Pravafenix

Основна информация

  • Търговско наименование:
  • Pravafenix
  • Използвай за:
  • Хората
  • Вид на лекарството:
  • алопатични наркотици

Документи

Локализация

  • Предлага се в:
  • Pravafenix
    Европейски съюз
  • Език:
  • български

Терапевтична информация

  • Терапевтична група:
  • Липид-модифициращи агенти
  • Терапевтична област:
  • Дислипидемиите
  • Терапевтични показания:
  • Pravafenix е показан за лечение на високо-коронарните--болест на сърцето (ИБС)-риск възрастни пациенти със смесена дислипидемия, характеризиращи се с високи триглицериди и ниски нива на HDL-cholesterol (C), чиито нива на LDL-C са адекватно контролирани докато на лечение с монотерапия pravastatin-40-мг.

Друга информация

Състояние

  • Източник:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Статус Оторизация:
  • упълномощен
  • Номер на разрешението:
  • EMEA/H/C/001243
  • Дата Оторизация:
  • 14-04-2011
  • EMEA код:
  • EMEA/H/C/001243
  • Последна актуализация:
  • 03-03-2018

Доклад обществена оценка

+44 (0)20 7418 8416

© European Medicines Agency, 2011. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/340893/2011

ЕМЕА/Н/С/001243

Резюме на EPAR за обществено ползване

Pravafenix

правастатин/фенофибрат

Настоящият документ представлява резюме на Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) за

Pravafenix. В него се разяснява оценката на Комитета по лекарствените продукти за хуманна

употреба (CHMP) относно лекарството, на която Комитетът основава становище за издаване на

разрешение за употреба и препоръки относно условията на употреба за Pravafenix.

Какво представлява Pravafenix?

Pravafenix е лекарство, което съдържа активните вещества правастатин (pravastatin) и

фенофибрат (fenofibrate). Предлага се под форма

та на зелени и маслиненозелени капсули,

съдържащи 40 mg правастатин и 160 mg фенофибрат.

За какво се използва Pravafenix?

Pravafenix се използва при възрастни с висок риск от сърдечносъдови заболявания, чиито

„липопротеини с ниска плътност“ (LDL или „лош“ холестерол) вече се контролират чрез

монотерапия с правастатин, но които все още се нуждаят от допълнително понижаване на ниват

на холестерола и намаляване на ни

вата на триглицеридите (вид мазнини).

Лекарствен продукт, отпускан по лекарско предписание.

Как да използвате Pravafenix?

Преди започване на лечение с Pravafenix лекарят трябва най-напред да проучи всички възможни

причини за отклонения в ниват

а на холестерола и триглицеридите на пациента и да постави

пациента на подходяща диета.

Препоръчителната доза е една капсула дневно, пр

иемана по време на вечеря. Лекарството трябва

да се приема с храна, тъй като се абсорбира по-слабо на празен стомах. За да се определи как

действа лекарството, кръвната картина на пациента трябва да се следи редовно. Ако в рамките на

три месеца не се наблюдава адекватен отговор, лекарят трябва да спре лечението.

Как действа Pravafenix?

Активните вещества в Pravafenix, правастатин и фенофибрат, имат различни начини на действие,

които се изразяват в адитивен ефект.

Правастатин принадлежи към група лек

арства, наречена „статини“. Той понижава общия

холестерол в кръвта, като блокира действието на HMG-CoA редуктазата, ензим в черн

ия дроб,

участващ в производството на холестерола. Тъй като, за да произвежда жлъчна течност, черният

дроб се нуждае от холестерол, пониженото ниво на холестерол в кръвта кара чернодробните

клетки да пр

оизвеждат рецептори, които извличат холестерола от кръвта, с което неговото ниво

намаляване още повече. Извлеченият по този начин холестерол е LDL или „лош“ холестерол.

Фенофибрат е „PPAR агонист“. Той акт

ивира вид рецептор, наречен „пероксизомен пролифератор-

активиран рецептор алф

а“, който участва в разграждането на мазнините от храната, по-

специално на триглицеридите. Когато рец

епторите се активират, разграждането на мазнини се

ускорява, а това спомага за изчистване на кръвта от холестерола и триглицеридите.

Как е проучен Pravafenix?

Тъй като правастатин и фенофибрат се използват отдавна в лекарствени придукти, компанията

представя информация от научната литера

тура в допълнение към резултатите от собствените

проучвания.

Компанията провежда едно основно проучване, в което Pravafenix е сравнен с м

онотерапия с

правастатин при 248 пациенти с висок риск от сърдечни заболявания, които са имали завишени

нива на холестерола и тр

иглицеридите. Основната мярка за ефективност е намаляването на

нивото на хо

лестерола след 12 седмици (с изключение на HDL или „добър“ холестерол).

Какви ползи от Pravafenix са установени в проучванията?

В основното проучване е доказано, че Pravafenix е по-ефективен от монотерапия с правастатин за

намаляване нивата на не-HDL-холестерола. Нивата на не-HDL-холестерола са били по

нижени

средно с около 14 % при пациенти, приемащи Pravafenix, в сравнение с 6 % при пациенти,

приемащи правастатин като м

онотерапия.

Какви са рисковете, свързани с Pravafenix?

Най-честите нежелани реакции при Pravafenix (наблюдавани при 1 до 10 пациенти от 100) са

подуване на корема, коремна болка (болки в стомаха), запек, диария, сухота в устата, диспепсия

(киселини), еруктация (оригване), образуване на газове (газ), гадене (позиви за повръщане),

дискомфорт в коремн

ата област, повръщане и повишени нива на чернодробните ензими в кръвта.

За пълния списък на всички наблюдавани при Pravafenix нежелани реакции – вижте листовката.

Pravafenix е противопоказан за хора, които биха могли да проявят свръхчувствителност

(алергични реакции) към активните вещества или някоя от другите съставки. Pravafenix не трябва

да се прилага пр

и пациенти на възраст под 18 години или при пациенти с тежки чернодробни

увреждания, умерени до тежки бъбречни заболявания, фотоалергия или фототоксичн

а реакция

(алергична реакция или увреждане на кожата поради излагането на слънчева светлина) по време

на лечението с фибрати или кетопрофен. Не тряб

ва да се прилага също при пациенти със

заболяване на жлъчния мехур, хроничен или остър панкр

еатит (възпаление на панкреаса) или

Pravafenix

EMA/340893/2011

Страница 2/3

Pravafenix

EMA/340893/2011

Страница 3/3

анамнеза за миопатия (мускулни увреждания) или рабдомиолиза (разрушаване на мускулните

влакна) след лечение със статин или фибрат. Не тр

ябва да се прилага при жени, които са

бременни или кърмят.

Какви са основанията за одобряване на Pravafenix?

СНМР разглежда наскоро публикувани данни относно ползите от комбинацията на статини с

фенофибрат. Комитетът отбеляза съ

що, че ползите от Pravafenix са главно при пациенти, които

имат високи нива на триглицеридите и ниски нива на HDL холестерола. Поради това СНМР

решава, че ползите от Pravafenix са по-големи от рисковете при тази група пациенти, и

препоръчва да му бъде издадено разрешение за употреба.

Допълнителна информация за Pravafenix:

Европейската комисия издава разрешение за употреба, валидно в Европейския съюз, за

Pravafenix на Laboratoires SMB s.a. на 14 Април 2011 г. Разрешението за употреба е валидно за

срок от пет години, след което подлежи на подновяване.

Пълният текст на EPAR за Pravafenix може да се намери на уебсайта на Агенцията:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports

. За повече

информация относно лечението с Pravafenix – прочетете листовката (също част от EPAR) или се

свържете с Вашия лекар или фармацевт.

Дата на последно актуализиране на текста 02-2011.

Листовка за пациента

PRILOGA

I

POVZETEK GLAVNIH Z

NAČILNOSTI

ZDRAVILA

1.

IME ZDRAVILA

Pravafenix 40 mg/160 mg trde kapsule

2.

KAKOVOSTNA IN KOLI

ČINSKA

SESTAVA

Ena trda kapsula vsebuje 40 mg natrijevega pravastatinata in 160 mg fenofibrata.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena trda kapsula vsebuje 19 mg laktoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.

FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula

Trda kapsula s svetlozelenim spodnjim in olivno zelenim zgornjim delom. Vsebuje voskasto snov

umazano bele barve in tableto.

4.

KLINIČNI PODATKI

4.1

Terapevtske indikacije

Zdravilo Pravafenix je indicirano kot dodatek k dieti in drugim nefarmakološkim ukrepom (npr.

telovadba, zmanjšanje telesne mase) za zdravljenje odraslih bolnikov z mešano hiperlipidemijo in

visokm tveganjem za kardiovaskularne bolezni, za zmanjševanje vrednosti trigliceridov in višanje

vrednosti holesterola HDL, v primeru, ko so vrednosti holesterola LDL ustrezno nadzirane z

monoterapijo s 40 mg pravastatina.

4.2

Odmerjanje in

nači

n uporabe

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Pravafenix je treba izključiti sekundarne vzroke za

kombinirano dislipidemijo, bolnikom pa mora biti predpisana standardna dieta za zniževanje vrednosti

holesterola in trigliceridov, ki se je morajo držati tudi med zdravljenjem.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je ena kapsula na dan. Dietne omejitve, vpeljane pred zdravljenjem, je treba

upoštevati tudi med zdravljenjem.

Odziv na terapijo je treba spremljati z določanjem vrednosti serumskih lipidov. Po zdravljenju z

zdravilom Pravafenix se vrednosti serumskih lipidov običajno naglo znižajo, če pa v treh mesecih ni

ustreznega odziva, je treba zdravljenje prekiniti.

Posebne skupine

Starejši bolniki

(≥ 65 let)

Pred odločitvijo o začetku zdravljenja z zdravilom Pravafenix je treba oceniti ledvično funkcijo (glejte

poglavje 4.4 Bolezni sečil). Pri bolnikih, starejših od 75 let, so na voljo le omejeni podatki o varnosti,

zato je potrebna previdnost.

Okvara ledvic

Zdravilo Pravafenix je kontraindicirano pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro ledvic (ki je določena z

očistkom kreatinina < 60 ml/min). (glejte poglavje 4.3)

Prilagoditev odmerjanja pri bolnikih z blago okvarno lednic ni potrebna.

Okvara jeter

Zdravilo Pravafenix se ne priporoča pri bolnikih z zmerno okvaro jeter, pri bolnikih s hudo okvaro

jeter pa je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). Prilagoditev odmerjanja pri bolnikih z blago okvaro

jeter ni potrebna.

Pediatrična populacija

(< 18 let)

Zdravilo Pravafenix ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji (< 18 let) za indikacijo mešane

dislipidemije (glejte poglavje 4.3).

Način uporabe

peroralna uporaba

Priporočeni odmerek je ena kapsula na dan, ki se zaužije med večernim obrokom. Ker se zdravilo

Pravafenix na prazen želodec slabše absorbira, ga je treba vedno vzeti skupaj s hrano (glejte poglavji

4.5 in 5.2).

4.3

Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilni učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Huda okvara jeter, v katero sta všteti tudi biliarna ciroza in aktivna jetrna bolezen, vključno z

nepojasnjenimi trajno zvišanimi vrednostmi parametrov pri testih jetrne funkcije (vključno z

zvišano serumsko transaminazo), ki so višje od trikratne zgornje meje normalnih vrednosti (ZMN)

(glejte poglavje 4.4).

Otroci in mladostniki (mlajši od 18 let).

Blaga do zmerna okvara ledvic (ki je določena z ocenjenim očistkom kreatinina < 60 ml/min).

Znana fotoalergija ali fototoksična reakcija med zdravljenjem s fibrati ali ketoprofenom.

Bolezen žolčnika (glejte poglavje 4.4).

Kronični ali akutni pankreatitis, razen akutnega pankreatitisa zaradi hude hipertrigliceridemije

(glejte poglavje 4.4).

Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).

Miopatija in/ali rabdomioliza ob jemanju statinov in/ali fibratov v osebni anamnezi ali potrjeno

zvišanje kreatin-fosfokinaze, ki je bilo med prejšnjim zdravljenjem s statini višje od petkratne

ZMN (glejte poglavje 4.4).

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Če se zdravilo Pravafenix vzame med obrokom, ki vsebuje maščobe, ali med postenjem, njegove

farmakokinetične lastnosti niso popolnoma enake kot pri sočasni uporabi obstoječih monoterapij.

Bolniki ne smejo prehajati s sočasne uporabe zdravil s fenofibratom in pravastatinom na zdravilo

Pravafenix (glejte poglavje 5.2).

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pravastatin in fenofibrat sta, tako kot druge učinkovine za zniževanje lipidov, povezana z nastankom

mialgije, miopatije, zelo redko pa tudi rabdomiolize, ki lahko ali pa ne vodi k zmanjšanemu delovanju

ledvic. Rabdomioliza je akutno in potencialno smrtno stanje skeletnih mišic. Razvije se lahko

kadarkoli med zdravljenjem, zanjo pa je značilen masiven razkroj mišic, povezan z znatnim zvišanjem

kreatin-fosfokinaze (ponavadi > 30- ali 40-kratnik ZMN), ki vodi v mioglobinurijo.

Tveganje za toksične učinke na mišice je povečano, če se fibrat in inhibitor reduktaze 3-hidroksi-3-

metilglutaril-koencima A (HMG–CoA) uporabljata skupaj. Na miopatijo je treba pomisliti pri

kateremkoli bolniku, ki v mišicah čuti nepojasnjene simptome, na primer bolečino, občutljivost,

oslabelost ali krče. V takih primerih je treba izmeriti vrednosti kreatin-fosfokinaze (glejte spodaj).

Zato je treba pred začetkom zdravljenja skrbno oceniti razmerje med morebitnimi koristmi in tveganji

zdravila Pravafenix, pri bolnikih pa spremljati, ali so se pojavili kakršnikoli simptomi toksičnih

učinkov na mišice. Nekateri predispozicijski dejavniki, na primer starost nad 70 let, okvara ledvic,

okvara jeter, hipotiroidizem, toksični učinki statina ali fibrata na mišice v osebni anamnezi, dedne

mišične motnje v osebni ali družinski anamnezi ali zloraba alkohola, lahko povečajo tveganje za

toksične učinke na mišice. Zato je treba pred začetkom kombiniranega zdravljenja pri teh bolnikih

izmeriti kreatin-fosfokinazo (glejte spodaj).

Pravastatin se ne sme uporabljati sočasno s sistemskim zdravljenjem s fusidno kislino. Pri bolnikih, ki

so prejemali to kombinacijo, so poročali o rabdomiolizi (vključno s smrtnimi izidi) (glejte poglavje

4.5). Pri bolnikih, pri katerih se oceni, da je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, je treba prekiniti

zdravljenje s statini za celotno obdobje zdravljenja s fusidno kislino. Tem bolnikom je treba naročiti,

naj se takoj posvetujejo z zdravnikom, če se pri njih pojavijo kakršni koli simptomi mišične

oslabelosti, bolečin ali preobčutljivosti.

Zdravljenje s statini se lahko ponovno uvede sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline. V

izjemnih okoliščinah, ko je potrebno podaljšano sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. za

zdravljenje hudih okužb, je sočasna uporaba pravastatina in fusidne kisline upoštevna le v posameznih

primerih in pod strogim zdravniškim nadzorom.

Pred začetkom zdravljenja

Pred začetkom zdravljenja je treba izmeriti vrednosti kreatin-fosfokinaze. Izhodiščne vrednosti

kreatin-fosfokinaze so lahko uporabne tudi kot referenčne, če do zvišanja pride kasneje, med

kombiniranim zdravljenjem. Pri merjenju je treba vrednosti kreatin-fosfokinaze razlagati skupaj z

drugimi potencialnimi dejavniki, ki lahko povzročijo prehodno poškodbo mišic, npr. z naporno telesno

dejavnostjo, in merjenje po potrebi ponoviti.

Če se vrednosti kreatin-fosfokinaze znatno povečajo, tj. če so večje od petkratne ZMN glede na

izhodiščno vrednost, je treba rezultate v petih do sedmih dneh ponovno preveriti. Če so potrjeni, se

zdravljenje vsekakor ne sme začeti (glejte poglavje 4.3).

Med zdravljenjem

V prvih 12 mesecih kombiniranega zdravljenja je sistematično priporočljivo rutinsko spremljanje

kreatin-fosfokinaze na vsake 3 mesece, po tem začetnem obdobju pa je odločitev o tem prepuščena

zdravniku.

Bolnike je treba opozoriti, da nemudoma sporočijo, če v mišicah pride do kakršnihkoli nepojasnjenih

bolečin, občutljivosti, oslabelosti ali krčev. V teh primerih je treba izmeriti vrednosti kreatin-

fosfokinaze.

Če je zaznana in potrjena izrazito zvišana vrednost kreatin-fosfokinaze (večja od petkratne ZMN), je

treba zdravljenje z zdravilom Pravafenix prekiniti. O prekinitvi zdravljenja je treba razmisliti tudi v

primeru, če so simptomi v mišicah hudi in motijo dnevne dejavnosti (ne glede na to, kakšne so

vrednosti kreatin-fosfokinaze). Če pri teh bolnikih obstaja sum na dedno bolezen mišic, začenjanje

ponovnega zdravljenja z zdravilom Pravafenix ni priporočljivo.

Med zdravljenjem z nekaterimi statini oziroma po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani

nekrotizirajoči miopatiji (IMNM). Klinična znaka IMNM sta trdovratna oslabelost proksimalnih mišic

in povišana vrednost serumske kreatin kinaze, ki kljub ukinitvi zdravljenja s statini ne izzvenita.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Tako kot pri drugih zdravilih za zniževanje lipidov so pri nekaterih bolnikih, ki so se zdravili s

pravastatinom ali fenofibratom, poročali o zmernem zvišanju ravni transaminaz. Pri večini primerov

so ravni jetrnih transaminaz padle na izhodiščno vrednost, ne da bi bilo treba zdravljenje prekiniti.

V prvih 12 mesecih kombiniranega zdravljenja je priporočljivo spremljanje ravni transaminaz na

vsake 3 mesece, po tem začetnem obdobju pa je odločitev o tem prepuščena zdravniku.

Bolnikom, pri katerih se ravni transaminaz zvišajo, mora biti namenjena posebna pozornost. Če ravni

aspartat-aminotransferaze (AST) in alanin-aminotransferaze (ALT) presežejo trikratno ZMN in se ne

znižajo, je treba zdravljenje prekiniti.

Kadar se zdravilo Pravafenix uporablja pri bolnikih, ki imajo v anamnezi obolenje jeter ali čezmerno

uživajo alkohol, je potrebna previdnost.

Pankreatitis

Pri bolnikih, ki so jemali fenofibrat ali pravastatin, so poročali o pankreatitisu (glejte poglavje 4.3). To

lahko kaže na neučinkovitost zdravila pri bolnikih s hudo hipertrigliceridemijo, kar je neposredna

posledica zdravila, ali pa gre za sekundarni pojav, ki nastane zaradi kamna ali usedline v biliarnem

traktu, ki ovira žolčevod.

Bolezni sečil

Zdravilo Pravafenix je pri zmerni do hudi okvari ledvic kontraindicirano (poglavje 4.3).

V prvih 12 mesecih kombiniranega zdravljenja je priporočljivo sistematično ocenjevanje očistka

kreatinina na začetku zdravljenja in na vsake 3 mesece, po tem obdobju pa je odločitev o tem

prepuščena zdravniku.

Če je ocenjeni očistek kreatinina < 60 ml/min, je treba zdravljenje prekiniti.

Intersticijska pljučna bolezen

Izjemoma so pri nekaterih statinih, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju, opisovali primere

intersticijske pljučne bolezni (glejte poglavje 4.8). Med simptomi in znaki so lahko dispneja,

neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, hujšanje in vročina).

Če obstaja sum, da se je pri bolniku razvila intersticijska pljučna bolezen, je treba zdravljenje z

zdravilom Pravafenix prekiniti.

Holelitiaza

Fenofibrat lahko poveča izločanje holesterola v žolč, kar lahko vodi do holelitiaze. Če obstaja sum na

holelitiazo, je treba opraviti preiskave žolčnika. Če so odkriti žolčni kamni, je treba zdravljenje z

zdravilom Pravafenix prekiniti.

Venski tromboembolični dogodki

V študiji FIELD so poročali o statistično pomembnem povečanju pogostosti pojavljanja pljučne

embolije (0,7 % v skupini, ki je prejemala placebo, v primerjavi z 1,1 % v skupini, ki je prejemala

fenofibrat; p = 0,022) in o statistično nepomembnem povečanju pogostosti globoke venske tromboze

(1,0 % v skupini, ki je prejemala placebo (48/4.900 bolnikov)), v primerjavi z 1,4 % v skupini, ki je

prejemala fenofibrat (67/4.895); p = 0,074. Povečano tveganje za venske trombotične dogodke je

morda povezano z zvišano ravnijo homocisteina, ki je dejavnik tveganja za trombozo, in z drugimi

neopredeljenimi dejavniki. Klinični pomen tega ni jasen. Zato je pri bolnikih, ki imajo v anamnezi

pljučno embolijo, potrebna previdnost.

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo, da statini kot razred zdravil povišajo raven glukoze in lahko pri nekaterih

bolnikih z velikim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni ustvarijo hiperglikemijo, ki zahteva uradno

oskrbo sladkorne bolezni. Pomembnost tega tveganja pa je manjša od pomembnosti zmanjšanja

vaskularnega tveganja pri uporabi statinov, zato to ne sme biti razlog za prekinitev zdravljenja.

Bolnike s tveganjem (glukoza na tešče od 5,6 do 6,9 mmol/l, ITM > 30 kg/m

, povišana raven

trigliceridov, hipertenzija) je treba klinično in biokemično spremljati skladno z nacionalnimi

smernicami.

Laktoza

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko

zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.

4.5

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije o interakcijah zdravila Pravafenix niso bile narejene, vendar sočasno jemanje zdravilnih

učinkovin pri bolnikih v kliničnih študijah ni povzročilo nobenih nepričakovanih interakcij. Spodnje

navedbe odražajo dostopne podatke o posameznih zdravilnih učinkovinah (fenofibratu in

pravastatinu).

Interakcije, pomembne za pravastatin

Holestiramin/holestipol

Zaradi sočasnega dajanja se je biološka uporabnost pravastatina zmanjšala za 40 do 50 %. Klinično

pomembnega znižanja biološke uporabnosti ali terapevtskega učinka ni bilo, če je bil pravastatin vzet

eno uro pred holestiraminom ali štiri ure po njem ter eno uro pred holestipolom.

Ciklosporin

Sočasna uporaba pravastatina in ciklosporina vodi k približno štirikratnemu povečanju sistemske

izpostavljenosti pravastatina. Pri nekaterih bolnikih pa je povečanje sistemske izpostavljenosti

pravastatinu lahko večje. Pri bolnikih, ki prejemajo to kombinacijo, je priporočeno spremljanje

kliničnih in biokemičnih parametrov.

Zdravila, ki se presnavljajo s citokromom P450

S sistemom citokroma P450 pravastatin ni presnovljen v klinično pomembni meri. Zato je mogoče

zdravila, ki jih sistem citokroma P450 presnavlja ali pa so njegovi zaviralci, dodajati stabilni shemi

odmerjanja pravastatina, ne da bi se pri tem pomembno spremenile ravni pravastatina v plazmi, kot je

bilo opaženo pri drugih statinih. Odsotnost pomembnih farmakokinetičnih interakcij s pravastatinom

je še posebej dokazana pri posameznih zdravilih, zlasti pri tistih, ki so substrati/zaviralci encima

CYP3A4, npr. pri diltiazemu, verapamilu, itrakonazolu, ketokonazolu, zaviralcih proteaz, soku

grenivke in zaviralcih encima CYP2C9 (npr. flukonazolu).

V enih od dveh študij medsebojnega delovanja s pravastatinom in eritromicinom so opazili statistično

pomembno zvišanje površine pod krivuljo (AUC) (70 %) in C

(121 %) za pravastatin. V podobni

študiji s klaritromicinom so opazili statistično pomembno zvišanje površine pod krivuljo (110 %) in

(127 %). Čeprav gre za manjše spremembe, je pri sočasnem jemanju pravastatina z eritromicinom

ali klaritromicinom potrebna previdnost.

Fusidna kislina

Medsebojno delovanje pravastatina in fusidne kisline lahko privede do povečanega tveganja za

rabdomiolizo.

Tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo, se lahko poveča pri sistemskem zdravljenju s fusidno

kislino ob sočasni uporabi statinov. Sočasno uvajanje te kombinacije lahko povzroči povečano

koncentracijo obeh zdravil v plazmi. Mehanizem tega medsebojnega delovanja (bodisi da gre za

farmakodinamiko ali farmakokinetiko, ali pa oboje) še ni znan. Pri bolnikih, ki so prejemali to

kombinacijo, so poročali o rabdomiolizi (vključno s smrtnimi izidi). Če je zdravljenje s fusidno kislino

nujno, je treba prekiniti zdravljenje s pravastatinom za celotno obdobje zdravljenja s fusidno kislino.

Glejte tudi poglavje 4.4.

Druga zdravila

Če je bil pravastatin sočasno uporabljen z acetilsalicilno kislino, antacidi (kadar so bili vzeti eno uro

pred pravastatinom), nikotinsko kislino ali probukolom, v študijah medsebojnega delovanja niso

opazili statistično pomembnih razlik v biološki uporabnosti.

Interakcije, povezane s fenofibratom

Smole, ki

vežejo žolčne kisline

Smole, ki vežejo žolčne kisline, pogosto poslabšajo absorpcijo zdravil. Kadar se smole jemljejo

sočasno, je treba fenofibrat vzeti eno uro prej ali od 4 do 6 ur kasneje kot smolo, tako da absorpcija

fenofibrata ni ovirana.

Peroralni antikoagulanti

Fenofibrat okrepi učinek peroralnih antikoagulantov in lahko poveča tveganje za krvavitev.

Priporočljivo je, da se odmerek antikoagulantov na začetku zdravljenja zniža za eno tretjino in se nato

po potrebi postopoma prilagodi v skladu s spremljanjem internacionalnega normaliziranega razmerja

(INR – International Normalised Ratio). Kombinacija zato ni priporočljiva.

Ciklosporin

Pri sočasni uporabi fenofibrata in ciklosporina poročajo o nekaj resnih primerih reverzibilne okvare

ledvične funkcije. Zato je treba pri teh bolnikih skrbno spremljati ledvično funkcijo in pri veliki

spremembi laboratorijskih parametrov zdravljenje s fenofibratom prekiniti.

Medsebojno delovanje s hrano

Zdravilo Pravafenix je treba jemati s hrano, saj hrana zviša biološko uporabnost fenofibrata (glejte

poglavji 4.2 in 5.2).

V vseh kliničnih študijah je bilo bolnikom dano navodilo, da jemljejo zdravilo Pravafenix vsak dan

med večernim obrokom in da še naprej upoštevajo dietne omejitve, vpeljane pred zdravljenjem. Ker

trenutni podatki o varnosti in učinkovitosti temeljijo na jemanju skupaj s hrano in upoštevanju dietnih

omejitev, se priporoča jemanje zdravila Pravafenix skupaj s hrano (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

4.6

Plodnost,

nosečnost

in dojenje

Nosečnost

Zdravilo Pravafenix

O kombinirani uporabi pravastatina in fenofibrata pri nosečnicah ni podatkov. Vpliv kombinacije na

sposobnost razmnoževanja v študijah ni bil raziskan. Možno tveganje za človeka ni znano. Ker je

pravastatin kontraindiciran (glejte spodaj), je tudi zdravilo Pravafenix med nosečnostjo

kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Natrijev pravastatinat

Pravastatin je med nosečnostjo kontraindiciran in se lahko daje ženskam v rodni dobi le, če je malo

verjetno, da bodo te bolnice zanosile, in če so bile obveščene o možnem tveganju. Pri ženskah v rodni

dobi se priporoča posebna previdnost, s čimer naj se zagotovi, da pravilno razumejo možno tveganje,

povezano z zdravljenjem s pravastatinom med nosečnostjo. Če bolnica načrtuje nosečnost ali če

zanosi, mora biti zdravnik o tem takoj obveščen, zdravljenje s pravastatinom pa zaradi možnega

tveganja za plod prekinjeno.

Fenofibrat

O uporabi fenofibrata pri nosečnicah ni podatkov. Študije na živalih niso pokazale nobenih teratogenih

učinkov. Embriotoksični učinki so dokazani v odmerkih, pri katerih se je kazala tudi toksičnost za

mater (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za človeka ni znano.

Dojenje

Zdravilo Pravafenix

Študij z zdravilom Pravafenix na doječih živalih niso opravili. Ob upoštevanju kontraindikacije za

pravastatin med dojenjem je tudi zdravilo Pravafenix med dojenjem kontraindicirano (glejte poglavje

4.3).

Natrijev pravastatinat

Pravastatin se v majhnih količinah izloča v materino mleko, zato je med dojenjem kontraindiciran

(glejte poglavje 4.3).

Fenofibrat

Fenofibrat se izloča v mleko samic podgan.

O izločanju fenofibrata in/ali njegovih presnovkov v materino mleko ni podatkov.

Plodnost

V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja niso ne pri fenofibratu ne pri pravastatinu opazili

učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3)

Pri kombinirani uporabi fenofibrata in pravastatina ni podatkov o vplivu na plodnost.

4.7

Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Pravafenix nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Med

vožnjo motornih vozil ali delom s stroji pa se je treba zavedati, da se lahko med zdravljenjem pojavijo

vrtoglavica ali motnje vida.

4.8

Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najpogosteje navedeni neželeni učinki med terapijo z zdravilom Pravafenix so povečanje vrednosti

transaminaz in bolezni prebavil.

Seznam nezaželenih učinkov v preglednici

V kliničnih študijah je zdravilo Pravafenix prejelo 1566 bolnikov. Neželeni učinki so bili običajno

blagi in prehodni.

Neželeni učinki so po pogostnosti razvrščeni takole: Zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000).

Organski sistem

Neželeni učinek

Pogostnost

Bolezni imunskega

sistema

preobčutljivostne reakcije

občasni

Presnovne in prehranske

motnje

poslabšanje sladkorne bolezni, debelost

občasni

Psihiatrične motnje

motnje spanja, vključno z nespečnostjo in nočnimi morami

občasni

Bolezni živčevja

omotica, glavobol, parestezija

občasni

Srčne bolezni

palpitacije

občasni

Bolezni prebavil

napihnjenost trebuha, bolečina v trebuhu, bolečina v zgornjem

delu trebuha, zaprtost, driska, suha usta, dispepsija, kolcanje,

napenjanje, navzea, neugodje v trebuhu, bruhanje

pogosti

Bolezni jeter, žolčnika

in žolčevodov

zvišana vrednost transaminaz

pogosti

bolečina v jetrih, zvišana gama-glutamiltransferaza

občasni

Bolezni kože in

podkožja

pruritus, urtikarija

občasni

Bolezni mišično-

skeletnega sistema,

vezivnega tkiva in kosti

artralgija, bolečina v hrbtu, zvišana kreatin-fosfokinaza v krvi,

mišični krči, mišično-skeletne bolečine, mialgija, bolečine v udih

občasni

Bolezni sečil

povečan kreatinin v krvi, zmanjšan ledvični očistek kreatinina,

povečan ledvični očistek kreatinina, odpoved ledvic

občasni

Splošne težave in

spremembe na mestu

aplikacije

astenija, utrujenost, gripi podobno bolezensko stanje

občasni

Preiskava

zvišana koncentracija holesterola v krvi, zvišana koncentracija

trigliceridov v krvi, zvišana koncentracija lipoproteinov majhne

gostote, povečana telesna masa.

občasni

Opis izbranih neželenih učinkov

Skeletna mišičnina: redko so zabeležili izrazit in stalen porast kreatin-fosfokinaze (KF). Med bolniki,

ki so v kliničnih študijah prejemali zdravilo Pravafenix, je incidenca pomembnih zvišanj kreatin-

fosfokinaze (KF ≥ 3-kratnika ZMN <

5-kratnika ZMN) znašala 1,92 %. Kreatin-fosfokinaza se je

klinično pomembno zvišala (KF ≥ 5-kratnika ZMN ≥ 10-kratnika ZMN brez simptomov v mišicah) pri

0,38 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Pravafenix. Do klinično pomembnih zvišanj (KF ≥ 10-

kratnika ZMN brez simptomov v mišicah) je prišlo pri 0,06 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo

Pravafenix (glejte poglavje 4.4).

Neželeni

učinki

na jetrih

: redko so zabeležili izrazit in stalen porast serumskih transaminaz. Med

bolniki, ki so v kliničnih študijah prejemali zdravilo Pravafenix, je incidenca pomembnih zvišanj

serumskih transaminaz (ALT in/ali AST ≥ 3-kratnika ZMN <

5-kratnika ZMN) znašala 0,83 %. Do

klinično pomembnih zvišanj serumskih transaminaz (ALT in/ali AST ≥ 5-kratnika ZMN) je prišlo pri

0,38 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Pravafenix (glejte poglavje 4.4).

Dodatne informacije o posameznih zdravilnih učinkovinah v točno določeni kombinaciji odmerkov

Zdravilo Pravafenix vsebuje pravastatin in fenofibrat. Dodatni neželeni učinki, povezani z uporabo

zdravil, ki vsebujejo pravastatin ali fenofibrat, ki so jih opazili v kliničnih študijah in pri izkušnjah z

zdravilom po začetku trženja in do katerih lahko pride pri uporabi zdravila Pravafenix, so našteti

spodaj. Kategorije pogostnosti temeljijo na informacijah iz Povzetka glavnih značilnosti zdravila za

pravastatin in fenofibrat, ki je na voljo v EU.

Organski sistem

Neželeni učinek

(fenofibrat)

Neželeni učinek

(pravastatin)

Pogostnost

Bolezni krvi in

limfatičnega sistema

znižanje ravni

hemoglobina, zmanjšano

število belih krvničk

redki

Bolezni živčevja

utrujenost in vrtoglavica

redki

periferna polinevropatija

zelo redki

Očesne bolezni

motnje vida (vključno z

zamegljenim vidom in diplopijo)

občasni

Žilne bolezni

tromboembolija (pljučna

embolija, globoka venska

tromboza)*

občasni

Bolezni dihal, prsnega

koša in mediastinalnega

prostora

intersticijske pnevmopatije

neznana

Bolezni jeter, žolčnika

in žolčevodov

holelitiaza

občasni

zlatenica, fulminantna nekroza

jeter

zelo redki

zlatenica, zapleti pri

holelitiazi (npr. holecistitis,

holangitis, biliarna kolika

(krčenje žolčnika) itd.).

neznana

Bolezni kože in

podkožja

kožni izpuščaj, bolezenska

sprememba na lasišču/laseh

(vključno z alopecijo)

občasni

alopecija,

fotosenzitivnostne reakcije

redki

Bolezni mišično-

skeletnega sistema,

vezivnega tkiva in kosti

bolezen mišic (npr.

miozitis, mišična

oslabelost)

občasni

rabdomioliza, ki je lahko

povezana z akutno odpovedjo

ledvic po mioglobinuriji,

miopatija (glejte poglavje 4.4);

miozitis, polimiozitis. posamezni

primeri okvar kit, pri katerih

včasih pride do zapleta s

pretrganjem

zelo redki

rabdomioliza

imunsko posredovana

nekrotizirajoča miopatija (glejte

poglavje 4.4.)

neznana

Bolezni sečil:

nenormalno uriniranje (vključno z

dizurijo, pogostim uriniranjem,

nikturijo)

občasni

Motnje reprodukcije in

dojk

motnje na področju

spolnosti

motnje na področju spolnosti

občasni

Splošne težave:

utrujenost

občasni

Preiskave

povečana količina sečnine v

krvi

redki

* V študiji FIELD (študiji o fenofibratu), randomiziranem, s placebom nadzorovanem preskušanju, ki

je bilo izvedeno pri 9795 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, so pri bolnikih, ki so prejemali

fenofibrat, opazili statistično pomembno povečanje primerov pankreatitisa v primerjavi s tistimi, ki so

prejemali placebo (0,8 % v primerjavi z 0,5 %; p = 0,031). V isti študiji so poročali o statistično

pomembnem povečanju pogostosti pojavljanja pljučne embolije (0,7 % v skupini, ki je prejemala

placebo, v primerjavi z 1,1 % v skupini, ki je prejemala fenofibrat; p = 0,022) in o statistično

nepomembnem povečanju pogostosti globoke venske tromboze (1,0 % v skupini, ki je prejemala

placebo (48/4.900 bolnikov), v primerjavi z 1,4 % v skupini, ki je prejemala fenofibrat (67/4.895); p =

0,074).

Pri nekaterih statinih so poročali o naslednjih neželenih učinkih:

Nočne more,

izguba spomina,

depresija,

izjemni primeri intersticijske pljučne bolezni, posebej pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte

poglavje 4.4),

sladkorna bolezen: pogostnost bo odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja

(glukoza v krvi na tešče ≥ 5,6 mmol/l, ITM > 30 kg/m

, povišana raven trigliceridov, hipertenzija

v anamnezi).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni

center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9

Preveliko odmerjanje

V primeru prevelikega odmerjanja je potrebno začeti simptomatsko in podporno zdravljenje.

Pravastatin

Primeri prevelikega odmerjanja, o katerih so poročali, so bili asimptomatski in niso povzročili

nenormalnih izvidov laboratorijskih preiskav. Specifični antidot ni znan. Če obstaja sum na preveliko

odmerjanje, zdravite simptomatsko in po potrebi uvedite ustrezne podporne ukrepe.

Fenofibrat

Specifični antidot ni znan. Če obstaja sum na preveliko odmerjanje, zdravite simptomatsko in po

potrebi uvedite ustrezne podporne ukrepe. Fenofibrata iz telesa ni mogoče odstraniti s hemodializo.

5.

FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1

Farmakodinam

ične

lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Učinkovine, ki vplivajo na lipide, zaviralci reduktaze

hidroksimetilglutaril koencima A v kombinaciji z drugimi učinkovinami, ki vplivajo na lipide, oznaka

ATC: C10BA03

Farmakodinamični učinki

Zdravilo Pravafenix vsebuje fenofibrat in pravastatin, ki imata različen način delovanja in v smislu

zniževanja serumskih lipidov izkazujeta aditivno delovanje. Naslednje trditve opisujejo

farmakodinamične/farmakokinetične lastnosti posameznih zdravilnih učinkovin zdravila Pravafenix.

Fenofibrat

Fenofibrat je derivat fibrične kisline (fibrat), katerega vpliv na lipide, o katerem poročajo pri ljudeh, se

posreduje z aktivacijo s peroksisomskim proliferatorjem aktiviranega receptorja alfa (PPARα). Študije

vpliva fenofibrata na frakcije lipoproteinov kažejo znižanje ravni holesterola LDL in VLDL. Ravni

holesterola HDL se pogosto zvišajo. Ravni trigliceridov LDL in VLDL se znižajo. Skupni učinek je

zmanjšano razmerje med lipoproteini nizke in zelo nizke gostote ter lipoproteini visoke gostote.

Lastnost fenofibrata, da znižuje koncentracijo lipidov, ki je bila opažena v klinični praksi, je bila

pojasnjena

in vivo

pri transgenskih miših in s kulturami humanih hepatocitov z aktivacijo s

peroksisomskim proliferatorjem aktiviranega receptorja α (PPARα). Prek tega mehanizma fenofibrat

pospeši lipolizo in odstranjevanje delcev, bogatih s trigliceridi, iz plazme, tako da aktivira

lipoproteinsko lipazo in zmanjša produkcijo apoproteina C–III. Aktivacija PPARα vzpodbudi tudi

hitrejšo sintezo apoproteinov A–I in A–II ter holesterola HDL.

Obstajajo dokazi, da zdravljenje s fibrati lahko zmanjša dogodke povezane s koronarno boleznijo srca,

ni pa dokazov, da fibrati zmanjšajo umrljivost zaradi vseh vzrokov pri primarni ali sekundarni

preventivi kardiovaskularnih bolezni.

Preverjanje maščob v okviru preskušanja ACCORD (ACCORD - Action to Control Cardiovascular

Risk in Diabetes) je bila randomizirana, s placebom kontrolirana študija pri 5.518 bolnikih s sladkorno

boleznijo tipa 2, ki so bili poleg simvastatina dodatno zdravljeni s fenofibratom. Zdravljenje s

fenofibratom in simvastatinom ni pokazalo značilnih razlik v primerjavi s simvastatinom v

monoterapiji, pri sestavljenem primarnem izidu miokardinega infarkta, kapi brez smrtnega izida in

kardiovaskularni smrtji (razmerje tveganja [RT] 0,92, 95 % IZ 0,79–1,08, p = 0,32; absolutno

zmanjšanje tveganja: 0,74 %). V predhodno določeni podskupini bolnikov z dispilidemijo,

opredeljenih kot bolniki z najnižjim tercilom HDL-C (≤ 34 mg/dl ali 0,88 mmol/l) in najvišjim

tercilom TG (≥ 204 mg/dl ali 2,3 mmol/l) ob izhodišču, je zdravljenje s fenofibratom in simvastatinom

pokazalo 31 % relativno zmanjšanje v primerjavi s simvastatinom v monoterapiji za sestavljen

primarni izid (razmerje tveganja [RT] 0,69, 95 % IZ 0,49–0,97, p = 0,03; absolutno zmanjšanje

tveganja: 4,95 %). Analiza druge predhodno določene podskupine, opredeljene kot statistično značilna

interakcija med zdravljenjem in spolom (p = 0,01), kaže na možne koristi zdravljenja s kombinirano

terapijo za moške (p = 0,037), a potencialno večje tveganje za primarni izid pri ženskah, zdravljenih s

kombinirano terapijo v primerjavi s simvastatinom v monoterapiji (p = 0,069). Tega niso opazili v prej

omenjenih podskupinah bolnikov z dislipidemijo, izostali pa so tudi jasni dokazi koristi pri ženskah z

dislipidemijo, zdravljenih s fenofibratom in simvastatinom, pa tudi možnosti neželenih učinkov v teh

podskupinah ni mogoče izključiti.

Koncentracija sečne kisline v plazmi je povečana pri približno 20 % bolnikov s hiperlipidemijo, še

posebej pri tistih z boleznijo tipa IV. Fenofibrat ima urikozurični učinek in zato takim bolnikom

dodatno koristi.

Pravastatin

Pravastatin je kompetitiven zaviralec reduktaze 3-hidroksi-3-metilglutaril-koencima A (HMG–CoA),

encima, ki katalizira zgodnjo stopnjo omejevanja hitrosti pri biosintezi holesterola. Učinek zniževanja

koncentracije lipidov doseže na dva načina. Prvič, z reverzibilnim in specifičnim kompetitivnim

zaviranjem reduktaze HMG–CoA vpliva na zmerno upočasnitev sinteze znotrajceličnega holesterola.

Zato se poveča število receptorjev za LDL na površinah celic, pospeši se receptorsko posredovani

katabolizem, krožeči holesterol LDL pa očisti.

Drugič, pravastatin zavira produkcijo LDL, tako da zavira sintezo holesterola VLDL, ki je predhodnik

holesterola LDL, v jetrih.

Tako pri zdravih osebah kot pri bolnikih s hiperholesterolemijo pravastatin znižuje naslednje vrednosti

lipidov: skupni holesterol, holesterol LDL, apolipoprotein B, holesterol VLDL in trigliceride.

Holesterol HDL in apolipoprotein A pa se zvišata.

Zdravilo Pravafenix

Individualni učinki pravastatina in fenofibrata se med seboj dopolnjujejo. Pravastatin je učinkovitejši

pri zniževanju holesterola LDL in skupnega holesterola, na trigliceride in holesterol HDL pa ima le

zmeren učinek. Fenofibrat zelo učinkovito znižuje trigliceride in povečuje holesterol HDL, na

holesterol LDL pa vpliva le malo. Poleg tega imajo fibrati lastnosti, s katerimi lahko spreminjajo

velikost in gostoto delcev holesterola LDL in jih tako spreminjajo v manj aterogene.

Dokazano je tudi, da kombinacija fibratov in statinov sinergijsko krepi transkripcijske dejavnosti

receptorjev PPAR

Klinična učinkovitost in varnost

Narejene so bile štiri multicentrične študije z zdravilom Pravafenix 40 mg/160 mg ali s pravastatinom

40 mg ali s simvastatinom 20 mg: 3 študije so vključevale 12-tedensko randomizirano, dvojno slepo,

aktivno nadzorovano študijo z odprto podaljšano fazo, ena pa je bila 24-tedenska odprta študija.

V te študije so v Evropi in ZDA zajeli skupno 1637 bolnikov, ki se niso dobro odzvali na zdravljenje z

monoterapijo s pravastatinom 40 mg ali s simvastatinom 20 mg.

V ključnem evropskem multicentričnem 64-tedenskem kliničnem preskušanju, ki je vključevalo

12-tedensko randomizirano, dvojno slepo in dvojno zakrito paralelno študijo z dvema skupinama, je

bilo 248 bolnikov z visokim tveganjem za vaskularne bolezni, ki so imeli mešano dislipidemijo,

randomiziranih v eno od dveh skupin zdravljenja: zdravilo Pravafenix 40 mg/160 mg ali pravastatin

40 mg. Randomizirani so bili samo bolniki, ki po 8 tednih jemanja pravastatina 40 mg (ene tablete,

enkrat dnevno) niso dosegli ciljnih vrednosti za holesterol LDL in trigliceride, ki jih priporoča

ameriška skupina, zbrana v Odboru za zdravljenje odraslih Nacionalnega programa za izobraževanje o

holesterolu (NCEP ATP III – National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III)

(LDL > 100 mg/dl in trigliceridi >150 mg/dl). Bolniki, ki so prejemali zdravilo Pravafenix

40 mg/160 mg, so bili primerjani s tistimi, ki so prejemali pravastatin 40 mg: zdravilo Pravafenix je v

večji meri kot pravastatin 40 mg pomembno znižal holesterol zaradi lipoproteinov nevisoke gostote,

holesterol zaradi lipoproteinov nizke gostote in trigliceride ter pomembno zvišal holesterol

lipoproteinov visoke gostote (tabela).

Povprečne spremembe od izhodiščne vrednosti do 12. tedna v odstotkih

za bolnike, zdravljene z zdravilom Pravafenix 40 mg/160 mg ali pravastatinom 40 mg enkrat

dnevno

Pravafenix 40 mg/160 mg

= 120

PRAVASTATIN 40 mg

= 119

Pravafenix v

primerjavi s

PRAVASTATINOM

Povprečna vrednost

Povprečna vrednost

vrednost p

Holesterol zaradi

lipoproteinov

nevisoke gostote

(mg/dl)

–14,1

1,78

–6,1

1,79

0,0018

Holesterol LDL

(mg/dl)

–11,7

1,75

–5,9

1,76

0,019

Holesterol HDL

(mg/dl)

+6,5

1,12

+2,3

1,13

0,0089

Trigliceridi

(mg/dl)

–22,6

4,37

–2,0

4,39

0,0010

Skupni holesterol

(mg/dl)

–9,9

1,37

–4,4

1,38

0,006

Apoprotein A

(g/l)

+5,5

0,99

+2,8

0,97

0,058

Apoprotein B

(g/l)

–12,6

1,57

–3,8

1,53

< 0,0001

Apoprotein

B/apoprotein A

–16,3

1,66

–6,0

1,61

< 0,0001

Fibrinogen (g/l)

–8,8

1,80

+1,4

1,75

< 0,0001

Hs–CRP (mg/l)

–1,1

0,61

+0,6

0,70

0,003

Število bolnikov

Povprečna sprememba v odstotkih (povprečje najmanjših kvadratov

standardna napaka) med

izhodiščno vrednostjo, izmerjeno po 8 tednih jemanja pravastatina 40 mg, in vrednostjo po 12

dodatnih tednih jemanja zdravila Pravafenix 40 mg/160 mg ali pravastatina 40 mg.

Parna vrednost p je pomembna, če je < 0,05

Učinki zdravila Pravafenix 40 mg/160 mg so bili potrjeni v podobnem multicentričnem 64-tedenskem

preskušanju, ki je vključevalo 12-tedensko randomizirano, dvojno slepo študijo, ki je potekala v ZDA

in je primerjala zdravilo Pravafenix 40 mg/160 mg z monoterapijo s fenofibratom 160 mg in

monoterapijo s pravastatinom 40 mg pri bolnikih z mešano dislipidemijo. Ugotovljeno je bilo tudi, da

je zdravilo Pravafenix 40 mg/160 mg v primerjavi z monoterapijo s pravastatinom 40 mg in

fenofibratom 160 mg dodatno koristno za uravnavanje glavnih parametrov lipidov.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z zdravilom

Pravafenix za vse skupine pediatrične populacije pri motnjah metabolizma lipoproteinov in drugih

hiperlipidemijah (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2

Farm

akokinetične

lastnosti

Pri sočasni uporabi fenofibrata in pravastatina niso opazili nobenih pomembnih farmakokinetičnih

interakcij.

Absorpcija

Zdravilo Pravafenix je v študiji enkratnega odmerka bioekvivalenten sočasno uporabljenima

fenofibratu in pravastatinu. Vendar pa so rezultati v študiji večkratnega odmerka pokazali, da zdravilo

ni bioekvivalentno, ker je njegova biološka uporabnost po večkratnem odmerjanju zaradi fenofibratne

komponente kombinacije 20 % nižja. Do tega pride zaradi maščob, ki jih vsebuje obrok.

Zato fiksna kombinacija odmerkov (zdravilo Pravafenix) ne more veljati za medsebojno zamenljivo s

sočasno uporabo enokomponentnih zdravil s fenofibratom in pravastatinom brez omejitev.

Izvedena je bila farmakokinetična študija po enem odmerku zdravila Pravafenix pri teščih in neteščih

bolnikih. Rezultati te študije kažejo, da hrana vpliva na hitrost in količino absorpcije fiksne

kombinacije odmerkov. Biološka uporabnost fenofibratne kisline na tešče je nižja po uporabi enega

odmerka kombinacije fenofibrata in pravastatina 160/40 mg. Znižanje vrednosti AUCt, AUC

Biološka uporabnost pravastatina je višja po uporabi enega odmerka testnega zdravila

fenofibrat/pravastatin 160/40 mg na tešče v primerjavi z enim odmerkom zdravila pri neteščih

bolnikih. Povečanje vrednosti AUC∞, AUCt in Cmax znaša 111,88 %, 114,06 % in 115,28 %. V

skladu z več pripravki za fenofibrat je priporočljivo, da se fiksna kombinacija vzame s hrano, saj se

biološka uporabnost fenofibrata pri jemanju s hrano poveča, učinkovitost pravastatina pri zniževanju

koncentracije lipidov pa se ne spremeni.

Cmax fenofibratne kisline (ocenjena vrednost) znaša 30,94 %, 10,9 % in 68,71 %.

Pravastatin

Pravastatin se jemlje peroralno v aktivni obliki. Absorbira se hitro; najvišje serumske vrednosti so

dosežene v uri do uri in pol po zaužitju. V povprečju se absorbira 34 % peroralno zaužitega odmerka,

pri čemer absolutna biološka uporabnost znaša 17 %.

Če je v gastrointestinalnem traktu prisotna hrana, se biološka uporabnost zmanjša, učinek pravastatina

na zniževanje koncentracije holesterola pa je enak, ne glede na to, ali je zdravilo zaužito skupaj s

hrano ali ne.

Po absorpciji se 66 % pravastatina izloči s prvim prehodom skozi jetra, ki so primarno mesto

njegovega delovanja ter primarno mesto za sintezo holesterola in čiščenje holesterola LDL. Študije in

vitro so pokazale, da se pravastatin prenaša v hepatocite, pri čemer je vnos v druge celice znatno

manjši. Glede na ta pomemben prvi prehod prek jeter ima koncentracija pravastatina v plazmi le

omejeno vrednost pri predvidevanju vpliva na zniževanje koncentracije lipidov.

Koncentracije v plazmi so sorazmerne uporabljenim odmerkom.

Fenofibrat

Najvišja koncentracija v plazmi se pojavi v 4 do 5 urah po peroralni uporabi. Koncentracija v plazmi

je med neprekinjenim zdravljenjem pri katerem koli danem posamezniku stabilna.

Fenofibrat se bolje absorbira, če se jemlje skupaj s hrano. Vpliv hrane se povečuje z vsebnostjo

maščob: večja kot je vsebnost lipidov, večja je biološka uporabnost fenofibrata.

Porazdelitev

Pravastatin

Okoli 50 % krožečega pravastatina se veže na plazemske beljakovine. Volumen porazdelitve je

približno 0,5 l/kg. Majhna količina pravastatina preide v materino mleko.

Fenofibrat

Fenofibratna kislina je močno vezana na plazemske albumine (več kot 99-odstotno).

Biotransformacija in izločanje

Pravastatin

Pravastatin se s citokromom P450 ne presnavlja znatno, niti ni substrat ali zaviralec P-glikoproteina,

ampak prej substrat za druge transportne proteine.

Po peroralni uporabi se 20 % začetnega odmerka izloči z urinom, 70 % pa z blatom. Razpolovni

časizločanja peroralno zaužitega pravastatina v plazmi je od 1,5 do 2 uri.

Po intravenski uporabi se 47 % odmerka izloči prek ledvic, 53 % pa biliarno in z biotransformacijo.

Glavni produkt razgradnje pravastatina je izomerni metabolit 3-α-hidroksi. Ta metabolit ima od ene

desetine do ene štiridesetine aktivnosti zaviralca reduktaze HMG-CoA matične spojine.

Sistemski očistek pravastatina je 0,81 l/h/kg, ledvični očistek pa 0,38 l/h/kg, kar kaže na tubularno

sekrecijo.

Fenofibrat

V plazmi, v kateri je glavni metabolit fenofibratna kislina, ni zaznati nobenega nespremenjenega

fenofibrata. Zdravilo se izloča pretežno z urinom. Skoraj vsa količina zdravila se izloči v 6 dneh.

Fenofibrat se v glavnem izloča v obliki fenofibratne kisline in njenega glukuronidnega konjugata. Pri

starejših pacientih se navidezni skupni očistek fenofibratne kisline ne spremeni. Plazemska razpolovna

doba izločanja fenofibratne kisline traja približno 20 ur.

Kinetične raziskave po uporabi enkratnega odmerka in neprekinjenem zdravljenju so pokazale, da se

zdravilo ne kopiči. Fenofibratna kislina se ne odstrani s hemodializo.

5.3

Predklinični

podatki o varnosti

Varnost sočasne uporabe pravastatina in fenofibrata so ocenjevali na podganah. Toksikološki izsledki

v teh študijah sočasne uporabe so se skladali z izsledki uporabe samega pravastatina in samega

fenofibrata.

Pravastatin

Na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih in vpliva

na sposobnost razmnoževanja za bolnika ni drugih tveganj razen tistih, ki so zaradi farmakološkega

mehanizma delovanja pričakovana.

Študije toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih kažejo, da lahko pravastatin sproži različne stopnje

hepatotoksičnosti in miopatije; v splošnem so bili znatni učinki na ta tkiva

opazni šele pri odmerkih, ki

so znašali 50-kratnik največjega odmerka pri človeku v mg/kg ali več. Genetske toksikološke študije

in vitro

in vivo

niso našle dokazov za mutageni potencial. Pri miših je dveletna študija

kancerogenosti s pravastatinom v odmerkih 250 in 500 mg/kg/dan (> 310-kratnika največjega

odmerka pri človeku v mg/kg) pokazala statistično pomembno povečanje incidence hepatocelularnih

karcinomov pri samcih in samicah ter adenomov pljuč samo pri samicah. Pri podganah je dveletna

študija kancerogenosti pri odmerkih 100 mg/kg/dan (125-kratnik največjega odmerka pri človeku v

mg/kg) pokazala statistično pomembno povečanje incidence hepatocelularnih karcinomov samo pri

samcih.

Fenofibrat

Študije o kronični toksičnosti niso odkrile relevantnih podatkov o specifični toksičnosti fenofibrata.

Študije o mutagenosti fenofibrata so bile negativne. Pri podganah in miših so pri visokih odmerkih

našli tumorje na jetrih, ki jih gre pripisati proliferaciji peroksisomov. Te spremembe so specifične za

male glodavce in jih pri drugih živalskih vrstah niso opazili. Za terapevtsko uporabo pri človeku to ni

pomembno.

Študije na miših, podganah in kuncih niso odkrile nobenih teratogenih učinkov. Opazili so

embriotoksične učinke v odmerkih, katerih količine so bile v okviru količin toksičnosti pri materi. Pri

velikih odmerkih so opazili podaljšanje gestacijske dobe in težave med porodom. Zaznali niso

nobenega učinka na plodnost.

6.

FARMACEVTSKI PODATKI

6.1

Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule

laktoza monohidrat,

mikrokristalna celuloza,

askorbilpalmitat,

povidon K29-32,

natrijev karboksimetilškrob,

magnezijev stearat,

smukec,

triacetin,

natrijev hidrogenkarbonat,

lauroil makrogolgliceridi tip 1500,

hidroksipropilceluloza,

makrogol 20 000.

Ovojnica kapsule

želatina,

indigo karmin,

črni železov oksid,

titanov dioksid ,

rumeni železov oksid.

6.2

Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3

Rok uporabnosti

Pretisni omoti iz poliamida-aluminija-PVC/aluminija

2 leti

Polietilena visoke gostote (HDPE)

3 leti

6.4

Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5

Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omoti iz poliamida-aluminija-PVC/aluminija, ki vsebujejo 30, 60 in 90 trdih kapsul.

Neprozorne bele plastenke iz polietilena visoke gostote (HDPE), ki vsebujejo 14, 30, 60 in 90

trdih

kapsul

.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6

Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Laboratoires SMB s.a.

Rue de la Pastorale, 26-28

B-1080 Bruselj

Belgija

Tel. +32 (2) 411 48 28

Faks +32 (2) 411 28 28

8.

ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/11/679/001-007

9.

DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum prve odobritve: 14. april 2011

Datum zadnjega podaljšanja:

10.

DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila

http://www.ema.europa.eu.

DODATEK II

A.

IZDELOVALEC (IZDELOVALCI), ODGOVOREN

(ODGOVORNI) ZA SPROŠČANJE SERIJ

B.

POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE

C.

DRUGI POGOJI IN ZAHTEVE DOVOLJENJA ZA

PROMET Z ZDRAVILOM

D.

POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN

UČINKOVITO UPORABO Z

DRAVILA

A.

IZDELOVALEC (IZDELOVALCI), ODGOVOREN (ODGOVORNI) ZA SPROŠČANJE

SERIJ

Ime in naslov izdelovalca, odgovornega za sproščanje serije:

SMB Technology s.a.

rue du Parc Industriel 39

B-6900 Marche en Famenne

Belgija

B.

POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE

Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.

C.

DRUGI POGOJI IN ZAHTEVE DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Redno posodobljena

poročila o

varnosti zdravila (PSUR)

Zahteve glede predložitve rednega posodobljenega poročila o varnosti zdravila za to zdravilo so

določene v seznamu referenčnih datumov EU (seznamu EURD), opredeljenem v členu 107c(7)

Direktive 2001/83/ES, in vseh kasnejših posodobitvah, objavljenih na evropskem spletnem portalu o

zdravilih.

D.

POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN UČINKOVITO UPORABO

ZDRAVILA

Načrt

za obvladovanje tveganja (RMP)

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom bo izvedel zahtevane farmakovigilančne aktivnosti in

ukrepe, podrobno opisane v sprejetem RMP, predloženem v modulu 1.8.2 dovoljenja za promet z

zdravilom, in vseh nadaljnjih sprejetih posodobitvah RMP.

Posodobljen RMP je treba predložiti:

na zahtevo Evropske agencije za zdravila;

ob vsakršni spremembi sistema za obvladovanje tveganj, zlasti kadar je tovrstna sprememba

posledica prejema novih informacij, ki lahko privedejo do znatne spremembe razmerja med

koristmi in tveganji, ali kadar je ta sprememba posledica tega, da je bil dosežen pomemben

mejnik (farmakovigilančni ali povezan z zmanjševanjem tveganja).

Če predložitev PSUR in posodobitev RMP sovpadata, se lahko predložita sočasno.

DODATEK III

OZ

NAČEVANJE

IN NAVODILO ZA

UPORABO

A. OZNAČEVANJE

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI

ŠKATLA ZA PRETISNE OMOTE

1.

IME ZDRAVILA

Pravafenix 40 mg/160 mg trde kapsule

pravastatin/fenofibrat

2.

NAVEDBA ENE ALI VE

Č

ZDRAVILNIH U

ČINKOVIN

Ena kapsula vsebuje 40 mg natrijevega pravastatinata in 160 mg fenofibrata.

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Vsebuje laktozo monohidrat. Za dodatne informacije glejte navodilo za uporabo.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA

30 trdih kapsul

60 trdih kapsul

90 trdih kapsul

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

Pred uporabo preberite priloženo navodilo.

peroralna uporaba

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA,

ČE

SO POTREBNA

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

Uporabno do

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Laboratoires SMB s.a.

rue de la Pastorale, 26-28

B-1080 Bruselj

Belgija

12.

ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/11/679/001, 30 trdih kapsul

EU/1/11/679/002, 60 trdih kapsul

EU/1/11/679/003, 90 trdih kapsul

13.

ŠTEVILKA SERIJE

Serija

14.

NAČI

N IZDAJANJA ZDRAVILA

Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

Pravafenix

PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA PRETISNEM OMOTU ALI

DVOJNEM TRAKU

PRETISNI OMOTI

1.

IME ZDRAVILA

Pravafenix 40 mg/160 mg trde kapsule

pravastatin/fenofibrat

2.

IME IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

3.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

Uporabno do

4.

ŠTEVILKA SERIJE

Serija

5.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

PODA

TKI, KI MORAJO BITI NAVEDENI NA STIČNIH OVOJNINAH

ŠKATLA ZA PLASTENKE

1.

IME ZDRAVILA

Pravafenix 40 mg/160 mg trde kapsule

pravastatin/fenofibrat

2.

NAVEDBA ENE ALI VE

Č

ZDRAVILNIH U

ČINKOVIN

Ena kapsula vsebuje 40 mg natrijevega pravastatinata in 160 mg fenofibrata.

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Vsebuje laktozo monohidrat. Za nadaljnje informacije glejte navodilo za uporabo.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA

14 trdih kapsul

30 trdih kapsul

60 trdih kapsul

90 trdih kapsul

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

Pred uporabo preberite priloženo navodilo.

peroralna uporaba

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA,

ČE

SO POTREBNA

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

Uporabno do

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Laboratoires SMB s.a.

rue de la Pastorale, 26-28

B-1080 Bruselj

Belgija

12.

ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/11/679/007, 14 trdih kapsul

EU/1/11/679/004, 30 trdih kapsul

EU/1/11/679/005, 60 trdih kapsul

EU/1/11/679/006, 90 trdih kapsul

13.

ŠTEVILKA SERIJE

Serija

14.

NAČIN

IZDAJANJA ZDRAVILA

Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

Pravafenix

PODATKI, KI MORAJO BITI NAVEDENI NA

STIČNIH OV

OJNINAH

PLASTENKA ZA 14 IN 30 TRDIH KAPSUL

1.

IME ZDRAVILA

Pravafenix 40 mg/160 mg trde kapsule

pravastatin/fenofibrat

2.

NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN

Ena trda kapsula vsebuje 40 mg natrijevega pravastatinata in 160 mg fenofibrata.

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Vsebuje laktozo monohidrat.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA

14 trdih kapsul

30 trdih kapsul

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

Pred uporabo preberite priloženo navodilo.

peroralna uporaba

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Laboratoires SMB s.a.

rue de la Pastorale, 26-28

B-1080 Brussels

Belgija

12.

ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/11/679/007, 14 trdih kapsul

EU/1/11/679/004, 30 trdih kapsul

13.

ŠTEVILKA SERIJE

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

PODATKI, KI MORAJO BITI NAVEDENI NA STIČNIH O

VOJNINAH

PLASTENKE ZA 60 IN 90 TRDIH KAPSUL

1.

IME ZDRAVILA

Pravafenix 40 mg/160 mg trde kapsule

pravastatin/fenofibrat

2.

NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN

Ena trda kapsula vsebuje 40 mg natrijevega pravastatinata in 160 mg fenofibrata.

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Vsebuje laktozo monohidrat. Za nadaljnje informacije glejte navodilo za uporabo.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA

60 trdih kapsul

90 trdih kapsul

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

Pred uporabo preberite priloženo navodilo.

peroralna uporaba

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Laboratoires SMB s.a.

rue de la Pastorale, 26-28

B-1080 Brussels

Belgija

12.

ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/11/679/005, 60 trdih kapsul

EU/1/11/679/006, 90 trdih kapsul

13.

ŠTEVILKA SERIJE

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

B. NAVODILO ZA UPORABO

NAVODILO ZA

UPORABO

Pravafenix 40 mg/160 mg trde kapsule

pravastatin/fenofibrat

Pred začetkom jemanja zdravila natančno preberite navodilo, ker vsebuj

e za vas pomembne

podatke!

Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati.

Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.

Zdravilo je bilo predpisano vam osebno in ga ne smete dajati drugim. Njim bi lahko celo

škodovalo, čeprav imajo znake bolezni, podobne vašim.

Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. Posvetujte se

tudi, če opazite katere koli neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. Glejte poglavje 4.

Navodilo vsebuje

Kaj je zdravilo Pravafenix in za kaj ga uporabljamo

Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Pravafenix

Kako jemati zdravilo Pravafenix

Možni neželeni učinki

Shranjevanje zdravila Pravafenix

Vsebina pakiranja in dodatne informacije

1.

KAJ JE ZDRAVILO PRAVAFENIX IN ZA KAJ GA UPORABLJAMO

Vaše zdravilo se imenuje Pravafenix. Vsebuje dve zdravilni učinkovini: pravastatin in fenofibrat. Obe

učinkovini sta zdravili, ki vplivata na holesterol/lipide.

Zdravilo Pravafenix se uporablja pri

odraslih skupaj z dieto z malo maščobami

za znižanje ravni „slabega“ holesterola (holesterola LDL); zdravilo to doseže tako, da zniža raven

skupnega holesterola in maščobnih snovi, imenovanih trigliceridi, v krvi,

za zvišanje ravni „dobrega“ holesterola (holesterola HDL).

Kaj morate vedeti o holesterolu in trigliceridih?

Holesterol je ena od maščob v krvi. Celotni holesterol v glavnem sestavljata holesterol LDL in

holesterol HDL.

Holesterol LDL pogosto imenujemo „slabi“ holesterol, ker se lahko kopiči v stenah arterij in tako

povzroči nastanek oblog. Slednje lahko sčasoma pripeljejo do zožitve arterij. Zožitve lahko upočasnijo

ali prekinejo dotok krvi v življenjsko pomembne organe, kot sta srce in možgani. Prekinitev dotoka

krvi lahko povzroči srčni infarkt ali možgansko kap.

Holesterol HDL pogosto imenujemo „dobri“ holesterol, ker pomaga preprečevati kopičenje „slabega“

holesterola v arterijah in ker varuje pred boleznimi srca.

Druga vrsta maščob v krvi so trigliceridi. Ti lahko povečajo vaše tveganje za bolezni srca.

Pri večini ljudi nenormalna raven holesterola sprva ne povzroča nobenih bolezenskih znakov.

Zdravnik vam lahko holesterol izmeri s preprosto preiskavo krvi. Redno obiskujte svojega zdravnika,

da boste spremljali raven holesterola.

Zdravilo

Pravafenix ste dobili, če

ste odrasla oseba z zvišanim tveganjem za bolezni srca in

morate

izboljšati raven holesterola in trigliceridnih

maščob v krvi in če

je vaš „slabi“ holesterol

ustrezno nadzorovan samo s pravastatinom (statinom, zdravilom za zniževanje ravni

holesterola).

2.

KAJ MORATE VEDETI, PREDEN BOSTE VZELI ZDRAVILO PRAVAFENIX

Ne jemljite zdravila Pravafenix

če ste alergični na fenofibrat, pravastatin ali katerokoli sestavino zdravila Pravafenix (navedeno v

poglavju 6),

če imate jetrno bolezen,

če ste mlajši od 18 let,

če imate ledvično bolezen,

če je znano, da imate med zdravljenjem s fibrati (zdravili, ki znižujejo koncentracijo lipidov) ali s

ketoprofenom (protivnetno zdravilo, ki ga za težave z mišicami in kostmi lahko uporabljate

peroralno ali na koži, za protin in bolečine med menstruacijo pa peroralno) fotoalergijo (alergijsko

reakcijo, ki jo povzroča sončna svetloba ali izpostavljenost UV-svetlobi) ali fototoksične reakcije

(poškodbe kože, ki jih povzroča izpostavljenost soncu ali UV-svetlobi),

če imate bolezen žolčnika,

če imate težave s pankreatitisom (vnetjem trebušne slinavke, ki povzroča bolečine v trebuhu),

če ste noseči ali dojite,

če imate v anamnezi med zdravljenjem z zdravili za nadzor holesterola, ki se imenujejo „statini“

(kot so simvastatin, atorvastatin, pravastatin ali rosuvastatin) ali fibrati (kot sta fenofibrat in

bezafibrat), težave z mišicami (npr. miopatija ali rabdomioliza).

Ne vzemite zdravila Pravafenix, če kaj od naštetega velja za vas. Če niste prepričani, se preden začnete

jemati zdravilo Pravafenix, posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.

Opozorila in previdnostni ukrepi

Pred začetkom uporabe zdravila Pravafenix se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.

Pred zdravljenjem z zdravilom Pravafenix morate zdravniku povedati, če imate ali ste imeli

kakršnekoli zdravstvene težave.

Opišite mu vaše celotno zdravstveno stanje, vključno z alergijami.

Povejte mu, če pijete veliko alkohola (če zaužijete več kot priporočeno dnevno količino; če ste

negotovi se posvetujet z zdravnikom ali farmacevtom) ali če ste kadarkoli imeli bolezen jeter.

Glejte tudi spodnje poglavje »Jemanje zdravila Pravafenix skupaj s hrano in pijačo«.

Preden začnete jemati zdravilo Pravafenix, mora zdravnik opraviti preiskavo vaše krvi. S tem bo

preveril, ali vaša jetra in ledvice dobro delujejo.

Zdravnik bo morda pri vas želel opraviti preiskavo krvi tudi po tem, ko ste že začeli jemati

zdravilo Pravafenix; tako bo preveril, ali vaša jetra dobro delujejo.

Če v mišicah občutite nepojasnjene bolečine, občutljivost ali oslabelost, o tem takoj obvestite

zdravnika. To morate storiti, ker so težave z mišicami v redkih primerih (mednje spada razpadanje

mišic, ki povzroča poškodbe ledvic) lahko resne; v zelo redkih primerih je prišlo do smrti.

Zdravniku ali farmacevtu prav tako povejte, če se vam pojavi stalna oslabelost mišic. Za diagnozo in

zdravljenje bodo morda potrebni dodatne preiskave in zdravila.

Pri nekaterih bolnikih je tveganje za razpad mišic večje. Če kaj od navedenega velja za vas, o tem

povejte zdravniku:

če imate težave z jetri ali ledvicami,

če imate težave s ščitnico,

če ste starejši od 70 let,

če ste kdaj med zdravljenjem z zdravili za zniževanje holesterola, imenovanimi statini ali fibrati,

imeli težave z mišicami,

če jemljete ali ste v zadnjih 7 dnevih jemali ali prejeli zdravilo, imenovano fusidna kislina

(zdravilo za bakterijsko okužbo),

če imate vi ali vaš ožji družinski član dedno bolezen mišic,

če imate težave z alkoholom (če redno pijete veliko alkohola).

Pred jemanjem zdravila Pravafenix se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, če imate hudo

respiracijsko insuficienco, npr. težave z dihanjem, vključno z neproduktivnim kašljem, ki ne poneha,

ali se vam je splošno zdravstveno stanje poslabšalo – ste na primer utrujeni (izčrpani), hujšate in/ali

težko dihate ali pa imate vročino. Če imate kateregakoli od teh simptomov, morate z jemanjem

zdravila Pravafenix prenehati in o tem obvestiti zdravnika.

Ko jemljete to zdravilo, vas bo zdravnik skrbno spremljal, če imate sladkorno bolezen ali ste

izpostavljeni tveganju za razvoj sladkorne bolezni. Verjetno je, da imate tveganje za razvoj sladkorne

bolezni, če imate visoke ravni sladkorjev in maščob v krvi, imate čezmerno telesno maso in visok krvi

tlak.

Otroci in mladostniki

Ne jemljite zdravila Pravafenix, če ste mlajši od 18 let.

Druga zdravila in zdravilo Pravafenix

Obvestite zdravnika ali farmacevta, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali ste morda jemali katerokoli

zdravilo. Pomembno je, da zdravnika obvestite, če vas že zdravijo s čimerkoli od naštetega:

s holestiraminom/holestipolom (zdravilom za zniževanje holesterola), saj vpliva na to, kako

zdravilo Pravafenix deluje,

s ciklosporinom (zdravilom, ki se pogosto uporablja pri bolnikih po presaditvi organa),

z zdravili za preprečevanje krvnih strdkov, kot so varfarin, fluindion, fenprokomon ali

acenokumarol (antikoagulanti),

z antibiotikom, kot sta eritromicin ali klaritromicin, ki se uporabljata za zdravljenje okužb, ki jih

povzročajo bakterije,

s fusidno kislino: dokler uporabljate to zdravilo, ne jemljite fusidne kisline (zdravila za bakterijske

okužbe). Glejte tudi poglavje 4 v tem navodilu.

Zdravilo Pravafenix skupaj s hrano,

pijačo

in alkoholom

Zdravilo Pravafenix vedno vzemite skupaj s hrano, saj se na tešče slabše absorbira.

Pitje alkohola morate vedno omejiti na najmanjšo možno mero. Če vas skrbi, koliko alkohola

lahko med jemanjem tega zdravila popijete, se o tem posvetujte z zdravnikom.

Če ste v dvomu, upoštevajte nasvet zdravnika.

Nosečnost in dojenje

Zdravila Pravafenix ne jemljite, če ste noseči, če skušate zanositi ali če menite, da bi lahko bili noseči.

Če načrtujete nosečnost ali če ste zanosili, o tem takoj obvestite zdravnika. Jemanje zdravila je treba

zaradi možnega tveganja za plod prekiniti.

Ne jemljite zdravila Pravafenix, če dojite.

Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev

Zdravilo Pravafenix ponavadi ne vpliva na sposobnost upravljanja vozil in strojev. Če ste med

zdravljenjem omotični ali če imate zamegljen ali dvojni vid, se najprej prepričajte, da ste sposobni

voziti in upravljati stroje, šele nato se tega lahko lotite.

Zdravilo Pravafenix vsebuje laktozo

Zdravilo Pravafenix vsebuje sladkor, imenovan laktoza. Če vam je zdravnik povedal, da ne prenašate

nekaterih sladkorjev, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte s svojim zdravnikom.

3.

KAKO JEMATI ZDRAVILO PRAVAFENIX

Pri jemanju zdravila Pravafenix natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Če ste negotovi, se

posvetujte

z zdravnikom ali farmacevtom.

Pred začetkom jemanja zdravila Pravafenix morate biti na dieti za zniževanje holesterola.

Te diete se morate držati tudi med jemanjem zdravila Pravafenix.

Običajni odmerek za odrasle je ena kapsula dnevno, ki se zaužije med večernim obrokom. Kapsulo

pogoltnite z vodo. Pomembno je, da kapsulo vzamete s hrano, saj na tešče ne bo tako dobro delovala.

Če vam je zdravnik predpisal zdravilo Pravafenix skupaj s holestiraminom ali s katerokoli drugo

smolo, ki veže žolčno kislino (zdravilom za zniževanje holesterola), vzemite zdravilo Pravafenix eno

uro pred smolo ali 4 do 6 ur po njej. To morate narediti, ker holestiramin ali druge smole, ki vežejo

žolčno kislino, pogosto poslabšajo absorpcijo zdravil, če med njihovim zaužitjem in zaužitjem zdravil

preteče premalo časa, in tako motijo tudi absorpcijo zdravila Pravafenix. Če jemljete zdravila za

prebavne težave (za nevtralizacijo kisline v želodcu), vzemite zdravilo Pravafenix eno uro kasneje.

Če ste vzeli večji odmerek zdravila Pravafenix, kot bi smeli

Posvetujte se z zdravnikom ali farmacevtom.

Če

ste pozabili vzeti zdravilo Pravafenix

Ne vzemite dvojnega odmerka, če ste pozabili vzeti prejšnji odmerek, vzemite le običajno količino

zdravila Pravafenix naslednji dan ob istem času kot običajno.

Če ste prenehali jemati zdravilo Pravafenix

Ne prenehajte z jemanjem zdravila Pravafenix, dokler se ne posvetujete z zdravnikom.

Če imate dodatna vprašanja o uporabi zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.

4.

MOŽNI NEŽELENI UČINKI

Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.

Naslednja dva nezaželena učinka sta pomembna in zahtevata takojšnje ukrepanje.

Če v mišicah čutite kakršnekoli nepojasnjene bolečine, krče, občutljivost ali oslabelost, o tem takoj

obvestite zdravnika. To morate storiti, ker so težave z mišicami(mednje spada razpadanje mišic, ki

povzroča poškodbe ledvic) v zelo redkih primerih (lahko se pojavijo pri največ 1 od 10.000 bolnikov)

lahko resne; v zelo redkih primerih je prišlo do smrti.

Nenadne hude alergijske reakcije, vključno z otekanjem obraza, ustnic, jezika ali sapnika, ki lahko

močno otežijo dihanje. To je zelo redek neželeni učinek, ki pa je lahko nevaren. Če se to zgodi, o tem

takoj obvestite zdravnika.

Drugi

neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki (pojavijo se

lahko pri

največ

1 od 10 bolnikov)

učinki na prebavo: želodčne ali črevesne težave (bolečine v trebuhu, siljenje na bruhanje,

bruhanje, driska in flatulenca, zaprtje, suha usta, bolečina v zgornjem delu trebuha z

napihnjenostjo (dispepsija), spahovanje),

učinki na jetra: zvišane vrednosti serumskih transaminaz.

Občasni neželeni učinki (pojavijo se

lahko pri

največ

1 od 100 bolnikov)

neobičajen srčni utrip (palpitacije), nastanek krvnih strdkov v venah (globoka venska tromboza)

ter blokada pljučnih arterij zaradi krvnih strdkov v njih (pljučna embolija),

izpuščaji, kožni izpuščaj, srbenje, koprivnica ali reakcija na sončno svetlobo ali izpostavljenost

UV-svetlobi, bolezenska sprememba na lasišču/laseh (vključno z izpadanjem las),

učinki na živčevje: omotica (občutek nestabilnosti), glavobol, motnje spanja (vključno s težavami

pri spanju in nočnimi morami), občutek zbadanja (parestezija),

bolečine v mišicah (mialgija, artralgija), bolečina v hrbtu, spremembe v nekaterih laboratorijskih

krvnih preiskavah delovanja mišic,

težave z vidom, kot je zamegljen ali dvojni vid,

težave z ledvicami (zvišane ali znižane ravni določenih encimov v telesu, ki so vidne pri

preiskavi), težave s sečnim mehurjem (boleče ali pogosto uriniranje, potrebna po odvajanju vode

ponoči), spolne motnje,

utrujenost, oslabelost, gripi podobno bolezensko stanje,

preobčutljivost,

zvišana koncentracija holesterola v krvi, zvišana koncentracija trigliceridov v krvi, zvišana raven

LDL, zvišana koncentracija gama-glutamil transferaze (različnih jetrnih encimov), bolečine v

jetrih (bolečine v zgornjem desnem predelu trebušne votline, ki jih bodisi spremlja bolečina v

hrbtu ali ne), povečana telesna teža,

debelost,

vnetje mišic (miozitis), oslabelost mišic ali mišični krči.

Redki neželeni

učinki (poj

avijo se lahko pri

največ

1 od 1.000 bolnikov)

znižanje hemoglobina (krvnega barvila, ki prenaša kisik) in levkocitov (belih krvničk).

Zelo redki neželeni

učinki (pojavijo se

lahko

največ

pri 1 od 10.000 bolnikov)

simptomi vnetja jeter (hepatitisa), med katerimi so lahko rahlo porumenela koža in beločnice

(zlatenica), bolečine v trebuhu in srbenje,

razpad mišic (rabdomioliza), nekateri primeri težav s kitami, pri katerih včasih pride do zapleta s

pretrganjem,

ščemenje in otrplost (periferna polinevropatija).

Neželeni učinki neznane pogostnosti

(pogostosti ni možno oceniti iz podatkov, ki so na voljo)

stalna oslabelost mišic.

Možni neželeni učinki, o katerih so poročali pri nekaterih statinih

(isti vrsti zdravil za zniževanje

holesterola kot je pravastatin)

izguba spomina,

depresija,

težave z dihanjem, vključno z dolgotrajnim kašljem/ali oteženo dihanje ali zvišana telesna

temperatura,

sladkorna bolezen: to je verjetneje, če imate visoke ravni sladkorjev in maščob v krvi, imate

čezmerno telesno maso in visok krvi tlak. Med jemanjem tega zdravila bo zdravnik pri vas

opravljal spremljanje.

Poročanje o neželenih učinkih

Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. Posvetujte se tudi,

če opazite neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih lahko poročate tudi

neposredno na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V. S tem, ko poročate o

neželenih učinkih, lahko prispevate k zagotovitvi več informacij o varnosti tega zdravila.

5.

SHRANJEVANJE ZDRAVILA PRAVAFENIX

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

Zdravila Pravafenix ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli in

pretisnem omotu/steklenički poleg oznake „Uporabno do“.

Za shranjevanje tega zdravila ni posebnih zahtev.

Zdravila ne smete odvreči v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. O načinu odstranjevanja

zdravila, ki ga ne potrebujete več, se posvetujte s farmacevtom. Takšni ukrepi pomagajo varovati

okolje.

6.

VSEBINA PAKIRANJA IN DODATNE INFORMACIJE

Kaj vsebuje zdravilo Pravafenix

Zdravilni učinkovini sta fenofibrat in pravastatin. Vsaka trda kapsula vsebuje 40 mg natrijevega

pravastatinata in 160 mg fenofibrata.

Pomožne snovi so:

vsebina kapsule:

laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, askorbilpalmitat, povidon,

natrijev karboksimetilškrob, magnezijev stearat, smukec, triacetin, natrijev

hidrogenkarbonat, lauroil makrogolgliceridi, hidroksipropilceluloza, makrogol 20 000.

ovoj kapsul:

želatina, indigotin (E132), črni železov oksid (E172), titanov dioksid (E171),

rumeni železov oksid (E172).

Izgled zdravila Pravafenix in vsebina pakiranja

Kapsule so iz trde želatine z olivno zelenim zgornjim in s svetlozelenim spodnjim delom. Vsebujejo

voskasto snov umazano bele barve in tableto. Kapsule so na voljo v pretisnih omotih iz poliamida-

aluminija-PVC/aluminija, ki vsebujejo 30, 60 in 90 trdih kapsul, in v neprozornih belih plastenkah s

14, 30, 60 ali 90 kapsulami.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom

Izdelovalec

Laboratoires SMB s.a.

SMB Technology s.a.

Rue de la Pastorale, 26-28

Rue du Parc Industriel 39

B-1080 Bruselj

B-6900 Marche en Famenne

Belgija

Belgija

Za nadaljnje informacije o tem zdravilu se lahko obrnete na lokalno predstavništvo imetnika

dovoljenja za promet z zdravilom:

België/Belgique/Belgien

Laboratoires SMB S.A.

Tél/Tel: + 32.2.411.48.28.

Lietuva

Laboratoires SMB S.A.

Tel: + 32.2.411.48.28.

България

Synapsis Bulgaria Ltd

Teл.: + 359.2.444.24.94

Luxembourg/Luxemburg

Laboratoires SMB S.A.

Tél/Tel: + 32.2.411.48.28.

Česká republika

Laboratoires SMB S.A.

Tel: + 32.2.411.48.28.

Magyarország

Laboratoires SMB S.A.

Tel.: + 32.2.411.48.28.

Danmark

Laboratoires SMB S.A.

Tlf: + 32.2.411.48.28.

Malta

Laboratoires SMB S.A.

Tel: + 32.2.411.48.28.

Deutschland

Galephar Pharma GmbH

Tel: +49 7164 66 26

Nederland

Galephar B.V.

Tel: +31 71 562 15 02

Eesti

Laboratoires SMB S.A.

Tel: + 32.2.411.48.28.

Norge

Laboratoires SMB S.A.

Tlf: + 32.2.411.48.28.

Ελλάδα

Österreich

Angelini Pharma Hellas SA

Τηλ: +30 210 62 69 200

Laboratoires SMB S.A.

Tel: + 32.2.411.48.28.

España

Lacer S.A.

Tel: +34 934 46 53 00

Polska

Laboratoires SMB S.A.

Tel.: + 32.2.411.48.28.

France

Laboratoires SMB S.A.

Tél: + 32.2.411.48.28.

Portugal

Tecnimede Sociedade

Técnico-Medicinal S.A.

Tel: +351 21 041 41 00

Hrvatska

Laboratoires SMB S.A.

Tel: + 32.2.411.48.28.

România

Solartium Group S.r.l.

Tel: +40 21 211 71 83

Ireland

Laboratoires SMB S.A.

Tel: + 32.2.411.48.28.

Slovenija

Laboratoires SMB S.A.

Tel: + 32.2.411.48.28.

Ísland

Laboratoires SMB S.A.

Sími: + 32.2.411.48.28.

Slovenská republika

Laboratoires SMB S.A.

Tel: + 32.2.411.48.28.

Italia

Abiogen Pharma S.p.A.

Tel: +39 050 3154 101

Suomi/Finland

Laboratoires SMB S.A.

Puh/Tel: + 32.2.411.48.28.

Κύπρος

Synapsis Trading Limited

Τηλ: +30 210 67 26 260

Sverige

Laboratoires SMB S.A.

Tel: + 32.2.411.48.28.

Latvija

Laboratoires SMB S.A.

Tel: + 32.2.411.48.28.

Laboratoires SMB S.A.

Tel: + 32.2.411.48.28.

Navodilo je bilo nazadnje revidirano dne

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila:

http://www.ema.europa.eu.

22-8-2018

Cholib (Mylan IRE Healthcare Ltd)

Cholib (Mylan IRE Healthcare Ltd)

Cholib (Active substance: fenofibrate / simvastatin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5632 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2559/T/20

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

Cholib (Mylan Products Limited)

Cholib (Mylan Products Limited)

Cholib (Active substance: fenofibrate / simvastatin) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3153 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2559/R/17

Europe -DG Health and Food Safety