Tenofovir disoproxil Mylan

Основна информация

  • Търговско наименование:
  • Tenofovir disoproxil Mylan
  • Използвай за:
  • Хората
  • Вид на лекарството:
  • алопатични наркотици

Документи

Локализация

  • Предлага се в:
  • Tenofovir disoproxil Mylan
    Европейски съюз
  • Език:
  • български

Терапевтична информация

  • Терапевтична група:
  • Антивирусни средства за системно приложение
  • Терапевтична област:
  • ХИВ инфекции
  • Терапевтични показания:
  • HIV-1 инфекция.

Друга информация

Състояние

  • Източник:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Статус Оторизация:
  • упълномощен
  • Номер на разрешението:
  • EMEA/H/C/004049
  • Дата Оторизация:
  • 08-12-2016
  • EMEA код:
  • EMEA/H/C/004049
  • Последна актуализация:
  • 04-03-2018

Доклад обществена оценка

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/693512/2016

EMEA/H/C/004049

Резюме на EPAR за обществено ползване

Тенофовир дизопроксил Mylan

тенофовир дизопроксил

Настоящият документ представлява резюме на Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) за

Тенофовир дизопроксил Mylan. В него се разяснява как Агенцията е оценила лекарството, за да

препоръча разрешаване за употреба в ЕС и условия на употреба. Документът не е предназначен

да предоставя практически съвети относно употребата на Тенофовир дизопроксил Mylan.

За практическа информация относно употребата на Тенофовир дизопроксил Mylan, пациентите

следва да прочетат листовката или да попитат своя лекар или фармацевт.

Какво представлява Тенофовир дизопроксил Mylan и за какво се

използва?

Тенофовир дизопроксил Mylan се използва за лечение на възрастни и юноши на възраст от 12

години, инфектирани с човешки имунодефицитен вирус тип 1 (ХИВ-1) — вирус, който причинява

синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН). Тенофовир дизопроксил Mylan се приема в

комбинация с други лекарства срещу ХИВ. При юноши (на възраст от 12 до 18 години) трябва да

се използва само при пациенти, които не могат да бъдат лекувани с други нуклеозидни

инхибитори на обратната транскриптаза (НИОТ) от първа линия. При пациенти, които вече са

приемали лекарства за лечение на ХИВ инфекцията, лекарите трябва да предписват Тенофовир

дизопроксил Mylan само след като са се запознали с антивирусните лекарства, които пациентът е

приемал преди това, или с вероятността вирусът да се повлияе от антивирусни лекарства.

Тенофовир дизопроксил Mylan се използва и за лечение на хронична (продължителна) инфекция

с хепатит В при възрастни и юноши над 12 години. Използва се при пациенти с чернодробно

увреждане, въпреки което черният дроб функционира нормално (компенсирано чернодробно

заболяване). При възрастни може да се използва също при пациенти с чернодробно увреждане,

при които черният дроб не функционира нормално (декомпенсирано чернодробно заболяване), и

при пациенти, които не се повлияват от лечение с ламивудин (друго лекарство срещу хепатит B).

Тенофовир дизопроксил Mylan

EMA/693512/2016

Страница 2/3

Тенофовир дизопроксил Mylan съдържа активното вещество тенофовир дизопроксил (tenofovir

disoproxil). Тенофовир дизопроксил Mylan е „генерично лекарство“. Това означава, че е подобно

на „референтното лекарство“ Viread, което вече е разрешено в Европейския съюз (ЕС). За повече

информация относно генеричните лекарства вижте документа тип „въпроси и отговори“ тук.

Как се използва Тенофовир дизопроксил Mylan?

Тенофовир дизопроксил Mylan се отпуска по лекарско предписание, а лечението трябва да бъде

започнато от лекар с опит в лечението на ХИВ инфекции или хроничен хепатит B.

Тенофовир дизопроксил Mylan се предлага под формата на таблетки (245 mg), приемани през

устата. Обичайната доза е една таблетка веднъж дневно по време на хранене. При пациенти с

умерено или сериозно влошена бъбречна функция може да се наложи дозата да бъде намалена

или лекарството да се дава по-рядко. За повече информация вижте листовката.

Как действа Тенофовир дизопроксил Mylan?

Активното вещество в Тенофовир дизопроксил Mylan, тенофовир дизопроксил, е прекурсор, който

в организма се превръща в тенофовир.

Тенофовир е нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (НИОТ). При наличие на ХИВ

инфекция той блокира действието на обратната транскриптаза — ензим, произвеждан от ХИВ,

който му позволява да се самовъзпроизвежда в инфектираните от него клетки. Приеман в

комбинация с други антивирусни лекарства, Тенофовир дизопроксил Mylan намалява

количеството на ХИВ в кръвта и го задържа на ниски нива. Тенофовир дизопроксил Mylan не

лекува ХИВ инфекцията или СПИН, но може да забави увреждането на имунната система и

развитието на инфекции и заболявания, свързани със СПИН.

Тенофовир възпира също така действието на определен ензим, произвеждан от вируса на

хепатит B, който се нарича „ДНК полимераза“ и участва в образуването на вирусната ДНК.

Тенофовир дизопроксил Mylan спира образуването на ДНК от вируса и предотвратява неговото

размножаване и разпространение.

Как е проучен Тенофовир дизопроксил Mylan?

Тъй като Тенофовир дизопроксил Mylan е генерично лекарство, направените проучвания целят да

покажат единствено, че продуктът е биоеквивалентен на референтното лекарство Viread. Две

лекарства се считат за биоеквивалентни, когато произвеждат едни и същи нива на активното

вещество в организма.

Какви са ползите и рисковете, свързани с Тенофовир дизопроксил

Mylan?

Тъй като Тенофовир дизопроксил Mylan е генерично лекарство и биоеквивалент на референтното

лекарство, приема се, че ползите и рисковете са същите като при референтното лекарство.

Защо Тенофовир дизопроксил Mylan е разрешен за употреба?

Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) на Агенцията заключи, че в

съответствие с изискванията на ЕС е доказано, че Тенофовир дизопроксил Mylan е със сравнимо

качество и представлява биоеквивалент на Viread. Следователно CHMP счита, че както при Viread,

Тенофовир дизопроксил Mylan

EMA/693512/2016

Страница 3/3

ползите превишават установените рискове. Комитетът препоръча Тенофовир дизопроксил Mylan

да бъде разрешен за употреба в ЕС.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и

ефективна употреба на Тенофовир дизопроксил Mylan?

Фирмата, която предлага Тенофовир дизопроксил Mylan, ще гарантира, че всички лекари, за

които се очаква да предписват или използват лекарството, са получили обучителни материали с

важна информация за безопасността, по-специално относно рисковете и предпазните мерки,

свързани с бъбречната функция и костите.

Препоръките и предпазните мерки за безопасната и ефективна употреба на Тенофовир

дизопроксил Mylan, които да се спазват от здравните специалисти и пациентите, са включени и в

кратката характеристика на продукта, и в листовката.

Допълнителна информация за Тенофовир дизопроксил Mylan:

Пълният текст на EPAR за Тенофовир дизопроксил Mylan може да се намери на уебсайта на

Агенцията: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. За

повече информация относно лечението с Тенофовир дизопроксил Mylan прочетете листовката

(също част от EPAR) или попитайте вашия лекар или фармацевт.

Пълният текст на EPAR за референтното лекарство също може да се намери на уебсайта на

Агенцията.

Листовка за пациента

PRILOGA I

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

1.

IME ZDRAVILA

Dizoproksiltenofovirat Mylan 245 mg filmsko obložene tablete

2.

KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 245 mg dizoproksiltenofovirata (kar ustreza 300 mg

dizoproksiltenofovirijevega maleata).

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje 155 mg laktoze monohidrata.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.

FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Svetlo modre, okrogle, na obeh straneh izbočene filmsko obložene tablete, s premerom

12,20 ± 0,20 mm, z vtisnjeno oznako “TN245” na eni strani ter “M” na drugi strani.

4.

KLINIČNI PODATKI

4.1

Terapevtske indikacije

Okužba z virusom HIV-1

Zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan 245 mg filmsko obložene tablete je indicirano v kombinaciji z

drugimi protiretrovirusnimi zdravili za zdravljenje odraslih, okuženih s HIV-1.

Pri odraslih dokaz uspešnosti dizoproksiltenofovirata za zdravljenje okužbe z virusom HIV-1 temelji

na rezultatih študije zdravljenja še nezdravljenih bolnikov, vključujoč bolnike z visoko virusno

obremenitvijo (> 100.000 kopij/ml) in na študijah, v katerih so dizoproksiltenofovirat dodali k stabilni

osnovni terapiji (večinoma tritirno zdravljenje) predhodno že zdravljenim bolnikom, ki so izkusili

zgodnji virološki neuspeh in niso več reagirali na terapijo (< 10.000 kopij/ml, večina bolnikov je imela

vrednost < 5.000 kopij/ml).

Zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan 245 mg filmsko obložene tablete je indicirano tudi za

zdravljenje mladostnikov, okuženih s HIV-1, odpornih na NRTI ali s toksičnostjo, ki onemogoča

uporabo zdravil prve izbire, starih 12 do < 18 let.

Pri odločanju o dizoproksiltenofoviratu za zdravljenje bolnikov z okužbo z virusom HIV-1, ki so že

bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, je potrebno upoštevati posamezne teste virusne rezistence

in/ali predhodno zdravljenje bolnikov.

Okužba z virusom hepatitisa B

Zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan 245 mg filmsko obložene tablete je indicirano za zdravljenje

kroničnega hepatitisa B pri odraslih:

s kompenzirano jetrno boleznijo z dokazano aktivno replikacijo virusov, vztrajno zvišano

vrednostjo alanin-aminotransferaze (ALT) v serumu in s histološko dokazano aktivnim vnetjem

in/ali fibrozo (glejte poglavje 5.1).

z dokazanim na lamivudin rezistentnim virusom hepatitisa B (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

z dekompenzirano jetrno boleznijo (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.1).

Zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan 245 mg filmsko obložene tablete so indicirane za zdravljenje

kroničnega hepatitisa B pri mladostnikih, starih 12 do < 18 let:

s kompenzirano jetrno boleznijo in dokazano aktivno imunsko boleznijo, tj. aktivno replikacijo

virusov, persistentno zvišano vrednostjo ALT v serumu ter histološko dokazanim aktivnim

vnetjem in/ali fibrozo (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.1).

4.2

Odmerjanje in način uporabe

Terapijo mora izvajati zdravnik, ki že ima izkušnje z zdravljenjem okužbe z virusom HIV in/ali z

zdravljenjem kroničnega hepatitisa B.

Odmerjanje

Odrasli

Priporočen odmerek dizoproksiltenofovirata za zdravljenje okužbe z virusom HIV ali za zdravljenje

kroničnega hepatitisa B je 245 mg (ena tableta) enkrat dnevno, peroralno, skupaj s hrano.

Kronični hepatitis B

Optimalno trajanje zdravljenja ni znano. Prekinitev zdravljenja pride v poštev v naslednjih primerih:

Pri HBeAg pozitivnih bolnikih brez ciroze naj zdravljenje traja najmanj 6- 12 mesecev po

potrditvi HBe serološke konverzije (izguba HBeAg in izguba HBV DNA z detekcijo anti-HBe)

ali do HBs serološke konverzije ali dokler ne pride do izgube učinkovitosti (glejte poglavje 4.4).

Da bi odkrili kakršno koli pozno virološko ponovitev bolezni je treba po prekinitvi zdravljenja

redno nadzorovati ravni serumske ALT in HBV DNA.

Pri HBeAg negativnih bolnikih brez ciroze naj zdravljenje traja najmanj do HBs serološke

konverzije ali do dokazane izgube učinkovitosti. Če je zdravljenje podaljšano na več kakor

2 leti, je priporočljivo redno ponovno ocenjevanje zdravljenja za potrditev, da nadaljevanje z

izbranim načinom zdravljenja za bolnika ostaja primerno.

Za zdravljenje okužbe s HIV-1 in za zdravljenje kroničnega hepatitisa B pri odraslih, pri katerih ni

mogoče uporabiti trdne farmacevtske oblike, lahko preverite, če so na voljo druge ustrezne

farmacevtske oblike.

Zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan je na voljo samo v obliki 245 mg filmsko obloženih tablet.

Lahko preverite, če so na voljo druge ustrezne oblike.

Pediatrična populacija

HIV-1: Pri mladostnikih, starih 12 do < 18 let, s telesno maso ≥ 35 kg, je priporočeni odmerek

dizoproksiltenofovirata 245 mg (ena tableta) enkrat dnevno, peroralno, s hrano (glejte poglavji 4.8 in

5.1).

Za zdravljenje pediatričnih bolnikov, okuženih s HIV-1, starih 2 do < 12 let, se uporablja manjše

odmerke dizoproksiltenofovirata. Ker je zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan na voljo samo v obliki

245 mg filmsko obloženih tablet, ni primerno za uporabo pri prediatričnih bolnikih, starih

2 do < 12 let. Lahko preverite, če so na voljo druge ustrezne oblike.

Varnost in učinkovitost dizoproksiltenofovirata pri otrocih, okuženih s HIV-1, starih do 2 leti, še nista

bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Kronični hepatitis B: Pri mladostnikih, starih 12 do < 18 let, s telesno maso ≥ 35 kg, je priporočeni

odmerek dizoproksiltenofovirata 245 mg (ena tableta) enkrat dnevno, peroralno, s hrano (glejte

poglavji 4.8 in 5.1). Optimalno trajanje zdravljenja trenutno ni znano.

Varnost in učinkovitost dizoproksiltenofovirata pri otrocih s kroničnim hepatitisom B, starih 2 leti do

< 12 let ali s telesno maso < 35 kg, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Za zdravljenje okužbe s HIV-1 in kroničnega hepatitisa B pri mladostnikih, starih 12 do < 18 let, pri

katerih trdna farmacevtska oblika ni primerna, lahko preverite, če so na voljo druge ustrezne

farmacevtske oblike.

Izpuščeni odmerek

Če bolnik izpusti odmerek dizoproksiltenofovirata v roku 12 ur od časa, ko ga običajno vzame, naj

bolnik vzame dizoproksiltenofovirat s hrano takoj, ko je mogoče, nato pa nadaljuje s svojim običajnim

režimom odmerjanja. Če bolnik izpusti odmerek dizoproksiltenofovirata za več kot 12 ur in je že

skoraj čas za naslednji odmerek, naj bolnik ne nadomesti izpuščenega odmerka in preprosto nadaljuje

z jemanjem po običajnem režimu odmerjanja.

Če bolnik v roku 1 ure od jemanja dizoproksiltenofovirata bruha, naj vzame drugo tableto. Če bolnik

bruha več kot 1 uro po jemanju dizoproksiltenofovirata, ni potrebno vzeti drugega odmerka.

Posebne populacije

Starostniki

Podatkov, na osnovi katerih bi lahko priporočili odmerke za bolnike, starejše od 65 let, ni na voljo

(glejte poglavje 4.4).

Ledvična okvara

Tenofovir se izloča preko ledvic, zato pri bolnikih z ledvično disfunkcijo izpostavljenost tenofovirju

naraste.

Odrasli

Podatki o varnosti in učinkovitosti dizoproksiltenofovirata pri odraslih bolnikih z zmerno in hudo

ledvično okvaro (očistek kreatinina < 50 ml/min) so nezadostni, dolgoročni podatki o varnosti pri

bolnikih z blago ledvično okvaro (očistek kreatinina 50-80 ml/min) niso bili ovrednoteni. Zato se sme

pri odraslih bolnikih z ledvično okvaro dizoproksiltenofovirat uporabljati samo, če se oceni, da

morebitne koristi zdravljenja odtehtajo morebitna tveganja. Odraslim bolnikom, ki imajo očistek

kreatinina < 50 ml/min, vključno z bolniki na hemodializi, je priporočljivo dizoproksiltenofovirat

dajati v obliki 33 mg/g zrnc, da se omogoči manjši dnevni odmerek dizoproksiltenofovirata.

Blaga ledvična okvara (očistek kreatinina 50 - 80 ml/min)

Pomanjkljivi podatki iz kliničnih študij podpirajo odmerjanje 245 mg dizoproksiltenofovirata enkrat

dnevno pri bolnikih z blago ledvično okvaro.

Zmerna ledvična okvara (očistek kreatinina od 30 - 49 ml/min)

Ker uporaba manjšega odmerka z 245 mg tableto ni možna, se lahko uporabijo podaljšani odmerni

intervali z 245 mg filmsko obloženimi tabletami. Uporabi se lahko odmerek 245 mg

dizoproksiltenofovirata vsakih 48 ur, ki temelji na podatkih farmakokinetičnega modeliranja enkratnih

odmerkov pri bolnikih, ki so HIV-negativni in niso okuženi z virusom HBV, z različnimi stopnjami

ledvične okvare, vključno s končno fazo ledvične bolezni, zaradi katere je potrebna hemodializa, toda

v kliničnih študijah ni bil potrjen. Zato je potrebno pri teh bolnikih skrbno nadzorovati klinični odziv

na zdravljenje in delovanje ledvic (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Huda ledvična okvara (očistek kreatinina < 30 ml/min) in bolniki na hemodializi

Ustrezna prilagoditev odmerka ni možna, ker ni na voljo drugih jakosti tablet. Zato uporaba pri tej

skupini bolnikov ni priporočljiva. Če ni na voljo druge oblike zdravljenja, se lahko uporabijo

podaljšani odmerni intervali, kot sledi:

Huda ledvična okvara: 245 mg dizoproksiltenofovirata vsakih 72 - 96 ur (odmerjanje dvakrat na

teden).

Bolniki na hemodializi: 245 mg dizoproksiltenofovirata vsakih 7 dni po končani hemodializi*.

Te prilagoditve odmerkov niso bile potrjene s kliničnimi študijami. Simulacije nakazujejo, da

podaljšani odmerni interval z 245 mg filmsko obloženimi tabletami dizoproksiltenofovirata ni

optimalen in lahko vodi v povečano toksičnost in možnost nezadostnega odziva. Zato je treba pri teh

bolnikih skrbno nadzorovati klinični odziv na zdravljenje in delovanje ledvic (glejte poglavji 4.4 in

5.2).

Na splošno velja: 1 odmerek enkrat tedensko pri predpostavljenih treh hemodializah na teden,

vsaka po približno 4 ure ali skupno 12 ur.

Za bolnike z očistkom kreatinina < 10 ml/min, ki niso na hemodializi, ni mogoče podati priporočil za

odmerjanje.

Pediatrična populacija

Uporaba dizoproksiltenofovirata pri pediatričnih bolnikih z ledvično okvaro ni priporočljiva (glejte

poglavje 4.4).

Jetrna okvara

Pri bolnikih z jetrno okvaro ni potrebno prilagajanje odmerkov (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Če se jemanje dizoproksiltenofovirata prekine pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B s sočasno

okužbo z virusom HIV ali brez nje, je treba pri teh bolnikih skrbno nadzorovati znake poslabšanja

hepatitisa (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

Tablete Dizoproksiltenofovirat Mylan se jemljejo enkrat dnevno, peroralno, skupaj s hrano.

V izjemnih primerih pa se lahko zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan 245 mg filmsko obložene

tablete zaužije razdrobljeno v najmanj 100 ml vode, pomarančnega ali grozdnega soka.

4.3

Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Pred začetkom zdravljenja z dizoproksiltenofoviratom je treba testiranje prisotnosti protiteles proti

virusu HIV predlagati vsem bolnikom, okuženim z virusom HBV (glejte spodaj Sočasna okužba z

virusom HIV-1 in virusom hepatitisa B).

HIV-1

Čeprav se je izkazalo, da učinkovita virusna supresija s protiretrovirusno terapijo bistveno zmanjša

tveganje spolnega prenosa, preostalega tveganja ni mogoče izključiti. V skladu z nacionalnimi

smernicami je treba sprejeti previdnostne ukrepe za preprečevanje prenosa.

Kronični hepatitis B

Bolniki morajo biti poučeni o tem, da zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom ne preprečuje tveganja

za prenos HBV na druge preko spolnega stika ali okužbe s krvjo. Bolniki se morajo še naprej držati

potrebnih previdnostnih ukrepov.

Sočasna uporaba z drugimi zdravili

Zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylan se ne sme uporabljati sočasno z drugimi zdravili, ki

vsebujejo dizoproksiltenofovirat ali alafenamidtenofovirat.

Zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylan se ne sme uporabljati sočasno z dipivoksiladefoviratom.

Sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata in didanozina ni priporočljiva.

Sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata in didanozina povzroča povečanje sistemske

izpostavljenosti didanozinu za 40 – 60%, kar lahko poveča tveganje za pojav neželenih učinkov,

povezanih z didanozinom (glejte poglavje 4.5). Redko so poročali o pankreatitisu in laktacidozi,

ki sta bila včasih smrtna. Sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata in didanozina pri odmerku

400 mg na dan je bila povezana s pomembnim zmanjšanjem števila celic CD4, morda zaradi

znotrajcelične interakcije, ki je povečala količino fosforiliranega (to je aktivnega) didanozina.

Sočasno zdravljenje z zmanjšanim odmerkom didanozina (250 mg) in dizoproksiltenofoviratom

je bilo v več preizkušenih kombinacijah za zdravljenje okužbe z virusom HIV-1 povezano s

poročili o visoki stopnji virološkega neuspeha.

Tritirno zdravljenje z nukleozidi/nukleotidi

Obstajajo poročila o visoki stopnji virološkega neuspeha in pojavu rezistence, v obeh primerih v

zgodnji fazi okužbe z virusom HIV, pri zdravljenju s kombinacijo dizoproksiltenofovirata z

lamivudinom in abakavirom kakor tudi z lamivudinom in didanozinom pri odmerjanju enkrat na dan.

Učinki na ledvice in kosti pri odrasli populaciji

Učinki na ledvice

Tenofovir se v glavnem izloča preko ledvic. Pri klinični uporabi dizoproksiltenofovirata so poročali o

ledvični odpovedi, ledvični okvari, zvišanem kreatininu, hipofosfatemiji in proksimalni tubulopatiji

(vključno s Fanconijevim sindromom) (glejte poglavje 4.8).

Nadzor ledvic

Pred začetkom zdravljenja z dizoproksiltenofoviratom se priporoča izračun očistka kreatinina pri vseh

bolnikih in nadzor delovanja ledvic (očistek kreatinina in koncentracija serumskega fosfata) po dveh

do štirih tednih zdravljenja, po treh mesecih zdravljenja in zatem vsake tri do šest mesecev pri

bolnikih brez dejavnikov tveganja za ledvice. Pri bolnikih s tveganjem za ledvično okvaro je treba

delovanje ledvic nadzirati pogosteje.

Obravnava ledvic

Če je pri katerem koli odraslem bolniku, ki prejema dizoproksiltenofovirat, koncentracija serumskega

fosfata < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ali se očistek kreatinina zmanjša na < 50 ml/min, je treba ponovno

ovrednotiti ledvično funkcijo v roku enega tedna, vključno z merjenjem koncentracije glukoze in

kalija v krvi ter glukoze v urinu (glejte poglavje 4.8, proksimalna tubulopatija). Pri odraslih bolnikih z

zmanjšanjem očistka kreatinina na < 50 ml/min ali z zmanjšanjem serumskega fosfata na < 1,0 mg/dl

(0,32 mmol/l) je treba presoditi tudi o prekinitvi zdravljenja z dizoproksiltenofoviratom. O prekinitvi

zdravljenja z dizoproksiltenofoviratom je treba razmisliti tudi v primeru progresivnega upada ledvične

funkcije, če ni bil ugotovljen noben drug razlog.

Sočasna uporaba in tveganje za toksične učinke na ledvice

Dizoproksiltenofovirata naj ne bi uporabljali sočasno oziroma neposredno po uporabi nefrotoksičnih

zdravil (npr. aminoglikozidi, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir

ali interlevkin-2). Če je sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata in nefrotoksičnega zdravila

neizogibna, je potrebno tedensko nadzorovati ledvično funkcijo.

Pri bolnikih, zdravljenih z dizoproksiltenofoviratom, in z dejavniki tveganja za ledvično disfunkcijo so

po uvedbi velikih odmerkov ali več nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) poročali o primerih

akutne ledvične odpovedi. Pri sočasnem jemanju dizoproksiltenofovirata z NSAID je treba ustrezno

nadzorovati ledvično funkcijo.

Pri bolnikih, ki so dizoproksiltenofovirat prejemali v kombinaciji z zaviralcem proteaze, okrepljenim z

ritonavirjem ali kobicistatom, so poročali o večjem tveganju za ledvično okvaro. Pri teh bolnikih je

treba ledvično funkcijo skrbno nadzorovati (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih z dejavniki tveganja za

ledvice je treba sočasno dajanje dizoproksiltenofovirata z okrepljenimi zaviralci proteaze skrbno

oceniti.

Uporaba dizoproksiltenofovirata klinično ni bila ovrednotena pri bolnikih, ki so prejemali zdravila, ki

se izločajo po isti ledvični metabolni poti, vključno s transportnimi beljakovinami hOAT (human

organic anion transporter) 1 in 3 ali MRP 4 (npr. cidofovir, znano nefrotoksičeno zdravilo). Te

transportne beljakovine v ledvicah bi lahko bile odgovorne za tubularno sekrecijo in delno tudi za

ledvično izločanje tenofovirja in cidofovirja. Tako lahko pri sočasnem jemanju teh zdravil, ki se

izločata po isti ledvični metabolni poti, vključno s transportnimi beljakovinami hOAT 1 in 3 ali

MRP 4, pride do spremembe njunih farmakokinetičnih lastnosti. Sočasna uporaba teh zdravil, ki se

izločata po isti ledvični metabolni poti, ni priporočljiva, razen kadar je to neizogibno. V takem primeru

je potrebno nadzirati ledvično funkcijo tedensko (glejte poglavje 4.5).

Ledvična okvara

Varnost uporabe dizoproksiltenofovirata za ledvice je bila pri odraslih bolnikih z oslabljenim

delovanjem ledvic (očistek kreatinina < 80 ml/min) preučevana le v zelo omejenem obsegu.

Odrasli bolniki z očistkom kreatinina < 50 ml/min, vključno z bolniki na hemodializi

Podatki o varnosti in učinkovitosti dizoproksiltenofovirata pri bolnikih z oslabljenim delovanjem

ledvic so pomanjkljivi. Zato se sme dizoproksiltenofovirat uporabljati samo, če se oceni, da morebitne

koristi zdravljenja odtehtajo morebitna tveganja. Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek

kreatinina < 30 ml/min) in pri bolnikih, pri katerih je potrebna hemodializa, uporaba

dizoproksiltenofovirata ni priporočljiva. Če alternativne oblike zdravljenja ni na razpolago, je treba

interval med odmerki prilagoditi, delovanje ledvic pa skrbno nadzorovati (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Učinki na kosti

V 144 tednov trajajoči kontrolirani klinični študiji, v kateri sta bila primerjana dizoproksiltenofovirat

in stavudin v kombinaciji z lamivudinom in efavirenzom pri odraslih bolnikih, okuženih z

virusom HIV, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, so pri obeh zdravljenih skupinah

opazili manjše zmanjšanje mineralne gostote kosti (MGK) kolka in hrbtenice. Zmanjšanje MGK

hrbtenice in spremembe kostnih biomarkerjev od začetne vrednosti so bile v 144. tednu pomembno

večje v skupini, ki se je zdravila z dizoproksiltenofoviratom. Zmanjšanje MGK v kolku je bilo do

96. tedna značilno večje v tej skupini. Vendar pa v 144 tednih ni bilo povečanega tveganja za zlome

ali znakov klinično pomembnih anomalij na kosteh.

V drugih študijah (prospektivne in presečne) so najbolj izrazito zmanjšanje MGK opazili pri bolnikih,

zdravljenih z dizoproksiltenofoviratom kot del režima, ki je vseboval okrepljenega zaviralca proteaze.

Pri bolnikih z osteoporozo, pri katerih je tveganje za zlome veliko, je treba razmisliti o alternativnih

režimih zdravljenja.

Anomalije na kosteh (redko prispevajo k zlomom) so lahko povezane s proksimalno ledvično

tubulopatijo (glejte poglavje 4.8).

Pri sumu na pojav anomalij na kosteh ali njihovem odkritju je potrebno ustrezno posvetovanje.

Učinki na ledvice in kosti pri pediatrični populaciji

V povezavi z dolgoročnimi toksičnimi učinki na kosti in ledvice obstajajo negotovosti. Poleg tega

reverzibilnosti toksičnih učinkov na ledvice ni mogoče popolnoma ugotoviti. Zato se pri ocenjevanju

razmerja koristi in tveganj pri zdravljenju, odločanju o ustreznem nadziranju med zdravljenjem

(vključno z odločitvijo za prenehanje zdravljenja) in razmisleku o potrebi po dodatkih za vsak primer

posebej priporoča multidisciplinarni pristop.

Učinki na ledvice

O neželenih učinkih na ledvice, skladnih s proksimalno ledvično tubulopatijo, so pri pediatričnih

bolnikih, okuženih s HIV-1, starih 2 do < 12 let, poročali v klinični študiji GS-US-104-0352 (glejte

poglavji 4.8 in 5.1).

Nadzor ledvic

Ledvično funkcijo (očistek kreatinina in koncentracija serumskega fosfata) je treba pred zdravljenjem

ovrednotiti in med zdravljenjem nadzorovati kot pri odraslih (glejte zgoraj).

Obravnava ledvic

Če je pri katerem koli pediatričnem bolniku, ki prejema dizoproksiltenofovirat, potrjena koncentracija

serumskega fosfata < 3,0 mg/dl (0, 96 mmol/l), je treba ponovno ovrednotiti ledvično funkcijo v roku

enega tedna, vključno z merjenjem koncentracije glukoze in kalija v krvi ter glukoze v urinu (glejte

poglavje 4.8, proksimalna tubulopatija). Pri sumu na pojav anomalij na ledvicah ali njihovem odkritju

je potrebno posvetovanje z nefrologom, da se razmisli o začasni prekinitvi zdravljenja z

dizoproksiltenofoviratom. O prekinitvi zdravljenja z dizoproksiltenofoviratom je treba razmisliti tudi v

primeru progresivnega upada ledvične funkcije, če ni bil ugotovljen noben drug razlog.

Sočasna uporaba in tveganje za toksične učinke na ledvice

Uporablja se ista priporočila kot pri odraslih (glejte zgoraj).

Ledvična okvara

Uporaba dizoproksiltenofovirata pri pediatričnih bolnikih z ledvično okvaro ni priporočljiva (glejte

poglavje 4.2). Zdravljenja z dizoproksiltenofoviratom se ne sme začeti pri pediatričnih bolnikih z

ledvično okvaro in ga je treba prekiniti pri pediatričnih bolnikih, pri katerih se po začetku zdravljenja z

dizoproksiltenofoviratom razvije ledvična okvara.

Učinki na kosti

Dizoproksiltenofovirat lahko povzroči zmanjšanje MGK. Učinki dizoproksiltenofovirata, povezani z

MGK, na dolgoročno zdravje kosti in bodoče tveganje za zlom, trenutno niso znani (glejte

poglavje 5.1).

Pri odkritju anomalij na kosteh ali sumu na njihov pojav pri pediatričnih bolnikih je potrebno

posvetovanje z endokrinologom in/ali nefrologom.

Bolezni jeter

Podatki o varnosti in učinkovitosti pri bolnikih s presajenimi jetri so zelo omejeni.

Podatki o varnosti in učinkovitosti dizoproksiltenofovirata pri bolnikih, okuženih s HBV, ki imajo

dekompenzirano jetrno bolezen in imajo po lestvici Child-Pugh-Turcott (CPT) > 9 točk, so omejeni. Ti

bolniki so lahko izpostavljeni višjemu tveganju za resne neželene učinke na jetrih ali ledvicah. Zaradi

tega je pri tej populaciji bolnikov treba skrbno nadzorovati parametre jeter, žolčnika in žolčevodov in

ledvične parametre.

Poslabšanja hepatitisa

Poslabšanje med zdravljenjem: Spontana poslabšanja kroničnega hepatitisa B so sorazmerno običajna,

zanje pa so značilna prehodna zvišanja ALT v serumu. Po uvedbi protivirusnega zdravljenja se lahko

serumske vrednosti ALT pri nekaterih bolnikih povečajo (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih s

kompenzirano jetrno boleznijo zvišanja ALT v serumu navadno ne spremlja zvišanje koncentracije

bilirubina v serumu ali jetrna dekompenzacija. Bolniki s cirozo so lahko bolj izpostavljeni tveganju za

jetrno dekompenzacijo po poslabšanju hepatitisa, zato jih je treba med zdravljenjem skrbno

nadzorovati.

Poslabšanje po prenehanju zdravljenja: O akutnem poslabšanju hepatitisa so poročali tudi pri

bolnikih, ki so prekinili zdravljenje hepatitisa B. Poslabšanja po zdravljenju so po navadi povezana z

zvišanjem ravni HBV DNA, večina poslabšanj pa mine spontano. Vendar pa so poročali tudi o hudih

poslabšanjih, vključno s smrtnimi primeri. Delovanje jeter je treba spremljati v rednih intervalih s

kliničnimi in laboratorijskimi preiskavami vsaj še nadaljnjih 6 mesecev po prekinitvi zdravljenja proti

hepatitisu B. Če je ustrezno, se lahko ponovno uvede zdravljenje hepatitisa B. Pri bolnikih z

napredovalo boleznijo jeter ali cirozo, prekinitev zdravljenja ni priporočljiva, saj poslabšanja

hepatitisa po zdravljenju lahko povzročijo jetrno dekompenzacijo.

Poslabšanja so posebno resna in včasih smrtno nevarna pri bolnikih z dekompenzirano jetrno

boleznijo.

Sočasna okužba s hepatitisom C ali D: Podatkov o učinkovitosti tenofovirja pri bolnikih s sočasno

okužbo z virusom hepatitisa C ali D ni.

Sočasna okužba z virusom HIV-1 in virusom hepatitisa B: Zaradi tveganja za nastanek odpornosti

virusa HIV se sme dizoproksiltenofovirat pri bolnikih, okuženih z virusoma HIV/HBV, uporabljati

samo kot del ustreznega režima kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja. Bolniki s

predobstoječo jetrno disfunkcijo, vključno s kroničnim aktivnim hepatitisom, imajo v času

kombinirane protiretrovirusne terapije (CART, combination antiretroviral therapy) več anomalij jetrne

funkcije in jih je treba nadzirati v skladu s standardno prakso. Če pri teh bolnikih pride do znakov

poslabšanja jetrne bolezni, je treba razmisliti o začasni ali trajni prekinitvi zdravljenja. Vendar pa je

treba vedeti, da je lahko zvišanje ALT del očistka virusa HBV med zdravljenjem s tenofovirjem.

Glejte “Poslabšanja hepatitisa” zgoraj.

Uporaba z nekaterimi protivirusnimi zdravili za hepatitis C

Sočasno dajanje dizoproksiltenofovirata in ledipasvirja/sofosbuvirja ali sofosbuvirja/velpatasvirja

poveča koncentracije tenofovirja v plazmi, še posebej, če se uporablja skupaj z režimom zdravljenjem

HIV, ki vključuje dizoproksiltenofovirat in farmakokinetični ojačevalec (ritonavir ali kobicistat).

Varnost dizoproksiltenofovirata skupaj z ledipasvirjem/sofosbuvirjem ali

sofosbuvirjem/velpatasvirjem in farmakokinetičnim ojačevalcem ni bila ugotovljena. Upoštevati je

treba možna tveganja in koristi, povezane s sočasnim dajanjem ledipasvirja/sofosbuvirja ali

sofosbuvirja/velpatasvirja in dizoproksiltenofovirata z okrepljenim zaviralcem proteaze HIV (npr.

atazanvirjem ali darunavirjem), še posebej pri bolnikih s povečanim tveganjem ledvične odpovedi.

Bolnike, ki prejemajo ledipasvir/sofosbuvir ali sofosbuvir/velpatasvir sočasno z

dizoproksiltenofoviratom in okrepljenim zaviralcem proteaze HIV, je treba spremljati glede neželenih

reakcij, ki so povezane z dizoproksiltenofoviratom.

Telesna masa in presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in

glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom

življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za

povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim

zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje

okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.

Mitohondrijska disfunkcija po izpostavljenosti in utero

Nukleozidni in nukleotidni analogi lahko v različnih stopnjah vplivajo na mitohondrijsko funkcijo, kar

je najbolj izrazito pri stavudinu, didanozinu in zidovudinu. Obstajajo poročila o mitohondrijski

disfunkciji pri HIV-negativnih dojenčkih, ki so bili in utero in/ali postnatalno izpostavljeni

nukleozidnim analogom. ta so pretežno zadevala zdravljenje z režimi, ki vsebujejo zidovudin. Glavni

opisani neželeni učinki so hematološke motnje (anemija, nevtropenija), in presnovne motnje

(hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti učinki so bili pogosto prehodni. Redko so poročali o nekaterih

primerih nevroloških motenj, ki nastopijo kasneje (hipertonija, konvulzije, nenormalno obnašanje).

Trenutno ni znano, ali so takšne nevrološke motnje prehodne ali trajne. Te ugotovitve je treba

upoštevati pri vseh otrocih, ki so bili in utero izpostavljeni nukleozidnim in nukleotidnim analogom,

pri katerih se pojavijo resne klinične ugotovitve neznanega vzroka, še zlasti nevrološke. Te ugotovitve

ne vplivajo na trenutna nacionalna priporočila o uporabi protiretrovirusnega zdravljenja pri nosečnicah

za preprečitev vertikalnega prenosa okužbe z virusom HIV.

Sindrom imunske reaktivacije

Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi CART nastane vnetna

reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali

poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi

CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z

mikobakterijami in s Pneumocystis jirovecii povzročena pljučnica. Kakršne koli vnetne simptome je

treba obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno.

Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot je Gravesova

bolezen); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po

začetku zdravljenja.

Osteonekroza

Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo

imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so poročali o primerih osteonekroze, zlasti pri

bolnikih z napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo CART ali obojim. Bolnikom je

treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov

ali težave z gibljivostjo.

Starostniki

Dizoproksiltenofovirata niso proučevali pri bolnikih, starejših od 65 let. Verjetnost, da je ledvična

funkcija pri starejših bolnikih zmanjšana, je večja; zato je pri zdravljenju starejših bolnikov z

dizoproksiltenofoviratom potrebna previdnost.

Zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan 245 mg filmsko obložene tablete vsebuje laktozo monohidrat.

Zato bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali

malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Na osnovi rezultatov z in vitro preizkusov in glede na znano pot izločanja tenofovirja je možnost za s

CYP450 posredovano interakcijo tenofovirja z drugimi zdravili majhna.

Sočasna uporaba z drugimi zdravili, ki ni priporočljiva

Dizoproksiltenofovirata se ne sme uporabljati sočasno z drugimi zdravili, ki vsebujejo

dizoproksiltenofovirat ali alafenamidtenofovirat.

Dizoproksiltenofovirata se ne sme uporabljati sočasno z dipivoksiladefoviratom.

Didanozin

Sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata in didanozina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4 in

preglednico 1).

Zdravila, ki se izločajo preko ledvic

Tenofovir se izloča predvsem preko ledvic, zato lahko sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata in

zdravil, ki zmanjšujejo delovanje ledvic ali tekmujejo za aktivno tubularno sekrecijo preko

transportnih beljakovin hOAT 1, hOAT 3 ali MRP 4 (npr. cidofovir), poveča serumske koncentracije

tenofovirja in/ali sočasno uporabljenih zdravil.

Dizoproksiltenofovirata naj ne bi uporabljali sočasno oziroma neposredno po uporabi nefrotoksičnih

zdravil. Nekateri primeri vključujejo aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir,

pentamidin, vankomicin, cidofovir ali interlevkin-2, vendar pa niso omejeni nanje

(glejte poglavje 4.4).

Takrolimus lahko vpliva na delovanje ledvic, zato je ob sočasni uporabi takrolimusa in

dizoproksiltenofovirata priporočeno skrbno nadzorovati bolnika.

Druge interakcije

Interakcije med dizoproksiltenofoviratom in drugimi zdravili so navedene v preglednici 1 spodaj

(povečanje je označeno z znakom “↑”, zmanjšanje z “↓”, brez spremembe z “↔”, dvakrat na dan z

“b.i.d”, enkrat na dan pa s “q.d.”).

Preglednica 1: Interakcije med dizoproksiltenofoviratom in drugimi zdravili

Učinkovine po terapevtskih

področjih

(odmerek v mg)

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

v odstotkih

Priporočilo glede sočasne

uporabe z 245 mg

dizoproksiltenofovirata

ZDRAVILA ZA PREPREČEVANJE IN ZDRAVLJENJE INFEKCIJ

Protiretrovirusne učinkovine

Zaviralci proteaze

atazanavir/ritonavir

(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)

atazanavir:

AUC: ↓ 25%

: ↓ 28%

: ↓ 26%

tenofovir:

AUC: ↑ 37%

: ↑ 34%

: ↑ 29%

Prilagoditev odmerka ni

priporočljiva. Večja

izpostavljenost tenofovirju bi

lahko okrepila neželene učinke,

povezane s tenofovirjem,

vključno z ledvičnimi boleznimi.

Delovanje ledvic je treba skrbno

nadzorovati (glejte poglavje 4.4).

lopinavir/ritonavir

(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)

lopinavir/ritonavir:

Brez pomembnega učinka na

farmakokinetične parametre

lopinavirja/ritonavirja.

tenofovir:

AUC: ↑ 32%

: ↔

: ↑ 51%

Prilagoditev odmerka ni

priporočljiva. Večja

izpostavljenost tenofovirju bi

lahko okrepila neželene učinke,

povezane s tenofovirjem,

vključno z ledvičnimi boleznimi.

Delovanje ledvic je treba skrbno

nadzorovati (glejte poglavje 4.4).

darunavir/ritonavir

(300/100 b.i.d./300 q.d.)

darunavir

Brez pomembnega učinka na

farmakokinetične parametre

darunavirja/ritonavirja.

tenofovir:

AUC: ↑ 22%

: ↑ 37%

Prilagoditev odmerka ni

priporočljiva. Večja

izpostavljenost tenofovirju bi

lahko okrepila neželene učinke,

povezane s tenofovirjem,

vključno z ledvičnimi boleznimi.

Delovanje ledvic je treba skrbno

nadzorovati (glejte poglavje 4.4).

Učinkovine po terapevtskih

področjih

(odmerek v mg)

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

v odstotkih

Priporočilo glede sočasne

uporabe z 245 mg

dizoproksiltenofovirata

NRTI (Nukleozidni in nukleotidni zaviralci reverzne transkriptaze)

didanozin

Sočasna uporaba

dizoproksiltenofovirata in

didanozina povzroča povečanje

sistemske izpostavljenosti

didanozinu za 40-60%, kar lahko

poveča tveganje za pojav

neželenih učinkov, povezanih z

didanozinom. Redko so poročali

o pankreatitisu in laktacidozi, ki

sta bila včasih smrtna. Sočasna

uporaba dizoproksiltenofovirata

in didanozina pri odmerku

400 mg na dan je bila povezana

s pomembnim zmanjšanjem

števila celic CD4, morda zaradi

znotrajcelične interakcije, ki je

povečala količino fosforiliranega

(to je aktivnega) didanozina.

Sočasno zdravljenje z

zmanjšanim odmerkom

didanozina (250 mg) in

dizoproksiltenofoviratom je bilo

v več preizkušenih kombinacijah

za zdravljenje okužbe z virusom

HIV-1 povezano s poročili o

visoki stopnji virološkega

neuspeha.

Sočasna uporaba

dizoproksiltenofovirata in

didanozina ni priporočljiva (glejte

poglavje 4.4).

dipivoksiladefovirat

AUC: ↔

: ↔

Dizoproksiltenofovirat se ne sme

uporabljati sočasno z

dipivoksiladefoviratom (glejte

poglavje 4.4)

entekavir

AUC: ↔

: ↔

Ob sočasni uporabi

dizoproksiltenofovirata z

entekavirjem ni klinično

pomembnih farmakokinetičnih

interakcij.

Protivirusna zdravila proti virusu hepatitisa C

ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

atazanavir/ritonavir (300 mg

q.d./100 mg q.d.) +

emtricitabin/dizoproksiltenofo

virat (200 mg/245 mg q.d.)

ledipasvir:

AUC: ↑ 96%

: ↑ 68%

: ↑ 118%

sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

2

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 42%

Povečane plazemske

koncentracije tenofovirja zaradi

sočasne uporabe

dizopropiltenofovirata,

ledipasvirja/sofosbuvirja in

atanazavirja/ritonavirja lahko

povečajo neželene učinke,

povezane z

dizoproksiltenofoviratom,

vključno z boleznimi ledvic.

Varnost dizoproksiltenofovirata,

kadar se uporablja sočasno z

ledipasvirjem/sofosbuvirjem in s

pospeševalcem farmakokinetike

Učinkovine po terapevtskih

področjih

(odmerek v mg)

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

v odstotkih

Priporočilo glede sočasne

uporabe z 245 mg

dizoproksiltenofovirata

atazanavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 63%

ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 45%

emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 47%

: ↑ 47%

(npr. ritonavirjem ali

kobicistatom) ni bila ugotovljena.

Kombinacijo je treba uporabljati

previdno s pogostim nadzorom

ledvic, če drugih alternativ ni na

voljo. (glejte poglavje 4.4).

ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

darunavir/ritonavir

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

emtricitabin/dizoproksiltenof

ovirat

(200 mg/245 mg q.d.)

1

ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

sofosbuvir:

AUC: ↓ 27%

: ↓ 37%

GS-331007

2

AUC: ↔

: ↔

: ↔

darunavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 48%

emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↑ 50%

: ↑ 64%

: ↑ 59%

Povečane plazemske

koncentracije tenofovirja zaradi

sočasne uporabe

dizoproksiltenofovirata,

ledipasvirja/sofosbuvirja in

darunavirja/ritonavirja lahko

povečajo neželene učinke,

povezane z

dizoproksiltenofoviratom,

vključno z boleznimi ledvic.

Varnost dizoproksiltenofovirata,

kadar se uporablja sočasno z

ledipasvirjem/sofosbuvirjem in s

pospeševalcem farmakokinetike

(npr. ritonavirjam ali

kobicistatom) ni bila potrjena.

Komibacijo je treba uporabljati

previdno s pogostim nadzorom

ledvic, če drugih alternativ ni na

voljo (glejte poglavje 4.4).

Učinkovine po terapevtskih

področjih

(odmerek v mg)

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

v odstotkih

Priporočilo glede sočasne

uporabe z 245 mg

dizoproksiltenofovirata

ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

efavirenz/emtricitabin/dizopr

oksiltenofovirat

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

ledipasvir:

AUC: ↓ 34%

: ↓ 34%

: ↓ 34%

sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

2

AUC: ↔

: ↔

: ↔

efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↑ 98%

: ↑ 79%

: ↑ 163%

Prilagoditev odmerka ni

priporočljiva. Povečana

izpostavljenost tenofovirju bi

lahko potencirala neželene

učinke, povezane z

dizoproksiltenofoviratom,

vključno z boleznimi ledvic.

Delovanje ledvic je treba skrbno

nadzirati (glejte poglavje 4.4).

ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

emtricitabin/rilpivirin/dizo

proksiltenofovirat

(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

2

AUC: ↔

: ↔

: ↔

emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Prilagoditev odmerka ni

priporočljiva. Povečana

izpostavljenost tenofovirju bi

lahko potencirala neželene

učinke, povezane z

dizoproksiltenofoviratom,

vključno z boleznimi ledvic.

Delovanje ledvic je treba skrbno

nadzirati (glejte poglavje 4.4).

Učinkovine po terapevtskih

področjih

(odmerek v mg)

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

v odstotkih

Priporočilo glede sočasne

uporabe z 245 mg

dizoproksiltenofovirata

tenofovir:

AUC: ↑ 40%

: ↔

: ↑ 91%

ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

dolutegravir (50 mg q.d.) +

emtricitabin/

dizoproksiltenofovirat

(200 mg/245 mg q.d.)

sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

2

AUC: ↔

: ↔

: ↔

ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

dolutegravir

AUC: ↔

: ↔

: ↔

emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↑ 65%

: ↑ 61%

: ↑ 115%

Prilagoditev odmerka ni

priporočljiva. Povečana

izpostavljenost tenofovirju bi

lahko potencirala neželene

učinke, povezane z

dizoproksiltenofoviratom,

vključno z boleznimi ledvic.

Delovanje ledvic je treba skrbno

nadzirati (glejte poglavje 4.4).

Učinkovine po terapevtskih

področjih

(odmerek v mg)

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

v odstotkih

Priporočilo glede sočasne

uporabe z 245 mg

dizoproksiltenofovirata

sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

atazanavir/ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

emtricitabin/

dizoproksiltenofovirat

(200 mg/245 mg q.d.)

sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

2

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 42%

velpatasvir:

AUC: ↑ 142%

: ↑ 55%

: ↑ 301%

atazanavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 39%

ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 29%

Emtricitabine:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 55%

: ↑ 39%

Povečane plazemske

koncentracije tenofovirja zaradi

sočasne uporabe

dizoproksiltenofovirata,

sofosbuvirja/velpatasvirja in

atazanavirja/ritonavirja lahko

povečajo neželene učinke,

povezane z

dizoproksiltenofoviratom,

vključno z boleznimi ledvic.

Varnost dizoproksiltenofovirata,

kadar se uporablja sočasno z

sofosbuvirjem/velpatasvirjem in s

pospeševalcem farmakokinetike

(npr. ritonavirjem ali

kobicistatom) ni bila potrjena.

Kombinacijo je treba uporabljati

previdno s pogostim nadzorom

ledvic (glejte poglavje 4.4).

Učinkovine po terapevtskih

področjih

(odmerek v mg)

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

v odstotkih

Priporočilo glede sočasne

uporabe z 245 mg

dizoproksiltenofovirata

sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

darunavir/ritonavir

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

emtricitabin/

dizoproksiltenofovirat

(200 mg/245 mg q.d.)

sofosbuvir:

AUC: ↓28%

: ↓ 38%

GS-331007

2

AUC: ↔

: ↔

: ↔

velpatasvir:

AUC: ↔

: ↓ 24%

: ↔

darunavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↑ 39%

: ↑ 55%

: ↑ 52%

Povečane plazemske

koncentracije tenofovirja zaradi

sočasne uporabe

dizoproksiltenofovirata,

sofosbuvirja/velpatasvirja in

darunavirja/ritonavirja lahko

povečajo neželene učinke,

povezane z

dizoproksiltenofoviratom,

vključno z boleznimi ledvic.

Varnost dizoproksiltenofovirata,

kadar se uporablja sočasno z

sofosbuvirjem/velpatasvirjem in

farmakokinetičnim ojačevalcem

(npr. ritonavirjem ali

kobicistatom) ni bila potrjena.

Kombinacijo je treba uporabljati

previdno s pogostim nadzorom

ledvic (glejte poglavje 4.4).

Učinkovine po terapevtskih

področjih

(odmerek v mg)

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

v odstotkih

Priporočilo glede sočasne

uporabe z 245 mg

dizoproksiltenofovirata

sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

lopinavir/ritonavir

(800 mg/200 mg q.d.) +

emtricitabin/

dizoproksiltenofovirat

(200 mg/245 mg q.d.)

sofosbuvir:

AUC: ↓ 29%

: ↓ 41%

GS-331007

2

AUC: ↔

: ↔

: ↔

velpatasvir:

AUC: ↔

: ↓ 30%

: ↑ 63%

lopinavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 42%

: ↔

Povečane plazemske

koncentracije tenofovirja zaradi

sočasne uporabe

dizoproksiltenofovirata,

sofosbuvirja/velpatasvirja in

lopinavirja/ritonavirja lahko

povečajo neželene učinke,

povezane z

dizoproksiltenofoviratom,

vključno z boleznimi ledvic.

Varnost dizoproksiltenofovirata,

kadar se uporablja sočasno z

sofosbuvirjem/velpatasvirjem in

farmakokinetičnim ojačevalcem

(npr. ritonavirjem ali

kobicistatom) ni bila potrjena.

Kombinacijo je treba uporabljati

previdno s pogostim nadzorom

ledvic (glejte poglavje 4.4).

Učinkovine po terapevtskih

področjih

(odmerek v mg)

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

v odstotkih

Priporočilo glede sočasne

uporabe z 245 mg

dizoproksiltenofovirata

sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

raltegravir

(400 mg b.i.d.) +

emtricitabin/

dizoproksiltenofovirat

(200 mg/245 mg q.d.)

sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

2

AUC: ↔

: ↔

: ↔

velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

raltegravir:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 21%

emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↑ 40%

: ↑ 46%

: ↑ 70%

Prilagoditev odmerka ni

priporočljiva. Povečana

izpostavljenost tenofovirju bi

lahko potencirala neželene

učinke, povezane z

dizoproksiltenofoviratom,

vključno z boleznimi ledvic.

Delovanje ledvic je treba skrbno

nadzirati (glejte poglavje 4.4).

Učinkovine po terapevtskih

področjih

(odmerek v mg)

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

v odstotkih

Priporočilo glede sočasne

uporabe z 245 mg

dizoproksiltenofovirata

sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

efavirenz/emtricitabin/

dizoproksiltenofovirat

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↑ 38%

GS-331007

2

AUC: ↔

: ↔

: ↔

velpatasvir:

AUC: ↓ 53%

: ↓ 47%

: ↓ 57%

efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↑ 81%

: ↑ 77%

: ↑ 121%

Pri sočasni uporabi

sofosbuvirja/velpatasvirja in

efavirenza se pričakuje

zmanjšanje koncentracije

velpatasvirja v plazmi. Sočasna

uporaba

sofosbuvirja/velpatasvirja z

režimom zdravljenja z

efavirenzom ni priporočljiva.

Učinkovine po terapevtskih

področjih

(odmerek v mg)

Učinki na koncentracije

učinkovin

Srednja sprememba AUC,

C

max

, C

min

v odstotkih

Priporočilo glede sočasne

uporabe z 245 mg

dizoproksiltenofovirata

sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

emtricitabin/rilpivirin/

dizoproksiltenofovirat

(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

2

AUC: ↔

: ↔

: ↔

velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↑ 40%

: ↑ 44%

: ↑ 84%

Prilagoditev odmerka ni

priporočljiva. Povečana

izpostavljenost tenofovirju bi

lahko potencira neželene učinke,

povezane z

dizoproksiltenofoviratom,

vključno z boleznimi ledvic.

Delovanje ledvic je treba skrbno

nadzirati (glejte poglavje 4.4).

sofosbuvir

(400 mg q.d.) +

efavirenz/emtricitabin/

dizoproksiltenofovirat

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↓ 19%

GS-331007

2

AUC: ↔

: ↓ 23%

efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 25%

: ↔

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

Podatki na podlagi sočasnega odmerjanja ledipasvirja/sofosbuvirja. Pri odmerjanju z zamikom (12 ur

narazen) so bili rezultati podobni.

Prevladujoči presnovek sofosbuvirja v obtoku

Študije, opravljene z drugimi zdravili

Pri sočasni uporabi dizoproksiltenofovirata in emtricitabina, lamivudina, indinavirja, efavirenza,

nelfinavirja, sakinavirja (okrepljenega z ritonavirjem), metadona, ribavirina, rifampicina, takrolimusa

ali hormonskega kontracepcijskega sredstva norgestimata/etinilestradiola ni bilo klinično pomembnih

farmakokinetičnih interakcij.

Dizoproksiltenofovirat je treba jemati s hrano, kajti hrana poviša biološko uporabnost tenofovirja

(glejte poglavje 5.2).

4.6

Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Manjše število podatkov pri nosečnicah (med 300 in 1.000 izpostavljenih nosečnosti) ne kaže na

malformacije ali feto/neonatalno toksičnost povezane z dizoproksiltenofoviratom. Študije na živalih ne

kažejo na vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Če je potrebno, se lahko pretehta

možnost uporabe dizoproksiltenofovirata med nosečnostjo.

Dojenje

Pokazalo se je, da se tenofovir izloča v materino mleko. Podatki o učinku tenofovirja na dojene

novorojence/otroke so nezadostni. Zato se zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan med dojenjem ne

sme uporabljati.

Splošno priporočljivo je, naj s HIV in HBV okužene ženske ne dojijo, da se prepreči prenos HIV in

HBV na dojenčka.

Plodnost

Klinični podatki o vplivu dizoproksiltenofovirata na plodnost so nezadostni. Študije na živalih ne

kažejo škodljivih učinkov dizoproksiltenofovirata na plodnost.

4.7

Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Vendar je bolnike potrebno

opozoriti, da se lahko v času zdravljenja z dizoproksiltenofovirata pojavi omotičnost.

4.8

Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

HIV-1 in hepatitis B: Pri bolnikih, ki so prejemali dizoproksiltenofovirat, so poročali o redkih

dogodkih ledvične okvare, ledvične odpovedi in občasnih dogodkih proksimalne ledvične tubulopatije

(vključno s Fanconijevim sindromom), ki včasih vodijo k anomalijam na kosteh (redko prispevajo k

zlomom). Nadziranje ledvične funkcije se priporoča pri bolnikih, ki prejemajo dizoproksiltenofovirat

(glejte poglavje 4.4).

HIV-1: Neželeni učinki so za pričakovati pri približno 1/3 bolnikov, zdravljenih z

dizoproksiltenofoviratom v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili. Ponavadi so to blagi do

zmerni neželeni učinki v prebavnem traktu. Približno 1% odraslih bolnikov, zdravljenih z

dizoproksiltenofoviratom je zdravljenje prekinilo zaradi neželenih učinkov v prebavnem traktu.

Sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata in didanozina ni priporočljiva, saj lahko poveča tveganje

neželenih učinkov (glejte poglavje 4.5). Redko so poročali o pankreatitisu in laktacidozi, ki sta bila

včasih smrtna (glejte poglavje 4.4).

Hepatitis B: Neželeni učinki so za pričakovati pri približno 1/4 bolnikov, zdravljenih z

dizoproksiltenofoviratom, od katerih jih je večina blaga. V kliničnih študijah bolnikov, okuženih s

HBV, je bil najpogostejši neželeni učinek, ki se je pojavljal na dizoproksiltenofovirata, navzea (5,4%).

O akutnem poslabšanju hepatitisa so poročali tako pri bolnikih, ki so se zdravili, kot pri bolnikih, ki so

prekinili zdravljenje hepatitisa B (glejte poglavje 4.4).

Povzetek neželenih učinkov, prikazan v preglednici

Ocena neželenih učinkov za dizoproksiltenofovirat temelji na podatkih o varnosti iz kliničnih študij in

izkušenj v obdobju trženja zdravila. Vsi neželeni učinki so predstavljeni v preglednici 2.

Klinične študije za HIV-1: Ocena neželenih učinkov za HIV-1 v kliničnih študijah temelji na izkušnjah

iz dveh študij. Prva zajema 653 predhodno že zdravljenih bolnikov, ki so bili 24 tednov zdravljeni z

dizoproksiltenofoviratom (n = 443) ali placebom (n = 210) v kombinaciji z drugimi

protiretrovirusnimi zdravili. V drugi dvojno slepi kontrolirani primerjalni študiji je 600 še

nezdravljenih bolnikov 144 tednov prejemalo 245 mg dizoproksiltenofovirata (n = 299) ali stavudin

(n = 301) v kombinaciji z lamivudinom in efavirenzom.

Klinične študije za hepatitis B: Ocena neželenih učinkov v kliničnih študijah za HBV temelji primarno

na izkušnjah iz dveh dvojno slepih kontroliranih primerjalnih študij, v katerih je 641 odraslih bolnikov

s kroničnim hepatitisom B in kompenzirano jetrno boleznijo 48 tednov prejemalo 245 mg

dizoproksiltenofovirata na dan (n = 426) ali 10 mg adeforvirdipivoksila na dan (n = 215). Neželeni

učinki, ki so jih opazili v 384-tedenskem neprekinjenem zdravljenju, so bili v skladu z varnostnim

profilom dizoproksiltenofovirata. Po začetnem upadu za približno -4,9 ml/min (z uporabo

Cockcroft-Gaultove enačbe) ali -3,9 ml/min/1,73 m

(z uporabo enačbe za spremembo prehrane pri

ledvičnem obolenju [MDRD, modification of diet in renal disease]) po prvih 4 tednih zdravljenja je

bila stopnja letnega upada ledvične funkcije glede na izhodišče, o kateri so poročali pri bolnikih,

zdravljenih z dizoproksiltenofoviratom, -1,41 ml/min (z uporabo Cockcroft-Gaultove enačbe) in

-0,74 ml/min/1,73 m

na leto (z uporabo enačbe MDRD).

Bolniki z dekompenzirano jetrno boleznijo: Varnostni profil dizoproksiltenofovirata pri bolnikih z

dekompenzirano jetrno boleznijo je bil ocenjen v dvojno slepi aktivno kontrolirani študiji

(GS-US-174-0108), med katero so bili odrasli bolniki 48 tednov zdravljeni z dizoproksiltenofoviratom

(n = 45) ali z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom (n = 45) ali z entekavirjem (n = 22).

V skupini, ki je bila zdravljena z dizoproksiltenofoviratom, je do 48. tedna zdravljenja 7% bolnikov

prekinilo zdravljenje zaradi neželenega učinka, 9% bolnikov je imelo potrjeno zvišanje serumske

koncentracije kreatinina za ≥ 0,5 mg/dl ali potrjeno serumsko koncentracijo fosfata < 2 mg/dl;

statistično značilnih razlik med kombiniranima skupinama, ki sta prejemali tenofovir, in skupino, ki je

prejemala entekavir, ni bilo. Po 168 tednih je 16% (7/45) v skupini z dizoproksiltenofoviratom, 4%

(2/45) v skupini z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom in 14% (3/22) v skupini z entekavirjem

doživelo tolerančno napako. Trinajst odstotkov (6/45) v skupini z dizoproksiltenofoviratom, 13%

(6/45) v skupini z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom in 9% (2/22) v skupini z entekavirjem

je imelo potrjeno zvišanje serumske koncentracije kreatinina za ≥ 0,5 mg/dl ali potrjeno serumsko

koncentracijo fosfata < 2 mg/dl.

V 168. tednu je bila v tej populaciji bolnikov z dekompenzirano jetrno boleznijo stopnja smrtnosti

13% (6/45) v skupini z dizoproksiltenofoviratom, 11% (5/45) v skupini z emtricitabinom in

dizoproksiltenofoviratom in 14% (3/22) v skupini z entekavirjem. Stopnja hepatoceličnega karcinoma

je bila 18 % (8/45) v skupini z dizoproksiltenofoviratom, 7% (3/45) v skupini z emtricitabinom in

dizoproksiltenofoviratom in 9% (2/22) v skupini z entekavirjem.

Bolniki z visokim izhodiščnim številom točk po CPT lestvici so bili bolj izpostavljeni tveganju za

nastanek resnih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.4).

Bolniki s kroničnim hepatitisom B, rezistentnim na lamivudin: Novih neželenih učinkov na

dizoproksiltenofovirat v randomizirani, dvojno slepi študiji (GS-US-174-0121), v kateri je 280 na

lamivudin rezistentnih bolnikov 240 tednov prejemalo zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom

(n = 141) ali emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom (n = 139), niso opredelili.

Spodaj so navedeni neželeni učinki, domnevno (vsaj možno) povezani z zdravljenjem, po organskih

sistemih in pogostosti. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Pogostnosti so definirane kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do

< 1/100) ali redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000).

Preglednica 2: Povzetek neželenih učinkov, povezanih z dizoproksiltenofoviratom na podlagi

izkušenj iz kliničnih študij in izkušenj v obdobju trženja zdravila

Pogostnost

Dizoproksiltenofovirat

Presnovne in prehranske motnje:

Zelo pogosti:

hipofosfatemija

Občasni:

hipokaliemija

Redki:

laktacidoza

Bolezni živčevja:

Zelo pogosti:

omotičnost

Pogosti:

glavobol

Bolezni prebavil:

Zelo pogosti:

driska, bruhanje, navzea

Pogosti:

abdominalna bolečina, napenjanje, flatulenca

Občasni:

pankreatitis

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

Pogosti:

povišane vrednosti transaminaz

Redki:

jetrna steatoza, hepatitis

Bolezni kože in podkožja:

Zelo pogosti:

izpuščaj

Redki:

angioedem

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva:

Občasni:

rabdomioliza

, mišična oslabelost

Redki:

osteomalacija (ki se kaže kot bolečine v kosteh in redko prispeva k zlomom)

1, 2

miopatija

Bolezni sečil:

Občasni:

povišan kreatinin, proksimalna ledvična tubulopatija (vključno s Fanconijevim

sindromom)

Redki:

akutna ledvična odpoved, ledvična odpoved, akutna tubularna nekroza, nefritis

(vključno z akutnim intersticijskim nefritisom)

, nefrogeni diabetes insipidus

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije:

Zelo pogosti:

astenija

Pogosti:

utrujenost

Ta neželeni učinek se lahko pojavi kot posledica proksimalne ledvične tubulopatije. Ne obravnava se kot vzročno povezan z

dizoproksiltenofoviratom v odsotnosti tega stanja.

Ta neželeni učinek je bil opredeljen v okviru nadzora v obdobju trženja zdravila, vendar ga v randomiziranih kontroliranih

kliničnih študijah ali v podaljšanem programu dostopanja do dizoproksiltenofovirata niso opazili. Kategorija pogostnosti je

bila ocenjena s statističnim izračunom na podlagi skupnega števila bolnikov, izpostavljenih dizoproksiltenofoviratu v

randomiziranih kontroliranih kliničnih študijah in podaljšanem programa dostopanja (n = 7 319).

Opis izbranih neželenih učinkov

HIV-1 in hepatitis B:

Ledvična okvara

Ker lahko dizoproksiltenofovirat povzroči ledvično poškodbo, se priporoča nadziranje ledvične

funkcije (glejte poglavji 4.4 in 4.8 Povzetek varnostnega profila). Proksimalna ledvična tubulopatija je

po prekinitvi dizoproksiltenofovirata običajno izzvenela ali se je izbojšala. Vendar pa pri nekaterih

bolnikih upad očistka kreatinina ni povsem izzvenel, kljub prekinitvi dizoproksiltenofovirata. Pri

bolnikih s tveganjem ledvične okvare (kot so bolniki z dejavniki tveganja za ledvice ob izhodišču,

napredovalo boleznijo HIV ali bolniki, ki sočasno prejemajo nefrotoksična zdravila) je tveganje za

nepopolno okrevanje ledvične funkcije kljub prekinitvi uporabe dizoproksiltenofovirata večje (glejte

poglavje 4.4).

HIV-1:

Medsebojno delovanje z didanozinom

Sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata in didanozina ni priporočljiva, saj povzroča povečanje

sistemske izpostavljenosti didanozinu za 40 – 60%, kar lahko poveča tveganje za pojav neželenih

učinkov, povezanih z didanozinom (glejte poglavje 4.5). Redko so poročali o pankreatitisu in

laktacidozi, ki sta bila včasih smrtna.

Presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in

glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

Sindrom imunske reaktivacije

Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi CART nastane vnetna

reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročajo o avtoimunskih boleznih

(kot je Gravesova bolezen); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več

mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Osteonekroza

Opisani so bili primeri osteonekroze, še zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja,

napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo CART. Pogostnost tega ni znana (glejte

poglavje 4.4).

Hepatitis B:

Poslabšanja hepatitisa med zdravljenjem

V študijah pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni z nukleozidi, so se zvišanja ALT med zdravljenjem za

> 10-kratno vrednost ZMN (zgornje meje normalne vrednosti) in > 2-kratno vrednost izhodiščne

vrednosti pojavila pri 2,6% bolnikov, zdravljenih z dizoproksiltenofoviratom. Mediana časa do

zvišanja ALT med zdravljenjem je bila 8 tednov, zvišanje se je ob neprekinjenem zdravljenju

prenehalo, v večini primerov pa je bilo povezano z zmanjšanjem virusne obremenitve za

≥ 2 log

kopij/ml, ki se je zgodilo pred zvišanjem ALT ali pa je sovpadalo z njim. Med zdravljenjem

je priporočeno občasno spremljati delovanje jeter (glejte poglavje 4.4).

Poslabšanja hepatitisa po prekinitvi zdravljenja

Pri bolnikih, okuženih s HBV, so se po prekinitvi zdravljenja HBV pokazali klinični in laboratorijski

znaki poslabšanja hepatitisa (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

HIV-1

Ocena neželenih učinkov temelji na dveh randomiziranih študijah (študija GS-US-104-0321 in študija

GS-US-104-0352) s 184 pediatričnimi bolniki, okuženimi z virusom HIV-1 (starimi 2 do < 18 let), ki

so se 48 tednov zdravili z dizoproksiltenofoviratom (n = 93) ali placebom/aktivnim primerjanim

zdravilom (n = 91) v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 5.1). Neželeni

učinki, ki so jih opazili pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z dizoproksiltenofoviratom, so bili v

skladu s tistimi, ki so jih opazili v kliničnih študijah z dizoproksiltenofoviratom pri odraslih (glejte

poglavji 4.8 Povzetek neželenih učinkov, prikazan v preglednici in 5.1).

Poročali so o zmanjšanju MGK pri pediatričnih bolnikih. Pri mladostnikih, okuženih s HIV-1, so pri

osebah, ki so prejemale dizoproksiltenofovirat, opazili nižji Z-indeks MGK kot pri osebah, ki so

prejemale placebo. Pri otrocih, okuženih s HIV-1, so pri osebah, ki so prešle na dizoproksiltenofovirat,

opazili nižji Z-indeks MGK kot pri osebah, ki so ostale na režimu zdravljenja, ki je vseboval stavudin

ali zidovudin (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

V študiji GS-US-104-0352 so 4 od 89 pediatričnih bolnikov, izpostavljeni dizoproksiltenofoviratu

(mediana izpostavljenosti dizoproksiltenofoviratu 312 tednov), zdravljenje prekinili zaradi neželenih

učinkov, skladnih s proksimalno ledvično tubulopatijo. Sedem bolnikov je imelo ocenjen nivo hitrosti

glomerularne filtracije (GFR) med 70 in 90 ml/min/1,73 m

. Med njimi sta imela dva bolnika klinično

pomembno zmanjšanje ocenjene GFR, ki se je po prekinitvi uporabe dizoproksiltenofovirata

izboljšala.

Kronični hepatitis B

Ocena neželenih učinkov temelji na eni randomizirani študiji (študija GS-US-174-0115) s

106 mladostniki (starimi 12 do < 18 let) s kroničnim hepatitisom B, ki so se 72 tednov zdravili s

245 mg dizoproksiltenofoviratom (n = 52) ali placebom (n = 54). Neželeni učinki, ki so jih opazili pri

mladostnikih, ki so se zdravili z dizoproksiltenofoviratom so bili v skladu s tistimi, ki so jih opazili v

kliničnih študijah z dizoproksiltenofoviratom pri odraslih (glejte poglavji 4.8 Povzetek neželenih

učinkov, prikazan v preglednici in 5.1).

Poročali so o zmanjšanju MGK pri mladostnikih, okuženih s HBV. Pri osebah, ki so prejemale

dizoproksiltenofovirat, opazili nižji Z-indeks MGK kot pri osebah, ki so prejemale placebo (glejte

poglavji 4.4 in 5.1).

Druge posebne populacije

Starostniki

Dizoproksiltenofovirata niso proučevali pri bolnikih, starejših od 65 let. Verjetnost, da je ledvična

funkcija pri starejših bolnikih zmanjšana, je večja, zato je pri zdravljenju starejših bolnikov z

dizoproksiltenofoviratom potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Bolniki z ledvično okvaro

Ker lahko dizoproksiltenofovirat povzroči ledvično toksičnost, se priporoča skrbno nadziranje

ledvične funkcije pri odraslih bolnikih z ledvično okvaro, ki se zdravijo z zdravilom

Dizoproksiltenofovirat Mylan (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2). Uporaba dizoproksiltenofovirata pri

pediatričnih bolnikih z ledvično okvaro ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni

center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9

Preveliko odmerjanje

Simptomi

V primeru prevelikega odmerka je potrebno pri bolniku nadzorovati znake toksičnosti (glejte

poglavji 4.8 in 5.3) in mu nuditi standardno podporno zdravljenje.

Zdravljenje

Tenofovir se lahko odstrani s hemodializo; vrednost mediane hemodializnega očistka za tenofovir je

134 ml/min. Ni znano, ali se lahko tenofovir odstrani s peritonealno dializo.

5.

FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1

Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij; nukleozidni in

nukleotidni zaviralci reverzne transkriptaze, oznaka ATC: J05AF07

Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki

Dizoproksiltenofovirijev maleat je maleatna sol predzdravila dizoproksiltenofovirata.

Dizoproksiltenofovirat se absorbira in pretvori v učinkovino tenofovir, ki je analog nukleozid

(nukleotid) monofosfata. Tenofovir se nato pretvori s sestavnimi celičnimi encimi v aktivni metabolit,

tenofovir difosfat, ki obligatorno prekine sintezo DNA. Znotrajcelični razpolovni čas (T

) tenofovir

difosfata je 10 ur v aktiviranih celicah ter 50 ur v mirujočih mononuklearnih celicah periferne krvi

(PBMC, peripheral blood mononuclear cells). Tenofovir difosfat zavira reverzno transkriptazo virusa

HIV-1 in polimerazo virusa HBV z direktno kompeticijo za vezavo z naravnim

dezoksiribonukleotidnim substratom in potem, ko je vključen v DNA, povzroči prekinitev njene

sinteze. Tenofovir difosfat je šibek zaviralec celičnih polimeraz α, β in γ. Tenofovir ni pokazal

učinkov na sintezo mitohondrijske DNA ali na nastajanje mlečne kisline pri koncentracijah do

300 µmol/l pri in vitro analizah.

Informacije, ki se nanašajo na virus HIV

Protivirusna aktivnost proti virusu HIV in vitro: 50% inhibitorna koncentracija (EC

) tenofovirja za

divji tip laboratorijskega seva HIV-1

IIIB

znaša 1-6 µmol/l v limfoidnih celičnih linijah in EC

primarne izolate HIV-1 podtipa B je 1,1 µmol/l v PBMC. Tenofovir je prav tako aktiven proti

podtipom HIV-1 A, C, D, E, F, G in O in proti HIV

v primarnih monocitih/makrofagih. Tenofovir

kaže in vitro aktivnost proti HIV-2 z EC

4,9 µmol/l v MT-4 celicah.

Rezistenca: In vitro in pri nekaterih bolnikih so se razvili sevi HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo za

tenofovir in z mutacijo reverzne transkriptaze K65R (glejte razdelek Klinična učinkovitost in varnost).

Uporabi dizoproksiltenofovirata se je potrebno izogniti pri bolnikih s sevom nosilcem mutacije K65R,

ki so že bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 4.4). Poleg tega je substitucija

K70E reverzne transkriptaze HIV-1, ki se je razvila s tenofovirjem, povzročila zmanjšano občutljivost

za tenofovir.

V kliničnih študijah pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili, so ocenili aktivnost 245 mg

dizoproksiltenofovirata proti sevom virusa HIV-1, odpornim na nukleozidne zaviralce. Rezultati so

pokazali, da so bolniki, katerih HIV je izražal tri ali več mutacij, povezanih z analogom timidina

(TAM, thymidine-analogue associated mutations), ki so vključevale ali M41L ali L210W mutacijo

reverzne transkriptaze, kazali zmanjšan odziv na zdravljenje z 245 mg dizoproksiltenofovirata.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost dizoproksiltenofovirata so dokazali pri že zdravljenih in še nezdravljenih odraslih,

okuženih s HIV-1, v 48 oziroma 144 tednov trajajočih študijah.

V študijo GS-99-907 je bilo vključenih 550 predhodno že zdravljenih odraslih bolnikov. Prejemali so

placebo ali 245 mg dizoproksiltenofovirata 24 tednov. Ob začetku študije je bilo srednje število

CD4 celic 427 celic/mm

, srednja plazemska koncentracija HIV-1 RNA 3,4 log

kopij/ml

(78% bolnikov je imelo virusno obremenitev < 5.000 kopij/ml) in srednje trajanje predhodnega

zdravljenja HIV je bilo 5,4 let. Genotipska analiza HIV izolatov pri 253 bolnikih je ob začetku študije

odkrila, da ima 94% bolnikov HIV-1 mutacije za rezistenco povezane z nukleozidnimi zaviralci

reverzne transkriptaze, 58% je imelo mutacije povezane s proteaznimi zaviralci in 48% je imelo

mutacije povezane z nenukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze.

V 24. tednu je časovno vrednotena povprečna sprememba od začetne vrednosti, izražena kot

plazemske koncentracije HIV-1 RNA (DAVG

), znašala -0,03 log

kopij/ml pri bolnikih, ki so

prejemali placebo, in -0,61 log

kopij/ml pri prejemnikih 245 mg dizoproksiltenofovirata

(p < 0,0001). Statistično značilna razlika v prid 245 mg dizoproksiltenofovirata je bila opažena v

časovno vrednoteni srednji vrednosti spremembe od začetne vrednosti v 24. tednu (DAVG

) pri

številu CD4 (+13 celic/mm

za 245 mg dizoproksiltenofovirat proti -11 celic/mm

za placebo,

p = 0,0008). Protivirusni učinek dizoproksiltenofovirata je bil izražen skozi 48 tednov (DAVG

je bila

-0,57 log

kopij/ml, delež pacientov z HIV-1 RNA pod 400 kopij/ml je bil 41%, s pod 50 kopij/ml pa

18%). Osem (2%) bolnikov, zdravljenih z 245 mg dizoproksiltenofovirata, je razvilo mutacijo K65R v

teku prvih 48 tednov.

144 tednov trajajoča, dvojno slepa, aktivno kontrolirana faza študije GS-99-903 je ocenjevala

učinkovitost in varnost 245 mg dizoproksiltenofovirata napram stavudinu pri uporabi v kombinaciji z

lamivudinom in efavirenzom pri odraslih bolnikih okuženih s HIV-1, še nezdravljenih s

protiretrovirusnimi zdravili. Ob začetku študije je bilo srednje število CD4 celic 279 celic/mm

srednja plazemska koncentracija HIV-1 RNA 4,91 log

kopij/ml; 19% bolnikov je imelo simptome

okužbe s HIV-1 in 18% je imelo AIDS. Bolniki so bili razvrščeni glede na začetno vrednost

HIV-1 RNA in števila CD4 celic. 43% bolnikov je imelo začetno vrednost virusne obremenitve

> 100.000 kopij/ml in 39% je imelo število CD4 celic < 200 celic/ml.

V analizi populacije namenjene za zdravljenje (pomanjkanje podatkov in sprememba protiretrovirusne

terapije se smatra kot neuspeh) je bil delež bolnikov s HIV-1 RNA pod 400 kopij/ml 80% in bolnikov

z manj kot 50 kopijami/ml 76% v 48. tednu zdravljenja z 245 mg dizoproksiltenofovirata, v primerjavi

s 84% in 80% v skupini s stavudinom. V 144. tednu je bil delež bolnikov s HIV-1 RNA pod

400 kopij/ml 71% in bolnikov z manj kot 50 kopij/ml 68% v skupini z 245 mg

dizoproksiltenofovirata, v primerjavi s 64% in 63% v skupini s stavudinom.

Srednja vrednost spremembe od začetne vrednosti za HIV-1 RNA in število CD4 je bila v 48. tednu

zdravljenja podobna v obeh zdravljenih skupinah (-3,09 log

kopij/ml, +169 celic/mm

pri 245 mg

dizoproksiltenofoviratu ter -3,09 log

kopij/ml, +167 celic/mm

pri stavudinski skupini). V 144. tednu

zdravljenja je ostala srednja vrednost spremembe od začetne vrednosti podobna v obeh zdravljenih

skupinah (-3,07 log

kopij/ml in +263 celic/mm

v skupini z 245 mg dizoproksiltenofovirata ter

-3,03 log

kopij/ml in +283 celic/mm

v skupini s stavudinomi). Ne glede na začetno vrednost

HIV-1 RNA in števila CD4 je bil odziv na zdravljenje z 245 mg dizoproksiltenofovirata enak.

Mutacija K65R se je pojavila pri bolnikih v skupini z dizoproksiltenofoviratom v rahlo zvišanem

odstotku kot pri aktivni kontrolni skupini (2,7% proti 0,7%). V vseh primerih je bila rezistenca na

efavirenz oziroma lamivudin ali predhodno obstoječa ali pa sočasna z razvojem K65R. V skupini z

245 mg dizoproksiltenofovirata je imelo 8 bolnikov HIV, ki je izražal mutacijo K65R, pri 7 od teh se

je ta pojavila v prvih 48 tednih zdravljenja, pri enem pa v 96. tednu. Do 144. tedna niso opazili

nobenega nadaljnjega razvoja K65R. Pri enem bolniku v skupini z dizoproksiltenofoviratom se je pri

virusu razvila substitucija K70E. Tako genotipske kot fenotipske analize niso podale dokazov za druge

poti razvoja rezistence na tenofovir.

Informacije, ki se nanašajo na virus HBV

Protivirusna aktivnost proti virusu HBV in vitro: Protivirusno aktivnost tenofovirja proti virusu HBV

in vitro so ocenili na celični liniji HepG2 2.2.15. Vrednosti EC

za tenofovir so bile v razponu od 0,14

do 1,5 µmol/l, vrednosti CC

(50% citotoksične koncentracije) pa so bile > 100 µmol/l.

Rezistenca: Mutacij virusa HBV, povezanih z rezistenco na dizoproksiltenofovirat, niso odkrili (glejte

razdelek Klinična učinkovitost in varnost). V celičnih preiskavah so bili sevi HBV z mutacijami

rtV173L, rtL180M in rtM204I/V, povezanimi z rezistenco na lamivudin in telbivudin, 0,7- do 3,4-krat

bolj občutljivi na tenofovir kot pri divjem tipu virusa. Sevi virusa HBV z mutacijami rtL180M,

rtT184G, rtS202G/I, rtM204V in rtM250V, povezanimi z rezistenco na entekavir, so bili 0,6- do

6,9-krat bolj občutljivi na tenofovir kot pri divjem tipu virusa. Sevi virusa HBV z mutacijami rtA181V

in rtN236T, povezanimi z rezistenco na adefovir, so bili 2,9- do 10-krat bolj občutljivi na tenofovir kot

pri divjem tipu virusa. Virusi z mutacijo rtA181T so ostali občutljivi za tenofovir, vrednosti EC

pa so

bile 1,5-krat večje kot pri divjem tipu virusa.

Klinična učinkovitost in varnost

Dokaz uspešnosti dizoproksiltenofovirata pri kompenzirani in dekompenzirani bolezni temelji na

viroloških, biokemijskih in seroloških odzivih pri odraslih s kroničnim hepatitisom B, pozitivnim na

HBeAg in negativnim na HBeAg. Med zdravljenimi bolniki so bili takšni, ki se predhodno še niso

zdravili, bolniki, ki so že prejemali lamivudin, bolniki, ki so že prejemali dipivoksiladefovirat in

bolniki, ki so imeli ob izhodiščni točki mutacije, ki bi bile povezane z rezistenco na lamivudin in/ali na

dipivoksiladefovirat. Korist je bila dokazana tudi na osnovi histoloških odzivov bolnikov s

kompenzirano boleznijo.

Izkušnje pri bolnikih s kompenzirano jetrno boleznijo v 48. tednu (študiji GS-US-174-0102 in

GS-US-174-0103)

Rezultati iz 48 tednov dveh randomiziranih dvojno slepih študij 3. faze, v katerih so primerjali

dizoproksiltenofovirat in dipivoksiladefovirat pri odraslih bolnikih s kompenzirano jetrno boleznijo, so

prikazani v preglednici 3 spodaj. V študiji GS-US-174-0103 je sodelovalo 266 (naključno razporejenih

in zdravljenih) bolnikov, pozitivnih na HBeAg, v študiji GS-US-174-0102 pa je sodelovalo 375

(naključno razporejenih in zdravljenih) bolnikov, negativnih na HBeAg in pozitivnih na HBeAb.

V obeh študijah je bil dizoproksiltenofovirat pomembno učinkovitejši od dipivoksiladefovirata v

primarnem cilju učinkovitosti študije, popolnemu odzivu (opredeljeni kot ravni HBV DNA

< 400 kopij/ml in izboljšanju za vsaj 2 točki na Knodellovi nekroinflamatorni lestvici (Knodell

Necroinflammatory Score) brez poslabšanja na Knodellovi fibrozni lestvici (Knodell Fibrosis)).

Zdravljenje z 245 mg dizoproksiltenofovirata je bilo povezano tudi s pomembno večjim deležem

bolnikov z < 400 kopij/ml HBV DNA, v primerjavi z zdravljenjem z 10 mg dipivoksiladefovirata. Pri

obeh zdravljenjih je bil v 48. tednu histološki odziv podoben (opredeljen kot izboljšanje za vsaj 2 točki

na Knodellovi nekroinflamatorni lestvici brez poslabšanja na Knodellovi fibrozni lestvici (glejte

preglednico 3 spodaj).

V študiji GS-US-174-0103 je imel v 48. tednu pomembno večji delež bolnikov v skupini, ki je

prejemala dizoproksiltenofovirat, normalizirane ravni ALT in dosegel izgubo HBsAg, kot v skupini, ki

je prejemala dipivoksiladefovirat (glejte preglednico 3 spodaj).

Preglednica 3: Parametri učinkovitosti pri kompenziranih bolnikih, negativnih na HBeAg in

pozitivnih na HBeAg, v 48. tednu

Študija 174-0102 (negativni na

HBeAg)

Študija 174-0103 (pozitivni na

HBeAg)

Parameter

245 mg

dizoproksilteno

-fovirata

n = 250

10 mg dipivoksil-

adefovirata

n = 125

245 mg

dizoproksilteno-

fovirata

n = 176

10 mg

dipivoksil-

adefovirata

n = 90

Popolni odziv

Histologija

Histološki

odziv (%)

Mediana

zmanjšanja

HBV DNA v

primerjavi z

izhodiščno

točko

(log

kopij/ml)

-4,7*

-4,0

-6,4*

-3,7

HBV DNA

< 400 kopij/ml

(< 69 i.e./ml)

ALT (%)

Normalizirana

Serologija (%)

Izguba/serološ

ka konverzija

HBeAg

22/21

18/18

Izguba/serološ

ka konverzija

HBsAg

3*/1

* Vrednost p v primerjavi z dipivoksiladefoviratom < 0,05.

Popolni odziv, opredeljen kot ravni HBV DNA < 400 kopij/ml in izboljšanje za vsaj 2 točki na Knodellovi

nekroinflamatorni lestvici brez poslabšanja na Knodellovi fibrozni lestvici.

Izboljšanje za vsaj 2 točki na Knodellovi nekroinflamatorni lestvici brez poslabšanja na Knodellovi fibrozni lestvici.

Mediana sprememba HBV DNA v primerjavi z izhodiščno točko le odraža razliko med izhodiščno točko HBV DNA in

mejo zaznavanja pri določanju vsebnosti.

V populaciji, ki so jo uporabili za analizo normalizacije ALT, so bili samo bolniki z ravnjo ALT nad ZMN v izhodiščni

točki.

n/a (not applicable) = navedba ni smiselna

Dizoproksiltenofovirat je bil povezan s pomembno večjim deležem bolnikov z ravnmi HBV DNA, ki

jih ni bilo mogoče zaznati (< 169 kopij/ml [< 29 i.e./ml]; meja kvantifikacije pri Roche Cobas

Taqmanovem preskusu HBV), v primerjavi z dipivoksiladefoviratom (študija GS-US-174-0102: 91%

v primerjavi s 56% in študija GS-US-174-0103: 69% v primerjavi z 9%).

Pri kombinaciji študij GS-US-174-0102 in GS-US-174-0103 je bil odziv na zdravljenje z

dizoproksiltenofoviratom pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z nukleozidi (n = 51), in bolnikih, ki še niso

bili zdravljeni z nukleozidi (n = 375), ter pri bolnikih z normalno ravnijo ALT (n = 21) in nenormalno

ravnijo ALT (n = 405), ob izhodiščni točki, primerljiv. 49 od 51 bolnikov, zdravljenih z nukleozidi, je

predhodno prejemalo lamivudin. 73% bolnikov, zdravljenih z nukleozidi, in 69% bolnikov, ki še niso

bili zdravljeni z nukleozidi, je doseglo popoln odziv na zdravljenje; 90% bolnikov, zdravljenih z

nukleozidi, in 88% bolnikov, ki še niso bili zdravljeni z nukleozidi, je doseglo supresijo HBV DNA

< 400 kopij/ml. Supresijo HBV DNA < 400 kopij/ml so dosegli vsi bolniki z normalno ravnijo ALT

ob izhodiščni točki in 88% bolnikov z nenormalno ravnijo ALT ob izhodiščni točki.

Izkušnje po 48. tednu v študijah GS-US-174-0102 in GS-US-174-0103

V študijah GS-US-174-0102 in GS-US-174-0103, po 48-tedenskem dvojno slepem zdravljenju (bodisi

z dizoproksiltenofoviratom 245 mg dizoproksiltenofovirata ali z 10 mg dipivoksiladefovirata) so

bolniki brez prekinitve prešli na odprto zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom. V študijah

GS-US-174-0102 in GS-US-174-0103 je do 384. tedna sodelovanje v študiji nadaljevalo 77% oziroma

61% bolnikov. V 96., 144., 192., 240., 288. in 384. tednu so bili virusna supresija ter biokemični in

serološki odzivi ohranjeni pri neprekinjenem zdravljenju z dizoproksiltenofoviratom (glejte

preglednici 4 in 5 spodaj).

Preglednica 4: Parametri učinkovitosti pri kompenziranih bolnikih, negativnih na HBeAg, v 96.,

144., 192., 240., 288. in 384. tednu odprtega zdravljenja

Študija 174-0102 (negativni na HBeAg)

Parameter

245 mg dizoproksiltenofovirata

n = 250

10 mg dipivoksiladefovirata prehod na

245 mg dizoproksiltenofovirata

n = 125

Teden

HBV DNA

< 400 kopij/ml

(< 69 i.e./ml)

ALT (%)

Normalizirana

Serologija

Izguba/sero-

loška

konverzija

HBeAg

Izguba/sero-

loška

konverzija

HBsAg

Na podlagi algoritma dolgoročne ocenitve (Long Term Evaluation algorithm - LTE) - Bolniki, ki prenehajo sodelovati v

študiji kadar koli pred 384. tednom zaradi cilja, opredeljenega v protokolu, kot tudi tisti, ki dopolnijo 384 tednov, so

vključeni v denominator.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom, ki mu sledi 48-tedensko odprto zdravljenje.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dipivoksiladefoviratom, ki mu sledi 48-tedensko odprto zdravljenje z

dizoproksiltenofoviratom.

V populaciji, ki so jo uporabili za analizo normalizacije ALT, so bili samo bolniki z ravnjo ALT nad ZMN v izhodiščni

točki.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom, ki mu sledi 96-tedensko odprto zdravljenje.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dipivoksiladefoviratom, ki mu sledi 96-tedensko odprto zdravljenje z

dizoproksiltenofoviratom.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom, ki mu sledi 144-tedensko odprto zdravljenje.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dipivoksiladefoviratom, ki mu sledi 144-tedensko odprto zdravljenje z

dizoproksiltenofoviratom.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom, ki mu sledi 192-tedensko odprto zdravljenje.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dipivoksiladefoviratom, ki mu sledi 192-tedensko odprto zdravljenje z

dizoproksiltenofoviratom.

En bolnik v tej skupini je postal prvič negativen na HBsAg ob obisku v 240. tednu, kar je ostalo ves čas študije do

trenutka prvega zbiranja podatkov. Izguba HBsAg je bila dokončno potrjena ob naslednjem obisku.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom, ki mu sledi 240-tedensko odprto zdravljenje.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dipivoksiladefoviratom, ki mu sledi 240-tedensko odprto zdravljenje z

dizoproksiltenofoviratom.

Prikazane številke so kumulativni odstotki na podlagi Kaplan-Meierjeve analize, brez podatkov zbranih po dodajanju

emtricitabina k odprtemu zdravljenju z dizoproksiltenofoviratom (KM–TDF).

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom, ki mu sledi 336-tedensko odprto zdravljenje.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dipivoksiladefoviratom, ki mu sledi 336-tedensko odprto zdravljenje z

dizoproksiltenofoviratom.

n/a (not applicable) = navedba ni smiselna

Preglednica 5: Parametri učinkovitosti pri kompenziranih bolnikih, pozitivnih na HBeAg, v 96.,

144., 192., 240., 288. in 384. tednu odprtega zdravljenja

Študija 174-0103 (pozitivni na HBeAg)

Parameter

245 mg dizoproksiltenofovirata

n = 176

10 mg dipivoksiladefovirata prehod na

245 mg dizoproksiltenofovirata

n = 90

Teden

HBV DNA

< 400 kopij/m

(< 69 i.e./ml)

ALT (%)

Normalizirana

Serologija

Izguba/serolo

ška

konverzija

HBeAg

Izguba/serolo

ška

konverzija

HBsAg

Na podlagi algoritma dolgoročne ocenitve (Long Term Evaluation algorithm - LTE) - Bolniki, ki prenehajo sodelovati v

študiji kadar koli pred 384. tednom zaradi cilja, opredeljenega v protokolu, kot tudi tisti, ki dopolnijo 384 tednov, so

vključeni v denominator.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom, ki mu sledi 48-tedensko odprto zdravljenje.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dipivoksiladefoviratom, ki mu sledi 48-tedensko odprto zdravljenje z

dizoproksiltenofoviratom.

V populaciji, ki so jo uporabili za analizo normalizacije ALT, so bili samo bolniki z ravnjo ALT nad ZMN v izhodiščni

točki.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom, ki mu sledi 96-tedensko odprto zdravljenje.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dipivoksiladefoviratom, ki mu sledi 96-tedensko odprto zdravljenje z

dizoproksiltenofoviratom.

Prikazane številke so kumulativni odstotki na podlagi Kaplan-Meierjeve analize, vključno s podatki, zbranimi po dodajanju

emtricitabina k odprtemu zdravljenju z dizoproksiltenofoviratom (KM–ITT).

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom, ki mu sledi 144-tedensko odprto zdravljenje.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dipivoksiladefoviratom, ki mu sledi 144-tedensko odprto zdravljenje z

dizoproksiltenofoviratom.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom, ki mu sledi 192-tedensko odprto zdravljenje.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dipivoksiladefoviratom, ki mu sledi 192-tedensko odprto zdravljenje z

dizoproksiltenofoviratom.

Prikazane številke so kumulativni odstotki na podlagi Kaplan-Meierjeve analize, brez podatkov zbranih po dodajanju

emtricitabina k odprtemu zdravljenju z dizoproksiltenofoviratom (KM–TDF).

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom, ki mu sledi 240-tedensko odprto zdravljenje.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dipivoksiladefoviratom, ki mu sledi 240-tedensko odprto zdravljenje z

dizoproksiltenofoviratom.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom, ki mu sledi 336-tedensko odprto zdravljenje.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dipivoksiladefoviratom, ki mu sledi 336-tedensko odprto zdravljenje z

dizoproksiltenofoviratom.

Uparjeni podatki o biopsiji jeter ob izhodiščni točki in v 240. tednu so na voljo za 331/489 bolnikov,

ki so ostali v študijah GS-US-174-0102 in GS-US-174-0103 v 240. tednu (glejte preglednico

6 spodaj). 95% (225/237) bolnikov brez ciroze ob izhodiščni točki in 99% (93/94) bolnikov s cirozo

ob izhodiščni točki ni kazalo spremembe ali pa kazalo izboljšanje fibroze (stopnja fibroze po Ishak-u).

Od 94 bolnikov s cirozo ob izhodiščni točki (stopnja fibroze po Ishak-u: 5 – 6) jih 26% (24) ni

doživelo spremembe v stopnji fibroze po Ishak-u in 72% (68) je doživelo nazadovanje ciroze do

240. tedna z zmanjšanjem stopnje fibroze po Ishak-u za vsaj 2 točki.

Preglednica 6: Histološki odziv (%) pri kompenziranih bolnikih, negativnih na HBeAg in

pozitivnih na HBeAg v 240. tednu v primerjavi z izhodiščno točko

Študija 174-0102

(negativni na HBeAg)

Študija 174-0103

(pozitivni na HBeAg)

245 mg

dizoproksil-

tenofovirata

n = 250

10 mg

dipivoksiladefovir

ata prehod na

245 mg

dizoproksil-

tenofovirata

n = 125

245 mg

dizoproksil-

tenofovirata

n = 176

10 mg

dipivoksiladefovir

ata prehod na

245 mg

dizoproksil-

tenofovirata

n = 90

Histološki

odziv

[130/148]

[63/74]

[63/70]

[36/39]

V populaciji, ki so jo uporabili za histološko analizo, so bili samo bolniki, za katere so bili na voljo podatki o biopsiji jeter

(manjkajoči = izključeni) do 240. tedna. Odziv po dodajanju emtricitabina je izključen (skupaj 17 oseb v obeh študijah).

izboljšanje za vsaj 2 točki v stopnji vnetja in nekroze po Knodell-ubrez poslabšanja v stopnji fibroze po Knodell-u.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom, ki mu sledi do 192-tedensko odprto zdravljenje.

48-tedensko dvojno slepo zdravljenje z dipivoksiladefoviratom, ki mu sledi do 192-tedensko odprto zdravljenje z

dizoproksiltenofoviratom.

Izkušnje pri bolnikih s sočasno okužbo z virusom HIV, ki so že jemali lamivudin

V randomizirani, 48-tedenski dvojno slepi kontrolirani študiji z 245 mg dizoproksiltenofovirata pri

odraslih bolnikih s sočasno okužbo z virusom HIV-1 in kroničnim hepatitisom B, ki so predhodno

prejemali lamivudin (študija ACTG 5127), je bila pri bolnikih, ki so bili naključno razporejeni v

skupino, ki je prejemala tenofovir, povprečna serumska koncentracija HBV DNA ob izhodiščni točki

9,45 log

kopij/ml (n = 27). Pri bolnikih, za katere obstajajo podatki za 48 tednov, je bilo zdravljenje

z 245 mg dizoproksiltenofovirata povezano s povprečno spremembo koncentracije HBV DNA v

serumu od izhodiščne točke -5,74 log

kopij/ml (n = 18). Poleg tega je 61% bolnikov imelo normalne

koncentracije ALT v 48. tednu.

Izkušnje pri bolnikih s persistirajočo replikacijo virusa (študija GS-US-174-0106)

Učinkovitost in varnost 245 mg dizoproksiltenofovirata ali 245 mg dizoproksiltenofovirata in 200 mg

emtricitabina sta bili vrednoteni v randomizirani, dvojno slepi študiji (študija GS-US-174-0106), pri

odraslih bolnikih, pozitivnih na HBeAg in negativnih na HBeAg, s persistirajočo viremijo

(HBV DNA ≥ 1.000 kopij/ml), med prejemanjem 10 mg dipivoksiladefovirata več kot 24 tednov.

V izhodiščni točki je bilo 57% bolnikov, naključno razporejenih v skupino z dizoproksiltenofoviratom,

v primerjavi s 60% bolnikov, naključno razporejenih v skupino z emtricitabinom in

dizoproksiltenofoviratom, predhodno zdravljenih z lamivudinom. Skupno je bil v 24. tednu zdravljenja

z dizoproksiltenofoviratom rezultat pri 66% (35/53) bolnikov s HBV DNA < 400 kopij/ml

(< 69 i.e./ml) v primerjavi z 69% (36/52) bolnikov, zdravljenih z emtricitabinom in

dizoproksiltenofoviratom (p = 0,672). Poleg tega je imelo 55% (29/53) bolnikov, zdravljenih z

dizoproksiltenofoviratom HBV DNA, ki ga ni bilo mogoče zaznati (< 169 kopij/ml [< 29 i.e./ml];

meja kvantifikacije pri Roche Cobas TaqManovem preskusu HBV) v primerjavi s 60% (31/52)

bolnikov, zdravljenih z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom (p = 0,504). Primerjave med

skupinami zdravljenja po 24. tednu je bilo težko razlagati, ker so imeli raziskovalci na voljo možnost

stopnjevati zdravljenje v odprto zdravljenje z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom. Dolgoročne

študije za ocenitev koristi in tveganj dvojnega zdravljenja z emtricitabinom in

dizoproksiltenofoviratom pri bolnikih, okuženih samo s HBV, še potekajo.

Izkušnje pri bolnikih z dekompenzirano jetrno boleznijo po 48 tednih (študija GS-US-174-0108)

Študija GS-US-174-0108 je randomizirana, dvojno slepa, aktivno kontrolirana študija za ovrednotenje

varnosti in učinkovitosti dizoproksiltenofovirata (n = 45), emtricitabina in dizoproksiltenofovirata

(n = 45) in entekavirja (n = 22) pri bolnikih z dekompenzirano jetrno boleznijo. V skupini, ki je bila

zdravljena z dizoproksiltenofoviratom, so imeli bolniki ob izhodiščni točki povprečno število točk po

CPT lestvici 7,2, povprečno koncentracijo HBV DNA 5,8 log

kopij/ml in povprečno serumsko

koncentracijo ALT 61 e./l. 42% (19/45) bolnikov je bilo predhodno najmanj 6 mesecev zdravljenih z

lamivudinom, 20% (9/45) bolnikov je bilo predhodno zdravljenih z dipivoksiladefoviratom in 9 izmed

45 bolnikov (20%) je imelo ob izhodiščni točki mutacije, ki bi bile povezane z rezistenco na lamivudin

in/ali dipivoksiladefovirat. Sočasna primarna varnostna opazovana dogodka sta bila prekinitev

zdravljenja zaradi neželenega učinka in potrjeno zvišanje serumske koncentracije kreatinina za

≥ 0,5 mg/dl ali potrjena serumska koncentracija fosfata za < 2 mg/dl.

Pri bolnikih, ki so po CPT lestvici dosegli ≤ 9 točk, je 74% (29/39) bolnikov v skupini z

dizoproksiltenofoviratom in 94% (33/35) bolnikov v skupini z emtricitabinom in

dizoproksiltenofoviratom, po 48 tednih zdravljenja doseglo serumsko koncentracijo HBV DNA

< 400 kopij/ml.

V splošnem so podatki, izpeljani iz te študije, preveč omejeni, da bi iz njih lahko potegnili dokončne

zaključke o primerjavi emtricitabina in dizoproksiltenofovirata z dizoproksiltenofoviratom (glejte

spodnjo preglednico 7).

Preglednica 7: Parametri varnosti in učinkovitosti pri dekompenziranih bolnikih v 48. tednu

zdravljenja

Študija 174-0108

Parameter

Dizoproksiltenofo

-virat 245 mg

(n = 45)

emtricitabin 200 mg/

dizoproksiltenofovirat

245 mg

(n = 45)

entekavir

(0,5 mg ali 1 mg)

n = 22

tolerančna napaka (trajna

prekinitev zdravljenja s

študijskim zdravilom zaradi

neželenega učinka,

povezanega z zdravljenjem)

n (%)

3 (7%)

2 (4%)

2 (9%)

potrjeno zvišanje serumske

koncentracije kreatinina za

0,5 mg/dl od izhodiščne

vrednosti ali potrjena

serumska koncentracija

fosfata za < 2 mg/dln (%)

4 (9%)

3 (7%)

1 (5%)

HBV DNA n (%)

< 400 kopij/ml

n (%)

31/44 (70%)

36/41 (88%)

16/22 (73%)

ALT n (%)

normalne koncentracije ALT

25/44 (57%)

31/41 (76%)

12/22 (55%)

2 točki nižje število točk po

CPT lestvici v primerjavi z

izhodiščno vrednostjo

n (%)

7/27 (26%)

12/25 (48%)

5/12 (42%)

Povprečna sprememba števila

točk po CPT lestvici v

primerjavi z izhodiščno

vrednostjo

-0,8

-0,9

-1,3

Povprečna sprememba števila

točk po modelu MELD (Model

for End-Stage Liver Desease,

Model za ledvično obolenje v

končni fazi) v primerjavi z

izhodiščno vrednostjo

-1,8

-2,3

-2,6

Vrednost p za kombinirani skupini, ki sta vsebovali tenofovir, v primerjavi s skupino z entekavirjem = 0,622.

Vrednost p za kombinirani skupini, ki sta vsebovali tenofovir, v primerjavi s skupino z entekavirjem = 1,000.

Izkušnje po 48. tednu v študiji GS-US-174-0108

Z upoštevanjem analize nekončanega zdravljenja/zamenjave zdravljenja = neuspeh je 50% (21/42)

bolnikov, ki so prejemali dizoproksiltenofovirat, 76% (28/37) bolnikov, ki so prejemali emtricitabin in

dizoproksiltenofovirat in 52% (11/21) bolnikov, ki so prejemali entekavir, doseglo

HBV DNA < 400 kopij/ml v 168. tednu.

Izkušnje pri bolnikih s HBV, rezistentnimi na lamivudin, v 240. tednu (študija GS-US-174-0121)

Učinkovitost in varnost 245 mg dizoproksiltenofovirata so ocenili v randomizirani, dvojno slepi študiji

(GS-US-174-0121) pri bolnikih, pozitivnih na HBeAg in negativnih na HBeAg (n = 280), s

kompenzirano jetrno boleznijo, z viremijo (HBV DNA ≥ 1.000 i.e./ml), in genotipsko dokazano

rezistenco na lamivudin (rtM204I/V +/- rtL180M). Le pet bolnikov je imelo ob izhodišču mutacije,

povezane z rezistenco na adefovir. 141 odraslih bolnikov je bilo randomiziranih v skupino z

dizoproksiltenofoviratom in 139 odraslih bolnikov v skupino z emtricitabinom in

dizoproksiltenofoviratom. Demografske značilnosti ob izhodišču so bile med obema skupinama

zdravljenja podobne: ob izhodišču je bilo 52,5% bolnikov negativnih na HBeAg, 47,5% jih je bilo

pozitivnih na HBeAg, povprečna raven HBV DNA je bila 6,5 log

kopij/ml in povprečna vrednost

ALT je bila 79 e./l.

Po 240 tednih zdravljenja je imelo 117 od 141 bolnikov (83%), randomiziranih na

dizoproksiltenofovirat, HBV DNA < 400 kopij/ml in 51 od 79 bolnikov (65%) je imelo normalizacijo

ALT. Po 240 tednih zdravljenja z emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom je imelo 115 od

139 bolnikov (83%) HBV DNA < 400 kopij/ml in 59 od 83 bolnikov (71%) je imelo normalizacijo

ALT. Med bolniki, pozitivnimi na HBeAg, randomiziranimi za dizoproksiltenofovirat, je imelo 16 od

65 bolnikov (25%) izgubo HBeAg in 8 od 65 bolnikov (12%) je imelo serološko konverzijo anti-HBe

do konca 240. tedna. Pri bolnikih, pozitivnih na HBeAg, randomiziranih za emtricitabin in

dizoproksiltenofovirat, je imelo 13 od 68 bolnikov (19%) izgubo HBeAg in 7 od 68 bolnikov (193%)

je imelo serološko konverzijo anti-HBe do konca 240. tedna. Dva bolnika, randomizirana za

dizoproksiltenofovirat, sta imela izgubo HBsAg do 240. tedna in noben ni imel serološke konverzije

anti-HBs. Pet bolnikov, randomiziranih za emtricitabin in dizoproksiltenofovirat, je imelo izgubo

HBsAg, 2 od teh 5 bolnikov pa sta imela serološko konverzijo anti-HBs.

Klinična rezistenca

Pri 426 bolnikih, negativnih na HBeAg (GS-US-174-0102, n = 250) in pozitivnih na HBeAg

(GS-US-174-0103, n = 176), ki so jih na začetku naključno razporedili v skupino, ki je prejemala

dvojno slepo zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom, nato pa so nadaljevali z odprtim zdravljenjem z

dizoproksiltenofoviratom, so ocenili genotipske spremembe HBV-polimeraze od izhodiščne točke.

Genotipska ocena, ki so jo opravili pri vseh bolnikih s HBV DNA > 400 kopij/ml v 48. (n = 39), 96.

(n = 24), 144. (n = 6), 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) in 384. (n = 2) tednu, ko so prejemali

monoterapijo z dizoproksiltenofoviratom, je pokazala, da se niso razvile nobene mutacije, ki bi bile

povezane z rezistenco na dizoproksiltenofovirat.

Pri 215 bolnikih, negativnih na HBeAg (GS-US-174-0102, n = 125) in pozitivnih na HBeAg

(GS-US-174-0103, n = 90), ki so jih na začetku naključno razporedili v skupino, ki je prejemala

dvojno slepo zdravljenje z dipivoksiladefoviratom, nato pa so nadaljevali z odprtim zdravljenjem z

dizoproksiltenofoviratom, so ocenili genotipske spremembe HBV-polimeraze od izhodiščne točke.

Genotipska ocena, ki so jo opravili pri vseh bolnikih s HBV DNA > 400 kopij/ml v 48. (n = 16), 96.

(n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) in 384. (n = 2) tednu, ko so prejemali

monoterapijo z dizoproksiltenofoviratom, je pokazala, da se niso razvile nobene mutacije, ki bi bile

povezane z rezistenco na dizoproksiltenofovirat.

V študiji GS-US-174-0108, je 45 bolnikov (vključno z 9 bolniki z mutacijami, povezanimi z

rezistenco na lamivudin in/ali dipivoksiladefovirat ob izhodiščni točki) do 240 tednov prejemalo

dizoproksiltenofovirat. Genotipski podatki izolatov uparjenih izhodiščnih vrednosti in HBV

zdravljenih bolnikov so bili na voljo za 6/8 bolnikov s koncentracijo HBV DNA > 400 kopij/ml v

48. tednu. V teh izolatih niso identificirali nobenih substitucij aminokislin, ki bi bile povezane z

rezistenco na dizoproksiltenofovirat. Genotipsko analizo so opravili za 5 bolnikov v skupini z

dizoproksiltenofoviratom po 48. tednu. Pri nobenem bolniku niso ugotovili nobenih substitucij

aminokislin, povezanih z rezistenco na dizoproksiltenofovirat.

V študiji GS-US-174-0121 je 141 bolnikov s substitucijami ob izhodiščni točki, povezanimi z

rezistenco na lamivudin, do 240 tednov prejemalo dizoproksiltenofovirat. Kumulativno so bili

4 bolniki, ki so imeli viremično epizodo (HBV DNA > 400 kopij/ml) ob zadnji časovni točki

zdravljeni z dizoproksiltenofoviratom. Med njimi so uparjeni sekvenčni podatki iz HBV izolatov ob

izhodiščni točki in med zdravljenjem na voljo za 2 od 4 bolnikov. V teh izolatih niso identificirali

nobenih substitucij aminokislin, ki bi bile povezane z rezistenco na dizoproksiltenofovirat.

V pediatrični študiji (GS-US-174-0115) je 52 bolnikov (vključno s 6 bolniki z mutacijami, povezanimi

z rezistenco na lamivudin ob izhodiščni točki) do 72 tednov najprej prejemalo slepo zdravljenje z

dizoproksiltenofoviratom, nato pa je 51/52 bolnikov prešlo na odprto zdravljenje z

dizoproksiltenofoviratom (skupina TDF–TDF). Genotipsko ocenitev so opravili pri vseh bolnikih v tej

skupini s koncentracijo HBV DNA > 400 kopij/ml v 48. tednu (n = 6), 72. tednu (n = 5), 96. tednu

(n = 4), 144. tednu (n = 2) in 192. tednu (n = 3). Štiriinpetdeset bolnikov (vključno z 2 bolnikoma z

mutacijami, povezanimi z rezistenco na lamivudin ob izhodiščni točki) je 72 tednov najprej prejemalo

slepo zdravljenje s placebom, 52/54 bolnikov pa je nadaljevalo zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom

(skupina PLB–TDF). Genotipsko ocenitev so opravili pri vseh bolnikih v tej skupini s koncentracijo

HBV DNA > 400 kopij/ml v 96. tednu (n = 17), 144. tednu (n = 7) in 192. tednu (n = 8).

V teh izolatih niso identificirali nobenih substitucij aminokislin, ki bi bile povezane z rezistenco na

dizoproksiltenofovirat.

Pediatrična populacija

HIV-1: V študiji GS-US-104-0321 so 87 predhodno že zdravljenih mladostnikov, okuženih z virusom

HIV-1, starih 12 do < 18 let, 48 tednov zdravili z dizoproksiltenofoviratom (n = 45) ali placebom

(n = 42) v kombinaciji z optimiziranim osnovnim režimom (OBR – optimised background regimen).

Zaradi omejitev študije koristi dizoproksiltenofovirata v primerjavi s placebom v 24. tednu na podlagi

ravni plazemski HIV-1 RNA niso dokazali. Vendar se koristi pričakujejo za populacijo mladostnikov

na podlagi ekstrapolacije podatkov pri odraslih in primerljivih podatkov o farmakokinetiki (glejte

poglavje 5.2).

Pri bolnikih, zdravljenih z dizoproksiltenofoviratom ali placebom, je bil ob izhodišču povprečni

Z-indeks MGK ledvene hrbtenice -1,004 oziroma -0,809, in povprečni Z-indeks MGK za celo telo

-0,866 oziroma -0,584. Povprečni spremembi v 48. tednu (konec dvojno slepe faze) sta bili -0,215

oziroma -0,165 za Z-indeks MGK ledvene hrbtenice ter -0,254 oziroma -0,179 za Z-indeks MGK za

celo telo za skupino, ki je prejemala dizoproksiltenofovirat oziroma za skupino, ki je prejemala

placebo. Povprečno povečanje MGK je bilo v skupini z dizoproksiltenofoviratom manjše v primerjavi

s skupino s placebom. V 48. tednu je šest mladostnikov v skupini z dizoproksiltenofoviratom in en

mladostnik v skupini s placebom doživelo znatno izgubo MGK ledvene hrbtenice (opredeljeno kot

izguba > 4%). Med 28 bolniki, ki so se 96 tednov zdravili z dizoproksiltenofoviratom, so se Z-indeksi

MGK zmanjšali za -0,341 za ledveno hrbtenico in -0,458 za celo telo.

V študiji GS-US-104-0352 so 97 predhodno že zdravljenih bolnikov, starih 2 do < 12 let, s stabilno

virološko supresijo z režimom, ki je vseboval stavudin ali zidovudin, randomizirali v skupino, v kateri

so stavudin ali zidovudin nadomestili z dizoproksiltenofoviratom (n = 48), ali skupino, v kateri so

nadaljevali s prvotnim režimom (n = 49), za 48 tednov. V 48. tednu je 83% bolnikov v skupini,

zdravljeni z dizoproksiltenofoviratom, in 92% bolnikov v skupini, zdravljeni s stavudinom ali

zidovudinom, imelo koncentracije HIV-1 RNA < 400 kopij/ml. Na razliko v deležu bolnikov, ki so

ohranili < 400 kopij/ml v 48. tednu, je v glavnem vplivalo večje število prekinitev v skupini

zdravljenja z dizoproksiltenofoviratom. Po izključitvi manjkajočih podatkov je imelo v 48. tednu 91%

bolnikov v skupini, zdravljeni z dizoproksiltenofoviratom, in 94% bolnikov v skupini, zdravljeni s

stavudinom ali zidovudinom, koncentracije HIV-1 RNA < 400 kopij/ml.

Poročali so o zmanjšanju MGK pri pediatričnih bolnikih. Pri bolnikih, zdravljenih z

dizoproksiltenofoviratom ali stavudinom ali zidovudinom, je bil ob izhodišču povprečni Z-indeks

MGK ledvene hrbtenice -1,034 oziroma -0,498, in povprečni Z-indeks MGK za celo telo -0,471

oziroma -0,386. Povprečni spremembi v 48. tednu (konec randomizirane faze) sta bili 0,032 oziroma

0,087 za Z-indeks MGK ledvene hrbtenice in -0,184 oziroma -0,027 za Z-indeks MGK za celo telo za

skupino, ki je prejemala dizoproksiltenofovirat oziroma za skupino, ki je prejemala stavudin ali

zidovudin. Povprečno povečanje kostne gostote ledvene hrbtenice v 48. tednu je bilo podobno v

skupini, zdravljeni z dizoproksiltenofoviratom, in v skupini, zdravljeni s stavudinom ali zidovudinom.

Povečanje kostne gostote za celo telo je bilo v skupini, zdravljeni z dizoproksiltenofoviratom, manjše

kot v skupini, zdravljeni s stavudinom ali zidovudinom. Pri 1 osebi, zdravljeni z

dizoproksiltenofoviratom, in pri nobeni osebi, zdravljeni s stavudinom ali zidovudinom, se ni v

48. tednu pojavila pomembna izguba (> 4%) MGK ledvene hrbtenice. Z-indeksi MGK so se pri

64 osebah, ki so se 96 tednov zdravile z dizoproksiltenofoviratom, zmanjšali za -0,012 za ledveno

hrbtenico in za -0,338 za celo telo. Z-indeksi MGK niso bili prilagojeni telesni višini in masi.

V študiji GS-US-104-0352 so 4 od 89 pediatričnih bolnikov, izpostavljenih dizoproksiltenofoviratu,

prenehali sodelovati v študiji zaradi neželenih učinkov, skladnih s proksimalno ledvično tubulopatijo

(mediana izpostavljenost dizoproksiltenofoviratu 104 tedni).

Kronični hepatitis B: V študiji GS-US-174-0115 so 106 bolnikov, negativnih na HBeAg in pozitivnih

na HBeAg, starih 12 do < 18 let s kronično okužbo z virusom HBV [HBV DNA ≥ 10

kopij/ml,

zvišano vrednostjo ALT v serumu (≥ 2 x ZMN) ali zvišano vrednostjo ALT v serumu v anamnezi v

zadnjih 24 mesecih] 72 tednov zdravili z 245 mg dizoproksiltenofovirata (n = 52) ali s placebom

(n = 54). Bolniki so morali biti predhodno še nezdravljeni z dizoproksiltenofoviratom, lahko pa so

prejemali režime na osnovi interferona (> 6 mesecev pred presejanjem) ali katero koli drugo peroralno

nukleozidno/nukleotidno zdravilo proti virusu HBV, ki ni vsebovalo dizoproksiltenofovirata

(> 16 tednov pred presejanjem). V 72. tednu je imelo skupaj 88% (46/52) bolnikov v skupini,

zdravljeni z dizoproksiltenofoviratom in 0% (0/54) bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo,

koncentracijo HBV DNA < 400 kopij/ml. Štiriinsedemdeset odstotkov (26/35) bolnikov v skupini, ki

je prejemala dizoproksiltenofovirat, je imelo v 72. tednu normalizirani ALT v primerjavi z 31%

(13/42) v skupini, ki je prejemala placebo. Odziv na zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom je bil

primerljiv v skupini bolnikov, ki se še niso zdravili z nukleoz(t)idi (n = 20) in v skupini bolnikov, ki so

se predhodno že zdravili z nukleoz(t)idi/nukleotidi (n = 32), vključno z bolniki, rezistentnimi na

lamivudin (n = 6). Petindevetdeset odstotkov bolnikov, ki se predhodno še niso zdravili z

nukleoz(t)idi, 84% bolnikov, ki so se predhodno že zdravili z z nukleoz(t)idi, in 83% bolnikov,

rezistentnih na lamivudin, je doseglo koncentracijo HBV DNA < 400 kopij/ml v 72. tednu.

Enaintrideset od 32 bolnikov, ki so se predhodno že zdravili z nukleoz(t)idi, je imelo predhodne

izkušnje z lamivudinom. V 72. tednu je 96% (27/28) imunsko aktivnih bolnikov (HBV DNA

≥ 10

kopij/ml, ALT v serumu > 1,5 x ZMN) v skupini, zdravljeni z dizoproksiltenofoviratom in 0 %

(0/32) bolnikov v skupini s placebom, imelo HBV DNA < 400 kopij/ml. Petinsedemdeset odstotkov

(21/28) imunsko aktivnih bolnikov v skupini, ki je prejemala dizoproksiltenofovirat, je imelo v

72. tednu normalne koncentracije ALT v primerjavi s 34% (11/32) v skupini, ki je prejemala placebo.

Po 72 tednih slepega randomiziranega zdravljenja so lahko bolniki prešli na odprto zdravljenje z

dizoproksiltenofoviratom do 192. tedna. Po 72. tednu se je virološka supresija pri bolnikih, ki so

prejemali dvojno slepo zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom, kateremu je sledilo odprto zdravljenje

z dizoproksiltenofoviratom (skupina TDF–TDF), ohranila: v 192. tednu je 86,5 % (45/52) bolnikov v

skupini TDF–TDF imelo koncentracijo HBV DNA < 400 kopij/ml. Med bolniki, ki so v dvojno

slepem obdobju prejemali placebo, je delež bolnikov s koncentracijo HBV DNA < 400 kopij/ml po

začetku odprtega zdravljenja s TDF (skupina PLB–TDF) strmo narasel: v 192. tednu je 74,1 % (40/54)

bolnikov v skupini PLB–TDF imelo koncentracijo HBV DNA < 400 kopij/ml. Izmed bolnikov, ki so

bili ob izhodiščni točki HBeAg pozitivni, je bil v 192. tednu delež bolnikov z normalizirano ALT v

skupini TDF–TDF 75,8 % (25/33), izmed tistih, ki so bili ob izhodiščni točki HBeAg negativni, pa

100,0 % (2 od 2 bolnikov). Pri podobnem odstotku bolnikov v skupinah TDF–TDF in PLB–TDF

(37,5 % oziroma 41,7 %) se je v 192. tednu pojavila serološka konverzija v anti-HBe.

Podatki o mineralni gostoti kosti (MGK) iz študije GS-US-174-0115 so povzeti v preglednici 8:

Preglednica 8: Ocenjevanje mineralne gostote kosti ob izhodišču, 72. in 192. teden

Izhodišče

72. teden

192. teden

TDF–TDF

PLB–TDF

TDF–TDF

PLB–TDF TDF–TDF

PLB–TDF

Povprečni (SD) Z-indeks MGK

ledvene hrbtenice

–0,42

(0,762)

–0,26

(0,806)

–0,49

(0,852)

–0,23

(0,893)

–0,37

(0,946)

–0,44

(0,920)

Povprečna (SD) sprememba Z-

indeksa MGK ledvene hrbtenice

od izhodišča

navedba

smiselno ni

potrebna

navedba

smiselno ni

potrebna

–0,06

(0,320)

0,10

(0,378)

0,02

(0,548)

–0,10

(0,543)

Povprečni (SD) Z-indeks MGK

za celo telo

–0,19

(1,110)

–0,23

(0,859)

–0,36

(1,077)

–0,12

(0,916)

–0,38

(0,934)

–0,42

(0,942)

Povprečna (SD) sprememba Z-

indeksa MGK za celo telo od

izhodišča

navedba

smiselno ni

potrebna

navedba

smiselno ni

potrebna

–0,16

(0,355)

0,09

(0,349)

–0,16

(0,521)

–0,19

(0,504)

Najmanj 6-% zmanjšanje MGK

ledvene hrbtenice

navedba

smiselno ni

potrebna

navedba

smiselno ni

potrebna

1,9 %

(1 bolnik)

3,8 %

(2 bolnika)

3,7 %

(2 bolnika)

Najmanj 6-% zmanjšanje MGK

za celo telo

navedba

smiselno ni

potrebna

navedba

smiselno ni

potrebna

1,9 %

(1 bolnik)

Povprečno zvišanje MGK

ledvene hrbtenice v %

navedba

smiselno ni

potrebna

navedba

smiselno ni

potrebna

5,14 %

8,08 %

10,05 %

11,21 %

Povprečno zvišanje MGK za

celo telo v %

navedba

smiselno ni

potrebna

navedba

smiselno ni

potrebna

3,07 %

5,39 %

6,09 %

7,22 %

Z-indeks MGK ni prilagojen za telesno višino in maso

Primarni varnostni izid v 72. tednu

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z

dizoproksiltenofoviratom za eno ali več podskupin pediatrične populacije za virus HIV in kronični

hepatitis B (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2

Farmakokinetične lastnosti

Dizoproksiltenofovirat je vodotopen ester, predzdravilo, ki se in vivo hitro pretvori v tenofovir in

formaldehid.

Znotraj celice se tenofovir pretvori v tenofovir monofosfat in v aktivno učinkovino tenofovir difosfat.

Absorpcija

Pri bolnikih, okuženih s HIV, se po peroralnem vnosu dizoproksiltenofovirat hitro absorbira in

pretvori v tenofovir. Po jemanju večkratnih odmerkov dizoproksiltenofovirata s hrano pri bolnikih,

okuženih s HIV, so bile srednje (% koeficienta variacije) vrednosti C

326 (36,6%) ng/ml, AUC

3.324 (41,2%) ng·h/ml in C

64,4 (39,4%) ng/ml tenofovirja. Najvišje koncentracije tenofovirja so

opazne v serumu znotraj ene ure po zaužitju na tešče in znotraj dveh ur po zaužitju s hrano. Peroralna

biološka uporabnost tenofovirja iz dizoproksiltenofovirata je bila približno 25% pri teščih bolnikih.

Jemanje dizoproksiltenofovirata z z maščobami bogatim obrokom je povečalo peroralno biološko

uporabnost, s povečanjem AUC tenofovirja za približno 40% in C

za približno 14%. Po vnosu

prvega odmerka dizoproksiltenofovirata je mediana vrednost C

v serumu pri sitih bolnikih znašala

od 213 do 375 ng/ml. Vendar pa jemanje dizoproksiltenofovirata z lažjim obrokom ni imelo

bistvenega vpliva na farmakokinetiko tenofovirja.

Porazdelitev

Po intravenskem odmerku je volumen porazdelitve tenofovirja v stanju dinamičnega ravnovesja znašal

po ocenah približno 800 ml/kg. Po peroralnem vnosu dizoproksiltenofovirata se tenofovir porazdeli po

večini tkiv z najvišjo koncentracijo v ledvicah, jetrih in v vsebini črevesja (predklinične študije).

In vitro je bila vezava tenofovirja na plazemske proteine manjša od 0,7% oziroma na serumske

proteine manjša od 7,2% v koncentracijskem območju tenofovirja od 0,01 do 25 µg/ml.

Biotransformacija

In vitro študije so pokazale, da niti dizoproksiltenofovirat niti tenofovir nista substrata za encime

CYP450. Poleg tega tenofovir in vitro pri koncentracijah, ki so bistveno višje (približno 300 krat) od

koncentracij opaženih in vivo, ni zaviral presnavljanja zdravil, ki se biotransformirajo s katero koli od

pomembnejših izoform glavnega humanega CYP450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ali

CYP1A1/2). Dizoproksiltenofovirat ni imel pri koncentraciji 100 µmol/l nobenega vpliva na katero

koli od izoform CYP450, izjema je CYP1A1/2, kjer so opazili majhno (6%) toda statistično značilno

zmanjšanje presnove substrata za CYP1A1/2. Na podlagi teh podatkov ni verjetno, da bi prišlo do

klinično pomembnih interakcij med dizoproksiltenofoviratom in zdravili, ki jih presnavlja CYP450.

Izločanje

Tenofovir se primarno izloča preko ledvic tako s filtracijo kot z aktivnim tubularnim transportnim

sistemom, pri čemer se po intravenoznem vnosu približno 70 – 80% odmerka izloči nespremenjenega

s sečem. Ocenjeno je, da znaša skupni očistek približno 230 ml/h/kg (približno 300 ml/min), ledvični

očistek je približno 160 ml/h/kg (približno 210 ml/min), kar presega nivo glomerularne filtracije. To

nakazuje, da ima aktivna tubularna sekrecija pomembno vlogo pri izločanju tenofovirja. Po

peroralnem vnosu je končni razpolovni čas tenofovirja približno 12 do 18 ur.

V študijah so ugotovili, da pri aktivni tubularni sekreciji tenofovir vstopa v celice proksimalnih

tubulov preko prenašalcev hOAT (human organic anion transporter) 1 in 3, v urin pa izstopa preko

beljakovine MRP 4 (multidrug resistant protein 4).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetične lastnosti tenofovirja so bile neodvisne od odmerka dizoproksiltenofovirata v

območju odmerkov od 75 do 600 mg. Tudi ponavljajoče jemanje tenofovirja, neodvisno od jakosti

odmerka, ne vpliva na farmakokinetiko.

Starost

Farmakokinetične študije niso bile izvedene pri starejših (nad 65 let).

Spol

Manjše število podatkov o farmakokinetiki tenofovirja pri ženskah ne nakazuje na pomembnejše

razlike med spoloma.

Etnična pripadnost

Farmakokinetike niso posebej preučevali pri različnih etničnih skupinah.

Pediatrična populacija

HIV-1: Farmakokinetiko tenofovirja v stanju dinamičnega ravnovesja so ovrednotili pri

8 mladostnikih, okuženih z virusom HIV-1 (starih 12 do < 18 let) s telesno maso ≥ 35 kg. Povprečni

(± SD) C

je bil 0,38 ± 0,13 μg/ml in povprečni AUC

3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Izpostavljenost

tenofovirju, dosežena pri mladostnikih, ki so peroralno prejemali dnevni odmerek 245 mg

dizoproksiltenofovirata, je bila podobna kot izpostavljenost, dosežena pri odraslih, ki so prejemali

enkratni dnevni odmerek 245 mg dizoproksiltenofovirata.

Kronični hepatitis B: Izpostavljenost tenofovirju v stanju dinamičnega ravnovesja pri mladostnikih

(starih 12 do < 18 let), okuženih z virusom HBV, ki so peroralno prejemali dnevni odmerek 245 mg

dizoproksiltenofovirata, je bila podobna kot izpostavljenost, dosežena pri odraslih, ki so prejemali

enkratni dnevni odmerek 245 mg dizoproksiltenofovirata.

Farmakokinetične študije s 245 mg tabletami dizoproksiltenofovirata niso bile izvedene pri otrocih,

mlajših kot 12 let, ali tistih z ledvično okvaro.

Ledvična okvara

Farmakokinetične parametre za tenofovir so določili po uporabi enkratnega odmerka 245 mg

dizoproksiltenofovirata pri 40 odraslih bolnikih, ki niso bili okuženi s HIV ali z virusom HBV, z

različnimi stopnjami ledvične okvare. Stopnja ledvične okvare je bila določena glede na začetno

vrednost očistka kreatinina (CLCR) (normalna ledvična funkcija je pri CLCR > 80 ml/min; blaga

ledvična okvara pri CLCR = 50 - 79 ml/min, zmerna pri CLCR = 30 - 49 ml/min in huda pri

CLCR = 10 - 29 ml/min). V primerjavi z bolniki z normalno ledvično funkcijo (CLCR > 80 ml/min) z

srednjo vrednostjo (% koeficienta variacije) izpostavljenosti tenofovirju 2.185 (12%) ng·h/ml se je

le-ta pri bolnikih z blago ledvično okvaro zvečala na 3.064 (30%) ng·h/ml, pri bolnikih z zmerno

okvaro na 6.009 (42%) ng·h/ml in na 15.985 (45%) ng·h/ml pri bolnikih s hudo ledvično okvaro.

Pričakuje se, da se bo priporočeno odmerjanje v daljših časovnih intervalih za bolnike z motnjami v

delovanju ledvic odražalo v višjih najvišjih plazemskih koncentracijah in nižjem nivoju C

primerjavi z bolniki z normalno ledvično funkcijo. Klinične posledice tega niso znane.

Pri bolnikih z ledvičnim obolenjem v končni fazi (ESRD, end stage renal disease)

(CLCR < 10 ml/min), ki so potrebovali hemodializo, se je koncentracija tenofovirja med dializo

znatno povišala v obdobju 48 ur in dosegla srednjo vrednost C

1.032 ng/ml in srednjo vrednost za

0-48h

42.857 ng·h/ml.

Priporočljivo je prilagoditi interval med odmerki za 245 mg dizoproksiltenofovirat pri odraslih

bolnikih z očistkom kreatinina < 50 ml/min in pri bolnikih z ESRD, ki potrebujejo dializo (glejte

poglavje 4.2).

Farmakokinetika tenofovirja ni raziskana pri bolnikih z očistkom kreatinina < 10 ml/min, ki niso na

hemodializi in pri bolnikih z ESRD, ki uporabljajo peritonealno ali kakšno drugo obliko dialize.

Farmakokinetike tenofovira pri pediatričnih bolnikih z ledvično okvaro niso preučili. Ni podatkov, ki

bi omogočili priporočila glede odmerka (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Jetrna okvara

Odrasli bolniki brez okužbe s HIV ali HBV, ki so imeli različne stopnje motenj v delovanju jeter po

klasifikaciji Child-Pugh-Turcotte (CPT), so vzeli enkratni 245 mg odmerek dizoproksiltenofovirata.

Farmakokinetika tenofovirja se pri osebah z motnjami v delovanju jeter ni bistveno spremenila, kar

nakazuje, da pri teh osebah ni potrebno prilagoditi odmerjanja. Pri osebah brez motenj v delovanju

jeter je bila srednja (% koeficienta variacije) vrednost C

223 (34,8%) ng/ml in AUC

0-∞

2.050 (50,8%) ng·h/ml tenofovirja, v primerjavi s 289 (46,0%) ng/ml in 2.310 (43,5%) ng·h/ml

tenofovirja pri osebah z zmerno jetrno okvaro ter 305 (24,8%) ng/ml in 2.740 (44,0%) ng·h/ml pri

osebah s hudo jetrno okvaro.

Znotrajcelične farmakokinetične lastnosti

Razpolovni čas t

za tenofovir difosfat je v ne-proliferajočih humanih mononuklearnih celicah

periferne krvi (PBMC) približno 50 ur, t

v fitohemaglutinin-stimuliranih PBMC pa približno 10 ur.

5.3

Predklinični podatki o varnosti

Predklinične študije farmakološke varnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Ugotovitve iz

študij toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih pri podganah, psih in opicah pri stopnjah

izpostavljenosti, ki so bile večje ali enake stopnjam klinične izpostavljenosti, in ki so morda

pomembne za klinično uporabo, vključujejo toksičen vpliv na ledvice in kosti in zmanjšanje

koncentracije serumskega fosfata. Toksičen vpliv na kosti je bil diagnosticiran kot osteomalacija (pri

opicah) in kot zmanjšana mineralna gostota kosti (MGK) (podgane in psi). Toksičen vpliv na kosti pri

mladih odraslih podganah in psih se je pojavil pri ≥ 5-kratni izpostavljenosti za pediatrične ali odrasle

bolnike; toksičen vpliv na kosti se je pojavil pri mladih okuženih opicah pri zelo visokih

izpostavljenostih po subkutanemu dajanju (≥ 40-kratna izpostavljenost pri bolnikih). Rezultati študij,

izvedenih na podganah in opicah, so pokazali z učinkovino povezano zmanjšanje absorpcije fosfata v

črevesju s potencialnim sekundarnim zmanjšanjem MGK.

Študije genotoksičnosti so pokazale pozitivne rezultate pri in vitro testiranju celic mišjega limfoma, v

enem od sevov, uporabljenem v Ames testu, so bili rezultati nezanesljivi, v testu nenačrtovane sinteze

DNA (unscheduled DNA synthesis, UDS) na primarnih podganjih hepatocitih pa so bili šibko

pozitivni. Vendar pa je bil rezultat negativen pri in vivo testu na mikronukleusu mišjega kostnega

mozga.

Študije peroralne kancerogenosti na podganah in miših so pokazale le nizko incidenco tumorjev na

dvanajstniku pri izjemno visokem odmerku pri miših. Ti tumorji za ljudi verjetno niso relevantni.

Študije o vplivu na sposobnost razmnoževanja na podganah in kuncih niso pokazale učinkov na

parjenje, plodnost, nosečnost ali plod. Vendar pa je dizoproksiltenofovirat zmanjšal indeks življenjskih

funkcij in težo mladičkov v peri- in postnatalnih študijah toksičnosti pri odmerkih, toksičnih za mater.

Učinkovina dizoproksiltenofovirat in njeni glavni presnovki so v okolju obstojni.

6.

FARMACEVTSKI PODATKI

6.1

Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete

mikrokristalna celuloza

laktoza monohidrat

hidroksipropilceluloza, nizkosubstituirana

brezvodni koloidni silicijev dioksid

magnezijev stearat

Filmska obloga

hipromeloza

laktoza monohidrat

titanov dioksid (E171)

triacetin

indigotin (E132)

6.2

Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3

Rok uporabnosti

2 leti.

Po prvem odpiranju: uporabiti v 30 dneh.

6.4

Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred

svetlobo in vlago.

6.5

Vrsta ovojnine in vsebina

Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) s polipropilensko (PP), za otroke varno zaporko z

blazinico, ki vsebuje aluminijev tesnilni trak in sušilno sredstvo (silikagel).

Na voljo so naslednje velikosti pakiranj: 1 × 30 filmsko obloženih tablet in skupna pakiranja, ki

vsebujejo 90 (3 škatle po 30) filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6

Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

MYLAN S.A.S

117 Allée des Parcs

69800 Saint-Priest

Francija

8.

ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

EU/1/16/1129/001

EU/1/16/1129/002

9.

DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 08. december 2016

10.

DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila

http://www.ema.europa.eu

PRILOGA II

A.

IZDELOVALEC (IZDELOVALCI), ODGOVOREN

(ODGOVORNI) ZA SPROŠČANJE SERIJ

B.

POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE

C.

DRUGI POGOJI IN ZAHTEVE DOVOLJENJA ZA

PROMET Z ZDRAVILOM

D.

POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN

UČINKOVITO UPORABO ZDRAVILA

A.

IZDELOVALEC (IZDELOVALCI), ODGOVOREN (ODGOVORNI) ZA SPROŠČANJE

SERIJ

Ime in naslov izdelovalca (izdelovalcev), odgovornega (odgovornih) za sproščanje serij

McDermott Laboratories Limited T/A Gerard Laboratories T/A Myan Dublin

Unit 35/36 Baldoyle Industrial Estate,

Grange Road, Dublin 13,

Irska

Mylan Hungary Kft

Mylan utca 1,

Komarom, 2900,

Madžarska

V natisnjenem navodilu za uporabo zdravila morata biti navedena ime in naslov izdelovalca,

odgovornega za sprostitev zadevne serije.

B.

POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE

Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept s posebnim režimom (glejte Prilogo I: Povzetek

glavnih značilnosti zdravila, poglavje 4.2).

C.

DRUGI POGOJI IN ZAHTEVE DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Redno posodobljena poročila o varnosti zdravila (PSUR)

Zahteve glede predložitve rednega posodobljenega poročila o varnosti zdravila za to zdravilo so

določene v seznamu referenčnih datumov EU (seznamu EURD), opredeljenem v členu 107c(7)

Direktive 2001/83/ES, in vseh kasnejših posodobitvah, objavljenih na evropskem spletnem portalu o

zdravilih.

D.

POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN UČINKOVITO UPORABO

ZDRAVILA

Načrt za obvladovanje tveganja (RMP)

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom bo izvedel zahtevane farmakovigilančne aktivnosti in

ukrepe, podrobno opisane v sprejetem RMP, predloženem v modulu 1.8.2 dovoljenja za promet z

zdravilom, in vseh nadaljnjih sprejetih posodobitvah RMP.

Posodobljen RMP je treba predložiti:

na zahtevo Evropske agencije za zdravila;

ob vsakršni spremembi sistema za obvladovanje tveganj, zlasti kadar je tovrstna sprememba

posledica prejema novih informacij, ki lahko privedejo do znatne spremembe razmerja med

koristmi in tveganji, ali kadar je ta sprememba posledica tega, da je bil dosežen pomemben

mejnik (farmakovigilančni ali povezan z zmanjševanjem tveganja).

Dodatni ukrepi za zmanjševanje tveganj

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom bo zagotovil, da bodo vsi zdravniki, za katere se pričakuje,

da bodo predpisovali/uporabljali zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan pri odraslih in/ali pediatričnih

bolnikih, prejeli izobraževalni paket za zdravnika, ki bo vseboval Povzetek glavnih značilnosti

zdravila in primerne izobraževalne brošure, kot je navedeno v nadaljevanju:

izobraževalno brošuro o obravnavi ledvic pri HIV, vključno z drsnim ravnilom za očistek

kreatinina,

izobraževalno brošuro o obravnavi ledvic pri HBV, vključno z drsnim ravnilom za očistek

kreatinina,

izobraževalno brošuro o pediatričnih bolnikih s HIV,

izobraževalno brošuro o pediatričnih bolnikih s HBV.

Izobraževalni brošuri o obravnavi ledvic pri HIV in HBV morata vsebovati naslednja ključna

sporočila:

da obstaja povečano tveganje za nastanek ledvične bolezni pri bolnikih, okuženih HIV in HBV,

povezano z zdravili, ki vsebujejo dizoproksiltenofovirat, kot je zdravilo Dizoproksiltenofovirat

Mylan;

da se sme zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan pri bolnikih z oslabljenim delovanjem ledvic

uporabljati samo, če se oceni, da morebitne koristi zdravljenja odtehtajo morebitna tveganja;

pomembnost prilagoditve intervalov odmerkov zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylan pri

odraslih bolnikih, ki imajo očistek kreatinina 30 - 49 ml/min;

da zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan ni priporočljivo za bolnike s hudo ledvično okvaro

(očistek kreatinina < 30 ml/min). Če alternativne oblike zdravljenja ni na voljo, se lahko

uporabijo podaljšani odmerni intervali.

da naj zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylan ne bi uporabljali sočasno oziroma neposredno po

uporabi nefrotoksičnih zdravil. Če se zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan uporablja sočasno

z nefrotoksičnimi zdravili je treba delovanje ledvic skrbno nadzorovati v skladu s priporočenim

režimom.

da je treba pri bolnikih začetne vrednosti ledvične funkcije ovrednotiti pred začetkom

zdravljenja z zdravilom Dizoproksiltenofovirat Mylan;

pomembnost rednega nadzorovanja delovanja ledvic med zdravljenjem z zdravilom

Dizoproksiltenofovirat Mylan;

priporočeni režim za nadzorovanje delovanja ledvic, upoštevajoč prisotnost ali odsotnost

dodatnih dejavnikov tveganja za ledvično okvaro;

da je treba, če je koncentracija serumskega fosfata < 1,5 mg/dl ali se očistek kreatinina med

zdravljenjem zmanjša na < 50 ml/min, ponovno ovrednotiti ledvično funkcijo v roku enega

tedna. Če je očistek kreatinina potrjeno < 50 ml/min ali se koncentracija serumskega fosfata

zmanjša na < 1,0 mg/dl, potem je treba presoditi o prekinitvi zdravljenja z zdravilom

Dizoproksiltenofovirat Mylan. O prekinitvi zdravljenja z zdravilom Dizoproksiltenofovirat

Mylan je treba razmisliti tudi v primeru progresivnega upada ledvične funkcije, če ni bil

ugotovljen noben drug razlog;

navodila za uporabo drsnega ravnila za očistek kreatinina.

Izobraževalni brošuri o pediatričnih bolnikih s HIV in HBV morata vsebovati naslednja ključna

sporočila:

da je za obravnavo pediatričnih bolnikov potreben multidisciplinarni pristop;

da obstaja povečano tveganje za nastanek ledvične bolezni pri bolnikih, okuženih HIV in HBV,

povezano z zdravili, ki vsebujejo dizoproksiltenofovirat, kot je zdravilo Dizoproksiltenofovirat

Mylan;

da zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan ni priporočljivo za uporabo pri pediatričnih bolnikih z

ledvično okvaro;

da naj zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylan ne bi uporabljali sočasno oziroma neposredno po

uporabi nefrotoksičnih zdravil. Če se zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan uporablja sočasno

z nefrotoksičnimi zdravili, je treba delovanje ledvic skrbno nadzorovati v skladu s priporočenim

režimom.

da je treba pri bolnikih začetne vrednosti ledvične funkcije ovrednotiti pred začetkom

zdravljenja z zdravilom Dizoproksiltenofovirat Mylan.

pomembnost rednega nadzorovanja delovanja ledvic med zdravljenjem z zdravilom

Dizoproksiltenofovirat Mylan;

priporočeni režim za nadzorovanje delovanja ledvic, upoštevajoč prisotnost ali odsotnost

dodatnih dejavnikov tveganja za ledvično okvaro;

da je treba če je pri katerem koli pediatričnem bolniku, ki prejema dizoproksiltenofovirat,

potrjena koncentracija serumskega fosfata < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), ponovno ovrednotiti

ledvično funkcijo v roku enega tedna. Pri odkritju anomalij na ledvicah ali sumu na njihov

pojav je potrebno posvetovanje z nefrologom, da se razmisli o prekinitvi zdravljenja z

zdravilom Dizoproksiltenofovirat Mylan. O prekinitvi zdravljenja z zdravilom

Dizoproksiltenofovirat Mylan je treba razmisliti tudi v primeru progresivnega upada ledvične

funkcije, če ni bil ugotovljen noben drug razlog;

da lahko zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan povzroči zmanjšanje MGK in da učinki

zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylan, povezani z MGK, na dolgoročno zdravje kosti in bodoče

tveganje za zlom, pri pediatričnih bolnikih trenutno niso znani;

da je potrebno pri odkritju anomalij na kosteh ali sumu na njihov pojav posvetovanje z

endokrinologom in/ali nefrologom.

PRILOGA III

OZNAČEVANJE IN NAVODILO ZA UPORABO

A. OZNAČEVANJE

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI IN PRIMARNI OVOJNINI

ŠKATLA IN NALEPKA ZA PLASTENKO

1.

IME ZDRAVILA

Dizoproksiltenofovirat Mylan 245 mg filmsko obložene tablete

dizoproksiltenofovirat

2.

NAVEDBA ENE ALI VEČ UČINKOVIN

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 245 mg dizoproksiltenofovirata (v obliki maleata).

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Vsebuje laktozo monohidrat. Glejte navodilo za nadaljnje informacije.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA

filmsko obložena tableta

30 filmsko obloženih tablet

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

Pred uporabo preberite priloženo navodilo!

peroralna uporaba

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

Uporabno do

<samo za škatlo>

Datum odprtja:

< za nalepko za plastenko in škatlo >

Po prvem odprtju uporabite v 30 dneh.

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred

svetlobo in vlago.

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

MYLAN S.A.S

117 Allée des Parcs

69800 Saint-Priest

Francija

12.

ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/16/1129/001

13.

ŠTEVILKA SERIJE

Številka serije:

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

[samo na škatli]

Dizoproksiltenofovirat Mylan 245 mg

17.

EDINSTVENA OZNAKA – DVODIMENZIONALNA ČRTNA KODA

Vsebuje dvodimenzionalno črtno kodo z edinstveno oznako.

18.

EDINSTVENA OZNAKA – V BERLJIVI OBLIKI

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI

ZUNANJA ŠKATLA SKUPNEGA PAKIRANJA (Z MODRIM OKENCEM)

1.

IME ZDRAVILA

Dizoproksiltenofovirat Mylan 245 mg filmsko obložene tablete

dizoproksiltenofovirat

2.

NAVEDBA ENE ALI VEČ UČINKOVIN

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 245 mg dizoproksiltenofovirata (v obliki maleata).

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Vsebuje laktozo monohidrat. Glejte navodilo za nadaljnje informacije.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA

filmsko obložena tableta

Skupno pakiranje: 90 (3 škatle po 30) filmsko obloženih tablet

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

peroralna uporaba

Pred uporabo preberite priloženo navodilo!

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

Uporabno do

Po prvem odprtju uporabite v 30 dneh.

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred

svetlobo in vlago.

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

MYLAN S.A.S

117 Allée des Parcs

69800 Saint-Priest

Francija

12.

ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/16/1129/002

13.

ŠTEVILKA SERIJE

Številka serije

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

Dizoproksiltenofovirat Mylan 245 mg

17.

EDINSTVENA OZNAKA – DVODIMENZIONALNA ČRTNA KODA

Vsebuje dvodimenzionalno črtno kodo z edinstveno oznako.

18.

EDINSTVENA OZNAKA – V BERLJIVI OBLIKI

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI IN PRIMARNI OVOJNINI

NOTRANJA ŠKATLA SKUPNEGA PAKIRANJA IN NALEPKA ZA PLASTENKO (BREZ

MODREGA OKENCA)

1.

IME ZDRAVILA

Dizoproksiltenofovirat Mylan 245 mg filmsko obložene tablete

dizoproksiltenofovirat

2.

NAVEDBA ENE ALI VEČ UČINKOVIN

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 245 mg dizoproksiltenofovirata (v obliki maleata).

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Vsebuje laktozo monohidrat. Glejte navodilo za nadaljnje informacije.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA

filmsko obložena tableta

30 filmsko obloženih tablet

<za notranjo škatlo skupnega pakiranja>

Sestavni del skupnega pakiranja, ni za ločeno prodajo.

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

peroralna uporaba

Pred uporabo preberite priloženo navodilo!

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

Uporabno do

<samo za škatlo>

Datum odprtja:

<za nalepko za plastenko in škatlo>

Po prvem odprtju uporabite v 30 dneh.

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred

svetlobo in vlago.

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

MYLAN S.A.S

117 Allée des Parcs

69800 Saint-Priest

Francija

12.

ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/16/1129/002

13.

ŠTEVILKA SERIJE

Številka serije

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

B. NAVODILO ZA UPORABO

Navodilo za uporabo

Dizoproksiltenofovirat Mylan 245 mg filmsko obložene tablete

dizoproksiltenofovirat

Pred začetkom jemanja zdravila natančno preberite navodilo, ker vsebuje za vas pomembne

podatke!

Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati.

Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.

Zdravilo je bilo predpisano vam osebno in ga ne smete dajati drugim. Njim bi lahko celo

škodovalo, čeprav imajo znake bolezni, podobne vašim.

Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. Posvetujte

se tudi, če opazite katere koli neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. Glejte

poglavje 4.

Kaj vsebuje navodilo

Kaj je zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan in za kaj ga uporabljamo

Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan

Kako jemati zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan

Možni neželeni učinki

Shranjevanje zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylan

Vsebina pakiranja in dodatne informacije

Če je bilo to zdravilo predpisano za vašega otroka, veljajo vsi podatki v tem navodilu za

uporabo za vašega otroka (v tem primeru berite “vaš otrok” namesto “vi”).

1.

Kaj je zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan in za kaj ga uporabljamo

Zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan vsebuje učinkovino dizoproksiltenofovirat. Ta učinkovina je

protiretrovirusno ali protivirusno zdravilo, ki se uporablja za zdravljenje okužbe z virusom HIV,

okužbe z virusom HBV ali obeh. Tenofovir je nukleotidni zaviralec reverzne transkriptaze, ki je

splošno znan pod imenom NRTI (nucleotide reverse transcriptase inhibitors), in deluje tako, da vpliva

na normalno delovanje encimov (reverzne transkriptaze pri virusu HIV in DNA-polimeraze pri virusu

HBV), ki sta bistvena za pomnoževanje virusa. Zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan je treba vedno

uporabljati v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje okužbe z virusom HIV.

Zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan 245 mg tablete se uporablja za zdravljenje okužbe s HIV

(virus človeške imunske pomanjkljivosti). Tablete so primerne za:

odrasle;

mladostnike, stare od 12 do manj kot 18 let, predhodno že zdravljene z drugimi zdravili

proti HIV, ki niso več polno učinkovita zaradi nastanka odpornosti ali so povzročala neželene

učinke.

Zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan 245 mg tablete se uporablja tudi za zdravljenje

kroničnega hepatitisa B, okužbe s HBV (virus hepatitisa B). Tablete so primerne za:

odrasle;

mladostnike, stare od 12 do manj kot 18 let.

Ni nujno, da ste okuženi z virusom HIV, da bi vas zdravili z zdravilom Dizoproksiltenofovirat Mylan

proti okužbi z virusom HBV.

Zdravilo ne ozdravi okužbe z virusom HIV. Med jemanjem zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylan se

lahko še naprej razvijejo okužbe ali druge bolezni, povezane z okužbo s HIV. Virus HIV ali HBV

lahko prenesete tudi na druge, zato je pomembno, da uporabljate zaščitne ukrepe, ki preprečujejo

okužbo drugih oseb.

2.

Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan

Ne jemljite zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylan

Če ste alergični na tenofovir, dizoproksiltenofovirat ali katero koli sestavino tega zdravila

navedeno v poglavju 6.

Če to velja za vas, o tem nemudoma obvestite zdravnika in ne jemljite zdravila

Dizoproksiltenofovirat Mylan.

Opozorila in previdnostni ukrepi

Pred začetkom jemanja zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylan se posvetujte z zdravnikom ali

farmacevtom.

Pazite, da ne okužite drugih. Med jemanjem tega zdravila lahko še vedno prenesete okužbo s

HIV na druge, čeprav učinkovito protiretrovirusno zdravljenje to tveganje zmanjša. Posvetujte

se z zdravnikom o previdnostnih ukrepih, potrebnih za preprečitev okužbe drugih ljudi. Zdravilo

Dizoproksiltenofovirat Mylan ne zmanjšuje nevarnosti prenosa virusa HBV na druge s spolnim

stikom ali okužbo s krvjo. Zato morate še naprej uporabljati ustrezne zaščitne ukrepe.

Posvetujte se z zdravnikom ali farmacevtom, če ste kdaj imeli bolezni ledvic ali če so

preiskave kazale na težave z ledvicami. Mladostniki, ki imajo težave z ledvicami, ne smejo

prejeti zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylan. Pred začetkom zdravljenja bo zdravnik morda

naredil krvne preiskave, da bo ocenil delovanje ledvic. Zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan

lahko med zdravljenjem vpliva na ledvice. Zdravnik bo morda naredil krvne preiskave v času

zdravljenja, da bo nadzoroval delovanje vaših ledvic. Če ste odrasla oseba, vam bo zdravnik

morda svetoval, da jemljete tablete manj pogosto. Predpisanega odmerka ne zmanjšajte, če vam

tega ne naroči zdravnik.

Zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylan se ponavadi ne jemlje z drugimi zdravili, ki bi lahko

poškodovala ledvice (glejte Druga zdravila in zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan). Če je to

neizogibno, bo zdravnik enkrat tedensko nadzoroval funkcijo vaših ledvic.

Težave s kostmi: Pri nekaterih odraslih bolnikih, okuženih z virusom HIV, ki jemljejo

kombinirano protiretrovirusno zdravljenje, se lahko pojavi bolezen kosti, imenovana

osteonekroza (odmiranje kostnega tkiva zaradi nezadostne prekrvitve kosti). Nekateri od

številnih dejavnikov tveganja za pojav te bolezni so lahko trajanje kombiniranega

protiretrovirusnega zdravljenja, uporaba kortikosteroidov, uživanje alkohola, hudo zmanjšanje

imunskega odziva in višji indeks telesne mase. Znaki osteonekroze so togost sklepa, bolečine

(zlasti v kolku, kolenu in rami) in težave z gibljivostjo. Če opazite katerega od teh simptomov,

obvestite zdravnika.

Težave s kostmi (včasih tudi zlom) se lahko pojavijo tudi zaradi okvare celic ledvičnih tubulov

(glejte poglavje 4, Možni neželeni učinki).

Če ste imeli ali imate jetrne bolezni, vključno s hepatitisom, se posvetujte z zdravnikom.

Pri bolnikih z jetrnimi boleznimi, vključno s kroničnim hepatitisom B ali C, ki se zdravijo s

protiretrovirusnimi zdravili, obstaja povečano tveganje za pojav hudih in potencialno usodnih

zapletov. Če ste okuženi s hepatitisom B, bo zdravnik skrbno razmislil o najboljšem zdravljenju

za vas. Če ste imeli jetrne bolezni ali imate okužbo s kroničnim hepatitisom B, bo zdravnik

morda opravil krvne preiskave za nadzorovanje jetrne funkcije.

Bodite pozorni na okužbe. Če imate napredovalo okužbo s HIV (AIDS) in imate kakšno

okužbo, se lahko ob uvedbi zdravljenja z zdravilom Dizoproksiltenofovirat Mylan pri vas

razvijejo simptomi okužbe in vnetja ali poslabšanje simptomov že obstoječe okužbe. Ti

simptomi lahko nakazujejo, da se izboljšani imunski sistem vašega telesa bojuje proti okužbi.

Bodite pozorni na simptome vnetja ali okužbe kmalu po začetku jemanja zdravila

Dizoproksiltenofovirat Mylan. Če opazite simptome vnetja ali okužbe, o tem nemudoma

obvestite zdravnika.

Poleg oportunističnih okužb se lahko po začetku jemanja zdravil za zdravljenje okužbe s HIV

pojavijo tudi avtoimunske bolezni (stanja, do katerih pride, ko imunski sistem napade zdravo

telesno tkivo). Avtoimunske bolezni se lahko pojavijo več mesecev po začetku zdravljenja.

Če opazite kakršnekoli simptome okužbe ali druge simptome, na primer mišično oslabelost,

oslabelost, ki se najprej pojavi v dlaneh in stopalih in nato širi proti trupu, palpitacije, tremor ali

hiperaktivnost, zaradi potrebnega zdravljenja nemudoma obvestite zdravnika.

Če ste starejši od 65 let, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. Zdravila

Dizoproksiltenofovirat Mylan niso proučevali pri bolnikih, starejših od 65 let. Če ste starejši in

so vam predpisali zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan, vas bo zdravnik skrbno nadzoroval.

Otroci in mladostniki

Zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan 245 mg tablete je primerno za:

mladostnike, okužene s HIV-1, stare od 12 do manj kot 18 let, s telesno maso vsaj 35 kg, ki

so se predhodno že zdravili z drugimi zdravili proti HIV, ki niso več polno učinkovita zaradi

nastanka odpornosti ali so povzročala neželene učinke;

mladostnike, okužene s HBV, stare od 12 do manj kot 18 let, s telesno maso vsaj 35 kg.

Zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan 245 mg tablete ni primerno za naslednje skupine:

ni za otroke, okužene s HIV-1, mlajše od 12 let;

ni za otroke, okužene s HBV, mlajše od 12 let.

Za odmerjanje glejte poglavje 3 Kako jemati zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan.

Druga zdravila in zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan

Obvestite zdravnika ali farmacevta, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli

jemati katero koli drugo zdravilo.

Če imate okužbo z virusom HBV in virusom HIV, potem takrat, ko začnete jemati zdravilo

Dizoproksiltenofovirat Mylan, ne prenehajte jemati drugih zdravil proti okužbi z virusom HIV, ki

vam jih je predpisal zdravnik.

Zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylan ne jemljite, če že jemljete druga zdravila, ki

vsebujejo dizoproksiltenofovirat ali alafenamidtenofovirat. Ne jemljite zdravila

Dizoproksiltenofovirat Mylan skupaj z zdravili, ki vsebujejo dipivoksiladefovirat (zdravilo, ki

se uporablja za zdravljenje kroničnega hepatitisa B).

Zelo pomembno je, da zdravnika obvestite, če jemljete druga zdravila, ki bi lahko

poškodovala vaše ledvice.

Med ta zdravila spadajo:

aminoglikozidi, pentamidin ali vankomicin (za bakterijsko okužbo);

amfotericin B (za glivično okužbo);

foskarnet, ganciklovir ali cidofovir (za virusno okužbo);

interlevkin-2 (za zdravljenje raka);

dipivoksiladefovirat (za okužbo z virusom HBV);

takrolimus (za zaviranje imunskega sistema);

nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID, za lajšanje bolečin v kosteh ali mišicah).

Druga zdravila, ki vsebujejo didanozin (za okužbe z virusom HIV): Jemanje zdravila

Dizoproksiltenofovirat Mylan skupaj z drugimi protivirusnimi zdravili, ki vsebujejo didanozin,

lahko zviša ravni didanozina v krvi in zmanjša število celic CD4. Pri sočasnem jemanju zdravil,

ki vsebujejo dizoproksiltenofovirat in didanozin, so redko poročali o vnetju trebušne slinavke in

laktacidozi (zvišanje mlečne kisline v krvi), ki je bila včasih smrtna. Zdravnik bo skrbno

pretehtal, če vas bo zdravil s kombinacijami tenofovirja in didanozina.

Prav tako je pomembno, da svojemu osebnemu zdravniku poveste, če jemljete

ledipasvir/sofosbuvir ali sofosbuvir/velpatasvir za zdravljenje okužbe s hepatitisom C.

Zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan skupaj s hrano in pijačo

Zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan jemljite s hrano (na primer ob obroku ali prigrizku).

Nosečnost in dojenje

Če ste noseči ali dojite, menite, da bi lahko bili noseči ali načrtujete zanositev, se posvetujte z

zdravnikom ali farmacevtom, preden vzamete to zdravilo.

Zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylanne smete jemati med nosečnostjo, razen če ste se o

tem posebej dogovorili s svojim zdravnikom. Čeprav je na voljo nekaj kliničnih podatkov o

uporabi zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylan pri nosečnicah, se zdravila

Dizoproksiltenofovirat Mylan ponavadi ne uporablja, razen če je nujno potrebno.

Med zdravljenjem z zdravilom Dizoproksiltenofovirat Mylan poskusite preprečiti nosečnost.

Uporabljati morate učinkovito kontracepcijsko metodo, da bi s tem preprečili zanositev.

Če zanosite ali načrtujete zanositev, se posvetujte z zdravnikom o možnih koristih in

tveganjih vašega protiretrovirusnega zdravljenja za vas in vašega otroka.

Če ste zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan jemali med nosečnostjo, vas lahko zdravnik

naroči na redne preiskave krvi in druge diagnostične preiskave, da bo spremljal razvoj vašega

otroka. Pri otrocih, katerih matere so med nosečnostjo jemale nukleozidne zaviralce reverzne

transkriptaze (NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitors), je korist zaščite pred virusom

HIV odtehtala tveganje za neželene učinke.

Med zdravljenjem z zdravilom Dizoproksiltenofovirat Mylan ne dojite. To je zato, ker

učinkovina tega zdravila prehaja v materino mleko.

Če ste ženska, okužena z virusom HIV ali HBV, ne dojite, da s tem preprečite prenos virusa

preko mleka na dojenčka.

Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev

Dizoproksiltenofovirat lahko povzroči omotičnost. Če ste v času zdravljenja z zdravilom

Dizoproksiltenofovirat Mylan omotični, ne vozite avtomobila ali kolesa in ne upravljajte z orodji ali

stroji.

Zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan vsebuje laktozo

Preden začnete jemati zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan, obvestite zdravnika, če ne

prenašate laktoze ali katerega koli drugega sladkorja.

3.

Kako jemati zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan

Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte navodila zdravnika ali farmacevta. Če ste negotovi, se

posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.

Priporočeni odmerek je:

odrasli: 1 tableta vsak dan s hrano (na primer ob obroku ali prigrizku).

mladostniki, stari od 12 do manj kot 18 let, s telesno maso vsaj 35 kg: 1 tableta vsak dan s

hrano (na primer ob obroku ali prigrizku).

Če imate težave s požiranjem, lahko tableto zdrobite s konico žlice. Nato zmešajte prašek s

približno 100 ml (pol kozarca) vode, pomarančnega ali grozdnega soka in nemudoma popijte.

Vedno vzemite odmerek, ki vam ga je priporočil zdravnik. Tako boste zagotovili polno

učinkovitost vašega zdravila in zmanjšali možnost razvoja odpornosti na zdravljenje. Ne

spreminjajte odmerka, razen če vam to naroči zdravnik.

Če ste odrasla oseba in imate ledvične težave, vam bo zdravnik morda svetoval, da jemljete

zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan manj pogosto.

Če ste okuženi z virusom HBV, vam bo zdravnik morda ponudil preskus okužbe z virusom

HIV, da vidi, ali ste morda okuženi z virusoma HBV in HIV. Za uporabo drugih

protiretrovirusnih zdravil preberite tudi navodila za uporabo teh zdravil.

Za bolnike, ki imajo težave s požiranjem, bodo morda primernejše druge oblike tega zdravila; o

tem povprašajte zdravnika ali farmacevta.

Če ste vzeli večji odmerek zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylan, kot bi smeli

Če ste pomotoma zaužili preveč tablet zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylan, se lahko poveča

tveganje pojava možnih neželenih učinkov povezanih s tem zdravilom (glejte poglavje 4, Možni

neželeni učinki). Posvetujte se z zdravnikom ali poiščite najbližjo urgentno ambulanto. S seboj imejte

plastenko tablet, da boste lahko opisali, kaj ste zaužili.

Če ste pozabili vzeti zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan

Pomembno je, da ne pozabite vzeti nobenega odmerka zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylan. Če ste

izpustili odmerek, izračunajte, koliko časa je minilo od takrat, ko bi ga morali vzeti.

Če je minilo manj kot 12 ur od časa, ko ga običajno vzamete, ga vzemite čim prej in nato

vzemite naslednji odmerek ob običajnem času.

Če je minilo več kot 12 ur, odkar naj bi vzeli zdravilo, pozabljenega odmerka ne vzemite.

Počakajte in vzemite naslednji odmerek ob običajnem času. Ne vzemite dvojnega odmerka, če

ste pozabili vzeti prejšnjo tableto.

Če bruhate manj kot 1 uro po zaužitju zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylan, vzemite še eno

tableto. Še ene tablete vam ni treba vzeti, če ste bruhali več kot 1 uro po zaužitju zdravila

Dizoproksiltenofovirat Mylan.

Če ste prenehali jemati zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan

Ne prenehajte jemati zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylan, ne da bi se posvetovali z zdravnikom.

Prenehanje zdravljenja z zdravilom Dizoproksiltenofovirat Mylan lahko zmanjša učinkovitost

zdravljenja, ki vam ga je predpisal zdravnik.

Če ste okuženi s hepatitisom B ali sočasno okuženi z virusom HIV in hepatitisom B, je zelo

pomembno, da ne prenehate z zdravljenjem z zdravilom Dizoproksiltenofovirat Mylan, ne da bi se prej

posvetovali z zdravnikom. Krvne preiskave ali simptomi pri nekaterih bolnikih so kazali, da se je

njihov hepatitis poslabšal po prenehanju zdravljenja z dizoproksiltenofoviratom. Morda bodo pri vas

potrebne krvne preiskave še več mesecev po prenehanju zdravljenja. Pri bolnikih z napredovalo

boleznijo jeter ali cirozo se prekinitev zdravljenja ne priporoča, saj pri nekaterih bolnikih lahko

povzroči poslabšanje hepatitisa.

Preden prenehate jemati zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan iz katerega koli razloga, se

pogovorite z zdravnikom, še zlasti če imate kakršne koli neželene učinke ali kakšno drugo

bolezen.

Nemudoma obvestite zdravnika o vsakem novem ali nenavadnem simptomu potem, ko ste

prenehali z zdravljenjem, še posebej o simptomih, ki jih povezujete z okužbo s hepatitisom B.

Preden začnete ponovno jemati zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan, se posvetujte z

zdravnikom.

Če imate dodatna vprašanja o uporabi zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.

4.

Možni neželeni učinki

Med zdravljenjem okužbe z virusom HIV se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov

in glukoze v krvi. To je delno povezano z izboljšanjem zdravja in načinom življenja, v primeru lipidov

v krvi pa včasih tudi s samimi zdravili proti virusu HIV. Zdravnik bo opravil preiskave glede teh

sprememb.

Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.

Možni resni neželeni učinki: nemudoma se posvetujte z zdravnikom

laktacidoza (povečana količina mlečne kisline v krvi) je redek (pojavi se lahko pri največ 1 od

1.000 bolnikov), a resen neželeni učinek, ki je lahko usoden. Naslednji neželeni učinki so lahko

znaki laktacidoze:

globoko, hitro dihanje

dremavost

občutek siljenja na bruhanje, bruhanje in bolečine v trebuhu

Če menite, da bi lahko imeli laktacidozo, se nemudoma posvetujte z zdravnikom.

Drugi možni resni neželeni učinki

Naslednji neželeni učinki so občasni (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov):

bolečine v trebuhu zaradi vnetja trebušne slinavke

okvara celic ledvičnih tubulov

Naslednji neželeni učinki so redki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov):

vnetje ledvic, izločanje večjih količin urina in občutek žeje

spremembe urina in bolečine v križu zaradi motenj v delovanju ledvic, vključno z odpovedjo

ledvic

mehčanje kosti (z bolečinami v kosteh, včasih tudi zlom), ki se lahko pojavijo zaradi okvare

celic ledvičnih tubulov

zamaščena jetra

Če menite, da bi lahko imeli katerega koli od teh resnih neželenih učinkov, se posvetujte z

zdravnikom.

Najpogostejši neželeni učinki

Naslednji neželeni učinki so zelo pogosti (pojavijo se lahko pri več kot 10 od 100 bolnikov):

driska, bruhanje, občutek siljenja na bruhanje, omotičnost, izpuščaj, občutek oslabelosti

Preiskave lahko kažejo tudi:

zmanjšanje količine fosfata v krvi

Drugi možni neželeni učinki

Naslednji neželeni učinki so pogosti (pojavijo se lahko pri največ 10 od 100 bolnikov):

glavobol, bolečine v trebuhu, utrujenost, občutek napihnjenosti, napenjanje

Preiskave lahko kažejo tudi:

težave z jetri

Naslednji neželeni učinki so občasni (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov):

razpad mišičnega tkiva, bolečine v mišicah ali mišična oslabelost

Preiskave lahko kažejo tudi:

zmanjšanje količine kalija v krvi

povišan kreatinin v krvi

težave s trebušno slinavko

Razpad mišičnega tkiva, mehčanje kosti (z bolečinami v kosteh, včasih tudi zlom), bolečine v mišicah,

mišična oslabelost in zmanjšanje količine kalija ali fosfatov v krvi se lahko pojavijo zaradi okvare

celic ledvičnih tubulov.

Naslednji neželeni učinki so redki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov):

bolečine v trebuhu zaradi vnetja jeter

oteklost obraza, ustnic, jezika ali grla

Poročanje o neželenih učinkih

Če opazite katerega koli izmed neželenih učinkov, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.

Posvetujte se tudi, če opazite neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih

lahko poročate tudi neposredno na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V. S tem, ko

poročate o neželenih učinkih, lahko prispevate k zagotovitvi več informacij o varnosti tega zdravila.

5.

Shranjevanje zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylan

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na plastenki in

škatli poleg oznake “Uporabno do: ”. Rok uporabnosti zdravila se izteče na zadnji dan navedenega

meseca.

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred

svetlobo in vlago. Po prvem odprtju plastenke tablete uporabite v 30 dneh.

Zdravila ne smete odvreči v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. O načinu odstranjevanja

zdravila, ki ga ne potrebujete več, se posvetujte s farmacevtom. Taki ukrepi pomagajo varovati okolje.

6.

Vsebina pakiranja in dodatne informacije

Kaj vsebuje zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan

Učinkovina je dizoproksiltenofovirat. Ena tableta zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylan

vsebuje 245 mg dizoproksiltenofovirata (v obliki maleata).

Druge sestavine zdravila so mikrokristalna celuloza, laktoza monohidrat (glejte poglavje 2,

Zdravilo Dizoproksiltenofovirat Mylan vsebuje laktozo), hidroksipropilceluloza, koloidni

brezvodni silicijev dioksid, magnezijev stearat, hipromeloza, titanov dioksid (E171), triacetin in

barvilo indigotin (E132).

Izgled zdravila Dizoproksiltenofovirat Mylan in vsebina pakiranja

Dizoproksiltenofovirat Mylan 245 mg filmsko obložene tablete so svetlo modre, okrogle, na obeh

straneh izbočene, z vtisnjenim znakom “TN245” na eni strani ter znakom “M” na drugi strani.

To zdravilo je na voljo v plastenkah z za otroke varno zaporko in blazinico, ki vsebujejo 30 filmsko

obloženih tablet, in v skupnih pakiranjih z 90 filmsko obloženimi tabletami, ki vsebujejo 3 plastenke s

30 filmsko obloženimi tabletami. Plastenke vsebujejo tudi sušilno sredstvo. Sušilnega sredstva ne jejte.

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom in izdelovalca

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom:

MYLAN S.A.S

117 Allée des Parcs

69800 Saint-Priest

Francija

Izdelovalca:

McDermott Laboratories Limited T/A Gerard Laboratories T/A Mylan Dublin

Unit 35/36 Baldoyle Industrial Estate,

Grange Road, Dublin 13,

Irska

Mylan Hungary Kft

Mylan utca 1,

Komarom, H-2900,

Madžarska

Za vse morebitne nadaljnje informacije o tem zdravilu se lahko obrnete na predstavništvo imetnika

dovoljenja za promet z zdravilom:

België/Belgique/Belgien

Mylan bvba/sprl

Tél/Tel: + 32 02 658 61 00

Lietuva

BGP Products UAB

Tel: 370 5 205 1288

България

Майлан ЕООД

Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg

Mylan bvba/sprl

Tel: + 32 02 658 61 00

(Belgique/Belgien)

Česká republika

Mylan Pharmaceuticals.s.r.o.

Tel: +420 222 004 400

Magyarország

Mylan EPD Kft

Tel: + 36 1 465 2100

Danmark

Mylan AB

Tlf: + 46 855 522 750

(Sverige)

Malta

V.J. Salomone Pharma Ltd

Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland

Mylan dura GmbH

Tel: + 49-(0) 6151 9512 0

Nederland

Mylan BV

Tel: + 31 33 299 7080

Eesti

BGP Products Switzerland GmbH

Eesti filiaal Tel: 372 6363 052

Norge

Mylan AB

Tel: + 46 855 522 750

(Sverige)

Ελλάδα

Generics Pharma Hellas ΕΠΕ

Τηλ: +30 210 993 6410

Österreich

Arcana Arzneimittel GmbH

Tel: +43 1 416 2418

España

Mylan Pharmaceuticals, S.L

Tel: + 34 900 102 712

Polska

Mylan Sp. z.o.o.

Tel: + 48 22 546 64 00

France

Mylan S.A.S

Tel: +33 4 37 25 75 00

Portugal

Mylan, Lda.

Tel: + 351 21 412 72 56

Hrvatska

Mylan Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 1 23 50 599

România

A&G Med Trading SRL

Tel: + 4021 332 49 91

Ireland

Generics [UK] Ltd.

Tel: + 44 1707 853000

(United Kingdom)

Slovenija

GSP Proizvodi d.o.o.

Tel: + 386 1 236 31 85

Ísland

Mylan AB

Tel: + 46 855 522 750

(Svíþjóð)

Slovenská republika

Mylan s.r.o.

Tel: +421 2 32 199 100

Italia

Mylan S.p.A

Tel: + 39 02 612 46921

Suomi/Finland

Mylan OY

Puh/Tel: + 358 9-46 60 03

Κύπρος

Pharmaceutical Trading Co. Ltd.

Τηλ: + 357 99403969

Sverige

Mylan AB

Tel: + 46 855 522 750

Latvija

BGP Products SIA Tel: 371 676 055 80

Generics [UK] Ltd

Tel: +44 1707 853000

Navodilo je bilo nazadnje revidirano dne {MM/LLLL}.

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila

http://www.ema.europa.eu

To navodilo za uporabo je na voljo v vseh uradnih jezikih EU/EGP na spletni strani Evropske agencije

za zdravila.

4-9-2018

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (Krka d. d., Novo mesto)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (Krka d. d., Novo mesto)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (Active substance: efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5859 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4274/IB/02/G

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Biktarvy (Gilead Sciences Ireland UC)

Biktarvy (Gilead Sciences Ireland UC)

Biktarvy (Active substance: bictegravir / emtricitabine / tenofovir alafenamide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5680 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/004449/T/0001

Europe -DG Health and Food Safety

25-7-2018

Viread (Gilead Sciences Ireland UC)

Viread (Gilead Sciences Ireland UC)

Viread (Active substance: tenofovir disoproxil fumarate) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4980 of Wed, 25 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/419/T/187

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Symtuza (Janssen-Cilag International NV)

Symtuza (Janssen-Cilag International NV)

Symtuza (Active substance: darunavir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir alafenamide) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)4466 of Tue, 10 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4391/WS/1312

Europe -DG Health and Food Safety

27-6-2018

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Active substance: Efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)4089 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4240/IB/1/G

Europe -DG Health and Food Safety

25-6-2018

Biktarvy (Gilead Sciences International Limited)

Biktarvy (Gilead Sciences International Limited)

Biktarvy (Active substance: bictegravir / emtricitabine / tenofovir alafenamide) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)4019 of Mon, 25 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4449

Europe -DG Health and Food Safety

14-6-2018

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Active substance: emtricitabine / tenofovir disoproxil) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)3854 of Thu, 14 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4050/IB/3/G

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

Genvoya (Gilead Sciences Ireland UC)

Genvoya (Gilead Sciences Ireland UC)

Genvoya (Active substance: elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir alafenamide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3763 of Mon, 11 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4042/T/45

Europe -DG Health and Food Safety

6-6-2018

Truvada (Gilead Sciences Ireland UC)

Truvada (Gilead Sciences Ireland UC)

Truvada (Active substance: emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3690 of Wed, 06 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/594/T/148

Europe -DG Health and Food Safety

6-6-2018

Stribild (Gilead Sciences Ireland UC)

Stribild (Gilead Sciences Ireland UC)

Stribild (Active substance: elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3691 of Wed, 06 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2574/T/93

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Descovy (Gilead Sciences Ireland UC)

Descovy (Gilead Sciences Ireland UC)

Descovy (Active substance: emtricitabine / tenofovir alafenamide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3471 of Wed, 30 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4094/T/30

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Eviplera (Gilead Sciences Ireland UC)

Eviplera (Gilead Sciences Ireland UC)

Eviplera (Active substance: emtricitabine / rilpivirine (as hydrochloride) / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3453 of Wed, 30 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2312/T/91

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Vemlidy (Gilead Sciences Ireland UC)

Vemlidy (Gilead Sciences Ireland UC)

Vemlidy (Active substance: tenofovir alafenamide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3449 of Wed, 30 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4169/T/13

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Stribild (Gilead Sciences International Limited)

Stribild (Gilead Sciences International Limited)

Stribild (Active substance: elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3277 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2574/PSUSA/10082/201708

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Odefsey (Gilead Sciences Ireland UC)

Odefsey (Gilead Sciences Ireland UC)

Odefsey (Active substance: emtricitabine / rilpivirine / tenofovir alafenamide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3152 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4156/T/30

Europe -DG Health and Food Safety