Topotecan Teva

Основна информация

  • Търговско наименование:
  • Topotecan Teva
  • Използвай за:
  • Хората
  • Вид на лекарството:
  • алопатични наркотици

Документи

Локализация

  • Предлага се в:
  • Topotecan Teva
    Европейски съюз
  • Език:
  • български

Терапевтична информация

  • Терапевтична група:
  • Антинеопластични средства
  • Терапевтична област:
  • Карцином на белия дроб на белия дроб
  • Терапевтични показания:
  • Монотерапията с топотекан е показана за лечение на:.

Друга информация

Състояние

  • Източник:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Статус Оторизация:
  • упълномощен
  • Номер на разрешението:
  • EMEA/H/C/001071
  • Дата Оторизация:
  • 21-09-2009
  • EMEA код:
  • EMEA/H/C/001071
  • Последна актуализация:
  • 05-03-2018

Доклад обществена оценка

European Medicines Agency

Документ за справка: EMEA/619505/2009

EMEA/H/C/1071

Topotecan Teva

topotecan

Резюме на EPAR за обществено ползване

Настоящият документ представлява резюме на Европейския доклад за обществена

оценка (EPAR). В него се разяснява как Комитетът по лекарствените продукти за

хуманна употреба (CHMP) оценява проведените проучвания, за да направи своите

препоръки как да се използва лекарството.

Ако се нуждаете от повече информация за Вашето медицинско състояние или лечение,

прочетете листовката (също част от EPAR) или попитайте Вашия лекар или

фармацевт. Ако желаете повече информация за основанията на препоръките на CHMP,

прочетете научното обсъждане (също част от EPAR).

Какво представлява Topotecan Teva?

Topotecan Teva представлява концентрат за приготвяне на инфузионен разтвор (капково

вливане във вена). Съдържа активното вещество топотекан (

topotecan

Topotecan Teva е „генерично лекарство“. Това означава, че Topotecan Teva е подобно на

„референтното лекарство“ Hycamtin, което е одобрено в Европейския съюз (ЕС). За повече

подробности относно генеричните лекарства, вижте документа от типа „въпроси и отговори“

тук

За какво се използва Topotecan Teva?

Topotecan Teva е противораково лекарство. Използва се като самостоятелна терапия за лечение

на пациенти със:

метастатичен рак на яйчника (когато ракът се е разпространил и в други части на тялото).

Използва се след неуспех на най-малко едно предходно лечение;

дребноклетъчен рак на белия дроб, когато раковото заболяване е рецидивирало (проявява се

отново). Използва се, когато не се препоръчва повтаряне на първоначалното лечение.

В комбинация с цисплатин (друго противораково лекарство) се използва също за лечение на

жени с цервикален рак (рак на шийката на матката), когато раковото заболяване е

рецидивирало след лъчетерапия или когато заболяването е в напреднал стадий (стадий IVB:

ракът се е разпространил извън шийката на матката).

Лекарствен продукт, отпускан по лекарско предписание

.

Как да използвате Topotecan Teva?

Лечението с Topotecan Teva трябва да се провежда само под наблюдение на лекар с опит в

приложението на химиотерапия. Инфузиите трябва да се правят в специализирано отделение за

ракови заболявания. Серумните нива на белите кръвни клетки, тромбоцитите и хемоглобина на

пациента трябва да се проверят преди лечението, за да се гарантира, че са над определените

минимални нива. Ако нивото на белите кръвни клетки се запази особено ниско, може да се

наложи дозите да бъдат коригирани или да се назначат други лекарства на пациентите.

Прилаганата доза Topotecan Teva зависи от вида рак, който се лекува, и от теглото и ръста на

пациента. Topotecan Teva се прилага под формата на инфузия в продължение на 30 минути

дневно, за пет последователни дни с интервал от три седмици между началото на всеки курс.

Лечението може да продължи до влошаване на заболяването.

Когато се прилага в комбинация с цисплатин при рак на шийката на матката, Topotecan Teva се

приема на ден 1, 2 и 3 (с прием на цисплатин на ден 1). Това се повтаря на всеки 21 дни в

продължение на шест курса или до влошаване на заболяването.

За повече подробности – вижте Кратката характеристика на продукта (също част от EPAR).

Как действа Topotecan Teva?

Активното вещество в Topotecan Teva, топотекан, е противораково лекарство, което

принадлежи към групата на инхибиторите на топоизомеразата. То блокира ензима

топоизомераза І, който участва в деленето на ДНК. Когато ензимът е блокиран, нишките на

ДНК се разкъсват. Това предотвратява деленето на раковите клетки и те умират. Topotecan

Teva също оказва влияние върху нераковите клетки, което предизвиква нежелани реакции.

Как е проучен Topotecan Teva?

Тъй като Topotecan Teva е генерично лекарство, компанията е предоставила данни от

публикуваната литература. Не са необходими допълнителни проучвания, понеже Topotecan

Teva е генерично лекарство, което се прилага с инфузия, и съдържа същото активно вещество

като референтното лекарство Hycamtin.

Какви са ползите и рисковете, свързани с Topotecan Teva?

Тъй като Topotecan Teva е генерично лекарство, се приема, че ползите и рисковете са същите

като при референтното лекарство.

Основания за одобряване на Topotecan Teva?

Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) заключава, че в

съответствие с изискванията на ЕС е показано, че Topotecan Teva е със сравнимо качество като

това на Hycamtin. Поради това позицията на CHMP е, че както при Hycamtin, ползите

превишават установените рискове. Комитетът препоръчва на Topotecan Teva да бъде издадено

разрешение за употреба.

Допълнителна информация за Topotecan Teva:

Европейската комисия издава разрешение за употреба, валидно в рамките на Европейския

съюз, зa Topotecan Teva, на Teva Pharma B.V. на 21 септември 2009 г.

Пълният текст на EPAR относно Topotecan Teva може да се намери тук

Пълният текст на EPAR относно референтното лекарство могат да се намерят също така на

уебсайта на Агенцията.

Дата на последно актуализиране на текста 09-2009.

Листовка за пациента

DODATEK I

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

1.

IME ZDRAVILA

Topotekan Teva 1 mg/1 ml koncentrat za raztopino za infundiranje

2.

KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

1 ml koncentrata za raztopino za infundiranje vsebuje 1 mg topotekana (v obliki topotekanijevega

klorida).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.

FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat za raztopino za infundiranje.

Bistra, bledo-rumena tekočina. pH = 2,0-2,6.

4.

KLINIČNI PODATKI

4.1

Terapevtske indikacije

Samostojno zdravljenje s topotekanom je indicirano pri:

bolnikih z metastatskim karcinomom jajčnikov po neuspehu z zdravili prvega ali naslednjega

izbora.

bolnikih z relapsom drobnoceličnega pljučnega raka, pri katerih ponovno zdravljenje s terapijo

prve izbire ni primerno (glejte poglavje 5.1).

Topotekan v kombinaciji s cisplatinom je indiciran pri bolnicah s ponovitvijo karcinoma

materničnega vratu po zdravljenju z obsevanjem in bolnicah s stadijem IVB karcinoma

materničnega vratu. Pri bolnicah, ki so se predhodno zdravile s cisplatinom, mora preteči daljše

obdobje brez zdravljenja, da se opraviči zdravljenje s kombinacijo (glejte poglavje 5.1).

4.2

Odmerjanje in način uporabe

Način uporabe

Topotekan se sme uporabljati le v ustanovah, ki so specializirane za uporabo citotoksičnih

kemoterapevtikov. Uporaba zdravila naj vedno poteka pod nadzorom zdravnika z izkušnjami na

področju kemoterapije (glejte poglavje 6.6).

Pred uporabo je treba topotekan rekonstituirati in nato še nadalje razredčiti (glejte poglavje 6.6).

Odmerjanje

Pri uporabi zdravila v kombinaciji s cisplatinom je treba upoštevati tudi navodila za

predpisovanje cisplatina.

Pred prvim ciklom zdravljenja s topotekanom morajo imeti bolniki izhodiščno število

nevtrofilcev ≥ 1,5 x 10

/l, število trombocitov ≥ 100 x 10

/l ter raven hemoglobina ≥ 9 g/dl (po

transfuziji, če je le-ta potrebna).

Drobnocelični pljučni karcinom in karcinom jajčnikov

Začetni odmerek

Priporočeni odmerek topotekana je 1,5 mg/m

telesne površine na dan, z intravensko infuzijo, ki traja

po 30 minut dnevno, v ciklih po pet zaporednih dni in s tritedenskimi presledki med začetki vsakega

cikla zdravljenja. Če ga bolniki dobro prenašajo, smemo z zdravljenjem nadaljevati, dokler je bolezen

v progresiji (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Nadaljevalni odmerki

Pred naslednjo uporabo topotekana mora biti število nevtrofilcev ≥ 1 x 10

/l, število

trombocitov ≥ 100 x 10

/l, vrednost hemoglobina pa ≥ 9 g/dl (po transfuziji, če je le-ta

potrebna).

Običajna klinična praksa pri obravnavi nevtropenije je aplikacija topotekana skupaj z drugimi

zdravili (npr. G-CSF) ali zmanjšanje do odmerka, s katerim lahko vzdržujemo ustrezno število

nevtrofilcev.

Če pri bolnikih s hudo nevtropenijo (število nevtrofilcev < 0,5 x 10

/l), ki traja sedem ali več

dni, ali hudo nevtropenijo z zvišano telesno temperaturo ali okužbo, ali tiste, ki jim je bilo treba

zdravljenje preložiti zaradi nevtropenije, izberemo zmanjšanje odmerka, je potrebno odmerek

zmanjšati za 0,25 mg/m

/dan do 1,25 mg/ m

na dan (ali ga po potrebi še dodatno zmanjšamo do

1,0 mg/ m

na dan).

Podobno je treba zmanjšati odmerke, če pade število trombocitov pod 25 x 10

/l. Med

kliničnimi preskušanji so topotekan prenehali uporabljati, če je bil odmerek že zmanjšan na

1,0 mg/m

in ga je bilo treba zaradi neželenih učinkov še dodatno zmanjšati.

Karcinom materničnega vratu

Začetni odmerek

Priporočeni odmerek topotekana je 0,75 mg/m

/dan. Bolnica ga 1., 2. in 3. dan prejme v obliki

30-minutne intravenske infuzije enkrat na dan. 1. dan po prejemu odmerka topotekana bolnica

prejme še intravensko infuzijo cisplatina v odmerku 50 mg/m

/dan. Takšna shema zdravljenja se

ponavlja vsakih 21 dni, šest ciklov ali dokler je bolezen v progresiji.

Naslednji odmerki

Bolnica topotekana ne sme prejeti, če število nevtrofilcev ni večje ali enako 1,5 x 10

/l, število

trombocitov večje ali enako 100 x 10

/l in vrednost hemoglobina večja ali enaka 9 g/dl (po

transfuziji, če je le-ta potrebna).

Običajna klinična praksa pri obravnavi nevtropenije je aplikacija topotekana skupaj z drugimi

zdravili (npr. G-CSF) ali zmanjšanje do odmerka, s katerim lahko vzdržujemo ustrezno število

nevtrofilcev.

Če pri bolnikih s hudo nevtropenijo (število nevtrofilcev < 0,5 x 10

/l), ki traja sedem ali več

dni, ali hudo nevtropenijo z zvišano telesno temperaturo ali okužbo, ali tiste, ki jim je bilo treba

zdravljenje preložiti zaradi nevtropenije, izberemo zmanjšanje odmerka, je potrebno pri

naslednjih ciklih zmanjšati odmerek za 20 % do 0,60 mg/m

/dan (ali do 0,45 mg/m

/dan, če je

le-to potrebno).

Podobno zmanjšanje odmerka je potrebno tudi če število trombocitov pade pod 25 x 10

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z ledvično okvaro

Samostojno zdravljenje (drobnocelični pljučni karcinom in karcinom jajčnikov)

Za zdravljenje bolnikov z očistkom kreatinina < 20 ml/min ni možno priporočiti ustreznih

odmerkov, saj obstaja premalo izkušenj. Majhno število podatkov, ki je na voljo, kaže, da je

treba pri zdravljenju bolnikov z zmerno ledvično okvaro odmerek zmanjšati. Priporočeni

odmerek topotekana kot samostojnega zdravila pri zdravljenju bolnikov s karcinomom jajčnika

in drobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki imajo očistek kreatinina med 20 in 39 ml/min, je

0,75 mg/m

na dan, pet zaporednih dni.

Kombinirano zdravljenje (karcinom materničnega vratu)

Med kliničnimi študijami zdravljenja raka materničnega vratu je bilo zdravljenje s topotekanom

v kombinaciji s cisplatinom uvedeno le pri bolnicah, ki so imele vrednost serumskega kreatinina

manjšo ali enako 1,5 mg/dl. Če med zdravljenjem s kombinacijo topotekan/cisplatin vrednost

serumskega kreatinina preseže 1,5 mg/dl, je priporočljivo pregledati navodila za predpisovanje

cisplatina glede kakršnegakoli zmanjšanja odmerka cisplatina ali nadaljevanju zdravljenja. Če

se pri bolnicah z rakom materničnega vratu zdravljenje s cisplatinom ukine, za nadaljevanje

zdravljenja samo s topotekanom ni zadostnih podatkov.

Pediatrična populacija

Izkušnje pri otrocih so omejene, zato ni mogoče dati priporočil za zdravljenje pediatričnih bolnikov

z zdravilom Topotekan Teva (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

4.3

Kontraindikacije

Zdravilo Topotekan Teva je kontraindicirano pri

bolnikih, ki imajo v anamnezi hudo preobčutljivostno reakcijo na zdravilno učinkovino ali

katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

bolnicah, ki dojijo (glejte poglavje 4.6),

bolnikih, ki imajo hudo depresijo kostnega mozga že pred začetkom prvega cikla, kar je

razvidno iz izhodiščnega števila nevtrofilcev < 1,5 x 10

/l in/ali števila trombocitov

< 100 x 10

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Hematološka toksičnost je odvisna od odmerka, zato je treba bolnikom redno nadzorovati celotno

krvno sliko, vključno s trombociti (glejte poglavje 4.2).

Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi topotekan povzroči hudo mielosupresijo. Pri

bolnikih, ki so se zdravili s topotekanom, so poročali o mielosupresiji, ki je povzročila sepso in

smrti zaradi sepse (glejte poglavje 4.8).

S topotekanom povzročena nevtropenija lahko povzroči nevtropenični kolitis. Med kliničnimi

preskušanji s topotekanom so poročali o smrtnih izidih zaradi nevtropeničnega kolitisa. Pri

bolnikih s povišano telesno temperaturo, nevtropenijo in odgovarjajočo obliko bolečine v

trebuhu je treba pomisliti na možnost nevtropeničnega kolitisa.

Pri topotekanu so poročali o intersticijski bolezni pljuč (IBP). Nekateri primeri so bili smrtni

(glejte poglavje 4.8). Dejavniki tveganja vključujejo IBP v anamnezi, pljučno fibrozo, pljučnega

raka, obsevanje prsnega koša in uporabo pnevmotoksičnih snovi in/ali kolonije stimulirajočih

faktorjev. Pri bolnikih je potrebno spremljati morebitne pljučne znake IBP (npr. kašelj, vročina,

dispneja in/ali hipoksija). V primeru potrjene novodiagnosticiranje IBP je potrebno zdravljenje s

topotekanom prekiniti.

Uporaba samega topotekana in topotekana v kombinaciji s cisplatinom je pogosto povezana s

pojavom klinično pomembne trombocitopenije. To je treba upoštevati pri predpisovanju

zdravila Topotekan Teva, npr. pri bolnikih, pri katerih obstaja večje tveganje za pojav krvavitve

tumorja.

Kot je bilo pričakovati, se bolniki v slabšem telesnem stanju (PS>1) slabše odzivajo na zdravilo

in pri njih tudi pogosteje opažamo zaplete, kot so zvišana telesna temperatura, okužbe in sepsa

(glejte poglavje 4.8). Pomembno je, da se bolnikovo telesno stanje ob začetku zdravljenja

natančno oceni in zagotovi, da se ne poslabša na stopnjo 3.

