Kovaltry

Основна информация

  • Търговско наименование:
  • Kovaltry
  • Използвай за:
  • Хората
  • Вид на лекарството:
  • алопатични наркотици

Документи

Локализация

  • Предлага се в:
  • Kovaltry
    Европейски съюз
  • Език:
  • български

Терапевтична информация

  • Терапевтична група:
  • Антихеморагични
  • Терапевтична област:
  • Хемофилия А
  • Терапевтични показания:
  • Лечение и профилактика на кървене при пациенти с хемофилия А (дефицит на вроден дефицит на фактор VІІІ). Kovaltry може да се използва за всички възрастови групи.

Друга информация

Състояние

  • Източник:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Статус Оторизация:
  • упълномощен
  • Номер на разрешението:
  • EMEA/H/C/003825
  • Дата Оторизация:
  • 18-02-2016
  • EMEA код:
  • EMEA/H/C/003825
  • Последна актуализация:
  • 01-03-2018

Доклад обществена оценка

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/235/2016

EMEA/H/C/003825

Резюме на EPAR за обществено ползване

Kovaltry

octocog alfa

Настоящият документ представлява резюме на Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) за

Kovaltry. В него се разяснява как Агенцията е оценила лекарството, за да препоръча разрешаване

за употреба в ЕС и условия на употреба. Документът не е предназначен да предоставя

практически съвети относно употребата на Kovaltry.

За практическа информация относно употребата на Kovaltry, пациентите следва да прочетат

листовката или да попитат своя лекар или фармацевт.

Какво представлява Kovaltry и за какво се използва?

Kovaltry е лекарство, което се използва за лечение и профилактика на кръвоизливи при пациенти

с хемофилия А (наследствено нарушение на кръвосъсирването, причинено от липсата на протеин,

наречен фактор VIII, отговорен за съсирването на кръвта). Съдържа активното вещество октоког

алфа (octocog alfa), което е същото като човешкия фактор VIII.

Как се използва Kovaltry?

Kovaltry се предлага под формата на прах и разтворител за приготвяне на инжекционен разтвор.

Инжекцията се поставя във вена в продължение на няколко минути. Дозата и честотата на

инжекциите зависи от това дали Kovaltry се използва за лечение или за профилактика на

кръвоизливи, от тежестта на дефицита на фактор VIII, от тежестта и локализацията на

кръвоизлива, както и от клиничното състоянието и телесното тегло на пациента.

Kovaltry се отпуска по лекарско предписание и лечението трябва да се прилага само под

наблюдението на лекар с опит в лечението на хемофилия. За повече информация вижте кратката

характеристика на продукта (също част от EPAR).

Kovaltry

EMA/235/2016

Страница 2/3

Как действа Kovaltry?

При пациенти с хемофилия A липсва фактор VIII, протеин, необходим за нормалното съсирване

на кръвта, което е причина те да кървят лесно и е възможно да имат проблеми като кървене в

ставите, мускулите и вътрешните органи. Активното вещество в Kovaltry, октоког алфа, действа в

организма по същия начин както човешкия фактор VIII. Kovaltry заменя липсващия фактор VIII,

като по този начин способства за съсирването на кръвта и предоставя временен контрол върху

кървенето.

Какви ползи от Kovaltry са установени в проучванията?

Ефективността на Kovaltry за предотвратяване и лечение на кръвоизливи е доказана в основно

проучване, включващо 62 пациента на възраст 12 години или по-възрастни с тежка форма на

хемофилия А, които преди това са били лекувани с други продукти, съдържащи фактор VIII.

Броят на кръвоизливите, които се появяват по време на лечението с Kovaltry, се изчислява

средно на 3,8 кръвоизлива за година (най-вече в ставите). Това е сравнено със средно 6,9

кръвоизлива годишно преди лечение с Kovaltry. Сравними резултати се наблюдават при

пациенти, които продължават да вземат лекарството след приключване на първоначалното

проучване.

Около 70% от настъпилите събитията на кървене са били овладени с една инжекция Kovaltry и

около 15% са се повлияли при втора инжекция; при около 80% от случаите повлияването се

счита за добро или отлично. При 12 пациента, при които по време на проучването се налага

извършване на голяма операция, лекарите на пациентите също са оценили контрола върху

загубата на кръв като добър или отличен.

Второ проучване включва 51 деца под 12-годишна възраст, лекувани преди това с други

продукти, съдържащи фактор VIII, които също са имали средно по 3,8 кръвоизлива годишно по

време на лечението с Kovaltry (най-вече свързани с наранявания). При около 90% от случаите

повлияването от лечението се счита за добро или отлично.

Данните от подкрепящо проучване също потвърждават ползите от превантивното лечение с

Kovaltry за намаляване на броя на кръвоизливите.

Какви са рисковете, свързани с Kovaltry?

Реакции на свръхчувствителност (алергични реакции) са рядкост при Kovaltry, като засягат от 1

пациент на 1 000 до по-малко от 1 на 100 пациента. Ако се появят, могат да включват ангиоедем

(подуване на тъканите под кожата), усещане за парене и боцкане на мястото на инжектиране,

втрисане, зачервяване, сърбящ обрив по цялото тяло, главоболие, копривна треска, хипотония

(ниско кръвно налягане), летаргия, гадене (позиви за повръщане), безпокойство, тахикардия

(ускорен пулс), стягане в гърдите, изтръпване, повръщане и хрипове. В някои случаи тези

реакции могат да станат тежки.

Пациентите могат да развият антитела срещу протеини от хамстер или мишки; лекарството не

трябва да се използва при пациенти, които са свръхчувствителни (алергични) към октоког алфа

или към протеини от хамстер или мишки. Също така при лекарствата с фактор VIII има риск

някои от пациентите да развият инхибитори (антитела) срещу фактор VIII, в резултат на което

действието на лекарството да спре и това да доведе до загуба на контрол върху кървенето.

За пълния списък на всички нежелани лекарствени реакции и ограничения, съобщени при

Kovaltry, вижте листовката.

Kovaltry

EMA/235/2016

Страница 3/3

Защо Kovaltry е разрешен за употреба?

Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) на Агенцията реши, че

ползите от Kovaltry са по-големи от рисковете, и препоръча Kovaltry да бъде разрешен за

употреба в ЕС. Доказано е, че Kovaltry е ефективен както при предотвратяване, така и при

лечение на кръвоизливи, включително контролиране на загуба на кръв по време на хирургична

интервенция, и може да се използва във всички възрастови групи. По отношение на

безопасността, съобщените ефекти са в съответствие с тези, които се очакват за продукт,

съдържащ фактор VIII. Друго доказателство за ефективността и безопасността при пациенти,

лекувани преди това с лекарства, съдържащи фактор VIII, и допълнителни данни за

дългосрочната употреба при деца трябва да бъдат предоставени от продължаващите проучвания.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и

ефективна употреба на Kovaltry?

Разработен е план за управление на риска, за да се гарантира, че Kovaltry се използва възможно

най-безопасно. Въз основа на този план информацията за безопасността е включена в кратката

характеристика на продукта и в листовката за Kovaltry, включително подходящи предпазни мерки

за здравните специалисти и пациентите.

Допълнителна информация може да се намери в резюмето на плана за управление на риска

В допълнение, фирмата, която предлага Kovaltry на пазара, ще завърши проучвания за

изследване на безопасността и ефикасността на лекарството при пациенти, които преди това не

са били лекувани с други продукти, съдържащи фактор VIII, както и за представяне на

допълнително доказателство за безопасността и ефикасността на продължителното лечение с

Kovaltry при деца.

Допълнителна информация за Kovaltry:

Пълният текст на EPAR и резюме на плана за управление на риска за Kovaltry може да се намери

на уебсайта на Агенцията: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public

assessment reports. За повече информация относно лечението с Kovaltry прочетете листовката

(също част от EPAR) или попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Листовка за пациента

Б. ЛИСТОВКА

Листовка: информация за потребителя

Kovaltry 250

IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Kovaltry 500 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Kovaltry 1000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Kovaltry 2000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Kovaltry 3000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Рекомбинантен човешки коагулационен фактор VІІІ (октоког алфа)

(Recombinant human coagulation factor VIII (octocog alfa))

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото

установяване на нова информация относно безопасността. Можете да дадете своя принос като

съобщите всяка нежелана реакция, която сте получили. За начина на съобщаване на нежелани

реакции вижте края на точка 4.

Прочетете внимателно цялата листовка преди да започнете да използвате това лекарст

во,

тъй като тя съдържа важна за Вас информация

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може

да им навреди, независимо че признаците на тяхното заболяване са същите като Вашите.

Ако полу

чите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или

фармацевт. Това включва и всички възможни нежелани реакции, неописани в тази

листовка. Вижте точка 4.

Какво съдържа тази листовка

Какво представлява Kovaltry и за какво се използва

Какво трябва да знаете, преди да използвате Kovaltry

Как да използвате Kovaltry

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате Kovaltry

Съдържание на опаковката и допълнителна информация.

1.

Какво представлява Kovaltry и за какво се използва

Kovaltry е лекарство, което съдържа активното вещество човешки рекомбинантен

коагулационен фактор VІІІ, наричано още октоког алфа. Kovaltry е получен чрез

рекомбинантна технология без добавяне на никакви компоненти от човешки или животински

произход в процеса на производство. Фактор VIII е протеин, който естествено се съдържа в

кръвта и у

частва в нейното съсирване.

Kovaltry се използва за лечение и предпазване от кръвоизливи при възрастни, юноши и деца от

всички възрасти с хемофилия А (вроден дефицит на фактор VІІІ).

2.

Какво тр

ябва да знаете, преди да използвате Kovaltry

Не използвайте Kovaltry

ако сте алергични към октоког алфа или към някоя от останалите съставки на това

лекарство (изброени в точка 6 и в края на точка 2).

ако сте алергични към миши белтъци или белтъци от хамстер.

Не използвайте Kovaltry, ако някое от двете горепосочени се отнася за Вас. Ако не сте сигурни

за това, посъветвайте се с Вашия лекар преди да използвате това лекарство.

