Avandia

Б. ЛИСТОВКА

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

ЛИСТОВКА: ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПОТРЕБИТЕЛЯ

AVANDIA 2 mg филмирани таблетки

AVANDIA 4 mg филмирани таблетки

AVANDIA 8 mg филмирани таблетки

розиглитазон (rosiglitazone)

Прочетете внимателно цялата листовка преди да започнете да приемате това лекарство.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може

да им навреди, независимо от това, че техните симптоми са същите като Вашите.

Ако някоя от нежеланите лекарствени реакции стане сериозна, или забележите

други, неописани в тази листовка нежелани реакции, моля уведомете Вашия лекар

или фармацевт.

В тази листовка

1.

Какво представлява Avandia и за какво се използва

2.

Преди да приемете Avandia

3.

Как да приемате Avandia

4.

Възможни нежелани реакции

5.

Как да съхранявате Avandia

6.

Допълнителна информация

1.

КАКВО ПРЕДСТАВЛЯВА AVANDIA И ЗА КАКВО СЕ ИЗПОЛЗВА

Avandia се използва за лечение на диабет тип 2.

Хората с диабет тип 2 или не произвеждат

достатъчно инсулин (хормон, който контролира нивото на кръвната захар), или не реагират

нормално на инсулина, който се произвежда в техния организъм. Avandia помага за намаляване

на кръвната захар до нормално ниво като помага на организма Ви да използва по-добре

произведения инсулин.

Avandia може да се използва самостоятелно или в комбинация с други лекарства за лечение на

диабет (като метформин или сулфанилурейни продукти).

2.

ПРЕДИ ДА ПРИЕМЕТЕ AVANDIA

За да се справите с диабета е важно да следвате съветите на Вашия лекар относно диетичен

режим и начин на живот, както и да приемате Avandia.

Не приемайте Avandia:

ако сте алергични

(свръхчувствителни)

към розиглитазон или към някоя от

останалите съставки на Avandia

(изброени в точка 6)

ако сте имали инфаркт или тежка стенокардия

, лекувани в болница

ако имате сърдечна недостатъчност

или сте имали такава в миналото

ако имате чернодробно заболяване

ако сте имали диабетна кетоацидоза

(усложнение на диабета, причиняващо бърза

загуба на тегло, гадене или повръщане).

Консултирайте се с Вашия лекар

ако мислите, че някое от тези неща се отнася за Вас.

Не приемайте Avandia.

Обърнете специално внимание при лечението с Avandia

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Не се препоръчва употребата на Avandia при лица на възраст под 18 години

, тъй като не е

установена ефикасност при деца.

Ако Ви е поставена диагноза стенокардия

(гръдна болка) или периферно артериално

заболяване (намалено кръвоснабдяване на краката):

Консултирайте се с Вашия лекар

, тъй като Avandia може да не е подходяща за Вас.

Състояния, за които трябва да внимавате

Avandia и други лекарства за лечение на диабет могат да влошат някои съществуващи

състояния или да причинят сериозни нежелани реакции. Докато приемате Avandia трябва да

внимавате за определени симптоми, за да намалите риска от някои проблеми. Вижте

“Състояния, за които трябва да внимавате”

в точка 4

Овулацията може да започне отново

При жени, които са със стерилитет поради състояние, засягащо техните яйчници (като

поликистозен овариален синдром

), овулацията може да започне отново, когато започнат да

приемат Avandia. Ако това се отнася за Вас, използвайте подходяща контрацепция, за да

избегнете възможността от непланирана бременност

(вижте "Бременност и кърмене”

по-нататък в точка 2)

Прием на други лекарства

Моля, информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате или наскоро сте приемали

някакви други лекарства, или ако започвате да приемате нови. Това включва растителни

лекарствени продукти и други лекарства, които сте си купили без рецепта.

Някои лекарства е твърде вероятно да повлияят нивото на кръвната Ви захар:

гемфиброзил (използван за

понижаване на холестерола

рифампицин (използван за лечение на

туберкулоза

и други инфекции)

Информирайте Вашия лекар или фармацевт ако приемате някое от тези лекарства.

Кръвната Ви захар ще бъде изследвана и може да е необходимо дозата на Avandia да бъде

променена.

Бременност и кърмене

Не се препоръчва употреба на Avandia по време на бременност.

Ако сте бременна или

може да забременеете, информирайте Вашия лекар.

Не кърмете

докато приемате Avandia. Съставките могат да преминат в кърмата и да

увредят Вашето бебе.

Шофиране и работа с машини

Това лекарство няма да повлияе на способността Ви за шофиране или работа с машини.

Avandia съдържа лактоза

Avandia таблетки съдържа малко количество лактоза. Пациентите, които са с непоносимост към

лактоза или имат редки наследствени заболявания като галактозна непоносимост, Lapp

лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция

не трябва да приемат това

лекарство

3.

КАК ДА ПРИЕМАТЕ AVANDIA

Винаги приемайте Avandia таблетки точно както Ви е казал Вашият лекар. Не приемайте

повече от препоръчваната доза. Ако не сте сигурни в нещо, попитайте Вашия лекар или

фармацевт.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Какво количество да приемате

Обичайната начална доза

е 4 mg дневно. Тя може да се приема като една таблетка от 4 mg

веднъж дневно или като една таблетка от 2 mg два пъти дневно.

След около 8 седмици Вашият лекар може да увеличи дозата. Максималната доза е 8 mg

Avandia дневно.

Как да приемате таблетките

Гълтайте таблетките с малко вода.

Можете да приемате Avandia с или без храна.

Приемайте таблетките по едно и също време всеки ден и следвайте съветите относно диетичен

режим, ако такива са Ви дадени от Вашия лекар.

Ако сте приели повече от необходимата доза Avandia

Ако случайно приемете повече таблетки, обърнете се към Вашия лекар или фармацевт за съвет.

Ако сте пропуснали да приемете Avandia

Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата. Приемете следващата доза по

обичайното време.

Не спирайте приема на Avandia

Приемайте Avandia толкова дълго, колкото Ви е препоръчал Вашият лекар. Ако спрете приема

на Avandia, кръвната Ви захар няма да бъде контролирана и може да се почувствате зле.

Информирате Вашия лекар, ако желаете да спрете лечението.

4.

ВЪЗМОЖНИ НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ

Както всички лекарства, Avandia може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги

получава.

Състояния, за които трябва да внимавате

Алергични реакции:

Те са много редки при хора, приемащи Avandia. Признаците включват:

надигнат и сърбящ обрив

(уртикария)

подуване, понякога на лицето или устата

(ангиоедем)

, причиняващо затруднение в

дишането

колапс.

Незабавно се обърнете към лекар

, ако получите някой от тези симптоми.

Спрете

приема на Avandia.

Задръжка на течности и сърдечна недостатъчност:

Avandia може да причини задръжка на

вода

(задръжка на течности)

, което води до подуване и покачване на теглото.

Допълнителното количество течности в организма може да влоши съществуващи сърдечни

проблеми или да доведе до сърдечна недостатъчност. Това е по-вероятно да се случи, ако

приемате също други лекарства за лечение на диабет (като инсулин), ако имате проблеми с

бъбреците или сте на възраст над 65 години.

Проверявайте редовно теглото си. Ако то се

покачва бързо, информирайте Вашия лекар.

Симптомите на сърдечна недостатъчност

включват:

задух, събуждане през нощта поради недостиг на въздух

лесна уморяемост след лека физическа активност като ходене

бързо покачване на теглото

подуване на глезените или ходилата.

Информирайте Вашия лекар колкото е възможно по-скоро,

ако получите някой от

тези симптоми – независимо дали за първи път или ако те се влошат.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Понижена кръвна захар

(хипогликемия)

: Ако приемате Avandia с други лекарства за лечение

на диабет е по-вероятно нивото на кръвната Ви захар да се понижи под нормалните стойности.

Ранните симптоми на понижена кръвна захар са:

треперене, изпотяване, прималяване

нервност, сърцебиене

глад.

Тежестта може да се повиши, което да доведе до обърканост и загуба на съзнание.

Информирайте Вашия лекар колкото е възможно по-скоро

ако получите някой от

тези симптоми. Може да е необходимо дозата на лекарствата Ви да се намали.

Чернодробни проблеми:

Преди да започнете да приемате Avandia ще Ви бъде направено

кръвно изследване за да се провери функцията на черния Ви дроб. Това изследване може да се

повтаря през определени интервали от време. Признаците на проблеми с черния дроб могат да

бъдат:

гадене и повръщане

стомашна

(абдоминална)

болка

загуба на апетит

потъмняване на урината.

Информирайте Вашия лекар колкото е възможно по-скоро

ако получите някой от

тези симптоми.

Очни проблеми:

Подуването на ретината в задната част на окото, което може да причини

замъглено виждане

(макуларен оток),

може да бъде проблем при хора с диабет. Рядко се

появяват нови случаи или влошаване на макуларния оток при хора, приемащи Avandia и

подобни лекарства.

Обсъдете с Вашия лекар,

ако имате притеснения относно зрението Ви.

Счупване на костите:

При хора с диабет могат да се появят костни фрактури. Вероятността

това да се случи е по-голяма при хора, по-специално при жени, приемащи Avandia в

продължение на повече от една година. Най-чести са счупванията на ходилото, китката и

ръката.

Чести нежелани реакции

Те могат да засегнат

до 1 на 10

пациенти:

гръдна болка

(стенокардия)

счупвания на костите

намаляване на броя на кръвните клетки

(анемия)

слабо повишаване на холестерола в кръвта, повишени нива на мастите в кръвта

повишено тегло, повишен апетит

запек

подуване

(оток)

поради задържка на течности.

Редки нежелани реакции

Те могат да засегнат

до 1 на 1 000

пациенти:

течност в белите дробове

(белодробен оток)

, причиняваща задух

сърдечна недостатъчност

подуване на ретината в задната част на окото

(макуларен оток)

черният дроб не функционира така, както трябва

(повишаване на чернодробните

ензими)

Много редки нежелани реакции

Те могат да засегнат

до 1 на 10 000

пациенти:

алергични реакции

бързо и прекомерно покачване на теглото, в резултат на задръжка на течности.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Ако получите нежелани реакции

Уведомете Вашия лекар или фармацевт

ако някоя от нежеланите реакции стане

сериозна или обезпокоителна, или ако забележите други, неописани в тази листовка

нежелани реакции

.

5.

КАК ДА СЪХРАНЯВАТЕ AVANDIA

Съхранявайте на място, недостъпно за деца.

Не използвайте Avandia след срока на годност отбелязан върху опаковката.

Това лекарство не изисква особени условия за съхранение.

Ако имате неизползвани таблетки, не ги изхвърляйте в канализацията или в контейнера за

домашни отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да унищожите ненужните Ви таблетки.

Тези мерки ще спомогнат за опазване на околната среда.

6.

ДОПЪЛНИТЕЛНА ИНФОРМАЦИЯ

Какво съдържа Avandia

Активното вещество е розиглитазон. Avandia таблетки се предлагат с различно съдържание на

количеството на активното вещество. Всяка таблетка съдържа 2 mg, 4 mg или 8 mg

розиглитазон.

Другите съставки са: натриев нишестен гликолат (Тип A), хипромелоза, хипромелоза 6сР,

микрокристална целулоза, лактоза монохидрат, магнезиев стеарат, титанов диоксид (Е171),

макрогол 3000, глицерол триацетат и червен железен оксид (E172). Таблетката от 4 mg съдържа

също пречистен талк и жълт железен оксид (Е172).

Как изглежда Avandia и какво съдържа опаковката

Avandia 2 mg

таблетки са розови на цвят и маркирани с “GSK”от едната страна и “2” от

другата страна. Таблетките се предлагат в блистерни опаковки, съдържащи 56, 112, 168 или 180

филмирани таблетки или 56 филмирани таблетки в единична дозова опаковка.

Avandia 4 mg

таблетки са оранжеви на цвят, маркирани с “GSK”от едната страна и “4” от

другата страна. Таблетките се предлагат в блистерни опаковки, съдържащи 7, 28, 56, 84, 90 или

112 филмирани таблетки, или 56 филмирани таблетки в единична дозова опаковка.

Avandia 8 mg

таблетки са червено-кафяви на цвят, маркирани с “GSK”от едната страна и “8” от

другата страна. Таблетките се предлагат в блистерни опаковки, съдържащи 7, 28, 84, 90 или 112

филмирани таблетки.

Не всички видовe опаковки и концентрации на таблетките могат да бъдат пуснати в продажба.

Притежател на разрешението за употреба:

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road,

Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Великобритания.

Производител:

Glaxo Wellcome Production, ZI du Terras, 53100 Mayenne, Франция.

или

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Испания.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

За допълнителна информация относно този лекарствен продукт, моля свържете се с локалния

представител на притежателя на разрешението за употреба:

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Commercial Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Sími: + 354 530 3700

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

recepcia.sk@gsk.com

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline Cyprus Ltd

Τηλ: + 357 22 39 70 00

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

Дата на последно одобрение на листовката

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската

агенция по лекарствата (EMA) http://www.ema.europa.eu

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

AVANDIA 2 mg филмирани таблетки

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа розиглитазон малеат, отговарящ на 2 mg розиглитазон

(rosiglitazone)

Помощно вещество

Съдържа лактоза (приблизително 108 mg).

За пълния списък на помощните вещества, вж. точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка.

Розови таблетки с филмово покритие, с релефно вдлъбнато означение ”GSK” от едната страна и

“2” от другата страна.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Розиглитазон е показан за лечение на захарен диабет тип 2:

като

монотерапия

при пациенти (особено пациенти с наднормено тегло), при които диабетът е неадекватно

контролиран чрез диета и физически упражнения, и приложението на метформин е

неподходящо поради противопоказания или непоносимост

като

двойна перорална терапия

в комбинация

с метформин, при пациенти (особено пациенти с наднормено тегло) с недостатъчен

гликемичен контрол, въпреки приложената монотерапия с максимална поносима доза

метформин

със сулфанилуреен продукт, само при пациенти, които показват непоносимост към

метформин или при тези, при които метформин е противопоказан и гликемичният

контрол не е достатъчен, въпреки приложената монотерапия със сулфанилуреен продукт

като

тройна перорална терапия

в комбинация с

метформин и сулфанилуреен продукт, при пациенти (особено пациенти с наднормено

тегло) с недостатъчен гликемичен контрол въпреки приложената перорална терапия с

двойната комбинация (вж. точка 4.4).

4.2

Дозировка и начин на приложение

Обикновено терапията с розиглитазон започва с доза 4 mg/ден. При необходимост от по-добър

контрол на гликемията, след 8 седмици тази доза може да бъде увеличена до 8 mg/ден. При

пациенти, лекувани с розиглитазон в комбинация със сулфанилурейни продукти, увеличаване

на дозата розиглитазон на 8 mg дневно трябва да се предприеме внимателно, след подходяща

клинична оценка, за да се определи рискът за пациента от развитие на нежелани реакции,

свързани със задържане на течности (вж. точки 4.4 и 4.8).

Розиглитазон може да се приема веднъж или два пъти дневно.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Розиглитазон може да се приема с или без храна.

Пациенти в напреднала възраст (вж. точка 4.4 Задържане на течности и сърдечна

недостатъчност)

Не се налага промяна в дозата при пациенти в напреднала възраст.

Пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.4 Задържане на течности и сърдечна

недостатъчност)

Не се налага промяна в дозата при пациенти с лека до умерена степен на бъбречна

недостатъчност. Данните от приложението на розиглитазон при пациенти с тежка степен на

бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс

<

30 ml/min) са ограничени и затова

розиглитазон трябва да се прилага внимателно при тези пациенти.

Пациенти с чернодробно увреждане

Розиглитазон не трябва да се употребява от пациенти с чернодробно увреждане.

Деца и подрастващи

Няма данни за приложението на розиглитазон при пациенти под 10 години. Съществуват

ограничени данни за употребата на розиглитазон като монотерапия при деца на възраст между

10 и 17 години (вж. точки 5.1 и 5.2). Наличните данни не потвърждават ефикасността при

детската популация, поради което не се препоръчва употребата на розиглитазон при тези

пациенти.