Z uporabo topotekana za zdravljenje bolnikov s hudimi motnjami delovanja ledvic (očistek

kreatinina < 20 ml/min) ali s hudo okvaro jetrne funkcije, ki je posledica ciroze (serumski

bilirubin ≥ 10 mg/dl), ni dovolj izkušenj. Pri teh skupinah bolnikov zdravljenje s topotekanom

ni priporočljivo.

Le manjše število bolnikov z jetrno okvaro (vrednost serumskega bilirubina med 1,5 in

10 mg/dl) je prejelo intravensko odmerek topotekana 1,5 mg/m

po pet dni na vsake tri tedne.

Pri tem so opazili manjši očistek topotekana. Vseeno za sedaj nimamo na voljo zadostne

količine podatkov, da bi priporočili odmerek za to skupino bolnikov.

4.5

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Farmakokinetične študije medsebojnega delovanja zdravila z drugimi zdravili

in vivo

pri ljudeh niso

izvedli.

Topotekan ne zavira encimov človeškega citokroma P450 (glejte poglavje 5.2). V populacijski

študiji po intravenski aplikaciji niso zasledili, da bi sočasno dajanje granisetrona, ondansetrona,

morfina ali kortikosteroidov pomembneje vplivalo na farmakokinetiko celokupnega topotekana

(aktivne in neaktivne oblike).

Pri sočasni uporabi topotekana z drugimi kemoterapevtiki bo morda zaradi boljšega prenašanja

potrebno zmanjšati odmerek vsakega zdravila. Pri sočasni uporabi s platinovimi spojinami pride

do izrazite interakcije, ki je odvisna od zaporedja dajanja zdravil, in sicer od tega ali damo

pripravek s platino na 1. ali 5. dan dajanja topotekana. Če dajemo cisplatin ali karboplatin na 1.

dan dajanja topotekana, je potrebno zaradi boljšega prenašanja zmanjšati odmerek teh zdravil v

primerjavi z odmerki, ki jih lahko dajemo, kadar damo platinove spojine na 5. dan uporabe

topotekana.

Pri dajanju topotekana (0,75 mg/m

/dan 5 zaporednih dni) in cisplatina (60 mg/m

/dan na 1.

dan) 13 bolnicam z rakom jajčnika so 5. dan opazili rahlo povečanje vrednosti AUC (12 %,

n = 9) in C

(23 %, n = 11). Verjetnost, da bi to povečanje imelo klinični pomen, je majhna.

4.6

Plodnost, nosečnost in dojenje

Kontracepcijska zaščita moških in žensk

Kot velja za vsako citotoksično kemoterapijo, morate svetovati uporabo učinkovite

kontracepcijske zaščite, če se kateri od partnerjev zdravi s topotekanom.

Ženske v rodni dobi

Predklinične raziskave so pokazale, da topotekan povzroča smrt in deformacije zarodka oziroma

ploda (glejte poglavje 5.3). Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi topotekan škoduje

plodu, zato je ženskam v rodni dobi potrebno svetovati, da med zdravljenjem s topotekanom ne

smejo zanositi.

Nosečnost

Če bolnica uporablja topotekan med nosečnostjo ali če zanosi med zdravljenjem s topotekanom,

je treba bolnico opozoriti na možne nevarnosti za plod.

Dojenje

Topotekan je med dojenjem kontraindiciran (glejte poglavje 4.3). Čeprav ni znano, če se

topotekan izloča v materino mleko, morajo matere ob začetku zdravljenja s topotekanom

prenehati dojiti.

Plodnost

V študijah vpliva na sposobnost razmnoževanja pri podganah niso ugotovili učinkov na

plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3). Ker pa je topotekan – tako kot druga

citotoksična zdravila – genotoksičen, ni mogoče izključiti učinkov na plodnost, vključno s

plodnostjo pri moških.

4.7

Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Če utrujenost in astenija

ne mineta, je pri vožnji ali upravljanju s stroji potrebna previdnost.

4.8

Neželeni učinki

Med preskušanji za določitev ustreznega odmerka, v katere je bilo vključenih 523 bolnic z

relapsom raka na jajčniku in 631 bolnikov z relapsom drobnoceličnega pljučnega raka, so

ugotovili, da pri zdravljenju s topotekanom kot samostojnim zdravilom odmerek omejuje

hematološka toksičnost. Toksičnost je bila predvidljiva in reverzibilna. Znakov kumulativne

hematološke ali nehematološke toksičnosti niso ugotovili.

Pri kombiniranem zdravljenju raka materničnega vratu s cisplatinom med kliničnimi preskušanji

so bili neželeni učinki topotekana enaki kot pri samostojnem zdravljenju s topotekanom. Pri

bolnikih, ki so se zdravili s topotekanom v kombinaciji s cisplatinom, je bila celotna

hematološka toksičnost manjša kot pri samostojnem zdravljenju s topotekanom, vendar večja

kot pri samostojnem zdravljenju s cisplatinom.

Pri dajanju topotekana v kombinaciji s cisplatinom so opazili dodatne neželene učinke, vendar

pa so bili ti neželeni učinki opaženi tudi pri samostojnem zdravljenju s cisplatinom in jih niso

pripisali topotekanu. Za celoten seznam neželenih učinkov, povezanih s cisplatinom, glejte

podatke za predpisovanje cisplatina.

V nadaljevanju navajamo povzetek podatkov o varnosti topotekana kot samostojnega zdravila.

V nadaljevanju navajamo neželene učinke, razvrščene v razrede po organskih sistemih in po absolutni

pogostnosti (vsi dogodki, o katerih so poročali). Pogostnost je definirana z izrazi: zelo pogosti

(≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)

in zelo redki (< 1/10.000) in neznano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti; febrilna nevtropenija, nevtropenija (glejte

Bolezni prebavil

trombocitopenija, anemija, levkopenija.

Pogosti: pancitopenija.

Ni znano: hude krvavitve (povezane s trombocitopenijo).

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Redki: intersticijska bolezen pljuč (nekateri primeri s smrtnim izidom).

Bolezni prebavil

Zelo pogosti: Navzea, bruhanje in driska (vse lahko hudo), zaprtje, abdominalna bolečina

mukozitis.

Poročali so o pojavu nevtropeničnega kolitisa, vključno z usodnim nevtropeničnim

kolitisom, kot zapletu s topotekanom povzročene nevtropenije (glejte poglavje 4.4).

Bolezni kože in podkožja

Zelo pogosti: alopecija.

Pogosti: pruritus.

Presnovne in prehranske motnje

Zelo pogosti: anoreksija (ki je lahko huda).

Infekcijske in parazitske bolezni

Zelo pogosti:

okužba.

Pogosti:

sepsa

Pri bolnikih, ki so se zdravili s topotekanom, so poročali o smrti zaradi sepse (glejte poglavje

4.4).

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti: pireksija, astenija, utrujenost.

Pogosti: splošno slabo počutje.

Zelo redki: ekstravazacija.

O ekstravazaciji so poročali zelo redko. Reakcije so bile blage, specifično zdravljenje pa

običajno ni bilo potrebno.

Bolezni imunskega sistema

Pogosti: preobčutljivostna reakcija, vključno z izpuščajem.

Redki: anafilaktična reakcija, angioedem, urtikarija.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pogosti: hiperbilirubinemija.

Pojavnost zgoraj navedenih neželenih dogodkov je lahko pogostejša pri bolnikih s slabšim

telesnim stanjem (glejte poglavje 4.4).

V nadaljevanju navedena pogostnost hematoloških in nehematoloških neželenih dogodkov se

nanaša na poročila o neželenih dogodkih, ki so bili ali bi lahko bili povezani z zdravljenjem s

topotekanom.

Hematološki

Nevtropenija

: Med prvim ciklom zdravljenja je imelo 55 % bolnikov hudo obliko nevtropenije

(število nevtrofilcev < 0,5 x 10

/l), ki je pri 20 % bolnikov trajala ≥ sedem dni, pri 77 % pa ves

čas (39 % ciklov zdravljenja). Ob hudi nevtropeniji so med prvim ciklom zdravljenja pri 16 %

bolnikov opazili zvišano telesno temperaturo ali različne okužbe, 23 % bolnikov pa je imelo

takšne neželene učinke ves čas (6 % ciklov zdravljenja). Mediana časa do začetka hude

nevtropenije je bila devet dni, mediana trajanja nevtropenije pa sedem dni. Huda nevtropenija je

pri 11 % vseh ciklov zdravljenja trajala več kot 7 dni. 11 % vseh bolnikov (4 % ciklov

zdravljenja), ki so se zdravili v kliničnih raziskavah (vključno z bolniki s hudo nevtropenijo in s

tistimi, pri katerih se nevtropenija ni pojavila), je imelo zvišano telesno temperaturo, pri 26 %

(9 % ciklov zdravljenja) pa so se pojavile okužbe. Poleg tega je pri 5 % vseh zdravljenih

bolnikov (1 % ciklov zdravljenja) prišlo do sepse (glejte poglavje 4.4).

Trombocitopenija

: Huda oblika (število trombocitov manjše od 25 x 10

/l) pri 25 % bolnikov

(8 % ciklov zdravljenja); zmerna (število trombocitov med 25,0 in 50,0 x 10

/l) pa pri 25 %

bolnikov (15 % ciklov zdravljenja). Mediana časa do pojava hude trombocitopenije je bila 15.

dan, mediana trajanja trombocitopenije pa pet dni. V 4 % ciklov zdravljenja so bile uporabljene

transfuzije trombocitov. Poročila o resnih zapletih, povezanih s trombocitopenijo, vključno s

smrtnimi primeri in krvavitvami tumorjev, so bila redka.

Anemija:

Zmerna do huda (Hb ≤ 8,0 g/dl) pri 37 % bolnikov (14 % ciklov zdravljenja). 52 %

bolnikov je prejelo transfuzijo eritrocitov (21 % ciklov zdravljenja).

Nehematološki

Pogostejši nehematološki učinki so bile gastrointestinalne težave, kot so navzea (52 %),

bruhanje (32 %), driska (18 %), zaprtje (9 %) in mukozitis (14 %). Hude oblike (3. ali 4.

stopnje) motenj so ugotavljali v naslednjih odstotkih: navzea 4 %, bruhanje 3 %, driska 2 %,

mukozitis 1 %.

4 % bolnikov je imelo blage bolečine v trebuhu.

Med zdravljenjem s topotekanom so pri približno 25 % bolnikov opazili utrujenost, pri 16 % pa

astenijo. Pojavnost tako hude oblike utrujenosti kot astenije (3. ali 4. stopnje) je bila 3 %.

Popolna ali izrazita alopecija se je pojavila pri 30 % bolnikov, delna pa pri 15 % bolnikov.

Drugi hujši učinki, ki so se pojavili pri bolnikih in so jih ocenili kot posledico ali možno posledico

zdravljenja s topotekanom, so bili anoreksija (12 %), občutek slabosti (3 %) in hiperbilirubinemija

(1 %).

O preobčutljivostnih reakcijah, vključno z izpuščajem, urtikarijo, angioedemom in anafilaktičnimi

reakcijami so poročali redko. Med kliničnimi preskušanji so o izpuščaju poročali pri 4 % bolnikov in o

pruritusu pri 1,5 % bolnikov.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni

center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9

Preveliko odmerjanje

Poročali so o prevelikem odmerjanju pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z intravenskim

topotekanom (do 10-kratni priporočeni odmerek) in topotekan kapsulami (do 5-kratni

priporočeni odmerek). Opazovani znaki in simptomi prevelikega odmerjanja so v skladu z

znanimi neželenimi učinki topotekana (glejte poglavje 4.8). Primarna zapleta prevelikega

odmerjanja sta supresija kostnega mozga in mukozitis. Poleg tega so poročali o povišanih

vrednostih jetrnih encimov v primeru prevelikega odmerjanja z intravenskim topotekanom.

Za preveliko odmerjanje topotekana ne poznamo antidota. Kjer je možno, bi moralo biti

nadaljne ravnanje klinično indicirano ali priporočeno s strani nacionalnega centra za zastrupitve.

5.

FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1

Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), oznaka ATC:

L01XX17

Protitumorsko delovanje topotekana vključuje zaviranje encima topoizomeraze I, tesno

povezanega s podvojevanjem DNA, saj sprošča torzijsko napetost, ki nastopa pred

napredujočimi replikacijskimi vilicami. Topotekan zavira delovanje topoizomeraze I, tako da

stabilizira kovalentni kompleks tega encima in ene verige DNA, ki je vmesni produkt

katalitičnega mehanizma. Celična posledica zaviranja topoizomeraze I je razpad posameznih

verig DNA, na katere se veže encim, na dele.

Relaps raka jajčnikov

Opravljena je bila primerjalna raziskava delovanja topotekana in paklitaksela pri bolnicah z

rakom jajčnika, ki so jih pred tem zdravili s kemoterapijo s spojinami na osnovi platine (n = 112

oziroma 114). Stopnja odzivnosti na zdravljenje (95 % interval zaupanja) je znašala 20,5 %

(13 %, 28 %) oziroma 14 % (8 %, 20 %), mediana časa napredovanja pa 19 tednov za topotekan

in 15 tednov za paklitaksel (razmerje tveganja 0,7 [0,6, 1,0]). Mediana časa preživetja je bila 62

tednov pri uporabi topotekana in 53 tednov pri zdravljenju s paklitakselom (razmerje tveganja

0,9 [0,6, 1,3]).

Odzivnost na zdravilo za celoten program raziskav raka na jajčnikih (n = 392, pri bolnicah, ki so

se pred tem zdravile s cisplatinom ali cisplatinom in paklitakselom) je bila 16 %. Srednji

odzivni čas je v kliničnih raziskavah znašal od 7,6 do 11,6 tednov. Pri bolnicah, ki se jim je

bolezen kljub zdravljenju s cisplatinom ponovila v roku 3 mesecev, ali ki se niso odzvale na

zdravilo (n = 186), pa je bila odzivnost 10 %.

Pri vrednotenju teh podatkov je treba upoštevati vsa dejstva o varnosti zdravila; hematološka

toksičnost je še posebej pomembna (glejte poglavje 4.8).

Izvedena je bila še dodatna, retrospektivna analiza podatkov, pridobljenih pri 523 bolnicah, pri

katerih se je rak na jajčnikih ponovil. Skupno so zasledili 87 popolnih ali delnih odzivov, od

česar se jih je 13 pojavilo med cikloma 5 ali 6, trije pa v poznejših ciklih. Od bolnic, ki so bile

deležne več kot šest ciklov zdravljenja, jih je 91 % dokončalo raziskavo kot je bilo predvideno,

ali pa so jih zdravili, dokler je bila bolezen v progresiji. Le 3 % bolnic je udeležbo v raziskavi

prekinilo zaradi neželenih učinkov.

Relaps drobnoceličnega pljučnega raka

V raziskavi III. faze (študija 478) so primerjali zdravljenje s peroralnim topotekanom v

kombinaciji z najboljšo podporno oskrbo (NPO) (n = 71) in NPO samo (n = 70). Raziskava je

bila opravljena pri bolnikih, pri katerih je po zdravljenju s terapijo prve izbire prišlo do relapsa

(srednji čas do progresije, ki je minil od zdravljenja s terapijo prve izbire: 84 dni za zdravljenje s

peroralnim topotekanom v kombinaciji z NPO; 90 dni za zdravljenje z NPO samo) in pri katerih

zdravljenje z intravensko obliko kemoterapije ni bilo primerno. Celotno preživetje v skupini, ki

je dobivala peroralni topotekan in NPO, je bilo statistično značilno boljše kot v skupini, ki je

bila deležna le NPO (vrednost p za log-rang = 0,0104). Nekorigirano razmerje tveganja med

skupino s peroralnim topotekanom in NPO ter skupino s samo NPO je bilo 0,64 (95 % IZ: 0,45,

0,90). Srednji čas preživetja bolnikov, ki so bili zdravljeni s peroralnim topotekanom v

kombinaciji z NPO je bil 25,9 tednov (95 % interval zaupanja 18,3; 31,6) pri bolnikih, ki so bili

zdravljeni z NPO samo pa 13,9 tednov (95 % interval zaupanja 11,1; 18,6) (p = 0.0104).

Neslepljeno ocenjene navedbe bolnikov samih o simptomih so pokazale dosleden trend k

boljšemu simptomatskemu stanju v skupini, zdravljeni s peroralnim topotekanom in NPO.

Za oceno učinkovitosti peroralnega topotekana v primerjavi z intravenskim topotekanom pri

bolnikih, ki se jim je pojavil relaps ≥ 90 dni po koncu ene predhodne sheme kemoterapije, sta

bili narejeni ena študija 2. faze (študija 065) in ena študija 3. faze (študija 396) (glejte tabelo 1).

Na podlagi neslepljene ocene lestvice simptomov po navedbi bolnikov samih v obeh teh

študijah sta peroralni in intravenski topotekan pri bolnikih z relapsom občutljivega

drobnoceličnega pljučnega raka dosegla podobno ublažitev simptomov.

Tabela 1. Povzetek preživetja, deleža odziva in časa do napredovanja pri bolnikih z

drobnoceličnim pljučnim rakom, zdravljenih s peroralnim topotekanom ali intravenskim

topotekanom

Študija 065

Študija 396

Peroralni

topotekan

Intravenski

topotekan

Peroralni

topotekan

Intravenski

topotekan

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Mediano preživetje

(tedni)

(95 % IZ)

32,3

(26,3, 40,9)

25,1

(21,1, 33,0)

33,0

(29,1, 42,4)

35,0

(31,0, 37,1)

Razmerje tveganja (95 %

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

Delež odziva (%)

(95 % IZ)

23,1

(11,6, 34,5)

14,8

(5,3, 24,3)

18,3

(12,2, 24,4)

21,9

(15,3, 28,5)

Razlika v deležu odziva

(95 % IZ)

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

Mediani čas do

napredovanja (tedni)

(95 % IZ)

14,9

(8,3, 21,3)

13,1

(11,6, 18,3)

11,9

(9,7, 14,1)

14,6

(13,3, 18,9)

Razmerje tveganja (95 %

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

N = celotno število zdravljenih bolnikov.

IZ = interval zaupanja.

V drugi randomizirani raziskavi III. faze so primerjali intravenski topotekan s ciklofosfamidom,

Adriamycin-om (doksorubicin) in vinkristinom (CAV). Pri bolnikih z relapsom dovzetnega

drobnoceličnega pljučnega raka je bil celoten odstotek odziva na topotekan 24,3 %, na

kombinacijo CAV pa 18,3 %. Srednji čas do progresije je bil v obeh skupinah podoben, in sicer

pri topotekanu 13,3 tedna, pri kombinaciji CAV pa 12,3 tedna. Srednji čas preživetja bolnikov v

skupini, ki je prejemala topotekan je bil 25,0 tednov, v skupini, ki je prejemala kombinacijo

CAV pa 24,7 tedna. Razmerje tveganja za preživetje z intravenskim topotekanom relativno

glede na kombinacijo CAV je bilo 1,04 (95 % interval zaupanja: 0,78 – 1,40).

Odstotek odziva na topotekan pri kombiniranem režimu zdravljenja drobnoceličnega pljučnega

raka (n = 480) pri bolnikih z relapsom bolezni, dovzetne na zdravljenje s terapijo prve izbire, je

bil 20,2 %. Srednji čas preživetja je bil 30,3 tednov (95 % interval zaupanja: 27,6; 33,4).

V skupini bolnikov z neodzivnim drobnoceličnim pljučnim rakom (obliko, ki se ne odziva na

zdravljenje s terapijo prve izbire) je bil odziv na topotekan 4,0-odstoten.

Rak materničnega vratu

Randomizirano primerjalno preskušanje III. faze, ki ga je izvedla ginekološka onkološka

skupina (GOG 0179), je primerjalo topotekan in cisplatin (n = 147) s cisplatinom samim

(n = 146) pri zdravljenju histološko potrjenega persistentnega rekurentnega karcinoma

materničnega vratu ali karcinoma materničnega vratu v stadiju IVB, kjer kurativno zdravljenje s

kirurškim posegom in/ali radiacijo ni bilo primerno. Pri vmesni analizi je imela kombinacija

topotekana in cisplatina statistično pomembno korist na skupno preživetje v primerjavi z

zdravljenjem s samim cisplatinom (log-rank p = 0,033).

Tabela 2. Rezultati preskušanja GOG-0179

Vključene bolnice (ITT populacija)

cisplatin

50 mg/m

2

1. dan

na 21 dni

cisplatin

50 mg/m

2

1. dan +

topotekan

0.75 mg/m

2

/dan x3

na 21 dni

Preživetje (meseci)

(n = 146)

(n = 147)

Mediana vrednost (95 % IZ)

6,5 (5,8, 8,8)

9,4 (7,9, 11,9)

Razmerje tveganja (95 % IZ)

0,76 (0,59-0,98)

Log rank p-vrednost

0,033

Bolnice brez predhodne kemoterapije s cisplatinom

cisplatin

topotekan/cisplatin

Preživetje (meseci)

(n = 46)

(n = 44)

Mediana vrednost (95 % IZ)

8,8 (6,4, 11,5)

15,7 (11,9, 17,7)

Razmerje tveganja (95 % IZ)

0,51 (0,31, 0,82)

Bolnice s predhodno kemoterapijo s cisplatinom

cisplatin

topotekan/cisplatin

Preživetje (meseci)

(n = 72)

(n = 69)

Mediana vrednost (95 % IZ)

5,9 (4,7, 8,8)

7,9 (5,5, 10,9)

Razmerje tveganja (95 % IZ)

0,85 (0,59, 1,21)

Pri bolnicah (n = 39) s ponovitvijo v 180 dneh po kemoterapiji s cisplatinom je bila mediana vrednost

preživetja v skupini, ki je prejemala topotekan in cisplatin, 4,6 meseca (95 % interval zaupanja: 2,6;

6,1), v skupini, ki je prejemala cisplatin, pa 4,5 meseca (95 % intervala zaupanja: 2,9; 9,6), razmerje

tveganja 1,15 (0,59; 2,23). Pri bolnicah (n = 102) s ponovitvijo po 180 dneh je bila mediana vrednost

preživetja v skupini, ki je prejemala topotekan in cisplatin, 9,9 meseca (95 % interval zaupanja: 7;

12,6) v skupini, ki je prejemala cisplatin, pa 6,3 meseca (95 % interval zaupanja: 4,9; 9,5), razmerje

tveganja 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatrična populacija

Topotekan so proučevali tudi pri otrocih, vendar je podatkov o učinkovitosti in varnosti pri tej

skupini bolnikov malo.

Med odprtim preskušanjem pri otrocih (n = 108, razpon starosti: dojenčki do 16 let) z

rekurentnim ali progresivnim solidnim tumorjem so otroci topotekan prejemali v začetnem

odmerku 2,0 mg/m

v obliki 30-minutne infuzije 5 dni. Zdravljenje se je ponavljalo vsake 3

tedne in trajalo do 1 leta, odvisno od odziva na zdravljenje. Vključene so bile naslednje vrste

tumorjev: Ewingov sarkom/primitivni nevroektodermalni tumor, nevroblastom, osteoblastom in

rabdomiosarkom. Protitumorsko delovanje je bilo dokazano predvsem pri bolnikih z

nevroblastomom. Pri otrocih z rekurentnimi in neodzivnimi solidnimi tumorji je bila toksičnost

topotekana podobna toksičnosti, ki je že bila opažena pri odraslih bolnikih. V tej študiji je

šestinštirideset (43 %) bolnikov po 192 (42,1 %) ciklih prejelo G-CSF, petinšestdeset (60 %)

bolnikov je po 139 (30,5 %) ciklih prejelo transfuzijo eritrocitov, petdeset (46 %) bolnikov pa

po 159 (34,9 %) ciklih transfuzijo trombocitov. Pri otrocih z neodzivnimi solidnimi tumorji je

bil v farmakokinetični študiji na osnovi od odmerka pogojene toksičnosti za mielosupresijo

določen največji tolerantni odmerek 2,0 mg/m

/dan pri uporabi G-CSF in 1,4 mg/m

/dan brez

uporabe G-CSF (glejte poglavje 5.2).

5.2

Farmakokinetične lastnosti

Ugotovili so, da je plazemski očistek topotekana po intravenskem infundiranju v odmerku 0,5

do 1,5 mg/m

5 zaporednih dni pri času infuzije 30 minut visok, in sicer 62 l/h (SD 22), kar

pomeni približno 2/3 pretoka krvi skozi jetra. Topotekan ima tudi velik volumen porazdelitve,

približno 132 l (SD 57), in sorazmerno kratko razpolovno dobo, 2-3 ure. Med primerjavo

farmakokinetičnih parametrov nismo ugotavljali razlik med farmakokinetičnimi podatki v 5

dneh uporabe topotekana. Površina pod krivuljo je naraščala približno sorazmerno z velikostjo

odmerka.

Med vsakodnevno uporabo se topotekan kopiči le malo ali sploh ne. Prav tako ni znakov, da bi

se farmakokinetika po večkratnem odmerjanju spremenila. Predklinične študije kažejo, da se

topotekan le malo veže na beljakovine v plazmi (35 %), precej enakomerno pa se razporedi med

krvnimi celicami in plazmo.

Izločanje topotekana je pri človeku le delno raziskano. V glavnem se presnavlja s hidrolizo

laktonskega obroča do karboksilata z odprtim obročem.

Presnova predstavlja < 10 % izločanja topotekana. Presnovek N-desmetil, za katerega so v

celičnem testu dokazali, da ima podobno ali manjšo aktivnost kot izvorna učinkovina, so odkrili

v urinu, plazmi in blatu. Tako za skupni topotekan kot topotekan lakton je srednje razmerje

AUC-jev presnovek: izvorna učinkovina manjše od 10 %. V urinu so odkrili O-

glukuronidacijski presnovek topotekana in N-desmetil topotekan.

Celokupno izločanje z zdravilom povezanih snovi po petih dnevnih odmerkih topotekana je bilo

od 71 do 76 % intravensko prejetega odmerka. Z urinom se izloči približno 51 % skupnega

topotekana in 3 % N-desmetil topotekana. Ocenjeno je, da se z blatom izloči 18 % skupnega

topotekana in 1,7 % N-desmetil topotekana. Presnovek N-desmetil predstavlja v povprečju manj

kot 7 % (razpon 4-9 %) skupnih z zdravilom povezanih snovi prisotnih v urinu in blatu.

Topotekan-O-glukuronid in N-desmetil topotekan-O-glukuronid sta v urinu v manj kot 2,0 %.

V raziskavi

in vitro

, v kateri so uporabili mikrosome človeških jeter, so opazili nastanek majhne

količine N-demetiliranega topotekana. Topotekan

in vitro

pri človeku ni zaviral delovanja

encimov P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ali

CYP4A). Prav tako ni zaviral citosolskih encimov dihidropirimidina in ksantinoksidaze pri

človeku.

Pri dajanju v kombinaciji s cisplatinom (cisplatin 1. dan, topotekan od 1. do 5. dne) je bil 5. dan

očistek topotekana v primerjavi s 1. dnem manjši (19,1 l/uro/m

v primerjavi s 21,3 l/uro/m

[n = 9]) (glejte poglavje 4.5).

Plazemski očistek pri bolnikih z jetrno okvaro (serumski bilirubin med 1.5 in 10 mg/dl) se je v

primerjavi s kontrolno skupino znižal na približno 67 %. Razpolovna doba topotekana se je

podaljšala za 30 %, volumen porazdelitve pa se ni bistveno spremenil. Plazemski očistek

celotnega topotekana (aktivne in neaktivne oblike) se je pri teh bolnikih z jetrno okvaro v

primerjavi s kontrolno skupino zmanjšal le za približno 10 %.

Plazemski očistek pri bolnikih z ledvično okvaro (očistek kreatinina 41-60 ml/min) se je v

primerjavi s kontrolno skupino zmanjšal na približno 67 %. Volumen porazdelitve je bil malo

manjši, zato se je razpolovna doba podaljšala le za 14 %. Pri bolnikih z zmerno hudo ledvično

okvaro se je plazemski očistek zmanjšal na 34 % vrednosti pri bolnikih v kontrolni skupini.

Srednja razpolovna doba se je z 1,9 ure podaljšala na 4,9 ur.

V populacijski študiji številni dejavniki, vključno s starostjo, telesno maso in ascitesom, niso

pomembno vplivali na očistek celotnega topotekana (aktivne in neaktivne oblike).

Pediatrična populacija

Farmakokinetika topotekana, ki so ga dajali v obliki 30-minutne infuzije 5 dni, je bila

ovrednotena v dveh študijah. V eni študiji so otroci (stari od 2 do 12 let, n = 18), mladostniki

(stari od 12 do 16 let, n = 9) in mlajši odrasli (stari od 16 do 21 let, n = 9) z neodzivnim

solidnim tumorjem prejemali odmerek od 1,4 mg/m

do 2,4 mg/m

. V drugi študiji so otroci

(n = 8), mladostniki (n = 3) in mlajši odrasli (n = 3) z levkemijo prejemali odmerek od

2,0 mg/m

do 5,2 mg/m

. V teh študijah ni bilo zaznati očitnih razlik v farmakokinetiki

topotekana pri otrocih, mladostnikih in mlajših odraslih s solidnim tumorjem ali levkemijo,

vendar pa je podatkov premalo, da bi lahko podali definitivne zaključke.

5.3

Predklinični podatki o varnosti

Topotekan je zaradi svojega mehanizma delovanja genotoksičen za celice sesalcev (celice limfoma pri

miših in človeške limfocite)

in vitro

, in celice kostnega mozga pri miših

in vivo

. Raziskave na kuncih

in podganah so pokazale, da topotekan povzroča smrt zarodka oziroma ploda.

V študijah vpliva na sposobnost razmnoževanja pri podganah topotekan ni vplival na plodnost samcev

ali samic; so pa pri samicah opazili superovulacijo in rahel porast predimplantacijskih izgub.

Kancerogeni potencial topotekana ni raziskan.

6.

FARMACEVTSKI PODATKI

6.1

Seznam pomožnih snovi

vinska kislina (E334)

klorovodikova kislina (E507) (za uravnavanje pH)

natrijev hidroksid (E524) (za uravnavanje pH)

voda za injekcije

6.2

Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3

Rok uporabnosti

Viala pred odprtjem

30 mesecev

Razredčena raztopina

Z mikrobiološkega stališča je potrebno zdravilo uporabiti takoj po odprtju. Če se zdravila ne uporabi

takoj po odprtju, je uporabnik odgovoren za morebiten čas in okoliščine shranjevanja zdravila.

Zdravila se običajno ne sme shranjevati dlje kot 12 ur pri temperaturi do 25ºC ali ne dlje kot 24 ur pri

2-8°C, razen če je priprava zdravila potekala pod nadzorovanimi in validiranimi aseptičnimi pogoji.

6.4

Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2°C -8°C). Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za shranjevanje pripravljenega zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5

Vrsta ovojnine in vsebina

Brezbarvana viala iz stekla tipa I z zamaškom iz brombutilne gume, aluminijasto zaporko in

polipropilenskim natičnim pokrovom. Viala vsebuje 1 ml koncentrata.

Topotekan Teva je na voljo v škatlah z 1 vialo in 5 vialami.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6

Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Splošni varnostni ukrepi

Pri tem morate upoštevati običajne postopke za ustrezno ravnanje z zdravili proti raku in

njihovo odstranjevanje, in sicer:

Osebje mora biti ustrezno izurjeno za redčenje zdravila.

Pri rokovanju z zdravilom ne smejo sodelovati nosečnice.

Osebje, ki pripravlja in daje zdravilo, mora med redčenjem nositi zaščitna oblačila,

masko, zaščitna očala in rokavice.

Vse pripomočke, ki jih potrebujete pri dajanju zdravila ali čiščenju, tudi rokavice, morate

odvreči v vreče za shranjevanje nevarnih odpadkov, ki so namenjene sežigu pri visokih

temperaturah. Odpadno tekočino lahko sperete z veliko količino vode.

Ob naključnem stiku zdravila s kožo ali z očmi morate le-to takoj sprati z velikimi količinami

vode.

Navodila za redčenje

Raztopina je bledo rumena, s koncentracijo 1 mg topotekana na ml. Ustrezno količino tako

pripravljene raztopine morate še dodatno razredčiti z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za

injiciranje ali s 50 mg/ml (5 %) raztopino glukoze za injiciranje, da nastane končni pripravek s

koncentracijo med 25 in 50 mikrogramov/ml.

Odstranjevanje

Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemska

8.

ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

EU/1/09/552/001 – 1 viala

EU/1/09/552/002 – 5 vial

9.

DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

21. september, 2009

10.

DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o tem zdravilu so na voljo na spletnih straneh Evropske agencije za zdravila

http://www.ema.europa.eu/.

1.

IME ZDRAVILA

Topotekan Teva 4 mg/4 ml koncentrat za raztopino za infundiranje

2.

KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

1 ml koncentrata za raztopino za infundiranje vsebuje 1 mg topotekana (v obliki topotekanijevega

klorida).

Ena viala s 4 ml koncentrata za raztopino za infundiranje vsebuje 4 mg topotekana (v obliki

topotekanijevega klorida).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.

FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat za raztopino za infundiranje.

Bistra, bledo-rumena tekočina. pH = 2,0-2,6.

4.

KLINIČNI PODATKI

4.1

Terapevtske indikacije

Samostojno zdravljenje s topotekanom je indicirano pri:

bolnikih z metastatskim karcinomom jajčnikov po neuspehu z zdravili prvega ali naslednjega

izbora

bolnikih z relapsom drobnoceličnega pljučnega raka, pri katerih ponovno zdravljenje s terapijo

prve izbire ni primerno (glejte poglavje 5.1).

Topotekan v kombinaciji s cisplatinom je indiciran pri bolnicah s ponovitvijo karcinoma

materničnega vratu po zdravljenju z obsevanjem in bolnicah s stadijem IVB karcinoma

materničnega vratu. Pri bolnicah, ki so se predhodno zdravile s cisplatinom, mora preteči daljše

obdobje brez zdravljenja, da se opraviči zdravljenje s kombinacijo (glejte poglavje 5.1).

4.2

Odmerjanje in način uporabe

Način uporabe

Topotekan se sme uporabljati le v ustanovah, ki so specializirane za uporabo citotoksičnih

kemoterapevtikov. Uporaba zdravila naj vedno poteka pod nadzorom zdravnika z izkušnjami na

področju kemoterapije (glejte poglavje 6.6).

Pred uporabo je treba topotekan rekonstituirati in nato še nadalje razredčiti (glejte poglavje 6.6).

Odmerjanje

Pri uporabi zdravila v kombinaciji s cisplatinom je treba upoštevati tudi navodila za

predpisovanje cisplatina.

Pred prvim ciklom zdravljenja s topotekanom morajo imeti bolniki izhodiščno število

nevtrofilcev ≥ 1,5 x 10

/l in število trombocitov ≥ 100 x 10

/l ter raven hemoglobina ≥ 9g/dl (po

transfuziji, če je le-ta potrebna).

Drobnocelični pljučni karcinom in karcinom jajčnikov

Začetni odmerek

Priporočeni odmerek topotekana je 1,5 mg/m

telesne površine na dan, z intravensko infuzijo, ki traja

po 30 minut dnevno, v ciklih po pet zaporednih dni in s tritedenskimi presledki med začetki vsakega

cikla zdravljenja. Če ga bolniki dobro prenašajo, smemo z zdravljenjem nadaljevati, dokler je bolezen

v progresiji (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Nadaljevalni odmerki

Pred naslednjo uporabo topotekana mora biti število nevtrofilcev ≥ 1 x 10

/l, število

trombocitov ≥ 100 x 10

/l, vrednost hemoglobina pa ≥ 9 g/dl (po transfuziji, če je le-ta

potrebna).

Običajna klinična praksa pri obravnavi nevtropenije je aplikacija topotekana skupaj z drugimi

zdravili (npr. G-CSF) ali zmanjšanje do odmerka, s katerim lahko vzdržujemo ustrezno število

nevtrofilcev.

Če pri bolnikih s hudo nevtropenijo (število nevtrofilcev < 0,5 x 10

/l), ki traja sedem ali več

dni, ali hudo nevtropenijo z zvišano telesno temperaturo ali okužbo, ali tiste, ki jim je bilo treba

zdravljenje preložiti zaradi nevtropenije, izberemo zmanjšanje odmerka, je potrebno odmerek

zmanjšati za 0,25 mg/m

/dan do 1,25 mg/m

na dan (ali ga po potrebi še dodatno zmanjšamo do

1,0 mg/m

na dan).

Podobno je treba zmanjšati odmerke, če pade število trombocitov pod 25 x 10

/l. Med

kliničnimi preskušanji so topotekan prenehali uporabljati, če je bil odmerek že zmanjšan na

1,0 mg/m

in ga je bilo treba zaradi neželenih učinkov še dodatno zmanjšati.

Karcinom materničnega vratu

Začetni odmerek

Priporočeni odmerek topotekana je 0,75 mg/m

/dan. Bolnica ga 1., 2. in 3. dan prejme v obliki

30-minutne intravenske infuzije enkrat na dan. 1. dan po prejemu odmerka topotekana bolnica

prejme še intravensko infuzijo cisplatina v odmerku 50 mg/m

/dan. Takšna shema zdravljenja se

ponavlja vsakih 21 dni, šest ciklov ali dokler je bolezen v progresiji.

Naslednji odmerki

Bolnica topotekana ne sme prejeti, če število nevtrofilcev ni večje ali enako 1,5 x 10

/l, število

trombocitov večje ali enako 100 x 10

/l in vrednost hemoglobina večja ali enaka 9 g/dl (po

transfuziji, če je le-ta potrebna).

Običajna klinična praksa pri obravnavi nevtropenije je aplikacija topotekana skupaj z drugimi

zdravili (npr. G-CSF) ali zmanjšanje do odmerka, s katerim lahko vzdržujemo ustrezno število

nevtrofilcev.

Če pri bolnikih s hudo nevtropenijo (število nevtrofilcev < 0,5 x 10

/l), ki traja sedem ali več

dni, ali hudo nevtropenijo z zvišano telesno temperaturo ali okužbo, ali tiste, ki jim je bilo treba

zdravljenje preložiti zaradi nevtropenije, izberemo zmanjšanje odmerka, je potrebno pri

naslednjih ciklih zmanjšati odmerek za 20 % do 0,60 mg/m

/dan (ali do 0,45 mg/m

/dan, če je

le-to potrebno).

Podobno zmanjšanje odmerka je potrebno tudi če število trombocitov pade pod 25 x 10

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z ledvično okvaro

Samostojno zdravljenje (drobnocelični pljučni karcinom in karcinom jajčnikov)

Za zdravljenje bolnikov z očistkom kreatinina < 20 ml/min ni možno priporočiti ustreznih

odmerkov, saj obstaja premalo izkušenj. Majhno število podatkov, ki so na voljo, kaže, da je

treba pri zdravljenju bolnikov z zmerno ledvično okvaro odmerek zmanjšati. Priporočeni

odmerek topotekana kot samostojnega zdravila pri zdravljenju bolnikov s karcinomom

jajčnikov in drobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki imajo očistek kreatinina med 20 in

39 ml/min, je 0,75 mg/m

na dan, pet zaporednih dni.

Kombinirano zdravljenje (karcinom materničnega vratu)

Med kliničnimi študijami zdravljenja raka materničnega vratu je bilo zdravljenje s topotekanom

v kombinaciji s cisplatinom uvedeno le pri bolnicah, ki so imele vrednost serumskega kreatinina

manjšo ali enako 1,5 mg/dl. Če med zdravljenjem s kombinacijo topotekan/cisplatin vrednost

serumskega kreatinina preseže 1,5 mg/dl, je priporočljivo pregledati navodila za predpisovanje

cisplatina glede kakršnegakoli zmanjšanja odmerka cisplatina ali nadaljevanju zdravljenja. Če

se pri bolnicah z rakom materničnega vratu zdravljenje s cisplatinom ukine, za nadaljevanje

zdravljenja samo s topotekanom ni zadostnih podatkov.

Pediatrična populacija

Izkušnje pri otrocih so omejene, zato ni mogoče dati priporočil za zdravljenje pediatričnih bolnikov z

zdravilom Topotekan Teva (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

4.3

Kontraindikacije

Zdravilo Topotekan Teva je kontraindicirano pri

bolnikih, ki imajo v anamnezi hudo preobčutljivostno reakcijo na zdravilno učinkovino ali

katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

bolnicah, ki dojijo (glejte poglavje 4.6),

bolnikih, ki imajo hudo depresijo kostnega mozga že pred začetkom prvega cikla, kar je

razvidno iz izhodiščnega števila nevtrofilcev < 1,5 x 10

/l in/ali števila trombocitov

< 100 x 10

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Hematološka toksičnost je odvisna od odmerka, zato je treba bolnikom redno nadzorovati celotno

krvno sliko, vključno s trombociti (glejte poglavje 4.2).

Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi topotekan povzroči hudo mielosupresijo. Pri

bolnikih, ki so se zdravili s topotekanom, so poročali o mielosupresiji, ki je povzročila sepso in

smrti zaradi sepse (glejte poglavje 4.8).

S topotekanom povzročena nevtropenija lahko povzroči nevtropenični kolitis. Med kliničnimi

preskušanji s topotekanom so poročali o smrtnih izidih zaradi nevtropeničnega kolitisa. Pri

bolnikih s povišano telesno temperaturo, nevtropenijo in odgovarjajočo obliko bolečine v

trebuhu je treba pomisliti na možnost nevtropeničnega kolitisa.

Pri topotekanu so poročali o intersticijski bolezni pljuč (IBP). Nekateri primeri so bili smrtni

(glejte poglavje 4.8). Dejavniki tveganja vključujejo IBP v anamnezi, pljučno fibrozo, pljučnega

raka, obsevanje prsnega koša in uporabo pnevmotoksičnih snovi in/ali kolonije stimulirajočih

faktorjev. Pri bolnikih je potrebno spremljati morebitne pljučne znake IBP (npr. kašelj, vročina,

dispneja in/ali hipoksija). V primeru potrjene novodiagnosticiranje IBP je potrebno zdravljenje s

topotekanom prekiniti.

Uporaba samega topotekana in topotekana v kombinaciji s cisplatinom je pogosto povezana s

pojavom klinično pomembne trombocitopenije. To je treba upoštevati pri predpisovanju

zdravila Topotekan Teva, npr. pri bolnikih, pri katerih obstaja večje tveganje za pojav krvavitve

tumorja.

Kot je bilo pričakovati, se bolniki v slabšem telesnem stanju (PS>1) slabše odzivajo na zdravilo

in pri njih tudi pogosteje opažamo zaplete, kot so zvišana telesna temperatura, okužbe in sepsa

(glejte poglavje 4.8). Pomembno je, da se bolnikovo telesno stanje ob začetku zdravljenja

natančno oceni in zagotovi, da se ne poslabša na stopnjo 3.

Z uporabo topotekana za zdravljenje bolnikov s hudimi motnjami delovanja ledvic (očistek

kreatinina < 20 ml/min) ali s hudo okvaro jetrne funkcije, ki je posledica ciroze (serumski

bilirubin ≥ 10 mg/dl), ni dovolj izkušenj. Pri teh skupinah bolnikov zdravljenje s topotekanom

ni priporočljivo.

Le manjše število bolnikov z jetrno okvaro (vrednost serumskega bilirubina med 1,5 in

10 mg/dl) je prejelo intravensko odmerek topotekana 1,5 mg/m

po pet dni na vsake tri tedne.

Pri tem so opazili manjši očistek topotekana. Vseeno za sedaj nimamo na voljo zadostne

količine podatkov, da bi priporočili odmerek za to skupino bolnikov.

4.5

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Farmakokinetične študije medsebojnega delovanja zdravila z drugimi zdravili

in vivo

pri ljudeh niso

izvedli.

Topotekan ne zavira encimov človeškega citokroma P450 (glejte poglavje 5.2). V populacijski

študiji po intravenski aplikaciji niso zasledili, da bi sočasno dajanje granisetrona, ondansetrona,

morfina ali kortikosteroidov pomembneje vplivalo na farmakokinetiko celokupnega topotekana

(aktivne in neaktivne oblike).

Pri sočasni uporabi topotekana z drugimi kemoterapevtiki bo morda zaradi boljšega prenašanja

potrebno zmanjšati odmerek vsakega zdravila. Pri sočasni uporabi s platinovimi spojinami pride

do izrazite interakcije, ki je odvisna od zaporedja dajanja zdravil, in sicer od tega ali damo

pripravek s platino na 1. ali 5. dan dajanja topotekana. Če dajemo cisplatin ali karboplatin na 1.

dan dajanja topotekana, je potrebno zaradi boljšega prenašanja zmanjšati odmerek teh zdravil v

primerjavi z odmerki, ki jih lahko dajemo, kadar damo platinove spojine na 5. dan uporabe

topotekana.

Pri dajanju topotekana (0,75 mg/m

/dan pet zaporednih dni) in cisplatina (60 mg/m

/dan na 1.

dan) 13 bolnicam z rakom jajčnika so 5. dan opazili rahlo povečanje vrednosti AUC (12 %,

n = 9) in C

(23 %, n = 11). Verjetnost, da bi to povečanje imelo klinični pomen, je majhna.

4.6

Plodnost,nosečnost in dojenje

Kontracepcijska zaščita moških in žensk

Kot velja za vsako citotoksično kemoterapijo, morate svetovati uporabo učinkovite

kontracepcijske zaščite, če se kateri od partnerjev zdravi s topotekanom.

Ženske v rodni dobi

Predklinične raziskave so pokazale, da topotekan povzroča smrt in deformacije zarodka oziroma

ploda (glejte poglavje 5.3). Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi topotekan škoduje

plodu, zato je ženskam v rodni dobi potrebno svetovati, da med zdravljenjem s topotekanom ne

smejo zanositi.

Nosečnost

Če bolnica uporablja topotekan med nosečnostjo ali če zanosi med zdravljenjem s topotekanom,

je treba bolnico opozoriti na možne nevarnosti za plod.

Dojenje

Topotekan je med dojenjem kontraindiciran (glejte poglavje 4.3). Čeprav ni znano, če se

topotekan izloča v materino mleko, morajo matere ob začetku zdravljenja s topotekanom

prenehati dojiti.

Plodnost

V študijah vpliva na sposobnost razmnoževanja pri podganah niso ugotovili učinkov na

plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3). Ker pa je topotekan – tako kot druga

citotoksična zdravila – genotoksičen, ni mogoče izključiti učinkov na plodnost, vključno s

plodnostjo pri moških.

4.7

Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Če utrujenost in astenija

ne mineta, je pri vožnji ali upravljanju s stroji potrebna previdnost.

4.8

Neželeni učinki

Med preskušanji za določitev ustreznega odmerka, v katere je bilo vključenih 523 bolnic z

relapsom raka na jajčniku in 631 bolnikov z relapsom drobnoceličnega pljučnega raka, so

ugotovili, da pri zdravljenju s topotekanom kot samostojnim zdravilom odmerek omejuje

hematološka toksičnost. Toksičnost je bila predvidljiva in reverzibilna. Znakov kumulativne

hematološke ali nehematološke toksičnosti niso ugotovili.

Pri kombiniranem zdravljenju raka materničnega vratu s cisplatinom med kliničnimi preskušanji

so bili neželeni učinki topotekana enaki kot pri samostojnem zdravljenju s topotekanom. Pri

bolnikih, ki so se zdravili s topotekanom v kombinaciji s cisplatinom, je bila celotna

hematološka toksičnost manjša kot pri samostojnem zdravljenju s topotekanom, vendar večja

kot pri samostojnem zdravljenju s cisplatinom.

Pri dajanju topotekana v kombinaciji s cisplatinom so opazili dodatne neželene učinke, vendar

pa so bili ti neželeni učinki opaženi tudi pri samostojnem zdravljenju s cisplatinom in jih niso

pripisali topotekanu. Za celoten seznam neželenih učinkov, povezanih s cisplatinom, glejte

podatke za predpisovanje cisplatina.

V nadaljevanju navajamo povzetek podatkov o varnosti topotekana kot samostojnega zdravila.

V nadaljevanju navajamo neželene učinke, razvrščene v razrede po organskih sistemih in po absolutni

pogostnosti (vsi dogodki, o katerih so poročali). Pogostnost je definirana z izrazi: zelo pogosti

(≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)

in zelo redki (< 1/10.000) in neznano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti; febrilna nevtropenija, nevtropenija (glejte

Bolezni prebavil

trombocitopenija, anemija, levkopenija.

Pogosti: pancitopenija.

Ni znano: hude krvavitve (povezane s trombocitopenijo).

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Redki: intersticijska bolezen pljuč (nekateri primeri s smrtnim izidom).

Bolezni prebavil

Zelo pogosti: Navzea, bruhanje in driska (vse lahko hudo), zaprtje, abdominalna bolečina* in

mukozitis.

*Poročali so o pojavu nevtropeničnega kolitisa, vključno z usodnim nevtropeničnim

kolitisom, kot zapletu s topotekanom povzročene nevtropenije (glejte poglavje 4.4).

Bolezni kože in podkožja

Zelo pogosti: alopecija.

Pogosti: pruritus.

Presnovne in prehranske motnje

Zelo pogosti: anoreksija (ki je lahko huda).

Infekcijske in parazitske bolezni

Zelo pogosti:

okužba.

Pogosti:

sepsa

Pri bolnikih, ki so se zdravili s topotekanom, so poročali o smrti zaradi sepse (glejte poglavje

4.4).

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti: pireksija, astenija, utrujenost.

Pogosti: splošno slabo počutje.

Zelo redki: ekstravazacija.*

*O ekstravazaciji so poročali zelo redko. Reakcije so bile blage, specifično zdravljenje pa

običajno ni bilo potrebno.

Bolezni imunskega sistema

Pogosti: preobčutljivostna reakcija, vključno z izpuščajem.

Redki: anafilaktična reakcija, angioedem, urtikarija.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pogosti: hiperbilirubinemija.

Pojavnost zgoraj navedenih neželenih dogodkov je lahko pogostejša pri bolnikih s slabšim

telesnim stanjem (glejte poglavje 4.4).

V nadaljevanju navedena pogostnost hematoloških in nehematoloških neželenih dogodkov se

nanaša na poročila o neželenih dogodkih, ki so bili ali bi lahko bili povezani z zdravljenjem s

topotekanom.

Hematološki

Nevtropenija

: Med prvim ciklom zdravljenja je imelo 55 % bolnikov hudo obliko nevtropenije

(število nevtrofilcev < 0,5 x 10

/l), ki je pri 20 % bolnikov trajala ≥ sedem dni, pri 77 % pa ves

čas (39 % ciklov zdravljenja). Ob hudi nevtropeniji so med prvim ciklom zdravljenja pri 16 %

bolnikov opazili zvišano telesno temperaturo ali različne okužbe, 23 % bolnikov pa je imelo

takšne neželene učinke ves čas (6 % ciklov zdravljenja). Mediana časa do začetka hude

nevtropenije je bila devet dni, mediana trajanja nevtropenije pa sedem dni. Huda nevtropenija je

pri 11 % vseh ciklov zdravljenja trajala več kot sedem dni. 11 % vseh bolnikov (4 % ciklov

zdravljenja), ki so se zdravili v kliničnih raziskavah (vključno z bolniki s hudo nevtropenijo in s

tistimi, pri katerih se nevtropenija ni pojavila), je imelo zvišano telesno temperaturo, pri 26 %

(9 % ciklov zdravljenja) pa so se pojavile okužbe. Poleg tega je pri 5 % vseh zdravljenih

bolnikov (1 % ciklov zdravljenja) prišlo do sepse (glejte poglavje 4.4).

Trombocitopenija

: Huda oblika (število trombocitov manjše od 25 x 10

/l) pri 25 % bolnikov

(8 % ciklov zdravljenja); zmerna (število trombocitov med 25,0 in 50,0 x 10

/l) pa pri 25 %

bolnikov (15 % ciklov zdravljenja). Mediana časa do pojava hude trombocitopenije je bila 15.

dan, mediana trajanja trombocitopenije pa pet dni. V 4 % ciklov zdravljenja so bile uporabljene

transfuzije trombocitov. Poročila o resnih zapletih, povezanih s trombocitopenijo, vključno s

smrtnimi primeri in krvavitvami tumorjev, so bila redka.

Anemija:

Zmerna do huda (Hb ≤ 8,0 g/dl) pri 37 % bolnikov (14 % ciklov zdravljenja). 52 %

bolnikov je prejelo transfuzijo eritrocitov (21 % ciklov zdravljenja).

Nehematološki

Pogostejši nehematološki učinki so bile gastrointestinalne težave, kot so navzea (52 %),

bruhanje (32 %), driska (18 %), zaprtje (9 %) in mukozitis (15 %). Hude oblike (3. ali 4.

stopnje) motenj so ugotavljali v naslednjih odstotkih: navzea 4 %, bruhanje 3 %, driska 2 %,

mukozitis 1 %.

4 % bolnikov je imelo blage bolečine v trebuhu.

Med zdravljenjem s topotekanom so pri približno 25 % bolnikov opazili utrujenost, pri 16 % pa

astenijo. Pojavnost tako hude oblike utrujenosti kot astenije (3. ali 4. stopnje) je bila 3 %.

Popolna ali izrazita alopecija se je pojavila pri 30 % bolnikov, delna pa pri 15 % bolnikov.

Drugi hujši učinki, ki so se pojavili pri bolnikih in so jih ocenili kot posledico ali možno posledico

zdravljenja s topotekanom, so bili anoreksija (12 %), občutek slabosti (3 %) in hiperbilirubinemija

(1 %).

O preobčutljivostnih reakcijah, vključno z izpuščajem, urtikarijo, angioedemom in anafilaktičnimi

reakcijami so poročali redko. Med kliničnimi preskušanji so o izpuščaju poročali pri 4 % bolnikov in o

pruritusu pri 1,5 % bolnikov.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni

center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9

Preveliko odmerjanje

Poročali so o prevelikem odmerjanju pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z intravenskim

topotekanom (do 10-kratni priporočeni odmerek) in topotekan kapsulami (do 5-kratni

priporočeni odmerek). Opazovani znaki in simptomi prevelikega odmerjanja so v skladu z

znanimi neželenimi učinki topotekana (glejte poglavje 4.8). Primarna zapleta prevelikega

odmerjanja sta supresija kostnega mozga in mukozitis. Poleg tega so poročali o povišanih

vrednostih jetrnih encimov v primeru prevelikega odmerjanja z intravenskim topotekanom.

Za preveliko odmerjanje topotekana ne poznamo antidota. Kjer je možno, bi moralo biti

nadaljne ravnanje klinično indicirano ali priporočeno s strani nacionalnega centra za zastrupitve.

5.

FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1

Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), oznaka ATC:

L01XX17

Protitumorsko delovanje topotekana vključuje zaviranje encima topoizomeraze I, tesno

povezanega s podvojevanjem DNA, saj sprošča torzijsko napetost, ki nastopa pred

napredujočimi replikacijskimi vilicami. Topotekan zavira delovanje topoizomeraze I, tako da

stabilizira kovalentni kompleks tega encima in ene verige DNA, ki je vmesni produkt

katalitičnega mehanizma. Celična posledica zaviranja topoizomeraze I je razpad posameznih

verig DNA, na katere se veže encim, na dele.

Relaps raka jajčnikov

Opravljena je bila primerjalna raziskava delovanja topotekana in paklitaksela pri bolnicah z rakom

jajčnika, ki so jih pred tem zdravili s kemoterapijo s spojinami na osnovi platine (n = 112 oziroma

114). Stopnja odzivnosti na zdravljenje (95 % interval zaupanja) je znašala 20,5 % (13 %, 28 %)

oziroma 14 % (8 %, 20 %), mediana časa napredovanja pa 19 tednov za topotekan in 15 tednov za

paklitaksel (razmerje tveganja 0,7 [0,6, 1,0]). Mediana časa preživetja je bila 62 tednov pri uporabi

topotekana in 53 tednov pri zdravljenju s paklitakselom (razmerje tveganja 0,9 [0,6, 1,3]).

Odzivnost na zdravilo za celoten program raziskav raka na jajčnikih (n = 392, pri bolnicah, ki so

se pred tem zdravile s cisplatinom ali cisplatinom in paklitakselom) je bila 16 %. Srednji

odzivni čas je v kliničnih raziskavah znašal od 7,6 do 11,6 tednov. Pri bolnicah, ki se jim je

bolezen kljub zdravljenju s cisplatinom ponovila v roku 3 mesecev, ali ki se niso odzvale na

zdravilo (n = 186), pa je bila odzivnost 10 %.

Pri vrednotenju teh podatkov je treba upoštevati vsa dejstva o varnosti zdravila; hematološka

toksičnost je še posebej pomembna (glejte poglavje 4.8).

Izvedena je bila še dodatna, retrospektivna analiza podatkov, pridobljenih pri 523 bolnicah, pri

katerih se je rak na jajčnikih ponovil. Skupno so zasledili 87 popolnih ali delnih odzivov, od

česar se jih je 13 pojavilo med cikloma 5 ali 6, trije pa v poznejših ciklih. Od bolnic, ki so bile

deležne več kot šest ciklov zdravljenja, jih je 91 % dokončalo raziskavo kot je bilo predvideno,

ali pa so jih zdravili, dokler je bila bolezen v progresiji. Le 3 % bolnic je udeležbo v raziskavi

prekinilo zaradi neželenih učinkov.

Relaps drobnoceličnega pljučnega raka

V raziskavi III. faze (študija 478) so primerjali zdravljenje s peroralnim topotekanom v

kombinaciji z najboljšo podporno oskrbo [NPO] (n = 71) in NPO samo (n = 70). Raziskava je

bila opravljena pri bolnikih, pri katerih je po zdravljenju s terapijo prve izbire prišlo do relapsa

(srednji čas do progresije, ki je minil od zdravljenja s terapijo prve izbire: 84 dni za zdravljenje s

peroralnim topotekanom v kombinaciji z NPO; 90 dni za zdravljenje z NPO samo) in pri katerih

zdravljenje z intravensko obliko kemoterapije ni bilo primerno. Celotno preživetje v skupini, ki

je dobivala peroralni topotekan in NPO, je bilo statistično značilno boljše kot v skupini, ki je

bila deležna le NPO (vrednost p za log-rang = 0,0104). Nekorigirano razmerje tveganja med

skupino s peroralnim topotekanom in NPO ter skupino s samo NPO je bilo 0,64 (95 % IZ: 0,45,

0,90). Srednji čas preživetja bolnikov, ki so bili zdravljeni s peroralnim topotekanom v

kombinaciji z NPO je bil 25,9 tednov (95 % interval zaupanja 18,3; 31,6) pri bolnikih, ki so bili

zdravljeni z NPO samo pa 13,9 tednov (95 % interval zaupanja 11,1; 18,6) (p = 0.0104).

Neslepljeno ocenjene navedbe bolnikov samih o simptomih so pokazale dosleden trend k

boljšemu simptomatskemu stanju v skupini, zdravljeni s peroralnim topotekanom in NPO.

Za oceno učinkovitosti peroralnega topotekana v primerjavi z intravenskim topotekanom pri

bolnikih, ki se jim je pojavil relaps ≥ 90 dni po koncu ene predhodne sheme kemoterapije, sta

bili narejeni ena študija 2. faze (študija 065) in ena študija 3. faze (študija 396) (glejte tabelo 1).

Na podlagi neslepljene ocene lestvice simptomov po navedbi bolnikov samih v obeh teh

študijah sta peroralni in intravenski topotekan pri bolnikih z relapsom občutljivega

drobnoceličnega pljučnega raka dosegla podobno ublažitev simptomov.

Tabela 1. Povzetek preživetja, deleža odziva in časa do napredovanja pri bolnikih z

drobnoceličnim pljučnim rakom, zdravljenih s peroralnim topotekanom ali intravenskim

topotekanom

Študija 065

Študija 396

Peroralni

topotekan

Intravenski

topotekan

Peroralni

topotekan

Intravenski

topotekan

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Mediano preživetje

(tedni)

(95 % IZ)

32,3

(26,3, 40,9)

25,1

(21,1, 33,0)

33,0

(29,1, 42,4)

35,0

(31,0, 37,1)

Razmerje tveganja (95 %

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

Delež odziva (%)

(95 % IZ)

23,1

(11,6, 34,5)

14,8

(5,3, 24,3)

18,3

(12,2, 24,4)

21,9

(15,3, 28,5)

Razlika v deležu odziva

(95 % IZ)

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

Mediani čas do

napredovanja (tedni)

(95 % IZ)

14,9

(8,3, 21,3)

13,1

(11,6, 18,3)

11,9

(9,7, 14,1)

14,6

(13,3, 18,9)

Razmerje tveganja (95 %

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

N = celotno število zdravljenih bolnikov.

IZ = interval zaupanja.

V drugi randomizirani raziskavi III. faze so primerjali intravenski topotekan s ciklofosfamidom,

Adriamycin-om (doksorubicin) in vinkristinom (CAV). Pri bolnikih z relapsom dovzetnega

drobnoceličnega pljučnega raka je bil celoten odstotek odziva na topotekan 24,3 %, na

kombinacijo CAV pa 18,3 %. Srednji čas do progresije je bil v obeh skupinah podoben, in sicer

pri topotekanu 13,3 tedna, pri kombinaciji CAV pa 12,3 tedna. Srednji čas preživetja bolnikov v

skupini, ki je prejemala topotekan je bil 25,0 tednov, v skupini, ki je prejemala kombinacijo

CAV pa 24,7 tedna. Razmerje tveganja za preživetje z intravenskim topotekanom relativno

glede na kombinacijo CAV je bilo 1,04 (95 % interval zaupanja: 0,78 – 1,40).

Odstotek odziva na topotekan pri kombiniranem režimu zdravljenja drobnoceličnega pljučnega

raka (n = 480) pri bolnikih z relapsom bolezni, dovzetne na zdravljenje s terapijo prve izbire, je

bil 20,2 %. Srednji čas preživetja je bil 30,3 tednov (95 % interval zaupanja: 27,6; 33,4).

V skupini bolnikov z neodzivnim drobnoceličnim pljučnim rakom (obliko, ki se ne odziva na

zdravljenje s terapijo prve izbire) je bil odziv na topotekan 4,0-odstoten.

Rak materničnega vratu

Randomizirano primerjalno preskušanje III. faze, ki ga je izvedla ginekološka onkološka

skupina (GOG 0179), je primerjalo topotekan in cisplatin (n = 147) s cisplatinom samim

(n = 146) pri zdravljenju histološko potrjenega persistentnega rekurentnega karcinoma

materničnega vratu ali karcinoma materničnega vratu v stadiju IVB, kjer kurativno zdravljenje s

kirurškim posegom in/ali radiacijo ni bilo primerno. Pri vmesni analizi je imela kombinacija

topotekana in cisplatina statistično pomembno korist na skupno preživetje v primerjavi z

zdravljenjem s samim cisplatinom (log-rank p = 0,033).

Tabela 2. Rezultati preskušanja GOG-0179

Vključene bolnice (ITT populacija)

cisplatin

50 mg/m

2

1. dan

na 21 dni

cisplatin

50 mg/m

2

1. dan +

topotekan

0.75 mg/m

2

/dan x3

na 21 dni

Preživetje (meseci)

(n = 146)

(n = 147)

Mediana vrednost (95 % IZ)

6,5 (5,8, 8,8)

9,4 (7,9, 11,9)

Razmerje tveganja (95 % IZ)

0,76 (0,59-0,98)

Log rank p-vrednost

0,033

Bolnice brez predhodne kemoterapije s cisplatinom

cisplatin

topotekan/cisplatin

Preživetje (meseci)

(n = 46)

(n = 44)

Mediana vrednost (95 % IZ)

8,8 (6,4, 11,5)

15,7 (11,9, 17,7)

Razmerje tveganja (95 % IZ)

0,51 (0,31, 0,82)

Bolnice s predhodno kemoterapijo s cisplatinom

cisplatin

topotekan/cisplatin

Preživetje (meseci)

(n = 72)

(n = 69)

Mediana vrednost (95 % IZ)

5,9 (4,7, 8,8)

7,9 (5,5, 10,9)

Razmerje tveganja (95 % IZ)

0,85 (0,59, 1,21)

Pri bolnicah (n = 39) s ponovitvijo v 180 dneh po kemoterapiji s cisplatinom je bila mediana vrednost

preživetja v skupini, ki je prejemala topotekan in cisplatin, 4,6 meseca (95 % interval zaupanja: 2,6;

6,1), v skupini, ki je prejemala cisplatin, pa 4,5 meseca (95 % intervala zaupanja: 2,9; 9,6), razmerje

tveganja 1,15 (0,59; 2,23). Pri bolnicah (n = 102) s ponovitvijo po 180 dneh je bila mediana vrednost

preživetja v skupini, ki je prejemala topotekan in cisplatin, 9,9 meseca (95 % interval zaupanja: 7;

12,6) v skupini, ki je prejemala cisplatin, pa 6,3 meseca (95 % interval zaupanja: 4,9; 9,5), razmerje

tveganja 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatrična populacija

Topotekan so proučevali tudi pri otrocih, vendar je podatkov o učinkovitosti in varnosti pri tej

skupini bolnikov malo.

Med odprtim preskušanjem pri otrocih (n = 108, razpon starosti: dojenčki do 16 let) z

rekurentnim ali progresivnim solidnim tumorjem so otroci topotekan prejemali v začetnem

odmerku 2,0 mg/m

v obliki 30-minutne infuzije pet dni. Zdravljenje se je ponavljalo vsake

tri tedne in trajalo do enega leta, odvisno od odziva na zdravljenje. Vključene so bile naslednje

vrste tumorjev: Ewingov sarkom/primitivni nevroektodermalni tumor, nevroblastom,

osteoblastom in rabdomiosarkom. Protitumorsko delovanje je bilo dokazano predvsem pri

bolnikih z nevroblastomom. Pri otrocih z rekurentnimi in neodzivnimi solidnimi tumorji je bila

toksičnost topotekana podobna toksičnosti, ki je že bila opažena pri odraslih bolnikih. V tej

študiji je šestinštirideset (43 %) bolnikov po 192 (42,1 %) ciklih prejelo G-CSF, petinšestdeset

(60 %) bolnikov je po 139 (30,5 %) ciklih prejelo transfuzijo eritrocitov, petdeset (46 %)

bolnikov pa po 159 (34,9 %) ciklih transfuzijo trombocitov. Pri otrocih z neodzivnimi solidnimi

tumorji je bil v farmakokinetični študiji na osnovi od odmerka pogojene toksičnosti za

mielosupresijo določen največji tolerantni odmerek 2,0 mg/m

/dan pri uporabi G-CSF in

1,4 mg/m

/dan brez uporabe G-CSF (glejte poglavje 5.2).

5.2

Farmakokinetične lastnosti

Ugotovili so, da je plazemski očistek topotekana po intravenskem infundiranju v odmerku 0,5

do 1,5 mg/m

pet zaporednih dni pri času infuzije 30 minut visok, in sicer 62 l/h (SD 22), kar

pomeni približno 2/3 pretoka krvi skozi jetra. Topotekan ima tudi velik volumen porazdelitve,

približno 132 l (SD 57), in sorazmerno kratko razpolovno dobo, 2-3 ure. Med primerjavo

farmakokinetičnih parametrov nismo ugotavljali razlik med farmakokinetičnimi podatki v petih

dneh uporabe topotekana. Površina pod krivuljo je naraščala približno sorazmerno z velikostjo

odmerka.

Med vsakodnevno uporabo se topotekan kopiči le malo ali sploh ne. Prav tako ni znakov, da bi

se farmakokinetika po večkratnem odmerjanju spremenila. Predklinične študije kažejo, da se

topotekan le malo veže na beljakovine v plazmi (35 %), precej enakomerno pa se razporedi med

krvnimi celicami in plazmo.

Izločanje topotekana je pri človeku le delno raziskano. V glavnem se presnavlja s hidrolizo

laktonskega obroča do karboksilata z odprtim obročem.

Presnova predstavlja < 10 % izločanja topotekana. Presnovek N-desmetil, za katerega so v

celičnem testu dokazali, da ima podobno ali manjšo aktivnost kot izvorna učinkovina, so odkrili

v urinu, plazmi in blatu. Tako za skupni topotekan kot topotekan lakton je srednje razmerje

AUC-jev presnovek: izvorna učinkovina manjše od 10 %. V urinu so odkrili O-

glukuronidacijski presnovek topotekana in N-desmetil topotekan.

Celokupno izločanje z zdravilom povezanih snovi po petih dnevnih odmerkih topotekana je bilo

od 71 do 76 % intravensko prejetega odmerka. Z urinom se izloči približno 51 % skupnega

topotekana in 3 % N-desmetil topotekana. Ocenjeno je, da se z blatom izloči 18 % skupnega

topotekana in 1,7 % N-desmetil topotekana. Presnovek N-desmetil predstavlja v povprečju manj

kot 7 % (razpon 4-9 %) skupnih z zdravilom povezanih snovi prisotnih v urinu in blatu.

Topotekan-O-glukuronid in N-desmetil topotekan-O-glukuronid sta v urinu v manj kot 2,0 %.

V raziskavi

in vitro

, v kateri so uporabili mikrosome človeških jeter, so opazili nastanek majhne

količine N-demetiliranega topotekana. Topotekan

in vitro

pri človeku ni zaviral delovanja

encimov P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ali

CYP4A). Prav tako ni zaviral citosolskih encimov dihidropirimidina in ksantinoksidaze pri

človeku.

Pri dajanju v kombinaciji s cisplatinom (cisplatin 1. dan, topotekan od 1. do 5. dne) je bil 5. dan

očistek topotekana v primerjavi s 1. dnem manjši (19,1 l/uro/m

v primerjavi s 21,3 l/uro/m

[n = 9]) (glejte poglavje 4.5).

Plazemski očistek pri bolnikih z jetrno okvaro (serumski bilirubin med 1.5 in 10 mg/dl) se je v

primerjavi s kontrolno skupino znižal na približno 67 %. Razpolovna doba topotekana se je

podaljšala za 30 %, volumen porazdelitve pa se ni bistveno spremenil. Plazemski očistek

celotnega topotekana (aktivne in neaktivne oblike) se je pri teh bolnikih z jetrno okvaro v

primerjavi s kontrolno skupino zmanjšal le za približno 10 %.

Plazemski očistek pri bolnikih z ledvično okvaro (očistek kreatinina 41-60 ml/min) se je v

primerjavi s kontrolno skupino zmanjšal na približno 67 %. Volumen porazdelitve je bil malo

manjši, zato se je razpolovna doba podaljšala le za 14 %. Pri bolnikih z zmerno hudo ledvično

okvaro se je plazemski očistek zmanjšal na 34 % vrednosti pri bolnikih v kontrolni skupini.

Srednja razpolovna doba se je z 1,9 ure podaljšala na 4,9 ur.

V populacijski študiji številni dejavniki, vključno s starostjo, telesno maso in ascitesom, niso

pomembno vplivali na očistek celotnega topotekana (aktivne in neaktivne oblike).

Pediatrična populacija

Farmakokinetika topotekana, ki so ga dajali v obliki 30-minutne infuzije pet dni, je bila

ovrednotena v dveh študijah. V eni študiji so otroci (stari od 2 do 12 let, n = 18), mladostniki

(stari od 12 do 16 let, n = 9) in mlajši odrasli (stari od 16 do 21 let, n = 9) z neodzivnim

solidnim tumorjem prejemali odmerek od 1,4 mg/m

do 2,4 mg/m

. V drugi študiji so otroci

(n = 8), mladostniki (n = 3) in mlajši odrasli (n = 3) z levkemijo prejemali odmerek od

2,0 mg/m

do 5,2 mg/m

. V teh študijah ni bilo zaznati očitnih razlik v farmakokinetiki

topotekana pri otrocih, mladostnikih in mlajših odraslih s solidnim tumorjem ali levkemijo,

vendar pa je podatkov premalo, da bi lahko podali definitivne zaključke.

5.3

Predklinični podatki o varnosti

Topotekan je zaradi svojega mehanizma delovanja genotoksičen za celice sesalcev (celice limfoma pri

miših in človeške limfocite)

in vitro

, in celice kostnega mozga pri miših

in vivo

. Raziskave na kuncih

in podganah so pokazale, da topotekan povzroča smrt zarodka oziroma ploda.

V študijah vpliva na sposobnost razmnoževanja pri podganah topotekan ni vplival na plodnost samcev

ali samic; so pa pri samicah opazili superovulacijo in rahel porast predimplantacijskih izgub.

Kancerogeni potencial topotekana ni raziskan.

6.

FARMACEVTSKI PODATKI

6.1

Seznam pomožnih snovi

vinska kislina (E334)

klorovodikova kislina (E507) (za uravnavanje pH)

natrijev hidroksid (E524) (za uravnavanje pH)

voda za injekcije

6.2

Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3

Rok uporabnosti

Viala pred odprtjem

30 mesecev.

Razredčena raztopina

Z mikrobiološkega stališča je potrebno zdravilo uporabiti takoj po odprtju. Če se zdravila ne uporabi

takoj po odprtju, je uporabnik odgovoren za morebiten čas in okoliščine shranjevanja zdravila.

Zdravila se običajno ne sme shranjevati dlje kot 12 ur pri temperaturi do 25ºC ali ne dlje kot 24 ur pri

2-8°C, razen če je priprava zdravila potekala pod nadzorovanimi in validiranimi aseptičnimi pogoji.

6.4

Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2°C -8°C). Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za shranjevanje pripravljenega zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5

Vrsta ovojnine in vsebina

Brezbarvana viala iz stekla tipa I z zamaškom iz brombutilne gume, aluminijasto zaporko in

polipropilenskim natičnim pokrovom. Viala vsebuje 4 ml koncentrata.

Topotekan Teva je na voljo v škatlah z 1 vialo in 5 vialami.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6

Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Splošni varnostni ukrepi

Pri tem morate upoštevati običajne postopke za ustrezno ravnanje z zdravili proti raku in

njihovo odstranjevanje, in sicer:

Osebje mora biti ustrezno izurjeno za redčenje zdravila.

Pri rokovanju z zdravilom ne smejo sodelovati nosečnice.

Osebje, ki pripravlja in daje zdravilo, mora med redčenjem nositi zaščitna oblačila,

masko, zaščitna očala in rokavice.

Vse pripomočke, ki jih potrebujete pri dajanju zdravila ali čiščenju, tudi rokavice, morate

odvreči v vreče za shranjevanje nevarnih odpadkov, ki so namenjene sežigu pri visokih

temperaturah. Odpadno tekočino lahko sperete z veliko količino vode.

Ob naključnem stiku zdravila s kožo ali z očmi morate le-to takoj sprati z velikimi količinami

vode.

Navodila za redčenje

Raztopina je bledo rumena, s koncentracijo 1 mg topotekana na ml. Ustrezno količino tako

pripravljene raztopine morate še dodatno razredčiti z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za

injiciranje ali s 50 mg/ml (5 %) raztopino glukoze za injiciranje, da nastane končni pripravek s

koncentracijo med 25 in 50 mikrogramov/ml.

Odstranjevanje

Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzitev skladu z lokalnimi predpisi.

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemska

8.

ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

EU/1/09/552/003 – 1 viala

EU/1/09/552/004 – 5 vial

9.

DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

21. september, 2009

10.

DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o tem zdravilu so na voljo na spletnih straneh Evropske agencije za zdravila

http://www.ema.europa.eu/.

DODATEK II

A.

IZDELOVALCI, ODGOVORNI ZA SPROŠČANJE SERIJ

B.

POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE

C.

DRUGI POGOJI IN ZAHTEVE DOVOLJENJA ZA

PROMET Z ZDRAVILOM

D.

POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN

UČINKOVITO UPORABO ZDRAVILA

A.

IZDELOVALCI, ODGOVORNI ZA SPROŠČANJE SERIJ

Ime in naslov izdelovalca, odgovornega za sproščanje serije

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

NL-2031 GA Haarlem

Nizozemska

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company

Táncsics Mihály út 82

H-2100 Gödöllő

Madžarska

Teva Operations Poland Sp. Z.o.o.,

Mogliska 80 Str.

31-546 Kraków

Poljska

V natisnjenem navodilu za uporabo zdravila morata biti navedena ime in naslov izdelovalca,

odgovornega za sproščanje zadevne serije.

B.

POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE

Izdaja zdravila je le pod omejenimi pogoji in na recept (glejte dodatek I: povzetek glavnih značilnosti

zdravila, poglavje 4.2).

C.

DRUGI POGOJI IN ZAHTEVE DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Redno posodobljena poročila o varnosti zdravila (PSUR)

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom mora redno posodobljena poročila o varnosti zdravila za to

zdravilo predložiti v skladu z zahtevami, določenimi v seznamu referenčnih datumov Unije (seznamu

EURD), opredeljenem v členu 107c(7) Direktive 2001/83/ES in objavljenem na evropskem spletnem

portalu o zdravilih.

D.

POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN UČINKOVITO UPORABO

ZDRAVILA

Načrt za obvladovanje tveganja (RMP)

Navedba smiselno ni potrebna.

DODATEK III

OZNAČEVANJE IN NAVODILO ZA UPORABO

A. OZNAČEVANJE

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI

ZUNANJA ŠKATLA 1 mg/1 ml

1.

IME ZDRAVILA

Topotekan Teva 1 mg/1 ml koncentrat za raztopino za infundiranje

topotekan

2.

NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN

1 ml koncentrata za raztopino za infundiranje vsebuje 1 mg topotekana (v obliki topotekanijevega

klorida).

Vsaka viala vsebuje 1 mg topotekana (v obliki topotekanijevega klorida) v 1 ml koncentrata.

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Vinska kislina (E334), klorovodikova kislina (E507) (za uravnavanje pH), natrijev hidroksid (E524)

(za uravnavanje pH) in voda za injekcije.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA

koncentrat za raztopino za infundiranje

1 viala z 1 ml (1 mg topotekana)

5 vial po 1 ml (1 mg topotekana)

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

Pred uporabo preberite priloženo navodilo.

Za intravensko uporabo po rekonstituciji.

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA

CITOTOKSIČNO ZDRAVILO, posebna navodila za ravnanje (preberite priloženo navodilo).

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

Za rok uporabnosti pripravljenega zdravila preberite priložena navodila.

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

Shranjujte v hladilniku. Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

Neporabljeno zdravilo ali odpadni material morate odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemska

12.

ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/09/552/001 – 1 viala

EU/1/09/552/002 – 5 vial

13.

ŠTEVILKA SERIJE

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

Izdaja zdravila je le na recept.

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

Sprejeta je utemeljitev, da Braillova pisava ni potrebna.

PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA MANJŠIH STIČNIH

OVOJNINAH

Oznaka viale 1 mg/1 ml

1.

IME ZDRAVILA IN POT(I) UPORABE

Topotekan Teva 1 mg/1 ml koncentrat za raztopino za infundiranje

topotekan

i.v. uporaba

2.

POSTOPEK UPORABE

3.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

4.

ŠTEVILKA SERIJE

5.

VSEBINA, IZRAŽENA Z MASO, PROSTORNINO ALI ŠTEVILOM ENOT

1 ml

6.

DRUGI PODATKI

citotoksično zdravilo

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI

ZUNANJA ŠKATLA 4 mg/4 ml

1.

IME ZDRAVILA

Topotekan Teva 4 mg/4 ml koncentrat za raztopino za infundiranje

topotekan

2.

NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN

1 ml koncentrata za raztopino za infundiranje vsebuje 1 mg topotekana (v obliki topotekanijevega

klorida).

Vsaka viala vsebuje 4 mg topotekana (v obliki topotekanijevega klorida) v 4 ml koncentrata.

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Vinska kislina (E334), klorovodikova kislina (E507) (za uravnavanje pH), natrijev hidroksid (E524)

(za uravnavanje pH) in voda za injekcije.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA

koncentrat za raztopino za infundiranje

1 viala s 4 ml (4 mg topotekana)

5 vial s 4 ml (4 mg topotekana)

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

Pred uporabo preberite priloženo navodilo.

Za intravensko uporabo po rekonstituciji.

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA

CITOTOKSIČNO ZDRAVILO, posebna navodila za ravnanje (preberite priloženo navodilo).

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

Za rok uporabnosti pripravljenega zdravila preberite priložena navodila.

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

Shranjujte v hladilniku. Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

Neporabljeno zdravilo ali odpadni material morate odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemska

12.

ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/09/552/003 – 1 viala

EU/1/09/552/004 – 5 vial

13.

ŠTEVILKA SERIJE

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

Izdaja zdravila je le na recept.

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

Sprejeta je utemeljitev, da Braillova pisava ni potrebna.

PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA MANJŠIH STIČNIH

OVOJNINAH

Oznaka viale 4 mg/4 ml

1.

IME ZDRAVILA IN POT(I) UPORABE

Topotekan Teva 4 mg/4 ml koncentrat za raztopino za infundiranje

topotekan

i.v. uporaba

2.

POSTOPEK UPORABE

3.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

4.

ŠTEVILKA SERIJE

5.

VSEBINA, IZRAŽENA Z MASO, PROSTORNINO ALI ŠTEVILOM ENOT

4 ml

6.

DRUGI PODATKI

citotoksično zdravilo

B. NAVODILO ZA UPORABO

Navodilo za uporabo

Topotekan Teva 1 mg/1 ml koncentrat za raztopino za infundiranje

topotekan

Pred začetkom uporabe zdravila natančno preberite navodilo, ker vsebuje za vas pomembne

podatke!

Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati.

Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom ali medicinsko sestro.

Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali medicinsko sestro.

Posvetujte se tudi, če opazite katere koli neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu.

Glejte poglavje 4.

Kaj vsebuje navodilo:

Kaj je zdravilo Topotekan Teva in za kaj ga uporabljamo

Kaj morate vedeti, preden boste uporabili zdravilo Topotekan Teva

Kako uporabljati zdravilo Topotekan Teva

Možni neželeni učinki

Shranjevanje zdravila Topotekan Teva

Vsebina pakiranja in dodatne informacije

1.

Kaj je zdravilo Topotekan Teva in za kaj ga uporabljamo

Zdravilo Topotekan Teva pomaga uničiti rakave celice.

Zdravilo Topotekan Teva se uporablja pri zdravljenju:

ponovitve

raka jajčnika ali drobnoceličnega pljučnega raka

po kemoterapiji,

napredovalega raka materničnega vratu

, če zdravljenje z operacijo ali obsevanjem ni možno.

Pri zdravljenju raka materničnega vratu se zdravilo Topotekan Teva kombinira z zdravilom,

imenovanim cisplatin.

2.

Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Topotekan Teva

Ne uporabljajte zdravila Topotekan Teva

če ste alergični na topotekan ali katero koli sestavino tega zdravila (navedeno v poglavju 6);

če dojite. Prenehajte dojiti še preden pričnete z zdravljenjem z zdravilom Topotekan Teva.

če imate prenizko število krvnih celic;

→ Če menite, da se karkoli od navedenega nanaša na vas, o tem

obvestite svojega zdravnika

Opozorila in previdnostni ukrepi

Pred začetkom uporabe zdravila Tpoptekan Teva se posvetijte z zdravnikom ali medicinsko sestro:

če imate kakršnekoli težave z ledvicami. Odmerek zdravila Topotekan Teva bo morda treba

prilagoditi. Uporaba zdravila Topotekan Teva pri bolnikih s hudo okvaro ledvic se ne priporoča.

če imate težave z jetri. Morda vam bo potrebno prilagoditi odmerek zdravila Topotekan Teva.

Uporaba zdravila Topotekan Teva pri bolnikih, ki imajo težave z jetri se ne priporoča.

če imate trenutno težave s pljuči ali ste se v preteklosti zdravili z obsevanjem ali pa ste prejeli

zdravila, ki lahko vplivajo na delovanje pljuč (glejte poglavje 4 »Neželeni učinki«);

če imate nenavadne modrice ali krvavitve (glejte poglavje 4 »Neželeni učinki«);

če se počutite precej bolni;

Druga zdravila in zdravilo Topotekan Teva

Obvestite zdravnika, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali boste morda začeli jemati katero koli

drugo zdravilo.

Nosečnost in dojenje

Če ste noseči ali dojite, menite, da bi lahko bili noseči ali načrtujete zanositev, se posvetujte z

zdravnikom, preden vzamete to zdravilo.

Zdravilo Topotekan Teva se ne sme uporabljati pri nosečnicah, razen če je nujno potrebno. Če ste

noseči ali menite, da bi lahko bili noseči, morate to nemudoma sporočiti zdravniku.

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito metodo kontracepcije, da med zdravljenjem ne bi

zanosile.

Bolniki, ki bi želeli zaploditi otroka, se morajo z zdravnikom posvetovati glede načrtovanja družine

oziroma zdravljenja.

Med zdravljenjem z zdravilom Topotekan Teva ne smete dojiti.

Vpliv na sposobnost upravljanja zdravil in strojev

Zdravilo Topotekan Teva lahko povzroči utrujenost ali slabotnost.

Če se počutite utrujeno ali slabotno, ne vozite avtomobila in ne upravljajte s stroji.

3.

Kako uporabljati zdravilo Topotekan Teva

Vaš odmerek zdravila Topotekan Teva bo odvisen od:

zdravljene bolezni,

vaše telesne površine (m

izvidov krvnih preiskav, opravljenih pred začetkom zdravljenja in med zdravljenjem,

od vašega prenašanja zdravila.

Rak jajčnikov in drobnocelični pljučni rak:

Običajni odmerek je 1,5 mg na m

telesne površine enkrat na dan pet dni. Ta cikel zdravljenja se

običajno ponovi vsake tri tedne.

Rak materničnega vratu

Običajni odmerek je 0,75 mg na m

telesne površine enkrat na dan tri dni. Ta cikel zdravljenja se

običajno ponovi vsake tri tedne.

Pri zdravljenju raka materničnega vratu se uporablja skupaj z drugim zdravilom, ki vsebuje cisplatin.

Za več podatkov o cisplatinu preberite ustrezno navodilo za uporabo.

Izkušnje pri otrocih so omejene, zato se zdravljenje z zdravilom Topotekan Teva ne priporoča.

Kako se zdravilo Topotekan Teva pripravi

Zdravilo Topotekan Teva je v obliki koncentrata za pripravo raztopine za infundiranje. Koncentrat je

potrebno pred dajanjem razredčiti.

Kako dajati zdravilo Topotekan Teva

Zdravnik ali medicinska sestra vam bosta dala razredčeno raztopino Topotekana Teva v obliki

kapljične infuzije. Infuzija običajno teče po kapljicah v roko približno 30 minut.

4.

Možni neželeni učinki

Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.

Resni neželeni učinki:

se pojavi katerikoli izmed navedenih resnih neželenih učinkov,

morate nemudoma obvestiti

zdravnika.

Morda boste sprejeti v bolnišnico, lahko pa je celo ogroženo vaše življenje.

Okužbe

(zelo pogoste (pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 bolnikov)) z znaki, kot so:

zvišano telesno temperaturo,

resno poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja,

lokalizirane simptome, npr. vnetje žrela ali pekoč občutek med uriniranjem,

huda bolečina v želodcu, zvišana telesna temperatura in lahko tudi driska (redko krvava)

so lahko znaki vnetja črevesja (nevtropenični kolitis).

Zdravilo Topotekan Teva lahko zmanjša vašo odpornost proti okužbam.

Vnetje pljuč

(redko (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov)) z znaki, kot so:

težave z dihanjem,

kašelj,

zvišana telesna temperatura.

Tveganje za to resno stanje (intersticijska pljučna bolezen) je večje, če že imate težave s pljuči ali če

ste se pred tem zdravili z obsevanjem ali pa ste prejemali zdravila, ki lahko vplivajo na pljuča (glejte

poglavje 2 »Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Topotekan Teva«).

Drugi neželeni učinki zdravila Topotekan Teva vključujejo:

Zelo pogosti (pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 bolnikov)

Občutek splošne oslabelosti in utrujenosti, ki sta lahko znaka zmanjšanega števila rdečih

krvničk (anemija). V nekaterih primerih je potrebna transfuzija krvi.

Neobičajne modrice ali krvavitve (včasih v hujši obliki), ki so posledica zmanjšanja števila

trombocitov (krvnih ploščic).

Nenormalno majhno število belih krvničk (nevtropenija), ki jo lahko spremlja zvišana telesna

temperatura in znaki okužbe (febrilna nevtropenija).

Hujšanje in neješčnost (anoreksija), utrujenost; šibkost.

Siljenje na bruhanje (slabost), bruhanje, driska, bolečine v trebuhu, zaprtje.

Vnetje in razjede v ustih, grlu, na jeziku ali dlesnih (mukozitis).

Vročina.

Okužbe.

Izpadanje las.

Pogosti (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov)

Alergijske ali preobčutljivostne reakcije (vključno z izpuščajem).

Rumeno obarvanje kože (zlatenica), ki jo povzroči nenormalno delovanje jeter.

Srbenje (pruritus).

Huda okužba (sepsa).

Slabo počutje (šibkost).

Redki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov)

Hude alergijske (anafilaktične) reakcije, ki povzročijo otekanje ustnic, obraza ali vratu, kar vodi

v hude težave z dihanjem, izpuščaj ali koprivnica, anafilaktični šok (močan padec krvnega tlaka,

bledica, nemir, pospešen srčni utrip, zožanje zavesti).

Nenadno otekanje kože in sluznic (npr. grla ali jezika) zaradi kopičenja tekočine (angioedem)

Srbeč izpuščaj (ali koprivnica)

Zelo redki (pojavijo se lahko pri največ 1 bolniku od 10.000 bolnikov)

Izliv krvi v tkiva (ekstravazacija)

Če katerikoli od navedenih neželenih učinkov postane resen, obvestite svojega zdravnika.

Če se zdravite zaradi raka materničnega vratu

, se lahko pojavijo neželeni učinki drugega zdravila

(cisplatina), ki ga boste prejeli skupaj z zdravilom Topotekan Teva.

Poročanje o neželenih učinkih

Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. Posvetujte se tudi,

če opazite neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu.

O neželenih učinkih lahko poročate tudi

neposredno na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V. S tem, ko poročate o

neželenih učinkih, lahko prispevate k zagotovitvi več informacij o varnosti tega zdravila.

5.

Shranjevanje zdravila Topotekan Teva

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli in viali

poleg oznake EXP. Datum izteka roka uporabnosti se nanaša na zadnji dan navedenega meseca.

Shranjujte v hladilniku (2-8°C). Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Razredčena raztopina

Z mikrobiološkega stališča je potreno raztopino uporabiti takoj po pripravi. Če se raztopina ne uporabi

takoj po pripravi, je za pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik. Običajno se zdravila

ne sme shranjevati dlje od 12 ur pri temperaturi do 25 ºC ali 24 ur pri 2-8ºC, razen če je redčenje

raztopine potekalo pod nadzorovanimi in validiranimi aseptičnimi pogoji.

Zdravila Tepotekan Teva ne smete uporabiti, če so v njem vidni delci ali če je raztopina motna.

Zdravila ne smete odvreči v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. O načinu odstranjevanja

zdravila, ki ga ne potrebujete več, se posvetujte s farmacevtom. Taki ukrepi pomagajo varovati okolje.

6.

Vsebina pakiranja in dodatne informacije

Kaj vsebuje zdravilo Topotekan Teva

Zdravilna učinkovina je topotekanijev klorid. 1viala z 1 ml koncentrata vsebuje 1 mg

topotekana (v obliki topotekanijevega klorida).

Pomožne snovi so: vinska kislina (E334), klorovodikova kislina (E507), natrijev hidroksid

(E524) in voda za injekcije.

Izgled zdravila Topotekan Teva in vsebina pakiranja

Topotekan Teva je bistra, bledo rumena tekočina v brezbarvni stekleni viali, z zamaškom iz

bromobutilne gume, aluminijasto zaporko in natičnim pokrovom.

Ena viala vsebuje 1 ml koncentrata za raztopino za infundiranje. Topotekan Teva je na voljo v škatlah

z 1 vialo ali 5 vialami. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Imetnik dovoljenja za promet in izdelovalec

Imetnik dovoljenja za promet

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemska

Izdelovalec

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nizozemska

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company

Táncsics Mihály út 82

H-2100 Gödöllő

Madžarska

Teva Operations Poland Sp. Z.o.o.,

Mogliska 80 Str.

31-546 Kraków

Poljska

Za vse morebitne nadaljnje informacije o tem zdravilu se lahko obrnete na predstavništvo imetnika

dovoljenja za promet z zdravilom:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./A.G.

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva

UAB “Sicor Biotech”

Tel: +370 5 266 02 03

България

Тева Фармасютикълс България ЕООД

Teл: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./A.G.

Tél: +32 3 820 73 73

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt

Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland

L-Irlanda

Tel: +353 51 321740

Deutschland

Teva GmbH

Tel: +49 731 402 08

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 800 0228 400

Eesti

Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech

Eesti filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 6677 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs GmbH

Tel: +43 1 97007 0

España

Teva Pharma S.L.U.

Tél: +34 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +33 1 55 91 7800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda

Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o

Tel: + 385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +4021 230 6524

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 51 321 740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Slovenská republika

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5726 7911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 028 917 981

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42 12 11 00

Latvija

UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā

Tel: +371 67 323 666

Teva UK Limited

Tel: +44 1977 628 500

Navodilo je bilo nazadnje revidirano dne MM/YYYY.

Podrobne informacije o tem zdravilu so na voljo na spletnih straneh Evropske agencije za zdravila

(EMA) http://www.ema.europa.eu/.

Naslednje informacije so namenjene samo zdravstvenemu osebju:

Navodila za redčenje, shranjevanje in odstranjevanje zdravila Topotekan Teva

Slošni previdnostni ukrepi

Upoštevati je potrebno ustrezne postopke za pripravo in odstranjevanje citostatikov:

Osebje mora biti ustrezno izurjeno za redčenje zdravila

Nosečnice ne smejo rokovati z zdravilom

Osebje, ki pripravlja zdravilo, mora med redčenjem nositi zaščitna oblačila, vključno z

masko,zaščitnimi očali in rokavicami

Vse pripomočke, ki jih potrebujete pri dajanju zdravila ali čiščenju, tudi rokavice, morate

odvreči v vreče za shranjevanje nevarnih odpadkov, ki so namenjene sežigu pri visokih

temperaturah

Odpadno tekočino lahko sperete z veliko količino vode

Ob naključnem stiku zdravila s kožo ali z očmi morate le-to takoj sprati z velikimi količinami

vode.

Odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material je potrebno zavreči v skladu z lokalnimi predpisi.

Navodilo za redčenje

Koncentrat je bledo rumena tekočina, ki vsebuje 1 mg/ml topotekana. Ustrezen volumen koncentrata

se redči z 9 mg/ml (0,9 %) injekcijsko raztopino natrijevega klorida ali 50 mg/ml (5 %) injekcijsko

raztopino glukoze, da se doseže končno koncentracijo topotekana v raztopini za infundiranje med

25 in 50 mikrogrami/ml.

Shranjevanje razredčene raztopine

Zdravilo je potrebno z mikrobiološkega stališča uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj po

pripravi, so čas in pogoji shranjevanja pred uporabo v odgovornosti uporabnika. Običajno čas ne sme

biti daljši od 12 ur pri temperaturi do 25 ºC ali 24 ur pri 2-8°C, razen če je redčenje potekalo v

nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.

Odstranjevanje

Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzitev skladu z lokalnimi predpisi.

Navodilo za uporabo

Topotekan Teva 4 mg/4 ml koncentrat za raztopino za infundiranje

topotekan

Pred začetkom uporabe zdravila natančno preberite navodilo, ker vsebuje za vas pomembne

podatke!

Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati.

Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom ali medicinsko sestro.

Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali medicinsko sestro.

Posvetujte se tudi, če opazite katere koli neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu.

Glejte poglavje 4.

Kaj vsebuje navodilo:

Kaj je zdravilo Topotekan Teva in za kaj ga uporabljamo

Kaj morate vedeti, preden boste uporabili zdravilo Topotekan Teva

Kako uporabljati zdravilo Topotekan Teva

Možni neželeni učinki

Shranjevanje zdravila Topotekan Teva

Vsebina pakiranja in odatne informacije

1.

Kaj je zdravilo Topotekan Teva in za kaj ga uporabljamo

Zdravilo Topotekan Teva pomaga uničiti rakave celice.

Zdravilo Topotekan Teva se uporablja pri zdravljenju:

ponovitve

raka jajčnika ali drobnoceličnega pljučnega raka

po kemoterapiji,

napredovalega raka materničnega vratu,

če zdravljenje z operacijo ali obsevanjem ni možno.

Pri zdravljenju raka materničnega vratu se zdravilo Topotekan Teva kombinira z zdravilom,

imenovanim cisplatin.

2.

Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Topotekan Teva

Ne uporabljajte zdravila Topotekan Teva

če ste alergični na topotekan ali katero koli sestavino tega zdravila (navedeno v poglavju 6);

če dojite. Prenehajte dojiti še preden pričnete z zdravljenjem z zdravilom Topotekan Teva.

če imate prenizko število krvnih celic;

→ Če menite, da se karkoli od navedenega nanaša na vas, o tem

obvestite svojega zdravnika

Opozorila in previdnostni ukrepi

Pred začetkom uporabe zdravila Tpoptekan Teva se posvetijte z zdravnikom ali medicinsko sestro:

če imate kakršnekoli težave z ledvicami. Odmerek zdravila Topotekan Teva bo morda treba

prilagoditi. Uporaba zdravila Topotekan Teva pri bolnikih s hudo okvaro ledvic se ne priporoča.

če imate težave z jetri. Morda vam bo potrebno prilagoditi odmerek zdravila Topotekan Teva.

Uporaba zdravila Topotekan Teva pri bolnikih, ki imajo težave z jetri se ne priporoča.

če imate trenutno težave s pljuči ali ste se v preteklosti zdravili z obsevanjem ali pa ste prejeli

zdravila, ki lahko vplivajo na delovanje pljuč (glejte poglavje 4 »Neželeni učinki«);

če imate nenavadne modrice ali krvavitve (glejte poglavje 4 »Neželeni učinki«);

če se počutite precej bolni;

Druga zdravila in zdravilo Topotekan Teva

Obvestite zdravnika, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali boste morda začeli jemati katero koli

drugo zdravilo.

Nosečnost in dojenje

Če ste noseči ali dojite, menite, da bi lahko bili noseči ali načrtujete zanositev, se posvetujte z

zdravnikom, preden vzamete to zdravilo.

Zdravilo Topotekan Teva se ne sme uporabljati pri nosečnicah, razen če je nujno potrebno. Če ste

noseči ali menite, da bi lahko bili noseči, morate to nemudoma sporočiti zdravniku.

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito metodo kontracepcije, da med zdravljenjem ne bi

zanosile.

Bolniki, ki bi želeli zaploditi otroka, se morajo z zdravnikom posvetovati glede načrtovanja družine

oziroma zdravljenja.

Med zdravljenjem z zdravilom Topotekan Teva ne smete dojiti.

Vpliv na sposobnost upravljanja zdravil in strojev

Zdravilo Topotekan Teva lahko povzroči utrujenost ali slabotnost.

Če se počutite utrujeno ali slabotno, ne vozite avtomobila in ne upravljajte s stroji.

3.

Kako uporabljati zdravilo Topotekan Teva

Vaš odmerek zdravila Topotekan Teva bo odvisen od:

zdravljene bolezni,

vaše telesne površine (m

izvidov krvnih preiskav, opravljenih pred začetkom zdravljenja in med zdravljenjem,

od vašega prenašanja zdravila.

Rak jajčnikov in drobnocelični pljučni rak:

Običajni odmerek je 1,5 mg na m

telesne površine enkrat na dan pet dni. Ta cikel zdravljenja se

običajno ponovi vsake tri tedne.

Rak materničnega vratu

Običajni odmerek je 0,75 mg na m

telesne površine enkrat na dan tri dni. Ta cikel zdravljenja se

običajno ponovi vsake tri tedne.

Pri zdravljenju raka materničnega vratu se uporablja skupaj z drugim zdravilom, ki vsebuje cisplatin.

Za več podatkov o cisplatinu preberite ustrezno navodilo za uporabo.

Izkušnje pri otrocih so omejene, zato se zdravljenje z zdravilom Topotekan Teva ne priporoča.

Kako se zdravilo Topotekan Teva pripravi

Zdravilo Topotekan Teva je v obliki koncentrata za pripravo raztopine za infundiranje. Koncentrat je

potrebno pred dajanjem razredčiti.

Kako dajati zdravilo Topotekan Teva

Zdravnik ali medicinska sestra vam bosta dala razredčeno raztopino Topotekana Teva v obliki

kapljične infuzije. Infuzija običajno teče po kapljicah v roko približno 30 minut.

4.

Možni neželeni učinki

Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.

Resni neželeni učinki:

Če se pojavi katerikoli izmed navedenih resnih neželenih učinkov,

morate nemudoma obvestiti

zdravnika.

Morda boste sprejeti v bolnišnico, lahko pa je celo ogroženo vaše življenje.

Okužbe

(zelo pogoste (pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 bolnikov)) z znaki, kot so:

zvišano telesno temperaturo,

resno poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja,

lokalizirane simptome, npr. vnetje žrela ali pekoč občutek med uriniranjem,

huda bolečina v želodcu, zvišana telesna temperatura in lahko tudi driska (redko krvava)

so lahko znaki vnetja črevesja (nevtropenični kolitis).

Zdravilo Topotekan Teva lahko zmanjša vašo odpornost proti okužbam.

Vnetje pljuč

(redko (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov)) z znaki, kot so:

težave z dihanjem,

kašelj,

zvišana telesna temperatura.

Tveganje za to resno stanje (intersticijska pljučna bolezen) je večje, če že imate težave s pljuči ali če

ste se pred tem zdravili z obsevanjem ali pa ste prejemali zdravila, ki lahko vplivajo na pljuča (glejte

poglavje 2 »Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Topotekan Teva«).

Drugi neželeni učinki zdravila Topotekan Teva vključujejo:

Zelo pogosti (pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 bolnikov)

Občutek splošne oslabelosti in utrujenosti, ki sta lahko znaka zmanjšanega števila rdečih

krvničk (anemija). V nekaterih primerih je potrebna transfuzija krvi.

Neobičajne modrice ali krvavitve (včasih v hujši obliki), ki so posledica zmanjšanja števila

trombocitov (krvnih ploščic).

Nenormalno majhno število belih krvničk (nevtropenija), ki jo lahko spremlja zvišana telesna

temperatura in znaki okužbe (febrilna nevtropenija).

Hujšanje in neješčnost (anoreksija), utrujenost; šibkost.

Siljenje na bruhanje (slabost), bruhanje, driska, bolečine v trebuhu, zaprtje.

Vnetje in razjede v ustih, grlu, na jeziku ali dlesnih (mukozitis).

Vročina.

Okužbe.

Izpadanje las.

Pogosti (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov)

Alergijske ali preobčutljivostne reakcije (vključno z izpuščajem).

Rumeno obarvanje kože (zlatenica), ki jo povzroči nenormalno delovanje jeter.

Srbenje (pruritus).

Huda okužba (sepsa).

Slabo počutje (šibkost).

Redki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov)

Hude alergijske (anafilaktične) reakcije, ki povzročijo otekanje ustnic, obraza ali vratu, kar vodi

v hude težave z dihanjem, izpuščaj ali koprivnica, anafilaktični šok (močan padec krvnega tlaka,

bledica, nemir, pospešen srčni utrip, zožanje zavesti).

Nenadno otekanje kože in sluznic (npr. grla ali jezika) zaradi kopičenja tekočine (angioedem)

Srbeč izpuščaj (ali koprivnica)

Zelo redki (pojavijo se lahko pri največ 1 bolniku od 10.000 bolnikov)

Izliv krvi v tkiva (ekstravazacija)

Če katerikoli od navedenih neželenih učinkov postane resen, obvestite svojega zdravnika.

Če se zdravite zaradi raka materničnega vratu

, se lahko pojavijo neželeni učinki drugega zdravila

(cisplatina), ki ga boste prejeli skupaj z zdravilom Topotekan Teva.

Poročanje o neželenih učinkih

Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. Posvetujte se tudi,

če opazite neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu.

O neželenih učinkih lahko poročate tudi

neposredno na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V. S tem, ko poročate o

neželenih učinkih, lahko prispevate k zagotovitvi več informacij o varnosti tega zdravila.

5.

Shranjevanje zdravila Topotekan Teva

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli in viali

poleg oznake EXP. Datum izteka roka uporabnosti se nanaša na zadnji dan navedenega meseca.

Shranjujte v hladilniku (2-8°C). Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Razredčena raztopina

Z mikrobiološkega stališča je potreno raztopino uporabiti takoj po pripravi. Če se raztopina ne uporabi

takoj po pripravi, je za pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik. Običajno se zdravila

ne sme shranjevati dlje od 12 ur pri temperaturi do 25ºC ali 24 ur pri 2-8ºC, razen če je redčenje

raztopine potekalo pod nadzorovanimi in validiranimi aseptičnimi pogoji.

Zdravila Tepotekan Teva ne smete uporabiti, če so v njem vidni delci ali če je raztopina motna.

Zdravila ne smete odvreči v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. O načinu odstranjevanja

zdravila, ki ga ne potrebujete več, se posvetujte s farmacevtom. Takšni ukrepi pomagajo varovati

okolje.

6.

Vsebina pakiranja in dodatne informacije

Kaj vsebuje zdravilo Topotekan Teva

Zdravilna učinkovina je topotekanijev klorid. 1 viala s 4 ml koncentrata vsebuje 4 mg

topotekana (v obliki topotekanijevega klorida).

Pomožne snovi so: vinska kislina (E334), klorovodikova kislina (E507), natrijev hidroksid

(E524) in voda za injekcije.

Izgled zdravila Topotekan Teva in vsebina pakiranja

Topotekan Teva je bistra, bledo rumena tekočina v brezbarvni stekleni viali, z zamaškom iz

bromobutilne gume, aluminijasto zaporko in natičnim pokrovom.

Ena viala vsebuje 1 ml koncentrata za raztopino za infundiranje. Topotekan Teva je na voljo v škatlah

z 1 vialo ali 5 vialami. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Imetnik dovoljenja za promet in izdelovalec

Imetnik dovoljenja za promet

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemska

Izdelovalec

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nizozemska

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company

Táncsics Mihály út 82

H-2100 Gödöllő

Madžarska

Teva Operations Poland Sp. Z.o.o.,

Mogliska 80 Str.

31-546 Kraków

Poljska

Za vse morebitne nadaljnje informacije o tem zdravilu se lahko obrnete na predstavništvo imetnika

dovoljenja za promet z zdravilom:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./A.G.

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva

UAB “Sicor Biotech”

Tel: +370 5 266 02 03

България

Тева Фармасютикълс България ЕООД

Teл: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./A.G.

Tél: +32 3 820 73 73

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt

Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland

L-Irlanda

Tel: +353 51 321740

Deutschland

Teva GmbH

Tel: +49 731 402 08

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 800 0228 400

Eesti

Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech

Eesti filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 6677 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzneitmittel Vertriebs GmbH

Tel: +43 1 97007 0

España

Teva Pharma S.L.U.

Tél: +34 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +33 1 55 91 7800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda

Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o

Tel: + 385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +4021 230 6524

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 51 321 740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Slovenská republika

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5726 7911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 028 917 981

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42 12 11 00

Latvija

UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā

Tel: +371 67 323 666

Teva UK Limited

Tel: +44 1977 628 500

Navodilo je bilo nazadnje revidirano dne MM/YYYY.

Podrobne informacije o tem zdravilu so na voljo na spletnih straneh Evropske agencije za zdravila

(EMA) http://www.ema.europa.eu/.

Naslednje informacije so namenjene samo zdravstvenemu osebju:

Navodila za redčenje, shranjevanje in odstranjevanje zdravila Topotekan Teva

Slošni previdnostni ukrepi

Upoštevati je potrebno ustrezne postopke za pripravo in odstranjevanje citostatikov:

Osebje mora biti ustrezno izurjeno za redčenje zdravila

Nosečnice ne smejo rokovati z zdravilom

Osebje, ki pripravlja zdravilo, mora med redčenjem nositi zaščitna oblačila, vključno z masko,

zaščitnimi očali in rokavicami

Vse pripomočke, ki jih potrebujete pri dajanju zdravila ali čiščenju, tudi rokavice, morate

odvreči v vreče za shranjevanje nevarnih odpadkov, ki so namenjene sežigu pri visokih

temperaturah

Odpadno tekočino lahko sperete z veliko količino vode

Ob naključnem stiku zdravila s kožo ali z očmi morate le-to takoj sprati z velikimi količinami

vode.

Odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material je potrebno zavreči v skladu z lokalnimi predpisi.

Navodilo za redčenje

Koncentrat je bledo rumena tekočina, ki vsebuje 1 mg/ml topotekana. Ustrezen volumen koncentrata

se redči z 9 mg/ml (0,9 %) injekcijsko raztopino natrijevega klorida ali 50 mg/ml (5 %) injekcijsko

raztopino glukoze, da se doseže končno koncentracijo topotekana v raztopini za infundiranje med 25

in 50 mikrogrami/ml.

Shranjevanje razredčene raztopine

Zdravilo je potrebno z mikrobiološkega stališča uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj po

pripravi, so čas in pogoji shranjevanja pred uporabo v odgovornosti uporabnika. Običajno čas ne sme

biti daljši od 12 ur pri temperaturi do 25 ºC ali 24 ur pri 2-8°C, razen če je redčenje potekalo v

nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.

Odstranjevanje

Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

17-7-2018

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan Hydrochlorothiazide Tablets

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan Hydrochlorothiazide Tablets

Teva Pharmaceuticals USA today confirmed a voluntary recall to the consumer / user level of 29 lots of single and 51 lots of combination valsartan medicines distributed under the Actavis label in the U.S. due to the detection of trace amounts of an unexpected impurity found in an active pharmaceutical ingredient (API) manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceutical. The impurity detected in the API is N- nitrosodimethylamine (NDMA), which is a substance that occurs naturally in certain foods, drinking wat...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

16-7-2018

Major Pharmaceuticals Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Due to The Potential Presence of a Probable Carcinogen (NDMA)

Major Pharmaceuticals Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Due to The Potential Presence of a Probable Carcinogen (NDMA)

As a precautionary measure, the distribution firm, Major Pharmaceuticals, is issuing a nationwide voluntary recall of all lots within expiry of Valsartan which were supplied by Teva Pharmaceuticals and labeled as Major Pharmaceuticals.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

2-10-2018

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Teva B.V.)

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Teva B.V.)

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Active substance: Lamivudine) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6476 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Cinqaero (Teva B.V.)

Cinqaero (Teva B.V.)

Cinqaero (Active substance: reslizumab) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6218 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3912T/18

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Topotecan Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Topotecan Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Topotecan Hospira (Active substance: topotecan) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6238 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1192/T/33

Europe -DG Health and Food Safety

1-8-2018

Temozolomide Teva (Teva B.V.)

Temozolomide Teva (Teva B.V.)

Temozolomide Teva (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5214 of Wed, 01 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Rasagiline ratiopharm (Teva B.V.)

Rasagiline ratiopharm (Teva B.V.)

Rasagiline ratiopharm (Active substance: rasagiline) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5108 of Mon, 30 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3154 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2608/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Active substance: imatinib) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)3008 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Effentora (Teva B.V.)

Effentora (Teva B.V.)

Effentora (Active substance: fentanyl citrate) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3013 of Tue, 15 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/1369/201704

Europe -DG Health and Food Safety

3-5-2018

Pramipexole Teva (Teva B.V.)

Pramipexole Teva (Teva B.V.)

Pramipexole Teva (Active substance: pramipexole) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)2775 of Thu, 03 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

3-5-2018

Trisenox (Teva B.V.)

Trisenox (Teva B.V.)

Trisenox (Active substance: Arsenic trioxide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)2778 of Thu, 03 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety