Zoledronic acid Actavis

Основна информация

  • Търговско наименование:
  • Zoledronic acid Actavis
  • Използвай за:
  • Хората
  • Вид на лекарството:
  • алопатични наркотици

Документи

Локализация

  • Предлага се в:
  • Zoledronic acid Actavis
    Европейски съюз
  • Език:
  • български

Терапевтична информация

  • Терапевтична група:
  • Лекарства за лечение на костни заболявания
  • Терапевтична област:
  • Фрактури, Кост
  • Терапевтични показания:
  • Предотвратяване на скелетно свързани събития (патологични фрактури, гръбначния компресия, радиация или хирургия към костите, или тумор индуцирана хиперкалциемия) при възрастни пациенти с напреднали злокачествени заболявания, включващи кост.

Друга информация

Състояние

  • Източник:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Статус Оторизация:
  • упълномощен
  • Номер на разрешението:
  • EMEA/H/C/002488
  • Дата Оторизация:
  • 20-04-2012
  • EMEA код:
  • EMEA/H/C/002488
  • Последна актуализация:
  • 06-03-2018

Доклад обществена оценка

EMA/40483/2016

EMEA/H/C/002488

Резюме на EPAR за обществено ползване

Zoledronic acid Actavis

zoledronic acid

Настоящият документ представлява резюме на Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) за

Zoledronic acid Actavis. В него се разяснява как Комитетът по лекарствените продукти за хуманна

употреба (CHMP) е оценил лекарството, за да даде положително становище за разрешаване за

употреба и препоръки за условията на употреба на Zoledronic acid Actavis.

Какво представлява Zoledronic acid Actavis?

Zoledronic acid Actavis представлява лекарство, което съдържа активното вещество золедронова

киселина (zoledronic acid) (4 mg). Предлага се под формата на концентрат за приготвяне на

инфузионен разтвор (капково вливане във вена).

Zoledronic acid Actavis Zoledronic acid Actavis е „генерично лекарство“. Това означава, че

Zoledronic acid Actavis е подобно на „референтното лекарство“ Zometa, което вече е разрешено в

Европейския съюз (ЕС). За повече информация относно генеричните лекарства вижте документа

тип „въпроси и отговори“ тук

За какво се използва Zoledronic acid Actavis?

Zoledronic acid Actavis Zoledronic acid Actavis може да се използва за предотвратяване на скелетно

свързани инциденти при възрастни с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите.

Те включват фрактури (счупвания на кости), компресия на прешлени (когато костите притискат

гръбначния стълб), костни нарушения, налагащи лъчетерапия или хирургически интервенции, и

хиперкалциемия (високо ниво на калций в кръвта). Zoledronic acid Actavis може да се използва и

за лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия.

Лекарствeният продукт се отпуска по лекарско предписание.

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Как се използва Zoledronic acid Actavis?

Zoledronic acid Actavis трябва да се използва само от лекар с опит в употребата на този вид

лекарство чрез вливане във вена.

Обичайната доза Zoledronic acid Actavis е една инфузия от 4 mg в продължение на най-малко 15

минути. Когато се използва за предотвратяване на костни усложнения, инфузията може да се

повтори на всеки три до четири седмици, като пациентите трябва да приемат и хранителни

добавки с калций и витамин D. При пациенти с костни метастази (злокачественото заболяване се

е разпространило в костите) се препоръчва по-малка доза, ако пациентите имат леки до умерени

проблеми с бъбреците. Не се препоръчва употреба при пациенти с тежки бъбречни проблеми.

Как действа Zoledronic acid Actavis?

Активното вещество в Zoledronic acid Actavis, золедронова киселина, е бифосфонат. Тя спира

действието на остеокластите – клетки в организма, които участват в разрушаването на костната

тъкан. Това води до по-малко загуба на костна тъкан. Намалената загуба на костна тъкан помага

също да се намали вероятността от счупване на костите, което помага за предотвратяване на

фрактури при раковоболни пациенти с костни метастази.

Пациентите с тумори могат да имат високи нива на калций в кръвта, освободен от костите. Като

предотвратява разрушаването на костите, Zoledronic acid Actavis помага да се понижи

количеството на освободения в кръвта калций.

Как е проучен Zoledronic acid Actavis?

Фирмата е предоставила данни от публикуваната литература за золедронова киселина. Не са

необходими допълнителни проучвания, тъй като Zoledronic acid Actavis е генерично лекарство,

което се прилага с инфузия и съдържа същото активно вещество като референтното лекарство

Zometa.

Какви са ползите и рисковете, свързани със Zoledronic acid Actavis?

Тъй като Zoledronic acid Actavis е генерично лекарство, се приема, че ползите и рисковете са

същите като при референтното лекарство.

Защо Zoledronic acid Actavis е разрешен за употреба?

CHMP заключава, че в съответствие с изискванията на ЕС е доказано, че Zoledronic acid Actavis е

сравнимо със Zometa. Следователно CHMP счита, че както при Zometa, ползите превишават

установените рискове. Комитетът препоръчва на Zoledronic acid Actavis да бъде издадено

разрешение за употреба.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и

ефективна употреба на Zoledronic acid medac?

Разработен е план за управление на риска, за да се гарантира, че Zoledronic acid Actavis се

използва възможно най-безопасно. Въз основа на този план информацията за безопасността е

Zoledronic acid Actavis

EMA/40483/2016

Страница 2/3

включена в кратката характеристика на продукта и в листовката за Zoledronic acid Actavis,

включително подходящи предпазни мерки за здравните специалисти и пациентите.

В допълнение фирмата, която предлага Zoledronic acid Actavis на пазара, ще предостави карта с

информация за пациентите за риска от остеонекроза на челюстта (увреждане на костите на

челюстта, което може да доведе до болка, възпаление в устата и разклащане на зъбите) и с

инструкции да се свържат с лекар, ако почувстват симптоми.

Допълнителна информация за Zoledronic acid Actavis?

На 20 април 2012 г. Европейската комисия издава разрешение за употреба на Zoledronic acid

Actavis, валидно в Европейския съюз.

Пълният текст на EPAR относно Zoledronic acid Actavis може да се намери на уебсайта на

Агенцията: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. За

повече информация относно лечението със Zoledronic acid Actavis - прочетете листовката (също

част от EPAR) или попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Пълният текст на EPAR относно референтния продукт също може да се намери на уебсайта на

Агенцията.

Дата на последно актуализиране на текста 02-2016.

Zoledronic acid Actavis

EMA/40483/2016

Страница 3/3

Листовка за пациента

PRILOGA I

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

1.

IME ZDRAVILA

Zoledronska kislina Actavis 4 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje

2.

KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala s 5 ml koncentrata vsebuje 4 mg zoledronske kisline (kot monohidrata).

En mililiter koncentrata vsebuje 0,8 mg zoledronske kisline (kot monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.

FARMACEVTSKA OBLIKA

Koncentrat za raztopino za infundiranje (sterilen koncentrat).

Bister in brezbarven koncentrat za raztopino za infundiranje.

4.

KLINIČNI PODATKI

4.1

Terapevtske indikacije

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (patološki zlomi, spinalna kompresija,

obsevanje ali operacija kosti ali tumorsko povzročena hiperkalciemija) pri odraslih bolnikih z

napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti.

Zdravljenje odraslih bolnikov s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH).

4.2

Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Zoledronska kislina Actavis smejo predpisovati in dajati bolnikom samo zdravstveni delavci,

ki imajo izkušnje z uporabo intravenskih difosfonatov. Bolnikom, ki prejemajo zdravilo Zoledronska

kislina Actavis, je treba izročiti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika.

Odmerjanje

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki

zajamejo kosti

Odrasli in starejši bolniki

Priporočeni odmerek za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi

malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti, je 4 mg zoledronske kisline vsake 3 do 4 tedne.

Bolniki morajo dobivati tudi peroralni dodatek 500 mg kalcija in 400 IE vitamina D na dan.

Pri odločitvi za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z metastazami v kosteh je

treba upoštevati, da začne zdravljenje učinkovati šele po 2-3 mesecih.

Zdravljenje TIH

Odrasli in starejši bolniki

Priporočeni odmerek za hiperkalciemijo (za albumin korigirani serumski kalcij ≥ 12,0 mg/dl ali

3,0 mmol/l) je enkratni odmerek 4 mg zoledronske kisline.

Okvara ledvic

TIH:

Pri bolnikih s TIH in hudo okvaro ledvic pride zdravljenje z zdravilom Zoledronska kislina Actavis v

poštev šele po oceni tveganj in koristi zdravljenja. V klinične študije niso vključevali bolnikov s

serumskim kreatininom > 400 mikromolov/l ali > 4,5 mg/dl. Bolnikom s TIH in serumskim

kreatininom < 400 mikromolov/l ali < 4,5 mg/dl odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.4).

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki

zajamejo kosti:

Ob uvedbi zdravila Zoledronska kislina Actavis pri bolnikih z multiplim mielomom ali metastatskimi

kostnimi lezijami zaradi parenhimskih tumorjev je treba določiti serumski kreatinin in očistek

kreatinina (CLcr). CLcr se izračuna iz vrednosti serumskega kreatinina po Cockcroft-Gaultovi

formuli. Zdravilo Zoledronska kislina Actavis ni priporočljivo za bolnike, ki imajo že pred uvedbo

zdravljenja hudo okvaro ledvic, ki je za to populacijo bolnikov opredeljena kot CLcr < 30 ml/min. V

klinične študije niso vključevali bolnikov s serumskim kreatininom > 265 mikromolov/l ali

> 3,0 mg/dl.

Za bolnike z metastazami v kosteh, ki imajo pred začetkom zdravljenja blago do zmerno okvaro

ledvic, ki je za to populacijo bolnikov opredeljena kot CLcr 30–60 ml/min, so priporočljivi naslednji

odmerki zdravila Zoledronska kislina Actavis (glejte tudi poglavje 4.4):

Izhodiščni očistek kreatinina (ml/min)

Priporočeni odmerek zdravila

Zoledronska kislina Actavis*

> 60

4,0 mg zoledronske kisline

50-60

3,5 mg* zoledronske kisline

40-49

3,3 mg* zoledronske kisline

30-39

3,0 mg* zoledronske kisline

* Odmerki so izračunani ob predpostavki, da je ciljna AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min).

Pričakovati je mogoče, da ti manjši odmerki pri bolnikih z okvaro ledvic dosežejo enake AUC, kot so

pri bolnikih z očistkom kreatinina 75 ml/min.

Po uvedbi zdravljenja je treba serumski kreatinin izmeriti pred vsakim odmerkom zdravila

Zoledronska kislina Actavis in zdravljenje prekiniti, če se delovanje ledvic poslabša. V kliničnih

preskušanjih je bilo poslabšanje opredeljeno takole:

Pri bolnikih z normalnim izhodiščnim serumskim kreatininom (< 1,4 mg/dl ali

< 124 mikromolov/l), zvišanje za 0,5 mg/dl ali 44 mikromolov/l;

Pri bolnikih s patološkim izhodiščnim kreatininom (> 1,4 mg/dl ali > 124 mikromolov/l),

zvišanje za 1,0 mg/dl ali 88 mikromolov/l.

V kliničnih študijah so zdravljenje z zoledronsko kislino nadaljevali šele, ko se je koncentracija

kreatinina vrnila na raven znotraj 10% od izhodiščne vrednosti (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje z

zdravilom Zoledronska kislina Actavis je treba spet začeti z enakim odmerkom, kot ga je bolnik

prejemal pred prekinitvijo zdravljenja.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zoledronske kisline pri otrocih od 1 do 17 let starosti nista ugotovljeni.

Podatki, ki so trenutno na voljo, so opisani v poglavju 5.1, a priporočil za odmerjanje ni mogoče dati.

Način uporabe

Intravenska uporaba.

Zdravilo Zoledronska kislina Actavis 4 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje, dodatno

redčeno v 100 ml (glejte poglavje 6.6), je treba dati v enkratni intravenski infuziji, ki traja najmanj

15 minut.

Za bolnike z blago do zmerno okvaro ledvic so priporočljivi nižji odmerki zoledronske kisline (glejte

poglavje "Odmerjanje" zgoraj in poglavje 4.4).

Navodila za pripravo zmanjšanih odmerkov zdravila Zoledronska kislina Actavis

Izvlecite ustrezno količino potrebnega koncentrata:

4,4 ml za odmerek 3,5 mg

4,1 ml za odmerek 3,3 mg

3,8 ml za odmerek 3,0 mg

Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6. Odvzeto količino koncentrata

je treba dodatno redčiti v 100 ml sterilne 0,9% m/v raztopine natrijevega klorida ali 5% m/v raztopine

glukoze. Odmerek je treba dati v enkratni intravenski infuziji v času, ki ne sme biti krajši od 15 minut.

Zdravila Zoledronska kislina Actavis se ne sme mešati z infuzijskimi raztopinami, ki vsebujejo kalcij

ali druge dvovalentne katione, na primer z raztopino Ringerjevega laktata, in jo je treba dajati kot

samostojno intravensko raztopino z ločenim infuzijskim sistemom.

Bolniki morajo biti pred dajanjem zdravila Zoledronska kislina Actavis in po njem dobro hidrirani.

4.3

Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino, za druge difosfonate ali katero koli pomožno snov,

navedeno v poglavju 6.1

Dojenje (glejte poglavje 4.6)

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Pred uporabo zdravila Zoledronska kislina Actavis je treba bolnike pregledati in tako preveriti, da so

ustrezno hidrirani.

Bolniki s tveganjem za srčno popuščanje ne smejo biti prekomerno hidrirani.

Po začetku zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina Actavis je treba natančno kontrolirati

standardne presnovne parametre, povezane s hiperkalciemijo, npr. serumsko koncentracijo kalcija,

fosfata in magnezija. Če se pojavi hipokalciemija, hipofosfatemija ali hipomagneziemija, je lahko

potrebno kratkotrajno zdravljenje z dodajanjem. Bolniki z nezdravljeno hiperkalciemijo imajo na

splošno določeno mero okvare ledvic, zato jim je treba natančno kontrolirati delovanje ledvic.

Za zdravljenje indikacij pri osteoporozi in za zdravljenje Pagetove bolezni kosti so na voljo druga

zdravila, ki kot zdravilno učinkovino vsebujejo zoledronsko kislino. Bolniki, ki dobivajo zdravilo

Zoledronska kislina Actavis, sočasno ne smejo dobivati takšnih zdravil ali kakšnega drugega

difosfonata, kajti učinki kombinacije teh učinkovin niso znani.

Insuficienca ledvic

Bolnike s TIH in z znaki poslabšanja delovanja ledvic je treba ustrezno oceniti in presoditi, ali možna

korist zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina Actavis odtehta možna tveganja.

Pri odločitvi za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z metastazami v kosteh je

treba upoštevati, da začne zdravljenje učinkovati šele po 2-3 mesecih.

Zoledronska kislina, uporabljena, kot je navedeno v poglavjih 4.1 in 4.2, je bila povezana s poročili o

motenem delovanju ledvic. Med dejavniki, ki lahko povečajo možnost za poslabšanje delovanja

ledvic, so dehidracija, že obstoječa ledvična okvara, več ciklov zdravljenja z zoledronsko kislino ali

drugimi difosfonati, pa tudi uporaba drugih nefrotoksičnih zdravil. Čeprav se tveganje zmanjša, če

traja dajanje 4 mg odmerka zoledronske kisline 15 minut, se delovanje ledvic kljub temu lahko

poslabša. Poročali so o poslabšanju delovanja ledvic, napredovanju v ledvično odpoved in dializi po

začetnem odmerku ali po enkratnem odmerku 4 mg zoledronske kisline. Med kronično uporabo

zoledronske kisline v priporočenih odmerkih za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov se

lahko zviša kreatinin v serumu, vendar se to zgodi redkeje.

Bolnikom je treba pred vsakim odmerkom zdravila Zoledronska kislina Actavis določiti koncentracijo

serumskega kreatinina. Po uvedbi zdravljenja pri bolnikih z metastazami v kosteh in blago do zmerno

okvaro ledvic so priporočljivi nižji odmerki zoledronske kisline. Bolnikom, ki se jim med

zdravljenjem poslabša delovanje ledvic, je treba zdravilo Zoledronska kislina Actavis ukiniti.

Zdravljenje z zdravilom Zoledronska kislina Actavis se sme znova začeti šele, ko se serumski

kreatinin vrne na vrednost, ki je znotraj 10% od izhodiščne vrednosti Zdravljenje z zdravilom

Zoledronska kislina Actavis je treba spet začeti z enakim odmerkom, kot ga je bolnik prejemal pred

prekinitvijo zdravljenja.

Glede na možni vpliv zoledronske kisline na delovanje ledvic ter na pomanjkanje kliničnih podatkov

o varnosti pri bolnikih s hudo izhodiščno okvaro ledvic (v kliničnih preskušanjih opredeljeno kot

serumski kreatinin ≥ 400 mikromolov/l ali ≥ 4,5 mg/dl pri bolnikih s TIH oziroma kot serumski

kreatinin ≥ 265 mikromolov/l ali ≥ 3,0 mg/dl pri bolnikih z rakom in metastazami v kosteh) in glede

na omejene farmakokinetične podatke pri bolnikih s hudo izhodiščno okvaro ledvic (očistek kreatinina

< 30 ml/min), uporaba zdravila Zoledronska kislina Actavis pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni

priporočljiva.

Insuficienca jeter

Za bolnike s hudo insuficienco jeter je kliničnih podatkov malo, zato za to populacijo bolnikov ni

mogoče dati specifičnih priporočil.

Osteonekroza

Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljustnic (ONČ) so občasno poročali pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo

Zoledronska kislina Actavis v kliničnih preskušanjih ali so se z njim zdravili po začetku trženja

zdravila.

Pri bolnikih z nezaceljenimi odprtimi lezijami mehkih tkiv v ustih je treba začetek zdravljenja

oziroma nov ciklus zdravljenja odložiti, razen v primeru nujnih stanj. Pri bolnikih s spremljajočimi

dejavniki tveganja je pred začetkom zdravljenja z difosfonati priporočeno opraviti zobozdravniški

pregled z ustreznimi preventivnimi zobozdravstvenimi ukrepi in oceniti razmerje med koristmi in

tveganji pri vsakem posameznem bolniku.

Pri oceni tveganja za razvoj osteonekroze čeljustnic pri posamezniku je treba upoštevati naslednje

dejavnike tveganja:

Potentnost difosfonatov (večje tveganje pri visoko potentnih učinkovinah), pot uporabe (večje

tveganje pri parenteralni uporabi) in kumulativni odmerek difosfonata.

sočasna prisotnost raka ali drugih bolezni (na primer anemije, koagulopatije, okužbe), kajenje;

sočasno zdravljenje: kemoterapija, zaviralci angiogeneze (glejte poglavje 4.5), zdravljenje z

obsevanjem vratu in glave, kortikosteroidi.

Zobozdravstvene bolezni v anamnezi, slaba ustna higiena, peridontalne bolezni, invazivni

zobozdravstveni postopki (na primer ekstrakcija zoba) in slabo prileganje protez.

Vsem bolnikom je treba naročiti, naj v času zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina Actavis

skrbijo za dobro ustno higieno in redno hodijo na preglede k zobozdravniku, v primeru simptomov v

ustni votlini, kot so majavost zob, bolečine, otekline ali neceljenje ran ali vnetje, pa naj takoj

obvestijo zdravnika.

Med zdravljenjem je potrebna previdnost pri izvajanju invazivnih zobozdravstvenih posegov, povsem

pa se jim je treba izogibati v času blizu termina odmerjanja zoledronske kisline. Kirurški posegi v

ustni votlini lahko poslabšajo stanje bolnikov, ki se jim med zdravljenjem z difosfonatom pojavi

osteonekroza čeljustnic. O tem, ali prekinitev zdravljenja z difosfonatom zmanjša tveganje za

osteonekrozo čeljustnic pri bolnikih, ki potrebujejo zobozdravstvene posege, ni podatkov.

Za bolnike, pri katerih se razvije osteonekroza čeljustnic, morata načrt zdravljenja v tesnem

sodelovanju pripraviti lečeči zdravnik in zobozdravnik oziroma oralni kirurg, ki ima izkušnje z

zdravljenjem osteonekroze čeljustnic. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja z

zoledronsko kislino, dokler se stanje ne razreši in dokler se ne zmanjša vpliv vpletenih dejavnikov

tveganja, če je to mogoče doseči.

Osteonekroza na drugih anatomskih lokacijah

Pri zdravljenju z bisfosfonati so poročali o osteonekrozi zunanjega slušnega kanala, večinoma pri

dolgoročnem zdravljenju. Med možne dejavnike tveganja za osteonekrozo zunanjega slušnega kanala

spadajo uporaba steroidov in kemoterapija in/ali lokalni dejavniki tveganja, kot sta okužba in

poškodba. Možnost osteonekroze zunanjega slušnega kanala je treba upoštevati pri bolnikih, ki

prejemajo bisfosfonate in pri katerih se pojavljajo simptomi bolezni ušesa, vključno s kroničnimi

vnetji ušesa.

Poročali so tudi o posameznih primerih osteonekroze na drugih lokacijah, vključno s kolkom in

stegnenico. O teh primerih so poročali predvsem pri odraslih bolnikih z rakom, ki so se zdravili z

zoledronsko kislino.

Mišično-skeletne bolečine

Med postmarketinško uporabo so bile pri bolnikih, ki so dobivali zoledronsko kislino, kot je navedeno

v poglavjih 4.1 in 4.2, opisane hude bolečine v kosteh, sklepih in/ali mišicah, ki so bolnike v nekaterih

primerih povsem onesposobile. Vendar so bili takšni primeri redki. Simptomi so se pojavili v času od

enega dneva do več mesecev po začetku zdravljenja. Pri večini bolnikov so simptomi po prenehanju

zdravljenja minili. Pri nekaterih od teh bolnikov so se simptomi ponovili ob ponovni uporabi

zoledronske kisline ali drugega difosfonata.

Atipični zlomi stegnenice

Med zdravljenjem z difosfonati so bili opisani atipični subtrohanterni in diafizni zlomi stegnenice,

predvsem pri bolnikih, ki so prejemali dolgotrajno zdravljenje za osteoporozo. Ti prečni ali kratki

poševni zlomi se lahko pojavijo kjerkoli na stegnenici, od tik pod malim trohantrom do tik nad

suprakondilarno razširitvijo. Ti zlomi se pojavijo po minimalni travmi ali povsem brez nje. Nekateri

bolniki imajo bolečine v stegnu ali dimljah, pogosto hkrati z znaki stresnega zloma na slikah, že več

tednov ali mesecev pred nastankom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski.

Zato je treba bolnikom, ki prejemajo difosfonate in imajo zlom debla stegnenice, pregledati tudi drugo

stegnenico. Opisano je tudi slabo celjenje teh zlomov. Pri bolnikih s sumom na atipičen zlom

stegnenice je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja z difosfonatom dokler ni opravljena ocena

bolnikovega stanja; pri tem je treba upoštevati individualno oceno koristi in tveganja.

Med zdravljenjem z difosfonatom je treba bolnikom naročiti, naj povedo za vsako bolečino v stegnu,

kolku ali dimljah, bolnike, ki imajo takšne simptome, pa je treba oceniti glede nepopolnega zloma

stegnenice.

Hipokalciemija

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z zoledronsko kislino, so poročali o hipokalciemiji. Poročali so o

razvoju aritmij in nevroloških neželenih dogodkov (vključno s konvulzijami, hipestezijo in tetanijo),

do katerih je prišlo zaradi hude hipokalciemije. Poročali so tudi o primerih hude hipokalciemije,

zaradi katere je bilo treba bolnika hospitalizirati. Hipokalciemija je v nekaterih primerih lahko

življenjsko ogrožajoča (glejte poglavje 4.8).

Pri dajanju zdravila Zoledronska kislina Actavis skupaj z zdravili, za katera je znano, da povzročajo

hipokalciemijo, je potrebna previdnost, saj lahko delujejo sinergistično in povzročijo hudo

hipokalciemijo (glejte poglavje 4.5). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina

Actavis je treba izmeriti vrednost kalcija v serumu in odpraviti morebitno hipokalciemijo. Bolniki

morajo prejemati zadostno količino kalcija in vitamina D.

Zdravilo Zoledronska kislina Actavis vsebuje natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar pomeni, da je praktično "brez

natrija".

4.5

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

V kliničnih študijah so zoledronsko kislino, uporabljeno, kot je navedeno v poglavjih 4.1 in 4.2, dajali

sočasno s pogosto uporabljanimi zdravili proti raku, diuretiki, antibiotiki in analgetiki, ne da bi prišlo

do klinično očitnega medsebojnega delovanja. Zoledronska kislina ne kaže znatne vezave na

plazemske beljakovine in in vitro ne zavira človeških encimov P450 (glejte poglavje 5.2), a formalnih

kliničnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

Kadar difosfonate dajemo sočasno z aminoglikozidi, kalcitoninom ali diuretiki Henlejeve zanke, je

priporočljiva previdnost, ker utegnejo imeti navedene učinkovine aditiven učinek, kar bi imelo za

posledico nižje koncentracije serumskega kalcija za dalj časa, kot je potrebno (glejte poglavje 4.4).

Previdnost je potrebna, če je zdravilo Zoledronska kislina Actavis uporabljeno skupaj z drugimi

potencialno nefrotoksičnimi zdravili. Pozornost je treba nameniti možnemu pojavu hipomagneziemije

med zdravljenjem.

Pri bolnikih z multiplim mielomom se utegne lahko tveganje za moteno delovanje ledvic poveča, če je

zdravilo Zoledronska kislina Actavis uporabljeno v kombinaciji s talidomidom.

Pri uporabi zdravila Zoledronska kislina Actavis skupaj z antiangiogenimi zdravili je potrebna

previdnost, saj so pri bolnikih, ki so sočasno prejemali navedena zdravila, opažali povečano

pogostnost osteonekroze čeljustnic.

4.6

Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

O uporabi zoledronske kisline pri nosečnicah ni dovolj podatkov. Reprodukcijske študije z

zoledronsko kislino na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Možno

tveganje za človeka ni znano. Zdravila Zoledronska kislina Actavis se ne sme uporabljati med

nosečnostjo. Ženskam v rodni dobi je treba naročiti, naj pazijo, da ne bodo zanosile.

Dojenje

Ni znano, ali se zoledronska kislina izloča v materino mleko. Zdravilo Zoledronska kislina Actavis je

pri doječih ženskah kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Možne neželene učinke zoledronske kisline na plodnost staršev in prve generacije F1 potomcev so

ocenjevali na podganah. Prišlo je do poudarjenega farmakološkega delovanja, domnevno zaradi

zaviranja presnove kalcija v kosteh; to je povzročilo peripartalno hipokalciemijo, kar je učinek

difosfonatov kot skupine, distocijo in predčasno prekinitev študije. Na podlagi teh rezultatov ni

mogoče določiti dejanskega vpliva zoledronske kisline na plodnost pri človeku.

4.7

Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Neželeni učinki, npr. omotica in zaspanost, lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja s

stroji. Zato je med uporabo zdravila Zoledronska kislina Actavis potrebna previdnost pri vožnji in

upravljanju s stroji.

4.8

Neželeni učinki

Povzetek varnostnih značilnosti

V prvih treh dneh po uporabi zoledronske kisline tako, kot je opisano v poglavjih 4.1 in 4.2, je bila

pogosto opisana reakcija akutne faze. Med njenimi simptomi so bolečine v kosteh, zvišana telesna

temperatura, utrujenost, artralgija, mialgija, mrzlica in artritis z otekanjem sklepov. Ti simptomi po

navadi izzvenijo v nekaj dneh (glejte opis izbranih neželenih učinkov).

Pomembna ugotovljena tveganja med uporabo zoledronske kisline pri odobrenih indikacijah so:

okvara delovanja ledvic, osteonekroza čeljustnic, reakcija akutne faze, hipokalciemija, atrijska

fibrilacija, anafilaksija, intersticijska bolezen pljuč. Pogostnosti vsakega od teh ugotovljenih tveganj

prikazuje Preglednica 1.

Tabelirani seznam neželenih učinkov

Naslednji neželeni učinki, navedeni v Preglednici 1, so zbrani iz kliničnih študij in iz

postmarketinških poročil po pretežno kroničnemu zdravljenju s 4 mg zoledronske kisline:

Preglednica 1

Neželeni učinki so razvrščeni po oznakah pogostnosti, najpogostejši najprej, upoštevaje naslednji

dogovor: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki

(≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), ni znano (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov,

ki so na voljo).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Pogosti:

Anemija

Občasni:

Trombocitopenija, levkopenija

Redki:

Pancitopenija

Bolezni imunskega sistema

Občasni:

Preobčutljivostna reakcija

Redki:

Angionevrotični edem

Psihiatrične motnje

Občasni:

Anksioznost, motnja spanja

Redki:

Zmedenost

Bolezni živčevja

Pogosti:

Glavobol

Občasni:

Zelo redki:

Omotica, parestezije,disgevzija, hipestezija,

hiperestezija, tremor, zaspanost

Konvulzije, hipestezija in tetanija (zaradi

hipokalciemije)

Očesne bolezni

Pogosti:

Konjunktivitis

Občasni:

Redki:

Zamegljen vid, skleritis in vnetje očnice

Uveitis

Zelo redki:

Episkleritis

Srčne bolezni

Občasni:

Hipertenzija, hipotenzija, atrijska fibrilacija,

hipotenzija, ki povzroči sinkopo ali kolaps obtočil

Redki:

Bradikardija, aritmija (zaradi hipokalciemije)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni:

Redki:

Dispneja, kašelj, bronhokonstrikcija

Intersticijska bolezen pljuč

Bolezni prebavil

Pogosti:

Navzea, bruhanje, zmanjšan apetit

Občasni:

Driska, zaprtost, bolečine v trebuhu, dispepsija,

stomatitis, suha usta.

Bolezni kože in podkožja

Občasni:

Srbenje, izpuščaj (vključno z eritematoznim in

makularnim izpuščajem), močnejše znojenje

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti:

Kostne bolečine, mialgija, artralgija,

generalizirana bolečina

Občasni:

Mišični spazmi, osteonekroza čeljustnic

Zelo redki:

Osteonekroza zunanjega slušnega kanala

(neželeni učinek skupine bisfosfonatov) in

osteonekroza na drugih anatomskih lokacijah

vključno s stegnenico in kolkom

Bolezni sečil

Pogosti:

Okvara ledvic

Občasni:

Redki:

Akutna odpoved ledvic, hematurija, proteinurija

Pridobljen Fanconijev sindrom

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti:

Zvišana telesna temperatura, gripozni sindrom

(vključno z utrujenostjo, mrzlico, splošnim

slabim počutjem in zardevanjem)

Občasni:

Redki:

Astenija, periferni edemi, reakcije na mestu

injiciranja (vključno z bolečino, draženjem,

oteklostjo, zatrdlino), bolečina v prsih, povečanje

telesne mase, anafilaktična reakcija/šok,

urtikarija

Artritis in otekanje sklepov kot simptom akutne

faze reakcije

Preiskave

Zelo pogosti:

Hipofosfatemija

Pogosti:

Zvišanje kreatinina in sečnine v krvi,

hipokalciemija

Občasni:

Hipomagneziemija, hipokaliemija

Redki:

Hiperkaliemija, hipernatremija

Opis izbranih neželenih učinkov

Okvara delovanja ledvic

Zoledronska kislina, uporabljena, kot je navedeno v poglavjih 4.1 in 4.2, je bila povezana z motenim

delovanjem ledvic. V skupni analizi podatkov o varnosti

zoledronske kisline

iz registracijskih

preskušanj pri preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi

boleznimi, ki zajemajo kosti, so bile pogostnosti neželenih dogodkov, ki so vključevali okvaro ledvic

in pri katerih je obstajal sum, da so povezani z

zoledronsko kislino

, (torej neželenih učinkov),

naslednje: multipli mielom (3,2%), rak prostate (3,1%), rak dojke (4,3%), tumor na pljučih in drugi

čvrsti tumorji (3,2%). Med dejavniki, ki lahko povečajo možnost poslabšanja delovanja ledvic, so

dehidracija, predhodna okvara ledvic, večkratni ciklusi zdravljenja z zoledronsko kislino ali drugimi

difosfonati, pa tudi sočasna uporaba nefrotoksičnih zdravil in čas infundiranja, krajši od

priporočenega. Poslabšanje delovanja ledvic, napredovanje v ledvično odpoved in dializo so bili

zabeleženi pri bolnikih po začetnem ali enkratnem odmerku 4 mg zoledronske kisline (glejte

poglavje 4.4).

Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljustnic so poročali predvsem pri bolnikih z rakom, zdravljenih z zdravili, ki

zavirajo resorpcijo kosti, kakršno je zoledronska kislina (glejte poglavje 4.4). Številni od teh bolnikov

so prejemali tudi kemoterapijo in kortikosteroide in imeli znake lokalne okužbe, vključno z

osteomielitisom.Večina poročil se nanaša na bolnike z rakom po ekstrakciji zoba ali kakšnem drugem

dentalnem kirurškem posegu.

Atrijska fibrilacija

V 3-letnem randomiziranem dvojno slepem kontroliranem preskušanju so ocenjevali učinkovitost in

varnost 5 mg zoledronske kisline enkrat na leto v primerjavi s placebom pri zdravljenju

postmenopavzalne osteoporoze (PMO). V tem preskušanju je bila skupna incidenca atrijske fibrilacije

2,5% (pri 96 od 3.862 bolnic) med prejemnicami zoledronske kisline in 1,9% (pri 75 od 3.852 bolnic)

med prejemnicami placeba. Delež atrijske fibrilacije, ki so jo opredelili kot resen neželen dogodek, je

bil pri prejemnicah 5 mg zoledronske kisline 1,3% (pri 51 od 3.862 bolnic) in pri prejemnicah placeba

0,6% (pri 22 od 3.852 bolnic). Neravnovesja, opaženega v tem preskušanju, niso opažali v drugih

preskušanjih z zoledronsko kislino, vključno s preskušanji 4 mg zoledronske kisline vsake 3-4 tedne

pri onkoloških bolnikih. Mehanizem večje incidence atrijske fibrilacije v tem enem kliničnem

preskušanju ni znan.

Reakcija akutne faze

Ta neželeni učinek zdravila obsega sklop simptomov, med katerimi so zvišana telesna temperatura,

mialgija, glavobol, bolečine v okončinah, navzea, bruhanje, driska, artralgija in artritis z otekanjem

sklepov. Ti simptomi se pojavijo ≤ 3 dni po infundiranju zoledronske kisline (uporabljene, kot je

navedeno v poglavjih 4.1 in 4.2); reakcijo imenujejo tudi "gripozni" simptomi ali "poodmerni"

simptomi.

Atipični zlomi stegnenice

Med postmarketinško uporabo so bili opisani naslednji (po pogostnosti redki) učinki:

atipični subtrohanterni zlomi stegnenice in zlomi diafize stegnenice (neželen učinek difosfonatov kot

skupine).

Neželeni učinki zaradi hipokalciemije

Hipokalciemija predstavlja pomembno tveganje, ki ga opažajo pri uporabi z

oledronske kisline

odobrene indikacije. Po pregledu podatkov kliničnih preskušanj in primerov, ki so jih opažali po

prihodu zdravila na trg, je na voljo dovolj dokazov, ki povezujejo zdravljenje z z

oledronsko kislino

opisane primere hipokalciemije in posledičen razvoj aritmije. Poleg tega obstajajo dokazi o

povezanosti hipokalciemije in posledičnih nevroloških dogodkov, o katerih so poročali v teh primerih

in so vključevali konvulzije, hipestezijo in tetanijo (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni

center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9

Preveliko odmerjanje

Kliničnih izkušenj z akutnim prevelikim odmerjanjem zoledronske kisline je malo. Opisana je

uporaba odmerkov do 48 mg zoledronske kisline po pomoti. Bolnike, ki so dobili večje odmerke od

priporočenih (glejte poglavje 4.2), je treba natančno kontrolirati, ker so pri takšnih bolnikih opažali

okvaro delovanja ledvic (vključno z ledvično odpovedjo) in nepravilnosti elektrolitov v serumu

(vključno s kalcijem, fosforjem in magnezijem). V primeru hipokalciemije je treba dati infuzijo

kalcijevega glukonata, če je to klinično indicirano.

5.

FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1

Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, difosfonati, oznaka ATC:

M05BA08

Zoledronska kislina spada v skupino difosfonatov in deluje predvsem na kost. Zavira osteoklastno

resorpcijo kosti.

Selektivno delovanje difosfonatov na kost temelji na njihovi veliki afiniteti do mineralizirane kosti,

vendar natančen molekulski mehanizem zavrtja aktivnosti osteoklastov še ni jasen. V dolgoročnih

študijah na živalih zoledronska kislina zavira resorpcijo kosti, ne da bi neugodno vplivala na

nastajanje, mineralizacijo ali mehanske lastnosti kosti.

Poleg tega, da močno zavira resorpcijo kosti, ima zoledronska kislina tudi več protitumorskih

lastnosti; te bi lahko pripomogle k njeni celotni učinkovitosti pri zdravljenju metastatske bolezni

kosti. V predkliničnih študijah so ugotovili naslednje lastnosti:

In vivo: Zavrtje osteoklastne resorpcije kosti, ki spremeni mikrookolje kostnega mozga, tako da

postane manj primerno za rast tumorskih celic, antiangiogeno in protibolečinsko aktivnost.

In vitro: Zavrtje proliferacije osteoblastov, neposredno citostatično in proapoptotično delovanje

na tumorske celice, sinergističen citostatični učinek z drugimi zdravili proti raku, anti-

adhezijsko in anti-invazivno delovanje.

Rezultati kliničnih preskušanj v preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z

napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajemajo kosti

V prvi randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji so 4 mg zoledronske kisline

primerjali s placebom za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (SRE) pri bolnikih z rakom

prostate. Zoledronska kislina v odmerku 4 mg je značilno zmanjšala delež bolnikov, ki se jim je

pojavil vsaj en z okostjem povezan dogodek (SRE), podaljšala je mediani čas do prvega SRE za > 5

mesecev in zmanjšala letno incidenco dogodkov na bolnika – stopnjo obolevnosti skeleta. Analiza

multiplih dogodkov je pokazala za 36% manjše tveganje za pojav SRE med prejemniki 4 mg

zoledronske kisline v primerjavi s placebom. Prejemniki 4 mg zoledronske kisline so navajali manjši

porast bolečin kot prejemniki placeba in razlika je bila značilna 3., 9., 21. in 24. mesec. Patološke

zlome je imelo manj prejemnikov 4 mg zoledronske kisline. Učinki zdravljenja so bili manj izraziti pri

bolnikih z blastnimi lezijami. Rezultate učinkovitosti prikazuje Preglednica 2.

V drugi študiji, ki je zajela bolnike z drugimi čvrstimi tumorji (razen raka dojke ali prostate) je 4 mg

zoledronske kisline značilno zmanjšalo delež bolnikov z enim SRE, podaljšalo mediani čas do prvega

SRE za > 2 meseca in zmanjšalo stopnjo obolevnosti skeleta. Analiza multiplih dogodkov je pokazala

za 30,7% manjše tveganje za pojav SRE med prejemniki 4 mg zoledronske kisline kot med prejemniki

placeba. Rezultate učinkovitosti prikazuje Preglednica 3.

Preglednica 2: Rezultati učinkovitosti (bolniki z rakom prostate, ki prejemajo hormonsko

zdravljenje)

Katerikoli SRE (+TIH)

Zlomi*

Radioterapija

kosti

Zoledronska

kislina

4 mg

Placebo

Zoledronska

kislina

4 mg

Placebo

Zoledronska

kislina

4 mg

Placebo

Delež bolnikov s

SRE (%)

Vrednost p

0,028

0,052

0,119

Mediani čas do SRE

(dnevi)

Vrednost p

0,009

0,020

0,055

Stopnja obolevnosti

skeleta

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

Vrednost p

0,005

0,023

0,060

Katerikoli SRE (+TIH)

Zlomi*

Radioterapija

kosti

Zoledronska

kislina

4 mg

Placebo

Zoledronska

kislina

4 mg

Placebo

Zoledronska

kislina

4 mg

Placebo

Zmanjšanje tveganja

za pojav multiplih

dogodkov** (%)

Vrednost p

0,002

Vključuje vretenčne in nevretenčne zlome

Upošteva vse skeletne dogodke, njihovo celotno število in čas do vsakega dogodka med

preskušanjem.

Ni dosežen

Ne pride v poštev

Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti (drugi parenhimski tumorji razen raka dojke ali prostate)

Katerikoli SRE (+TIH)

Zlomi*

Radioterapija

kosti

Zoledronska

kislina

4 mg

Placebo

Zoledronska

kislina

4 mg

Placebo

Zoledronska

kislina

4 mg

Placebo

Delež bolnikov s

SRE (%)

Vrednost p

0,039

0,064

0,173

Mediani čas do SRE

(dnevi)

Vrednost p

0,009

0,020

0,079

Stopnja obolevnosti

skeleta

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

Vrednost p

0,012

0,066

0,099

Zmanjšanje tveganja

za pojav multiplih

dogodkov** (%)

30,7

Vrednost p

0,003

Vključuje vretenčne in nevretenčne zlome

Upošteva vse skeletne dogodke, njihovo celotno število in čas do vsakega dogodka med

preskušanjem.

Ni dosežen

Ne pride v poštev

V tretjem randomiziranem, dvojno slepem preskušanju III. faze so pri bolnicah/bolnikih z multiplim

mielomom ali rakom dojke, ki so imeli vsaj eno kostno lezijo, primerjali 4 mg zoledronske kisline in

90 mg pamidronata na 3 do 4 tedne. Rezultati so pokazali, da je 4 mg zoledronske kisline preprečilo

SRE podobno učinkovito kot 90 mg pamidronata. Analiza multiplih dogodkov je pokazala značilno,

16% zmanjšanje tveganja pri prejemnikih zoledronske kisline v primerjavi s prejemniki pamidronata.

Rezultate učinkovitosti prikazuje Preglednica 4.

Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti (pri raku dojke in multiplem mielomu)

Katerikoli SRE (+TIH)

Zlomi*

Radioterapija

kosti

Zoledronska

kislina

4 mg

90 mg

Zoledronska

kislina

4 mg

90 mg

Zoledronska

kislina

4 mg

90 mg

Delež bolnikov s

SRE (%)

Vrednost p

0,198

0,653

0,037

Mediani čas do SRE

(dnevi)

Vrednost p

0,151

0,672

0,026

Stopnja obolevnosti

skeleta

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

Vrednost p

0,084

0,614

0,015

Zmanjšanje tveganja

za pojav multiplih

dogodkov** (%)

Vrednost p

0,030

Vključuje vretenčne in nevretenčne zlome

Upošteva vse skeletne dogodke, njihovo celotno število in čas do vsakega dogodka med

preskušanjem.

Ni dosežen

Ne pride v poštev

Zoledronsko kislino v odmerku 4 mg so proučevali tudi v dvojno slepem, randomiziranem, s

placebom kontroliranem preskušanju pri 228 bolnicah z dokazanimi kostnimi metastazami raka dojke,

da bi ocenili učinek 4 mg zoledronske kisline na pogostnost SRE, izračunano kot količnik celotnega

števila SRE (brez hiperkalciemije in korigiranega na predhodne zlome) in celotnega obdobja tveganja.

Bolnice so eno leto na štiri tedne dobivale bodisi 4 mg zoledronske kisline bodisi placebo. Bolnice so

bile enakomerno razdeljene v skupino, ki je prejemala zoledronsko kislino, in skupino, ki je prejemala

placebo.

Pogostnost SRE (dogodki/človek-leto) je bila 0,628 z zoledronsko kislino in 1,096 s placebom. Delež

bolnic z vsaj enim SRE (razen hiperkalciemije) je bil v skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino,

29,8%, v skupini s placebom pa 49,6% (p=0,003). Mediani čas do pojava prvega SRE v skupini,

zdravljeni z zoledronsko kislino, do konca študije ni bil dosežen in je bil značilno daljši kot s

placebom (p=0,007). Analiza multiplih dogodkov je pokazala, da je 4 mg zoledronske kisline v

primerjavi s placebom zmanjšalo tveganje za SRE za 41% (razmerje tveganj=0,59, p=0,019).

V skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino, so v primerjavi s placebom ugotovili statistično značilno

izboljšanje ocene bolečin (z uporabo lestvice BPI – Brief Pain Inventory) po 4 tednih in na vseh

nadaljnjih časovnih točkah med študijo (Slika 1). Z zoledronsko kislino so bile ocene bolečin ves čas

pod izhodiščno vrednostjo, zmanjšanje bolečin je spremljal trend zmanjševanja na lestvici uporabe

analgetikov.

Slika 1: Povprečna sprememba ocene BPI od izhodišča. Označene so statistično značilne razlike

(*p < 0,05) za primerjavo med zdravljenjema (4 mg zoledronske kisline v prim. s placebom)

Rezultati kliničnih preskušanj v zdravljenju TIH

Klinične študije hiperkalciemije, povzročene s tumorjem (TIH), so pokazale, da je za učinek

zoledronske kisline značilno znižanje serumskega kalcija in zmanjšanje izločanja kalcija z urinom. V

študijah I. faze za ugotavljanje odmerka pri bolnikih z blago do zmerno hiperkalciemijo, povzročeno s

tumorjem (TIH), so bili testirani učinkoviti odmerki v razponu približno 1,2-2,5 mg.

Za primerjavo učinkov 4 mg zoledronske kisline in 90 mg pamidronata so v vnaprej načrtovani analizi

združili rezultate dveh ključnih multicentričnih študij pri bolnikih s TIH. Korigirani serumski kalcij se

je hitreje normaliziral 4. dan z 8 mg zoledronske kisline in 7. dan s 4 mg in 8 mg zoledronske kisline.

Ugotovili so naslednje deleže odziva:

Preglednica 5: Delež bolnikov s popolnim odzivom po dnevih v združenih raziskavah TIH

Dan 4

Dan 7

Dan 10

Zoledronska kislina 4 mg

(N=86)

45,3% (p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

Zoledronska kislina 8 mg

(N=90)

55,6% (p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

Pamidronat 90 mg (N=99)

33,3%

63,6%

69,7%

*Vrednosti p v primerjavi s pamidronatom.

Mediani čas do normokalciemije je bil 4 dni. Mediani časa do ponovitve (ponovno zvišanje za

albumin korigiranega serumskega kalcija ≥ 2,9 mmol/l) je bil pri prejemnikih zoledronske kisline od

30 do 40 dni in pri prejemnikih 90 mg pamidronata 17 dni (vrednosti p 0,001 za 4 mg in 0,007 za

8 mg zoledronske kisline). Med obema odmerkoma zoledronske kisline ni bilo statistično značilnih

razlik.

V kliničnih preskušanjih so 69 bolnikov s ponovitvijo ali odpornostjo proti uvodnemu zdravljenju

(4 ali 8 mg zoledronske kisline ali 90 mg pamidronata) ponovno zdravili z 8 mg zoledronske kisline.

Delež odziva pri teh bolnikih je bil okrog 52%. Ker so bili ti bolniki ponovno zdravljeni samo z

odmerkom 8 mg, ni na voljo podatkov, ki bi omogočali primerjavo z odmerkom 4 mg zoledronske

kisline.

Placebo

Zoledronska kislina

Povprečna sprememba BPI od izhodišča

Čas v študiji (tedni)

V kliničnih preskušanjih pri bolnikih s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH) so bile splošne

varnostne značilnosti med vsem tremi terapevtskimi skupinami (4 in 8 mg zoledronske kisline oz.

90 mg pamidronata) podobne po vrsti in izrazitosti.

Pediatrična populacija

Rezultati kliničnih preskušanj zdravljenja hude osteogenesis imperfecta pri pediatričnih bolnikih,

starih od 1 do 17 let

Učinke intravenske zoledronske kisline pri pediatričnih bolnikih s hudo osteogenesis imperfecta tipov

I, III in IV (starih od 1 do 17 let), so primerjali z intravenskim pamidronatom v eni mednarodni,

multicentrični, randomizirani, odprti študiji s 74 oziroma 76 bolniki v vsaki od zdravljenih skupin.

Obdobje zdravljenja v študiji je trajalo 12 mesecev; pred tem so bolniki opravili od 4- do 9-tedensko

obdobje presejanja, med katerim so vsaj 2 tedna jemali vitamin D in dodatke elementarnega kalcija. V

kliničnem programu so bolniki v starosti od 1 do < 3 leta prejemali 0,025 mg/kg zoledronske kisline

(do največ 0,35 mg v enkratnem odmerku) na 3 mesece, bolniki v starosti od 3 do 17 let pa

0,05 mg/kg zoledronske kisline (do največ 0,83 mg v enkratnem odmerku) na 3 mesece. Pri otrocih, ki

so končali enoletno zdravljenje z zoledronsko kislino ali pamidronatom v osnovni študiji, so opravili

še podaljšanje študije. Namenjeno je bilo preučitvi dolgoročne splošne in ledvične varnosti med

uporabo zoledronske kisline enkrat ali dvakrat na leto v 12-mesečnem podaljšanju.

Primarni opazovani dogodek študije je bila odstotna sprememba mineralne gostote kosti (MGK) v

ledveni hrbtenici po 12 mesecih zdravljenja v primerjavi z izhodiščem. Ocenjeni učinki zdravljenja na

MGK so bili podobni pri obeh učinkovinah, vendar načrt preskušanja ni bil dovolj robusten, da bi

lahko potrdili neinferiornost zoledronske kisline. Še zlasti ni bilo jasnih dokazov o učinkovitost glede

incidence zlomov ali bolečin. Zlome dolgih kosti spodnjih okončin so kot neželene učinke pri bolnikih

s hudo osteogenesis imperfecta zabeležili pri približno 24% (stegnenica) oz. 14% (golenica)

prejemnikov zoledronske kisline in pri približno 12% (stegnenica) in 5% (golenica) prejemnikov

pamidronata, in sicer ne glede na vrsto bolezni in vzročnost, toda celotna incidenca zlomov je bila

med prejemniki zoledronske kisline in prejemniki pamidronata podobna: 43% (32/74) v primerjavi z

41% (31/76). Interpretacijo tveganja za zlome otežuje dejstvo, da so pri bolnikih s hudo osteogenesis

imperfecta pogosti kot del bolezenskega dogajanja.

Vrste neželenih učinkov v tej populaciji so bile podobne tistim pri odraslih z napredovalimi malignimi

boleznimi, ki zajamejo kosti (glejte poglavje 4.8). V Preglednici 6 so prikazani neželeni učinki,

razvrščeni po pogostnosti. Uporabljena je naslednja običajna razvrstitev: zelo pogosti (≥ 1/10),

pogosti (≥ 1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do < 1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki

(< 1/10.000), ni znano (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo).

Preglednica 6: Neželeni učinki, ugotovljeni pri pediatričnih bolnikih s hudo osteogenesis imperfecta

Bolezni živčevja

Pogosti:

Glavobol

Srčne bolezni

Pogosti:

Tahikardija

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega

prostora

Pogosti:

Nazofaringitis

Bolezni prebavil

Zelo pogosti:

Bruhanje, navzea

Pogosti:

Bolečine v trebuhu

Bolezni mišično-skeletnega sistema in

vezivnega tkiva

Pogosti:

Bolečine v okončinah, artralgija, mišično-

skeletne bolečine

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

Pireksija, utrujenost

Pogosti:

Reakcija akutne faze, bolečina

Preiskave

Zelo pogosti:

Hipokalciemija

Pogosti:

Hipofosfatemija

Neželene učinke s pogostnostjo < 5% so ocenili z medicinskega vidika in pokazalo se je, da se

ujemajo z že ugotovljenimi varnostnimi značilnostmi zoledronske kisline, uporabljene, kot je

navedeno v poglavjih 4.1 in 4.2 (glejte poglavje 4.8).

Pri pediatričnih bolnikih s hudo osteogenesis imperfecta je zoledronska kislina povezana z večjim

tveganjem za reakcijo akutne faze, hipokalciemijo in nepojasnjeno tahikardijo kot uporaba

pamidronata, vendar se je z nadaljnjimi infuzijami ta razlika zmanjševala.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z referenčnim

zdravilom, ki vsebuje zoledronsko kislino za vse skupine pediatrične populacije glede zdravljenja

tumorsko povzročene hiperkalciemije in preprečevanja z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z

napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji

glejte poglavje 4.2).

5.2

Farmakokinetične lastnosti

Pri enkratnih in večkratnih 5- in 15-minutnih infundiranjih 2, 4, 8 in 16 mg zoledronske kisline pri

64 bolnikih z metastazami v kosteh so dobili spodnje farmakokinetične podatke, ki so bili neodvisni

od odmerka.

Po začetku infundiranja zoledronske kisline se je njena koncentracija v plazmi zelo hitro zvišala,

dosegla vrh ob koncu infundiranja, nato je sledilo hitro zmanjšanje na < 10% najvišje koncentracije

po 4 urah in na < 1% najvišje koncentracije po 24 urah; sledilo je dolgotrajno obdobje zelo nizke

koncentracije, ki pred drugo infuzijo zoledronske kisline 28. dan ni presegla 0,1% najvišje

koncentracije.

Intravensko uporabljena zoledronska kislina se odstranjuje iz telesa v treh fazah: najprej se pojavi

hitro dvofazno izginotje iz sistemskega obtoka z razpolovnima časoma t

0,24 ure in t

½β

1,87 ure, ki

mu sledi dolga eliminacijska faza s terminalnim eliminacijskim razpolovnim časom t

½γ

146 ur. Po več

odmerkih, danih vsakih 28 dni, se zoledronska kislina ni kopičila v plazmi. Zoledronska kislina se ne

presnavlja in se izloča nespremenjena skozi ledvice. V prvih 24 urah se izloči v urinu 39 ± 16%

danega odmerka, preostanek pa se predvsem veže v kostno tkivo.

Iz kostnega tkiva se zelo počasi sprošča nazaj v sistemski obtok in se iz telesa izloča skozi ledvice.

Celotni telesni očistek je 5,04 ± 2,5 l/h, je neodvisen od odmerka in nanj ne vplivajo spol, starost, rasa

in telesna masa. Podaljšanje časa infundiranja s 5 na 15 minut je povzročilo 30% znižanje

koncentracije zoledronske kisline ob koncu infuzije, ni pa vplivalo na površino pod krivuljo

plazemske koncentracije po času.

Interindividualna variabilnost farmakokinetičnih parametrov zoledronske kisline je velika, podobno

kot pri drugih difosfonatih.

Farmakokinetičnih podatkov o zoledronski kislini pri bolnikih s hiperkalciemijo ali z insuficienco

jeter ni. Zoledronska kislina in vitro ne zavira človeških encimov P450, ne kaže biotransformacije, v

študijah na živalih pa se je v blatu pojavilo < 3% uporabljenega; to kaže, da delovanje jeter v

farmakokinetiki zoledronske kisline nima pomembne vloge.

Ledvični očistek zoledronske kisline je koreliral z očistkom kreatinina; ledvični očistek predstavlja

75± 33% očistka kreatinina, ki je bil pri 64 preučevanih bolnikih z rakom v povprečju 84 ± 29 ml/min

(razpon: od 22 do 143 ml/min). Populacijska analiza je pokazala, da bi bil pri bolniku

z očistkom kreatinina 20 ml/min (huda okvara ledvic) ustrezni predvideni očistek 37% tistega pri

bolniku z očistkom kreatinina 84 ml/min, pri bolniku z očistkom 50 ml/min (zmerna okvara) pa 72%

tistega pri bolniku z očistkom 84 ml/min. Farmakokinetičnih podatkov o bolnikih s hudo insuficienco

ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) je malo.

V študiji in vitro je imela zoledronska kislina nizko afiniteto za celične sestavine humane krvi, pri

čemer je znašala povprečna vrednost razmerja med koncentracijo v krvi in koncentracijo v plazmi

0,59 v razponu koncentracij od 30 ng/ml do 5.000 ng/ml. Vezava na beljakovine v plazmi je majhna,

tako da nevezana frakcija predstavlja od 60 % pri koncentraciji zoledronske kisline 2 ng/ml do 77 %

pri koncentraciji 2.000 ng/ml.

Posebne populacije

Pediatrični bolniki

Omejeni farmakokinetični podatki pri otrocih s hudo osteogenesis imperfecta kažejo, da so

farmakokinetične lastnosti zoledronske kisline pri otrocih v starosti od 3 do 17 let pri podobni ravni

odmerjanja v mg/kg podobne kot pri odraslih. Starost, telesna masa, spol in očistek kreatinina ne

vplivajo na sistemsko izpostavljenost zoledronski kislini.

5.3

Predklinični podatki o varnosti

Akutna toksičnost

Največji neletalni enkratni intravenski odmerek je bil 10 mg/kg telesne mase pri miših in 0,6 mg/kg

pri podganah.

Subkronična in kronična toksičnost

Podgane so dobro prenašale subkutano dano zoledronsko kislino, psi pa intravensko dano v odmerkih

do 0,02 mg/kg na dan 4 tedne dolgo. Podgane so dobro prenašale tudi do 52-tedensko subkutano

uporabo po 0,001 mg/kg/dan, psi pa enako dolgo intravensko dajanje po 0,005 mg/kg enkrat na

2-3 dni.

Najpogostejša ugotovitev v študijah večkratnih odmerkov je bilo povečanje primarne spongioze v

metafizah dolgih kosti pri rastočih živalih pri skoraj vseh odmerkih; ta ugotovitev odraža

farmakološki antiresorpcijski učinek zdravila.

V dolgoročnih živalskih študijah ponavljajočih se parenteralnih odmerkov so bile varnostne meje

glede na ledvične učinke ozke, toda kumulativna raven brez neželenih učinkov (NOAEL) v študijah

enkratnega odmerka (1,6 mg/kg) in večkratnih odmerkov do en mesec (0,06 do 0,6 mg/kg/dan) niso

pokazale ledvičnih učinkov v odmerkih, ki so bili enakovredni največjemu terapevtskemu odmerku za

človeka ali večji od njega. Dolgoročno večkratno dajanje v odmerkih okrog največjega terapevtskega

odmerka zoledronske kisline za človeka je povzročilo toksične učinke na drugih organih, vključno s

prebavili, jetri, vranico in pljuči, in na mestih intravenskega injiciranja.

Reproduktivna toksičnost

Zoledronska kislina je bila teratogena pri podganah pri subkutanih odmerkih ≥ 0,2 mg/kg. Pri kuncih

sicer niso ugotovili teratogenosti ali fetotoksičnosti, ugotovili pa so toksičnost za samice-matere. Pri

najmanjšem odmerku, preskušenem pri podganah (0,01 mg/kg telesne mase), so opažali distocijo.

Mutagenost in kancerogeni potencial

V opravljenih testih mutagenosti zoledronska kislina ni bila mutagena, testiranje kancerogenosti pa ni

dalo nobenih dokazov o kancerogenem potencialu.

6.

FARMACEVTSKI PODATKI

6.1

Seznam pomožnih snovi

manitol

natrijev citrat

voda za injekcije

6.2

Inkompatibilnosti

Da bi se izognili potencialnim inkompatibilnostim, je treba zdravilo Zoledronska kislina Actavis

4 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje redčiti z 0,9% m/v raztopino natrijevega klorida ali

5% m/v raztopino glukoze.

Tega zdravila se ne sme mešati z infuzijskimi raztopinami, ki vsebujejo kalcij ali druge dvovalentne

katione, npr. z raztopino Ringerjevega laktata, in ga je treba dajati kot samostojno intravensko

raztopino z ločenim infuzijskim sistemom.

6.3

Rok uporabnosti

3 leta.

Po redčenju:

Kemična in fizikalna stabilnost sta med uporabo dokazani 24 ur pri temperaturi od 2°C -

8°C in pri temperaturi 25°C po redčenju s 100 ml 0,9% m/v raztopine natrijevega klorida ali 100 ml

5% m/v glukoze. Z mikrobiološkega stališča je treba raztopino za infundiranje uporabiti takoj po

redčenju. Če ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo

odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur na temperaturi od 2°C - 8°C.

Če je raztopina shranjena v hladilniku, je treba pustiti, da pred infundiranjem doseže sobno

temperaturo.

6.4

Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Za pogoje shranjevanja zdravila Zoledronska kislina Actavis po redčenju glejte poglavje 6.3.

6.5

Vrsta ovojnine in vsebina

5 ml koncentrata v plastični viali iz prozornega, brezbarvnega oleofinskega polimera, zaprti z

zamaškom iz brombutilne gume, prekrite s fluoropolimerom, in aluminijsko zaporsko s plastičnim

snemnim delom.

Pakiranja po 1, 4 ali 10 vial.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6

Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Pred dajanjem zdravila je treba 5 ml koncentrata iz ene viale ali potrebno izvlečeno količino

koncentrata dodatno redčiti s 100 ml raztopine za infundiranje brez kalcija (0,9% m/v raztopine

natrijevega klorida ali 5% m/v raztopine glukoze).

Dodatne informacije o ravnanju z zdravilom Zoledronska kislina Actavis, vključno z navodili za

pripravo nižjih odmerkov, so navedene v poglavju 4.2.

Pri pripravi infuzije je treba upoštevati aseptične postopke. Samo za enkratno uporabo.

Uporabiti se sme le bistro raztopino brez delcev in nespremenjene barve.

Neuporabljenega zdravila Zoledronska kislina Actavis se ne sme izliti v gospodinjske odplake.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material je treba zavreči v skladu z lokalnimi predpisi.

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78

220 Hafnarfjörður

Islandija

8.

ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/12/759/001

EU/1/12/759/002

EU/1/12/759/003

9.

DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 20. april 2012

Datum zadnjega podaljašnja: 9. december 2016

10.

DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

MM. LLLL

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila

http://www.ema.europa.eu

PRILOGA II

A.

IZDELOVALEC ODGOVOREN ZA SPROŠČANJE SERIJ

B.

POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE

C.

DRUGI POGOJI IN ZAHTEVE DOVOLJENJA ZA

PROMET Z ZDRAVILOM

D.

POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN

UČINKOVITO UPORABO ZDRAVILA

A.

IZDELOVALEC ODGOVOREN ZA SPROŠČANJE SERIJ

Ime in naslov izdelovalca, odgovornega za sproščanje serij

Actavis Italy S.p.A

Via Pasteur, 10

20014 Nerviano (MI)

Italija

B.

POGOJI IN OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE

Predpisovanje in izdaja zdravila je le s posebnim režimom (glejte Prilogo I: Povzetek glavnih

značilnosti zdravila, poglavje 4.2).

C.

DRUGI POGOJI IN ZAHTEVE DOVOLJENJA ZA PROMET

Redno posodobljena poročila o varnosti zdravila (PSUR)

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom mora redno posodobljena poročila o varnosti zdravila za to

zdravilo predložiti v skladu z zahtevami, določenimi v seznamu referenčnih datumov Unije (seznamu

EURD), opredeljenem v členu 107c(7) Direktive 2001/83/ES in objavljenem na evropskem spletnem

portalu o zdravilih.

D.

POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN UČINKOVITO UPORABO

ZDRAVILA

Načrt za obvladovanje tveganja (RMP)

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom bo izvedel zahtevane farmakovigilančne aktivnosti in

ukrepe, podrobno opisane v sprejetem RMP, predloženem v modulu 1.8.2. dovoljenja za promet z

zdravilom, in vseh nadaljnjih sprejetih posodobitvah RMP .

Posodobljen RMP je treba predložiti:

na zahtevo Evropske agencije za zdravila;

ob vsakršni spremembi sistema za obvladovanje tveganj, zlasti kadar je tovrstna sprememba

posledica prejema novih informacij, ki lahko privedejo do znatne spremembe razmerja med

koristmi in tveganji, ali kadar je ta sprememba posledica tega, da je bil dosežen pomemben

mejnik (farmakovigilančni ali povezan z zmanjševanjem tveganja).

Če datum predložitve PSUR in posodobitve RMP sovpadata, se lahko predložita sočasno.

Dodatni ukrepi za zmanjševanje tveganj

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom bo zagotovil uvedbo opozorilne kartice za bolnika z

opozorili glede osteonekroze čeljustnic.

PRILOGA III

OZNAČEVANJE IN NAVODILO ZA UPORABO

A. OZNAČEVANJE

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI

ŠKATLA ZA VIALE

1.

IME ZDRAVILA

Zoledronska kislina Actavis 4 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje

zoledronska kislina

2.

NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN

Ena viala vsebuje 4 mg zoledronske kisline (kot monohidrata).

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Vsebuje manitol, natrijev citrat in vodo za injekcije.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA

Koncentrat za raztopino za infundiranje

1 x 5 ml viala

4 x 5 ml viale

10 x 5 ml viale

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

Samo za enkratno uporabo.

Pred uporabo preberite priloženo navodilo.

Intravenska uporaba po razredčenju.

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

Rok uporabnosti po razredčenju: Glejte navodilo.

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Actavis Group PTC ehf.

220 Hafnarfjörður

Islandija

12.

ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/12/759/001

1viala

EU/1/12/759/002

4 viale

EU/1/12/759/003

10 vial

13.

ŠTEVILKA SERIJE

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

Sprejeta je utemeljitev, da Braillova pisava ni potrebna

17.

EDINSTVENA OZNAKA – DVODIMENZIONALNA ČRTNA KODA

<Vsebuje dvodimenzionalno črtno kodo z edinstveno oznako.>

<Navedba smiselno ni potrebna.>

18.

EDINSTVENA OZNAKA – V BERLJIVI OBLIKI

< PC: {številka}

SN: {številka}

NN: {številka} >

< Navedba smiselno ni potrebna.>

PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA MANJŠIH STIČNIH

OVOJNINAH

NALEPKA NA VIALI

1.

IME ZDRAVILA IN POT(I) UPORABE

Zoledronska kislina Actavis 4 mg/5 ml sterilen koncentrat

zoledronska kislina

i.v.

2.

POSTOPEK UPORABE

Pred uporabo redčite.

3.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

4.

ŠTEVILKA SERIJE

5.

VSEBINA, IZRAŽENA Z MASO, PROSTORNINO ALI ŠTEVILOM ENOT

4 mg/5 ml

6.

DRUGI PODATKI

[Actavis logo]

B. NAVODILO ZA UPORABO

Navodilo za uporabo

Zoledronska kislina Actavis 4 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje

zoledronska kislina

Preden dobite to zdravilo, natančno preberite navodilo, ker vsebuje za vas pomembne podatke.

Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati.

Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte s svojim zdravnikom, farmcevtom ali z medicinsko

sestro.

Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte s svojim zdravnikom, s farmacevtom ali z

medicinsko sestro. Posvetujte se tudi, če opazite neželene učinke, ki niso navedeni v tem

navodilu. Glejte poglavje 4.

Kaj vsebuje navodilo

Kaj je zdravilo Zoledronska kislina Actavis in za kaj ga uporabljamo

Kaj morate vedeti, preden boste dobili zdravilo Zoledronska kislina Actavis

Kako se uporablja zdravilo Zoledronska kislina Actavis

Možni neželeni učinki

Shranjevanje zdravila Zoledronska kislina Actavis

Vsebina pakiranja in dodatne informacije

1.

Kaj je zdravilo Zoledronska kislina Actavis in za kaj ga uporabljamo

Zdravilna učinkovina v zdravilu Zoledronska kislina Actavis je zoledronska kislina, ki spada v

skupino snovi, imenovanih difosfonati. Zoledronska kislina deluje tako, da se veže na kost in upočasni

hitrost spreminjanja kosti. Uporablja se:

Za preprečevanje zapletov na kosteh, npr. zlomov, pri odraslih bolnikih z metastazami v

kosteh (z razširitvijo raka s prvotnega mesta na kosti).

Za znižanje količine kalcija v krvi pri odraslih, kadar je ta zaradi prisotnosti tumorja

prevelika. Tumorji lahko pospešijo normalno spreminjanje kosti tako, da se poveča sproščanje

kalcija iz kosti. To motnjo imenujemo tumorsko povzročena hiperkalciemija (TIH).

2.

Kaj morate vedeti, preden boste dobili zdravilo Zoledronska kislina Actavis

Natančno upoštevajte vsa zdravnikova navodila.

Zdravnik vam bo pred začetkom zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina Actavis opravil

preiskave krvi in bo v rednih presledkih kontroliral vaš odziv na zdravljenje.

Zdravila Zoledronska kislina Actavis ne smete dobiti:

če ste alergični na zoledronsko kislino, kakšen drug difosfonat (skupina zdravil, v katero spada

zdravilo Zoledronska kislina Actavis) ali katero koli sestavino tega zdravila (navedeno v

poglavju 6).

če dojite.

Opozorila in previdnostni ukrepi

Svojemu zdravniku morate povedati preden dobite zdravilo Zoledronska kislina Actavis :

če imate ali ste imeli kakšne težave z ledvicami.

če imate ali ste imeli bolečine, oteklost ali omrtvičenost čeljusti, občutek teže v čeljusti ali

majanje zoba. Zdravnik vam bo morda svetoval, da pred začetkom zdravljenja z zdravilom

Zoledronska kislina Actavis opravite zobozdravstveni pregled.

če imate kakšno zobozdravstveno zdravljenje ali imate predviden kakšen zobozdravstveni

poseg, morate svojemu zobozdravniku povedati, da dobivate zdravilo Zoledronska kislina

Actavis in obvestite svojega zdravnika o zdravljenju zob.

V času zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina Actavis morate skrbeti za dobro ustno higieno

(kar vključuje

redno čiščenje zob) in redno hoditi na rutinske preglede k zobozdravniku.

Zdravnika in zobozdravnika morate obvestiti takoj, če pride do kakršnih koli težav v ustih oziroma z

zobmi, na primer do majanja zoba, bolečin ali otekline, neceljenja ran ali vnetja, saj so to lahko znaki

stanja, ki ga imenujemo osteonekroza čeljustnic.

Pri bolnikih, ki se zdravijo s kemoterapijo in/ali obsevanjem, ki jemljejo steroide, imajo

zobozdravstveno operacijo, ki nimajo redne zobozdravstvene oskrbe, ki imajo obolenje dlesni, ki

kadijo ali ki so se v preteklosti zdravili z difosfonati (uporabljajo se za zdravljenje ali preprečevanje

obolenj kosti), je lahko tveganje za pojav osteonekroze čeljustnic večje.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Zoledronska kislina Actavis, so poročali o znižani

koncentraciji kalcija v krvi (hipokalciemiji), zaradi katere v nekaterih primerih lahko pride do

mišičnih krčev, suhe kože in pekočega občutka. Poročali so tudi o motnjah srčnega ritma (aritmiji),

napadih krčev, posameznih krčih in trzanju (tetaniji), do katerih pride zaradi hude hipokalciemije.

Hipokalciemija je v nekaterih primerih lahko življenjsko ogrožujoča. Če se pri vas razvije karkoli od

navedenega, takoj obvestite svojega zdravnika. Če imate hipokalciemijo, jo je treba odpraviti preden

prejmete prvi odmerek zdravila Zoledronska kislina Actavis. Prejeli boste dodaten kalcij in vitamin D

v ustreznem odmerku.

Bolniki, stari 65 let ali več

Bolniki, stari 65 let ali več, lahko dobivajo zdravilo Zoledronska kislina Actavis. Ni dokazov, da bi

bili potrebni posebni previdnostni ukrepi.

Otroci in mladostniki

Zdravila Zoledronska kislina Actavis ni priporočljivo uporabljati pri otrocih in mladostnikih, mlajših

od 18 let.

Druga zdravila in zdravilo Zoledronska kislina Actavis

Obvestite svojega zdravnika, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati

katero koli drugo zdravilo. Posebej pomembno je, da svojemu zdravniku poveste, če jemljete tudi:

aminoglikozide (zdravila za zdravljenje hudih okužb), kalcitonin (vrsta zdravila, ki ga

uporabljamo za zdravljenje pri postmenopavzalni osteoporozi in hiperkalciemiji), diuretike

Henlejeve zanke (vrsta zdravila za zdravljenje visokega krvnega tlaka ali otekanja) ali druga

zdravila, ki znižujejo koncentracijo kalcija, kajti kombinacija aminoglikozidov in difosfonatov

lahko preveč zniža koncentracijo kalcija v krvi.

Talidomid (zdravilo za zdravljenje določene vrste krvnega raka, ki zajame kosti) ali druga

zdravila, ki lahko škodujejo ledvicam.

druga zdravila, ki vsebujejo zoledronsko kislino, kakršna se uporabljajo za zdravljenje

osteoporoze in drugih nerakavih bolezni kosti, ali kakšen drug difosfonat, kajti kombinirani

učinki teh zdravil, uporabljenih skupaj z zdravilom Zoledronska kislina Actavis, niso znani.

antiangiogena zdravila (uporabljana za zdravljenjue raka), ker kombinacijo le-teh z

zoledronsko kislino povezujejo s povečanim tveganjem za osteonekrozo čeljustnic (ONČ).

Nosečnost in dojenje

Zdravila Zoledronska kislina Actavis ne smete dobiti, če ste noseči. Zdravniku morate povedati, če ste

noseči, ali če mislite, da ste noseči.

Če dojite, ne smete dobiti zdravila Zoledronska kislina Actavis.

Če ste noseči ali če dojite, se posvetujte z zdravnikom, preden vzamete katero koli zdravilo.

Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev

V zelo redkih primerih sta se med uporabo zoledronske kisline pojavili dremavost in zaspanost. Zato

morate biti previdni pri upravljanju motornih vozil, uporabi strojev in opravljanju drugih nalog, ki

zahtevajo popolno pozornost.

Zdravilo Zoledronska kislina Actavis vsebuje natrij

Zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar pomeni, da je praktično "brez

natrija".

3.

Kako se uporablja zdravilo Zoledronska kislina Actavis

Zdravilo Zoledronska kislina Actavis sme dati samo zdravstveni delavec, usposobljen za

intravensko dajanje difosfonatov, tj. dajanje difosfonatov v veno.

Zdravnik vam bo priporočil, da pred vsakim zdravljenjem s tem zdravilom popijete dovolj

vode; to bo pomagalo preprečiti dehidracijo.

Natančno upoštevajte tudi vsa druga navodila, ki jih dobite od svojega zdravnika, farmacevta

ali medicinske sestre.

Koliko zdravila Zoledronska kislina Actavis se daje

Običajni posamezni odmerek je 4 mg.

Če imate težave z ledvicami, vam bo zdravnik dal manjši odmerek, odvisno od tega, kako

izrazite so vaše težave z ledvicami.

Kako pogosto se daje zdravilo Zoledronska kislina Actavis

Če zdravilo dobivate za preprečevanje zapletov na kosteh zaradi kostnih metastaz, boste

dobivali po eno infuzijo zdravila Zoledronska kislina Actavis na tri do štiri tedne.

Če zdravilo dobivate za zmanjšanje količine kalcija v krvi, boste praviloma dobili le eno

infuzijo zdravila Zoledronska kislina Actavis.

Kako se daje zdravilo Zoledronska kislina Actavis

Zdravilo Zoledronska kislina Actavis se daje kot infuzija v veno; infundiranje mora trajati vsaj

15 minut in zdravilo mora biti uporabljeno kot samostojna intravenska raztopina z ločenim

infuzijskim sistemom.

Bolnikom, ki nimajo previsoke koncentracije kalcija v krvi, bo zdravnik predpisal tudi dodatke kalcija

in vitamina D, ki jih je treba jemati vsak dan.

Če ste dobili več zdravila Zoledronska kislina Actavis, kot bi ga smeli

Če ste dobili odmerek, večji od priporočenega, vas mora zdravnik natančno kontrolirati, ker se lahko

pojavijo nepravilnosti elektrolitov v serumu (npr. nenormalna koncentracija kalcija, fosforja in

magnezija) in/ali spremenjeno delovanje ledvic, vključno z odpovedjo ledvic. Če se vam

koncentracija kalcija preveč zniža, boste morda morali dobiti dodatni kalcij z infuzijo.

4.

Možni neželeni učinki

Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.

Najpogostejši so navadno blagi in bodo verjetno v kratkem času izginili.

Zdravniku morate takoj povedati, če se vam pojavi kateri od naslednjih resnih neželenih

učinkov:

Pogosti (pojavijo se lahko pri

največ

1 od 10

bolnikov

):

Huda okvara ledvic (to zdravnik po navadi ugotovi zdravnik z določenimi specifičnimi

preiskavami krvi).

Nizka koncentracija kalcija v krvi.

Občasni (pojavijo se lahko pri 1 od 100

bolnikov

Bolečine v ustih, zobeh in/ali čeljustih, oteklost ali neceljenje ran v ustni votlini ali čeljusti,

izcedek, odrevenelost ali občutek teže v čeljusti ali majanje zoba. To so lahko znaki okvare

čeljusti (osteonekroze). Če med zdravljenjem ali po zaključku zdravljenja z zdravilom

Zoledronska kislina Actavis pride do navedenih simptomov, morate to nemudoma povedati

svojemu zdravniku ali zobozdravniku.

Pri bolnicah, ki so dobivale zoledronsko kislino zaradi postmenopavzalne osteoporoze, so

opažali neredno bitje srca (atrijsko fibrilacijo). Trenutno ni jasno, ali zoledronska kislina

povzroča to neredno bitje srca, a če se vam potem, ko ste dobili zoledronsko kislino, pojavijo

takšni simptomi, morate to povedati svojemu zdravniku.

Huda alergijska reakcija: kratka sapa, oteklost predvsem obraza in žrela.

Redki (pojavijo se lahko pri 1 od 1.000

bolnikov

):

Zaradi nizke vrednosti kalcija: motnje srčnega ritma (aritmija, razvije se zaradi hipokalciemije).

Okvara v delovanju ledvic, imenovana Fanconijev sindrom (običajno jo ugotovi zdravnik s

pomočjo določenih preiskav urina).

Zelo redki (pojavijo se lahko pri 1 od 10.000

bolnikov

):

Zaradi nizke vrednosti kalcija: napadi krčev, otrplost in tetanija (zaradi hipokalciemije).

V primeru bolečine v ušesu, izcedka iz ušesa in/ali okužbe ušesa se posvetujte s svojim

zdravnikom. To so lahko znaki poškodbe kosti v ušesu.

Osteonekrozo so zelo redko opažali tudi na drugih kosteh in ne le na čeljustnici, še posebej na

kolku in stegnu. Če se med zdravljenjem ali po zaključku zdravljenja z zdravilom Zoledronska

kislina Actavis pojavijo simptomi kot so pojav bolečine, ki je prej ni bilo, poslabšanje obstoječe

bolečine ali okornost, takoj obvestite zdravnika.

Zdravniku morate čim prej povedati, če se vam pojavi kateri od naslednjih neželenih učinkov:

Zelo pogosti (pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 bolnikov):

Nizka koncentracija fosfata v krvi.

Pogosti (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov):

Glavobol in gripi podoben sindrom, ki obsega zvišano telesno temperaturo, utrujenost, šibkost,

zaspanost, mrzlico in bolečine v kosteh, sklepih in/ali mišicah. V večini primerov ni potrebno

kakšno posebno zdravljenje in simptomi v kratkem (čez nekaj ur ali dni) izginejo.

Prebavne reakcije, npr. slabost v želodcu in bruhanje, pa tudi izguba apetita.

Konjunktivitis.

Nizko število rdečih krvnih celic (anemija).

Občasni (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov):

Preobčutljivostne reakcije.

Nizek krvni tlak.

Bolečine v prsnem košu.

Kožne reakcije (pordelost in oteklost) na mestu infundiranja, izpuščaj, srbenje.

Visok krvni tlak, kratka sapa, omotica, tesnoba, motnje spanja, motnje okušanja, tresenje,

mravljinčenje ali omrtvičenost dlani in stopal, driska, zaprtje, bolečine v trebuhu, suha usta.

Majhno število belih krvnih celic in krvnih ploščic.

Nizka koncentracija magnezija in kalija v krvi. Zdravnik vas bo kontroliral in bo ustrezno

ukrepal.

Povečanje telesne mase.

Povečano znojenje.

Zaspanost.

Zamegljen vid, solzenje, občutljivost oči za svetlobo.

Nenadna hladnost z omedlevico, šibkostjo ali kolapsom.

Težko dihanje s piskanjem ali kašljem.

Koprivnica.

Redki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov):

Počasno bitje srca.

Zmedenost.

Redko se lahko pojavi nenavaden zlom stegnenice, predvsem pri bolnikih, ki dolgotrajno

prejemajo zdravljenje za osteoporozo. Če se vam pojavijo bolečine, šibkost ali nelagodje v

stegnu, kolku ali dimljah, se morate posvetovati s svojim zdravnikom, kajti to so lahko zgodnji

znaki možnega zloma stegnenice.

Intersticijska bolezen pljuč (vnetje tkiva okoli zračnih mešičkov v pljučih).

Gripi podobni simptomi, vključno z artritisom in otekanjem sklepov.

Boleča pordelost in/ali oteklost oči.

Zelo redki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10.000 bolnikov):

Omedlevica zaradi nizkega krvnega tlaka.

Hude bolečine v kosteh, sklepih in/ali mišicah, ki bolnika v nekaterih primerih onemogočijo.

Poročanje o neželenih učinkih

Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte s svojim zdravnikom, s farmacevtom ali z

medicinsko sestro. Posvetujte se tudi, če opazite neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O

neželenih učinkih lahko poročate tudi neposredno na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v

Prilogi V. S tem, ko poročate o neželenih učinkih, lahko prispevate k zagotovitvi več informacij o

varnosti tega zdravila.

5.

Shranjevanje zdravila Zoledronska kislina Actavis

Vaš zdravnik, farmacevt ali medicinska sestra vedo, kako pravilno shranjevati zdravilo Zoledronska

kislina Actavis.

6.

Vsebina pakiranja in dodatne informacije

Kaj vsebuje zdravilo Zoledronska kislina Actavis

Zdravilna učinkovina je zoledronska kislina. Ena viala vsebuje 4 mg zoledronske kisline (kot

monohidrata).

Pomožne snovi so: manitol, natrijev citrat in voda za injekcije.

Izgled zdravila Zoledronska kislina Actavis in vsebina pakiranja

Zdravilo Zoledronska kislina Actavis je na voljo kot bister in brezbarven koncentrat za raztopino za

infundiranje (sterilen koncentrat) v plastični viali. Ena viala vsebuje 5 ml raztopine.

Zdravilo Zoledronska kislina Actavis je opremljeno v pakiranjih, ki vsebujejo 1, 4 ali 10 vial. Na trgu

ni vseh navedenih pakiranj.

Imetnik dovoljenja za promet

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78

220 Hafnarfjörður

Islandija

Izdelovalec

Actavis Italy S.p.A.

Via Pasteur 10

20014 Nerviano (MI)

Italija

Za vse informacije o tem zdravilu se obrnite na lokalnega predstavnika imetnika dovoljenja za

promet:

België/Belgique/Belgien

Actavis Group PTC ehf.

IJsland / Islande / Island

Lietuva

UAB "Sicor Biotech"

Tel: +370 5 266 0203

България

Актавис ЕАД

Teл.: +359 2 489 95 85

Luxembourg/Luxemburg

Actavis Group PTC ehf.

Islande / Island

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 1 288 6400

Danmark

Actavis A/S

Tlf: +45 72 22 30 00

Malta

Actavis Ltd.

Tel: +35621693533

Deutschland

Actavis Group PTC ehf.

Island

Nederland

Actavis Group PTC ehf.

IJsland

Eesti

UAB "Sicor Biotech" Eesti filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Actavis Norway AS

Tlf: +47 815 22 099

Ελλάδα

Specifar ABEE

Τηλ: +30 210 5401500

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43(0)1 97007 0

España

Aurovitas Spain, S.A.U.

Tfno.: +34 91 630 86 45

Polska

Actavis Export Int. Ltd., Malta

Kontakt w Polsce:

Tel.: (+48 22) 512 29 00

France

Actavis Group PTC ehf.

Islande

Portugal

Actavis Group PTC ehf.

Islândia

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel: + 385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +4021 230 65 24

Ireland

Actavis Ireland Limited

Tel: +353 (0)21 4619040

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

Actavis Group PTC ehf.

Sími: +354 550 3300

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o

Tel: +421 2 57 26 79 11

Italia

Aurobindo Pharma (Italia) s.r.l.

Tel: +39 0296392601

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 (0) 20 180 5900

Κύπρος

Specifar ABEE

Τηλ: +30 210 5401500

Ελλάδα

Sverige

Actavis AB

Tel: +46 8 13 63 70

Latvija

UAB "Sicor Biotech" filiāle Latvijā

Tel: +371 673 23 666

Actavis UK Limited

Tel: +44 1271 385257

Navodilo je bilo nazadnje revidirano dne {mesec LLLL}.

Drugi viri informacij

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila:

http://www.ema.europa.eu

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Naslednje informacije so namenjene samo zdravstvenemu osebju:

Priprava in dajanje zdravila Zoledronska kislina Actavis

Za pripravo raztopine za infundiranje, ki vsebuje 4 mg zdravila Zoledronska kislina Actavis,

koncentrat zdravila Zoledronska kislina Actavis (5,0 ml) dodatno redčite s 100 ml raztopine za

infundiranje, ki ne vsebuje kalcija in drugih dvovalentnih kationov. Če je potreben nižji

odmerek zdravila Zoledronska kislina Actavis, najprej izvlecite ustrezno količino, kot je

označeno spodaj, in nato naprej redčite s 100 ml raztopine za infundiranje. Da bi se izognili

možnim inkompatibilnostim, mora biti raztopina za infundiranje, uporabljena za redčenje,

bodisi 0,9% m/v raztopina natrijevega klorida ali 5% m/v raztopina glukoze.

Koncentrata zdravila Zoledronska kislina Actavis ne smete mešati z raztopinami, ki

vsebujejo kalcij ali kakšne druge dvovalentne katione, npr. z raztopino Ringerjevega

laktata.

Navodila za pripravo nižjih odmerkov zdravila Zoledronska kislina Actavis:

Izvlecite ustrezno količino tekočega koncentrata:

4,4 ml za odmerek 3,5 mg

4,1 ml za odmerek 3,3 mg

3,8 ml za odmerek 3,0 mg

Samo za enkratno uporabo. Vso neporabljeno raztopino je treba zavreči. Uporabiti se sme le

bistro raztopino brez delcev in nespremenjene barve. Pri pripravi infuzije je treba upoštevati

aseptične postopke.

Rok trajanja po redčenju:

Kemična in fizikalna stabilnost sta med uporabo dokazani 24 ur pri

temperaturi od 2°C - 8°C in pri temperaturi 25°C po redčenju s 100 ml 0,9% m/v raztopine

natrijevega klorida ali 100 ml 5% m/v glukoze. Z mikrobiološkega stališča je treba raztopino za

infundiranje uporabiti takoj po redčenju. Če ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja med

uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur

na temperaturi od 2°C - 8°C. Če je raztopina shranjena v hladilniku, je treba pustiti, da pred

infundiranjem doseže sobno temperaturo.

Raztopino, ki vsebuje zoledronsko kislino, je treba dati kot samostojno 15-minutno intravensko

infuzijo z ločenim infuzijskim sistemom. Pred dajanjem zdravila Zoledronska kislina Actavis in

po njem je treba preveriti stanje bolnikove hidracije in tako zagotoviti, da je ustrezno hidriran.

Ker podatkov o kompatibilnosti zdravila Zoledronska kislina Actavis z drugimi intravensko

uporabljanimi snovmi ni, se zdravila Zoledronska kislina Actavis ne sme mešati z drugimi

zdravili/snovmi in ga je vedno treba dati z ločenim infuzijskim sistemom.

Shranjevanje zdravila Zoledronska kislina Actavis

Zdravilo Zoledronska kislina Actavis shranjujte nedosegljivo otrokom.

Zdravila Zoledronska kislina Actavis ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti,

ki je naveden na viali in škatli poleg oznake EXP.

To zdravilo ne potrebuje posebnih pogojev za shranjevanje.

Za pogoje shranjevanja zdravila Zoledronska kislina Actavis po redčenju, glejte “Rok trajanja

po redčenju” zgoraj.

11-10-2018

Re‐evaluation of oxidised soya bean oil interacted with mono‐ and diglycerides of fatty acids (E 479b) as a food additive

Re‐evaluation of oxidised soya bean oil interacted with mono‐ and diglycerides of fatty acids (E 479b) as a food additive

Published on: Wed, 10 Oct 2018 00:00:00 +0200 The EFSA Panel on Food Additives and Flavourings (FAF) provides a scientific opinion re‐evaluating the safety of thermally oxidised soya bean oil interacted with mono‐ and diglycerides of fatty acids (TOSOM) (E 479b) when used as a food additive. The Scientific Committee on Food (SCF) and the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA) derived an acceptable daily intake (ADI) of 25 and 30 mg/kg body weight (bw) per day, respectively. There was n...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

22-9-2018

Risk assessment of new sequencing information on genetically modified carnation FLO‐40689‐6

Risk assessment of new sequencing information on genetically modified carnation FLO‐40689‐6

Published on: Fri, 21 Sep 2018 00:00:00 +0200 The GMO Panel has previously assessed genetically modified (GM) carnation FLO‐40689‐6 and concluded that there is no scientific reason to consider that the import, distribution and retailing in the EU of carnation FLO‐40689‐6 cut flowers for ornamental use will cause any adverse effects on human health or the environment. On 27 October 2017, the European Commission requested EFSA to analyse new nucleic acid sequencing data and updated bioinformatics data for...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

22-9-2018

Risk assessment of new sequencing information for genetically modified soybean BPS‐CV127‐9

Risk assessment of new sequencing information for genetically modified soybean BPS‐CV127‐9

Published on: Fri, 21 Sep 2018 00:00:00 +0200 The GMO Panel has previously assessed genetically modified (GM) soybean BPS‐CV127‐9. This soybean was found to be as safe and nutritious as its conventional counterpart and commercial soybean varieties with respect to potential effects on human and animal health and the environment in the context of its intended uses. On 16 February 2018, European Commission requested EFSA to analyse new nucleic acid sequencing data and updated bioinformatics data for GM soy...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

3-8-2018

Scientific guideline:  Cholic acid capsules 50 mg and 250 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Scientific guideline: Cholic acid capsules 50 mg and 250 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Cholic acid capsules 50 mg and 250 mg product-specific bioequivalence guidance

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

9-1-2018

Adding Folic Acid to Corn Masa Flour May Prevent Birth Defects

Adding Folic Acid to Corn Masa Flour May Prevent Birth Defects

When consumed by women before and during pregnancy, folic acid, a B vitamin, may help prevent neural tube defects (NTDs).

FDA - U.S. Food and Drug Administration

14-6-2010

Changes in reimbursements for anti-ulcer medicines

Changes in reimbursements for anti-ulcer medicines

The Reimbursement Committee and the Danish Medicines Agency have reviewed medicinal products for the treatment of heartburns, sour eructations and ulcers ('acid-related disorders') in order to assess whether they meet the criteria for public reimbursement.

Danish Medicines Agency

9-4-2010

Consultation responses on the Reimbursement Committee’s recommendation concerning the reimbursement status of medicinal products in ATC group A02 (drugs for acid related disorders)

Consultation responses on the Reimbursement Committee’s recommendation concerning the reimbursement status of medicinal products in ATC group A02 (drugs for acid related disorders)

The Reimbursement Committee’s recommendation concerning the future reimbursement status of medicinal products in ATC group A02 (drugs for acid related disorders) was open for consultation until 15 March 2010.

Danish Medicines Agency

17-12-2009

Consultation on the Reimbursement Committee's recommendation concerning the reimbursement status of medicinal products in ATC group A02 (drugs for acid related disorders)

Consultation on the Reimbursement Committee's recommendation concerning the reimbursement status of medicinal products in ATC group A02 (drugs for acid related disorders)

At the request of the Danish Medicines Agency, the Reimbursement Committee has reassessed the reimbursement status of medicinal products in ATC group A02 (drugs for acid related disorders).

Danish Medicines Agency

24-9-2018

Zoledronic acid Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Zoledronic acid Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Zoledronic acid Hospira (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6243 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2365/T/33

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

Zoledronic acid Accord (Accord Healthcare Limited)

Zoledronic acid Accord (Accord Healthcare Limited)

Zoledronic acid Accord (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5386 of Mon, 06 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

4-6-2018

Chenodeoxycholic acid Leadiant (Leadiant GmbH)

Chenodeoxycholic acid Leadiant (Leadiant GmbH)

Chenodeoxycholic acid Leadiant (Active substance: chenodeoxycholic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3627 of Mon, 04 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

29-5-2018

EU/3/14/1400 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/14/1400 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/14/1400 (Active substance: (1S,4R,5R,7S)-3,4-dibenzyl-2-oxo-6,8-dioxa-3-azabyciclo[3.2.1]octane-7-carboxylic acid-L-lysine) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3402 of Tue, 29 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/185/14/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

8-3-2018

Mycophenolate mofetil, mycophenolic acid

Mycophenolate mofetil, mycophenolic acid

Mycophenolate mofetil, mycophenolic acid (Active substance: mycophenolate mofetil or mycophenolic acid) - Centralised - Art 28 - (PSUR - Commission Decision (2018)1540 of Thu, 08 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/10550/201705

Europe -DG Health and Food Safety

24-11-2017

Gadolinium

Gadolinium

Gadolinium (Active substance: gadodiamide, gadopentetic acid, gadobenic acid, gadoxetic acid, gadoteridol, gadobutrol and gadoteric acid) - Community Referrals - Art 31 - Commission Decision (2017)7941 of Fri, 24 Nov 2017 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/A-31/1437

Europe -DG Health and Food Safety