4.3

Противопоказания

Употребата на розиглитазон е противопоказана при пациенти с:

известна свръхчувствителност към розиглитазон или някое от помощните вещества

сърдечна недостатъчност или анамнеза за сърдечна недостатъчност (NYHA клас от I до

остър коронарен синдром (нестабилна стенокардия, миокарден инфаркт без елевация на

ST-сегмента и миокарден инфаркт с елевация на ST-сегмента) (вж. точка 4.4)

чернодробно увреждане

диабетна кетоацидоза или диабетна предкома.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Задържане на течности и сърдечна недостатъчност

Тиазолидиндионите могат да причинят задържане на течности, което може да изостри или

замъгли признаци или симптоми на застойна сърдечна недостатъчност. Розиглитазон може да

доведе до доза-зависимо задържане на течности. Индивидуално трябва да бъде преценявана

възможността задържането на течности да е допринесло за покачване на теглото, тъй като

много рядко е съобщавано за бързо и прекомерно покачване на теглото като признак на

задържане на течности. Всички пациенти, особено тези, лекувани едновременно с инсулин или

сулфанилурейни продукти, тези с риск от сърдечна недостатъчност и тези с намален сърдечен

резерв, трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на нежелани реакции, свързани

със задържане на течности, включително покачване на теглото и сърдечна недостатъчност.

Препоръчва се повишен контрол при пациенти, при които розиглитазон се прилага в

комбинация с метформин и инсулин. Лечението с розиглитазон трябва да бъде прекратено, ако

се наблюдава влошаване на състоянието на сърдечната дейност.

Сърдечна недостатъчност също е съобщавана по-често при пациенти с анамнеза за сърдечна

недостатъчност; оток и сърдечна недостатъчност също са съобщавани по-често при пациенти в

напреднала възраст и пациенти с лека до умерена бъбречна недостатъчност. Необходимо е

повишено внимание при пациенти над 75 години поради ограничения опит при тази група. Тъй

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

като нестероидните противовъзпалителни лекарствени продукти и розиглитазон се свързват със

задържане на течности, едновременното им прилагане може да повиши риска от отоци.

Комбинация с инсулин

При клинични изпитвания е наблюдавана по-голяма честота на случаите на сърдечна

недостатъчност при прилагането на розиглитазон в комбинация с инсулин. Тъй като и инсулин,

и розиглитазон са свързани със задържане на течности, едновременното им прилагане може да

повиши риска от оток и исхемична болест на сърцето. Инсулин трябва да се добави към

установена терапия с розиглитазон само в извънредни случаи и под внимателно наблюдение.

Миокардна исхемия

Ретроспективен анализ на данните от 42 сборни краткосрочни клинични изпитвания показва, че

лечението с розиглитазон може да е свързано с повишен риск от миокардни исхемични

събития. Обаче като цяло наличните данни за риска от сърдечна исхемия са неокончателни (вж.

точка 4.8). Има ограничени данни от клинични проучвания при пациенти с исхемична болест

на сърцето и/или периферна артериална болест. По тази причина, като предпазна мярка при

тези пациенти, не се препоръчва прилагането на розиглитазон, особено при такива със

симптоми на миокардна исхемия.

Остър коронарен синдром (ACS)

Пациенти с остър коронарен синдром не са проучвани в контролирани клинични изпитвания с

розиглитазон. Не трябва да се започва лечение с розиглитазон при пациенти с остро коронарно

събитие и то трябва да се преустанови по време на острата фаза, поради възможно развитие на

сърдечна недостатъчност при тези пациенти (вж. точка 4.3).

Проследяване на чернодробните функции

В пост-регистрационния период, макар и рядко е съобщавано за хепатоцелуларна дисфункция

(вж. точка 4.8). Данните от приложение на розиглитазон при пациенти с повишени стойности

на чернодробните ензими (ALT > 2,5 пъти над горната граница на нормалната стойност) са

ограничени. Следователно нивото на чернодробните ензими трябва да бъде проверено преди

началото на лечението с розиглитазон при всички пациенти и периодично след това по

клинична преценка. Лечение с розиглитазон не трябва да се започва при пациенти с повишени

над нормалните граници нива на чернодробните ензими (ALT > 2,5 пъти над горна граница на

нормалните стойности) или при каквито и да е признаци за чернодробно заболяване. Ако ALT

нивата са повишени до >3 пъти над горната граница на нормалните стойности по време на

терапията с розиглитазон трябва да бъдат повторно изследвани, колкото се може по-скоро. Ако

ALT нивата остават повишени до >3 пъти над горната граница на нормалните стойности,

лечението трябва да бъде прекратено. Ако при някой от пациентите се наблюдават симптоми,

предполагащи нарушение на чернодробните функции, които могат да включват необяснимо

гадене, повръщане, коремна болка, умора, анорексия и/или тъмна урина, нивата на

чернодробните ензими трябва да бъдат проверени. Решението за продължаване на лечението на

пациента с розиглитазон трябва да се основава на клиничната преценка до получаване на

лабораторните резултати. При наличие на жълтеница, лечението с лекарството трябва да бъде

прекратено.

Нарушения на очите

Постмаркетингови съобщения на възобновяване или влошаване на свързания с диабет оток на

макулата, изразен с намалена зрителна острота, са докладвани при лечение с тиазолидиндиони,

включително розиглитазон. Много от тези пациенти съобщават за съпътстващ периферен оток.

Не е изяснено дали има или няма пряка връзка между розиглитазон и отока на макулата, но

лекарите трябва да бъдат внимателни за възможността от оток на макулата, ако пациентите

съобщават смушения в зрителната острота и трябва да се обмисли подходяща офталмологична

консултация.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Повишаване на теглото

При клинични изпитвания с розиглитазон е наблюдавано доза-свързано повишаване на теглото,

което е било по-голямо при прилагане в комбинация с инсулин. Следователно, теглото на

пациентите трябва да бъде внимателно проследявано, тъй като покачването може да се дължи

на задържане на течности, което може да бъде свързано със сърдечна недостатъчност.

Анемия

Лечението с розиглитазон се асоциира с доза-свързано понижаване на нивата на хемоглобина.

При пациенти с ниски нива на хемоглобин преди започване на терапията има повишен риск от

анемия по време на лечението с розиглитазон.

Хипогликемия

Пациентите, приемащи розиглитазон в комбинирана терапия със сулфанилурейни продукти

или с инсулин, могат да са изложени на риск от доза-зависима хипогликемия. Може да се

наложи засилено наблюдение на пациента и намаляване на дозата на съпътстващия продукт.

Тройна перорална терапия

Приемът на розиглитазон като част от тройна перорална терапия в комбинация с метформин и

сулфанилуреен продукт, може да доведе до повишени рискове от задържане на течности и

сърдечна недостатъчност, както и от хипогликемия (вж. точка 4.8). Препоръчва се редовно

проследяване на пациентите и адаптиране на дозата на сулфанилурейния продукт при

необходимост. Решението за започване на тройна перорална терапия трябва да се вземе след

внимателно обмисляне на алтернативата за превключване към лечение с инсулин.

Нарушения на костите

Дългосрочни изпитвания показват повишена честота на фрактури на костите при пациенти, и

по-специално при пациенти от женски пол, приемащи розиглитазон (вж. точка 4.8). По-

голямата част от фрактурите са били на горните крайници и дисталната част на долните

крайници. При жени тази повишена честота е наблюдавана след първата година от лечението и

е персистирала по време на дългосрочно лечение. Рискът от фрактура трябва да се има предвид

при наблюдението на пациентите, особено пациентите от женски пол, лекувани с розиглитазон.

Други

По време на клиничните изпитвания, розиглитазон е приеман от жени в пременопауза. Макар

че, в предклиничните изпитвания е наблюдаван хормонален дисбаланс (вж. точка 5.3), не са

установени значителни нежелани реакции, свързани с менструалните смущения. Като

следствие от подобрената инсулинова чувствителност, може да се наблюдава подновяване на

овулацията при пациентки, при които тя е липсвала вследствие на инсулинова резистентност.

Пациентките трябва да бъдат предупредени за риска от забременяване. Ако пациентка иска да

забременее или забременее, лечението трябва да бъде прекратено (вж. точка 4.6).

Розиглитазон трябва да се прилага внимателно при пациенти с тежка степен на бъбречна

недостатъчност (креатининов клирънс

<

30 ml/min).

Розиглитазон трябва да се прилага с внимание при едновременен прием с CYP2C8 инхибитори

(напр. гемфиброзил) или с CYP2C8 индуктори (напр. рифампицин). Гликемичният контрол

трябва да се проследява редовно. Трябва да се има предвид промяна на дозата на розиглитазон

в рамките на препоръчителната дозировка или промяна в схемата на лечение на диабета (вж.

точка 4.5).

Таблетките AVANDIA съдържат лактоза и поради тази причина не трябва да се прилагат при

пациенти с рядко срещаните наследствени заболявания - непоносимост към галактоза, Lapp

лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

In vitro

изследвания показват, че розиглитазон се метаболизира предимно от CYP2C8 и само

незначително количество от CYP2С9.

Едновременното приложение на розиглитазон с гемфиброзил (инхибитор на CYP2C8) води до

двукратно повишаване на плазмените концентрации на розиглитазон. Възможността за

повишаване на риска от доза-зависими нежелани лекарствени реакции може да наложи

понижаване на дозата на розиглитазон. Трябва да се има предвид внимателно проследяване на

гликемичния контрол (вж. точка 4.4).

Едновременното приложение на розиглитазон с рифампицин (индуктор на CYP2C8) води до

намаляване на плазмените концентрции на розиглитазон с 66 %. Не може да се изключи

възможността други индуктори (напр. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, лекарствени

продукти, съдържащи жълт кантарион) също да повлияват експозицията на розиглитазон. Това

може да наложи повишаване на дозата на розиглитазон. Трябва да се има предвид внимателно

проследяване на гликемичния контрол (вж. точка 4.4).

Не се очакват клинично значими взаимодействия с CYP2C9 субстрати или инхибитори.

Едновременното прилагане с антидиабетните лекарства метформин, глибенкламид и акарбоза

не води до клинично значими фармакокинетични взаимодействия с розиглитазон. Умереното

приемане на алкохол с розиглитазон не повлиява гликемичния контрол.

Не са наблюдавани клинично значими взаимодействия с дигоксин, с CYP2С9 субстрата

варфарин, с CYP3А4 субстратите нифедипин, етинилестрадиол или норетиндрон след

едновременното прилагане с розиглитазон.

4.6

Бременност и кърмене

Докладвано е, че розиглитазон преминава през човешката плацента и се открива в тъканите на

фетуса. Няма достатъчно данни за употребата на розиглитазон при бременни жени.

Експерименталните проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка

5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Розиглитазон не трябва да се употребява по

време на бременност.

Розиглитазон е установен в млякото на опитни животни. Не е известно дали кърменето ще

доведе до излагане на кърмачето на действието на лекарството. По тази причина розиглитазон

не трябва да бъде приеман от жени, които кърмят.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

AVANDIA не повлиява или повлиява пренебрежимо малко способността за шофиране и работа

с машини.

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Данни от клинични изпитвания

Нежеланите реакции при всеки режим на лечение са представени по-долу по класове системи

органи и абсолютна честота. За доза-свързаните нежелани реакции категорията по честота

отразява най-високата доза розиглитазон. Категориите честоти не отчитат други фактори,

включващи вариращата продължителност на изпитването, предишното състояние и основните

особености на пациента. Категориите честоти на нежеланите реакции, определени въз основа

на опита от клиничните изпитвания може да не отразява честотата на нежеланите реакции,

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

наблюдавани по време на обичайната клинична практика. Честотите се определят като: много

чести

1/10; чести

1/100, < 1/10; и нечести

1/1 000, < 1/100.

В Таблица 1 са изброени установените нежелани реакции при преглед на клинични изпитвания,

включващи над 5 000 лекувани с розиглитазон пациенти. В таблицата нежеланите реакции във

всяка група система, орган са представени с намаляваща честота за монотерапията с

розиглитазон. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени

реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта.

Таблица 1. Честота на нежеланите лекарствени реакции, установени от данни от

клинични проучвания

Нежелана реакция

Честота на нежеланите реакции според режима на лечение

RSG

RSG + MET

RSG + SU

RSG +MET

+SU

Нарушения на кръвта и лимфната система

анемия

Чести

Чести

Чести

Чести

левкопения

Чести

тромбоцитопения

Чести

гранулоцитопения

Чести

Нарушения на метаболизма и храненето

хиперхолестеролемия

Чести

Чести

Чести

Чести

хипертриглицеридемия

Чести

Чести

хиперлипемия

Чести

Чести

Чести

Чести

покачване на теглото

Чести

Чести

Чести

Чести

повишаване на апетита

Чести

Нечести

хипогликемия

Чести

Много чести

Много чести

Нарушения на нервната система

световъртеж*

Чести

Чести

главоболие*

Чести

Сърдечни нарушения

сърдечна

недостатъчност

Чести

Чести

Чести

сърдечна исхемия

Чести

Чести

Чести

Чести

Стомашно-чревни нарушения

запек

Чести

Чести

Чести

Чести

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

фрактури на костите

Чести

Чести

Чести

миалгия*

Чести

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

оток

Чести

Чести

Много чести

Много чести

RSG – Монотерапия с розиглитазон; RSG + MET – Розиглитазон с метформин; RSG + SU –

Розиглитазон със сулфанилуреен продукт; RSG + MET + SU – Розиглитазон с метформин и

сулфанилуреен продукт

* Честотата за основното разпространение на тези реакции, взета от данните от клинични

проучвания при плацебо група е “чести”.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Хиперхолестеролемия е докладвана при до 5,3% от пациентите, лекувани с розиглитазон

(монотерапия, двойна или тройна перорална терапия). Повишените нива на общия холестерол

са свързани както с повишаване на LDLc, така и на HDLc, но отношението общ

холестерол:HDLc остава непроменено или се подобрява при дългосрочните изпитвания. Като

цяло, тези нежелани реакции са били леки до средно тежки и обикновено не са изисквали

прекъсване на лечението.

Наблюдавани са повишени случаи на сърдечна недостатъчност, когато розиглитазон се добавя

към схеми на лечение със сулфанилурейни продукти (или като двойна, или като тройна

терапия), като честотата им е по-голяма при 8 mg розиглитазон в сравнение с 4 mg

розиглитазон (обща дневна доза). Честотата на сърдечната недостатъчност при тройна

перорална терапия е била 1,4% в основното двойно сляпо изпитване в сравнение с 0,4% при

двойна терапия с метформин и сулфанилуреен продукт. Случаите на сърдечна недостатъчност

при комбинация с инсулин (розиглитазон, добавен към установената инсулинова терапия) са

2,4%, в сравнение с инсулин самостоятелно - 1,1%. Освен това при пациенти със застойна

сърдечна недостатъчност клас I-II по NYHA, плацебо контролирано едногодишно изпитване

показва влошаване или възможно влошаване на сърдечната недостатъчност при 6,4% от

пациентите, лекувани с розиглитазон в сравнение с 3,5% от пациентите на плацебо.

В ретроспективен анализ на данни от 42 сборни краткосрочни клинични проучвания, общата

честота на събитията, типично свързани със сърдечна исхемия, е по-голяма за схеми,

включващи розиглитазон – 2,00% спрямо комбинацията от контролите активно вещество и

плацебо - 1,53% [коефициент на риск (HR) 1,30 (95% доверителен интервал (CI) 1,004 - 1,69)].

Този риск се е увеличавал когато розиглитазон е добавен към установена инсулинова терапия и

при пациенти, приемащи нитрати за диагностицирана исхемична болест на сърцето. При

актуализация на този ретроспективен анализ, включваща 10 допълнителни изпитвания, които

отговарят на критериите за включване, но не са били налични в момента на първоначалния

анализ, общата честота на събитията, нормално свързани със сърдечна исхемия, не е била

статистически различна за схемите на лечение, съдържащи розиглитазон, 2,21 % спрямо

комбинация от активни и плацебо стандарти, 2,08 % [HR 1,098 (95 % CI 0,809 – 1,354)]. В

проспективно изпитване за сърдечносъдови събития с краен резултат (средно проследяване 5,5

години) събитията, свързани с първичната крайна точка, изразяващи се като сърдечносъдова

смърт или хоспитализация, са били подобни между розиглитазон и активните стандарти [HR

0,99 (95 % CI 0,85 – 1,16)]. Две други дългосрочни проспективни рандомизирани контролирани

проучвания (9 620 пациенти, продължителност на изпитването >3 години за всяко изпитване),

сравняващи розиглитазон с някои други разрешени за употреба перорални антидиабетни

средства или плацебо не са потвърдили или изключили потенциалния риск от сърдечна

исхемия. Като цяло, наличните данни за риска от сърдечна исхемия са неубедителни.

