ReFacto AF

Основна информация

  • Търговско наименование:
  • ReFacto AF
  • Използвай за:
  • Хората
  • Вид на лекарството:
  • алопатични наркотици

Документи

Локализация

  • Предлага се в:
  • ReFacto AF
    Европейски съюз
  • Език:
  • български

Терапевтична информация

  • Терапевтична група:
  • Антихеморагични
  • Терапевтична област:
  • Хемофилия А
  • Терапевтични показания:
  • Лечение и профилактика на кървене при пациенти с хемофилия А (вродена дефицит на фактор VІІІ).

Друга информация

Състояние

  • Източник:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Статус Оторизация:
  • упълномощен
  • Номер на разрешението:
  • EMEA/H/C/000232
  • Дата Оторизация:
  • 13-04-1999
  • EMEA код:
  • EMEA/H/C/000232
  • Последна актуализация:
  • 03-03-2018

Доклад обществена оценка

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/460229/2016

EMEA/H/C/000232

Резюме на EPAR за обществено ползванe

ReFacto AF

moroctocog alfa

Настоящият документ представлява резюме на Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) за

ReFacto AF. В него се разяснява как Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба

(CHMP) е оценил лекарството, за да даде положително становище за разрешаване за употреба и

препоръки за условията на употреба на ReFacto AF.

Какво представлява ReFacto AF?

ReFacto AF представлява прах и разтворител, използвани за приготвяне на инжекционен разтвор.

ReFacto AF съдържа активното вещество мороктоког алфа (moroctocog alfa). Предлага се под

формата на флакони или предварително напълнени инжекции.

За какво се използва ReFacto AF?

ReFacto AF се използва за лечение и превенция на кървене при пациенти с хемофилия А

(наследствено заболяване, свързано с нарушение в кръвосъсирването). ReFacto AF може да се

използва при пациенти на всички възрасти, включително новородени.

Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.

Как се използва ReFacto AF?

Лечението с ReFacto AF трябва да бъде започнато под наблюдението на лекар с опит в лечението

на хемофилия А.

ReFacto AF се прилага чрез венозна инжекция в продължение на няколко минути. Дозата и

честотата на лечението зависят от това, дали ReFacto AF се използва за лечение или за

профилактика на кръвоизливи, от сериозността на състоянието, от степента и локализацията на

кръвоизлива или от вида на операцията, както и от телесното тегло на пациента. Пълна

информация относно изчисляването на дозата се съдържа в кратката характеристика на продукта

(също част от EPAR).

ReFacto AF

EMA/460229/2016

Страница 2/3

Пациентите или техните болногледачи могат да инжектират ReFacto AF след получаване на

подходящо обучение.

Как действа ReFacto AF?

При пациенти с хемофилия A липсва фактор VIII, протеин, необходим за нормалното съсирване

на кръвта, което е причина те да кървят лесно и е възможно да имат проблеми като кървене в

ставите, мускулите и вътрешните органи. Активното вещество в ReFacto AF, мороктоког алфа,

действа в организма по същия начин както човешкия фактор VIII. Той заменя липсващия

фактор VIII, като по този начин способства за съсирването на кръвта и предоставя временен

контрол върху кървенето.

Човешкият коагулационен фактор VIII в ReFacto AF не е извлечен от кръвта, а се произвежда по

метод, познат като „рекомбинантна ДНК технология“ — от клетки, получили ген (ДНК), който ги

прави способни да произвеждат човешкия коагулационен фактор VIII.

Как е проучен ReFacto AF?

Въз основа на резултатите от три основни проучвания първоначално ReFacto AF е одобрен под

името ReFacto през април 1999 г. за употреба при лекувани и нелекувани пациенти с

хемофилия А. През февруари 2009 г. са въведени редица промени в начина, по който се

произвежда? ReFacto. Една от промените е, че в производствения процес спира да се използва

протеин, наречен албумин, получаван от човешка кръв. Името на лекарството също е променено

от ReFacto на ReFacto AF.

След тези промени фирмата извършва проучване, за да докаже, че организмът реагира на

ReFacto AF по същия начин като на ReFacto. Тя също така извършва две основни проучвания, в

които разглежда ефективността на ReFacto AF:първото разглежда превенцията и лечението на

епизоди на кървене при 94 пациенти, лекувани преди това, а второто — превенцията на кървене

при 22 пациенти, подложени на хирургична намеса.

Какви ползи от ReFacto AF са установени в проучванията?

Проучванията показват, че ReFacto AF е също толкова безопасен и ефективен, колкото ReFacto за

превенция и лечение на епизоди на кървене при пациенти с хемофилия А.

Какви са рисковете, свързани с ReFacto AF?

Най-честите нежелани лекарствени реакции при ReFacto AF (наблюдавани при повече от 1 на 10

пациенти) са главоболие, кашлица, болка в ставите и повишена температура. Пациентите могат

да развият също така антитела срещу лекарствените продукти за фактор VIII, например

Refacto AF. Те са познати като инхибитори, тъй като могат да попречат на ефективното действие

на лекарствения продукт, което може да доведе до загуба на контрол върху кървенето. В редки

случаи пациентите могат да развият и алергични реакции. За пълния списък на всички нежелани

лекарствени реакции, съобщени при ReFacto AF, вижте листовката.

ReFacto AF не трябва да се прилага при хора, които биха могли да проявят свръхчувствителност

(алергични реакции) към човешки коагулационен фактор VIII, към някоя от останалите съставки

или към протеини от хамстер.

ReFacto AF

EMA/460229/2016

Страница 3/3

Защо ReFacto AF е разрешен за употреба?

CHMP отбеляза, че ReFacto AF е сравним с ReFacto, първоначалната форма на лекарството.

Поради това Комитетът реши, че ползите от ReFacto AF са по-големи от рисковете, и препоръча да

се издаде разрешение за употреба.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и

ефективна употреба на ReFacto AF?

Препоръките и предпазните мерки за безопасната и ефективна употреба на Refacto AF, които да

се спазват от здравните специалисти и пациентите, са включени в кратката характеристика на

продукта и в листовката.

Допълнителна информация за ReFacto AF:

На 13 април 1999 г. Европейската комисия издава разрешение за употреба на ReFacto AF,

валидно в Европейския съюз.

Пълният текст на EPAR за ReFacto AF може да се намери на уебсайта на Агенцията:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. За повече

информация относно лечението с ReFacto AF прочетете листовката (също част от EPAR) или

попитайте Вашия лекар лекар или фармацевт.

Дата на последно актуализиране на текста 07-2016.

Листовка за пациента: състав, показания, Нежелани лекарствени реакции, дозиране, взаимодействия, бременност, кърмене

Б. ЛИСТОВКА

Листовка: информация за потребителя

ReFacto AF 250 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

ReFacto AF 500 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

ReFacto AF 1000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

ReFacto AF 2000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Мороктоког алфа (Moroctocog alfa) (рекомбинантен човешки коагулационен фактор VIII)

Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да използвате това

лекарство, тъй като тя съдържа важна за Вас информация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Това лекарство е предписано единствено и лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други

хора. То може да им навреди, независимо че признаците на тяхното заболяване са същите

като Вашите.

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или

фармацевт. Това включва и всички възможни нежелани реакции, неописани в тази

листовка. Вижте точка 4.

Какво съдържа тази листовка:

Какво представлява ReFacto AF и за какво се използва

Какво трябва да знаете, преди да използвате ReFacto AF

Как да използвате ReFacto AF

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате ReFacto AF

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

1.

Какво представлява ReFacto AF и за какво се използва

ReFacto AF съдържа активното вещество мороктоког алфа, човешки коагулационен фактор

VIII. Фактор VIII е необходим, за да може кръвта да се съсирва и да спират кръвоизливите. При

пациенти с хемофилия А (вроден дефицит на фактор VIII) той липсва или не функционира

правилно.

ReFacto AF се използва за лечение и профилактика на кръвоизливи при възрастни и деца от

всички възрасти (включително новородени) с хемофилия А.

2.

Какво трябва да знаете, преди да използвате ReFacto AF

Не използвайте ReFacto AF

ако сте алергични към мороктоког алфа или към някоя от останалите съставки на това

лекарство (изброени в точка 6).

ако сте алергични към белтъци от хамстер.

Ако не сте сигурни в нещо, попитайте Вашия лекар.

Предупреждения и предпазни мерки

Говорете с Вашия лекар или фармацевт преди да приемете ReFacto AF

ако получите алергични реакции. Някои от признаците на алергичните реакции са

затруднения в дишането, задух, подуване, обриви, сърбеж, стягане в гърдите, хрипове и

ниско кръвно налягане. Анафилаксията е тежка алергична реакция, която може да

причини затруднено преглъщане и/или дишане, зачервяване или подуване на лицето

и/или ръцете. Ако се появи някой от тези признаци, незабавно прекратете инфузията и се

свържете с лекар или потърсете спешна медицинска помощ. В случай на тежки

алергични реакции, трябва да се обмисли алтернативно лечение.

образуването на инхибитори (антитела) е известно усложнение, което може да възникне

по време на лечението с всички лекарства, съдържащи фактор VIII. Тези инхибитори,

особено във високи нива, спират правилното действие на лечението и Вие или Вашето

дете ще бъдете проследявани внимателно за развитие на тези инхибитори. Ако

кървенето при Вас или това при Вашето дете не се контролира с ReFacto AF, незабавно

информирайте Вашия лекар.

ако кръвоизливът Ви не спира както се очаква се свържете с Вашия лекар или потърсете

спешна медицинска помощ.

Други лекарства и ReFacto AF

Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е

възможно да приемете други лекарства.

Бременност, кърмене и фертилитет

Ако сте бременна или кърмите, смятате, че може да сте бременна или планирате бременност,

посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт преди употребата на това лекарство.

Шофиране и работа с машини

ReFacto AF не повлиява способността за шофиране и работа с машини.

ReFacto AF съдържа натрий

ReFacto AF съдържа 1,23 mmol (или 29 mg) натрий на флакон разтворен прах. Уведомете

Вашия лекар, ако сте на диета с контролиран прием на натрий.

3.

Как да използвате ReFacto AF

Винаги използвайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако не сте сигурни в

нещо, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Лечението с ReFacto AF трябва да се започне от лекар с опит в лечението на пациенти с

хемофилия A. Вашият лекар ще прецени дозата на ReFacto AF, която ще получавате. Тази доза

и продължителността ще зависят от Вашите индивидуални нужди за заместителна терапия с

фактор VIII. ReFacto AF се прилага чрез инжектиране във вена в продължение на няколко

минути. Пациентите или лицата, които се грижат за тях, могат да поставят инжекциите ReFacto

AF, стига да са били подходящо обучени.

По време на лечението Вашият лекар може да реши да промени дозата ReFacto AF, която

получавате.

Консултирайте се с Вашия медицински специалист преди да пътувате. Трябва да вземете със

себе си достатъчно количество от Вашия продукт с фактор VIII за предвиденото лечение по

време на пътуването.

Препоръчва се веки път, когато използвате ReFacto AF, да записвате името върху картонената

опаковка и партидния номер на продукта. Можете да използвате един от отлепящите се

етикети върху флакона, за да документирате партидния номер във Вашия дневник или да

съобщавате всички нежелани реакции.

Разтваряне и приложение

Процедурите по-долу се предоставят като указания за разтваряне и приложение на ReFacto AF.

Пациентите трябва да следват специфичните процедури за разтваряне и приложение,

предоставени от техните лекари.

За разтваряне използвайте само предварително напълнената спринцовка, предоставена в

картонената кутия. За приложение могат да се използват други стерилни спринцовки за

еднократна употреба.

ReFacto AF се прилага чрез интравенозна (i.v.) инфузия след разтваряне на лиофилизирания

прах за инжекция с предоставената спринцовка с разтворител [разтвор на натриев хлорид

9 mg/ml (0,9%)]. ReFacto AF не трябва да се смесва с други инфузионни разтвори.

Винаги измивайте ръцете си, преди да извършвате следните процедури за разтваряне и

приложение. За процедурата на разтваряне трябва да се използва асептична техника (което

означава чисто и без микроби).

Разтваряне:

Оставете флакона с лиофилизирания ReFacto AF и предварително напълнената с

разтворител спринцовка да достигнат стайна температура.

Отстранете пластмасовата отчупваща се капачка от флакона ReFacto AF и разкрийте

централната част на гумената запушалка.

Избършете върха на флакона с предоставения тампон с алкохол или използвайте друг

антисептичен разтвор и го оставете да изсъхне. След почистването не докосвайте

гумената запушалка с ръка и не позволявайте тя да се допре до друга повърхност.

Отлепете капака от прозрачната пластмасова опаковка на адаптора за флакона. Не

изваждайте адаптора от опаковката.

Поставете флакона върху равна повърхност. Като придържате опаковката на адаптора,

поставете адаптора за флакона върху самия флакон. Натиснете силно надолу опаковката,

докато щракне на място на върха на флакона и острието на адаптора проникне в

запушалката на флакона.

Отстранете опаковката от адаптора и я изхвърлете.

Прикрепете буталото към спринцовката с разтворителя, като поставите буталото в отвора

на ограничителя на спринцовката и натискате и въртите буталото силно, докато се

разположи сигурно в ограничителя.

Отчупете предпазната пластмасова капачка от върха на спринцовката с разтворителя,

като счупите перфорацията на капачката. Това се извършва чрез огъване на капачката

нагоре и надолу, докато перфорацията се счупи. Не докосвайте вътрешната повърхност

на капачката или върха на спринцовката. Може да се наложи отново да поставите

капачката (ако разтвореният ReFacto AF не се приложи веднага), така че я сложете

настрана, като я поставите върху горната й страна.

Поставете флакона върху равна повърхност. Свържете спринцовката с разтворителя към

адаптора за флакона, като вкарате върха на спринцовката в отвора на адаптора и силно

натискате и въртите спринцовката в посока на часовниковата стрелка, докато се свърже

стабилно.

Бавно натиснете буталото, за да инжектирате цялото количество от разтворителя във

флакона с ReFacto AF.

Със спринцовката все още свързана с адаптора, леко завъртете флакона, докато се

разтвори прахът.

Преди приложение крайният разтвор трябва да се провери визуално за частици.

Разтворът ще е бистър до леко опалесцентен и безцветен.

Забележка: Ако използвате повече от един флакон от ReFacto AF на инфузия, всеки

флакон трябва да се разтвори според указанията по-горе. Спринцовката с разтворителя

трябва да се отстрани, като адаптора за флакона остане на място, и може да се използва

единична спринцовка с по-голям луер накрайник, за да се изтегли разтвореното

съдържание на всеки от отделните флакони.

Като се уверите, че буталото на спринцовката все още е напълно натиснато, обърнете

флакона. Бавно изтеглете през адаптора на флакона цялото количество разтвор в

спринцовката.

Отделете спринцовката от адаптора за флакона, като леко теглите и въртите

спринцовката обратно на часовниковата стрелка. Изхвърлете флакона с прикрепения

адаптор.

Забележка: Ако разтворът няма да се използва веднага, капачката на спринцовката трябва

внимателно да се постави обратно. Не докосвайте вътрешната повърхност на капачката

или върха на спринцовката.

ReFacto AF трябва да се използва в рамките на 3 часа след разтваряне. Приготвеният разтвор

може да се съхранява на стайна температура преди приложение.

Приложение (интравенозна инфузия):

ReFacto AF трябва да се прилага с набора за инфузия, осигурен в този комплект, и

предоставената предварително напълнена с разтворител спринцовка или стерилна пластмасова

спринцовка за еднократна употреба с луер накрайник.

Прикрепете спринцовката към луер края на системата за инфузия.

Поставете турникет и подгответе инжекционното място, като избършете добре кожата с

тампон с алкохол, осигурен в кита.

Вкарайте иглата от инфузионната система във вената, както е указано от Вашия лекар, и

свалете турникета. Отстранете въздуха от инфузионната система, като изтеглите в

спринцовката. Разтвореният продукт трябва да се инжектира интравенозно за няколко

минути. Вашият лекар може да промени препоръчаната Ви скорост на инфузия, за да

направи инфузията по-поносима.

Моля, изхвърлете цялото неизползвано количество разтвор, празния(ите) флакон(и) и

използваните игли и спринцовки в подходящ контейнер за изхвърляне на медицински

отпадъци, тъй като тези материали могат да наранят други хора, ако не се използват правилно.

Ако сте използвали повече от необходимата доза ReFacto AF

Попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Ако сте спрели употребата на ReFacto AF

Не спирайте да използвате ReFacto AF, без да сте се консултирали с Вашия лекар.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, моля

попитайте Вашия лекар или фармацевт.

4.

Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, това лекарство може да причини нежелани реакции, въпреки че не

всеки ги получава.

Алергични реакции

Ако възникнат тежки, внезапни алергични (анафилактични) реакции, инфузията трябва се

спре незабавно. Трябва веднага да се обадите на Вашия лекар, ако имате някой от следните

ранни симптоми на алергични реакции:

обрив, копривна треска, сърбящ надигнат обрив, общ сърбеж;

подуване на устните или езика;

затруднено дишане, хрипове, стягане в гърдите;

общо неразположение;

замайване и загуба на съзнание.

Тежките симптоми, включително затруднено дишане и (почти) припадък, изискват незабавно

лечение по спешност. Тежките, внезапни алергични (анафилактични) реакции са нечести

(могат да засегнат до 1 на 100 души)

Развитие на инхибитор

При деца, които преди това не са били лекувани с лекарства, съдържащи фактор VIII, може да

се образуват инхибиторни антитела (вижте точка 2) много често (повече от 1 на 10 пациенти);

но при пациентите, които са получавали предишно лечение с фактор VIII (повече от 150 дни

лечение), рискът е нечест (по-малко от 1 на 100 пациенти). Ако това се случи, Вашите

лекарства или тези на Вашето дете може да спрат да действат както трябва и Вие или Вашето

дете може да получите продължително кървене. Ако това се случи, трябва незабавно да се

свържете с Вашия лекар.

Много чести нежелани реакции (могат да засегнат повече от 1 на 10 души)

развитие на инхибитор при пациенти, които никога преди не са били лекувани с

продукти, съдържащи фактор VIII

главоболие

кашлица

ставна болка

треска

Чести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 души)

кръвоизливи

развитие на инхибитор при пациенти, които преди са били лекувани с продукти,

съдържащи фактор VIII (около 1 на 100 души)

замаяност

намален апетит, диария, повръщане, стомашни болки, гадене

копривна треска, обрив, сърбеж

мускулни болки

студени тръпки, реакция на мястото на поставяне на катетъра

някои кръвни изследвания могат да показват повишаване на антителата срещу

фактор VIII

Нечести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 100 души)

тежки алергични реакции

скованост, сънливост, променен вкус

гръдна болка, ускорена сърдечна дейност, сърцебиене

ниско кръвно налягане, болка и зачервяване на вените, които се свързват с кръвен

съсирек, зачервяване

задух

прекомерно потене

слабост, реакции на мястото на инжектиране, включително болка

леко повишение на сърдечните ензими

повишени чернодробни ензими, повишен билирубин

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или фармацевт.

Това включва всички възможни, неописани в тази листовка нежелани реакции. Можете също

да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за съобщаване, посочена в

Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете своя принос за

получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате ReFacto AF

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и

етикета на флакона след „Годен до:”. Срокът на годност отговаря на последния ден от

посочения месец.

Да се съхранява и транспортира в хладилник (2ºC - 8ºC). Да не се замразява, за да се избегне

повреждане на предварително напълнената с разтворител спринцовка.

За Ваше удобство лекарството може да се премести от такова място на съхранение за

еднократен период от максимум 3 месеца на стайна температура (до 25

C). След края на този

период на съхранение на стайна температура продуктът не трябва да се връща обратно в

хладилника, а трябва да се използва или да се изхвърли. Запишете върху картонената опаковка

датата, когато ReFacto AF е бил изваден от хладилника и оставен на стайна температура (до

C). Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

Използвайте приготвения разтвор в рамките на 3 часа след разтварянето.

Разтворът ще бъде бистър до леко опалесцентен и безцветен. Не използвайте това лекарство,

ако забележите, че е мътен или съдържа видими частици.

Не изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци.

Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези

мерки ще спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа ReFacto AF

Активното вещество е мороктоког алфа (рекомбинантен коагулационен фактор VIII).

Всеки флакон ReFacto AF съдържа номинално количество 250, 500, 1 000, или 2 000 IU

мороктоког алфа.

Останалите съставки са захароза, калциев хлорид дихидрат, L-Хистидин, полисорбат 80 и

натриев хлорид. Осигурява се и разтворител [инжекционен разтвор на натриев хлорид

9 mg/ml (0,9%)].

След разтваряне в предоставения разтворител [разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml

(0,9%)], всеки флакон съдържа съответно 62,5, 125, 250 или 500 IU (въз основа на

активността на мороктоког алфа, т.е. 250, 500, 1 000, или 2 000 IU) мороктоког алфа на

1 ml от приготвения инжекционен разтвор.

Как изглежда ReFacto AF и какво съдържа опаковката

ReFacto AF се предоставя като прах за инжекции в стъклен флакон, а в предварително

напълнена спринцовка се осигурява разтворител.

Съдържанието на опаковката включва:

един флакон от мороктоког алфа 250, 500, 1 000, или 2 000 IU прах

една предварително напълнена спринцовка с разтворител, 4 ml стерилен инжекционен

разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), с едно бутало

един стерилен адаптор за флакон за разтваряне

един стерилен набор за инфузия

два тампона с алкохол

един пластир

една марля

Притежател на разрешението за употреба:

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Великобритания

Производители

Wyeth Farma S.A

Autovia del Norte A-1 Km 23

Desvio Algete Km 1

28700 San Sebastian de los Reyes

Madrid

Испания

За допълнителна информация относно това лекарство, моля свържете се с локалния

представител на притежателя на разрешението за употреба:

België /Belgique / Belgien

Pfizer S.A./N.V.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tel. +3705 2514000

България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон

България

Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká Republika

Pfizer PFE, spol. s.r.o.

Tel: +420 283 004 111

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark

Pfizer ApS

Tlf: +45 44 20 11 00

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +35621 344610

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 550055 51000

Nederland

Pfizer bv

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Tel: +372 666 7500

Norge

Pfizer Norge AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε

Τηλ: +30 210 678 5800

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0)1 521 15-0

España

Pfizer S.L.

Tel: +34 91 490 99 00

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 335 61 00

France

Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda

Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: + 385 1 3908 777

România

Pfizer România S.R.L.

Tel: +40 21 207 28 00

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: + 354 540 8000

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Tel: +421-2-3355 5500

Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland

Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40

Κύπρος

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS

BRANCH)

Τηλ: +357 22 817690

Sverige

Pfizer Innovations AB

Tel:

+ 46 (0)8 550 520 00

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Tel: +371 670 35 775

United Kingdom

Pfizer Limited

Tel: +44 (0)1304 616161

Дата на последно преразглеждане на листовката.

Подробна информация за това лекарство е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция

по лекарствата http://www.ema.europa.eu/

Листовка: информация за потребителя

ReFacto AF 250 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително

напълнена спринцовка

ReFacto AF 500 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително

напълнена спринцовка

ReFacto AF 1000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително

напълнена спринцовка

ReFacto AF 2000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително

напълнена спринцовка

ReFacto AF 3000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително

напълнена спринцовка

Мороктоког алфа (Moroctocog alfa) (рекомбинантен човешки коагулационен фактор VIII)

Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да използвате това

лекарство, тъй като тя съдържа важна за Вас информация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Това лекарство е предписано единствено и лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други

хора. То може да им навреди, независимо че признаците на тяхното заболяване са същите

като Вашите.

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или

фармацевт. Това включва и всички възможни нежелани реакции, неописани в тази

листовка. Вижте точка 4.

Какво съдържа тази листовка:

Какво представлява ReFacto AF и за какво се използва

Какво трябва да знаете, преди да използвате ReFacto AF

Как да използвате ReFacto AF

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате ReFacto AF

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

1.

Какво представлява ReFacto AF и за какво се използва

ReFacto AF съдържа активното вещество мороктоког алфа, човешки коагулационен фактор

VIII. Фактор VIII е необходим, за да може кръвта да се съсирва и да спират кръвоизливите. При

пациенти с хемофилия А (вроден дефицит на фактор VIII) той липсва или не функционира

правилно.

ReFacto AF се използва за лечение и профилактика на кръвоизливи при възрастни и деца от

всички възрасти (включително новородени) с хемофилия А.

2.

Какво трябва да знаете, преди да използвате ReFacto AF

Не използвайте ReFacto AF

ако сте алергични към мороктоког алфа или към някоя от останалите съставки на това

лекарство (изброени в точка 6).

ако сте алергични към белтъци от хамстер.

Ако не сте сигурни в нещо, попитайте Вашия лекар.

Предупреждения и предпазни мерки

Говорете с Вашия лекар или фармацевт преди да използвате ReFacto AF

ако получите алергични реакции. Някои от признаците на алергичните реакции са

затруднения в дишането, задух, подуване, обриви, сърбеж, стягане в гърдите, хрипове и

ниско кръвно налягане. Анафилаксията е тежка алергична реакция, която може да

причини затруднено преглъщане и/или дишане, зачервяване или подуване на лицето

и/или ръцете. Ако се появи някой от тези признаци, незабавно прекратете инфузията и се

свържете с лекар или потърсете спешна медицинска помощ. В случай на тежки

алергични реакции, трябва да се обмисли алтернативно лечение.

образуването на инхибитори (антитела) е известно усложнение, което може да възникне

по време на лечението с всички лекарства, съдържащи фактор VIII. Тези инхибитори,

особено във високи нива, спират правилното действие на лечението и Вие или Вашето

дете ще бъдете проследявани внимателно за развитие на тези инхибитори. Ако

кървенето при Вас или това при Вашето дете не се контролира с ReFacto AF, незабавно

информирайте Вашия лекар.

ако кръвоизливът Ви не спира както се очаква, свържете се с Вашия лекар или потърсете

спешна медицинска помощ.

Други лекарства и ReFacto AF

Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако използвате, наскоро сте използвали или е

възможно да използвате други лекарства.

Бременност, кърмене и фертилитет

Ако сте бременна или кърмите, смятате, че може да сте бременна или планирате бременност,

посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт преди употребата на това лекарство.

Шофиране и работа с машини

ReFacto AF не повлиява способността за шофиране и работа с машини.

ReFacto AF съдържа натрий

ReFacto AF съдържа 1,23 mmol (или 29 mg) натрий на предварително напълнена спринцовка

разтворен прах. Уведомете Вашия лекар, ако сте на диета с контролиран прием на натрий.

3.

Как да използвате ReFacto AF

Винаги използвайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако не сте сигурни в

нещо, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Лечението с ReFacto AF трябва да се започне от лекар с опит в лечението на пациенти с

хемофилия A. Вашият лекар ще реши каква доза ReFacto AF ще получавате. Тази доза и

продължителността ще зависят от Вашите индивидуални нужди за заместителна терапия с

фактор VIII. ReFacto AF се прилага чрез инжектиране във вена в продължение на няколко

минути. Пациентите или лицата, които се грижат за тях, могат да поставят инжекциите ReFacto

AF, стига да са били подходящо обучени.

По време на лечението Вашият лекар може да реши да промени дозата ReFacto AF, която

получавате. Консултирайте се с Вашия медицински специалист преди да пътувате. Трябва да

вземете със себе си достатъчно количество от Вашия продукт с фактор VIII за предвиденото

лечение по време на пътуването.

Препоръчва се всеки път, когато използвате ReFacto AF, да записвате името върху картонената

опаковка и партидния номер на продукта. Можете да използвате един от отлепящите се

етикети върху предварително напълнената спринцовка, за да документирате партидния номер

във Вашия дневник или да съобщавате всички нежелани реакции.

Разтваряне и приложение

Процедурите по-долу се предоставят като указания за разтваряне и приложение на ReFacto AF

към предварително напълнената спринцовка. Пациентите трябва да следват специалните

процедури за разтваряне и приложение, предоставени от техните лекари.

ReFacto AF се прилага чрез интравенозна (i.v.) инфузия след разтваряне. Предварително

напълнената спринцовка е съставена от две камери; едната камера съдържа ReFacto AF

лиофилизирания прах, а другата съдържа разтворител [разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml

(0,9%)]. В следващите по-долу инструкции това изделие ще се нарича предварително

напълнена спринцовка.

За разтваряне използвайте само предварително напълнената спринцовка, предоставена в

картонената кутия. За приложение могат да се използват други стерилни спринцовки за

еднократна употреба.

ReFacto AF не трябва да се смесва с други инфузионни разтвори.

Забележка: Ако е необходимо да използвате повече от една предварително напълнена

спринцовка ReFacto AF за инфузия, всяка спринцовка трябва да се разтвори според

специалните инструкции. Отделна спринцовка от 10 cc или по-голяма, с луер-лок накрайник

(не е включена в този комплект) може да се използва, за да се изтегли разтвореното

съдържание от всяка спринцовка (вижте Допълнителни инструкции).

Приготвяне

Винаги измивайте ръцете си преди да изпълните следващата процедура.

По време на процедурата по разтваряне трябва да се използва асептична техника (което

означава чисто и без микроорганизми).

Всички съставки, използвани при разтварянето и приложението на този продукт, трябва

да се използват непосредствено след отваряне на стерилните контейнери, за да се

ограничи излишният достъп на въздух.

Разтваряне

Оставете предварително напълнената спринцовка да достигне стайна температура.

Извадете съдържанието на комплекта ReFacto AF в предварително напълнена

спринцовка и го поставете на чиста повърхност, като се уверите, че имате всичко

необходимо.

Хванете стъблото на буталото, както е показано на следващата фигура. Завинтете здраво

стъблото на буталото в отвора на мястото за поставяне на пръстите на ReFacto AF

предварително напълнената спринцовка като натискате и въртите по посока на

часовниковата стрелка, докато усетите съпротивление (приблизително 2 оборота).

По време на процеса на разтваряне е важно предварително напълнената спринцовка ReFacto AF

да се държи изправена (с белия прах над бистрия разтвор), за да се предотврати вероятен излив.

Докато държите предварително напълнената спринцовка изправена, отстранете бялата

защитна пломба като я прегънете от дясно на ляво (или с леко разклащащо движение), за

да се счупи перфорацията на пломбата и да се покаже сивата гумена запушалка на

ReFacto AF предварително напълнена спринцовка.

Извадете защитната синя вентилираща стерилна капачка от опаковката.

Докато продължавате да държите изправена ReFacto AF предварително напълнена спринцовка,

отстранете сивата гумена запушалка и я сменете със защитната синя вентилираща капачка.

Тази вентилираща капачка има малки отвори, които позволяват на въздуха да излиза, за да не

се увеличава налягането. Избягвайте да докосвате отворения край на спринцовката или

защитната синя вентилираща капачка.

Леко и бавно натиснете стъблото на буталото докато двете бутала в предварително

напълнената спринцовка се срещнат и цялото количество разтворител се прехвърли в

горната камера, съдържаща ReFacto AF прах.

Забележка: За да предотвратите излив на течност от върха на спринцовката, не натискайте

буталото силно.

Докато държите изправена ReFacto AF предварително напълнената спринцовка,

разклатете леко с въртеливо движение няколко пъти докато се разтвори праха.

Проверете получения разтвор за видими частици или промяна в цвета. Разтворът трябва да

бъде бистър до леко опалесциращ и безцветен. Изхвърлете предварително напълнената

спринцовка, ако се наблюдават видими частици или промяна в цвета.

Като продължавате да държите изправена ReFacto AF предварително напълнената

спринцовка, бавно натиснете буталото докато повечето, но не всичкият, въздух се

отстрани от камерата (горната).

Инфузията ReFacto AF трябва да се приложи в рамките на 3 часа след разтваряне или

отстраняване на сивата капачка от предварително напълнената спринцовка.

Ако няма да използвате разтвора ReFacto AF незабавно, Вие трябва да съхранявате

спринцовката във вертикална позиция с поставена защитна синя вентилираща капачка докато

сте готови за инфузия. Разтворът може да се съхранява при стайна температура до 3 часа. Ако

не го използвате до 3 часа, изхвърлете го.

Приложение (Интравенозна инфузия)

Вашият лекар или друг медицински специалист трябва да Ви обучи как да правите инфузия с

ReFacto AF. След като научите как да си правите сами инфузия, следвайте инструкциите в тази

листовка.

ReFacto AF се прилага чрез интравенозна (i.v.) инфузия след разтваряне на праха с

разтворителя (0,9% натриев хлорид). След разтваряне и преди приложение ReFacto AF трябва

да се провери за видими частици и промяна в цвета.

ReFacto AF трябва да се прилага с помощта на инфузионната система, включена в комплекта,

освен ако Вашият лекар или медицински специалист не Ви посъветват друго.

Премахнете защитната синя вентилираща капачка и здраво прикрепете инфузионната

система, предоставена с ReFacto AF предварително напълнената спринцовка.

Сложете турникет и пригответе мястото за инжектиране, като почистите добре кожата с

тампон с алкохол, предоставен в комплекта.

Отстранете защитната капачка на иглата и поставете иглата тип „бътерфлай” на

инфузионната система във Вашата вена, както Ви е инструктирал Вашият лекар или друг

медицински специалист. Махнете турникета. Разтвореният ReFacto AF продукт трябва да

се инжектира интравенозно в рамките на няколко минути. Вашият лекар може за по-

голямо удобство да промени препоръчителната скорост на инфузия. Обсъдете

процедурата на интравенозна инфузия с Вашия лекар или друг медицински специалист.

Не опитвайте да си направите инфузия сами, ако не сте подходящо обучени.

Разтворът ReFacto AF не трябва да се прилага с други лекарствени продукти в една и

съща инфузионна система.

След инфузия на ReFacto AF, отстранете инфузионната система и я изхвърлете.

Количеството лекарство, останало в инфузионната система, няма да се отрази на Вашето

лечение.

Забележка: Моля изхвърлете целия неизползван разтвор, празната предварително напълнена

спринцовка и употребяваните медицински принадлежности в подходящ контейнер за

медицински отпадъци, тъй като тези материали може да навредят, ако не се изхвърлят на

правилното място.

Препоръчително е да си записвате номера на партидата на ReFacto AF предварително

напълнената спринцовка всеки път, когато използвате продукта. За целта може да използвате

отлепящия се етикет върху ReFacto AF предварително напълнената спринцовка.

Допълнителни инструкции:

Разтваряне на няколко ReFacto AF предварително напълнени спринцовки в спринцовка

10 cc или по-голяма (последните не са предоставени в комплекта)

Инструкциите по-долу са за употреба на няколко комплекта ReFacto AF предварително

напълнени спринцовки със спринцовки от 10 cc или с по-големи, с луер-лок накрайник.

Разтворете всички ReFacto AF предварително напълнени спринцовки според по-горните

инструкции (вижте Разтваряне и приложение).

Докато държите изправена ReFacto AF предварително напълнената спринцовка, бавно

натиснете буталото докато повечето, но не всичкия, въздух се отстрани от камерата с

лекарствения продукт.

Извадете луер конектора от опаковката (луер конектор не се предоставя в комплекта).

Свържете стерилна спринцовка 10 cc или по-голяма спринцовка с луер-лок накрайник

към отвора на конектора и ReFacto AF предварително напълнената спринцовка към

противоположния отвор на конектора.

В позиция, при която ReFacto AF предварително напълнената спринцовка е отгоре, бавно

отпуснете буталото докато съдържанието премине в спринцовката от 10 cc или по-

голямата спринцовка с луер-лок накрайник.

Отстранете празната ReFacto AF предварително напълнена спринцовка и повторете

стъпки 3 и 4 по-горе за допълнителните спринцовки за разтваряне.

Отстранете луер конектора от спринцовката 10 cc или по-голямата спринцовка с луер-лок

накрайник и скачете инфузионната система, както е описано по-горе в инструкциите за

приложение на предварително напълнената спринцовка [вижте Приложение

(Интравенозна инфузия)].

Забележка: Моля изхвърлете целият неизползван разтвор, празната предварително напълнена

спринцовка и употребяваните медицински принадлежности в подходящ контейнер за

медицински отпадъци, тъй като тези материали може да навредят, ако не се изхвърлят на

правилното място

Ако сте използвали повече от необходимата доза ReFacto AF

Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт.

Ако сте спрели употребата на ReFacto AF

Не спирайте да използвате ReFacto AF, без да сте се консултирали с Вашия лекар.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, попитайте

Вашия лекар или фармацевт.

4.

Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, това лекарство може да причини нежелани реакции, въпреки че не

всеки ги получава.

Алергични реакции

Ако възникнат тежки, внезапни алергични (анафилактични) реакции, инфузията трябва се

спре незабавно. Трябва веднага да се обадите на Вашия лекар, ако имате някой от следните

ранни симптоми на алергични реакции:

обрив, копривна треска, сърбящ надигнат обрив, общ сърбеж;

отичане на устните или езика;

затруднено дишане, хрипове, стягане в гърдите;

общо неразположение;

замайване и загуба на съзнание.

Тежките симптоми, включително затруднено дишане и (почти) припадък изискват незабавно

лечение по спешност. Тежките, внезапни алергични (анафилактични) реакции са нечести

(могат да засегнат до 1 на 100 души)

Развитие на инхибитори

При деца, които преди това не са били лекувани с лекарства, съдържащи фактор VIII, може да

се образуват инхибиторни антитела (вижте точка 2) много често (повече от 1 на 10 пациенти);

но при пациентите, които са получавали предишно лечение с фактор VIII (повече от 150 дни

лечение), рискът е нечест (по-малко от 1 на 100 пациенти). Ако това се случи, Вашите

лекарства или тези на Вашето дете може да спрат да действат както трябва и Вие или Вашето

дете може да получите продължително кървене. Ако това се случи, трябва незабавно да се

свържете с Вашия лекар.

Много чести нежелани реакции (могат да засегнат повече от 1 на 10 души)

развитие на инхибитори при пациенти, които никога преди не са били лекувани с

продукти, съдържащи фактор VIII

главоболие

кашлица

ставна болка

треска

Чести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 души)

кръвоизливи

развитие на инхибитори при пациенти, които преди са били лекувани с продукти,

съдържащи фактор VIII (около 1 на 100 души)

замаяност

намален апетит, диария, повръщане, стомашни болки, гадене

копривна треска, обрив, сърбеж

мускулни болки

студени тръпки, реакция на мястото на поставяне на катетъра

някои кръвни изследвания могат да показват повишаване на антителата срещу

фактор VIII

Нечести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 100 души)

тежки алергични реакции

скованост, сънливост, променен вкус

гръдна болка, ускорена сърдечна дейност, сърцебиене

ниско кръвно налягане, болка и зачервяване на вените, които се свързват с кръвен

съсирек, зачервяване

задух

прекомерно потене

слабост, реакции на мястото на инжектиране, включително болка

леко повишение на сърдечните ензими

повишени чернодробни ензими, повишен билирубин

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или фармацевт.

Това включва всички възможни, неописани в тази листовка нежелани реакции. Можете също

да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за съобщаване, посочена в

Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете своя принос за

получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате ReFacto AF

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и

етикета на предварително напълнената спринцовка след „Годен до:”. Срокът на годност

отговаря на последния ден от посочения месец.

Да се съхранява и транспортира в хладилник (2ºC-8ºC). Да не се замразява, за да се избегне

повреждане на предварително напълнената спринцовка.

За Ваше удобство лекарството може да се премести от такова място на съхранение за

еднократен период от максимум 3 месеца на стайна температура (до 25

C). След края на този

период на съхранение на стайна температура продуктът не трябва да се връща обратно в

хладилника, а трябва да се използва или да се изхвърли. Запишете върху картонената опаковка

датата, когато ReFacto AF предварително напълнена спринцовка е бил изваден от хладилника и

оставен на стайна температура (до 25

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се

предпази от светлина.

Използвайте приготвения разтвор в рамките на 3 часа след разтварянето или след

отстраняването на сивата капачка.

Разтворът ще бъде бистър до леко опалесцентен и безцветен. Не използвайте това лекарство,

ако забележите, че е мътен или съдържа видими частици.

Не изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци.

Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези

мерки ще спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа ReFacto AF

Активното вещество е мороктоког алфа (рекомбинантен коагулационен фактор VIII).

Всяка предварително напълнена спринцовка ReFacto AF съдържа номинално количество

250, 500, 1 000, 2 000 или 3 000 IU мороктоког алфа.

В ReFacto AF предварително напълнената спринцовка е включен и разтворител

[инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%)].

Останалите съставки са захароза, калциев хлорид дихидрат, L-Хистидин, полисорбат 80 и

натриев хлорид.

След разтваряне с предоставения разтворител [разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml

(0,9%)], готовият инжекционен разтвор съдържа съответно 62,5, 125, 250, 500 или 750 IU

мороктоког алфа на 1 ml (въз основа на активността на мороктоког алфа, т.е. 250, 500,

1 000, 2 000 или 3 000 IU).

Как изглежда ReFacto AF и какво съдържа опаковката

ReFacto AF се предоставя като прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително

напълнена спринцовка, която съдържа ReFacto AF прах в горната камера и разтвор

[инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%)] в долната камера.

Съдържанието на опаковката включва:

една предварително напълнена спринцовка, съдържаща мороктоког алфа 250, 500, 1 000,

2 000 или 3 000 IU прах и разтворител, 4 ml стерилен инжекционен разтвор на натриев

хлорид 9 mg/ml (0,9%) за разтваряне

едно стъбло на бутало

една стерилна защитна синя вентилираща капачка

един стерилен набор за инфузия

два тампона с алкохол

един пластир

една марля

Притежател на разрешението за употреба

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Великобритания

Производител

Wyeth Farma S.A

Autovia del Norte A-1 Km 23

Desvio Algete Km 1

28700 San Sebastian de los Reyes

Madrid

Испания

За допълнителна информация относно това лекарство, моля свържете се с локалния

представител на притежателя на разрешението за употреба:

België /Belgique / Belgien

Pfizer S.A./N.V.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tel. +3705 2514000

България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон

България

Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká Republika

Pfizer PFE, spol. s.r.o.

Tel: +420-283-004-111

Magyarország

Pfizer Kft

Tel :+36 1 488 3700

Danmark

Pfizer ApS

Tlf: +45 44 20 11 00

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +35621 344610

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 550055 51000

Nederland

Pfizer bv

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Tel: +372 666 7500

Norge

Pfizer Norge AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε

Τηλ.: +30 210 678 5800

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0)1 521 15-0

España

Pfizer S.L.

Tel: +34 91 490 99 00

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.,

Tel: +48 22 335 61 00

France

Pfizer

Tél:+33 (0)1 58 07 34 40

Portugal

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal

Tel: +351 21 423 55 00

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: + 385 1 3908 777

România

Pfizer Romania S.R.L

Tel: +40 21 207 28 00

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

Ísland

Icepharma hf.

Tel: + 354 540 8000

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Tel: + 421-2-3355 5500

Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland

Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Kύπρος

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS

BRANCH)

Τηλ: +357 22 817690

Sverige

Pfizer Innovations AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Tel: +371 670 35 775

United Kingdom

Pfizer Limited

Tel: +44 (0)1304 616161

Дата на последно преразглеждане на листовката

Подробна информация за това лекарствo е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция

по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

ПРИЛОЖЕНИЕ IV

НАУЧНИ ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Научни заключения

Понастоящем лечението на вродена хемофилия се базира на профилактична терапия или

заместителна терапия с коагулационен фактор VIII (FVIII) при необходимост. Заместителната

терапия с FVIII може основно да се категоризира в два обширни класа продукти: извлечени от

плазма (pdFVIII) и рекомбинантни (rFVIII) FVIII. В Европейския съюз са издадени разрешения

за употреба на голямо разнообразие от отделни продукти, съдържащи pdFVIII и rFVIII.

Основното усложнение на терапията с FVIII е възникването на алоантитела на IgG

(инхибитори), които неутрализират активността на FVIII, причинявайки загуба на контрол

върху кървенето. Лечението на пациенти, които са развили инхибитори, налага внимателно

индивидуално управление, като може да се наблюдава резистентност към терапията.

Лечението с pdFVIII, както и с rFVIII може да доведе до развитие на инхибитори (измерени по

метода „Наймеген“ на анализа по Бетезда и дефинирани като ≥ 0,6 Бетезда единици (BU) за

инхибитори с „нисък титър“ и >5 BU за инхибитори с „висок титър“).

Развитие на инхибитори при пациенти с хемофилия A, приемащи продукти с FVIII, се

наблюдава предимно при нелекувани преди това пациенти(PUPs) или минимално лекувани

пациенти (МЛП), които са все още в рамките на първите 50 дни на експозиция (ДЕ) на

лечението. При лекувани преди това пациенти (PTPs) е по-малко вероятно да възникнат

инхибитори.

Известните рискови фактори за развитие на инхибитори могат да се групират на фактори,

свързани с пациента, и фактори, свързани с лечението:

Рисковите фактори, свързани с пациента, включват вид мутация на ген F8, тежест на

хемофилията, етническа принадлежност, фамилна анамнеза за развитие на инхибитори

и вероятно състава на HLA-DR (човешки левкоцитен антиген - антиген D свързан).

Факторите, свързани с лечението, включват интензивност на експозицията, брой дни на

експозиция (ДЕ), лечение по необходимост, представляващо по-голям риск от

профилактика, особено в контекста на сигнали за опасност като травма или операция,

както и младата възраст при първо лечение, представляваща по-висок риск.

Все още не е установено дали има значителни разлики при риска от развитие на инхибитори

между различните видове заместителни продукти, съдържащи FVIII. Различията между

продуктите във всеки клас FVIII, а оттам и в диференциалните рискове между отделните

продукти, са биологично правдоподобни. Класът pdFVIII се състои от продукти със или без

фактор на фон Вилебранд (VWF), като тези с VWF съдържат различни нива на VWF. Някои

експериментални проучвания предлагат роля за VWF, състояща се в предпазване на FVIII

епитопи от разпознаване от антиген-представящите клетки, като по този начин се намалява

имуногенността, макар че това остава само на теория. VWF не присъства в rFVIII, но е налице

значителна хетерогенност в рамките на класа rFVIII, например поради различните прилагани

производствени процеси с широка гама продукти от различни производители, произвеждани

през последните 20 години. Тези различни производствени процеси (включително различните

клетъчни линии, използвани за проектиране на продукти с rFVIII), могат на теория да доведат

до диференциална имуногенност.

През май 2016 г. в New England Journal of Medicine е публикувано открито, рандомизирано,

контролирано изпитване, целящо да изследва честотата на поява на инхибитори между двата

класа (продукти с pdFVIII спрямо продукти с rFVIII)

. Това изпитване, известно като

проучването SIPPET ( „Изследване на инхибитори при малки деца, изложени на плазмени

F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J

Med. 2016 May 26;374(21):2054-64)

продукти“), е проведено, за да оцени относителния риск на инхибиторите при пациенти,

лекувани с pdFVIII в сравнение с rFVIII. То установява, че при пациентите, лекувани с

продукти, съдържащи rFVIII, има 87% по-висока честота на поява на всички инхибитори в

сравнение с пациентите, лекувани с pdFVIII (който съдържа VWF) (коефициент на риска, 1,87;

95% ДИ, 1,17 до 2,96).

На 6 юли 2016 г. Paul-Ehrlich-Institut Germany инициира сезиране, по силата на член 31 на

Директива 2001/83/ЕО, произтичащо от данните за фармакологична бдителност, и поиска от

Комитета за оценка на риска при проследяване на лекарствената безопасност (PRAC) да

извърши оценка на потенциалното въздействие на резултатите от проучването SIPPET върху

разрешенията за употреба на съответните продукти, съдържащи FVIII, както и да издаде

препоръка относно това дали те трябва да бъдат запазени, изменени, временно преустановени

или отменени и дали трябва да се въведат мерки за намаляване на риска. Сезирането акцентира

върху риска от развитие на инхибитори при PUPs .

В допълнение към скорошната публикация за проучването SIPPET, притежателите на

разрешения за употреба (ПРУ) бяха помолени да представят оценка на потенциалното

въздействие на резултатите от това проучване, както и други съответни данни за безопасност

по отношение на развитието на инхибитори при PUPs, върху разрешенията за употреба на

техните продукти, съдържащи FVIII, включително обмисляне на мерки за намаляване на риска.

Водещите автори на проучването SIPPET също бяха поканени да отговорят на списък от

въпроси, касаещи методите и резултатите от проучването, както и да представят своите

заключения на пленарната среща на PRAC през февруари 2017 г. Информацията, предоставена

от водещите автори на проучването SIPPET по време на процеса на сезиране, също е взета

предвид от PRAC при изготвяне на заключението.

Клинично обсъждане

Публикувани обсервационни проучвания

Отговорите на ПРУ се позовават на редица публикувани обсервационни проучвания (CANAL,

RODIN, FranceCoag, UKHCDO и други), чиято цел е била да оценят диференциалните рискове

от развитие на инхибитори между класовете pdFVIII и rFVIII, както и какъвто и да било

диференциален риск от развитие на инхибитори между продуктите в рамките на класа rFVIII.

Тези проучвания дават различни резултати и страдат от ограниченията на обсервационните

проучвания, по-специално от възможна систематична грешка, свързана с подбора. Рискът от

развитие на инхибитори е многофакторен (освен всеки предполагаем риск, свързан с продукта)

и такива проучвания невинаги са в състояние да съберат информация за съответните ковариати

и да приспособят анализите по съответния начин; остатъчното объркване неизбежно

представлява значителна неопределеност. Освен това с течение на времето са настъпили

промени в производствения процес на отделните продукти, както и промени в режимите на

лечение между центровете, поради което невинаги са възможни „успоредни“ сравнения между

продуктите. Тези фактори затрудняват и усложняват регулирането на подобни проучвания и

тълкуването на резултатите.

Проучването CANAL

не открива данни за разлика между класовете, включително продукти с

pdFVIII със значително количество фактор на фон Вилебранд; за „клинично значими“

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

инхибитори коригираният коефициент на риска е 0,7 (95% ДИ 0,4-1,1), а за инхибитори с висок

титър (≥ 5 BU) е 0,8 (95% ДИ 0,4-1,3).

Проучването RODIN/Pednet

също не открива данни за различие между класовете относно

риска от инхибитори между всички продукти с pdFVIII спрямо всички продукти с rFVIII; за

„клинично значими“ инхибитори коригираният коефициент на риска е 0,96 (95% ДИ 0,62-1,49),

а за инхибитори с висок титър (≥ 5 BU/ml) е 0,95 (95% ДИ 0,56-1,61). Това проучване обаче

открива данни за повишен риск от инхибитори (всички и с висок титър) за 2

ро

поколение rFVIII

октоког алфа (Kogenate FS/Helixate NexGen) в сравнение с 3

то

поколение rFVIII актоког алфа

(което е установено единствено от данни за Advate).

Подобно на RODIN/Pednet, проучването UKHCDO установява значителен повишен риск от

инхибитори (всички и с висок титър) за Kogenate FS/Helixate NexGen (2

ро

поколение rFVIII) в

сравнение с Advate (3

поколение rFVIII). Това обаче става незначително при изключване на

пациентите от Обединеното кралство (включени също в проучването RODIN/Pednet). Налице

са и данни за повишен риск при Refacto AF (друг 3

то

поколение rFVIII) спрямо Advate, но само

за развитие на всички инхибитори. Подобно на проучването UKHCDO, проучването

FranceCoag също не установява значителен повишен риск за който и да е от продуктите с rFVIII

спрямо Advate при изключване на пациентите от Франция (също в проучването RODIN/Pednet).

Преди настоящото сезиране се отбелязва, че PRAC вече е взел предвид заключенията от

проучванията RODIN/Pednet, UKHCDO и FranceCoag за разрешенията за употреба в ЕС на

продукти, съдържащи FVIII. През 2013 г. PRAC излезе със заключение, че резултатите от

RODIN/Pednet не са достатъчно надеждни да подкрепят заключението, че Kogenate FS/Helixate

NexGen се свързва с повишен риск от развитие на инхибитори на фактор VIII в сравнение с

други продукти. През 2016 г. PRAC взе под внимание резултатите от мета-анализа на всичките

три проучвания (RODIN/Pednet, UKHCDO и FranceCoag studies) и отново стигна до

заключение, че наличните към момента данни не потвърждават, че Kogenate Bayer/Helixate

NexGen се свързва с повишен риск от инхибитори на фактор VIII в сравнение с други продукти,

съдържащи рекомбинантен фактор VIII, при PUPs.

Спонсорирани от ПРУ проучвания

ПРУ предоставиха анализ на развитието на инхибитори с нисък и с висок титър при PUPs с

тежка хемофилия A (FVIII < 1%) от всички клинични изпитвания и обсервационни проучвания,

проведени с техни продукти, заедно с критично обсъждане на ограниченията на тези

проучвания.

Данните са взети от много широк обхват от хетерогенни проучвания на различни продукти и в

различни периоди. Много от тези проучвания са в малък мащаб и не са конкретно проектирани

да оценят риска от инхибитори при PUPs с хемофилия A. Тези проучвания са предимно с едно

рамо и не предоставят данни за извършване на сравнителен анализ (между pdFVIII rFVIII като

сравнение на класове или в рамките на класа rFVIII). Все пак общите оценки за честотата на

развитие на инхибитори от тези проучвания за отделни продукти в общи линии съответстват на

резултатите от обсервационни проучвания в голям мащаб.

При по-мащабните и по-значими проучвания на продукти с pdFVIII наблюдаваната честота на

развитие на инхибитори (често без да се посочва нисък или висок титър) варира от 3,5 до 33%,

като в повечето случай е около 10-25%. В много случаи обаче е предоставена малко

информация относно методите, пациентските популации и естеството на инхибиторите, за да се

оцени информацията в контекста на по-скорошни публикувани данни. За повечето продукти,

съдържащи rFVIII, е налична по-нова и по-уместна информация от клинични изпитвания при

Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe

hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

PUPs. Честотата на развитие на инхибитори в тези проучвания варира от 15 до 38% за всички

инхибитори и от 9 до 22,6% за инхибитори с висок титър, т.е. в рамките на „много честа“.

PRAC също взе предвид междинните резултати, предоставени от ПРУ от текущи проучвания

на CSL (CRD019_5001) и Bayer (Leopold KIDS, 13400, част B.).

Освен това PRAC разгледа клинични изпитвания и научната литература за de novo инхибитори

при PTPs. Анализът показва, че честотата на развитие на инхибитори е много по-ниска при

PTPs в сравнение с PUPs. Наличните данни показват, че при много проучвания, включително

регистъра EUHASS (Европейска система за наблюдение на безопасността при хемофилия)

(Iorio A, 2017

; Fischer K, 2015

) честотата може да бъде класифицирана като „нечеста“.

Проучването SIPPET

Проучването SIPPET е открито, рандомизирано, многоцентрово, многонационално изпитване,

изследващо честотата на възникване на неутрализиращи алоантитела при пациенти с тежка

вродена хемофилия A (концентрация на FVIII в плазма < 1%) при употреба на концентрат

pdFVIII или концентрат rFVIII. Допустими за участие пациенти (възраст < 6 години, мъжки

пол, тежка хемофилия A, без предходно лечение с какъвто и да е концентрат FVIII или само

минимално лечение с кръвни компоненти) са включени от 42 центъра. Първичните и

вторичните резултати, оценени в проучването, са съответно честотата на възникване на всички

инхибитори (≥ 0,4 BU/ml) и честотата на възникване на инхибитори с висок титър (≥ 5 BU/ml).

Инхибитори развиват 76 пациенти, от които 50 имат инхибитори с висок титър (≥ 5 BU).

Инхибитори развиват 29 от общо 125 пациенти, лекувани с pdFVIII (20 пациенти развиват

инхибитори с висок титър), и 47 от общо 126 пациенти, лекувани с rFVIII (30 пациенти

развиват инхибитори с висок титър). Кумулативната честота на възникване на всички

инхибитори е 26,8% (95% доверителен интервал [ДИ], 18,4 до 35,2) с pdFVIII и 44,5% (95% ДИ,

34,7 до 54,3) с rFVIII; кумулативната честота на възникване на инхибитори с висок титър е

съответно 18,6% (95% ДИ, 11,2 до 26,0) и 28,4% (95% ДИ, 19,6 до 37,2). При регресионните

модели на Cox за първичната крайна точка на всички инхибитори rFVIII се свързва с 87% по-

висока честота, отколкото pdFVIII (коефициент на риска 1,87; 95% ДИ, 1,17 до 2,96). Тази

връзка се наблюдава последователно при многовариантен анализ. За инхибиторите с висок

титър коефициентът на риска е 1,69 (95% ДИ, 0,96 до 2,98).

Ad hoc среща на експертна група

PRAC разгледа становищата, изразени от експерти, по време на аd hoc среща. Експертната

група е на мнение, че са взети под внимание съответните налични източници на данни.

Експертната група изразява предположение, че са необходими допълнителни данни, за да се

установи дали са налице клинично значими разлики в честотата на развитие на инхибитори

между различните продукти с фактор VIII, както и че по принцип подобни данни следва да се

събират отделно за отделните продукти, тъй като степента на имуногенност е трудно да сее

обобщи при различните класове продукти (напр. рекомбинантни спрямо извлечени от плазма).

Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila

R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J,

Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural history and

clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series. Haemophilia.

2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M;

EUHASS participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the

European HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75.

doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

Експертите също се съгласяват, че степента на имуногенност на различните продукти е като

цяло адекватно представена чрез измененията на КХП, предложени от PRAC, изтъквайки

клиничната значимост на развитието на инхибитори (в частност инхибитори с нисък титър

спрямо такива с висок титър), както и степента, определена като „много честа“ при PUPs и

„нечеста“ при PTPs . Експертите предлагат същода се проведат проучвания, които биха могли

допълнително да определят имуногенните свойства на лекарствените продукти, съдържащи

фактор VIII (напр. механистични, обсервационни проучвания).

Обсъждане

PRAC счита, че, като проспективно рандомизирано изпитване, проучването SIPPET избягва

много от ограниченията на дизайна на проведените до момента обсервационни и базирани на

регистър проучвания за оценка на риска от развитие на инхибитори при PUPs. Все пак PRAC е

на мнение, че съществуват неясноти по отношение на заключенията от проучването SIPPET,

които не допускат извода, че е налице по-висок риск от развитие на инхибитори при PUPs,

лекувани с продукти, съдържащи rFVIII, в сравнение с продукти, съдържащи pdFVIII,

изследвани в това клинично изпитване, както е подробно представено по-долу:

Анализът на SIPPET не позволява да се направят конкретни за продукта заключения, тъй

като проучването се отнася само за малък брой определени продукти, съдържащи FVIII.

Проучването не е проектирано и не разполага с възможността да генерира достатъчно

данни, специфични за продукта, а оттам и да достигне до каквито и да било заключения

относно риска от развитие на инхибитори за отделни продукти. По-конкретно, само 13

пациенти (10% от рамото с FVIII) са получили трето поколение продукт с rFVIII. Все

пак, въпреки липсата на солидни данни в подкрепа на диференциалните рискове между

продуктите с rFVIII, диференциалните рискове не могат да бъдат изключени, тъй като

това е хетерогенен клас продукти с различия в състава и формата. Поради тази причина

има висока степен на несигурност около екстраполирането на резултатите от SIPPET

към целия клас rFVIII, особено за наскоро разрешени продукти с rFVIII, които не са

включени в проучването SIPPET.

Проучването SIPPET има методологични ограничения, с особена несигурност относно

това дали процесът на рандомизация (размер на блока 2) може да е допринесъл за

наличие в проучването на систематична грешка, свързана с подбора.

Наблюдават се и отклонения от окончателния протокол и плана за статистически анализ.

Опасенията от статистическа гледна точка включват факта, че не е публикуван

предварително определен първичен анализ, и факта, че проучването е спряно

преждевременно след публикуване на проучването RODIN, което показва, че Kogenate

FS може да е свързан с повишен риск от образуване на инхибитори. Макар че това не

би могло да бъде предотвратено, ранното прекратяване на открито проучване поражда

възможността от систематична грешка, свързана с изследователя, както и повишаване

на вероятността от откриване на ефект, който не е налице.

Режимите на лечение в ЕС са различни от тези в проучването SIPPET. Значимостта за

клиничната практика в ЕС (и съответно за продуктите, предмет на тази процедура) е

следователно под въпрос. Не е сигурно дали резултатите от SIPPET могат да бъдат

екстраполирани към риска от инхибитори при PUPs в настоящата клинична практика в

ЕС, тъй като модалността и интензитета на лечението са предложени като рискови

фактори за развитие на инхибитори в предишни проучвания. Преди всичко КХП за ЕС

не включва изменена профилактика (както е определена в проучването SIPPET) като

разрешена дозировка, а въздействието на очевидния дисбаланс в неуточнените други

комбинации на модалност на лечението върху резултатите от SIPPET е неизвестно. По

тази причина остава неясно дали същият диференциален риск от развитие на

инхибитори, наблюдаван в проучването SIPPET, би бил очевиден при пациентски

популации, лекувани чрез рутинни грижи в други държави, където модалността на

лечението (т.е. първична профилактика) се различава от тази в проучването.

Допълнителните пояснения, предоставени от авторите на SIPPET, не разсейват напълно

тази неяснота.

След като разгледа посочените по-горе резултати от SIPPET, публикуваната литература и

всичката информация, предоставена от ПРУ, както и възгледите, изразени от експертите по

време на извънредната експертна среща, PRAC стигна до заключението, че:

Развитието на инхибитори е идентифициран риск и при продуктите с pdFVIII, и при тези

с rFVIII. Въпреки че клиничните проучвания за някои отделни продукти установяват

ограничен брой случаи на развитие на инхибитори, това са по-скоро проучвания в

малък мащаб и с методологични ограничения или такива, които не са подходящо

проектирани за оценка на този риск.

Продуктите с FVIII са хетерогенни и не може да се изключи вероятността за различна

честота на развитие на инхибитори между отделните продукти.

Отделни проучвания идентифицират широк обхват от развитие на инхибитори при

различни продукти, но директната сравнимост на резултатите от проучванията е

ненадеждна поради разнообразието от методи на изследване и пациентските популации

с течение на времето.

Проучването SIPPET не е проектирано да оцени риска от развитие на инхибитори за

отделни продукти и включва ограничен брой продукти, съдържащи FVIII. Поради

хетерогеността на различните продукти съществува значителна несигурност при

екстраполиране на резултатите от проучвания, които оценяват само ефекти на класа,

към отделни продукти, и особено към продукти (включително наскоро разрешени

продукти), които не са включени в тези проучвания.

В заключение PRAC отбелязва, че към днешна дата повечето проучвания, оценяващи

диференциалния риск от развитие на инхибитори между класове продукти с FVIII,

страдат от редица потенциални методологични ограничения и въз основа на

разгледаните налични данни няма ясни и последователни доказателства, за да се

предположат различия в относителния риск между класовете продукти с FVIII. По-

конкретно, резултатите от проучването SIPPET, както и тези от отделните клинични

изпитвания и обсервационните проучвания, включени от отговорите на ПРУ, не са

достатъчни, за да се потвърдят каквито и да били последователни, статистически и

клинични значими разлики в риска от инхибитори между класовете продукти с rFVIII и

с pdFVIII.

С оглед на гореизложеното PRAC препоръчва следните актуализации на точки 4.4, 4.8 и 5.1 от

КХП, както и точки 2 и 4 от листовката за продуктите, съдържащи FVIII, показани за лечение и

профилактика на кървене при пациенти с хемофилия A (вроден дефицит на фактор VІІІ), както

следва:

Точка 4.4 от КХП следва да се измени, така че да включва предупреждение относно

клиничната значимост на наблюдението на пациентите за развитие на инхибитори на

FVIII (по-конкретно предупреждение за клиничните последствия от инхибитори с

нисък титър в сравнение с инхибитори с висок титър).

По отношение на точки 4.8 и 5.1 от КХП PRAC отбелязва, че няколко продукта,

съдържащи FVIII, понастоящем включват позоваване на данни от резултати от

проучвания, които не позволяват да се направи категорично заключение относно риска

от инхибитори за отделни продукти. Тъй като данните предполагат, че всички

продукти, съдържащи човешки FVIII, носят риск от развитие на инхибитори, подобни

изложения следва да бъдат премахнати. Наличните данни са в подкрепа на честота на

развитие на инхибитори на FVIII в рамките на „много честа“ и „нечеста“ съответно за

PUPs и PTPs, поради което PRAC препоръчва КХП да бъде коригирана в съответствие с

тези честоти, освен ако не е обосновано по друг начин от специфични данни за

продукта. За продукти, за които точка 4.2 съдържа следното твърдение за PUPs:

„<Нелекувани преди това пациенти. Безопасността и ефикасността на {(свободно

избрано) име} при нелекувани преди това пациенти все още не са установени. Липсват

данни. >), горепосочената честота за PUPs не трябва да се прилага. По отношение на

точка 5.1 всяко позоваване на проучвания за развитие на инхиботори при PUPs и PTPs

следва да се премахне, освен ако проучванията не са проведени в съответствие с план за

педиатрично изследване или ако проучванията предоставят солидни доказателства за

честота на инхибитори при PUPs, която е по-малка от „много честа“, или за PTPs,

която е различна от „нечеста“ (както е изложено в приложенията към оценъчния

доклад на PRAC).

В допълнение към оценката на съвкупността на отговорите, предоставени от ПРУ за сузоктоког

алфа (Obizur), PRAC е на мнение, че резултатът от тази процедура по сезиране по член 31 не се

отнася за този продукт предвид показанието на Obizur (придобита хемофилия A в резултат на

инхибиторни антитела срещу ендогенен FVIII) и различната целева популация.

Съотношение полза/риск

Въз основа на текущите данни от проучването SIPPET, както и данни от отделни клинични

изпитвания и обсервационни проучвания, включени в отговорите на ПРУ, и становищата,

изразени от експертите по време на извънредната експертна среща, PRAC се съгласява, че

настоящите данни не предоставят ясни и последователни доказателства за каквито и да било

статистически и клинично значими разлики за риска от инхибитори между продуктите,

съдържащи rFVIII, и тези, съдържащи pdFVIII. Не могат да се направят никакви заключения за

ролята на VWF за предпазване от развитие на инхибитори.

Предвид факта, че това са хетерогенни продукти, това не изключва отделни продукти да бъдат

свързани с повишен риск от развитие на инхибитори в текущи или бъдещи проучвания при

PUPs.

Отделни проучвания са идентифицирали широк обхват от честота на развитие на инхибитори

при PUPs при различни продукти, а проучването SIPPET не е проектирано да направи

разграничение между отделните продукти във всеки клас. Поради много различни методи на

изследване и пациентски популации, които са проучвани в течение на времето, както и

непоследователни резултати от различните проучвания, PRAC установява, че съвкупността от

всички данни не подкрепя заключението, че като клас лекарствата, съдържащи рекомбинантен

фактор VIII, представляват по-голям риск от развитие на инхибитори в сравнение с класа

продукти, извлечени от плазма.

Освен това PRAC отбелязва, че няколко продукта, съдържащи FVIII, понастоящем включват в

своята информация за продукта позоваване на данни от резултати от проучвания, които не

допускат категорично заключение относно риска от развитие на инхибитори за отделни

продукти. Тъй като данните предполагат, че всички продукти, съдържащи човешки FVIII,

носят риск от развитие на инхибитори, в рамките на честотите „много честа“ и „нечеста“

съответно за PUPs и PTPs, PRAC препоръчва КХП да бъде коригирана в съответствие с тези

честоти, освен ако не е обосновано по друг начин от специфични данни за продукта.

С оглед на гореизложеното PRAC заключава, че съотношението полза/риск на продуктите,

съдържащи фактор VIII, показани за лечение и профилактика на кървене при пациенти с

хемофилия A (вроден дефицит на фактор VIII) остава благоприятно при спазване на

съгласуваните промени в информацията за продукта (точка 4.4, 4.8 и 5.1 от КХП).

Процедура по преразглеждане

След приемането на препоръката на PRAC на заседанието на PRAC през май 2017 г.

притежателят на разрешение за употреба (ПРУ) LFB Biomedicaments изрази несъгласие с

първоначалната препоръка на PRAC.

Предвид подробните основания, предоставени от ПРУ, PRAC извърши нова оценка на

наличните данни в контекста на преразглеждането.

Обсъждане на PRAC относно основанията за преразглеждане

Проучването SIPPET не е проектирано да оцени риска от развитие на инхибитори за отделни

продукти и включва ограничен брой продукти, съдържащи FVIII. Поради хетерогеността на

различните продукти съществува значителна несигурност при екстраполиране на резултатите

от проучвания, които оценяват само ефекти на класа, към отделни продукти, и особено към

продукти (включително наскоро разрешени продукти), които не са включени в тези

проучвания. Резултатите от проучването SIPPET, както и тези от отделните клинични

изпитвания и обсервационните проучвания, не са достатъчни, за да се потвърдят каквито и да

били последователни, статистически и клинични значими разлики в риска от инхибитори

между класовете продукти с rFVIII и с pdFVIII.

Като цяло PRAC поддържа своите заключения, че стандартизираната информация за честотата

при продуктите, съдържащи FVIII, при PUPs и PTPs следва да бъде отразена в точка 4.8 от

KHP, освен ако друг обхват на честота за конкретен лекарствен продукт не е демонстриран от

солидни клинични проучвания, чиито резултати следва да бъдат обобщени в точка 5.1.

Експертна консултация

PRAC проведе консултация с експертна група по време на ад-хок среща по някои аспекти от

подробните основания, предоставени от LFB Biomedicaments.

Като цяло експертната група подкрепя първоначалните заключения на PRAC и приема, че

предложената информация за продукта осигурява адекватно ниво на подходящо информиране

на предписващите лекари и пациентите относно риска от развитие на инхибитори. Не се

препоръчват допълнителни съобщения относно рисковите фактори за развитие на инхибитори

извън информацията за продукта и допълнителни мерки за намаляване на риска.

Групата също така приема, че в КХП не следва да бъдат включени конкретни данни относно

честотата на развитие на инхибитори за всеки продукт, тъй като наличните проучвания не се

достатъчно обосновани, за да се направят точни изводи за абсолютната честота за всеки

продукт или за относителната честота на възникване на инхибитори между различните

продукти.

Експертите подчертават, че сътрудничеството между академичните среди, индустрията и

регулаторните органи трябва да се поощрява, за да могат да се събират хармонизирани данни

чрез регистри.

Заключения на PRAC

В заключение, освен първоначалната оценка и процедурата по преразглеждане, PRAC

поддържа своето заключение, че съотношението полза/риск при лекарствените продукти,

съдържащи извлечен от човешка плазма фактор VIII, и тези, съдържащи рекомбинантен

коагулационен фактор VIII, остава благоприятно при спазване на съгласуваните промени в

информацията за продукта (точка 4.4, 4.8 и 5.1 от КХП).

PRAC приема препоръка на 01 септември 2017 г., която след това е разгледана от СНМР в

съответствие с член 107k от Директива 2001/83/ЕО.

Общо резюме на научната оценка на PRAC

Като се има предвид, че:

PRAC разгледа процедурата по член 31 от Директива 2001/83/ЕО, произтичаща от

данните за фармакологична бдителност, за лекарствени продукти, съдържащи извлечен

от човешка плазма фактор VIII, и такива, съдържащи рекомбинантен коагулационен

фактор VIII (вж. Приложение I и Приложение A).

PRAC разгледа съвкупността от данни, предоставени по отношение на риска от развитие

на инхибитори за класовете продукти, съдържащи рекомбинантен FVIII, и тези,

съдържащи извлечен от човешка плазма FVIII, при нелекувани преди това пациенти

(PUPs). Това включва публикувана литература (проучването SIPPET

6

), данни,

генерирани от отделни клинични изпитвания и редица обсервационни проучвания,

предоставени от притежателите на разрешения за употреба, включително данните,

генерирани при големи многоцентрови кохортни проучвания, данните, предоставени от

националните компетентни органи на държавите членки на ЕС, както и отговорите,

предоставени от авторите на проучването SIPPET. PRAC също така разгледа

основанията, представени от LFB Biomedicaments като основа за тяхната молба за

преразглеждане на препоръката на PRAC, както и становищата, изразени по време на

две експертни срещи, проведени на 22 февруари и 3 август 2017 г.

PRAC отбелязва, че прочуването SIPPET не е проектирано да оцени риска от развитие на

инхибитори за отделни продукти и като цяло включва ограничен брой продукти,

съдържащи FVIII. Поради хетерогеността на различните продукти съществува

значителна несигурност при екстраполиране на резултатите от проучвания, които

оценяват само ефекти на класа, към отделни продукти, и особено към продукти, които

не са включени в тези проучвания.

PRAC също счита, че проучванията, проведени до днешна дата, страдат от редица

методологични ограничения и в крайна сметка липсват ясни и последователни данни,

които да предположат различия в относителния риск между класовете продукти,

съдържащи FVIII, въз основа на наличните данни. По-конкретно, резултатите от

проучването SIPPET, както и тези от отделните клинични изпитвания и

обсервационните проучвания, включени от отговорите на ПРУ, не са достатъчни, за да

се потвърдят каквито и да били последователни, статистически и клинични значими

разлики в риска от инхибитори между класовете продукти с rFVIII и с pdFVIII. Предвид

факта, че това са хетерогенни продукти, това не изключва отделни продукти да бъдат

свързани с повишен риск от развитие на инхибитори в текущи или бъдещи проучвания

при PUPs.

PRAC отбелязва, че ефикасността и безопасността на продукти, съдържащи фактор VIII,

както са показани за лечение и профилактика на кървене при пациенти с хемофилия A,

са установени. Въз основа на наличните данни PRAC счита, че се налага актуализиране

на КХП за продуктите, съдържащи FVIII: точка 4.4 следва да се измени, така че да

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies

in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

включва предупреждение относно клиничната значимост на наблюдението на

пациентите за развитие на инхибитори на FVIII. По отношение на точки 4.8 и 5.1 PRAC

отбелязва, че няколко продукта, съдържащи FVIII, понастоящем включват позоваване

на данни от резултати от прочувания, които не позволяват да се направи категорично

заключение относно риска от инхибитори за отделни продукти. Резултати от клинични

проучвания, които не са достатъчно надеждни (напр. страдат от методологични

ограничения), не трябва да бъдат отразени в информацията за продукта за продукти,

съдържащи FVIIII. PRAC препоръчва информацията за продукта да бъде изменена по

подходящ начин. Освен това, тъй като данните предполагат, че всички продукти,

съдържащи човешки FVIII, носят риск от развитие на инхибитори, в рамките на

честотите „много честа“ и „нечеста“ съответно за PUPs и PTPs, PRAC препоръчва

информацията за продукта за тези продукти да бъде коригирана в съответствие с тези

честоти, освен ако не е обосновано по друг начин от специфични данни за продукта.

Ето защо PRAC заключва, че съотношението полза/риск при лекарствени продукти,

съдържащи извлечен от човешка плазма фактор VIII, и такива, съдържащи рекомбинантен

коагулационен фактор VIII, остава благоприятно, като препоръчва изменения на условията на

разрешенията за употреба.

Становище на CHMP

След като преразгледа препоръката на PRAC, СМНР се съгласява с цялостните заключения и

основания за препоръката на PRAC.

5-12-2018

Wijkverpleging bant minutenregistratie

Wijkverpleging bant minutenregistratie

Minister De Jonge (Volksgezondheid, Welzijn en Sport) heeft afspraken gemaakt met wijkverpleegkundigen, zorgaanbieders, zorgverzekeraars, accountants en de Nederlandse Zorgautoriteit (NZa) om in 2019 af te komen van de minutenregistratie in de wijkverpleging. Binnen één jaar moeten aanbieders die dat nu nog niet doen gaan werken met een andere manier van het registreren van de zorg die verleend is. Deze nieuwe registratiestandaard is veel minder arbeidsintensief. Dat staat in een brief die de bewindsman ...

Netherlands - Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport

21-9-2018

Pending EC decision:  Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Pending EC decision: Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

7-9-2018

Orphan designation:  Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa),  for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

Orphan designation: Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa), for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

On 21 March 2012, orphan designation (EU/3/12/973) was granted by the European Commission to NDA Regulatory Science Ltd, United Kingdom, for recombinant human beta-glucuronidase for the treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome).

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

24-7-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP):    -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

29-6-2018

Pending EC decision:  Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

29-6-2018

Pending EC decision:  Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

17-5-2018

Orphan designation:  Efgartigimod alfa,  for the: Treatment of myasthenia gravis

Orphan designation: Efgartigimod alfa, for the: Treatment of myasthenia gravis

Europe - EMA - European Medicines Agency

15-5-2018

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves Retacrit (epoetin alfa-epbx) as a biosimilar to Epogen/Procrit (epoetin alfa) for the treatment of anemia

FDA - U.S. Food and Drug Administration

26-11-2018

Jivi (Bayer AG)

Jivi (Bayer AG)

Jivi (Active substance: damoctocog alfa pegol) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)7987 of Mon, 26 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/004054/0000

Europe -DG Health and Food Safety

22-11-2018

Brineura (BioMarin International Limited)

Brineura (BioMarin International Limited)

Brineura (Active substance: cerliponase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7885 of Thu, 22 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-11-2018

NovoSeven (Novo Nordisk A/S)

NovoSeven (Novo Nordisk A/S)

NovoSeven (Active substance: Eptacog alfa (activated)) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7877 of Thu, 22 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000074/II/0104

Europe -DG Health and Food Safety

14-11-2018

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe:  http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonthpic.twitter.com/DpNpz8NCDe

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe: http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonthpic.twitter.com/DpNpz8NCDe

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe: http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonth pic.twitter.com/DpNpz8NCDe

FDA - U.S. Food and Drug Administration

12-11-2018

Ruconest (Pharming Group N.V.)

Ruconest (Pharming Group N.V.)

Ruconest (Active substance: Conestat alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7548 of Mon, 12 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Active substance: Agalsidase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7250 of Mon, 29 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6484 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/280/T/135

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (Active substance: elosulfase alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6491 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/002779/T/0026

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6477 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/329/T/128

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Active substance: Interferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6487 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/281/T/116

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Active substance: sebelipase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6245 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Active substance: Choriogonadotrophin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6220 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/320/T/75

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5857 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/726/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5856 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/725/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5860 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/727/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Active substance: vonicog alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5866 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4454

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Active substance: vestronidase alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5714 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4438

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (Active substance: Tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5699 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/206/T/40

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Active substance: darbepoetin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5707 of Mon, 27 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Active substance: Lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5631 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000292/T/0077

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Active substance: follitropin alfa / lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5629 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000714/T/0059

Europe -DG Health and Food Safety

8-8-2018

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5445 of Wed, 08 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/71/T/140

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Active substance: Moroctocog alfa ) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5374 of Mon, 06 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/232/T/146

Europe -DG Health and Food Safety

2-8-2018

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Active substance: Givinostat) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5278 of Thu, 02 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/062/18

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Active substance: turoctocog alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5093 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2719/II/23

Europe -DG Health and Food Safety

25-7-2018

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Active substance: follitropin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4989 of Wed, 25 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Active substance: Nonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3778 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Active substance: eftrenonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3776 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3154 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2608/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

16-5-2018

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Active substance: corifollitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3049 of Wed, 16 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1106/T/40

Europe -DG Health and Food Safety