Orencia

Основна информация

  • Търговско наименование:
  • Orencia
  • Използвай за:
  • Хората
  • Вид на лекарството:
  • алопатични наркотици

Документи

Локализация

  • Предлага се в:
  • Orencia
    Европейски съюз
  • Език:
  • български

Терапевтична информация

  • Терапевтична група:
  • Иммунодепрессанты,
  • Терапевтична област:
  • Артрит, Псориатические, Полиартрит, Младежки Ревматоиден Артрит, Ревматоиден
  • Терапевтични показания:
  • Ревматоиден arthritisOrencia, в комбинация с метотрексат е показан за:лечение на среднетяжелый и тежък, активен ревматоиден артрит (РА) при възрастни пациенти, които недостатъчно са отговорили на предишната терапия с един или няколко заболевани-дорабатывая анти-ревматични лекарства (dmards), включително метотрексат (метотрексат) или фактор на некроза на тумора (TNF)-алфа-инхибитор. лечението е много активна и прогресиращо заболяване при възрастни пациенти с ревматоиден артрит не по-рано лекувани с метотрексат. Намаляване на прогресията на ставите и подобряване на физическата функции бяха демонстрирани по време на комбинирана терапия абатацептом и метотрексат. Псориатичен arthritisOrencia, самостоятелно или в комбинация с метотрексат (MTX), се предписва за лечение на активен псориатичен артрит (psa) при възрастни пациенти, когато в отговор на предишна терапия DMARDS, включително метотрексат, е неадекватен, и за които допълнителна системна терапия псориатичен кожни лезии не се изисква. Полиартикулярный младежк
  • Каталог на резюме:
  • Revision: 30

Състояние

  • Източник:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Статус Оторизация:
  • упълномощен
  • Номер на разрешението:
  • EMEA/H/C/000701
  • Дата Оторизация:
  • 20-05-2007
  • EMEA код:
  • EMEA/H/C/000701
  • Последна актуализация:
  • 23-09-2019

Доклад обществена оценка

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/219178/2019

EMEA/H/C/000701

Orencia (abatacept)

Общ преглед на Orencia и защо е разрешен за употреба в ЕС

Какво представлява Orencia и за какво се използва?

Orencia е лекарство, което често се използва в комбинация с метотрексат (лекарство, което

действа върху имунната система) за лечение на следните заболявания:

умерен до тежък активен ревматоиден артрит (заболяване на имунната система, причиняващо

увреждане и възпаление на ставите) при възрастни, като се използва в комбинация с

метотрексат, когато заболяването не се е повлияло в задоволителна степен от други

лекарства, включително метотрексат или „блокер на тумор-некротизиращия фактор (TNF)“;

силно активен и прогресиращ ревматоиден артрит, като се използва в комбинация с

метотрексат, при възрастни, които не са лекувани с метотрексат преди това;

умерен до тежък активен полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит (рядко заболяване

в детството, причиняващо възпаление на много стави), при юноши и деца на възраст от 2

години нагоре, които не са се повлияли в задоволителна степен от други лекарства. Използва

се в комбинация с метотрексат или самостоятелно при пациенти, които не могат да приемат

метотрексат;

псориатичен артрит (артрит, комбиниран с псориазис, заболяване, което причинява червени,

люспести плаки по кожата) при възрастни, които не са се повлияли в задоволителна степен от

лечение с други лекарства, включително метотрексат. Orencia се използва самостоятелно или

в комбинация с метотрексат при пациенти, които не се нуждаят от други лекарства, приемани

през устата или чрез инжекция, за овладяване на псориазисa.

Orencia съдържа активното вещество абатацепт (abatacept).

Как се използва Orencia?

Orencia се отпуска по лекарско предписание и лечението с него трябва да бъде започнато и

проследявано от лекар специалист с опит в диагностицирането и лечението на ревматоиден

артрит или полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит.

Orencia се предлага под формата на прах за приготвяне на разтвор за инфузия (вливане) във

вена и разтвор за подкожно инжектиране в предварително напълнени спринцовки и

предварително напълнени писалки. Дозата зависи от телесното тегло на пациента. При деца на

Orencia (abatacept)

EMA/219178/2019

Страница 2/4

възраст между 2 и 6 години трябва да се използват само предварително напълнени спринцовки с

Orencia.

Когато се прилага чрез венозно вливане, Orencia се прилага на всеки 2 седмици за първите 3

дози и след това на всеки 4 седмици.

Когато се инжектира подкожно, Orencia се прилага веднъж седмично. При ревматоиден артрит,

ако пациентът приема Orencia за пръв път, първата доза може да се приложи чрез инфузия. В

такъв случай това трябва да е последвано от подкожна инжекция на следващия ден. След това

лекарството се инжектира под подкожно веднъж седмично. След като бъдат обучени и със

съгласието на лекуващия лекар, пациентите могат сами да поставят инжекцията.

Ако с Orencia не се постигнат резултати рамките на 6 месеца, лекарят трябва да обмисли дали да

продължи лечението.

За повече информация относно употребата на Orencia вижте листовката или се свържете с вашия

лекар или фармацевт.

Как действа Orencia?

Активното вещество в Orencia, абатацепт, е протеин, който потиска активирането на Т-клетките.

Т-клетките са клетки на имунната система, които участват в причиняването на възпаление при

ревматоиден и полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит. Т-клетките се активират, когато

сигнални молекули се свързват с рецепторите на клетките. Като се свързва със сигнални

молекули, наречени CD80 и CD86, абатацепт ги спира да активират Т-клетките, а това помага за

намаляване на възпалението и другите симптоми на заболяванията.

Какви ползи от Orencia са установени в проучванията?

Ревматоиден артрит

В четири основни проучвания, обхващащи общо 1733 възрастни, се установява, че Orencia е

ефективен при ревматоиден артрит. Основните мерки за ефективност са намаляването на

симптомите на артрит след лечението, както и физическата функция (способността за

извършване на ежедневни дейности) и степента на увреждане на ставите (оценена с рентгеново

изследване).

Първите две проучвания обхващат 991 пациенти, които не се повлияват в задоволителна степен

от метотрексат. В първото проучване симптомите на заболяването намаляват при 61 % (70 от

115) от пациентите, като се добавя препоръчителната доза Orencia към метотрексат за период от

6 месеца, в сравнение с 35 % (42 от 119) от пациентите, при които се добавя плацебо (сляпо

лечение). Във второто проучване се установява подобно действие на Orencia върху симптомите на

ревматоиден артрит, както и подобрена физическа функция и намалена степен на ставно

увреждане след една година на лечение.

Третото проучване обхваща 391 пациенти, които не са се повлияли в задоволителна степен от

блокери на TNF. Добавянето на Orencia към текущото лечение води до намаляване на симптомите

при 50 % от пациентите (129 от 256) след 6 месеца в сравнение с 20 % от пациентите, при които

се добавя плацебо (26 от 133). Пациентите, приемащи Orencia, показват също по-голямо

подобрение на физическата функция след шест месеца.

В четвъртото проучване Orencia в комбинация с метотрексат се сравнява със самостоятелна

употреба на Orencia и на метотрексат при 351 възрастни, които не са били лекувани с

метотрексат (или с някакви други биологични агенти като TNF алфа блокери), но е възможно да

Orencia (abatacept)

EMA/219178/2019

Страница 3/4

са приемали други лекарства за овладяване на ревматоиден артрит. Добавянето на Orencia и

метотрексат към текущото лечение в продължение на 12 месеца намалява симптомите при 61 %

от пациентите (70 от 115) в сравнение с 42 % от пациентите, приемащи Orencia самостоятелно

(48 от 113), и 45 % от пациентите, приемащи метотрексат самостоятелно (52 от 115).

В допълнение, в едно проучване, обхващащо около 1370 пациенти с ревматоиден артрит, се

установява подобна полза както за Orencia, прилаган чрез подкожна инжекция, така и за Orencia,

прилаган чрез инфузия.

Полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит

При полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит ефективността на инфузия с Orencia е

установена в едно основно проучване, обхващащо пациенти на възраст между 6 и 17 години,

които не са се повлияли от предходно лечение. Основната мярка за ефективност е времето до

възобновяване на заболяването. Всички пациенти получават Orencia в продължение на 4 месеца,

след което 122 от тях, чието състояние се е подобрило от Orencia, или преминават на плацебо,

или продължават да получават Orencia. Около три четвърти от пациентите приемат също

метотрексат. За период от 6 месеца възобновяване има при 20 % от пациентите, приемащи

Orencia (12 от 60), в сравнение с 53 % при приемащите плацебо (33 от 62).

В допълнително проучване при 219 деца с полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит на

възраст между 2 и 17 години се установява, че при подкожно инжектиране Orencia произвежда

очакваните нива на активно вещество в кръвта, съпоставено с данните при венозно вливане на

лекарството за други заболявания. Освен това проучването установява, че при венозно

прилагане Orencia води до сходно подобряване по отношение на симптомите при възрастни и

деца.

Псориатичен артрит

В едно основно проучване при 424 възрастни пациенти с псориатичен артрит се установява, че

Orencia е ефективен. Проучването обхваща 259 пациенти, които преди това са били лекувани с

TNF алфа блокер. Около 60 % от тези пациенти не са се повлияли в задоволителна степен от TNF

алфа блокера. Основната мярка за ефективност е намаляване на симптомите с поне 20 % след

24-седмично лечение. Orencia, прилаган чрез подкожна инжекция, намалява симптомите при

39 % от пациентите (84 от 213) в сравнение с 22 % при пациентите (47 от 211), на които се

прилага плацебо.

В друго проучване, обхващащо 170 пациенти с псориатичен артрит, Orencia, прилаган чрез

инфузия в препоръчителната доза, намалява симптомите с поне 20 % след 24 седмици при над

47 % от пациентите (19 от 40) в сравнение с 19 % от пациентите (8 от 42), на които се прилага

плацебо.

Какви са рисковете, свързани с Orencia?

Най-честите нежелани реакции при Orencia (наблюдавани при повече от 1 на 10 пациенти), са

инфекции на горните дихателни пътища (инфекции на носа и гърлото).

Orencia не трябва да се прилага при пациенти с тежки и неконтролируеми инфекции, например

сепсис (когато бактерии и образуваните от тях токсини циркулират в кръвта и започват да

увреждат органите) или „опортюнистични“ инфекции (инфекции при пациенти с отслабена

имунна система). За пълния списък на нежеланите реакции и ограниченията вижте листовката.

Orencia (abatacept)

EMA/219178/2019

Страница 4/4

Защо Orencia е разрешен за употреба в ЕС?

Европейската агенция по лекарствата заключи, че Orencia има умерен противовъзпалителен

ефект при ревматоиден артрит, а в комбинация с метотрексат намалява влошаването на ставните

увреждания и подобрява физическата функция. Агенцията заключи също, че Orencia може да

бъде ценен вариант за лечение на полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит. Също така е

установено, че Orencia намалява симптомите на псориатичен артрит. Агенцията реши, че ползите

от употребата на Orencia са по-големи от рисковете и този продукт може да бъде разрешен за

употреба в ЕС.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и

ефективна употреба на Orencia?

Пациентите, които приемат Orencia, получават специална сигнална карта, в която се обяснява, че

лекарството не трябва да се прилага на пациенти с определени инфекции, и се съдържат

инструкции да се свържат незабавно със своя лекар, ако развият инфекция по време на

лечението с Orencia.

Препоръките и предпазните мерки за безопасната и ефективна употреба на Orencia, които следва

да се спазват от медицинските специалисти и пациентите, са също включени в кратката

характеристика на продукта и в листовката.

Както при всички лекарства, данните във връзка с употребата на Orencia непрекъснато се

проследяват. Съобщените нежелани реакции, свързани с употребата на Orencia, внимателно се

оценяват и се предприемат всички необходими мерки за защита на пациентите.

Допълнителна информация за Orencia:

Orencia получава разрешение за употреба, валидно в EС, на 21 май 2007 г.

Допълнителна информация за Orencia можете да намерите на уебсайта на Агенцията:

ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/orencia.

Дата на последно актуализиране на текста: 03-2019.

Листовка за пациента: състав, показания, Нежелани лекарствени реакции, дозиране, взаимодействия, бременност, кърмене

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ORENCIA 250 mg прах за концентрат за инфузионен

разтвор

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон съдържа 250 mg абатацепт (abatacept).

Всеки ml съдържа 25 mg абатацепт, след разтваряне.

Абатацепт е фузионен протеин, произведен чрез рекомбинантна ДНК технология в клетки от

яйчник на китайски хамстер.

Помощно вещество с известно действие

натрий: 0,375 mmol (8,625 mg) на флакон

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах за концентрат за инфузионен

разтвор

Прахът е бял до почти бял, под формата на цяла или фрагментирана компактна маса.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Ревматоиден артрит

ORENCIA, в комбинация с метотрексат, е показан за:

лечение на умерен до тежък активен ревматоиден артрит (RA) при възрастни, които са

имали незадоволителен отговор към предишна терапия с едно или повече модифициращи

болестта антиревматични лекарства (DMARDs), включително метотрексат (МТХ) или

инхибитор

на тумор-некротизиращ фактор (TNF) алфа.

лечение на високо активно и прогресиращо заболяване при възрастни пациенти

ревматоиден артрит, без предходна терапия с метотрексат.

Наблюдавано е намаляване на прогресията на ставното увреждане и подобрение на

физическата функция по време на комбинираното лечение с абатацепт и метотрексат.

Псориатичен артрит

ORENCIA, прилаган като монетарапия или в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за

лечение на активен псориатичен артрит (PsA) при възрастни пациенти,

когато отговорът към

предишна DMARD терапия, влючително MTX е бил незадоволителен и за които не е

необходима допълнителна системна терапия за псориатични

кожни лезии.

Полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит

ORENCIA в комбинация с метотрексат е показан за лечение на умерен до тежък активен

полиартикуларен

ювенилен идиопатичен артрит ( пЮИА) при педиатрични пациенти

на

възраст 6 и повече години, които са имали незадоволителен отговор на предходна терапия с

модифициращи болестта антиревматични лекарства.

ORENCIA може да се прилага като монотерапия в случай на непоносимост към метотрексат

или когато лечението с метотрексат е неподходящо.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да бъде започнато и проследявано от лекари специалисти с опит в диагнозата

и лечението на ревматоидния артрит или пЮИА.

При отсъствие на отговор към абатацепт в рамките на 6-месечно лечение, продължаването на

лечението трябва да бъде обсъдено отново (вж. точка 5.1).

Дозировка

Ревматоиден артрит

Възрастни

Трябва да бъде приложен като 30-минутна интравенозна инфузия,

в доза показана в таблица 1.

След началното приложение,

ORENCIA трябва да бъде приложен на 2-ра и 4-та седмица след

първата инфузия, след което на всеки 4 седмици.

Таблица 1:

Доза ORENCIA

a

Телесно тегло на

пациента

Доза

Брой флакони

b

< 60 kg

500 mg

≥ 60 kg до ≤ 100 kg

750 mg

> 100 kg

1 000 mg

Приблизително 10 mg/kg.

Всеки флакон осигурява 250 mg абатацепт за приложение.

Не е необходимо адаптиране на дозата при комбинация с други модифициращи

болестта

антиревматични лекарства (DMARDs), кортикостероиди, салицилати, нестероидни

противовъзпалителни

средства (НСПВС) или аналгетици.

Псориатичен артрит

Възрастни

Да се прилага като 30-минутна интравенозна инфузия,

с доза показана в таблица 1. След

първоначалното приложение, ORENCIA трябва да се прилага на 2-ра и 4-та седмица след

първата инфузия, след което на всеки 4 седмици.

Педиатрична популация

Полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит

Препоръчителната доза ORENCIA при пациенти

на възраст от 6 до 17 години с

полиартикуларен

ювенилен идиопатичен артрит с тегло под 75 kg е 10 mg/kg, като дозата се

изчислява въз основа на теглото на пациента при всяко приложение.

При педиатрични

пациенти с тегло 75 kg или повече трябва да се използва схемата на прилагане на ORENCIA за

възрастни, която да не надхвърля максималната доза от 1 000 mg. ORENCIA трябва да се

прилага като 30-минутна интравенозна инфузия. След първоначалното приложение

ORENCIA

трябва да се прилага на 2-та и 4-та седмица след първата инфузия и на 4 седмици след това.

Безопасността и ефикасността на ORENCIA за интравенозно приложение

при деца под 6

години не са проучвани. Ето защо, не се препоръчва употребата на ORENCIA за интравенозно

приложение

при деца под 6 годишна възраст.

ORENCIA инжекционен

разтвор в предварително напълнена спринцовка за подкожно

приложение

е наличен за педиатрични пациенти на възраст 2 и повече години за лечение на

пЮИА (вж. Кратка характеристика на продукта за ORENCIA инжекционен

разтвор в

предварително напълнена спринцовка).

Специални

популации

Пациенти в старческа възраст

Не се изисква адаптиране на дозата (вж. точка 4.4).

Бъбречно и чернодробно увреждане

ORENCIA не е проучвана при тези популации

пациенти. Не могат да се направят препоръки по

отношение на дозирането.

Начин на приложение

За интравенозно приложение

Целият напълно разреден разтвор ORENCIA трябва да бъде приложен за период от 30 минути,

с помощта на инфузионна

система и стерилен, апирогенен,

ниско-протеинно-свързващ филтър

(размер на порите от 0,2 до 1,2 μm). За указания относно разтварянето и разреждането на

лекарствения продукт преди приложение,

вж. точка 6.6.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества изброени

в точка 6.1.

Тежки и неовладени инфекции,

като сепсис и опортюнистични

инфекции

(вж. точка 4.4).

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Комбиниране с TNF-инхибитори

Има ограничен опит при употребата на абатацепт в комбинация с TNF-инхибитори

(вж.

точка 5.1). При плацебо-контролирани

клинични

проучвания, при сравнение на пациенти

лекувани с TNF-инхибитори

и плацебо, при пациентите получили

комбинацията TNF-

инхибитори

и абатацепт е наблюдавано повишение на инфекциите

като цяло и на тежките

инфекции

(вж. точка 4.5). Абатацепт не се препоръчва в комбинация с TNF-инхибитори.

При преминаването от лечение с TNF-инхибитори

към ORENCIA пациентите трябва да бъдат

проследявани за признаци

на инфекция

(вж. точка 5.1, проучване VII).

Алергични реакции

При клинични

проучвания нечесто са съобщавани алергични реакции при приложението

на

абатацепт, при които пациентите не са изисквали предварително лечение за предотвратяване на

алергичните реакции (вж. точка 4.8). Анафилаксия или анафилактоидни

реакции могат да се

появят след първата инфузия и да бъдат животозастрашаващи. По време на постмаркетинговия

период е съобщен случай на анафилаксия с фатален изход след първата инфузия на ORENCIA.

При появата на каквато и да е сериозна алергична или анафилактична реакция, лечението с

ORENCIA интравенозно или подкожно,

трябва да бъде незабавно преустановено и бъде

започнато подходящо лечение, и употребата на ORENCIA трябва окончателно да се

преустанови.

Ефекти върху имунната система

Лекарствените продукти, които въздействат върху имунната система, включително ORENCIA,

може да повлияят защитата на организма срещу инфекции и злокачествени заболявания, както

и да повлияят отговора при ваксинация.

Едновременното приложение

на ORENCIA с биологични имуносупресори

или

имуномодулатори може да потенцира ефектите на абатацепт върху имунната система (вж.

точка 4.5).

Инфекции

Съобщавани са сериозни инфекции

при приложението

на абатацепт, включително сепсис и

пневмония (вж. точка 4.8). Някои от тези инфекции

са били с фатален изход. Много от

сериозните инфекции

са настъпили при пациенти на съпътстващо имуносупресивно лечение,

което, в допълнение на тяхното основно заболяване, може допълнително да ги предразполага

към инфекции.

Лечението с ORENCIA не трябва да бъде започвано при пациенти с активни

инфекции,

докато инфекциите

не бъдат овладени. Необходимо е повишено внимание от страна

на лекарите, при обмисляне на приложението

на ORENCIA при пациенти с анамнеза за

повтарящи се инфекции

или подлежащи състояния, които може да ги предразположат към

инфекции.

Пациентите, които развият нова инфекция

по време на лечението с ORENCIA трябва

да бъдат редовно проследявани. Приложението на ORENCIA трябва да бъде преустановено, ако

пациентът развие сериозна инфекция.

По време на основните плацебо-контролирани

проучвания не е наблюдавано увеличаване на

случаите на туберкулоза, въпреки това, всички пациенти на лечение с ORENCIA са подложени

на скрининг за туберкулоза. Не е известен профилът на безопасност на ORENCIA при пациенти

с латентна туберкулоза. Съобщавани са случаи на туберкулоза при пациенти на лечение с

ORENCIA (вж. точка 4.8). Преди започване на лечението с ORENCIA, пациентите трябва да

бъдат изследвани за наличието на латентна туберкулоза. Трябва да се вземат предвид и

съществуващите медицински ръководства.

Антиревматичното лечение е свързано с реактивиране на хепатит B. Следователно, преди

започване на лечението с ORENCIA е необходимо да се извърши изследване за вирусен

хепатит, в съответствие с публикуваните ръководства.

Лечението с имуносупресори като ORENCIA може да се свърже с развитие на прогресивна

мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ). Ако по време на лечение с ORENCIA се появят

неврологични

симптоми, които са показателни за ПМЛ, лечението с ORENCIA трябва да бъде

прекратено и да се предприемат съответните диагностични мерки.

Злокачествени заболявания

По време на плацебо-контролираните

клинични

проучвания,

честотата на злокачествените

заболявания при пациентите лекувани с абатацепт и плацебо е била съответно 1,2% и 0,9% (вж.

точка 4.8). При тези клинични

проучвания не са включвани пациенти с известни злокачествени

заболявания. При проучвания за карциногенност

при мишки, е установено повишаване

честотата на лимфомите и туморите на млечната жлеза. Клиничната значимост на тези данни не

е известна (вж. точка 5.3). Потенциалната роля на абатацепт в развитието на злокачествените

заболявания, включително лимфом, при човека не е известна. Съобщавани са случаи на

немеланомен рак на кожата при пациенти лекувани с ORENCIA (вж. точка 4.8). За всички

пациенти се препоръчва периодичен преглед на кожата, особено тези с рискови фактори за рак

на кожата.

Ваксинации

Пациентите, лекувани с ORENCIA, могат да бъдат ваксинирани, като изключение правят

ваксинации

с живи ваксини. Живите ваксини не трябва да бъдат прилагани едновременно с

абатацепт или в рамките на 3 месеца след неговото преустановяване. Лекарствените продукти

въздействащи върху имунната система, включително абатацепт, може да намалят

ефективността на някои имунизации.

Препоръчва се на пациентите с ювенилен идиопатичен артрит да се направят всички

необходими имунизации

в съответствие с настоящите указания заимунизации,

преди да

започне лечението с ORENCIA (вж. точка 4.5).

Пациенти в старческа възраст

Общо 404 пациенти на възраст 65 и повече години,

включително 67 пациенти на и над 75 -

годишна възраст, са приемали абатацепт по време на плацебо-контролираните

клинични

проучвания. При тези пациенти

и пациентите в по-млада възраст е наблюдавана подобна

ефикасност. При пациентите над 65 -годишна възраст, лекувани с абатацепт, честотата на

сериозна инфекция и злокачествено заболяване е била по-висока от тази при пациентите под

65 -годишна възраст, сравнена с плацебо. Тъй като честотата на инфекции

и злокачествени

заболявания като цяло е по-висока при пациентите в старческа възраст, то при лечението на

тези пациенти

е необходимо повишено

внимание (вж. точка 4.8).

Автоимунни процеси

Теоретично, лечението с абатацепт може да повиши риска от автоимунни процеси при

възрастни и деца, например влошаване при мултиплена склероза. При плацебо-контролираните

клинични

проучвания, лечението с абатацепт не е довело до повишено образуване на

автоантитела, като антинуклеарни

и анти-ДНК антитела, в сравнение с лечението с плацебо

(вж. точки 4.8 и 5.3).

Изследване на кръвната захар

Парентералните лекарствени продукти, съдържащи малтоза могат да повлияят резултатите от

проследяването на кръвната захар при използването на тест-ленти с глюкозо дехидрогеназа

пиролохинолинхинон

(GDH-PQQ). Системите за проследяване на глюкоза базирани на GDH-

PQQ могат да реагират на съдържащата се в ORENCIA малтоза, което да доведе до фалшиво

отчитане на повишена кръвна захар в деня на инфузията. Когато приемат ORENCIA,

пациентите при които е необходимо проследяване на кръвната захар, трябва да бъдат

посъветвани да използват методи, които не реагират на малтоза, като тестове на базата на

глюкозодехидрогеназа никотинаденин

динуклеотид (GDH-NAD), глюкозооксидаза или

глюкозохексокиназа.

Пациенти на диета с контролиран

прием на натрий

Този лекарствен продукт съдържа 34,5 mg натрий за максималната доза от 4 флакона (8,625 mg

натрий на флакон), които са еквивалентни на 1,7% от препоръчителния от СЗО максимален

дневен хранителен прием 2 g натрий за възрастен.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Комбинация с TNF-инхибитори

Има ограничен опит при употребата на абатацепт в комбинация с TNF-инхибитори

(вж.

точка 5.1). Докато TNF-инхибиторите

не повлияват клирънса на абатацепт, при плацебо-

контролирани

клинични

проучвания, пациентите приемали комбинирано лечение с абатацепт и

TNF-инхибитори

са имали повече инфекции,

включително сериозни инфекции,

в сравнение с

пациентите лекувани само с TNF-инхибитори. Ето защо не се препоръчва едновременното

лечение с абатацепт и TNF-инхибитори.

Комбинация с други лекарствени продукти

Популационните фармакокинетични анализи не показват какъвто и да е ефект на метотрексат,

НСПВС и кортикостероиди върху клирънса на абатацепт (вж. точка 5.2).

Не са установени съществени проблеми по отношение на безопасността при употребата на

абатацепт в комбинация със сулфасалазин, хидроксихлорохин

или лефлуномид.

Комбинация с други лекарствени продукти, повлияващи имунната система, и с ваксини

Едновременното приложение

на абатацепт с биологични имуносупресори

или

имуномодулатори може да потенцира ефектите на абатацепт върху имунната система. Няма

достатъчно данни за оценка на безопасността и ефикасността на абатацепт в комбинация с

анакинра или ритуксимаб (вж. точка 4.4).

Ваксинации

Живите ваксини не трябва да бъдат прилагани едновременно с абатацепт или в рамките

на 3 месеца след неговото преустановяване. Няма данни относно вторичното предаване на

инфекция

от лица, на които са поставени живи ваксини, на пациенти,

лекувани с абатацепт.

Лекарствените продукти, въздействащи върху имунната система, включително абатацепт, може

да намалят ефективността на някои имунизации

(вж. точки 4.4 и 4.6).

Експлоративни

проучвания за оценка ефекта на абатацепт върху антитяло-отговора срещу

ваксинация при здрави индивиди,

както и антитяло отговора срещу противогрипна

пневмококова ваксини при пациенти с ревматоиден артрит, показват че абатацепт би могъл да

понижи

ефективността на имунния

отговор, но не и значително да понижи

възможността за

развитие на клинично

значим или позитивен имунен отговор.

Абатацепт е оценяван в отворено проучване при пациенти с ревматоиден артрит, на които е

приложена 23-валентна пневмококова ваксина. След пневмококовата ваксинация, 62 от 112

пациента на абатацепт са развили адекватен имунен отговор, от минимум двукратно

увеличение на титрите на антителата срещу пневмококова полизахаридна ваксина.

Също така, абатацепт е оценяван в отворено проучване при пациенти

с ревматоиден артрит, на

които е приложена сезонна, тривалентна, противогрипна

ваксина. След противогрипна

ваксинация, 73 от 119 пациенти на абатацепт, без първоначални защитни антитела, са развили

адекватен имунен отговор, от минимум четирикратно увеличение на титрите на антителата

срещу тривалентна противогрипна

ваксина.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност и жени с детероден потенциал

Няма достатъчно данни от употреба на абатацепт при бременни жени. При предклинични

проучвания върху ембрио-феталното развитие не са наблюдавани нежелани ефекти при дози до

29- пъти по-високи спрямо прилаганите при човека дози от 10 mg/kg, въз основа на AUC. По

време на проучванията върху пре- и постнаталното развитие при плъхове, са наблюдавани

ограничени промени в имунната функция

при дози 11- пъти по-високи

спрямо прилаганите при

човека дози от 10 mg/kg, въз основа на AUC (вж. точка 5.3).

ORENCIA не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние

на жената не изисква лечение с абатацепт. Жените с детероден потенциал трябва да използват

ефективна контрацепция

по време на лечението и до 14 седмици след последната доза

абатацепт.

Абатацепт може да преминава през плацентата в серума на кърмачетата на жени, лекувани с

абатацепт по време на бременност. Следователно, тези деца може да са изложени на повишен

риск от инфекция.

Безопасността при приложението

на живи ваксини на бебета, с експозиция

на абатацепт

in utero

е неизвестна. Приложенито на живи ваксини на кърмачета, с експозиция

на абатацепт

in utero

не се препоръчва в продължение на 14 седмици след последното

приложение на абатацепт на майката, по време на бременност.

Кърмене

Абатацепт е открит в млякото при плъхове.

Не е известно дали абатацепт се отделя в кърмата при човека.

Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.

Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с ORENCIA и до 14 седмици след

последната доза абатацепт.

Фертилитет

Не са провеждани официални

проучвания върху потенциалния

ефект на абатацепт върху

фертилитета при човека.

Абатацепт не е показал нежелани ефекти върху фертилитета при мъжки или женски плъхове

(вж. точка 5.3).

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Въз основа на механизма на действие, абатацепт се очаква да няма или да има незначително

влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това пациенти,

лекувани

с ORENCIA са съобщавали замайване и намалена зрителна острота като съответно чести и

нечести нежелани реакции, следователно, ако пациентът има такива симптоми, шофирането и

работата с машини трябва да се избягват.

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Кратък профил на безопасност при ревматоиден артрит

Абатацепт е проучван при пациенти с активен ревматоиден артрит в плацебо-контролирани

клинични

проучвания (2 653 пациенти

на абатацепт, 1 485 на плацебо).

По време на плацебо-контролираните

клинични

проучвания с абатацепт, нежелани реакции

(НР) са съобщавани при 49,4% от пациентите лекувани с абатацепт и при 45,8% от пациентите

на плацебо. Най-често съобщаваните нежелани реакции (≥ 5%) при пациентите на лечение с

абатацепт са били главоболие, гадене и инфекции

на горните дихателни пътища (включително

синуит). Процентът на пациентите, прекъснали лечението поради НЛР, е 3,0% при лекуваните с

абатацепт и 2,0% при пациентите на плацебо.

Кратък профил на безопасност при псориатичен артрит

Абатацепт е проучван при пациенти с активен псориатичен артрит в две плацебо-контролирани

клинични

изпитвания (341 пациенти на абатацепт, 253 пациенти

на плацебо) (вж. точка 5.1). По

време на 24-седмичния плацебо-контролиран

период в по-голямото проучване PsA-II,

процентът на пациентите с нежелани реакции е подобен в групите на лечение с абатацепт и

плацебо (съответно 15,5% и 11,4%). Липсват нежелани реакции с честота ≥ 2% и при двете

групи на лечение, по време на 24-седмичния плацебо-контролиран

период. Общият профил

на

безопасност е сходен при проучвания PsA-I и PsA-II и съответства на профила на безопасност

при ревматоиден артрит (Таблица 2).

Таблица на нежеланите реакции

В таблица 2 са изброени нежеланите реакции, наблюдавани в клинични

проучвания и в

постмаркетинговия период, представени по системо-органен клас и честота, при използване на

следните категории: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000). При всяко групиране в

зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по

отношение на тяхната сериозност.

Таблица 2:

Нежелани реакции

Инфекции

и инфестации

Много чести

Инфекция на горните дихателни пътища

(включително трахеит, назофарингит

синуит)

Чести

Инфекции

на долните дихателни пътища

(включително бронхит), инфекция

на

пикочните пътища, херпесни инфекции

(включително херпес симплеклс, херпес на

устата и херпес зостер), пневмония, грип

Нечести

Зъбна инфекция,

онихомикоза,

сепсис,

костно-мускулни инфекции,

абцес на кожата,

пиелонефрит,

ринит, ушна инфекция

Редки

Туберкулоза, бактериемия,

гастроинтестинална инфекция,

възпаление на

органите в малкия таз

Неоплазми-доброкачествени,

злокачествени и

неопределени (включително

кисти и полипи)

Нечести

Базоцелуларен карцином,

папилом на кожата

Редки

Лимфом, злокачествена неоплазма на белия

дроб, сквамозноклетъчен карцином

Нарушения на кръвта и

лимфната система

Нечести

Тромбоцитопения,

левкопения

Нарушения на имунната

система

Нечести

Свръхчувствителност

Психични нарушения

Нечести

Депресия, безпокойство, нарушения на съня

(включително инсомния)

Нарушения на нервната

система

Чести

Главоболие, замаяност

Нечести

Мигрена, парестезии

Нарушения на очите

Нечести

Конюнктивит,

сухо око, намалена зрителна

острота

Нарушения на ухото и

лабиринта

Нечести

Вертиго

Сърдечни нарушения

Нечести

Сърцебиене, тахикардия, брадикардия

Съдови нарушения

Чести

Хипертония,

повишено кръвно налягане

Нечести

Хипотония,

горещи вълни, зачервяване,

васкулит, понижено

кръвно налягане

Респираторни, гръдни и

медиастинални нарушения

Чести

Кашлица

Нечести

Обостряне на хронична обструктивна

белодробна болест, бронхоспазъм, хрипове,

диспнея, стягане в гърлото

Стомашно-чревни нарушения

Чести

Коремна болка, диария, гадене, диспепсия,

разязвяване в устата, афтозен стоматит,

повръщане

Нечести

Гастрит

Хепатобилиарни

нарушения

Чести

Отклонения в чернодробните функционални

показатели (включително повишени

трансаминази)

Нарушения на кожата и

подкожната тъкан

Чести

Обрив (включително дерматит)

Нечести

Повишена склонност към появата на синини,

суха кожа, алопеция, пруритус, уртикария,

псориазис, акне, еритема, хиперхидроза

Нарушения на мускулно-

скелетната система и

съединителната тъкан

Нечести

Артралгия, болка в крайник

Нарушения на

възпроизводителната система

и гърдата

Нечести

Аменорея, менорагия

Общи нарушения и ефекти на

мястото на приложение

Чести

Умора, астения

Нечести

Грипоподобно заболяване, увеличено тегло

Описание на избрани нежелани реакции

Инфекции

По време на плацебо-контролирани

клинични

проучвания с абатацепт, инфекции,

за които има

макар и малка вероятност да са свързани с лечението, са съобщавани при 22,7% от пациентите

на лечение с абатацепт и при 20,5% от пациентите на плацебо.

Сериозни инфекции,

поне възможно свързани с лечението, са съобщавани при 1,5% от

пациентите на лечение с абатацепт и при 1,1% от пациентите на плацебо. Сериозните инфекции

са подобни по вид в групите на абатацепт и плацебо (вж. точка 4.4).

Честотата (95% CI) на сериозни инфекции

е 3,0 (2,3, 3,8) за 100 пациентогодини

при

пациентите на лечение с абатацепт и 2,3 (1,5, 3,3) за 100 пациентогодини

при пациентите на

лечение с плацебо в двойнослепите проучвания.

В кумулативния период на клинични

проучвания при 7 044 пациенти,

лекувани с абатацепт за

20 510 пациентогодини,

честотата на сериозните инфекции

е била 2,4 на 100 пациентогодини,

годишната честота остава постоянна.

Злокачествени заболявания

По време на плацебо-контролирани

клинични

проучвания,

злокачествени заболявания са

съобщавани при 1,2% (31/2 653) от пациентите, лекувани с абатацепт и при 0,9% (14/1 485)

от пациентите на плацебо. Честотата на злокачествени заболявания е 1,3 (0,9, 1,9) за 100

пациентогодини

при пациентите на лечение с абатацепт и 1,1 (0,6, 1,9) за 100 пациентогодини

при пациентите на лечение с плацебо.

В кумулативния период 7 044 пациенти, лекувани с абатацепт за 21 011 пациентогодини

(от

които над 1 000 са лекувани с абатацепт повече от 5 години),

годишната честота на

злокачествени заболявания е била 1,2 (1,1, 1,4) на 100 пациентогодини, като честотата остава

постоянна.

Най-често съобщаваното злокачествено заболяване в плацебоко нтролираните клинични

проучвания е немеланомен рак на кожата; 0,6 (0,3, 1,0) за 100 пациентогодини

при пациентите

на лечение с абатацепт и 0,4 (0,1, 0,9) за 100 пациентогодини

при пациентите на лечение с

плацебо и 0,5 (0,4, 0,6) за 100 пациентогодини

в кумулативния период.

Най-често съобщаваният карцином при плацебо контролирани

клинични

проучвания е

белодробният карцином 0,17 (0,05, 0,43) за 100 пациентогодини

при пациентите на лечение с

абатацепт, 0 при пациентите на лечение с плацебо и 0,12 (0,08, 0,17) за 100 пациентогодини

кумулативния период. Най-честото злокачествено хематологично заболяване е лимфом 0,04 (0,

0,24) за 100 пациентогодини

при пациентите на лечение с абатацепт, 0 при пациентите на

лечение с плацебо и 0,06 (0,03, 0,1) за 100 пациентогодини

в кумулативния период.

Реакции свързани с инфузията

Острите, свързани с инфузията събития (нежелани реакции появяващи се в рамките на 1 час от

началото на инфузията) в седем кумулативни проучвания при интравенозно

приложение

(за

проучвания II, III, IV и V вж. точка 5.1) са били по-чести при пациентите лекувани с абатацепт,

в сравнение с тези на плацебо (5,2% при абатацепт, 3,7% при плацебо). Най-често

съобщаваните събития при абатацепт (1-2%) е била замаяност.

Острите, свързани с инфузията събития, съобщавани при > 0,1% и ≤ 1% от пациентите

лекувани с абатацепт включват кардиопулмонални симптоми, като хипотония,

понижено

кръвно налягане, тахикардия, бронхоспазъм и диспнея; други симптоми включват миалгия,

гадене, еритема, зачервяване на лицето, уртикария, свръхчувствителност, сърбеж, стягане в

гърлото, дискомфорт в гърдите, студени тръпки, екстравазация на мястото на инфузия,

болка на

мястото на инфузията, подуване на мястото на инфузия,

реакция свързана с инфузията и обрив.

Повечето от тези реакции са били леки до умерени.

Проявата на анафилаксия остава рядка по време на двойнослепия и кумулативния период.

Съобщенията за свръхчувствителност са нечести. Други реакции, потенциално свързани със

свръхчувствителност към лекарствения продукт, като хипотония,

уртикария и диспнея, които

са настъпили до 24 часа след инфузия с ORENCIA, са били нечести.

Преустановяване на лечението поради остри, свързани с инфузията реакции е наблюдавано

при 0,3% от пациентите, приемащи абатацепт и при 0,1% от пациентите на плацебо.

Нежелани реакции при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ)

В проучване IV, 37 от пациентите с ХОББ са били на лечение с абатацепт приложен

интравенозно, а 17 - на плацебо. Пациентите с ХОББ, лекувани с абатацепт, са развивали

нежелани реакции по-често от тези на плацебо (съответно 51,4% спрямо 47,1%). Респираторни

нарушения са наблюдавани по-често при лекуваните с абатацепт пациенти, спрямо тези на

плацебо (съответно 10,8% спрямо 5,9%); това включва обостряне на ХОББ и диспнея. По-голям

процент от пациентите с ХОББ на лечение с абатацепт, спрямо тези на плацебо, са развили

сериозни нежелани реакции (5,4% спрямо 0%), включително обостряне на ХОББ (1 от

37 пациенти

(2,7%)) и бронхит (1 от 37 пациенти (2,7%)).

Автоимунни процеси

Лечението с абатацепт не води до повишено образуване на автоантитела, напр. антинуклеарни

и анти-ДНК антитела, в сравнение с плацебо.

Честотата на автоимунните нарушения при пациентите на лечение с абатацепт по време на

двойнослепия период е 8,8 (7,6, 10,1) за 100 пациентогодини

експозиция,

а при пациентите на

лечение с плацебо е 9,6 (7,9, 11,5) за 100 пациентогодини

експозиция. Честотата при

пациентите на лечение с абатацепт в кумулативния период е 3,8 за 100 пациентогодини.

Най-

често съобщаваните автоимунно-свързани нарушения извън проучваната индикация

по време

на кумулативния период са псориазис, ревматоиден възел и синдром на Sjogren.

Имуногенност

Антителата, насочени срещу молекулата на абатацепт, са оценени чрез ELISA метода при

3 985 пациента с ревматоиден артрит, лекувани до 8 години с абатацепт. Сто осемдесет и седем

от 3 877 (4,8%) пациенти са развили анти-абатацепт антитела по време на лечението. При

пациентите изследвани за анти-абатацепт антитела след прекратяване на абатацепт (> 42 дни

след последната доза), 103 от 1 888 (5,5%) са били серопозитивни.

За оценка наличието на неутрализиращи

антитела, са използвани

проби с потвърдена

свързваща активност към CTLA-4. При двадесет и двама от 48 оценявани пациенти

установена значителна неутрализираща активност. Потенциалната клинична значимост на

образуването на неутрализиращи антитела не е известна.

Като цяло, не е установена ясна връзка между развитието на антитела и клиничния

отговор или

нежеланите реакции. Все пак, броят на пациентите развили антитела е доста ограничен за да се

направи окончателна оценка. Тъй като анализите за имуногенност са продукт-специфични,

сравнението на нивата на антитела с други такива продукти не е подходящо.

Информация относно безопасността, свързана с фармакологичния клас

Абатацепт е първият селективен костимулиращ модулатор. Информацията относно

относителната безопасност при клинично

проучване спрямо инфликсимаб е обобщена в

точка 5.1.

Педиатрична популация

Абатацепт е проучен при пациенти с пЮИА в две клинични

изпитвания

(пЮИА SC проучване

и пЮИА IV проучване). В пЮИА SC проучването са включени 46 пациенти от 2 до 5 годишна

възраст и 173 пациенти на възраст от 6 до 17 години. В пЮИА IV проучване са включени 190

пациенти на възраст от 6 до 17 години. По време на първия 4-месечен отворен период, общият

профил

на безопасност при тези 409 пЮИА пациенти е подобен на този, наблюдаван в групата

с RA със следните изключения при пациенти

с пЮИА

Чести нежелани реакции:

пирексия

Нечести нежелани реакции:

хематурия, отит (на средно ухо и външен).

Описание на избрани нежелани реакции

Инфекции

Инфекциите са най-често съобщаваните нежелани събития при пациенти с пЮИА. Видовете

инфекции

съответстват на онези, които често се наблюдават при амбулаторно лекувани

педиатрични пациенти. По време на първия 4-месечен период на лечение с абатацепт,

приложен

интравенозно и подкожно при 409 пациенти

с пЮИА, най-честите нежелани реакции

са назофарингит (3,7% пациенти)

и инфекция

на горните дихателни пътища (2,9% пациенти).

По време на първите 4 месеца от лечението с абатацепт се съобщава за две сериозни инфекции

(варицела и сепсис).

Свързани с инфузията реакции

От 190 пациенти

с пЮИА, лекувани с ORENCIA за интравенозно приложение

, един пациент

(0,5%) е преустановил лечението поради реакции от забавен тип свързани с инфузията,

включващи бронхоспазъм и уртикария. По време на А, Б и В периодите, остри реакции

свързани с инфузията са настъпили с честота съответно 4%, 2% и 4%, и са съответствали на

типа реакции,

съобщавани при възрастните.

Имуногенност

Антителата, насочени срещу цялата молекула на абатацепт или към CTLA-4 частта от

абатацепт са оценени чрез тестове ELISA при пациентите с пЮИА, след повторно лечение с

ORENCIA за интравенозно приложение.

Серопозитивността по време на лечението на

пациентите с абатацепт е 0,5% (1/189) през период А; 13,0% (7/54) през период Б; и 12,8%

(19/148) през период В. При пациентите в период Б, които са рандомизирани

на плацебо

(поради което не са лекувани в продължение на 6 месеца), серопозитивността е 40,7% (22/54).

Наличието на анти-абатацепт антитела е обикновено преходно и те са с нисък титър. Липсата

на съпътстващо лечение с метотрексат (МТХ) изглежда не е свързано с по-висока

серопозитивност при пациентите на плацебо в период Б. Наличието на антитела не се свързва с

нежелани реакции или реакции вследствие на инфузията, нито с промени в ефикасността или в

серумните концентрации

на абатацепт. От 54 пациенти,

които са преустановили лечението с

ORENCIA през двойнослепия период в продължение на 6 месеца, нито един не е показал

реакция в резултат на инфузията при повторното въвеждане на ORENCIA.

Период на отворено продължение на проучването

По време на периода на удължаване на пЮИА проучванията (20 месеца за пЮИА SC

проучването и 5 години за пЮИА IV проучване), профилът на безопасност при пациенти с

пЮИА на възраст от 6 до 17 години е сравним с този, наблюдаван при възрастни пациенти. На

един пациент е поставена диагноза множествена склероза по време на периода на удължаване

на пЮИА IV проучването. Данните за дългосрочна безопасност при пациенти на възраст от 2

до 5 години

с пЮИА са ограничени, но съществуващите данни не показват никакви нови

съображения, свързани с безопасността, при тази по-млада педиатрична популация.

Съобщаване на подозирани

нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

4.9

Предозиране

Прилагани са дози до 50 mg/kg без видим токсичен ефект. В случай на предозиране, се

препоръчва проследяване на пациента за каквито и да е признаци

или симптоми на нежелани

реакции и назначаване на подходящо симптоматично лечение.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, селективен имуносупресор, ATC код: L04AA24

Абатацепт е фузионен протеин, състоящ се от екстрацелуларен домейн на човешки

цитотоксичен T-лимфоцит-свързващ антиген 4 (CTLA-4), свързан с модифицирана Fc част на

човешкия имуноглобулин

G1 (IgG1). Абатацепт е произведен чрез рекомбинантна ДНК

технология в клетки от яйчник на китайски хамстер.

Механизъм на действие

Абатацепт селективно модулира ,основния

костимулиращ сигнал, необходим за пълното

активиране на T лимфоцитите,

експресиращи CD28. Пълното активиране на T лимфоцитите

изисква два сигнала, изпратени от антиген-представящите клетки: разпознаване на

специфичния

антиген чрез Т-клетъчния рецептор (сигнал 1) и втори, костимулиращ сигнал.

Основният костимулиращ път включва свързването на CD80 и CD86 молекулите разположени

върху повърхността на антиген-представящите клетки с CD28 рецептора върху T лимфоцитите

(сигнал 2). Абатацепт селективно инхибира

този костимулиращ път чрез специфично

свързване

с CD80 и CD86. Проучванията показват, че отговорът на наивните T лимфоцити

е повлиян

в по-

голяма степен, отколкото тозина паметовите T лимфоцити.

Проучванията

in vitro

и в животинските модели показват, че абатацепт модулира отговора на T

лимфоцит-зависимите антитела и възпалението.

In vitro

абатацепт отслабва активирането на

човешките T лимфоцити, изразяващо се чрез намаляване на пролиферацията и образуването на

цитокини.

Абатацепт понижава антиген специфичния

TNFα, интерферон-γ и образуването на

интерлевкин -2 от T лимфоцитите.

Фармакодинамични ефекти

При абатацепт е наблюдавано доза-зависимо понижение

на серумните нива на разтворим

интерлевкин-2 рецептор, маркер за активирането на T лимфоцитите; серумен интерлевкин-6,

продукт на активираните синовиални

макрофаги и фибробластноподобни синовиоцити

при

ревматоиден артрит; ревматоидния фактор, който представлява едно автоантитяло образувано

от клетките на плазмата; и C-реактивния протеин, реагент на острата фаза на възпалението.

Освен това е установено понижение на серумните нива на матриксната металопротеиназа-3,

която причинява деструкция на хрущяла и тъканно ремоделиране. Наблюдавано е и понижение

на серумния TNFα.

Клинична ефикасност и безопасност при възрастни с ревматоиден артрит

Ефикасността и безопасността на интравенозния абатацепт е оценена при рандомизирани,

двойнослепи,

плацебо-контролирани

клинични

проучвания при възрастни пациенти

с активен

ревматоиден артрит, диагностициран

съгласно критериите на Американски колеж по

ревматология (American College of Rheumatology, ACR). В проучване I, II, III, V и VІ при

рандомизирането се е изисквало пациентите да имат най-малко 12 болезнени и 10 оточни стави.

При проучване IV не се е изисквал точно определен брой болезнени и оточни стави.

При проучвания I, II и V ефикасността и безопасността на абатацепт в сравнение с плацебо, е

оценена при пациенти с незадоволителен отговор към метотрексат, които продължават

лечението си с определената им доза метотрексат. Освен това, проучване V изследва

безопасността и ефикасността на абатацепт или инфликсимаб спрямо плацебо. При проучване

III ефикасността и безопасността на абатацепт е оценена при пациенти с незадоволителен

отговор към TNF-инхибитора,

като преди рандомизирането приемът на TNF-инхибитора е

преустановен; разрешени са други DMARDs. При проучване IV първичната оценка на

безопасността при пациентите с активен ревматоиден артрит изисква допълнителна

интервенция,

въпреки съответното лечение с небиологични

и/или

биологични

DMARDs;

всички прилагани

DMARDs при включване в проучването са продължени. При проучване VІ

ефикасността и безопасността на абатацепт са изследвани при нелекувани с метотрексат

пациенти с положителен ревматоиден фактор (RF) и/или антициклични

цитрулинирани

пептидни 2 антитела (анти-CCP2) с ранен, ерозивен ревматоиден артрит (продължителност на

заболяването ≤ 2 години),

рандомизирани да приемат абатацепт плюс метотрексат или

метотрексат плюс плацебо. Проучване SC-II изследва относителната ефикасност и безопасност

на абатацепт и адалимумаб, прилагани подкожно без интравенозна натоварваща доза и на фона

на MTX, при пациенти с активен ревматоиден артрит (RA) в умерена до тежка степен и

незадоволителен отговор на предишна терапия с MTX. При проучване SC-III абатацепт за

подкожното приложение

е оценен в комбинация с метотрексат (MTX) или като монотерапия, и

сравнен с MTX монотерапия при индукция

на ремисия след 12 месеца на лечение, както и

възможното поддържане на ремисия без лекарство след пълното спиране на терапията, при

възрастни без предходна терапия с MTX с високо активен, ранен ревматоиден артрит (среден

DAS28-CRP-CRP 5,4; средна продължителност на симптомите, по-малкa от 6,7 месеца) с лоши

прогностични фактори за бързо прогресиращо заболяване (напр. анти-цитрулинирани

протеин

антитела [ACPA+], измерени чрез анти-CCP2 тест и/или RF+, изходни ерозии на ставите).

При проучване I пациентите са рандомизирани да приемат абатацепт 2 или 10 mg/kg или

плацебо за 12 месеца. При проучвания II, III, IV и VІ пациентите са рандомизирани да приемат

фиксирана доза от 10 mg/kg абатацепт или плацебо за 12 (проучване II, IV и VІ) или 6 месеца

(проучване III). Дозата на абатацепт е 500 mg за пациентите с тегло под 60 kg, 750 mg - за

пациентите, тежащи от 60 до 100 kg и 1000 mg - за пациентите с тегло над 100 kg. При

проучване V пациентите са рандомизирани да приемат същата тази фиксирана схема на

прилагане на абатацепт или 3 mg/kg инфликсимаб или плацебо за 6 месеца. Проучване V е

продължило още 6 месеца само за групите на абатацепт и инфликсимаб.

При проучване I, II, III, IV, V, VІ, SC-II и SC-III са оценени съответно 339, 638, 389, 1 441, 431,

509, 646 и 351 възрастни пациенти.

Клиничен отговор

ACR отговор

Процентът на лекуваните с абатацепт пациенти постигнали отговор ACR 20, 50 и 70 при

проучване II (пациенти с незадоволителен отговор към метотрексат), проучване III (пациенти

незадоволителен отговор към TNF-инхибитор) и проучване VІ (нелекувани с метотрексат

пациенти) е показан на таблица 3.

При лекуваните с абатацепт пациенти в проучвания II и III статистически значимо подобрение

на ACR 20 отговора спрямо плацебо е наблюдавано след прилагането на първата доза (ден 15),

като по време на проучванията това подобрение е останало значимо. В проучване VІ

статистически значимо подобрение на ACR 20 отговори при пациенти,

лекувани с абатацепт

плюс метотрексат, спрямо пациентите, лекувани с метотрексат плюс плацебо, е наблюдавано на

ден 29, като това подобрение се запазва по време на проучването. В проучване II, 43% от

пациентите постигнали ACR 20 отговор на 6-ия месец са имали ACR 20 отговор и на 12-ия

месец.

Таблица 3:

Клиничен отговор при контролирани проучвания

Процент пациенти

Нелекувани с MTX

Незадоволителен

отговор към MTX

Незадоволителен

отговор към TNF-

инхибитор

Проучване VI

Проучване ІІ

Проучване ІІІ

Степен на

повлияване

Абатацепт

+MTX

n = 256

Плацебo

+MTX

n = 253

Абатацепт

+MTX

n = 424

Плацебo

+MTX

n = 214

Абатацепт

+DMARDs

n = 256

Плацебо

+DMARDs

n = 133

ACR 20

На 15-ия

ден

23%*

18%**

На 3-ия

месец

††

62%***

46%***

На 6-ия

месец

68%***

50%***

На 12-ия

месец

73%***

ACR 50

На 3-ия

месец

32%***

18%**

На 6-ия

месец

40%***

20%***

На 12-ия

месец

48%***

ACR 70

На 3-ия

месец

13%***

††

На 6-ия

месец

20%***

10%**

На 12-ия

месец

29%***

Голям

клиничен

отговор

c

14%***

DAS28-CRP

ремисия

e

На 6-ия

месец

На 12-ия

месец

* p < 0,05, абатацепт спрямо плацебо.

** p < 0,01, абатацепт спрямо плацебо.

*** p < 0,001, абатацепт спрямо плацебо.

p < 0,01, абатацепт плюс MTX спрямо MTX плюс плацебо

p < 0,001, абатацепт плюс MTX спрямо MTX плюс плацебо

p < 0,05, абатацепт плюс MTX спрямо MTX плюс плацебо

Фиксирана доза около 10 mg/kg (вж. точка 4.2)

Съпътстващите DMARDs включват един или повече от следните продукти: метотрексат,

хлорохин/хидроксихлорохин,

сулфасалазин, лефлуномид, азатиоприн, злато и анакинра.

Голям клиничен отговор се дефинира като постигането на ACR 70 отговор за продължителен период от 6 месеца.

След 6 месеца, на пациентите

е предоставена възможност да бъдат включени в отворено проучване.

DAS28-CRP ремисия се дефинира като DAS28-CRP скор < 2,6

При отвореното продължение на проучванията I, II, III и VІ продължителен и устойчив ACR 20,

50 и 70 отговор е наблюдаван съответно в продължение на 7 години,

5 години,

5 години и

2 години от лечението с абатацепт. При проучване I, ACR отговорите са оценявани в

продължение на 7 години

при 43 пациенти,

ACR 20 при 72% от пациентите, ACR 50 при 58%,

ACR 70 при 44%. При проучване II, ACR отговорите са оценявани в продължение на 5 години,

при 270 пациенти,

АCR 20 при 84% от пациентите, ACR 50 при 61%, ACR 70 при 40%. При

проучване III, ACR отговорите са оценявани в продължение на 5 години при 91 пациенти,

ACR 20 при 74%, ACR 50 при 51%, а ACR 70 при 23%. В проучване VІ, ACR отговорите са

оценявани в продължение на 2 години при 232 пациенти,

ACR 20 при 85%, ACR 50 при 74% и

ACR 70 при 54%.

По-голямо подобрение е наблюдавано при абатацепт, в сравнение с плацебо по отношение на

останалите измерители за активността на ревматоидния артрит, невключени в критериите за

отговор на ACR, като сутрешна скованост.

DAS28 отговор

Активността на заболяването е оценена и с помощта на Скор за активността на

заболяването 28. Съществува значимо подобрение на DAS при проучвания II, III, V и VІ в

сравнение с плацебо или компаратор.

При проучване VІ, в което са включени само възрастни, значително по-голям процент пациенти

от групата на абатацепт плюс метотрексат (41%) са постигнали DAS28 (CRP)-дефинирана

ремисия (скор < 2,6) в година 1 в сравнение с групата на метотрексат плюс плацебо (23%).

Отговорът в година 1, в групата на абатацепт , се запазва и през година 2.

В подпроучване на проучване VI, пациенти,

които са достигнали ремисия в година 2 (DAS 28

ESR < 2,6) и най-малко след 1 година лечение с абатацепт в проучване VI, са били подходящи

за включване в подпроучването. В подпроучването, 108 пациенти

са били рандомизирани по

двойносляп модел 1:1, да получават абатацепт в дози, достигащи до 10 mg/kg (ABA 10) или

5 mg/kg (ABA 5). След 1 година лечение, поддържането на ремисия е оценено чрез релапса на

заболяването. Времето до релапса и процентът на пациентите с релапс на болестта,

наблюдавани при двете групи, са били подобни.

Проучване V: абатацепт или инфликсимаб спрямо плацебо

Проведено е рандомизирано, двойносляпо проучване за оценка на безопасността и

ефикасността на абатацепт или инфликсимаб спрямо плацебо при пациенти с незадоволителен

отговор към метотрексат (проучване V). Първичният резултат е бил средната промяна на

активността на заболяването при пациентите на лечение с абатацепт, в сравнение с пациентите

на плацебо на 6-ия месец, последвано от двойносляпа оценка на безопасността и ефикасността

на абатацепт и инфликсимаб на 12-ия месец. По-голямо подобрение (p < 0,001) на DAS28 е

наблюдавано при абатацепт и инфликсимаб в сравнение с плацебо на 6-ия месец в плацебо-

контролираната част на проучването; резултатите между групите на абатацепт и инфликсимаб

са били подобни. ACR отговорите в проучване V са били съвместими с резултатите от DAS28.

По-нататъшно подобрение е наблюдавано на 12-тия месец при абатацепт. На 6-тия месец,

честотата на НЛР от инфекции е била 48,1% (75), 52,1% (86) и 51,8% (57) и честотата на

сериозни НЛР от инфекции

е била 1,3% (2), 4,2% (7), и 2,7% (3) съответно за абатацепт,

инфликсимаб и плацебо групите. На 12-тия месец, честотата на НЛР от инфекции е била 59,6%

(93), 68,5% (113) и честотата на сериозни НЛР от инфекции

е била съответно 1,9% (3) и 8,5%

(14) за абатацепт и инфликсимаб групите. Отвореният период на проучването дава оценка на

способността на абатацепт да поддържа ефикасност при участници, първоначално

рандомизирани

да приемат абатацепт, и отговора за ефикасност при пациентите, които са

преминали на абатацепт след лечение с инфликсимаб. Понижението от изходната стойност в

средния DAS28 скор в ден 365 (-3,06) се запазва до ден 729 (-3,34) при пациентите, които са

продължили

лечението с абатацепт. При пациентите, които първоначално са приемали

инфликсимаб и след това са преминали на абатацепт, понижението

в средния DAS28 скор от

изходната стойност е било 3,29 в ден 729 и 2,48 в ден 365.

Проучване SC-II: абатацепт спрямо адалимумаб

Проведено е рандомизирано, единично (изследователско)-сляпо, неинфериорно

проучване за

оценка на безопасността и ефикасността на ежеседмично подкожно (s.c.) прилаган абатацепт

без абатацепт интравенозно (i.v.) натоварваща доза спрямо всеки друг-ежеседмично подкожно

прилаган адалимумаб, и двата на фона на MTX при пациенти с незадоволителен отговор към

метотрексат (проучване SC-II). Първичната крайна точка показва не по-малък (при

предварително определена граница от 12%) ACR 20 отговор след 12-месечно лечение, 64,8%

(206/318) за абатацепт s.c. група и 63,4% (208/328) за групата на адалимумаб s.c.; разликата в

лечението е 1,8% [95% доверителен интервал (CI): -5,6, 9,2], със сравними отговори към целия

24-месечен период. Съответните стойности за ACR 20 на 24 месец са 59,7% (190/318) за

абатацепт s.c. групата и 60,1% (197/328) за групата на адалимумаб s.c. Съответните стойности

за ACR 50 и ACR 70 на 12-я месец и 24-я месец са последователни и подобни за абатацепт и

адалимумаб. Коригираните средни промени (стандартна грешка; SE) от изходното ниво в

DAS28 CRP са -2,35 (SE 0,08) [95% CI: -2,51, -2,19] и -2,33 (SE 0,08) [95% CI: -2,50, -2,17] в

абатацепт s.c. групата и адалимумаб групата, съответно, на 24 месеца, с подобни промени във

времето. На 24-я месец 50,6% (127/251) [95% CI: 44,4, 56,8] от пациентите в абатацепт и 53,3%

(130/244) [95% CI: 47,0, 59,5] от пациентите в адалимумаб групите са постигнали DAS 28 ˂ 2,6.

Подобрението спрямо изходното ниво, измерено чрез HAQ-DI на 24 месеца, с течение на

времето също е сходно между абатацепт s.c. и адалимумаб s.c.

Оценките за безопасност и структурни увреждания са проведени на една и две години. Общият

профил на безопасност по отношение на нежеланите реакции е сходен между двете групи през

24-месечния период. След 24 месеца нежелани реакции се съобщават при 41,5% (132/318) и

50% (164/328) при пациенти,

лекувани с абатацепт и с адалимумаб. Сериозни нежелани

реакции се съобщават при 3,5% (11/318) и 6,1% (20/328) от съответната група. На 24-я месец

при 20,8% (66/318) от пациентите на абатацепт и 25,3% (83/328) на адалимумаб са прекъснали.

В SC-II сериозни инфекции

са съобщени при 3,8% (12/318) от пациентите, лекувани с абатацепт

s.c. ежеседмично, никоя от които не е довела до прекратяване на лечението и в 5,8% (19/328) от

пациентите, лекувани с адалимумаб s.c. всяка друга седмица, водещи до 9 прекъсвания за 24-

месечния период.

Честотата на реакциите на мястото на приложение е 3,8% (12/318) и 9,1% (30/328) на 12 месеца

(р=0,006) и 4,1% (13/318) и 10,4% (34/328) в 24 месец за абатацепт s.c. и адалимумаб s.c.,

съответно. През 2-годишния период на проучването 3,8% (12/318) и 1,5%, (5/328) пациенти,

лекувани с абатацепт s.c. и адалимумаб s.c. съответно докладват леки до умерени по тежест

автоимунни нарушения (напр., псориазис, феномен на Рейно, еритема нодозум).

Проучване SC-III: Индукция на ремисия при нелекувани с метотрексат пациенти, с

ревматоиден артрит

Рандомизирано и двойносляпо

проучване оценява подкожно приложен

абатацепт в комбинация

с метотрексат (абатацепт + MTX), подкожно приложен абатацепт като монотерапия, или

метотрексат като монотерапия (група на MTX) при индукция

на ремисия след 12 месеца

лечение и поддържане на ремисия без лекарство след пълно прекратяване на приема на

лекарството при нелекувани с MTX възрастни пациенти с високо активен, ранен ревматоиден

артрит с лоши прогностични фактори. Пълното прекратяване на приема на лекарството води до

липса на ремисия (възстановяване на активно заболяване) при всичките три рамена (абатацепт с

метотрексат, абатацепт или самостоятелно приложен метотрексат) при по-голямата част от

пациентите (Таблица 4).

Таблица 4:

Честота на ремисия в края на терапията и фази на прекратяване на

лечението при проучване SC-III

Брой пациенти

Абатацепт

подкожно+ MTX

n = 119

MTX

n = 116

Абатацепт

подкожно

n = 116

Дял на рандомизирани пациенти с индуциране на ремисия след 12-месечно лечение

DAS28-ремисия

Съотношение на шансовете

(95% CI) спрямо MTX

P стойност

60,9%

2,01 (1,18, 3,43)

0,010

45,2%

42,5%

0,92 (0,55, 1,57)

SDAI клинична ремисия

Изчислена разлика (95% CI)

спрямо MTX

42,0%

17,02 (4,30, 29,73)

25,0%

29,3%

4,31 (-7,98, 16,61)

Boolean клинична ремисия

Изчислена разлика (95% CI)

спрямо MTX

37,0%

14,56 (2,19, 26,94)

22,4%

26,7%

4,31 (-7,62, 16,24)

Дял на рандомизирани пациенти в ремисия на 12 месеца и на 18 месеца

(6 месеца на пълно прекратяване на лечението)

DAS28-ремисия

Съотношение на шансовете

(95% CI) спрямо MTX

P стойност

14,8%

2,51 (1,02, 6,18)

0,045

7,8%

12,4%

2,04 (0,81, 5,14)

DAS28-дефинирана ремисия (DAS28-CRP <2,6)

SDAI критерий (SDAI ≤ 3,3)

При SC-III профилите на безопасност на трите групи на лечение (абатацепт + MTX, абатацепт

монотерапия, група на MTX) са сходни. По време на периода на 12-месечно лечение, нежелани

реакции са съобщени при 44,5% (53/119), 41,4% (48/116), и 44,0% (51/116) и сериозни нежелани

реакции са съобщени при 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) и 0,9% (1/116) от пациентите, съответно в

трите групи на лечение. Сериозни инфекции

се съобщават при 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) и 0%

(0/116) пациенти.

Рентгенографски отговор

При проучване II и VІ е оценено рентгенографски структурното увреждане на ставите за

период от две години. Резултатите са измерени с помощта на Genant-модифициран

TSS (Total

Sharp score) и неговите компоненти,

ерозионният скор и скора на стеснението на свободното

пространство в ставата (Joint Space Narrowing, JSN).

При проучване ІІ изходната медиана TSS е била 31,7 при пациентите на лечение с абатацепт и

33,4 при пациентите на плацебо. Абатацепт/метотрексат намалява скоростта на прогресия на

структурното увреждане, в сравнение с плацебо/метотрексат след 12 месеца лечение, както е

показано на Таблица 5. Скоростта на прогресия на структурното увреждане през втората година

е била значимо по-ниска в сравнение с тази през първата година за пациенти,

рандомизирани на

абатацепт (p < 0,0001). Пациентите, навлизащи в етапа на продължение след 1 година

двойносляпо лечение, са получили лечение с абатацепт, а рентгенографската прогресия е

изследвана в продължение на 5 години. Данните са анализирани

според наблюденията при

използване на средната промяна в тоталния скор от визитата от предишната година. Средната

промяна е била 0,41 и 0,74 от година 1 до година 2 (n=290, 130), 0,37 и 0,68 от година 2 до

година 3 (n=293, 130), 0,34 и 0,43 от година 3 до година 4 (n=290, 128) и промяната е била 0,26 и

0,29 (n=233, 114) от година 4 до година 5 за пациенти, първоначално рандомизирани на

абатацепт плюс MTX и съответно плацебо плюс MTX.

Таблица 5:

Средни рентгенографски промени на 12-ия месец при

проучване II

Параметър

Абатацепт/MTX

n = 391

Плацебо/MTX

n = 195

P-стойност

a

Total Sharp score

1,21

2,32

0,012

Ерозионен скор

0,63

1,14

0,029

JSN скор

0,58

1,18

0,009

Въз основа на непараметричен анализ.

При проучване VІ средната промяна в TSS на 12-ия месец е значително по-ниска при

пациентите, лекувани с абатацепт плюс метотрексат в сравнение с лекуваните с метотрексат

плюс плацебо. На 12-ия месец 61% (148/242) от пациентите, лекувани с абатацепт плюс

метотрексат и 53% (128/242) от пациентите, лекувани с метотрексат плюс плацебо, не са

показали прогресия (TSS ≤ 0). Прогресията на структурното увреждане е по-ниска при

пациенти на продължително лечение с абатацепт плюс метотрексат (в продължение на

24 месеца) в сравнение с пациенти, които първоначално са получавали метотрексат плюс

плацебо (в продължение на 12 месеца) и след това са преминали на абатацепт плюс метотрексат

през следващите 12 месеца. От пациентите, които са участвали в отворения 12-месечен период

на проучването, 59% (125/213) от пациентите на продължително лечение с абатацепт плюс

метотрексат и 48% (92/192) от пациентите, които първоначално са получавали метотрексат и са

преминали след това на комбинация с абатацепт, не са показали прогресия.

В проучване SC-III, е оценено структурното увреждане на ставите посредством ЯМР. Групите

на абатацепт + МТХ имат по-слаба прогресия в структурното увреждане в сравнение с групата

на МТХ, както е отразено по средна терапевтична разлика на групата на абатацепт+МТХ

спрямо групата на МТХ (Таблица 6).

Таблица 6:

Структурна и възпалителна ЯМР оценка в проучване SC-III

Средна терапевтична разлика между приложен подкожно абатацепт+МТХ спрямо

МТХ на 12 месеца (95% CI)*

ЯМР ерозионен скор

-1,22 (-2,20, -0,25)

ЯМР остеит/костен едем скор

-1,43 (-2,68, -0,18)

ЯМР синовит скор

-1,60 (-2,42, -0,78)

* n = 119 за подкожно приложен абатацепт + МТХ; n = 116 за МТХ

Повлияване на физическата функция

Подобрението на физическата функция е измерено с помощта на Bъпросник за здравна оценка

на индекса на инвалидността (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) при

проучвания II, III, IV, V и VІ и модифицирания

HAQ-DI в проучване I. Резултатите от

проучване II, III е VІ са показани на Таблица 7.

Таблица 7:

Подобрение на физическата функция при контролирани проучвания

Нелекувани с

Метотрексат

Незадоволителен

отговор към

Метотрексат

Незадоволителен

отговор към TNF-

инхибитор

Проучване VI

Проучване ІІ

Проучване ІІІ

индекс на

инвалидността

Абатацеп

+MTX

Плацебo

+MTX

Абатацеп

+MTX

Плацебo

+MTX

Абатацепт

+DMARDs

Плацебо

+DMARDs

Изходни стойности

(средно)

(n=254)

(n=251)

1,69

(n=422)

1,69

(n=212)

1,83

(n=249)

1,82

(n=130)

Средно подобрение

спрямо изходните

стойности

На 6-ия месец

0,85

(n=250)

0,68

(n=249)

0,59***

(n=420)

0,40

(n=211)

0,45***

(n=249)

0,11

(n=130)

На 12-ия месец

0,96

(n=254)

0,76

(n=251)

0,66***

(n=422)

0,37

(n=212)

Процент на

пациентите с

клинично

значимо

подобрение

На 6-ия месец

61%***

47%***

На 12-ия месец

64%***

*** p < 0,001, абатацепт спрямо плацебо

p < 0,05, абатацепт плюс MTX спрямо MTX плюс плацебо

Фиксирана доза около 10 mg/kg (вж. точка 4.2)

Съпътстващите DMARDs включват един или повече от следните продукти: метотрексат,

хлорохин/хидроксихлорохин,

сулфасалазин, лефлуномид, азатиоприн, злато и анакинра.

Въпросник за здравна оценка; 0 = най-добра, 3 = най-лоша; 20 въпроса; 8 категории: обличане и грижа за външния

вид, ставане, хранене, разхождане, хигиена, обхват на движенията, стискане и активност

Намаление на HAQ-DI с ≥ 0,3 единици,

спрямо изходните стойности

След 6 месеца, на пациентите е предоставена възможност да бъдат включени в отворено проучване.

При проучване II, при пациентите с клинично

значимо подобрение на 12-ия месец, 88% са

запазили отговора на 18-ия месец, а 85% и на 24-ия месец. По време на отворения период на

проучвания I, II, III и VІ, подобрението на физическата функция се е запазило съответно в

продължение на 7 години,

5 години,

5 години и 2 години.

В проучване SC-III, процентът на участниците с HAQ отговор като мярка за клинично

значимо

подобрение във физическата функция

(намаление на HAQ-DI с ≥ 0,3 единици,

спрямо

изходните стойности) е по-голям за групата на абатацепт+MTX спрямо групата на MTX на

месец 12 (съответно 65,5% спрямо 44,0%; терапевтична разлика спрямо групата на MTX 21,6%

[95% CI: 8,3, 34,9]).

Свързани със здравето резултати и качество на живот

Свързаното със здравето качество на живот е оценено с помощта на SF-36 въпросник на 6-ия

месец при проучвания I, II и III и на 12-ия месец при проучвания I и II. При тези проучвания,

клинично

и статистически значимо подобрение е наблюдавано в групата на абатацепт, в

сравнение с групата на плацебо, по отношение на всички 8 категории от SF-36 въпросника

(4 физически категории: физическа функция,

изпълнението на определени физически дейности,

болки в тялото, общо здравословно състояние; и 4 категории, свързани с умствената активност:

жизненост, социална дейност, емоционална роля, състояние на умствената дейност), наред с

обобщеното представяне на физическия (PCS) и умствения (MCS) компонент. При проучване

VІ, подобрение в PCS и MCS е наблюдавано на 12-ия месец в групата на абатацепт плюс

метотрексат в сравнение с групата на метотрексат плюс плацебо и това подобрение се е

запазило в продължение на 2 години.

Проучване VІІ: Безопасност на абатацепт при пациенти със или без очистване от предшестваща

терапия с TNF-инхибитор

Отворено проучване за абатацепт при небиологични

DMARDs е проведено при пациенти с

активен RA, които са показали незадоволителен отговор на предшестваща (период на

очистване най-малко 2 месеца; n=449) или настояща (без период на очистване; n=597) терапия с

TNF-инхибитор

(проучване VІІ). Първичният резултат, честотата на нежеланите събития,

сериозните нежелани събития и прекратяване на лечението вследствие нежелани събития по

време на 6-месечното лечение, са били сходни при пациентите, които при включване в

проучването са били лекувани или понастоящем са лекувани с TNF-инхибитор.

По същия

начин е имало сходство и по отношение честотата на сериозните инфекции.

Клинична ефикасност и безопасност при възрастни с псориатичен артрит

Ефикасността и безопасността на абатацепт е оценена при две рандомизирани,

двойнослепи,

плацебо-контролирани

клинични

изпитвания

(проучвания PsA-I и PsA-II) при възрастни

пациенти на възраст на и над 18 години. Пациентите са били с активен PsA (≥ 3 оточни стави и

≥ 3 болезнени стави), въпреки предишна DMARD терапия и са имали псориатична кожна лезия

поне 2 cm в диаметър.

При проучване PsA-I, 170 пациенти

са получавали плацебо или абатацепт интравенозно на ден

1, 15, 29 и след това на всеки 28 дни при двойносляпо приложение за 24 седмици, последвано

от отворено приложение

на абатацепт 10 mg/kg интравенозно на всеки 28 дни. Пациентите са

рандомизирани на плацебо или абатацепт 3 mg/kg, 10 mg/kg, или две дози от 30 mg/kg,

последвани от 10 mg/kg, без изход за 24 седмици, последвано от отворено приложение

на

абатацепт 10 mg/kg интравенозно на месец всеки месец. По време на изпитването се допуска

пациентите да получават като съпътстващо лечение установени дози метотрексат, ниски дози

кортикостероиди (еквивалентни на ≤ 10 mg преднизон)

и/или НСПВС.

При проучване PsA-II, 424 пациенти

са рандомизирани1:1

да получават двойносляпо,

ежеседмично подкожно плацебо или абатацепт 125 mg, без натоварваща доза за 24 седмици,

последвано от отворено подкожно приложение на абатацепт 125 mg седмично. По време на

изпитването се допуска пациентите да получават като съпътстващо лечение установени дози

метотрексат, сулфасалазин, лефлуномид, хидроксихлороквин,

ниски дози кортикостероиди

(еквивалентни на

10 mg преднизон) и/или

НСПВС. Пациентите, които не са имали

подобрение поне 20 % от изходното ниво в броя на техните оточни и чувствителни стави до

седмица 16, са прехвърлени на отворено подкожно приложение

на абатацепт 125 mg седмично.

Първичната крайна точка за PsA-I и за PsA-II е процентът пациенти,

получили

ACR 20 отговор

на седмица 24 (ден 169).

Клиничен отговор

Признаци и симптоми

Процентът от пациентите, получили ACR 20, 50 или 70 отговори с препоръчителната доза

абатацепт в проучвания PsA-I (10 mg/kg интравенозно) и PsA-II (125 mg подкожно), са

представени по-долу в таблица 8.

Таблица 8:

Процент пациенти с отговори по ACR на седмица 24 в проучвания

PsA-I и PsA-II

PsA-I

2 6 T P

а

PsA-II

2 6 T P

б,в

абатацепт

10 mg/kg

i.v.

N=40

плацеб

о

N=42

изчислена

разлика

(95% CI)

абатацеп

т 125 mg

s.c.

N=213

плацебо

N=211

изчислена

разлика (95%

CI)

ACR 20

47,5%*

19,0%

28,7 (9,4, 48,0)

39,4%*

22,3%

17,2 (8,7, 25,6)

ACR 50

25,0%

2,4%

22,7 (8,6, 36,9)

19,2%

12,3%

6,9 (0,1, 13,7)

ACR 70

12,5%

12,5 (2,3, 22,7)

10,3%

6,6%

3,7 (-1,5, 8,9)

2 6 T P

P 2 6 T

p < 0.05 спрямо плацебо, не са оценявани p стойности за ACR 50 и ACR 70.

2 6 T P

P 2 6 T

37% от пациентите

са с предишна терапия с TNF-инхибитор.

2 6 T P

P 2 6 T

61% от пациентите са с предишна терапия с TNF-инхибитор.

2 6 T P

P 2 6 T

Пациенти, които са имали по-малко от 20% подобрение в броя на чувствителни и оточни стави на седмица 16,

достигат критерий за изход и се считат за пациенти

без отговор.

Значително по-голям процент пациенти

са получили ACR 20 отговор след терапия с абатацепт

10 mg/kg интравенозно в PsA-I или 125 mg подкожно в PsA-II в сравнение с плацебо на седмица

24 в общата популация на проучването. Повече ACR 20 отговори са наблюдавани с абатацепт

спрямо плацебо, независимо от наличието на предходна терапия с TNF-инхибитор в двете

проучвания. В по-малкото проучване PsA-I, ACR 20 отговорите с абатацепт 10 mg/kg

интравенозно спрямо плацебо, при пациенти,

нелекувани досега с TNF-инхибитор,

са

съответно 55,6% спрямо 20,0%, а при пациенти, които са имали предходна терапия с TNF-

инхибитор са съответно 30,8% спрямо 16,7%. В проучване PsA-II, ACR 20 отговорите с

абатацепт 125 mg подкожно спрямо плацебо при пациенти,

нелекувани досега с TNF-

инхибитор,

са съответно 44,0% спрямо 22,2%, (21,9 [8,3, 35,6], изчислена разлика [95% CI]), а

при пациенти които са имали предходна терапия с TNF-инхибитор са съответно 36,4% спрямо

22,3%, (14,0 [3,3, 24,8], изчислена разлика [95% CI]).

Повече ACR 20 отговори се наблюдават в проучване PsA-II с абатацепт 125 mg подкожно

спрямо плацебо, независимо от съпътстваща небиологична DMARD терапия. ACR 20

отговорите с абатацепт 125 mg подкожно спрямо плацебо, при пациенти,

които не са изполвали

небиологична DMARD терапия са съответно 27,3% спрямо 12,1%, (15,15 [1,83, 28,47],

изчислена разлика [95% CI]), а при пациенти,

които са изполвали небиологична DMARD

терапия са съответно 44,9% спрямо 26,9% (18,00 [7,20, 28,81], изчислена разлика [95% CI]).

Клиничните отговори се запазват или се подобряват до една година в проучвания PsAI и PsA-II.

Структурен отговор

В проучване PsA-II, процентът на пациентите без рентгенографска прогресия (

0 промяна от

изходно ниво) в общия PsA-модифициран SHS на рентгеновите снимки на седмица 24 е по-

висок с абатацепт 125 mg подкожно (42,7%) отколкото с плацебо (32,7%) (10,0 [1,0, 19,1]

изчислена разлика [95% CI]).

Повлияване на физическата функция

В проучване PsA-I, процентът на пациентите с

0,30 намаление спрямо изходно ниво в скор

HAQ-DI е 45,0% с абатацепт интравенозно спрямо 19,0% с плацебо (26,1 [6,8, 45,5], изчислена

разлика [95% CI]) на седмица 24. В проучване PsA-II, процентът пациенти с поне

0,35

намаление спрямо изходно ниво в скор HAQ-DI е 31,0% с абатацепт спрямо 23,7% с плацебо

(7,2 [-1,1, 15,6], изчислена разлика [95% CI]). Подобрение в скор HAQ-DI се запазва или

подобрява до една година при продължаваща терапия с абатацепт и в двете проучвания PsA-I и

PsA-II.

Не се наблюдава значима промяна в скор PASI с абатацепт през 24 седмичния, двойносляп

период. Пациентите включени в двете PsA проучвания са имали лек до умерен псориазис с

медиана на скор PASI 8,6 в PsA-I и 4,5 в PsA-II. В проучване PsA-I, процентът на пациентите

достигнали PASI 50 отговор е 28,6% с абатацепт спрямо 14,3% с плацебо (14,3 [-15,3, 43,9],

изчислена разлика [95% CI]), а процентът на пациентите достигнали PASI 75 отговор е 14,3% с

абатацепт спрямо 4,8% с плацебо (9,5 [-13,0, 32,0], изчислена разлика [95% CI]). В проучване

PsA-II, процентът на пациентите достигнали PASI 50 отговоре 26,7% с абатацепт спрямо 19,6%

с плацебо (7,3 [-2,2, 16,7], изчислена разлика [95% CI]), а процентът на пациентите достигнали

PASI 75 отговор е 16,4% с абатацепт спрямо 10,1% с плацебо (6,4 [-1,3, 14,1], изчислена разлика

[95% CI]).

Педиатрична популация

при полиартикуларен

ювенилен идиопатичен артрит

Включени са деца и юноши с умерен до тежък пЮИА на възраст от 6 до 17 години,

незадоволителен отговор или с непоносимост към най-малко едно DMARD, което може да

включва и биологични средства. Безопасността и ефикасността на интравенозен абатацепт са

оценени в проучване от три части. Период А е 4-месечен отворен въвеждащ период, с дизайн,

целящ да индуцира

ACR Pedi 30 отговор. Пациентите, постигнали поне ACR Pedi 30 отговор в

края на период А са рандомизирани в двойносляпа фаза на преустановяване (период Б) и са

получавали абатацепт или плацебо в продължение на 6 месеца, или до настъпване на пристъп

на пЮИА заболяването, както е дефинирано в проучването. Освен ако не са прекратили

лечението по причини

за безопасност, на всички пациенти,

които са завършили или са имали

пристъп на заболяването през период Б, или не са показали отговор през период А, е

предложено да се включат в период В – отвореното продължение на проучването, което прави

оценка на безопасността и ефикасността в дългосрочен план.

През период А всички пациенти са получавали 10 mg/kg абатацепт на 1-и, 15-и, 29-и, 57-и и 85-

и ден и са били оценени

на 113-ия ден. През период А, 74% от пациентите са приемали

метотрексат (средна доза при включване в проучването 13,2 mg/m

/седмица, като по този начин

26% от пациентите са получавали монотерапия с абатацепт през период А. От 190 пациенти,

участващи в проучването, 57 (30%) са били преди това на лечение с TNF-инхибитор.

Пациентите с ACR Pedi 30 отговор в края на период А са рандомизирани в период Б –

двойносляпата фаза на преустановяване, за да получават абатацепт или плацебо в продължение

на 6 месеца или до настъпване на пристъп на ювенилен идиопатичен артрит.

Пристъпът се определя като:

≥ 30% влошаване при поне 3 от 6-те основни променливи на пЮИА

≥ 30% подобрение при не повече от 1 от 6-те основни променливи

на пЮИА

≥ 2 cm (възможно и до 10 cm) влошаване трябва да е било налице, ако е използвана

лекарска или родителска глобална оценка (Physician or Parent Global Assessment) за

определяне на пристъп.

Влошаване в ≥ 2 стави трябва да е било налице, ако броят на активните стави или ставите с

ограничен обсег на движение е бил използван за определяне на пристъп.

Пациентите, участващи в проучването, са били на средна възраст 12,4 години със средна

продължителност на заболяването 4,4 години. Те са имали активно заболяване, с изходен

среден брой на активни стави 16 и среден брой на стави със загуба на движение 16, и повишени

нива на С-реактивен протеин (CRP) (средно 3,2 mg/dl ), и ESRs (средно 32 mm/час).

Подтиповете на пЮИА при настъпване на заболяването са били: олигоартикуларен

(16%),

полиартикуларен (64%; 20% от общия брой са били ревматоиден фактор положителни)

системен (20%).

От 190 включени пациенти, 170 са завършили период А, 65% (123/190) са постигнали ACR Pedi

30 отговор, а 122 са рандомизирани в период Б. Отговорите са сходни при всички подвидове на

проучвания пЮИА и при пациентите със или без употреба на метотрексат. От 133 (70%)

пациенти без проведена преди това терапия с TNF-инхибитор,

101 (76%) са постигнали поне

ACR Pedi 30 отговор; от 57 пациенти, при които е проведена преди това терапия с TNF-

инхибитор,

22 (39%) са постигнали поне ACR Pedi 30 отговор.

През период Б времето до настъпване на пристъп на заболяването за пациенти, рандомизирани

на плацебо, е било значително по-кратко отколкото за рандомизираните на абатацепт (първична

крайна точка р=0,0002; логаритмично преобразуван ренков тест ). Значително по-голям брой

пациенти на плацебо са получили

пристъп през период Б (33/62; 53%) отколкото пациентите,

поддържани на абатацепт (12/60; 20%; хи квадрат p<0,001). Рискът от пристъп на заболяването

за пациенти,

които продължават лечението с абатацепт, е бил под една трета в сравнение с

пациентите на плацебо (оценка на коефициент на риск=0,31; 95% CI 0,16, 0,59).

Повечето рандомизирани в период Б пациенти са навлезли в период В (58/60 пациенти на

абатацепт от период Б; 59/62 пациенти

на плацебо от период Б); както и 36 от 47 пациенти без

отговор в период А (n=153 общо пациенти).

Отговорите в края на период А, в края на период Б и след 5 години експозиция през период В,

са обобщени в Таблица 9:

Таблица 9:

Процент (%) от пациентите с полиартикуларен ювенилен

идиопатичен артрит с ACR отговор или неактивно заболяване

Краят на

период A

(113-и

ден)

Краят на период Б

(169-и ден)

период В

(1765-и ден)

Абатацепт

Абатацепт

Плацебо

Група на

абатацепт

през период

Група на

плацебо

през

период Б

Пациенти без

отговор през

период A

n= 190

n= 58

n= 59

n= 33

n= 30

n= 13

ACR30

ACR50

ACR70

ACR90

Неактивно

заболяване

Не е

оценено

169-и ден Последно проведено наблюдение

(LOCF) при пациенти

лекувани през период В

По наблюдение

Участниците в период В на 1765-и ден са включвали 33 от 58 пациенти, лекувани с абатацепт

през период Б, 30 от 59 пациенти на плацебо през период Б и 13 от 36 пациенти без отговор

през период А. Медианата на продължителност на лечението с абатацепт през период В е била

1815 дни (диапазон 57-2,415 дни; близо 61 месеца). Сто и двама (67%) от пациентите са

получили

най-малко 1,080 дни (~ 36 месеца) лечение с абатацепт през период В. Всички

пациенти са имали най-малко 4-месечно предварително, отворено лечение с абатацепт през

период А.

Абатацепт при пЮИА пациенти

е проучен също с подкожна форма на приложение

при деца и

юноши с умерен до тежък активен пЮИА на възраст от 2 до 17 години,

с незадоволителен

отговор или с непоносимост към най-малко едно DMARD, което може да включва и

биологични средства. Безопасността и ефикасността на абатацепт в продължаващото SC

проучване са в съответствие с резултатите, наблюдавани с абатацепт в IV проучването (вж.

точка 5.1 от КХП на ORENCIA инжекционен

разтвор в предварително напълнена спринцовка

за пълно описание и резултати от проучването).

5.2

Фармакокинетични свойства

Ревматоиден артрит при възрастни

След многократна интравенозна инфузия

(ден 1, 15, 30 и на всеки 4 седмици, след това),

фармакокинетиката на абатацепт при пациенти с ревматоиден артрит показва пропорционално

на дозата повишение на C

и AUC при дози от 2 mg/kg до 10 mg/kg. При 10 mg/kg, средният

терминален полуживот е 13,1 дни, вариращ от 8 до 25 дни. Средният обем на разпределение

(Vss) е 0,07 l/kg, вариращ от 0,02 до 0,13 l/kg. Системният клирънс е около 0,22 ml/h/kg.

Средните стационарни

най-ниски

концентрации

са около 25 μg/ml, а средните C

концентрации

са около 290 μg/ml. Не е наблюдавано системно кумулиране на абатацепт при

продължително многократно лечение с 10 mg/kg през едномесечен интервал, при пациенти с

ревматоиден артрит.

Популационните

фармакокинетични анализи показват, че е налице склонност към повишаване

клирънса на абатацепт с увеличаване на телесното тегло. Възрастта и пола (в случай, че са

направени корекции

по отношение на телесното тегло) не повлияват клирънса. Не е

установено, че метотрексат, НСПВС, кортикостероидите и TNF-инхибиторите,

повлияват

клирънса на абатацепт. Не са проведени проучвания за оценка на ефектите както на

бъбречното, така и на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на абатацепт.

Псориатичен артрит при възрастни

В PsA-I, пациентите са рандомизирани

да получават плацебо интравенозно или абатацепт 3

mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg), или две дози по 30 mg/kg последвани от 10 mg/kg

(30/10 mg/kg), на ден 1, 15, 29 и след това на всеки 28-и ден. В това проучване, стационарните

концентрации

на абатацепт са дозозависими. Средно геометричната (CV%) c

на ден 169 е 7,8

μg/ml (56,3%) за схемите 3/3 mg/kg, 24,3 μg/ml (40,8%) за 10/10 mg/kg и 26,6 μg/ml (39,0%) за

30/10 mg/kg.

В проучване PsA-II, след ежеседмично подкожно приложение на абатацепт 125 mg,

стационарно състояние на абатацепт се достига на ден 57 със средно геометрична (CV%) c

варираща от 22,3 (54,2%) до 25,6 (47,7%) μg/ml съответно на ден 57 до 169.

В съответствие с резултатите, наблюдавани по-рано при пациентите с RA, популационните

фармакокинетични анализи на абатацепт при пациенти с PsA показват тенденция към по-висок

клирънс (l/h) на абатацепт с повишаване на телесното тегло.

Педиатрична популация

Популационният

фармакокинетичен анализ на серумните концентрации

на абатацепт при

пациенти с пЮИА на възраст от 6 до 17 години,

след интравенозно приложение

на абатацепт

10 mg/kg показва, че клирънсът на абатацепт, когато се коригира спрямо изходното телесно

тегло, е по-висок при пациенти

с пЮИА (0,4 ml/час/kg за дете с тегло 40 kg) спрямо възрастни

пациенти с ревматоиден артрит. Обикновено показателите за обем на разпределение и

елиминационен

полуживот са съответно 0,12 l/kg и 11,4 дни за дете с тегло 40 kg. В резултат от

по-високия коригиран спрямо телесно тегло клирънс и обем на разпределение при пациенти с

пЮИА, прогнозираната

и наблюдаваната системни експозиции на абатацепт са били по-ниски

от тези при възрастните, така че наблюдаваните средни пикови

и най-ниски

концентрации

са

били 204 (66 до 595) µg/ml и 10,6 (0,15 дo 44,2) µg/ml съответно, при пациенти с тегло под

40 kg, и 229 (58 дo 700) µg/ml и 13,1 (0,34 дo 44,6) µg/ml съответно при пациенти с тегло 40 kg и

повече.

5.3

Предклинични данни за безопасност

Не е наблюдавана мутагенност или кластогенност при абатацепт при батерия от

in

vitro

проучвания. При проучване за карциногенност

при мишки, е наблюдавана повишена

честота на поява на малигнени лимфоми и тумори на млечната жлеза (при женските).

Повишената честота на лимфоми и тумори на млечната жлеза, наблюдавана при мишки, на

които е прилаган абатацепт, може да бъде свързана с намаления контрол съответно върху

вируса на левкемия при мишките и вируса на тумури на млечната жлеза при мишки, в случай

на продължително имуномодулиране. При едногодишно токсикологично проучване при

маймуни от рода cynomolgus, приложението на абатацепт не е било свързано с каквато и да е

значима токсичност. Обратимите фармакологични ефекти отговарят на минималното преходно

понижение

на серумния IgG и минималното до тежко лимфоидно изчерпване на

герминативните центрове в слезката и/или лимфните възли. Няма данни за наличието на

лимфоми или пренеопластични морфологични

промени, независимо от наличието на вирус,

лимфокриптовирус,

за който е известно, че причинява подобни лезии при имуносупресирани

маймуни в рамките на това проучване. Значението на тези находки за клиничната употреба на

абатацепт не е известно.

Абатацепт няма нежелани ефекти върху фертилитета при мъжки и женски плъхове. Проведени

са проучвания с абатацепт върху ембрио-феталното развитие при мишки, плъхове и зайци, при

дози от 20 до 30 пъти по-високи от дозата при човека - 10 mg/kg, при което не са наблюдавани

нежелани ефекти върху поколението. При плъхове и зайци,

експозицията на абатацепт е била

до 29 пъти по-висока спрямо тази при човека при 10 mg/kg, въз основа на AUC. Установено е,

че абатацепт преминава през плацентата при плъхове и зайци. По време на проучванията с

абатацепт върху пре- и постнаталното развитие при плъхове, не са наблюдавани нежелани

ефекти върху малките, чийто майки са получавали абатацепт в дози до 45 mg/kg, превишаващи

3 пъти експозицията при хора при 10 mg/kg, въз основа на AUC. При дози от 200 mg/kg,

превишаващи 11 пъти експозицията при хора при 10 mg/kg, въз основа на AUC, са

наблюдавани ограничени промени в имунната функция

(9 пъти увеличаване на средния отговор

по отношение на образуване на антитела от T-клетките при женски плъхчета и възпаление на

щитовидната жлеза при 1 женско спрямо 10 мъжки и 10 женски плъхчета, оценени

при тази

доза).

Неклинични

проучвания, които имат отношение към употребата в педиатричната популация

Проучвания при плъхове с експозиция на абатацепт, показват патологични промени в имунната

система, включително малък брой смъртоносни инфекции

(при млади плъхове). Освен това

често се наблюдава възпаление на щитовидната жлеза и панкреаса както при млади, така и при

възрастни плъхове, на които е прилаган абатацепт. Младите плъхове изглежда са по-

чувствителни към лимфоцитно

възпаление на щитовидната жлеза. Проучванията при възрастни

мишки и маймуни не показват същите находки. Вероятно повишената чувствителност към

опортюнистични

инфекции,

наблюдавана при млади плъхове, е свързана с експозиция на

абатацепт преди развитието на имунологична памет. Не е известно значението на тези

резултати при хора.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Малтоза

Натриев дихидрогенфосфат монохидрат

Натриев хлорид

6.2

Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с

други лекарствени продукти. ORENCIA не трябва да се влива едновременно с други лекарства

през един и същи интравенозен път.

ORENCIA НЕ трябва да се прилага със спринцовки, които съдържат силикон (вж. точка 6.6).

6.3

Срок на годност

Неотворен флакон

3 години

След реконституиране

Химична и физична стабилност при употреба са установени за 24 часа при 2°C - 8°C. От

микробиологична гледна точка, приготвеният разтвор трябва да бъде разреден веднага.

След разреждане

Когато приготвеният разтвор бъде разреден веднага, химична и физична стабилност при

употреба са установени за 24 часа при 2°C - 8°C. От микробиологична гледна точка, продуктът

трябва да бъде използван веднага.

6.4

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C).

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разтваряне и разреждане на лекарствения продукт вижте

точка 6.3.

6.5

Вид и съдържаие на опаковката

Флакон (15 ml стъкло тип 1) със запушалка (халобутилова гума) и отчупваща се обкатка

(алуминий).

Опаковка, съдържаща 1 флакон и 1 несъдържаща силикон спринцовка

(полиетилен),

и групови

опаковки, съдържащи 2 или 3 флакона и 2 или 3 несъдържащи силикон

спринцовки

(2 или

3 опаковки от 1).

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Разтварянето и разреждането трябва да бъдат извършени съгласно принципите на добрата

практика, особено по отношение на асептиката.

Разтваряне

1. Определете дозата и необходимия брой флакони ORENCIA (вж. точка 4.2).

2. При асептични условия, разтворете всеки флакон с 10 ml вода за инжекции,

като използвате

предоставената с всеки флакон спринцовка,

която не съдържа силикон (вж. точка 6.2) и игла

с размер 18-21 G.

Махнете отчупващата се капачка от флакона и почистете горната му част с напоен със спирт

тампон.

Вкарайте иглата на спринцовката във флакона през центъра на гумената запушалка и

насочете струята от водата за инжекции към стъклената стена на флакона.

Не използвайте флакона, ако няма вакуум.

След като инжектирате 10 ml вода за инжекции

във флакона, отстранете спринцовката и

иглата.

За да сведете до минимум образуването на пяна в разтвора на ORENCIA, флакона трябва да

се върти с леки спираловидни

движения до пълното разтваряне на съдържимото.

Не

разклащайте.

продължително или енергично разтръскване.

След пълното разтваряне на праха, флаконът трябва да бъде пробит с игла, за да изчезнат

всички налични

мехурчета.

След разтваряне, разтворът трябва да бъде бистър и безцветен до бледожълт. Не използвайте

разтвора при наличието на непрозрачни

частици, промяна в цвета или наличието на други

чужди частици.

Разреждане

3. Веднага след разтварянето, разредете концентрата до получаването на 100 ml, с инжекционен

разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).

От 100 ml инфузионен

сак или бутилка, изтеглете такъв обем от инжекционния

разтвор на

0,9% натриев хлорид, какъвто обем сте използвали за разтваряне на флаконите ORENCIA.

Бавно добавете приготвения разтвор ORENCIA от всеки флакон към инфузионния

сак или

бутилка, като използвате същата

предоставена с всеки флакон спринцовка,

която не

съдържа силикон.

Внимателно смесете. Крайната концентрация на абатацепт в инфузионния

сак или бутилка

ще зависи от количеството добавено активно вещество, но не трябва да надвишава 10 mg/ml.

Неизползваното количество от флаконите трябва да бъде веднага изхвърлено в съответствие

с местните изисквания.

4. След разтварянето и разреждането при асептични условя, инфузионният

разтвор ORENCIA

трябва да се използва веднага или в рамките на 24 часа, ако е съхраняван в хладилник от 2°C до

8°C. Преди прилагане разтворът ORENCIA трябва да бъде огледан за видими частици или

промяна в цвета. Изхвърлете разтвора при наличието на каквито и да е видими частици или

промяна в цвета.

Не съхранявайте за повторна употреба никакво количество неизползван инфузионен

разтвор.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят

в съответствие с местните изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Ирландия

8.

НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/389/001-003

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 21 май 2007

Дата на последно подновяване: 21 май 2012

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската

агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ORENCIA 50 mg инжекционен

разтвор в предварително напълнена спринцовка

ORENCIA 87,5 mg инжекционен

разтвор в предварително напълнена спринцовка

ORENCIA 125 mg инжекционен

разтвор в предварително напълнена спринцовка

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

ORENCIA 50 mg инжекционен

разтвор в предварително напълнена спринцовка

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 50 mg абатацепт в 0,4 ml.

ORENCIA 87,5 mg инжекционен

разтвор в предварително напълнена спринцовка

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 87,5 mg абатацепт в 0,7 ml.

ORENCIA 125 mg инжекционен

разтвор в предварително напълнена спринцовка

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 125 mg абатацепт (abatacept) в един ml.

Абатацепт е фузионен протеин, произведен чрез рекомбинантна ДНК технология в клетки от

яйчник на китайски хамстер.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен

разтвор (инжекция).

Разтворът е бистър, безцветен до бледо жълт, с рН от 6,8 до 7,4.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Ревматоиден артрит

ORENCIA, в комбинация с метотрексат, е показан за:

лечение на умерен до тежък активен ревматоиден артрит (RA) при възрастни, които са

имали незадоволителен отговор към предишна терапия с едно или повече модифициращи

болестта антиревматични лекарства (DMARDs), включително метотрексат (МТХ) или

инхибитор

на тумор-некротизиращ фактор (TNF) алфа.

лечение на високо активно и прогресиращо заболяване при възрастни пациенти

ревматоиден артрит, без предходна терапия с метотрексат.

Наблюдавано е намаляване на прогресията на ставното увреждане и подобрение на

физическата функция по време на комбинираното лечение с абатацепт и метотрексат.

Псориатичен артрит

ORENCIA, прилаган като монетарапия или в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за

лечение на активен псориатичен артрит (PsA) при възрастни пациенти,

когато отговорът към

предишна DMARD терапия, влючително MTX е бил незадоволителен и за които не е

необходима допълнителна системна терапия за псориатични

кожни лезии.

Полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит

ORENCIA в комбинация с метотрексат е показан за лечение на умерен до тежък активен

полиартикуларен

ювенилен идиопатичен артрит (пЮИА) при педиатрични пациенти на възраст

2 и повече години, които са имали незадоволителен отговор на предходна терапия с DMARD.

ORENCIA може да се прилага като монотерапия в случай на непоносимост към метотрексат

или когато лечението с метотрексат е неподходящо.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да бъде започнато и проследявано от лекари специалисти с опит в диагнозата

и лечението на ревматоидния артрит.

При отсъствие на отговор към абатацепт в рамките на 6-месечно лечение, продължаването на

лечението трябва да бъде обсъдено отново (вж. точка 5.1).

Дозировка

Ревматоиден артрит

Възрастни

Лечението с ORENCIA подкожно (s.c.) може да бъде започнато с или без интравенозна (i.v.)

натоварваща доза. ORENCIA s.c. трябва да се прилага ежеседмично в доза от 125 mg абатацепт

чрез подкожна инжекция,

независимо от теглото (вж. точка 5.1). Ако лечението е стартирано с

една i.v. инфузия

(i.v. натоварваща доза преди s.c. приложение),

първите 125 mg абатацепт s.c.

трябва да бъдат приложени в рамките на един ден от i.v. инфузия,

последвани от 125 mg

абатацепт s.c. прилагани ежеседмично (за дозировката на интравенозната натоварваща доза,

вижте точка 4.2 на ORENCIA 250 mg прах за концентрат за инфузионен

разтвор).

Пациенти, които преминават от интравенозна терапия с абатацепт към подкожно приложение,

трябва да приемат първата подкожна доза вместо следващата планирана интравенозна доза.

Не е необходимо адаптиране на дозата при комбинация с други модифициращи

болестта

антиревматични лекарства (DMARDs), кортикостероиди, салицилати, нестероидни

противовъзпалителни

средства (НСПВС) или аналгетици.

Псориатичен артрит

Възрастни

ORENCIA трябва да бъде прилаган ежеседмично в доза от 125 mg чрез подкожна инжекция без

да е необходима интравенозна натоварваща доза.

Пациентите, преминаващи от интравенозна терапия с ORENCIA към подкожно приложение,

трябва да приложат първата подкожна доза вместо следващата планирана интравенозна доза.

Педиатрична популация

Полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит

Препоръчителната седмична доза ORENCIA инжекционен разтвор в предварително напълнена

спринцовка

за пациенти на възраст от 2 до 17 години с полиартикуларен

ювенилен

идиопатичен артрит трябва да започне без интравенозна натоварваща доза и да се прилага при

дозиране на база на теглото, както е посочено в таблицата по-долу:

Таблица 1: Седмична доза ORENCIA

Телесно тегло на

пациента

Доза

10 kg до под 25 kg

50 mg

25 kg до под 50 kg

87,5 mg

50 kg или повече

125 mg

Пациенти, които преминават от интравенозна терапия с абатацепт към подкожно приложение,

трябва да приложат първата подкожна доза вместо следващата планирана интравенозна доза.

ORENCIA прах за концентрат за инфузионен

разтвор за интравенозно приложение

е наличен за

педиатрични пациенти на възраст 6 и повече години за лечение на пЮИА (вж. Кратка

характеристика на продукта за ORENCIA прах за концентрат за инфузионен

разтвор).

Пропусната доза

Ако пациентът пропусне

една инжекция абатацепт до три дни от планираната дата, той/тя

трябва да бъде инструктиран да приеме незабавно пропуснатата доза и да запази

първоначалната ежеседмична схема на приложение. Ако дозата е пропусната с повече от три

дни, пациентът трябва да бъде инструктиран кога да приеме следващата доза, на базата на

медицинска преценка (състояние на пациента, развитие на болестта и т.н.).

Специални

популации

Пациенти в старческа възраст

Не се изисква адаптиране на дозата (вж точка 4.4).

Бъбречно и чернодробно увреждане

ORENCIA не е проучвана при тези популации

пациенти. Не могат да се направят препоръки по

отношение на дозирането.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на ORENCIA при деца под 2 години не са проучвани. Липсват

данни.

Няма съответно приложение на ORENCIA при деца под две години.

Начин на приложение

За подкожно приложение.

ORENCIA трябва да се прилага под ръководството на медицински специалист. След подходящо

обучение относно техниката на подкожното инжектиране,

пациентът или болногледачът може

да инжектира ORENCIA, ако лекарят/медицинският специалист счита това за уместно.

Общото количество на предварително напълнената спринцовка трябва да се прилага само като

подкожна инжекция.

Мястото на инжектиране трябва да се сменя и инжекциите

никога да не се

поставят на места, където кожата е нежна, наранена, зачервена или втвърдена.

Изчерпателни инструкции

относно приготвянето и прилагането на ORENCIA в предварително

напълнена спринцовка са дадени в листовката за пациента и "Важни инструкции

за употреба".

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

Тежки и неовладени инфекции

като сепсис и опортюнистични

инфекции

(вж. точка 4.4).

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Комбиниране с TNF-инхибитори

Има ограничен опит при употребата на абатацепт в комбинация с TNF-инхибитори

(вж.

точка 5.1). При плацебо-контролирани

клинични

проучвания при сравнение на пациенти,

лекувани с TNF-инхибитори

и плацебо, при пациентите, получили

комбинацията TNF-

инхибитори

и абатацепт, е наблюдавано повишение

на инфекциите

като цяло и на тежките

инфекции

(вж. точка 4.5). Абатацепт не се препоръчва в комбинация с TNF-инхибитори.

При преминаването от лечение с TNF-инхибитори

към ORENCIA пациентите трябва да бъдат

проследявани за признаци

на инфекция

(вж. точка 5.1, проучване VII).

Алергични реакции

При клинични

проучвания нечесто са съобщавани алергични реакции при приложението

на

абатацепт, при които пациентите не са изисквали предварително лечение за предотвратяване на

алергичните реакции (вж. точка 4.8). Анафилаксия или анафилактоидни

реакции могат да се

появят след първата инфузия и да бъдат животозастрашаващи. По време на постмаркетинговия

период е съобщен случай на анафилаксия с фатален изход след първата инфузия на ORENCIA.

При появата на каквато и да е сериозна алергична или анафилактична реакция лечението с

ORENCIA интравенозно или подкожно,

трябва да бъде незабавно преустановено и бъде

започнато подходящо лечение, и употребата на ORENCIA трябва окончателно да се

преустанови (вж. точка 4.8).

Ефекти върху имунната система

Лекарствените продукти, които въздействат върху имунната система, включително ORENCIA,

може да повлияят защитата на организма срещу инфекции и злокачествени заболявания, както

и да повлияят отговора при ваксинация.

Едновременното приложение

на ORENCIA с биологични имуносупресори

или

имуномодулатори може да потенцира ефектите на абатацепт върху имунната система (вж.

точка 4.5).

Инфекции

Съобщавани са сериозни инфекции

при приложението

на абатацепт, включително сепсис и

пневмония (вж. точка 4.8). Някои от тези инфекции

са били с фатален изход. Много от

сериозните инфекции

са настъпили при пациенти на съпътстващо имуносупресивно лечение,

което в допълнение на тяхното основно заболяване, може допълнително да ги предразполага

към инфекции.

Лечението с ORENCIA не трябва да бъде започвано при пациенти с активни

инфекции,

докато инфекциите

не бъдат овладени. Необходимо е повишено внимание от страна

на лекарите при обмисляне на приложението

на ORENCIA при пациенти

с анамнеза за

повтарящи се инфекции

или подлежащи състояния, които може да ги предразположат към

инфекции.

Пациентите, които развият нова инфекция

по време на лечението с ORENCIA,

трябва да бъдат редовно проследявани. Приложението на ORENCIA трябва да бъде

преустановено, ако пациентът развие сериозна инфекция.

По време на основните плацебо-контролирани

проучвания не е наблюдавано увеличаване на

случаите на туберкулоза, въпреки това, всички пациенти на лечение с ORENCIA са подложени

на скрининг за туберкулоза. Не е известен профилът на безопасност на ORENCIA при пациенти

с латентна туберкулоза. Съобщавани са случаи на туберкулоза при пациенти на лечение с

ORENCIA (вж. точка 4.8). Преди започване на лечението с ORENCIA, пациентите трябва да

бъдат изследвани за наличието на латентна туберкулоза. Трябва да се вземат предвид и

съществуващите медицински ръководства.

Антиревматичното лечение е свързано с реактивиране на хепатит B. Следователно, преди

започване на лечението с ORENCIA е необходимо да се извърши изследване за вирусен

хепатит, в съответствие с публикуваните ръководства.

Лечението с имуносупресори като ORENCIA може да се свърже с развитие на прогресивна

мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ). Ако по време на лечение с ORENCIA се появят

неврологични

симптоми, които са показателни за ПМЛ, лечението с ORENCIA трябва да бъде

прекратено и да се предприемат съответните диагностични мерки.

Злокачествени заболявания

По време на плацебо-контролираните

клинични

проучвания честотата на злокачествените

заболявания при пациентите, лекувани с абатацепт и плацебо, е била съответно 1,2% и 0,9%

(вж. точка 4.8). При тези клинични

проучвания не са включвани пациенти с известни

злокачествени заболявания. При проучвания за карциногенност

при мишки е установено

повишаване честотата на лимфомите и туморите на млечната жлеза. Клиничната значимост на

тези данни не е известна (вж. точка 5.3). Потенциалната роля на абатацепт в развитието на

злокачествените заболявания, включително лимфом, при човека не е известна. Съобщавани са

случаи на немеланомен рак на кожата при пациенти

лекувани с ORENCIA (вж. точка 4.8). За

всички пациенти

се препоръчва периодичен преглед на кожата, особено при тези с рискови

фактори за рак на кожата.

Ваксинации

Пациентите, лекувани с ORENCIA, могат да бъдат ваксинирани, като изключение правят

ваксинации

с живи ваксини. Живите ваксини не трябва да бъдат прилагани едновременно с

абатацепт или в рамките на 3 месеца след неговото преустановяване. Лекарствените продукти,

въздействащи върху имунната система, включително абатацепт, може да намалят

ефективността на някои имунизации

(вж. точка 4.5).

Пациенти в старческа възраст

Общо 404 пациенти на възраст 65 и повече години,

включително 67 пациенти на и над 75 -

годишна възраст, са приемали интравенозно абатацепт по време на плацебо-контролираните

клинични

проучвания. Общо 270 пациенти

на възраст 65 и повече години,

включително

46 пациенти

на и над 75 години,

са получили подкожно

абатацепт при контролирани

клинични

проучвания. Честотата на сериозна инфекция и злокачествено заболяване е била по-висока при

лекуваните интравенозно с абатацепт пациентите над 65 -годишна възраст, , от тази при

пациентите под 65 -годишна възраст, при сравняване с плацебо. По същия начин честотата на

сериозна инфекция и злокачествено заболяване е била по-висока при лекуваните подкожно с

абатацепт пациенти над 65 -годишна възраст, отколкото при пациентите под 65 годишна

възраст. Тъй като честотата на инфекции и злокачествени заболявания като цяло е по-висока

при пациентите в

старческа възраст

, то при лечението на

тези

пациенти

е необходимо

повишено

внимание (вж. точка 4.8).

Автоимунни процеси

Теоретично, лечението с абатацепт може да повиши риска от автоимунни процеси при

възрастни, например влошаване при мултиплена склероза. При плацебо-контролираните

клинични

проучвания лечението с абатацепт не е довело до повишено

образуване на

автоантитела, като антинуклеарни

и анти-ДНК антитела, в сравнение с лечението с плацебо

(вж. точки 4.8 и 5.3).

Пациенти на диета с контролиран

прием на натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на една предварително

напълнена спринцовка,

т.е. на практика не съдържа натрий.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Комбинация с TNF-инхибитори

Има ограничен опит при употребата на абатацепт в комбинация с TNF-инхибитори

(вж.

точка 5.1). Докато TNF-инхибиторите

не повлияват клирънса на абатацепт, при плацебо-

контролирани

клинични

проучвания пациентите, приемали комбинирано лечение с абатацепт и

TNF-инхибитори,

са имали повече инфекции,

включително сериозни инфекции,

в сравнение с

пациентите, лекувани само с TNF-инхибитори. Ето защо не се препоръчва едновременното

лечение с абатацепт и TNF-инхибитори.

Комбинация с други лекарствени продукти

Популационните фармакокинетични анализи не показват какъвто и да е ефект на метотрексат,

НСПВС и кортикостероиди върху клирънса на абатацепт (вж. точка 5.2).

Не са установени съществени проблеми по отношение на безопасността при употребата на

абатацепт в комбинация със сулфасалазин, хидроксихлорохин

или лефлуномид.

Комбинация с други лекарствени продукти, повлияващи имунната система, и с ваксини

Едновременното приложение

на абатацепт с биологични имуносупресори

или

имуномодулатори може да потенцира ефектите на абатацепт върху имунната система. Няма

достатъчно данни за оценка на безопасността и ефикасността на абатацепт в комбинация с

анакинра или ритуксимаб (вж. точка 4.4).

Ваксинации

Живите ваксини не трябва да бъдат прилагани едновременно с абатацепт или в рамките

на 3 месеца след неговото преустановяване. Няма данни относно вторичното предаване на

инфекция

от лица, на които са поставени живи ваксини, на пациенти,

лекувани с абатацепт.

Лекарствените продукти, въздействащи върху имунната система, включително абатацепт, може

да намалят ефективността на някои имунизации

(вж. точки 4.4 и 4.6).

Експлоративни

проучвания за оценка ефекта на абатацепт върху антитяло-отговора срещу

ваксинация при здрави индивиди,

както и антитяло отговора срещу противогрипна

пневмококова ваксини при пациенти с ревматоиден артрит, показват че абатацепт би могъл да

понижи

ефективността на имунния

отговор, но не и значително да понижи

възможността за

развитие на клинично

значим или позитивен имунен отговор.

Абатацепт е оценяван в отворено проучване при пациенти с ревматоиден артрит, на които е

приложена 23-валентна пневмококова ваксина. След пневмококовата ваксинация, 62 от 112

пациента на абатацепт са развили адекватен имунен отговор, от минимум двукратно

увеличение на титрите на антителата срещу пневмококова полизахаридна ваксина.

Също така, абатацепт е оценяван в отворено проучване при пациенти

с ревматоиден артрит, на

които е приложена сезонна, тривалентна, противогрипна

ваксина. След противогрипна

ваксинация, 73 от 119 пациенти на абатацепт, без първоначални защитни антитела, са развили

адекватен имунен отговор, от минимум четирикратно увеличение на титрите на антителата

срещу тривалентна противогрипна

ваксина.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност и жени с детероден потенциал

Няма достатъчно данни от употреба на абатацепт при бременни жени. При предклинични

проучвания върху ембрио-феталното развитие не са наблюдавани нежелани ефекти при дози до

29- пъти по-високи спрямо прилаганите при човека дози от 10 mg/kg, въз основа на AUC. По

време на проучванията върху пре- и постнаталното развитие при плъхове са наблюдавани

ограничени промени в имунната функция

при дози 11- пъти по-високи

спрямо прилаганите при

човека дози от 10 mg/kg, въз основа на AUC (вж. точка 5.3).

ORENCIA не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние

на жената не изисква лечение с абатацепт. Жените с детероден потенциал трябва да използват

ефективна контрацепция по време на лечението и до 14 седмици след последната доза

абатацепт.

Абатацепт може да преминава през плацентата в серума на кърмачетата на жени, лекувани с

абатацепт по време на бременност. Следователно, тези деца може да са изложени на повишен

риск от инфекция.

Безопасността при приложението

на живи ваксини на бебета, с експозиция

на абатацепт

in utero

е неизвестна. Приложенито на живи ваксини на кърмачета, с експозиция

на абатацепт

in utero

не се препоръчва в продължение на 14 седмици след последното

приложение на абатацепт на майката, по време на бременност.

Кърмене

Абатацепт е открит в млякото на плъхове.

Не е известно дали абатацепт се отделя в кърмата при човека.

Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.

Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с ORENCIA и до 14 седмици след

последната доза абатацепт.

Фертилитет

Не са провеждани официални

проучвания върху потенциалния

ефект на абатацепт върху

фертилитета при човека.

Абатацепт не е показал нежелани ефекти върху фертилитета при мъжки или женски плъхове

(вж. точка 5.3).

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Въз основа на механизма на действие абатацепт се очаква да няма или да има незначително

влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това пациенти,

лекувани

с ORENCIA, са съобщавали замайване и намалена зрителна острота като чести и нечести

нежелани реакции, следователно, ако пациентът има такива симптоми, шофирането и работата

с машини трябва да се избягват.

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Кратък профил на безопасност при ревматоиден артрит

Абатацепт е проучван при пациенти с активен ревматоиден артрит в плацебо-контролирани

клинични

проучвания (2 653 пациенти

на абатацепт, 1 485 на плацебо).

По време на плацебо-контролираните

клинични

проучвания с абатацепт, нежелани реакции

(НР) са съобщавани при 49,4% от пациентите, лекувани с абатацепт, и при 45,8% от пациентите

на плацебо. Най-често съобщаваните нежелани реакции (≥ 5%) при пациентите на лечение с

абатацепт са били главоболие, гадене и инфекции

на горните дихателни пътища (включително

синуит). Процентът на пациентите, прекъснали лечението поради НЛР, е 3,0% при лекуваните с

абатацепт и 2,0% при пациентите на плацебо.

Таблица на нежеланите реакции

В таблица 2 са изброени нежеланите реакции, наблюдавани в клинични

проучвания и в

постмаркетинговия период, представени по системо-органен клас и честота, при използване на

следните категории: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000). При всяко групиране в

зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по

отношение на тяхната сериозност.

Таблица 2:

Нежелани реакции

Инфекции

и инфестации

Много чести

Инфекция на горните дихателни пътища

(включително трахеит, назофарингит

синуит)

Чести

Инфекции

на долните дихателни пътища

(включително бронхит), инфекция

на

пикочните пътища, херпесни инфекции

(включително херпес симплеклс, херпес на

устата и херпес зостер), пневмония, грип

Нечести

Зъбна инфекция,

онихомикоза,

сепсис,

костно-мускулни инфекции,

абцес на кожата,

пиелонефрит,

ринит, ушна инфекция

Редки

Туберкулоза, бактериемия,

гастроинтестинална инфекция,

възпаление на

органите в малкия таз

Неоплазми-доброкачествени,

злокачествени и

неопределени (включително

кисти и полипи)

Нечести

Базоцелуларен карцином,

папилом на кожата

Редки

Лимфом, злокачествена неоплазма на белия

дроб, сквамозноклетъчен карцином

Нарушения на кръвта и

лимфната система

Нечести

Тромбоцитопения,

левкопения

Нарушения на имунната

система

Нечести

Свръхчувствителност

Психични нарушения

Нечести

Депресия, безпокойство, нарушения на съня

(включително инсомния)

Нарушения на нервната

система

Чести

Главоболие, замаяност

Нечести

Мигрена, парестезии

Нарушения на очите

Нечести

Конюнктивит,

сухо око, намалена зрителна

острота

Нарушения на ухото и

лабиринта

Нечести

Вертиго

Сърдечни нарушения

Нечести

Сърцебиене, тахикардия, брадикардия

Съдови нарушения

Чести

Хипертония,

повишено кръвно налягане

Нечести

Хипотония,

горещи вълни, зачервяване,

васкулит, понижено

кръвно налягане

Респираторни, гръдни и

медиастинални нарушения

Чести

Кашлица

Нечести

Обостряне на хронична обструктивна

белодробна болест, бронхоспазъм, хрипове,

диспнея, стягане в гърлото

Стомашно-чревни нарушения

Чести

Коремна болка, диария, гадене, диспепсия,

разязвяване в устата, афтозен стоматит,

повръщане

Нечести

Гастрит

Хепатобилиарни

нарушения

Чести

Отклонения в чернодробните функционални

показатели (включително повишени

трансаминази)

Нарушения на кожата и

подкожната тъкан

Чести

Обрив (включително дерматит)

Нечести

Повишена склонност към появата на синини,

суха кожа, алопеция, пруритус, уртикария,

псориазис, акне, еритема, хиперхидроза

Нарушения на мускулно-

скелетната система и

съединителната тъкан

Нечести

Артралгия, болка в крайник

Нарушения на

възпроизводителната система

и гърдата

Нечести

Аменорея, менорагия

Общи нарушения и ефекти на

мястото на приложение

Чести

Умора, астения, локални реакции на мястото

на инжектиране, системни реакции при

инжектиране*

Нечести

Грипоподобно заболяване, увеличено тегло

*(напр. пруритус, стягане в гърлото, диспнея)

Описание на избрани нежелани реакции

Инфекции

По време на плацебо-контролирани

клинични

проучвания с абатацепт, инфекции,

за които има

макар и малка вероятност да са свързани с лечението, са съобщавани при 22,7% от пациентите

на лечение с абатацепт и при 20,5% от пациентите на плацебо.

Сериозни инфекции,

поне възможно свързани с лечението, са съобщавани при 1,5% от

пациентите на лечение с абатацепт и при 1,1% от пациентите на плацебо. Сериозните инфекции

са подобни по вид в групите на абатацепт и плацебо (вж. точка 4.4).

Честотата (95% CI) на сериозни инфекции

е 3,0 (2,3, 3,8) за 100 пациентогодини

при

пациентите на лечение с абатацепт и 2,3 (1,5, 3,3) за 100 пациентогодини

при пациентите на

лечение с плацебо в двойнослепите проучвания.

В кумулативния период на клинични

проучвания при 7 044 пациенти, лекувани с абатацепт за

20 510 пациентогодини,

честотата на сериозните инфекции

е била 2,4 на 100 пациентогодини,

годишната честота остава постоянна.

Злокачествени заболявания

По време на плацебо-контролирани

клинични

проучвания,

злокачествени заболявания са

съобщавани при 1,2% (31/2 653) от пациентите, лекувани с абатацепт и при 0,9% (14/1 485) от

пациентите на плацебо. Честотата на злокачествени заболявания е 1,3 (0,9, 1,9) за 100

пациентогодини

при пациентите на лечение с абатацепт и 1,1 (0,6, 1,9) за 100 пациентогодини

при пациентите на лечение с плацебо

В кумулативния период 7 044 пациенти, лекувани с абатацепт за 21 011 пациентогодини

(от

които над 1 000 са лекувани с абатацепт повече от 5 години),

годишната честота на

злокачествени заболявания е била 1,2 (1,1 1,4) на 100 пациентогодини, като честотата остава

постоянна.

Най-често съобщаваните злокачествени заболявания в плацебо контролираните клинични

проучвания е немеланомен рак на кожата; 0,6 (0,3, 1,0) за 100 пациентогодини

при пациентите

на лечение с абатацепт и 0,4 (0,1, 0,9) за 100 пациентогодини

при пациентите на лечение с

плацебо и 0,5 (0,4, 0,6) за 100 пациентогодини

в кумулативния период.

Най-често съобщаваният карцином при плацебо контролирани

клинични

проучвания е

белодробният карцином (0,17 (0,05, 0,43) за 100 пациентогодини

при пациентите на лечение с

абатацепт и 0 при пациентите на лечение с плацебо и 0,12 (0,08, 0,17) за 100 пациентогодини

кумулативния период. Най-честото злокачествено хематологично заболяване е лимфом 0,04 (0,

0,24) за 100 пациентогодини

при пациентите на лечение с абатацепт и 0 при пациентите на

лечение с плацебо и 0,06 (0,03, 0,1) за 100 пациентогодини

в кумулативния период.

Нежелани реакции при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ)

В проучване IV 37 от пациентите с ХОББ са били на интравенозно лечение с абатацепт, а 17 -

на плацебо. Пациентите с ХОББ, лекувани с абатацепт, са развивали нежелани реакции по-

често от тези на плацебо (съответно 51,4% спрямо 47,1%). Респираторни нарушения са

наблюдавани по-често при лекуваните с абатацепт пациенти, спрямо тези на плацебо

(съответно 10,8% спрямо 5,9%); това включва обостряне на ХОББ и диспнея. По-голям процент

от пациентите с ХОББ на лечение с абатацепт, спрямо тези на плацебо, са развили сериозни

нежелани реакции (5,4% спрямо 0%), включително обостряне на ХОББ (1 от 37 пациенти

(2,7%)) и бронхит (1 от 37 пациенти

(2,7%)).

Автоимунни процеси

Лечението с абатацепт не води до повишено образуване на автоантитела, напр. антинуклеарни

и анти-ДНК антитела, в сравнение с плацебо.

Честотата на автоимунните нарушения при пациентите на лечение с абатацепт по време на

двойнослепия период е 8,8 (7,6, 10,1) за 100 пациентогодини

експозиция,

а при пациентите на

лечение с плацебо е 9,6 (7,9, 11,5) за 100 пациентогодини

експозиция. Честотата при

пациентите на лечение с абатацепт в кумулативния период е 3,8 за 100 пациентогодини.

Най-

често съобщаваните автоимунно-свързани нарушения извън проучваната индикация

по време

на кумулативния период са псориазис, ревматоиден възел и синдром на Sjogren.

Имуногенност при възрастни, лекувани интравенозно с абатацепт

Антителата, насочени срещу молекулата на абатацепт, са оценени чрез ELISA метода при

3 985 пациента с ревматоиден артрит, лекувани до 8 години с абатацепт. Сто осемдесет и седем

от 3 877 (4,8%) пациенти са развили анти-абатацепт антитела по време на лечението. При

пациентите, изследвани за анти-абатацепт антитела след прекратяване на абатацепт (> 42 дни

след последната доза), 103 от 1 888 (5,5%) са били серопозитивни.

За оценка наличието на неутрализиращи антитела са използвани проби с потвърдена свързваща

активност към CTLA-4. При двадесет и двама от 48 оценявани пациенти

е установена

значителна неутрализираща активност. Потенциалната клинична

значимост на образуването на

неутрализиращи антитела не е известна.

Като цяло, не е установена ясна връзка между развитието на антитела и клиничния

отговор или

нежеланите реакции. Все пак броят на пациентите развили антитела е доста ограничен, за да се

направи окончателна оценка. Тъй като анализите за имуногенност са продукт-специфични,

сравнението на нивата на антитела с други такива продукти не е подходящо.

Имуногенност при възрастни, лекувани подкожно с абатацепт

Проучване SC-I сравнява имуногенността към абатацепт след подкожно или интравенозно

приложение,

оценено по метода ELISA. По време на първоначалния двойносляп 6 -месечен

период (краткосрочен период), общата честота на имуногенност спрямо абатацепт е била 1,1%

(8/725) и 2,3% (16/710) съответно за групите на подкожно и интравенозно приложение.

Честотата съответства на предишния опит и имуногенността няма ефект върху

фармакокинетиката, безопасността или ефикасността.

Имуногенността към абатацепт след продължително подкожно приложение

е била оценена с

помощта на нов електрохемилуминисцентен (ECL) метод. Сравняването на честотите с

различни методи не е уместно, тъй като методът ECL е разработен така, че да бъде по-

чувствителен и толерантен към лекарството от предишния метод ELISA. Кумулативната

честота на имуногенност към абатацепт по метода на ECL с минимум една положителна проба

в краткосрочни и дългосрочни периоди е била общо 15,7% (215/1369) по време на лечението с

абатацепт, със средна продължителност на експозиция 48,8 месеца и 17,3% (194/1121) след

преустановяване (> 21 дни до максимум 168 дни след последната доза). Коригираната честота

спрямо експозицията (изразена за 100 човеко-години) остава стабилна по време на лечението.

Както и при предишен опит, титрите и продължителността на антитяло отговорите са били

общо взето ниски и не са се увеличили при продължително прилагане (6,8% от пациентите са

били серопозитивни

при 2 последователни визити) и не е имало явна връзка между развитието

на антитела и клиничния

отговор, нежеланите реакции или фармакокинетиката.

В проучване SC-III, са наблюдавани сходни нива на имуногенност при групите пациенти на

лечение с абатацепт+МТХ и абатацепт като монотерапия (съответно 2,9% (3/103) и 5,0%

(5/101)) по време на 12-месечния двойносляп период. Както при проучване SC-I, не се

наблюдава ефект на имуногенността върху безопасността или ефикасността.

Имуногенност и безопасност на абатацепт при преустановяване и възобновяване на

лечението

Едно проучване от програмата за подкожно приложение

е било проведено, за да изследва

ефекта на преустановяване (три месеца) и възобновяване на подкожното лечение с абатацепт

върху имуногенността. При оттегляне на подкожното лечение с абатацепт, повишената честота

на имуногенност е била съвместима с наблюдаваната при преустановяване на лечението с

интравенозно прилаган абатацепт. При повторното въвеждане на терапията не са наблюдавани

реакции при инжектиране,

нито някакви проблеми, свързани с безопасността, при пациенти,

които са преустановили подкожната терапия в продължение на до 3 месеца в сравнение с онези,

които са останали на подкожна терапия, независимо дали терапията е била въведена отново със

или без интравенозна натоварваща доза. Безопасността, наблюдавана в това рамо на

проучването, което въвежда наново терапията без интравенозна натоварваща доза, също е била

съвместима с тази, наблюдавана при други проучвания.

В проучване SC-III са наблюдавани повишени

нива на имуногенност при участници тествани

по време на 6-месечния период на пълно преустановяване на лечението, в групите на

абатацепт+МТХ и абатацепт като монотерапия (съответно 37,7% [29/77] и 44,1% [27/59]),

обикновено с нисък титър на антитяло отговорите. Не е наблюдавано клинично въздействие на

тези антитяло- отговори нито съображения забезопасност при възобновяване на терапията с

абатацепт.

Реакции при инжектиране при възрастни пациенти, лекувани подкожно с абатацепт

Проучване SC-I сравнява безопасността на абатацепт, включително реакциите на мястото на

инжектиране, след подкожно или интравенозно приложение.

Като цяло, честотата на реакциите

на мястото на инжектиране е била 2,6% (19/736) и съответно 2,5% (18/721) за групата на

подкожно лечение с абатацепт и групата на подкожно плацебо (интравенозно

приложение

на

абатацепт).

Всички реакции на мястото на инжектиране са описани като леки до умерени

(хематом, пруритус или еритем) и обикновено не се налага преустановяване на лекарството. По

време на кумулативния проучвателен период, когато всички пациенти на лечение с абатацепт,

са били включени в 7 SC проучвания, честотата на реакциите на мястото на инжектиране е

4,6% (116/2 538), с честота 1,32 за 100 човеко-години.

Получени са доклади от постмаркетингови проучвания за системни реакции при инжектиране

(напр. пруритус, стягане в гърлото, диспнея) при употребата на ORENCIA подкожно.

Информация относно безопасността, свързана с фармакологичния клас

Абатацепт е първият селективен костимулиращ модулатор. Информацията относно

относителната безопасност при клинично

проучване спрямо инфликсимаб е обобщена в

точка 5.1.

Обобщение на профила на безопасност при псориатичен артрит

Абатацепт е проучван при пациенти с активен псориатичен артрит в две плацебо-контролирани

клинични

изпитвания (341 пациенти на абатацепт, 253 пациенти

на плацебо) (вж. точка 5.1). По

време на 24-седмичния плацебо-контролиран

период в по-голямото проучване PsA-II,

процентът на пациентите с нежелани реакции е подобен в групите на лечение с абатацепт и

плацебо (съответно 15,5% и 11,4%). Липсват нежелани реакции с честота ≥ 2% и при двете

групи на лечение, по време на 24-седмичния плацебо-контролиран

период. Общият профил

на

безопасност е сходен при проучвания PsA-I и PsA-II и съответства на профила на безопасност

при ревматоиден артрит (Таблица 2).

Педиатрична популация

Абатацепт е проучен при пациенти с пЮИА в две клинични

проучвания (пЮИА SC проучване

и пЮИА IV проучване). В пЮИА SC проучването са включени 46 пациенти от 2 до 5 годишна

възраст и 173 пациенти на възраст от 6 до 17 години. В пЮИА IV проучването са включени 190

пациенти на възраст от 6 до 17 години. По време на първия 4-месечен отворен период, общият

профил

на безопасност при тези 409 пЮИА пациенти е подобен на този, наблюдаван в групата

с RA със следните изключения при пациенти

с пЮИА:

Чести нежелани реакции:

пирексия

Нечести нежелани реакции: хематурия, отит (на средно ухо и външен).

Описание на избрани нежелани реакции

Инфекции

Инфекциите са най-често съобщаваните нежелани събития при пациенти с пЮИА. Видовете

инфекции съответстват на онези, които често се наблюдават при амбулаторно лекувани

педиатрични пациенти. По време на първия 4-месечен период на лечение с абатацепт,

приложен

интравенозно и подкожно при 409 пациенти

с пЮИА, най-честите нежелани реакции

са назофарингит (3,7% пациенти)

и инфекция

на горните дихателни пътища (2,9% пациенти).

По време на първите 4 месеца от лечението с абатацепт се съобщава за две сериозни инфекции

(варицела и сепсис).

Реакции при инжектиране

От 219 пациенти

с пЮИА, лекувани с абатацепт приложен подкожно по време на първото 4-

месечно лечение с абатацепт, честотата на локалните реакции на инжектиране е 4,6% (10/219);

болка на мястото на инжектиране и еритема на мястото на инжектиране са най-често

съобщаваните локални реакции на инжектиране. Не са докладвани системни реакции на

свръхчувствителност.

Имуногенност при пациенти с пЮИА, лекувани с абатацепт, приложен подкожно

Антителата, насочени срещу цялата молекула на абатацепт или към CTLA-4 частта от

абатацепт са оценени чрез тестове ECL при пациенти с пЮИА, след повторно лечение с

абатацепт приложен подкожно. Степента на серопозитивност, докато пациентите са получавали

терапия с абатацепт, е 1,8% (4/218) през първия 4-месечен период на лечение и 3,7% (8/218) по

време на кумулативния период. При пациентите, изследвани за анти-абатацепт антитела след

прекратяване на абатацепт (> 28 дни след последната доза), 8 от 50 (16%) са били

серопозитивни.

Наличието на анти-абатацепт антитела е обикновено преходно и те са с нисък

титър. Липсата на съпътстващо лечение с метотрексат изглежда не е свързано с по-висока

степен на серопозитивност. Наличието на антитела не се свързва с нежелани реакции, нито с

промени в ефикасността или в серумните концентрации

на абатацепт.

Период на дългосрочно удължаване

По време на периода на удължаване на пЮИА проучванията (20 месеца за пЮИА SC

проучването и 5 години за пЮИА IV проучването), профилът на безопасност при пациенти

пЮИА на възраст от 6 до 17 години е сравним с този, наблюдаван при възрастни пациенти.

Един пациент е бил диагностициран с множествена склероза, в периода на удължаване на

пЮИА IV проучването. Данните за дългосрочна безопасност при пациенти на възраст от 2 до 5

години с пЮИА са ограничени,

но съществуващите данни не показват никакви нови

съображения, свързани с безопасността, при тази по-млада педиатрична популация.

Съобщаване на подозирани

нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

4.9

Предозиране

Прилагани са интравенозно дози до 50 mg/kg без видим токсичен ефект. В случай на

предозиранесе препоръчва проследяване на пациента за каквито и да е признаци

или симптоми

на нежелани реакции и назначаване на подходящо симптоматично лечение.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, селективен имуносупресор, ATC код: L04AA24

Абатацепт е фузионен протеин, състоящ се от екстрацелуларен домейн на човешки

цитотоксичен T-лимфоцит-свързващ антиген 4 (CTLA-4), свързан с модифицирана Fc част на

човешкия имуноглобулин

G1 (IgG1). Абатацепт е произведен чрез рекомбинантна ДНК

технология в клетки от яйчник на китайски хамстер.

Механизъм на действие

Абатацепт селективно модулира основния костимулиращ сигнал, необходим за пълното

активиране на T лимфоцитите,

експресиращи CD28. Пълното активиране на T лимфоцитите

изисква два сигнала, изпратени от антиген-представящите клетки: разпознаване на

специфичния

антиген чрез Т-клетъчния рецептор (сигнал 1) и втори, костимулиращ сигнал.

Основният костимулиращ път включва свързването на CD80 и CD86 молекулите, разположени

върху повърхността на антиген-представящите клетки с CD28 рецептора върху T лимфоцитите

(сигнал 2). Абатацепт селективно инхибира

този костимулиращ път чрез специфично

свързване

с CD80 и CD86. Проучванията показват, че отговорът на наивните T лимфоцити

е повлиян

в по-

голяма степен, отколкото този на паметовите T лимфоцити.

Проучванията

in vitro

и в животинските модели показват, че абатацепт модулира отговора на T

лимфоцит-зависимите антитела и възпалението.

In vitro

абатацепт отслабва активирането на

човешките T лимфоцити, изразяващо се чрез намаляване на пролиферацията и образуването на

цитокини.

Абатацепт понижава антиген специфичния

TNFα, интерферон-γ и образуването на

интерлевкин -2 от T лимфоцитите.

Фармакодинамични ефекти

При абатацепт е наблюдавано доза-зависимо понижение

на серумните нива на разтворим

интерлевкин-2 рецептор, маркер за активирането на T лимфоцитите; серумен интерлевкин-6,

продукт на активираните синовиални

макрофаги и фибробластноподобни синовиоцити

при

ревматоиден артрит; ревматоидния фактор, който представлява едно автоантитяло, образувано

от клетките на плазмата; и C-реактивния протеин, реагент на острата фаза на възпалението.

Освен това е установено понижение на серумните нива на матриксната металопротеиназа-3,

която причинява деструкция на хрущяла и тъканно ремоделиране. Наблюдавано е и понижение

на серумния TNFα.

Клинична ефикасност и безопасност при възрастни с ревматоиден артрит

Ефикасността и безопасността на интравенозния абатацепт е оценена при рандомизирани,

двойнослепи,

плацебо-контролирани

клинични

проучвания при възрастни пациенти

с активен

ревматоиден артрит, диагностициран

съгласно критериите на Американски колеж по

ревматология (American College of Rheumatology, ACR). В проучване I, II, III, V и VІ при

рандомизирането се е изисквало пациентите да имат най-малко 12 болезнени и 10 оточни стави.

При проучване IV не се е изисквал точно определен брой болезнени и оточни стави. Проучване

SC-I е било рандомизирано,

двойносляпо,

двойно-маскирано, неинтервенционално

проучване

при пациенти,

стратифицирани

според телесното тегло (<60 kg, 60 до 100 kg, >100 kg), което

сравнява ефикасността и безопасността на абатацепт, приложен подкожно и интравенозно при

пациенти с ревматоиден артрит (RA), лекувани с метотрексат (MTX), но с недостатъчен

отговор към MTX (MTX-IR).

При проучвания I, II и V ефикасността и безопасността на абатацепт в сравнение с плацебо, е

оценена при пациенти с незадоволителен отговор към метотрексат, които продължават

лечението си с определената им доза метотрексат. Освен това проучване V изследва

безопасността и ефикасността на абатацепт или инфликсимаб спрямо плацебо. При проучване

III ефикасността и безопасността на абатацепт е оценена при пациенти с незадоволителен

отговор към TNF-инхибитора,

като преди рандомизирането приемът на TNF-инхибитора е

преустановен; разрешени са други DMARDs. При проучване IV първичната оценка на

безопасността при пациентите с активен ревматоиден артрит изисква допълнителна

интервенция,

въпреки съответното лечение с небиологични

и/или

биологични

DMARDs;

всички прилагани

DMARDs при включване в проучването са продължени. При проучване VІ

ефикасността и безопасността на абатацепт са изследвани при нелекувани с метотрексат

пациенти с положителен ревматоиден фактор (RF) и/или антициклични

цитрулинирани

пептидни 2 антитела (анти-CCP2) с ранен, ерозивен ревматоиден артрит (продължителност на

заболяването ≤ 2 години),

рандомизирани да приемат абатацепт плюс метотрексат или

метотрексат плюс плацебо. При проучване SC-I целта е била да се демонстрира не по-малка

ефикасност и сравнимост на безопасността на подкожно прилагания абатацепт по отношение

на интравенозното приложение

при пациенти с умерен до тежък активен ревматоиден артрит

(RА) и с незадоволителен отговор към метотрексат. Проучване SC-II изследва относителната

ефикасност и безопасност на абатацепт и адалимумаб, прилагани подкожно без интравенозна

натоварваща доза и на фона на MTX, при пациенти с активен ревматоиден артрит (RA) в

умерена до тежка степен и незадоволителен отговор на предишна терапия с MTX. При

проучване SC-III абатацепт за подкожното приложение е оценен в комбинация с метотрексат

(MTX) или като монотерапия, и сравнен с MTX монотерапия при индукция

на ремисия след

12 месеца на лечение, както и възможното поддържане на ремисия без лекарство след пълното

спиране на терапията, при възрастни без предходна терапия с MTX с високо активен, ранен

ревматоиден артрит (среден DAS28-CRP 5,4; средна продължителност на симптомите, по-малкa

от 6,7 месеца) с лоши прогностични фактори за бързо прогресиращо заболяване (напр. анти-

цитрулинирани

протеин антитела [ACPA+], измерени чрез анти-CCP2 тест и/или RF+, изходни

ерозии на ставите).

При проучване I пациентите са рандомизирани да приемат абатацепт 2 или 10 mg/kg или

плацебо за 12 месеца. При проучвания II, III, IV и VІ пациентите са рандомизирани да приемат

фиксирана доза от 10 mg/kg абатацепт или плацебо за 12 (проучване II, IV и VІ) или 6 месеца

(проучване III). Дозата на абатацепт е 500 mg за пациентите с тегло под 60 kg, 750 mg - за

пациентите, тежащи от 60 до 100 kg и 1000 mg - за пациентите с тегло над 100 kg. При

проучване SC-I абатацепт е даван подкожно на пациенти след еднократна натоварваща доза

интравенозен абатацепт, след което е прилаган всяка седмица. Пациентите продължавали да

приемат текущата си доза метотрексат от деня на рандомизацията. При проучване V

пациентите са рандомизирани да приемат същата тази фиксирана схема на прилагане на

абатацепт или 3 mg/kg инфликсимаб или плацебо за 6 месеца. Проучване V е продължило още

6 месеца само за групите на абатацепт и инфликсимаб.

При проучване I, II, III, IV, V, VІ, SC-I, SC-II и SC-III са оценени съответно 339, 638, 389, 1441,

431, 509, 1371, 646 и 351 възрастни пациенти.

Клиничен отговор

ACR отговор

Процентът на лекуваните с абатацепт пациенти, постигнали отговор ACR 20, 50 и 70 при

проучване II (пациенти с незадоволителен отговор към метотрексат), проучване III (пациенти

незадоволителен отговор към TNF-инхибитор), проучване VІ (нелекувани с метотрексат

пациенти) и проучване SC-I (подкожно приложение

на абатацепт), е показан на таблица 2.

При лекуваните с абатацепт пациенти в проучвания II и III статистически значимо подобрение

на ACR 20 отговора спрямо плацебо е наблюдавано след прилагането на първата доза (ден 15),

като по време на проучванията това подобрение е останало значимо. В проучване VІ

статистически значимо подобрение на ACR 20 отговори при пациенти,

лекувани с абатацепт

плюс метотрексат, спрямо пациентите, лекувани с метотрексат плюс плацебо, е наблюдавано на

ден 29, като това подобрение се запазва по време на проучването. В проучване II, 43% от

пациентите постигнали ACR 20 отговор на 6-ия месец са имали ACR 20 отговор и на 12-ия

месец.

При проучване SC-I подкожно (s.c.) приложеният абатацепт е показал не по-малка ефикасност в

сравнение с интравенозните i.v. инфузии

на абатацепт по отношение на ACR 20 отговор на 6-ия

месец от лечението.

Пациентите, лекувани подкожно с абатацепт, също са постигнали сходен

ACR 50 и 70 отговори като пациентите, получавали абатацепт интравенозно на 6-ия месец.

Не е наблюдавана разлика по отношение на клиничния

отговор между подкожно и

интравенозно приложения

абатацепт в трите групи по телесно тегло. При SC-1 ACR 20 отговор

на 169-я ден за подкожен и интравенозен абатацепт са били съответно 78,3% (472/603 s.c.) и

76,0% (456/600 i.v.) при пациенти < 65 години, в сравнение с 61,1% (55/90 s.c.) и 74,4% (58/78

i.v.) за пациенти

≥ 65 години.

Таблица 3

Клиничен отговор при контролирани проучвания

Процент пациенти

Интравенозно приложение

Подкожно

приложение

Нелекувани с

MTX

Незадоволителен

отговор към

MTX

Незадоволителен

отговор към TNF-

инхибитор

Незадоволителен

отговор към MTX

Проучване VІ

Проучване ІІ

Проучване ІІІ

Проучване SC-I

Степен на

повлияване

Абатацепт

+MTX

n = 256

Плацеб

+MTX

n = 253

Абатацепт

+MTX

n = 424

Плацеб

+MTX

n = 214

Абатацепт

+DMARDs

n = 256

Плацебо

+DMARDs

n = 133

Абатацепт

s.c.

+MTX

n = 693

Абатацепт

i.v.

+MTX

n = 678

ACR 20

На 15-ия

ден

23%*

18%**

На 3-ия

месец

††

62%***

46%***

На 6-ия

месец

68%***

50%***

На 12-ия

месец

73%***

ACR 50

На 3-ия

месец

32%***

18%**

На 6-ия

месец

40%***

20%***

На 12-ия

месец

48%***

ACR 70

На 3-ия

месец

13%***

††

На 6-ия

месец

20%***

10%**

На 12-ия

месец

29%***

Голям

клиничен

отговор

c

14%***

DAS28-

CRP

ремисия

e

На 6-ия

месец

§§

На 12-ия

месец

* p < 0,05, абатацепт спрямо плацебо.

** p < 0,01, абатацепт спрямо плацебо.

*** p < 0,001, абатацепт спрямо плацебо.

p < 0,01, абатацепт плюс MTX спрямо MTX плюс плацебо

p < 0,001, абатацепт плюс MTX спрямо MTX плюс плацебо

p < 0,05, абатацепт плюс MTX спрямо MTX плюс плацебо

95% доверителен интервал: -4,2, 4,8 (въз основа на предварително определен марж за не по-малка ефикасност -

7,5%

§§

ITT (intention-to-treat) данни са представени в таблица

Фиксирана доза около 10 mg/kg (вж. точка 4.2)

Съпътстващите DMARDs включват един или повече от следните продукти: метотрексат,

хлорохин/хидроксихлорохин,

сулфасалазин, лефлуномид, азатиоприн, злато и анакинра.

Голям клиничен отговор се дефинира като постигането на ACR 70 отговор за продължителен период от 6 месеца.

След 6 месеца, на пациентите

е предоставена възможност да бъдат включени в отворено проучване.

DAS28-CRP ремисия се дефинира като DAS28-CRP скор < 2,6

Данните по протокол са представени в таблица. За ITT: n=736, 721 за подкожно (s.c.) и интравенозно (i.v.)

приложен абатацепт, съответно

При отвореното продължение на проучванията I, II, III, VІ и SC-I продължителен и устойчив

ACR 20, 50 и 70 отговор е наблюдаван съответно в продължение на 7 години,

5 години,

5 години,

2 години и 5 години от лечението с абатацепт. При проучване I ACR отговорите са

оценявани в продължение на 7 години при 43 пациенти,

ACR 20 при 72% от пациентите,

ACR 50 при 58%, ACR 70 при 44%. При проучване II ACR отговорите са оценявани в

продължение на 5 години

при 270 пациенти,

АCR 20 при 84% от пациентите, ACR 50 при 61%,

ACR 70 при 40%. При проучване III ACR отговорите са оценявани в продължение на 5 години

при 91 пациенти,

ACR 20 при 74%, ACR 50 при 51%, а ACR 70 при 23%. В проучване VІACR

отговорите са оценявани в продължение на 2 години при 232 пациенти,

ACR 20 при 85%,

ACR 50 при 74% и ACR 70 при 54%. При проучване SC-I, ACR отговорите са оценявани в

продължение на 5 години

с ACR 20 при 85% (356/421), ACR 50 при 66% (277/423) и ACR 70

при 45% (191/425).

По-голямо подобрение е наблюдавано при абатацепт в сравнение с плацебо по отношение на

останалите измерители за активността на ревматоидния артрит, невключени в критериите за

отговор на ACR, като сутрешна скованост.

DAS28 отговор

Активността на заболяването е оценена и с помощта на Скор за активността на

заболяването 28. Съществува значимо подобрение на DAS при проучвания II, III, V и VІ в

сравнение с плацебо или компаратор.

При проучване VІ, в което са включени само възрастни, значително по-голям процент пациенти

от групата на абатацепт плюс метотрексат (41%) са постигнали DAS28 (CRP)-дефинирана

ремисия (скор < 2,6) в година 1 в сравнение с групата на метотрексат плюс плацебо (23%).

Отговорът в година 1 в групата на абатацепт се запазва и през година 2.

Проучване V: абатацепт или инфликсимаб спрямо плацебо

Проведено е рандомизирано, двойносляпо проучване за оценка на безопасността и

ефикасността на интравенозно прилаган абатацепт или инфликсимаб спрямо плацебо при

пациенти с незадоволителен отговор към метотрексат (проучване V). Първичният резултат е

бил средната промяна на активността на заболяването при пациентите на лечение с абатацепт, в

сравнение с пациентите на плацебо на 6-ия месец, последвано от двойносляпа оценка на

безопасността и ефикасността на абатацепт и инфликсимаб на 12-ия месец. По-голямо

подобрение (p < 0,001) на DAS28 е наблюдавано при абатацепт и инфликсимаб в сравнение с

плацебо на 6-ия месец в плацебо-контролираната част на проучването; резултатите между

групите на абатацепт и инфликсимаб са били подобни. ACR отговорите в проучване V са били

съвместими с резултатите от DAS28. По-нататъшно подобрение е наблюдавано на 12-тия месец

при абатацепт. На 6-тия месец честотата на НЛР от инфекции е била 48,1% (75), 52,1% (86) и

51,8% (57) и честотата на сериозни НЛР от инфекции

е била 1,3% (2), 4,2% (7), и 2,7% (3)

съответно за абатацепт, инфликсимаб и плацебо групите. На 12-тия месец честотата на НЛР от

инфекции

е била 59,6% (93), 68,5% (113) и честотата на сериозни НЛР от инфекции

е била

съответно 1,9% (3) и 8,5% (14) за абатацепт и инфликсимаб групите. Отвореният период на

проучването дава оценка на способността на абатацепт да поддържа ефикасност при участници,

първоначално рандомизирани да приемат абатацепт, и отговора за ефикасност при пациентите,

които са преминали на абатацепт след лечение с инфликсимаб. Понижението от изходната

стойност в средния DAS28 скор в ден 365 (-3,06) се запазва до ден 729 (-3,34) при пациентите,

които са продължили лечението с абатацепт. При пациентите, които първоначално са приемали

инфликсимаб и след това са преминали на абатацепт, понижението

в средния DAS28 скор от

изходната стойност е било 3,29 в ден 729 и 2,48 в ден 365.

Проучване SC-II: абатацепт спрямо адалимумаб

Проведено е рандомизирано, единично (изследователско)-сляпо, неинфериорно

проучване за

оценка на безопасността и ефикасността на ежеседмично подкожно прилаган (s.c.) абатацепт

без интравенозно приложен (i.v.) абатацепт натоварваща доза спрямо всеки друг-ежеседмично

подкожно прилаган адалимумаб, и двата на фона на MTX при пациенти с незадоволителен

отговор към метотрексат (проучване SC-II). Първичната крайна точка показва не по-малък (при

предварително определена граница от 12%) ACR 20 отговор след 12-месечно лечение, 64,8%

(206/318) за абатацепт s.c. група и 63,4% (208/328) за групата на адалимумаб s.c.; разликата в

лечението е 1,8% [95% доверителен интервал (CI): -5,6, 9,2], със сравними отговори към целия

24-месечен период. Съответните стойности за ACR 20 на 24 месец са 59,7% (190/318) за

абатацепт s.c. групата и 60,1% (197/328) за групата на адалимумаб s.c. Съответните стойности

за ACR 50 и ACR 70 на 12-я месец и 24-я месец са последователни и подобни за абатацепт и

адалимумаб. Коригираните средни промени (стандартна грешка; SE) от изходното ниво в

DAS28 CRP са -2,35 (SE 0,08) [95% CI: -2,51, -2,19] и -2,33 (SE 0,08) [95% CI: -2,50, -2,17] в

абатацепт s.c. групата и адалимумаб групата, съответно, на 24 месеца, с подобни промени във

времето. На 24-я месец 50,6% (127/251) [95% CI: 44,4, 56,8] от пациентите в абатацепт и 53,3%

(130/244) [95% CI: 47,0, 59,5] от пациентите в адалимумаб групите са постигнали DAS 28 ˂ 2,6.

Подобрението спрямо изходното ниво, измерено чрез HAQ-DI на 24 месеца, с течение на

времето също е сходно между абатацепт s.c. и адалимумаб s.c.

Оценките за безопасност и структурни увреждания са проведени на една и две години. Общият

профил на безопасност по отношение на нежеланите реакции е сходен между двете групи през

24-месечния период. След 24 месеца нежелани реакции се съобщават при 41,5% (132/318) и

50% (164/328) при пациенти,

лекувани с абатацепт и с адалимумаб. Сериозни нежелани

реакции се съобщават при 3,5% (11/318) и 6,1% (20/328) от съответната група. На 24-я месец

при 20,8% (66/318) от пациентите на абатацепт и 25,3% (83/328) на адалимумаб са прекъснали.

В SC-II сериозни инфекции

са съобщени при 3,8% (12/318) от пациентите, лекувани с абатацепт

s.c. ежеседмично, никоя от които не е довела до прекратяване на лечението и в 5,8% (19/328) от

пациентите, лекувани с адалимумаб s.c. всяка друга седмица, водещи до 9 прекъсвания за 24-

месечния период.

Честотата на реакциите на мястото на приложение е 3,8% (12/318) и 9,1% (30/328) на 12 месеца

(р=0,006) и 4,1% (13/318) и 10,4% (34/328) в 24 месец за абатацепт s.c. и адалимумаб s.c.,

съответно. През 2-годишния период на проучването 3,8% (12/318) и 1,5%, (5/328) пациенти,

лекувани с абатацепт s.c. и адалимумаб s.c. съответно докладват леки до умерени по тежест

автоимунни нарушения (напр. псориазис, феномен на Рейно, еритема нодозум).

Проучване SC-III: Индукция на ремисия при нелекувани с метотрексат пациенти, с

ревматоиден артрит

Рандомизирано и двойносляпо

проучване оценява подкожно приложен

абатацепт в комбинация

с метотрексат (абатацепт + MTX), подкожно приложен абатацепт като монотерапия, или

метотрексат като монотерапия (група на MTX) при индукция

на ремисия след 12 месеца

лечение и поддържане на ремисия без лекарство след пълно прекратяване на приема на

лекарството при нелекувани с MTX възрастни пациенти с високо активен, ранен ревматоиден

артрит с лоши прогностични фактори. Пълното прекратяване на приема на лекарството води до

липса на ремисия (възстановяване на активно заболяване) при всичките три рамена (абатацепт с

метотрексат, абатацепт или самостоятелно приложен метотрексат) при по-голямата част от

пациентите (Таблица 4).

Таблица 4:

Честота на ремисия в края на терапията и фази на прекратяване на

лечението при проучване SC-III

Брой пациенти

Абатацепт

подкожно+ MTX

n = 119

MTX

n = 116

Абатацепт

подкожно

n = 116

Дял на рандомизирани пациенти с индуциране на ремисия след 12-месечно лечение

DAS28-ремисия

Съотношение на шансовете

(95% CI) спрямо MTX

P стойност

60,9%

2,01 (1,18, 3,43)

0,010

45,2%

42,5%

0,92 (0,55, 1,57)

SDAI клинична ремисия

Изчислена разлика (95% CI)

спрямо MTX

42,0%

17,02 (4,30, 29,73)

25,0%

29,3%

4,31 (-7,98, 16,61)

Boolean клинична ремисия

Изчислена разлика (95% CI)

спрямо MTX

37,0%

14,56 (2,19, 26,94)

22,4%

26,7%

4,31 (-7,62, 16,24)

Дял на рандомизирани пациенти в ремисия на 12 месеца и на 18 месеца

(6 месеца на пълно прекратяване на лечението)

DAS28-ремисия

Съотношение на шансовете

(95% CI) спрямо MTX

P стойност

14,8%

2,51 (1,02, 6,18)

0,045

7,8%

12,4%

2,04 (0,81, 5,14)

DAS28-дефинирана ремисия (DAS28-CRP <2,6)

SDAI критерий (SDAI ≤ 3,3)

При SC-III профилите на безопасност на трите групи на лечение (абатацепт + MTX, абатацепт

монотерапия, група на MTX) са сходни. По време на периода на 12-месечно лечение, нежелани

реакции са съобщени при 44,5% (53/119), 41,4% (48/116), и 44,0% (51/116) и сериозни нежелани

реакции са съобщени при 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) и 0,9% (1/116) от пациентите, съответно в

трите групи на лечение. Сериозни инфекции

се съобщават при 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) и 0%

(0/116) пациенти.

Рентгенографски отговор

При проучване II, VІ и SC-II е оценено рентгенографски структурното увреждане на ставите за

период от две години. Резултатите са измерени с помощта на Genant-модифициран

TSS (Total

Sharp score) и неговите компоненти,

ерозионният скор и скора на стеснението на свободното

пространство в ставата (Joint Space Narrowing, JSN).

При проучване ІІ изходната медиана TSS е била 31,7 при пациентите на лечение с абатацепт и

33,4 при пациентите на плацебо. Абатацепт/метотрексат намалява скоростта на прогресия на

структурното увреждане в сравнение с плацебо/метотрексат след 12 месеца лечение, както е

показано на Таблица 5. Скоростта на прогресия на структурното увреждане през втората година

е била значимо по-ниска в сравнение с тази през първата година за пациенти,

рандомизирани на

абатацепт (p < 0,0001). Пациентите, навлизащи в етапа на продължение след 1 година

двойносляпо лечение, са получили лечение с абатацепт, а рентгенографската прогресия е

изследвана в продължение на 5 години. Данните са анализирани

според-наблюденията при

използване на средната промяна в тоталния скор от визитата от предишната година. Средната

промяна е била 0,41 и 0,74 от година 1 до година 2 (n=290, 130), 0,37 и 0,68 от година 2 до

година 3 (n=293, 130), 0,34 и 0,43 от година 3 до година 4 (n=290, 128) и промяната е била 0,26 и

0,29 (n=233, 114) от година 4 до година 5 за пациенти, първоначално рандомизирани на

абатацепт плюс MTX и съответно плацебо плюс MTX.

Таблица 5:

Средни рентгенографски промени на 12-ия месец при

проучване II

Параметър

Абатацепт/MTX

n = 391

Плацебо/MTX

n = 195

P-стойност

a

Total Sharp score

1,21

2,32

0,012

Ерозионен скор

0,63

1,14

0,029

JSN скор

0,58

1,18

0,009

Въз основа на непараметричен анализ.

При проучване VІ средната промяна в TSS на 12-ия месец е значително по-ниска при

пациентите, лекувани с абатацепт плюс метотрексат в сравнение с лекуваните с метотрексат

плюс плацебо. На 12-ия месец 61% (148/242) от пациентите, лекувани с абатацепт плюс

метотрексат и 53% (128/242) от пациентите, лекувани с метотрексат плюс плацебо, не са

показали прогресия (TSS ≤ 0). Прогресията на структурното увреждане е по-ниска при

пациенти на продължително лечение с абатацепт плюс метотрексат (в продължение на

24 месеца) в сравнение с пациенти, които първоначално са получавали метотрексат плюс

плацебо (в продължение на 12 месеца) и след това са преминали на абатацепт плюс метотрексат

през следващите 12 месеца. От пациентите, които са участвали в отворения 12-месечен период

на проучването, 59% (125/213) от пациентите на продължително лечение с абатацепт плюс

метотрексат и 48% (92/192) от пациентите, които първоначално са получавали метотрексат и са

преминали след това на комбинация с абатацепт, не са показали прогресия.

При проучване SC-II структурното увреждане на ставите е оценено рентгенографски и се

изразява като промяна от изходното ниво в van der Heijde-модифициран

Total Sharp score

(mTSS) и неговите компоненти. Подобно инхибиране

се наблюдава в двете терапевтични групи

до 24 месеца (mTSS (средно ± стандартно отклонение [SD] = 0,89 ± 4,13 срещу 1,13 ± 8,66),

ерозионен скор (0,41 ± 2,57 срещу 0,41 ± 5,04), и JSN скор (0,48 ± 2,18 срещу 0,72 ± 3,81)) за

абатацепт (п = 257) и адалимумаб (N = 260) групи, съответно.

В проучване SC-III, е оценено структурното увреждане на ставите посредством ЯМР. Групите

на абатацепт + МТХ имат по-слаба прогресия в структурното увреждане в сравнение с групата

на МТХ, както е отразено по средна терапевтична разлика на групата на абатацепт+МТХ

спрямо групата на МТХ (Таблица 6).

Таблица 6:

Структурна и възпалителна ЯМР оценка в проучване SC-III

Средна терапевтична разлика между приложен подкожно абатацепт+МТХ спрямо

МТХ на 12 месеца (95% CI)*

ЯМР ерозионен скор

-1,22 (-2,20, -0,25)

ЯМР остеит/костен едем скор

-1,43 (-2,68, -0,18)

ЯМР синовит скор

-1,60 (-2,42, -0,78)

* n = 119 за подкожно приложен абатацепт + МТХ; n = 116 за МТХ

Повлияване на физическата функция

Подобрението на физическата функция е измерено с помощта на Bъпросник за здравна оценка

на индекса на инвалидността (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) при

проучвания II, III, IV, V и VІ и модифицирания

HAQ-DI в проучване I. При проучване SC-I

подобрението спрямо изходните стойности , измерено с помощта на HAQ-DI след 6 месеца и с

течение на времето, е било сходно между подкожното и интравенозно приложение. Резултатите

от проучване II, III и VІ са показани на Таблица 7.

Таблица 7:

Подобрение на физическата функция при контролирани проучвания

Нелекувани с

Метотрексат

Незадоволителен

отговор към

Метотрексат

Незадоволителен

отговор към TNF-

инхибитор

Проучване VI

Проучване ІІ

Проучване ІІІ

индекс на

инвалидността

Абатацеп

+MTX

Плацебo

+MTX

Абатацеп

+MTX

Плацебo

+MTX

Абатацепт

+DMARDs

Плацебо

+DMARDs

Изходни стойности

(средно)

(n=254)

(n=251)

1,69

(n=422)

1,69

(n=212)

1,83

(n=249)

1,82

(n=130)

Средно подобрение

спрямо изходните

стойности

На 6-ия месец

0,85

(n=250)

0,68

(n=249)

0,59***

(n=420)

0,40

(n=211)

0,45***

(n=249)

0,11

(n=130)

На 12-ия месец

0,96

(n=254)

0,76

(n=251)

0,66***

(n=422)

0,37

(n=212)

Процент на

пациентите с

клинично

значимо

подобрение

На 6-ия месец

61%***

47%***

На 12-ия месец

64%***

*** p < 0,001, абатацепт спрямо плацебо

p < 0,05, абатацепт плюс MTX спрямо MTX плюс плацебо

Фиксирана доза около 10 mg/kg (вж. точка 4.2)

Съпътстващите DMARDs включват един или повече от следните продукти: метотрексат,

хлорохин/хидроксихлорохин,

сулфасалазин, лефлуномид, азатиоприн, злато и анакинра.

Въпросник за здравна оценка; 0 = най-добра, 3 = най-лоша; 20 въпроса; 8 категории: обличане и грижа за външния

вид, ставане, хранене, разхождане, хигиена, обхват на движенията, стискане и активност

Намаление на HAQ-DI с ≥ 0,3 единици,

спрямо изходните стойности

След 6 месеца, на пациентите е предоставена възможност да бъдат включени в отворено проучване.

При проучване II, при пациентите с клинично

значимо подобрение на 12-ия месец, 88% са

запазили отговора на 18-ия месец, а 85% и на 24-ия месец. По време на отворения период на

проучвания I, II, III и VІ, подобрението на физическата функция се е запазило съответно в

продължение на 7 години,

5 години,

5 години и 2 години.

В проучване SC-III, процентът на участниците с HAQ отговор като мярка за клинично

значимо

подобрение във физическата функция

(намаление на HAQ-DI с ≥ 0,3 единици,

спрямо

изходните стойности) е по-голям за групата на абатацепт+MTX спрямо групата на MTX на

месец 12 (съответно 65,5% спрямо 44,0%; терапевтична разлика спрямо групата на MTX 21,6%

[95% CI: 8,3, 34,9]).

Свързани със здравето резултати и качество на живот

Свързаното със здравето качество на живот е оценено с помощта на SF-36 въпросник на 6-ия

месец при проучвания I, II и III и на 12-ия месец при проучвания I и II. При тези проучвания,

клинично

и статистически значимо подобрение е наблюдавано в групата на абатацепт, в

сравнение с групата на плацебо, по отношение на всички 8 категории от SF-36 въпросника

(4 физически категории: физическа функция,

изпълнението на определени физически дейности,

болки в тялото, общо здравословно състояние; и 4 категории, свързани с умствената активност:

жизненост, социална дейност, емоционална роля, състояние на умствената дейност), наред с

обобщеното представяне на физическия (PCS) и умствения (MCS) компонент. При проучване

VІ, подобрение в PCS и MCS е наблюдавано на 12-ия месец в групата на абатацепт плюс

метотрексат в сравнение с групата на метотрексат плюс плацебо и това подобрение се е

запазило в продължение на 2 години.

Проучване VІІ: Безопасност на абатацепт при пациенти със или без очистване от предшестваща

терапия с TNF-инхибитор

Отворено проучване за интравенозно прилаган абатацепт при небиологични

DMARDs е

проведено при пациенти с активен RA, които са показали незадоволителен отговор на

предшестваща (период на очистване най-малко 2 месеца; n=449) или настояща (без период на

очистване; n=597) терапия с TNF-инхибитор (Проучване VІІ). Първичният резултат, честотата

на нежеланите събития, сериозните нежелани събития и прекратяване на лечението вследствие

нежелани събития по време на 6-месечното лечение, са били сходни при пациентите, които при

включване в проучването са били лекувани или понастоящем са лекувани с TNF-инхибитор.

По

същия начин е имало сходство и по отношение честотата на сериозните инфекции.

Клинична ефикасност и безопасност при възрастни с псориатичен артрит

Ефикасността и безопасността на абатацепт е оценена при две рандомизирани, двойнослепи,

плацебо-контролирани

клинични

изпитвания

(PsA-I и PsA-II) при възрастни пациенти на

възраст на и над 18 години. Пациентите са били с активен PsA (≥ 3 оточни стави и ≥ 3

болезнени стави), въпреки предишна DMARD терапия и са имали псориатична кожна лезия

поне 2 cm в диаметър.

При проучване PsA-I, 170 пациенти

са получавали плацебо или абатацепт интравенозно на ден

1, 15, 29 и след това на всеки 28 дни при двойносляпо

приложение

за 24 седмици, последвано

от отворено приложение

на абатацепт 10 mg/kg интравенозно на всеки 28 дни. Пациентите са

рандомизирани на плацебо или абатацепт 3 mg/kg, 10 mg/kg, или две дози от 30 mg/kg,

последвани от 10 mg/kg, без изход за 24 седмици, последвано от отворено приложение на

абатацепт 10 mg/kg интравенозно на месец всеки месец. По време на изпитването се допуска

пациентите да получават като съпътстващо лечение установени дози метотрексат, ниски дози

кортикостероиди (еквивалентни на ≤ 10 mg преднизон)

и/или НСПВС.

При проучване PsA-II, 424 пациенти

са рандомизирани 1:1 да получават двойносляпо,

ежеседмично подкожно плацебо или абатацепт 125 mg, без натоварваща доза за 24 седмици,

последвано от отворено приложение

на абатацепт 125 mg подкожно седмично. По време на

изпитването се допуска пациентите да получават като съпътстващо лечение установени дози

метотрексат, сулфасалазин, лефлуномид, хидроксихлороквин,

ниски дози кортикостероиди

(еквивалентни на

10 mg преднизон) и/или

НСПВС. Пациентите, които не са имали

подобрение поне 20 % от изходното ниво в броя на техните оточни и чувствителни стави до

семица 16, са прехвърлени на отворено приложение на абатацепт 125 mg подкожно седмично.

Първичната крайна точка за PsA-I и за PsA-II е процентът пациенти,

получили

ACR 20 отговор

на седмица 24 (ден 169).

Клиничен отговор

Признаци и симптоми

Процентът от пациентите, получили ACR 20, 50 или 70 отговори с препоръчителната доза

абатацепт в проучвания PsA-I (10 mg/kg интравенозно) и PsA-II (125 mg подкожно), са

представени по-долу в таблица 8.

Таблица 8:

Процент пациенти с отговори по ACR на седмица 24 в проучвания

PsA-I и PsA-II

PsA-I

2 6 T P

а

PsA-II

2 6 T P

б,в

абатацепт

10 mg/kg

i.v.

N=40

плацеб

о

N=42

изчислена

разлика

(95% CI)

абатацеп

т 125 mg

s.c.

N=213

плацебо

N=211

изчислена

разлика (95%

CI)

ACR 20

47,5%*

19,0%

28,7 (9,4, 48,0)

39,4%*

22,3%

17,2 (8,7, 25,6)

ACR 50

25,0%

2,4%

22,7 (8,6, 36,9)

19,2%

12,3%

6,9 (0,1, 13,7)

ACR 70

12,5%

12,5 (2,3, 22,7)

10,3%

6,6%

3,7 (-1,5, 8,9)

2 6 T P

P 2 6 T

p < 0.05 спрямо плацебо, не са оценявани p стойности за ACR 50 и ACR 70.

2 6 T P

P 2 6 T

37% от пациентите

са с предишна терапия с TNF-инхибитор.

2 6 T P

P 2 6 T

61% от пациентите са с предишна терапия с TNF-инхибитор.

2 6 T P

P 2 6 T

Пациенти, които са имали по-малко от 20% подобрение в броя на чувствителни и оточни стави на седмица 16,

достигат критерий за изход и се считат за пациенти

без отговор.

Значително по-голям процент пациенти

са получили ACR 20 отговор след терапия с абатацепт

10 mg/kg интравенозно в PsA-I или 125 mg подкожно в PsA-II в сравнение с плацебо на седмица

24 в общата популация на проучването. Повече ACR 20 отговори са наблюдавани с абатацепт

спрямо плацебо, независимо от наличието на предходна терапия с TNF-инхибитор в двете

проучвания. В по-малкото проучване PsA-I, ACR 20 отговорите с абатацепт 10 mg/kg

интравенозно спрямо плацебо, при пациенти,

нелекувани досега с TNF-инхибитор,

са

съответно 55,6% спрямо 20,0%, а при пациенти,

които са имали предходна терапия с TNF-

инхибитор са съответно 30,8% спрямо 16,7%. В проучване PsA-II, ACR 20 отговорите с

абатацепт 125 mg подкожно спрямо плацебо при пациенти,

нелекувани досега с TNF-

инхибитор,

са съответно 44,0% спрямо 22,2%, (21,9 [8,3, 35,6], изчислена разлика [95% CI]), а

при пациенти които са имали предходна терапия с TNF-инхибитор са съответно 36,4% спрямо

22,3%, (14,0 [3,3, 24,8], изчислена разлика [95% CI]).

Повече ACR 20 отговори се наблюдават в проучване PsA-II с абатацепт 125 mg подкожно

спрямо плацебо, независимо от съпътстваща небиологична DMARD терапия. ACR 20

отговорите с абатацепт 125 mg подкожно спрямо плацебо, при пациенти,

които не са изполвали

небиологична DMARD терапия са съответно 27,3% спрямо 12,1%, (15,15 [1,83, 28,47],

изчислена разлика [95% CI]), а при пациенти,

които са изполвали небиологична DMARD

терапия са съответно 44,9% спрямо 26,9% (18,00 [7,20, 28,81], изчислена разлика [95% CI]).

Клиничните отговори се запазват или се подобряват до една година в проучвания PsA-I и PsA-

Структурен отговор

В проучване PsA-II, процентът на пациентите без рентгенографска прогресия (

0 промяна от

изходно ниво) в общия PsA-модифициран SHS на рентгеновите снимки на седмица 24 е по-

висок с абатацепт 125 mg подкожно (42,7%) отколкото с плацебо (32,7%) (10,0 [1,0, 19,1]

изчислена разлика [95% CI]).

Повлияване на физическата функция

В проучване PsA-I, процентът на пациентите с

0,30 намаление спрямо изходно ниво в скор

HAQ-DI е 45,0% с абатацепт интравенозно спрямо 19,0% с плацебо (26,1 [6,8, 45,5], изчислена

разлика [95% CI]) на седмица 24. В проучване PsA-II, процентът пациенти с поне

0,35

намаление спрямо изходно ниво в скор HAQ-DI е 31,0% с абатацепт спрямо 23,7% с плацебо

(7,2 [-1,1, 15,6], изчислена разлика [95% CI]). Подобрение в скор HAQ-DI се запазва или

подобрява до една година при продължаваща терапия с абатацепт и в двете проучвания PsA-I и

PsA-II.

Не се наблюдава значима промяна в скор PASI с абатацепт през 24 седмичния, двойносляп

период. Пациентите включени в двете PsA проучвания са имали лек до умерен псориазис с

медиана на скор PASI 8,6 в PsA-I и 4,5 в PsA-II. В проучване PsA-I, процентът на пациентите

достигнали PASI 50 отговор е 28,6% с абатацепт спрямо 14,3% с плацебо (14,3 [-15,3, 43,9],

изчислена разлика [95% CI]), а процентът на пациентите достигнали PASI 75 отговор е 14,3% с

абатацепт спрямо 4,8% с плацебо (9,5 [-13,0, 32,0], изчислена разлика [95% CI]). В проучване

PsA-II, процентът на пациентите достигнали PASI 50 отговоре 26,7% с абатацепт спрямо 19,6%

с плацебо (7,3 [-2,2, 16,7], изчислена разлика [95% CI]), а процентът на пациентите достигнали

PASI 75 отговор е 16,4% с абатацепт спрямо 10,1% с плацебо (6,4 [-1,3, 14,1], изчислена разлика

[95% CI]).

Педиатрична популация

при полиартикуларен

ювенилен идиопатичен артрит

Подкожно

Ефикасността на абатацепт приложен подкожно при деца на възраст от 2 до 17 години се

основава на фармакокинетична експозиция и екстраполация на установена ефикасност от

интравенозно приложение

на абатацепт при пациенти с пЮИА и абатацепт приложен

подкожно при възрастни пациенти

с RA и се подкрепя от данни от продължаващо клинично

проучване. В това проучване са включени деца и юноши с умерен до тежък активен пЮИА, на

възраст от 2 до 17 години (46 пациенти

в група от 2-5 години и 173 пациенти в група от 6-17

години) с незадоволителен отговор или непоносимост към поне едно DMARD, което може да

включва биологични средства. Безопасността и ефикасността на абатацепт приложен подкожно

се оценяват в отворено проучване с едно рамо, разработено с първична крайна точка на най-

ниска концентрация в стационарно състояние (c

) на 4 месеца (краткосрочен период) във

възрастовата кохорта от 6 до 17 години. Пациентите продължават лечението с абатацепт в

отворено продължение, което оценява дългосрочната безопасност и ефикасност за още 20

месеца.

В началото 79% от 219 пациенти,

включени и лекувани в проучването, са приемали

метотрексат (средна доза при влизане в проучването, 12,3 mg/m

/седмица) и 21% от пациентите

са получавали монотерапия с абатацепт. От 219 пациенти, включени в проучването, 56 (25,6%)

преди това са били лекувани с биологична терапия с DMARD (включително TNF инхибитори

тоцилизумаб).

Пациентите, включени в проучването, са били на средна възраст 10,6 години със средна

продължителност на заболяването 2,4 години. Те са имали активно заболяване, със среден брой

на активни стави 11,8 и среден брой на стави със загуба на движение 10,3, и средно повишени

нива на С-реактивен протеин (CRP) от 1,24 mg/dl в началото.

От 219 лекувани пациенти,

205 са завършили краткосрочния период и 200 са включени в

продължаващия дългосрочно удължен период. Във възрастовата кохорта 2-5 години 24

пациенти са завършили 2 години и 15 пациенти

са преминали в удължения 2-годишен период.

Във възрастовата кохорта 6-17 годишна възраст 132 пациенти са завършили 2 години.

Отговорите в края на краткосрочната експозиция са обобщени в таблица 9:

Таблица 9

Процент (%) от пациентите с полиартикуларен ЮИА с ACRP

отговор или неактивно заболяване в края на краткосрочен период (4

месеца)

Възраст от 2 до 17 години

n = 219

ACRP30

84,5%

ACRP50

75,3%

ACRP70

57,1%

ACRP90

34,7%

ACRP100

20,1%

Неактивно

заболяване*

34,2%

2 6 T P

P 2 6 T

Без активни стави, общата оценка на лекаря за тежестта на заболяването ≤10 mm и CRP ≤0.6 mg/dl.

ACRP отговорите и резултатите за неактивно заболяване се поддържат до 2 години.

Интравенозно

Включени са деца и юноши с умерен до тежък активен пЮИА на възраст от 6 до 17 години,

незадоволителен отговор или с непоносимост към най-малко едно DMARD, което може да

включва и биологични средства. Безопасността и ефикасността на интравенозен абатацепт са

оценени в проучване от три части. Период А е 4-месечен отворен въвеждащ период, с дизайн,

целящ да индуцира ACR Pedi 30 отговор. Пациентите, постигнали поне ACR Pedi 30 отговор в

края на период А са рандомизирани в двойносляпа фаза на оттегляне (период Б) и са

получавали абатацепт или плацебо в продължение на 6 месеца, или до настъпване на пристъп

на пЮИА заболяването, както е дефинирано в проучването. Освен ако не са прекратили

лечението по причини

за безопасност, на всички пациенти,

които са завършили или са имали

пристъп на заболяването през период Б, или не са показали отговор през период А, е

предложено да се включат в период В – отвореното продължение на проучването, което прави

оценка на безопасността и ефикасността в дългосрочен план.

През период А всички пациенти са получавали 10 mg/kg абатацепт на 1-и, 15-и, 29-и, 57-и и 85-

и ден и са били оценени

на 113-ия ден. През период А, 74% от пациентите са приемали

метотрексат (средна доза при включване в проучването 13,2 mg/m

/седмица), като по този

начин 26% от пациентите са получавали монотерапия с абатацепт през период А. От

190 пациенти, участващи в проучването, 57 (30%) са били преди това на лечение с TNF-

инхибитор.

Пациентите с ACR Pedi 30 отговор в края на период А са рандомизирани в период Б –

двойносляпата фаза на оттегляне, за да получават абатацепт или плацебо в продължение на

6 месеца или до настъпване на пристъп на ЮИА.

Пристъпът се определя като:

≥ 30% влошаване при поне 3 от 6-те основни променливи на пЮИА

≥ 30% подобрение при не повече от 1 от 6-те основни променливи

на пЮИА

≥ 2 cm (възможно и до 10 cm) влошаване трябва да е било налице, ако е използвана

лекарска или родителска глобална оценка (Physician or Parent Global Assessment) за

определяне на пристъп.

Влошаване в ≥ 2 стави трябва да е било налице, ако броят на активните стави или ставите с

ограничен обхват на движение е бил използван за определяне на пристъп.

Пациентите, участващи в проучването, са били на средна възраст 12,4 години със средна

продължителност на заболяването 4,4 години. Те са имали активно заболяване, с изходен

среден брой на активни стави 16 и среден брой на стави със загуба на движение 16, и повишени

нива на С-реактивен протеин (CRP) (средно 3,2 mg/dl ), и ESRs (средно 32 mm/час). Техните

пЮИА подтипове в началото на заболяването са: олигоартикуларен (16%), полиартикуларен

(64%; 20% от общия брой са с положителен ревматоиден фактор) и системен (20%).

От 190 включени пациенти, 170 са завършили период А, 65% (123/190) са постигнали ACR Pedi

30 отговор, а 122 са рандомизирани в период Б. Отговорите са сходни при всички подвидове на

проучвания пЮИА и при пациентите със или без употреба на метотрексат. От 133 (70%)

пациенти без проведена преди това терапия с TNF-инхибитор,

101 (76%) са постигнали поне

ACR Pedi 30 отговор; от 57 пациенти, при които е проведена преди това терапия с TNF-

инхибитор,

22 (39%) са постигнали поне ACR Pedi 30 отговор.

През период Б времето до настъпване на пристъп на заболяването за пациенти, рандомизирани

на плацебо, е било значително по-кратко отколкото за рандомизираните на абатацепт (първична

крайна точка р=0,0002; логаритмично преобразуван ренков тест). Значително по-голям брой

пациенти на плацебо са получили

пристъп през период Б (33/62; 53%) отколкото пациентите,

поддържани на абатацепт (12/60; 20%; хи квадрат p<0,001). Рискът от пристъп на заболяването

за пациенти, които продължават лечението с абатацепт, е бил под една трета в сравнение с

пациентите на плацебо (оценка на коефициент на риск=0,31; 95% CI 0,16, 0,59).

Повечето рандомизирани в период Б пациенти са навлезли в период В (58/60 пациенти на

абатацепт от период Б; 59/62 пациенти

на плацебо от период Б); както и 36 от 47 пациенти без

отговор в период А (n=153 общо пациенти).

Отговорите в края на период А, в края на период Б и след 5 години експозиция през период В,

са обобщени в Таблица 10:

Таблица 10

Процент (%) от пациентите с полиартикуларен ЮИА с ACR отговор

или неактивно заболяване

Краят на

период A

(113-и

ден)

Краят на период Б

(169-и ден)

период В

(1765-и ден)

Абатацепт

Абатацепт

Плацебо

Група на

абатацепт

през период

Група на

плацебо

през

период Б

Пациенти без

отговор през

период A

n= 190

n= 58

n= 59

n= 33

n= 30

n= 13

ACR30

ACR50

ACR70

ACR90

Неактивно

заболяване

Не е

оценено

169-и ден Последно проведено наблюдение (LOCF) при пациенти лекувани през период В

По наблюдение

Участниците в период В на 1765-и ден са включвали 33 от 58 пациенти, лекувани с абатацепт

през период Б, 30 от 59 пациенти на плацебо през период Б и 13 от 36 пациенти без отговор

през период А. Медианата на продължителност на лечението с абатацепт през период В е била

1815 дни (диапазон 57-2,415 дни; близо 61 месеца). Сто и двама (67%) от пациентите са

получили

най-малко 1 080 дни (~ 36 месеца) лечение с абатацепт през период В. Всички

пациенти са имали най-малко 4-месечно предварително, отворено лечение с абатацепт през

период А.

5.2

Фармакокинетични свойства

Ревматоиден артрит при възрастни

Средната геометрична оценка (90% доверителен интервал) за бионаличността на абатацепт

след подкожно приложение в сравнение с интравенозното приложение,

е 78,6% (64,7%, 95,6%).

Средната стойност ( диапазон) за c

и c

в стационарно състояние (steady state),

наблюдавано след 85 дни лечение, е била съответно 32,5 μg/ml (6,6 до 113,8 μg/ml) и 48,1 μg/ml

(9,8 до132,4 μg/ml).

Средните стойности за системен клирънс (0,28 ml/h/kg), обем на

разпределение (0,11 l/kg) и терминален полуживот (14, 3 дни) са сравними между подкожното и

интравенозно приложение.

Проведено е еднократно проучване за определяне ефекта от употребата на абатацепт като

монотерапия върху имуногенността след подкожно приложение

без интравенозна натоварваща

доза. Когато интравенозната натоварваща доза не е прилагана, средната стойност на най-

ниската възможна концентрация от 12,6 μg/ml е била достигната след 2-седмично дозиране.

Ефикасността по време на това проучване изглежда съвместима с проучвания, които включват

интравенозна натоварваща доза, но ефектът от липсата на интравенозна натоварваща доза

върху настъпването на ефикасността не е официално проучен.

Подобно на данните от интравенозното приложение,

популационните

фармакокинетични

анализи за подкожно приложение

на абатацепт при пациенти

с ревматоиден артрит показват, че

е налице склонност към повишаване клирънса на абатацепт с увеличаване на телесното тегло.

Възрастта и полът (в случай, че са направени корекции по отношение на телесното тегло) не

повлияват явния клирънс. Едновременното приложение

на MTX, НСПВС, кортикостероиди и

TNF-инхибитори

не повлияват привидния

клирънс на абатацепт.

Псориатичен артрит при възрастни

В PsA-I, пациентите са рандомизирани

да получават плацебо интравенозно или абатацепт 3

mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg), или две дози по 30 mg/kg последвани от 10 mg/kg

(30/10 mg/kg), на ден 1, 15, 29 и след това на всеки 28-и ден. В това проучване, стационарните

концентрации на абатацепт са дозозависими. Средно геометричната (CV%) c

на ден 169 е 7,8

μg/ml (56,3%) за схемите 3/3 mg/kg, 24,3 μg/ml (40,8%) за 10/10 mg/kg и 26,6 μg/ml (39,0%) за

30/10 mg/kg.

В проучване PsA-II, след ежеседмично подкожно приложение на абатацепт 125 mg,

стационарно състояние на абатацепт се достига на ден 57 със средно геометрична (CV%)c

варираща от 22,3 (54,2%) до 25,6 (47,7%) μg/ml съответно на ден 57 до 169.

В съответствие с резултатите, наблюдавани по-рано при пациентите с RA, популационните

фармакокинетични анализи на абатацепт при пациенти с PsA показват тенденция към по-висок

клирънс (l/h) на абатацепт с повишаване на телесното тегло.

Педиатрична популация

с пЮИА

Фармакокинетиката на абатацепт за подкожно инжектиране е проучена при пациенти на

възраст от 2 до 17 години.

Стационарното състояние на абатацепт е постигнато на ден 85 след ежеседмично подкожно

приложение на абатацепт с дозиране спрямо телесното тегло. Сравнителните най-ниски

концентрации

според нивата на теглото и възрастовите групи са постигнати чрез подкожно

приложение определено спрямо телесното тегло. Средната (в диапазон) най-ниска

концентрация на абатацепт на ден 113 е 46,2 μg/ml (13,4 до 96,2 μg/ml), 48,0 μg/ml (22,4 до 122,1

μg/ml) и 38,5 μg/ml (9,3 до 73,2 μg/ml) при педиатрични пациенти с пЮИА с тегло от 10 до <25

kg, съответно от 25 до <50 kg и ≥50 kg.

Фармакокинетиката на абатацепт е подобна при възрастни RA и педиатрични пациенти

пЮИА, с изключение на по-високата s.c. абсорбция при пациенти

с пЮИА. s.c. бионаличността

(F) се увеличава с 28% и константата на степента на абсорбция (КА) е по-висока при пациенти

с пЮИА, отколкото при пациенти с RA.

Подобно на данните от интравенозното приложение,

популационните

фармакокинетични

анализи за подкожно приложение

на абатацепт при пациенти

с пЮИА показват, че е налице

склонност към повишаване на клирънса на абатацепт с увеличаване на телесното тегло.

Възрастта и полът (в случай, че са направени корекции по отношение на телесното тегло) не

повлияват привидния

клирънс. Едновременното приложение

на метотрексат, кортикостероиди

и НСПВС не повлиява привидния

клирънс на абатацепт.

5.3

Предклинични данни за безопасност

Не е наблюдавана мутагенност или кластогенност при абатацепт при батерия от

in vitro

проучвания. При проучване за карциногенност

при мишки, е наблюдавана повишена честота на

поява на малигнени лимфоми и тумори на млечната жлеза (при женските). Повишената честота

на лимфоми и тумори на млечната жлеза, наблюдавана при мишки, на които е прилаган

абатацепт, може да бъде свързана с намаления контрол съответно върху вируса на левкемия

при мишките и вируса на тумури на млечната жлеза при мишки, в случай на продължително

имуномодулиране. При едногодишно токсикологично проучване при маймуни от рода

cynomolgus, приложението на абатацепт не е било свързано с каквато и да е значима

токсичност. Обратимите фармакологични ефекти отговарят на минималното преходно

понижение

на серумния IgG и минималното до тежко лимфоидно изчерпване на

герминативните центрове в слезката и/или лимфните възли. Няма данни за наличието на

лимфоми или пренеопластични морфологични

промени, независимо от наличието на вирус,

лимфокриптовирус,

за който е известно, че причинява подобни лезии при имуносупресирани

маймуни в рамките на това проучване. Значението на тези находки за клиничната употреба на

абатацепт не е известно.

Абатацепт няма нежелани ефекти върху фертилитета при мъжки и женски плъхове. Проведени

са проучвания с абатацепт върху ембрио-феталното развитие при мишки, плъхове и зайци, при

дози от 20 до 30 пъти по-високи от дозата при човека - 10 mg/kg, при което не са наблюдавани

нежелани ефекти върху поколението. При плъхове и зайци,

експозицията на абатацепт е била

до 29 пъти по-висока спрямо тази при човека при 10 mg/kg, въз основа на AUC. Установено е,

че абатацепт преминава през плацентата при плъхове и зайци. По време на проучванията с

абатацепт върху пре- и постнаталното развитие при плъхове, не са наблюдавани нежелани

ефекти върху малките, чийто майки са получавали абатацепт в дози до 45 mg/kg, превишаващи

3 пъти експозицията при хора при 10 mg/kg, въз основа на AUC. При дози от 200 mg/kg,

превишаващи 11 пъти експозицията при хора при 10 mg/kg, въз основа на AUC, са

наблюдавани ограничени промени в имунната функция

(9 пъти увеличаване на средния отговор

по отношение на образуване на антитела от T-клетките при женски плъхчета и възпаление на

щитовидната жлеза при 1 женско спрямо 10 мъжки и 10 женски плъхчета, оценени

при тази

доза).

Неклинични

проучвания, които имат отношение към употребата в педиатричната популация

Проучвания при плъхове с експозиция на абатацепт, показват патологични промени в имунната

система, включително малък брой смъртоносни инфекции

(при млади плъхове). Освен това

често се наблюдава възпаление на щитовидната жлеза и панкреаса както при млади, така и при

възрастни плъхове, на които е прилаган абатацепт. Младите плъхове изглежда са по-

чувствителни към лимфоцитно

възпаление на щитовидната жлеза. Проучванията при възрастни

мишки и маймуни не показват същите находки. Вероятно повишената чувствителност към

опортюнистични

инфекции,

наблюдавана при млади плъхове, е свързана с експозиция на

абатацепт преди развитието на имунологична

памет. Не е известно значението на тези

резултати при хора.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Захароза

Полоксамер 188

Натриев дихидрогенфосфат монохидрат

Динатриев фосфат безводен

Вода за инжекции

6.2

Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с

други лекарствени продукти.

6.3

Срок на годност

2 години

6.4

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

6.5

Вид и съдържание на опаковката

ORENCIA 50 mg инжекционен

разтвор в предварително напълнена спринцовка

Предварително напълнена спринцовка

от 0,4 ml (стъкло, тип 1) с автоматичен предпазител за

игла и удължители(бяло бутало).

Опаковка, съдържаща по 4 предварително напълнени

спринцовки

с предпазител за иглата.

ORENCIA 87,5 mg инжекционен

разтвор в предварително напълнена спринцовка

Предварително напълнена спринцовка от 0,7 ml (стъкло, тип 1) с автоматичен предпазител за

иглата и удължители (светлосиньо бутало).

Опаковка, съдържаща по 4 предварително напълнени

спринцовки

с предпазител за иглата.

ORENCIA 125 mg инжекционен

разтвор в предварително напълнена спринцовка

Предварително напълнена спринцовка

от един ml (стъкло, тип 1) с удължители или

предварително напълнена спринцовка

от един ml с автоматичен предпазител за игла и

удължители (оранжево бутало).

Опаковки, съдържащи 1 или 4 предварително напълнени

спринцовки

и групова опаковка,

съдържаща 12 предварително напълнени

спринцовки

(3 опаковки по 4).

Опаковки от 1, 3 или 4 предварително напълнени

спринцовки

с предпазител за иглата и групова

опаковка, съдържаща 12 предварително напълнени

спринцовки

с предпазител за иглата (3

опаковки по 4)

Спринцовката от стъкло тип 1 е снабдена с капачка с покритие от бромобутил и фиксирана игла

от неръждаема стомана, покрита с твърд предпазител за иглата.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Този лекарствен продукт е предназначен само за еднократна употреба. След изваждане от

хладилника, предварително напълнената спринцовка трябва да се остави да достигне стайна

температура като се изчакат 30 минути преди инжектирането на ORENCIA. Спринцовката не

трябва да се разклаща.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят

в съответствие с местните изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Ирландия

8.

НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/389/004-010

EU/1/07/389/013-014

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 21 май 2007

Дата на последно подновяване: 21 май 2012

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската

агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ORENCIA 125 mg инжекционен

разтвор в предварително напълнена писалка

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка предварително напълнена писалка съдържа 125 mg абатацепт (abatacept) в един ml.

Абатацепт е фузионен протеин, произведен чрез рекомбинантна ДНК технология в клетки от

яйчник на китайски хамстер.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен

разтвор (инжекция)

в предварително напълнена писалка (ClickJect).

Разтворът е бистър, безцветен до бледо жълт, с рН от 6,8 до 7,4.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Ревматоиден артрит

ORENCIA, в комбинация с метотрексат, е показан за:

лечение на умерен до тежък активен ревматоиден артрит (RA) при възрастни, които са

имали незадоволителен отговор към предишна терапия с едно или повече модифициращи

болестта антиревматични лекарства (DMARDs), включително метотрексат (МТХ) или

инхибитор

на тумор-некротизиращ фактор (TNF) алфа.

лечение на високо активно и прогресиращо заболяване при възрастни пациенти

ревматоиден артрит, без предходна терапия с метотрексат.

Наблюдавано е намаляване на прогресията на ставното увреждане и подобрение на

физическата функция по време на комбинираното лечение с абатацепт и метотрексат.

Псориатичен артрит

ORENCIA, прилаган като монетарапия или в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за

лечение на активен псориатичен артрит (PsA) при възрастни пациенти,

когато отговорът към

предишна DMARD терапия, влючително MTX е бил незадоволителен и за които не е

необходима допълнителна системна терапия за псориатични

кожни лезии.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да бъде започнато и проследявано от лекари специалисти с опит в диагнозата

и лечението на ревматоидния артрит.

При отсъствие на отговор към абатацепт в рамките на 6-месечно лечение, продължаването на

лечението трябва да бъде обсъдено отново (вж. точка 5.1).

Дозировка

Ревматоиден артрит

Възрастни

Лечението с ORENCIA подкожно (s.c.) може да бъде започнато с или без интравенозна (i.v.)

натоварваща доза. ORENCIA s.c. трябва да се прилага ежеседмично в доза от 125 mg чрез

подкожна инжекция,

независимо от теглото (вж. точка 5.1). Ако лечението е стартирано с една

i.v. инфузия

(i.v. натоварваща доза преди s.c. приложение),

първите 125 mg абатацепт s.c.

трябва да бъдат приложени в рамките на един ден от i.v. инфузия,

последвани от 125 mg

абатацепт s.c. прилагани ежеседмично (за дозировката на интравенозната натоварваща доза,

вижте точка 4.2 на ORENCIA 250 mg прах за концентрат за инфузионен

разтвор).

Пациенти, които преминават от интравенозна терапия с ORENCIA към подкожно приложение,

трябва да приемат първата подкожна доза вместо следващата планирана интравенозна доза.

Не е необходимо адаптиране на дозата при комбинация с други модифициращи

болестта

антиревматични лекарства (DMARDs), кортикостероиди, салицилати, нестероидни

противовъзпалителни

средства (НСПВС) или аналгетици.

Псориатичен артрит

Възрастни

ORENCIA трябва да бъде прилаган ежеседмично в доза от 125 mg чрез подкожна инжекция

без

да е необходима интравенозна натоварваща доза.

Пациентите, преминаващи от интравенозна терапия с ORENCIA към подкожно приложение,

трябва да приложат първата подкожна доза вместо следващата планирана интравенозна доза.

Пропусната доза

Ако пациентът пропусне

една инжекция ORENCIA до три дни от планираната дата, той/тя

трябва да бъде инструктиран да приеме незабавно пропуснатата доза и да запази

първоначалната ежеседмична схема на приложение. Ако дозата е пропусната с повече от три

дни, пациентът трябва да бъде инструктиран кога да приеме следващата доза, на базата на

медицинска преценка (състояние на пациента, развитие на болестта и т.н.).

Специални

популации

Пациенти в старческа възраст

Не се изисква адаптиране на дозата (вж точка 4.4).

Бъбречно и чернодробно увреждане

ORENCIA не е проучвана при тези популации

пациенти. Не могат да се направят препоръки по

отношение на дозирането.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на ORENCIA инжекционен

разтвор в предварително напълнена

писалка за подкожно приложение

при деца под 18 години не са проучвани. Липсват данни.

ORENCIA прах за концентрат за инфузионен

разтвор е наличен за педиатрични пациенти на

възраст 6 и повече години за лечение на пЮИА (вж. Кратка характеристика на продукта за

ORENCIA прах за концентрат за инфузионен

разтвор).

ORENCIA инжекционен

разтвор в предварително напълнена спринцовка за подкожно

приложение

е наличен за педиатрични пациенти на възраст 2 и повече години за лечение на

пЮИА (вж. Кратка характеристика на продукта за ORENCIA инжекционен разтвор в

предварително напълнена спринцовка).

Начин на приложение

За подкожно приложение.

ORENCIA трябва да се прилага под ръководството на медицински специалист. След подходящо

обучение относно техниката на подкожното инжектиране, пациентът може сам да си инжектира

ORENCIA, ако лекарят/медицинският специалист счита това за уместно.

Общото количество (1 ml) на предварително напълнената писалка трябва да се прилага само

като подкожна инжекция.

Мястото на инжектиране трябва да се сменя и инжекциите никога да

не се поставят на места, където кожата е нежна, наранена, зачервена или втвърдена.

Изчерпателни инструкции

относно приготвянето и прилагането на ORENCIA в предварително

напълнена писалка са дадени в листовката за пациента и "Важни инструкции

за употреба". За

инструкции

за приготвяне на лекарствения продукт преди приложение,

вижте точка 6.6.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

Тежки и неовладени инфекции

като сепсис и опортюнистични

инфекции

(вж. точка 4.4).

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Комбиниране с TNF-инхибитори

Има ограничен опит при употребата на абатацепт в комбинация с TNF-инхибитори

(вж.

точка 5.1). При плацебо-контролирани

клинични

проучвания при сравнение на пациенти,

лекувани с TNF-инхибитори

и плацебо, при пациентите, получили

комбинацията TNF-

инхибитори

и абатацепт, е наблюдавано повишение

на инфекциите

като цяло и на тежките

инфекции (вж. точка 4.5). Абатацепт не се препоръчва в комбинация с TNF-инхибитори.

При преминаването от лечение с TNF-инхибитори

към ORENCIA пациентите трябва да бъдат

проследявани за признаци

на инфекция

(вж. точка 5.1, проучване VII).

Алергични реакции

При клинични

проучвания нечесто са съобщавани алергични реакции с абатацепт, при които

пациентите не са изисквали предварително лечение за предотвратяване на алергичните реакции

(вж. точка 4.8). Анафилаксия или анафилактоидни

реакции могат да се появят след първата

инфузия и да бъдат животозастрашаващи. По време на постмаркетинговия период е съобщен

случай на анафилаксия с фатален изход след първата инфузия на ORENCIA. При появата на

каквато и да е сериозна алергична или анафилактична реакция лечението с ORENCIA

интравенозно или подкожно,

трябва да бъде незабавно преустановено и бъде започнато

подходящо лечение, и употребата на ORENCIA трябва окончателно да се преустанови (вж.

точка 4.8).

Ефекти върху имунната система

Лекарствените продукти, които въздействат върху имунната система, включително ORENCIA,

може да повлияят защитата на организма срещу инфекции и злокачествени заболявания, както

и да повлияят отговора при ваксинация.

Едновременното приложение

на ORENCIA с биологични имуносупресори

или

имуномодулатори може да потенцира ефектите на абатацепт върху имунната система (вж.

точка 4.5).

Инфекции

Съобщавани са сериозни инфекции

при приложението

на абатацепт, включително сепсис и

пневмония (вж. точка 4.8). Някои от тези инфекции

са били с фатален изход. Много от

сериозните инфекции

са настъпили при пациенти на съпътстващо имуносупресивно лечение,

което в допълнение на тяхното основно заболяване, може допълнително да ги предразполага

към инфекции.

Лечението с ORENCIA не трябва да бъде започвано при пациенти с активни

инфекции,

докато инфекциите

не бъдат овладени. Необходимо е повишено внимание от страна

на лекарите при обмисляне на приложението

на ORENCIA при пациенти

с анамнеза за

повтарящи се инфекции

или подлежащи състояния, които може да ги предразположат към

инфекции.

Пациентите, които развият нова инфекция

по време на лечението с ORENCIA,

трябва да бъдат редовно проследявани. Приложението на ORENCIA трябва да бъде

преустановено, ако пациентът развие сериозна инфекция.

По време на основните плацебо-контролирани

проучвания не е наблюдавано увеличаване на

случаите на туберкулоза, въпреки това, всички пациенти на лечение с ORENCIA са подложени

на скрининг

за туберкулоза. Не е известен профилът на безопасност на ORENCIA при пациенти

с латентна туберкулоза. Съобщавани са случаи на туберкулоза при пациенти на лечение с

ORENCIA (вж. точка 4.8). Преди започване на лечението с ORENCIA, пациентите трябва да

бъдат изследвани за наличието на латентна туберкулоза. Трябва да се вземат предвид и

съществуващите медицински ръководства.

Антиревматичното лечение е свързано с реактивиране на хепатит B. Следователно, преди

започване на лечението с ORENCIA е необходимо да се извърши изследване за вирусен

хепатит, в съответствие с публикуваните ръководства.

Лечението с имуносупресори като ORENCIA може да се свърже с развитие на прогресивна

мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ). Ако по време на лечение с ORENCIA се появят

неврологични симптоми, които са показателни за ПМЛ, лечението с ORENCIA трябва да бъде

прекратено и да се предприемат съответните диагностични мерки.

Злокачествени заболявания

По време на плацебо-контролираните

клинични

проучвания честотата на злокачествените

заболявания при пациентите, лекувани с абатацепт и плацебо, е била съответно 1,2% и 0,9%

(вж. точка 4.8). При тези клинични

проучвания не са включвани пациенти с известни

злокачествени заболявания. При проучвания за карциногенност

при мишки е установено

повишаване честотата на лимфомите и туморите на млечната жлеза. Клиничната значимост на

тези данни не е известна (вж. точка 5.3). Потенциалната роля на абатацепт в развитието на

злокачествените заболявания, включително лимфом, при човека не е известна. Съобщавани са

случаи на немеланомен рак на кожата при пациенти лекувани с ORENCIA (вж. точка 4.8). За

всички пациенти

се препоръчва периодичен преглед на кожата, особено при тези с рискови

фактори за рак на кожата.

Ваксинации

Пациентите, лекувани с ORENCIA, могат да бъдат ваксинирани, като изключение правят

ваксинации

с живи ваксини. Живите ваксини не трябва да бъдат прилагани едновременно с

абатацепт или в рамките на 3 месеца след неговото преустановяване. Лекарствените продукти,

въздействащи върху имунната система, включително абатацепт, може да намалят

ефективността на някои имунизации

(вж. точка 4.5).

Пациенти в старческа възраст

Общо 404 пациенти на възраст 65 и повече години,

включително 67 пациенти на и над 75 -

годишна възраст, са приемали интравенозно абатацепт по време на плацебо-контролираните

клинични

проучвания. Общо 270 пациенти

на възраст 65 и повече години,

включително

46 пациенти

на и над 75 години,

са получили подкожно

абатацепт при контролирани

клинични

проучвания. Честотата на сериозна инфекция и злокачествено заболяване е била по-висока при

лекуваните интравенозно с абатацепт пациентите над 65 -годишна възраст, , от тази при

пациентите под 65 -годишна възраст, при сравняване с плацебо. По същия начин честотата на

сериозна инфекция и злокачествено заболяване е била по-висока при лекуваните подкожно с

абатацепт пациенти над 65 -годишна възраст, отколкото при пациентите под 65 годишна

възраст. Тъй като честотата на инфекции и злокачествени заболявания като цяло е по-висока

при пациентите в

старческа възраст

, то при лечението на

тези

пациенти

е необходимо

повишено

внимание (вж. точка 4.8).

Автоимунни процеси

Теоретично, лечението с абатацепт може да повиши риска от автоимунни процеси при

възрастни, например влошаване при мултиплена склероза. При плацебо-контролираните

клинични

проучвания лечението с абатацепт не е довело до повишено

образуване на

автоантитела, като антинуклеарни

и анти-ДНК антитела, в сравнение с лечението с плацебо

(вж. точки 4.8 и 5.3).

Пациенти на диета с контролиран

прием на натрий

Този лекарствен продукт съдържа 0,014 mmol (или 0,322 mg) натрий на една предварително

напълнена писалка, т.е. на практика не съдържа натрий.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Комбинация с TNF-инхибитори

Има ограничен опит при употребата на абатацепт в комбинация с TNF-инхибитори

(вж.

точка 5.1). Докато TNF-инхибиторите

не повлияват клирънса на абатацепт, при плацебо-

контролирани

клинични

проучвания пациентите, приемали комбинирано лечение с абатацепт и

TNF-инхибитори,

са имали повече инфекции,

включително сериозни инфекции,

в сравнение с

пациентите, лекувани само с TNF-инхибитори. Ето защо не се препоръчва едновременното

лечение с абатацепт и TNF-инхибитори.

Комбинация с други лекарствени продукти

Популационните фармакокинетични анализи не показват какъвто и да е ефект на метотрексат,

НСПВС и кортикостероиди върху клирънса на абатацепт (вж. точка 5.2).

Не са установени съществени проблеми по отношение на безопасността при употребата на

абатацепт в комбинация със сулфасалазин, хидроксихлорохин

или лефлуномид.

Комбинация с други лекарствени продукти, повлияващи имунната система, и с ваксини

Едновременното приложение

на абатацепт с биологични имуносупресори

или

имуномодулатори може да потенцира ефектите на абатацепт върху имунната система. Няма

достатъчно данни за оценка на безопасността и ефикасността на абатацепт в комбинация с

анакинра или ритуксимаб (вж. точка 4.4).

Ваксинации

Живите ваксини не трябва да бъдат прилагани едновременно с абатацепт или в рамките

на 3 месеца след неговото преустановяване. Няма данни относно вторичното предаване на

инфекция

от лица, на които са поставени живи ваксини, на пациенти,

лекувани с абатацепт.

Лекарствените продукти, въздействащи върху имунната система, включително абатацепт, може

да намалят ефективността на някои имунизации

(вж. точки 4.4 и 4.6).

Експлоративни

проучвания за оценка ефекта на абатацепт върху антитяло-отговора срещу

ваксинация при здрави индивиди,

както и антитяло отговора срещу противогрипна

пневмококова ваксини при пациенти с ревматоиден артрит, показват че абатацепт би могъл да

понижи

ефективността на имунния

отговор, но не и значително да понижи

възможността за

развитие на клинично

значим или позитивен имунен отговор.

Абатацепт е оценяван в отворено проучване при пациенти с ревматоиден артрит, на които е

приложена 23-валентна пневмококова ваксина. След пневмококовата ваксинация, 62 от 112

пациента на абатацепт са развили адекватен имунен отговор, от минимум двукратно

увеличение на титрите на антителата срещу пневмококова полизахаридна ваксина.

Също така, абатацепт е оценяван в отворено проучване при пациенти

с ревматоиден артрит, на

които е приложена сезонна, тривалентна, противогрипна

ваксина. След противогрипна

ваксинация, 73 от 119 пациенти на абатацепт, без първоначални защитни антитела, са развили

адекватен имунен отговор, от минимум четирикратно увеличение на титрите на антителата

срещу тривалентна противогрипна

ваксина.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност и жени с детероден потенциал

Няма достатъчно данни от употреба на абатацепт при бременни жени. При предклинични

проучвания върху ембрио-феталното развитие не са наблюдавани нежелани ефекти при дози до

29- пъти по-високи спрямо прилаганите при човека дози от 10 mg/kg, въз основа на AUC. По

време на проучванията върху пре- и постнаталното развитие при плъхове са наблюдавани

ограничени промени в имунната функция

при дози 11- пъти по-високи

спрямо прилаганите при

човека дози от 10 mg/kg, въз основа на AUC (вж. точка 5.3).

ORENCIA не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние

на жената не изисква лечение с абатацепт.

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на

лечението и до 14 седмици след последната доза абатацепт.

Абатацепт може да преминава през плацентата в серума на кърмачетата на жени, лекувани с

абатацепт по време на бременност. Следователно, тези деца може да са изложени на повишен

риск от инфекция.

Безопасността при приложението

на живи ваксини на бебета, с експозиция

на абатацепт

in utero

е неизвестна. Приложенито на живи ваксини на кърмачета, с експозиция

на абатацепт

in utero

не се препоръчва в продължение на 14 седмици след последното

приложение на абатацепт на майката, по време на бременност.

Кърмене

Абатацепт е открит в млякото на плъхове.

Не е известно дали абатацепт се отделя в кърмата при човека.

Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.

Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с ORENCIA и до 14 седмици след

последната доза абатацепт.

Фертилитет

Не са провеждани официални

проучвания върху потенциалния

ефект на абатацепт върху

фертилитета при човека.

Абатацепт не е показал нежелани ефекти върху фертилитета при мъжки или женски плъхове

(вж. точка 5.3).

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Въз основа на механизма на действие абатацепт се очаква да няма или да има незначително

влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това пациенти,

лекувани

с ORENCIA, са съобщавали замайване и намалена зрителна острота като чести и нечести

нежелани реакции, следователно, ако пациентът има такива симптоми, шофирането и работата

с машини трябва да се избягват.

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Кратък профил на безопасност при ревматоиден артрит

Абатацепт е проучван при пациенти с активен ревматоиден артрит в плацебо-контролирани

клинични

проучвания (2 653 пациенти

на абатацепт, 1 485 на плацебо).

По време на плацебо-контролираните

клинични

проучвания с абатацепт, нежелани реакции

(НР) са съобщавани при 49,4% от пациентите, лекувани с абатацепт, и при 45,8% от пациентите

на плацебо. Най-често съобщаваните нежелани реакции (≥ 5%) при пациентите на лечение с

абатацепт са били главоболие, гадене и инфекции

на горните дихателни пътища (включително

синуит). Процентът на пациентите, прекъснали лечението поради НЛР, е 3,0% при лекуваните с

абатацепт и 2,0% при пациентите на плацебо.

Таблица на нежеланите реакции

В таблица 1 са изброени нежеланите реакции, наблюдавани в клинични

проучвания и в

постмаркетинговия период, представени по системо-органен клас и честота, при използване на

следните категории: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000). При всяко групиране в

зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по

отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1:

Нежелани реакции

Инфекции

и инфестации

Много чести

Инфекция на горните дихателни пътища

(включително трахеит, назофарингит

синуит)

Чести

Инфекции

на долните дихателни пътища

(включително бронхит), инфекция

на

пикочните пътища, херпесни инфекции

(включително херпес симплеклс, херпес на

устата и херпес зостер), пневмония, грип

Нечести

Зъбна инфекция,

онихомикоза,

сепсис,

костно-мускулни инфекции,

абцес на кожата,

пиелонефрит,

ринит, ушна инфекция

Редки

Туберкулоза, бактериемия,

гастроинтестинална инфекция,

възпаление на

органите в малкия таз

Неоплазми-доброкачествени,

злокачествени и

неопределени (включително

кисти и полипи)

Нечести

Базоцелуларен карцином,

папилом на кожата

Редки

Лимфом, злокачествена неоплазма на белия

дроб, сквамозноклетъчен карцином

Нарушения на кръвта и

лимфната система

Нечести

Тромбоцитопения,

левкопения

Нарушения на имунната

система

Нечести

Свръхчувствителност

Психични нарушения

Нечести

Депресия, безпокойство, нарушения на съня

(включително инсомния)

Нарушения на нервната

система

Чести

Главоболие, замаяност

Нечести

Мигрена, парестезии

Нарушения на очите

Нечести

Конюнктивит,

сухо око, намалена зрителна

острота

Нарушения на ухото и

лабиринта

Нечести

Вертиго

Сърдечни нарушения

Нечести

Сърцебиене, тахикардия, брадикардия

Съдови нарушения

Чести

Хипертония,

повишено кръвно налягане

Нечести

Хипотония,

горещи вълни, зачервяване,

васкулит, понижено

кръвно налягане

Респираторни, гръдни и

медиастинални нарушения

Чести

Кашлица

Нечести

Обостряне на хронична обструктивна

белодробна болест, бронхоспазъм, хрипове,

диспнея, стягане в гърлото

Стомашно-чревни нарушения

Чести

Коремна болка, диария, гадене, диспепсия,

разязвяване в устата, афтозен стоматит,

повръщане

Нечести

Гастрит

Хепатобилиарни

нарушения

Чести

Отклонения в чернодробните функционални

показатели (включително повишени

трансаминази)

Нарушения на кожата и

подкожната тъкан

Чести

Обрив (включително дерматит)

Нечести

Повишена склонност към появата на синини,

суха кожа, алопеция, пруритус, уртикария,

псориазис, акне, еритема, хиперхидроза

Нарушения на мускулно-

скелетната система и

съединителната тъкан

Нечести

Артралгия, болка в крайник

Нарушения на

възпроизводителната система

и гърдата

Нечести

Аменорея, менорагия

Общи нарушения и ефекти на

мястото на приложение

Чести

Умора, астения, локални реакции на мястото

на инжектиране, системни реакции при

инжектиране*

Нечести

Грипоподобно заболяване, увеличено тегло

*(напр. пруритус, стягане в гърлото, диспнея)

Описание на избрани нежелани реакции

Инфекции

По време на плацебо-контролирани

клинични

проучвания с абатацепт, инфекции,

за които има

макар и малка вероятност да са свързани с лечението, са съобщавани при 22,7% от пациентите

на лечение с абатацепт и при 20,5% от пациентите на плацебо.

Сериозни инфекции,

поне възможно свързани с лечението, са съобщавани при 1,5% от

пациентите на лечение с абатацепт и при 1,1% от пациентите на плацебо. Сериозните инфекции

са подобни по вид в групите на абатацепт и плацебо (вж. точка 4.4).

Честотата (95% CI) на сериозни инфекции

е 3,0 (2,3, 3,8) за 100 пациентогодини

при

пациентите на лечение с абатацепт и 2,3 (1,5, 3,3) за 100 пациентогодини

при пациентите на

лечение с плацебо в двойнослепите проучвания.

В кумулативния период на клинични

проучвания при 7 044 пациенти, лекувани с абатацепт за

20 510 пациентогодини,

честотата на сериозните инфекции

е била 2,4 на 100 пациентогодини,

годишната честота остава постоянна.

Злокачествени заболявания

По време на плацебо-контролирани

клинични

проучвания с абатацепт, злокачествени

заболявания са съобщавани при 1,2% (31/2 653) от пациентите, лекувани с абатацепт и

при 0,9% (14/1 485) от пациентите на плацебо. Честотата на злокачествени заболявания е 1,3

(0,9, 1,9) за 100 пациентогодини

при пациентите на лечение с абатацепт и 1,1 (0,6, 1,9) за 100

пациентогодини

при пациентите на лечение с плацебо.

В кумулативния период 7 044 пациенти,

лекувани с абатацепт за 21 011 пациентогодини

(от

които над 1 000 са лекувани с абатацепт повече от 5 години),

годишната честота на

злокачествени заболявания е била 1,2 (1,1 1,4) на 100 пациентогодини, като честотата остава

постоянна.

Най-често съобщаваното злокачествено заболяване в плацебоко нтролираните клинични

проучвания е немеланомен рак на кожата; 0,6 (0,3, 1,0) за 100 пациентогодини

при пациентите

на лечение с абатацепт и 0,4 (0,1, 0,9) за 100 пациентогодини

при пациентите на лечение с

плацебо и 0,5 (0,4, 0,6) за 100 пациентогодини

в кумулативния период.

Най-често съобщаваният карцином при плацебо контролирани

клинични

проучвания е

белодробният карцином 0,17 (0,05,0,43) за 100 пациентогодини

при пациентите на лечение с

абатацепт и 0 при пациентите на лечение с плацебо и 0,12 (0,08, 0,17) за 100 пациентогодини

кумулативния период. Най-честото злокачествено хематологично заболяване е лимфом 0,04 (0,

0,24) за 100 пациентогодини

при пациентите на лечение с абатацепт и 0 при пациентите на

лечение с плацебо и 0,06 (0,03, 0,1) за 100 пациентогодини

в кумулативния период.

Нежелани реакции при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ)

В проучване IV37 от пациентите с ХОББ са били на интравенозно лечение с абатацепт, а 17 - на

плацебо. Пациентите с ХОББ, лекувани с абатацепт, са развивали нежелани реакции по-често

от тези на плацебо (съответно 51,4% спрямо 47,1%). Респираторни нарушения са наблюдавани

по-често при лекуваните с абатацепт пациенти, спрямо тези на плацебо (съответно 10,8%

спрямо 5,9%); това включва обостряне на ХОББ и диспнея. По-голям процент от пациентите с

ХОББ на лечение с абатацепт, спрямо тези на плацебо, са развили сериозни нежелани реакции

(5,4% спрямо 0%), включително обостряне на ХОББ (1 от 37 пациенти (2,7%)) и бронхит (1 от

37 пациенти

(2,7%)).

Автоимунни процеси

Лечението с абатацепт не води до повишено образуване на автоантитела, напр. антинуклеарни

и анти-ДНК антитела, в сравнение с плацебо.

Честотата на автоимунните нарушения при пациентите на лечение с абатацепт по време на

двойнослепия период е 8,8 (7,6, 10,1) за 100 пациентогодини

експозиция,

а при пациентите на

лечение с плацебо е 9,6 (7,9, 11,5) за 100 пациентогодини

експозиция. Честотата при

пациентите на лечение с абатацепт в кумулативния период е 3,8 за 100 пациентогодини.

Най-

често съобщаваните автоимунно-свързани нарушения извън проучваната индикация

по време

на кумулативния период са псориазис, ревматоиден възел и синдром на Sjogren.

Имуногенност при възрастни, лекувани интравенозно с абатацепт

Антителата, насочени срещу молекулата на абатацепт, са оценени чрез ELISA метода при

3 985 пациента с ревматоиден артрит, лекувани до 8 години с абатацепт. Сто осемдесет и седем

от 3 877 (4,8%) пациенти са развили анти-абатацепт антитела по време на лечението. При

пациентите, изследвани за анти-абатацепт антитела след прекратяване на абатацепт (> 42 дни

след последната доза), 103 от 1 888 (5,5%) са били серопозитивни.

За оценка наличието на неутрализиращи антитела са използвани проби с потвърдена свързваща

активност към CTLA-4. При двадесет и двама от 48 оценявани пациенти

е установена

значителна неутрализираща активност. Потенциалната клинична

значимост на образуването на

неутрализиращи антитела не е известна.

Като цяло, не е установена ясна връзка между развитието на антитела и клиничния

отговор или

нежеланите реакции. Все пак броят на пациентите развили антитела е доста ограничен, за да се

направи окончателна оценка. Тъй като анализите за имуногенност са продукт-специфични,

сравнението на нивата на антитела с други такива продукти не е подходящо.

Имуногенност при възрастни, лекувани подкожно с абатацепт

Проучване SC-I сравнява имуногенността към абатацепт след подкожно или интравенозно

приложение,

оценено по метода ELISA. По време на първоначалния двойносляп 6 -месечен

период (краткосрочен период), общата честота на имуногенност спрямо абатацепт е била 1,1%

(8/725) и 2,3% (16/710) съответно за групите на подкожно и интравенозно приложение.

Честотата съответства на предишния опит и имуногенността няма ефект върху

фармакокинетиката, безопасността или ефикасността.

Имуногенността към абатацепт след продължително подкожно приложение

е била оценена с

помощта на нов електрохемилуминисцентен (ECL) метод. Сравняването на честотите с

различни методи не е уместно, тъй като методът ECL е разработен така, че да бъде по-

чувствителен и толерантен към лекарството от предишния метод ELISA. Кумулативната

честота на имуногенност към абатацепт по метода на ECL с минимум една положителна проба

в краткосрочни и дългосрочни периоди е била общо 15,7% (215/1369) по време на лечението с

абатацепт, със средна продължителност на експозиция е била 48,8 месеца и 17,3% (194/1121)

след преустановяване (> 21 дни до максимум 168 дни след последната доза). Коригираната

честота спрямо експозицията (изразена за 100 човеко-години) остава стабилна по време на

лечението.

Както и при предишен опит, титрите и продължителността на антитяло отговорите са били

общо взето ниски и не са се увеличили при продължително прилагане (6,8% от пациентите са

били серопозитивни

при 2 последователни визити) и не е имало явна връзка между развитието

на антитела и клиничния

отговор, нежеланите реакции или фармакокинетиката.

В проучване SC-III, са наблюдавани сходни нива на имуногенност при групите пациенти на

лечение с абатацепт+МТХ и абатацепт като монотерапия (съответно 2,9% (3/103) и 5,0%

(5/101)) по време на 12-месечния двойносляп период. Както при проучване SC-I, не се

наблюдава ефект на имуногенността върху безопасността или ефикасността.

Имуногенност и безопасност на абатацепт при преустановяване и възобновяване на

лечението

Едно проучване от програмата за подкожно приложение

е било проведено, за да изследва

ефекта на преустановяване (три месеца) и възобновяване на подкожното лечение с абатацепт

върху имуногенността. При оттегляне на подкожното лечение с абатацепт, повишената честота

на имуногенност е била съвместима с наблюдаваната при преустановяване на лечението с

интравенозно прилаган абатацепт. При повторното въвеждане на терапията не са наблюдавани

реакции при инжектиране,

нито някакви проблеми, свързани с безопасността, при пациенти,

които са преустановили подкожната терапия в продължение на до 3 месецав сравнение с онези,

които са останали на подкожна терапия, независимо дали терапията е била въведена отново със

или без интравенозна натоварваща доза. Безопасността, наблюдавана в това рамо на

проучването, което въвежда наново терапията без интравенозна натоварваща доза, също е била

съвместима с тази, наблюдавана при други проучвания.

В проучване SC-III, са наблюдавани повишени

нива на имуногенност при участници, тествани

по време на 6-месечния период на пълно преустановяване на лечението, в групите на

абатацепт+МТХ и абатацепт като монотерапия (съответно 37,7% [29/77] и 44,1% [27/59]),

обикновено с нисък титър на антитяло отговорите. Не е наблюдавано клинично

въздействие на

тези антитяло- отговори нито съображения за безопасност при възобновяване на терапията с

абатацепт.

Реакции при инжектиране при възрастни пациенти, лекувани подкожно с абатацепт

Проучване SC-I сравнява безопасността на абатацепт, включително реакциите на мястото на

инжектиране, след подкожно или интравенозно приложение.

Като цяло, честотата на реакциите

на мястото на инжектиране е била 2,6% (19/736) и съответно 2,5% (18/721) за групата на

подкожно лечение с абатацепт и групата на подкожно плацебо (интравенозно

приложение

на

абатацепт).

Всички реакции на мястото на инжектиране са описани като леки до умерени

(хематом, пруритус или еритем) и обикновено не се налага преустановяване на лекарството. По

време на кумулативния проучвателен период, когато всички пациенти на лечение с абатацепт,

са били включени в 7 SC проучвания, честотата на реакциите на мястото на инжектиране е

4,6% (116/2 538), с честота 1,32 за 100 човеко-години. Получени са доклади от

постмаркетингови проучвания за системни реакции при инжектиране (напр. пруритус, стягане

в гърлото, диспнея) при употребата на ORENCIA подкожно.

Информация относно безопасността, свързана с фармакологичния клас

Абатацепт е първият селективен костимулиращ модулатор. Информацията относно

относителната безопасност при клинично

проучване спрямо инфликсимаб е обобщена в

точка 5.1.

Обобщение на профила на безопасност при псориатичен артрит

Абатацепт е проучван при пациенти с активен псориатичен артрит в две плацебо-контролирани

клинични

изпитвания (341 пациенти на абатацепт, 253 пациенти

на плацебо) (вж. точка 5.1). По

време на 24-седмичния плацебо-контролиран

период в по-голямото проучване PsA-II,

процентът на пациентите с нежелани реакции е подобен в групите на лечение с абатацепт и

плацебо (съответно 15,5% и 11,4%). Липсват нежелани реакции с честота ≥ 2% и при двете

групи на лечение, по време на 24-седмичния плацебо-контролиран

период. Общият профил

на

безопасност е сходен при проучвания PsA-I и PsA-II и съответства на профила на безопасност

при ревматоиден артрит (Таблица 1).

Съобщаване на подозирани

нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

4.9

Предозиране

Прилагани са интравенозно дози до 50 mg/kg без видим токсичен ефект. В случай на

предозиранесе препоръчва проследяване на пациента за каквито и да е признаци

или симптоми

на нежелани реакции и назначаване на подходящо симптоматично лечение.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, селективен имуносупресор, ATC код: L04AA24

Абатацепт е фузионен протеин, състоящ се от екстрацелуларен домейн на човешки

цитотоксичен T-лимфоцит-свързващ антиген 4 (CTLA-4), свързан с модифицирана Fc част на

човешкия имуноглобулин

G1 (IgG1). Абатацепт е произведен чрез рекомбинантна ДНК

технология в клетки от яйчник на китайски хамстер.

Механизъм на действие

Абатацепт селективно модулира основния костимулиращ сигнал, необходим за пълното

активиране на T лимфоцитите,

експресиращи CD28. Пълното активиране на T лимфоцитите

изисква два сигнала, изпратени от антиген-представящите клетки: разпознаване на

специфичния

антиген чрез Т-клетъчния рецептор (сигнал 1) и втори, костимулиращ сигнал.

Основният костимулиращ път включва свързването на CD80 и CD86 молекулите, разположени

върху повърхността на антиген-представящите клетки с CD28 рецептора върху T лимфоцитите

(сигнал 2). Абатацепт селективно инхибира

този костимулиращ път чрез специфично

свързване

с CD80 и CD86. Проучванията показват, че отговорът на наивните T лимфоцити

е повлиян

в по-

голяма степен, отколкото този на паметовите T лимфоцити.

Проучванията

in vitro

и в животинските модели показват, че абатацепт модулира отговора на T

лимфоцит-зависимите антитела и възпалението.

In vitro

абатацепт отслабва активирането на

човешките T лимфоцити, изразяващо се чрез намаляване на пролиферацията и образуването на

цитокини.

Абатацепт понижава антиген специфичния

TNFα, интерферон-γ и образуването на

интерлевкин -2 от T лимфоцитите.

Фармакодинамични ефекти

При абатацепт е наблюдавано доза-зависимо понижение

на серумните нива на разтворим

интерлевкин-2 рецептор, маркер за активирането на T лимфоцитите; серумен интерлевкин-6,

продукт на активираните синовиални

макрофаги и фибробластноподобни синовиоцити

при

ревматоиден артрит; ревматоидния фактор, който представлява едно автоантитяло, образувано

от клетките на плазмата; и C-реактивния протеин, реагент на острата фаза на възпалението.

Освен това е установено понижение

на серумните нива на матриксната металопротеиназа-3,

която причинява деструкция на хрущяла и тъканно ремоделиране. Наблюдавано е и понижение

на серумния TNFα.

Клинична ефикасност и безопасност при възрастни с ревматоиден артрит

Ефикасността и безопасността на интравенозния абатацепт е оценена при рандомизирани,

двойнослепи,

плацебо-контролирани

клинични

проучвания при възрастни пациенти

с активен

ревматоиден артрит, диагностициран

съгласно критериите на Американски колеж по

ревматология (American College of Rheumatology, ACR). В проучване I, II, III, V и VІ при

рандомизирането се е изисквало пациентите да имат най-малко 12 болезнени и 10 оточни стави.

При проучване IV не се е изисквал точно определен брой болезнени и оточни стави. Проучване

SC-I е било рандомизирано,

двойносляпо,

двойно-маскирано, неинтервенционално

проучване

при пациенти,

стратифицирани

според телесното тегло (<60 kg, 60 до 100 kg, >100 kg), което

сравнява ефикасността и безопасността на абатацепт, приложен подкожно и интравенозно при

пациенти с ревматоиден артрит (RA), лекувани с метотрексат (MTX), но с недостатъчен

отговор към MTX (MTX-IR).

При проучвания I, II и V ефикасността и безопасността на абатацепт в сравнение с плацебо, е

оценена при пациенти с незадоволителен отговор към метотрексат, които продължават

лечението си с определената им доза метотрексат. Освен това проучване V изследва

безопасността и ефикасността на абатацепт или инфликсимаб спрямо плацебо. При проучване

III ефикасността и безопасността на абатацепт е оценена при пациенти с незадоволителен

отговор към TNF-инхибитора,

като преди рандомизирането приемът на TNF-инхибитора е

преустановен; разрешени са други DMARDs. При проучване IV първичната оценка на

безопасността при пациентите с активен ревматоиден артрит изисква допълнителна

интервенция,

въпреки съответното лечение с небиологични

и/или

биологични

DMARDs;

всички прилагани

DMARDs при включване в проучването са продължени. При проучване VІ

ефикасността и безопасността на абатацепт са изследвани при нелекувани с метотрексат

пациенти с положителен ревматоиден фактор (RF) и/или антициклични

цитрулинирани

пептидни 2 антитела (анти-CCP2) с ранен, ерозивен ревматоиден артрит (продължителност на

заболяването ≤ 2 години),

рандомизирани да приемат абатацепт плюс метотрексат или

метотрексат плюс плацебо. При проучване SC-I целта е била да се демонстрира не по-малка

ефикасност и сравнимост на безопасността на подкожно прилагания абатацепт по отношение

на интравенозното приложение

при пациенти с умерен до тежък активен ревматоиден артрит

(RА) и с незадоволителен отговор към метотрексат. Проучване SC-II изследва относителната

ефикасност и безопасност на абатацепт и адалимумаб, прилагани подкожно без интравенозна

натоварваща доза и на фона на MTX, при пациенти с активен ревматоиден артрит (RA) в

умерена до тежка степен и незадоволителен отговор на предишна терапия с MTX. При

проучване SC-III абатацепт за подкожното приложение е оценен в комбинация с метотрексат

(MTX) или като монотерапия, и сравнен с MTX монотерапия при индукция на ремисия след

12 месеца на лечение, както и възможното поддържане на ремисия без лекарство след пълното

спиране на терапията, при възрастни без предходна терапия с MTX с високо активен, ранен

ревматоиден артрит (среден DAS28-CRP-CRP 5,4; средна продължителност на симптомите, по-

малкa от 6,7 месеца) с лоши прогностични

фактори за бързо прогресиращо заболяване (напр.

анти-цитрулинирани

протеин антитела [ACPA+], измерени чрез анти-CCP2 тест и/или RF+,

изходни ерозии на ставите).

При проучване I пациентите са рандомизирани да приемат абатацепт 2 или 10 mg/kg или

плацебо за 12 месеца. При проучвания II, III, IV и VІ пациентите са рандомизирани да приемат

фиксирана доза от 10 mg/kg абатацепт или плацебо за 12 (проучване II, IV и VІ) или 6 месеца

(проучване III). Дозата на абатацепт е 500 mg за пациентите с тегло под 60 kg, 750 mg - за

пациентите, тежащи от 60 до 100 kg и 1000 mg - за пациентите с тегло над 100 kg. При

проучване SC-I абатацепт е даван подкожно на пациенти след еднократна натоварваща доза

интравенозен абатацепт, след което е прилаган всяка седмица. Пациентите продължавали да

приемат текущата си доза метотрексат от деня на рандомизацията. При проучване V

пациентите са рандомизирани да приемат същата тази фиксирана схема на прилагане на

абатацепт или 3 mg/kg инфликсимаб или плацебо за 6 месеца. Проучване V е продължило още

6 месеца само за групите на абатацепт и инфликсимаб.

При проучване I, II, III, IV, V, VІ, SC-I, SC-II и SC-III са оценени съответно 339, 638, 389, 1 441,

431, 509,1371,

646 и 351 възрастни пациенти.

Клиничен отговор

ACR отговор

Процентът на лекуваните с абатацепт пациенти, постигнали отговор ACR 20, 50 и 70 при

проучване II (пациенти с незадоволителен отговор към метотрексат), проучване III (пациенти с

незадоволителен отговор към TNF-инхибитор), проучване VІ (нелекувани с метотрексат

пациенти) и проучване SC-I (подкожно приложение

на абатацепт), е показан на таблица 2.

При лекуваните с абатацепт пациенти в проучвания II и III статистически значимо подобрение

на ACR 20 отговора спрямо плацебо е наблюдавано след прилагането на първата доза (ден 15),

като по време на проучванията това подобрение е останало значимо. В проучване VІ

статистически значимо подобрение на ACR 20 отговори при пациенти,

лекувани с абатацепт

плюс метотрексат, спрямо пациентите, лекувани с метотрексат плюс плацебо, е наблюдавано на

ден 29, като това подобрение се запазва по време на проучването. В проучване II, 43% от

пациентите постигнали ACR 20 отговор на 6-ия месец са имали ACR 20 отговор и на 12-ия

месец.

При проучване SC-I подкожно (s.c.) приложеният абатацепт е показал не по-малка ефикасност в

сравнение с интравенозните (i.v.) инфузии

на абатацепт по отношение на ACR 20 отговор на 6-

ия месец от лечението.

Пациентите, лекувани подкожно с абатацепт, също са постигнали

сходен ACR 50 и 70 отговори като пациентите, получавали абатацепт интравенозно на 6-ия

месец.

Не е наблюдавана разлика по отношение на клиничния

отговор между подкожно и

интравенозно приложения

абатацепт в трите групи по телесно тегло. При SC-I ACR 20 отговор

на 169-я ден за подкожен и интравенозен абатацепт са били съответно 78,3% (472/603 s.c.) и

76,0% (456/600 i.v.) при пациенти < 65 години, в сравнение с 61,1% (55/90 s.c.) и 74,4% (58/78

i.v.) за пациенти

≥ 65 години.

Таблица 2:

Клиничен отговор при контролирани проучвания

Процент пациенти

Интравенозно приложение

Подкожно

приложение

Нелекувани с

MTX

Незадоволителен

отговор към

MTX

Незадоволителен

отговор към TNF-

инхибитор

Незадоволителен

отговор към MTX

Проучване VІ

Проучване ІІ

Проучване ІІІ

Проучване SC-I

Степен на

повлияване

Абатацепт

+MTX

n = 256

Плацеб

+MTX

n = 253

Абатацепт

+MTX

n = 424

Плацеб

+MTX

n=214

Абатацепт

+DMARDs

n =256

Плацебо

+DMARDs

n = 133

Абатацепт

s.c.

+MTX

n=693

Абатацепт

i.v.

+MTX

n=678

ACR 20

На 15-ия

ден

23%*

18%**

На 3-ия

месец

††

62%***

46%***

На 6-ия

месец

68%***

50%***

На 12-ия

месец

73%***

ACR 50

На 3-ия

месец

32%***

18%**

На 6-ия

месец

40%***

20%***

На 12-ия

месец

48%***

ACR 70

На 3-ия

месец

13%***

††

На 6-ия

месец

20%***

10%**

На 12-ия

месец

29%***

Голям

клиничен

отговор

c

14%***

DAS28-

CRP

ремисия

e

На 6-ия

месец

§§

На 12-ия

месец

* p < 0,05, абатацепт спрямо плацебо.

** p < 0,01, абатацепт спрямо плацебо.

*** p < 0,001, абатацепт спрямо плацебо.

p < 0,01, абатацепт плюс MTX спрямо MTX плюс плацебо

p < 0,001, абатацепт плюс MTX спрямо MTX плюс плацебо

p < 0,05, абатацепт плюс MTX спрямо MTX плюс плацебо

95% доверителен интервал: -4,2, 4,8 (въз основа на предварително определен марж за не по-малка ефикасност -

7,5%

§§

ITT (intention-to-treat) данни са представени в таблица

Фиксирана доза около 10 mg/kg (вж. точка 4.2)

Съпътстващите DMARDs включват един или повече от следните продукти: метотрексат,

хлорохин/хидроксихлорохин,

сулфасалазин, лефлуномид, азатиоприн, злато и анакинра.

Голям клиничен отговор се дефинира като постигането на ACR 70 отговор за продължителен период от 6 месеца.

След 6 месеца, на пациентите

е предоставена възможност да бъдат включени в отворено проучване.

DAS28-CRP ремисия се дефинира като DAS28-CRP скор < 2,6

Данните по протокол са представени в таблица. За ITT: n=736, 721 за подкожно (s.c.) и интравенозно (i.v.)

приложен абатацепт, съответно

При отвореното продължение на проучванията I, II, III, VІ и SC-I продължителен и устойчив

ACR 20, 50 и 70 отговор е наблюдаван съответно в продължение на 7 години,

5 години,

5 години,

2 години и 5 години от лечението с абатацепт. При проучване I ACR отговорите са

оценявани в продължение на 7 години при 43 пациенти,

ACR 20 при 72% от пациентите,

ACR 50 при 58%, ACR 70 при 44%. При проучване II ACR отговорите са оценявани в

продължение на 5 години

при 270 пациенти,

АCR 20 при 84% от пациентите, ACR 50 при 61%,

ACR 70 при 40%. При проучване III ACR отговорите са оценявани в продължение на 5 години

при 91 пациенти,

ACR 20 при 74%, ACR 50 при 51%, а ACR 70 при 23%. В проучване VІACR

отговорите са оценявани в продължение на 2 години при 232 пациенти,

ACR 20 при 85%,

ACR 50 при 74% и ACR 70 при 54%. При проучване SC-I, ACR отговорите са оценявани в

продължение на 5 години

с ACR 20 при 85% (356/421), ACR 50 при 66% (277/423) и ACR 70

при 45% (191/425).

По-голямо подобрение е наблюдавано при абатацепт в сравнение с плацебо по отношение на

останалите измерители за активността на ревматоидния артрит, невключени в критериите за

отговор на ACR, като сутрешна скованост.

DAS28 отговор

Активността на заболяването е оценена и с помощта на Скор за активността на

заболяването 28. Съществува значимо подобрение на DAS при проучвания II, III, V и VІ в

сравнение с плацебо или компаратор.

При проучване VІ, в което са включени само възрастни, значително по-голям процент пациенти

от групата на абатацепт плюс метотрексат (41%) са постигнали DAS28 (CRP)-дефинирана

ремисия (скор < 2,6) в година 1 в сравнение с групата на метотрексат плюс плацебо (23%).

Отговорът в година 1 в групата на абатацепт се запазва и през година 2.

Проучване V: абатацепт или инфликсимаб спрямо плацебо

Проведено е рандомизирано, двойносляпо проучване за оценка на безопасността и

ефикасността на интравенозно прилаган абатацепт или инфликсимаб спрямо плацебо при

пациенти с незадоволителен отговор към метотрексат (проучване V). Първичният резултат е

бил средната промяна на активността на заболяването при пациентите на лечение с абатацепт, в

сравнение с пациентите на плацебо на 6-ия месец, последвано от двойносляпа оценка на

безопасността и ефикасността на абатацепт и инфликсимаб на 12-ия месец. По-голямо

подобрение (p < 0,001) на DAS28 е наблюдавано при абатацепт и инфликсимаб в сравнение с

плацебо на 6-ия месец в плацебо-контролираната част на проучването; резултатите между

групите на абатацепт и инфликсимаб са били подобни. ACR отговорите в проучване V са били

съвместими с резултатите от DAS28. По-нататъшно подобрение е наблюдавано на 12-тия месец

при абатацепт. На 6-тия месец, честотата на НЛР от инфекции е била 48,1% (75), 52,1% (86) и

51,8% (57) и честотата на сериозни НЛР от инфекции

е била 1,3% (2), 4,2% (7), и 2,7% (3)

съответно за абатацепт, инфликсимаб и плацебо групите. На 12-тия месец, честотата на НЛР от

инфекции

е била 59,6% (93), 68,5% (113) и честотата на сериозни НЛР от инфекции

е била

съответно 1,9% (3) и 8,5% (14) за абатацепт и инфликсимаб групите. Отвореният период на

проучването дава оценка на способността на абатацепт да поддържа ефикасност при участници,

първоначално рандомизирани да приемат абатацепт, и отговора за ефикасност при пациентите,

които са преминали на абатацепт след лечение с инфликсимаб. Понижението от изходната

стойност в средния DAS28 скор в ден 365 (-3,06) се запазва до ден 729 (-3,34) при пациентите,

които са продължили лечението с абатацепт. При пациентите, които първоначално са приемали

инфликсимаб и след това са преминали на абатацепт, понижението

в средния DAS28 скор от

изходната стойност е било 3,29 в ден 729 и 2,48 в ден 365.

Проучване SC-II: абатацепт спрямо адалимумаб

Проведено е рандомизирано, единично (изследователско)-сляпо, неинфериорно

проучване за

оценка на безопасността и ефикасността на ежеседмично подкожно прилаган (s.c.) абатацепт

без интравенозно приложен (i.v.) абатацепт натоварваща доза спрямо всеки друг-ежеседмично

подкожно прилаган адалимумаб, и двата на фона на MTX при пациенти с незадоволителен

отговор към метотрексат (проучване SC-II). Първичната крайна точка показва не по-малък (при

предварително определена граница от 12%) ACR 20 отговор след 12-месечно лечение, 64,8%

(206/318) за абатацепт s.c. група и 63,4% (208/328) за групата на адалимумаб s.c.; разликата в

лечението е 1,8% [95% доверителен интервал (CI): -5,6, 9,2], със сравними отговори към целия

24-месечен период. Съответните стойности за ACR 20 на 24 месец са 59,7% (190/318) за

абатацепт s.c. групата и 60,1% (197/328) за групата на адалимумаб s.c. Съответните стойности

за ACR 50 и ACR 70 на 12-я месец и 24-я месец са последователни и подобни за абатацепт и

адалимумаб. Коригираните средни промени (стандартна грешка; SE) от изходното ниво в

DAS28 CRP са -2,35 (SE 0,08) [95% CI: -2,51, -2,19] и -2,33 (SE 0,08) [95% CI: -2,50, -2,17] в

абатацепт s.c. групата и адалимумаб групата, съответно, на 24 месеца, с подобни промени във

времето. На 24-я месец 50,6% (127/251) [95% CI: 44,4, 56,8] от пациентите в абатацепт и 53,3%

(130/244) [95% CI: 47,0, 59,5] от пациентите в адалимумаб групите са постигнали DAS 28 ˂ 2,6.

Подобрението спрямо изходното ниво, измерено чрез HAQ-DI на 24 месеца, с течение на

времето също е сходно между абатацепт s.c. и адалимумаб s.c.

Оценките за безопасност и структурни увреждания са проведени на една и две години. Общият

профил на безопасност по отношение на нежеланите реакции е сходен между двете групи през

24-месечния период. След 24 месеца нежелани реакции се съобщават при 41,5% (132/318) и

50% (164/328) при пациенти,

лекувани с абатацепт и с адалимумаб. Сериозни нежелани

реакции се съобщават при 3,5% (11/318) и 6,1% (20/328) от съответната група. На 24-я месец

при 20,8% (66/318) от пациентите на абатацепт и 25,3% (83/328) на адалимумаб са прекъснали.

В SC-II сериозни инфекции

са съобщени при 3,8% (12/318) от пациентите, лекувани с абатацепт

s.c. ежеседмично, никоя от които не е довела до прекратяване на лечението и в 5,8% (19/328) от

пациентите, лекувани с адалимумаб s.c. всяка друга седмица, водещи до 9 прекъсвания за 24-

месечния период.

Честотата на реакциите на мястото на приложение е 3,8% (12/318) и 9,1% (30/328) на 12 месеца

(р=0,006) и 4,1% (13/318) и 10,4% (34/328) в 24 месец за абатацепт s.c. и адалимумаб s.c.,

съответно. През 2-годишния период на проучването 3,8% (12/318) и 1,5%, (5/328) пациенти,

лекувани с абатацепт s.c. и адалимумаб s.c. съответно докладват леки до умерени по тежест

автоимунни нарушения (напр. псориазис, феномен на Рейно, еритема нодозум).

Проучване SC-III: Индукция на ремисия при нелекувани с метотрексат пациенти, с

ревматоиден артрит

Рандомизирано и двойносляпо

проучване оценява подкожно приложен

абатацепт в комбинация

с метотрексат (абатацепт + MTX), подкожно приложен абатацепт като монотерапия, или

метотрексат като монотерапия (група на MTX) при индукция

на ремисия след 12 месеца

лечение и поддържане на ремисия без лекарство след пълно прекратяване на приема на

лекарството при нелекувани с MTX възрастни пациенти с високо активен, ранен ревматоиден

артрит с лоши прогностични фактори. Пълното прекратяване на приема на лекарството води до

липса на ремисия (възстановяване на активно заболяване) при всичките три рамена (абатацепт с

метотрексат, абатацепт или самостоятелно приложен метотрексат) при по-голямата част от

пациентите (Tаблица 4).

Таблица 3:

Честота на ремисия в края на терапията и фази на прекратяване на

лечението при проучване SC-III

Брой пациенти

Абатацепт

подкожно+ MTX

n =119

MTX

n =116

Абатацепт

подкожно

n =116

Дял на рандомизирани пациенти с индуциране на ремисия след 12-месечно лечение

DAS28-ремисия

Съотношение на шансовете

(95% CI) спрямо MTX

P стойност

60,9%

2,01 (1,18, 3,43)

0,010

45,2%

42,5%

0,92 (0,55, 1,57)

SDAI клинична ремисия

Изчислена разлика (95% CI)

спрямо MTX

42,0%

17,02 (4,30, 29,73)

25,0%

29,3%

4,31 (-7,98, 16,61)

Boolean клинична ремисия

Изчислена разлика (95% CI)

спрямо MTX

37,0%

14,56 (2,19, 26,94)

22,4%

26,7%

4,31 (-7,62, 16,24)

Дял на рандомизирани пациенти в ремисия на 12 месеца и на 18 месеца

(6 месеца на пълно прекратяване на лечението)

DAS28-ремисия

Съотношение на шансовете

(95% CI) спрямо MTX

P стойност

14,8%

2,51 (1,02, 6,18)

0,045

7,8%

12,4%

2,04 (0,81, 5,14)

DAS28-дефинирана ремисия (DAS28-CRP <2,6)

SDAI критерий (SDAI ≤ 3,3)

При SC-III профилите на безопасност на трите групи на лечение (абатацепт + MTX, абатацепт

монотерапия, група на MTX) са сходни. По време на периода на 12-месечно лечение, нежелани

реакции са съобщени при 44,5% (53/119), 41,4% (48/116), и 44,0% (51/116) и сериозни нежелани

реакции са съобщени при 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) и 0,9% (1/116) от пациентите, съответно в

трите групи на лечение. Сериозни инфекции

се съобщават при 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) и 0%

(0/116) пациенти.

Рентгенографски отговор

При проучване II, VІ и SC-II е оценено рентгенографски структурното увреждане на ставите за

период от две години. Резултатите са измерени с помощта на Genant-модифициран

TSS (Total

Sharp score) и неговите компоненти,

ерозионният скор и скора на стеснението на свободното

пространство в ставата (Joint Space Narrowing, JSN).

При проучване ІІ изходната медиана TSS е била 31,7 при пациентите на лечение с абатацепт и

33,4 при пациентите на плацебо. Абатацепт/метотрексат намалява скоростта на прогресия на

структурното увреждане в сравнение с плацебо/метотрексат след 12 месеца лечение, както е

показано на Таблица 4. Скоростта на прогресия на структурното увреждане през втората година

е била значимо по-ниска в сравнение с тази през първата година за пациенти,

рандомизирани на

абатацепт (p < 0,0001). Пациентите, навлизащи в етапа на продължение след 1 година

двойносляпо лечение, са получили лечение с абатацепт, а рентгенографската прогресия е

изследвана в продължение на 5 години. Данните са анализирани

спореднаблюденията при

използване на средната промяна в тоталния скор от визитата от предишната година. Средната

промяна е била 0,41 и 0,74 от година 1 до година 2 (n=290, 130), 0,37 и 0,68 от година 2 до

година 3 (n=293, 130), 0,34 и 0,43 от година 3 до година 4 (n=290, 128) и промяната е била 0,26 и

0,29 (n=233, 114) от година 4 до година 5 за пациенти, първоначално рандомизирани на

абатацепт плюс MTX и съответно плацебо плюс MTX.

Таблица 4:

Средни рентгенографски промени на 12-ия месец при

проучване II

Параметър

Абатацепт/MTX

n =391

Плацебо/MTX

n=195

P-стойност

a

Total Sharp score

1,21

2,32

0,012

Ерозионен скор

0,63

1,14

0,029

JSN скор

0,58

1,18

0,009

Въз основа на непараметричен анализ.

При проучване VІ средната промяна в TSS на 12-ия месец е значително по-ниска при

пациентите, лекувани с абатацепт плюс метотрексат в сравнение с лекуваните с метотрексат

плюс плацебо. На 12-ия месец 61% (148/242) от пациентите, лекувани с абатацепт плюс

метотрексат и 53% (128/242) от пациентите, лекувани с метотрексат плюс плацебо, не са

показали прогресия (TSS ≤ 0). Прогресията на структурното увреждане е по-ниска при

пациенти на продължително лечение с абатацепт плюс метотрексат (в продължение на

24 месеца) в сравнение с пациенти, които първоначално са получавали метотрексат плюс

плацебо (в продължение на 12 месеца) и след това са преминали на абатацепт плюс метотрексат

през следващите 12 месеца. От пациентите, които са участвали в отворения 12-месечен период

на проучването, 59% (125/213) от пациентите на продължително лечение с абатацепт плюс

метотрексат и 48% (92/192) от пациентите, които първоначално са получавали метотрексат и са

преминали след това на комбинация с абатацепт, не са показали прогресия.

При проучване SC-II структурното увреждане на ставите е оценено рентгенографски и се

изразява като промяна от изходното ниво в van der Heijde-модифициран

Total Sharp score

(mTSS) и неговите компоненти. Подобно инхибиране

се наблюдава в двете терапевтични групи

до 24 месеца (mTSS (средно ± стандартно отклонение [SD] = 0,89 ± 4,13 срещу 1,13 ± 8,66),

ерозионен скор (0,41 ± 2,57 срещу 0,41 ± 5,04), и JSN скор (0,48 ± 2,18 срещу 0,72 ± 3,81)) за

абатацепт (п = 257) и адалимумаб (N = 260) групи, съответно.

В проучване SC-III, е оценено структурното увреждане на ставите посредством ЯМР. Групите

на абатацепт + МТХ имат по-слаба прогресия в структурното увреждане в сравнение с групата

на МТХ, както е отразено по средна терапевтична разлика на групата на абатацепт+МТХ

спрямо групата на МТХ (Таблица 5).

Таблица 5:

Структурна и възпалителна ЯМР оценка в проучване SC-III

Средна терапевтична разлика между приложен подкожно абатацепт+МТХ спрямо

МТХ на 12 месеца (95% CI)*

ЯМР ерозионен скор

-1,22 (-2,20, -0,25)

ЯМР остеит/костен едем скор

-1,43 (-2,68, -0,18)

ЯМР синовит скор

-1,60 (-2,42, -0,78)

* n = 119 за подкожно приложен абатацепт + МТХ; n = 116 за МТХ

Повлияване на физическата функция

Подобрението на физическата функция е измерено с помощта на Bъпросник за здравна оценка

на индекса на инвалидността (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) при

проучвания II, III, IV, V и VІ и модифицирания

HAQ-DI в проучване I. При проучване SC-I

подобрението спрямо изходните стойности , измерено с помощта на HAQ-DI след 6 месеца и с

течение на времето, е било сходно между подкожното и интравенозно приложение. Резултатите

от проучване II, III и VІ са показани на Таблица 6.

Таблица 6:

Подобрение на физическата функция при контролирани проучвания

Нелекувани с

Метотрексат

Незадоволителен

отговор към

Метотрексат

Незадоволителен

отговор към TNF-

инхибитор

Проучване VI

Проучване ІІ

Проучване ІІІ

индекс на

инвалидността

Абатацеп

+MTX

Плацебo

+MTX

Абатацеп

+MTX

Плацебo

+MTX

Абатацепт

+DMARDs

Плацебо

+DMARDs

Изходни стойности

(средно)

(n=254)

(n=251)

1,69

(n=422)

1,69

(n=212)

1,83

(n=249)

1,82

(n=130)

Средно подобрение

спрямо изходните

стойности

На 6-ия месец

0,85

(n=250)

0,68

(n=249)

0,59***

(n=420)

0,40

(n=211)

0,45***

(n=249)

0,11

(n=130)

На 12-ия месец

0,96

(n=254)

0,76

(n=251)

0,66***

(n=422)

0,37

(n=212)

Процент на

пациентите с

клинично

значимо

подобрение

На 6-ия месец

61%***

47%***

На 12-ия месец

64%***

*** p < 0,001, абатацепт спрямо плацебо.

p < 0,05, абатацепт плюс MTX спрямо MTX плюс плацебо

Фиксирана доза около 10 mg/kg (вж. точка 4.2)

Съпътстващите DMARDs включват един или повече от следните продукти: метотрексат,

хлорохин/хидроксихлорохин,

сулфасалазин, лефлуномид, азатиоприн, злато и анакинра.

Въпросник за здравна оценка; 0 = най-добра, 3 = най-лоша; 20 въпроса; 8 категории: обличане и грижа за външния

вид, ставане, хранене, разхождане, хигиена, обхват на движенията, стискане и активност

Намаление на HAQ-DI с ≥ 0,3 единици,

спрямо изходните стойности

След 6 месеца, на пациентите е предоставена възможност да бъдат включени в отворено проучване.

При проучване II, при пациентите с клинично

значимо подобрение на 12-ия месец, 88% са

запазили отговора на 18-ия месец, а 85% и на 24-ия месец. По време на отворения период на

проучвания I, II, III и VІ, подобрението на физическата функция се е запазило съответно в

продължение на 7 години,

5 години,

5 години и 2 години.

В проучване SC-III, процентът на участниците с HAQ отговор като мярка за клинично

значимо

подобрение във физическата функция

(намаление на HAQ-DI с ≥ 0,3 единици,

спрямо

изходните стойности) е по-голям за групата на абатацепт+MTX спрямо групата на MTX на

месец 12 (съответно 65,5% спрямо 44,0%; терапевтична разлика спрямо групата на MTX 21,6%

[95% CI: 8,3, 34,9]).

Свързани със здравето резултати и качество на живот

Свързаното със здравето качество на живот е оценено с помощта на SF-36 въпросник на 6-ия

месец при проучвания I, II и III и на 12-ия месец при проучвания I и II. При тези проучвания,

клинично

и статистически значимо подобрение е наблюдавано в групата на абатацепт, в

сравнение с групата на плацебо, по отношение на всички 8 категории от SF-36 въпросника

(4 физически категории: физическа функция,

изпълнението на определени физически дейности,

болки в тялото, общо здравословно състояние; и 4 категории, свързани с умствената активност:

жизненост, социална дейност, емоционална роля, състояние на умствената дейност), наред с

обобщеното представяне на физическия (PCS) и умствения (MCS) компонент. При проучване

VІ, подобрение в PCS и MCS е наблюдавано на 12-ия месец в групата на абатацепт плюс

метотрексат в сравнение с групата на метотрексат плюс плацебо и това подобрение се е

запазило в продължение на 2 години.

Проучване VІІ: Безопасност на абатацепт при пациенти със или без очистване от предшестваща

терапия с TNF-инхибитор

Отворено проучване за интравенозно прилаган абатацепт при небиологични

DMARDs е

проведено при пациенти с активен RA, които са показали незадоволителен отговор на

предшестваща (период на очистване най-малко 2 месеца; n=449) или настояща (без период на

очистване; n=597) терапия с TNF-инхибитор (проучване VІІ). Първичният резултат, честотата

на нежеланите събития, сериозните нежелани събития и прекратяване на лечението вследствие

нежелани събития по време на 6-месечното лечение, са били сходни при пациентите, които при

включване в проучването са били лекувани или понастоящем са лекувани с TNF-инхибитор.

По

същия начин е имало сходство и по отношение честотата на сериозните инфекции.

Проучване SC-I: Подпроучване за предварително напълнена писалка

Пациенти в подпроучване (n=117) на отворено продължение на проучване SC-I, получават

125 mg абатацепт подкожно, приложен всяка седмица чрез предварително напълнена

спринцовка,

в продължение на най-малко 4 седмици като след това са преминали да получават

125 mg абатацепт s.c., приложен веднъж седмично чрез предварително напълнената писалка, за

период от 12 седмици. Коригираната средна геометрична стойност на абатацепт при най-ниска

концентрация

в стационарно състояние (Cminss) е 25,3 µg/ml

за предварително напълнена

писалка за подкожно приложение

и 27,8 µg/ml

за предварително напълнена спринцовка

за

подкожно приложение

с коефициент 0,91 [90% CI: 0,83, 1,00]. По време на 12-седмичния

период на подпроучването за предварително напълнена писалка, няма докладвани смъртни

случаи или свързани тежки нежелани събития. Трима пациенти са имали тежки нежелани

реакции (инфекция

на следоперативна рана, H1N1 инфлуенца

и миокардна исхемия, по една

при пациент), за които се смята, че не са свързани с проучвания лекарствен продукт. По време

на този период се наблюдават общо шест прекъсвания на лечението като само едно от тях се

дължи на нежелано събитие (тежка нежелана реакция, свързана с инфекция на следоперативна

рана). Двама пациенти (2/117, 1,7%), използвали s.c. предварително напълнената писалка са

имали локални реакции на мястото на инжекцията.

Клинична ефикасност и безопасност при възрастни с псориатичен артрит

Ефикасността и безопасността на абатацепт е оценена при две рандомизирани, двойнослепи,

плацебо-контролирани

клинични

изпитвания

(PsA-I и PsA-II) при възрастни пациенти на

възраст на и над 18 години. Пациентите са били с активен PsA (≥ 3 оточни стави и ≥ 3

болезнени стави), въпреки предишна DMARD терапия и са имали псориатична кожна лезия

поне 2 cm в диаметър.

При проучване PsA-I, 170 пациенти

са получавали плацебо или абатацепт интравенозно на ден

1, 15, 29 и след това на всеки 28 дни при двойносляпо

приложение

за 24 седмици, последвано

от отворено приложение

на абатацепт 10 mg/kg интравенозно на всеки 28 дни. Пациентите са

рандомизирани на плацебо или абатацепт 3 mg/kg, 10 mg/kg, или две дози от 30 mg/kg,

последвани от 10 mg/kg, без изход за 24 седмици, последвано от отворено приложение на

абатацепт 10 mg/kg интравенозно на месец всеки месец. По време на изпитването се допуска

пациентите да получават като съпътстващо лечение установени дози метотрексат, ниски дози

кортикостероиди (еквивалентни на ≤ 10 mg преднизон)

и/или НСПВС.

При проучване PsA-II, 424 пациенти

са рандомизирани 1:1 да получават двойносляпо,

ежеседмично подкожно плацебо или абатацепт 125 mg , без натоварваща доза за 24 седмици,

последвано от отворено приложение

на абатацепт 125 mg подкожно седмично. По време на

изпитването се допуска пациентите да получават като съпътстващо лечение установени дози

метотрексат, сулфасалазин, лефлуномид, хидроксихлороквин,

ниски дози кортикостероиди

(еквивалентни на

10 mg преднизон) и/или

НСПВС. Пациентите, които не са имали

подобрение поне 20 % от изходното ниво в броя на техните оточни и чувствителни стави до

семица 16, са прехвърлени на отворено приложение на абатацепт 125 mg подкожно седмично.

Първичната крайна точка за PsA-I и за PsA-II е процентът пациенти,

получили

ACR 20 отговор

на седмица 24 (ден 169).

Клиничен отговор

Признаци и симптоми

Процентът от пациентите, получили ACR 20, 50 или 70 отговори с препоръчителната доза

абатацепт в проучвания PsA-I (10 mg/kg интравенозно)

и PsA-II (125 mg подкожно), са

представени по-долу в таблица 7.

Таблица7:

Процент пациенти с отговори по ACR на седмица 24 в проучвания

PsA-I и PsA-II

PsA-I

2 6 T P

а

PsA-II

2 6 T P

б,в

абатацепт

10 mg/kg

i.v.

N=40

плацебо

N=42

изчислена

разлика

(95% CI)

абатацепт

125 mg

s.c.

N=213

плацебо

N=211

изчислена

разлика (95%

CI)

ACR 20

47,5%*

19,0%

28,7 (9,4,

48,0)

39,4%*

22,3%

17,2 (8,7, 25,6)

ACR 50

25,0%

2,4%

22,7 (8,6,

36,9)

19,2%

12,3%

6,9 (0,1, 13,7)

ACR 70

12,5%

12,5 (2,3,

22,7)

10,3%

6,6%

3,7 (-1,5, 8,9)

2 6 T P

P 2 6 T

p < 0.05 спрямо плацебо, не са оценявани p стойности за ACR 50 и ACR 70.

2 6 T P

P 2 6 T

37% от пациентите

са с предишна терапия с TNF-инхибитор.

2 6 T P

P 2 6 T

61% от пациентите са с предишна терапия с TNF-инхибитор.

2 6 T P

P 2 6 T

Пациенти, които са имали по-малко от 20% подобрение в броя на чувствителни и оточни стави на седмица 16,

достигат критерий за изход и се считат за пациенти

без отговор.

Значително по-голям процент пациенти

са получили ACR 20 отговор след терапия с абатацепт

10 mg/kg интравенозно в PsA-I или 125 mg подкожно в PsA-II в сравнение с плацебо на седмица

24 в общата популация на проучването. Повече ACR 20 отговори са наблюдавани с абатацепт

спрямо плацебо, независимо от наличието на предходна терапия с TNF-инхибитор в двете

проучвания. В по-малкото проучване PsA-I, ACR 20 отговорите с абатацепт 10 mg/kg

интравенозно спрямо плацебо, при пациенти,

нелекувани досега с TNF-инхибитор,

са

съответно 55,6% спрямо 20,0%, а при пациенти, които са имали предходна терапия с TNF-

инхибитор са съответно 30,8% спрямо 16,7%. В проучване PsA-II, ACR 20 отговорите с

абатацепт 125 mg подкожно спрямо плацебо при пациенти,

нелекувани досега с TNF-

инхибитор,

са съответно 44,0% спрямо 22,2%, (21,9 [8,3, 35,6], изчислена разлика [95% CI]), а

при пациенти които са имали предходна терапия с TNF-инхибитор са съответно 36,4% спрямо

22,3%, (14,0 [3,3, 24,8], изчислена разлика [95% CI]).

Повече ACR 20 отговори се наблюдават в проучване PsA-II с абатацепт 125 mg подкожно

спрямо плацебо, независимо от съпътстваща небиологична DMARD терапия. ACR 20

отговорите с абатацепт 125 mg подкожно спрямо плацебо, при пациенти,

които не са изполвали

небиологична DMARD терапия са съответно 27,3% спрямо 12,1%, (15,15 [1,83, 28,47],

изчислена разлика [95% CI]), а при пациенти,

които са изполвали небиологична DMARD

терапия са съответно 44,9% спрямо 26,9% (18,00 [7,20, 28,81], изчислена разлика [95% CI]).

Клиничните отговори се запазват или се подобряват до една година в проучвания PsA-I и PsA-

Структурен отговор

В проучване PsA-II, процентът на пациентите без рентгенографска прогресия (

0 промяна от

изходно ниво) в общия PsA-модифициран SHS на рентгеновите снимки на седмица 24 е по-

висок с абатацепт 125 mg подкожно (42,7%) отколкото с плацебо (32,7%) (10,0 [1,0, 19,1]

изчислена разлика [95% CI]).

Повлияване на физическата функция

В проучване PsA-I, процентът на пациентите с

0,30 намаление спрямо изходно ниво в скор

HAQ-DI е 45,0% с абатацепт интравенозно спрямо 19,0% с плацебо (26,1 [6,8, 45,5], изчислена

разлика [95% CI]) на седмица 24. В проучване PsA-II, процентът пациенти с поне

0,35

намаление спрямо изходно ниво в скор HAQ-DI е 31,0% с абатацепт спрямо 23,7% с плацебо

(7,2 [-1,1, 15,6], изчислена разлика [95% CI]). Подобрение в скор HAQ-DI се запазва или

подобрява до една година при продължаваща терапия с абатацепт и в двете проучвания PsA-I и

PsA-II.

Не се наблюдава значима промяна в скор PASI с абатацепт през 24 седмичния, двойносляп

период. Пациентите включени в двете PsA проучвания са имали лек до умерен псориазис с

медиана на скор PASI 8,6 в PsA-I и 4,5 в PsA-II. В проучване PsA-I, процентът на пациентите

достигнали PASI 50 отговор е 28,6% с абатацепт спрямо 14,3% с плацебо (14,3 [-15,3, 43,9],

изчислена разлика [95% CI]), а процентът на пациентите достигнали PASI 75 отговор е 14,3% с

абатацепт спрямо 4,8% с плацебо (9,5 [-13,0, 32,0], изчислена разлика [95% CI]). В проучване

PsA-II, процентът на пациентите достигнали PASI 50 отговоре 26,7% с абатацепт спрямо 19,6%

с плацебо (7,3 [-2,2, 16,7], изчислена разлика [95% CI]), а процентът на пациентите достигнали

PASI 75 отговор е 16,4% с абатацепт спрямо 10,1% с плацебо (6,4 [-1,3, 14,1], изчислена разлика

[95% CI]).

Педиатрична популация

ORENCIA прах за концентрат за инфузионен

разтвор и ORENCIA инжекционен

разтвор в

предварително напълнена спринцовка са одобрени при педиатрични пациенти с пЮИА. Моля

вижте КХП за ORENCIA прах за концентрат за инфузионен

разтвор 250 mg и ORENCIA

инжекционен

разтвор в предварително напълнена спринцовка 125 mg, 87,5 mg и 50 mg.

5.2

Фармакокинетични свойства

Ревматоиден артрит при възрастни

Средната геометрична оценка (90% доверителен интервал) за бионаличността на абатацепт

след подкожно приложение в сравнение с интравенозното приложение,

е 78,6% (64,7%, 95,6%).

Средната стойност (диапазон) за c

и c

в стационарно състояние (steady state), наблюдавано

след 85 дни лечение, е била съответно 32,5 μg/ml (6,6 до 113,8 μg/ml) и 48,1 μg/ml (9,8 до132,4

μg/ml).

Средните стойности за системен клирънс (0,28 ml/h/kg), обем на разпределение

(0,11 l/kg) и терминален полуживот (14, 3 дни) са сравними между подкожното и интравенозно

приложение.

Проведено е еднократно проучване за определяне ефекта от употребата на абатацепт като

монотерапия върху имуногенността след подкожно приложение

без интравенозна натоварваща

доза. Когато интравенозната натоварваща доза не е прилагана, средната стойност на най-

ниската възможна концентрация от 12,6 μg/ml е била достигната след 2-седмично дозиране.

Ефикасността по време на това проучване изглежда съвместима с проучвания, които включват

интравенозна натоварваща доза, но ефектът от липсата на интравенозна натоварваща доза

върху настъпването на ефикасността не е официално проучен.

Подобно на данните от интравенозното приложение,

популационните

фармакокинетични

анализи за подкожно приложение

на абатацепт при пациенти

с ревматоиден артрит показват, че

е налице склонност към повишаване клирънса на абатацепт с увеличаване на телесното тегло.

Възрастта и полът (в случай, че са направени корекции по отношение на телесното тегло) не

повлияват явния клирънс. Едновременното приложение

на MTX, НСПВС, кортикостероиди и

TNF-инхибитори

не повлияват привидния

клирънс на абатацепт.

Псориатичен артрит при възрастни

В PsA-I, пациентите са рандомизирани

да получават плацебо интравенозно или абатацепт 3

mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg), или две дози по 30 mg/kg последвани от 10 mg/kg

(30/10 mg/kg), на ден 1, 15, 29 и след това на всеки 28-и ден. В това проучване, стационарните

концентрации на абатацепт са дозозависими. Средно геометричната (CV%) c

на ден 169 е 7,8

μg/ml (56,3%) за схемите 3/3 mg/kg, 24,3 μg/ml (40,8%) за 10/10 mg/kg и 26,6 μg/ml (39,0%) за

30/10 mg/kg.

В проучване PsA-II, след ежеседмично подкожно приложение на абатацепт 125 mg,

стационарно състояние на абатацепт се достига на ден 57 със средно геометрична (CV%) c

варираща от 22,3 (54,2%) до 25,6 (47,7%) μg/ml съответно на ден 57 до 169.

В съответствие с резултатите, наблюдавани по-рано при пациентите с RA, популационните

фармакокинетични анализи на абатацепт при пациенти с PsA показват тенденция към по-висок

клирънс (l/h) на абатацепт с повишаване на телесното тегло.

5.3

Предклинични данни за безопасност

Не е наблюдавана мутагенност или кластогенност при абатацепт при батерия от

in vitro

проучвания. При проучване за карциногенност

при мишки, е наблюдавана повишена честота на

поява на малигнени лимфоми и тумори на млечната жлеза (при женските). Повишената честота

на лимфоми и тумори на млечната жлеза, наблюдавана при мишки, на които е прилаган

абатацепт, може да бъде свързана с намаления контрол съответно върху вируса на левкемия

при мишките и вируса на тумури на млечната жлеза при мишки, в случай на продължително

имуномодулиране. При едногодишно токсикологично проучване при маймуни от рода

cynomolgus, приложението на абатацепт не е било свързано с каквато и да е значима

токсичност. Обратимите фармакологични ефекти отговарят на минималното преходно

понижение

на серумния IgG и минималното до тежко лимфоидно изчерпване на

герминативните центрове в слезката и/или лимфните възли. Няма данни за наличието на

лимфоми или пренеопластични морфологични

промени, независимо от наличието на вирус,

лимфокриптовирус,

за който е известно, че причинява подобни лезии при имуносупресирани

маймуни в рамките на това проучване. Значението на тези находки за клиничната употреба на

абатацепт не е известно.

Абатацепт няма нежелани ефекти върху фертилитета при мъжки и женски плъхове. Проведени

са проучвания с абатацепт върху ембрио-феталното развитие при мишки, плъхове и зайци, при

дози от 20 до 30 пъти по-високи от дозата при човека - 10 mg/kg, при което не са наблюдавани

нежелани ефекти върху поколението. При плъхове и зайци,

експозицията на абатацепт е била

до 29 пъти по-висока спрямо тази при човека при 10 mg/kg, въз основа на AUC. Установено е,

че абатацепт преминава през плацентата при плъхове и зайци. По време на проучванията с

абатацепт върху пре- и постнаталното развитие при плъхове, не са наблюдавани нежелани

ефекти върху малките, чийто майки са получавали абатацепт в дози до 45 mg/kg, превишаващи

3 пъти експозицията при хора при 10 mg/kg, въз основа на AUC. При дози от 200 mg/kg,

превишаващи 11 пъти експозицията при хора при 10 mg/kg, въз основа на AUC, са

наблюдавани ограничени промени в имунната функция

(9 пъти увеличаване на средния отговор

по отношение на образуване на антитела от T-клетките при женски плъхчета и възпаление на

щитовидната жлеза при 1 женско спрямо 10 мъжки и 10 женски плъхчета, оценени

при тази

доза).

Неклинични

проучвания, които имат отношение към употребата в педиатричната популация

Проучвания при плъхове с експозиция на абатацепт, показват патологични промени в имунната

система, включително малък брой смъртоносни инфекции

(при млади плъхове). Освен това

често се наблюдава възпаление на щитовидната жлеза и панкреаса както при млади, така и при

възрастни плъхове, на които е прилаган абатацепт. Младите плъхове изглежда са по-

чувствителни към лимфоцитно

възпаление на щитовидната жлеза. Проучванията при възрастни

мишки и маймуни не показват същите находки. Вероятно повишената чувствителност към

опортюнистични

инфекции,

наблюдавана при млади плъхове, е свързана с експозиция на

абатацепт преди развитието на имунологична памет. Не е известно значението на тези

резултати при хора.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Захароза

Полоксамер 188

Натриев дихидрогенфосфат монохидрат

Динатриев фосфат безводен

Вода за инжекции

6.2

Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с

други лекарствени продукти.

6.3

Срок на годност

2 години

6.4

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

6.5

Вид и съдържание на опаковката

Предварително напълнена спринцовка

един ml (стъкло, тип 1 ) в предварително напълнена

писалка. Спринцовката от стъкло тип 1 е снабдена с покрита капачка и фиксирана игла от

неръждаема стомана, покрита с твърд предпазител за иглата.

Опаковка, съдържаща 4 предварително напълнени писалки и групова опаковка, съдържаща 12

предварително напълнени

писалки (3 опаковки по 4).

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Този лекарствен продукт е предназначен само за еднократна употреба. След изваждане от

хладилника, предварително напълнената писалка трябва да се остави да достигне стайна

температура като се изчакат 30 минути преди инжектирането на ORENCIA. Писалката не

трябва да се разклаща.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят

в съответствие с местните изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Ирландия

8.

НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/389/011-012

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 21 май 2007

Дата на последно подновяване: 21 май 2012

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската

агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

ПРИЛОЖЕНИЕ II

А.

ПРОИЗВОДИТЕЛИ НА БИОЛОГИЧНО АКТИВНОТО ВЕЩЕСТВО И

ПРОИЗВОДИТЕЛИ, ОТГОВОРНИ ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА

ПАРТИДИ

Б

УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОРТЕБА

В.

ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Г.

УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА

УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

А.

ПРОИЗВОДИТЕЛИ НА БИОЛОГИЧНО АКТИВНОТО ВЕЩЕСТВО И

ПРОИЗВОДИТЕЛИ, ОТГОВОРНИ ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ

Име и адрес на производителите на биологично

активното вещество

Lonza Biologics Inc.

101 International Drive

Portsmouth, NH 03801-2815

САЩ

Bristol-Myers Squibb Co.

38 Jackson Road

Devens, MA 01434

САЩ

Име и адрес на производителите, отговорни за освобождаване на партидите

Bristol-Myers Squibb S.R.L.

Contrada Fontana del Ceraso

03012 Anagni

Италия

Swords Laboratories t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics

Cruiserath Road, Mulhuddart

Dublin 15

Ирландия

Печатната листовка на лекарствения продукт трябва да съдържа името и адреса на

производителя, отговорен за освобождаването на съответната партида.

Б.

УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА

Лекарственият продукт се отпуска по ограничено лекарско предписание (вж. Приложение I:

Кратка характеристика на продукта, точка 4.2).

В.

ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Периодични актуализирани доклади за безопасност

Изискванията за подаване на периодични актуализирани доклади за безопасност за този

лекарствен продукт са посочени в списъка с референтните дати на Европейския съюз (EURD

списък), предвиден в чл. 107в, ал. 7 от Директива 2001/83/ЕО, и във всички следващи

актуализации, публикувани

на европейския уебпортал за лекарства.

Г.

УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА

НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

План за управление на риска (ПУР)

ПРУ трябва да извършва изискваните дейности и действия, свързани с проследяване на

лекарствената безопасност, посочени в одобрения ПУР, представен в Модул 1.8.2 на

разрешението за употреба, както и при всички следващи съгласувани актуализации на ПУР.

Актуализиран ПУР трябва да се подава:

по искане на Европейската агенция по лекарствата;

винаги, когато се изменя системата за управление на риска, особено в резултат на

получаване на нова информация,

която може да доведе до значими промени в съотношението

полза/риск, или след достигане на важен етап (във връзка с проследяване на лекарствената

безопасност или минимизиране

на риска).

Допълнителни мерки за свеждане на риска до минимум

ПРУ трябва да предостави сигнална карта за пациента във всяка опаковка, текста на която се

намира в Приложение III.

ПРИЛОЖЕНИЕ III

ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКА

A. ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА

ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА

КАРТОНЕНА КУТИЯ ЗА ОПАКОВКА ОТ 1 ФЛАКОН

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ORENCIA 250 mg прах за концентрат за инфузионен

разтвор

абатацепт

2.

ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А)

Всеки флакон съдържа 250 mg абатацепт.

3.

СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА

Помощни вещества: малтоза, натриев дихидрогенфосфат монохидрат и натриев хлорид

4.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА

Прах за концентрат за инфузионен

разтвор

1 флакон

1 спринцовка,

несъдържаща силикон

5.

НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ

Преди употреба прочетете листовката.

Интравенозно приложение след разтваряне и разреждане

Само за еднократна употреба.

За разтваряне използвайте предоставените в опаковката спринцовки,

несъдържащи силикон.

6.

СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА

ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА

Да се съхранява на място недостъпно за деца.

7.

ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО

8.

ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ

Годен до:

Прочетете листовката за срока на годност на разтворения подукт.

9.

СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ

Да се съхранява в хладилник.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

10.

СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА

ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ,

АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА

Изхвърлете неизползваното количество от разтвора.

11.

ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Ирландия

12.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/389/001 1 флакон и 1 спринцовка,

несъдържаща силикон

13.

ПАРТИДЕН НОМЕР

Партида:

14.

НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ

15.

УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА

16.

ИНФОРАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА

Прието е основание да не се включи информация на Брайлова азбука

17.

УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР — ДВУИЗМЕРЕН БАРКОД

Двуизмерен баркод с включен уникален идентификатор

18.

УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР — ДАННИ ЗА ЧЕТЕНЕ ОТ ХОРА

ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА

КАРТОНЕНА КУТИЯ ЗА ГРУПОВИ ОПАКОВКИ (ВКЛЮЧВАЩА BLUE BOX)

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ORENCIA 250 mg прах за концентрат за инфузионен

разтвор

абатацепт

2.

ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А)

Всеки флакон съдържа 250 mg абатацепт.

3.

СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА

Помощни вещества: малтоза, натриев дихидрогенфосфат монохидрат и натриев хлорид

4.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА

Прах за концентрат за инфузионен

разтвор

Групова опаковка: 2 флакона и 2 несъдържащи силикон спринцовки

(2 опаковки от 1)

Групова опаковка: 3 флакона и 3 несъдържащи силикон спринцовки

(3 опаковки от 1)

5.

НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ

Преди употреба прочетете листовката.

Интравенозно приложение след разтваряне и разреждане

Само за еднократна употреба.

За разтваряне използвайте предоставените в опаковката спринцовки,

несъдържащи силикон.

6.

СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА

ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА

Да се съхранява на място недостъпно за деца.

7.

ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО

8.

ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ

Годен до:

Прочетете листовката за срока на годност на разтворения подукт.

9.

СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ

Да се съхранява в хладилник.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

10.

СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА

ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ,

АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА

Изхвърлете неизползваното количество от разтвора.

11.

ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Ирландия

12.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/389/002 2 флакона и 2 спринцовки,

несъдържащи силикон

(2 опаковки в 1)

EU/1/07/389/003 3 флакона и 3 спринцовки,

несъдържащи силикон

(3 опаковки в 1)

13.

ПАРТИДЕН НОМЕР

Партида:

14.

НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ

15.

УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА

16.

ИНФОРАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА

Прието е основание да не се включи информация на Брайлова азбука

17.

УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР — ДВУИЗМЕРЕН БАРКОД

Двуизмерен баркод с включен уникален идентификатор

18.

УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР — ДАННИ ЗА ЧЕТЕНЕ ОТ ХОРА

ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА

КАРТОНЕНА КУТИЯ КАТО МЕЖДИННА ОПАКОВКА (БЕЗ BLUE BOX)

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ORENCIA 250 mg прах за концентрат за инфузионен

разтвор

абатацепт

2.

ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А)

Всеки флакон съдържа 250 mg абатацепт.

3.

СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА

Помощни вещества: малтоза, натриев дихидрогенфосфат монохидрат и натриев хлорид

4.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА

Прах за концентрат за инфузионен

разтвор

1 флакон

1 спринцовка,

несъдържаща силикон

Компонентите на груповата опаковка не могат да бъдат продавани отделно.

5.

НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ

Преди употреба прочетете листовката.

Интравенозно приложение след разтваряне и разреждане

Само за еднократна употреба.

За разтваряне използвайте предоставените в опаковката спринцовки, несъдържащи силикон.

6.

СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА

ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА

Да се съхранява на място недостъпно за деца.

7.

ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО

8.

ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ

Годен до:

Прочетете листовката за срока на годност на разтворения подукт.

9.

СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ

Да се съхранява в хладилник.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

10.

СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА

ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ,

АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА

Изхвърлете неизползваното количество от разтвора.

11.

ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Ирландия

12.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/389/002 2 флакона и 2 спринцовки,

несъдържащи силикон

(2 опаковки в 1)

EU/1/07/389/003 3 флакона и 3 спринцовки,

несъдържащи силикон

(3 опаковки в 1)

13.

ПАРТИДЕН НОМЕР

Партида:

14.

НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ

15.

УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА

16.

ИНФОРАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА

Прието е основание да не се включи информация на Брайлова азбука

17.

УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР — ДВУИЗМЕРЕН БАРКОД

18.

УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР — ДАННИ ЗА ЧЕТЕНЕ ОТ ХОРА

МИНИМУМ ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖАТ МАЛКИТЕ ЕДИНИЧНИ

ПЪРВИЧНИ ОПАКОВКИ

ЕТИКЕТ НА ФЛАКОНА

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ

ORENCIA 250 mg прах за концентрат за инфузионен

разтвор

аbatacept

Интравенозно приложение

2.

НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ

3.

ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ

4.

ПАРТИДЕН НОМЕР

5.

СЪДЪРЖАНИЕ КАТО МАСА, ОБЕМ ИЛИ ЕДИНИЦИ

6.

ДРУГО

За разтваряне използвайте предоставените в опаковката спринцовки,

несъдържащи силикон.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА

КАРТОНЕНА КУТИЯ ЗА ОПАКОВКИ, СЪДЪРЖАЩИ ПО 4 ПРЕДВАРИТЕЛНО

НАПЪЛНЕНИ СПРИНЦОВКИ С ПРЕДПАЗИТЕЛ НА ИГЛАТА

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ORENCIA 50 mg инжекционен

разтвор в предварително напълнена спринцовка

абатацепт

2.

ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А)

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 50 mg абатацепт в 0,4 ml.

3.

СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА

Помощни вещества: захароза, полоксамер 188, натриев дихидрогенфосфат монохидрат,

динатриев фосфат безводен, вода за инжекции.

4.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА

Инжекционен

разтвор в предварително напълнена спринцовка

4 предварително напълнени

спринцовки

с предпазител за иглата

5.

НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ

Преди употреба прочетете листовката.

Подкожно приложение.

6.

СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА

ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

7.

ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО

8.

ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ

Годен до:

9.

СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ

Да се съхранява в хладилник.

Да не се замразява

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

10.

СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА

ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ,

АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА

11.

ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Ирландия

12.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/389/013 4 предварително напълнени

спринцовки

с предпазител за иглата

13.

ПАРТИДЕН НОМЕР

Партида:

14.

НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ

15.

УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА

16.

ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА

ORENCIA 50 mg

17.

УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР — ДВУИЗМЕРЕН БАРКОД

Двуизмерен баркод с включен уникален идентифи