Дългосрочни изпитвания показват повишена честота на фрактури на костите при пациенти, и

по-специално при пациенти от женски пол, приемащи розиглитазон. В едно изпитване на

монотерапия, честотата при жени за розиглитазон е била 9,3% (2,7 пациенти на 100 пациенто-

години) спрямо 5,1% (1,5 пациенти на 100 пациентогодини) за метформин или 3,5% (1,3

пациенти на 100 пациенто-години) за глибенкламид. В друго дългосрочно изпитване е

наблюдавана повишена честота на фрактури на костите при лицата в групата на комбиниран

розиглитазон в сравнение с активната контрола [8,3 % спрямо 5,3 %, Коефициент на риска 1,57

(95 % CI 1,26 – 1,97)]. Показано е, че рискът от фрактура при жени спрямо контролата е по-

висок [11,5 % спрямо 6,3 %, Коефициент на риска 1,82 (95 % CI 1,37 – 2,41)] от този при мъже

спрямо контролата [5,3 % спрямо 4,3 %, Коефициент на риска 1,23 (95 % CI 0,85 – 1,77)].

Необходими са допълнителни данни, за да се определи дали има повишен риск от фрактури при

мъже след по-дълъг период на проследяване. Повечето от фрактурите са докладвани за горните

крайници и дисталната част на долните крайници (вж. точка 4.4).

При двойно слепи клинични проучвания с розиглитазон, честотата на повишаване на ALT

(аланин аминотрансфераза) повече от три пъти над горната граница на нормалните стойности е

еднаква с тази при плацебо (0,2 %) и по-малка от тази на активните стандарти (0,5%

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

метформин/сулфанилурейни продукти). Честотата на всички нежелани лекарствени реакции от

страна на черния дроб и жлъчната система е била < 1,5 % при всяка лекувана група и е била

подобна на честотата в групата на плацебо.

Постмаркетингови данни

В допълнение на нежеланите лекарствени реакции, установени от данни от клинични

проучвания, нежеланите лекарствени реакции, представени в Таблица 2, са установени по

време на следрегистрационната употреба на розиглитазон. Честотите са дефинирани като:

редки

1/10 000, < 1/1000 и много редки < 1/10 000 включително отделни случаи.

Таблица 2. Честота на нежеланите лекарствени реакции, установени от

постмаркетингови данни

Нежелана реакция

Честота

Нарушения на метаболизма и храненето

бързо и прекомерно покачване на теглото

Много редки

Нарушения на имунната система

(вж. Нарушения на кожата и подкожната тъкан)

анафилактична реакция

Много редки

Нарушения на очите

оток на макулата

Редки

Сърдечни нарушения

застойна сърдечна недостатъчност/белодробен оток

Редки

Хепато-билиарни нарушения

чернодробна дисфункция, първоначално доказваща се с повишено

ниво на чернодробните ензими

Редки

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

(вж. Нарушения на имунната система)

ангиоедем

Много редки

кожни реакции (напр. уртикария, сърбеж, обрив)

Много редки

Съобщавани са редки случаи на повишени нива на чернодробните ензими и хепатоцелуларна

дисфункция. В много редки случаи е съобщаван фатален изход.

4.9

Предозиране

Има ограничени данни за предозиране с розиглитазон при хора. В клинични проучвания с

доброволци, розиглитазон е приеман като единична перорална доза до 20 mg и се понася добре.

В случай на предозиране се препоръчва започването на подходящо поддържащо лечение в

зависимост от клиничното състояние на пациента. Розиглитазон се свързва във висока степен с

белтъците и не може да се отстрани чрез хемодиализа.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Перорални лекарства, понижаващи кръвната захар, ATC код: А10

BG 02

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Розиглитазон e селективен агонист на PPAR

(peroxisome proliferator activated receptor gamma)

нуклеарен рецептор и е в групата на тиазолидиндион антидиабетните лекарства. Той намалява

гликемията чрез намаляване на инсулиновата резистентност в мастната тъкан, скелетната

мускулатура и черния дроб.

Предклинични данни

Антихипергликемичната активност на розиглитазон е установена при редица животински

модели с диабет тип 2. В допълнение, розиглитазон съхранява функцията на

-клетките, което

проличава от увеличената панкреатична островна маса и съдържанието на инсулин, и

предотвратява развитието на ясно изразена хипергликемия при животински модели с диабет

тип 2. Розиглитазон не стимулира секрецията на инсулин от панкреаса и не предизвиква

хипогликемия при плъхове и мишки. Основният метаболит (парахидроксисулфат) е с голям

афинитет към разтворимия човешки PPAR

и показва относително силно действие при

изследване на глюкозния толеранс при мишки с наднормено тегло. Клиничното значение на

това наблюдение не е напълно изяснено.

Данни от клинични изпитвания

Ефектът на намаляване на нивото на глюкозата с розиглитазон е с постепенно начало, като се

наблюдава почти максимално намаляване на плазмената глюкоза на гладно (FPG), около 8

седмици след началото на лечението. Подобреният гликемичен контрол е свързан с намаляване

нивото на глюкозата постпрандиално и на гладно.

Лечението с розиглитазон се свързва с повишаване на теглото. В механистични проучвания е

установено, че покачването на теглото се дължи предимно на увеличена подкожна мастна

тъкан с намалена висцерална и интрахепателна мастна тъкан.

В съответствие с механизма му на действие, розиглитазон понижава инсулиновата

резистентност и подобрява функцията на

-клетките на панкреаса. Подобреният гликемичен

контрол се свързва и със значителното намаляване на свободните мастни киселини. Като

резултат от различния, но допълващ се механизъм на действие, двойното комбинирано лечение

с розиглитазон и сулфанилурейни продукти или метформин води до адитивни ефекти върху

гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2.

При изследвания с максимална продължителност три години, розиглитазон, даван веднъж или

два пъти дневно води до продължително подобряване на гликемичния контрол (FPG и HbA1c).

По-изразен ефект на намаляване на глюкозата е наблюдаван при пациенти със затлъстяване.

Тъй като не е завършено насоченото изследване с розиглитазон, дълготрайни ползи, свързани с

подобрения гликемичен контрол не са демонстрирани.

Извършено е активно контролирано клинично изпитване (розиглитазон до 8 mg дневно или

метформин до 2 000 mg дневно) с продължителност 24 седмици при 197 деца с диабет тип 2 (на

възраст между 10 и 17 години). Статистически значимо подобрение на HbA1c от изходните

нива е постигнато само при групата, приемала метформин. Розиглитазон демонстрира сходна с

метформин ефикасност. По време на лечението с розиглитазон не са наблюдавани разлики по

отношение на безопасността при деца в сравнение с възрастни пациенти със захарен диабет тип

2. Няма дългосрочни данни за ефикасността и безопасността при педиатрични пациенти.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial – Изпитване за проследяване на прогресията на

клиничния изход при диабет) е многоцентрово, двойно-сляпо, контролирано проучване с

продължителност на лечението 4-6 години (медиана на продължителността 4 години), в което

розиглитазон в дози от 4 до 8 mg дневно, се сравнява с метформин (500 mg до 2 000 mg дневно)

и глибенкламид (2,5 до 15 mg дневно) при 4 351 нелекувани, скоро диагностицирани (≤3

години ) пациенти с диабет тип 2. Лечението с розиглитазон значимо намалява риска от

неуспех на монотерапията (FPG>10,0 mmol/L) с 63% в сравнение с глибенкламид

(коефициент на риск 0,37, CI 0,30-0,45) и с 32% в сравнение с метформин (коефициент на

риск 0,68, CI 0,55-0,85) в хода на проучването (до 72 месеца от лечението). Това означава, че

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

кумулативната честота на неуспеха на монотерапията е 10,3% при пациентите, лекувани с

розиглитазон, 14,8% при пациентите, лекувани с метформин и 23,3% при пациентите, лекувани

с глибенкламид. Общо 43%, 47% и 42% от пациентите в групите, лекувани съответно с

розиглитазон, глибенкламид и метформин, са се отказали поради причини, различни от

неуспеха на монотерапията. Влиянието на тези находки върху прогресията на болестта и върху

случаите на микроваскуларна и макроваскуларна болест не е установено (вж. точка 4.8).

Наблюдаваните в това проучване нежелани събития съответстват на установения профил на

нежелани събития за всяко от леченията, включително продължително покачване на теглото

при розиглитазон. Допълнително е наблюдавана повишена честота на костни фрактури при

жени, лекувани с розиглитазон (вж. точки 4.4 и 4.8).

RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes –

Оценка на розиглитазон за сърдечни събития и регулация на гликемия при диабет) е голямо

(4 447 участници), открито, проспективно, контролирано изпитване (средно проследяване

5,5 години), в което пациенти с диабет тип 2, недобре контролирани с метформин или

сулфонилурея, са били рандомизирани да приемат допълнително розиглитазон или метформин,

или сулфонилуреи. Средната продължителност на диабета при тези пациенти е била

приблизително 7 години. Приетата първична крайна точка е била хоспитализация вследствие на

сърдечносъдово събитие (което включва хоспитализации за сърдечна недостатъчност) или

сърдечносъдова смърт. Средните дози в края на рандомизираното лечение са показани в

следната таблица:

Рандомизирано лечение

Средна (SD) доза в края на рандомизираното

лечение

Розиглитазон (или SU, или метформин)

6,7 (1,9) mg

Сулфонилуреи (основно лечение с

метформин)

Глимепирид*

3,6 (1,8) mg

Метформин (основно лечение със

сулфонилуреи)

1995,5 (682,6) mg

*Подобни относителни ефективни дози (т.е. приблизително половин максимална доза) за други

производни на сулфонилурея (глибенкламид и гликазид).

†Пациенти, които са приели назначеното лечение като рандомизирано в комбинация с

правилното основно лечение и с данни, които е можело да бъдат оценени.

Не е наблюдавана разлика в броя на събитията с приета първична крайна цел за розиглитазон

(321/2 220) спрямо активната контрола (323/2 227) (HR 0,99; CI 0,85-1,16), което отговаря на

предварително определения критерий за не по-малка ефективност от 1,20 (p = 0,02). HR и CI за

основни вторични крайни цели са били смъртен случай по каквато и да е причина (HR 0,86; CI

0,68-1,08), MACE (Major Adverse Cardiac Events – сърдечносъдова смърт, остър миокарден

инфаркт, инсулт) (HR 0,93; CI 0,74-1,15), сърдечносъдова смърт (HR 0,84; CI 0,59-1,18), остър

миокарден инфаркт (HR 1,14; CI 0,80-1,63) и инсулт (HR 0,72; CI 0,49-1,06). При едно

подизпитване на 18-тия месец, розиглитазон като част от двойна терапия е бил не по-малко

ефективен от комбинацията от сулфонилурея плюс метформин за намаляване на HbA1c. В

крайния анализ на 5-тата година по време на лечение с рандомизирана двойна комбинирана

терапия (p < 0,0001 за разлика в лечението) е наблюдавано коригирано средно намаляване

спрямо изходното ниво на HbA1c с 0,14 % за пациенти на розиглитазон, прибавен към

метформин в сравнение с повишаване с 0,17 % за пациенти, приемащи сулфонилурея,

прибавена към метформин. Наблюдавано е коригирано средно намаляване на HbA1c с 0,24 %

при пациенти, приемащи розиглитазон, прибавен към сулфонилурея в сравнение с намаляване

на HbA1c с 0,10 % при пациенти, приемащи метформин, прибавен към сулфонилурея

(p = 0,0083 за разлика в лечението). При леченията, съдържащи розиглитазон, е имало

значително повишаване на случаите на сърдечна недостатъчност (с фатален изход и без

фатален изход) (HR 2,10; CI 1,35-3,27) и костни фрактури (Коефициент на риска 1,57; CI 1,26-

1,97) в сравнение с активната контрола (вж. точки 4.4 и 4.8). Общо 564 пациенти са отпаднали

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

от проследяването на сърдечно-съдовата система, което отговаря на 12,3 % от пациентите на

розиглитазон и 13 % от контролните пациенти; това представлява 7,2 % от пациентогодините,

загубени за проследяване на сърдечносъдови събития и 2,0 % от пациентогодините, загубени за

проследяване на смъртност по каквато и да е причина.

5.2

Фармакокинетични свойства

Резорбция

Абсолютната бионаличност на розиглитазон след перорална доза от 4 mg или 8 mg е около

99%. Пикът в плазмените концентрации на розиглитазон се наблюдава около 1 час след приема.

Плазмените концентрации са приблизително пропорционални на дозата в обсега на

терапевтичната доза.

Приемането на розиглитазон с храна не води до промени в общата експозиция (AUC), макар че

се наблюдава леко понижаване на С

(около 20-28 %) и забавяне на t

(с приблизително 1,75

часа), сравнено с дозирането на гладно. Тези малки промени не са клинично значими и

следователно, не е необходимо приемането на розиглитазон да бъде обвързано с храненето.

Резорбцията на розиглитазон не се променя от увеличаване на стомашното рН.

Разпределение

При здрави доброволци обемът на разпределение на розиглитазон е около 14 литра.

Свързването на розиглитазон с плазмените протеини е високо (около 99,8 %) и не се влияе от

концентрацията или възрастта. Свързването на основния метаболит (para-hydroxy-sulphate) с

протеините е много високо (> 99,99 %).

Метаболизъм

Метаболизмът на розиглитазон е продължителен, като не се отделя непроменено изходно

съединение. Основните пътища на метаболизъм са N-диметилиране и хидроксилиране,

последвано от конюгация със сулфати и глюкуронова киселина. При хората, приносът на

основния метаболит (para-hydroxy-sulphate) за цялостната активност на розиглитазон като

антидиабетно средство не е напълно изяснен и не може да се изключи, че метаболитът

допринася за активността. Това обаче не е свързано с проблем относно безопасността на

лекарството по отношение на таргетни или специални популации, тъй като чернодробното

увреждане е противопоказание и в клиничните изпитвания фаза III са били включени

значителен брой пациенти в напреднала възраст и пациенти с лека до умерена степен на

бъбречно увреждане.

In vitro

изпитванията показват, че розиглитазон се метаболизира предимно от CYP2C8, с

незначително участие на CYP2С9.

Тъй като няма значително

in vitro

инхибиране на CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2Е1, 3А или 4А с

розиглитазон, съществува малка вероятност за значителни взаимодействия на метаболитна

основа с лекарства, метаболизирани от тези Р450 ензими.

In vitro,

розиглитазон показва

умерено инхибиране на CYP2C8 (IС

М) и слабо инхибиране на CYP2С9 (IС

М) (вж.

точка 4.5).

In vivo

изпитване за лекарствено взаимодействие с варфарин показва, че

розиглитазон не взаимодейства със субстратите на CYP2С9

in vivo.

Елиминиране

Тоталният плазмен клирънс на розиглитазон е около 3 l/h и терминалното време на

полуелиминиране на розиглитазон е около 3 до 4 часа. Няма данни за неочаквано кумулиране

на розиглитазон след дозиране веднъж или два пъти дневно. Основният път на отделяне е чрез

урината, като две-трети от дозата се отделят по този начин, а отделеното количество чрез

фекалиите се изчислява на около 25% от дозата. В урината и фекалиите лекарството не се

отделя в непроменен вид. Терминалният полуживот, определен чрез радиоактивност, е около

130 часа. Това показва много бавно елиминиране на метаболитите. При многократно въвеждане

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

се очаква кумулиране на метаболитите в плазмата, особено на основния метаболит (para-

hydroxy-sulphate), за който се очаква 8 пъти по-голямо кумулиране.

Специални популации

Пол: При събирателния популационен фармакокинетичен анализ, не са отбелязани различия

във фармакокинетиката на розиглитазон при мъже и жени.

Пациенти в напреднала възраст: При събирателния популационен фармакокинетичен анализ, не

е наблюдавано значимо повлияване на фармакокинетиката на розиглитазон, обусловено от

възрастта.

Деца и юноши: Популационният фармакокинетичен анализ, включващ 96 пациенти на възраст

между 10 и 18 години и с тегло от 35 до 178 kg, показва сходни средни стойности за CL/F при

деца и възрастни. Индивидуалните CL/F в педиатричната популация са в същия диапазон както

индивидуалните данни при възрастни. Изглежда, че CL/F не зависи от възрастта, но при

педиатричната популация нараства с увеличаване на теглото.