Предупреждения и предпазни мерки

Обърнете специално внимание при лечението с Kovaltry и говорете с Вашия лекар или

фармацевт ако:

почувствате стягане в гърдите, замайване (включително, когато се изправяте от седнало

или легнало положение), копривна треска, сърбящ обрив (уртикария), хриптене или Ви се

гади или Ви прималява. Това може да са признаци за рядка тежка остра алергична

реакция (анафилактична реакция) към Kovaltry

. Ако тези оплаквания се появят,

веднага

спрете приложението на продукта

и потърсете лекарска помощ.

кръвоизливът Ви не се овладява с обичайната доза Kovaltry. Образуването на инхибитори

(антитела) е известно усложнение, което може да възникне по време на лечението с

всички лекарства, съдържащи фактор VІІІ. Тези инхибитори, особено във високи нива,

спират правилното действие на лечението и Вие или Вашето дете ще бъдете

проследявани внимателно за развитие на тези инхибитори. Ако кървенето при Вас или

това при Вашето дете не се контролира с Kovaltry

, незабавно информирайте Вашия лекар.

преди при Вас са се образу

вали инхибитори към фактор VІІІ към различен продукт. Ако

преминете на други продукти, съдържащи фактор VІІІ, може да сте изложен на риск от

повторна поява на инхибитор.

са Ви казвали, че имате заболяване на сърцето, или че имате риск за заболяване на

сърцето.

имате нужда от централeн венозен катетър (ЦВК) за приложението на Kovaltry

Възможно е да сте с риск за свързани с ЦВК усложнения, включително локални

инфекции, попадане на бактерии в кръвта (бактериемия) и образуването на кръвен

съсирек в кръвоносния съд (тромбоза) на мястото, на което е поставен катетъра.

Други лекарства и Kovaltry

Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е

възможно да приемете дру

ги лекарства.

Деца и юноши

Изброените предупреждения и предпазни мерки се отнасят за пациенти от всички възрастови

групи, възрастни и деца.

Бременност и кърмене

Няма опит с използването на продукти с фактор VIII по време на бременност и кърмене,

понеже хемофилия А рядко се появява при жени. Ако сте бременна или кърмите, смятате, че

може да сте бременна или планирате бременност, посъветвайте се с Вашия лекар преди

потребата на това лекарство.

Малко вероятно е Kovaltry да повлияе фертилитета при пациенти от мъжки или женски пол,

понеже активното вещество е налично естествено в организма.

Шофиране и работ

а с машини

Ако почувствате замайване или някакви други симптоми, които засягат способността Ви да се

концентрирате и реагирате, не шофирайте и не използвайте машини, докато реакцията не

отзвучи.

Kovaltry съдържа натрий

Това лекарство съдържа натрий, по-малко от 1 mmol (23 mg) на доза, и по тази причина се

приема, че практически не съдържа натрий.

До

кументация

Препоръчва се всеки път, когато използвате Kovaltry, да документирате името и партидния

номер на продукта.

3.

Как да използвате Kovaltry

Лечението с Kovaltry ще бъде започнато от лекар с опит в лечението на пациенти с хемофилия

А. Винаги използвайте това лекарство точно както е описано в тази листовка или както Ви е

казал Вашият лекар или фармацевт. Ако не сте сигурни в нещо, попитайте Вашия лекар или

фармацевт.

Лечение на кръвотечение

Вашият лекар ще изчисли дозата от това лекарство и колко често трябва да я полу

чавате, за да

постигнете необходимото ниво на активност на фактор VІІІ в кръвта. Лекарят трябва винаги да

коригира дозата и честотата на приложение според Вашите индивидуални нужди. Колко

Kovaltry трябва да използвате и колко често трябва да го използвате зависи от много фактори

като:

Вашето тегло

тежестта на Вашата хемофилия

къде е кръвотечението и доколко то е сериозно

дали имате инхибитори и какво е количеството на инхибиторите

нивото на фактор VІІІ, от което имате ну

жда.

Профилактика на кръвотечение

Ако използвате Kovaltry

за предотвратяване на кръвоизливи (профилактика), Вашият лекар ще

изчисли дозата за Вас. Обикновено ще бъде в границите от 20 IU до 40 IU октоког алфа/kg

телесна маса, инжектиран два или три пъти на седмица. В някои случаи, специално при по-

млади пациенти, може да са необходими по-кратки интервали или по-високи дози.

Лабораторни изследвания

Силно се препоръчва да се извършват съответни лабораторни изследвания на Вашата плазма на

подходящи интервали, за да се осигу

ри достигането и поддържането на достатъчни нива на

фактор VІІІ. Особено в случай на големи оперативни интервенции е задължително да се

проведе внимателно проследяване на заместващото лечение чрез коагулационен анализ.

Употреба при деца и юноши

Kovaltry

може да се използва при деца от всички възрасти. При деца на възраст под 12 години е

възможно да са необходими по-високи дози или по-чести инжекции, отколкото тези

необходими при възрастни.

Пациенти с инхибитори

Ако Вашият лекар Ви е казал, че сте образували инхибитори към фактор VІІІ, може да е

необходимо да използвате по-голяма доза Kovaltry

за контрол на кръвоизливите. Ако тази доза

не овладява Вашия кръвоизлив, Вашият лекар може да Ви даде друг продукт.

Говорете с Вашия лекар, ако бихте искали допълнителна информация за това.

Не повишавайте дозата Kovaltry, за да контролирате Вашето кръвотечение, без да се

консу

лтирате с Вашия лекар.

Продължителност на лечението

Вашият лекар ще Ви каже колко често и на какви интервали трябва да се прилага това

лекарство.

Обикновено е необходимо лечението с Kovaltry за хемофилия да продължи цял живот.

Как се дава Kovaltry

Това лекарство трябва да се инжектира във вена в продължение на 2 до 5 мину

ти в зависимост

от общия обем и усещането Ви за комфорт, и трябва да се използва в рамките на 3 часа след

разтваряне.

Как Kovaltry се приготвя за приложение

Да се използват само изделията (флакон с прах с Bio-Set капачка, предварително напълнена

спринцовка, съдържаща разтворител и набор за венепункция), предоставени с всяка опаковка

на това лекарство. Ако тези принадлежности не могат да се използват, свържете се с Вашия

лекар. Ако някоя от принадлежностите в опаковката е разпечатана или повредена, не я

използвайте.

Преди приложение трябва да филтру

вате разтворения продукт за отстраняване на евентуални

твърди частици от разтвора.

Извършвайте филтруването

като следвате стъпките за

приготвяне и/или приложение, описани по-долу. Използвайте приложения набор за

венепункция, понеже той включва и вграден в системата филтър. Ако не е възможно да

използвате приложения набор за венепу

нкция, използвайте отделен филтър, както са Ви

инструктирали Вашите медицинска сестра или лекар.

Не използвайте приложения набор за венепункция за вземане на кръвна проба, понеже той

съдържа вграден в системата филтър. Ако се налага преди инфузията да се вземе кръвна проба,

използвайте набор за приложение без филтър и след това инжектирайте това лекарство през

инжекционен филтър. Ако имате някакви въпроси относно това лекарство и съвместимите с

него самостоятелни филтри, свържете се с Вашия лекар.

Това лекарство

не

трябва да се смесва с дру

ги инфузионни разтвори. Не използвайте разтвори,

съдържащи видими частици или които са мътни. Спазвайте строго у

казанията на Вашия лекар и

използвайте

подробните инструкции за разтваряне и приложение, предоставени в края на

тази листовка.

Ако сте използвали повече от необходимата доза Kovaltry

Не са съобщени случаи на предозиране с рекомбинантния коагулационен фактор VІІІ.

Ако сте използвали повече от необходимата доза Kovaltry, моля кажете на Вашия лекар.

Ако сте про

пуснали да използвате Kovaltry

Приложете Вашата следваща доза веднага и продължете на редовни интервали, според

назначението на Вашия лекар.

Не

използвайте двойна доза, за да компенсирате пропусната доза.

Ако сте спрели употребата на Kovaltry

Не

спирайте да използвате Kovaltry без да се консултирате с Вашия лекар или фармацевт.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с това лекарство, попитайте Вашия лекар

или фармацевт.

4.

Възможни нежела

ни реакции

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не

всеки ги получава.

Най-

тежките

нежелани лекарствени реакции са

алергични реакции

или анафилактичен шок

(нечеста, тежка алергична реакция, засягаща кръвното налягане и дишането). В случай че се

развият алергични или анафилактични реакции,

спрете веднага инжектирането/инфузията и

веднага говорете с Вашия лекар

. Всеки от следните симптоми

по врене на

инжектиране/инфузия

може да е ранен сигнал за алергични и анафилактични реакции:

стягане в гърдите/общо чу

вство на неразположение

замаяност

лека хипотония (леко понижено кръвно налягане, от което може да Ви прималее

при изправяне)

гадене

При пациенти, които са провели предходно лечение с фактор VІІІ (повече от 150 дни лечение),

може да са образуват инхибиторни антитела (вижте точка 2) нечесто (по-малко от 1 на 100

пациенти). Ако това се случи, Вашето лекарство може да спре да действа както трябва и може

да получите продължително кървене. Ако това се случи, трябва веднага да се свържете с Вашия

лекар.

Други възможни нежелани лекарствени реакции:

Чести

(могат да засегнат до 1 на 10 пациенти):

величени лимфни възли (подуване под кожата на шията, подмишниците или

слабините)

сърцебиене (усещане, че сърцето Ви бие силно, бързо, или неправилно)

ускорен пулс

стомашна болка или дискомфорт

лошо храносмилане

повишена температура

болка или дискомфорт в гръдния кош

локални реакции там, където сте инжектирали лекарството (напр. подкожно

кървене, силен сърбеж, поду

ване, чувство на парене, временно зачервяване)

главоболие

замаяност

трудно заспиване

обрив/сърбящ обрив

Нечести

(могат да засегнат до 1 на 100 пациенти):

алергични реакции, включващи тежка внезапна алергична реакция

дисгеузия (странен вкус)

ур

тикария (сърбящ обрив)

пристъпно зачервяване (зачервяване на лицето)

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар. Това включва

всички възможни неописани в тази листовка нежелани реакции. Можете също да съобщите

нежелани реакции директно чрез националната система за съобщаване, посочена в

Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете своя принос за

получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате Kovaltry

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Да се съхранява в хладилник (2 - 8

С). Да не се замразява.

Лекарството да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се прeдпази от светлина.

Можете да съхранявате това лекарство при стайна температура (до 25

С) за ограничен период

от 12 месеца, ако е във външната картонена опаковка. Ако съхранявате това лекарство при

стайна температура, срокът му на годност изтича след 12 месеца или на датата на изтичане на

срока на годност, ако тя е по-рано.

Трябва да отбележ

ите новия срок на годност върху картонената опаковка.

Не

съхранявайте в хладилник след разтваряне. Готовият разтвор трябва да се използва в

рамките на 3 часа. Този продукт е само за еднократна употреба. Всяко неизползвано количество

трябва да се унищожи.

Не

използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху етикета и картонената

опаковка. Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения месец.

Не

използвайте това лекарство, ако забележите частици или разтворът е мътен.

Не

изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци.

Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези

мерки ще спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържа

ние на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа Kovaltry

Прах

Активното

вещество е човешки коагулационен фактор VIII (октоког алфа). Всеки флакон

Kovaltry съдържа номинално 250, 500, 1 000, 2 000 или 3 000 IU октоког алфа.

Другите

съставки са захароза, хистидин, глицин, натриев хлорид, калциев хлорид,

полисорбат 80 (

вижте края на точка 2

Разтворител

Вода за инжекции.

Как изглежда Kovaltry и ка

кво съдържа опаковката

Kovaltry се предлага като прах и разтворител за инжекционен разтвор и е сух бял до бледожълт

прах или компактна маса. След разтваряне разтворът е бистър.

Всяка опаковка Kovaltry съдържа флакон с капачка Bio-Set и предварително напълнена

спринцовка с отделно бутало, както и набор за венепункция (за инжекция във вена).

С всяка опаковка от това лекарство се доставят принадлежностите, необходими за разтваряне и

приложение на това лекарство.

Притежател на разрешението за у

потреба и производител

Притежател на разрешението за употреба

Bayer AG

51368 Leverkusen

Германия

Производител

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee

51368 Leverkusen

Германия

За допълнителна информация относно това лекарство, моля, свържете се с локалния

представител на притежателя на разрешението за употреба:

België/Belgique/Belgien

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva

UAB Bayer

Tel. +37 05 23 36 868

България

Байер България ЕООД

Tел.: 359 02 81 401 01

Luxembourg/Luxemburg

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420 266 101 111

Magyarország

Bayer Hungária KFT

Tel:+36 14 87-41 00

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45 45 23 50 00

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd.

Tel: +35 621 44 62 05

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49 (0)214-30 513 48

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31-(0)297-28 06 66

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372 655 8565

Norge

Bayer AS

Tlf: +47 23 13 05 00

Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ

Τηλ: +30-210-61 87 500

Österreich

Bayer Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43-(0)1-711 46-0

España

Bayer Hispania S.L.

Tel: +34-93-495 65 00

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48 22 572 35 00

France

er HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal

Bayer Portugal, Lda.

Tel: +351 21 416 42 00

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: +385-(0)1-6599 900

România

SC Bayer SRL

Tel: +40 21 529 59 00

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 2999313

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386 (0)1 58 14 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Bayer spol. s r.o.

Tel. +421 2 59 21 31 11

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39 02 397 81

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358- 20 785 21

Κύπρος

NOVAGEM Limited

Tηλ: +357 22 48 38 58

Sverige

Bayer AB

Tel: +46 (0) 8 580 223 00

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371 67 84 55 63

Bayer plc

Tel: +44-(0)118 206 3000

Дата на последно преразглеждане на листовката {ММ/ГГГГ}

Подробна информация за това лекарство е предоставена на уебсайта на Европейската агенция

по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Подробни инструкции за разтваряне и приложение на Kovaltry с помощта на флакон с

капачка за разтваряне (Bio-Set System):

Ще Ви трябват тампони със спирт, стягаща превръзка и лепенки. Тези елементи не са включени

в опаковката Kovaltry.

Измийте ръцете си грижливо със сапун и топла вода. Разтворът трябва да бъде приготвен

на чиста и су

ха повърхност.

Затоплете затворения флакон и спринцовката с разтворителя във Вашите ръце, докато

почувствате, че са затоплени колкото ръцете Ви. Те не трябва да бъдат по-топли от

телесна температура (да не превишава 37 °C).

Отстранете капачето от флакона с прах чрез внимателно движение от

едната към другата страна, което се извършва няколко пъти, докато в

същото време се дърпа нагоре. Отстранете запушалката, прикрепена

към бялата капачка на спринцовката (

A

Внимателно завийте спринцовката към флакона с прах (

B

Поставете флакона изправен на твърда, не-хлъзгава повърхност и го

дръжте внимателно с едната ръка. След това натиснете силно

ограничителя до върха на спринцовката, като използвате вашия палец и

показалец (

C

) докато ограничителя допре края на капачката за

разтваряне (Bio-Set).

Това показва, че системата е активирана (

D

Поставете буталото на спринцовката като го завиете в гумената

запушалка (

E

Инжектирайте разтворителя във флакона с праха като бавно натискате

буталото на спринцовката надолу (

F

Разтворете праха като леко въртите флакона (

G

Не

клатете флакона!

Трябва да сте сигурни, че прахът е разтворен напълно преди употреба.

Преди приложение проверете визуално за наличие на видими частици

или за промени в цвета.

Не

използвайте разтвори, които съдържат

видими частици, или които са мътни.

Обърнете флакона/спринцовка и прехвърлете разтвора в спринцовката

като бавно и плавно изтегляте буталото (

H

). Трябва да сте сигурни, че

цялото количество разтвор е изтеглено в спринцовката. Като държите

спринцовката изправена, отстранете напълно наличния въздух като

натиснете буталото.

Поставете турникет на ръката си. Определете мястото за инжектиране и почистете

кожата с тампон със спирт. Пробийте вената и обезопасете набора за венепункция с

лепенка.

Отвийте спринцовката, за да я махнете от флакона (

I

Прикрепете спринцовката към набора за венепункция чрез завъртане

по посока на часовниковата стрелка и се убедете, че в спринцовката не

навлиза кръв (

J

Свалете турникета!

Инжектирайте разтвора интравенозно в продължение на 2 до 5 минути, като

контролирате визуално позицията на иглата. Скоростта на инжектиране трябва да зависи

от Вашия комфорт, но не трябва да бъде по-висока от 2 ml в минута.

Ако е необходима допълнителна доза, махнете празната спринцовка със завъртане

обратно на часовниковата стрелка. Разтворете желаното количество от продукта,

повтаряйки стъпки 2 - 9, като използвате нова спринцовка и я свържете към набора за

венепункция.

Ако не е необходима друга доза, отстранете набора за венепункция и спринцовката.

Натискайте силно тампона върху мястото на инжектиране на опънатата ръка за около

2 минути. На края поставете малка стягаща превръзка върху мястото на инжектиране и

евентуално добавете лепенка, ако е необходимо.

Листовка: информация за потребителя

Kovaltry 250

IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Kovaltry 500 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Kovaltry 1000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Kovaltry 2000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Kovaltry 3000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Рекомбинантен човешки коагулационен фактор VІІІ (октоког алфа)

(Recombinant human coagulation factor VIII (octocog alfa))

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото

установяване на нова информация относно безопасността. Можете да дадете своя принос като

съобщите всяка нежелана реакция, която сте получили. За начина на съобщаване на нежелани

реакции вижте края на точка 4.

Прочетете внимателно цялата листовка преди да започнете да използвате това лекарст

во,

тъй като тя съдържа важна за Вас информация

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може

да им навреди, независимо че признаците на тяхното заболяване са същите като Вашите.

Ако полу

чите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или

фармацевт. Това включва и всички възможни нежелани реакции, неописани в тази

листовка. Вижте точка 4.

Какво съдържа тази листовка

Какво представлява Kovaltry и за какво се използва

Какво трябва да знаете, преди да използвате Kovaltry

Как да използвате Kovaltry

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате Kovaltry

Съдържание на опаковката и допълнителна информация.

1.

Какво представлява Kovaltry и за какво се използва

Kovaltry е лекарство, което съдържа активното вещество човешки рекомбинантен

коагулационен фактор VІІІ, наричано още октоког алфа. Kovaltry е получен чрез

рекомбинантна технология без добавяне на никакви компоненти от човешки или животински

произход в процеса на производство. Фактор VIII е протеин, който естествено се съдържа в

кръвта и у

частва в нейното съсирване.

Kovaltry се използва за лечение и предпазване от кръвоизливи при възрастни, юноши и деца от

всички възрасти с хемофилия А (вроден дефицит на фактор VІІІ).

2.

Какво тр

ябва да знаете, преди да използвате Kovaltry

Не използвайте Kovaltry

ако сте алергични към октоког алфа или към някоя от останалите съставки на това

лекарство (изброени в точка 6 и в края на точка 2).

ако сте алергични към миши белтъци или белтъци от хамстер.

Не използвайте Kovaltry, ако някое от двете горепосочени се отнася за Вас. Ако не сте сигурни

за това, посъветвайте се с Вашия лекар преди да използвате това лекарство.

Предупреждения и предпазни мерки

Обърнете специално внимание при лечението с Kovaltry и говорете с Вашия лекар или

фармацевт ако:

почувствате стягане в гърдите, замайване (включително, когато се изправяте от седнало

или легнало положение), копривна треска, сърбящ обрив (уртикария), хриптене или Ви се

гади или Ви прималява. Това може да са признаци за рядка тежка остра алергична

реакция (анафилактична реакция) към Kovaltry

. Ако тези оплаквания се появят,

веднага

спрете приложението на продукта

и потърсете лекарска помощ.

кръвоизливът Ви не се овладява с обичайната доза Kovaltry. Образуването на инхибитори

(антитела) е известно усложнение, което може да възникне по време на лечението с

всички лекарства, съдържащи фактор VІІІ. Тези инхибитори, особено във високи нива,

спират правилното действие на лечението и Вие или Вашето дете ще бъдете

проследявани внимателно за развитие на тези инхибитори. Ако кървенето при Вас или

това при Вашето дете не се контролира с Kovaltry

, незабавно информирайте Вашия лекар.

преди при Вас са се образу

вали инхибитори към фактор VІІІ към различен продукт. Ако

преминете на други продукти, съдържащи фактор VІІІ, може да сте изложен на риск от

повторна поява на инхибитор.

са Ви казвали, че имате заболяване на сърцето, или че имате риск за заболяване на

сърцето.

имате нужда от централeн венозен катетър (ЦВК) за приложението на Kovaltry

Възможно е да сте с риск за свързани с ЦВК усложнения, включително локални

инфекции, попадане на бактерии в кръвта (бактериемия) и образуването на кръвен

съсирек в кръвоносния съд (тромбоза) на мястото, на което е поставен катетъра.

Други лекарства и Kovaltry

Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е

възможно да приемете дру

ги лекарства.

Деца и юноши

Изброените предупреждения и предпазни мерки се отнасят за пациенти от всички възрастови

групи, възрастни и деца.

Бременност и кърмене

Няма опит с използването на продукти с фактор VIII по време на бременност и кърмене,

понеже хемофилия А рядко се появява при жени. Ако сте бременна или кърмите, смятате, че

може да сте бременна или планирате бременност, посъветвайте се с Вашия лекар преди

потребата на това лекарство.

Малко вероятно е Kovaltry да повлияе фертилитета при пациенти от мъжки или женски пол,

понеже активното вещество е налично естествено в организма.

Шофиране и работ

а с машини

Ако почувствате замайване или някакви други симптоми, които засягат способността Ви да се

концентрирате и реагирате, не шофирайте и не използвайте машини, докато реакцията не

отзвучи.

Kovaltry съдържа натрий

Това лекарство съдържа натрий, по-малко от 1 mmol (23 mg) на доза, и по тази причина се

приема, че практически не съдържа натрий.

До

кументация

Препоръчва се всеки път, когато използвате Kovaltry, да документирате името и партидния

номер на продукта.

3.

Как да използвате Kovaltry

Лечението с Kovaltry ще бъде започнато от лекар с опит в лечението на пациенти с хемофилия

А. Винаги използвайте това лекарство точно както е описано в тази листовка или както Ви е

казал Вашият лекар или фармацевт. Ако не сте сигурни в нещо, попитайте Вашия лекар или

фармацевт.

Лечение на кръвотечение

Вашият лекар ще изчисли дозата от това лекарство и колко често трябва да я полу

чавате, за да

постигнете необходимото ниво на активност на фактор VІІІ в кръвта. Лекарят трябва винаги да

коригира дозата и честотата на приложение според Вашите индивидуални нужди. Колко

Kovaltry трябва да използвате и колко често трябва да го използвате зависи от много фактори

като:

Вашето тегло

тежестта на Вашата хемофилия

къде е кръвотечението и доколко то е сериозно

дали имате инхибитори и какво е количеството на инхибиторите

нивото на фактор VІІІ, от което имате ну

жда.

Профилактика на кръвотечение

Ако използвате Kovaltry

за предотвратяване на кръвоизливи (профилактика), Вашият лекар ще

изчисли дозата за Вас. Обикновено ще бъде в границите от 20 IU до 40 IU октоког алфа/kg

телесна маса, инжектиран два или три пъти на седмица. В някои случаи, специално при по-

млади пациенти, може да са необходими по-кратки интервали или по-високи дози.

Лабораторни изследвания

Силно се препоръчва да се извършват съответни лабораторни изследвания на Вашата плазма на

подходящи интервали, за да се осигу

ри достигането и поддържането на достатъчни нива на

фактор VІІІ. Особено в случай на големи оперативни интервенции е задължително да се

проведе внимателно проследяване на заместващото лечение чрез коагулационен анализ.

Употреба при деца и юноши

Kovaltry

може да се използва при деца от всички възрасти. При деца на възраст под 12 години е

възможно да са необходими по-високи дози или по-чести инжекции, отколкото тези

необходими при възрастни.

Пациенти с инхибитори

Ако Вашият лекар Ви е казал, че сте образували инхибитори към фактор VІІІ, може да е

необходимо да използвате по-голяма доза Kovaltry

за контрол на кръвоизливите. Ако тази доза

не овладява Вашия кръвоизлив, Вашият лекар може да Ви даде друг продукт.

Говорете с Вашия лекар, ако бихте искали допълнителна информация за това.

Не повишавайте дозата Kovaltry, за да контролирате Вашето кръвотечение, без да се

консу

лтирате с Вашия лекар.

Продължителност на лечението

Вашият лекар ще Ви каже колко често и на какви интервали трябва да се прилага това

лекарство.

Обикновено е необходимо лечението с Kovaltry за хемофилия да продължи цял живот.

Как се дава Kovaltry

Това лекарство трябва да се инжектира във вена в продължение на 2 до 5 мину

ти в зависимост

от общия обем и усещането Ви за комфорт, и трябва да се използва в рамките на 3 часа след

разтваряне.

Как Kovaltry се приготвя за приложение

Да се използват само изделията (флакон с прах с Bio-Set капачка, предварително напълнена

спринцовка, съдържаща разтворител и набор за венепункция), предоставени с всяка опаковка

на това лекарство. Ако тези принадлежности не могат да се използват, свържете се с Вашия

лекар. Ако някоя от принадлежностите в опаковката е разпечатана или повредена, не я

използвайте.

Преди приложение трябва да филтру

вате разтворения продукт за отстраняване на евентуални

твърди частици от разтвора.

Извършвайте филтруването

с помощта на адаптера за флакон.

Не използвайте приложения набор за венепункция за вземане на кръвна проба, понеже той

съдържа вграден в системата филтър.

Това лекарство

не

трябва да се смесва с дру

ги инфузионни разтвори. Не използвайте разтвори,

съдържащи видими частици или които са мътни. Спазвайте строго указанията на Вашия лекар и

използвайте

подробните инструкции за разтваряне и приложение, предоставени в края на

тази листовка.

Ако сте използвали повече от необходимата доза Kovaltry

Не са съобщени случаи на предозиране с рекомбинантния коагу

лационен фактор VІІІ.

Ако сте използвали повече от необходимата доза Kovaltry, моля кажете на Вашия лекар.

Ако сте пропуснали да използвате Kovaltry

Приложете Вашата следваща доза веднага и продължете на редовни интервали, според

назначението на Вашия лекар.

Не

използвайте двойна доза, за да компенсирате на пропусната доза.

Ако сте спрели у

потребата на Kovaltry

Не

спирайте да използвате Kovaltry без да се консултирате с Вашия лекар или фармацевт.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, попитайте

Вашия лекар или фармацевт.

4.

Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не

всеки ги полу

чава.

Най-

тежките

нежелани лекарствени реакции са

алергични реакции

или анафилактичен шок

(нечеста, тежка алергична реакция, засягаща кръвното налягане и дишането). В случай че се

развият алергични или анафилактични реакции,

спрете веднага инжектирането/инфузията и

веднага говорете с Вашия лекар

. Всеки от следните симптоми

по врене на

инжектира

не/инфузия

може да е ранен сигнал за алергични и анафилактични реакции:

стягане в гърдите/общо чувство на неразположение

замаяност

лека хипотония (леко понижено кръвно налягане, от което може да Ви прималее

при изправяне)

гадене

При пациенти, които са провели предходно лечение с фактор VІІІ (повече от 150 дни лечение),

може да са образу

ват инхибиторни антитела (вижте точка 2) нечесто (по-малко от 1 на 100

пациенти). Ако това се случи, Вашето лекарство може да спре да действа както трябва и може

да получите продължително кървене. Ако това се случи, трябва веднага да се свържете с Вашия

лекар.

Други възможните нежелани лекарствени реакции:

Чести

(могат да засегнат до 1 на 10 пациенти):

увеличени лимфни възли (подуване под кожата на шията, подмишниците или

слабините)

сърцебиене (усещане, че сърцето Ви бие силно, бързо, или неправилно)

ускорен пулс

стомашна болка или дискомфорт

лошо храносмилане

повишена температура

болка или дискомфорт в гръдния кош

локални реакции там, където сте инжектирали лекарството (напр. подкожно

кървене, силен сърбеж, поду

ване, чувство на парене, временно зачервяване)

главоболие

замаяност

трудно заспиване

обрив/сърбящ обрив

Нечести

(могат да засегнат до 1 на 100 пациенти):

алергични реакции, включващи тежка внезапна алергична реакция

дисгеу

зия (странен вкус)

уртикария (сърбящ обрив)

пристъпно зачервяване (зачервяване на лицето)

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар. Това включва

всички възможни неописани в тази листовка нежелани реакции. Можете също да съобщите

нежелани реакции директно чрез националната система за съобщаване, посочена в

Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете своя принос за

получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате Kovaltry

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Да се съхранява в хладилник (2 - 8

С). Да не се замразява.

Лекарството да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се прeдпази от светлина.

Можете да съхранявате това лекарство при стайна температу

ра (до 25

С) за ограничен период

от 12 месеца, ако е във външната картонена опаковка. Ако съхранявате това лекарство при

стайна температура, срокът му на годност изтича след 12 месеца или на датата на изтичане на

срока на годност, ако тя е по-рано.

Трябва да отбележите новия срок на годност върху картонената опаковка.

Не

съхранявайте в хладилник след разтваряне. Готовият разтвор трябва да се използва в

рамките на 3 часа. Този проду

кт е само за еднократна употреба. Всяко неизползвано количество

трябва да се унищожи.

Не

използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху етикета и картонената

опаковка. Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения месец.

Не

използвайте това лекарство, ако забележите частици или разтворът е мътен.

Не

изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци.

Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези

мерки ще спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа Kovaltry

Прах

Активното

вещество е човешки коагулационен фактор VIII (октоког алфа). Всеки флакон

Kovaltry

съдържа номинално 250, 500, 1 000, 2 000 или 3 000 IU октоког алфа.

Другите

съставки са захароза, хистидин, глицин, натриев хлорид, калциев хлорид,

полисорбат 80 (

вижте края на точка 2

Разтворител

Вода за инжекции.

Как изглежда Kovaltry и какво съдържа опаковката

Kovaltry се предлага като прах и разтворител за инжекционен разтвор и е сух бял до бледожълт

прах или компактна маса. След разтваряне разтворът е бистър.

Всяка опаковка Kovaltry

съдържа флакон и предварително напълнена спринцовка с отделно

бутало за спринцовка, както и адаптер за флакон и набор за венепункция (за инжектиране във

вена).

С всяка опаковка от това лекарство се доставят принадлежностите, необходими за разтваряне и

приложение на това лекарство.

Притежател на разрешението за у

потреба и производител

Притежател на разрешението за употреба

Bayer AG

51368 Leverkusen

Германия

Производител

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee

51368 Leverkusen

Германия

За допълнителна информация относно това лекарство, моля, свържете се с локалния

представител на притежателя на разрешението за употреба:

België/Belgique/Belgien

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva

UAB Bayer

Tel. +37 05 23 36 868

България

Байер България ЕООД

Tел.: 359 02 81 401 01

Luxembourg/Luxemburg

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420 266 101 111

Magyarország

Bayer Hungária KFT

Tel:+36 14 87-41 00

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45 45 23 50 00

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd.

Tel: +35 621 44 62 05

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49 (0)214-30 513 48

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31-(0)297-28 06 66

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372 655 8565

Norge

Bayer AS

Tlf: +47 23 13 05 00

Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ

Τηλ: +30-210-61 87 500

Österreich

Bayer Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43-(0)1-711 46-0

España

Bayer Hispania S.L.

Tel: +34-93-495 65 00

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48 22 572 35 00

France

er HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal

Bayer Portugal, Lda.

Tel: +351 21 416 42 00

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: +385-(0)1-6599 900

România

SC Bayer SRL

Tel: +40 21 529 59 00

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 2999313

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386 (0)1 58 14 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Bayer spol. s r.o.

Tel. +421 2 59 21 31 11

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39 02 397 81

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358- 20 785 21

Κύπρος

NOVAGEM Limited

Tηλ: +357 22 48 38 58

Sverige

Bayer AB

Tel: +46 (0) 8 580 223 00

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371 67 84 55 63

Bayer plc

Tel: +44-(0)118 206 3000

Дата на последно преразглеждане на листовката {ММ/ГГГГ}

Подробна информация за това лекарство е предоставена на уебсайта на Европейската агенция

по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Подробни инструкции за разтваряне и приложение на Kovaltry с помощта на флакон с

адаптер за флакон:

Ще Ви трябват тампони със спирт, стягаща превръзка и лепенки. Тези елементи не са включени

в опаковката Kovaltry.

Измийте ръцете си грижливо със сапун и топла вода.

Затоплете както един затворен флакон, така и една спринцовка във Вашите ръце до

комфортна температура (да не превишава 37 °C).

Отстранете предпазното капаче от флакона

(А)

и избършете гумената

тапа на флакона с тампон със спирт, и го оставете да изсъхне преди да

го използвате.

Поставете

флакона с продукта

на твърда, не-хлъзгава повърхност.

Отлепете хартиения капак на пластмасовата кутийка на адаптера за

флакон.

Не

изваждайте адаптера от пластмасовата кутийка. Като

държите кутийката на адаптера, поставете флакона с продукта и силно

натиснете надолу

(B)

. Адаптерът ще щракне върху капачката на

флакона.

Не

отстранявайте кутийката на адаптера към този момент.

Дръжте предварително напълнената с вода за инжекции спринцовка

изправена, хванете буталото както е показано на графиката и

прикрепете буталото като го завиете стегнато по посока на

часовниковата стрелка на запушалката с резба

(C)

Като държите спринцовката за цилиндъра й, отчупете капачката на

спринцовката от върха й

(D)

. Не докосвайте върха на спринцовката с

ръка и не я допирайте до никакви повърхности. Оставете спринцовката

настрани за по-късна употреба.

Сега отстранете и изхвърлете кутийката на адаптера

(E).

Прикрепете предварително напълнената спринцовка към адаптера за

флакон с резба, като я завиете по посока на часовниковата стрелка

(F)

Инжектирайте разтворителя чрез бавно натискане на буталото

надолу

(G)

Леко завъртете флакона до пълното разтваряне на субстанцията

(H)

. Не

клатете флакона. Уверете се, че прахът е разтворен напълно. Преди

приложение проверете визуално за наличие на видими частици или за

промени в цвета. Не използвайте разтвори, които съдържат видими

частици, или които са мътни.

Дръжте флакона в края над адаптера за флакон и спринцовката

(I)

Напълнете спринцовката като бавно и плавно изтегляте буталото.

Трябва да сте сигурни, че цялото количество разтвор е изтеглено в

спринцовката. Като държите спринцовката изправена, отстранете

напълно наличния въздух като натиснете буталото.

Поставете турникет на ръката си.

Определете мястото за инжектиране и почистете кожата с тампон със спирт.

Пробийте вената и обезопасете набора за венепункция с лепенка.

Като държите адаптера на място, отстранете спринцовката от адаптера

на флакона (последният трябва да остане прикрепен към флакона).

Прикрепете спринцовката към набора за венепункция и се убедете, че в

спринцовката не навлиза кръв

(J)

Свалете турникета.

Инжектирайте разтвора интравенозно в продължение на 2 до 5 минути, като

контролирате визуално позицията на иглата. Скоростта на инжектиране трябва да зависи

от Вашия комфорт, но не трябва да бъде по-висока от 2 ml в минута.

Ако е необходимо прилагане на допълнителна доза, използвайте нова спринцовка с

продукта, разтворен по описания по-горе начин.

Ако не е необходима друга доза, отстранете набора за венепункция и спринцовката.

Натискайте силно тампона върху инжекционното място върху опънатата ръка за около

2 минути. На края поставете малка стягаща превръзка върху мястото на инжектиране и

евентуално добавете лепенка, ако е необходимо.

Приложение IV

Научни заключения

Научни заключения

Понастоящем лечението на вродена хемофилия се базира на профилактична терапия или

заместителна терапия с коагулационен фактор VIII (FVIII) при необходимост. Заместителната

терапия с FVIII може основно да се категоризира в два обширни класа продукти: извлечени от

плазма (pdFVIII) и рекомбинантни (rFVIII) FVIII. В Европейския съюз са издадени разрешения

за употреба на голямо разнообразие от отделни проду

кти, съдържащи pdFVIII и rFVIII.

Основното усложнение на терапията с FVIII е възникването на алоантитела на IgG

(инхибитори), които неутрализират активността на FVIII, причинявайки загуба на контрол

върху кървенето. Лечението на пациенти, които са развили инхибитори,

налага внимателно

индивидуално управление, като може да се наблюдава резистентност към терапията.

Лечението с pdFVIII, както и с rFVIII може да доведе до развитие на инхибитори (измерени по

метода „Наймеген“ на анализа по Бетезда и дефинирани като ≥ 0,6 Бетезда единици (BU) за

инхибитори с „нисък титър“ и >5 BU за инхибитори с „висок титър“).

Развитие на инхибитори при пациенти с хемофилия A, приемащи проду

кти с FVIII, се

наблюдава предимно при нелекувани преди това пациенти(НПП) или минимално леку

вани

пациенти (МЛП), които са все още в рамките на първите 50 дни на експозиция (ДЕ) на

лечението. При лекувани преди това пациенти (ЛПП) е по-малко вероятно да възникнат

инхибитори.

Известните рискови фактори за развитие на инхибитори могат да се групират на фактори,

свързани с пациента, и фактори, свързани с лечението:

Рисковите фактори, свързани с пациента, включват вид му

тация на ген F8, тежест на

хемофилията, етническа принадлежност, фамилна анамнеза за развитие на инхибитори

и вероятно състава на HLA-DR (човешки левкоцитен антиген - антиген D свързан).

Факторите, свързани с лечението, включват интензивност на експозицията, брой дни на

експозиция (ДЕ), лечение по необходимост, представляващо по-голям риск от

профилактика, особено в контекста на сигнали за опасност като травма или операция,

както и младата възраст при първо лечение, представляваща по-висок риск.

Все още не е у

становено дали има значителни разлики при риска от развитие на инхибитори

между различните видове заместителни продукти, съдържащи FVIII. Различията между

проду

ктите във всеки клас FVIII, а оттам и в диференциалните рискове между отделните

продукти, са биологично правдоподобни. Класът pdFVIII се състои от продукти със или без

фактор на фон Вилебранд (VWF), като тези с VWF съдържат различни нива на VWF. Някои

експериментални проучвания предлагат роля за VWF, състояща се в предпазване на FVIII

епитопи от разпознаване от антиген-представящите клетки, като по този начин се намалява

иму

ногенността, макар че това остава само на теория. VWF не присъства в rFVIII, но е налице

значителна хетерогенност в рамките на класа rFVIII, например поради различните прилагани

производствени процеси с широка гама продукти от различни производители, произвеждани

през последните 20 години. Тези различни производствени процеси (включително различните

клетъчни линии, използвани за проектиране на проду

кти с rFVIII), могат на теория да доведат

до диференциална имуногенност.

През май 2016 г. в New England Journal of Medicine е публикувано открито, рандомизирано,

контролирано изпитване, целящо да изследва честотата на поява на инхибитори между двата

класа (продукти с pdFVIII спрямо продукти с rFVIII)

. Това изпитване, известно като

проучването SIPPET ( „Изследване на инхибитори при малки деца, изложени на плазмени

продукти“), е проведено, за да оцени относителния риск на инхибиторите при пациенти,

F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2054-

лекувани с pdFVIII в сравнение с rFVIII. То установява, че при пациентите, лекувани с

продукти, съдържащи rFVIII, има 87% по-висока честота на поява на всички инхибитори в

сравнение с пациентите, лекувани с pdFVIII (който съдържа VWF) (коефициент на риска, 1,87;

95% ДИ, 1,17 до 2,96).

На 6 юли 2016 г. Paul-Ehrlich-Institut Germany инициира сезиране, по силата на член 31 на

Директива 2001/83/ЕО, произтичащо от данните за фармакологична бдителност, и поиска от

Комитета за оценка на риска при проследяване на лекарствената безопасност (PRAC) да

извърши оценка на потенциалното въздействие на резу

лтатите от проучването SIPPET върху

разрешенията за употреба на съответните продукти, съдържащи FVIII, както и да издаде

препоръка относно това дали те трябва да бъдат запазени, изменени, временно преустановени

или отменени и дали трябва да се въведат мерки за намаляване на риска. Сезирането акцентира

върху риска от развитие на инхибитори при НПП.

В допълнение към скорошната пу

бликация за проучването SIPPET, притежателите на

разрешения за употреба (ПРУ) бяха помолени да представят оценка на потенциалното

въздействие на резултатите от това проучване, както и дру

ги съответни данни за безопасност по

отношение на развитието на инхибитори при НПП, върху разрешенията за употреба на техните

продукти, съдържащи FVIII, включително обмисляне на мерки за намаляване на риска.

Водещите автори на проучването SIPPET също бяха поканени да отговорят на списък от

въпроси, касаещи методите и резултатите от проучването, както и да представят своите

заключения на пленарната среща на PRAC през февру

ари 2017 г. Информацията, предоставена

от водещите автори на проучването SIPPET по време на процеса на сезиране, също е взета

предвид от PRAC при изготвяне на заключението.

Клинично обсъждане

Публикувани обсервационни проучвания

Отговорите на ПРУ се позовават на редица публикувани обсервационни проучвания (CANAL,

RODIN, FranceCoag, UKHCDO и други), чиято цел е била да оценят диференциалните рискове

от развитие на инхибитори между класовете pdFVIII и rFVIII, както и какъвто и да било

диференциален риск от развитие на инхибитори между проду

ктите в рамките на класа rFVIII.

Тези проучвания дават различни резултати и страдат от ограниченията на обсервационните

проучвания, по-специално от възможна систематична грешка, свързана с подбора. Рискът от

развитие на инхибитори е многофакторен (освен всеки предполагаем риск, свързан с проду

кта)

и такива проучвания невинаги са в състояние да съберат информация за съответните ковариати

и да приспособят анализите по съответния начин; остатъчното объркване неизбежно

представлява значителна неопределеност. Освен това с течение на времето са настъпили

промени в производствения процес на отделните проду

кти, както и промени в режимите на

лечение между центровете, поради което невинаги са възможни „успоредни“ сравнения между

продуктите. Тези фактори затрудняват и усложняват регулирането на подобни проучвания и

тълкуването на резултатите.

Проучването CANAL

не открива данни за разлика между класовете, включително продукти с

pdFVIII със значително количество фактор на фон Вилебранд; за „клинично значими“

инхибитори коригираният коефициент на риска е 0,7 (95% ДИ 0,4-1,1), а за инхибитори с висок

титър (≥ 5 BU) е 0,8 (95% ДИ 0,4-1,3).

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

Проучването RODIN/Pednet

също не открива данни за различие между класовете относно

риска от инхибитори между всички продукти с pdFVIII спрямо всички продукти с rFVIII; за

„клинично значими“ инхибитори коригираният коефициент на риска е 0,96 (95% ДИ 0,62-1,49),

а за инхибитори с висок титър (≥ 5 BU/ml) е 0,95 (95% ДИ 0,56-1,61). Това проучване обаче

открива данни за повишен риск от инхибитори (всички и с висок титър) за 2

ро

поколение rFVIII

октоког алфа (Kogenate FS/Helixate NexGen) в сравнение с 3

то

поколение rFVIII актоког алфа

(което е установено единствено от данни за Advate).

Подобно на RODIN/Pednet, проучването UKHCDO установява значителен повишен риск от

инхибитори (всички и с висок титър) за Kogenate FS/Helixate NexGen (2

ро

поколение rFVIII) в

сравнение с Advate (3

поколение rFVIII). Това обаче става незначително при изключване на

пациентите от Обединеното кралство (включени също в проучването RODIN/Pednet). Налице са

и данни за повишен риск при Refacto AF (друг 3

то

поколение rFVIII) спрямо Advate, но само за

развитие на всички инхибитори. Подобно на проучването UKHCDO, проучването FranceCoag

също не установява значителен повишен риск за който и да е от продуктите с rFVIII спрямо

Advate при изключване на пациентите от Франция (също в проучването RODIN/Pednet).

Преди настоящото сезиране се отбелязва, че PRAC вече е взел предвид заключенията от

проучванията RODIN/Pednet, UKHCDO и FranceCoag за разрешенията за у

потреба в ЕС на

продукти, съдържащи FVIII. През 2013 г. PRAC излезе със заключение, че резултатите от

RODIN/Pednet не са достатъчно надеждни да подкрепят заключението, че Kogenate FS/Helixate

NexGen се свързва с повишен риск от развитие на инхибитори на фактор VIII в сравнение с

други продукти. През 2016 г. PRAC взе под внимание резултатите от мета-анализа на всичките

три проу

чвания (RODIN/Pednet, UKHCDO и FranceCoag studies) и отново стигна до

заключение, че наличните към момента данни не потвърждават, че Kogenate Bayer/Helixate

NexGen се свързва с повишен риск от инхибитори на фактор VIII в сравнение с други продукти,

съдържащи рекомбинантен фактор VIII, при НПП.

Спонсорирани от ПРУ проучвания

ПРУ предоставиха анализ на развитието на инхибитори с нисък и с висок титър при НПП с

тежка хемофилия A (FVIII < 1%) от всички клинични изпитвания и обсервационни проу

чвания,

проведени с техни продукти, заедно с критично обсъждане на ограниченията на тези

проучвания.

Данните са взети от много широк обхват от хетерогенни проучвания на различни продукти и в

различни периоди. Много от тези проу

чвания са в малък мащаб и не са конкретно проектирани

да оценят риска от инхибитори при НПП с хемофилия A. Тези проучвания са предимно с едно

рамо и не предоставят данни за извършване на сравнителен анализ (между pdFVIII rFVIII като

сравнение на класове или в рамките на класа rFVIII). Все пак общите оценки за честотата на

развитие на инхибитори от тези проу

чвания за отделни продукти в общи линии съответстват на

резултатите от обсервационни проучвания в голям мащаб.

При по-мащабните и по-значими проучвания на продукти с pdFVIII наблюдаваната честота на

развитие на инхибитори (често без да се посочва нисък или висок титър) варира от 3,5 до 33%,

като в повечето слу

чай е около 10-25%. В много случаи обаче е предоставена малко

информация относно методите, пациентските популации и естеството на инхибиторите, за да се

оцени информацията в контекста на по-скорошни публикувани данни. За повечето продукти,

съдържащи rFVIII, е налична по-нова и по-уместна информация от клинични изпитвания при

НПП. Честотата на развитие на инхибитори в тези проу

чвания варира от 15 до 38% за всички

инхибитори и от 9 до 22,6% за инхибитори с висок титър, т.е. в рамките на „много честа“.

Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368:

231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

PRAC също взе предвид междинните резултати, предоставени от ПРУ от текущи проучвания на

CSL (CRD019_5001) и Bayer (Leopold KIDS, 13400, част B.).

Освен това PRAC разгледа клинични изпитвания и научната литература за

de novo

инхибитори

при ЛПП. Анализът показва, че честотата на развитие на инхибитори е много по-ниска при

ЛПП в сравнение с НПП. Наличните данни показват, че при много проу

чвания, включително

регистъра EUHASS (Европейска система за наблюдение на безопасността при хемофилия)

(Iorio A, 2017

; Fischer K, 2015

) честотата може да бъде класифицирана като „нечеста“.

Проучването SIPPET

Проучването SIPPET е открито, рандомизирано, многоцентрово, многонационално изпитване,

изследващо честотата на възникване на неутрализиращи алоантитела при пациенти с тежка

вродена хемофилия A (концентрация на FVIII в плазма < 1%) при употреба на концентрат

pdFVIII или концентрат rFVIII. Допустими за участие пациенти (възраст < 6 години, мъжки

пол, тежка хемофилия A, без предходно лечение с какъвто и да е концентрат FVIII или само

минимално лечение с кръвни компоненти) са включени от 42 центъра. Първичните и

вторичните резу

лтати, оценени в проучването, са съответно честотата на възникване на всички

инхибитори (≥ 0,4 BU/ml) и честотата на възникване на инхибитори с висок титър (≥ 5 BU/ml).

Инхибитори развиват 76 пациенти, от които 50 имат инхибитори с висок титър (≥ 5 BU).

Инхибитори развиват 29 от общо 125 пациенти, леку

вани с pdFVIII (20 пациенти развиват

инхибитори с висок титър), и 47 от общо 126 пациенти, лекувани с rFVIII (30 пациенти

развиват инхибитори с висок титър). Кумулативната честота на възникване на всички

инхибитори е 26,8% (95% доверителен интервал [ДИ], 18,4 до 35,2) с pdFVIII и 44,5% (95% ДИ,

34,7 до 54,3) с rFVIII; кумулативната честота на възникване на инхибитори с висок титър е

съответно 18,6%

(95% ДИ, 11,2 до 26,0) и 28,4% (95% ДИ, 19,6 до 37,2). При регресионните

модели на Cox за първичната крайна точка на всички инхибитори rFVIII се свързва с 87% по-

висока честота, отколкото pdFVIII (коефициент на риска 1,87; 95% ДИ, 1,17 до 2,96). Тази

връзка се наблюдава последователно при многовариантен анализ. За инхибиторите с висок

титър коефициентът на риска е 1,69 (95%

ДИ, 0,96 до 2,98).

Ad hoc среща на експертна група

PRAC разгледа становищата, изразени от експерти, по време на аd hoc среща. Експертната

група е на мнение, че са взети под внимание съответните налични източници на данни.

Експертната група изразява предположение, че са необходими допълнителни данни, за да се

установи дали са налице клинично значими разлики в честотата на развитие на инхибитори

между различните проду

кти с фактор VIII, както и че по принцип подобни данни следва да се

събират отделно за отделните продукти, тъй като степента на имуногенност е трудно да сее

обобщи при различните класове продукти (напр. рекомбинантни спрямо извлечени от плазма).

Експертите също се съгласяват, че степента на иму

ногенност на различните продукти е като

цяло адекватно представена чрез измененията на КХП, предложени от PRAC, изтъквайки

клиничната значимост на развитието на инхибитори (в частност инхибитори с нисък титър

спрямо такива с висок титър), както и степента, определена като „много честа“ при НПП и

„нечеста“ при ЛПП. Експертите предлагат същода се проведат проу

чвания, които биха могли

допълнително да определят имуногенните свойства на лекарствените продукти, съдържащи

фактор VIII (напр. механистични, обсервационни проучвания).

Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila R, Lissitchkov T, Mauser-

Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J, Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri

A, Windyga J, Zanon E: Natural history and clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series.

Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M; EUHASS participants Inhibitor

development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the European HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project.

Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75. doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

Обсъждане

PRAC счита, че, като проспективно рандомизирано изпитване, проучването SIPPET избягва

много от ограниченията на дизайна на проведените до момента обсервационни и базирани на

регистър проучвания за оценка на риска от развитие на инхибитори при НПП. Все пак PRAC е

на мнение, че съществуват неясноти по отношение на заключенията от проучването SIPPET,

които не допу

скат извода, че е налице по-висок риск от развитие на инхибитори при НПП,

лекувани с продукти, съдържащи rFVIII, в сравнение с продукти, съдържащи pdFVIII,

изследвани в това клинично изпитване, както е подробно представено по-долу:

Анализът на SIPPET не позволява да се направят конкретни за продукта заключения, тъй

като проучването се отнася само за малък брой определени проду

кти, съдържащи FVIII.

Проучването не е проектирано и не разполага с възможността да генерира достатъчно

данни, специфични за продукта, а оттам и да достигне до каквито и да било заключения

относно риска от развитие на инхибитори за отделни продукти. По-конкретно, само 13

пациенти (10% от рамото с FVIII) са полу

чили трето поколение продукт с rFVIII. Все

пак, въпреки липсата на солидни данни в подкрепа на диференциалните рискове между

продуктите с rFVIII, диференциалните рискове не могат да бъдат изключени, тъй като

това е хетерогенен клас продукти с различия в състава и формата. Поради тази причина

има висока степен на несигурност около екстраполирането на резу

лтатите от SIPPET

към целия клас rFVIII, особено за наскоро разрешени продукти с rFVIII, които не са

включени в проучването SIPPET.

Проучването SIPPET има методологични ограничения, с особена несигурност относно

това дали процесът на рандомизация (размер на блока 2) може да е допринесъл за

наличие в проучването на систематична грешка, свързана с подбора.

Наблюдават се и отклонения от окончателния протокол и плана за статистически анализ.

Опасенията от статистическа гледна точка включват факта, че не е публикуван

предварително определен първичен анализ, и факта, че проучването е спряно

преждевременно след публикуване на проучването RODIN, което показва, че Kogenate

FS може да е свързан с повишен риск от образуване на инхибитори. Макар че това не би

могло да бъде предотвратено, ранното прекратяване на открито проу

чване поражда

възможността от систематична грешка, свързана с изследователя, както и повишаване

на вероятността от откриване на ефект, който не е налице.

Режимите на лечение в ЕС са различни от тези в проучването SIPPET. Значимостта за

клиничната практика в ЕС (и съответно за проду

ктите, предмет на тази процедура) е

следователно под въпрос. Не е сигурно дали резултатите от SIPPET могат да бъдат

екстраполирани към риска от инхибитори при НПП в настоящата клинична практика в

ЕС, тъй като модалността и интензитета на лечението са предложени като рискови

фактори за развитие на инхибитори в предишни проу

чвания. Преди всичко КХП за ЕС

не включва изменена профилактика (както е определена в проучването SIPPET) като

разрешена дозировка, а въздействието на очевидния дисбаланс в неуточнените други

комбинации на модалност на лечението върху резултатите от SIPPET е неизвестно. По

тази причина остава неясно дали същият диференциален риск от развитие на

инхибитори, наблюдаван в проу

чването SIPPET, би бил очевиден при пациентски

популации, лекувани чрез рутинни грижи в други държави, където модалността на

лечението (т.е. първична профилактика) се различава от тази в проучването.

Допълнителните пояснения, предоставени от авторите на SIPPET, не разсейват напълно

тази неяснота.

След като разгледа посочените по-горе резултати от SIPPET, публикуваната литература и

всичката информация, предоставена от ПРУ, както и възгледите, изразени от експертите по

време на извънредната експертна среща, PRAC стигна до заключението, че:

Развитието на инхибитори е идентифициран риск и при продуктите с pdFVIII, и при тези

с rFVIII. Въпреки че клиничните проучвания за някои отделни проду

кти установяват

ограничен брой случаи на развитие на инхибитори, това са по-скоро проучвания в

малък мащаб и с методологични ограничения или такива, които не са подходящо

проектирани за оценка на този риск.

Продуктите с FVIII са хетерогенни и не може да се изключи вероятността за различна

честота на развитие на инхибитори между отделните проду

кти.

Отделни проучвания идентифицират широк обхват от развитие на инхибитори при

различни продукти, но директната сравнимост на резултатите от проучванията е

ненадеждна поради разнообразието от методи на изследване и пациентските популации

с течение на времето.

Проучването SIPPET не е проектирано да оцени риска от развитие на инхибитори за

отделни проду

кти и включва ограничен брой продукти, съдържащи FVIII. Поради

хетерогеността на различните продукти съществува значителна несигурност при

екстраполиране на резултатите от проучвания, които оценяват само ефекти на класа,

към отделни продукти, и особено към продукти (включително наскоро разрешени

продукти), които не са включени в тези проучвания.

В заключение PRAC отбелязва, че към днешна дата повечето проу

чвания, оценяващи

диференциалния риск от развитие на инхибитори между класове продукти с FVIII,

страдат от редица потенциални методологични ограничения и въз основа на

разгледаните налични данни няма ясни и последователни доказателства, за да се

предположат различия в относителния риск между класовете продукти с FVIII. По-

конкретно, резу

лтатите от проучването SIPPET, както и тези от отделните клинични

изпитвания и обсервационните проучвания, включени от отговорите на ПРУ, не са

достатъчни, за да се потвърдят каквито и да били последователни, статистически и

клинични значими разлики в риска от инхибитори между класовете продукти с rFVIII и

с pdFVIII.

С оглед на гореизложеното PRAC препоръчва следните акту

ализации на точки 4.4, 4.8 и 5.1 от

КХП, както и точки 2 и 4 от листовката за продуктите, съдържащи FVIII, показани за лечение и

профилактика на кървене при пациенти с хемофилия A (вроден дефицит на фактор VІІІ), както

следва:

Точка 4.4 от КХП следва да се измени, така че да включва предупреждение относно

клиничната значимост на наблюдението на пациентите за развитие на инхибитори на

FVIII (по-конкретно предупреждение за клиничните последствия от инхибитори с нисък

титър в сравнение с инхибитори с висок титър).

По отношение на точки 4.8 и 5.1 от КХП PRAC отбелязва, че няколко продукта,

съдържащи FVIII, понастоящем включват позоваване на данни от резултати от

проучвания, които не позволяват да се направи категорично заключение относно риска

от инхибитори за отделни продукти. Тъй като данните предполагат, че всички

продукти, съдържащи човешки FVIII, носят риск от развитие на инхибитори, подобни

изложения следва да бъдат премахнати. Наличните данни са в подкрепа на честота на

развитие на инхибитори на FVIII в рамките на „много честа“ и „нечеста“ съответно за

НПП и ЛПП, поради което PRAC препоръчва КХП да бъде коригирана в съответствие с

тези честоти, освен ако не е обосновано по дру

г начин от специфични данни за

продукта. За продукти, за които точка 4.2 съдържа следното твърдение за НПП:

„<Нелекувани преди това пациенти. Безопасността и ефикасността на {(свободно

избрано) име} при нелекувани преди това пациенти все още не са установени. Липсват

данни. >

), горепосочената честота за НПП не трябва да се прилага. По отношение на

точка 5.1 всяко позоваване на проучвания за развитие на инхиботори при НПП и ЛПП

следва да се премахне, освен ако проу

чванията не са проведени в съответствие с план за

педиатрично изследване или ако проучванията предоставят солидни доказателства за

честота на инхибитори при НПП, която е по-малка от

„много честа“,

или за ЛПП,

която е различна от

„нечеста“

(както е изложено в приложенията към оценъчния

доклад на PRAC).

В допълнение към оценката на съвку

пността на отговорите, предоставени от ПРУ за сузоктоког

алфа (Obizur), PRAC е на мнение, че резултатът от тази процедура по сезиране по член 31 не се

отнася за този продукт предвид показанието на Obizur (придобита хемофилия A в резултат на

инхибиторни антитела срещу ендогенен FVIII) и различната целева популация.

Съотношение полза/риск

Въз основа на текущите данни от проучването SIPPET, както и данни от отделни клинични

изпитвания и обсервационни проучвания, включени в отговорите на ПРУ, и становищата,

изразени от експертите по време на извънредната експертна среща, PRAC се съгласява, че

настоящите данни не предоставят ясни и последователни доказателства за каквито и да било

статистически и клинично значими разлики за риска от инхибитори между проду

ктите,

съдържащи rFVIII, и тези, съдържащи pdFVIII. Не могат да се направят никакви заключения за

ролята на VWF за предпазване от развитие на инхибитори.

Предвид факта, че това са хетерогенни продукти, това не изключва отделни продукти да бъдат

свързани с повишен риск от развитие на инхибитори в теку

щи или бъдещи проучвания при

НПП.

Отделни проучвания са идентифицирали широк обхват от честота на развитие на инхибитори

при НПП при различни продукти, а проучването SIPPET не е проектирано да направи

разграничение между отделните продукти във всеки клас. Поради много различни методи на

изследване и пациентски популации, които са проу

чвани в течение на времето, както и

непоследователни резултати от различните проучвания, PRAC установява, че съвкупността от

всички данни не подкрепя заключението, че като клас лекарствата, съдържащи рекомбинантен

фактор VIII, представляват по-голям риск от развитие на инхибитори в сравнение с класа

продукти, извлечени от плазма.

Освен това PRAC отбелязва, че няколко проду

кта, съдържащи FVIII, понастоящем включват в

своята информация за продукта позоваване на данни от резултати от проучвания, които не

допускат категорично заключение относно риска от развитие на инхибитори за отделни

продукти. Тъй като данните предполагат, че всички продукти, съдържащи човешки FVIII, носят

риск от развитие на инхибитори, в рамките на честотите „много честа“ и „нечеста“ съответно за

НПП и ЛПП, PRAC препоръчва КХП да бъде коригирана в съответствие с тези честоти, освен

ако не е обосновано по дру

г начин от специфични данни за продукта.

С оглед на гореизложеното PRAC заключава, че съотношението полза/риск на продуктите,

съдържащи фактор VIII, показани за лечение и профилактика на кървене при пациенти с

хемофилия A (вроден дефицит на фактор VIII) остава благоприятно при спазване на

съгласу

ваните промени в информацията за продукта (точка 4.4, 4.8 и 5.1 от КХП).

Процедура по преразглеждане

След приемането на препоръката на PRAC на заседанието на PRAC през май 2017 г.

притежателят на разрешение за употреба (ПРУ) LFB Biomedicaments изрази несъгласие с

първоначалната препоръка на PRAC.

Предвид подробните основания, предоставени от ПРУ, PRAC извърши нова оценка на

наличните данни в контекста на преразглеждането.

Обсъждане на PRAC относно основанията за преразглеждане

Проучването SIPPET не е проектирано да оцени риска от развитие на инхибитори за отделни

проду

кти и включва ограничен брой продукти, съдържащи FVIII. Поради хетерогеността на

различните продукти съществува значителна несигурност при екстраполиране на резултатите

от проучвания, които оценяват само ефекти на класа, към отделни продукти, и особено към

продукти (включително наскоро разрешени продукти), които не са включени в тези

проу

чвания. Резултатите от проучването SIPPET, както и тези от отделните клинични

изпитвания и обсервационните проучвания, не са достатъчни, за да се потвърдят каквито и да

били последователни, статистически и клинични значими разлики в риска от инхибитори

между класовете продукти с rFVIII и с pdFVIII.

Като цяло PRAC поддържа своите заключения, че стандартизираната информация за честотата

при проду

ктите, съдържащи FVIII, при НПП и ЛПП следва да бъде отразена в точка 4.8 от

KHP, освен ако друг обхват на честота за конкретен лекарствен продукт не е демонстриран от

солидни клинични проучвания, чиито резултати следва да бъдат обобщени в точка 5.1.

Експертна консултация

PRAC проведе консултация с експертна група по време на ад-хок среща по някои аспекти от

подробните основания, предоставени от LFB Biom

edicaments.

Като цяло експертната група подкрепя първоначалните заключения на PRAC и приема, че

предложената информация за продукта осигурява адекватно ниво на подходящо информиране

на предписващите лекари и пациентите относно риска от развитие на инхибитори. Не се

препоръчват допълнителни съобщения относно рисковите фактори за развитие на инхибитори

извън информацията за проду

кта и допълнителни мерки за намаляване на риска.

Групата също така приема, че в КХП не следва да бъдат включени конкретни данни относно

честотата на развитие на инхибитори за всеки продукт, тъй като наличните проучвания не се

достатъчно обосновани, за да се направят точни изводи за абсолютната честота за всеки

проду

кт или за относителната честота на възникване на инхибитори между различните

продукти.

Експертите подчертават, че сътрудничеството между академичните среди, индустрията и

регулаторните органи трябва да се поощрява, за да могат да се събират хармонизирани данни

чрез регистри.

Заключения на PRAC

В заключение, освен първоначалната оценка и процеду

рата по преразглеждане, PRAC

поддържа своето заключение, че съотношението полза/риск при лекарствените продукти,

съдържащи извлечен от човешка плазма фактор VIII, и тези, съдържащи рекомбинантен

коагулационен фактор VIII, остава благоприятно при спазване на съгласуваните промени в

информацията за продукта (точка 4.4, 4.8 и 5.1 от КХП).

PRAC приема препоръка на 01 септември 2017 г., която след това е разгледана от СНМР в

съответствие с член 107k от Директива 2001/83/ЕО.

Общо резюме на научната оценка на PRAC

Като се има предвид, че:

PRAC разгледа процедурата по член 31 от Директива 2001/83/ЕО, произтичаща от

данните за фармакологична бдителност, за лекарствени продукти, съдържащи извлечен

от човешка плазма фактор VIII, и такива, съдържащи рекомбинантен коагулационен

фактор VIII (вж. Приложение I и Приложение A).

PRAC разгледа съвкупността от данни, предоставени по отношение на риска от развитие

на инхибитори за класовете продукти, съдържащи рекомбинантен FVIII, и тези,

съдържащи извлечен от човешка плазма FVIII, при нелекувани преди това пациенти

(НПП). Това включва публикувана литература (проучването SIPPET

6

), данни,

генерирани от отделни клинични изпитвания и редица обсервационни проучвания,

предоставени от притежателите на разрешения за употреба, включително данните,

генерирани при големи многоцентрови кохортни проучвания, данните, предоставени от

националните компетентни органи на държавите членки на ЕС, както и отговорите,

предоставени от авторите на проучването SIPPET. PRAC също така разгледа

основанията, представени от LFB Biomedicaments като основа за тяхната молба за

преразглеждане на препоръката на PRAC, както и становищата, изразени по време на

две експертни срещи, проведени на 22 февру

ари и 3 август 2017 г.

PRAC отбелязва, че прочуването SIPPET не е проектирано да оцени риска от развитие на

инхибитори за отделни продукти и като цяло включва ограничен брой продукти,

съдържащи FVIII. Поради хетерогеността на различните проду

кти съществува

значителна несигурност при екстраполиране на резултатите от проучвания, които

оценяват само ефекти на класа, към отделни продукти, и особено към продукти, които

не са включени в тези проучвания.

PRAC също счита, че проучванията, проведени до днешна дата, страдат от редица

методологични ограничения и в крайна сметка липсват ясни и последователни данни,

които да предположат различия в относителния риск между класовете проду

кти,

съдържащи FVIII, въз основа на наличните данни. По-конкретно, резултатите от

проучването SIPPET, както и тези от отделните клинични изпитвания и

обсервационните проучвания, включени от отговорите на ПРУ, не са достатъчни, за да

се потвърдят каквито и да били последователни, статистически и клинични значими

разлики в риска от инхибитори между класовете проду

кти с rFVIII и с pdFVIII. Предвид

факта, че това са хетерогенни продукти, това не изключва отделни продукти да бъдат

свързани с повишен риск от развитие на инхибитори в текущи или бъдещи проучвания

при НПП.

PRAC отбелязва, че ефикасността и безопасността на проду

кти, съдържащи фактор VIII,

както са показани за лечение и профилактика на кървене при пациенти с хемофилия A,

са установени. Въз основа на наличните данни PRAC счита, че се налага актуализиране

на КХП за продуктите, съдържащи FVIII: точка 4.4 следва да се измени, така че да

включва предупреждение относно клиничната значимост на наблюдението на

пациентите за развитие на инхибитори на FVIII. По отношение на точки 4.8 и 5.1 PRAC

отбелязва, че няколко проду

кта, съдържащи FVIII, понастоящем включват позоваване

на данни от резултати от прочувания, които не позволяват да се направи категорично

заключение относно риска от инхибитори за отделни продукти. Резултати от клинични

проучвания, които не са достатъчно надеждни (напр. страдат от методологични

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A. The New England

journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

ограничения), не трябва да бъдат отразени в информацията за продукта за продукти,

съдържащи FVIIII. PRAC препоръчва информацията за продукта да бъде изменена по

подходящ начин. Освен това, тъй като данните предполагат, че всички продукти,

съдържащи човешки FVIII, носят риск от развитие на инхибитори, в рамките на

честотите „много честа“ и „нечеста“ съответно за НПП и ЛПП, PRAC препоръчва

информацията за проду

кта за тези продукти да бъде коригирана в съответствие с тези

честоти, освен ако не е обосновано по друг начин от специфични данни за продукта.

Ето защо PRAC заключва, че съотношението полза/риск при лекарствени продукти, съдържащи

извлечен от човешка плазма фактор VIII, и такива, съдържащи рекомбинантен коагулационен

фактор VIII, остава благоприятно, като препоръчва изменения на ус

ловията на разрешенията за

употреба.

Становище на CHMP

След като преразгледа препоръката на PRAC, СМНР се съгласява с цялостните заключения и

основания за препоръката на PRAC.

21-9-2018

Pending EC decision:  Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Pending EC decision: Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

7-9-2018

Orphan designation:  Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa),  for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

Orphan designation: Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa), for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

On 21 March 2012, orphan designation (EU/3/12/973) was granted by the European Commission to NDA Regulatory Science Ltd, United Kingdom, for recombinant human beta-glucuronidase for the treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome).

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

24-7-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP):    -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

29-6-2018

Pending EC decision:  Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

29-6-2018

Pending EC decision:  Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

17-5-2018

Orphan designation:  Efgartigimod alfa,  for the: Treatment of myasthenia gravis

Orphan designation: Efgartigimod alfa, for the: Treatment of myasthenia gravis

Europe - EMA - European Medicines Agency

15-5-2018

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves Retacrit (epoetin alfa-epbx) as a biosimilar to Epogen/Procrit (epoetin alfa) for the treatment of anemia

FDA - U.S. Food and Drug Administration

24-9-2018

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Active substance: sebelipase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6245 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Active substance: Choriogonadotrophin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6220 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/320/T/75

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5857 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/726/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5856 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/725/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5860 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/727/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Active substance: vonicog alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5866 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4454

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Active substance: vestronidase alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5714 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4438

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (Active substance: Tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5699 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/206/T/40

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Active substance: darbepoetin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5707 of Mon, 27 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Active substance: Lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5631 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000292/T/0077

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Active substance: follitropin alfa / lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5629 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000714/T/0059

Europe -DG Health and Food Safety

8-8-2018

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5445 of Wed, 08 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/71/T/140

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Active substance: Moroctocog alfa ) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5374 of Mon, 06 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/232/T/146

Europe -DG Health and Food Safety

2-8-2018

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Active substance: Givinostat) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5278 of Thu, 02 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/062/18

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Active substance: turoctocog alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5093 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2719/II/23

Europe -DG Health and Food Safety

25-7-2018

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Active substance: follitropin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4989 of Wed, 25 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Active substance: Nonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3778 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Active substance: eftrenonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3776 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3154 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2608/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

16-5-2018

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Active substance: corifollitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3049 of Wed, 16 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1106/T/40

Europe -DG Health and Food Safety

23-3-2018

EU/3/18/1992 (argenx BVBA)

EU/3/18/1992 (argenx BVBA)

EU/3/18/1992 (Active substance: Efgartigimod alfa) - Orphan designation - Commission Decision (2018)1881 of Fri, 23 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/245/17

Europe -DG Health and Food Safety

21-3-2018

EU/3/16/1763 (IQVIA RDS Ireland Limited)

EU/3/16/1763 (IQVIA RDS Ireland Limited)

EU/3/16/1763 (Active substance: Tadekinig alfa) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)1825 of Wed, 21 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/150/16/T/01

Europe -DG Health and Food Safety