Cerdelga

B. PAKNINGSVEDLEGG

Pakningsvedlegg: Informasjon til pasienten

Cerdelga 84 mg harde kapsler

eliglustat

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt

som mulig. Du kan bidra ved å melde enhver mistenkt bivirkning. Se avsnitt 4 for informasjon om

hvordan du melder bivirkninger.

Les nøye gjennom dette pakningsvedlegget før du begynner å bruke dette legemidlet. Det

inneholder informasjon som er viktig for deg.

Ta vare på dette pakningsvedlegget. Du kan få behov for å lese det igjen.

Hvis du har ytterligere spørsmål, kontakt lege eller apotek.

Dette legemidlet er skrevet ut kun til deg. Ikke gi det videre til andre. Det kan skade dem, selv

om de har symptomer på sykdom som ligner dine.

Kontakt lege eller apotek dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som

ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Se avsnitt 4.

I dette pakningsvedlegget finner du informasjon om:

Hva Cerdelga er og hva det brukes mot

Hva du må vite før du bruker Cerdelga

Hvordan du bruker Cerdelga

Mulige bivirkninger

Hvordan du oppbevarer Cerdelga

Innholdet i pakningen og ytterligere informasjon

1.

Hva Cerdelga er og hva det brukes mot

Cerdelga inneholder virkestoffet eliglustat og brukes til langvarig behandling av voksne pasienter med

Gaucher sykdom type 1.

Gaucher sykdom type 1 er en sjelden, arvet tilstand hvor kroppen ikke effektivt bryter ned en substans

som kalles glukosylceramid. Som følge av dette, hoper glukosylceramid seg opp i milt, lever og bein.

Opphopningen forhindrer at disse organene fungerer på riktig måte. Cerdelga inneholder det aktive

stoffet eliglustat, som reduserer produksjonen av glukosylceramid, slik at opphopningen forhindres.

Dette hjelper i sin tur til at de berørte organene fungerer bedre.

Personer er forskjellige når det gjelder hvor hurtig kroppen bryter ned denne medisinen. Som følge av

dette, kan mengden medisin i blodet være forskjellig fra pasient til pasient, noe som kan påvirke

pasientens respons. Cerdelga er beregnet for bruk av pasienter der kroppen bryter ned denne

medisinen ved normal hastighet (kalles intermediære omsettere og raske omsettere) eller langsom

hastighet (kalles langsomme omsettere). Legen vil bestemme om Cerdelga passer for deg før du

begynner å ta dette, gjennom en enkel laboratorietest.

Gaucher sykdom type 1 er en livslang tilstand, og du må fortsette å ta denne medisinen som forskrevet

av legen for å få maksimalt utbytte av medisinen.

2.

Hva du må vite før du bruker Cerdelga

Bruk ikke Cerdelga

dersom du er allergisk overfor eliglustat eller noen av de andre innholdsstoffene i dette

legemidlet (listet opp i avsnitt 6).

hvis du bryter ned Cerdelga med middels eller rask hastighet og bruker legemidler som er kjent

som sterke eller moderate CYP2D6-hemmere (eksempler er kinidin og terbinafin) i

kombinasjon med sterke eller moderate CYP3A-hemmere (eksempler er erytromycin og

itrakonazol). Kombinasjonen av disse legemidlene vil forstyrre kroppens evne til å bryte ned

Cerdelga, og dette kan føre til høyere nivåer av virkestoffet i blodet (se avsnittet «Andre

legemidler og Cerdelga» for en utvidet liste over legemidler).

Hvis du bryter ned Cerdelga med langsom hastighet og bruker legemidler som kalles sterke

CYP3A-hemmere (for eksempel itrakonazol). Slike legemidler vil endre kroppens evne til å

bryte ned Cerdelga og dette kan føre til høyere nivåer av virkestoffet i blodet ditt (se pkt.

«Andre legemidler og Cerdelga» for en utvidet liste over legemidler).

Hvis du bryter ned Cerdelga med rask hastighet og har alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Hvis du bryter ned Cerdelga med rask hastighet og har lett eller moderat nedsatt leverfunksjon

samtidig som du tar en sterk eller moderat CYP2D6-hemmer.

Advarsler og forsiktighetsregler

Rådfør deg med lege eller apotek før du tar Cerdelga hvis du:

er under behandling med eller er i ferd med å begynne en behandling med noen av medisinene

som er oppgitt i avsnittet

«Andre legemidler og Cerdelga».

har hatt hjerteinfarkt eller hjertesvikt.

har langsom puls.

har uregelmessig eller unormal puls, inkludert en hjertesykdom som kalles langt QT-syndrom.

har andre hjerteproblemer.

tar en anti-arytmimedisin (som brukes til å behandle uregelmessig puls), som kinidin,

amiodaron eller sotalol.

bryter ned legemidlet med rask hastighet og har moderat nedsatt leverfunksjon.

bryter ned legemidlet med middels eller langsom hastighet og har enhver grad av nedsatt

leverfunksjon.

bryter ned legemidlet med middels eller langsom hastighet og har nedsatt nyrefunksjon.

er en pasient med terminal nyresvikt (ESDR).

Barn og ungdom

Cerdelga har ikke blitt testet hos barn og ungdom under 18 år. Ikke gi dette legemidlet til barn eller

ungdom.

Andre legemidler og Cerdelga

Rådfør deg med lege eller apotek dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre

legemidler.

Legemidler som ikke må tas i kombinasjon med hverandre og Cerdelga

Cerdelga må ikke brukes med visse typer legemidler. Disse legemidlene kan forstyrre kroppens evne

til å bryte ned Cerdelga, og dette kan føre til høyere nivåer av Cerdelga i blodet. Disse legemidlene er

kjent som sterke eller moderate CYP2D6-hemmere og sterke eller moderate CYP3A-hemmere. Det er

mange av disse legemidlene og avhengig av hvordan kroppen din bryter ned Cerdelga kan effektene

variere fra person til person. Snakk med legen din om disse legemidlene før du begynner å bruke

Cerdelga. Legen din vil bestemme hvilke legemidler du kan bruke, avhengig av hvor raskt kroppen din

bryter ned eliglustat.

Legemidler som kan øke nivået av Cerdelga i blodet, slik som:

paroksetin, fluoksetin, fluvoksamin, duloksetin, bupropion, moklobemid – antidepressiva

(brukes til behandling av depresjon)

dronedaron, kinidin, verapamil – antiarytmika (brukes til å behandle uregelmessig

hjertefrekvens)

ciprofloksacin, klaritromycin, erytromycin, telitromycin – antibiotika (brukes til å behandle

infeksjoner)

terbinafin, itrakonazol, flukonazol, posakonazol, vorikonazol – soppmidler (brukes til å

behandle soppinfeksjoner)

mirabegron – brukes til å behandle overaktiv blære

cinacalcet – kalsimimetika (brukes hos noen dialysepasienter og ved spesifikke krefttyper)

atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, sakinavir, tipranavir –

antiretrovirale midler (brukes til å behandle hiv)

kobicistat – brukes til å forbedre effekten av antiretrovirale midler (brukes til å behandle hiv)

aprepitant – antiemetika (brukes til å redusere oppkast)

diltiazem – antihypertensiva (brukes til å øke blodstrømmen og redusere pulsen)

conivaptan – diuretika (brukes til å øke lave nivå av natrium i blod)

boceprevir, telaprevir – antivirale midler (brukes til å behandle Hepatitt C)

imatinib – brukes til å behandle kreft

amlopidin, ranolazin – brukes til å behandle angina pectoris

cilostazol – brukes til å behandle krampelignende smerte i benene når du går, forårsaket av

utilstrekkelig blodtilførsel i benene

isoniazid – brukes til å behandle tuberkulose

cimetidin, ranitidin – antacida (brukes til å behandle mageproblemer)

goldenseal/hydrastisrot (også kalt

Hydrastis canadensis

) en urt, brukt for fordøyelsen

(klassifisert som legemiddel i Norge).

Legemidler som kan redusere nivået av Cerdelga i blodet:

rifampicin, rifabutin – antibiotika (brukes til å behandle infeksjoner)

karbamazepin, fenobarbital, fenytoin – antiepileptika (brukes til å behandle epilepsi og anfall)

johannesurt – (også kjent som

Hypericum perforatum

) et urtepreparat som fås uten resept,

brukes til å behandle depresjon og andre tilstander

Cerdelga kan øke nivået av de følgende medisintypene i blodet:

dabigatran

– antikoagulantia (brukes til å fortynne blodet)

fenytoin – antiepileptika (brukes til å behandle epilepsi og anfall)

nortryptylin, amitriptylin, imipramin, desipramin – antidepressiva (brukes til behandling av

depresjon)

fentiaziner – antipsykotika (brukes til å behandle schizofreni og psykose)

digoksin – brukes til å behandle hjertesvikt og atrieflimmer

kolkisin – brukes til å behandle urinsyregikt

metoprolol

–

brukes til å senke blodtrykket og/eller redusere puls

dekstrometorfan – hostemedisin

atomoksetin – brukes til å behandle ADHD (attention deficit hyperactivity disorder)

pravastatin – brukes til å senke kolesterol og forhindre hjertesykdom

Inntak av Cerdelga sammen med mat og drikke

Unngå inntak av grapefrukt eller grapefruktjuice, da dette kan øke nivået av Cerdelga i blodet.

Graviditet, amming og fertilitet

Rådfør deg med lege dersom før du tar dette legemidlet dersom du er gravid, tror du kan være gravid

eller planlegger å bli gravid. Legen vil diskutere med deg om du kan ta legemidlet i løpet av

svangerskapet eller ikke.

Virkestoffet i denne medisinen er påvist å gå over i sporbare mengder til brystmelk hos dyr. Amming

anbefales ikke ved behandling med dette legemidlet. Fortell legen din hvis du ammer.

Det er ingen kjente virkninger på fertiliteten ved normale doser.

Kjøring og bruk av maskiner

Cerdelga har ubetydelig eller ingen påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Cerdelga inneholder laktose

Dersom legen din har fortalt deg at du har intoleranse overfor noen sukkertyper, bør du kontakte legen

din før du tar dette legemidlet.

3.

Hvordan du bruker Cerdelga

Bruk alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din eller apoteket har fortalt deg. Kontakt lege eller

apotek hvis du er usikker.

Dersom du er en intermediær omsetter eller en rask omsetter:

Svelg en 84

mg kapsel hel to ganger daglig med vann. Kan tas med eller uten mat. Ta én kapsel om

morgenen og én kapsel om kvelden.

Dersom du er en langsom omsetter:

Svelg en 84

mg kapsel hel én gang daglig med vann. Kan tas med eller uten mat. Ta én kapsel til

samme tid hver dag.

Ikke åpne, knus, løs opp eller tygg kapselen før svelging. Hvis du ikke greier å svelge kapselen hel, gi

beskjed til legen.

Fortsett å ta Cerdelga hver dag så lenge som du får beskjed av legen.

Slik tar du blisterbrettet/platen ut av hylsen

Trykk tommelen og fingeren sammen på én ende av hylsen (1), og trekk

blisterbrettet/platen ut for å åpne hylsen (2).

Dersom du tar for mye av Cerdelga

Hvis du tar flere kapsler enn du ble anvist, ta straks kontakt med legen. Du kan oppleve svimmelhet

med balansetap, langsom puls, kvalme, oppkast og ørhet.

Dersom du har glemt å ta Cerdelga

Ta neste kapsel som vanlig. Du må ikke ta en dobbelt dose som erstatning for en glemt dose.

Dersom du avbryter behandling med Cerdelga

Ikke avslutt bruken av Cerdelga uten å rådføre deg med legen din.

Spør lege eller apotek dersom du har noen spørsmål om bruken av dette legemidlet.

4.

Mulige bivirkninger

Som alle legemidler, kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.

Vanlige (kan ramme opptil 1 av 10 personer):

Hodepine

Svimmelhet

Forandring i smak (dysgeusi)

Hjertebank

Irritasjon i hals

Halsbrann (dyspepsi)

Kvalme

Diaré

Forstoppelse

Smerter i buken

Magesmerter (øvre del av buken)

Sure oppstøt (gastro-øsofageal reflukssykdom)

Oppblåsthet (hevelse i buken)

Magekatarr (gastritt)

Vanskeligheter med å svelge (dysfagi)

Oppkast

Munntørrhet

Oppblåsthet (flatulens)

Tørr hud

Elveblest (urtikaria)

Leddsmerter (artralgi)

Smerter i armer, bein eller rygg

Tretthet (fatigue)

Melding av bivirkninger

Kontakt lege eller apotek dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er

nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via det nasjonale

meldesystemet som beskrevet i Appendix V. Ved å melde fra om bivirkninger bidrar du med

informasjon om sikkerheten ved bruk av dette legemidlet.

5.

Hvordan du oppbevarer Cerdelga

Oppbevares utilgjengelig for barn.

Bruk ikke dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og hylsen etter «Utl.dato» og

blisteret etter «EXP». Utløpsdatoen henviser til den siste dagen i den måneden.

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

Legemidler skal ikke kastes i avløpsvann eller sammen med husholdningsavfall. Spør på apoteket

hvordan du skal kaste legemidler som du ikke lenger bruker. Disse tiltakene bidrar til å beskytte

miljøet.

6.

Innholdet i pakningen og ytterligere informasjon

Sammensetning av Cerdelga

Virkestoffet er eliglustat (som tartrat). Hver kapsel inneholder 84 mg eliglustat.

Andre innholdsstoffer er:

I kapselen: mikrokrystallinsk cellulose, laktosemonohydrat (se pkt. 2 under

Cerdelga

inneholder laktose

), hypromellose og glyseroldibehenat.

I kapselskallet: gelatin, natriumaluminiumsilikat (E 555), titandioksid (E171), gult

jernoksid (E172) og indigotin (E132).

I blekket: skjellakk, svart jernoksid (E172), propylenglykol og ammoniumløsning,

konsentrert.

Hvordan Cerdelga ser ut og innholdet i pakningen

Cerdelga-kapsler har en perleblågrønn opak topp og en perlehvit opak bunn med

GZ02» trykt i svart

på kapselen.

Pakningsstørrelser på 14 harde kapsler i 1 blisterbrett 56 harde kapsler i 4 blisterbrett med 14 kapsler

hver eller 196 harde kapsler i 14 blisterbrett på 14 kapsler hver.

Ikke alle pakninger markedsføres nødvendigvis i alle land.

Innehaver av markedsføringstillatelsen

Genzyme Europe BV

Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam

Nederland

Tilvirker

Genzyme Ireland Ltd

IDA Industrial Park

Old Kilmeaden Road

Waterford

Irland

For ytterligere informasjon om dette legemidlet bes henvendelser rettet til den lokale representant for

innehaveren av markedsføringstillatelsen:

België/Belgique/Belgien/

Luxembourg/Luxemburg

Sanofi Belgium

Tél/Tel: + 32 2 710 54 00

Lietuva

UAB „SANOFI-AVENTIS LIETUVA“

Tel. +370 5 275 5224

България

SANOFI-BULGARIA EOOD

Tел: +359 2 9705300

Magyarország

sanofi-aventis Zrt

Tel: +36 1 505 0050

Česká republika

sanofi-aventis, s.r.o.

Tel: +420 233 086 111

Malta

Sanofi S.p.A.

Tel: +39 02 39394275

Danmark

Sanofi A/S

Tlf: +45 45 16 70 00

Nederland

Genzyme Europe B.V.

Tel: +31 20 245 4000

Deutschland

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Tel.: 0800 04 36 996

Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 70 13

Norge

sanofi-aventis Norge AS

Tlf: + 47 67 10 71 00

Eesti

sanofi-aventis Estonia OÜ

Tel. +372 6 273 488

Österreich

sanofi-aventis GmbH

Tel: + 43 1 80 185 - 0

Ελλάδα

sanofi-aventis AEBE

Τηλ: +30 210 900 1600

Polska

sanofi-aventis Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 280 00 00

España

sanofi-aventis, S.A.

Tel: +34 93 485 94 00

Portugal

Sanofi – Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: +351 21 422 0100

France

sanofi-aventis France

Tél: 0 800 222 555

Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23

România

Sanofi Romania SRL

Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Hrvatska

sanofi-aventis Croatia d.o.o.

Tel: +385 1 600 34 00

Slovenija

sanofi-aventis d.o.o.

Tel: +386 1 560 4800

Ireland

sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI

Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.

Tel.: +421 2 33 100 100

Italia

Sanofi S.p.A.

Tel: 800536389

Suomi/Finland

Sanofi Oy

Puh/Tel: + 358 201 200 300

Κύπρος

sanofi-aventis Cyprus Ltd.

Τηλ: +357 22 871600

Sverige

Sanofi AB

Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija

sanofi-aventis Latvia SIA

Tel: +371 67 33 24 51

United Kingdom

Sanofi

Tel: +44 (0) 845 372 7101

Dette pakningsvedlegget ble sist oppdatert

Andre informasjonskilder

Detaljert informasjon om dette legemiddelet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske

legemiddelkontoret (The European Medicines Agency): http://www.ema.europa.eu.

Der kan du også

finne lenker til andre nettsteder med informasjon om sjeldne sykdommer og behandlingsregimer.

VEDLEGG I

PREPARATOMTALE

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt

som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for

informasjon om bivirkningsrapportering.

1.

LEGEMIDLETS NAVN

Cerdelga 84 mg harde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver kapsel inneholder 84,4 mg eliglustat (som tartrat).

Hjelpestoff(er) med kjent effekt:

Hver kapsel inneholder 106 mg laktose (som monohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.

LEGEMIDDELFORM

Kapsel, hard.

Kapsel med perleblågrønn opak topp og perlehvit opak bunn med «GZ02» trykt i svart på bunnen.

Størrelsen på kapselen er «størrelse 2» (mål 18,0 x 6,4 mm).

4.

KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1

Indikasjoner

Cerdelga er indisert for langvarig behandling av voksne pasienter med Gaucher sykdom type 1 (GD1),

som er langsomme CYP2D6-omsettere (PM-er), intermediære CYP2D6-omsettere (IM-er) eller raske

CYP2D6-omsettere (EM-er).

4.2

Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Cerdelga skal startes og overvåkes av en lege som har erfaring med håndtering av

Gaucher sykdom.

Dosering

Den anbefalte dosen er 84 mg eliglustat to ganger daglig for intermediære CYP2D6-omsettere (IM-er)

og raske CYP2D6-omsettere (EM-er). Den anbefalte dosen er 84 mg eliglustat én gang daglig for

langsomme CYP2D6-omsettere (PM-er).

Glemt dose

Hvis en dose glemmes, skal den neste forskrevne dosen tas som vanlig; neste dose skal ikke dobles.

Spesielle populasjoner

Ultraraske CYP2D6-omsettere (URM-er) og ubestemte CYP2D6-omsettere

Eliglustat skal ikke brukes hos pasienter som er ultraraske CYP2D6-omsettere (URM-er) eller

ubestemte CYP2D6-omsettere (se pkt. 4.4).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C), er

eliglustat kontraindisert (se pkt. 4.3 og 5.2).

Hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B), er

eliglustat ikke anbefalt (se pkt. 4.4. og 5.2).

Hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A) er ingen

dosejustering nødvendig og den anbefalte dosen er 84 mg eliglustat to ganger daglig.

Hos intermediære (IM-er) eller langsomme CYP2D6-omsettere (PM-er) med enhver grad av nedsatt

leverfunksjon, er eliglustat ikke anbefalt (se pkt. 4.4. og 5.2).

Hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon som tar sterke

eller moderate CYP2D6-hemmere, er eliglustat kontraindisert (se pkt. 4.3 og 5.2).

Hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med lett nedsatt leverfunksjon, som tar svake CYP2D6-

hemmere, eller sterke, moderate eller svake CYP3A-hemmere, bør det vurderes en dose på 84 mg

eliglustat én gang daglig (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon er ingen

dosejustering nødvendig og den anbefalte dosen er 84 mg eliglustat to ganger daglig (se pkt. 4.4 og

5.2).

Hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med terminal nyresykdom (End stage renal disease/ESRD), er

eliglustat ikke anbefalt (se pkt. 4.4 og 5.2).

Hos intermediære (IM-er) eller langsomme CYP2D6-omsettere (PM-er) med lett, moderat eller

alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller ESRD, er eliglustat ikke anbefalt (se pkt. 4.4 og 5.2).

Eldre

Det er begrenset erfaring med behandling av eldre med eliglustat. Data indikerer at dosejustering ikke

er nødvendig (se pkt. 5.1 og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Cerdelga hos barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes

ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Cerdelga skal tas oralt. Kapslene skal svelges hele, helst med vann, og skal ikke knuses, oppløses eller

åpnes.

Kapslene kan tas med eller uten mat. Inntak av grapefrukt eller grapefruktjuice skal unngås (se

pkt. 4.5).

4.3

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Pasienter som er intermediære CYP2D6-omsettere (IM-er) eller raske CYP2D6-omsettere (EM-er)

som tar en sterk eller moderat CYP2D6-hemmer samtidig med en sterk eller moderat CYP3A-

hemmer, og pasienter som er langsomme CYP2D6-omsettere (PM-er) som tar en sterk CYP3A-

hemmer. Bruk av Cerdelga under disse forholdene resulterer i betydelig forhøyede

plasmakonsentrasjoner av eliglustat (se pkt. 4.4 og 4.5).

På grunn av en signifikant økning av eliglustatkonsentrasjoner i plasma er Cerdelga kontraindisert hos

pasienter som er raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med alvorlig nedsatt leverfunksjon, og hos

pasienter som er raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon som

tar en sterk eller moderat CYP2D6-hemmer (se pkt. 4.2 og 5.2).

4.4

Advarsler og forsiktighetsregler

Oppstart av behandling: CYP2D6-genotyping

Før oppstart av behandling med Cerdelga skal pasienter genotypes for CYP2D6 for å bestemme

CYP2D6-omsetterstatus (se pkt. 4.2, Spesielle populasjoner).

Legemiddelinteraksjoner

Cerdelga er kontraindisert hos pasienter som er intermediære CYP2D6-omsettere (IM-er) eller raske

CYP2D6-omsettere (EM-er) som tar en sterk eller moderat CYP2D6-hemmer samtidig med en sterk

eller moderat CYP3A-hemmer, og hos pasienter som er langsomme CYP2D6-omsettere (PM-er) som

tar en sterk CYP3A-hemmer (se pkt. 4.3).

For bruk av eliglustat med en sterk eller moderat hemmer av CYP2D6 eller CYP3A, se pkt. 4.5.

Bruk av eliglustat med sterke CYP3A-indusere reduserer eksponeringen for eliglustat betydelig,

hvilket kan redusere den terapeutiske effekten til eliglustat. Samtidig administrering anbefales derfor

ikke (se pkt. 4.5).

Pasienter med allerede eksisterende hjerteproblemer

Bruk av eliglustat hos pasienter med allerede eksisterende hjerteproblemer har ikke blitt undersøkt i

kliniske studier. Da eliglustat forventes å forårsake små økninger i EKG-intervallene ved betydelig

forhøyede plasmakonsentrasjoner, skal bruken av eliglustat unngås hos pasienter med hjertesykdom

(kongestiv hjertesvikt, nylig akutt hjerteinfarkt, bradykardi, hjerteblokkering, ventrikkelarytmi),

langt QT-syndrom og i kombinasjon med antiarytmiske legemidler i klasse IA (f.eks. kinidin) og

klasse III (f.eks. amiodaron, sotalol).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Begrensede data er tilgjengelige for raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med moderat nedsatt

leverfunksjon. Bruk av eliglustat hos disse pasientene er ikke anbefalt (se pkt. 4.2 og 5.2).

Begrensede eller ingen data er tilgjengelige for intermediære (IM-er) eller langsomme CYP2D6-

omsettere (PM-er) med enhver grad av nedsatt leverfunksjon. Bruk av eliglustat hos disse pasientene

er ikke anbefalt (se pkt. 4.2 og 5.2).

Samtidig bruk av eliglustat sammen med CYP2D6- eller CYP3A4-hemmere hos pasienter som er

raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med lett nedsatt leverfunksjon kan føre til en ytterligere økning av

eliglustatkonsentrasjoner i plasma, hvor effektnivået avhenger av enzymet som blir hemmet og hvor

potent hemmeren er. Hos pasienter som er raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med lett nedsatt

leverfunksjon som tar svake CYP2D6-hemmere eller sterke, moderate og svake CYP3A-hemmere,

kan det vurderes en dose på 84 mg eliglustat én gang daglig (se pkt. 4.2 og 5.2).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Begrensede eller ingen data er tilgjengelige for raske (EM-er), intermediære (IM-er) og langsomme

CYP2D6-omsettere (PM-er) med ESRD, og hos intermediære (IM-er) eller langsomme CYP2D6-

omsettere (PM-er) med lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Bruk av eliglustat hos disse

pasientene er ikke anbefalt (se pkt. 4.2 og 5.2).

Overvåkning av klinisk respons

Enkelte tidligere ubehandlede pasienter fikk under 20 % reduksjon av miltvolum (suboptimale

resultater) etter 9 måneder med behandling (se pkt. 5.1). For disse pasienter bør overvåking av

ytterligere forbedring eller en annen behandlingsform vurderes.

Hos pasienter med stabil sykdom som bytter fra enzymerstatningsterapi til eliglustat skal

sykdomsprogresjonen overvåkes (for eksempel regelmessig fra 6 måneder og utover) for alle

sykdomsområder, for å evaluere sykdommens stabilitet. Bytte tilbake til enzymerstatningsterapi eller

til en annen behandlingsform bør vurderes hos individuelle pasienter med suboptimal respons.

Laktose

Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-

galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5

Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Eliglustat metaboliseres primært av CYP2D6 og i mindre grad av CYP3A4. Samtidig administrering

av stoffer som påvirker CYP2D6- eller CYP3A4-aktiviteten kan endre plasmakonsentrasjonene av

eliglustat. Eliglustat er en hemmer av P-gp og CYP2D6

in vitro

. Samtidig administrering av eliglustat

med substanser som er substrat for P-gp eller CYP2D6 kan øke plasmakonsentrasjonen av disse

substansene.

Substanslisten i pkt. 4.5 er ikke en fullstendig liste og forskriveren rådes til å undersøke

preparatomtalen til alle andre forskrevne legemidler for mulige legemiddelinteraksjoner med

eliglustat.

Midler som kan øke eliglustat-eksponeringen

Cerdelga er kontraindisert hos pasienter som er intermediære CYP2D6-omsettere (IM-er) eller raske

CYP2D6-omsettere (EM-er) som tar en sterk eller moderat CYP2D6-hemmer samtidig med en sterk

eller moderat CYP3A-hemmer, og hos pasienter som er langsomme CYP2D6-omsettere (PM-er) som

tar en sterk CYP3A-hemmer (se pkt. 4.3). Bruk av Cerdelga under disse forholdene resulterer i

betydelig forhøyede plasmakonsentrasjoner av eliglustat.

CYP2D6-hemmere

Hos intermediære CYP2D6-omsettere (IM-er) eller raske CYP2D6-omsettere, EM-er)

Etter gjentatte doser av eliglustat på 84 mg to ganger daglig hos pasienter som ikke er PM-er, og

samtidig, gjentatt behandling med paroksetin (en sterk hemmer av CYP2D6) på 30 mg én gang daglig

førte til en 7,3 ganger og en 8,9 ganger økning av henholdsvis C

og AUC

0-12

for eliglustat. Ved

samtidig bruk av eliglustat og en sterk CYP2D6-hemmer (f.eks. paroksetin, fluoksetin, kinidin,

bupropion) hos IM-er og EM-er, bør en dose på 84 mg eliglustat én gang daglig vurderes.

Ved en dosering på 84 mg eliglustat to ganger daglig hos pasienter som ikke er PM-er, er det forventet

at samtidig bruk av moderate CYP2D6-hemmere (f.eks. duloksetin, terbinafin, moklobemid,

mirabegron, cinacalcet, dronedaron) vil øke eliglustateksponeringen opptil omtrent 4 ganger. Det må

utvises forsiktighet ved bruk av moderate CYP2D6-hemmere hos IM-er og EM-er.

Hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon:

se pkt. 4.2, 4.3 og

4.4.

Hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med alvorlig nedsatt leverfunksjon:

se pkt. 4.2 og 4.3.

CYP3A-hemmere

Hos intermediære CYP2D6-omsettere (IM-er) og raske CYP2D6-omsettere (EM-er)

Etter gjentatte doser av eliglustat på 84 mg to ganger daglig hos pasienter som ikke er PM-er, førte

samtidig gjentatt behandling med 400 mg ketokonazol én gang daglig (en sterk hemmer av CYP3A) til

en 3,8 ganger og en 4,3 ganger økning av henholdsvis C

og AUC

0-12

for eliglustat. Lignende

virkninger vil være å forvente for andre sterke hemmere av CYP3A (f.eks. klaritromycin, ketokonazol,

itrakonazol, kobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, sakinavir, telaprevir, tipranavir, posakonazol,

vorikonazol, telitromycin, konivaptan, boceprevir). Det må utvises forsiktighet ved bruk av sterke

CYP3A-hemmere hos IM-er og EM-er.

Ved en dosering på 84 mg eliglustat to ganger daglig hos pasienter som ikke er PM-er, forventes det at

samtidig bruk av moderate CYP3A-hemmere (f.eks. erytromycin, ciprofloksacin, flukonazol,

diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidin) vil øke

eliglustateksponeringen omtrent opptil 3 ganger. Det må utvises forsiktighet ved bruk av moderate

CYP3A-hemmere hos IM-er og EM-er.

Hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med lett nedsatt leverfunksjon:

se pkt. 4.2 og 4.4.

Hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon:

se pkt. 4.2

og 4.3.

Hos langsomme CYP2D6-omsettere (PM-er)

Ved en dosering på 84 mg eliglustat én gang daglig hos pasienter som er PM-er, forventes det at

samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere (f.eks. klaritromycin, ketokonazol, itrakonazol, kobicistat,

indinavir, lopinavir, ritonavir, sakinavir, telaprevir, tipranavir, posakonazol, vorikonazol, telitromycin,

konivaptan, boceprevir) vil øke eliglustat C

og AUC

0-24

henholdsvis 4,3 og 6,2 ganger. Bruk av

sterke CYP3A-hemmere er kontraindisert hos PM-er.

Ved en dosering på 84 mg eliglustat én gang daglig hos pasienter som er PM-er, forventes det at

samtidig bruk av moderate CYP3A-hemmere (f.eks. erytromycin, ciprofloksacin, flukonazol,

diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidin) vil øke

eliglustat C

og AUC

0-24

henholdsvis 2,4 og 3,0 ganger. Bruk av moderate CYP3A-hemmere

samtidig med eliglustat er ikke anbefalt hos PM-er.

Forsiktighet bør utvises med svake CYP3A-hemmere (for eksempel amlodipin, cilostazol,

fluvoksamin, goldenseal/hydrastisrot (

Hydrastis canadensis

), isoniazid, ranitidin, ranolazin) hos PM-

Samtidig bruk av CYP2D6-hemmere og CYP3A-hemmere

Hos intermediære CYP2D6-omsettere (IM-er) eller raske CYP2D6-omsettere, EM-er)

Ved en dosering på 84 mg eliglustat to ganger daglig hos pasienter som ikke er PM-er, forventes det at

samtidig bruk av sterke eller moderate CYP2D6-hemmere og sterke eller moderate CYP3A-hemmere

vil øke eliglustat C

og AUC

0-12

henholdsvis 17 og 25 ganger. Samtidig bruk av sterke eller moderate

CYP2D6-hemmere og sterke eller moderate CYP3A-hemmere er kontraindisert hos IM-er og EM-er.

Grapefruktprodukter inneholder én eller flere komponenter som hemmer CYP3A og kan øke

plasmakonsentrasjonene av eliglustat. Inntak av grapefrukt eller grapefruktjuice skal unngås.

Midler som kan redusere eliglustateksponeringen

Sterke CYP3A-indusere

Etter gjentatte doser av 127 mg eliglustat to ganger daglig hos pasienter som ikke er PM-er, førte

samtidig administrering av gjentatte doser på 600 mg rifampicin (en sterk induser av CYP3A, samt

efflukstransportøren P-gp) én gang daglig, til en omtrentlig reduksjon på 85 % i

eliglustateksponeringen. Etter gjentatte doser av eliglustat på 84 mg to ganger daglig hos PM-er,

resulterte samtidig administrasjon av gjentatte doser av rifampicin 600 mg én gang daglig i

gjennomsnittlig reduksjon på 95 % i eliglustateksponering. Bruk av en sterk CYP3A-induser

(f.eks. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin og johannesurt) med eliglustat

anbefales ikke hos IM-er, EM-er og PM-er.

Midler med eksponering som kan økes av eliglustat

P-gp-substrater

Etter en enkeltdose på 0,25 mg digoksin, et P-gp-substrat, førte samtidig administrering av doser på

127 mg eliglustat to ganger daglig, til 1,7 ganger og 1,5 ganger økning av henholdsvis C

og AUC

last

for digoksin. Lavere dosering av stoffer som er P-gp-substrater (f.eks. digoksin, kolkisin, dabigatran,

fenytoin, pravastatin), kan være nødvendig.

CYP2D6-substrater

Etter en enkeltdose på 50 mg metoprolol, et CYP2D6-substrat, førte samtidig administrering av

gjentatte doser på 127 mg eliglustat to ganger daglig til 1,5 ganger og 2,1 ganger økning av

henholdsvis C

og AUC for metoprolol. Det kan være nødvendig med lavere dosering av legemidler

som er CYP2D6-substrater. Disse omfatter visse antidepressive midler (trisykliske antidepressiva,

f.eks. nortriptylin, amitriptylin, imipramin og desipramin), fentiaziner, dekstrometorfan og

atomoksetin).

4.6

Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det er ingen eller begrenset mengde data på bruk av eliglustat hos gravide kvinner. Dyrestudier

indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn på reproduksjonstoksisitet (se

pkt. 5.3). Som et forsiktighetstiltak er det anbefalt å unngå bruk av Cerdelga under graviditet.

Amming

Det er ukjent om eliglustat/metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Tilgjengelige

farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyr har vist utskillelse av eliglustat i melk (se punkt 5.3).

En risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes. Tatt i betraktning fordelene av amming for barnet

og fordelene av behandling for moren, må det tas en beslutning om ammingen skal opphøre eller om

behandlingen med Cerdelga skal avsluttes/avstås fra.

Fertilitet

Det ble observert virkninger på testikler og reversibel hemming av spermatogenese hos rotter (se

pkt. 5.3). Relevansen av disse funnene for mennesker er ikke kjent.

4.7

Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Cerdelga har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8

Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Den generelle bivirkningsprofilen til Cerdelga er basert på 1400 pasientår med

behandlingseksponering og samlede resultater fra primære analyseperioder og forlengelsesperioder i to

viktige fase 3-studier (ENGAGE og ENCORE), en 8-års, langsiktig fase 2-studie (Study 304) og en

støttende fase 3b-studie (EDGE). I disse fire studiene mottok totalt 393 pasienter mellom 16-75 år

eliglustat i gjennomsnittlig 3,5 år (opp til 9,3 år).

Den hyppigst rapporterte bivirkningen av Cerdelga er dyspepsi, rapportert hos omtrent 6 % av

pasientene i kliniske studier.

Bivirkningstabell

Bivirkninger er rangert etter organklassesystem og hyppighet ([svært vanlige (≥ 1/10), vanlige

(≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1 000), svært

sjeldne (< 1/10 000)]). Bivirkningsdata fra langsiktige kliniske studier som ble rapportert hos minst

4 pasienter presenteres i tabell 1. Innenfor hver frekvensgruppering presenteres bivirkninger etter

synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 1: Bivirkningstabell

Organklassesystem

Vanlige

Nevrologiske sykdommer

Hodepine*, svimmelhet*, dysgeusi

Hjertesykdommer

Palpitasjoner

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og

mediastinum

Irritasjon i hals

Gastrointestinale sykdommer

Dyspepsi, abdominalsmerter i øvre del*, diaré*,

kvalme, forstoppelse, abdominalsmerter*,

gastroøsofageal refluks sykdom, abdominal

distensjon*, gastritt, dysfagi, oppkast*,

munntørrhet, flatulens

Hud- og underhudssykdommer

Tørr hud, urtikaria*

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Artralgi, smerter i ekstremitetene*,

ryggsmerter*

Generelle lidelser og reaksjoner på

administrasjonsstedet

Fatigue

* Forekomsten av bivirkningen var den samme eller høyere med placebo enn med Cerdelga i den

placebokontrollerte pivotale studien.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å

overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å

melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i

Appendix V.

4.9

Overdosering

Den høyeste plasmakonsentrasjonen av eliglustat som er observert til dags dato, forekom i en fase 1-

enkeltdose-opptitreringsstudie hos friske forsøkspersoner, hos en forsøksperson som tok en dose som

tilsvarte ca 21 ganger anbefalt dose for GD1-pasienter. På tidspunktet for den høyeste

plasmakonsentrasjonen (59 ganger høyere enn normal terapeutisk nivå) opplevde forsøkspersonen

svimmelhet med ustabilitet, hypotensjon, bradykardi, kvalme og oppkast.

Ved akutt overdose skal pasienten overvåkes nøye og gis symptomatisk og støttende behandling.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Andre fordøyelses- og stoffskiftepreparater, ATC-kode: A16AX10.

Virkningsmekanisme

Eliglustat er en potent og spesifikk hemmer av glukosylceramidsyntase, og virker som en

substratreduksjonsbehandling (SRT) for GD1. SRT har som mål å redusere syntesehastigheten til det

hovedsubstratet glukosylceramid (GL-1) for å utligne den nedsatte hastigheten på katabolisme hos

pasienter med GD1 og dermed forhindre glukosylceramidakkumulering og lindre kliniske

manifestasjoner.

Farmakodynamiske effekter

I kliniske studier av tidligere ubehandlede GD1-pasienter, var GL-1-plasmanivåer økt hos de fleste av

disse pasientene, og avtok ved Cerdelga-behandling. I en klinisk studie av GD1-pasienter stabilisert på

enzymerstatningsterapi (enzyme replacement therapy, ERT) (dvs. hadde allerede oppnådd terapeutiske

mål for ERT før oppstart av Cerdelga-behandling) var GL-1-plasmanivåene normale hos de fleste

pasienter, og avtok ved Cerdelga-behandling.

Klinisk effekt og sikkerhet

De anbefalte doseringsregimer (se pkt. 4.2) er basert på modellering, enten av PK-/PD-dataene fra

dosetitreringsregimene som ble brukt i de kliniske studiene for IM-er eller EM-er, eller fysiologisk-

baserte PK data for PM-er.

Pivotal klinisk studie av Cerdelga hos behandlingsnaive GD1-pasienter – studie 02507 (ENGAGE)

Studie 02507 var en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, multisenter klinisk studie med

40 pasienter med GD1. I Cerdelga-gruppen fikk 3 pasienter (15 %) en startdose på 42 mg eliglustat to

ganger daglig

i løpet av den 9-måneder lange primære analyseperioden, og 17 av pasientene (85 %)

fikk en doseøkning til 84 mg to ganger daglig basert på plasma-bunnkonsentrasjon.

Tabell 2: Endring fra baseline til måned 9 (primær analyseperiode) hos behandlingsnaive

pasienter med GD1 som fikk behandling med Cerdelga i studie 02507

Placebo*

(n=20)

Cerdelga

(n=20)

Forskjell

(Cerdelga –

Placebo)

[95 % KI]

p-verdi

Prosentandel endring i miltvolum

MN (%)

(primærendepunkt)

2,26

-27,77

-30,0

[-36,8, -23,2]

<0,0001

Absolutt endring i hemoglobinnivå

(g/dl)

(sekundærendepunkt)

-0,54

0,69

1,22

[0,57, 1,88]

0,0006

Prosentandel endring i levervolum

MN (%)

(sekundærendepunkt)

1,44

-5,20

-6,64

[-11,37, -1,91]

0,0072

Prosentandel endring i blodplatetall

(sekundærendepunkt)

-9,06

32,00

41,06

[23,95, 58,17]

<0,0001

MN = Multipler av normal, KI = konfidensintervall

Ved baseline var gjennomsnittlige miltvolum henholdsvis 12,5 og 13,9 MN i placebo- og

Cerdelga-gruppene, og gjennomsnittlige levervolum var 1,4 MN i begge gruppene.

Gjennomsnittlige hemoglobinnivåer var henholdsvis 12,8 og 12,1 g/dl, og blodplatetallene var

henholdsvis 78,5 og 75,1 x 10

Beregninger og p-verdier er basert på en ANCOVA-modell

*Alle pasienter overført til behandling med Cerdelga etter 9 måneder.

I løpet av den åpne langtids behandlingsperioden med Cerdelga (forlengelsesfasen) viste alle pasienter

med fullstendige data som fortsatte å ta Cerdelga, ytterligere forbedringer gjennom forlengelsesfasen.

Resultatene (endring fra baseline) etter 18 måneder, 30 måneder og 4,5 år med eksponering av

Cerdelga på følgende endepunkter var: absolutt endring i hemoglobinnivå (g/dl) 1,1 (1,03) [n=39], 1,4

(0,93) [n=35], og 1,4 (1,31) [n=12]; gjennomsnittlig økning i, blodplatetall (mm

) 58, 5 %(40,57 %)

[n=39], 74,6 % (49,57 %) [n=35], og 86,8 % (54,20 %) [n=12]; gjennomsnittlig reduksjon i (mm

miltvolum (MN) 46,5 % (9,75 %) [n=38], 54,2 % (9,51 %) [n=32], og 65,6 % (7,43 %) [n=13] og

gjennomsnittlig reduksjon i levervolum (MN) 13,7 % (10,65 %) [n=38], 18,5 % (11,22 %) [n=32], og

23,4 % (10,59 %) [n=13].

Langtids kliniske resultater hos tidligere ubehandlede GD1-pasienter – studie 304

Studie 304 var en enarmet, åpen multisenterstudie av Cerdelga med 26 pasienter. Nitten pasienter

fullførte 4 år med behandling. Femten (79 %) av disse pasientene fikk en doseøkning til 84 mg

eliglustat to ganger daglig; 4 (21 %) pasienter fortsatte å ta 42 mg to ganger daglig.

Atten pasienter fullførte 8 års behandling. Én pasient (6 %) fikk en ytterligere doseøkning til 127 mg

to ganger daglig. Fjorten pasienter (78 %) fortsatte med 84 mg Cerdelga to ganger daglig. Tre

pasienter (17 %) fortsatte med 42 mg to ganger daglig. Seksten pasienter hadde en vurdering av

effektendepunkt ved år 8.

Cerdelga viste vedvarende forbedringer i organvolum og hematologiske parametere i løpet av den 8 år

lange behandlingsperioden (se tabell 3).

Tabell 3: Endring fra baseline til år 8 i studie 304

Baseline-verdi

(gjennomsnittlig)

Endring fra

baseline

(gjennomsnittlig)

Standardavvik

Miltvolum (MN)

17,34

-67,9 %

17,11

Hemoglobinnivå (g/dl)

11,33

2,08

1,75

Levervolum (MN)

1,60

-31,0 %

13,51

Platetall (x 10

67,53

109,8 %

114,73

MN = Multipler av normal

Pivotal klinisk studie av Cerdelga hos GD1-pasienter som byttet fra ERT – studie 02607 (ENCORE)

Studie 02607 var en randomisert, åpen, aktiv-kontrollert, non-inferiority multisenter klinisk studie med

159 pasienter som tidligere var stabilisert med ERT. I Cerdelga-gruppen fikk 34 pasienter (32 %) en

doseøkning til 84 mg eliglustat to ganger daglig og 51 (48 %) en doseøkning til 127 mg to ganger

daglig, i løpet av den 12-måneder lange primæranalyseperioden. 21 pasienter (20 %) fortsatte med

42 mg to ganger daglig.

Basert på samlede data fra alle doser som ble testet i denne studien, oppfylte Cerdelga non-inferior

kriteriene i forhold til Cerezyme (imiglukerase) når det gjaldt å holde pasientenes sykdom stabil. Etter

12 måneders behandling var prosentandelen av pasienter som oppfylte det primære kombinerte

endepunktet (sammensatt av alle de fire komponentene nevnt i tabell 4), 84,8 % [95 %

konfidensintervall 76,2 % - 91,3 %] for Cerdelga-gruppen, sammenlignet med 93,6 % [95 %

konfidensintervall 82,5 % - 98,7 %] for Cerezyme-gruppen. Av pasientene som ikke oppfylte

stabilitetskriteriene for de enkelte komponentene, holdt 12 av 15 Cerdelga-pasienter og 3 av 3

Cerezyme-pasienter seg innenfor de terapeutiske målene for GD1.

Det var ingen klinisk betydningsfulle forskjeller mellom gruppene for noen av de fire individuelle

sykdomsparameterne (se tabell 4).

Tabell 4: Endringer fra baseline til måned 12 (primær analyseperiode) hos pasienter med GD1

som byttet til Cerdelga i studie 02607

Cerezyme

(n=47)**

Gjennomsnitt

[95 % KI]

Cerdelga

(n=99)

Gjennomsnitt

[95 % KI]

Miltvolum

Prosentandel av pasienter med

stabilt miltvolum*

100 %

95,8 %

Prosent endring i miltvolum MN

(%)*

-3,01 [-6,41, 0,40]

-6,17 [-9,54, -2,79]

Hemoglobinnivå

Prosentandel av pasienter med

stabilt hemoglobinnivå

100 %

94,9 %

Absolutt endring i hemoglobinnivå

(g/dl)

0,038 [-0,16, 0,23]

-0,21 [-0,35, -0,07]

Levervolum

Prosentandel av pasienter med

stabilt levervolum

93,6 %

96,0 %

Prosent endring i levervolum MN

3,57 [0,57, 6,58]

1,78 [-0,15, 3,71]

Platetall

Prosentandel av pasienter med

stabilt blodplatetall

100 %

92,9 %

Prosentandel endring i blodplatetall

2,93 [-0,56, 6,42]

3,79 [0,01, 7,57]

MN = Multipler av normal, KI = konfidensintervall

* Ekskluderer pasienter med total splenektomi.

** Alle pasienter overført til behandling med Cerdelga etter 52 uker

Stabilitetskriteriene basert på endringer mellom baseline og 12 måneder: hemoglobinnivå ≤ 1,5

g/dl reduksjon, platetall ≤ 25 % reduksjon, levervolum ≤ 20 % økning og miltvolum ≤ 25 %

økning.

Samlet antall pasienter (N) = per-protokoll populasjon

I løpet av den åpne, langtids behandlingsperioden med Cerdelga (forlengelsesfasen) ble

prosentandelen av pasientene med fullstendige data som oppfylte det samlede stabilitetsendepunktet

opprettholdt på 84,6 % (n = 136) etter 2 år, 84,4 % (n = 109) etter 3 år og 91,1 % (n = 45) etter 4 år.

Fra 3 år og utover skyldtes de fleste avbrytelsene av behandlingen i forlengelsesfasen overgang til

markedsførte legemidler. Individuelle sykdomsparametere for miltvolum, levervolum,

hemoglobinnivåer og platetall holdt seg stabile gjennom 4 år (se tabell 5).

Tabell 5: Endringer fra måned 12 (primær analyseperiode) til måned 48 hos pasienter med GD1

i den langvarige behandlingsperioden med Cerdelga i studie 02607

År 2

År 3

År 4

Cerezyme

/Cerdelga

Gjennomsnitt

[95% KI]

Cerdelga

Gjennomsnitt

[95% KI]

Cerezyme

/Cerdelga

Gjennomsnitt

[95% KI]

Cerdelga

Gjennomsnitt

[95% KI]

Cerezyme

/Cerdelga

Gjennomsnitt

[95% KI]

Cerdelga

Gjennomsnitt

[95% KI]

MN = Multipler av normal, KI = konfidensintervall

* Ekskluderer pasienter med total splenektomi.

a Cerezyme/Cerdelga - Opprinnelig randomisert til Cerezyme

b Cerdelga – Opprinnelig randomisert til Cerdelga

Klinisk erfaring hos langsomme CYP2D6-omsettere (PM-er) og ultraraske CYP2D6-omsettere

(URM-er)

Det er begrenset erfaring med Cerdelgabehandling av pasienter som er PM-er eller URM-er. I de

primære analyseperiodene i de tre kliniske studiene ble totalt 5 PM-er og 5 URM-er behandlet med

Cerdelga. Alle PM-ene fikk 42 mg eliglustat to ganger daglig og 4 av disse (80 %) hadde en adekvat

klinisk respons. Hoveddelen av URM-ene (80 %) fikk opptrappet dose til 127 mg eliglustat to ganger

daglig. Alle disse hadde adekvat klinisk respons. Den ene URM som fikk 84 mg daglig hadde ikke

adekvat respons.

Forventet eksponering med 84 mg eliglustat én gang daglig hos pasienter som er PM-er er tilsvarende

eksponeringen med 84 mg eliglustat to ganger daglig hos intermediære CYP2D6-omsettere (IM-er).

Pasienter som er URM-er oppnår muligens ikke adekvate konsentrasjoner til å få terapeutisk effekt.

Det kan ikke gis noen doseringsanbefaling for URM-er.

Pasienter ved starten av

året (N)

Pasienter ved slutten av

året (N)

Pasienter med tilgjengelig

data (N)

Miltvolum

Pasienter med stabilt

miltvolum (%)*

31/33 (93,9)

[0,798, 0,993]

69/72 (95,8)

[0,883, 0,991]

12/12 (100,0)

[0,735, 1,000]

65/68 (95,6)

[0,876, 0,991]

2/2 (100,0)

[0,158, 1,000]

28/30 (93,3)

[0,779, 0,992]

Endring i miltvolum MN

(%)*

-3,946[-8,80,

0,91]

-6,814[-10,61, -

3,02]

-10,267[-20,12,

-0,42]

-7,126[-11,70, -

2,55]

-27,530[-89,28,

34,22]

-13,945[-20,61,

-7,28]

Hemoglobinnivå

Pasienter med stabilt

hemoglobinnivå (%)

38/39 (97,4)

[0,865, 0,999]

95/97 (97,9)

[0,927, 0,997]

16/16 (100,0)

[0,794, 1,000]

90/93 (96,8)

[0,909, 0,993]

3/3 (100,0)

(0,292, 1,000]

42/42 (100,0)

[0,916, 1,000]

Endring fra baseline i

hemoglobinnivå (g/dl)

0,034[-0,31,

0,38]

-0,112[-0,26,

0,04]

0,363[-0,01,

0,74]

-0,103[-0,27,

0,07]

0,383[-1,62,

2,39]

0,290[0,06,

0,53]

Levervolum

Pasienter med stabilt

levervolum (%)

38/39 (97,4)

(0,865, 0,999)

94/97 (96,9)

(0,912, 0,994)

15/16 (93,8)

[0,698, 0,998]

87/93 (93,5)

(0,865, 0,976)

3/3 (100,0)

[0,292, 1,000]

40/42 (95,2)

[0,838, 0,994]

Endring fra baseline i

levervolum MN (%)

0,080[-3,02,

3,18]

2,486[0,50,

4,47]

-4,908[-11,53,

1,71]

3,018[0,52,

5,52]

-14,410[-61,25,

32,43]

-1,503[-5,27,

2,26]

Blodplatetall

Pasienter med stabilt

blodplatetall (%)

33/39 (84,6)

[0,695, 0,941]

92/97 (94,8)

[0,884, 0,983]

13/16 (81,3)

[0,544, 0,960]

87/93 (93,5)

[0,865, 0,976]

3/3 (100,0)

[0,292, 1,000]

40/42 (95,2)

[0,838, 0,994]

Endring i blodplatetall (%)

-0,363[-6,60,

5,88]

2,216[-1,31,

5,74]

0,719[-8,20,

9,63]

5,403[1,28,

9,52]

-0,163[-35,97,

35,64]

7,501[1,01,

13,99]

Samlet stabilitetsendepunkt

Pasienter som er stabile på

Cerdelga (%)

30/39 (76,9)

[0,607, 0,889]

85/97 (87,6)

[0,794, 0,934]

12/16 (75,0)

[0,476, 0,927]

80/93 (86,0)

[0,773, 0,923]

3/3 (100,0)

[0,292, 1,000]

38/42 (90,5)

[0,774, 0,973]

Virkninger på skjelettpatologi

Etter 9 måneder med behandling i studie 02507, minket beinmargsinfiltrasjon av Gaucher celler. Dette

ble fastslått ved total beinmargsbelastningsscoring (Bone Marrow Burden, BMB) (vurdert ved MR på

lumbale ryggsøyle og femur) med gjennomsnittlig 1,1 poeng hos pasienter behandlet med Cerdelga

(n=19) sammenlignet med ingen endring hos pasienter som mottok placebo (n=20). Fem pasienter

behandlet med Cerdelga (26 %) oppnådde en reduksjon på minst 2 poeng i BMB-scoringen.

Etter 18 og 30 måneder med behandling, var BMB score gjennomsnittlig redusert med henholdsvis

2,2 poeng (n=18) og 2,7 (n=15) for pasientene som opprinnelig var randomisert til Cerdelga,

sammenlignet med en gjennomsnittlig reduksjon på 1 poeng (n=20) og 0,8 (n=16) hos de som

opprinnelig ble randomisert til placebo.

Etter 18 måneder med Cerdelga behandling i den åpne forlengelsesfasen, økte den gjennomsnittlige

beinmineraltetthets T-score for lumbale ryggsøylen fra -1,14 (1,0118) ved baseline (n=34) til -0,918

(1,1601) (n=33) innenfor normalområdet. Etter 30 måneder og 4,5 år med behandling, økte T-score

ytterligere til henholdsvis -0,722 (1,1250) (n=27) og -0,533 (0,8031) (n=9).

Resultatene fra studie 304 indikerer at forbedringer i skjelettet vedlikeholdes eller forbedres ytterligere

i minst 8 år med Cerdelgabehandling.

I studie 02607 forble T- og Z-score av BMD i lumbal søyle og femur innenfor det normale området

hos pasienter behandlet med Cerdelga i opptil 4 år.

Elektrokardiografisk evaluering

Det ble ikke observert noen klinisk signifikant QTc-forlengelse av eliglustat for enkeltdoser på opptil

675 mg.

Hjertefrekvenskorrigert QT-intervall ved bruk av Fridericias korrigering (QTcF) ble evaluert i en

randomisert, placebokontrollert og aktivkontrollert (moksifloksacin 400 mg) krysstudie med

enkeltdose hos 47 friske forsøkspersoner. I denne studien med demonstrert evne til å påvise små

effekter, var den øvre delen av det ensidige 95 % konfidensintervallet for den største placebojusterte,

baseline-korrigerte QTcF under 10 msek, som er den regulatoriske terskelen. Mens det ikke var noen

synlig virkning på hjertefrekvens, ble konsentrasjonsrelaterte økninger observert for placebokorrigert

endring fra baseline i PR-, QRS- og QTc-intervaller. Basert på PK/PD-modellering, forventes

plasmakonsentrasjoner av eliglustat på 11 ganger forventet human C

å forårsake gjennomsnittlige

(øvre område av 95 % konfidensintervall) økninger i PR-, QRS- og QTcF-intervaller på henholdsvis

18,8 (20,4), 6,2 (7,1) og 12,3 (14,2) msek.

Eldre

Et begrenset antall pasienter i alderen 65 år (n=10) og over ble registrert i kliniske studier. Det ble ikke

observert noen signifikante forskjeller i effekt- og sikkerhet mellom eldre og yngre pasienter.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen

til å presentere resultater fra studier med Cerdelga i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen

ved Gaucher sykdom type 2 (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen

til å presentere resultater fra studier med Cerdelga i undergruppene av den pediatriske populasjonen

fra 24 måneders alder til under 18 år med Gaucher sykdom type 1 og type 3 (se pkt. 4.2 for

informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2

Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Gjennomsnittlig tid til å nå maksimale plasmakonsentrasjoner er fra 1,5 til 6 timer etter dosering, med

lav oral biologisk tilgjengelighet (< 5 %) på grunn av betydelig førstepassasjemetabolisme. Eliglustat

er et substrat av efflukstransportøren P-gp. Mat har ingen klinisk signifikant effekt på eliglustat-

farmakokinetikk. Etter gjentatt dosering av eliglustat 84 mg to ganger daglig hos pasienter som ikke er

PM-er og én gang daglig hos PM-er, ble likevektskonsentrasjonen («steady state») nådd etter 4 dager,

med et akkumuleringsforhold på 3 ganger eller lavere.

Distribusjon

Eliglustat bindes moderat til humane plasmaproteiner (76 til 83 %), og er hovedsakelig fordelt i

plasma. Etter intravenøs administrering var distribusjonsvolumet 816 liter, hvilket antyder utstrakt

distribusjon til vev hos mennesker. Ikke-kliniske studier demonstrerte en utstrakt distribusjon av

eliglustat til vev, inkludert beinmarg.

Biotransformasjon

Eliglustat metaboliseres i stor grad med høy clearance, hovedsakelig av CYP2D6 og i mindre grad av

CYP3A4. Eliglustat metaboliseres hovedsakelig ved sekvensiell oksidering av oktanoyl-delen samt

oksidering av 2,3-dihydro-1,4-benzodioksan-delen, eller en kombinasjon av de to, som fører til flere

oksidative metabolitter.

Eliminasjon

Etter oral administrasjon utskilles mesteparten av den administrerte dosen i urin (41,8 %) og avføring

(51,4 %), hovedsakelig som metabolitter. Etter intravenøs administrering var total eliglustat-clearance

86 liter/t. Etter gjentatte orale doser på 84 mg eliglustat to ganger daglig, er halveringstiden for

eliglustat ca. 4–7 timer for pasienter som ikke er PM-er og 9 timer for PM-er.

Egenskaper hos spesifikke grupper

CYP2D6-fenotype

Populasjonsfarmakokinetisk analyse viser at CYP2D6-predikert fenotype basert på genotype er den

viktigste faktoren som påvirker farmakokinetisk variabilitet. Personer med langsom CYP2D6-

omsetter-predikert fenotype (ca. 5–10 % av populasjonen) utviser høyere eliglustat-konsentrasjoner

enn intermediære CYP2D6-omsettere eller raske CYP2D6-omsettere.

Kjønn, kroppsvekt, alder og etnisitet

Basert på farmakokinetisk analyse av populasjonen, har kjønn, kroppsvekt, alder og etnisitet begrenset

eller ingen påvirkning på farmakokinetikken til eliglustat.

Nedsatt leverfunksjon:

Effekten ved lett og moderat nedsatt leverfunksjon ble evaluert i en enkeltdose fase 1-studie. Etter én

enkelt dose på 84 mg var C

og AUC av eliglustat 1,2 og 1,2 ganger høyere hos raske CYP2D6-

omsettere (EM-er) med lett nedsatt leverfunksjon, og 2,8 og 5,2 ganger høyere hos raske CYP2D6-

omsettere (EM-er) med moderat nedsatt leverfunksjon, sammenlignet med friske, raske CYP2D6-

omsettere (EM-er).

Etter gjentatte doser med Cerdelga 84 mg to ganger daglig er C

og AUC

0-12

forventet å være 2,4 og

2,9 ganger høyere hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med lett nedsatt leverfunksjon, og 6,4 og

8,9 ganger høyere hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med moderat nedsatt leverfunksjon,

sammenlignet med friske, raske CYP2D6-omsettere (EM-er).

Etter gjentatte doser med Cerdelga 84 mg én gang daglig er C

og AUC

0-24

forventet å være 3,1 og

3,2 ganger høyere hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med moderat nedsatt leverfunksjon,

sammenlignet med friske, raske CYP2D6-omsettere (EM-er) som fikk Cerdelga 84 mg to ganger

daglig (se pkt. 4.2 og 4.4).

Farmakokinetisk eksponering ved steady state kunne ikke forutsies hos intermediære (IM-er) og

langsomme CYP2D6-omsettere (PM-er) med lett til moderat nedsatt leverfunksjon på grunn av

begrensede eller ingen data ved enkeltdosering. Effekten ved alvorlig nedsatt leverfunksjon ble ikke

undersøkt hos noen CYP2D6-fenotyper (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).

Nedsatt nyrefunksjon

Effekten ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon ble evaluert i en enkeltdose fase 1-studie. Etter én enkelt

dose på 84 mg var C

og AUC av eliglustat tilsvarende hos raske CYP2D6-omsettere (EM-er) med

alvorlig nedsatt nyrefunksjon som hos friske, raske CYP2D6-omsettere (EM-er).

Begrensede eller ingen data var tilgjengelige fra pasienter med ESRD og hos intermediære (IM-er)

eller langsomme CYP2D6-omsettere (PM-er) med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2 og 4.4)

5.3

Prekliniske sikkerhetsdata

De primære målorganene for eliglustat i toksikologistudier er mage-tarmkanalen, lymfoide organer,

leveren (kun rotte) og det reproduktive systemet (kun hannrotter). Effekter av eliglustat var reversible i

toksikologistudier, og ingen tegn på forsinket eller tilbakevendende toksisitet ble påvist.

Sikkerhetsmarginer for kroniske rotte- og hundestudier var i området mellom 8 ganger og 15 ganger

ved bruk av total plasmaeksponering, og 1 til 2 ganger ved bruk av ubundet (fri fraksjon)

plasmaeksponering.

Eliglustat hadde ingen effekter på CNS eller respiratoriske funksjoner. Konsentrasjonsavhengige

effekter på hjertet ble observert i ikke-kliniske studier: hemming av humane ionekanaler i hjertet,

inkludert kalium, natrium og kalsium, ved konsentrasjoner på ≥ 7 ganger forventet C

mennesket; natriumionekanalmedierte virkninger i en ex-vivo elektrofysiologistudie i hunde-Purkinje-

fibre (2 ganger forventet humant ubundet plasma C

); samt økninger i QRS- og PR-intervaller i

hundetelemetri og hjerteledningsstudier på bedøvede hunder, med virkninger sett ved konsentrasjoner

på 14 gangers forventet humant totalt plasma C

, eller 2 ganger forventet humant ubundet plasma

Eliglustat var ikke mutagent i et standardbatteri av genotoksisitetstester, og viste ikke karsinogent

potensiale i standard biologiske levetidsanalyser på mus og rotter. Eksponeringer i

karsinogenisitetsstudiene var ca. 4 ganger og 3 ganger høyere hos henholdsvis mus og rotter enn

gjennomsnittlig forventet total human eliglustat-plasmaeksponering, eller mindre enn 1 gang ved bruk

av ubundet plasmaeksponering.

Hos voksne hannrotter ble det ikke observert noen virkninger på spermieparametere ved systemiske

ikke-toksiske doser. Reversibel hemming av spermatogenese ble observert hos rotte ved 10 gangers

forventet human eksponering, basert på AUC, en systemisk toksisk dose. I toksisitetstudier med

gjentatt dosering hos rotter ble det sett seminiferøs epiteldegenerering og segmental hypoplasi i testis

ved 10 ganger forventet human eksponering basert på AUC.

Placentaoverføring av eliglustat og metabolitter ble påvist hos rotte. Ved 2 og 24 timer etter dosen ble

henholdsvis 0,034 % og 0,013 % av merket dose påvist i føtalt vev.

Ved maternalt toksiske doser hos rotter hadde føtus større forekomst av dilaterte cerebrale ventrikler,

unormale antall ribben eller lumbale ryggvirvler, og mange ben hadde dårlig ossifisering. Embryoføtal

utvikling hos rotter og kaniner ble ikke påvirket opp til klinisk relevant eksponering (basert på AUC).

En laktasjonsstudie hos rotte viste at 0,23 % av merket dose ble overført til avkommet i løpet av

24 timer etter dosen, noe som tyder på utskillelse av eliglustat og/eller relaterte stoffer i melk.

6.

FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1

Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselinnhold

Cellulose, mikrokrystallinsk

Laktosemonohydrat

Hypromellose

Glyseroldibehenat

Kapselskall

Gelatin

Kaliumaluminiumsilikat (E 555)

Titandioksid (E171)

Gult jernoksid (E172)

Indigotin (E132)

Blekk

Skjellakk

Svart jernoksid (E 172)

Propylenglykol

Ammoniumløsning, konsentrert

6.2

Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3

Holdbarhet

3 år

6.4

Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5

Emballasje (type og innhold)

PETG/COC.PETG/PCTFE-aluminiumblister

Hvert blisterbrett inneholder 14 harde kapsler.

Hver pakning inneholder 14, 56 eller 196 harde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6

Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.

INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Genzyme Europe B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Nederland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/14/974/001 56 kapsler

EU/1/14/974/002 196 kapsler

EU/1/14/974/003 14 kapsler

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 19. januar 2015

Dato for siste fornyelse:

10.

OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske

legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.