Чернодробно увреждане: При циротични пациенти с умерена форма (Child-Pugh B) на

чернодробно увреждане, стойностите под кривата C

и AUC за несвързаната фракция са от 2

до 3 пъти по-високи от тези при здрави лица. Наблюдаваната разлика в стойностите между

отделните пациенти е голяма, тя достига до 7 кратна разлика в стойностите под кривата AUC за

несвързаната фракция, между пациентите.

Бъбречна недостатъчност: Няма клинично значими различия във фармакокинетиката на

розиглитазон при пациенти с бъбречно увреждане или при тези в краен стадий на бъбречна

недостатъчност, на постоянна хемодиализа.

5.3

Предклинични данни за безопасност

Наблюдаваните в клиничните изпитвания при животни нежелани реакции, с възможно

отношение към клиничното приложение на лекарствения продукт са както следва: увеличаване

на плазмения обем, придружено от понижаване на параметрите на червените кръвни клетки и

повишаване на теглото на сърцето. Също така е наблюдавано повишаване теглото на черния

дроб, плазмената аланин аминотрансфераза (ALT) (само при кучета) и мастните тъкани.

Подобни ефекти са наблюдавани и при други тиазолидиндиони.

В изпитвания за репродуктивна токсичност, прилагането на розиглитазон при плъхове през

втората половина на бременността се свързва със смърт на плода и забавено развитие. В

допълнение, розиглитазон подтиска синтезата на овариалните естрадиол и прогестерон, и

понижава плазмените нива на тези хормони, което води до ефекти върху еструса, менструалния

цикъл и фертилността (вж. точка 4.4).

В модел животни с фамилна аденоматозна полипоза (FAP), лечението с розиглитазон с доза 200

пъти по-висока от фармакологично активната, води до повишено туморно мултиплициране в

дебелото черво. Значението на това откритие е неизяснено. Обаче,

in vitro

розиглитазон

допринася за диференциацията и обратимостта на мутагенните промени в човешки ракови

клетки от дебелото черво. В допълнение, розиглитазон не е показал генотоксичност при

in vivo

in vitro

генотоксични изследвания и няма доказателства за развитие на тумори на дебелото

черво при изследвания с розиглитазон при два вида гризачи в продължение на целия им живот.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката:

Натриев нишестен гликолат (Тип А)

Хипромелоза

Микрокристална целулоза

Лактоза монохидрат

Магнезиев стеарат.

Филмово покритие

(Опадрай розово OY-L-24802):

Хипромелоза 6cP

Титанов диоксид E171

Макрогол 3000

Лактоза монохидрат

Глицерол триацетат

Червен железен оксид Е172.

6.2

Несъвместимости

Не е приложимо.

6.3

Срок на годност

2 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква особени условия за съхранение.

6.5

Данни за опаковката

Непрозрачни блистери (PVC/алуминий). Опаковки от 56, 112, 168 или 180 филмирани таблетки

или 56 филмирани таблетки, единична дозова опаковка.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в

съответствие с местните изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex

TW8 9GS

Великобритания

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/00/137/002-004, EU/1/00/137/013, EU/1/00/137/016

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 11 юли 2000.

Дата на последно подновяване на разрешението за употреба: 11 юли 2005.

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската

агенция по лекарствата (EMA) http://www.ema.europa.eu

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

AVANDIA 4 mg филмирани таблетки

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа розиглитазон малеат, отговарящ на 4 mg розиглитазон

(rosiglitazone)

Помощно вещество

Съдържа лактоза (приблизително 105 mg).

За пълния списък на помощните вещества, вж. точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка.

Оранжеви таблетки с филмово покритие, с релефно вдлъбнато означение ”GSK” от едната

страна и “4” от другата страна.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Розиглитазон е показан за лечение на захарен диабет тип 2:

като

монотерапия

при пациенти (особено пациенти с наднормено тегло), при които диабетът е неадекватно

контролиран чрез диета и физически упражнения, и приложението на метформин е

неподходящо поради противопоказания или непоносимост

като

двойна перорална терапия

в комбинация

с метформин, при пациенти (особено пациенти с наднормено тегло) с недостатъчен

гликемичен контрол, въпреки приложената монотерапия с максимална поносима доза

метформин

със сулфанилуреен продукт, само при пациенти, които показват непоносимост към

метформин или при тези, при които метформин е противопоказан и гликемичният

контрол не е достатъчен, въпреки приложената монотерапия със сулфанилуреен продукт

като

тройна перорална терапия

в комбинация с

метформин и сулфанилуреен продукт, при пациенти (особено пациенти с наднормено

тегло) с недостатъчен гликемичен контрол въпреки приложената перорална терапия с

двойната комбинация (вж. точка 4.4).

4.2

Дозировка и начин на приложение

Обикновено терапията с розиглитазон започва с доза 4 mg/ден. При необходимост от по-добър

контрол на гликемията, след 8 седмици тази доза може да бъде увеличена до 8 mg/ден. При

пациенти, лекувани с розиглитазон в комбинация със сулфанилурейни продукти, увеличаване

на дозата розиглитазон на 8 mg дневно трябва да се предприеме внимателно, след подходяща

клинична оценка, за да се определи рискът за пациента от развитие на нежелани реакции,

свързани със задържане на течности (вж. точки 4.4 и 4.8).

Розиглитазон може да се приема веднъж или два пъти дневно.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Розиглитазон може да се приема с или без храна.

Пациенти в напреднала възраст (вж. точка 4.4 Задържане на течности и сърдечна

недостатъчност)

Не се налага промяна в дозата при пациенти в напреднала възраст.

Пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.4 Задържане на течности и сърдечна

недостатъчност)

Не се налага промяна в дозата при пациенти с лека до умерена степен на бъбречна

недостатъчност. Данните от приложението на розиглитазон при пациенти с тежка степен на

бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс

<

30 ml/min) са ограничени и затова

розиглитазон трябва да се прилага внимателно при тези пациенти.

Пациенти с чернодробно увреждане

Розиглитазон не трябва да се употребява от пациенти с чернодробно увреждане.

Деца и подрастващи

Няма данни за приложението на розиглитазон при пациенти под 10 години. Съществуват

ограничени данни за употребата на розиглитазон като монотерапия при деца на възраст между

10 и 17 години (вж. точки 5.1 и 5.2). Наличните данни не потвърждават ефикасността при

детската популация, поради което не се препоръчва употребата на розиглитазон при тези

пациенти.

4.3 Противопоказания

Употребата на розиглитазон е противопоказана при пациенти с:

известна свръхчувствителност към розиглитазон или някое от помощните вещества

сърдечна недостатъчност или анамнеза за сърдечна недостатъчност (NYHA клас от I до

остър коронарен синдром (нестабилна стенокардия, миокарден инфаркт без елевация на

ST-сегмента и миокарден инфаркт с елевация на ST-сегмента) (вж. точка 4.4)

чернодробно увреждане

диабетна кетоацидоза или диабетна предкома.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Задържане на течности и сърдечна недостатъчност

Тиазолидиндионите могат да причинят задържане на течности, което може да изостри или

замъгли признаци или симптоми на застойна сърдечна недостатъчност. Розиглитазон може да

доведе до доза-зависимо задържане на течности. Индивидуално трябва да бъде преценявана

възможността задържането на течности да е допринесло за покачване на теглото, тъй като

много рядко е съобщавано за бързо и прекомерно покачване на теглото като признак на

задържане на течности. Всички пациенти, особено тези, лекувани едновременно с инсулин или

сулфанилурейни продукти, тези с риск от сърдечна недостатъчност и тези с намален сърдечен

резерв, трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на нежелани реакции, свързани

със задържане на течности, включително покачване на теглото и сърдечна недостатъчност.

Препоръчва се повишен контрол при пациенти, при които розиглитазон се прилага в

комбинация с метформин и инсулин. Лечението с розиглитазон трябва да бъде прекратено, ако

се наблюдава влошаване на състоянието на сърдечната дейност.

Сърдечна недостатъчност също е съобщавана по-често при пациенти с анамнеза за сърдечна

недостатъчност; оток и сърдечна недостатъчност също са съобщавани по-често при пациенти в

напреднала възраст и пациенти с лека до умерена бъбречна недостатъчност. Необходимо е

повишено внимание при пациенти над 75 години поради ограничения опит при тази група. Тъй

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

като нестероидните противовъзпалителни лекарствени продукти и розиглитазон се свързват със

задържане на течности, едновременното им прилагане може да повиши риска от отоци.

Комбинация с инсулин

При клинични изпитвания е наблюдавана по-голяма честота на случаите на сърдечна

недостатъчност при прилагането на розиглитазон в комбинация с инсулин. Тъй като и инсулин,

и розиглитазон са свързани със задържане на течности, едновременното им прилагане може да

повиши риска от оток и исхемична болест на сърцето. Инсулин трябва да се добави към

установена терапия с розиглитазон само в извънредни случаи и под внимателно наблюдение.

Миокардна исхемия

Ретроспективен анализ на данните от 42 сборни краткосрочни клинични изпитвания показва, че

лечението с розиглитазон може да е свързано с повишен риск от миокардни исхемични

събития. Обаче като цяло наличните данни за риска от сърдечна исхемия са неокончателни (вж.

точка 4.8). Има ограничени данни от клинични проучвания при пациенти с исхемична болест

на сърцето и/или периферна артериална болест. По тази причина, като предпазна мярка при

тези пациенти, не се препоръчва прилагането на розиглитазон, особено при такива със

симптоми на миокардна исхемия.

Остър коронарен синдром (ACS)

Пациенти с остър коронарен синдром не са проучвани в контролирани клинични изпитвания с

розиглитазон. Не трябва да се започва лечение с розиглитазон при пациенти с остро коронарно

събитие и то трябва да се преустанови по време на острата фаза, поради възможно развитие на

сърдечна недостатъчност при тези пациенти (вж. точка 4.3).

Проследяване на чернодробните функции

В пост-регистрационния период, макар и рядко е съобщавано за хепатоцелуларна дисфункция

(вж. точка 4.8). Данните от приложение на розиглитазон при пациенти с повишени стойности

на чернодробните ензими (ALT > 2,5 пъти над горната граница на нормалната стойност) са

ограничени. Следователно нивото на чернодробните ензими трябва да бъде проверено преди

началото на лечението с розиглитазон при всички пациенти и периодично след това по

клинична преценка. Лечение с розиглитазон не трябва да се започва при пациенти с повишени

над нормалните граници нива на чернодробните ензими (ALT > 2,5 пъти над горна граница на

нормалните стойности) или при каквито и да е признаци за чернодробно заболяване. Ако ALT

нивата са повишени до >3 пъти над горната граница на нормалните стойности по време на

терапията с розиглитазон трябва да бъдат повторно изследвани, колкото се може по-скоро. Ако

ALT нивата остават повишени до >3 пъти над горната граница на нормалните стойности,

лечението трябва да бъде прекратено. Ако при някой от пациентите се наблюдават симптоми,

предполагащи нарушение на чернодробните функции, които могат да включват необяснимо

гадене, повръщане, коремна болка, умора, анорексия и/или тъмна урина, нивата на

чернодробните ензими трябва да бъдат проверени. Решението за продължаване на лечението на

пациента с розиглитазон трябва да се основава на клиничната преценка до получаване на

лабораторните резултати. При наличие на жълтеница, лечението с лекарството трябва да бъде

прекратено.

Нарушения на очите

Постмаркетингови съобщения на възобновяване или влошаване на свързания с диабет оток на

макулата, изразен с намалена зрителна острота, са докладвани при лечение с тиазолидиндиони,

включително розиглитазон. Много от тези пациенти съобщават за съпътстващ периферен оток.

Не е изяснено дали има или няма пряка връзка между розиглитазон и отока на макулата, но

лекарите трябва да бъдат внимателни за възможността от оток на макулата, ако пациентите

съобщават смушения в зрителната острота и трябва да се обмисли подходяща офталмологична

консултация.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Повишаване на теглото

При клинични изпитвания с розиглитазон е наблюдавано доза-свързано повишаване на теглото,

което е било по-голямо при прилагане в комбинация с инсулин. Следователно, теглото на

пациентите трябва да бъде внимателно проследявано, тъй като покачването може да се дължи

на задържане на течности, което може да бъде свързано със сърдечна недостатъчност.

Анемия

Лечението с розиглитазон се асоциира с доза-свързано понижаване на нивата на хемоглобина.

При пациенти с ниски нива на хемоглобин преди започване на терапията има повишен риск от

анемия по време на лечението с розиглитазон.

Хипогликемия

Пациентите, приемащи розиглитазон в комбинирана терапия със сулфанилурейни продукти

или с инсулин, могат да са изложени на риск от доза-зависима хипогликемия. Може да се

наложи засилено наблюдение на пациента и намаляване на дозата на съпътстващия продукт.

Тройна перорална терапия

Приемът на розиглитазон като част от тройна перорална терапия в комбинация с метформин и

сулфанилуреен продукт, може да доведе до повишени рискове от задържане на течности и

сърдечна недостатъчност, както и от хипогликемия (вж. точка 4.8). Препоръчва се редовно

проследяване на пациентите и адаптиране на дозата на сулфанилурейния продукт при

необходимост. Решението за започване на тройна перорална терапия трябва да се вземе след

внимателно обмисляне на алтернативата за превключване към лечение с инсулин.

Нарушения на костите

Дългосрочни изпитвания показват повишена честота на фрактури на костите при пациенти, и

по-специално при пациенти от женски пол, приемащи розиглитазон (вж. точка 4.8). По-

голямата част от фрактурите са били на горните крайници и дисталната част на долните

крайници. При жени тази повишена честота е наблюдавана след първата година от лечението и

е персистирала по време на дългосрочно лечение. Рискът от фрактура трябва да се има предвид

при наблюдението на пациентите, особено пациентите от женски пол, лекувани с розиглитазон.

Други

По време на клиничните изпитвания, розиглитазон е приеман от жени в пременопауза. Макар

че, в предклиничните изпитвания е наблюдаван хормонален дисбаланс (вж. точка 5.3), не са

установени значителни нежелани реакции, свързани с менструалните смущения. Като

следствие от подобрената инсулинова чувствителност, може да се наблюдава подновяване на

овулацията при пациентки, при които тя е липсвала вследствие на инсулинова резистентност.

Пациентките трябва да бъдат предупредени за риска от забременяване. Ако пациентка иска да

забременее или забременее, лечението трябва да бъде прекратено (вж. точка 4.6).

Розиглитазон трябва да се прилага внимателно при пациенти с тежка степен на бъбречна

недостатъчност (креатининов клирънс

<

30 ml/min).

Розиглитазон трябва да се прилага с внимание при едновременен прием с CYP2C8 инхибитори

(напр. гемфиброзил) или с CYP2C8 индуктори (напр. рифампицин). Гликемичният контрол

трябва да се проследява редовно. Трябва да се има предвид промяна на дозата на розиглитазон

в рамките на препоръчителната дозировка или промяна в схемата на лечение на диабета (вж.

точка 4.5).

Таблетките AVANDIA съдържат лактоза и поради тази причина не трябва да се прилагат при

пациенти с рядко срещаните наследствени заболявания - непоносимост към галактоза, Lapp

лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

In vitro

изследвания показват, че розиглитазон се метаболизира предимно от CYP2C8 и само

незначително количество от CYP2С9.

Едновременното приложение на розиглитазон с гемфиброзил (инхибитор на CYP2C8) води до

двукратно повишаване на плазмените концентрации на розиглитазон. Възможността за

повишаване на риска от доза-зависими нежелани лекарствени реакции може да наложи

понижаване на дозата на розиглитазон. Трябва да се има предвид внимателно проследяване на

гликемичния контрол (вж. точка 4.4).

Едновременното приложение на розиглитазон с рифампицин (индуктор на CYP2C8) води до

намаляване на плазмените концентрции на розиглитазон с 66 %. Не може да се изключи

възможността други индуктори (напр. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, лекарствени

продукти, съдържащи жълт кантарион) също да повлияват експозицията на розиглитазон. Това

може да наложи повишаване на дозата на розиглитазон. Трябва да се има предвид внимателно

проследяване на гликемичния контрол (вж. точка 4.4).

Не се очакват клинично значими взаимодействия с CYP2C9 субстрати или инхибитори.

Едновременното прилагане с антидиабетните лекарства метформин, глибенкламид и акарбоза

не води до клинично значими фармакокинетични взаимодействия с розиглитазон. Умереното

приемане на алкохол с розиглитазон не повлиява гликемичния контрол.

Не са наблюдавани клинично значими взаимодействия с дигоксин, с CYP2С9 субстрата

варфарин, с CYP3А4 субстратите нифедипин, етинилестрадиол или норетиндрон след

едновременното прилагане с розиглитазон.

4.6

Бременност и кърмене

Докладвано е, че розиглитазон преминава през човешката плацента и се открива в тъканите на

фетуса. Няма достатъчно данни за употребата на розиглитазон при бременни жени.

Експерименталните проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка

5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Розиглитазон не трябва да се употребява по

време на бременност.

Розиглитазон е установен в млякото на опитни животни. Не е известно дали кърменето ще

доведе до излагане на кърмачето на действието на лекарството. По тази причина розиглитазон

не трябва да бъде приеман от жени, които кърмят.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

AVANDIA не повлиява или повлиява пренебрежимо малко способността за шофиране и работа

с машини.

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Данни от клинични изпитвания

Нежеланите реакции при всеки режим на лечение са представени по-долу по класове системи

органи и абсолютна честота. За доза-свързаните нежелани реакции категорията по честота

отразява най-високата доза розиглитазон. Категориите честоти не отчитат други фактори,

включващи вариращата продължителност на изпитването, предишното състояние и основните

особености на пациента. Категориите честоти на нежеланите реакции, определени въз основа

на опита от клиничните изпитвания може да не отразява честотата на нежеланите реакции,

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

наблюдавани по време на обичайната клинична практика. Честотите се определят като: много

чести

1/10; чести

1/100, < 1/10; и нечести

1/1000, < 1/100.

В Таблица 1 са изброени установените нежелани реакции при преглед на клинични изпитвания,

включващи над 5 000 лекувани с розиглитазон пациенти. В таблицата нежеланите реакции във

всяка група система, орган са представени с намаляваща честота за монотерапията с

розиглитазон. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени

реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта.

Таблица 1. Честота на нежеланите лекарствени реакции, установени от данни от

клинични проучвания

Нежелана реакция

Честота на нежеланите реакции според режима на лечение

RSG

RSG + MET

RSG + SU

RSG +MET

+SU

Нарушения на кръвта и лимфната система

анемия

Чести

Чести

Чести

Чести

левкопения

Чести

тромбоцитопения

Чести

гранулоцитопения

Чести

Нарушения на метаболизма и храненето

хиперхолестеролемия

Чести

Чести

Чести

Чести

хипертриглицеридемия

Чести

Чести

хиперлипемия

Чести

Чести

Чести

Чести

покачване на теглото

Чести

Чести

Чести

Чести

повишаване на апетита

Чести

Нечести

хипогликемия

Чести

Много чести

Много чести

Нарушения на нервната система

световъртеж*

Чести

Чести

главоболие*

Чести

Сърдечни нарушения

сърдечна

недостатъчност

Чести

Чести

Чести

сърдечна исхемия

Чести

Чести

Чести

Чести

Стомашно-чревни нарушения

запек

Чести

Чести

Чести

Чести

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

фрактури на костите

Чести

Чести

Чести

миалгия*

Чести

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

оток

Чести

Чести

Много чести

Много чести

RSG – Монотерапия с розиглитазон; RSG + MET – Розиглитазон с метформин; RSG + SU – Розиглитазон със

сулфанилуреен продукт; RSG + MET + SU – Розиглитазон с метформин и сулфанилуреен продукт

* Честотата за основното разпространение на тези реакции, взета от данните от клинични

проучвания при плацебо група е “чести”.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Хиперхолестеролемия е докладвана при до 5,3% от пациентите, лекувани с розиглитазон

(монотерапия, двойна или тройна перорална терапия). Повишените нива на общия холестерол

са свързани както с повишаване на LDLc, така и на HDLc, но отношението общ

холестерол:HDLc остава непроменено или се подобрява при дългосрочните изпитвания. Като

цяло, тези нежелани реакции са били леки до средно тежки и обикновено не са изисквали

прекъсване на лечението.

Наблюдавани са повишени случаи на сърдечна недостатъчност, когато розиглитазон се добавя

към схеми на лечение със сулфанилурейни продукти (или като двойна, или като тройна

терапия), като честотата им е по-голяма при 8 mg розиглитазон в сравнение с 4 mg

розиглитазон (обща дневна доза). Честотата на сърдечната недостатъчност при тройна

перорална терапия е била 1,4% в основното двойно сляпо изпитване в сравнение с 0,4% при

двойна терапия с метформин и сулфанилуреен продукт. Случаите на сърдечна недостатъчност

при комбинация с инсулин (розиглитазон, добавен към установената инсулинова терапия) са

2,4%, в сравнение с инсулин самостоятелно - 1,1%. Освен това при пациенти със застойна

сърдечна недостатъчност клас I-II по NYHA, плацебо контролирано едногодишно изпитване

показва влошаване или възможно влошаване на сърдечната недостатъчност при 6,4% от

пациентите, лекувани с розиглитазон в сравнение с 3,5% от пациентите на плацебо.

В ретроспективен анализ на данни от 42 сборни краткосрочни клинични проучвания, общата

честота на събитията, типично свързани със сърдечна исхемия, е по-голяма за схеми,

включващи розиглитазон - 2,00% спрямо комбинацията от сравнителни активни вещества и

плацебо - 1,53% [коефициент на риск (HR) 1,30 (95% доверителен интервал (CI) 1,004 - 1,69)].

Този риск се е увеличавал когато розиглитазон е добавен към установена инсулинова терапия и

при пациенти, приемащи нитрати за диагностицирана исхемична болест на сърцето. При

актуализация на този ретроспективен анализ, включваща 10 допълнителни изпитвания, които

отговарят на критериите за включване, но не са били налични в момента на първоначалния

анализ, общата честота на събитията, нормално свързани със сърдечна исхемия, не е била

статистически различна за схемите на лечение, съдържащи розиглитазон, 2,21 % спрямо

комбинация от активни и плацебо стандарти, 2,08 % [HR 1,098 (95 % CI 0,809 – 1,354)]. В

проспективно изпитване за сърдечносъдови събития с краен резултат (средно проследяване 5,5

години) събитията, свързани с първичната крайна точка, изразяващи се като сърдечносъдова

смърт или хоспитализация, са били подобни между розиглитазон и активните стандарти [HR

0,99 (95 % CI 0,85 – 1,16)]. Две други дългосрочни проспективни рандомизирани контролирани

проучвания (9 620 пациенти, продължителност на изпитването >3 години за всяко изпитване),

сравняващи розиглитазон с някои други разрешени за употреба перорални антидиабетни

средства или плацебо не са потвърдили или изключили потенциалния риск от сърдечна

исхемия. Като цяло, наличните данни за риска от сърдечна исхемия са неубедителни.

Дългосрочни изпитвания показват повишена честота на фрактури на костите при пациенти, и

по-специално при пациенти от женски пол, приемащи розиглитазон. В едно изпитване на

монотерапия, честотата при жени за розиглитазон е била 9,3% (2,7 пациенти на 100 пациенто-

години) спрямо 5,1% (1,5 пациенти на 100 пациентогодини) за метформин или 3,5% (1,3

пациенти на 100 пациенто-години) за глибенкламид. В друго дългосрочно изпитване е

наблюдавана повишена честота на фрактури на костите при лицата в групата на комбиниран

розиглитазон в сравнение с активната контрола [8,3 % спрямо 5,3 %, Коефициент на риска 1,57

(95 % CI 1,26 – 1,97)]. Показано е, че рискът от фрактура при жени спрямо контролата е по-

висок [11,5 % спрямо 6,3 %, Коефициент на риска 1,82 (95 % CI 1,37 – 2,41)] от този при мъже

спрямо контролата [5,3 % спрямо 4,3 %, Коефициент на риска 1,23 (95 % CI 0,85 – 1,77)].

Необходими са допълнителни данни, за да се определи дали има повишен риск от фрактури при

мъже след по-дълъг период на проследяване. Повечето от фрактурите са докладвани за горните

крайници и дисталната част на долните крайници (вж. точка 4.4).

При двойно слепи клинични проучвания с розиглитазон, честотата на повишаване на ALT

(аланин аминотрансфераза) повече от три пъти над горната граница на нормалните стойности е

еднаква с тази при плацебо (0,2 %) и по-малка от тази на активните стандарти (0,5%

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

метформин/сулфанилурейни продукти). Честотата на всички нежелани лекарствени реакции от

страна на черния дроб и жлъчната система е била < 1,5 % при всяка лекувана група и е била

подобна на честотата в групата на плацебо.

Постмаркетингови данни

В допълнение на нежеланите лекарствени реакции, установени от данни от клинични

проучвания, нежеланите лекарствени реакции, представени в Таблица 2, са установени по

време на следрегистрационната употреба на розиглитазон. Честотите са дефинирани като:

редки

1/10 000, < 1/1000 и много редки < 1/10 000 включително отделни случаи.

Таблица 2. Честота на нежеланите лекарствени реакции, установени от

постмаркетингови данни

Нежелана реакция

Честота

Нарушения на метаболизма и храненето

бързо и прекомерно покачване на теглото

Много редки

Нарушения на имунната система

(вж. Нарушения на кожата и подкожната тъкан)

анафилактична реакция

Много редки

Нарушения на очите

оток на макулата

Редки

Сърдечни нарушения

застойна сърдечна недостатъчност/белодробен оток

Редки

Хепато-билиарни нарушения

чернодробна дисфункция, първоначално доказваща се с повишено

ниво на чернодробните ензими

Редки

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

(вж. Нарушения на имунната система)

ангиоедем

Много редки

кожни реакции (напр. уртикария, сърбеж, обрив)

Много редки

Съобщавани са редки случаи на повишени нива на чернодробните ензими и хепатоцелуларна

дисфункция. В много редки случаи е съобщаван фатален изход.

4.9

Предозиране

Има ограничени данни за предозиране с розиглитазон при хора. В клинични проучвания с

доброволци, розиглитазон е приеман като единична перорална доза до 20 mg и се понася добре.

В случай на предозиране се препоръчва започването на подходящо поддържащо лечение в

зависимост от клиничното състояние на пациента. Розиглитазон се свързва във висока степен с

белтъците и не може да се отстрани чрез хемодиализа.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Перорални лекарства, понижаващи кръвната захар, ATC код: А10

BG 02

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Розиглитазон e селективен агонист на PPAR

(peroxisome proliferator activated receptor gamma)

нуклеарен рецептор и е в групата на тиазолидиндион антидиабетните лекарства. Той намалява

гликемията чрез намаляване на инсулиновата резистентност в мастната тъкан, скелетната

мускулатура и черния дроб.

Предклинични данни

Антихипергликемичната активност на розиглитазон е установена при редица животински

модели с диабет тип 2. В допълнение, розиглитазон съхранява функцията на

-клетките, което

проличава от увеличената панкреатична островна маса и съдържанието на инсулин, и

предотвратява развитието на ясно изразена хипергликемия при животински модели с диабет

тип 2. Розиглитазон не стимулира секрецията на инсулин от панкреаса и не предизвиква

хипогликемия при плъхове и мишки. Основният метаболит (парахидроксисулфат) е с голям

афинитет към разтворимия човешки PPAR

и показва относително силно действие при

изследване на глюкозния толеранс при мишки с наднормено тегло. Клиничното значение на

това наблюдение не е напълно изяснено.

Данни от клинични изпитвания

Ефектът на намаляване на нивото на глюкозата с розиглитазон е с постепенно начало, като се

наблюдава почти максимално намаляване на плазмената глюкоза на гладно (FPG), около 8

седмици след началото на лечението. Подобреният гликемичен контрол е свързан с намаляване

нивото на глюкозата постпрандиално и на гладно.

Лечението с розиглитазон се свързва с повишаване на теглото. В механистични проучвания е

установено, че покачването на теглото се дължи предимно на увеличена подкожна мастна

тъкан с намалена висцерална и интрахепателна мастна тъкан.

В съответствие с механизма му на действие, розиглитазон понижава инсулиновата

резистентност и подобрява функцията на

-клетките на панкреаса. Подобреният гликемичен

контрол се свързва и със значителното намаляване на свободните мастни киселини. Като

резултат от различния, но допълващ се механизъм на действие, двойното комбинирано лечение

с розиглитазон и сулфанилурейни продукти или метформин води до адитивни ефекти върху

гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2.

При изследвания с максимална продължителност три години, розиглитазон, даван веднъж или

два пъти дневно води до продължително подобряване на гликемичния контрол (FPG и HbA1c).

По-изразен ефект на намаляване на глюкозата е наблюдаван при пациенти със затлъстяване.

Тъй като не е завършено насоченото изследване с розиглитазон, дълготрайни ползи, свързани с

подобрения гликемичен контрол не са демонстрирани.

Извършено е активно контролирано клинично изпитване (розиглитазон до 8 mg дневно или

метформин до 2 000 mg дневно) с продължителност 24 седмици при 197 деца с диабет тип 2 (на

възраст между 10 и 17 години). Статистически значимо подобрение на HbA1c от изходните

нива е постигнато само при групата, приемала метформин. Розиглитазон демонстрира сходна с

метформин ефикасност. По време на лечението с розиглитазон не са наблюдавани разлики по

отношение на безопасността при деца в сравнение с възрастни пациенти със захарен диабет тип

2. Няма дългосрочни данни за ефикасността и безопасността при педиатрични пациенти.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial - Изпитване за проследяване на прогресията на

клиничния изход при диабет) е многоцентрово, двойно-сляпо, контролирано проучване с

продължителност на лечението 4-6 години (медиана на продължителността 4 години), в което

розиглитазон в дози от 4 до 8 mg дневно, се сравнява с метформин (500 mg до 2 000 mg дневно)

и глибенкламид (2,5 до 15 mg дневно) при 4 351 нелекувани, скоро диагностицирани (≤3

години ) пациенти с диабет тип 2. Лечението с розиглитазон значимо намалява риска от

неуспех на монотерапията (FPG>10,0 mmol/L) с 63% в сравнение с глибенкламид

(коефициент на риск 0,37, CI 0,30-0,45) и с 32% в сравнение с метформин (коефициент на

риск 0,68, CI 0,55-0,85) в хода на проучването (до 72 месеца от лечението). Това означава, че

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

кумулативната честота на неуспеха на монотерапията е 10,3% при пациентите, лекувани с

розиглитазон, 14,8% при пациентите, лекувани с метформин и 23,3% при пациентите, лекувани

с глибенкламид. Общо 43%, 47% и 42% от пациентите в групите, лекувани съответно с

розиглитазон, глибенкламид и метформин, са се отказали поради причини, различни от

неуспеха на монотерапията. Влиянието на тези находки върху прогресията на болестта и върху

случаите на микроваскуларна и макроваскуларна болест не е установено (вж. точка 4.8).

Наблюдаваните в това проучване нежелани събития съответстват на установения профил на

нежелани събития за всяко от леченията, включително продължително покачване на теглото

при розиглитазон. Допълнително е наблюдавана повишена честота на костни фрактури при

жени, лекувани с розиглитазон (вж. точки 4.4 и 4.8).

RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes –

Оценка на розиглитазон за сърдечни събития и регулация на гликемия при диабет) е голямо

(4 447 участници), открито, проспективно, контролирано изпитване (средно проследяване

5,5 години), в което пациенти с диабет тип 2, недобре контролирани с метформин или

сулфонилурея, са били рандомизирани да приемат допълнително розиглитазон или метформин,

или сулфонилуреи. Средната продължителност на диабета при тези пациенти е била

приблизително 7 години. Приетата първична крайна точка е била хоспитализация вследствие на

сърдечносъдово събитие (което включва хоспитализации за сърдечна недостатъчност) или

сърдечносъдова смърт. Средните дози в края на рандомизираното лечение са показани в

следната таблица:

Рандомизирано лечение

Средна (SD) доза в края на рандомизираното

лечение

Розиглитазон (или SU, или метформин)

6,7 (1,9) mg

Сулфонилуреи (основно лечение с

метформин)

Глимепирид*

3,6 (1,8) mg

Метформин (основно лечение със

сулфонилуреи)

1995,5 (682,6) mg

*Подобни относителни ефективни дози (т.е. приблизително половин максимална доза) за други

производни на сулфонилурея (глибенкламид и гликазид).

†Пациенти, които са приели назначеното лечение като рандомизирано в комбинация с

правилното основно лечение и с данни, които е можело да бъдат оценени.

Не е наблюдавана разлика в броя на събитията с приета първична крайна цел за розиглитазон

(321/2 220) спрямо активната контрола (323/2 227) (HR 0,99; CI 0,85-1,16), което отговаря на

предварително определения критерий за не по-малка ефективност от 1,20 (p = 0,02). HR и CI за

основни вторични крайни цели са били смъртен случай по каквато и да е причина (HR 0,86; CI

0,68-1,08), MACE (Major Adverse Cardiac Events – сърдечносъдова смърт, остър миокарден

инфаркт, инсулт) (HR 0,93; CI 0,74-1,15), сърдечносъдова смърт (HR 0,84; CI 0,59-1,18), остър

миокарден инфаркт (HR 1,14; CI 0,80-1,63) и инсулт (HR 0,72; CI 0,49-1,06). При едно

подизпитване на 18-тия месец, розиглитазон като част от двойна терапия е бил не по-малко

ефективен от комбинацията от сулфонилурея плюс метформин за намаляване на HbA1c. В

крайния анализ на 5-тата година по време на лечение с рандомизирана двойна комбинирана

терапия (p < 0,0001 за разлика в лечението) е наблюдавано коригирано средно намаляване

спрямо изходното ниво на HbA1c с 0,14 % за пациенти на розиглитазон, прибавен към

метформин в сравнение с повишаване с 0,17 % за пациенти, приемащи сулфонилурея,

прибавена към метформин. Наблюдавано е коригирано средно намаляване на HbA1c с 0,24 %

при пациенти, приемащи розиглитазон, прибавен към сулфонилурея в сравнение с намаляване

на HbA1c с 0,10 % при пациенти, приемащи метформин, прибавен към сулфонилурея

(p = 0,0083 за разлика в лечението). При леченията, съдържащи розиглитазон, е имало

значително повишаване на случаите на сърдечна недостатъчност (с фатален изход и без

фатален изход) (HR 2,10; CI 1,35-3,27) и костни фрактури (Коефициент на риска 1,57; CI 1,26-

1,97) в сравнение с активната контрола (вж. точки 4.4 и 4.8). Общо 564 пациенти са отпаднали

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

от проследяването на сърдечно-съдовата система, което отговаря на 12,3 % от пациентите на

розиглитазон и 13 % от контролните пациенти; това представлява 7,2 % от пациентогодините,

загубени за проследяване на сърдечносъдови събития и 2,0 % от пациентогодините, загубени за

проследяване на смъртност по каквато и да е причина.

5.2.

Фармакокинетични свойства

Резорбция

Абсолютната бионаличност на розиглитазон след перорална доза от 4 mg или 8 mg е около

99%. Пикът в плазмените концентрации на розиглитазон се наблюдава около 1 час след приема.

Плазмените концентрации са приблизително пропорционални на дозата в обсега на

терапевтичната доза.

Приемането на розиглитазон с храна не води до промени в общата експозиция (AUC), макар че

се наблюдава леко понижаване на С

(около 20-28 %) и забавяне на t

(с приблизително 1,75

часа), сравнено с дозирането на гладно. Тези малки промени не са клинично значими и

следователно, не е необходимо приемането на розиглитазон да бъде обвързано с храненето.

Резорбцията на розиглитазон не се променя от увеличаване на стомашното рН.

Разпределение

При здрави доброволци обемът на разпределение на розиглитазон е около 14 литра.

Свързването на розиглитазон с плазмените протеини е високо (около 99,8 %) и не се влияе от

концентрацията или възрастта. Свързването на основния метаболит (para-hydroxy-sulphate) с

протеините е много високо (> 99,99 %).

Метаболизъм

Метаболизмът на розиглитазон е продължителен, като не се отделя непроменено изходно

съединение. Основните пътища на метаболизъм са N-диметилиране и хидроксилиране,

последвано от конюгация със сулфати и глюкуронова киселина. При хората, приносът на

основния метаболит (para-hydroxy-sulphate) за цялостната активност на розиглитазон като

антидиабетно средство не е напълно изяснен и не може да се изключи, че метаболитът

допринася за активността. Това обаче не е свързано с проблем относно безопасността на

лекарството по отношение на таргетни или специални популации, тъй като чернодробното

увреждане е противопоказание и в клиничните изпитвания фаза III са били включени

значителен брой пациенти в напреднала възраст и пациенти с лека до умерена степен на

бъбречно увреждане.

In vitro

изпитванията показват, че розиглитазон се метаболизира предимно от CYP2C8, с

незначително участие на CYP2С9.

Тъй като няма значително

in vitro

инхибиране на CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2Е1, 3А или 4А с

розиглитазон, съществува малка вероятност за значителни взаимодействия на метаболитна

основа с лекарства, метаболизирани от тези Р450 ензими.

In vitro,

розиглитазон показва

умерено инхибиране на CYP2C8 (IС

М) и слабо инхибиране на CYP2С9 (IС

М) (вж.

точка 4.5).

In vivo

изпитване за лекарствено взаимодействие с варфарин показва, че

розиглитазон не взаимодейства със субстратите на CYP2С9

in vivo.

Елиминиране

Тоталният плазмен клирънс на розиглитазон е около 3 l/h и терминалното време на

полуелиминиране на розиглитазон е около 3 до 4 часа. Няма данни за неочаквано кумулиране

на розиглитазон след дозиране веднъж или два пъти дневно. Основният път на отделяне е чрез

урината, като две-трети от дозата се отделят по този начин, а отделеното количество чрез

фекалиите се изчислява на около 25% от дозата. В урината и фекалиите лекарството не се

отделя в непроменен вид. Терминалният полуживот, определен чрез радиоактивност, е около

130 часа. Това показва много бавно елиминиране на метаболитите. При многократно въвеждане

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

се очаква кумулиране на метаболитите в плазмата, особено на основния метаболит (para-

hydroxy-sulphate), за който се очаква 8 пъти по-голямо кумулиране.

Специални популации

Пол: При събирателния популационен фармакокинетичен анализ, не са отбелязани различия

във фармакокинетиката на розиглитазон при мъже и жени.

Пациенти в напреднала възраст: При събирателния популационен фармакокинетичен анализ, не

е наблюдавано значимо повлияване на фармакокинетиката на розиглитазон, обусловено от

възрастта.

Деца и юноши: Популационният фармакокинетичен анализ, включващ 96 пациенти на възраст

между 10 и 18 години и с тегло от 35 до 178 kg, показва сходни средни стойности за CL/F при

деца и възрастни. Индивидуалните CL/F в педиатричната популация са в същия диапазон както

индивидуалните данни при възрастни. Изглежда, че CL/F не зависи от възрастта, но при

педиатричната популация нараства с увеличаване на теглото.

Чернодробно увреждане: При циротични пациенти с умерена форма (Child-Pugh B) на

чернодробно увреждане, стойностите под кривата C

и AUC за несвързаната фракция са от 2

до 3 пъти по-високи от тези при здрави лица. Наблюдаваната разлика в стойностите между

отделните пациенти е голяма, тя достига до 7 кратна разлика в стойностите под кривата AUC за

несвързаната фракция, между пациентите.

Бъбречна недостатъчност: Няма клинично значими различия във фармакокинетиката на

розиглитазон при пациенти с бъбречно увреждане или при тези в краен стадий на бъбречна

недостатъчност, на постоянна хемодиализа.

5.3

Предклинични данни за безопасност

Наблюдаваните в клиничните изпитвания при животни нежелани реакции, с възможно

отношение към клиничното приложение на лекарствения продукт са както следва: увеличаване

на плазмения обем, придружено от понижаване на параметрите на червените кръвни клетки и

повишаване на теглото на сърцето. Също така е наблюдавано повишаване теглото на черния

дроб, плазмената аланин аминотрансфераза (ALT) (само при кучета) и мастните тъкани.

Подобни ефекти са наблюдавани и при други тиазолидиндиони.

В изпитвания за репродуктивна токсичност, прилагането на розиглитазон при плъхове през

втората половина на бременността се свързва със смърт на плода и забавено развитие. В

допълнение, розиглитазон подтиска синтезата на овариалните естрадиол и прогестерон, и

понижава плазмените нива на тези хормони, което води до ефекти върху еструса, менструалния

цикъл и фертилността (вж. точка 4.4).

В модел животни с фамилна аденоматозна полипоза (FAP), лечението с розиглитазон с доза 200

пъти по-висока от фармакологично активната, води до повишено туморно мултиплициране в

дебелото черво. Значението на това откритие е неизяснено. Обаче,

in vitro

розиглитазон

допринася за диференциацията и обратимостта на мутагенните промени в човешки ракови

клетки от дебелото черво. В допълнение, розиглитазон не е показал генотоксичност при

in vivo

in vitro

генотоксични изследвания и няма доказателства за развитие на тумори на дебелото

черво при изследвания с розиглитазон при два вида гризачи в продължение на целия им живот.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката:

Натриев нишестен гликолат (Тип А)

Хипромелоза

Микрокристална целулоза

Лактоза монохидрат

Магнезиев стеарат.

Филмово покритие

(Опадрай оранжево OY-L-23028):

Хипромелоза 6cP

Титанов диоксид E171

Макрогол 3000

Пречистен талк

Лактоза монохидрат

Глицерол триацетат

Червен железен оксид Е172

Жълт железен оксид Е172

6.2

Несъвместимости

Не е приложимо.

6.3

Срок на годност

2 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква особени условия за съхранение.

6.5

Данни за опаковката

Непрозрачни блистери (PVC/алуминий). Опаковки от 7, 28, 56, 84, 90 или 112 филмирани

таблетки или 56 филмирани таблетки, единична дозова опаковка.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в

съответствие с местните изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex

TW8 9GS

Великобритания

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/00/137/005-009, EU/1/00/137/014, EU/1/00/137/017

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 11 юли 2000.

Дата на последно подновяване на разрешението за употреба: 11 юли 2005.

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската

агенция по лекарствата (EMA) http://www.ema.europa.eu

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

AVANDIA 8 mg филмирани таблетки

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа розиглитазон малеат, отговарящ на 8 mg розиглитазон

(rosiglitazone)

Помощно вещество

Съдържа лактоза (приблизително 209 mg).

За пълния списък на помощните вещества, вж. точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка.

Червено-кафяви таблетки с филмово покритие, с релефно вдлъбнато означение ”GSK” от

едната страна и “8” от другата страна.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Розиглитазон е показан за лечение на захарен диабет тип 2:

като

монотерапия

при пациенти (особено пациенти с наднормено тегло), при които диабетът е неадекватно

контролиран чрез диета и физически упражнения, и приложението на метформин е

неподходящо поради противопоказания или непоносимост

като

двойна перорална терапия

в комбинация

с метформин, при пациенти (особено пациенти с наднормено тегло) с недостатъчен

гликемичен контрол, въпреки приложената монотерапия с максимална поносима доза

метформин

със сулфанилуреен продукт, само при пациенти, които показват непоносимост към

метформин или при тези, при които метформин е противопоказан и гликемичният

контрол не е достатъчен, въпреки приложената монотерапия със сулфанилуреен продукт

като

тройна перорална терапия

в комбинация с

метформин и сулфанилуреен продукт, при пациенти (особено пациенти с наднормено

тегло) с недостатъчен гликемичен контрол въпреки приложената перорална терапия с

двойната комбинация (вж. точка 4.4).

4.2

Дозировка и начин на приложение

Обикновено терапията с розиглитазон започва с доза 4 mg/ден. При необходимост от по-добър

контрол на гликемията, след 8 седмици тази доза може да бъде увеличена до 8 mg/ден. При

пациенти, лекувани с розиглитазон в комбинация със сулфанилурейни продукти, увеличаване

на дозата розиглитазон на 8 mg дневно трябва да се предприеме внимателно, след подходяща

клинична оценка, за да се определи рискът за пациента от развитие на нежелани реакции,

свързани със задържане на течности (вж. точки 4.4 и 4.8).

Розиглитазон може да се приема веднъж или два пъти дневно.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Розиглитазон може да се приема с или без храна.

Пациенти в напреднала възраст (вж. точка 4.4 Задържане на течности и сърдечна

недостатъчност)

Не се налага промяна в дозата при пациенти в напреднала възраст.

Пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.4 Задържане на течности и сърдечна

недостатъчност)

Не се налага промяна в дозата при пациенти с лека до умерена степен на бъбречна

недостатъчност. Данните от приложението на розиглитазон при пациенти с тежка степен на

бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс

<

30 ml/min) са ограничени и затова

розиглитазон трябва да се прилага внимателно при тези пациенти.

Пациенти с чернодробно увреждане

Розиглитазон не трябва да се употребява от пациенти с чернодробно увреждане.

Деца и подрастващи

Няма данни за приложението на розиглитазон при пациенти под 10 години. Съществуват

ограничени данни за употребата на розиглитазон като монотерапия при деца на възраст между

10 и 17 години (вж. точки 5.1 и 5.2). Наличните данни не потвърждават ефикасността при

детската популация, поради което не се препоръчва употребата на розиглитазон при тези

пациенти.

4.3 Противопоказания

Употребата на розиглитазон е противопоказана при пациенти с:

известна свръхчувствителност към розиглитазон или някое от помощните вещества

сърдечна недостатъчност или анамнеза за сърдечна недостатъчност (NYHA клас от I до

остър коронарен синдром (нестабилна стенокардия, миокарден инфаркт без елевация на

ST-сегмента и миокарден инфаркт с елевация на ST-сегмента) (вж. точка 4.4)

чернодробно увреждане

диабетна кетоацидоза или диабетна предкома.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Задържане на течности и сърдечна недостатъчност

Тиазолидиндионите могат да причинят задържане на течности, което може да изостри или

замъгли признаци или симптоми на застойна сърдечна недостатъчност. Розиглитазон може да

доведе до доза-зависимо задържане на течности. Индивидуално трябва да бъде преценявана

възможността задържането на течности да е допринесло за покачване на теглото, тъй като

много рядко е съобщавано за бързо и прекомерно покачване на теглото като признак на

задържане на течности. Всички пациенти, особено тези, лекувани едновременно с инсулин или

сулфанилурейни продукти, тези с риск от сърдечна недостатъчност и тези с намален сърдечен

резерв, трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на нежелани реакции, свързани

със задържане на течности, включително покачване на теглото и сърдечна недостатъчност.

Препоръчва се повишен контрол при пациенти, при които розиглитазон се прилага в

комбинация с метформин и инсулин. Лечението с розиглитазон трябва да бъде прекратено, ако

се наблюдава влошаване на състоянието на сърдечната дейност.

Сърдечна недостатъчност също е съобщавана по-често при пациенти с анамнеза за сърдечна

недостатъчност; оток и сърдечна недостатъчност също са съобщавани по-често при пациенти в

напреднала възраст и пациенти с лека до умерена бъбречна недостатъчност. Необходимо е

повишено внимание при пациенти над 75 години поради ограничения опит при тази група. Тъй

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

като нестероидните противовъзпалителни лекарствени продукти и розиглитазон се свързват със

задържане на течности, едновременното им прилагане може да повиши риска от отоци.

Комбинация с инсулин

При клинични изпитвания е наблюдавана по-голяма честота на случаите на сърдечна

недостатъчност при прилагането на розиглитазон в комбинация с инсулин. Тъй като и инсулин,

и розиглитазон са свързани със задържане на течности, едновременното им прилагане може да

повиши риска от оток и исхемична болест на сърцето. Инсулин трябва да се добави към

установена терапия с розиглитазон само в извънредни случаи и под внимателно наблюдение.

Миокардна исхемия

Ретроспективен анализ на данните от 42 сборни краткосрочни клинични изпитвания показва, че

лечението с розиглитазон може да е свързано с повишен риск от миокардни исхемични

събития. Обаче като цяло наличните данни за риска от сърдечна исхемия са неокончателни (вж.

точка 4.8). Има ограничени данни от клинични проучвания при пациенти с исхемична болест

на сърцето и/или периферна артериална болест. По тази причина, като предпазна мярка при

тези пациенти, не се препоръчва прилагането на розиглитазон, особено при такива със

симптоми на миокардна исхемия.

Остър коронарен синдром (ACS)

Пациенти с остър коронарен синдром не са проучвани в контролирани клинични изпитвания с

розиглитазон. Не трябва да се започва лечение с розиглитазон при пациенти с остро коронарно

събитие и то трябва да се преустанови по време на острата фаза, поради възможно развитие на

сърдечна недостатъчност при тези пациенти (вж. точка 4.3).

Проследяване на чернодробните функции

В пост-регистрационния период, макар и рядко е съобщавано за хепатоцелуларна дисфункция

(вж. точка 4.8). Данните от приложение на розиглитазон при пациенти с повишени стойности

на чернодробните ензими (ALT > 2,5 пъти над горната граница на нормалната стойност) са

ограничени. Следователно нивото на чернодробните ензими трябва да бъде проверено преди

началото на лечението с розиглитазон при всички пациенти и периодично след това по

клинична преценка. Лечение с розиглитазон не трябва да се започва при пациенти с повишени

над нормалните граници нива на чернодробните ензими (ALT > 2,5 пъти над горна граница на

нормалните стойности) или при каквито и да е признаци за чернодробно заболяване. Ако ALT

нивата са повишени до >3 пъти над горната граница на нормалните стойности по време на

терапията с розиглитазон трябва да бъдат повторно изследвани, колкото се може по-скоро. Ако

ALT нивата остават повишени до >3 пъти над горната граница на нормалните стойности,

лечението трябва да бъде прекратено. Ако при някой от пациентите се наблюдават симптоми,

предполагащи нарушение на чернодробните функции, които могат да включват необяснимо

гадене, повръщане, коремна болка, умора, анорексия и/или тъмна урина, нивата на

чернодробните ензими трябва да бъдат проверени. Решението за продължаване на лечението на

пациента с розиглитазон трябва да се основава на клиничната преценка до получаване на

лабораторните резултати. При наличие на жълтеница, лечението с лекарството трябва да бъде

прекратено.

Нарушения на очите

Постмаркетингови съобщения на възобновяване или влошаване на свързания с диабет оток на

макулата, изразен с намалена зрителна острота, са докладвани при лечение с тиазолидиндиони,

включително розиглитазон. Много от тези пациенти съобщават за съпътстващ периферен оток.

Не е изяснено дали има или няма пряка връзка между розиглитазон и отока на макулата, но

лекарите трябва да бъдат внимателни за възможността от оток на макулата ако пациентите

съобщават смушения в зрителната острота и трябва да се обмисли подходяща офталмологична

консултация.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Повишаване на теглото

При клинични изпитвания с розиглитазон е наблюдавано доза-свързано повишаване на теглото,

което е било по-голямо при прилагане в комбинация с инсулин. Следователно, теглото на

пациентите трябва да бъде внимателно проследявано, тъй като покачването може да се дължи

на задържане на течности, което може да бъде свързано със сърдечна недостатъчност.

Анемия

Лечението с розиглитазон се асоциира с доза-свързано понижаване на нивата на хемоглобина.

При пациенти с ниски нива на хемоглобин преди започване на терапията има повишен риск от

анемия по време на лечението с розиглитазон.

Хипогликемия

Пациентите, приемащи розиглитазон в комбинирана терапия със сулфанилурейни продукти

или с инсулин, могат да са изложени на риск от доза-зависима хипогликемия. Може да се

наложи засилено наблюдение на пациента и намаляване на дозата на съпътстващия продукт.

Тройна перорална терапия

Приемът на розиглитазон като част от тройна перорална терапия в комбинация с метформин и

сулфанилуреен продукт, може да доведе до повишени рискове от задържане на течности и

сърдечна недостатъчност, както и от хипогликемия (вж. точка 4.8). Препоръчва се редовно

проследяване на пациентите и адаптиране на дозата на сулфанилурейния продукт при

необходимост. Решението за започване на тройна перорална терапия трябва да се вземе след

внимателно обмисляне на алтернативата за превключване към лечение с инсулин.

Нарушения на костите

Дългосрочни изпитвания показват повишена честота на фрактури на костите при пациенти, и

по-специално при пациенти от женски пол, приемащи розиглитазон (вж. точка 4.8). По-

голямата част от фрактурите са били на горните крайници и дисталната част на долните

крайници. При жени тази повишена честота е наблюдавана след първата година от лечението и

е персистирала по време на дългосрочно лечение. Рискът от фрактура трябва да се има предвид

при наблюдението на пациентите, особено пациентите от женски пол, лекувани с розиглитазон.

Други

По време на клиничните изпитвания, розиглитазон е приеман от жени в пременопауза. Макар

че, в предклиничните изпитвания е наблюдаван хормонален дисбаланс (вж. точка 5.3), не са

установени значителни нежелани реакции, свързани с менструалните смущения. Като

следствие от подобрената инсулинова чувствителност, може да се наблюдава подновяване на

овулацията при пациентки, при които тя е липсвала вследствие на инсулинова резистентност.

Пациентките трябва да бъдат предупредени за риска от забременяване. Ако пациентка иска да

забременее или забременее, лечението трябва да бъде прекратено (вж. точка 4.6).

Розиглитазон трябва да се прилага внимателно при пациенти с тежка степен на бъбречна

недостатъчност (креатининов клирънс

<

30 ml/min).

Розиглитазон трябва да се прилага с внимание при едновременен прием с CYP2C8 инхибитори

(напр. гемфиброзил) или с CYP2C8 индуктори (напр. рифампицин). Гликемичният контрол

трябва да се проследява редовно. Трябва да се има предвид промяна на дозата на розиглитазон

в рамките на препоръчителната дозировка или промяна в схемата на лечение на диабета (вж.

точка 4.5).

Таблетките AVANDIA съдържат лактоза и поради тази причина не трябва да се прилагат при

пациенти с рядко срещаните наследствени заболявания - непоносимост към галактоза, Lapp

лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

In vitro

изследвания показват, че розиглитазон се метаболизира предимно от CYP2C8 и само

незначително количество от CYP2С9.

Едновременното приложение на розиглитазон с гемфиброзил (инхибитор на CYP2C8) води до

двукратно повишаване на плазмените концентрации на розиглитазон. Възможността за

повишаване на риска от доза-зависими нежелани лекарствени реакции може да наложи

понижаване на дозата на розиглитазон. Трябва да се има предвид внимателно проследяване на

гликемичния контрол (вж. точка 4.4).

Едновременното приложение на розиглитазон с рифампицин (индуктор на CYP2C8) води до

намаляване на плазмените концентрции на розиглитазон с 66 %. Не може да се изключи

възможността други индуктори (напр. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, лекарствени

продукти, съдържащи жълт кантарион) също да повлияват експозицията на розиглитазон. Това

може да наложи повишаване на дозата на розиглитазон. Трябва да се има предвид внимателно

проследяване на гликемичния контрол (вж. точка 4.4).

Не се очакват клинично значими взаимодействия с CYP2C9 субстрати или инхибитори.

Едновременното прилагане с антидиабетните лекарства метформин, глибенкламид и акарбоза

не води до клинично значими фармакокинетични взаимодействия с розиглитазон. Умереното

приемане на алкохол с розиглитазон не повлиява гликемичния контрол.

Не са наблюдавани клинично значими взаимодействия с дигоксин, с CYP2С9 субстрата

варфарин, с CYP3А4 субстратите нифедипин, етинилестрадиол или норетиндрон след

едновременното прилагане с розиглитазон.

4.6

Бременност и кърмене

Докладвано е, че розиглитазон преминава през човешката плацента и се открива в тъканите на

фетуса. Няма достатъчно данни за употребата на розиглитазон при бременни жени.

Експерименталните проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка

5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Розиглитазон не трябва да се употребява по

време на бременност.

Розиглитазон е установен в млякото на опитни животни. Не е известно дали кърменето ще

доведе до излагане на кърмачето на действието на лекарството. По тази причина розиглитазон

не трябва да бъде приеман от жени, които кърмят.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

AVANDIA не повлиява или повлиява пренебрежимо малко способността за шофиране и работа

с машини.

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Данни от клинични изпитвания

Нежеланите реакции при всеки режим на лечение са представени по-долу по класове системи

органи и абсолютна честота. За доза-свързаните нежелани реакции категорията по честота

отразява най-високата доза розиглитазон. Категориите честоти не отчитат други фактори,

включващи вариращата продължителност на изпитването, предишното състояние и основните

особености на пациента. Категориите честоти на нежеланите реакции, определени въз основа

на опита от клиничните изпитвания може да не отразява честотата на нежеланите реакции,

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

наблюдавани по време на обичайната клинична практика. Честотите се определят като: много

чести

1/10; чести

1/100, < 1/10; и нечести

1/1000, < 1/100.

В Таблица 1 са изброени установените нежелани реакции при преглед на клинични изпитвания,

включващи над 5 000 лекувани с розиглитазон пациенти. В таблицата нежеланите реакции във

всяка група система, орган са представени с намаляваща честота за монотерапията с

розиглитазон. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени

реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта.

Таблица 1. Честота на нежеланите лекарствени реакции, установени от данни от

клинични проучвания

Нежелана реакция

Честота на нежеланите реакции според режима на лечение

RSG

RSG + MET

RSG + SU

RSG +MET

+SU

Нарушения на кръвта и лимфната система

анемия

Чести

Чести

Чести

Чести

левкопения

Чести

тромбоцитопения

Чести

гранулоцитопения

Чести

Нарушения на метаболизма и храненето

хиперхолестеролемия

Чести

Чести

Чести

Чести

хипертриглицеридемия

Чести

Чести

хиперлипемия

Чести

Чести

Чести

Чести

покачване на теглото

Чести

Чести

Чести

Чести

повишаване на апетита

Чести

Нечести

хипогликемия

Чести

Много чести

Много чести

Нарушения на нервната система

световъртеж*

Чести

Чести

главоболие*

Чести

Сърдечни нарушения

сърдечна

недостатъчност

Чести

Чести

Чести

сърдечна исхемия

Чести

Чести

Чести

Чести

Стомашно-чревни нарушения

запек

Чести

Чести

Чести

Чести

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

фрактури на костите

Чести

Чести

Чести

миалгия*

Чести

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

оток

Чести

Чести

Много чести

Много чести

RSG – Монотерапия с розиглитазон; RSG + MET – Розиглитазон с метформин; RSG + SU – Розиглитазон със

сулфанилуреен продукт; RSG + MET + SU – Розиглитазон с метформин и сулфанилуреен продукт

* Честотата за основното разпространение на тези реакции, взета от данните от клинични

проучвания при плацебо група е “чести”.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Хиперхолестеролемия е докладвана при до 5,3% от пациентите, лекувани с розиглитазон

(монотерапия, двойна или тройна перорална терапия). Повишените нива на общия холестерол

са свързани както с повишаване на LDLc, така и на HDLc, но отношението общ

холестерол:HDLc остава непроменено или се подобрява при дългосрочните изпитвания. Като

цяло, тези нежелани реакции са били леки до средно тежки и обикновено не са изисквали

прекъсване на лечението.

Наблюдавани са повишени случаи на сърдечна недостатъчност, когато розиглитазон се добавя

към схеми на лечение със сулфанилурейни продукти (или като двойна, или като тройна

терапия), като честотата им е по-голяма при 8 mg розиглитазон в сравнение с 4 mg

розиглитазон (обща дневна доза). Честотата на сърдечната недостатъчност при тройна

перорална терапия е била 1,4% в основното двойно сляпо изпитване в сравнение с 0,4% при

двойна терапия с метформин и сулфанилуреен продукт. Случаите на сърдечна недостатъчност

при комбинация с инсулин (розиглитазон, добавен към установената инсулинова терапия) са

2,4%, в сравнение с инсулин самостоятелно - 1,1%. Освен това при пациенти със застойна

сърдечна недостатъчност клас I-II по NYHA, плацебо контролирано едногодишно изпитване

показва влошаване или възможно влошаване на сърдечната недостатъчност при 6,4% от

пациентите, лекувани с розиглитазон в сравнение с 3,5% от пациентите на плацебо.

В ретроспективен анализ на данни от 42 сборни краткосрочни клинични проучвания, общата

честота на събитията, типично свързани със сърдечна исхемия, е по-голяма за схеми,

включващи розиглитазон - 2,00% спрямо комбинацията от сравнителни активни вещества и

плацебо - 1,53% [коефициент на риск (HR) 1,30 (95% доверителен интервал (CI) 1,004 - 1,69)].

Този риск се е увеличавал когато розиглитазон е добавен към установена инсулинова терапия и

при пациенти, приемащи нитрати за диагностицирана исхемична болест на сърцето. При

актуализация на този ретроспективен анализ, включваща 10 допълнителни изпитвания, които

отговарят на критериите за включване, но не са били налични в момента на първоначалния

анализ, общата честота на събитията, нормално свързани със сърдечна исхемия, не е била

статистически различна за схемите на лечение, съдържащи розиглитазон, 2,21 % спрямо

комбинация от активни и плацебо стандарти, 2,08 % [HR 1,098 (95 % CI 0,809 – 1,354)]. В

проспективно изпитване за сърдечносъдови събития с краен резултат (средно проследяване 5,5

години) събитията, свързани с първичната крайна точка, изразяващи се като сърдечносъдова

смърт или хоспитализация, са били подобни между розиглитазон и активните стандарти [HR

0,99 (95 % CI 0,85 – 1,16)]. Две други дългосрочни проспективни рандомизирани контролирани

проучвания (9 620 пациенти, продължителност на изпитването >3 години за всяко изпитване),

сравняващи розиглитазон с някои други разрешени за употреба перорални антидиабетни

средства или плацебо не са потвърдили или изключили потенциалния риск от сърдечна

исхемия. Като цяло, наличните данни за риска от сърдечна исхемия са неубедителни.

Дългосрочни изпитвания показват повишена честота на фрактури на костите при пациенти, и

по-специално при пациенти от женски пол, приемащи розиглитазон. В едно изпитване на

монотерапия, честотата при жени за розиглитазон е била 9,3% (2,7 пациенти на 100 пациенто-

години) спрямо 5,1% (1,5 пациенти на 100 пациентогодини) за метформин или 3,5% (1,3

пациенти на 100 пациенто-години) за глибенкламид. В друго дългосрочно изпитване е

наблюдавана повишена честота на фрактури на костите при лицата в групата на комбиниран

розиглитазон в сравнение с активната контрола [8,3 % спрямо 5,3 %, Коефициент на риска 1,57

(95 % CI 1,26 – 1,97)]. Показано е, че рискът от фрактура при жени спрямо контролата е по-

висок [11,5 % спрямо 6,3 %, Коефициент на риска 1,82 (95 % CI 1,37 – 2,41)] от този при мъже

спрямо контролата [5,3 % спрямо 4,3 %, Коефициент на риска 1,23 (95 % CI 0,85 – 1,77)].

Необходими са допълнителни данни, за да се определи дали има повишен риск от фрактури при

мъже след по-дълъг период на проследяване. Повечето от фрактурите са докладвани за горните

крайници и дисталната част на долните крайници (вж. точка 4.4).

При двойно слепи клинични проучвания с розиглитазон, честотата на повишаване на ALT

(аланин аминотрансфераза) повече от три пъти над горната граница на нормалните стойности е

еднаква с тази при плацебо (0,2 %) и по-малка от тази на активните стандарти (0,5%

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

метформин/сулфанилурейни продукти). Честотата на всички нежелани лекарствени реакции от

страна на черния дроб и жлъчната система е била < 1,5 % при всяка лекувана група и е била

подобна на честотата в групата на плацебо.

Постмаркетингови данни

В допълнение на нежеланите лекарствени реакции, установени от данни от клинични

проучвания, нежеланите лекарствени реакции, представени в Таблица 2, са установени по

време на следрегистрационната употреба на розиглитазон. Честотите са дефинирани като:

редки

1/10 000, < 1/1000 и много редки < 1/10 000 включително отделни случаи.

Таблица 2. Честота на нежеланите лекарствени реакции, установени от

постмаркетингови данни

Нежелана реакция

Честота

Нарушения на метаболизма и храненето

бързо и прекомерно покачване на теглото

Много редки

Нарушения на имунната система

(вж. Нарушения на кожата и подкожната тъкан)

анафилактична реакция

Много редки

Нарушения на очите

оток на макулата

Редки

Сърдечни нарушения

застойна сърдечна недостатъчност/белодробен оток

Редки

Хепато-билиарни нарушения

чернодробна дисфункция, първоначално доказваща се с повишено

ниво на чернодробните ензими

Редки

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

(вж. Нарушения на имунната система)

ангиоедем

Много редки

кожни реакции (напр. уртикария, сърбеж, обрив)

Много редки

Съобщавани са редки случаи на повишени нива на чернодробните ензими и хепатоцелуларна

дисфункция. В много редки случаи е съобщаван фатален изход.

4.9

Предозиране

Има ограничени данни за предозиране с розиглитазон при хора. В клинични проучвания с

доброволци, розиглитазон е приеман като единична перорална доза до 20 mg и се понася добре.

В случай на предозиране се препоръчва започването на подходящо поддържащо лечение в

зависимост от клиничното състояние на пациента. Розиглитазон се свързва във висока степен с

белтъците и не може да се отстрани чрез хемодиализа.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Перорални лекарства, понижаващи кръвната захар, ATC код: А10

BG 02

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Розиглитазон e селективен агонист на PPAR

(peroxisome proliferator activated receptor gamma)

нуклеарен рецептор и е в групата на тиазолидиндион антидиабетните лекарства. Той намалява

гликемията чрез намаляване на инсулиновата резистентност в мастната тъкан, скелетната

мускулатура и черния дроб.

Предклинични данни

Антихипергликемичната активност на розиглитазон е установена при редица животински

модели с диабет тип 2. В допълнение, розиглитазон съхранява функцията на

-клетките, което

проличава от увеличената панкреатична островна маса и съдържанието на инсулин, и

предотвратява развитието на ясно изразена хипергликемия при животински модели с диабет

тип 2. Розиглитазон не стимулира секрецията на инсулин от панкреаса и не предизвиква

хипогликемия при плъхове и мишки. Основният метаболит (парахидроксисулфат) е с голям

афинитет към разтворимия човешки PPAR

и показва относително силно действие при

изследване на глюкозния толеранс при мишки с наднормено тегло. Клиничното значение на

това наблюдение не е напълно изяснено.

Данни от клинични изпитвания

Ефектът на намаляване на нивото на глюкозата с розиглитазон е с постепенно начало, като се

наблюдава почти максимално намаляване на плазмената глюкоза на гладно (FPG), около 8

седмици след началото на лечението. Подобреният гликемичен контрол е свързан с намаляване

нивото на глюкозата постпрандиално и на гладно.

Лечението с розиглитазон се свързва с повишаване на теглото. В механистични проучвания е

установено, че покачването на теглото се дължи предимно на увеличена подкожна мастна

тъкан с намалена висцерална и интрахепателна мастна тъкан.

В съответствие с механизма му на действие, розиглитазон понижава инсулиновата

резистентност и подобрява функцията на

-клетките на панкреаса. Подобреният гликемичен

контрол се свързва и със значителното намаляване на свободните мастни киселини. Като

резултат от различния, но допълващ се механизъм на действие, двойното комбинирано лечение

с розиглитазон и сулфанилурейни продукти или метформин води до адитивни ефекти върху

гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2.

При изследвания с максимална продължителност три години, розиглитазон, даван веднъж или

два пъти дневно води до продължително подобряване на гликемичния контрол (FPG и HbA1c).

По-изразен ефект на намаляване на глюкозата е наблюдаван при пациенти със затлъстяване.

Тъй като не е завършено насоченото изследване с розиглитазон, дълготрайни ползи, свързани с

подобрения гликемичен контрол не са демонстрирани.

Извършено е активно контролирано клинично изпитване (розиглитазон до 8 mg дневно или

метформин до 2 000 mg дневно) с продължителност 24 седмици при 197 деца с диабет тип 2 (на

възраст между 10 и 17 години). Статистически значимо подобрение на HbA1c от изходните

нива е постигнато само при групата, приемала метформин. Розиглитазон демонстрира сходна с

метформин ефикасност. По време на лечението с розиглитазон не са наблюдавани разлики по

отношение на безопасността при деца в сравнение с възрастни пациенти със захарен диабет тип

2. Няма дългосрочни данни за ефикасността и безопасността при педиатрични пациенти.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial - Изпитване за проследяване на прогресията на

клиничния изход при диабет) е многоцентрово, двойно-сляпо, контролирано проучване с

продължителност на лечението 4-6 години (медиана на продължителността 4 години), в което

розиглитазон в дози от 4 до 8 mg дневно, се сравнява с метформин (500 mg до 2 000 mg дневно)

и глибенкламид (2,5 до 15 mg дневно) при 4 351 нелекувани, скоро диагностицирани (≤3

години ) пациенти с диабет тип 2. Лечението с розиглитазон значимо намалява риска от

неуспех на монотерапията (FPG>10,0 mmol/L) с 63% в сравнение с глибенкламид

(коефициент на риск 0,37, CI 0,30-0,45) и с 32% в сравнение с метформин (коефициент на

риск 0,68, CI 0,55-0,85) в хода на проучването (до 72 месеца от лечението). Това означава, че

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

кумулативната честота на неуспеха на монотерапията е 10,3% при пациентите, лекувани с

розиглитазон, 14,8% при пациентите, лекувани с метформин и 23,3% при пациентите, лекувани

с глибенкламид. Общо 43%, 47% и 42% от пациентите в групите, лекувани съответно с

розиглитазон, глибенкламид и метформин, са се отказали поради причини, различни от

неуспеха на монотерапията. Влиянието на тези находки върху прогресията на болестта и върху

случаите на микроваскуларна и макроваскуларна болест не е установено (вж. точка 4.8).

Наблюдаваните в това проучване нежелани събития съответстват на установения профил на

нежелани събития за всяко от леченията, включително продължително покачване на теглото

при розиглитазон. Допълнително е наблюдавана повишена честота на костни фрактури при

жени, лекувани с розиглитазон (вж. точки 4.4 и 4.8).

RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes –

Оценка на розиглитазон за сърдечни събития и регулация на гликемия при диабет) е голямо

(4 447 участници), открито, проспективно, контролирано изпитване (средно проследяване

5,5 години), в което пациенти с диабет тип 2, недобре контролирани с метформин или

сулфонилурея, са били рандомизирани да приемат допълнително розиглитазон или метформин,

или сулфонилуреи. Средната продължителност на диабета при тези пациенти е била

приблизително 7 години. Приетата първична крайна точка е била хоспитализация вследствие на

сърдечносъдово събитие (което включва хоспитализации за сърдечна недостатъчност) или

сърдечносъдова смърт. Средните дози в края на рандомизираното лечение са показани в

следната таблица:

Рандомизирано лечение

Средна (SD) доза в края на рандомизираното

лечение

Розиглитазон (или SU, или метформин)

6,7 (1,9) mg

Сулфонилуреи (основно лечение с

метформин)

Глимепирид*

3,6 (1,8) mg

Метформин (основно лечение със

сулфонилуреи)

1995,5 (682,6) mg

*Подобни относителни ефективни дози (т.е. приблизително половин максимална доза) за други

производни на сулфонилурея (глибенкламид и гликазид).

†Пациенти, които са приели назначеното лечение като рандомизирано в комбинация с

правилното основно лечение и с данни, които е можело да бъдат оценени.

Не е наблюдавана разлика в броя на събитията с приета първична крайна цел за розиглитазон

(321/2 220) спрямо активната контрола (323/2 227) (HR 0,99; CI 0,85-1,16), което отговаря на

предварително определения критерий за не по-малка ефективност от 1,20 (p = 0,02). HR и CI за

основни вторични крайни цели са били смъртен случай по каквато и да е причина (HR 0,86; CI

0,68-1,08), MACE (Major Adverse Cardiac Events – сърдечносъдова смърт, остър миокарден

инфаркт, инсулт) (HR 0,93; CI 0,74-1,15), сърдечносъдова смърт (HR 0,84; CI 0,59-1,18), остър

миокарден инфаркт (HR 1,14; CI 0,80-1,63) и инсулт (HR 0,72; CI 0,49-1,06). При едно

подизпитване на 18-тия месец, розиглитазон като част от двойна терапия е бил не по-малко

ефективен от комбинацията от сулфонилурея плюс метформин за намаляване на HbA1c. В

крайния анализ на 5-тата година по време на лечение с рандомизирана двойна комбинирана

терапия (p < 0,0001 за разлика в лечението) е наблюдавано коригирано средно намаляване

спрямо изходното ниво на HbA1c с 0,14 % за пациенти на розиглитазон, прибавен към

метформин в сравнение с повишаване с 0,17 % за пациенти, приемащи сулфонилурея,

прибавена към метформин. Наблюдавано е коригирано средно намаляване на HbA1c с 0,24 %

при пациенти, приемащи розиглитазон, прибавен към сулфонилурея в сравнение с намаляване

на HbA1c с 0,10 % при пациенти, приемащи метформин, прибавен към сулфонилурея

(p = 0,0083 за разлика в лечението). При леченията, съдържащи розиглитазон, е имало

значително повишаване на случаите на сърдечна недостатъчност (с фатален изход и без

фатален изход) (HR 2,10; CI 1,35-3,27) и костни фрактури (Коефициент на риска 1,57; CI 1,26-

1,97) в сравнение с активната контрола (вж. точки 4.4 и 4.8). Общо 564 пациенти са отпаднали

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

от проследяването на сърдечно-съдовата система, което отговаря на 12,3 % от пациентите на

розиглитазон и 13 % от контролните пациенти; това представлява 7,2 % от пациентогодините,

загубени за проследяване на сърдечносъдови събития и 2,0 % от пациентогодините, загубени за

проследяване на смъртност по каквато и да е причина.

5.2

Фармакокинетични свойства

Резорбция

Абсолютната бионаличност на розиглитазон след перорална доза от 4 mg или 8 mg е около

99%. Пикът в плазмените концентрации на розиглитазон се наблюдава около 1 час след приема.

Плазмените концентрации са приблизително пропорционални на дозата в обсега на

терапевтичната доза.

Приемането на розиглитазон с храна не води до промени в общата експозиция (AUC), макар че

се наблюдава леко понижаване на С

(около 20-28 %) и забавяне на t

(с приблизително 1,75

часа), сравнено с дозирането на гладно. Тези малки промени не са клинично значими и

следователно, не е необходимо приемането на розиглитазон да бъде обвързано с храненето.

Резорбцията на розиглитазон не се променя от увеличаване на стомашното рН.

Разпределение

При здрави доброволци обемът на разпределение на розиглитазон е около 14 литра.

Свързването на розиглитазон с плазмените протеини е високо (около 99,8 %) и не се влияе от

концентрацията или възрастта. Свързването на основния метаболит (para-hydroxy-sulphate) с

протеините е много високо (> 99,99 %).

Метаболизъм

Метаболизмът на розиглитазон е продължителен, като не се отделя непроменено изходно

съединение. Основните пътища на метаболизъм са N-диметилиране и хидроксилиране,

последвано от конюгация със сулфати и глюкуронова киселина. При хората, приносът на

основния метаболит (para-hydroxy-sulphate) за цялостната активност на розиглитазон като

антидиабетно средство не е напълно изяснен и не може да се изключи, че метаболитът

допринася за активността. Това обаче не е свързано с проблем относно безопасността на

лекарството по отношение на таргетни или специални популации, тъй като чернодробното

увреждане е противопоказание и в клиничните изпитвания фаза III са били включени

значителен брой пациенти в напреднала възраст и пациенти с лека до умерена степен на

бъбречно увреждане.

In vitro

изпитванията показват, че розиглитазон се метаболизира предимно от CYP2C8, с

незначително участие на CYP2С9.

Тъй като няма значително

in vitro

инхибиране на CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2Е1, 3А или 4А с

розиглитазон, съществува малка вероятност за значителни взаимодействия на метаболитна

основа с лекарства, метаболизирани от тези Р450 ензими.

In vitro,

розиглитазон показва

умерено инхибиране на CYP2C8 (IС

М) и слабо инхибиране на CYP2С9 (IС

М) (вж.

точка 4.5).

In vivo

изпитване за лекарствено взаимодействие с варфарин показва, че

розиглитазон не взаимодейства със субстратите на CYP2С9

in vivo.

Елиминиране

Тоталният плазмен клирънс на розиглитазон е около 3 l/h и терминалното време на

полуелиминиране на розиглитазон е около 3 до 4 часа. Няма данни за неочаквано кумулиране

на розиглитазон след дозиране веднъж или два пъти дневно. Основният път на отделяне е чрез

урината, като две-трети от дозата се отделят по този начин, а отделеното количество чрез

фекалиите се изчислява на около 25% от дозата. В урината и фекалиите лекарството не се

отделя в непроменен вид. Терминалният полуживот, определен чрез радиоактивност, е около

130 часа. Това показва много бавно елиминиране на метаболитите. При многократно въвеждане

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

се очаква кумулиране на метаболитите в плазмата, особено на основния метаболит (para-

hydroxy-sulphate), за който се очаква 8 пъти по-голямо кумулиране.

Специални популации

Пол: При събирателния популационен фармакокинетичен анализ, не са отбелязани различия

във фармакокинетиката на розиглитазон при мъже и жени.

Пациенти в напреднала възраст: При събирателния популационен фармакокинетичен анализ, не

е наблюдавано значимо повлияване на фармакокинетиката на розиглитазон, обусловено от

възрастта.

Деца и юноши: Популационният фармакокинетичен анализ, включващ 96 пациенти на възраст

между 10 и 18 години и с тегло от 35 до 178 kg, показва сходни средни стойности за CL/F при

деца и възрастни. Индивидуалните CL/F в педиатричната популация са в същия диапазон както

индивидуалните данни при възрастни. Изглежда, че CL/F не зависи от възрастта, но при

педиатричната популация нараства с увеличаване на теглото.

Чернодробно увреждане: При циротични пациенти с умерена форма (Child-Pugh B) на

чернодробно увреждане, стойностите под кривата C

и AUC за несвързаната фракция са от 2

до 3 пъти по-високи от тези при здрави лица. Наблюдаваната разлика в стойностите между

отделните пациенти е голяма, тя достига до 7 кратна разлика в стойностите под кривата AUC за

несвързаната фракция, между пациентите.

Бъбречна недостатъчност: Няма клинично значими различия във фармакокинетиката на

розиглитазон при пациенти с бъбречно увреждане или при тези в краен стадий на бъбречна

недостатъчност, на постоянна хемодиализа.

5.3

Предклинични данни за безопасност

Наблюдаваните в клиничните изпитвания при животни нежелани реакции, с възможно

отношение към клиничното приложение на лекарствения продукт са както следва: увеличаване

на плазмения обем, придружено от понижаване на параметрите на червените кръвни клетки и

повишаване на теглото на сърцето. Също така е наблюдавано повишаване теглото на черния

дроб, плазмената аланин аминотрансфераза (ALT) (само при кучета) и мастните тъкани.

Подобни ефекти са наблюдавани и при други тиазолидиндиони.

В изпитвания за репродуктивна токсичност, прилагането на розиглитазон при плъхове през

втората половина на бременността се свързва със смърт на плода и забавено развитие. В

допълнение, розиглитазон подтиска синтезата на овариалните естрадиол и прогестерон, и

понижава плазмените нива на тези хормони, което води до ефекти върху еструса, менструалния

цикъл и фертилността (вж. точка 4.4).

В модел животни с фамилна аденоматозна полипоза (FAP), лечението с розиглитазон с доза 200

пъти по-висока от фармакологично активната, води до повишено туморно мултиплициране в

дебелото черво. Значението на това откритие е неизяснено. Обаче,

in vitro

розиглитазон

допринася за диференциацията и обратимостта на мутагенните промени в човешки ракови

клетки от дебелото черво. В допълнение, розиглитазон не е показал генотоксичност при

in vivo

in vitro

генотоксични изследвания и няма доказателства за развитие на тумори на дебелото

черво при изследвания с розиглитазон при два вида гризачи в продължение на целия им живот.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката:

Натриев нишестен гликолат (Тип А)

Хипромелоза

Микрокристална целулоза

Лактоза монохидрат

Магнезиев стеарат.

Филмово покритие

(Опадрай розово OY-L-24803):

Хипромелоза 6cP

Титанов диоксид E171

Макрогол 3000

Лактоза монохидрат

Глицерол триацетат

Червен железен оксид Е172.

6.2

Несъвместимости

Не е приложимо.

6.3

Срок на годност

2 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква особени условия за съхранение.

6.5

Данни за опаковката

Непрозрачни блистери (PVC/алуминий). Опаковки от 7, 28, 84, 90 или 112 филмирани таблетки.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в

съответствие с местните изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex

TW8 9GS

Великобритания

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/00/137/010-012, EU/1/00/137/015, EU/1/00/137/018

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 11 юли 2000.

Дата на последно подновяване на разрешението за употреба: 11 юли 2005.

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската

агенция по лекарствата (EMA) http://www.ema.europa.eu

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба