Unituxin

Основна информация

  • Търговско наименование:
  • Unituxin
  • Използвай за:
  • Хората
  • Вид на лекарството:
  • алопатични наркотици

Документи

Локализация

  • Предлага се в:
  • Unituxin
    Европейски съюз
  • Език:
  • български

Терапевтична информация

  • Терапевтична група:
  • Антинеопластични средства
  • Терапевтична област:
  • невробластом
  • Терапевтични показания:
  • Unituxin е показан за лечение на високо рискови невробластом при пациенти на възраст 12 месеца, за да 17years, които преди това са получили индукционна химиотерапия и постигне поне частичен отговор, последван от myeloablative терапия и автоложна трансплантация (ASCT). Той се прилага в комбинация с гранулоцит-макрофаг колония-стимулиращ фактор (GM-CSF), интерлевкин-2 (IL-2) и изотретиноин.

Друга информация

Състояние

  • Източник:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Статус Оторизация:
  • Отменено
  • Номер на разрешението:
  • EMEA/H/C/002800
  • Дата Оторизация:
  • 14-08-2015
  • EMEA код:
  • EMEA/H/C/002800
  • Последна актуализация:
  • 05-03-2018

Доклад обществена оценка

EMA/364550/2015

EMEA/H/C/002800

Резюме на EPAR за обществено ползване

Unituxin

dinutuximab

Настоящият документ представлява резюме на Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) зa

Unituxin. В него се разяснява как Агенцията е оценила лекарството, за да препоръча разрешаване

за употреба в ЕС и условия на употреба. Документът не е предназначен да предоставя

практически съвети относно употребата на Unituxin.

За практическа информация относно употребата на Unituxin пациентите следва да прочетат

листовката или да попитат своя лекар или фармацевт.

Какво представлява Unituxin и за какво се използва?

Unituxin е лекарство против рак, което се използва за лечение на невробластом, рак на нервните

клетки, при деца на възраст от 12 месеца до 17 години.

Unituxin се използва за лечение на деца с „високорисков“ невробластом, форма на рака с висок

риск от повторна поява. Децата, лекувани с Unituxin, трябва първо да са имали отговор към

химиотерапията и след това да са приемали допълнително лечение за пречистване на костния

мозък (миелоаблативна терапия) и да са били подложени на трансплантация на стволови клетки.

Unituxin се прилага в комбинация с 3 други лекарства: гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ

фактор (GM-CSF), интерлевкин-2 и изотретиноин.

Тъй като броят на пациентите с невробластом е малък, болестта се счита за „рядка“ и Unituxin е

определен като „лекарство сирак“ (лекарство, използвано при редки болести) на 21 юни 2011 г.

Unituxin съдържа активното вещество динутуксимаб (dinutuximab).

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Как се използва Unituxin?

Unituxin се прилага чрез инфузия (капково вливане) във вена. Дневната доза зависи от телесната

площ на детето, като инфузиите се прилагат в продължение на 10 часа. Пациентът приема също 3

други лекарства: изотретиноин, GM-CSF и интерлевкин-2. Лечението продължава около 6 месеца,

но не всички лекарства се прилагат всеки месец. Unituxin се прилага четири последователни дни

всеки месец през първите 5 месеца.

Поради риска от тежки алергични реакции при Unituxin, е необходим пряк достъп до оборудване

и персонал за реанимация на пациента, ако възникнат реакции. Преди началото на всяка

инфузия с Unituxin, на пациентите трябва да се приложи и антихистаминово лекарство, за да се

намали рискът от реакция.

Тъй като болката е честа нежелана реакция при лечение с Unituxin, на пациентите се прилагат и

болкоуспокояващи.

Unituxin се използва само в болница и лечението трябва да се контролира от лекар с опит в

противораковите лечения. Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.

Как действа Unituxin?

Активното вещество в Unituxin, динутуксимаб, представлява моноклонално антитяло, разработено

да разпознава и да се свързва с вещество, налично във високи нива в невробластомните ракови

клетки, наречено ганглиозид GD2. При свързване на динутуксимаб с ганглиозидите върху

клетките на невробластома той обозначава клетките като цели за имунната система (естествените

защитни сили на организма), която след това ги атакува. По този начин лекарството може да

помогне за унищожаване на раковите клетки, оставащи в организма след други лечения.

Какви ползи от Unituxin са установени в проучванията?

Основно проучване, проведено при 230 пациенти с високорисков невробластом, показва, че

Unituxin (приложен с изотретиноин, GM-CSF и интерлевкин-2) е по-ефективен от изотретиноин,

прилаган самостоятелно, за поддържане на пациентите живи и за предотвратяване на повторната

поява на рака. След около 3 години 80% от пациентите, приемащи Unituxin, са живи в сравнение

с 67% от пациентите, приемащи само изотретиноин.

Какви са рисковете, свързани с Unituxin?

Най-честите нежелани лекарствени реакции при Unituxin (наблюдавани при повече от 30% от

пациентите) са: болка, която засяга някаква част от тялото, хипотония (ниско кръвно налягане),

свръхчувствителност (алергични реакции), висока температура, уртикария (копривна треска),

синдром на нарушена капилярна пропускливост (заболяване, при което от кръвоносните съдове

изтича течност, причинявайки подуване и спад на кръвното налягане), анемия (нисък брой

червени кръвни клетки), нисък брой тромбоцити, ниски нива на натрий и калий, повишени

чернодробни ензими и ниски нива на бели кръвни клетки. За пълния списък на всички нежелани

лекарствени реакции и ограничения вижте листовката.

Защо Unituxin е разрешен за употреба?

Пациентите с високорисков невробластом се нуждаят от агресивна терапия, което често е

недостатъчно за предотвратяване на повторна поява на рака. Проучването на Unituxin в

комбинация с изотретиноин, GM-CSF и интерлевкин-2 показва, че комбинацията може да подобри

Unituxin

EMA/364550/2015

Страница 2/3

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

резултатите при тези пациенти, като ги запази живи за по-дълго и помогне да се предотврати

повторната поява или влошаването на заболяването.

Въпреки че нежеланите лекарствени реакции при Unituxin могат да са тежки и се изисква терапия

за предотвратяване на алергични реакции и болка, се счита, че рисковете, свързани с

лекарството, са приемливи предвид тежестта на заболяването. Броят на пациентите, които се

налага да спрат лечението поради нежелани реакции, изглежда малък и нежеланите реакции

могат да бъдат овладени с подходящи мерки.

Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) на Агенцията реши, че

ползите от Unituxin са по-големи от рисковете, и препоръча Unituxin да бъде разрешен за

употреба в ЕС.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и

ефективна употреба на Unituxin?

Разработен е план за управление на риска, за да се гарантира, че Unituxin се използва възможно

най-безопасно. Въз основа на този план информацията за безопасността е включена в кратката

характеристика на продукта и в листовката за Unituxin, включително подходящи предпазни мерки

за здравните специалисти и пациентите.

В допълнение фирмата, която предлага Unituxin на пазара, ще проведе две проучвания, за да

получи повече информация за безопасността на лекарството, включително за неговата

дългосрочна безопасност.

Допълнителна информация може да се намери в резюмето на плана за управление на риска

Допълнителна информация за Unituxin:

На 14 август 2015 г. Европейската комисия издава разрешение за употреба на Unituxin, валидно в

Европейския съюз.

Пълният текст на EPAR и резюме на плана за управление на риска за Unituxin може да се намери

на уебсайта на Агенцията: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public

assessment reports. За повече информация относно лечението с Unituxin прочетете листовката

(също част от EPAR) или попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Резюме на становището на Комитета по лекарствата сираци за Unituxin може да се намери на

уебсайта на Агенцията: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare disease designation.

Дата на последно актуализиране на текста 08-2015.

Unituxin

EMA/364550/2015

Страница 3/3

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Листовка за пациента

Б. ЛИСТОВКА

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Листовка: Информация за потребителя

Unituxin 3,5 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

динутуксимаб

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото

установяване на нова информация относно безопасността. Можете да дадете своя принос, като

съобщите всяка нежелана реакция, която сте получили. За начина на съобщаване на нежелани

реакции вижте края на точка 4.

В отделни случаи младите пациенти, приемащи това лекарство, може сами да четат листовката, но

обикновено я четат родителите/настойниците. Въпреки това навсякъде в листовката ще се използва

обръщението „Вие“.

Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да приемате това лекарство, тъй

като тя съдържа важна за Вас информация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или медицинска сестра.

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или медицинска

сестра. Това включва и всички възможни нежелани реакции, които не са описани в тази листовка.

Вижте точка 4.

Какво съдържа тази листовка

Какво представлява Unituxin и за какво се използва

Какво трябва да знаете, преди да Ви бъде приложен Unituxin

Как ще бъде прилаган Unituxin

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате Unituxin

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

1.

Какво представлява Unituxin и за какво се използва

Какво е Unituxin

Unituxin е лекарство против рак, което съдържа активното вещество динутуксимаб. То принадлежи

към група лекарства, наречени „моноклонални антитела“. Действието им наподобява това на

естествено произвежданите в човешкия организъм антитела. Те подпомагат имунната система в

насочването към определени клетки, каквито са раковите клетки, като се „слепват“ с тях.

За какво се използва Unituxin

Unituxin се използва за лечение на „високорисков невробластом“ при бебета, деца и юноши на

възраст от 12 месеца до 17 години.

Невробластом е вид рак, който се образува от атипични нервни клетки в организма.

Някои невробластоми се класифицират като „високорискови“, ако ракът дава разсейки в различни

части на тялото и съдържа определени видове клетки. Високорисковите невробластоми е по-вероятно

да се появят отново след лечението.

За да се намали рискът от повторно появяване на рак, Unituxin се прилага в последния етап на

лечението за премахване на малки части от рака, които все още могат да присъстват, след като е

отговорил на химиотерапия, хирургия и автоложна (чрез собствено донорство) трансплантация на

кръвни клетки.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Как действа Unituxin

Unituxin разпознава и се прикрепва към „мишена“от клетъчната повърхност, наречена „GD2“

(дисиалоганглиозид). GD2 се открива на повърхността на невробластомните клетки. След като

Unituxin се свърже с GD2 на раковите клетки, имунната система на пациента започва да атакува тези

клетки и да ги убива.

Показано е,че Unituxin забавя прогресията или рецидив на болестта и увеличава преживяемостта.

2.

Какво трябва да знаете, преди да Ви бъде приложен Unituxin

Не приемайте Unituxin, ако:

сте алергични към динутуксимаб или към някоя от останалите съставки на това лекарство

(изброени в точка 6).

Ако не сте сигурни, говорете с Вашия лекар или медицинска сестра, преди да Ви бъде приложен

динутуксимаб.

Предупреждения и предпазни мерки

Говорете с Вашия лекар или медицинска сестра, преди да Ви бъде приложен Unituxin, ако:

някога сте получавали припадъци (гърчове);

страдате от чернодробно заболяване;

имате намален брой червени кръвни телца или тромбоцити в кръвта – откриват се чрез кръвни

изследвания;

имате дихателни проблеми като задух в покой;

страдате от бъбречно заболяване;

имате инфекциозно заболяване.

Ако някое от гореизброените се отнася за Вас (или ако не сте сигурни), говорете с Вашия лекар или

медицинска сестра, преди да Ви бъде приложен Unituxin.

Може да забележите някой от следните симптоми, когато за първи път Ви бъде приложен Unituxin,

както и в курса на лечението:

Алергични реакции, които могат да бъдат тежки (анафилактични реакции) или други

реакции при инфузия

– незабавно съобщете на Вашия лекар или медицинска сестра, ако

получите каквато и да e реакция по време на или след инфузията. Следните реакции са много

чести (засягат повече от 1 на 10 души): проявите на алергична реакция могат да включват

кожен обрив, уртикария, оток по лицето или в гърлото, замаяност, учестен пулс и сърцебиене

(палпитации), задух и дихателни затруднения, висока температура, гадене, болки в ставите.

Подлежите на стриктно медицинско наблюдение за тези прояви, докато получавате

лекарството. Ще Ви бъде даден антихистаминово лекарство, което помага да се предотвратят

алергичните реакции.

Синдром на нарушена капилярна пропускливост

поради пропускане на кръвни съставки

през стените на малките кръвоносни съдове – може да причини бърза поява на отоци по

ръцете, краката или други части от тялото, бързо спадане на кръвното налягане, прималяване

и дихателни затруднения;

Болка

– съобщете на Вашия лекар или медицинска сестра, ако изпитате болка. Това се среща

много често по време на лечение (засяга повече от 1 на 10 души). Ще Ви бъдат дадени

болкоуспокояващи лекарства (като парацетамол, ибупрофен, морфин), за да се предотврати

или намали болката. Вижте точка 4 за повече информация относно страничните реакции на

болка.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Ниско кръвно налягане

– може да доведе до виене на свят или прималяване;

Проблеми със очите

– съобщете на Вашия лекар или медицинска сестра, ако забележите

каквито и да е проблеми с очите или промени в зрението.

Инфекции на кръвта

– съобщете на Вашия лекар, ако забележите повишена температура,

втрисане, прилошаване или замайване.

Неврологични проблеми

– може да усетите изтръпване, мравучкане или парене в дланите,

ходилата, краката или ръцете, намалена сетивност или слабост при движение (периферна

невропатия).

Вижте в точка 4 пълния списък на познатите нежелани реакции.

Изследвания и прегледи

Вашият лекар ще провежда кръвни изследвания и може да провежда очни прегледи, докато приемате

това лекарство.

Други лекарства и Unituxin

Уведомете Вашия лекар или медицинска сестра, ако приемате в момента, наскоро сте приемали или е

възможно да приемате други лекарства. Това включва лекарствата без рецепта, както и билковите

препарати.

По-конкретно уведомете Вашия лекар или медицинска сестра, ако наскоро сте приемали:

лекарства, наречени „кортикостероиди“ – те могат да окажат влияние върху активността на

имунната Ви система, което е важно за действието на Unituxin.

„интравенозен имуноглобулин“ – не трябва да приемате това лекарство две седмици преди

лечението с Unituxin и най-малко една седмица след приключване на лечебния курс.

Ако някое от гореизброените се отнася за Вас (или не сте сигурни), говорете с Вашия лекар или

медицинска сестра, преди да Ви бъде приложен Unituxin.

Бременност

Ако сте бременна, смятате, че може да сте бременна, или планирате бременност, посъветвайте се

с Вашия лекар или медицинска сестра, преди да Ви бъде дадено това лекарство.

Ако е възможно да забременеете и не използвате контрацепция, говорете с Вашия лекар, преди да

Ви бъде дадено това лекарство.

Препоръчва се да се използва контрацепция в продължение на 6 месеца след прекратяване на

лечението с това лекарство.

Кърмене

Ако кърмите, говорете с Вашия лекар или медицинска сестра, преди да Ви бъде дадено това

лекарство.

Не трябва да кърмите, докато трае лечението с това лекарство. Това се налага, тъй като няма

данни дали лекарството може да преминава в кърмата.Препоръчителният времеви интервал

между прекратяването на лечението и кърменето е 6 месеца.

Шофиране и работа с машини

Unituxin има много нежелани реакции, което ще се отрази върху способността за шофиране и работа

с машини

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Unituxin съдържа натрий

Лекарственият продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза.Това означава, че

практически не съдържа натрий.

3.

Как ще бъде прилаган Unituxin

Unituxin ще Ви се дава от Вашия лекар или медицинска сестра по време на болничния Ви престой.

Лекарството се прилага чрез инфузия на капки в една от вените Ви („интравенозна инфузия“).

Unituxin се използва с три други лекарства:

Изотретиноин

Гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор (GM-CSF)

Интерлевкин-2 (IL-2)

Тези лекарства ще Ви се дават в продължение на шест лечебни курса. Всеки курс на лечение ще бъде

с продължителност от 1 месец. Няма да получавате всички лекарства във всеки курс на лечение.

Колко лекарство се прилага

Unituxin ще Ви се дава в пет от шестте курса на лечение. Препоръчителната доза е 17,5 mg/m

Вашият лекар ще определи дозата Ви въз основа на телесната площ.

По време на лечебните курсове (месеци) 1, 3 и 5

Unituxin се прилага чрез венозна инфузия – за около 10 часа дневно в продължение на четири

дни.

Гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор (GM-CSF) се прилага чрез подкожно

инжектиране или чрез венозна инфузия, всеки ден в продължение на 14 дни.

Изотретиноин се приема през устата през последните 14 дни от всеки лечебен курс.

По време на лечебните курсове (месеци) 2 и 4

Unituxin се прилага чрез венозна инфузия – за около 10 часа дневно в продължение на четири

дни.

Интерлевкин-2 (IL-2) се прилага чрез венозна инфузия в продължение на четири поредни дни

(непрекъсната инфузия) – през първите 4 дни на първата седмица и първите 4 дни на втората

седмица на всеки лечебен курс.

Изотретиноин се приема през устата през последните 14 дни от всеки лечебен курс.

По време на лечебен курс (месец) 6

Ще Ви се дава само изотретиноин за приемане през устата.

Вашият лекар или медицинска сестра ще Ви преглеждат по време на инфузията и след това. За да се

намали рискът от нежелани реакции, Вашият лекар може да удължи времето на инфузията на

Unituxin до 20 часа. Ако имате допълнителни въпроси относно прилагането на това лекарство,

попитайте Вашия лекар или медицинска сестра.

4.

Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, това лекарство, което се дава с гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ

фактор (GM-CSF), интерлевкин-2 (IL-2) и изотретиноин, може да предизвика нежелани реакции,

въпреки че не всеки ги получава.

Незабавно уведомете Вашия лекар или медицинска сестра, ако забележите някой от следните

симптоми:

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Каквато и да е алергична реакция или реакция на инфузията – симптомите могат да включват

кожен обрив, копривна треска, оток на лицето или в гърлото, виене на свят, учестен пулс или

сърцебиене (палпитации), задух и дихателни затруднения, висока температура, гадене, болки в

ставите;

Бърза поява на отоци по ръцете, краката и други части от тялото, бързо спадане на кръвното

налягане, замаяност и дихателни затруднения (Синдром на нарушена капилярна пропускливост);

Всякакъв вид болка: в стомаха, гърлото, гръдния кош, лицето, ръцете, стъпалата, краката или

ръцете (като скованост, изтръпване или парене), гърба, врата, ставите, костите, мускулите, устата,

очите, гениталиите.

Тези реакции са много чести (засягат повече от 1 на 10 души):

Ако забележите някоя от тези нежелани реакции, незабавно уведомете Вашия лекар или медицинска

сестра.

Други нежелани реакции, които може да получите от това лекарство, включват:

Много чести нежелани реакции

(засягат повече от 1 на 10 души):

кашлица;

сърбеж;

загуба на апетит;

диария, повръщане;

ниско кръвно налягане, което може да ви накара да почувствате замаяност или слабост, или

високо кръвно налягане;

отклонения в кръвните изследвания, като намален брой тромбоцити, червени или бели кръвни

телца, ниски нива на албумин – причиняват отоци и усещане за слабост и умора, нарушена

чернодробна функция, ниски стойности на натрий, калций, фосфати или високи стойности на

глюкоза.

Чести нежелани реакции

(могат да засегнат не повече от 1 на 10 души):

загуба на тегло, повишаване на теглото;

втрисане;

главоболие;

чувство на умора, раздразнителност;

констипация, кръв в изпражненията;

увреждане на нервите на цялото тяло, което може да повлияе върху движението;

замъглено зрение, чувствителност към светлината, разширени зеници;

невъзможност за уриниране, кръв или белтък в урината;

повишен риск от инфекции, особено от изделието, с което се прилага лекарството, кръвта или

чревни инфекции;

кожни проблеми на мястото на поставяне на инжекцията, обрив със ситни червени пъпки;

отклонения в кръвните изследвания, като например ниски стойности на магнезий, кръвната захар,

високи нива на киселини или креатинин.

Нечести нежелани реакции

(могат да засегнат не повече от 1 на 100 души):

зеници с различна големина;

течност в белите дробове или гръдния кош;

бъбречна недостатъчност;

повишена функция на щитовидната жлеза;

серумна болест – състояние, напомнящо алергия;

нарушения на сърдечния ритъм;

оток на задната част на мозъка (синдром на постериорна обратима енцефалопатия) - симптомите

могат да включват високо кръвно налягане, главоболие, припадъци, промени в зрението или

поведението, сънливост или отпадналост;

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

атипичен хемолитично-уремичен синдром (aHUS) - заболяване, което засяга кръвоносната

система и бъбреците – симптомите могат да включват грипоподобни симптоми, които не

изчезват, объркване, летаргия, загуба на апетит или тъмно оцветяване на урината.

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или медицинска

сестра. Това включва и всички възможни нежелани реакции, неописани в тази листовка.

Можете също да съобщите за нежелани реакции директно чрез националната система за съобщаване,

посочена в Приложение V. Като съобщавате за нежеланите реакции, можете да дадете своя принос за

получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате Unituxin

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка след

„Годен до:“. Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения месец.

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява. Съхранявайте флакона в картонената

опаковка, за да се предпази от светлина.

Химичната и физичната стабилност по време на използване са били демонстрирани при стайна

температура (под 25 °C). От микробиологична гледна точка готовият разтвор трябва да се използва

незабавно.

Не използвайте това лекарство, ако забележите неразтворени частици или обезцветяване преди

приложението.

Не изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци. Вашият лекар

или медицинска сестра ще изхвърлят лекарствата, които вече не използвате. Тези мерки ще

спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа Unituxin

Активното вещество е динутуксимаб. Всеки флакон съдържа 17,5 mg динутуксимаб в 5 ml. Всеки

ml концентрат съдържа 3,5 mg динутуксимаб.

Другите съставки са хистидин, полисорбат 20 (E 432), натриев хлорид и вода за инжекции. Вижте

в точка 2 допълнителна информация за съдържанието на натрий.

Как изглежда Unituxin и какво съдържа опаковката

Unituxin е бистър, безцветен разтвор за инфузия, доставен в прозрачен стъклен флакон. Една

картонена опаковка съдържа един флакон.

Притежател на разрешението за употреба и производител

United Therapeutics Europe, Ltd.

Unither House

Curfew Bell Road

Chertsey

Surrey

KT16 9FG

Обединено кралство

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Тел: +44 (0)1932 664884

Факс: +44 (0)1932 573800

Имейл: druginfo@unither.com

Дата на последно преразглеждане на листовката

Други източници на информация

Подробна информация за това лекарство е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по

лекарствата: http://www.ema.europa.eu. Посочени са също линкове към други уебсайтове, където

може да се намери информация за редки заболявания и лечения. Тази листовка е налична на всички

езици на ЕС/ЕИП на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата.

<----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------->

Дозировка и начин на приложение

Unituxin е предназначен само за болнична употреба и трябва да се прилага под наблюдение на лекар с

опит в областта на онкологичните заболявания. Продуктът трябва да се прилага от медицински

специалисти с опит в овладяването на остри алергични реакции, включително анафилаксия, в среда,

където има готовност за спешна реанимация.

Дозировка

Unituxin трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия в продължение на пет лечебни курса, при

дневна доза 17,5 mg/m

. Прилага се в дни 4 – 7 на лечебни курсове 1,3 и 5 (всеки от които трае

приблизително 24 дни) и в дни 8 – 11 на курсове 2 и 4 (всеки от които трае приблизително 28 дни).

Терапевтичният режим се състои от динутуксимаб, гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ

фактор (GM-CSF), интерлевкин-2 (IL-2) и изотретиноин, прилагани в продължение на шест

последователни лечебни курса. Пълният схема на прилагане е описан в Таблица 1 и Таблица 2.

Таблица 1

: Схема на прилагане за Unituxin, гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор (GM-

CSF) и изотретиноин за лечебни курсове 1,3 и 5

Ден

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15-

24

Гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ

фактор (GM-CSF)

Динутуксимаб

Изотретиноин

Гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор (GM-CSF): 250 μg/m

/ден, приложено или чрез подкожна

инжекция (силно препоръчително), или чрез интравенозна инфузия в продължение на 2 часа.

Динутуксимаб: 17,5 mg/m

/ден, приложено чрез интравенозна инфузия в продължение на 10 – 20 часа.

Изотретиноин: при телесно тегло над 12 kg: 80 mg/m

, приложено перорално два пъти дневно до обща доза от

160 mg/m

/ден. За телесно тегло под 12 kg: 2,67 mg/kg, приложено перорално два пъти дневно до обща дневна

доза 5,33 mg/kg/ден (дозата се закръглява до най-близките 10 mg).

Таблица 2

: Схема на дозиране за Unituxin и интерлевкин-2 (IL-2) за лечебни курсове 2 и 4. Схема на

дозиране за изотретиноин.

Ден

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12-14

15-28

Интерлевкин-2

(IL-2)

Динутуксимаб

Изотретиноин

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Интерлевкин-2 (IL-2): 3 MIU/m

/ден, приложено чрез бавна интравенозна инфузия в продължение на 96 часа в

дни 1 – 4 и 4,5 MIU/m

/ден в дни 8 – 11.

Динутуксимаб: 17,5 mg/m

/ден, приложено чрез интравенозна инфузия в продължение на 10 – 20 часа.

Изотретиноин: при телесно тегло над 12 kg: 80 mg/m

, приложено перорално два пъти дневно до обща доза от

160 mg/m

/ден. За телесно тегло под 12 kg: 2,67 mg/kg, приложено перорално два пъти дневно до обща дневна

доза от 5,33 mg/kg/ден (дозата се закръглява до най-близките 10 mg).

Преди началото на всеки лечебен курс вижте в Таблица 3 списък с критерии, които трябва да бъдат

изпълнени.

Таблица 3

: Клинични критерии, които трябва да бъдат изпълнени преди началото на всеки курс на

лечение с Unituxin.

Токсичност, свързана с централната нервна система (ЦНС)

Началото на лечебния курс се отлага, докато токсичността в ЦНС се понижи до първа степен

или бъде преодоляна, и/или до овладяване на гърча.

Чернодробна дисфункция

Началото на първия лечебен курс се отлага, докато стойността на аланин аминотрансфераза

(АЛАТ) е 5 пъти по-ниска от горната граница на норма (ГГН). Началото на лечебни курсове 2

– 6 се отлага, докато АЛАТ падне под 10 пъти ГГН.

Тромбоцитопения

Началото на лечебния курс се отлага, докато броят на тромбоцитите е най-малко 20 000/μL.

Ако пациентът е с метастази в ЦНС, началото на лечебния курс се отлага и се прилага

трансфузия на тромбоцитна маса с цел поддържане на брой на тромбоцитите най-малко 50

000/μL.

Респираторна дисфункция

Началото на лечебния курс се отлага, докато диспнеята в покой бъде овладяна, и/или докато

периферната кислородна сатурация на стаен въздух не достигне най-малко 94%.

Бъбречна дисфункция

Началото на лечебния курс се отлага, докато креатининовият клирънс или скоростта на

гломерулна филтрация (GFR) не достигне най-малко 70 ml/min/1,73 m

Системна инфекция или сепсис

Началото на лечебния курс се отлага, докато системната инфекция или сепсис бъдат

овладени.

Левкопения

Началото на първия лечебен курс се отлага, докато абсолютният брой на фагоцитите (APC) не

достигне най-малко 1000/μL.

В допълнение към горните критерии, функциите на сърдечно-съдовата система на пациента също

трябва да бъдат подложени на клинична оценка.

Промяна на дозата

В Таблица4 са дадени указания за промяна на дозата за динутуксимаб, гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF) и интерлевкин-2 (IL-2). Ако пациентите отговарят на

критерии за спиране на тези медикаменти, лечението може да бъде продължено с изотретиноин,

съгласно клиничните показания.

Таблица 4

: Указания за промяна на дозата за овладяване на нежелани реакции, възникващи по време

на терапията, при приложение на динутуксимаб в комбинация с гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF), интерлевкин-2 (IL-2) и изотретиноин.

Алергични реакции

Степен 1 или 2

Начало на симптомите

Намалете скоростта на инфузията на 0,875 mg/m

Приложете поддържащи мерки.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

След овладяване на

симптомите

Продължете инфузията с първоначалната скорост. При лоша

поносимост намалете скоростта на 0,875 mg/m

Степен 3 или 4

Начало на симптомите

Незабавно преустановете динутуксимаб и интравенозното

приложение на гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор

(GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2).

Приложете поддържащи мерки.

След овладяване на

симптомите

Ако проявите и симптомите бъдат овладени бързо с гореописаните

мерки, инфузията на динутуксимаб може да бъде продължена при

скорост 0,875 mg/m

Не продължавайте инфузията на гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2)

до следващия ден.

Продължаване на лечението с гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF): започнете на следващия

ден с прилагане на 50% от дозата, и ако се понесе добре, пълната

доза на гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор (GM-

CSF) може да се дава след приключване на прилагането на

динутуксимаб за съответния лечебен курс.

Продължаване на лечението с интерлевкин-2 (IL-2): започнете на

следващия ден с прилагане на 50% от дозата и продължете до края

на курса.

Ако симптомите се появят отново след добавяне на

гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или

интерлевкин-2 (IL-2) преустановете гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2) и

динутуксимаб.

Ако на следващия ден симптомите бъдат овладени, продължете

динутуксимаб при поносима скорост без гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2).

Повторна поява на

симптомите

Преустановете динутуксимаб и гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2) за

целия ден.

Ако през този ден симптомите бъдат овладени, на следващия ден

продължете с премедикация в отделението за интензивно лечение.

Последващи курсове на

лечение

Поддържайте поносимата скорост на инфузия на динутуксимаб за

всички последващи курсове на лечение с гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2).

Анафилаксия

Степен 3 или 4

Трайно преустановете динутуксимаб и гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2).

Синдром на нарушена капилярна пропускливост

Степен 3 (тежка)

Начало на симптомите

Преустановете динутуксимаб и интравенозното приложение на

гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или

интерлевкин-2 (IL-2).

Приложете поддържащи мерки.

След овладяване на

симптомите

Продължете инфузията на динутуксимаб при скорост

0,875 mg/m

Продължете приложението на гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2) на

следващия ден с 50% от дозата до последната доза динутуксимаб

за този курс.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Последващи курсове на

лечение

Ако пациентът е понесъл добре 50% от дозата на

гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или

интерлевкин-2 (IL-2), започнете с тази доза и динутуксимаб при

скорост 0,875 mg/m

/h. Ако се понася добре, на следващия ден

увеличете гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор (GM-

CSF) или интерлевкин-2 (IL-2) до цялата доза.

Ако гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор (GM-CSF)

не се понася добре при 50% от дозата, прилагайте само

динутуксимаб до края на лечебните курсове с

гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор (GM-CSF).

Ако интерлевкин-2 (IL-2) не се понася добре при 50% от дозата,

прилагайте само динутуксимаб до края на лечебните курсове с

интерлевкин-2 (IL-2).

Степен 4(животозастрашаваща)

Начало на симптомите

Преустановете динутуксимаб и гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2) за

този курс на лечение.

Приложете поддържащи мерки.

Последващи курсове на

лечение

Ако синдромът на нарушена капилярна пропускливост се е появил

по време на курс на лечение с интерлевкин-2 (IL-2), заместете с

гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор (GM-CSF) за

останалите 2 курса на лечение с интерлевкин-2 (IL-2).

Ако синдромът на нарушена капилярна пропускливост се е

проявил по време на курс на лечение с гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF), прилагайте само

динутуксимаб за всички останали курсове на лечение с

гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор (GM-CSF).

Хипонатриемия

Степен 4 (животозастрашаваща) - < 120 mmol/L въпреки подходящо управление на течностите

Трайно преустановете динутуксимаб и гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2).

Хипотония

Симптоматично и/или систолично кръвно налягане под 70 mmHg или понижаване с повече от 15%

под долната граница

Начало на симптомите

Преустановете динутуксимаб и интравенозното приложение на

гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или

интерлевкин-2 (IL-2).

Приложете поддържащи мерки.

След овладяване на

симптомите

Продължете инфузията на динутуксимаб при скорост

0,875 mg/m

Ако кръвното налягане остане стабилно поне 2 часа, продължете

приложението на гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ

фактор (GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2).

Ако кръвното налягане остане стабилно най-малко 2 часа след

продължаването на гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ

фактор (GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2), увеличете скоростта

на инфузия на динутуксимаб на 1,75 mg/m

Повторна поява на

симптомите

Преустановете динутуксимаб и гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2).

След стабилизиране на кръвното налягане продължете

динутуксимаб при скорост 0,875 mg/m

След овладяване на

симптомите

Ако кръвното налягане остане стабилно, на следващия ден

продължете гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор

(GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2) с 50% от дозата.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Започнете с 50% от дозата на гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2)

при приложение с динутуксимаб. В случай че се понася добре,

увеличете до цялата доза за остатъка от лечебния курс.

Ако гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращият фактор (GM-

CSF) не се понася добре при 50% от дозата, прилагайте само

динутуксимаб за остатъка от лечебния курс.

Ако интерлевкин-2 (IL-2) не се понася добре при 50% от дозата,

прилагайте само динутуксимаб за остатъка от лечебния курс.

Последващи курсове на

лечение

Започнете гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор (GM-

CSF) или интерлевкин-2 (IL-2) с 50% от дозата и при добра

поносимост увеличете до цялата доза на следващия ден.

Ако гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор (GM-CSF)

не се понася добре при 50% от дозата, прилагайте само

динутуксимаб до края на лечебните курсове с

гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор (GM-CSF).

Ако интерлевкин-2 (IL-2) не се понася добре при 50% от дозата,

прилагайте само динутуксимаб до края на лечебните курсове с

интерлевкин-2 (IL-2).

Неврологични нарушения на зрението

Разширени зеници със забавен зеничен рефлекс

Начало на симптомите

Преустановете динутуксимаб и гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2).

След овладяване на

симптомите

Прилагайте динутуксимаб при скорост 0,875 mg/m

/h и продължете

гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или

интерлевкин-2 (IL-2).

Повторна поява на

симптомите

Преустановете динутуксимаб, гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF)и интерлевкин-2 (IL-2) за

останалите курсове на лечение.

Последващи курсове на

лечение

Ако отклоненията останат стабилни или се подобрят, преди

следващия курс на лечение, приложете динутуксимаб със скорост

0,875 mg/m

/h и цялата доза гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2).

Ако поносимостта е добра и не настъпи влошаване на симптомите,

за всички последващи курсове на лечение приложете

динутуксимаб със скорост 1,75 mg/m

Ако симптомите се върнат, преустановете динутуксимаб,

гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор (GM-CSF)и

интерлевкин-2 (IL-2) за останалите курсове на лечение.

Серумна болест

Степен 4 (животозастрашаваща)

Трайно преустановете динутуксимаб и гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2).

Системна инфекция или сепсис

Степен 3 или 4

Начало на симптомите

Преустановете динутуксимаб и гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2) за

остатъка от курса.

След овладяване на

симптомите

Преминете към следващите планирани лечебни курсове с

динутуксимаб и гранулоцит/макрофаг-колониостимулиращ фактор

(GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2).

Болка

Степен 4

Преустановете динутуксимаб и гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2).

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Периферна невропатия

Степен 2 периферна моторна невропатия

Трайно преустановете динутуксимаб и гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2).

Степен 3 (сензорни промени за повече от 2 седмици, обективна моторна слабост) или степен 4

Преустановете динутуксимаб и гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2).

Атипичен хемолитично-уремичен синдром

Трайно преустановете динутуксимаб и гранулоцит/макрофаг-

колониостимулиращ фактор (GM-CSF) или интерлевкин-2 (IL-2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Unituxin при деца на възраст до 12 години все още не са установени.

Начин на приложение

Unituxin не трябва да се прилага като единична интравенозна или болус инжекция.

Той трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия в продължение на 10 часа. Инфузията започва

със скорост на дозата 0,875 mg/m

/h и продължава с тази скорост 30 минути. След това скоростта се

увеличава на 1,75 mg/m

/h и при добра поносимост продължава така до края на инфузията.

Времетраенето на инфузията може да се удължи до 20 часа, за да се сведат до минимум нежеланите

инфузионни реакции които не дават адекватен отговор на други поддържащи мерки. След 20 часа

инфузията задължително трябва да се спре, дори ако цялата доза не може да бъде приложена за това

време.

Преди началото на всяка инфузия, винаги трябва да се обмисля възможността за премедикация.

За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6от

кратката характеристика на продукта.

Противопоказания

Свръхчувствителност (Степен 4) към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1от кратката характеристика на продукта.

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Алергични реакции

Премедикация с антихистаминови средства (напр. хидроксизин или дифенхидрамин) се прилага чрез

интравенозна инжекция приблизително 20 минути преди началото на всяка инфузия на

динутуксимаб. Препоръчително е при необходимост антихистаминов лекарствен продукт да се

прилага на всеки 4 – 6 часа по време на инфузията на динутуксимаб. Пациентите трябва да бъдат

наблюдавани за признаци и симптоми на реакции, свързани с инфузията в продължение на 4 часа

след приключване на инфузията с Unituxin.

Епинефрин (адреналин) и хидрокортизон за интравенозно приложение трябва да бъдат на

разположение до леглото на пациента по време на приложението на динутуксимаб за овладяване на

животозастрашаващи алергични реакции. Препоръчително е лечението на такива реакции да

включва хидрокортизон, приложен интравенозно чрез болус, при необходимост на всеки 3-5 минути

в съответствие с клиничния отговор.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

В зависимост от тежестта на алергичната реакция, скоростта на инфузията трябва да се намали или

лечението да се преустанови.

Синдром на нарушена капилярна пропускливост

Синдром на нарушена капилярна пропускливост е по-вероятно да възникне, когато динутуксимаб се

прилага едновременно с интерлевкин-2 (IL-2). Препоръчва се перорално приложение на метолазон

или интравенозно приложение на фуросемид при необходимост на всеки 6-12 часа. В зависимост от

клиничния отговор, при необходимост трябва да се използват допълнителен кислород, подпомагане

на дишането и заместителна терапия с албумин.

Характерни симптоми и признаци включват хипотония, генерализиран оток, асцит, диспнея,

белодробен оток и остра бъбречна недостатъчност, свързана с хипоалбуминемия и

хемоконцентрация.

Болка

Силна болка (степен 3 или 4) най-често се появява по време на първия 4-дневен курс с динутуксимаб,

като често утихва с времето и последващите курсове.

При силна болка, скоростта на инфузия на Unituxin трябва да се намали до 0,875 mg/m

/час. Unituxin

трябва да се преустанови, ако болката не се контролира адекватно, въпреки намаляването на

скоростта на инфузия и прилагането на максимални поддържащи мерки.

Парацетамол се прилага перорално 20 минути преди началото на всяка инфузия на динутуксимаб и

при необходимост се повтаря на всеки 4 – 6 часа. При едновременно приложение с интерлевкин-2

(IL-2) се препоръчва редовен прием на всеки 4 – 6 часа. Ако се налага поради персистираща болка,

може да се приложи ибупрофен перорално на всеки 6 часа между дозите парацетамол. Ибупрофен не

бива да се прилага в случай на доказана тромбоцитопения, кръвоизлив или бъбречна дисфункция.

Препоръчва се прилагане чрез интравенозна инфузия на опиоид като морфинов сулфат преди всяка

инфузия на динутуксимаб, като интравенозната инфузия на опиоид продължава през цялото време на

терапията и приключва 2 часа след края ѝ. При необходимост се препоръчва прилагането чрез

интравенозни болус инжекции на допълнителни дози опиоид за облекчаване на болката до веднъж на

всеки 2 часа по време на инфузията на динутуксимаб. Ако поносимостта към морфин не е добра,

може да се използват фентанил или хидроморфон.

Лидокаин може да бъде прилаган чрез интравенозна инфузия (2 mg/kg в 50 ml натриев хлорид от

0,9%) в рамките на 30 минути преди началото на всяка инфузия на динутуксимаб, като

интравенозната инфузия на лидокаин продължава при 1 mg/kg/h до 2 часа след приключване на

терапията. Инфузията на лидокаин трябва да се прекъсне, ако пациентът започне да изпитва виене на

свят, периорално изтръпване или тинитус.

Габапентин може да се прилага при започване на премедикация с морфин, в перорални дози

10 mg/kg/ден. След това при необходимост дозата може да се увеличи (максимум до 60 mg/kg/ден или

3600 mg/ден) за овладяване на болката.

Ниско кръвно налягане

В рамките на един час преди инфузията на динутуксимаб, интравенозно се прилага инжекционен

разтвор (10 ml/kg) на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). Ако възникне ниско кръвно налягане, това

може да се повтори, или съгласно клиничните показания да се пристъпи към интравенозно прилагане

на албумин или еритроцитна маса. Препоръчително е също и прилагането при необходимост на

вазопресорна терапия за постигане на адекватно перфузионно налягане.

Неврологични нарушения на зрението

Могат да възникнат нарушения на зрението, особено при повторни курсове на лечение. Обикновено

тези промени отшумяват с течение на времето. Пациентите трябва да преминат очен преглед преди

началото на терапията и да бъдат наблюдавани за промени в зрението.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

Чернодробна дисфункция

По време на имунотерапия с динутуксимаб се препоръчва редовно наблюдение на чернодробната

функция.

Системни инфекции

Обикновено пациентите имат поставен централен венозен катетър in situ и като следствие от

предишна автоложна трансплантация на стволови клетки (ASCT) вероятно са с отслабен имунитет по

време на терапията, което води до риск от възникване на системна инфекция. Пациентите не трябва

да имат данни за системна инфекция, а всяка установена инфекция трябва да бъде овладяна преди

началото на терапията.

Отклонения при лабораторните тестове

Съобщени са електролитни нарушения при пациенти, които получават Unituxin. Електролитите

трябва да се следят ежедневно по време на лечение с Unituxin.

Атипичен хемолитично-уремичен синдром

Съобщава се за атипичен хемолитично-уремичен синдром при липса на документирана инфекция и

водещ до бъбречна недостатъчност, електролитни нарушения, анемия и хипертония. Трябва да бъдат

приложени поддържащи мерки, включително контрол на състоянието на хидратация, електролитните

нарушения, хипертонията и анемията.

Прием на натрий

Лекарственият продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза. Това означава, че

практически не съдържа натрий.

Лекарствен продукт с невалидно разрешение за употреба

23-7-2018

Qarziba (EUSA Pharma (UK) Limited)

Qarziba (EUSA Pharma (UK) Limited)

Qarziba (Active substance: dinutuximab beta) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4886 of Mon, 23 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety