomsnittlige
(øvre område av 95 % konfidensintervall) økninger i PR-, QRS- og QTcF-intervaller på henholdsvis
18,8 (20,4), 6,2 (7,1) og 12,3 (14,2) msek.
Eldre
Et begrenset antall pasienter i alderen 65 år (n=10) og over ble registrert i kliniske studier. Det ble ikke
observert noen signifikante forskjeller i effekt- og sikkerhet mellom eldre og yngre pasienter.
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen
til å presentere resultater fra studier med Cerdelga i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen
ved Gaucher sykdom type 2 (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).
Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen
til å presentere resultater fra studier med Cerdelga i undergruppene av den pediatriske populasjonen
fra 24 måneders alder til under 18 år med Gaucher sykdom type 1 og type 3 (se pkt. 4.2 for
informasjon vedrørende pediatrisk bruk).
5.2
Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon
Gjennomsnittlig tid til å nå maksimale plasmakonsentrasjoner er fra 1,5 til 6 timer etter dosering, med
lav oral biologisk tilgjengelighet (< 5 %) på grunn av betydelig førstepassasjemetabolisme. Eliglustat
er et substrat av efflukstransportøren P-gp. Mat har ingen klinisk signifikant effekt på eliglustat-
farmakokinetikk. Etter gjentatt dosering av eliglustat 84 mg to ganger daglig hos pasienter som ikke er
PM-er og én gang daglig hos PM-er, ble likevektskonsentrasjonen («steady state») nådd etter 4 dager,
med et akkumuleringsforhold på 3 ganger eller lavere.
Distribusjon
Eliglustat bindes moderat til humane plasmaproteiner (76 til 83 %), og er hovedsakelig fordelt i
plasma. Etter intravenøs administrering var distribusjonsvolumet 816 liter, hvilket antyder utstrakt
distribusjon til vev hos mennesker. Ikke-kliniske studier demonstrerte en utstrakt distribusjon av
eliglustat til vev, inkludert beinmarg.
Biotransformasjon
Eliglustat metaboliseres i stor grad med høy clearance, hovedsakelig av CYP2D6 og i mindre grad av
CYP3A4. Eliglustat metaboliseres hovedsakelig ved sekvensiell oksidering av oktanoyl-delen samt
oksidering av 2,3-dihydro-1,4-benzodioksan-delen, eller en kombinasjon av de to, som fører til flere
oksidative metabolitter.
Eliminasjon
Etter oral administrasjon utskilles mesteparten av den administrerte dosen i urin (41,8 %) og avføring
(51,4 %), hovedsakelig som metabolitter. Etter intravenøs administrering var total eliglustat-clearance
86 liter/t. Etter gjentatte orale doser på 84 mg eliglustat to ganger daglig, er halveringstiden for
eliglustat ca. 4–7 timer for pasienter som ikke er PM-er og 9 timer for PM-er.
Egenskaper hos spesifikke grupper
CYP2D6-fenotype
Populasjonsfarmakokinetisk analyse viser at CYP2D6-predikert fenotype basert på genotype er den
viktigste faktoren som påvirker farmakokinetisk variabilitet. Personer med langsom CYP2D6-
omsetter-predikert fenotype (ca. 5–10 % av populasjonen) utviser høyere eliglustat-konsentrasjoner
enn intermediære CYP2D6-omsettere eller raske CYP2D6-omsettere.
Kjønn, kroppsvekt, alder og etnisitet
Basert på farmakokinetisk analyse av populasjonen, har kjønn, kroppsvekt, alder og etnisitet begrenset
eller ingen påvirkning på farmakokinetikken til eliglustat.
Nedsatt leverfunksjon:
Effekten ved lett og moderat nedsatt leverfunksjon ble evaluert i en enkeltdose fase 1-studie. Etter én
enkelt dose på 84 mg var C
og AUC av eliglustat 1,2 og 1,2 ganger høyere hos raske CYP2D6-
omsettere (EM-er) med lett nedsatt leverfunksjon, og 2,8 og 5,2 ganger høyere hos raske CYP2D6-
omsettere (EM-er) med moderat nedsatt leverfunksjon, sammenlignet med friske, raske CYP2D6-
omsettere (EM-er).
Etter gjentatte doser med Cerdelga 84 mg to ganger daglig er C
og AUC
0-12
forventet å være 2,4 og
2,9 ganger høyere hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med lett nedsatt leverfunksjon, og 6,4 og
8,9 ganger høyere hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med moderat nedsatt leverfunksjon,
sammenlignet med friske, raske CYP2D6-omsettere (EM-er).
Etter gjentatte doser med Cerdelga 84 mg én gang daglig er C
og AUC
0-24
forventet å være 3,1 og
3,2 ganger høyere hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med moderat nedsatt leverfunksjon,
sammenlignet med friske, raske CYP2D6-omsettere (EM-er) som fikk Cerdelga 84 mg to ganger
daglig (se pkt. 4.2 og 4.4).
Farmakokinetisk eksponering ved steady state kunne ikke forutsies hos intermediære (IM-er) og
langsomme CYP2D6-omsettere (PM-er) med lett til moderat nedsatt leverfunksjon på grunn av
begrensede eller ingen data ved enkeltdosering. Effekten ved alvorlig nedsatt leverfunksjon ble ikke
undersøkt hos noen CYP2D6-fenotyper (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).
Nedsatt nyrefunksjon
Effekten ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon ble evaluert i en enkeltdose fase 1-studie. Etter én enkelt
dose på 84 mg var C
og AUC av eliglustat tilsvarende hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med
alvorlig nedsatt nyrefunksjon som hos friske, raske CYP2D6-omsettere (EM-er).
Begrensede eller ingen data var tilgjengelige fra pasienter med ESRD og hos intermediære (IM-er)
eller langsomme CYP2D6-omsettere (PM-er) med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2 og 4.4)
5.3
Prekliniske sikkerhetsdata
De primære målorganene for eliglustat i toksikologistudier er mage-tarmkanalen, lymfoide organer,
leveren (kun rotte) og det reproduktive systemet (kun hannrotter). Effekter av eliglustat var reversible i
toksikologistudier, og ingen tegn på forsinket eller tilbakevendende toksisitet ble påvist.
Sikkerhetsmarginer for kroniske rotte- og hundestudier var i området mellom 8 ganger og 15 ganger
ved bruk av total plasmaeksponering, og 1 til 2 ganger ved bruk av ubundet (fri fraksjon)
plasmaeksponering.
Eliglustat hadde ingen effekter på CNS eller respiratoriske funksjoner. Konsentrasjonsavhengige
effekter på hjertet ble observert i ikke-kliniske studier: hemming av humane ionekanaler i hjertet,
inkludert kalium, natrium og kalsium, ved konsentrasjoner på ≥ 7 ganger forventet C
mennesket; natriumionekanalmedierte virkninger i en ex-vivo elektrofysiologistudie i hunde-Purkinje-
fibre (2 ganger forventet humant ubundet plasma C
); samt økninger i QRS- og PR-intervaller i
hundetelemetri og hjerteledningsstudier på bedøvede hunder, med virkninger sett ved konsentrasjoner
på 14 gangers forventet humant totalt plasma C
, eller 2 ganger forventet humant ubundet plasma
Eliglustat var ikke mutagent i et standardbatteri av genotoksisitetstester, og viste ikke karsinogent
potensiale i standard biologiske levetidsanalyser på mus og rotter. Eksponeringer i
karsinogenisitetsstudiene var ca. 4 ganger og 3 ganger høyere hos henholdsvis mus og rotter enn
gjennomsnittlig forventet total human eliglustat-plasmaeksponering, eller mindre enn 1 gang ved bruk
av ubundet plasmaeksponering.
Hos voksne hannrotter ble det ikke observert noen virkninger på spermieparametere ved systemiske
ikke-toksiske doser. Reversibel hemming av spermatogenese ble observert hos rotte ved 10 gangers
forventet human eksponering, basert på AUC, en systemisk toksisk dose. I toksisitetstudier med
gjentatt dosering hos rotter ble det sett seminiferøs epiteldegenerering og segmental hypoplasi i testis
ved 10 ganger forventet human eksponering basert på AUC.
Placentaoverføring av eliglustat og metabolitter ble påvist hos rotte. Ved 2 og 24 timer etter dosen ble
henholdsvis 0,034 % og 0,013 % av merket dose påvist i føtalt vev.
Ved maternalt toksiske doser hos rotter hadde føtus større forekomst av dilaterte cerebrale ventrikler,
unormale antall ribben eller lumbale ryggvirvler, og mange ben hadde dårlig ossifisering. Embryoføtal
utvikling hos rotter og kaniner ble ikke påvirket opp til klinisk relevant eksponering (basert på AUC).
En laktasjonsstudie hos rotte viste at 0,23 % av merket dose ble overført til avkommet i løpet av
24 timer etter dosen, noe som tyder på utskillelse av eliglustat og/eller relaterte stoffer i melk.
6.
FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1
Fortegnelse over hjelpestoffer
Kapselinnhold
Cellulose, mikrokrystallinsk
Laktosemonohydrat
Hypromellose
Glyseroldibehenat
Kapselskall
Gelatin
Kaliumaluminiumsilikat (E 555)
Titandioksid (E171)
Gult jernoksid (E172)
Indigotin (E132)
Blekk
Skjellakk
Svart jernoksid (E 172)
Propylenglykol
Ammoniumløsning, konsentrert
6.2
Uforlikeligheter
Ikke relevant.
6.3
Holdbarhet
3 år
6.4
Oppbevaringsbetingelser
Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
6.5
Emballasje (type og innhold)
PETG/COC.PETG/PCTFE-aluminiumblister
Hvert blisterbrett inneholder 14 harde kapsler.
Hver pakning inneholder 14, 56 eller 196 harde kapsler.
Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.
6.6
Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering
Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.
7.
INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
Genzyme Europe B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Nederland
8.
MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
EU/1/14/974/001 56 kapsler
EU/1/14/974/002 196 kapsler
EU/1/14/974/003 14 kapsler
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE
Dato for første markedsføringstillatelse: 19. januar 2015
Dato for siste fornyelse:
10.
OPPDATERINGSDATO
Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske
legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.