Cerdelga

Европейски съюз - италиански - EMA (European Medicines Agency)

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Листовка Листовка (PIL)

06-01-2020

Активна съставка:
eliglustat
Предлага се от:
Genzyme Europe BV
АТС код:
A16AX10
INN (Международно Name):
eliglustat
Терапевтична група:
Altro apparato digerente e metabolismo prodotti,
Терапевтична област:
Malattia di Gaucher
Терапевтични показания:
Cerdelga è indicato per il trattamento a lungo termine dei pazienti adulti con malattia di Gaucher tipo 1 (GD1), che sono metabolizzatori CYP2D6 (PMs), metabolizzatori intermedi (IMs) o metabolizzatori estensivi (EMs).
Каталог на резюме:
Revision: 11
Статус Оторизация:
autorizzato
Номер на разрешението:
EMEA/H/C/003724
Дата Оторизация:
2015-01-19
EMEA код:
EMEA/H/C/003724

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B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

Foglio illustrativo: informazioni per il paziente

Cerdelga 84

mg capsule rigide

eliglustat

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di

nuove informazioni sulla sicurezza. Lei può contribuire segnalando qualsiasi effetto indesiderato

riscontrato durante l’assunzione di questo medicinale. Vedere la fine del paragrafo 4 per le

informazioni su come segnalare gli effetti indesiderati.

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene

importanti informazioni per lei.

Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.

Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i

sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si

rivolga al medico o al farmacista. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio

Cos’è Cerdelga e a cosa serve

Cosa deve sapere prima di prendere Cerdelga

Come prendere Cerdelga

Possibili effetti indesiderati

Come conservare Cerdelga

Contenuto della confezione e altre informazioni

1.

Cos’è Cerdelga e a cosa serve

Cerdelga contiene la sostanza attiva eliglustat ed è usato per il trattamento a lungo termine di pazienti

adulti con malattia di Gaucher di tipo 1.

La malattia di Gaucher di tipo 1 è una rara condizione ereditaria nella quale una sostanza chiamata

glucosilceramide non viene degradata in modo efficace dall’organismo. Di conseguenza la

glucosilceramide si accumula nella milza, nel fegato e nelle ossa, impedendo a questi organi di

funzionare correttamente. Cerdelga contiene il principio attivo eliglustat, che diminuisce la produzione

di glucosilceramide, prevenendone pertanto l’accumulo e aiutando in questo modo gli organi

interessati a funzionare meglio.

Il medicinale viene degradato dall’organismo a velocità diverse in persone diverse. Di conseguenza, la

quantità di medicinale nel sangue può differire fra pazienti diversi, cosa che può influenzare come un

paziente risponde. Cerdelga deve essere usato nei pazienti il cui organismo degrada il farmaco a

velocità normale (noti come metabolizzatori intermedi e metabolizzatori estensivi) o a velocità bassa

(noti come metabolizzatori lenti). Il medico determinerà se Cerdelga sia adatto a lei prima di iniziare

la terapia, usando un semplice esame di laboratorio.

La malattia di Gaucher di tipo 1 è una condizione cronica e lei deve continuare a prendere il

medicinale come prescritto dal medico per ottenere il massimo beneficio.

2.

Cosa deve sapere prima di prendere Cerdelga

Non prenda Cerdelga

Se è allergico a eliglustat o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale

(elencati al paragrafo 6).

Se è un metabolizzatore intermedio o estensivo (metabolizza Cerdelga a velocità intermedia o

alta) e usa medicinali noti come inibitori forti o moderati del CYP2D6 (ad esempio la chinidina

e la terbinafina) in combinazione con inibitori forti o moderati del CYP3A (ad esempio

l’eritromicina e l’itraconazolo). La combinazione di questi medicinali interferisce con la

capacità dell’organismo di degradare Cerdelga e conseguentemente può determinare livelli

maggiori del principio attivo nel sangue (per un elenco completo dei medicinali vedere il

paragrafo “Altri medicinali e Cerdelga”).

Se è un metabolizzatore lento (metabolizza Cerdelga a velocità bassa) e usa medicinali noti

come inibitori forti del CYP3A (ad esempio l’itraconazolo). Farmaci di questo tipo

interferiscono con la capacità dell'organismo di metabolizzare Cerdelga e questo può risultare in

livelli maggiori del principio attivo nel sangue (per un elenco completo dei medicinali vedere il

paragrafo “Altri medicinali e Cerdelga”).

Se è un metabolizzatore estensivo (metabolizza Cerdelga a velocità alta) ed ha una funzione

epatica severamente ridotta.

Se è un metabolizzatore estensivo (metabolizza Cerdelga a velocità alta) ed ha una funzione

epatica lievemente o moderatamente ridotta e prende contemporaneamente un inibitore forte o

moderato del CYP2D6.

Avvertenze e precauzioni

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Cerdelga se:

è attualmente in terapia o sta per iniziare una terapia con uno qualsiasi dei medicinali elencati

nel paragrafo “

Altri medicinali e Cerdelga

.

Ha avuto un attacco di cuore o insufficienza cardiaca.

Ha un battito cardiaco lento.

Ha un battito cardiaco irregolare o anomalo, compresa una condizione chiamata sindrome del

QT lungo.

Ha altri problemi cardiaci.

Sta assumendo medicinali antiaritmici (usati per trattare un battito cardiaco irregolare) come

chinidina, amiodarone o sotalolo.

Se è un metabolizzatore estensivo (metabolizza Cerdelga a velocità alta) ed ha una funzione

epatica moderatamente ridotta.

Se è un metabolizzatore intermedio o lento (metabolizza Cerdelga a velocità intermedia o bassa)

ed ha una funzione epatica ridotta di qualsiasi grado.

Se è un metabolizzatore intermedio o lento (metabolizza Cerdelga a velocità intermedia o bassa)

ed ha una funzione renale ridotta.

Se è un paziente con malattia renale terminale.

Bambini e adolescenti

Cerdelga non è stato studiato in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni. Non somministrare

questo medicinale a bambini e adolescenti.

Altri medicinali e Cerdelga

Informi il medico o il farmacista se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro

medicinale.

Medicinali che non devono essere assunti in combinazione tra loro e con Cerdelga

Cerdelga non deve essere assunto con alcuni tipi di medicinali. Questi medicinali possono interferire

con la capacità dell’organismo di degradare Cerdelga, determinando di conseguenza livelli maggiori di

Cerdelga nel sangue. Questi medicinali sono noti come inibitori forti o moderati del CYP2D6 e

inibitori forti o moderati del CYP3A. Vi sono molti medicinali in queste categorie e, in base a come

l'organismo metabolizza Cerdelga, gli effetti possono essere diversi da persona a persona. Deve

discutere con il medico, relativamente a questi medicinali, prima di iniziare a prendere Cerdelga. Il

medico determinerà quali medicinali lei può usare in base alla velocità con cui il suo organismo

metabolizza eliglustat.

Medicinali che possono aumentare il livello di Cerdelga nel sangue, come:

paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina, duloxetina, bupropione, moclobemide –

antidepressivi

(usati per trattare la depressione)

dronedarone, chinidina, verapamil –

farmaci antiaritmici

(usati per trattare il battito cardiaco

irregolare)

ciprofloxacina, claritromicina, eritromicina, telitromicina –

antibiotici

(usati per trattare le

infezioni)

terbinafina, itraconazolo, fluconazolo, posaconazolo, voriconazolo –

antimicotici

(usati per

trattare le infezioni micotiche)

mirabegron – usato per trattare la vescica iperattiva

cinacalcet –

calciomimetico

(usato in alcuni pazienti in dialisi e in particolari tipi di cancro)

atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir –

antiretrovirali

(usati per trattare l’HIV)

cobicistat – usato per migliorare gli effetti degli antiretrovirali (usati per trattare l’HIV)

aprepitant –

antiemetico

(usato per ridurre il vomito)

diltiazem –

antipertensivo

(usato per aumentare il flusso sanguigno e diminuire la frequenza

cardiaca)

conivaptan –

diuretico

(usato per aumentare bassi livelli di sodio nel sangue)

boceprevir, telaprevir –

antivirale

(usato per trattare l’epatite C)

imatinib –

antitumorale

(usato per trattare il tumore)

amlodipina, ranolazina – usati per trattare l’angina pectoris

cilostazolo – usato per trattare il dolore simile a crampi nelle gambe quando cammina causato

da un afflusso insufficiente di sangue alle gambe

isoniazide – usato per trattare la tubercolosi

cimetidina, ranitidina –

antiacidi

(usati per trattare l’indigestione)

idraste (Goldenseal – anche nota come

Hydrastis canadensis

) una preparazione di erbe che si

ottiene senza ricetta medica, usata come aiuto per la digestione.

Medicinali che possono diminuire il livello di Cerdelga nel sangue:

rifampicina, rifabutina –

antibiotici

(usati per trattare le infezioni)

carbamazepina, fenobarbital, fenitoina –

antiepilettici

(usati per trattare l’epilessia e le

convulsioni)

erba di S. Giovanni – (nota anche come

Hypericum perforatum

) un preparato erboristico

ottenuto senza ricetta, usato per trattare la

depressione

e altre condizioni

Cerdelga può aumentare il livello nel sangue dei seguenti tipi di medicinali:

dabigatran –

anticoagulante

(usato per fluidificare il sangue)

fenitoina –

antiepilettico

(usato per trattare l’epilessia e le convulsioni)

nortriptilina, amitriptilina, imipramina, desipramina –

antidepressivi

(usati per trattare la

depressione)

fenotiazine –

antipsicotici

(usati per trattare schizofrenia e psicosi)

digossina – usata per trattare

insufficienza cardiaca e fibrillazione atriale

colchicina – usata per trattare la

gotta

metoprololo

usato per

ridurre la pressione del sangue e/o la frequenza cardiaca

dextrometorfano –

medicinale per la tosse

atomoxetina – usata per trattare

il disturbo da deficit dell’attenzione e iperattività (DDAI)

pravastatina – usata per

abbassare il colesterolo e prevenire malattie cardiache

Cerdelga con cibi e bevande

Evitare il consumo di pompelmo o succo di pompelmo, perché possono aumentare il livello di

Cerdelga nel sangue.

Gravidanza, allattamento e fertilità

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al medico

che discuterà con lei se prendere questo medicinale durante la gravidanza.

Il principio attivo contenuto in questo medicinale ha dimostrato di passare in tracce nel latte materno

negli animali. L’allattamento con latte materno non è raccomandato durante il trattamento con questo

medicinale. Informi il medico se sta allattando con latte materno.

Non ci sono effetti noti sulla fertilità alle dosi normali.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Cerdelga non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Cerdelga contiene lattosio

Se il medico le ha comunicato che è intollerante ad alcuni zuccheri, si rivolga al medico prima di

prendere questo medicinale.

3.

Come prendere Cerdelga

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se

ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Se lei è un metabolizzatore intermedio o un metabolizzatore estensivo:

Ingerire una capsula da 84

mg intera due volte al giorno con dell’acqua. Le capsule possono essere

assunte durante o lontano dai pasti. Prendere una capsula al mattino e una capsula la sera.

Se lei è un metabolizzatore lento:

Ingerire una capsula da 84

mg intera una volta al giorno con dell’acqua. Le capsule possono essere

assunte durante o lontano dai pasti. Prendere una capsula alla stessa ora ogni giorno.

Non aprire, frantumare, dissolvere o masticare le capsule prima di ingerirle. Se non riesce a ingerire le

capsule intere, ne parli con il medico.

Continui a prendere Cerdelga ogni giorno per il periodo indicato dal medico.

Come estrarre la confezione blister dalla custodia

Premendo con il pollice e l’indice un’estremità della custodia (1), tirare delicatamente

fuori la confezione blister per aprire la custodia (2).

Se prende più Cerdelga di quanto deve

Se prende più capsule di quelle prescritte, si rivolga immediatamente al medico. Potrebbe avere

capogiri accompagnati da perdita di equilibrio, battito cardiaco lento, nausea, vomito e stordimento.

Se dimentica di prendere Cerdelga

Prenda la capsula successiva all’orario abituale. Non prenda una dose doppia per compensare la dose

dimenticata.

Se interrompe il trattamento con Cerdelga

Non interrompa il trattamento con Cerdelga senza informare il medico.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

4.

Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone

li manifestino.

Comuni

(possono interessare fino a 1 persona su 10):

Mal di testa

Capogiri

Alterazione del gusto (disgeusia)

Palpitazioni

Irritazione della gola

Bruciore di stomaco (dispepsia)

Malessere (nausea)

Diarrea

Stipsi

Dolore addominale

Mal di stomaco (dolore a livello dell’addome superiore)

Malattia da reflusso acido (malattia da reflusso gastroesofageo)

Gonfiore (distensione addominale)

Infiammazione dello stomaco (gastrite)

Difficoltà a deglutire (disfagia)

Vomito

Bocca secca

Gas (flatulenza)

Cute secca

Orticaria

Dolore articolare (artralgia)

Dolore a braccia, gambe o schiena

Stanchezza (affaticamento)

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si

rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite

il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza

di questo medicinale.

5.

Come conservare Cerdelga

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola, la custodia e il blister

dopo “EXP / Scad.”. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come

eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

6.

Contenuto della confezione e altre informazioni

Cosa contiene Cerdelga

Il principio attivo è eliglustat (come tartrato). Ogni capsula contiene 84 mg di eliglustat.

Gli altri componenti sono:

Nella capsula: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato (vedere paragrafo 2

“Cerdelga contiene lattosio”), ipromellosa e glicerolo dibeenato.

Nel rivestimento della capsula: gelatina, silicato di potassio e alluminio (E555), diossido

di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172) e indigotina (E132).

Nell’inchiostro di stampa: gomma lacca, ossido di ferro nero (E172), glicole propilenico e

soluzione di ammoniaca, concentrato.

Descrizione dell’aspetto di Cerdelga e contenuto della confezione

Le capsule di Cerdelga hanno una testa opaca di colore blu-verde perlato e corpo opaco di colore

bianco perlato con la dicitura “GZ02” impressa in inchiostro nero sulla capsula.

Confezioni da 14 capsule rigide in 1 confezione blister, 56 capsule rigide in 4 confezioni blister di

14 capsule ciascuna o 196 capsule rigide in 14 confezioni blister di 14 capsule ciascuna.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Genzyme Europe BV

Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam

Paesi Bassi

Produttore

Genzyme Ireland Ltd

IDA Industrial Park

Old Kilmeaden Road

Waterford

Irlanda

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare

dell’autorizzazione all’immissione in commercio:

België/Belgique/Belgien/

Luxembourg/Luxemburg

Sanofi Belgium

Tél/Tel: + 32 2 710 54 00

Lietuva

UAB „SANOFI-AVENTIS LIETUVA“

Tel. +370 5 275 5224

България

SANOFI-BULGARIA EOOD

Tел: +359 2 9705300

Magyarország

SANOFI-AVENTIS Zrt.

Tel: +36 1 505 0050

Česká republika

sanofi-aventis, s.r.o.

Tel: +420 233 086 111

Malta

Sanofi S.p.A.

Tel: +39 02 39394275

Danmark

Sanofi A/S

Tlf: +45 45 16 70 00

Nederland

Genzyme Europe B.V.

Tel: +31 20 245 4000

Deutschland

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Norge

sanofi-aventis Norge AS

Tel.: 0800 04 36 996

Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 70 13

Tlf: + 47 67 10 71 00

Eesti

sanofi-aventis Estonia OÜ

Tel. +372 6 273 488

Österreich

sanofi-aventis GmbH

Tel: + 43 1 80 185 - 0

Ελλάδα

sanofi-aventis AEBE

Τηλ: +30 210 900 1600

Polska

sanofi-aventis Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 280 00 00

España

sanofi-aventis, S.A.

Tel: +34 93 485 94 00

Portugal

Sanofi – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel:

+351 21 35 89 400

France

sanofi-aventis France

Tél: 0 800 222 555

Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23

România

Sanofi Romania SRL

Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Hrvatska

sanofi-aventis Croatia d.o.o.

Tel: +385 1 600 34 00

Slovenija

sanofi-aventis d.o.o.

Tel: +386 1 560 4800

Ireland

sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI

Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Slovenská republika

sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.

Tel.: +421 2 33 100 100

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Suomi/Finland

Sanofi Oy

Puh/Tel: + 358 201 200 300

Italia

Sanofi S.p.A.

Tel: 800536389

Sverige

Sanofi AB

Tel: +46 (0)8 634 50 00

Κύπρος

sanofi-aventis Cyprus Ltd.

Τηλ: +357 22 871600

United Kingdom

anofi

Tel: +44 (0) 845 372 7101

Latvija

sanofi-aventis Latvia SIA

Tel: +371 67 33 24 51

Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il

Altre fonti d’informazioni

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

dei medicinali: http://www.ema.europa.eu. Inoltre, sono riportati link ad altri siti web su malattie rare e

relativi trattamenti terapeutici.

ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di

nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione

avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni

avverse.

1.

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Cerdelga 84 mg capsule rigide.

2.

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula contiene 84,4 mg di eliglustat (come tartrato).

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni capsula contiene 106 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida.

Capsula con testa opaca di colore blu-verde perlato e corpo opaco di colore bianco perlato con la

dicitura “GZ02” impressa in inchiostro nero sul corpo della capsula. La capsula è di ‘misura 2’

(dimensioni di 18,0 x 6,4 mm).

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

4.1

Indicazioni terapeutiche

Cerdelga è indicato per il trattamento a lungo termine di pazienti adulti con malattia di Gaucher di

tipo 1 (GD1) che sono metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs), metabolizzatori intermedi

(intermediate metabolisers, IMs) o metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per

CYP2D6.

4.2

Posologia e modo di somministrazione

La terapia con Cerdelga deve essere iniziata e supervisionata da un medico competente nella gestione

della malattia di Gaucher.

Posologia

La dose raccomandata è 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei metabolizzatori intermedi

(intermediate metabolisers, IMs) o metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per

CYP2D6. La dose raccomandata è 84 mg di eliglustat una volta al giorno nei metabolizzatori lenti

(poor metabolisers, PMs) per CYP2D6.

Dose saltata

Se una dose viene saltata, la dose prescritta deve essere assunta all’orario successivo previsto; la dose

successiva non deve essere raddoppiata.

Popolazioni speciali

Metabolizzatori ultrarapidi (ultra-rapid metabolisers, URMs) e metabolizzatori indeterminati per

CYP2D6

Eliglustat non deve essere utilizzato in pazienti che sono metabolizzatori ultrarapidi (URMs) o

indeterminati per CYP2D6 (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione epatica

Eliglustat è controindicato nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6

con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) con compromissione epatica moderata

(Child-Pugh classe B) eliglustat non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 con compromissione epatica

lieve (Child-Pugh classe A) non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio e la dose raccomandata

è 84 mg di eliglustat due volte al giorno.

Nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) o nei metabolizzatori lenti (poor

metabolisers, PMs) per CYP2D6 con qualsiasi grado di compromissione epatica eliglustat non è

raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Cerdelga è controindicato nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6

con compromissione epatica lieve o moderata che assumono un inibitore forte o moderato del

CYP2D6 (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 con compromissione epatica

lieve che assumono un inibitore debole del CYP2D6 o un inibitore forte, moderato o debole del CYP

3A4 si deve considerare una dose di 84 mg di eliglustat una volta al giorno (vedere paragrafi 4.4 e

5.2).

Pazienti con compromissione renale

Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 con compromissione renale

lieve, moderata o severa non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio e la dose raccomandata è 84

mg di eliglustat due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 con malattia renale

terminale (End Stage Renal Disease, ESRD) eliglustat non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e

5.2).

Nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) o nei metabolizzatori lenti (poor

metabolizers, PMs) per CYP2D6 con compromissione renale lieve, moderata o severa o ESRD

eliglustat non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Anziani

L’esperienza nel trattamento degli anziani con eliglustat è limitata. I dati indicano che non è necessario

alcun aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Cerdelga nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non

sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Cerdelga deve essere assunto per via orale. Le capsule devono essere deglutite intere, preferibilmente

con acqua, e non devono essere frantumate, disciolte o aperte.

Le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Evitare il consumo di pompelmo o succo di

pompelmo (vedere paragrafo 4.5).

4.3

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti che sono metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) o metabolizzatori

estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 e che assumono un inibitore forte o moderato del

CYP2D6 in concomitanza a un inibitore forte o moderato del CYP3A, e pazienti che sono

metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) per CYP2D6 e che assumono un inibitore forte del

CYP3A. L’uso di Cerdelga in queste condizioni determina concentrazioni plasmatiche notevolmente

aumentate di eliglustat (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Per il significativo aumento delle concentrazioni plasmatiche di eliglustat, Cerdelga è controindicato

nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 con compromissione epatica

severa e nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 con

compromissione epatica moderata o lieve che assumono un inibitore forte o moderato del CYP2D6

(vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

4.4

Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Inizio della terapia: genotipizzazione di CYP2D6

Prima di iniziare il trattamento con Cerdelga è necessario determinare il genotipo di CYP2D6 dei

pazienti, allo scopo di stabilire lo stato di metabolizzatore per CYP2D6 (vedere paragrafo 4.2,

Popolazioni speciali).

Interazioni tra farmaci

Cerdelga è controindicato in pazienti che sono metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers,

IMs) o metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 e che assumono un forte

o un moderato inibitore del CYP2D6 in concomitanza con un forte o moderato inibitore del CYP3A, e

in pazienti che sono metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) per CYP2D6 e che assumono un

inibitore forte del CYP3A (vedere paragrafo 4.3).

Per l’uso di eliglustat con un inibitore forte o moderato del CYP2D6 o del CYP3A, vedere

paragrafo 4.5.

L’uso di eliglustat con forti induttori del CYP3A riduce sostanzialmente l’esposizione a eliglustat, con

conseguente possibile diminuzione dell’efficacia terapeutica di eliglustat; la somministrazione

concomitante non è pertanto raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con condizioni cardiache preesistenti

L’uso di eliglustat in pazienti con condizioni cardiache preesistenti non è stato esaminato durante gli

studi clinici. Dato che è prevedibile che eliglustat provochi lievi aumenti degli intervalli

elettrocardiografici a concentrazioni plasmatiche sostanzialmente innalzate, l’uso di eliglustat deve

essere evitato in pazienti con malattie cardiache (insufficienza cardiaca congestizia, recente infarto

miocardico acuto, bradicardia, blocco cardiaco, aritmia ventricolare), sindrome del QT lungo e in

associazione a farmaci antiaritmici di Classe IA (es. chinidina) e di Classe III (es. amiodarone,

sotalolo).

Pazienti con compromissione epatica

Vi sono dati limitati sull’uso di eliglustat nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs)

per CYP2D6 con compromissione epatica moderata. L’uso di eliglustat in questi pazienti non è

raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Non vi sono dati o vi sono dati limitati sull’uso di eliglustat nei metabolizzatori intermedi

(intermediate metabolisers, IMs) o nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) per CYP2D6

con qualsiasi grado di compromissione epatica. L’uso di eliglustat in questi pazienti non è

raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

L’uso concomitante di eliglustat con inibitori del CYP2D6 o CYP3A4 nei metabolizzatori estensivi

(extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 con lieve compromissione epatica può risultare in un

ulteriore aumento delle concentrazioni plasmatiche di eliglustat, con la grandezza dell’effetto

dipendente dall’enzima inibito e dalla potenza dell’inibitore. Nei metabolizzatori estensivi (extensive

metabolisers, EMs) per CYP2D6 che assumono un inibitore debole del CYP2D6 o un inibitore forte,

moderato o debole del CYP3A4, si deve considerare una dose di 84 mg di eliglustat una volta al

giorno (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti con compromissione renale

Non vi sono dati o vi sono dati limitati nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs),

nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) o nei metabolizzatori lenti (poor

metabolisers, PMs) per CYP2D6 con malattia renale terminale (ESRD) e nei metabolizzatori

intermedi (intermediate metabolisers, IMs) o nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) per

CYP2D6 con compromissione renale lieve, moderata o severa; l’uso di eliglustat in questi pazienti non

è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Monitoraggio della risposta clinica

Alcuni pazienti mai trattati prima (naïve) hanno mostrato una riduzione del volume della milza

inferiore al 20% (risultato sub-ottimale) dopo 9 mesi di trattamento (vedere paragrafo 5.1). Per questi

pazienti, si deve prendere in considerazione il monitoraggio per ulteriori miglioramenti o una modalità

alternativa di trattamento.

Per pazienti con malattia stabile che passano da terapia enzimatica sostitutiva a eliglustat, deve essere

messo in atto un monitoraggio per la progressione della malattia (ad es. dopo 6 mesi con monitoraggio

regolare successivamente) per tutti i domini di malattia per valutare la stabilità della malattia. Nei

singoli pazienti che hanno una risposta sub-ottimale, deve essere presa in considerazione la

reintroduzione della terapia enzimatica sostitutiva o una modalità alternativa di trattamento.

Lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o

malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Eliglustat è metabolizzato principalmente dal CYP2D6 e in misura minore dal CYP3A4. La

somministrazione concomitante di sostanze che influenzano l’attività del CYP2D6 o del CYP3A4 può

alterare le concentrazioni plasmatiche di eliglustat. Eliglustat è un inibitore della P-glicoproteina (P-

gp) e del CYP2D6

in vitro

; la somministrazione concomitante di eliglustat con sostanze che sono

substrati della P-gp o del CYP2D6 può aumentare la concentrazione plasmatica di tali sostanze.

L’elenco di sostanze al paragrafo 4.5 non è una lista esaustiva e si consiglia al prescrittore di

consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di tutti gli altri medicinali prescritti per

potenziali interazioni tra farmaci con eliglustat.

Agenti che possono aumentare l’esposizione a eliglustat

Cerdelga è controindicato in pazienti che sono metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers,

IMs) o metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 e che assumono un

inibitore forte o moderato del CYP2D6 in concomitanza con un inibitore forte o moderato del CYP3A,

e in pazienti che sono metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) per CYP2D6 e che assumono un

inibitore forte del CYP3A (vedere paragrafo 4.3). L’uso di Cerdelga in queste condizioni determina

concentrazioni plasmatiche di eliglustat sostanzialmente aumentate.

Inibitori del CYP2D6

Nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive

metabolisers, EMs):

Dopo dosi ripetute di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor

metabolisers, non-PMs), la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 30 mg una volta al

giorno di paroxetina, un forte inibitore del CYP2D6, ha determinato un aumento rispettivamente di 7,3

e 8,9 volte della C

e dell’AUC

0-12

di eliglustat. Si deve prendere in considerazione una dose di

eliglustat 84 mg una volta al giorno quando un forte inibitore del CYP2D6 (es. paroxetina, fluoxetina,

chinidina, bupropione) è co-somministrato nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers,

IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs).

Alla posologia di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor

metabolisers, non-PMs), si prevede che l’uso concomitante di inibitori moderati del CYP2D6

(es. duloxetina, terbinafina, moclobemide, mirabegron, cinacalcet, dronedarone) aumenti l’esposizione

a eliglustat fino a circa 4 volte. Si deve usare cautela con inibitori moderati del CYP2D6 nei

metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive

metabolisers, EMs).

Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) con compromissione epatica lieve o

moderata:

vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4.

Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) con compromissione epatica severa:

vedere paragrafi 4.2 e 4.3.

Inibitori del CYP3A

Nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive

metabolisers, EMs):

Dopo dosi ripetute di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor

metabolisers, non-PMs), la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 400 mg una volta al

giorno di chetoconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha determinato un aumento rispettivamente di

3,8 e 4,3 volte della C

e dell’AUC

0-12

di eliglustat; si prevedono effetti simili per altri forti inibitori

del CYP3A (es. claritromicina, chetoconazolo, itraconazolo, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir,

saquinavir, telaprevir, tipranavir, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, conivaptan, boceprevir).

Si deve usare cautela con forti inibitori del CYP3A nei metabolizzatori intermedi (intermediate

metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs).

Alla posologia di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor

metabolisers, non-PMs), si prevede che l’uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A

(es. eritromicina, ciprofloxacina, fluconazolo, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir,

fosamprenavir, imatinib, cimetidina) aumenti l’esposizione a eliglustat di circa 3 volte. Si deve usare

cautela con inibitori moderati del CYP3A nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers,

IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs).

Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) con compromissione epatica lieve:

vedere

paragrafi 4.2 e 4.4.

Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) con compromissione epatica moderata o

severa:

vedere paragrafi 4.2 e 4.3.

Nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs):

Alla posologia di 84 mg di eliglustat una volta al giorno nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers,

PMs), si prevede che l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A (es. chetoconazolo,

claritromicina, itraconazolo, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir,

posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, conivaptan, boceprevir) aumenti di 4,3 e 6,2 volte la C

l’AUC

0-24

di eliglustat. L’uso di forti inibitori del CYP3A è controindicato nei metabolizzatori lenti

(poor metabolisers, PMs).

Alla posologia di 84 mg di eliglustat una volta al giorno nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers,

PMs), si prevede che l’uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A (es. eritromicina,

ciprofloxacina, fluconazolo, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir,

imatinib, cimetidina) aumenti rispettivamente di 2,4 e 3,0 volte la C

e l’AUC

0-24

di eliglustat. Non è

raccomandato l’uso di un inibitore moderato del CYP3A con eliglustat nei metabolizzatori lenti (poor

metabolisers, PMs).

Si deve usare cautela con inibitori deboli del CYP3A (ad es. amlodipina, cilostazolo, fluvoxamina,

idraste (Goldenseal -

Hydrastis canadensis

), isoniazide, ranitidina, ranolazina) nei metabolizzatori

lenti (poor metabolisers, PMs).

Uso concomitante di inibitori del CYP2D6 e inibitori del CYP3A

Nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive

metabolisers, EMs):

Alla posologia di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor

metabolisers, non-PMs), si prevede che l’uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2D6 e

inibitori forti o moderati del CYP3A aumenti rispettivamente fino a 17 e 25 volte la C

e l’AUC

0-12

di eliglustat. L’uso di inibitori forti o moderati del CYP2D6 con inibitori forti o moderati del CYP3A è

controindicato nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori

estensivi (extensive metabolisers, EMs).

I prodotti a base di pompelmo contengono uno o più componenti che inibiscono il CYP3A e possono

aumentare le concentrazioni plasmatiche di eliglustat. Il consumo di pompelmo o succo di pompelmo

deve essere evitato.

Agenti che possono ridurre l’esposizione a eliglustat

Forti induttori del CYP3A

Dopo dosi ripetute di 127 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor

metabolisers, non-PMs), la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 600 mg una volta al

giorno di rifampicina (un forte induttore del CYP3A, nonché del trasportatore di efflusso P-gp) ha

determinato una riduzione di circa l’85% dell’esposizione a eliglustat. Dopo somministrazioni

ripetute di eliglustat 84 mg due volte al giorno nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) la

somministrazione concomitante di dosi ripetute di 600 mg una volta al giorno di rifampicina è risultata

in una diminuzione di circa il 95% nell’esposizione a eliglustat. L’uso di un forte induttore del CYP3A

(es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina ed erba di S. Giovanni) con

eliglustat non è raccomandato nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs), nei

metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) e nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers,

PMs).

Agenti la cui esposizione può essere aumentata da eliglustat

Substrati della P-gp

Dopo una singola dose di 0,25 mg di digossina, un substrato della P-gp, la somministrazione

concomitante di 127 mg di eliglustat due volte al giorno ha determinato un aumento rispettivamente di

1,7 volte e 1,5 volte della C

e dell’AUC

last

della digossina. Possono essere necessarie dosi inferiori

di sostanze che sono substrati della P-gp (es. digossina, colchicina, dabigatran, fenitoina, pravastatina).

Substrati del CYP2D6

Dopo una singola dose di 50 mg di metoprololo, un substrato del CYP2D6, la somministrazione

concomitante di dosi ripetute di 127 mg di eliglustat due volte al giorno ha determinato un aumento

rispettivamente di 1,5 e 2,1 volte della C

e dell’AUC del metoprololo. Possono essere necessarie

dosi inferiori dei medicinali che sono substrati del CYP2D6, che includono alcuni antidepressivi

(antidepressivi triciclici, es. nortriptilina, amitriptilina, imipramina e desipramina), fenotiazine,

dextrometorfano e atomoxetina.

4.6

Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati o vi sono dati limitati sull’uso di eliglustat in donne in gravidanza. Gli studi sugli

animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A

scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Cerdelga durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se eliglustat/i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati

farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di eliglustat nel latte

(vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la

decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Cerdelga

tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento con latte materno per il bambino e il beneficio

della terapia per la donna.

Fertilità

Sono stati osservati effetti sui testicoli e inibizione reversibile della spermatogenesi nei ratti (vedere

paragrafo 5.3). La rilevanza di questi risultati per l’uomo non è nota.

4.7

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Cerdelga non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo generale delle reazioni avverse di Cerdelga è basato su 1.400 anni-paziente di esposizione al

trattamento e sui risultati aggregati ottenuti nei periodi dell’analisi primaria e dei periodi di estensione

di due studi autorizzativi di fase 3 (ENGAGE e ENCORE), di uno studio di fase 2 a lungo termine di

8 anni (studio 304), e di uno studio di supporto di fase 3b (EDGE). In questi 4 studi, un totale di

393 pazienti di età compresa fra 16 e 75 anni ha ricevuto eliglustat per una durata media di 3,5 anni

(fino a 9,3 anni).

La reazione avversa segnalata più frequentemente con Cerdelga è dispepsia, in circa il 6% dei pazienti

partecipanti a studi clinici.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza

([molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥ 1/10.000,

<1/1.000); molto raro (<1/10.000)]). Le reazioni avverse estrapolate dai dati degli studi clinici a lungo

termine e segnalate in almeno 4 pazienti sono presentate nella Tabella 1. All’interno di ciascuna classe

di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 1: Tabella delle reazioni avverse

Classificazione per sistemi ed organi

Comune

Patologie del sistema nervoso

Cefalea*, capogiri*, disgeusia

Patologie cardiache

Palpitazioni

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Irritazione della gola

Patologie gastrointestinali

Dispepsia, dolore addominale superiore*,

diarrea*, nausea, stipsi, dolore addominale*,

reflusso gastroesofageo, distensione

addominale*, gastrite, disfagia, vomito*, bocca

secca, flatulenza

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Cute secca, orticaria*

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del

tessuto connettivo

Artralgia, dolore a un arto*, dolore dorsale*

Patologie sistemiche e condizioni relative alla

sede di somministrazione

Affaticamento

* Nello studio autorizzativo controllato con placebo l’incidenza della reazione avversa è stata uguale o

superiore con il placebo rispetto a Cerdelga.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9

Sovradosaggio

La concentrazione plasmatica massima di eliglustat osservata fino ad ora è stata riscontrata in uno

studio di Fase 1 a dose singola con incremento progressivo della dose in soggetti sani, in un soggetto

che ha ricevuto una dose pari a circa 21 volte la dose raccomandata per i pazienti con GD1. In

concomitanza con la concentrazione plasmatica massima (superiore di 59 volte rispetto a quella in

normali condizioni terapeutiche) il soggetto ha accusato capogiri contraddistinti da mancanza di

equilibrio, ipotensione, bradicardia, nausea e vomito.

Nell’eventualità di un sovradosaggio acuto, il paziente deve essere tenuto sotto attenta osservazione e

ricevere trattamento sintomatico e cure di supporto.

5.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri prodotti dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo, prodotti

vari per l’apparato gastrointestinale e il metabolismo, codice ATC: A16AX10.

Meccanismo d’azione

Eliglustat è un potente inibitore specifico della glucosilceramide sintetasi e agisce come terapia di

riduzione del substrato (substrate reduction therapy, SRT) per la GD1. La SRT mira a ridurre la

velocità di sintesi del principale substrato glucosilceramide (GL-1) affinché corrisponda alla ridotta

velocità di catabolismo nei pazienti con GD1, prevenendo pertanto l’accumulo di glucosilceramide e

alleviando le manifestazioni cliniche.

Effetti farmacodinamici

Negli studi clinici su pazienti con GD1 naïve al trattamento i livelli plasmatici di GL-1 sono risultati

elevati nella maggioranza dei pazienti e sono diminuiti dopo il trattamento con Cerdelga. Inoltre, in

uno studio clinico su pazienti con GD1 stabilizzati con terapia enzimatica sostitutiva (enzyme

replacement therapy, ERT) (ossia che avevano già raggiunto gli obiettivi terapeutici dell’ERT prima di

avviare il trattamento con Cerdelga) i livelli plasmatici di GL-1 erano normali nella maggioranza dei

pazienti e sono diminuiti dopo il trattamento con Cerdelga.

Efficacia e sicurezza clinica

I regimi posologici raccomandati (vedere paragrafo 4.2), si basano su modelli, o su dati PK/PD

ottenuti dai regimi di titolazione della dose applicati negli studi clinici per i metabolizzatori intermedi

(intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs), o su dati

di PK su base fisiologica per i metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs).

Studio autorizzativo su Cerdelga in pazienti con GD1 naïve al trattamento – studio 02507 (ENGAGE)

Lo studio 02507 era una sperimentazione clinica randomizzata, in doppio cieco, controllata con

placebo, multicentrica su 40 pazienti con GD1. Nel gruppo Cerdelga 3 pazienti (15%) hanno ricevuto

una dose iniziale di 42 mg di eliglustat due volte al giorno durante il periodo dell’analisi primaria di 9

mesi e 17 pazienti (85%) sono stati sottoposti ad aumento progressivo della dose fino a 84 mg due

volte al giorno in base alla concentrazione plasmatica minima.

Tabella 2: Cambiamento dal basale al Mese 9 (periodo dell’analisi primaria) in pazienti con

GD1 naïve al trattamento in terapia con Cerdelga nello studio 02507

Placebo*

(n=20)

Cerdelga

(n=20)

Differenza

(Cerdelga –

Placebo)

[IC al 95%]

Valore p

Variazione percentuale del volume della milza MN (%)

(endpoint primario)

2,26

-27,77

-30,0

[-36,8, -23,2]

< 0,0001

Variazione assoluta del livello di emoglobina (g/dl)

(endpoint secondario)

-0,54

0,69

1,22

[0,57, 1,88]

0,0006

Variazione percentuale del volume del fegato MN (%)

(endpoint secondario)

1,44

-5,20

-6,64

[-11,37, -1,91]

0,0072

Variazione percentuale della conta piastrinica (%)

(endpoint secondario)

-9,06

32,00

41,06

[23,95, 58,17]

< 0,0001

MN = multipli della norma, IC = intervallo di confidenza

Al basale, i volumi della milza medi erano rispettivamente 12,5 e 13,9 MN nei gruppi placebo e

Cerdelga e i volumi medi del fegato erano 1,4 MN per entrambi i gruppi. I livelli medi di

emoglobina erano rispettivamente 12,8 e 12,1 g/dl e le conte piastriniche 78,5 e 75,1 x 10

Stime e valori p sono basati su un modello ANCOVA

* Tutti i pazienti sono passati al trattamento con Cerdelga dopo il mese 9.

Durante il periodo di trattamento a lungo termine in aperto con Cerdelga (fase di estensione), tutti i

pazienti con dati completi che hanno continuato ad assumere Cerdelga hanno evidenziato ulteriori

miglioramenti durante la fase di estensione. I risultati (cambiamenti rispetto al basale) dopo 18 mesi,

30 mesi e 4,5 anni di esposizione a Cerdelga negli endpoint seguenti sono stati: cambiamento assoluto

del livello di emoglobina (g/dL) 1,1 (1,03) [n=39], 1,4 (0,93) [n=35], e 1,4 (1,31) [n=12]; aumento

medio della conta piastrinica (mm

) 58,5% (40,57%) [n=39], 74,6% (49,57%) [n=35], e 86,8%

(54,20%) [n=12]; riduzione media del volume della milza (MN) 46,5% (9,75%) [n=38], 54,2%

(9,51%) [n=32], e 65,6% (7,43%) [n=13]; e riduzione media del volume del fegato (MN) 13,7%

(10,65%) [n= 38], 18,5% (11,22%) [n=32], e 23,4% (10,59%) [n=13].

Esiti clinici a lungo termine in pazienti con GD1 naïve al trattamento – studio 304

Lo studio 304 era una sperimentazione multicentrica, in aperto, a braccio singolo di Cerdelga su

26 pazienti. Diciannove pazienti hanno completato 4 anni di trattamento. Quindici di questi pazienti

(79%) sono stati sottoposti ad aumento progressivo della dose fino a 84 mg di eliglustat due volte al

giorno; 4 pazienti (21%) hanno continuato a ricevere 42 mg due volte al giorno.

Diciotto pazienti hanno completato 8 anni di trattamento. Un paziente (6%) ha ricevuto un ulteriore

aumento di dose a 127 mg due volte al giorno. Quattordici (78%) hanno continuato a 84 mg di

Cerdelga due volte al giorno. Tre (17%) pazienti hanno continuato a ricevere 42 mg due volte al

giorno. Sedici pazienti hanno avuto una valutazione dell’endpoint di efficacia all’anno 8.

Cerdelga ha dimostrato di determinare miglioramenti sostenuti nel volume degli organi e nei parametri

ematologici durante il periodo di trattamento di 8 anni (vedere Tabella 3).

Tabella 3: Cambiamento dal basale all’anno 8 nello studio 304

Valore basale

(media)

Variazione

rispetto al basale

(media)

Deviazione

Standard

Volume della milza (MN)

17,34

-67,9%

17,11

Livello di emoglobina

(g/dL)

11,33

2,08

1,75

Volume del fegato (MN)

1,60

-31,0%

13,51

Conta piastrinica (x 10

67,53

109,8%

114,73

MN = Multipli della norma

Studio autorizzativo di Cerdelga in pazienti con GD1 provenienti da ERT – studio 02607 (ENCORE)

Lo studio 02607 era uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, di

non inferiorità su 159 pazienti precedentemente stabilizzati con ERT. Nel gruppo Cerdelga 34 pazienti

(32%) sono stati sottoposti ad aumento progressivo della dose fino a 84 mg di eliglustat due volte al

giorno e 51 pazienti (48%) fino a 127 mg due volte al giorno durante il periodo di 12 mesi dell’analisi

primaria, e 21 pazienti (20%) hanno continuato a ricevere 42 mg due volte al giorno.

In base ai dati aggregati di tutte le dosi esaminate in questo studio, Cerdelga ha rispettato i criteri

stabiliti in questo studio per essere dichiarato non inferiore a Cerezyme (imiglucerasi) nel mantenere la

stabilità del paziente. Dopo 12 mesi di trattamento, la percentuale di pazienti che ha raggiunto

l’endpoint composito primario (composto da tutti i quattro componenti indicati in Tabella 4) era

dell’84,8% [intervallo di confidenza al 95%: 76,2% - 91,3%] per il gruppo Cerdelga rispetto al 93,6%

[intervallo di confidenza al 95%: 82,5% - 98,7%] per il gruppo Cerezyme. Tra i pazienti che non

soddisfacevano i criteri di stabilità per i singoli componenti, 12 dei 15 pazienti trattati con Cerdelga e

3 dei 3 pazienti trattati con Cerezyme rimanevano entro gli obiettivi terapeutici per GD1.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative tra gruppi per nessuno dei quattro

singoli parametri di malattia (vedere Tabella 4).

Tabella 4: Cambiamenti dal basale al Mese 12 (periodo dell’analisi primaria) in pazienti con

GD1 passati a Cerdelga nello studio 02607

Cerezyme

(N=47)**

Media [IC al 95%]

Cerdelga

(N=99)

Media [IC al 95%]

Volume della milza

Percentuale di pazienti con volume della

milza stabile*

100%

95,8%

Variazione percentuale del volume della

milza MN (%)*

-3,01 [-6,41, 0,40]

-6,17 [-9,54, -2,79]

Livello di emoglobina

Percentuale di pazienti con livello di

emoglobina stabile

100%

94,9%

Variazione assoluta del livello di emoglobina

(g/dL)

0,038 [-0,16, 0,23]

-0,21 [-0,35, -0,07]

Volume del fegato

Percentuale di pazienti con volume del fegato

stabile

93,6%

96,0%

Variazione percentuale del volume del fegato

MN (%)

3,57 [0,57, 6,58]

1,78 [-0,15, 3,71]

Conta piastrinica

Percentuale di pazienti con conta piastrinica

stabile

100%

92,9%

Variazione percentuale della conta piastrinica

2,93 [-0,56, 6,42]

3,79 [0,01, 7,57]

MN = multipli della norma, IC = intervallo di confidenza

* Esclusi i pazienti con splenectomia totale.

** Tutti i pazienti sono passati al trattamento con Cerdelga dopo 52 settimane.

I criteri di stabilità si basavano sui cambiamenti osservati nel periodo dal basale a 12 mesi:

diminuzione del livello di emoglobina ≤1,5 g/dL, diminuzione della conta piastrinica ≤ 25%,

aumento del volume del fegato ≤20% e aumento del volume della milza ≤25%.

Numero complessivo di pazienti (N) = Popolazione Per Protocollo.

Durante il periodo di trattamento a lungo termine in aperto con Cerdelga (fase di estensione) la

percentuale di pazienti con dati completi che soddisfacevano l’endpoint composito di stabilità si è

mantenuta all’84,6% (n=136) dopo 2 anni, 84,4% (n=109) dopo 3 anni e 91,1% (n=45) dopo 4 anni.

La maggior parte delle interruzioni nella fase di estensione erano dovute alla transizione verso il

prodotto commerciale a partire dal terzo anno in poi. I singoli parametri di malattia volume della

milza, volume del fegato, livelli di emoglobina e conta piastrinica, sono rimasti stabili per 4 anni

(vedere tabella 5).

Tabella 5: Cambiamenti dal mese 12 (periodo di analisi primaria) al mese 48 in pazienti con

GD1 nel periodo di trattamento a lungo termine con Cerdelga nello studio 02607

MN = multipli della norma, IC = intervallo di confidenza

* Esclusi i pazienti con splenectomia totale.

a Cerezyme/Cerdelga – Originariamente randomizzati a Cerezyme

b Cerdelga - Originariamente randomizzati a Cerdelga

Anno 2

Anno 3

Anno 4

Cerezyme

/Cerdelga

Media [IC

95%]

Cerdelga

Media [IC

95%]

Cerezyme

/Cerdelga

Media [IC

95%]

Cerdelga

Media [IC

95%]

Cerezyme

/Cerdelga

Media [IC

95%]

Cerdelga

Media [IC

95%]

Pazienti all’inizio

dell’anno (N)

Pazienti alla fine dell’anno

Pazienti con dati

disponibili (N)

Volume della milza

Pazienti con volume della

milza stabile (%)*

31/33 (93,9)

[0,798, 0,993]

69/72 (95,8)

[0,883, 0,991]

12/12 (100,0)

[0,735, 1,000]

65/68 (95.6)

[0.876, 0.991]

2/2 (100,0)

[0,158, 1,000]

28/30 (93,3)

[0,779, 0,992]

Cambiamento del volume

della milza MN (%)*

-3,946[-8,80,

0,91]

-6,814[-10,61, -

3,02]

-10,267[-20,12,

-0,42]

-7,126[-11,70, -

2,55]

-27,530[-89,28,

34,22]

-13,945[-20,61,

-7,28]

Livello di emoglobina

Pazienti con livello di

emoglobina stabile (%)

38/39 (97,4)

[0,865, 0,999]

95/97 (97,9)

[0,927, 0,997]

16/16 (100,0)

[0,794, 1,000]

90/93 (96,8)

[0,909, 0,993]

3/3 (100,0)

(0,292, 1,000]

42/42 (100,0)

[0,916, 1,000]

Cambiamento dal basale

del livello di emoglobina

(g/dL)

0,034[-0,31,

0,38]

-0,112[-0,26,

0,04]

0,363[-0,01,

0,74]

-0,103[-0,27,

0,07]

0,383[-1,62,

2,39]

0,290[0,06,

0,53]

Volume del fegato

Pazienti con volume del

fegato stabile (%)

38/39 (97,4)

(0,865, 0,999)

94/97 (96,9)

(0,912, 0,994)

15/16 (93,8)

[0,698, 0,998]

87/93 (93,5)

(0,865, 0,976)

3/3 (100,0)

[0,292, 1,000]

40/42 (95,2)

[0,838, 0,994]

Cambiamento dal basale

del volume del fegato MN

0,080[-3,02,

3,18]

2,486[0,50,

4,47]

-4,908[-11,53,

1,71]

3,018[0,52,

5,52]

-14,410[-61,25,

32,43]

-1,503[-5,27,

2,26]

Conta piastrinica

Pazienti con conta

piastrinica stabile (%)

33/39 (84,6)

[0,695, 0,941]

92/97 (94,8)

[0,884, 0,983]

13/16 (81,3)

[0,544, 0,960]

87/93 (93,5)

[0,865, 0,976]

3/3 (100,0)

[0,292, 1,000]

40/42 (95,2)

[0,838, 0,994]

Cambiamento della conta

piastrinica (%)

-0,363[-6,60,

5,88]

2,216[-1,31,

5,74]

0,719[-8,20,

9,63]

5,403[1,28,

9,52]

-0,163[-35,97,

35,64]

7,501[1,01,

13,99]

Endpoint composito di stabilità

Pazienti che sono stabili

con Cerdelga (%)

30/39 (76,9)

[0,607, 0,889]

85/97 (87,6)

[0,794, 0,934]

12/16 (75,0)

[0,476, 0,927]

80/93 (86,0)

[0,773, 0,923]

3/3 (100,0)

[0,292, 1,000]

38/42 (90,5)

[0,774, 0,973]

Esperienza clinica nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) e nei metabolizzatori ultrarapidi

(ultra-rapid metabolisers, URMs) per CYP2D6

Vi è esperienza limitata nel trattamento con Cerdelga di pazienti che sono metabolizzatori lenti (poor

metabolisers, PMs) o metabolizzatori ultrarapidi (ultra-rapid metabolisers, URMs). Nei periodi di

analisi primaria dei 3 studi clinici, sono stati trattati con Cerdelga in totale 5 metabolizzatori lenti

(poor metabolisers, PMs) e 5 metabolizzatori ultrarapidi (ultra-rapid metabolisers, URMs). Tutti i

metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) hanno ricevuto 42 mg di eliglustat due volte al giorno,

e quattro di essi (80%) hanno avuto una adeguata risposta clinica. La maggioranza dei metabolizzatori

ultrarapidi (ultra-rapid metabolisers, URMs) (80%) ha ricevuto una dose incrementata a 127 mg di

eliglustat due volte al giorno, tutti hanno avuto una adeguata risposta clinica. Il paziente

metabolizzatore ultrarapido (ultra-rapid metaboliser, URMs) che ha ricevuto 84 mg due volte al giorno

non ha ottenuto una risposta adeguata.

Nei pazienti che sono metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) con 84 mg una volta al giorno si

prevedono esposizioni che sono simili alle esposizioni osservate con 84 mg di eliglustat due volte al

giorno in metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) per CYP2D6.

Pazienti che sono metabolizzatori ultrarapidi (ultra-rapid metabolisers, URMs) potrebbero non

raggiungere concentrazioni adeguate per ottenere un effetto terapeutico. Non si possono dare

raccomandazioni di dose per i metabolizzatori ultrarapidi (ultra-rapid metabolisers, URMs).

Effetti sulla patologia scheletrica

Dopo 9 mesi di trattamento, nello studio 02507, l’infiltrazione del midollo osseo da cellule di Gaucher,

come determinata dal punteggio totale del coinvolgimento midollare (bone marrow burden, BMB),

valutato mediante risonanza magnetica nella colonna lombare e nel femore, è diminuito in media di

1,1 punti nei pazienti trattati con Cerdelga (n=19) rispetto a nessun cambiamento nei pazienti che

hanno ricevuto placebo (n=20). Cinque pazienti trattati con Cerdelga (26%) hanno raggiunto una

riduzione di almeno 2 punti del punteggio BMB.

Dopo 18 e 30 mesi di trattamento, il punteggio BMB è diminuito in media di 2,2 punti (n=18) e 2,7

(n=15), rispettivamente nei pazienti originariamente randomizzati a Cerdelga, rispetto a una

diminuzione media di 1 punto (n=20) e 0,8 (n=16) in quelli originariamente randomizzati al placebo.

Dopo 18 mesi di trattamento con Cerdelga nella fase di estensione in aperto, il punteggio T-score

medio (DS) della densità minerale ossea (bone marrow density, BMD) della colonna lombare è

aumentato da -1,14 (1,0118) al basale (n=34) a -0,918 (1,1601) (n=33) nell’intervallo normale. Dopo

30 mesi e 4,5 anni di trattamento, il punteggio T-score è aumentato ulteriormente a -0,722 (1,1250)

(n=27) e -0,533 (0,8031) (n=9), rispettivamente.

I risultati dello studio 304 indicano che i miglioramenti scheletrici si mantengono o continuano ad

aumentare durante almeno 8 anni di trattamento con Cerdelga.

Nello studio 02607, i T-score e Z-score di BMD a livello lombare e femorale sono stati mantenuti

nell’intervallo di normalità fino a 4 anni nei pazienti trattati con Cerdelga.

Valutazione elettrocardiografica

Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo di prolungamento dell’intervallo QTc

per dosi singole fino a 675 mg.

L’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca usando la correzione di Fridericia (QTcF) è stato

valutato in uno studio randomizzato, controllato con placebo e controllo attivo (moxifloxacina

400 mg), di cross-over, a dose singola su 47 soggetti sani. In questa sperimentazione, con capacità

dimostrata di rilevare effetti ridotti, il limite superiore dell’intervallo di confidenza monolaterale al

95% per il QTcF massimo corretto per il placebo e il basale era inferiore a 10 msec, la soglia per

problemi di natura regolatoria. Sebbene non sia stato osservato alcun effetto evidente sulla frequenza

cardiaca, sono stati rilevati aumenti correlati alla concentrazione nella variazione rispetto al basale

corretta per il placebo degli intervalli PR, QRS e QTc. In base ai modelli PK/PD, si prevede che

concentrazioni plasmatiche di eliglustat 11 volte la C

prevista nell’uomo provochino aumenti medi

(limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95%) degli intervalli PR, QRS e QTcF

rispettivamente di 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) e 12,3 (14,2) msec.

Anziani

Negli studi clinici è stato arruolato un numero limitato di pazienti di età pari o superiore a

65 anni (n=10). Non sono state riscontrate differenze significative tra i profili di efficacia e sicurezza

dei pazienti anziani e quelli dei pazienti più giovani.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi

condotti con Cerdelga in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la malattia di Gaucher di

tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con

Cerdelga in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica da 24 mesi a meno di 18 anni per la

malattia di Gaucher di tipo 1 e tipo 3 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2

Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Il tempo mediano al raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche massime è pari a 1,5-6 ore dopo

la somministrazione, con bassa biodisponibilità orale (<5%) a causa di un significativo metabolismo di

primo passaggio. Eliglustat è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp. L’assunzione di cibo non

ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di eliglustat. In seguito a somministrazione

ripetuta di eliglustat 84 mg due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor metabolisers,

non-PMs) e una volta al giorno nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) lo stato stazionario

viene raggiunto entro 4 giorni, con un tasso di accumulo di 3 volte o inferiore.

Distribuzione

Eliglustat si lega moderatamente alle proteine plasmatiche umane (dal 76 all’83%) ed è distribuito

principalmente nel plasma. In seguito a somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione è di

816 L, suggerendo un’ampia distribuzione nei tessuti nell’uomo. Studi non clinici hanno dimostrato

un’ampia distribuzione di eliglustat nei tessuti, compreso il midollo osseo.

Biotrasformazione

Eliglustat viene ampiamente metabolizzato, con un’elevata clearance, principalmente dal CYP2D6 e in

misura minore dal CYP3A4. Le principali vie metaboliche di eliglustat comportano l’ossidazione

sequenziale della porzione ottanoil seguita da ossidazione della porzione 2,3-diidro-1,4-benzodiossano

o una combinazione delle due vie, che producono vari metaboliti ossidativi.

Eliminazione

In seguito a somministrazione orale, la maggior parte della dose somministrata viene escreta

nell’urina (41,8%) e nelle feci (51,4%), principalmente come metaboliti. In seguito a

somministrazione endovenosa, la clearance corporea totale di eliglustat è di 86 L/h. Dopo dosi orali

ripetute di 84 mg di eliglustat due volte al giorno, l’emivita di eliminazione di eliglustat è di circa 4-

7 ore nei non metabolizzatori lenti (non poor metabolisers, non-PMs) e di 9 ore nei metabolizzatori

lenti (poor metabolisers, PMs).

Caratteristiche in gruppi specifici

Fenotipo del CYP2D6

L’analisi farmacocinetica di popolazione indica che il fenotipo di CYP2D6 predetto in base al

genotipo è il fattore più importante che influenza la variabilità farmacocinetica. I soggetti con fenotipo

predetto di metabolizzatore lento per CYP2D6 (circa dal 5 al 10% della popolazione) presentano

concentrazioni più alte di eliglustat rispetto ai metabolizzatori intermedi o estensivi per CYP2D6.

Sesso, peso corporeo, età e razza

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, sesso, peso corporeo, età e razza hanno un impatto

limitato o nullo sulla farmacocinetica di eliglustat.

Compromissione epatica

Gli effetti della compromissione epatica lieve e moderata sono stati valutati in uno studio di fase 1 con

dose singola. Dopo una singola dose di 84 mg, la C

e l’AUC di eliglustat erano 1,2 e 1,2 volte

maggiori nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 con

compromissione epatica lieve, e 2,8 e 5,2 volte maggiori nei metabolizzatori estensivi (extensive

metabolisers, EMs) per CYP2D6 con compromissione epatica moderata rispetto ai metabolizzatori

estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 sani.

Dopo dosi ripetute di 84 mg due volte al giorno di Cerdelga, la C

e l’AUC

0-12

sono previste essere

2,4 e 2,9 volte maggiori nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 con

compromissione epatica lieve, e 6,4 e 8,9 volte maggiori nei metabolizzatori estensivi (extensive

metabolisers, EMs) per CYP2D6 con compromissione epatica moderata rispetto ai metabolizzatori

estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 sani.

Dopo dosi ripetute di 84 mg una volta al giorno di Cerdelga, la C

e l’AUC

0-24

sono previste essere

3,1 e 3,2 volte maggiori nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 con

compromissione epatica moderata rispetto ai metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs)

per CYP2D6 sani che ricevono Cerdelga 84 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Non è stato possibile prevedere l’esposizione farmacocinetica allo stato stazionario nei metabolizzatori

intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) per

CYP2D6 con compromissione epatica lieve o moderata per l’assenza di dati o la presenza di dati

limitati con dose singola.

Gli effetti della compromissione epatica severa non sono stati studiati in soggetti con qualsiasi

fenotipo CYP2D6 (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Compromissione renale

Gli effetti della compromissione renale severa sono stati valutati in uno studio di fase 1 con dose

singola. Dopo una singola dose di 84 mg, la C

e l’AUC di eliglustat erano simili nei metabolizzatori

estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 con compromissione renale severa rispetto ai

metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 sani.

Non vi sono dati o vi sono dati limitati in pazienti con ESRD e nei metabolizzatori intermedi (IMs) o

nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) per CYP2D6 con compromissione renale severa

(vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3

Dati preclinici di sicurezza

I principali organi bersaglio per eliglustat negli studi tossicologici sono il tratto GI, gli organi linfoidi,

il fegato solo nel ratto e, solo nel ratto maschio, il sistema riproduttivo. Gli effetti di eliglustat negli

studi tossicologici sono risultati reversibili e non hanno evidenziato tossicità ritardata o ricorrente. I

margini di sicurezza negli studi di tossicità cronica su ratto e cane variavano tra 8 e 15 volte usando

l’esposizione plasmatica totale e 1-2 volte usando esposizioni plasmatiche alla frazione non legata

(frazione libera).

Eliglustat non ha dimostrato effetti sul SNC o sulla funzione respiratoria. Sono stati osservati effetti

cardiaci dipendenti dalla concentrazione negli studi non clinici: inibizione dei canali ionici cardiaci

umani, compresi quelli di potassio, sodio e calcio, a concentrazioni ≥7 volte la C

predetta

nell’uomo; effetti mediati dai canali ionici di sodio in uno studio elettrofisiologico ex-vivo in fibre del

Purkinje di cane (2 volte la C

plasmatica della frazione non legata nell’uomo); e aumenti degli

intervalli QRS e PR in studi di telemetria e conduzione cardiaca in cani anestetizzati, con effetti

osservati a concentrazioni 14 volte la C

plasmatica totale predetta nell’uomo o 2 volte la C

plasmatica della frazione libera predetta nell’uomo.

Eliglustat non è risultato mutageno in una serie standard di test di genotossicità e non ha evidenziato

alcun potenziale cancerogeno in saggi in vivo standard per la durata della vita degli animali in topi e

ratti. Le esposizioni negli studi di valutazione della cancerogenicità erano rispettivamente circa 4 volte

e 3 volte superiori in topi e ratti rispetto all’esposizione plasmatica totale predetta a eliglustat

nell’uomo o inferiori a1 volta usando l’esposizione plasmatica alla frazione non legata.

In ratti maschi maturi non sono stati osservati effetti sui parametri spermatici a dosi sistemiche non

tossiche. È stata osservata inibizione reversibile della spermatogenesi nel ratto a un’esposizione

10 volte quella predetta nell’uomo in base all’AUC, una dose sistemica tossica. In studi di tossicità a

dose ripetuta sono state osservate degenerazione dell’epitelio seminifero e ipoplasia segmentale dei

testicoli a un’esposizione 10 volte quella predetta nell’uomo in base all’AUC.

Nei ratti è stato osservato trasferimento placentare di eliglustat e dei suoi metaboliti. Dopo 2 e 24 ore

post-dose, è stato rilevato nel tessuto fetale rispettivamente lo 0,034% e lo 0,013% della dose marcata.

Nei ratti, a dosi tossiche per la madre i feti hanno evidenziato un’incidenza maggiore di ventricoli

cerebrali dilatati, numero anomalo di coste o vertebre lombari e molte ossa hanno mostrato una scarsa

ossificazione. Lo sviluppo embrio-fetale in ratti e conigli non risulta influenzato fino a esposizioni

clinicamente rilevanti (in base all’AUC).

Uno studio sulla lattazione nel ratto ha indicato che lo 0,23% della dose marcata era trasferito ai

cuccioli nelle 24 ore post-dose, a indicare un’escrezione di eliglustat nel latte e/o nei materiali

correlati.

6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1

Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Cellulosa microcristallina

Lattosio monoidrato

Ipromellosa

Glicerolo dibeenato

Involucro della capsula

Gelatina

Silicato di potassio e alluminio (E555)

Diossido di titanio (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Indigotina (E132)

Inchiostro di stampa

Gomma lacca

Ossido di ferro nero (E172)

Glicole propilenico

Soluzione di ammoniaca concentrata

6.2

Incompatibilità

Non pertinente.

6.3

Periodo di validità

3 anni

6.4

Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5

Natura e contenuto del contenitore

Blister di PETG/COC.PETG/PCTFE-alluminio

Ogni confezione blister (a portafoglio) contiene 14 capsule rigide.

Ogni confezione contiene 14, 56 o 196 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6

Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità

alla normativa locale vigente.

7.

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Genzyme Europe B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Paesi Bassi

8.

NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/14/974/001 56 capsule

EU/1/14/974/002 196 capsule

EU/1/14/974/003 14 capsule

9.

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 19 gennaio 2015

Data del rinnovo più recente:

10.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

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EMA/393107/2018

EMEA/H/C/003724

Cerdelga (eliglustat)

Sintesi di Cerdelga e perché è autorizzato nell’Unione europea (UE)

Cos’è Cerdelga e per cosa si usa?

Cerdelga è un medicinale indicato per il trattamento a lungo termine di pazienti adulti con malattia di

Gaucher di tipo 1.

La malattia di Gaucher è una condizione genetica, in cui un grasso detto glucosilceramide (o

glucocerebroside) si deposita nell’organismo, in genere nel fegato, nella milza e nelle ossa. Ne derivano

sintomi quali anemia (bassa conta di globuli rossi), stanchezza, tendenza alle ecchimosi, ingrossamento

della milza e del fegato nonché dolore alle ossa e fratture. La malattia è causata dalla mancanza di un

enzima che metabolizza il grasso.

La malattia di Gaucher è “rara” e Cerdelga è stato definito come “medicinale orfano” (medicinale

utilizzato nelle malattie rare) il 4 dicembre 2007. Maggiori informazioni sulla definizione di medicinale

orfano sono disponibili sul sito web:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare disease

designation.

Cerdelga contiene il principio attivo eliglustat.

Come si usa Cerdelga?

Cerdelga è disponibile sotto forma di capsule (84 mg) da assumere per via orale (per bocca). Prima di

iniziare il trattamento, i pazienti vengono sottoposti a test per determinare la rapidità di metabolizzazione

del medicinale nell’organismo. I pazienti il cui organismo metabolizza il medicinale a velocità normale

devono assumere 1 capsula due volte al giorno, mentre quelli il cui organismo metabolizza il medicinale

lentamente devono assumere 1 capsula una volta al giorno.

I pazienti il cui organismo metabolizza questo medicinale molto rapidamente (“metabolizzatori

ultrarapidi”) non devono assumere Cerdelga. Non devono assumere questo medicinale neanche quei

pazienti che non sono stati sottoposti a test o i cui risultati non sono chiari.

Cerdelga può essere ottenuto soltanto con prescrizione medica e la terapia deve essere iniziata e

condotta sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione della malattia di Gaucher. Per maggiori

informazioni sull’uso di Cerdelga, vedere il foglio illustrativo o contattare il medico o il farmacista.

Cerdelga (eliglustat)

EMA/393107/2018

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Come agisce Cerdelga?

Il principio attivo di Cerdelga, eliglustat, agisce bloccando l’azione di un enzima coinvolto nella

produzione di glucosilceramide. Poiché l’accumulo di questa sostanza grassa in organi quali milza,

fegato e ossa è responsabile dei sintomi della malattia di Gaucher di tipo 1, ridurne la produzione

concorre a limitarne l’accumulo in tali organi, che pertanto funzionano meglio.

Quali benefici di Cerdelga sono stati evidenziati negli studi?

Gli studi mostrano che Cerdelga è efficace nel trattamento della malattia, compresa la riduzione della

dimensione della milza e del fegato ingrossati.

In uno studio su 40 pazienti precedentemente non trattati affetti da malattia di Gaucher di tipo 1, i

pazienti che assumevano Cerdelga hanno evidenziato una riduzione delle dimensioni della milza del

28 %, rispetto all’aumento del 2 % osservato nei pazienti che assumevano placebo (un trattamento

fittizio) a distanza di 9 mesi dal trattamento. I pazienti che assumevano Cerdelga hanno inoltre

evidenziato un miglioramento di altri segni della malattia, tra cui una riduzione delle dimensioni del

fegato e un aumento dei livelli di emoglobina (la proteina presente nei globuli rossi che trasporta

l’ossigeno).

Un altro studio ha esaminato Cerdelga in 159 pazienti la cui malattia era adeguatamente controllata

dalla terapia enzimatica sostitutiva. In questo studio, la malattia è rimasta stabile nell’85 % dei

pazienti che sono passati a Cerdelga per un anno e nel 94 % dei pazienti che hanno proseguito con la

terapia enzimatica sostitutiva.

Quali sono i rischi associati a Cerdelga?

L’effetto indesiderato più comune di Cerdelga è la dispepsia (bruciore di stomaco) in circa 6 pazienti

su 100. L’effetto indesiderato grave più comune è lo svenimento, in 8 pazienti su 1 000. La maggior

parte degli effetti indesiderati è lieve e di breve durata. Per l’elenco completo degli effetti indesiderati

rilevati con Cerdelga, vedere il foglio illustrativo.

Cerdelga non deve essere assunto da alcuni pazienti con problemi epatici o dai pazienti che assumono

taluni medicinali che possono interferire con la capacità dell’organismo di metabolizzarlo. Per l’elenco

completo delle limitazioni, vedere il foglio illustrativo.

Perché Cerdelga è autorizzato nell’UE?

Gli studi mostrano che Cerdelga è efficace nel migliorare i sintomi della malattia in una maggioranza di

pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 precedentemente non trattati, oltre che nel mantenere la

malattia stabile nella maggior parte dei pazienti precedentemente trattati con una terapia enzimatica

sostitutiva. Tuttavia, una minoranza di pazienti (circa il 15 %) che sono passati da una terapia enzimatica

sostitutiva a Cerdelga non ha risposto in maniera ottimale dopo un trattamento di un anno. Per questi

pazienti è opportuno prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche. La progressione della malattia

deve essere periodicamente monitorata in tutti i pazienti che passano da una terapia enzimatica

sostitutiva a Cerdelga.

Per quanto concerne la sicurezza, sebbene gli effetti indesiderati siano stati di natura perlopiù lieve e

transitoria, è stato raccomandato di studiare ulteriormente la sicurezza del medicinale nel lungo termine.

L’Agenzia europea per i medicinali ha deciso che i benefici di Cerdelga sono superiori ai rischi e perciò

può essere autorizzato per l’uso nell’UE.

Cerdelga (eliglustat)

EMA/393107/2018

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Quali sono le misure prese per garantire l’uso sicuro ed efficace di

Cerdelga?

La ditta che commercializza Cerdelga fornirà a medici e pazienti materiali informativi per garantire che

siano trattati con Cerdelga soltanto i soggetti con malattia di Gaucher di tipo 1 e che il medicinale non sia

somministrato ad alcuni pazienti con problemi epatici e in combinazione con altri medicinali suscettibili di

alterarne in maniera significativa i livelli nel sangue. Tutti i pazienti cui sarà prescritto Cerdelga

riceveranno una scheda di allerta. A tutti gli operatori sanitari che potrebbero prescrivere Cerdelga sarà

fornita una guida del medico prescrittore. La ditta inoltre terrà un registro dei pazienti trattati con

Cerdelga per valutare la sicurezza a lungo termine del medicinale.

Le raccomandazioni e le precauzioni che gli operatori sanitari e i pazienti devono osservare affinché

Cerdelga sia usato in modo sicuro ed efficace sono state riportate anche nel riassunto delle

caratteristiche del prodotto e nel foglio illustrativo.

Come per tutti i medicinali, i dati sull’uso di Cerdelga sono costantemente monitorati. Gli effetti

indesiderati riportati con Cerdelga sono valutati attentamente e qualsiasi azione necessaria alla

salvaguardia dei pazienti è intrapresa.

Altre informazioni su Cerdelga

Cerdelga ha ricevuto un’autorizzazione all’immissione in commercio valida in tutta l’UE il

19 gennaio 2015.

Ulteriori informazioni su Cerdelga sono disponibili sul sito web dell’Agenzia:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports.

Ultimo aggiornamento della presente sintesi: 06-2018.

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