Keytruda

Основна информация

  • Търговско наименование:
  • Keytruda
  • Използвай за:
  • Хората
  • Вид на лекарството:
  • алопатични наркотици

Документи

Локализация

  • Предлага се в:
  • Keytruda
    Европейски съюз
  • Език:
  • български

Терапевтична информация

  • Терапевтична група:
  • Анти-туморни агенти,
  • Терапевтична област:
  • Меланом, Болест На Ходжкина, Рак, Non-Малък-Клетките На Белите Дробове
  • Терапевтични показания:
  • Keytruda като монотерапия е показан за лечение на напреднал (неоперабилен или метастатичен) меланом при възрастни. Кейтруда като монотерапии предписват за адъювантного лечение на възрастни пациенти с III състояние на меланом и поражение на лимфните възли, които са били подложени на пълна резекция на. Информацията, представена като монотерапии е предназначен за първа линия на терапия метастатичен немелкоклеточного рак на белия дроб (НМРЛ) при възрастни пациенти, чиито тумори оставете ТД-Л1 с ≥ 50% от тумора дял на резултат (ТПН) с EGFR и АЛК положителни тумори мутации. Съдове, в съчетание с пеметрексед и платина химиотерапия, е предназначен за първа линия на терапия метастатичен не-плоскоклетъчен НМРЛ при възрастни, тумор които имат РЭФР или АЛК положителни мутации. Кейтруда, в комбинация с карбоплатином и паклитакселом или Nab-паклитаксел, е предназначена за първа линия терапия метастатичен плоскоклетъчен НМРЛ при възрастни. Кейтруда като монотерапии, предназначени за лечение на локално-разпространена или мет
  • Каталог на резюме:
  • Revision: 21

Състояние

  • Източник:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Статус Оторизация:
  • упълномощен
  • Номер на разрешението:
  • EMEA/H/C/003820
  • Дата Оторизация:
  • 16-07-2015
  • EMEA код:
  • EMEA/H/C/003820
  • Последна актуализация:
  • 23-09-2019

Доклад обществена оценка

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/235911/2019

EMEA/H/C/003820

Keytruda (pembrolizumab)

Общ преглед на Keytruda и защо е разрешен за употреба в ЕС

Какво представлява Keytruda и за какво се използва?

Keytruda е противораково лекарство, което се използва за лечение на:

меланом (рак на кожата);

недребноклетъчен карцином на белите дробове (NSCLC) (вид рак на белите дробове);

класически Ходжкинов лимфом (рак на белите кръвни клетки);

уротелен карцином (рак на пикочния мехур и пикочните пътища);

рак, засягащ главата и шията, наречен сквамозноклетъчен карцином (HNSCC).

Keytruda се използва основно за ракови заболявания, които са напреднали, разпространили са се

в други части на тялото (метастатичен рак) или не се повлияват от други лечения. При някои

видове рак се прилага само при пациенти, при които туморите произвеждат във високи нива

протеин, наречен PD-L1.

Освен това се използва и за предотвратяване на повторна поява на раковото заболяване след

хирургични интервенции за отстраняване на меланом (адювантно лечение).

Keytruda се използва самостоятелно, освен при NSCLC, при който се използва в комбинация с

други противоракови лекарства.

Keytruda съдържа активното вещество пембролизумаб (pembrolizumab).

Как се използва Keytruda?

Keytruda се прилага чрез инфузия (вливане) във вена. Keytruda се прилага като монотерапия в

доза от 200 mg на всеки 3 седмици или 400 mg на всеки 6 седмици. Когато е част от комбинирана

терапия с други противоракови лекарства, дозата винаги е 200 mg на всеки 3 седмици.

Възможно е лекарят да отложи прилагането на дозите, ако възникнат определени нежелани

реакции, или да спре лечението, ако нежеланите реакции са тежки. Преди започване на

лечението пациентите с NSCLC, нелекуваните преди това пациенти с уротелиален карцином или с

рак на главата и шията трябва да се изследват за проверка на нивата им на PD-L1.

Keytruda (pembrolizumab)

EMA/235911/2019

Page 2/5

Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание и лечението трябва да започне и да

се провежда под наблюдението на лекар с опит в лечението на ракови заболявания. За повече

информация относно употребата на Keytruda вижте листовката или се свържете с Вашия лекар

или фармацевт.

Как действа Keytruda?

Активното вещество в Keytruda, пембролизумаб, е моноклонално антитяло — вид протеин,

предназначен да разпознава и да блокира рецептор (цел), наречен PD-1. Някои видове рак могат

да произвеждат протеин (PD-L1), който се комбинира с PD-1, за да дезактивира определени

клетки на имунната система (естествените защитни сили на организма), с което им пречи да

атакуват рака. Като блокира PD-1, пембролизумаб спира дезактивирането на тези имунни клетки

от рака и по този начин увеличава способността на имунната система да унищожава раковите

клетки.

Какви ползи от Keytruda са установени в проучванията?

Рак на кожата

Keytruda може да забави влошаването на състоянието на пациентите с меланом и да подобри

преживяемостта. Резултатите от проучване при 540 пациенти с лекуван преди това меланом

показват, че 2 години след началото на лечението заболяването не се е влошило при 16 % от

пациентите, лекувани с Keytruda, в сравнение с по-малко от 1 % от пациентите, лекувани с

химиотерапия.

В друго проучване се изследват 834 пациенти с меланом, които са лекувани или с Keytruda, или с

друго лекарство, ипилимумаб. Пациентите, лекувани с Keytruda, живеят до 5,6 месеца без

влошаване на заболяването в сравнение с 2,8 месеца при ипилимумаб. Също така до 74 % от

пациентите, лекувани с Keytruda, живеят най-малко 12 месеца след началото на лечението в

сравнение с 59 % от пациентите, приемащи ипилимумаб.

В трето проучване при 1 019 пациенти, които са преминали операция и са били изложени на

висок риск от рецидив на раковото заболяване, Keytruda е сравнен с плацебо (сляпо лечение).

След година и половина лечение 72 % от пациентите, приемащи Keytruda, все още нямат рецидив

в сравнение с 54 % от пациентите на плацебо.

Недребноклетъчен карцином на белите дробове (NSCLC)

Keytruda е също ефективен за забавяне на влошаването на заболяването и за подобряване на

преживяемостта при пациенти с NSCLC, които са с положителни резултати за протеина PD-L1.

В проучване при около 1 000 пациенти, лекувани преди това, пациентите живеят по-дълго с

Keytruda, прилаган самостоятелно (около 11 месеца), отколкото с друго противораково лекарство,

наречено доцетаксел (около 8 месеца), а периодът, през който заболяването не се влошава, е

около 4 месеца и при двете лечения. Keytruda е по-ефективен при пациентите, при които

изследванията показват голямо наличие на PD-L1, като те живеят средно 15 месеца, от които 5

месеца без влошаване на заболяването.

Във второ проучване за карцином на белия дроб при 305 пациенти, чиито изследвания на

туморите показват голямо наличие на PD-L1 и които не са лекувани преди това, пациентите,

приемащи Keytruda, живеят около 10 месеца без влошаване на заболяването в сравнение с 6

месеца при пациентите, лекувани с химиотерапия на основата на платина.

Keytruda (pembrolizumab)

EMA/235911/2019

Page 3/5

Keytruda е ефективен и при комбинирано лечение на вид NSCLC, познат като „несквамозен“

карцином, в зависимост от засегнатите ракови клетки. В проучване при 616 пациенти с

несквамозен NSCLC, който се е разпространил, 69 % от пациентите, приемащи Keytruda с

пеметрексед и платинова химиотерапия, са живи на 11-ия месец в сравнение с по-малко от

половината от пациентите, които са получавали само пеметрексед и платинова химиотерапия. В

допълнение, пациентите, при които е проведено лечение с Keytruda, живеят средно 8,8 месеца

без влошаване на заболяването, в сравнение с 4,9 месеца при пациентите, на които не е

прилаган Keytruda.

В допълнително проучване при 559 пациенти със „сквамозен“ NSCLC, който е напреднал,

пациентите, които получават Keytruda в комбинация с карбоплатин и паклитаксел или наб-

паклитаксел, живеят средно 15,9 месеца в сравнение с 11,3 месеца при пациентите, които

получават плацебо в комбинация с карбоплатин и паклитаксел или наб-паклитаксел. Пациентите

от групата, която приема Keytruda, живеят без влошаване на заболяването средно около 6 месеца

в сравнение с 4,8 месеца за пациентите от групата, получаваща плацебо.

Лимфом на Ходжкин

Keytruda частично или напълно унищожава раковите клетки при класически лимфом на Ходжкин,

при който не е наблюдавано подобрение на състоянието или раковото заболяване е

рецидивирало след лечение с брентуксимаб ведотин, със или без автоложна трансплантация на

стволови клетки.

В основно проучване, обхващащо 210 пациенти, Keytruda води до пълна или частична ремисия

(унищожаване) на рака при 145 пациенти (69 %). Пълна ремисия настъпва при 47 (22 %) от тях,

което означава че признаците на рака изчезват напълно. Пациентите живеят без повторно

влошаване на заболяването средно около 11 месеца.

Уротелиален карцином

Keytruda подобрява преживяемостта при пациентите с уротелиален карцином. Едно проучване

проследява 542 пациенти, които са лекувани преди това с лекарства на основата на платина и

които са получавали Keytruda или друго противораково лекарство, избрано от лекаря

(паклитаксел, доцетаксел или винфлунин). Пациентите, лекувани с Keytruda, живеят средно

около 10 месеца в сравнение с около 7 месеца при пациентите, получаващи други противоракови

лекарства. Keytruda не забавян влошаването на заболяването в сравнение с другите

противоракови лекарства (периодът до влошаването на заболяването е съответно 2 месеца и 3

месеца).

Във второ проучване при 370 пациенти, които не са могли да бъдат лекувани с лекарства,

съдържащи цисплатин, Keytruda води до пълна или частична ремисия (унищожаване) на рака при

108 пациенти (29 %). Пълна ремисия настъпва при 30 (8 %) от тях, което означава че признаците

на рака изчезват напълно.

Рак на главата и шията

Keytruda е ефективен и за подобряване на преживяемостта на пациентите със сквамозноклетъчен

карцином на главата и шията (HNSCC), който се е разпространил или се е появил повторно. В

проучване при 495 пациенти, лекуваните с Keytruda, които са имали високи нива на PD-L1,

живеят средно 11,6 месеца, а пациентите, приемащи стандартни лечения срещу рак, живеят 6,6

месеца.

Keytruda (pembrolizumab)

EMA/235911/2019

Page 4/5

Какви са рисковете, свързани с Keytruda?

Нежеланите реакции при Keytruda са свързани предимно с активността на имунната система, а

това може да причини възпаление в органите и тъканите на тялото и може да е сериозно, въпреки

че повечето от нежеланите реакции отзвучават при подходящо лечение или при спиране на

Keytruda. Най-честите нежелани реакции при Keytruda, приложен самостоятелно, (които може да

засегнат повече от 1 на 10 души) са умора, обрив, сърбеж, гадене (позиви за повръщане) и

диария. Когато се комбинира с други противоракови лекарства, най-честите нежелани реакции

(които може да засегнат повече от 1 на 5 души) са гадене (позиви за повръщане) и повръщане,

ниски нива на червените или белите кръвни клетки (анемия и неутропения), умора, намален

апетит, диария и запек.

За пълния списък на нежеланите реакции и ограниченията при Keytruda вижте листовката.

Защо Keytruda е разрешен за употреба в ЕС?

Keytruda е ефективен за подобряване на преживяемостта или за забавяне на влошаването на

болестта при пациенти с напреднал рак или рак, който се е разпространил или появил повторно.

При някои пациенти, за да може лекарството да е ефективно, е необходимо туморите да

произвеждат PD-L1 във високи нива.

Освен това Keytruda е ефективен и за предотвратяване на повторна поява на меланом при

пациенти, преминали хирургична интервенция.

Нежеланите реакции, наблюдавани при това лекарство, може да се овладеят и са подобни на тези

при други лечения за рак.

Европейската агенция по лекарствата реши, че ползите от употребата на Keytruda са по-големи от

рисковете и този продукт може да бъде разрешен за употреба в ЕС.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и

ефективна употреба на Keytruda?

Фирмата, която предлага Keytruda, ще осигури информационни материали за лекарите, за които

се очаква да предписват Keytruda, относно това как трябва да се използва лекарството и как да

се овладяват нежеланите реакции, най-вече реакциите, свързани с действието на имунната

система. Освен това ще бъде включена информация за рисковете при трансплантация на

стволови клетки от донор след лечение с Keytruda. Фирмата ще предостави и сигнална карта за

пациентите с информация за рисковете от лекарството, както и инструкции кога да се свържат с

лекар при появата на нежелани реакции.

В допълнение тя ще предостави и окончателните резултати от проучванията с Keytruda, които да

потвърдят дългосрочните ползи от лекарството. Освен това фирмата ще проведе анализи, за да се

разбере по-добре кои пациенти е вероятно да имат най-голяма полза от лечението с Keytruda.

Препоръките и предпазните мерки за безопасната и ефективна употреба на Keytruda, които

следва да се спазват от медицинските специалисти и пациентите, са включени и в кратката

характеристика на продукта и в листовката.

Както при всички лекарства, данните във връзка с употребата на Keytruda непрекъснато се

проследяват. Съобщените нежелани реакции, свързани с употребата на Keytruda, внимателно се

оценяват и се предприемат всички необходими мерки за защита на пациентите.

Keytruda (pembrolizumab)

EMA/235911/2019

Page 5/5

Допълнителна информация за Keytruda:

Keytruda получава разрешение за употреба, валидно в EС, на 17 юли 2015 г.

Допълнителна информация за Keytruda можете да намерите на уебсайта на Агенцията:

ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/keytruda

Дата на последно актуализиране на текста 04-2019.

Листовка за пациента: състав, показания, Нежелани лекарствени реакции, дозиране, взаимодействия, бременност, кърмене

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото

установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се

изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на

нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

KEYTRUDA 50 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Един флакон с прах съдържа 50 mg пембролизумаб (pembrolizumab).

След разтваряне 1 ml концентрат съдържа 25 mg пембролизумаб.

Пембролизумаб е хуманизирано моноклонално, анти-програмирана клетъчна смърт-1 (PD-1),

антитяло (IgG4/kappa изотип със стабилизираща промяна в секвенциите в Fc региона),

произведено в клетки от яйчник на китайски хамстер по рекомбинантна ДНК технология.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах за концентрат за инфузионен разтвор

Бял до почти бял лиофилизиран прах

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

KEYTRUDA като монотерапия е показан за лечение на авансирал (неоперабилен или

метастатичен) меланом при възрастни.

KEYTRUDA като монотерапия е показан за адювантно лечение на възрастни с меланом

стадий III и засягане на лимфни възли, при които е извършена пълна резекция (вж. точка 5.1).

KEYTRUDA като монотерапия е показан за лечение от първа линия на метастатичен

недребноклетъчен карцином на белия дроб (NSCLC) при възрастни, чиито тумори експресират

PD-L1 с ≥ 50% пропорционален скор на туморa (tumour proportion score, TPS), без EGFR или

ALK положителни туморни мутации.

KEYTRUDA, в комбинация с пеметрексед и химиотерапия с платина, е показан за лечение от

първа линия на метастатичен несквамозен NSCLC при възрастни, чиито тумори нямат EGFR

или ALK положителни мутации.

KEYTRUDA, в комбинация с карбоплатин и паклитаксел или в комбинация с карбоплатин и

nab-паклитаксел (nanoparticle albumin-bound paclitaxel), е показан за лечение от първа линия на

метастатичен сквамозен NSCLC при възрастни.

KEYTRUDA като монотерапия е показан за лечение на локално авансирал или метастатичен

NSCLC при възрастни, чиито тумори експресират PD-L1 с ≥ 1% TPS, и на които е приложена

поне една предходна химиотерапевтична схема. Пациенти с EGFR или ALK положителни

туморни мутации трябва също да са получили таргетна терапия, преди лечение с KEYTRUDA.

KEYTRUDA като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ или

рефрактерен класически Ходжкинов лимфом (cHL), при които автоложната трансплантация на

стволови клетки (ASCT) и лечението с брентуксимаб ведотин (BV) са неуспешни или които не

отговарят на условията за трансплантация и не са се повлияли от лечението с BV.

KEYTRUDA като монотерапия е показан за лечение на локално авансирал или метастатичен

уротелен карцином при възрастни, на които е приложена предходна платина-базирана

химиотерапия (вж. точка 5.1).

KEYTRUDA като монотерапия е показан за лечение на локално авансирал или метастатичен

уротелен карцином при възрастни, които не отговарят на условията за цисплатин-базирана

химиотерапия и чиито тумори експресират PD-L1 с комбиниран положителен скор (combined

positive score, CPS) ≥ 10 (вж. точка 5.1).

KEYTRUDA като монотерапия е показан за лечение на рецидивиращ или метастатичен

сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (HNSCC) при възрастни, чиито тумори

експресират PD-L1 с ≥ 50% TPS и прогресиращ по време на или след платина-базирана

химиотерапия (вж. точка 5.1).

KEYTRUDA в комбинация с акситиниб е показан за лечение от първа линия на авансирал

бъбречноклетъчен карцином (RCC) при възрастни (вж. точка 5.1).

4.2

Дозировка и начин на приложение

Терапията трябва да се започне и наблюдава от лекари, специализирани в лечението на ракови

заболявания.

Изследване за PD-L1 при пациенти с NSCLC, уротелен карцином или HNSCC

При пациенти с NSCLC се препоръчва изследване за PD-L1 туморна експресия с валидиран

тест. При пациенти с NSCLC, чиито тумори имат висока PD-L1 експресия, трябва да се вземе

предвид рискът от нежелани реакции с комбинирана терапия, спрямо монотерапия с

пембролизумаб и съотношението полза/риск за комбинираната терапия, оценено на

индивидуална основа (вж. точки 4.1, 4.4, 4.8 и 5.1).

Пациенти с нелекуван преди това уротелен карцином или HNSCC трябва да бъдат избрани за

лечение въз основа на експресията на PD-L1 от тумора, потвърдена чрез валидиран тест (вж.

точка 5.1).

Дозировка

Препоръчителната доза KEYTRUDA като монотерапия е или 200 mg на всеки 3 седмици, или

400 mg на всеки 6 седмици приложена като интравенозна инфузия в продължение на

30 минути.

Препоръчителната доза KEYTRUDA като част от комбинирана терапия е 200 mg на всеки

3 седмици приложена като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути.

Пациентите трябва да бъдат лекувани с KEYTRUDA до прогресия на заболяването или до

неприемлива токсичност. Наблюдавани са атипични отговори (т.е. първоначално преходно

увеличение на размера на тумора или малки нови лезии в рамките на първите няколко месеца,

последвани от свиване на тумора). При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за

прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на

заболяването не се потвърди.

При адювантно лечение на меланом, KEYTRUDA трябва да се прилага до рецидив на

заболяването, неприемлива токсичност или за период до една година.

Отлагане на дозата или прекратяване на приема (вж. също точка 4.4)

Таблица 1: Препоръчителни промени в лечението с KEYTRUDA

Имуносвързани

нежелани реакции

Тежест

Промяна в лечението

Пневмонит

Степен 2

Отлагане, докато

нежеланите реакции

отшумят до степен 0-1*

Степен 3 или 4, или рецидивиращ

степен 2

Трайно прекратяване

Колит

Степен 2 или 3

Отлагане, докато

нежеланите реакции

отшумят до степен 0-1*

Степен 4 или рецидивиращ степен 3

Трайно прекратяване

Нефрит

Степен 2 с креатинин > 1,5 до

≤ 3 пъти горната граница на нормата

(ГГН)

Отлагане, докато

нежеланите реакции

отшумят до степен 0-1*

Степен ≥ 3, с креатинин > 3 пъти ГГН

Трайно прекратяване

Ендокринопатии

Симптоматичен хипофизит

Диабет тип 1, свързан с

хипергликемия степен ≥ 3 (глюкоза

> 250 mg/dl или > 13,9 mmol/l) или

свързан с кетоацидоза

Хипертиреоидизъм степен ≥ 3

Отлагане, докато

нежеланите реакции

отшумят до степен 0-1*

При пациенти с

ендокринопатия степен 3

или степен 4, която се

подобрява до степен 2 или

по-нискa степен и се

контролира с хормоно-

заместителна терапия, ако е

показано, лечението с

пембролизумаб може да

продължи, ако е

необходимо, след плавно

намаляване на дозата

кортикостероид. В противен

случай лечението трябва да

се прекрати.

Хипотиреоидизмът може да

се контролира чрез

заместителна терапия, без

прекъсване на лечението.

Хепатит

ЗАБЕЛЕЖКА: при

пациенти с RCC,

лекувани с

пембролизумаб в

комбинация с

акситиниб, с повишени

Степен 2 с аспартат

аминотрансфераза (АСАТ) или

аланин аминотрансфераза (АЛАТ) > 3

до 5 пъти ГГН или общ билирубин

> 1,5 до 3 пъти ГГН

Отлагане, докато

нежеланите реакции

отшумят до степен 0-1*

Степен ≥ 3 с АСАТ или АЛАТ

> 5 пъти ГГН или общ билирубин

> 3 пъти ГГН

Трайно прекратяване

чернодробни ензими,

вижте указанията за

дозиране след тази

таблица

При метастази в черния дроб, с

повишени АСАТ или АЛАТ степен 2

на изходно ниво, хепатит с

повишаване на АСАТ или АЛАТ

≥ 50% и продължителност

≥ 1 седмица

Трайно прекратяване

Кожни реакции

Степен 3 или при съмнение за

синдром на Stevens-Johnson (SJS) или

токсична епидермална некролиза

(toxic epidermal necrolysis, TEN)

Отлагане, докато

нежеланите реакции

отшумят до степен 0-1*

Степен 4 или потвърдени SJS или

Трайно прекратяване

Други имуносвързани

нежелани реакции

Въз основа на тежестта и вида на

реакцията (степен 2 или степен 3)

Миокардит степен 3 или 4

Енцефалит степен 3 или 4

Синдром на Guillain-Barré степен 3

или 4

Степен 4 или рецидивиращи степен 3

Отлагане, докато

нежеланите реакции

отшумят до степен 0-1*

Трайно прекратяване

Трайно прекратяване

Реакции, свързани с

инфузията

Степен 3 или 4

Трайно прекратяване

Забележка: степените на токсичност са в съответствие с критериите за обща терминология на

нежеланите реакции на Националния онкологичен институт, версия 4,0 (National Cancer

Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0) (NCI-CTCAE v.4).

Ако свързаната с лечението токсичност не отшуми до степен 0-1, в рамките на 12 седмици

след последната доза KEYTRUDA, или ако дозата на кортикостероида не може да бъде

намалена до ≤ 10 mg преднизон или негов еквивалент на ден в рамките на 12 седмици,

KEYTRUDA трябва да бъде трайно прекратен.

Безопасността при възобновяване на терапията с пембролизумаб при пациенти, които са

получили преди товa имуносвързан миокардит, не е установена.

KEYTRUDA, като монотерапия или като комбинирана терапия, трябва трайно да се прекрати

при степен 4 или рецидивиращи степен 3 имуносвързани нежелани реакции, освен ако не е

посочено друго в Таблица 1.

При хематологична токсичност степен 4, само при пациенти с cHL, приложението на

KEYTRUDA трябва да се отложи, докато нежеланите реакции отшумят до степен 0-1.

KEYTRUDA в комбинация с акситиниб при RCC

При пациенти с RCC, лекувани с KEYTRUDA в комбинация с акситиниб, вижте Кратката

характеристика на продукта (КХП) относно дозирането на акситиниб. Когато се прилага в

комбинация с пембролизумаб, може да се обмисли увеличаване на дозата на акситиниб над

първоначалната доза 5 mg на интервали от шест седмици или повече (вж. точка 5.1).

За повишенията на чернодробните ензими при пациенти с RCC, лекувани с KEYTRUDA в

комбинация с акситиниб:

Ако АЛАТ или АСАТ са ≥3 пъти ГГН, но < 10 пъти ГГН без съпътстващ общ билирубин

≥ 2 пъти ГГН, приложението на KEYTRUDA и акситиниб трябва да се отложи докато

тези нежелани реакции отшумят до степен 0-1. Може да се обмисли лечение с

кортикостероиди. Може да се обмисли повторно лечение с едно лекарство или

последователно повторно лечение с двете лекарства след възстановяване. Ако се прилага

повторно лечение с акситиниб, може да се обмисли понижаване на дозата според КХП на

акситиниб.

Ако АЛАТ или АСАТ са ≥10 пъти ГГН или > 3 пъти ГГН със съпътстващ общ билирубин

≥ 2 пъти ГГН, приложението на KEYTRUDA и акситиниб трябва трайно да се прекрати и

да се обмисли лечение с кортикостероиди.

На пациентите, лекувани с KEYTRUDA, трябва да бъде предоставена Сигналната карта на

пациента и да бъдат информирани за рисковете от лечението с KEYTRUDA (вж. също листовка

за пациента).

Специални популации

Старческа възраст

Не е необходимо да се коригира дозата при пациенти ≥ 65 години (вж. точка 5.1). Данните от

пациенти ≥ 65 години са твърде ограничени, за да се направят изводи за cHL популацията (вж.

точка 5.1). Данните от монотерапия с пембролизумаб при пациенти с резециран меланом

стадий III, от пембролизумаб в комбинация с акситиниб при пациенти с авансирал RCC и от

комбинирано лечение с химиотерапия при пациенти с метастатичен NSCLC ≥ 75 години са

ограничени (вж. точки 4.4 и 5.1).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо да се коригира дозата при пациенти с бъбречно увреждане в лека или умерена

степен. KEYTRUDA не е проучван при пациенти с бъбречно увреждане в тежка степен (вж.

точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Не е необходимо да се коригира дозата при пациенти с чернодробно увреждане в лека степен.

KEYTRUDA не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане в умерена или тежка степен

(вж. точки 4.4 и 5.2).

Очен меланом

Данните за безопасността и ефикасността на KEYTRUDA при пациенти с очен меланом са

ограничени (вж. точка 5.1).

Скор за функционален статус ≥ 2 по скалата на Източна кооперативна онкологична група

(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)

Пациенти със скор за функционален статус ≥ 2 са изключени от клиничните изпитвания за

меланом, NSCLC, cHL и HNSCC (вж. точки 4.4 и 5.1).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на KEYTRUDA при деца на възраст под 18 години все още не са

установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2.

Начин на приложение

KEYTRUDA трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия в продължение на 30 минути.

KEYTRUDA не трябва да се прилага като струйна или болус интравенозна инжекция.

За употреба в комбинация, вижте КХП на съпътстващите терапии. При приложение на

KEYTRUDA в комбинация с интравенозна химиотерапия, първо трябва да се приложи

KEYTRUDA.

За указания относно разтварянето и разреждането на лекарствения продукт преди приложение

вижте точка 6.6.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният

номер на прилагания продукт трябва да бъдат ясно записани.

Оценка на PD-L1 статуса

При оценка на PD-L1 статуса на тумора е важно да се избере добре валидирана и надеждна

методология, за да се сведат до минимум фалшиво положителните и фалшиво отрицателните

определяния.

Имуносвързани нежелани реакции

При пациенти, получаващи пембролизумаб, са възникнали имуносвързани нежелани реакции,

включително тежки случаи и случаи с летален изход. Повечето имуносвързани нежелани

реакции, възникнали по време на лечение с пембролизумаб, са обратими и се овладяват с

прекъсвания на приема на пембролизумаб, приложение на кортикостероиди и/или поддържаща

грижа. Имуносвързани нежелани реакции са възникнали също, след прилагане на последната

доза пембролизумаб. Имунoсвързани нежелани реакции, засягащи повече от една система на

организма, могат да възникнат едновременно.

При съмнение за имуносвързани нежелани реакции трябва да се осигури подходяща оценка, за

да се потвърди етиологията или за да се изключат други причини. Въз основа на тежестта на

нежеланата реакция трябва да се отложи приложението на пембролизумаб и да се приложат

кортикостероиди. При подобрение до степен ≤ 1 трябва да се започне постепенно намаляване

на дозата кортикостероиди, което да продължи поне 1 месец. Въз основа на ограничени данни

от клинични проучвания, при пациенти, при които имуносвързаните нежелани лекарствени

реакции не могат да бъдат контролирани чрез употребата на кортикостероиди, може да се

приложат други системни имуносупресори.

Приложението на пембролизумаб може да се възобнови в рамките на 12 седмици след

последната доза KEYTRUDA, ако нежеланата реакция остане степен ≤ 1 и дозата

кортикостероиди се намали до ≤ 10 mg преднизон или еквивалент дневно.

Приложението на пембролизумаб трябва окончателно да се преустанови при всяка повторно

възникнала имуносвързана нежелана реакция степен 3 и при всяка имуносвързана нежелана

реакция степен 4, свързана с токсичност, с изключение на ендокринопатии, които се

контролират със заместващи хормони (вж. точки 4.2 и 4.8).

Имуносвързан пневмонит

При пациенти, получаващи пембролизумаб, е съобщен пневмонит (вж. точка 4.8). Пациентите

трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на пневмонит. Подозиран пневмонит

трябва да се потвърди рентгенологично и да се изключат други причини. Кортикостероиди

трябва да се приложат при събития от степен ≥ 2 (начална доза преднизон 1

2 mg/kg/ден или

еквивалент, последвано от постепенно намаляване на дозата); приложението на пембролизумаб

трябва да се отложи при пневмонит степен 2 и окончателно да се преустанови при пневмонит

степен 3, степен 4 или рецидивиращ пневмонит степен 2 (вж. точка 4.2).

Имуносвързан колит

При пациенти, получаващи пембролизумаб, е съобщен колит (вж. точка 4.8). Пациентите

трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на колит и да се изключат други

причини. Кортикостероиди трябва да се приложат при събития степен ≥ 2 (начална доза

преднизон 1

2 mg/kg/ден или еквивалент, последвано от постепенно намаляване на дозата),

приложението на пембролизумаб трябва да се отложи при колит степен 2 или степен 3 и

окончателно да се преустанови при колит степен 4 (вж. точка 4.2). Трябва да се вземе под

внимание потенциалният риск от стомашно-чревна перфорация.

Имуносвързан хепатит

При пациенти, получаващи пембролизумаб, е съобщен хепатит (вж. точка 4.8). Пациентите

трябва да бъдат проследявани за промени в чернодробната функция (в началото на лечението,

периодично по време на лечение и както е показано въз основа на клиничната оценка) и

симптоми на хепатит, и да се изключат други причини. Кортикостероиди трябва да се приложат

(първоначална доза 0,5

1 mg/kg/ден (при събития степен 2) и преднизон 1

2 mg/kg/ден или

еквивалент (при събития степен ≥ 3), последвано от постепенно намаляване на дозата, и въз

основа на тежестта на повишаването на чернодробните ензими трябва да се отложи или

окончателно да се преустанови приложението на пембролизумаб (вж. точка 4.2).

Имуносвързан нефрит

При пациенти, получаващи пембролизумаб, е съобщен нефрит (вж. точка 4.8). Пациентите

трябва да бъдат проследявани за промени в бъбречната функция и да се изключат други

причини за нефрит. Трябва да се приложат кортикостероиди при събития степен ≥ 2

(първоначална доза преднизон 1

2 mg/kg/ден или еквивалент, последвано от постепенно

намаляване на дозата), и въз основа на тежестта на повишението на креатинина приложението

на пембролизумаб да се отложи при нефрит степен 2 и окончателно да се преустанови при

нефрит степен 3 или степен 4 (вж. точка 4.2).

Имуносвързани ендокринопатии

При лечение с пембролизумаб са наблюдавани тежки ендокринопатии, включително

хипофизит, захарен диабет тип 1, диабетна кетоацидоза, хипотиреоидизъм и

хипертиреоидизъм.

Може да се наложи прилагане на дългосрочна хормонозаместваща терапия при имуносвързани

ендокринопатии.

При пациенти, получаващи пембролизумаб, е съобщен хипофизит (вж. точка 4.8). Пациентите

трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на хипофизит (включително

хипопитуитаризъм и вторична адренална недостатъчност) и да се изключат други причини.

Трябва да се приложат кортикостероиди за лечение на вторичната адренална недостатъчност и

друга хормонозаместителна терапия, както е клинично показано, и да се отложи приложението

на пембролизумаб при симптоматичен хипофизит, докато събитието се контролира с

хормонозаместителна терапия. Може да се обмисли продължаване на лечението с

пембролизумаб, ако е необходимо, след като постепенно се намали дозата на

кортикостероидите (вж. точка 4.2). Функцията на хипофизата и нивата на хормоните трябва да

бъдат проследявани, за да се подсигури подходяща хормонозаместителна терапия.

При пациенти, получаващи пембролизумаб, е съобщен захарен диабет тип 1, включително

диабетна кетоацидоза (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат проследявани за

хипергликемия или други признаци и симптоми на диабет. При диабет тип 1 трябва да се

приложи инсулин и приложението на пембролизумаб трябва да се отложи в случаи на

хипергликемия степен 3 до постигане на метаболитен контрол (вж. точка 4.2).

При пациенти, получаващи пембролизумаб, са съобщени нарушения на щитовидната жлеза,

включително хипотиреоидизъм, хипертиреоидизъм и тиреоидит, като те могат да възникнат по

всяко време на лечението. Хипотиреоидизмът е съобщаван по-често при пациенти с HNSCC, на

които е приложена предходна лъчетерапия. Пациентите трябва да бъдат проследявани за

промени във функцията на щитовидната жлеза (в началото на лечението, периодично по време

на лечението и както е показано въз основа на клиничната оценка) и клинични признаци и

симптоми на нарушения на щитовидната жлеза. Хипотиреоидизмът може да се овладее със

заместителна терапия, без прекъсване на лечението и без кортикостероиди. Хипертиреоидизмът

може да се овладее чрез лечение на симптомите. Приложението на пембролизумаб трябва да се

отложи при степен 3 до възстановяване до хипертиреоидизъм степен 1. При пациенти с

хипотироидизъм степен 3 и степен 4 лечението може да продължи, ако е необходимо, след

постепенно намаляване на дозата (вж. точки 4.2 и 4.8). Функцията на щитовидната жлеза и

нивата на хормоните трябва да бъдат наблюдавани, за да се осигури подходяща

хормонозаместителна терапия.

Имуносвързани кожни нежелани реакции

При пациенти, получаващи пембролизумаб, са съобщени имуносвързани тежки кожни реакции

(вж. точка 4.8). При съмнение пациентите трябва да бъдат проследявани за тежки кожни

реакции и други причини трябва да бъдат изключени. Въз основа на тежестта на нежеланата

реакция, пембролизумаб трябва да се отложи или да се прекрати трайно и да се приложат

кортикостероиди (вж. точка 4.2).

При пациенти, получаващи пембролизумаб, са съобщени случаи на синдром на Stevens-Johnson

(SJS) и токсична епидермална некролиза (TEN) (вж. точка 4.8). В случай на признаци или

симптоми на SJS или TEN, пембролизумаб трябва да се отложи и пациентът трябва да се

насочи към специализирано звено, за да се прецени състоянието и да се предприеме лечение.

Ако се потвърди SJS или TEN, пембролизумаб трябва да се прекрати трайно (вж. точка 4.2).

Необходимо е повишено внимание, когато се обмисля приложение на пембролизумаб при

пациент, който е получил тежка или животозастрашаваща кожна нежелана реакция при

предходно лечение с други имуностимулиращи противоракови средства.

Други имуносвързани нежелани реакции

Съобщени са следните допълнителни, клинично значими имуносвързани нежелани реакции при

клинични изпитвания или по време на постмаркетинговия опит: увеит, артрит, миозит,

миокардит, панкреатит, синдром на Guillain-Barré, миастенен синдром, хемолитична анемия,

саркоидоза и енцефалит (вж. точки 4.2 и 4.8).

Въз основа на тежестта на нежеланата реакция, приложението на пембролизумаб трябва да се

отложи и да се приложат кортикостероиди.

Приложението на пембролизумаб може да се възобнови в рамките на 12 седмици след

последната доза KEYTRUDA, ако нежеланата реакция остане степен ≤ 1 и дозата

кортикостероиди се намали до ≤ 10 mg преднизон или еквивалент дневно.

Приложението на пембролизумаб трябва окончателно да се преустанови при всяка повторно

възникнала имуносвързана нежелана реакция степен 3 и при всяка имуносвързана нежелана

реакция степен 4 (вж. точки 4.2 и 4.8).

При постмаркетингови условия има съобщение за отхвърляне на трансплантиран солиден орган

при пациенти, лекувани с PD-1 инхибитори. Лечението с пембролизумаб може да увеличи

риска от отхвърляне при реципиенти на трансплантиран солиден орган. При тези пациенти

трябва да се отчете ползата от лечението с пембролизумаб спрямо риска от възможно

отхвърляне на органа.

Усложнения при алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT)

Алогенна HSCT след лечение с пембролизумаб

Случаи на реакция на присадката срещу приемника (GVHD) и чернодробна венооклузивна

болест (VOD) са наблюдавани при пациенти с класически Ходжкинов лимфом, подложени на

алогенна HSCT след предходна експозиция на пембролизумаб. До получаването на

допълнителни данни, за всеки конкретен случай трябва да се прави внимателна оценка на

потенциалните ползи от HSCT и възможния повишен риск от усложнения, свързани с

трансплантацията (вж. точка 4.8).

Алогенна HSCT преди лечение с пембролизумаб

При пациенти с анамнеза за алогенна HSCT са съобщени случаи на остра GVHD, включително

летална GVHD, след лечение с пембролизумаб. Пациенти, които получават GVHD след

трансплантация, може да са изложени на повишен риск от GVHD след лечение с

пембролизумаб. Да се обмисли ползата от лечението с пембролизумаб, спрямо риска от

възможна GVHD, при пациенти с анамнеза за алогенна HSCT.

Реакции, свързани с инфузията

При пациенти, получаващи пембролизумаб, са съобщени тежки реакции, включително

свръхчувствителност и анафилаксия, свързани с инфузията (вж. точка 4.8). При тежки реакции,

свързани с инфузията, трябва да се прекрати инфузията и окончателно да бъде преустановено

приложението на пембролизумаб (вж. точка 4.2). Пациентите с леки или умерено тежки

реакции, свързани с инфузията, могат да продължат да приемат пембролизумаб при стриктно

наблюдение. Може да се обмисли премедикация с антипиретик или антихистамин.

Специфични за заболяването предпазни мерки

Приложение на пембролизумаб при пациенти с уротелен карцином, които са получили

предходна платина-базирана химиотерапия

Лекарите трябва да имат предвид забавеното начало на ефекта на пембролизумаб преди

започване на лечението при пациенти с по-лоши прогностични фактори и/или агресивно

заболяване. При уротелен карцином се наблюдава по-голям брой смъртни случаи в рамките на

2 месеца при пембролизумаб в сравнение с химиотерапия (вж. точка 5.1). Факторите, свързани

с ранни смъртни случаи, са бързо прогресиращо заболяване при предходна платина-базирана

терапия и чернодробни метастази.

Приложение на пембролизумаб при уротелен карцином при пациенти, за които се счита, че не

отговарят на условията за цисплатин-базирана химиотерапия и чиито тумори експресират

PD-L1 с CPS ≥ 10

Началните и прогностични характеристики на заболяването в популацията от проучването

KEYNOTE-052 включват част от пациентите, отговарящи на условията за карбоплатин-

базирана комбинация, за които ползата се оценява в сравнително проучване, и пациенти,

подходящи за монохимиотерапия, за които липсват рандомизирани данни. Освен това липсват

данни за безопасност и ефикасност при изтощени пациенти (напр. функционален статус 3 по

ECOG), за които се счита, че не отговарят на условията за химиотерапия. Поради липса на тези

данни, пембролизумаб трябва да се използва с повишено внимание при тази популация и след

внимателно обмисляне на потенциалното съотношение полза/риска за всеки отделен случай.

Приложение на пембролизумаб за лечение от първа линия при пациенти с NSCLC

Обикновено се наблюдава по-висока честота на нежеланите реакции при комбинирано лечение

с пембролизумаб, в сравнение с монотерапия с пембролизумаб или химиотерапия

самостоятелно, за което допринася всеки един от компонентите (вж. точки 4.2 и 4.8). Не е

налично пряко сравнение на пембролизумаб, когато е приложен в комбинация с химиотерапия

спрямо монотерапия с пембролизумаб.

Лекарите трябва да вземат предвид съотношението полза/риск на наличните възможности за

лечение (монотерапия с пембролизумаб или пембролизумаб в комбинация с химиотерапия)

преди да започнат лечението на предходно нелекувани пациенти с недребноклетъчен карцином

на белия дроб, чиито тумори експресират PD-L1.

Данните за ефикасност и безопасност от пациенти ≥75 години са ограничени. При пациенти

≥75 години комбинирано лечение с пембролизумаб трябва да се прилага с повишено внимание,

след внимателно обмисляне на потенциалните полза/риск на индивидуална основа (вж.

точка 5.1).

Приложение на пембролизумаб за адювантно лечение на пациенти с меланом

Наблюдава се тенденция към повишаване на честотата на тежки и сериозни нежелани реакции

при пациенти ≥ 75 години. Данните за безопасност на пембролизумаб при пациенти

≥ 75 години, при адювантно лечение на меланом са ограничени.

Употреба на пембролизумаб в комбинация с акситиниб за лечение от първа линия на пациенти

с RCC

Съобщавани са по-високи от очакваните честоти на повишени АЛАТ и АСАТ Степен 3 и 4 при

пациенти с авансирал RCC (вж. точка 4.8), когато пембролизумаб се прилага с акситиниб.

Чернодробните ензими трябва да се проследяват преди започване на лечението и периодично

по време на лечението. Може да се обмисли по-често проследяване на чернодробните ензими в

сравнение с прилагането на лекарствата като монотерапия. Трябва да се следват

терапевтичните ръководства за лечение на двете лекарства (вж. точка 4.2 и прочетете КХП на

акситиниб).

Пациенти, изключени от клиничните изпитвания

От клиничните изпитвания са изключени пациенти със следните състояния: активни метастази

в ЦНС; ECOG PS ≥ 2 (с изключение на уротелен карцином и RCC); HIV, инфекция с хепатит B

или хепатит C; активни системни автоимунни заболявания; интерстициална белодробна болест;

предшестващ пневмонит, изискващ системна кортикостероидна терапия; анамнеза за тежка

свръхчувствителност към друго моноклонално антитяло; получаващи имуносупресивна

терапия и анамнеза за тежки имуносвързани нежелани реакции при лечение с ипилимумаб,

дефинирани като токсичност степен 4 или степен 3, която изисква лечение с кортикостероиди

(преднизон > 10 mg/ден или еквивалент) за повече от 12 седмици. Пациентите с активни

инфекции са изключени от клиничните изпитвания и се изисква инфекцията им да бъде

лекувана, преди да приемат пембролизумаб. Пациентите с активни инфекции, възникнали по

време на лечение с пембролизумаб, са овладяни с подходяща лекарствена терапия. Пациентите

с клинично значими бъбречни (креатинин > 1,5 х ГГН) или чернодробни (билирубин > 1,5 х

ГГН, АЛАТ, АСАТ > 2,5 х ГГН при липсата на метастази в черния дроб) нарушения на изходно

ниво са били изключени от клиничните изпитвания, следователно информацията е ограничена

при пациенти с тежко бъбречно и умерено до тежко чернодробно увреждане.

Клиничните данни за приложението на пембролизумаб при пациенти с рецидивиращ или

рефрактерен класически Ходжкинов лимфом, които не отговарят на условията за ASCT поради

причини, различни от неуспешно повлияване от спасителна химиотерапия, са ограничени (вж.

точка 5.1).

След внимателно обмисляне на потенциално увеличения риск, пембролизумаб може да се

използва при тези пациенти при подходящо медицинско лечение.

Сигнална карта на пациента

Всички лекари, предписващи KEYTRUDA, трябва да са запознати с Информацията за лекаря и

Указанията за лечение. Лекарят трябва да обсъди с пациента рисковете от лечението с

KEYTRUDA. На пациента ще бъде предоставяна Сигнална карта на пациента с всяка рецепта.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани официални фармакокинетични проучвания за лекарствени взаимодействия с

пембролизумаб. Тъй като пембролизумаб се извежда от кръвообращението чрез катаболизъм,

не се очакват метаболитни взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“.

Употребата на системни кортикостероиди или имуносупресори трябва да се избягва преди

началото на приложение на пембролизумаб поради потенциално засягане на

фармакодинамичното действие и ефикасността на пембролизумаб. Въпреки това, след началото

на приложение на пембролизумаб, за лечение на имуносвързани нежелани реакции могат да се

използват кортикостероиди за системно приложение или други имуносупресори (вж. точка 4.4).

Кортикостероиди може също да се използват като премедикация, когато пембролизумаб се

прилага в комбинация с химиотерапия, като антиеметична профилактика и/или за да облекчат

свързаните с химиотерапията нежелани реакции.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на

лечение с пембролизумаб и поне 4 месеца след последната доза пембролизумаб.

Бременност

Липсват данни относно употребата на пембролизумаб при бременни жени. Не са провеждани

репродуктивни проучвания при животни с пембролизумаб. В модели на бременност при мишки

обаче е доказано, че блокирането на PD-L1 сигнализацията нарушава поносимостта към фетуса

и води до увеличаване на случаите на загуба на фетуса (вж. точка 5.3). Въз основа на механизма

на действие тези резултати показват, че има потенциален риск приложението на

пембролизумаб по време бременност да причини увреждане на фетуса, включително по-висок

процент на аборти или мъртво раждане. Известно е, че човешките имуноглобулини G4 (IgG4)

преминават плацентарната бариера; поради това има вероятност пембролизумаб, който е IgG4,

да се предава от майката на развиващия се фетус. Пембролизумаб не трябва да се използва по

време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената налага лечение с

пембролизумаб.

Кърмене

Не е известно дали пембролизумаб се отделя в кърмата. Тъй като е известно, че антителата

могат да се отделят в кърмата, рискът за новородените/кърмачетата не може да бъде изключен.

Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови

приложението на пембролизумаб, като се вземе предвид ползата от кърменето за детето и

ползата от терапията с пембролизумаб за жената.

Фертилитет

Липсват клинични данни относно възможните ефекти на пембролизумаб върху фертилитета. В

мъжките и женските репродуктивни органи на маймуни не се забелязват ефекти, въз основа на

1-месечно и 6-месечно проучване на токсичност след многократно прилагане (вж. точка 5.3).

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Пембролизумаб може да повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с

машини. След приложение на пембролизумаб е съобщена умора (вж. точка 4.8).

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Пембролизумаб най-често се свързва с имуносвързани нежелани реакции. Повечето от тях,

включително тежки реакции, отшумяват след въвеждане на подходящо лечение или при

прекратяване на приложението на пембролизумаб (вж. „Описание на избрани нежелани

реакции” по-долу).

Безопасността на пембролизумаб като монотерапия е оценена в клинични проучвания при

4 948 пациенти с авансирал меланом, резециран меланом стадий III (адювантно лечение),

NSCLC, cHL, уротелен карцином или HNSCC, на които са прилагани четири дози (2 mg/kg на

всеки 3 седмици, 200 mg на всеки 3 седмици или 10 mg/kg на всеки 2 или 3 седмици).

Честотите, посочени по-долу и в Таблица 2, са въз основа на всички съобщени нежелани

лекарствени реакции, независимо от оценката на изследователя за причинно-следствената

връзка. При тази популация пациенти, медианата на времето на наблюдение е 7,3 месеца

(диапазон: 1 ден до 31 месеца) и най-честите нежелани реакции след приложение на

пембролизумаб са умора (34,1%), обрив (22,7%), гадене (21,7%), диария (21,5%) и пруритус

(20,2%). По-голямата част от съобщените нежелани реакции при монотерапия са с тежест

степен 1 или 2. Най-сериозните нежелани реакции са имуносвързани нежелани реакции и

тежки реакции, свързани с инфузията (вж. точка 4.4).

Безопасността на пембролизумаб в комбинация с химиотерапия е оценена при 791 пациенти с

NSCLC, получаващи 200 mg, 2 mg/kg или 10 mg/kg пембролизумаб на всеки 3 седмици, в

клинични проучвания. Честотите, посочени по-долу и в Таблица 2, са въз основа на всички

съобщени нежелани лекарствени реакции, независимо от оценката на изследователя за

причинно-следствената връзка. При тази популация пациенти, най-честите нежелани реакции

са гадене (49%), анемия (48%), умора (38%), запек (34%), диария (31%), неутропения (29%) и

намален апетит (28%). Случаите с нежелани реакции от степен 3-5 са 67% при комбинирано

лечение с пембролизумаб и 66% при химиотерапия самостоятелно.

Безопасността на пембролизумаб в комбинация с акситиниб е оценена в клинично проучване с

429 пациенти с авансирал RCC, които получават 200 mg пембролизумаб на всеки 3 седмици и

5 mg акситиниб два пъти дневно. В тази популация от пациенти, най-често срещаните

нежелани реакции са диария (54%), хипертония (45%), умора (38%), хипотиреоидизъм (35%),

понижен апетит (30%), синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия (28%), гадене (28%),

повишени АЛАТ (27%), повишени АСАТ (26%), дисфония (25%), кашлица (21%) и запек

(21%). Честотата на нежеланите реакции Степен 3-5 е 76% при комбинирано лечение с

пембролизумаб и 71% при сунитиниб самостоятелно.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

Нежеланите реакции, наблюдавани при клинични проучвания на пембролизумаб като

монотерапия или в комбинация с химиотерапия, или други противотуморни лекарства, или

съобщени от постмаркетинговата употреба на пембролизумаб, са изброени в Таблица 2.

Нежелани реакции, за които е известно че възникват при приложение на пембролизумаб или

химиотерапии, приложени самостоятелно, могат да възникнат и при приложение на тези

лекарствени продукти в комбинация, дори ако тези реакции не са съобщени при клинични

изпитвания с комбинирана терапия. Реакциите са представени по системо-органен клас и по

честота. Честотите се определят като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести

(≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна

честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота,

нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната тежест.

Таблица 2: Нежелани реакции при пациенти, лекувани с пембролизумаб*

Монотерапия

Комбинация с

химиотерапия

Комбинация с

акситиниб

Инфекции и инфестации

Чести

пневмония

пневмония

пневмония

Нарушения на кръвта и лимфната

система

Много чести

анемия

неутропения, анемия,

тромбоцитопения

Чести

тромбоцитопения,

лимфопения

фебрилна неутропения,

левкопения,

лимфопения

анемия, неутропения,

левкопения,

тромбоцитопения

Нечести

неутропения,

левкопения,

еозинофилия

еозинофилия

лимфопения,

еозинофилия

Редки

имунна

тромбоцитопенична

пурпура,

хемолитична анемия,

придобита (чиста)

аплазия на

еритроцитите,

хемофагоцитна

лимфохистиоцитоза

Нарушения на имунната система

Чести

реакция, свързана с

инфузията

реакция, свързана с

инфузията

реакция, свързана с

инфузията

Нечести

саркоидоза

С неизвестна

честота

oтхвърляне на

трансплантиран

солиден орган

Нарушения на ендокринната система

Много чести

хипотиреоидизъм

хипертиреоидизъм,

хипотиреоидизъм

Чести

хипертиреоидизъм

хипотиреоидизъм,

хипертиреоидизъм

хипофизит

, тиреоидит

адренална

недостатъчност

Нечести

хипофизит

тиреоидит

адренална

недостатъчност

хипофизит

, тиреоидит,

адренална

недостатъчност

Нарушения на метаболизма и

храненето

Много чести

намален апетит

намален апетит

намален апетит

Чести

хипонатриемия,

хипокалиемия,

хипокалциемия

хипонатриемия,

хипокалиемия,

хипокалциемия

хипокалиемия,

хипонатриемия,

хипокалциемия

Нечести

захарен диабет тип 1

захарен диабет тип 1

захарен диабет тип 1

Психични нарушения

Чести

безсъние

безсъние

безсъние

Нарушения на нервната система

Много чести

главоболие

замаяност, периферна

невропатия, дисгеузия,

главоболие

главоболие, дисгеузия

Чести

замаяност,

периферна

невропатия,

летаргия, дисгеузия

летаргия

замаяност, летаргия,

периферна невропатия

Нечести

епилепсия

епилепсия

миастенен синдром

Редки

синдром на Guillain-

Barré

, миастенен

синдром

, менингит

(асептичен),

енцефалит

Нарушения на очите

Чести

сухо око

сухо око

сухо око

Нечести

увеит

увеит

Редки

синдром на Vogt-

Koyanagi-Harada

Сърдечни нарушения

Чести

сърдечни аритмии

(включително

предсърдно

мъждене)

сърдечни аритмии

(включително

предсърдно мъждене)

сърдечни аритмии

(включително

предсърдно мъждене)

Нечести

перикардна ефузия,

перикардит

перикардна ефузия,

перикардит

миокардит

Редки

миокардит

Съдови нарушения

Много чести

хипертония

Чести

хипертония

хипертония

Респираторни, гръдни и

медиастинални нарушения

Много чести

диспнея, кашлица

диспнея, кашлица

диспнея, кашлица,

дисфония

Чести

пневмонит

пневмонит

пневмонит

Стомашно-чревни нарушения

Много чести

диария, коремна

болка

, гадене,

повръщане, запек

диария, гадене,

повръщане, запек,

коремна болка

диария, коремна болка

гадене, повръщане,

запек

Чести

колит

, сухота в

устата

колит

, сухота в устата

колит

, сухота в устата

Нечести

панкреатит

панкреатит

панкреатит

Редки

перфорация на

тънките черва

Хепатобилиарни нарушения

Чести

хепатит

хепатит

Нечести

хепатит

Нарушения на кожата и подкожната

тъкан

Много чести

обрив

, пруритус

обрив

, алопеция,

пруритус

синдром на палмарно-

плантарна

еритродизестезия,

обрив

, пруритус

Чести

тежки кожни

реакции

, еритема,

витилиго

, суха кожа,

алопеция, екзема,

акнеиформен

дерматит

тежки кожни реакции

еритема, акнеиформен

дерматит, суха кожа

тежки кожни реакции

акнеиформен дерматит,

дерматит, суха кожа,

алопеция, екзема,

еритема

Нечести

лихеноидна

кератоза

, псориазис,

дерматит, папули,

промени в цвета на

косата

псориазис, дерматит,

екзема, промени в цвета

на косата, лихеноидна

кератоза, папули,

витилиго

промени в цвета на

косата, лихеноидна

кератоза

, папули,

псориазис, витилиго

Редки

токсична

епидермална

некролиза, синдром

на Stevens-Johnson,

нодозен еритем

Нарушения на мускулно-скелетната

система и съединителната тъкан

Много чести

мускулно-скелетна

болка

, артралгия

мускулно-скелетна

болка

, артралгия

мускулно-скелетна

болка

, артралгия, болка

в крайниците

Чести

болка в крайниците,

миозит

, артрит

миозит

, болка в

крайниците, артрит

миозит

, артрит

теносиновит

Нечести

теносиновит

теносиновит

Нарушения на бъбреците и пикочните

пътища

Чести

нефрит

, остро бъбречно

увреждане

остро бъбречно

увреждане, нефрит

Нечести

нефрит

Общи нарушения и ефекти на

мястото на приложение

Много чести

умора, астения,

оток

, пирексия

умора, астения, оток

пирексия

умора, астения,

пирексия

Чести

грипоподобно

заболяване, втрисане

втрисане, грипоподобно

заболяване

оток

, грипоподобно

заболяване, втрисане

Изследвания

Много чести

повишена аланин

аминотрансфераза,

повишен креатинин в

кръвта

повишена аланин

аминотрансфераза,

повишена аспартат

аминотрансфераза,

повишен креатинин в

кръвта

Чести

повишена аспартат

аминотрансфераза,

повишена аланин

аминотрансфераза,

хиперкалциемия,

повишена алкална

фосфатаза в кръвта,

повишен билирубин

в кръвта, повишен

креатинин в кръвта

повишена аспартат

аминотрансфераза,

хиперкалциемия,

повишена алкална

фосфатаза в кръвта

повишена алкална

фосфатаза в кръвта,

хиперкалциемия,

повишен билирубин в

кръвта

Нечести

повишена амилаза

повишена амилаза,

повишен билирубин в

кръвта

повишена амилаза

*Честотите на нежеланите реакции, посочени в Таблица 2, може да не са изцяло свързани с пембролизумаб,

приложен самостоятелно, а може да са следствие на основното заболяване или на други лекарствени продукти,

приложени в комбинация.

Въз основа на стандартно запитване, включващо брадиаритмии и тахиаритмии.

Следните термини представляват група от свързани събития, които описват по-скоро заболяване, отколкото

единично събитие.

реакция, свързана с инфузията (свръхчувствителност към лекарствения продукт, анафилактична реакция,

анафилактоидна реакция, свръхчувствителност и синдром на освобождаване на цитокини)

б хипотиреоидизъм (микседем)

хипофизит (хипопитуитаризъм)

тиреоидит (автоимунен тиреоидит и тиреоидно заболяване)

д захарен диабет тип 1 (диабетна кетоацидоза)

синдром на Guillain-Barré (аксонална невропатия и демиелинизираща полиневропатия)

ж миастенен синдром (миастения гравис, включително екзацербация)

увеит (ирит и иридоциклит)

и пневмонит (интерстициална белодробна болест)

й коремна болка (коремен дискомфорт, болка в горната част на корема и болка в долната част на корема)

колит (микроскопски колит, ентероколит, хеморагичен ентероколит и автоимунен колит)

л панкреатит (автоимунен панкреатит и остър панкреатит)

м хепатит (автоимунен хепатит, имуномедииран хепатит и предизвикано от лекарството чернодробно

увреждане)

н обрив (еритематозен обрив, фоликуларен обрив, генерализиран обрив, макуларен обрив, макуло-папулозен

обрив, папулозен обрив, сърбящ обрив, везикулозен обрив и генитален обрив)

о пруритус (уртикария, папулозна уртикария, генерализиран сърбеж и сърбеж на гениталиите)

п тежки кожни реакции (булозен дерматит, ексфолиативен дерматит, еритема мултиформе, ексфолиативен

обрив, пемфигус, некроза на кожата, токсичен кожен обрив и степен ≥ 3 на следните: остра фебрилна

неутрофилна дерматоза, контузия, декубитална язва, псориатичен дерматит, медикаментозен обрив, иктер,

пемфигоид, пруритус, генерализиран пруритус, обрив, еритематозен обрив, генерализиран обрив, макуло-

папулозен обрив, сърбящ обрив, пустулозен обрив и кожни лезии)

р витилиго (депигментация на кожата, хипопигментация на кожата и хипопигментация на клепачите)

лихеноидна кератоза (лихен планус и лихен склерозус)

мускулно-скелетна болка (мускулно-скелетен дискомфорт, болка в гърба, мускулно-скелетна скованост,

мускулно-скелетна болка в гърдите и тортиколис)

у миозит (миалгия, миопатия, ревматична полимиалгия и рабдомиолиза)

ф артрит (подуване на ставите, полиартрит и ставен излив)

х теносиновит (тендонит, синовит и болки в сухожилията)

ц нефрит (автоимунен нефрит, тубулоинтерстициален нефрит и бъбречна недостатъчност, остра бъбречна

недостатъчност или остро бъбречно увреждане с доказателство за нефрит, нефротичен синдром)

ч оток (периферен оток, генерализиран оток, натоварване с течности, задържане на течности, оток на клепачите

и оток на устните, оток на лицето, локализиран оток и периорбитален оток)

Описание на избрани нежелани реакции

Данните за следните имуносвързани нежелани реакции са базирани на пациентите, които са

получавали пембролизумаб като четири дози (2 mg/kg на всеки 3 седмици, 10 mg/kg на всеки 2

или 3 седмици, или 200 mg на всеки 3 седмици) в клинични проучвания (вж. точка 5.1).

Насоките за овладяване на тези нежелани реакции са описани в точка 4.4.

Имуносвързани нежелани реакции (вж. точка 4.4)

Имуносвързан пневмонит

Пневмонит възниква при 182 (3,7%) пациенти, включително случаи степен 2, 3, 4 или 5

съответно при 78 (1,6%) и 48 (1,0%), 9 (0,2%) и 7 (0,1%) пациенти, получаващи

пембролизумаб. Медианата на времето до възникване на пневмонит е 3,7 месеца (диапазон от

2 дни до 21,3 месеца). Медианата на продължителност е 1,9 месеца (диапазон от 1 ден до

17,2+ месеца). Пневмонит възниква по-често при пациенти с анамнеза за предходна торакална

лъчетерапия (8,1%) в сравнение с пациенти, които не са получили предходна торакална

лъчетерапия (3,3%). Пневмонитът води до преустановяване на прилагането на пембролизумаб

при 75 (1,5%) пациенти. Пневмонитът отшумява при 101 пациенти, като при 2 пациенти има

последствия.

При пациенти с NSCLC пневмонит възниква при 107 (4,9%), включително случаи степен 2, 3, 4

или 5 съответно при 39 (1,8%), 30 (1,4%), 10 (0,5%) и 9 (0,4%). При пациенти с NSCLC

пневмонит възниква при 8,1% с анамнеза за предходна торакална лъчетерапия.

Имуносвързан колит

Колит възниква при 97 (2,0%) пациенти, включително случаи степен 2, 3 или 4, съответно при

28 (0,6%), 56 (1,1%) и 3 (<0,1%) пациенти, получаващи пембролизумаб. Медианата на времето

до възникване на колит е 3,8 месеца (диапазон от 7 дни до 20,2 месеца). Медианата на

продължителност е 1,2 месеца (диапазон от 1 ден до 8,7+ месеца). Колитът води до

преустановяване на приложението на пембролизумаб при 28 (0,6%) пациенти. Колитът

отшумява при 75 пациенти, като при 1 пациент има последствия.

Имуносвързан хепатит

Хепатит възниква при 39 (0,8%) пациенти, включително случаи степен 2, 3 или 4, съответно

при 7 (0,1%), 26 (0,5%) и 4 (<0,1%) пациенти, получаващи пембролизумаб. Медианата на

времето до възникване на хепатит е 2,8 месеца (диапазон от 8 дни до 21,4 месеца). Медианата

на продължителност е 1,1 месеца (диапазон от 1 ден до 20,9+ месеца). Хепатитът води до

преустановяване на приложението на пембролизумаб при 14 (0,3%) пациенти. Хепатитът

отшумява при 27 пациенти.

Имуносвързан нефрит

Нефрит възниква при 17 (0,3%) пациенти, включително случаи степен 2, 3 или 4, съответно при

3 (0,1%) пациенти, 12 (0,2%) пациенти и 1 (<0,1%) пациент, получаващи пембролизумаб като

монотерапия. Медианата на времето до възникване на нефрит е 5,1 месеца (диапазон от 12 дни

до 12,8 месеца). Медианата на продължителност е 1,8 месеца (диапазон от 6 дни до

10,5+ месеца). Нефритът води до преустановяване на приложението на пембролизумаб при

7 (0,1%) пациенти. Нефритът отшумява при 9 пациенти, като при 1 пациент има последствия.

При пациенти с несквамозен NSCLC, лекувани с пембролизумаб, в комбинация с пеметрексед и

химиотерапия с платина (n=488), честотата на нефрит е 1,4% (всички степени) с 0,8% степен 3

и 0,4% степен 4.

Имуносвързани ендокринопатии

Хипофизит възниква при 32 (0,6%) пациенти, включително случаи степен 2, 3 или 4, съответно

при 13 (0,3%) пациенти, 15 (0,3%) пациенти и 1 (<0,1%) пациент, получаващи пембролизумаб.

Медианата на времето до възникване на хипофизит е 5,3 месеца (диапазон от 1 ден до

17,7 месеца). Медианата на продължителност е 1,7 месеца (диапазон от 3 дни до 18,1+ месеца).

Хипофизитът води до преустановяване на приложението на пембролизумаб при 8 (0,2%)

пациенти. Хипофизитът отшумява при 9 пациенти, като при 7 пациенти има последствия.

Хипертиреоидизъм възниква при 197 (4,0%) пациенти, включително случаи степен 2 или 3,

съответно при 52 (1,1%) и 5 (0,1%) пациенти, получаващи пембролизумаб. Медианата на

времето до възникване на хипертиреоидизъм е 1,4 месеца (диапазон от 1 ден до 21,9 месеца).

Медианата на продължителност е 1,7 месеца (диапазон от 4 дни до 15,5+ месеца).

Хипертиреоидизмът води до преустановяване на приложението на пембролизумаб при 3 (0,1%)

пациенти. Хипертиреоидизмът отшумява при 152 (77,2%) пациенти, като при 1 пациент има

последствия.

Хипотиреоидизъм възниква при 514 (10,4%) пациенти, включително случаи степен 2 или 3,

съответно при 377 (7,6%) и 7 (0,1%) пациенти, получаващи пембролизумаб. Медианата на

времето до възникване на хипотиреоидизъм е 3,5 месеца (диапазон от 1 ден до 18,9 месеца).

Медианата на продължителност не е достигната (диапазон от 2 дни до 29,9+ месеца). При двама

пациенти (< 0,1%) приложението на пембролизумаб е преустановено поради хипотиреоидизъм.

Хипотиреоидизмът отшумява при 107 (20,8%) пациенти, като при 9 пациенти има последствия.

При пациенти с cHL (n= 241) честотата на хипотиреоидизъм е14,1% (всички степени) с 0,4%

степен 3. При пациенти с HNSCC (n=609) честотата на хипотиреоидизъм е15,1% (всички

степени) с 0,5% от степен 3.

Имуносвързани кожни нежелани реакции

Имуносвързани тежки кожни реакции са наблюдавани при 66 (1,3%) пациенти, включително

случаи степен 2, 3 или 5, съответно при 6 (0,1%), 48 (1,0%) и 1 (< 0,1%) пациенти, получаващи

пембролизумаб. Медианата на времето до възникване на тежки кожни реакции е 3,2 месеца

(диапазон от 4 дни до 19,4 месеца). Медианата на продължителност е 1,6 месеца (диапазон от

1 ден до 16,1+ месеца). Тежките кожни реакции водят до преустановяване на приложението на

пембролизумаб при 5 (0,2%) пациенти. Тежките кожни реакции отшумяват при 46 пациенти.

Наблюдавани са редки случаи на SJS и TEN, някои от които с летален изход (вж. точки 4.2 и

4.4).

Усложнения при алогенна HSCT при класически Ходжкинов лимфом

От 23 пациенти с cHL, които след лечение с пембролизумаб са се подложили на алогенна

HSCT, 6 пациенти (26%) са развили GVHD, като при един е завършила летално и 2 пациенти

(9%) са развили тежка чернодробна VOD след заболяване с намален интензитет, като при един

е завършила летално. При 23 пациенти медианата на проследяване от последвалата алогенна

HSCT е 5,1 месеца (диапазон: 0-26,2 месеца).

Повишени чернодробни ензими когато пембролизумаб се комбинира с акситиниб при RCC

В клинично проучване на предходно нелекувани пациенти с RCC, получаващи пембролизумаб

в комбинация с акситиниб, се наблюдава по-висока от очакваната честота на повишени АЛАТ

(20%) и повишени АСАТ (13%) Степен 3 и 4. Медианата на времето до появата на повишени

АЛАТ е 2,3 месеца (диапазон: 7 дни до 19,8 месеца). При пациенти с АЛАТ ≥ 3 пъти ГГН

(Степен 2-4, n=116), АЛАТ намалява до Степен 0-1 при 94%. Петдесет и девет процента от

пациентите с повишени АЛАТ получават системни кортикостероиди. От пациентите, които се

възстановяват, 92 (84%) са повторно лекувани или с пембролизумаб (3%) или с акситиниб

(31%) като монотерапия, или с двете (50%). От тези пациенти, 55% нямат повторно повишаване

на АЛАТ > 3 пъти ГГН, а от пациентите с повторна появана АЛАТ > 3 пъти ГГН, всички се

възстановяват. Няма чернодробни събития Степен 5.

Отклонения в лабораторните показатели

При пациенти, лекувани с пембролизумаб като монотерапия, процентът на пациентите, при

които се наблюдава промяна от изходно ниво до Степен 3 или 4 отклонение на лабораторните

показатели е както следва: 10,8% с понижени лимфоцити, 7,6% с понижен натрий, 6,5% с

понижен хемоглобин, 5,2% с понижен фосфат, 5,2% с повишена глюкоза, 2,9% с повишена

алкална фосфатаза, 2,6% с повишена АСАТ, 2,3% с повишена АЛАТ, 2% с понижен калий,

1,8% с повишен билирубин, 1,6% с повишен калий, 1,5% с понижен албумин, 1,5% с повишен

калций, 1,4% с повишен креатинин, 1,4% с понижени тромбоцити, 1,4% с понижени

неутрофили, 1,2% с понижен калций, 0,8% с повишен магнезий, 0,6% с понижени левкоцити,

0,5% с понижена глюкоза, 0,2% с понижен магнезий и 0,2% с повишен натрий.

При пациенти, лекувани с пембролизумаб в комбинация с химиотерапия, процентът на

пациентите, при които се наблюдава промяна от изходно ниво до Степен 3 или 4 отклонение на

лабораторните показатели е както следва: 23,8% с понижени неутрофили, 20,2% с понижени

лимфоцити, 16,2% с понижен хемоглобин, 14,6% с понижени левкоцити, 10,3% с понижени

тромбоцити, 7,9% с повишена глюкоза, 7,8% с понижен фосфат, 7,4% с понижен натрий, 4,6% с

понижен калий, 3,7% с повишена АЛАТ, 3,6% с повишен креатинин, 3,5% с повишена АСАТ,

2,9% с понижен калций, 2,6% с повишен калий, 2,5% с понижен албумин, 1,7% с повишен

калций, 1,2% с повишена алкална фосфатаза, 0,9% с понижена глюкоза, 0,7% с повишен

билирубин и 0,1% с повишен натрий.

При пациенти, лекувани с пембролизумаб в комбинация с акситиниб, процентът на пациентите,

при които се наблюдава промяна от изходно ниво до Степен 3 или 4 отклонение на

лабораторните показатели е както следва: 20,1% с повишена АЛАТ, 13,2% с повишена АСАТ,

10,8% с понижени лимфоцити, 8,9% с повишена глюкоза, 7,8% с понижен натрий, 6,4% с

понижен фосфат, 6,2% с повишен калий, 4,3% с повишен креатинин, 3,6% с понижен калий,

2,1% с повишен билирубин, 2,1% с понижен хемоглобин, 1,7% с повишена алкална фосфатаза,

1,5% с повишено протромбиново INR, 1,4% с понижени левкоцити, 1,4% с понижени

тромбоцити, 1,2% с удължено активирано парциално тромбопластиново време, 1,2% с

понижени неутрофили, 1,2% с повишен натрий, 0,7% с понижен калций, 0,7% с повишен

калций, 0,5% с понижен албумин и 0,2% с понижена глюкоза.

Имуногенност

В клинични проучвания при пациенти, лекувани с пембролизумаб като монотерапия с доза

2 mg/kg на всеки три седмици, 200 mg на всеки три седмици или 10 mg/kg на всеки две или три

седмици, 36 (1,8%) от 2 034, подлежащи на оценка пациенти, имат положителни резултати от

тестовете за възникващи в хода на лечението антитела към пембролизумаб, от които 9 (0,4%)

пациенти имат неутрализиращи антитела срещу пембролизумаб. Липсват доказателства за

променен фармакокинетичен профил или профил на безопасност при развитие на свързващи се

или неутрализиращи анти-пембролизумаб антитела.

Педиатрична популация

Безопасността на пембролизумаб като монотерапия е оценена при 154 педиатрични пациенти с

авансирал меланом, лимфом или авансирали, рецидивиращи или рефрактерни солидни тумори,

положителни за PD-L1 при доза 2 mg/kg на всеки 3 седмици в проучването KEYNOTE-051

фаза I/II. Профилът на безопасност при тези педиатрични пациенти е като цяло подобен на

този, наблюдаван при възрастни, лекувани с пембролизумаб. Най-честите нежелани реакции

(съобщени при поне 20% от педиатричните пациенти) са пирексия (31%), повръщане (26%),

главоболие (22%), коремна болка (21%), анемия (21%) и запек (20%). По-голямата част от

съобщените нежелани реакции при монотерапия са с тежест степен 1 или 2. Шестдесет и

девет (44,8%) пациенти имат 1 или повече нежелани реакции степен 3 до 5, от които 6 (3,9%)

пациенти са имали 1 или повече нежелани реакции, в резултат на което умират. Честотите са

въз основа на всички съобщени нежелани лекарствени реакции, независимо от оценката на

изследователя за причинно-следствената връзка.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

4.9

Предозиране

Липсва информация относно предозиране с пембролизумаб.

В случай на предозиране пациентите трябва внимателно да се наблюдават за признаци или

симптоми на нежелани реакции и да се проведе подходящо симптоматично лечение.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела. ATC код:

L01XC18

Механизъм на действие

KEYTRUDA представлява хуманизирано моноклонално антитяло, което се свързва към

рецептор-1 на програмираната клетъчна смърт (PD-1) и блокира неговото взаимодействие с

PD-L1 и PD-L2 лигандите. PD-1 рецептора е негативен регулатор на активността на T-клетките,

включен в контрола на T-клетъчния имунен отговор. KEYTRUDA потенцира T-клетъчните

отговори, включително антитуморните отговори чрез блокиране на свързването на PD-1 с

PD-L1 и PD-L2, които се експресират от антиген-представящите клетки и може да бъдат

експресирани от туморни или други клетки в туморната микросреда.

Клинична ефикасност и безопасност

Приложението на пембролизумаб в дози 2 mg/kg на всеки 3 седмици, 10 mg/kg на всеки

3 седмици и 10 mg/kg на всеки 2 седмици е оценено в клинични изпитвания за меланом или

предходно лекуван NSCLC. Въз основа на моделиране и симулация на зависимостта

доза/експозиция за ефикасността и безопасността на пембролизумаб, няма клинично значими

разлики по отношение на ефикасността или безопасността между приложените дози от 200 mg

на всеки 3 седмици, 2 mg/kg на всеки 3 седмици и 400 mg на всеки 6 седмици като монотерапия

(вж. точка 4.2).

Меланом

KEYNOTE-006: Контролирано изпитване при пациенти с меланом без предшестващо лечение с

ипилимумаб

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб са проучени в KEYNOTE-006 –

многоцентрово, контролирано проучване фаза III за лечение на авансирал меланом при

пациенти без предшестващо лечение с ипилимумаб. Пациентите са рандомизирани (1:1:1) да

получават пембролизумаб 10 mg/kg на всеки 2 (n=279) или 3 седмици (n=277) или ипилимумаб

3 mg/kg на всеки 3 седмици (n=278). Не се изисква пациентите с меланом с BRAF V600E

мутация да са били на предходна терапия с BRAF инхибитор.

Пациентите са лекувани с пембролизумаб до прогресия на заболяването или неприемлива

токсичност. На клинично стабилните пациенти с първоначални доказателства за прогресия на

заболяването е позволено да продължат лечението до потвърждаване на прогресията на

заболяването. Оценка на състоянието на тумора се извършва на седмица 12, след това на всеки

6 седмици до седмица 48, след което оценка се извършва на всеки 12 седмици.

От 834 пациенти 60% са от мъжки пол, 44% са на възраст ≥ 65 години (медианата на възрастта е

62 години [диапазон 18 – 89 години]) и 98% са от бялата раса. Шестдесет и пет процента от

пациентите са със стадий M1c, 9% имат анамнеза за метастази в мозъка, 66% не са подлагани и

34% са били подложени на една предходна терапия. Тридесет и един процента имат

Функционален Статус по ECOG 1, 69% имат Функционален Статус по ECOG 0 и 32% имат

повишена LDH. BRAF мутации са съобщени при 302 (36%) пациенти. От пациентите с тумори

с BRAF мутации 139 (46%) са лекувани по-рано с BRAF инхибитор.

Първичните показатели за ефикасност са преживяемост без прогресия (ПБП, оценена чрез

преглед на Интегрирана радиологична и онкологична оценка [Integrated Radiology and Oncology

Assessment, IRO] с помощта на Критерии за оценка на отговора при солидни тумори [Response

Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST], версия 1.1) и обща преживяемост (ОП).

Вторичните показатели за ефикасност са обща степен на отговор (ОСО) и продължителност на

отговора. Таблица 3 обобщава ключовите показатели за ефикасност при пациенти без

предшестващо лечение с ипилимумаб при окончателния анализ, извършен след най-малко

21 месеца на проследяване. Кривите на Kaplan-Meier за ОП и ПБП, въз основа на окончателния

анализ са представени на Фигури 1 и 2.

Таблица 3: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-006

Крайна точка

Пембролизумаб

10 mg/kg на

всеки 3 седмици

n=277

Пембролизумаб

10 mg/kg на

всеки 2 седмици

n=279

Ипилимумаб

3 mg/kg на всеки

3 седмици

n=278

ОП

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

119 (43%)

122 (44%)

142 (51%)

Коефициент на риск* (95%

0,68 (0,53; 0,86)

0,68 (0,53; 0,87)

p-стойност

< 0,001

< 0,001

Медиана в месеци (95% CI)

Не е достигната

(24; NA)

Не е достигната

(22; NA)

(14; 22)

ПБП

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

183 (66%)

181 (65%)

202 (73%)

Коефициент на риск* (95%

0,61 (0,50; 0,75)

0,61 (0,50; 0,75)

p-стойност

< 0,001

< 0,001

Медиана в месеци (95% CI)

(2,9; 7,2)

(3,4; 8,2)

(2,8; 2,9)

Най-добър общ отговор

ОСО % (95% CI)

(30; 42)

(31; 43)

(10; 18)

Пълен отговор %

Частичен отговор %

Продължителност на

отговора

Медиана в месеци (диапазон)

Не е достигната

(2,0; 22,8+)

Не е достигната

(1,8; 22,8+)

Не е достигната

(1,1+; 23,8+)

% продължаващи на месец 18

Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с ипилимумаб) въз основа на стратифицирания модел на Cox

за пропорционалност на риска

Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

Въз основа на пациенти с най-добър общ отговор при потвърден пълен или частичен отговор

Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

NA = не е налично

Фигура 1. Крива на Kaplan-Meier за обща преживяемост в отделните терапевтични

рамена в KEYNOTE-006 (intent-to-treat популация)

ипилимумаб :

пембролизумаб 10 mg/kg

на всеки 3 седмици

Брой на пациентите в риск:

пембролизумаб 10 mg/kg

на всеки 2 седмици

Рамо на лечение

Процент на ОП

на 24 месеца HR (95% CI) p-стойност

пембролизумаб 10 mg/kg на всеки 2 седмици 55.1% 0.68 (0.53, 0.87) 0.00085

пембролизумаб 10 mg/kg на всеки 3 седмици 55.3% 0.68 (0.53, 0.86) 0.00083

Ипилимумаб 43.0%

Време в месеци

Обща преживяемост (%)

Фигура 2. Крива на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия в отделните

терапевтични рамена в KEYNOTE-006 (intent-to-treat популация)

KEYNOTE-002: Контролирано изпитване при пациенти с меланом, с предходно лечение с

ипилимумаб

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб са проучени в KEYNOTE-002 –

многоцентрово, контролирано проучване за лечение на авансирал меланом при пациенти, по-

рано лекувани с ипилимумаб, и, в случай че са положителни за BRAF V600 мутация, с BRAF

инхибитор или MEK. Пациентите са рандомизирани (1:1:1) да получават пембролизумаб с доза

2 (n=180) или 10 mg/kg (n=181) на всеки 3 седмици или химиотерапия (n=179, включително

дакарбазин, темозоломид, карбоплатин, паклитаксел или карбоплатин+паклитаксел). От

проучването са изключени пациенти с автоимунно заболяване или пациенти, приемащи

имуносупресори. Допълнителните критерии за изключване са анамнеза за тежки или

животозастрашаващи имуносвързани нежелани реакции на лечението с ипилимумаб,

определени като токсичност степен 4 или степен 3, налагаща лечение с кортикостероиди (с доза

преднизон > 10 mg/ден или еквивалент) за повече от 12 седмици, продължаващи нежелани

реакции ≥ степен 2 в резултат на предходно лечение с ипилимумаб, предходна тежка

свръхчувствителност към други моноклонални антитела, анамнеза за пневмонит или

интерстициална белодробна болест, хепатит B или хепатит C инфекция и Функционален Статус

по ECOG ≥ 2.

Пациентите са лекувани с пембролизумаб до прогресия на заболяването или неприемлива

токсичност. На клинично стабилните пациенти с първоначални доказателства за прогресия на

заболяването е позволено да продължат лечението до потвърждаване на прогресията на

заболяването. Оценка на статуса на тумора се извършва в седмица 12, след това на всеки

6 седмици до седмица 48, след което оценка се извършва на всеки 12 седмици. Пациентите на

химиотерапия, при които съгласно независимо потвърждение има прогресия на заболяването

след първата планирана оценка, могат да преминат към прием на пембролизумаб 2 mg/kg или

10 mg/kg на всеки 3 седмици при двойносляп метод.

ипилимумаб

пембролизумаб 10 mg/kg

на всеки 3 седмици

Брой на пациентите в риск

пембролизумаб 10 mg/kg

на всеки 2 седмици

Рамо на лечение

Процент на ПБП на 18 месеца НR (95% CI) p-стойност

пембролизумаб 10 mg/kg на всеки 2 седмици 32.4% 0.61 (0.50, 0.75) 0.00000

пембролизумаб 10 mg/kg на всеки 3 седмици 32.9% 0.61 (0.50, 0.75) 0.00000

ипилимумаб 15.2%

Време в месеци

Преживяемост без прогресия (%)

От 540-те пациенти 61% са от мъжки пол, 43% са на възраст ≥ 65 години (медианата на

възрастта е 62 години [диапазон 15 - 89 години]) и 98% са от бялата раса. Осемдесет и два

процента са със стадий M1c, 73% от пациентите са подложени на поне две и 32% от пациентите

са подложени на три или повече предходни системни терапии за авансирал меланом.

Четиридесет и пет процента имат Функционален Статус по ECOG 1, 40% имат повишена LDH

и 23% имат тумор с BRAF мутация.

Първичните показатели за ефикасност са ПБП, оценена чрез IRO с помощта на RECIST,

версия 1.1 и ОП. Вторичните показатели за ефикасност са ОСО и продължителност на

отговора. Таблица 4 обобщава ключовите показатели за ефикасност при окончателния анализ

при пациенти с предходно лечение с ипилимумаб, а кривата на Kaplan-Meier за ПБП е

представена във Фигура 3. Двете терапевтични рамена на пембролизумаб превъзхождат

химиотерапията по отношение на ПБП и няма разлика между дозите пембролизумаб. Няма

статистически значима разлика между пембролизумаб и химиотерапията при окончателния

анализ на ОП, който не е коригиран за потенциалните смущаващи ефекти при преминаване

между рамената. От пациентите, рандомизирани в рамото на химиотерапия, 55% са

прехвърлени и впоследствие им е приложено лечение с пембролизумаб.

Таблица 4: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-002

Крайна точка

Пембролизумаб

2 mg/kg на всеки

3 седмици

n=180

Пембролизумаб

10 mg/kg на всеки

3 седмици

n=181

Химиотерапия

n=179

ПБП

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

150 (83%)

144 (80%)

172 (96%)

Коефициент на риск* (95%

0,58 (0,46; 0,73)

0,47 (0,37; 0,60)

p-стойност

< 0,001

< 0,001

Медиана в месеци (95% CI)

2,9 (2,8; 3,8)

3,0 (2,8; 5,2)

2,8 (2,6; 2,8)

ОП

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

123 (68%)

117 (65%)

128 (72%)

Коефициент на риск* (95%

0,86 (0,67; 1,10)

0,74 (0,57; 0,96)

p-стойност

0,1173

0,0106

Медиана в месеци (95% CI)

13,4 (11,0; 16,4)

14,7 (11,3; 19,5)

11,0 (8,9; 13,8)

Най-добър общ отговор

ОСО % (95% CI)

22% (16; 29)

28% (21; 35)

5% (2; 9)

Пълен отговор %

Частичен отговор %

Продължителност на

отговора

Медиана в месеци (диапазон)

22,8

(1,4+; 25,3+)

Не е достигната

(1,1+; 28,3+)

(2,8; 11,3)

% на продължаващ отговор на

месец 12

Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с химиотерапия) въз основа на стратифицирания модел на Cox

за пропорционалност на риска

Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

Не е статистически значима, след корекция за мултиплициране

Въз основа на пациенти с най-добър общ отговор при потвърден пълен или частичен отговор от окончателния

анализ

Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

Фигура 3. Крива на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия в отделните

терапевтични рамена в KEYNOTE-002 (intent-to-treat популация)

KEYNOTE-001: Отворено проучване при пациенти с меланом, без и с предшестващо лечение с

ипилимумаб

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб при пациенти с авансирал меланом са

проучени в неконтролирано, отворено проучване KEYNOTE-001. Ефикасността е оценена при

276 пациенти от две отделни кохорти, едната от които включва пациенти, по-рано лекувани с

ипилимумаб (и при положителни резултати за BRAF V600 мутация, с BRAF инхибитор или

MEK) и друга, която включва пациенти, на които не е прилагано лечение с ипилимумаб.

Пациентите са рандомизирани на пембролизумаб с доза 2 mg/kg на всеки 3 седмици или

10 mg/kg на всеки 3 седмици. Пациентите са лекувани с пембролизумаб до прогресия на

заболяването или неприемлива токсичност. На клинично стабилните пациенти с първоначални

доказателства за прогресия на заболяването е позволено да продължат лечението до

потвърждаване на прогресията на заболяването. Критериите за изключване са сходни с тези в

KEYNOTE-002.

От 89 пациенти, получаващи пембролизумаб 2 mg/kg, които по-рано са били лекувани с

ипилимумаб, 53% са от мъжки пол и 33% са на възраст ≥ 65 години, като медианата на

възрастта е 59 години (диапазон 18 – 88 години). Всички пациенти, с изключение на двама, са

от бялата раса. Осемдесет и четири процента са със стадий M1c и 8% от пациентите имат

анамнеза за метастази в мозъка. Седемдесет процента са подложени на поне две и 35% от

пациентите са подложени на три или повече предходни системни терапии за авансирал

меланом. BRAF мутации са съобщени при 13% от популацията в проучването. Всички

пациенти с тумори с BRAF мутации са лекувани по-рано с BRAF инхибитор.

От 51 пациенти, получаващи пембролизумаб 2 mg/kg, на които не е прилагано предшестващо

лечение с ипилимумаб, 63% са от мъжки пол и 35% са на възраст ≥ 65 години, като медианата

на възрастта е 60 години (диапазон 35 – 80 години). Всички пациенти, с изключение на един, са

от бялата раса. Шестдесет и три процента са със стадий M1c и 2% от пациентите имат анамнеза

за метастази в мозъка. Четиридесет и пет процента не са подлагани на предходни терапии за

химиотерапия

пембролизумаб 10 mg/kg

на всеки 3 седмици:

пембролизумаб 2 mg/kg

на всеки 3 седмици:

Брой на пациентите в риск

Рамо на лечение

Процент на ПБП

на 18 месеца HR (95% CI) p-стойност

пембролизумаб 2 mg/kg на всеки 3 седмици 19.6% 0.58 (0.46, 0.73) <0.0001

пембролизумаб 10 mg/kg на всеки 3 седмици 25.0% 0.47 (0.37, 0.60) <0.0001

химиотерапия 1.3%

Време в месеци

Преживяемост без прогресия(%)

авансирал меланом. BRAF мутации са съобщени при 20 (39%) пациенти. От пациентите с

тумори с BRAF мутации 10 (50%) са лекувани по-рано с BRAF инхибитор.

Първичният показател за ефикасност е ОСО, съгласно оценка чрез независима проверка с

помощта на RECIST 1.1. Вторичните показатели за ефикасност са степен на контрол на

заболяването (СКЗ; включително пълен отговор, частичен отговор и стабилно заболяване),

продължителност на отговора, ПБП и ОП. Туморният отговор е оценяван на 12-седмични

интервали. Таблица 5 обобщава ключовите показатели за ефикасност при пациенти, на които

по-рано е прилагано или на които не е прилагано лечение с ипилимумаб, получаващи

пембролизумаб в доза 2 mg/kg, въз основа на минимален период на проследяване от 30 месеца

за всички пациенти.

Таблица 5: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-001

Крайна точка

Пембролизумаб 2 mg/kg на

всеки 3 седмици при

пациенти, по-рано

лекувани с ипилимумаб

n=89

Пембролизумаб 2 mg/kg на

всеки 3 седмици при

пациенти, на които не е

прилагано лечение с

ипилимумаб

n=51

Най-добър общ отговор*

съгласно IRO

ОСО % (95% CI)

26% (17; 36)

35% (22; 50)

Пълен отговор

Частичен отговор

Процент на контрол на

заболяването %

Продължителност на

отговора

Медиана в месеци (диапазон)

30,5 (2,8+; 30,6+)

27,4 (1,6+; 31,8+)

% на продължаващ отговор на

месец 24

ПБП

Медиана в месеци (95% CI)

4,9 (2,8; 8,3)

4,7 (2,8; 13,8)

Процент на ПБП на месец 12

ОП

Медиана в месеци (95% CI)

18,9 (11, не е налично)

28,0 (14, не е налично)

Процент на ОП на месец 24

Включва пациенти без измеримо заболяване на изходно ниво, съгласно независима рентгенологична оценка

IRO = Интегрирана рентгенологична и онкологична оценка с помощта на RECIST 1.1

Въз основа на най-добрия отговор, изразяващ се като стабилно заболяване или по-добър отговор

Въз основа на пациенти с потвърден чрез независим преглед отговор, започвайки от датата на първо

документиране на отговора; n= 23 за пациенти, по-рано лекувани с ипилимумаб; n = 18 за пациенти без

предшестващо лечение с ипилимумаб

Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

Резултатите при пациентите с предшестващо лечение с ипилимумаб (n=84) и при пациентите

без предшестващо лечение с ипилимумаб (n=52), които приемат пембролизумаб 10 mg/kg на

всеки 3 седмици, са сходни с тези, наблюдавани при пациентите, получаващи пембролизумаб

2 mg/kg на всеки 3 седмици.

Субпопулационни анализи

BRAF мутационен статус при меланом

Извършен е подгрупов анализ, като част от окончателния анализ, на пациентите в

KEYNOTE-002, които имат BRAF див тип (n=414; 77%) или BRAF мутация с предходно BRAF

лечение (n=126; 23%), както е обобщено в Таблица 6.

Таблица 6: Резултати за ефикасност по BRAF мутационен статус в KEYNOTE-002

BRAF див тип

BRAF мутация с предходно BRAF лечение

Крайна

точка

Пембролизумаб

2 mg/kg на всеки

3 седмици (n=136)

Химиотерапия

(n=137)

Пембролизумаб

2 mg/kg на всеки

3 седмици (n=44)

Химиотерапия

(n=42)

ПБП

Коефициент

на риск*

(95% CI)

0,50 (0,39; 0,66)

0,79 (0,50; 1,25)

ОП

Коефициент

на риск*

(95% CI)

0,78 (0,58; 1,04)

1,07 (0,64; 1,78)

ОСО

Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с химиотерапия) въз основа на стратифицирания модел на Cox

за пропорционалност на риска

Извършен е подгрупов анализ, като част от окончателния анализ, на пациентите в

KEYNOTE-006, които имат BRAF див тип (n=525; 63%), BRAF мутация без предходно BRAF

лечение (n=163; 20%) и BRAF мутация с предходно BRAF лечение (n=139; 17%), както е

обобщено в Таблица 7.

Таблица 7: Резултати за ефикасност по BRAF мутационен статус в KEYNOTE-006

BRAF

див тип

BRAF мутация без предходно

BRAF лечение

BRAF мутация с предходно

BRAF лечение

Крайна

точка

Пембролизумаб

10 mg/kg на

всеки 2 или

3 седмици

(сборен)

Ипилимумаб

(n=170)

Пембролизумаб

10 mg/kg на

всеки 2 или

3 седмици

(сборен)

Ипилимумаб

(n=55)

Пембролизумаб

10 mg/kg на

всеки 2 или

3 седмици

(сборен)

Ипилимумаб

(n=52)

ПБП

Коефициент

на риск*

(95% CI)

0,61 (0,49; 0,76)

0,52 (0,35; 0,78)

0,76 (0,51; 1,14)

ОП

Коефициент

на риск*

(95% CI)

0,68 (0,52; 0,88)

0,70 (0,40; 1,22)

0,66 (0,41; 1,04)

ОСО

Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с ипилимумаб) въз основа на стратифицирания модел на Cox за

пропорционалност на риска

PD-L1 статус при меланом

Извършен е подгрупов анализ, като част от окончателния анализ, на пациентите в

KEYNOTE-002, които имат положителни резултати за PD-L1 (експресия на PD-L1 при ≥ 1% от

туморните и свързаните с тумора имунни клетки, спрямо всички жизнеспособни туморни

клетки – MEL скор) спрямо пациентите с отрицателни резултати за PD-L1. Експресията на

PD-L1 е изследвана ретроспективно чрез имунохистохимичен анализ с 22C3 анти-PD-L1

антитяло. От пациентите, подлежащи на оценка за експресия на PD-L1 (79%), 69% (n=294) имат

положителни резултати за PD-L1 и 31% (n=134) имат отрицателни резултати за PD-L1.

Таблица 8 обобщава резултатите за ефикасност въз основа на експресията на PD-L1.

Таблица 8: Резултати за ефикасност въз основа на експресията на PD-L1 в KEYNOTE-002

Крайна точка

Пембролизумаб

2 mg/kg на

всеки

3 седмици

Химиотерапия

Пембролизумаб

2 mg/kg на

всеки

3 седмици

Химиотерапия

Положителни резултати за PD-L1

Отрицателни резултати за PD-L1

ПБП

Коефициент на

риск*

(95% CI)

0,55 (0,40; 0,76)

0,81 (0,50; 1,31)

ОП

Коефициент на

риск*

(95% CI)

0,90 (0,63; 1,28)

1,18 (0,70; 1,99)

ОСО %

Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с химиотерапия) въз основа на стратифицирания

модел на Cox за пропорционалност на риска

Извършен е анализ на подгрупите пациенти, като част от окончателния анализ в

KEYNOTE-006, като пациентите с положителни резултати за PD-L1 (n=671; 80%) са сравнени с

пациентите, при които има отрицателни резултати за PD-L1 (n=150; 18%). От пациентите,

подлежащи на оценка за експресия на PD-L1 (98%), 82% имат положителни резултати за PD-L1

и 18% имат отрицателни резултати за PD-L1. Таблица 9 обобщава резултатите за ефикасност

въз основа на експресията на PD-L1.

Таблица 9: Резултати за ефикасност въз основа на експресията на PD-L1 в KEYNOTE-006

Крайна точка

Пембролизумаб

10 mg/kg на всеки 2

или 3 седмици

(сборен)

Ипилимумаб

Пембролизумаб

10 mg/kg на всеки 2

или 3 седмици

(сборен)

Ипилимума

б

Положителни резултати за PD-L1

Отрицателни резултати за PD-L1

ПБП Коефициент на риск*

(95% CI)

0,53 (0,44; 0,65)

0,87 (0,58; 1,30)

ОП

Коефициент на риск*

(95% CI)

0,63 (0,50; 0,80)

0,76 (0,48; 1,19)

ОСО %

* Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с ипилимумаб) въз основа на стратифицирания модел на Cox за

пропорционалност на риска

Очен меланом

При 20 участници с очен меланом, включени в KEYNOTE-001, не е съобщен обективен

отговор. Стабилно заболяване е съобщено при 6 пациенти.

KEYNOTE-054: Плацебо-контролирано изпитване за адювантно лечение при пациенти с пълна

резекция на меланом

Ефикасността на пембролизумаб е оценена в KEYNOTE-054, многоцентрово, рандомизирано,

двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване при пациенти с пълна резекция на меланом

стадий IIIA (> 1 mm метастази на лимфни възли), IIIB или IIIC. Общо 1 019 възрастни пациенти

са рандомизирани (1:1) да получават пембролизумаб 200 mg на всеки три седмици (n=514) или

плацебо (n=505), за период до една година, до рецидив на заболяването или неприемлива

токсичност. Рандомизирането е стратифицирано по системата на Американския обединен

комитет по рака (American Joint Committee on Cancer, AJCC), 7-мо издание (IIIA спрямо IIIB

спрямо IIIC 1-3 положителни лимфни възли спрямо IIIC ≥ 4 положителни лимфни възли) и по

географски регион (Северна Америка, Европейските държави, Австралия и други държави,

както са посочени). Пациентите трябва да са претърпели дисекция на лимфен възел и, ако е

показано, лъчетерапия в рамките на 13 седмици преди започване на лечението. Пациентите с

активно автоимунно заболяване или заболяване, което изисква имуносупресия, или меланом на

лигавицата или очен меланом не са включени. Пациенти, получили предходна терапия за

меланом, различна от операция или интерферон при задебелени първични меланоми без данни

за засягане на лимфни възли, не са включени. Пациентите са преминали образна диагностика

на всеки 12 седмици след първата доза пембролизумаб през първите две години, след това на

всеки 6 месеца от 3 до 5 година и след това всяка година.

Сред 1 019 пациенти, характеристиките на изходно ниво са: медиана на възрастта 54 години

(25% на възраст 65 години или по-възрастни); 62% мъже; ECOG PS от 0 (94%) и 1 (6%).

Шестнадесет процента са със стадий IIIA; 46% със стадий IIIB; 18% със стадий IIIC (1-

3 положителни лимфни възли) и 20% със стадий IIIC (≥ 4 положителни лимфни възли); 50% са

положителни за BRAF V600 мутации и 44% са BRAF див тип. PD-L1 експресията е изследвана

ретроспективно чрез имунохистохимичен анализ с 22C3 анти-PD-L1 антитяло; 84% от

пациентите имат PD-L1-положителен меланом (PD-L1 експресия при ≥ 1% от туморите и

свързаните с тумора имунни клетки, спрямо всички жизнеспособни туморни клетки). Същата

система за оценяване е използвана при метастатичен меланом (MEL скор).

Първичните измерители на резултата за ефикасност са оценените от изследователя

преживяемост без рецидив (ПБР) в цялата популация и в популацията с PD-L1 положителни

тумори, където ПБР е дефинирана като периода от датата на рандомизиране до датата на

първия рецидив (локален, регионален или далечни метастази) или смърт, което настъпи първо.

Изпитването демонстрира статистически значимо подобрение на ПБР при пациенти,

рандомизирани в рамото на пембролизумаб, в сравнение с плацебо в предварително

определения междинен анализ. Резултатите за ефикасност въз основа на допълнителни седем

месеца на проследяване са обобщени в Таблица 10 и Фигура 4.

Таблица 10: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-054

Крайна точка

KEYTRUDA

200 mg на

всеки

3 седмици

n=514

Плацебо

n=505

Брой на пациентите, при

които възниква събитие (%)

158 (31%)

246 (49%)

Медиана в месеци (95% CI)

21,7 (17,1; NR)

Коефициент на риск* (98%

0,56 (0,44; 0,72)

p-стойност (стратифициран

логаритмичен рангов тест)

< 0,0001

ПБР на 6 месеца

Процент на ПБР

ПБР на 12 месеца

Процент на ПБР

ПБР на 18 месеца

Процент на ПБР

Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на

риска

NR = не е достигнат

KEYNOTE-054 включва пациенти според AJCC 7-мо издание и подгрупов анализ на ПБР

според AJCC 8-мо издание е извършен след съобщаване на резултатите от проучването за

ПБР.Статистически значимо подобрение на ПБР при пациенти, рандомизирани в рамото на

пембролизумаб, в сравнение с плацебо, е доказано в общата популация с меланом стадий III, с

извършена резекция, според AJCC 7-мо издание. Меланом стадий IIIA според AJCC 8-мо

издание определя популация от пациенти с по-добра прогноза, в сравнение със стадий IIIA

според AJCC 7-мо издание. Според класификацията AJCC 8-мо издание, общо 82 участници са

определени като стадий IIIA, 42 в рамото на пембролизумаб и 40 в рамото на плацебо; с общо

13 случаи на ПБР, 6 в рамото на пембролизумаб и 7 в рамото на плацебо. Данните за участници

със стадий IIIA, според AJCC 8-мо издание към момента на този анализ на ПБР са ограничени.

Фигура 4: Крива на Kaplan-Meier за преживяемост без рецидив в отделните терапевтични

рамена в KEYNOTE-054 (intent-to-treat популация)

Докато анализа при пациенти с PD-L1 положителни тумори е ко-първична крайна точка,

предварително определените подгрупови анализи са направени при пациенти, чиито тумори са

PD-L1 отрицателни, положителни или отрицателни за BRAF мутации. Таблица 11 обобщава

резултатите за ефикасност според PD-L1 експресия и BRAF мутационен статус.

Време в месеци

Преживяемост без рецидив (%)

Рамо на лечение

Процент на ПБР на 18 месеца HR (98% CI) p-стойност

пембролизумаб

72% 0.56 (0.44, 0.72) < 0.0001

плацебо

54%

Брой на пациенти в риск

пембролизумаб:

плацебо:

Таблица 11: Резултати за ефикасност според PD-L1 експресия и BRAF мутационен статус

в KEYNOTE-054

Крайна точка

Пембролизумаб

200 mg на всеки

3 седмици

Плацебо

Пембролизумаб

200 mg на всеки

3 седмици

Плацебо

PD-L1 положителни

PD-L1 отрицателни

n=428

n=425

n=59

n=57

ПБР коефициент на риск*

(95% CI)

0,54 (0,42; 0,69)

0,47 (0,26; 0,85)

Процент на ПБР на

месец 6

Положителни за BRAF мутации

Отрицателни за BRAF мутации

n=245

n=262

n=233

n=214

ПБР коефициент на риск*

(95% CI)

0,49 (0,36; 0,67)

0,64 (0,47; 0,87)

Процент на ПБР на

месец 6

* Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

NSCLC

KEYNOTE-024: Контролирано изпитване на нелекувани пациенти с NSCLC

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб са изследвани в KEYNOTE-024,

многоцентрово, контролирано проучване за лечение на нелекуван преди това метастатичен

NSCLC. Пациентите имат PD-L1 експресия с

50% пропорционален скор на туморa (TPS), въз

основа на PD-L1 IHC 22C3 pharmDx

Kit. Пациентите са рандомизирани (1:1) да получават

доза от 200 mg пембролизумаб на всеки 3 седмици (n = 154) или платина-базирана

химиотерапия, по избор на изследователя (n = 151; включително пеметрексед + карбоплатин,

пеметрексед + цисплатин, гемцитабин + цисплатин, гемцитабин + карбоплатин или

паклитаксел + карбоплатин. Пациенти с несквамозен недребноклетъчен карцином на белия

дроб могат да получат пеметрексед като поддръжаща терапия). Пациентите са лекувани с

пембролизумаб до настъпване на неприемлива токсичност или прогресия на заболяването.

Лечението може да продължи и след прогресия на заболяването, ако пациентът е клинично

стабилен и изследователят счита, че има клинична полза. Пациентите без прогресия на

заболяването могат да бъдат лекувани до 24 месеца. От проучването са изключени пациенти с

EGFR или ALK геномни туморни аберации; автоимунно заболяване, което изисква системна

терапия в рамките на 2-годишно лечение; заболяване, което изисква имуносупресия; или които

са получили повече от 30 Gy при торакално облъчване през последните 26 седмици. Оценка на

туморния статус се извършва на всеки 9 седмици. Пациентите на химиотерапия, при които

съгласно независимо потвърждение има прогресия на заболяването, могат да преминат към

прием на пембролизумаб.

Сред 305 пациенти в KEYNOTE-024, характеристиките на изходното ниво включват: медиана

на възрастта 65 години (54% са на възраст 65 години или повече); 61% са мъже; 82% са от

бялата раса, 15% са азиатци; и 35% и 65% имат съответно функционален статус 0 и 1 по ECOG.

Характеристиките на заболяването са сквамозен (18%) и несквамозен (82%) NSCLC; M1 (99%)

и мозъчни метастази (9%).

Първичният показател за ефикасност е ПБП, съгласно оценка от заслепен независим

централизиран преглед (blinded independent central review, BICR) с помощта на RECIST 1.1.

Вторичните показатели за ефикасност са ОП и ОСО (съгласно оценка от BICR с помощта на

RECIST 1.1). Таблица 12 обобщава ключовите показатели за ефикасност за цялата intent to treat

(ITT) популация. Резултатите за ПБП и ОСО са съобщени от междинен анализ при медиана на

проследяване от 11 месеца. Резултатите за ОП са съобщени от окончателния анализ при

медиана на проследяване от 25 месеца.

Taблица 12: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-024

Крайна точка

Пембролизумаб

200 mg на

всеки

3 седмици

n=154

Химиотерапия

n=151

ПБП

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

73 (47%)

116 (77%)

Коефициент на риск* (95% CI)

0,50 (0,37; 0,68)

p-стойност

<0,001

Meдиана в месеци (95% CI)

10,3 (6,7; NA)

6,0 (4,2; 6,2)

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

73 (47%)

96 (64%)

Коефициент на риск* (95% CI)

0,63 (0,47; 0,86)

p-стойност

0,002

Meдиана в месеци (95% CI)

30,0

(18,3; NA)

14,2

(9,8; 19,0)

Честота на обективен отговор

ОСО % (95% CI)

45% (37; 53)

28% (21; 36)

Пълен отговор %

Частичен отговор %

Продължителност на

отговора

Meдиана в месеци

(диапазон)

Не е достигната

(1,9+; 14,5+)

(2,1+; 12,6+)

% с

продължителност ≥ 6 месеца

Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с химиотерапия) въз основа на

стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

Въз основа на пациенти с най-добър общ отговор при потвърден пълен или

частичен отговор

Въз основа на оценките по Kaplan-Meier; включва 43 пациенти с отговор от

6 месеца или повече

Въз основа на оценките по Kaplan-Meier; включва 16 пациенти с отговор от

6 месеца или повече

NA = не е налично

Фигура 5: Крива на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия в отделните

терапевтични рамена в

KEYNOTE-024 (intent to treat популация)

Фигура 6: Крива на Kaplan-Meier за обща преживяемост в отделните терапевтични

рамена в

KEYNOTE-024 (intent to treat популация)

Време в месеци

Обща преживяемост (%)

Рамо на лечение

Процент на ОП Процент на ОП

на 12 месеца на 24 месеца HR (95% CI) p-стойност

пембролизумаб 70% 52% 0.63 (0.47, 0.86) 0.002

химиотерапия 55% 35%

Брой пациенти в риск

пембролизумаб

химиотерапия:

При анализ на подгрупите при малък брой пациенти, които никога не са били пушачи, се

наблюдава намалена полза от пембролизумаб по отношение на преживяемостта в сравнение с

химиотерапия. Въпреки това, поради малкия брой пациенти не могат да се направят

окончателни изводи от тези данни.

KEYNOTE-189: Контролирано изпитване за комбинирана терапия, при нелекувани пациенти с

несквамозен NSCLC

Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с пеметрексед и химиотерапия с платина е

изследвана в многоцентрово, рандомизирано, контролирано с активно вещество, двойносляпо

изпитване KEYNOTE-189. Основните критерии за включване са метастатичен несквамозен

NSCLC, липса на предходно системно лечение за метастатичен NSCLC, и липса на EGFR и

ALK геномни туморни аберации. Пациентите с автоимунно заболяване, което изисква системна

терапия в рамките на 2-годишно лечение; заболяване, което изисква имуносупресия или

пациенти, получили повече от 30 Gy при торакално облъчване през последните 26 седмици не

са включвани. Пациентите са рандомизирани (2:1) да получават една от следните схеми:

Пембролизумаб 200 mg с пеметрексед 500 mg/m

и по преценка на изследователя,

цисплатин 75 mg/m

или карбоплатин AUC 5 mg/ml/min интравенозно на всеки

3 седмици за 4 цикъла, последвани от пембролизумаб 200 mg и пеметрексед 500 mg/m

интравенозно на всеки 3 седмици (n=410)

Плацебо с пеметрексед 500 mg/m

и по преценка на изследователя, цисплатин 75 mg/m

или карбоплатин AUC 5 mg/ml/min интравенозно на всеки 3 седмици за 4 цикъла,

последвани от плацебо и пеметрексед 500 mg/m

интравенозно на всеки 3 седмици

(n=206)

Лечението с пембролизумаб продължава до RECIST 1.1-дефинирана прогресия на

заболяването, определена от изследователя, неприемлива токсичност, или максимум 24 месеца.

Приложението на пембролизумаб е допустимо след RECIST 1.1-дефинирана прогресия на

заболяването чрез BICR или след прекратяване на пеметрексед, ако пациентът е клинично

стабилен и има клинична полза, определена от изследователя. При пациенти, които завършват

24 месечно лечение или имат пълен отговор, лечението с пембролизумаб може да се възобнови

при прогресия на заболяването и да се приложи за период до 1 година допълнително. Оценка на

туморния статус е правена на седмица 6 и седмица 12, и след това на всеки 9 седмици. На

пациенти, получаващи плацебо плюс химиотерапия, при които съгласно независимо

потвърждение има прогресия на заболяването, е предложен прием на пембролизумаб като

монотерапия.

Сред 616 пациенти в KEYNOTE-189, характеристиките на изходното ниво са: медиана на

възрастта 64 години (49% на възраст 65 години или по-възрастни); 59% мъже; 94% от бялата

раса и 3% азиатци; съответно 43% и 56% имат Функционален Статус по ECOG 0 или 1; 31% с

отрицателни резултати за PD-L1 (TPS < 1%); и 18% с лекувани или нелекувани метастази в

мозъка на изходно ниво. Общо 67 пациенти в рамото с плацебо плюс химиотерапия са

преминали към монотерапия с пембролизумаб по време на прогресия на заболяването и

допълнително 18 пациенти получават инхибитор на контролна точка, като последващо

лечение.

Първичните показатели за ефикасност са ОП и ПБП (оценени чрез BICR с помощта на RECIST

1.1). Вторичните показатели за ефикасност са ОСО и продължителност на отговора, оценени

чрез BICR с помощта на RECIST 1.1. Медианата на периода на проследяване е 10,5 месеца

(диапазон: 0,2 до 20,4 месеца). Таблица 13 обобщава ключовите показатели за ефикасност.

Кривите на Kaplan-Meier за ОП и ПБП са представени на Фигури 7 и 8.

Таблица 13: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-189

Крайна точка

Пембролизумаб

+ Пеметрексед

+ химиотерапия

с платина

n=410

Плацебо +

Пеметрексед +

химиотерапия с

платина

n=206

ОП

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

127 (31%)

108 (52%)

Коефициент на риск* (95%

0,49 (0,38; 0,64)

p-стойност

< 0,00001

Медиана в месеци (95% CI)

Не е достигната

(NA, NA)

11,3

(8,7; 15,1)

ПБП

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

244 (60%)

166 (81%)

Коефициент на риск* (95%

0,52 (0,43; 0,64)

p-стойност

< 0,00001

Медиана в месеци (95% CI)

8,8 (7,6; 9,2)

4,9 (4,7; 5,5)

Честота на обективен

отговор

ОСО

% (95% CI)

48% (43; 53)

19% (14; 25)

Пълен отговор %

0,5%

0,5%

Частичен отговор %

p-стойност

< 0,0001

Продължителност на

отговора

Медиана в месеци

(диапазон)

11,2

(1,1+; 18,0+)

(2,1+; 16,4+)

% с продължителност

≥ 6 месеца

% с продължителност

≥ 9 месеца

Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

Въз основа на пациенти с най-добър общ отговор при потвърден пълен или

частичен отговор

Въз основа на метода на Miettinen и Nurminen стратифициран по PD-L1 статус,

химиотерапия с платина и тютюнопушене

Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

NA = не е налично

Фигура 7: Крива на Kaplan-Meier за обща преживяемост в отделните терапевтични

рамена в KEYNOTE-189 (intent to treat популация)

Фигура 8: Крива на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия в отделните

терапевтични рамена в

KEYNOTE-189 (intent to treat популация)

Извършен е анализ в KEYNOTE-189 на пациенти с PD-L1 TPS < 1% [комбинация с

пембролизумаб: n=127 (31%) спрямо химиотерапия: n=63 (31%)], TPS 1-49% [комбинация с

Време в месеци

Обща преживяемост (%)

Рамо на лечение

Процент на ОП Процент на ОП

на 6 месеца на 9 месеца HR (95% CI) p-стойност

пембролизумаб 85% 78% 0.49 (0.38, 0.64) < 0.00001

контрола 72% 56%

Брой на пациенти в риск

пембролизумаб:

контрола:

Рамо на лечение

Процент на ПБП Процент на ПБП

на 6 месеца

на 9 месеца HR (95% CI) p-стойност

пембролизумаб 66% 40% 0.52 (0.43, 0.64) <0.00001

контрола 48% 25%

Време в месеци

Преживяемост без прогресия (%)

Брой на пациенти в риск

пембролизумаб:

контрола:

пембролизумаб: n=128 (31%) спрямо химиотерапия: n=58 (28%)] или ≥ 50% [комбинация с

пембролизумаб: n=132 (32%) спрямо химиотерапия: n=70 (34%)] (вж. таблица 14).

Таблица 14: Резултати за ефикасност според PD-L1 експресия в KEYNOTE-189

Крайна

точка

Комбинирано

лечение с

пембролизумаб

Химиотерапия

Комбинирано

лечение с

пембролизумаб

Химиотерапия

Комбинирано

лечение с

пембролизумаб

Химиотерапия

TPS < 1%

TPS 1 до 49%

TPS ≥ 50%

ОП

Коефициент

на риск *

(95% CI)

0,59 (0,38; 0,92)

0,55 (0,34; 0,90)

0,42 (0,26; 0,68)

ПБП

Коефициент

на риск *

(95% CI)

0,75 (0,53; 1,05)

0,55 (0,37; 0,81)

0,36 (0,25; 0,52)

ОСО %

Коефициент на риск (комбинирано лечение с пембролизумаб в сравнение с химиотерапия) въз основа на

стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

Общо 57 пациенти с NSCLC на възраст ≥ 75 години са включени в проучването KEYNOTE-189

(35 в комбинация с пембролизумаб и 22 в контролата). В рамките на тази подгрупа в

проучването е съобщен HR=2,09 [95% CI 0,84; 5,23] в ОП и HR=1,73 [95% CI 0,77; 3,90] в ПБП

за комбинирано лечение с пембролизумаб, спрямо химиотерапия. Данните за ефикасност и

безопасност на пембролизумаб в комбинация с химиотерапия с платина са ограничени при тази

популация пациенти.

KEYNOTE-407: Контролирано изпитване за комбинирана терапия при нелекувани пациенти

със сквамозен NSCLC

Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с карбоплатин и или паклитаксел, или nab-

паклитаксел е изследвана в проучване KEYNOTE-407, рандомизирано, двойносляпо,

многоцентрово, плацебо-контролирано проучване. Основните критерии за включване в това

проучване са метастатичен сквамозен NSCLC, независимо от статуса на туморната PD-L1

експресия, и без предходна системна терапия за метастатично заболяване. Пациентите с

автоимунно заболяване, което изисква системна терапия в рамките на 2-годишно лечение;

заболяване, което изисква имуносупресия или пациенти, получили повече от 30 Gy при

торакална лъчетерапия през последните 26 седмици не са включвани. Рандомизирането е

стратифицирано според туморната PD-L1 експресия (TPS < 1% [отрицателен] спрямо TPS

≥ 1%), по преценка на изследователя - паклитаксел или nab-паклитаксел и географския регион

(Източна Азия спрямо държавите извън Източна Азия). Пациентите са рандомизирани (1:1) в

едно от следните терапевтични рамена с интравенозна инфузия:

Пембролизумаб 200 mg и карбоплатин AUC 6 mg/ml/min на Ден 1 от всеки 21-дневен

цикъл за 4 цикъла, и паклитаксел 200 mg/m

на Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл за

4 цикъла, или nab-паклитаксел 100 mg/m

на Ден 1, 8 и 15 от всеки 21-дневен цикъл за

4 цикъла, последвани от пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици. Пембролизумаб е

приложен преди химиотерапията на Ден 1.

Плацебо и карбоплатин AUC 6 mg/ml/min на Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл за

4 цикъла и паклитаксел 200 mg/m

на Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл за 4 цикъла, или

nab-паклитаксел 100 mg/m

на Ден 1, 8 и 15 от всеки 21-дневен цикъл за 4 цикъла,

последвани от плацебо на всеки 3 седмици.

Лечението с пембролизумаб или плацебо продължава до RECIST 1.1-дефинирана прогресия на

заболяването, определена чрез заслепен независим централизиран преглед (blinded independent

central review, BICR), неприемлива токсичност, или максимум 24 месеца. Приложението на

пембролизумаб е допустимо след RECIST 1.1-дефинирана прогресия на заболяването, ако

пациентът е клинично стабилен и има клинична полза, определена от изследователя.

На пациенти в рамото на плацебо е предложен прием на пембролизумаб като монотерапия по

време на прогресия на заболяването.

Оценка на туморния статус е правена на всеки 6 седмици до седмица 18, на всеки 9 седмици до

седмица 45 и след това на всеки 12 седмици.

Общо 559 пациенти са рандомизирани. Характеристиките на популацията в проучването

включват: медиана на възрастта 65 години (диапазон: 29 до 88); 55% на възраст 65 години или

по-възрастни; 81% мъже; 77% от бялата раса; Функционален Статус по ECOG 0 (29%) и 1

(71%); и 8% с лекувани мозъчни метастази на изходно ниво. Тридесет и пет процента имат

PD-L1 експресия на тумора TPS < 1% [отрицателен]; 19% са от Източна Азия; и 60% получават

паклитаксел.

Първичните измерители на резултата за ефикасност са ОП и ПБП (оценени чрез BICR с

помощта на RECIST 1.1). Вторичните измерители на резултата за ефикасност са ОСО и

продължителност на отговора, оценени чрез BICR с помощта на RECIST 1.1. Медианата на

периода на проследяване е 7,8 месеца (диапазон: 0,1 до 19,1 месеца). Таблица 15 обобщава

ключовите резултати за ефикасност. Кривите на Kaplan-Meier за ОП и ПБП са представени на

Фигури 9 и 10.

Таблица 15: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-407

Крайна точка

Пембролизумаб

Карбоплатин

Паклитаксел/nab-

паклитаксел

n=278

Плацебо

Карбоплатин

Паклитаксел/nab-

паклитаксел

n=281

ОП

Брой събития (%)

85 (31%)

120 (43%)

Медиана в месеци (95% CI)

15,9 (13,2; NA)

11,3 (9,5; 14,8)

Коефициент на риск* (95%

0,64 (0,49; 0,85)

p-стойност

0,0008

ПБП

Брой случаи (%)

152 (55%)

197 (70%)

Медиана в месеци (95% CI)

6,4 (6,2; 8,3)

4,8 (4,3; 5,7)

Коефициент на риск* (95%

0,56 (0,45; 0,70)

p-стойност

< 0,0001

Обща степен на отговор

Обща степен на отговор

(95% CI)

58% (52; 64)

38% (33; 44)

Пълен отговор %

1,4%

2,1%

Частичен отговор %

p-стойност

< 0,0001

Продължителност на

отговора

Медиана на

продължителност на

отговора в месеци

(диапазон)

7,7 (1,1+; 14,7+)

4,8 (1,3+; 15,8+)

% с продължителност

≥ 6 месеца

Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

Въз основа на метода на Miettinen и Nurminen

Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

NA = не е налично

Фигура 9: Крива на Kaplan-Meier за обща преживяемост в KEYNOTE-407

Фигура 10: Крива на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия в KEYNOTE-407

Извършен е анализ в KEYNOTE-407 на пациенти с PD-L1 TPS < 1% [рамо с пембролизумаб

плюс химиотерапия: n=95 (34%) спрямо рамо с плацебо плюс химиотерапия: n=99 (35%)],

TPS 1% до 49% [рамо с пембролизумаб плюс химиотерапия: n=103 (37%) спрямо рамо с

плацебо плюс химиотерапия: n=104 (37%)] или TPS ≥ 50% [рамо с пембролизумаб плюс

химиотерапия: n=73 (26%) спрямо рамо с плацебо плюс химиотерапия: n=73 (26%)] (вж.

таблица 16).

Таблица 16: Резултати за ефикасност според PD-L1 експресия в KEYNOTE-407

Крайна

точка

Комбинирано

лечение с

пембролизумаб

Химиотерапия

Комбинирано

лечение с

пембролизумаб

Химиотерапия

Комбинирано

лечение с

пембролизумаб

Химиотерапия

TPS < 1%

TPS 1 до 49%

TPS ≥ 50%

ОП

Коефициент

на риск*

(95% CI)

0,61 (0,38; 0,98)

0,57 (0,36; 0,90)

0,64 (0,37; 1,10)

ПБП

Коефициент

на риск*

(95% CI)

0,68 (0,47; 0,98)

0,56 (0,39; 0,80)

0,37 (0,24; 0,58)

ОСО %

Коефициент на риск (комбинирано лечение с пембролизумаб в сравнение с химиотерапия) въз основа на

стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

Общо 65 пациенти с NSCLC на възраст ≥ 75 години са включени в проучването KEYNOTE-407

(34 в комбинация с пембролизумаб и 31 в контролата). В рамките на тази подгрупа в

проучването е съобщен HR=0,96 [95% CI 0,37; 2,52] в ОП, HR=0,60 [95% CI 0,29; 1,21] в ПБП, и

ОСО 47% и 42% за комбинирано лечение с пембролизумаб, спрямо химиотерапия. Данните за

ефикасност и безопасност на пембролизумаб в комбинация с химиотерапия с платина са

ограничени при тази популация пациенти.

KEYNOTE-010: Контролирано изпитване на пациенти с NSCLC с предшестваща

химиотерапия

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб са изследвани в KEYNOTE-010,

многоцентрово, отворено, контролирано проучване за лечение на авансирал NSCLC при

пациенти с предшестващо лечение с платина-базирана химиотерапия. Пациентите имат PD-L1

експресия с

1% TPS въз основа на PD-L1 IHC 22C3 pharmDx

Kit. При пациенти с EGFR

активираща мутация или ALK транслокация се наблюдава също прогресия на заболяването при

одобрена терапия за тези мутации, преди да получат пембролизумаб. Пациентите са

рандомизирани (1:1:1) за прием на пембролизумаб с доза 2 (n=344) или 10 mg/kg (n=346) на

всеки 3 седмици, или доцетаксел с доза 75 mg/m

на всеки 3 седмици (n=343) до прогресия на

заболяването или неприемлива токсичност. От проучването са изключени пациенти с

автоимунно заболяване, заболяване, което изисква имуносупресия; или които са получили

повече от 30 Gy при торакално облъчване през последните 26 седмици. Оценка на туморния

статус се извършва на всеки 9 седмици.

Характеристиките на изходното ниво на тази популация включват: медиана на възрастта

63 години (42% са на възраст 65 години или повече); 61% са мъже; 72% са от бялата раса и

21% са азиатци, и 34% и 66% имат съответно Функционален Статус по ECOG 0 и 1.

Характеристиките на заболяването са сквамозен (21%) и несквамозен (70%) NSCLC; M1 (91%);

стабилни мозъчни метастази (15%) и честотата на мутации е EGFR (8%) или ALK (1%).

Предшестващата терапия включва платина-базирана дублетна комбинация (100%); пациентите

получават една (69%) или две, или повече (29%) терапевтични линии.

Първичните показатели за ефикасност са ОП и ПБП съгласно оценка от заслепен независим

централизиран преглед (blinded independent central review, BICR) с помощта на RECIST 1.1.

Вторичните показатели за ефикасност са ОСО и продължителност на отговора. Таблица 17

обобщава ключовите показатели за ефикасност за цялата популация (TPS

1%) и за подгрупа

от пациенти с TPS

50%, а Фигура 11 представя кривата на Kaplan-Meier за ОП (TPS

1%), въз

основа на окончателен анализ с медиана на проследяване от 42,6 месеца.

Таблица 17: Отговор към пембролизумаб 2 или 10 mg/kg на всеки 3 седмици при пациенти

с NSCLC с предшестващо лечение в KEYNOTE-010

Крайна точка

Пембролизумаб

2 mg/kg на

всеки

3 седмици

Пембролизумаб

10 mg/kg на

всеки

3 седмици

Доцетаксел

75 mg/m

2

на

всеки

3 седмици

TPS

1%

Брой на пациентите

ОП

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

284 (83%)

264 (76%)

295 (86%)

Коефициент на риск* (95% CI)

0,77 (0,66; 0,91)

0,61 (0,52; 0,73)

p-стойност

0,00128

< 0,001

Медиана в месеци (95% CI)

10,4 (9,5; 11,9)

13,2 (11,2; 16,7)

8,4 (7,6; 9,5)

ПБП

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

305 (89%)

292 (84%)

314 (92%)

Коефициент на риск* (95% CI)

0,88 (0,75; 1,04)

0,75 (0,63; 0,89)

p-стойност

0,065

< 0,001

Медиана в месеци (95% CI)

3,9 (3,1; 4,1)

4,0 (2,7; 4,5)

4,1 (3,8; 4,5)

Обща степен на отговор

ОСО % (95% CI)

20% (16; 25)

21% (17; 26)

9% (6; 13)

Пълен отговор %

Частичен отговор %

Продължителност на

отговора

Медиана в месеци (диапазон)

Не е достигната

(2,8; 46,2+)

37,8

(2,0+; 49,3+)

(1,4+; 16,8)

% на продължаващ отговор

TPS

50%

Брой на пациентите

ОП

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

97 (70%)

102 (68%)

127 (84%)

Коефициент на риск* (95% CI)

0,56 (0,43; 0,74)

0,50 (0,38; 0,65)

p-стойност

< 0,001

< 0,001

Медиана в месеци (95% CI)

15,8 (10,8; 22,5)

18,7 (12,1; 25,3)

8,2 (6,4; 9,8)

ПБП

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

107 (77%)

115 (76%)

138 (91%)

Коефициент на риск* (95% CI)

0,59 (0,45; 0,77)

0,53 (0,41; 0,70)

p-стойност

< 0,001

< 0,001

Медиана в месеци (95% CI)

5,3 (4,1; 7,9)

5,2 (4,1; 8,1)

4,2 (3,8; 4,7)

Обща степен на отговор

ОСО % (95% CI)

32% (24; 40)

32% (25; 41)

9% (5; 14)

Пълен отговор %

Частичен отговор %

Продължителност на

отговора

‡,§

Медиана в месеци (диапазон)

Не е достигната

(2,8; 44,0+)

37,5

(2,0+; 49,3+)

(2,6; 16,8)

% на продължаващ отговор

Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с доцетаксел) въз основа на стратифицирания модел

на Cox за пропорционалност на риска

Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

Оценен чрез заслепен независим централизиран преглед (blinded independent central review, BICR) с

помощта на RECIST 1.1

§

Въз основа на пациенти с най-добър общ отговор, като потвърден пълен или частичен отговор

Фигура 11: Крива на Kaplan-Meier за обща преживяемост в отделните терапевтични

рамена в KEYNOTE-010 (пациенти с тумор с експресия на PD-L1, с пропорционален скор

1%, intent-to-treat популация)

Резултатите за ефикасност са сходни при 2 mg/kg и 10 mg/kg терапевтични рамена на

пембролизумаб. Резултатите за ефикасност по отношение на ОП са последователни,

независимо от възрастта на туморната биопсия (нови спрямо архивни) въз основа на

междугрупово сравнение.

При анализи на подгрупи се наблюдава намалена полза по отношение на преживяемостта с

пембролизумаб в сравнение с доцетаксел при пациенти, които никога не са били пушачи или

пациенти с тумори, с EGFR активиращи мутации, които са получили най-малко платина-

базирана

химиотерапия

тирозинкиназен

инхибитор.

Въпреки

това,

поради малкия

брой

пациенти, окончателни изводи не могат да се направят от тези данни.

Ефикасността и безопасността на пембролизумаб при пациенти с тумори, които не експресират

PD-L1, не са установени.

Класически Ходжкинов лимфом

KEYNOTE-087 и KEYNOTE-013: Отворени проучвания при пациенти с рецидивиращ или

рефрактерен класически Ходжкинов лимфом (cHL)

Ефикасността на пембролизумаб е изследвана в KEYNOTE-087 и KEYNOTE-013, две

многоцентрови, отворени проучвания за лечение на 241 пациенти с cHL. В тези проучвания са

включени пациенти, при които ASCT е била неуспешна и не са се повлияли от лечението с BV,

които не са отговорили на условията за ASCT, защото не са могли да постигнат пълна или

частична ремисия след приложената спасителна химиотерапия и не са се повлияли от

лечението с BV, или при които ASCT е била неуспешна и не са получили BV. Пет участници в

проучванията не са отговорили на условията за ASCT поради причини, различни от

неповлияване от спасителната химиотерапия. И в двете проучвания са включени пациенти,

независимо от експресията на PD-L1. Пациенти с активен, неинфекциозен пневмонит, алогенна

трансплантация в рамките на последните 5 години (или > 5 години, но с GVHD), активно

автоимунно заболяване или заболяване, което изисква имуносупресия, не са допуснати за

участие в изпитванията. Пациентите получават пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици

(n = 210; KEYNOTE-087) или 10 mg/kg на всеки 2 седмици (n = 31; KEYNOTE-013) до

неприемлива токсичност или документирана прогресия на заболяването.

Сред пациентите, участващи в KEYNOTE-087, характеристиките на изходно ниво са медиана

на възрастта 35 години (9% на възраст 65 години или по-възрастни); 54% мъже; 88% от бялата

раса; и 49% и 51% имат функционален статус по ECOG съответно 0 и 1. Медианата на броя на

предходните линии на терапия, прилагани за лечение на cHL, е 4 (диапазон от 1 до 12).

Осемдесет и един процента са рефрактерни на поне една предходна терапия, включително и

35%, които са били рефрактерни на лечение от първа линия. Шестдесет и един процента от

пациентите са имали авто-SCT, 38% не са отговаряли на условията за трансплантация; 17% не

са лекувани предходно с брентуксимаб ведотин; и 36% от пациентите са с предходна

лъчетерапия. Подвидовете заболявания са 80% нодуларна склероза, 11% смесеноклетъчен, 4% с

лимфоцитно преобладаване и 2% с лимфоцитно изчерпване.

Сред пациентите, участващи в KEYNOTE-013, характеристиките на изходно ниво са медиана

на възрастта 32 години (7% на възраст 65 години или по-възрастни), 58% мъже, 94% от бялата

раса; и 45% и 55% имат функционален статус по ECOG съответно 0 и 1. Медианата на броя на

предходните линии на терапия, прилагани за лечение на cHL е 5 (диапазон 2-15). Осемдесет и

четири процента са рефрактерни на поне една предходна терапия, като 35% са били

рефрактерни на лечение от първа линия. Седемдесет и четири процента от пациентите са имали

авто-SCT, 26% не са отговаряли на условията за трансплантация и 45% от пациентите са с

предходна лъчетерапия. Подвидовете заболявания са 97% нодуларна склероза и 3%

смесеноклетъчен.

Основните показатели за ефикасност (OСО и CRR) са оценени от заслепен независим

централен преглед в съответствие с ревизираните през 2007 критерии на Международната

работна група (МРГ). Вторичните показатели за ефикасност са продължителност на отговора,

ПБП и OП. Отговорът е оценен в KN087 и KN013 на всеки 12 и 8 седмици, съответно, като

първото планирано оценяване след изходното ниво е на седмица 12. Резултатите за

ефикасността са обобщени в Таблица 18.

Taблица 18: Резултати за ефикасността при KEYNOTE-087 и KEYNOTE-013

KEYNOTE-087

а

KEYNOTE-013

б

Крайна точка

Пембролизумаб

200 mg на всеки

3 седмици

n=210

Пембролизумаб

10 mg/kg на всеки

2 седмици

n=31

Честота на обективен отговор

ОСО % (95% CI)

69% (62,3; 75,2)

58% (39,1; 75,5)

Пълна ремисия

Частична ремисия

Продължителност на отговора

Meдиана в месеци (диапазон)

11,1 (0,0+; 11,1)

Не е достигната (0,0+;

45,6+)

% с продължителност ≥ 6 месеца

продължителност ≥ 12 месеца

Време до отговор

Meдиана в месеци (диапазон)

2,8 (2,1; 8,8)

2,8 (2,4; 8,6)

ПБП

Брой

на

пациентите,

при

които възниква събитие

70 (33%)

19 (61%)

Meдиана в месеци (95% CI)

11,3 (10,8; Не е

достигната)

11,4 (4,9; 27,8)

Процент на ПБП на месец 6

Процент на ПБП на месец 9

Процент на ПБП на месец 12

Брой

на

пациентите,

при

които възниква събитие

4 (2%)

6 (19%)

Процент на ОП на месец 6

99,5%

100%

Процент на ОП на месец 12

97,6%

87,1%

Медиана на времето на проследяване от 10,1 месеца

Медиана на времето на проследяване от 52,8 месеца

Оценен от заслепен независим централен преглед в съответствие с ревизираните критерии от 2007 на

Международната работна група (МРГ) чрез ПЕТ КТ сканирания

Въз основа на отговорили пациенти (n=145) чрез независим преглед

Въз основа на отговорили пациенти (n=18) чрез независим преглед

Въз основа на анализ по Kaplan-Meier; включва 31 пациенти с отговор от 6 месеца или повече

Въз основа на анализ по Kaplan-Meier; включва 9 пациенти с отговор от 6 месеца или повече

Въз основа на анализ по Kaplan-Meier; включва 7 пациенти с отговор от 12 месеца или повече

Безопасност и ефикасност при пациенти в старческа възраст

Общо 20 пациенти с cHL ≥ 65 години са лекувани с пембролизумаб в проучванията KEYNOTE-

087 и KEYNOTE-013. Данните от тези пациенти са твърде ограничени, за да се направи

заключение за безопасността и ефикасността при тази популация.

Уротелен карцином

KEYNOTE-045: Контролирано изпитване при пациенти с уротелен карцином, които са

получили предходна платина-базирана химиотерапия

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб са оценени в KEYNOTE-045, многоцентрово,

рандомизирано (1:1), контролирано проучване за лечение на локално авансирал или

метастатичен уротелен карцином при пациенти с прогресия на заболяването по време на или

след платина-базирана химиотерапия. Пациентите трябва да са получили платина-базирана

схема от първа линия, за локално авансирало/метастатично заболяване или като

неоадювантно/адювантно лечение, с рецидив/прогресия ≤12 месеца след завършване на

терапията. Пациентите са рандомизирани (1:1), за прием на KEYTRUDA 200 mg на всеки

3 седмици (n=270) или, по избор на изследователя, за някоя от следните химиотерапевтични

схеми, прилагани интравенозно на всеки 3 седмици (n=272): паклитаксел 175 mg/m

(n = 84),

доцетаксел 75 mg/m

(n=84) или винфлунин 320 mg/m

(n=87). Пациентите са лекувани с

пембролизумаб до неприемлива токсичност или прогресия на заболяването. Лечението може да

продължи и след прогресия, ако пациентът е клинично стабилен и изследователят счита, че той

получава клинична полза. Пациентите без прогресия на заболяването могат да бъдат лекувани

до 24 месеца. От проучването са изключени пациенти с автоимунно заболяване, заболяване,

което изисква имуносупресия, и пациенти с повече от 2 предходни линии на системна

химиотерапия за метастатичен уротелен карцином. Пациентите с функционален статус 2 по

ECOG трябва да имат хемоглобин ≥ 10 g/dl, не трябва да имат чернодробни метастази и трябва

да са получили последната доза от последно приложената химиотерапевтична схема ≥ 3 месеца

преди включването. Оценката на туморния статус се извършва 9 седмици след първата доза,

след това на всеки 6 седмици през първата година, и на всеки 12 седмици след това.

Сред 542 рандомизирани пациенти в KEYNOTE-045, характеристиките на изходно ниво са:

медиана на възрастта 66 години (диапазон: 26 до 88), 58% на възраст 65 или повече години;

74% мъже; 72% от бялата раса и 23% от азиатски произход; 56% с функционален статус по

ECOG 1 и 1% функционален статус по ECOG 2; и 96% M1 заболяване, и 4% M0 заболяване.

Осемдесет и седем процента от пациентите са имали висцерални метастази, включително 34% с

чернодробни метастази. Осемдесет и шест процента са имали първичен тумор в долния тракт, а

14% са с първичен тумор в горния тракт. Петнадесет процента от пациентите са имали

прогресия на заболяването след предходна платина-базирана неоадювантна или адювантна

химиотерапия. Двадесет и един процента са получили 2 предшестващи системни схеми в

условията на метастази. Седемдесет и шест процента от пациентите са получили преди това

цисплатин, 23% са получили преди това карбоплатин и 1% са лекувани с други платина-

базирани схеми.

Първичните резултати за ефикасност са ОП и ПБП, оценени чрез BICR, използвайки RECIST

v1.1. Измерителите на вторичните резултати за ефикасност са ОСО (оценени чрез BICR с

използване на RECIST v1.1) и продължителност на отговора. Таблица 19 обобщава ключовите

показатели за ефикасност на ITT популацията при окончателния анализ. Кривата на Kaplan-

Meier за ОП, въз основа на окончателния анализ е изобразена на Фигура 12. Проучването

демонстрира статистически значимо подобрение на ОП и ОСО при пациенти, рандомизирани

на пембролизумаб, в сравнение с химиотерапията. Липсва статистически значима разлика

между пембролизумаб и химиотерапията по отношение на ПБП.

Таблица 19: Отговор към пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици при пациенти с

уротелен карцином, с предшестващa химиотерапия в KEYNOTE-045

Крайна точка

Пембролизумаб

200 mg на всеки

3 седмици

n=270

Химиотерапия

n=272

ОП

Брой (%) пациенти със събитие

200 (74%)

219 (81%)

Коефициент на риск* (95% CI)

0,70 (0,57; 0,85)

p-стойност

< 0,001

Медиана в месеци (95% CI)

10,1 (8,0; 12,3)

7,3 (6,1; 8,1)

ПБП

Брой (%) пациенти със събитие

233 (86%)

237 (87%)

Коефициент на риск * (95% CI)

0,96 (0,79; 1,16)

p-стойност

0,313

Медиана в месеци (95% CI)

2,1 (2,0; 2,2)

3,3 (2,4; 3,6)

Честота на обективен отговор

ОСО % (95% CI)

21% (16; 27)

11% (8; 15)

p-стойност

< 0,001

Пълен отговор

Частичен отговор

Стабилно заболяване

Продължителност на отговор

‡,¶

Медиана в месеци (диапазон)

Не е достигната

(1,6+; 30,0+)

(1,4+; 29,9+)

Брой пациенти (%

) с продължителност

≥6 месеца

46 (84%)

8 (47%)

Брой пациенти (%

) с продължителност

≥12 месеца

35 (68%)

5 (35%)

Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с химиотерапия), въз основа на стратифицирания модел

на Cox за пропорционалност на риска

Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

Оценен чрез BICR с помощта на RECIST 1.1

§

Въз основа на метода на Miettinen и Nurminen

Въз основа на пациенти с най-добър общ отговор при потвърден пълен или частичен отговор

Въз основа на оценката на Kaplan-Meier

Фигура 12: Крива на Kaplan-Meier за обща преживяемост в отделните терапевтични

рамена в KEYNOTE-045 (intent to treat популация)

Извършен е анализ в KEYNOTE-045 при пациенти, при които за PD-L1 е наблюдаван CPS <10

[пембролизумаб: n=186 (69%) спрямо химиотерапия: n=176 (65%)] или ≥10 [пембролизумаб: n

= 74 (27%) спрямо химиотерапия: n=90 (33%)] в рамото на лечение с пембролизумаб и в рамото

на лечение с химиотерапия (вж. Таблица 20).

Таблица 20: ОП въз основа на експресията на PD-L1

PD-L1 експресия

Пембролизумаб

Химиотерапия

ОП въз основа на експресията на PD-L1

Брой събития (брой пациенти)

Коефициент на

риск

(95% CI)

CPS <10

140 (186)

144 (176)

0,75 (0,59; 0,95)

CPS ≥10

53 (74)

72 (90)

0,55 (0,37; 0,81)

Въз основа на окончателния анализ

Коефициент на риска (пембролизумаб в сравнение с химиотерапия), въз основа на стратифицирания

модел на Cox за пропорционалност на риска

Съобщаваните от пациентите резултати (Patient-reported outcomes, PROs) са оценени с помощта

на EORTC QLQ-C30. Удължено време до влошаване по EORTC QLQ-C30 общ здравен

статус/QoL е наблюдавано при пациенти, лекувани с пембролизумаб в сравнение с

химиотерапия по избор на изследователя (HR 0,70, 95% CI 0,55-0,90). За 15 седмици на

проследяване, пациентите, лекувани с пембролизумаб, имат стабилен общ здравен статус/QoL,

докато тези, лекувани с химиотерапия, избрана от изследователя, имат спад в общия здравен

статус/QoL. Тези резултати трябва да бъдат интерпретирани в контекста на плана на

отвореното проучване и следователно да се разглеждат внимателно.

Време в месеци

Обща преживяемост (%)

Рамо на лечение

Процент на ОП Процент на ОП

на 6 месеца

на 12 месеца

HR (95% CI) p-стойност

пембролизумаб 64% 44% 0.70 (0.57, 0.85) 0.00015

контрола 57% 30%

272 234 173 140 109 91

270 226 195 170 148 132 116 105 98

Брой на пациенти в риск

Пембролизумаб

Контрола

KEYNOTE-052: Отворено изпитване при пациенти с уротелен карцином, които не отговарят

на условията за цисплатин-базирана химиотерапия

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб са изследвани в KEYNOTE-052,

многоцентрово, отворено проучване за лечение на локално авансирал или метастатичен

уротелен карцином при пациенти, които не отговарят на условията за цисплатин-базирана

химиотерапия. Пациентите получават пембролизумаб с доза 200 mg на всеки 3 седмици до

неприемлива токсичност или прогресия на заболяването. Лечението може да продължи и след

прогресията, ако пациентът е клинично стабилен и изследователят счита, че при него има

клинична полза. Пациентите без прогресия на заболяването могат да бъдат лекувани до

24 месеца. Проучването изключва пациенти с автоимунно заболяване или заболяване, което

изисква имуносупресия. Оценката на туморния статус се извършва 9 седмици след първата

доза, след това на всеки 6 седмици през първата година, и на всеки 12 седмици след това.

Сред 370 пациенти с уротелен карцином, които не отговарят на условията за цисплатин-

базирана химиотерапия, изходните характеристики са: медиана на възрастта 74 години (82% на

възраст 65 или повече години); 77% мъже; и 89% от бялата раса и 7% от азиатски произход.

Осемдесет и осем процента са имали M1 заболяване, а 12% са имали M0 заболяване. Осемдесет

и пет процента от пациентите имат висцерални метастази, включително 21% с чернодробни

метастази. Причините за несъответствие с условията за цисплатин включват: креатининов

клирънс на изходно ниво <60 ml/min (50%), функционален статус по ECOG 2 (32%),

функционален статус по ECOG 2 и креатининов клирънс на изходно ниво <60 ml/min (9%) и

други (сърдечна недостатъчност клас III, периферна невропатия степен 2 или по-голяма и

загуба на слуха степен 2 или по-голяма, 9%). Деветдесет процента от пациентите не са

лекувани преди това, а 10% са получавали предходна адювантна или неоадювантна платина-

базирана химиотерапия. Осемдесет и един процента имат първичен тумор в долния тракт, а

19% от пациентите имат първичен тумор в горния тракт.

Първичният измерител на резултата за ефикасност е ОСО, оценен чрез BICR, използвайки

RECIST 1.1. Вторичните измерители на резултата за ефикасност са продължителност на

отговора, ПБП и ОП. Таблица 21 обобщава ключовите измерители за ефикасност за

популацията в проучването при окончателния анализ, въз основа на медианата на времето на

проследяване 11,4 месеца (диапазон: 0,1; 41,2 месеца) за всички пациенти.

Таблица 21: Отговор към пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици при пациенти с

уротелен карцином, които не отговарят на условията за цисплатин-базирана

химиотерапия в KEYNOTE-052

Крайна точка

n=370

Честота на обективен отговор*

ОСО % (95% CI)

29% (24; 34)

Степен на контрол на заболяването

Пълен отговор

Частичен отговор

Стабилно заболяване

Продължителност на отговора

Медиана в месеци (диапазон)

30,1

(1,4+; 35,9+)

% с продължителност ≥ 6 месеца

Време до отговор

Медиана в месеци (диапазон)

2,1 (1,3; 9,0)

ПБП*

Медиана в месеци (95% CI)

2,2 (2,1; 3,4)

Процент на ПБП на месец 6

Процент на ПБП на месец 12

ОП

Медиана в месеци (95% CI)

11,3 (9,7; 13,1)

Процент на ОП на месец 6

Процент на ОП на месец 12

* Оценена чрез BICR с помощта на RECIST 1.1

Въз основа на най-добрия отговор на стабилно заболяване или по-добре

Въз основа на оценките на Kaplan-Meier; включва 84 пациенти с отговор от 6 месеца

или повече

Анализ е извършен в KEYNOTE-052 при пациенти с тумори, които експресират PD-L1 с

CPS <10 (n = 251; 68%) или ≥10 (n = 110; 30%), въз основа на PD-L1 IHC 22C3 pharmDx

(вж. Таблица 22).

Таблица 22: ОСО и ОП според PD-L1 експресия

Крайна точка

CPS < 10

N=251

CPS ≥ 10

N=110

Честота на обективен отговор*

ОСО %, (95% CI)

20% (16; 26)

47% (38; 57)

ОП

Медиана в месеци (95% CI)

10 (8; 12)

19 (12; 29)

Процент на ОП на месец 12

* BICR с помощта на RECIST 1.1

KEYNOTE-361 е текущо фаза III, рандомизирано, контролирано, отворено клинично изпитване

на пембролизумаб със или без платина-базирана комбинирана химиотерапия, спрямо

химиотерапия, като първа линия на лечение при участници с авансирал или метастатичен

уротелен карцином. Предварителни данни от ранен преглед показват намалена преживяемост

при монотерапия с пембролизумаб при пациенти, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS < 10

в сравнение със стандартна химиотерапия.

Въз основа на препоръка от външен Комитет за мониторинг на данните, включването в рамото

на монотерапия с пембролизумаб е прекратено за пациенти, чиито тумори експресират PD-L1 с

CPS < 10. Рамото на монотерапия с пембролизумаб остава отворено само за пациенти, чиито

тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 10. Участници, чиито тумори експресират PD-L1 с

CPS < 10, които вече са включени в рамото на монотерапия с пембролизумаб могат да

продължат лечението. Рандомизирането в рамената на химиотерапия и химиотерапия-

пембролизумаб остава отворено.

Сквамозноклетъчен карцином на главата и шията

KEYNOTE-040: Контролирано изпитване при пациенти с HNSCC, с предходна платина-

базирана химиотерапия

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб са проучени в KEYNOTE-040,

многоцентрово, отворено, рандомизирано, контролирано проучване за лечение на рецидивиращ

или метастатичен HNSCC при пациенти, които имат прогресия на заболяването по време на или

след лечение с платина-базирана химиотерапия, приложена за лечение на рецидивиращ или

метастатичен HNSCC, или последваща платина-базирана химиотерапия, приложена като част

от индукционна, съпътстваща или адювантна терапия и неподлежащи на локална терапия с

лечебна цел. Пациентите са стратифицирани по PD-L1 експресия (TPS ≥ 50%), HPV статус и

функционален статус по ECOG и след това са рандомизирани (1:1) да получават или

пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици (n=247), или на една от трите стандартни терапии

(n=248): метотрексат 40 mg/m

веднъж седмично (n=64), доцетаксел 75 mg/m

веднъж на всеки

3 седмици (n=99), или натоварваща доза цетуксимаб 400 mg/m

и след това 250 mg/m

веднъж

седмично (n=71). Лечението може да продължи след прогресия, ако пациентът е клинично

стабилен и изследователя счита, че има клинична полза. От проучването са изключени

пациенти с активно автоимунно заболяване, което изисква системна терапия в рамките на 2-

годишно лечение, заболяване, което изисква имуносупресия, или тези, на които са приложени

предходни 3 или повече системни схеми на лечение за рецидивиращ и/или метастатичен

HNSCC. Оценка на туморния статус е правена на седмица 9, след това на всеки 6 седмици до

седмица 52, и на всеки 9 седмици до 24 месеца.

Сред 495 пациенти в KEYNOTE-040, 129 (26%) имат тумори, които експресират PD-L1 с

TPS ≥ 50%, въз основа на PD-L1 IHC 22C3 pharmDx

Kit. Характеристиките на изходно ниво

на тези 129 пациенти включват: медиана на възрастта 62 години (40% на възраст 65 или по-

възрастни); 81% мъже; 78% от бялата раса, 11% азиатци и 2% чернокожи; 23% и 77% с

функционален статус по ECOG съответно 0 или 1; а 19% с HPV позитивни тумори. Шестдесет

и седем процента (67%) от пациентите имат M1 заболяване и по-голямата част имат заболяване

стадий IV (стадий IV 32%, стадий IVa 14%, стадий IVb 4% и стадий IVc 44%). Шестнадесет

процента (16%) имат прогресия на заболяването след приложение на неоадювантна или

адювантна платина-базирана химиотерапия и 84% са получили 1-2 предходни системни схеми

на лечение за метастатично заболяване.

Първичният резултат за ефикасност е ОП за ITT популацията. Първоначалните анализи

показват HR от 0,82 (95% CI: 0,67; 1,01) за ОП с едностранна p-стойност от 0,0316. Медианата

на ОП е 8,4 месеца за пембролизумаб в сравнение с 7,1 месеца за стандартно лечение.

Таблица 23 обобщава ключовите резултати за ефикасност за популацията с TPS ≥ 50%. Кривата

на Kaplan-Meier за ОП за популацията с TPS ≥ 50% е показана на фигура 13.

Таблица 23: Ефикасност на пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици при пациенти с

HNSCC с TPS ≥ 50%, на които е приложена предходна химиотерапия с платина в

KEYNOTE-040

Крайна точка

Пембролизумаб

200 mg на всеки

3 седмици

n=64

Стандартно лечение*

n=65

ОП

Брой (%) на пациентите, при които

възниква събитие

41 (64)

56 (86)

Коефициент на риск

(95% CI)

0,53 (0,35; 0,81)

p-стойност

0,001

Медиана в месеци (95% CI)

11,6 (8,3; 19,5)

6,6 (4,8; 9,2)

ПБП

§

Брой (%) на пациентите, при които

възниква събитие

52 (81)

58 (89)

Коефициент на риск

(95% CI)

0,58 (0,39; 0,86)

p-стойност

0,003

Медиана в месеци (95% CI)

3,5 (2,1; 6,3)

2,1 (2,0; 2,4)

Процент (%) на месец 6 (95% CI)

40,1 (28,1; 51,9)

17,1 (8,8; 27,7)

Обща степен на отговор

§

ОСО % (95% CI)

26,6 (16,3; 39,1)

9,2 (3,5; 19,0)

p-стойност

0,0009

Пълен отговор

Частичен отговор

Стабилно заболяване

Продължителност на отговора

§,#

Медиана в месеци (диапазон)

Не е достигната (2,7;

13,8+)

6,9 (4,2; 18,8)

Брой (%

) пациенти с

продължителност ≥6 месеца

9 (66)

2 (50)

Метотрексат, доцетаксел или цетуксимаб

Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение със стандартно лечение), въз основа на стратифицирания

модел на Cox за пропорционалност на риска

Едностранна p-стойност въз основа на логаритмичен рангов тест

Оценен чрез BICR с помощта на RECIST 1.1

Въз основа на метода на Miettinen и Nurminen

Въз основа на пациенти с най-добър общ отговор при потвърден пълен или частичен отговор

Въз основа на оценката на Kaplan-Meier

Фигура 13: Крива на Kaplan-Meier за обща преживяемост в отделните терапевтични

рамена в KEYNOTE-040, при пациенти с PD-L1 експресия (TPS ≥ 50%)

Бъбречноклетъчен карцином

KEYNOTE-426: Контролирано изпитване за комбинирана терапия при нелекувани пациенти с

RCC

Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с акситиниб е изследвана в KEYNOTE-426,

рандомизирано, многоцентрово, отворено, контролирано с активно вещество изпитване,

проведено при пациенти с авансирал RCC, със светлоклетъчен компонент, независимо от

статуса на PD-L1 туморната експресия и категориите рискови групи, според критериите на

Международния консорциум за бази данни за метастатичен RCC (International Metastatic RCC

Database Consortium, IMDC). Изпитването изключва пациенти с автоимунно заболяване и

заболяване, което изисква имуносупресия. Рандомизирането е стратифицирано по рискови

категории (благоприятна спрямо средна спрямо неблагоприятна) и географски регион (Северна

Америка спрямо Западна Европа спрямо „Останалата част от света“). Пациентите са

рандомизирани (1:1) в едно от следните терапевтични рамена:

пембролизумаб 200 mg интравенозно на всеки 3 седмици в комбинация с акситиниб

5 mg перорално два пъти дневно. При пациенти, които понасят акситиниб 5 mg два пъти

дневно за 2 последователни цикъла на лечение (т.е. 6 седмици) без нежелани събития

>Степен 2, свързани с лечението с акситиниб и с добре контролирано кръвно налягане

до ≤ 150/90 mm Hg, е позволено повишаване на дозата акситиниб до 7 mg два пъти

дневно. Повишаването на дозата акситиниб до 10 mg два пъти дневно е позволено при

прилагане на същите критерии. Акситиниб може да се прекрати или да се намали до

3 mg два пъти дневно и след това до 2 mg два пъти дневно за овладяване на

токсичността.

сунитиниб 50 mg перорално, веднъж дневно за 4 седмици и след това без лечение за

2 седмици.

Рамо на лечение

Процент на ОП

на 12 месец

а HR (95% CI) p-стойност

пембролизумаб

47% 0.53 (0.35, 0.81) 0.00136

стандартно лечение

25%

Време в месеци

Обща преживяемост(%)

Брой на пациенти в риск

пембролизумаб:

стандартно лечение:

Лечението с пембролизумаб и акситиниб продължава до RECIST v.1.1-дефинирана прогресия

на заболяването, проверена чрез BICR или потвърдена от изследователя, неприемлива

токсичност, или за пембролизумаб максимум 24 месеца. Приложението на пембролизумаб и

акситиниб е допустимо след RECIST-дефинирана прогресия на заболяването, ако пациентът е

клинично стабилен и има клинична полза, определена от изследователя. Оценка на туморния

статус е направена на изходно ниво, след рандомизиране на седмица 12, след това на всеки

6 седмици до седмица 54, и след това на всеки 12 седмици. Биохимични и хематологични

лабораторни тестове са направени на всеки цикъл.

Общо 861 пациенти са рандомизирани. Характеристиките на популацията в проучването са:

медиана на възрастта 62 години (диапазон: 26 до 90); 38% на възраст 65 години или по-

възрастни; 73% мъже; 79% от бялата раса и 16% азиатци; 80% са имали скор за Функционален

Статус по Karnofsky (KPS) 90-100 и 20% са имали KPS 70-80; разпределението на пациентите

по IMDC рискови категории е 31% благоприятна, 56% средна и 13% неблагоприятна.

Първичните показатели на резултата за ефикасност са ОП и ПБП (оценени чрез BICR с

помощта на RECIST 1.1). Вторичните показатели на резултата за ефикасност са ОСО и

продължителност на отговора, оценени чрез BICR с помощта на RECIST 1.1. Медианата на

периода на проследяване е 13,2 месеца (диапазон: 0,1 до 21,5 месеца). Таблица 24 обобщава

ключовите резултати за ефикасност от предварително определения междинен анализ. Кривите

на Kaplan-Meier за ОП и ПБП въз основа на допълнителни четири месеца на проследяване са

представени на Фигури 14 и 15.

Таблица 24: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-426

Крайна точка

Пембролизумаб

Акситиниб

n=432

Сунитиниб

n=429

ОП

Брой събития (%)

59 (14%)

97 (23%)

Медиана в месеци (95% CI)

Не е достигната (NA, NA)

Не е достигната (NA, NA)

Коефициент на риск

(95%

0,53 (0,38; 0,74)

p-стойност

0,00005

ПБП

Брой събития (%)

183 (42%)

213 (50%)

Медиана в месеци (95% CI)

15,1 (12,6; 17,7)

11,0 (8,7; 12,5)

Коефициент на риск

(95%

0,69 (0,56; 0,84)

p-стойност

0,00012

Обща степен на отговор

ОСО

% (95% CI)

59 (54; 64)

36 (31; 40)

Пълен отговор

Частичен отговор

p-стойност

< 0,0001

Продължителност на

отговора

Медиана в месеци

(диапазон)

Не е достигната (1,4+;

18,2+)

15,2 (1,1+; 15,4+)

Брой пациенти (%

) с

продължителност

≥ 6 месеца

161 (88%)

84 (81%)

Брой пациенти (%

) с

продължителност

≥ 12 месеца

58 (71%)

26 (62%)

Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

Оценен чрез BICR с помощта на RECIST 1.1

Въз основа на пациенти с най-добър общ отговор при потвърден пълен или частичен отговор

Въз основа на метода на Miettinen и Nurminen стратифициран по IMDC рискова група и географски

регион

Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

NA = не е налично

Фигура 14: Крива на Kaplan-Meier за обща преживяемост в отделните терапевтични

рамена в KEYNOTE-426 (intent to treat популация)*

*p-стойността е номинална. Вижте Таблица 24 за p-стойност при дедуктивен тест на ОП въз

основа на предварително определения междинен анализ, където е достигната статистическа

значимост.

Фигура 15: Крива на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия в отделните

терапевтични рамена в KEYNOTE-426 (intent to treat популация)*

*p-стойността е номинална. Вижте Таблица 24 за p-стойност при дедуктивен тест на ПБП въз

основа на предварително определения междинен анализ, където е достигната статистическа

значимост.

Извършени са подгрупови анализи по отношение на включване в KEYNOTE-426 при пациенти

с PD-L1 CPS ≥ 1 [комбинация пембролизумаб/акситиниб: n=243 (56%) спрямо сунитиниб:

n=254 (59%)]; CPS < 1 [комбинация пембролизумаб/акситиниб: n=167 (39%) спрямо сунитиниб:

n=158 (37%)], и при пациентите в рискови категории според IMDC благоприятна [комбинация

пембролизумаб/акситиниб: n=138 (32%) спрямо сунитиниб: n=131 (31%)]; средна [комбинация

пембролизумаб/акситиниб: n=238 (55%) спрямо сунитиниб: n=246 (57%)]; и неблагоприятна

[комбинация пембролизумаб/акситиниб: n=56 (13%) спрямо сунитиниб: n=52 (12%)]. Ползи за

ОП и ПБП са наблюдавани независимо от нивото на PD-L1 експресията.

Изпитването KEYNOTE-426 няма възможност за оценка на ефикасността в отделните

подгрупи. Таблица 25 обобщава резултатите за ефикасност въз основа на IMDC рискова

категория от предварително определения междинен анализ.

Таблица 25: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-426 по IMDC рискова категория

Крайна точка

Пембролизумаб +

Акситиниб

N = 432

Сунитиниб

N = 429

Пембролизумаб +

Акситиниб спрямо

Сунитиниб

ОП

Процент на ОП на месец 12

, % (95% CI)

ОП

HR (95% CI)

Благоприятна

95,2 (89,6; 97,9)

93,8 (87,4; 97,0)

0,64 (0,24; 1,68)

Средна

92,1 (84,7; 96,0)

76,7 (70,6; 81,8)

0,53 (0,35; 0,82)

Неблагопрятна

70,3 (56,1; 80,7)

45,2 (30,0; 59,3)

0,43 (0,23; 0,81)

ПБП

Медиана (95% CI), месеци

ПБП HR (95% CI)

Благоприятна

17,7 (15,2; NA)

12,7 (11,5; NA)

0,81 (0,53; 1,24)

Средна

14,5 (12,4; 18,0)

9,5 (8,0; 12,5)

0,70 (0,54; 0,91)

Неблагопрятна

4,9 (2,9; 12,4)

2,9 (2,7; 4,2)

0,58 (0,35; 0,94)

Потвърдена

ОСО

% (95% CI)

Разлика в ОСО,

% (95% CI)

Благоприятна

66,7 (58,1; 74,5)

49,6 (40,8; 58,5)

17,0 (5,3; 28,4)

Средна

59,2 (52,7; 65,5)

33,7 (27,9; 40,0)

25,5 (16,7; 33,9)

Неблагопрятна

41,1 (28,1; 55,0)

9,6 (3,2; 21,0)

31,5 (15,7; 46,2)

NA = не е налично

Извършен е актуализиран анализ на ОП когато пациентите са имали медиана на проследяване

16,6 месеца (диапазон: 0,1 до 26,3 месеца). По време на този анализ, коефициентът на риск в

общата популация (95% CI) е 0,59 (0,45; 0,78) с 84/432 (19,4%) събития в рамото на

комбинирана терапия и 122/429 (28,4%) събития в рамото на сунитиниб. Процентът на ОП на

месец 12 е 89,5%, (95% CI 86,2; 92,1) за пембролизумаб в комбинация с акситиниб и 78,8%

(95% CI 74,7; 82,4) за сунитиниб. Процентът на ОП на месец 18 е 81,0% (95% CI 76,7; 84,6) за

пембролизумаб в комбинация с акситиниб и 70,7% (95% CI 65,8; 75,1) за сунитиниб. По IMDC

рискова категория, коефициентът на риск за ОП е 0,94 (95% CI 0,43; 2,07) при групата с

благоприятен риск, коефициентът на риск за ОП е 0,52 (95% CI 0,36; 0,75) при групата със

среден риск и коефициентът на риск за ОП е 0,50 (95% CI 0,29; 0,87) при групата с

неблагоприятен риск.

Педиатрична популация

В KEYNOTE-051, на 154 педиатрични пациенти (60 деца на възраст 6 месеца до под 12 години

и 94 юноши на възраст 12 години до 18 години) с авансирал меланом или с PD-L1

положителни, авансирали, рецидивиращи или рефрактерни солидни тумори, или лимфом е

приложен пембролизумаб 2 mg/kg на всеки 3 седмици. Всички пациенти получават дози

пембролизумаб с медиана 3 дози (диапазон 1-35 дози), като 130 пациенти (84,4%) са получили

пембролизумаб 2 дози или повече. Включени са участници с 28 вида тумори според

първоначалната диагноза. Най-честите видове тумори според хистологията са Ходжкинов

лимфом (11,7%), мултиформен глиобластом (9,1%), невробластом (6,5%), остеосарком (6,5%) и

меланом (5,2%). От 154 пациенти, 134 са включени със солидни тумори, 18 с Ходжкинов

лимфом и 2 с други лимфоми. При пациентите със солидни тумори и други лимфоми ОСО е

5,9%, няма пациенти с пълен отговор и 8 пациенти (5,9%) имат частичен отговор. При

популацията с Ходжкинов лимфом ОСО е 50,0%, 2 пациенти (11,1%) имат пълен отговор и

7 пациенти (38,9%) имат частичен отговор.

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от

проучванията с пембролизумаб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при

лечение на Ходжкинов лимфом (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2

Фармакокинетични свойства

Фармакокинетиката на пембролизумаб е проучена при 2 993 пациенти с метастатичен или

неоперабилен меланом NSCLC или карцином, които приемат дози в диапазона от 1 до 10 mg/kg

на всеки 2 седмици, 2 до 10 mg/kg на всеки 3 седмици или 200 mg на всеки 3 седмици.

Абсорбция

Пембролизумаб се прилага по интравенозен път и поради това има незабавна и пълна

бионаличност.

Разпределение

В съответствие с ограниченото извънсъдово разпределение, обемът на разпределение на

пембролизумаб в стационарно състояние е малък (~6,0 l; CV: 20%). Както се очаква за

антителата, пембролизумаб не се свързва по специфичен начин с плазмените протеини.

Биотрансформация

Пембролизумаб се катаболизира по неспецифични пътища. Метаболизмът не играе роля при

неговия клирънс.

Елиминиране

CL на пембролизумаб е приблизително 23% по-нисък (средно геометрично, 195 ml/ден [CV%:

40%]) след достигане на максимална промяна при стационарно състояние в сравнение с

първата доза (252 ml/ден [CV%: 37%]); това намаляване на CL с времето не се счита за

клинично значимо. Средната геометрична стойност (CV%) за терминалния полуживот е 22 дни

(32%) при стационарно състояние.

Линейност/нелинейност

Експозицията на пембролизумаб, изразена чрез пиковата концентрация (C

) или площта под

кривата на концентрация/време (AUC), нараства пропорционално на дозата в рамките на

дозовия диапазон, при които има ефикасност. Концентрациите на пембролизумаб в

стационарно състояние са достигнати за 16 седмици, при многократно прилагане на схеми на

всеки 3 седмици и системното кумулиране е 2,1 пъти. Медианата на най-ниските концентрации

) в стационарно състояние е приблизително 22 µg/ml при доза 2 mg/kg на всеки 3 седмици

и 29 µg/ml при доза 200 mg на всеки 3 седмици. Медианата на площта под кривата

концентрация-време в стационарно състояние в продължение на 3 седмици (AUC

0-3 седмици

) е

794 µg∙ден/ml при доза 2 mg/kg на всеки 3 седмици и 1 053 µg∙ден/ml при доза 200 mg на всеки

3 седмици.

След прилагане на пембролизумаб в доза 200 mg на всеки 3 седмици при пациенти с cHL,

наблюдаваната медиана на C

в стационарно състояние е до 40% по-висока от тази при други

видове тумори, лекувани със същата доза. Въпреки това, диапазонът на най-ниските

концентрации е подобен. Няма значими разлики в медианата на С

между cHL и други видове

тумори. Въз основа на наличните данни за безопасност при cHL и други видове тумори, тези

разлики не са клинично значими.

Специални популации

Ефектите на различните ковариати върху фармакокинетиката на пембролизумаб са оценени в

популационни фармакокинетични анализи. Следните фактори нямат клинично значим ефект

върху клирънса на пембролизумаб: възраст (диапазон 15 - 94 години), пол, раса, бъбречно

увреждане в лека или умерена степен, чернодробно увреждане в лека степен и туморно

натоварване. Връзката между телесното тегло и клирънса подкрепя прилагането както на

фиксирана доза, така и дозиране на база телесно тегло, осигуряващи подходящ и сходен

контрол на експозицията. Концентрациите на пембролизумаб, при дозиране на база телесно

тегло с 2 mg/kg на всеки 3 седмици при педиатрични пациенти (2 до 17 години), са сравними с

тези на възрастни при същата доза.

Бъбречно увреждане

Ефектът на бъбречното увреждане върху клирънса на пембролизумаб е оценен чрез

популационни фармакокинетични анализи при пациенти с бъбречно увреждане в лека или

умерена степен в сравнение с пациенти с нормални бъбречни функции. Не са установени

клинично значими разлики в клирънса на пембролизумаб между пациенти с бъбречно

увреждане в лека или умерена степен и пациенти с нормални бъбречни функции.

Пембролизумаб не е проучен при пациенти с бъбречно увреждане в тежка степен.

Чернодробно увреждане

Ефектът на чернодробното увреждане върху клирънса на пембролизумаб е оценен чрез

популационни фармакокинетични анализи при пациенти с чернодробно увреждане в лека

степен (определено по критериите за чернодробна дисфункция на Националния онкологичен

институт на САЩ) в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция. Не са установени

клинично значими разлики в клирънса на пембролизумаб между пациенти с чернодробно

увреждане в лека степен и пациенти с нормална чернодробна функция. Пембролизумаб не е

проучен при пациенти с чернодробно увреждане в умерена или тежка степен (вж. точка 4.2).

5.3

Предклинични данни за безопасност

Безопасността на пембролизумаб е оценена в 1-месечно проучване и 6-месечно проучване за

токсичност при многократно прилагане при дългоопашати макаци, на които интравенозно са

прилагани дози от 6, 40 или 200 mg/kg веднъж седмично в 1-месечното проучване и веднъж на

всеки две седмици в 6-месечното проучване, последвано от 4-месечен период без лечение. Не

са наблюдавани находки с токсикологична значимост, като в двете проучвания нивото, при

което не се наблюдават нежелани реакции (no observed adverse effect level, NOAEL) е

≥ 200 mg/kg, което води до експозиция 19 и 94 пъти експозицията при хора в дози, съответно 10

и 2 mg/kg. Разликата в експозицията между NOAEL и доза от 200 mg при хора е 74 пъти.

Не са провеждани репродуктивни проучвания при животни с пембролизумаб. Смята се, че

PD-1/PD-L1 пътят участва в поддържане на поносимостта към фетуса по време на

бременността. В модели на бременност при мишки е доказано, че блокирането на PD-L1

сигнализацията нарушава поносимостта към фетуса и води до увеличаване на случаите на

загуба на фетуса.

Не са провеждани проучвания за фертилитета при животни с пембролизумаб. В 1-месечно и 6-

месечно токсикологично проучване с многократно прилагане при маймуни не се забелязват

ефекти в мъжките и женски репродуктивни органи. Много от животните в тези проучвания

обаче не са полово зрели.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

L-хистидин

L-хистидин хидрохлорид монохидрат

Захароза

Полисорбат 80

6.2

Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с

други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

6.3

Срок на годност

Неотворен флакон

3 години

След приготвяне

От микробиологична гледна точка, приготвеният или разреден разтвор трябва незабавно да се

използва. Приготвеният или разреден разтвор не трябва да се замразява. Ако разтворът не се

използва незабавно, доказана е химична и физична стабилност при употреба на KEYTRUDA за

96 часа при температура от 2°C до 8°C. Това общо 96-часово задържане от приготвянето може

да включва съхранение до 6 часа при стайна температура (равна на или по-ниска от 25°C). При

съхранение в хладилник флаконите и/или интравенозните сакове трябва да се оставят да

достигнат стайна температура преди употреба.

6.4

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C-8°C).

За условията на съхранение след приготвяне или разреждане на лекарствения продукт вижте

точка 6.3.

6.5

Вид и съдържание на опаковката

Флакон 15 ml от стъкло тип I, със сива бромобутилова запушалка и алуминиева обкатка с

отчупващо се капаче с цвят на авокадо, съдържаща 50 mg пембролизумаб.

Всяка опаковка съдържа един флакон.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Приготвяне и приложение

Преди разтваряне флаконът с лиофилизиран прах може да се извади от хладилника (при

температура 25°C или по-ниска) за не повече от 24 часа.

По асептичен начин добавете 2,3 ml вода за инжекции, за да получите 25 mg/ml

(pH 5.2-5.8) разтвор на KEYTRUDA. Всеки флакон съдържа излишък от 10 mg (0,4 ml), за

да се осигури необходимото количество от 50 mg KEYTRUDA на флакон. След

разтваряне 1 ml концентрат съдържа 25 mg пембролизумаб.

За да се избегне образуването на пяна, добавяйте водата по стените на флакона, а не

директно върху лиофилизирания прах.

Бавно завъртете флакона, за да позволите на лиофилизирания прах да се разтвори.

Оставете за не повече от 5 минути, за да изчезнат мехурчетата. Не разклащайте флакона.

Лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да се проверяват визуално

за наличие на частици и промяна в цвета преди приложение. Приготвеният KEYTRUDA е

бистър до слабо опалесциращ, безцветен до бледожълт разтвор. Ако се наблюдават

видими частици, изхвърлете флакона.

Изтеглете необходимия обем до 2 ml (50 mg) от KEYTRUDA и прехвърлете в

интравенозен сак, съдържащ натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) или глюкоза 50 mg/ml (5%),

за да подготвите разреден разтвор с крайна концентрация от 1 до 10 mg/ml. Смесете

разредения разтвор чрез внимателно обръщане.

От микробиологична гледна точка приготвеният или разреден разтвор трябва незабавно

да се използва. Приготвеният или разреден разтвор не трябва да се замразява. Ако

разтворът не се използва незабавно, доказана е химична и физична стабилност при

употреба на KEYTRUDA за 96 часа при температура от 2°C до 8°C. Това общо 96-часово

задържане от приготвянето може да включва съхранение до 6 часа при стайна

температура (равна на или по-ниска от 25°C). При съхранение в хладилник, флаконите

и/или интравенозните сакове трябва да се оставят да достигнат стайна температура преди

употреба. Полупрозрачни до бели протеинови частици може да се наблюдават в

разредения разтвор. Приложете инфузионния разтвор по интравенозен път в

продължение на 30 минути, като използвате стерилен, апирогенен вграден или

допълнителен филтър с ниско протеинно свързване 0,2 до 5 µm.

Не прилагайте едновременно други лекарствени продукти през същата инфузионна

линия.

KEYTRUDA е само за еднократна употреба. Изхвърлете неизползваната част, оставаща

във флакона.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят

в съответствие с местните изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Нидерландия

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/15/1024/001

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 17 юли 2015 г.

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската

агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото

установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се

изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на

нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

KEYTRUDA 25 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Един флакон с 4 ml концентрат съдържа 100 mg пембролизумаб (pembrolizumab).

Всеки ml концентрат съдържа 25 mg пембролизумаб.

Пембролизумаб е хуманизирано моноклонално, анти-програмирана клетъчна смърт-1 (PD-1),

антитяло (IgG4/kappa изотип със стабилизираща промяна в секвенциите в Fc региона),

произведено в клетки от яйчник на китайски хамстер по рекомбинантна ДНК технология.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор

Бистър до слабо опалесциращ, безцветен до бледожълт разтвор, pH 5,2 – 5,8

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

KEYTRUDA като монотерапия е показан за лечение на авансирал (неоперабилен или

метастатичен) меланом при възрастни.

KEYTRUDA като монотерапия е показан за адювантно лечение на възрастни с меланом

стадий III и засягане на лимфни възли, при които е извършена пълна резекция (вж. точка 5.1).

KEYTRUDA като монотерапия е показан за лечение от първа линия на метастатичен

недребноклетъчен карцином на белия дроб (NSCLC) при възрастни, чиито тумори експресират

PD-L1 с ≥ 50% пропорционален скор на тумора (tumour proportion score, TPS), без EGFR или

ALK положителни туморни мутации.

KEYTRUDA, в комбинация с пеметрексед и химиотерапия с платина, е показан за лечение от

първа линия на метастатичен несквамозен NSCLC при възрастни, чиито тумори нямат EGFR

или ALK положителни мутации.

KEYTRUDA, в комбинация с карбоплатин и паклитаксел или в комбинация с карбоплатин и

nab-паклитаксел (nanoparticle albumin-bound paclitaxel), е показан за лечение от първа линия на

метастатичен сквамозен NSCLC при възрастни.

KEYTRUDA като монотерапия е показан за лечение на локално авансирал или метастатичен

NSCLC при възрастни, чиито тумори експресират PD-L1 с ≥ 1% TPS, и на които е приложена

поне една предходна химиотерапевтична схема. Пациенти с EGFR или ALK положителни

туморни мутации трябва също да са получили таргетна терапия, преди лечение с KEYTRUDA.

KEYTRUDA като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ или

рефрактерен класически Ходжкинов лимфом (cHL), при които автоложната трансплантация на

стволови клетки (ASCT) и лечението с брентуксимаб ведотин (BV) са неуспешни или които не

отговарят на условията за трансплантация и не са се повлияли от лечението с BV.

KEYTRUDA като монотерапия е показан за лечение на локално авансирал или метастатичен

уротелен карцином при възрастни, на които е приложена предходна платина-базирана

химиотерапия (вж. точка 5.1).

KEYTRUDA като монотерапия е показан за лечение на локално авансирал или метастатичен

уротелен карцином при възрастни, които не отговарят на условията за цисплатин-базирана

химиотерапия и чиито тумори експресират PD-L1 с комбиниран положителен скор (combined

positive score, CPS) ≥ 10 (вж. точка 5.1).

KEYTRUDA като монотерапия е показан за лечение на рецидивиращ или метастатичен

сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (HNSCC) при възрастни, чиито тумори

експресират PD-L1 с ≥ 50% TPS и прогресиращ по време на или след платина-базирана

химиотерапия (вж. точка 5.1).

KEYTRUDA в комбинация с акситиниб е показан за лечение от първа линия на авансирал

бъбречноклетъчен карцином (RCC) при възрастни (вж. точка 5.1).

4.2

Дозировка и начин на приложение

Терапията трябва да се започне и наблюдава от лекари, специализирани в лечението на ракови

заболявания.

Изследване за PD-L1 при пациенти с NSCLC, уротелен карцином или HNSCC

При пациенти с NSCLC се препоръчва изследване за PD-L1 туморна експресия с валидиран

тест. При пациенти с NSCLC, чиито тумори имат висока PD-L1 експресия, трябва да се вземе

предвид рискът от нежелани реакции с комбинирана терапия, спрямо монотерапия с

пембролизумаб и съотношението полза/риск за комбинираната терапия, оценено на

индивидуална основа (вж. точки 4.1, 4.4, 4.8 и 5.1).

Пациенти с нелекуван преди това уротелен карцином или HNSCC трябва да бъдат избрани за

лечение въз основа на експресията на PD-L1 от тумора, потвърдена чрез валидиран тест (вж.

точка 5.1).

Дозировка

Препоръчителната доза KEYTRUDA като монотерапия е или 200 mg на всеки 3 седмици, или

400 mg на всеки 6 седмици приложена като интравенозна инфузия в продължение на

30 минути.

Препоръчителната доза KEYTRUDA като част от комбинирана терапия е 200 mg на всеки

3 седмици приложена като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути.

Пациентите трябва да бъдат лекувани с KEYTRUDA до прогресия на заболяването или до

неприемлива токсичност. Наблюдавани са атипични отговори (т.е. първоначално преходно

увеличение на размера на тумора или малки нови лезии в рамките на първите няколко месеца,

последвани от свиване на тумора). При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за

прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на

заболяването не се потвърди.

При адювантно лечение на меланом, KEYTRUDA трябва да се прилага до рецидив на

заболяването, неприемлива токсичност или за период до една година.

Отлагане на дозата или прекратяване на приема (вж. също точка 4.4)

Таблица 1: Препоръчителни промени в лечението с KEYTRUDA

Имуносвързани

нежелани реакции

Тежест

Промяна в лечението

Пневмонит

Степен 2

Отлагане, докато

нежеланите реакции

отшумят до степен 0-1*

Степен 3 или 4, или рецидивиращ

степен 2

Трайно прекратяване

Колит

Степен 2 или 3

Отлагане, докато

нежеланите реакции

отшумят до степен 0-1*

Степен 4 или рецидивиращ степен 3

Трайно прекратяване

Нефрит

Степен 2 с креатинин > 1,5 до

≤ 3 пъти горната граница на нормата

(ГГН)

Отлагане, докато

нежеланите реакции

отшумят до степен 0-1*

Степен ≥ 3, с креатинин > 3 пъти ГГН

Трайно прекратяване

Ендокринопатии

Симптоматичен хипофизит

Диабет тип 1, свързан с

хипергликемия степен ≥ 3 (глюкоза

> 250 mg/dl или > 13,9 mmol/l) или

свързан с кетоацидоза

Хипертиреоидизъм степен ≥ 3

Отлагане, докато

нежеланите реакции

отшумят до степен 0-1*

При пациенти с

ендокринопатия степен 3

или степен 4, която се

подобрява до степен 2 или

по-нискa степен и се

контролира с хормоно-

заместителна терапия, ако е

показано, лечението с

пембролизумаб може да

продължи, ако е

необходимо, след плавно

намаляване на дозата

кортикостероид. В противен

случай лечението трябва да

се прекрати.

Хипотиреоидизмът може да

се контролира чрез

заместителна терапия, без

прекъсване на лечението.

Хепатит

ЗАБЕЛЕЖКА: при

пациенти с RCC,

лекувани с

пембролизумаб в

комбинация с

акситиниб, с повишени

чернодробни ензими,

вижте указанията за

дозиране след тази

таблица

Степен 2 с аспартат

аминотрансфераза (АСАТ) или

аланин аминотрансфераза (АЛАТ) > 3

до 5 пъти ГГН или общ билирубин

> 1,5 до 3 пъти ГГН

Отлагане, докато

нежеланите реакции

отшумят до степен 0-1*

Степен ≥ 3 с АСАТ или АЛАТ

> 5 пъти ГГН или общ билирубин

> 3 пъти ГГН

Трайно прекратяване

При метастази в черния дроб, с

повишени АСАТ или АЛАТ степен 2

на изходно ниво, хепатит с

повишаване на АСАТ или АЛАТ

≥ 50% и продължителност

≥ 1 седмица

Трайно прекратяване

Кожни реакции

Степен 3 или при съмнение за

синдром на Stevens-Johnson (SJS) или

токсична епидермална некролиза

(toxic epidermal necrolysis, TEN)

Отлагане, докато

нежеланите реакции

отшумят до степен 0-1*

Степен 4 или потвърдени SJS или

Трайно прекратяване

Други имуносвързани

нежелани реакции

Въз основа на тежестта и вида на

реакцията (степен 2 или степен 3)

Миокардит степен 3 или 4

Енцефалит степен 3 или 4

Синдром на Guillain-Barré степен 3

или 4

Степен 4 или рецидивиращи степен 3

Отлагане, докато

нежеланите реакции

отшумят до степен 0-1*

Трайно прекратяване

Трайно прекратяване

Реакции, свързани с

инфузията

Степен 3 или 4

Трайно прекратяване

Забележка: степените на токсичност са в съответствие с критериите за обща терминология на нежеланите реакции на

Националния онкологичен институт, версия 4,0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse

Events. Version 4.0) (NCI-CTCAE v.4).

Ако свързаната с лечението токсичност не отшуми до степен 0-1, в рамките на 12 седмици след последната доза

KEYTRUDA, или ако дозата на кортикостероида не може да бъде намалена до ≤ 10 mg преднизон или негов

еквивалент на ден в рамките на 12 седмици, KEYTRUDA трябва да бъде трайно прекратен.

Безопасността при възобновяване на терапията с пембролизумаб при пациенти, които са

получили преди товa имуносвързан миокардит, не е установена.

KEYTRUDA, като монотерапия или като комбинирана терапия, трябва трайно да се прекрати

при степен 4 или рецидивиращи степен 3 имуносвързани нежелани реакции, освен ако не е

посочено друго в Таблица 1.

При хематологична токсичност степен 4, само при пациенти с cHL, приложението на

KEYTRUDA трябва да се отложи, докато нежеланите реакции отшумят до степен 0-1.

KEYTRUDA в комбинация с акситиниб при RCC

При пациенти с RCC, лекувани с KEYTRUDA в комбинация с акситиниб, вижте Кратката

характеристика на продукта (КХП) относно дозирането на акситиниб. Когато се прилага в

комбинация с пембролизумаб, може да се обмисли увеличаване на дозата на акситиниб над

първоначалната доза 5 mg на интервали от шест седмици или повече (вж. точка 5.1).

За повишенията на чернодробните ензими при пациенти с RCC, лекувани с KEYTRUDA в

комбинация с акситиниб:

Ако АЛАТ или АСАТ са ≥3 пъти ГГН, но < 10 пъти ГГН без съпътстващ общ билирубин

≥ 2 пъти ГГН, приложението на KEYTRUDA и акситиниб трябва да се отложи докато

тези нежелани реакции отшумят до степен 0-1. Може да се обмисли лечение с

кортикостероиди. Може да се обмисли повторно лечение с едно лекарство или

последователно повторно лечение с двете лекарства след възстановяване. Ако се прилага

повторно лечение с акситиниб, може да се обмисли понижаване на дозата според КХП на

акситиниб.

Ако АЛАТ или АСАТ са ≥10 пъти ГГН или > 3 пъти ГГН със съпътстващ общ билирубин

≥ 2 пъти ГГН, приложението на KEYTRUDA и акситиниб трябва трайно да се прекрати и

да се обмисли лечение с кортикостероиди.

На пациентите, лекувани с KEYTRUDA, трябва да бъде предоставена Сигналната карта на

пациента и да бъдат информирани за рисковете от лечението с KEYTRUDA (вж. също листовка

за пациента).

Специални популации

Старческа възраст

Не е необходимо да се коригира дозата при пациенти ≥ 65 години (вж. точка 5.1). Данните от

пациенти ≥ 65 години са твърде ограничени, за да се направят изводи за cHL популацията (вж.

точка 5.1). Данните от монотерапия с пембролизумаб при пациенти с резециран меланом

стадий III, от пембролизумаб в комбинация с акситиниб при пациенти с авансирал RCC и от

комбинирано лечение с химиотерапия при пациенти с метастатичен NSCLC ≥ 75 години са

ограничени (вж. точки 4.4 и 5.1).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо да се коригира дозата при пациенти с бъбречно увреждане в лека или умерена

степен. KEYTRUDA не е проучван при пациенти с бъбречно увреждане в тежка степен (вж.

точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Не е необходимо да се коригира дозата при пациенти с чернодробно увреждане в лека степен.

KEYTRUDA не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане в умерена или тежка степен

(вж. точки 4.4 и 5.2).

Очен меланом

Данните за безопасността и ефикасността на KEYTRUDA при пациенти с очен меланом са

ограничени (вж. точка 5.1).

Скор за функционален статус ≥ 2 по скалата на Източна кооперативна онкологична група

(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)

Пациенти със скор за функционален статус ≥ 2 са изключени от клиничните изпитвания за

меланом, NSCLC, cHL и HNSCC (вж. точки 4.4 и 5.1).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на KEYTRUDA при деца на възраст под 18 години все още не са

установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2.

Начин на приложение

KEYTRUDA трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия в продължение на 30 минути.

KEYTRUDA не трябва да се прилага като струйна или болус интравенозна инжекция.

За употреба в комбинация, вижте КХП на съпътстващите терапии. При приложение на

KEYTRUDA в комбинация с интравенозна химиотерапия, първо трябва да се приложи

KEYTRUDA.

За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният

номер на прилагания продукт трябва да бъдат ясно записани.

Оценка на PD-L1 статуса

При оценка на PD-L1 статуса на тумора е важно да се избере добре валидирана и надеждна

методология, за да се сведат до минимум фалшиво положителните и фалшиво отрицателните

определяния.

Имуносвързани нежелани реакции

При пациенти, получаващи пембролизумаб, са възникнали имуносвързани нежелани реакции,

включително тежки случаи и случаи с летален изход. Повечето имуносвързани нежелани

реакции, възникнали по време на лечение с пембролизумаб, са обратими и се овладяват с

прекъсвания на приема на пембролизумаб, приложение на кортикостероиди и/или поддържаща

грижа. Имуносвързани нежелани реакции са възникнали също, след прилагане на последната

доза пембролизумаб. Имунoсвързани нежелани реакции, засягащи повече от една система на

организма, могат да възникнат едновременно.

При съмнение за имуносвързани нежелани реакции трябва да се осигури подходяща оценка, за

да се потвърди етиологията или за да се изключат други причини. Въз основа на тежестта на

нежеланата реакция трябва да се отложи приложението на пембролизумаб и да се приложат

кортикостероиди. При подобрение до степен ≤ 1 трябва да се започне постепенно намаляване

на дозата кортикостероиди, което да продължи поне 1 месец. Въз основа на ограничени данни

от клинични проучвания, при пациенти, при които имуносвързаните нежелани лекарствени

реакции не могат да бъдат контролирани чрез употребата на кортикостероиди, може да се

приложат други системни имуносупресори.

Приложението на пембролизумаб може да се възобнови в рамките на 12 седмици след

последната доза KEYTRUDA, ако нежеланата реакция остане степен ≤ 1 и дозата

кортикостероиди се намали до ≤ 10 mg преднизон или еквивалент дневно.

Приложението на пембролизумаб трябва окончателно да се преустанови при всяка повторно

възникнала имуносвързана нежелана реакция степен 3 и при всяка имуносвързана нежелана

реакция степен 4, свързана с токсичност, с изключение на ендокринопатии, които се

контролират със заместващи хормони (вж. точки 4.2 и 4.8).

Имуносвързан пневмонит

При пациенти, получаващи пембролизумаб, е съобщен пневмонит (вж. точка 4.8). Пациентите

трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на пневмонит. Подозиран пневмонит

трябва да се потвърди рентгенологично и да се изключат други причини. Кортикостероиди

трябва да се приложат при събития от степен ≥ 2 (начална доза преднизон 1

2 mg/kg/ден или

еквивалент, последвано от постепенно намаляване на дозата); приложението на пембролизумаб

трябва да се отложи при пневмонит степен 2 и окончателно да се преустанови при пневмонит

степен 3, степен 4 или рецидивиращ пневмонит степен 2 (вж. точка 4.2).

Имуносвързан колит

При пациенти, получаващи пембролизумаб, е съобщен колит (вж. точка 4.8). Пациентите

трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на колит и да се изключат други

причини. Кортикостероиди трябва да се приложат при събития степен ≥ 2 (начална доза

преднизон 1

2 mg/kg/ден или еквивалент, последвано от постепенно намаляване на дозата),

приложението на пембролизумаб трябва да се отложи при колит степен 2 или степен 3 и

окончателно да се преустанови при колит степен 4 (вж. точка 4.2). Трябва да се вземе под

внимание потенциалният риск от стомашно-чревна перфорация.

Имуносвързан хепатит

При пациенти, получаващи пембролизумаб, е съобщен хепатит (вж. точка 4.8). Пациентите

трябва да бъдат проследявани за промени в чернодробната функция (в началото на лечението,

периодично по време на лечение и както е показано въз основа на клиничната оценка) и

симптоми на хепатит, и да се изключат други причини. Кортикостероиди трябва да се приложат

(първоначална доза 0,5

1 mg/kg/ден (при събития степен 2) и преднизон 1

2 mg/kg/ден или

еквивалент (при събития степен ≥ 3), последвано от постепенно намаляване на дозата, и въз

основа на тежестта на повишаването на чернодробните ензими трябва да се отложи или

окончателно да се преустанови приложението на пембролизумаб (вж. точка 4.2).

Имуносвързан нефрит

При пациенти, получаващи пембролизумаб, е съобщен нефрит (вж. точка 4.8). Пациентите

трябва да бъдат проследявани за промени в бъбречната функция и да се изключат други

причини за нефрит. Трябва да се приложат кортикостероиди при събития степен ≥ 2

(първоначална доза преднизон 1

2 mg/kg/ден или еквивалент, последвано от постепенно

намаляване на дозата), и въз основа на тежестта на повишението на креатинина приложението

на пембролизумаб да се отложи при нефрит степен 2 и окончателно да се преустанови при

нефрит степен 3 или степен 4 (вж. точка 4.2).

Имуносвързани ендокринопатии

При лечение с пембролизумаб са наблюдавани тежки ендокринопатии, включително

хипофизит, захарен диабет тип 1, диабетна кетоацидоза, хипотиреоидизъм и

хипертиреоидизъм.

Може да се наложи прилагане на дългосрочна хормонозаместваща терапия при имуносвързани

ендокринопатии.

При пациенти, получаващи пембролизумаб, е съобщен хипофизит (вж. точка 4.8). Пациентите

трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на хипофизит (включително

хипопитуитаризъм и вторична адренална недостатъчност) и да се изключат други причини.

Трябва да се приложат кортикостероиди за лечение на вторичната адренална недостатъчност и

друга хормонозаместителна терапия, както е клинично показано, и да се отложи приложението

на пембролизумаб при симптоматичен хипофизит, докато събитието се контролира с

хормонозаместителна терапия. Може да се обмисли продължаване на лечението с

пембролизумаб, ако е необходимо, след като постепенно се намали дозата на

кортикостероидите (вж. точка 4.2). Функцията на хипофизата и нивата на хормоните трябва да

бъдат проследявани, за да се подсигури подходяща хормонозаместителна терапия.

При пациенти, получаващи пембролизумаб, е съобщен захарен диабет тип 1, включително

диабетна кетоацидоза (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат проследявани за

хипергликемия или други признаци и симптоми на диабет. При диабет тип 1 трябва да се

приложи инсулин и приложението на пембролизумаб трябва да се отложи в случаи на

хипергликемия степен 3 до постигане на метаболитен контрол (вж. точка 4.2).

При пациенти, получаващи пембролизумаб, са съобщени нарушения на щитовидната жлеза,

включително хипотиреоидизъм, хипертиреоидизъм и тиреоидит, като те могат да възникнат по

всяко време на лечението. Хипотиреоидизмът е съобщаван по-често при пациенти с HNSCC, на

които е приложена предходна лъчетерапия. Пациентите трябва да бъдат проследявани за

промени във функцията на щитовидната жлеза (в началото на лечението, периодично по време

на лечението и както е показано въз основа на клиничната оценка) и клинични признаци и

симптоми на нарушения на щитовидната жлеза. Хипотиреоидизмът може да се овладее със

заместителна терапия, без прекъсване на лечението и без кортикостероиди. Хипертиреоидизмът

може да се овладее чрез лечение на симптомите. Приложението на пембролизумаб трябва да се

отложи при степен 3 до възстановяване до хипертиреоидизъм степен 1. При пациенти с

хипотироидизъм степен 3 и степен 4 лечението може да продължи, ако е необходимо, след

постепенно намаляване на дозата (вж. точки 4.2 и 4.8). Функцията на щитовидната жлеза и

нивата на хормоните трябва да бъдат наблюдавани, за да се осигури подходяща

хормонозаместителна терапия.

Имуносвързани кожни нежелани реакции

При пациенти, получаващи пембролизумаб, са съобщени имуносвързани тежки кожни реакции

(вж. точка 4.8). При съмнение пациентите трябва да бъдат проследявани за тежки кожни

реакции и други причини трябва да бъдат изключени. Въз основа на тежестта на нежеланата

реакция, пембролизумаб трябва да се отложи или да се прекрати трайно и да се приложат

кортикостероиди (вж. точка 4.2).

При пациенти, получаващи пембролизумаб, са съобщени случаи на синдром на Stevens-Johnson

(SJS) и токсична епидермална некролиза (TEN) (вж. точка 4.8). В случай на признаци или

симптоми на SJS или TEN, пембролизумаб трябва да се отложи и пациентът трябва да се

насочи към специализирано звено, за да се прецени състоянието и да се предприеме лечение.

Ако се потвърди SJS или TEN, пембролизумаб трябва да се прекрати трайно (вж. точка 4.2).

Необходимо е повишено внимание, когато се обмисля приложение на пембролизумаб при

пациент, който е получил тежка или животозастрашаваща кожна нежелана реакция при

предходно лечение с други имуностимулиращи противоракови средства.

Други имуносвързани нежелани реакции

Съобщени са следните допълнителни, клинично значими имуносвързани нежелани реакции при

клинични изпитвания или по време на постмаркетинговия опит: увеит, артрит, миозит,

миокардит, панкреатит, синдром на Guillain-Barré, миастенен синдром, хемолитична анемия,

саркоидоза и енцефалит (вж. точки 4.2 и 4.8).

Въз основа на тежестта на нежеланата реакция, приложението на пембролизумаб трябва да се

отложи и да се приложат кортикостероиди.

Приложението на пембролизумаб може да се възобнови в рамките на 12 седмици след

последната доза KEYTRUDA, ако нежеланата реакция остане степен ≤ 1 и дозата

кортикостероиди се намали до ≤ 10 mg преднизон или еквивалент дневно.

Приложението на пембролизумаб трябва окончателно да се преустанови при всяка повторно

възникнала имуносвързана нежелана реакция степен 3 и при всяка имуносвързана нежелана

реакция степен 4 (вж. точки 4.2 и 4.8).

При постмаркетингови условия има съобщение за отхвърляне на трансплантиран солиден орган

при пациенти, лекувани с PD-1 инхибитори. Лечението с пембролизумаб може да увеличи

риска от отхвърляне при реципиенти на трансплантиран солиден орган. При тези пациенти

трябва да се отчете ползата от лечението с пембролизумаб спрямо риска от възможно

отхвърляне на органа.

Усложнения при алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT)

Алогенна HSCT след лечение с пембролизумаб

Случаи на реакция на присадката срещу приемника (GVHD) и чернодробна венооклузивна

болест (VOD) са наблюдавани при пациенти с класически Ходжкинов лимфом, подложени на

алогенна HSCT след предходна експозиция на пембролизумаб. До получаването на

допълнителни данни, за всеки конкретен случай трябва да се прави внимателна оценка на

потенциалните ползи от HSCT и възможния повишен риск от усложнения, свързани с

трансплантацията (вж. точка 4.8).

Алогенна HSCT преди лечение с пембролизумаб

При пациенти с анамнеза за алогенна HSCT са съобщени случаи на остра GVHD, включително

летална GVHD, след лечение с пембролизумаб. Пациенти, които получават GVHD след

трансплантация, може да са изложени на повишен риск от GVHD след лечение с

пембролизумаб. Да се обмисли ползата от лечението с пембролизумаб, спрямо риска от

възможна GVHD, при пациенти с анамнеза за алогенна HSCT.

Реакции, свързани с инфузията

При пациенти, получаващи пембролизумаб, са съобщени тежки реакции, включително

свръхчувствителност и анафилаксия, свързани с инфузията (вж. точка 4.8). При тежки реакции,

свързани с инфузията, трябва да се прекрати инфузията и окончателно да бъде преустановено

приложението на пембролизумаб (вж. точка 4.2). Пациентите с леки или умерено тежки

реакции, свързани с инфузията, могат да продължат да приемат пембролизумаб при стриктно

наблюдение. Може да се обмисли премедикация с антипиретик или антихистамин.

Специфични за заболяването предпазни мерки

Приложение на пембролизумаб при пациенти с уротелен карцином, които са получили

предходна платина-базирана химиотерапия

Лекарите трябва да имат предвид забавеното начало на ефекта на пембролизумаб преди

започване на лечението при пациенти с по-лоши прогностични фактори и/или агресивно

заболяване. При уротелен карцином се наблюдава по-голям брой смъртни случаи в рамките на

2 месеца при пембролизумаб в сравнение с химиотерапия (вж. точка 5.1). Факторите, свързани

с ранни смъртни случаи, са бързо прогресиращо заболяване при предходна платина-базирана

терапия и чернодробни метастази.

Приложение на пембролизумаб при уротелен карцином при пациенти, за които се счита, че не

отговарят на условията за цисплатин-базирана химиотерапия и чиито тумори експресират

PD-L1 с CPS ≥ 10

Началните и прогностични характеристики на заболяването в популацията от проучването

KEYNOTE-052 включват част от пациентите, отговарящи на условията за карбоплатин-

базирана комбинация, за които ползата се оценява в сравнително проучване, и пациенти,

подходящи за монохимиотерапия, за които липсват рандомизирани данни. Освен това липсват

данни за безопасност и ефикасност при изтощени пациенти (напр. функционален статус 3 по

ECOG), за които се счита, че не отговарят на условията за химиотерапия. Поради липса на тези

данни, пембролизумаб трябва да се използва с повишено внимание при тази популация и след

внимателно обмисляне на потенциалното съотношение полза/риска за всеки отделен случай.

Приложение на пембролизумаб за лечение от първа линия при пациенти с NSCLC

Обикновено се наблюдава по-висока честота на нежеланите реакции при комбинирано лечение

с пембролизумаб, в сравнение с монотерапия с пембролизумаб или химиотерапия

самостоятелно, за което допринася всеки един от компонентите (вж. точки 4.2 и 4.8). Не е

налично пряко сравнение на пембролизумаб, когато е приложен в комбинация с химиотерапия

спрямо монотерапия с пембролизумаб.

Лекарите трябва да вземат предвид съотношението полза/риск на наличните възможности за

лечение (монотерапия с пембролизумаб или пембролизумаб в комбинация с химиотерапия)

преди да започнат лечението на предходно нелекувани пациенти с недребноклетъчен карцином

на белия дроб, чиито тумори експресират PD-L1.

Данните за ефикасност и безопасност от пациенти ≥75 години са ограничени. При пациенти

≥75 години комбинирано лечение с пембролизумаб трябва да се прилага с повишено внимание,

след внимателно обмисляне на потенциалните полза/риск на индивидуална основа (вж.

точка 5.1).

Приложение на пембролизумаб за адювантно лечение на пациенти с меланом

Наблюдава се тенденция към повишаване на честотата на тежки и сериозни нежелани реакции

при пациенти ≥ 75 години. Данните за безопасност на пембролизумаб при пациенти

≥ 75 години, при адювантно лечение на меланом са ограничени.

Употреба на пембролизумаб в комбинация с акситиниб за лечение от първа линия на пациенти

с RCC

Съобщавани са по-високи от очакваните честоти на повишени АЛАТ и АСАТ Степен 3 и 4 при

пациенти с авансирал RCC (вж. точка 4.8), когато пембролизумаб се прилага с акситиниб.

Чернодробните ензими трябва да се проследяват преди започване на лечението и периодично

по време на лечението. Може да се обмисли по-често проследяване на чернодробните ензими в

сравнение с прилагането на лекарствата като монотерапия. Трябва да се следват

терапевтичните ръководства за лечение на двете лекарства (вж. точка 4.2 и прочетете КХП на

акситиниб).

Пациенти, изключени от клиничните изпитвания

От клиничните изпитвания са изключени пациенти със следните състояния: активни метастази

в ЦНС; ECOG PS ≥ 2 (с изключение на уротелен карцином и RCC); HIV, инфекция с хепатит B

или хепатит C; активни системни автоимунни заболявания; интерстициална белодробна болест;

предшестващ пневмонит, изискващ системна кортикостероидна терапия; анамнеза за тежка

свръхчувствителност към друго моноклонално антитяло; получаващи имуносупресивна

терапия и анамнеза за тежки имуносвързани нежелани реакции при лечение с ипилимумаб,

дефинирани като токсичност степен 4 или степен 3, която изисква лечение с кортикостероиди

(преднизон > 10 mg/ден или еквивалент) за повече от 12 седмици. Пациентите с активни

инфекции са изключени от клиничните изпитвания и се изисква инфекцията им да бъде

лекувана, преди да приемат пембролизумаб. Пациентите с активни инфекции, възникнали по

време на лечение с пембролизумаб, са овладяни с подходяща лекарствена терапия. Пациентите

с клинично значими бъбречни (креатинин > 1,5 х ГГН) или чернодробни (билирубин > 1,5 х

ГГН, АЛАТ, АСАТ > 2,5 х ГГН при липсата на метастази в черния дроб) нарушения на изходно

ниво са били изключени от клиничните изпитвания, следователно информацията е ограничена

при пациенти с тежко бъбречно и умерено до тежко чернодробно увреждане.

Клиничните данни за приложението на пембролизумаб при пациенти с рецидивиращ или

рефрактерен класически Ходжкинов лимфом, които не отговарят на условията за ASCT поради

причини, различни от неуспешно повлияване от спасителна химиотерапия, са ограничени (вж.

точка 5.1).

След внимателно обмисляне на потенциално увеличения риск, пембролизумаб може да се

използва при тези пациенти при подходящо медицинско лечение.

Сигнална карта на пациента

Всички лекари, предписващи KEYTRUDA, трябва да са запознати с Информацията за лекаря и

Указанията за лечение. Лекарят трябва да обсъди с пациента рисковете от лечението с

KEYTRUDA. На пациента ще бъде предоставяна Сигнална карта на пациента с всяка рецепта.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани официални фармакокинетични проучвания за лекарствени взаимодействия с

пембролизумаб. Тъй като пембролизумаб се извежда от кръвообращението чрез катаболизъм,

не се очакват метаболитни взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“.

Употребата на системни кортикостероиди или имуносупресори трябва да се избягва преди

началото на приложение на пембролизумаб поради потенциално засягане на

фармакодинамичното действие и ефикасността на пембролизумаб. Въпреки това, след началото

на приложение на пембролизумаб, за лечение на имуносвързани нежелани реакции могат да се

използват кортикостероиди за системно приложение или други имуносупресори (вж. точка 4.4).

Кортикостероиди може също да се използват като премедикация, когато пембролизумаб се

прилага в комбинация с химиотерапия, като антиеметична профилактика и/или за да облекчат

свързаните с химиотерапията нежелани реакции.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на

лечение с пембролизумаб и поне 4 месеца след последната доза пембролизумаб.

Бременност

Липсват данни относно употребата на пембролизумаб при бременни жени. Не са провеждани

репродуктивни проучвания при животни с пембролизумаб. В модели на бременност при мишки

обаче е доказано, че блокирането на PD-L1 сигнализацията нарушава поносимостта към фетуса

и води до увеличаване на случаите на загуба на фетуса (вж. точка 5.3). Въз основа на механизма

на действие тези резултати показват, че има потенциален риск приложението на

пембролизумаб по време бременност да причини увреждане на фетуса, включително по-висок

процент на аборти или мъртво раждане. Известно е, че човешките имуноглобулини G4 (IgG4)

преминават плацентарната бариера; поради това има вероятност пембролизумаб, който е IgG4,

да се предава от майката на развиващия се фетус. Пембролизумаб не трябва да се използва по

време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената налага лечение с

пембролизумаб.

Кърмене

Не е известно дали пембролизумаб се отделя в кърмата. Тъй като е известно, че антителата

могат да се отделят в кърмата, рискът за новородените/кърмачетата не може да бъде изключен.

Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови

приложението на пембролизумаб, като се вземе предвид ползата от кърменето за детето и

ползата от терапията с пембролизумаб за жената.

Фертилитет

Липсват клинични данни относно възможните ефекти на пембролизумаб върху фертилитета. В

мъжките и женските репродуктивни органи на маймуни не се забелязват ефекти, въз основа на

1-месечно и 6-месечно проучване на токсичност след многократно прилагане (вж. точка 5.3).

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Пембролизумаб може да повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с

машини. След приложение на пембролизумаб е съобщена умора (вж. точка 4.8).

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Пембролизумаб най-често се свързва с имуносвързани нежелани реакции. Повечето от тях,

включително тежки реакции, отшумяват след въвеждане на подходящо лечение или при

прекратяване на приложението на пембролизумаб (вж. „Описание на избрани нежелани

реакции” по-долу).

Безопасността на пембролизумаб като монотерапия е оценена в клинични проучвания при

4 948 пациенти с авансирал меланом, резециран меланом стадий III (адювантно лечение),

NSCLC, cHL, уротелен карцином или HNSCC, на които са прилагани четири дози (2 mg/kg на

всеки 3 седмици, 200 mg на всеки 3 седмици или 10 mg/kg на всеки 2 или 3 седмици).

Честотите, посочени по-долу и в Таблица 2, са въз основа на всички съобщени нежелани

лекарствени реакции, независимо от оценката на изследователя за причинно-следствената

връзка. При тази популация пациенти, медианата на времето на наблюдение е 7,3 месеца

(диапазон: 1 ден до 31 месеца) и най-честите нежелани реакции след приложение на

пембролизумаб са умора (34,1%), обрив (22,7%), гадене (21,7%), диария (21,5%) и пруритус

(20,2%). По-голямата част от съобщените нежелани реакции при монотерапия са с тежест

степен 1 или 2. Най-сериозните нежелани реакции са имуносвързани нежелани реакции и

тежки реакции, свързани с инфузията (вж. точка 4.4).

Безопасността на пембролизумаб в комбинация с химиотерапия е оценена при 791 пациенти с

NSCLC, получаващи 200 mg, 2 mg/kg или 10 mg/kg пембролизумаб на всеки 3 седмици, в

клинични проучвания. Честотите, посочени по-долу и в Таблица 2, са въз основа на всички

съобщени нежелани лекарствени реакции, независимо от оценката на изследователя за

причинно-следствената връзка. При тази популация пациенти, най-честите нежелани реакции

са гадене (49%), анемия (48%), умора (38%), запек (34%), диария (31%), неутропения (29%) и

намален апетит (28%). Случаите с нежелани реакции от степен 3-5 са 67% при комбинирано

лечение с пембролизумаб и 66% при химиотерапия самостоятелно.

Безопасността на пембролизумаб в комбинация с акситиниб е оценена в клинично проучване с

429 пациенти с авансирал RCC, които получават 200 mg пембролизумаб на всеки 3 седмици и

5 mg акситиниб два пъти дневно. В тази популация от пациенти, най-често срещаните

нежелани реакции са диария (54%), хипертония (45%), умора (38%), хипотиреоидизъм (35%),

понижен апетит (30%), синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия (28%), гадене (28%),

повишени АЛАТ (27%), повишени АСАТ (26%), дисфония (25%), кашлица (21%) и запек

(21%). Честотата на нежеланите реакции Степен 3-5 е 76% при комбинирано лечение с

пембролизумаб и 71% при сунитиниб самостоятелно.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

Нежеланите реакции, наблюдавани при клинични проучвания на пембролизумаб като

монотерапия или в комбинация с химиотерапия, или други противотуморни лекарства, или

съобщени от постмаркетинговата употреба на пембролизумаб, са изброени в Таблица 2.

Нежелани реакции, за които е известно че възникват при приложение на пембролизумаб или

химиотерапии, приложени самостоятелно, могат да възникнат и при приложение на тези

лекарствени продукти в комбинация, дори ако тези реакции не са съобщени при клинични

изпитвания с комбинирана терапия. Реакциите са представени по системо-органен клас и по

честота. Честотите се определят като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести

(≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна

честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота,

нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната тежест.

Таблица 2: Нежелани реакции при пациенти, лекувани с пембролизумаб*

Монотерапия

Комбинация с

химиотерапия

Комбинация с

акситиниб

Инфекции и инфестации

Чести

пневмония

пневмония

пневмония

Нарушения на кръвта и лимфната

система

Много чести

анемия

неутропения, анемия,

тромбоцитопения

Чести

тромбоцитопения,

лимфопения

фебрилна неутропения,

левкопения,

лимфопения

анемия, неутропения,

левкопения,

тромбоцитопения

Нечести

неутропения,

левкопения,

еозинофилия

еозинофилия

лимфопения,

еозинофилия

Редки

имунна

тромбоцитопенична

пурпура,

хемолитична анемия,

придобита (чиста)

аплазия на

еритроцитите,

хемофагоцитна

лимфохистиоцитоза

Нарушения на имунната система

Чести

реакция, свързана с

инфузията

реакция, свързана с

инфузията

реакция, свързана с

инфузията

Нечести

саркоидоза

С неизвестна

честота

oтхвърляне на

трансплантиран

солиден орган

Нарушения на ендокринната система

Много чести

хипотиреоидизъм

хипертиреоидизъм,

хипотиреоидизъм

Чести

хипертиреоидизъм

хипотиреоидизъм,

хипертиреоидизъм

хипофизит

, тиреоидит

адренална

недостатъчност

Нечести

хипофизит

тиреоидит

адренална

недостатъчност

хипофизит

, тиреоидит,

адренална

недостатъчност

Нарушения на метаболизма и

храненето

Много чести

намален апетит

намален апетит

намален апетит

Чести

хипонатриемия,

хипокалиемия,

хипокалциемия

хипонатриемия,

хипокалиемия,

хипокалциемия

хипокалиемия,

хипонатриемия,

хипокалциемия

Нечести

захарен диабет тип 1

захарен диабет тип 1

захарен диабет тип 1

Психични нарушения

Чести

безсъние

безсъние

безсъние

Нарушения на нервната система

Много чести

главоболие

замаяност, периферна

невропатия, дисгеузия,

главоболие

главоболие, дисгеузия

Чести

замаяност,

периферна

невропатия,

летаргия, дисгеузия

летаргия

замаяност, летаргия,

периферна невропатия

Нечести

епилепсия

епилепсия

миастенен синдром

Редки

синдром на Guillain-

Barré

, миастенен

синдром

, менингит

(асептичен),

енцефалит

Нарушения на очите

Чести

сухо око

сухо око

сухо око

Нечести

увеит

увеит

Редки

синдром на Vogt-

Koyanagi-Harada

Сърдечни нарушения

Чести

сърдечни аритмии

(включително

предсърдно

мъждене)

сърдечни аритмии

(включително

предсърдно мъждене)

сърдечни аритмии

(включително

предсърдно мъждене)

Нечести

перикардна ефузия,

перикардит

перикардна ефузия,

перикардит

миокардит

Редки

миокардит

Съдови нарушения

Много чести

хипертония

Чести

хипертония

хипертония

Респираторни, гръдни и

медиастинални нарушения

Много чести

диспнея, кашлица

диспнея, кашлица

диспнея, кашлица,

дисфония

Чести

пневмонит

пневмонит

пневмонит

Стомашно-чревни нарушения

Много чести

диария, коремна

болка

, гадене,

повръщане, запек

диария, гадене,

повръщане, запек,

коремна болка

диария, коремна болка

гадене, повръщане,

запек

Чести

колит

, сухота в

устата

колит

, сухота в устата

колит

, сухота в устата

Нечести

панкреатит

панкреатит

панкреатит

Редки

перфорация на

тънките черва

Хепатобилиарни нарушения

Чести

хепатит

хепатит

Нечести

хепатит

Нарушения на кожата и подкожната

тъкан

Много чести

обрив

, пруритус

обрив

, алопеция,

пруритус

синдром на палмарно-

плантарна

еритродизестезия,

обрив

, пруритус

Чести

тежки кожни

реакции

, еритема,

витилиго

, суха кожа,

алопеция, екзема,

акнеиформен

дерматит

тежки кожни реакции

еритема, акнеиформен

дерматит, суха кожа

тежки кожни реакции

акнеиформен дерматит,

дерматит, суха кожа,

алопеция, екзема,

еритема

Нечести

лихеноидна

кератоза

, псориазис,

дерматит, папули,

промени в цвета на

косата

псориазис, дерматит,

екзема, промени в цвета

на косата, лихеноидна

кератоза, папули,

витилиго

промени в цвета на

косата, лихеноидна

кератоза

, папули,

псориазис, витилиго

Редки

токсична

епидермална

некролиза, синдром

на Stevens-Johnson,

нодозен еритем

Нарушения на мускулно-скелетната

система и съединителната тъкан

Много чести

мускулно-скелетна

болка

, артралгия

мускулно-скелетна

болка

, артралгия

мускулно-скелетна

болка

, артралгия, болка

в крайниците

Чести

болка в крайниците,

миозит

, артрит

миозит

, болка в

крайниците, артрит

миозит

, артрит

теносиновит

Нечести

теносиновит

теносиновит

Нарушения на бъбреците и пикочните

пътища

Чести

нефрит

, остро бъбречно

увреждане

остро бъбречно

увреждане, нефрит

Нечести

нефрит

Общи нарушения и ефекти на

мястото на приложение

Много чести

умора, астения,

оток

, пирексия

умора, астения, оток

пирексия

умора, астения,

пирексия

Чести

грипоподобно

заболяване, втрисане

втрисане, грипоподобно

заболяване

оток

, грипоподобно

заболяване, втрисане

Изследвания

Много чести

повишена аланин

аминотрансфераза,

повишен креатинин в

кръвта

повишена аланин

аминотрансфераза,

повишена аспартат

аминотрансфераза,

повишен креатинин в

кръвта

Чести

повишена аспартат

аминотрансфераза,

повишена аланин

аминотрансфераза,

хиперкалциемия,

повишена алкална

фосфатаза в кръвта,

повишен билирубин

в кръвта, повишен

креатинин в кръвта

повишена аспартат

аминотрансфераза,

хиперкалциемия,

повишена алкална

фосфатаза в кръвта

повишена алкална

фосфатаза в кръвта,

хиперкалциемия,

повишен билирубин в

кръвта

Нечести

повишена амилаза

повишена амилаза,

повишен билирубин в

кръвта

повишена амилаза

*Честотите на нежеланите реакции, посочени в Таблица 2, може да не са изцяло свързани с пембролизумаб,

приложен самостоятелно, а може да са следствие на основното заболяване или на други лекарствени продукти,

приложени в комбинация.

Въз основа на стандартно запитване, включващо брадиаритмии и тахиаритмии.

Следните термини представляват група от свързани събития, които описват по-скоро заболяване, отколкото

единично събитие.

реакция, свързана с инфузията (свръхчувствителност към лекарствения продукт, анафилактична реакция,

анафилактоидна реакция, свръхчувствителност и синдром на освобождаване на цитокини)

б хипотиреоидизъм (микседем)

хипофизит (хипопитуитаризъм)

тиреоидит (автоимунен тиреоидит и тиреоидно заболяване)

д захарен диабет тип 1 (диабетна кетоацидоза)

синдром на Guillain-Barré (аксонална невропатия и демиелинизираща полиневропатия)

ж миастенен синдром (миастения гравис, включително екзацербация)

увеит (ирит и иридоциклит)

и пневмонит (интерстициална белодробна болест)

й коремна болка (коремен дискомфорт, болка в горната част на корема и болка в долната част на корема)

колит (микроскопски колит, ентероколит, хеморагичен ентероколит и автоимунен колит)

л панкреатит (автоимунен панкреатит и остър панкреатит)

м хепатит (автоимунен хепатит, имуномедииран хепатит и предизвикано от лекарството чернодробно

увреждане)

н обрив (еритематозен обрив, фоликуларен обрив, генерализиран обрив, макуларен обрив, макуло-папулозен

обрив, папулозен обрив, сърбящ обрив, везикулозен обрив и генитален обрив)

о пруритус (уртикария, папулозна уртикария, генерализиран сърбеж и сърбеж на гениталиите)

п тежки кожни реакции (булозен дерматит, ексфолиативен дерматит, еритема мултиформе, ексфолиативен

обрив, пемфигус, некроза на кожата, токсичен кожен обрив и степен ≥ 3 на следните: остра фебрилна

неутрофилна дерматоза, контузия, декубитална язва, псориатичен дерматит, медикаментозен обрив, иктер,

пемфигоид, пруритус, генерализиран пруритус, обрив, еритематозен обрив, генерализиран обрив, макуло-

папулозен обрив, сърбящ обрив, пустулозен обрив и кожни лезии)

р витилиго (депигментация на кожата, хипопигментация на кожата и хипопигментация на клепачите)

лихеноидна кератоза (лихен планус и лихен склерозус)

мускулно-скелетна болка (мускулно-скелетен дискомфорт, болка в гърба, мускулно-скелетна скованост,

мускулно-скелетна болка в гърдите и тортиколис)

у миозит (миалгия, миопатия, ревматична полимиалгия и рабдомиолиза)

ф артрит (подуване на ставите, полиартрит и ставен излив)

х теносиновит (тендонит, синовит и болки в сухожилията)

ц нефрит (автоимунен нефрит, тубулоинтерстициален нефрит и бъбречна недостатъчност, остра бъбречна

недостатъчност или остро бъбречно увреждане с доказателство за нефрит, нефротичен синдром)

ч оток (периферен оток, генерализиран оток, натоварване с течности, задържане на течности, оток на клепачите

и оток на устните, оток на лицето, локализиран оток и периорбитален оток)

Описание на избрани нежелани реакции

Данните за следните имуносвързани нежелани реакции са базирани на пациентите, които са

получавали пембролизумаб като четири дози (2 mg/kg на всеки 3 седмици, 10 mg/kg на всеки 2

или 3 седмици, или 200 mg на всеки 3 седмици) в клинични проучвания (вж. точка 5.1).

Насоките за овладяване на тези нежелани реакции са описани в точка 4.4.

Имуносвързани нежелани реакции (вж. точка 4.4)

Имуносвързан пневмонит

Пневмонит възниква при 182 (3,7%) пациенти, включително случаи степен 2, 3, 4 или 5

съответно при 78 (1,6%) и 48 (1,0%), 9 (0,2%) и 7 (0,1%) пациенти, получаващи пембролизумаб.

Медианата на времето до възникване на пневмонит е 3,7 месеца (диапазон от 2 дни до

21,3 месеца). Медианата на продължителност е 1,9 месеца (диапазон от 1 ден до 17,2+ месеца).

Пневмонит възниква по-често при пациенти с анамнеза за предходна торакална лъчетерапия

(8,1%) в сравнение с пациенти, които не са получили предходна торакална лъчетерапия (3,3%).

Пневмонитът води до преустановяване на прилагането на пембролизумаб при 75 (1,5%)

пациенти. Пневмонитът отшумява при 101 пациенти, като при 2 пациенти има последствия.

При пациенти с NSCLC пневмонит възниква при 107 (4,9%), включително случаи степен 2, 3, 4

или 5 съответно при 39 (1,8%), 30 (1,4%), 10 (0,5%) и 9 (0,4%). При пациенти с NSCLC

пневмонит възниква при 8,1% с анамнеза за предходна торакална лъчетерапия.

Имуносвързан колит

Колит възниква при 97 (2,0%) пациенти, включително случаи степен 2, 3 или 4, съответно при

28 (0,6%), 56 (1,1%) и 3 (<0,1%) пациенти, получаващи пембролизумаб. Медианата на времето

до възникване на колит е 3,8 месеца (диапазон от 7 дни до 20,2 месеца). Медианата на

продължителност е 1,2 месеца (диапазон от 1 ден до 8,7+ месеца). Колитът води до

преустановяване на приложението на пембролизумаб при 28 (0,6%) пациенти. Колитът

отшумява при 75 пациенти, като при 1 пациент има последствия.

Имуносвързан хепатит

Хепатит възниква при 39 (0,8%) пациенти, включително случаи степен 2, 3 или 4, съответно

при 7 (0,1%), 26 (0,5%) и 4 (<0,1%) пациенти, получаващи пембролизумаб. Медианата на

времето до възникване на хепатит е 2,8 месеца (диапазон от 8 дни до 21,4 месеца). Медианата

на продължителност е 1,1 месеца (диапазон от 1 ден до 20,9+ месеца). Хепатитът води до

преустановяване на приложението на пембролизумаб при 14 (0,3%) пациенти. Хепатитът

отшумява при 27 пациенти.

Имуносвързан нефрит

Нефрит възниква при 17 (0,3%) пациенти, включително случаи степен 2, 3 или 4, съответно при

3 (0,1%) пациенти, 12 (0,2%) пациенти и 1 (<0,1%) пациент, получаващи пембролизумаб като

монотерапия. Медианата на времето до възникване на нефрит е 5,1 месеца (диапазон от 12 дни

до 12,8 месеца). Медианата на продължителност е 1,8 месеца (диапазон от 6 дни до

10,5+ месеца). Нефритът води до преустановяване на приложението на пембролизумаб при

7 (0,1%) пациенти. Нефритът отшумява при 9 пациенти, като при 1 пациент има последствия.

При пациенти с несквамозен NSCLC, лекувани с пембролизумаб, в комбинация с пеметрексед и

химиотерапия с платина (n=488), честотата на нефрит е 1,4% (всички степени) с 0,8% степен 3

и 0,4% степен 4.

Имуносвързани ендокринопатии

Хипофизит възниква при 32 (0,6%) пациенти, включително случаи степен 2, 3 или 4, съответно

при 13 (0,3%) пациенти, 15 (0,3%) пациенти и 1 (<0,1%) пациент, получаващи пембролизумаб.

Медианата на времето до възникване на хипофизит е 5,3 месеца (диапазон от 1 ден до

17,7 месеца). Медианата на продължителност е 1,7 месеца (диапазон от 3 дни до 18,1+ месеца).

Хипофизитът води до преустановяване на приложението на пембролизумаб при 8 (0,2%)

пациенти. Хипофизитът отшумява при 9 пациенти, като при 7 пациенти има последствия.

Хипертиреоидизъм възниква при 197 (4,0%) пациенти, включително случаи степен 2 или 3,

съответно при 52 (1,1%) и 5 (0,1%) пациенти, получаващи пембролизумаб. Медианата на

времето до възникване на хипертиреоидизъм е 1,4 месеца (диапазон от 1 ден до 21,9 месеца).

Медианата на продължителност е 1,7 месеца (диапазон от 4 дни до 15,5+ месеца).

Хипертиреоидизмът води до преустановяване на приложението на пембролизумаб при 3 (0,1%)

пациенти. Хипертиреоидизмът отшумява при 152 (77,2%) пациенти, като при 1 пациент има

последствия.

Хипотиреоидизъм възниква при 514 (10,4%) пациенти, включително случаи степен 2 или 3,

съответно при 377 (7,6%) и 7 (0,1%) пациенти, получаващи пембролизумаб. Медианата на

времето до възникване на хипотиреоидизъм е 3,5 месеца (диапазон от 1 ден до 18,9 месеца).

Медианата на продължителност не е достигната (диапазон от 2 дни до 29,9+ месеца). При двама

пациенти (< 0,1%) приложението на пембролизумаб е преустановено поради хипотиреоидизъм.

Хипотиреоидизмът отшумява при 107 (20,8%) пациенти, като при 9 пациенти има последствия.

При пациенти с cHL (n= 241) честотата на хипотиреоидизъм е14,1% (всички степени) с 0,4%

степен 3. При пациенти с HNSCC (n=609) честотата на хипотиреоидизъм е15,1% (всички

степени) с 0,5% от степен 3.

Имуносвързани кожни нежелани реакции

Имуносвързани тежки кожни реакции са наблюдавани при 66 (1,3%) пациенти, включително

случаи степен 2, 3 или 5, съответно при 6 (0,1%), 48 (1,0%) и 1 (< 0,1%) пациенти, получаващи

пембролизумаб. Медианата на времето до възникване на тежки кожни реакции е 3,2 месеца

(диапазон от 4 дни до 19,4 месеца). Медианата на продължителност е 1,6 месеца (диапазон от

1 ден до 16,1+ месеца). Тежките кожни реакции водят до преустановяване на приложението на

пембролизумаб при 5 (0,2%) пациенти. Тежките кожни реакции отшумяват при 46 пациенти.

Наблюдавани са редки случаи на SJS и TEN, някои от които с летален изход (вж. точки 4.2 и

4.4).

Усложнения при алогенна HSCT при класически Ходжкинов лимфом

От 23 пациенти с cHL, които след лечение с пембролизумаб са се подложили на алогенна

HSCT, 6 пациенти (26%) са развили GVHD, като при един е завършила летално и 2 пациенти

(9%) са развили тежка чернодробна VOD след заболяване с намален интензитет, като при един

е завършила летално. При 23 пациенти медианата на проследяване от последвалата алогенна

HSCT е 5,1 месеца (диапазон: 0-26,2 месеца).

Повишени чернодробни ензими, когато пембролизумаб се комбинира с акситиниб при RCC

В клинично проучване на предходно нелекувани пациенти с RCC, получаващи пембролизумаб

в комбинация с акситиниб, се наблюдава по-висока от очакваната честота на повишени АЛАТ

(20%) и повишени АСАТ (13%) Степен 3 и 4. Медианата на времето до появата на повишени

АЛАТ е 2,3 месеца (диапазон: 7 дни до 19,8 месеца). При пациенти с АЛАТ ≥ 3 пъти ГГН

(Степен 2-4, n=116), АЛАТ намалява до Степен 0-1 при 94%. Петдесет и девет процента от

пациентите с повишени АЛАТ получават системни кортикостероиди. От пациентите, които се

възстановяват, 92 (84%) са повторно лекувани или с пембролизумаб (3%) или с акситиниб

(31%) като монотерапия, или с двете (50%). От тези пациенти, 55% нямат повторно

повишаванена АЛАТ > 3 пъти ГГН, а от пациентите с повторна поява на АЛАТ > 3 пъти ГГН,

всички се възстановяват. Няма чернодробни събития Степен 5.

Отклонения в лабораторните показатели

При пациенти, лекувани с пембролизумаб като монотерапия, процентът на пациентите, при

които се наблюдава промяна от изходно ниво до Степен 3 или 4 отклонение на лабораторните

показатели е както следва: 10,8% с понижени лимфоцити, 7,6% с понижен натрий, 6,5% с

понижен хемоглобин, 5,2% с понижен фосфат, 5,2% с повишена глюкоза, 2,9% с повишена

алкална фосфатаза, 2,6% с повишена АСАТ, 2,3% с повишена АЛАТ, 2% с понижен калий,

1,8% с повишен билирубин, 1,6% с повишен калий, 1,5% с понижен албумин, 1,5% с повишен

калций, 1,4% с повишен креатинин, 1,4% с понижени тромбоцити, 1,4% с понижени

неутрофили, 1,2% с понижен калций, 0,8% с повишен магнезий, 0,6% с понижени левкоцити,

0,5% с понижена глюкоза, 0,2% с понижен магнезий и 0,2% с повишен натрий.

При пациенти, лекувани с пембролизумаб в комбинация с химиотерапия, процентът на

пациентите, при които се наблюдава промяна от изходно ниво до Степен 3 или 4 отклонение на

лабораторните показатели е както следва: 23,8% с понижени неутрофили, 20,2% с понижени

лимфоцити, 16,2% с понижен хемоглобин, 14,6% с понижени левкоцити, 10,3% с понижени

тромбоцити, 7,9% с повишена глюкоза, 7,8% с понижен фосфат, 7,4% с понижен натрий, 4,6% с

понижен калий, 3,7% с повишена АЛАТ, 3,6% с повишен креатинин, 3,5% с повишена АСАТ,

2,9% с понижен калций, 2,6% с повишен калий, 2,5% с понижен албумин, 1,7% с повишен

калций, 1,2% с повишена алкална фосфатаза, 0,9% с понижена глюкоза, 0,7% с повишен

билирубин и 0,1% с повишен натрий.

При пациенти, лекувани с пембролизумаб в комбинация с акситиниб, процентът на пациентите,

при които се наблюдава промяна от изходно ниво до Степен 3 или 4 отклонение на

лабораторните показатели е както следва: 20,1% с повишена АЛАТ, 13,2% с повишена АСАТ,

10,8% с понижени лимфоцити, 8,9% с повишена глюкоза, 7,8% с понижен натрий, 6,4% с

понижен фосфат, 6,2% с повишен калий, 4,3% с повишен креатинин, 3,6% с понижен калий,

2,1% с повишен билирубин, 2,1% с понижен хемоглобин, 1,7% с повишена алкална фосфатаза,

1,5% с повишено протромбиново INR, 1,4% с понижени левкоцити, 1,4% с понижени

тромбоцити, 1,2% с удължено активирано парциално тромбопластиново време, 1,2% с

понижени неутрофили, 1,2% с повишен натрий, 0,7% с понижен калций, 0,7% с повишен

калций, 0,5% с понижен албумин и 0,2% с понижена глюкоза.

Имуногенност

В клинични проучвания при пациенти, лекувани с пембролизумаб като монотерапия с доза

2 mg/kg на всеки три седмици, 200 mg на всеки три седмици или 10 mg/kg на всеки две или три

седмици, 36 (1,8%) от 2 034, подлежащи на оценка пациенти, имат положителни резултати от

тестовете за възникващи в хода на лечението антитела към пембролизумаб, от които 9 (0,4%)

пациенти имат неутрализиращи антитела срещу пембролизумаб. Липсват доказателства за

променен фармакокинетичен профил или профил на безопасност при развитие на свързващи се

или неутрализиращи анти-пембролизумаб антитела.

Педиатрична популация

Безопасността на пембролизумаб като монотерапия е оценена при 154 педиатрични пациенти с

авансирал меланом, лимфом или авансирали, рецидивиращи или рефрактерни солидни тумори,

положителни за PD-L1 при доза 2 mg/kg на всеки 3 седмици в проучването KEYNOTE-051

фаза I/II. Профилът на безопасност при тези педиатрични пациенти е като цяло подобен на

този, наблюдаван при възрастни, лекувани с пембролизумаб. Най-честите нежелани реакции

(съобщени при поне 20% от педиатричните пациенти) са пирексия (31%), повръщане (26%),

главоболие (22%), коремна болка (21%), анемия (21%) и запек (20%). По-голямата част от

съобщените нежелани реакции при монотерапия са с тежест степен 1 или 2. Шестдесет и

девет (44,8%) пациенти имат 1 или повече нежелани реакции степен 3 до 5, от които 6 (3,9%)

пациенти са имали 1 или повече нежелани реакции, в резултат на което умират. Честотите са

въз основа на всички съобщени нежелани лекарствени реакции, независимо от оценката на

изследователя за причинно-следствената връзка.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

4.9

Предозиране

Липсва информация относно предозиране с пембролизумаб.

В случай на предозиране пациентите трябва внимателно да се наблюдават за признаци или

симптоми на нежелани реакции и да се проведе подходящо симптоматично лечение.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела. ATC код:

L01XC18

Механизъм на действие

KEYTRUDA представлява хуманизирано моноклонално антитяло, което се свързва към

рецептор-1 на програмираната клетъчна смърт (PD-1) и блокира неговото взаимодействие с

PD-L1 и PD-L2 лигандите. PD-1 рецептора е негативен регулатор на активността на T-клетките,

включен в контрола на T-клетъчния имунен отговор. KEYTRUDA потенцира T-клетъчните

отговори, включително антитуморните отговори чрез блокиране на свързването на PD-1 с

PD-L1 и PD-L2, които се експресират от антиген-представящите клетки и може да бъдат

експресирани от туморни или други клетки в туморната микросреда.

Клинична ефикасност и безопасност

Приложението на пембролизумаб в дози 2 mg/kg на всеки 3 седмици, 10 mg/kg на всеки

3 седмици и 10 mg/kg на всеки 2 седмици е оценено в клинични изпитвания за меланом или

предходно лекуван NSCLC. Въз основа на моделиране и симулация на зависимостта

доза/експозиция за ефикасността и безопасността на пембролизумаб, няма клинично значими

разлики по отношение на ефикасността или безопасността между приложените дози от 200 mg

на всеки 3 седмици, 2 mg/kg на всеки 3 седмици и 400 mg на всеки 6 седмици като монотерапия

(вж. точка 4.2).

Меланом

KEYNOTE-006: Контролирано изпитване при пациенти с меланом без предшестващо лечение с

ипилимумаб

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб са проучени в KEYNOTE-006 –

многоцентрово, контролирано проучване фаза III за лечение на авансирал меланом при

пациенти без предшестващо лечение с ипилимумаб. Пациентите са рандомизирани (1:1:1) да

получават пембролизумаб 10 mg/kg на всеки 2 (n=279) или 3 седмици (n=277) или ипилимумаб

3 mg/kg на всеки 3 седмици (n=278). Не се изисква пациентите с меланом с BRAF V600E

мутация да са били на предходна терапия с BRAF инхибитор.

Пациентите са лекувани с пембролизумаб до прогресия на заболяването или неприемлива

токсичност. На клинично стабилните пациенти с първоначални доказателства за прогресия на

заболяването е позволено да продължат лечението до потвърждаване на прогресията на

заболяването. Оценка на състоянието на тумора се извършва на седмица 12, след това на всеки

6 седмици до седмица 48, след което оценка се извършва на всеки 12 седмици.

От 834 пациенти 60% са от мъжки пол, 44% са на възраст ≥ 65 години (медианата на възрастта е

62 години [диапазон 18 – 89 години]) и 98% са от бялата раса. Шестдесет и пет процента от

пациентите са със стадий M1c, 9% имат анамнеза за метастази в мозъка, 66% не са подлагани и

34% са били подложени на една предходна терапия. Тридесет и един процента имат

Функционален Статус по ECOG 1, 69% имат Функционален Статус по ECOG 0 и 32% имат

повишена LDH. BRAF мутации са съобщени при 302 (36%) пациенти. От пациентите с тумори

с BRAF мутации 139 (46%) са лекувани по-рано с BRAF инхибитор.

Първичните показатели за ефикасност са преживяемост без прогресия (ПБП, оценена чрез

преглед на Интегрирана радиологична и онкологична оценка [Integrated Radiology and Oncology

Assessment, IRO] с помощта на Критерии за оценка на отговора при солидни тумори [Response

Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST], версия 1.1) и обща преживяемост (ОП).

Вторичните показатели за ефикасност са обща степен на отговор (ОСО) и продължителност на

отговора. Таблица 3 обобщава ключовите показатели за ефикасност при пациенти без

предшестващо лечение с ипилимумаб при окончателния анализ, извършен след най-малко

21 месеца на проследяване. Кривите на Kaplan-Meier за ОП и ПБП, въз основа на окончателния

анализ са представени на Фигури 1 и 2.

Таблица 3: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-006

Крайна точка

Пембролизумаб

10 mg/kg на

всеки 3 седмици

n=277

Пембролизумаб

10 mg/kg на

всеки 2 седмици

n=279

Ипилимумаб

3 mg/kg на всеки

3 седмици

n=278

ОП

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

119 (43%)

122 (44%)

142 (51%)

Коефициент на риск* (95%

0,68 (0,53; 0,86)

0,68 (0,53; 0,87)

p-стойност

< 0,001

< 0,001

Медиана в месеци (95% CI)

Не е достигната

(24; NA)

Не е достигната

(22; NA)

(14; 22)

ПБП

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

183 (66%)

181 (65%)

202 (73%)

Коефициент на риск* (95%

0,61 (0,50; 0,75)

0,61 (0,50; 0,75)

p-стойност

< 0,001

< 0,001

Медиана в месеци (95% CI)

(2,9; 7,2)

(3,4; 8,2)

(2,8; 2,9)

Най-добър общ отговор

ОСО % (95% CI)

(30; 42)

(31; 43)

(10; 18)

Пълен отговор %

Частичен отговор %

Продължителност на

отговора

Медиана в месеци (диапазон)

Не е достигната

(2,0; 22,8+)

Не е достигната

(1,8; 22,8+)

Не е достигната

(1,1+; 23,8+)

% продължаващи на месец 18

Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с ипилимумаб) въз основа на стратифицирания модел на Cox

за пропорционалност на риска

Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

Въз основа на пациенти с най-добър общ отговор при потвърден пълен или частичен отговор

Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

NA = не е налично

Фигура 1. Крива на Kaplan-Meier за обща преживяемост в отделните терапевтични

рамена в KEYNOTE-006 (intent-to-treat популация)

ипилимумаб :

пембролизумаб 10 mg/kg

на всеки 3 седмици

Брой на пациентите в риск:

пембролизумаб 10 mg/kg

на всеки 2 седмици

Рамо на лечение

Процент на ОП

на 24 месеца HR (95% CI) p-стойност

пембролизумаб 10 mg/kg на всеки 2 седмици 55.1% 0.68 (0.53, 0.87) 0.00085

пембролизумаб 10 mg/kg на всеки 3 седмици 55.3% 0.68 (0.53, 0.86) 0.00083

Ипилимумаб 43.0%

Време в месеци

Обща преживяемост(%)

Фигура 2. Крива на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия в отделните

терапевтични рамена в KEYNOTE-006 (intent-to-treat популация)

KEYNOTE-002: Контролирано изпитване при пациенти с меланом, с предходно лечение с

ипилимумаб

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб са проучени в KEYNOTE-002 –

многоцентрово, контролирано проучване за лечение на авансирал меланом при пациенти, по-

рано лекувани с ипилимумаб, и, в случай че са положителни за BRAF V600 мутация, с BRAF

инхибитор или MEK. Пациентите са рандомизирани (1:1:1) да получават пембролизумаб с доза

2 (n=180) или 10 mg/kg (n=181) на всеки 3 седмици или химиотерапия (n=179, включително

дакарбазин, темозоломид, карбоплатин, паклитаксел или карбоплатин+паклитаксел). От

проучването са изключени пациенти с автоимунно заболяване или пациенти, приемащи

имуносупресори. Допълнителните критерии за изключване са анамнеза за тежки или

животозастрашаващи имуносвързани нежелани реакции на лечението с ипилимумаб,

определени като токсичност степен 4 или степен 3, налагаща лечение с кортикостероиди (с доза

преднизон > 10 mg/ден или еквивалент) за повече от 12 седмици, продължаващи нежелани

реакции ≥ степен 2 в резултат на предходно лечение с ипилимумаб, предходна тежка

свръхчувствителност към други моноклонални антитела, анамнеза за пневмонит или

интерстициална белодробна болест, хепатит B или хепатит C инфекция и Функционален Статус

по ECOG ≥ 2.

Пациентите са лекувани с пембролизумаб до прогресия на заболяването или неприемлива

токсичност. На клинично стабилните пациенти с първоначални доказателства за прогресия на

заболяването е позволено да продължат лечението до потвърждаване на прогресията на

заболяването. Оценка на статуса на тумора се извършва в седмица 12, след това на всеки

6 седмици до седмица 48, след което оценка се извършва на всеки 12 седмици. Пациентите на

химиотерапия, при които съгласно независимо потвърждение има прогресия на заболяването

след първата планирана оценка, могат да преминат към прием на пембролизумаб 2 mg/kg или

10 mg/kg на всеки 3 седмици при двойносляп метод.

ипилимумаб

пембролизумаб 10 mg/kg

на всеки 3 седмици

Брой на пациентите в риск

пембролизумаб 10 mg/kg

на всеки 2 седмици

Рамо на лечение

Процент на ПБП на 18 месеца НR (95% CI) p-стойност

пембролизумаб 10 mg/kg на всеки 2 седмици 32.4% 0.61 (0.50, 0.75) 0.00000

пембролизумаб 10 mg/kg на всеки 3 седмици 32.9% 0.61 (0.50, 0.75) 0.00000

ипилимумаб 15.2%

Време в месеци

Преживяемост без прогресия (%)

От 540-те пациенти 61% са от мъжки пол, 43% са на възраст ≥ 65 години (медианата на

възрастта е 62 години [диапазон 15 - 89 години]) и 98% са от бялата раса. Осемдесет и два

процента са със стадий M1c, 73% от пациентите са подложени на поне две и 32% от пациентите

са подложени на три или повече предходни системни терапии за авансирал меланом.

Четиридесет и пет процента имат Функционален Статус по ECOG 1, 40% имат повишена LDH

и 23% имат тумор с BRAF мутация.

Първичните показатели за ефикасност са ПБП, оценена чрез IRO с помощта на RECIST,

версия 1.1 и ОП. Вторичните показатели за ефикасност са ОСО и продължителност на

отговора. Таблица 4 обобщава ключовите показатели за ефикасност при окончателния анализ

при пациенти с предходно лечение с ипилимумаб, а кривата на Kaplan-Meier за ПБП е

представена във Фигура 3. Двете терапевтични рамена на пембролизумаб превъзхождат

химиотерапията по отношение на ПБП и няма разлика между дозите пембролизумаб. Няма

статистически значима разлика между пембролизумаб и химиотерапията при окончателния

анализ на ОП, който не е коригиран за потенциалните смущаващи ефекти при преминаване

между рамената. От пациентите, рандомизирани в рамото на химиотерапия, 55% са

прехвърлени и впоследствие им е приложено лечение с пембролизумаб.

Таблица 4: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-002

Крайна точка

Пембролизумаб

2 mg/kg на всеки

3 седмици

n=180

Пембролизумаб

10 mg/kg на всеки

3 седмици

n=181

Химиотерапия

n=179

ПБП

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

150 (83%)

144 (80%)

172 (96%)

Коефициент на риск* (95%

0,58 (0,46; 0,73)

0,47 (0,37; 0,60)

p-стойност

< 0,001

< 0,001

Медиана в месеци (95% CI)

2,9 (2,8; 3,8)

3,0 (2,8; 5,2)

2,8 (2,6; 2,8)

ОП

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

123 (68%)

117 (65%)

128 (72%)

Коефициент на риск* (95%

0,86 (0,67; 1,10)

0,74 (0,57; 0,96)

p-стойност

0,1173

0,0106

Медиана в месеци (95% CI)

13,4 (11,0; 16,4)

14,7 (11,3; 19,5)

11,0 (8,9; 13,8)

Най-добър общ отговор

ОСО % (95% CI)

22% (16; 29)

28% (21; 35)

5% (2; 9)

Пълен отговор %

Частичен отговор %

Продължителност на

отговора

Медиана в месеци (диапазон)

22,8

(1,4+; 25,3+)

Не е достигната

(1,1+; 28,3+)

(2,8; 11,3)

% на продължаващ отговор на

месец 12

Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с химиотерапия) въз основа на стратифицирания модел на Cox

за пропорционалност на риска

Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

Не е статистически значима, след корекция за мултиплициране

Въз основа на пациенти с най-добър общ отговор при потвърден пълен или частичен отговор от окончателния

анализ

Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

Фигура 3. Крива на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия в отделните

терапевтични рамена в KEYNOTE-002 (intent-to-treat популация)

KEYNOTE-001: Отворено проучване при пациенти с меланом, без и с предшестващо лечение с

ипилимумаб

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб при пациенти с авансирал меланом са

проучени в неконтролирано, отворено проучване KEYNOTE-001. Ефикасността е оценена при

276 пациенти от две отделни кохорти, едната от които включва пациенти, по-рано лекувани с

ипилимумаб (и при положителни резултати за BRAF V600 мутация, с BRAF инхибитор или

MEK) и друга, която включва пациенти, на които не е прилагано лечение с ипилимумаб.

Пациентите са рандомизирани на пембролизумаб с доза 2 mg/kg на всеки 3 седмици или

10 mg/kg на всеки 3 седмици. Пациентите са лекувани с пембролизумаб до прогресия на

заболяването или неприемлива токсичност. На клинично стабилните пациенти с първоначални

доказателства за прогресия на заболяването е позволено да продължат лечението до

потвърждаване на прогресията на заболяването. Критериите за изключване са сходни с тези в

KEYNOTE-002.

От 89 пациенти, получаващи пембролизумаб 2 mg/kg, които по-рано са били лекувани с

ипилимумаб, 53% са от мъжки пол и 33% са на възраст ≥ 65 години, като медианата на

възрастта е 59 години (диапазон 18 – 88 години). Всички пациенти, с изключение на двама, са

от бялата раса. Осемдесет и четири процента са със стадий M1c и 8% от пациентите имат

анамнеза за метастази в мозъка. Седемдесет процента са подложени на поне две и 35% от

пациентите са подложени на три или повече предходни системни терапии за авансирал

меланом. BRAF мутации са съобщени при 13% от популацията в проучването. Всички

пациенти с тумори с BRAF мутации са лекувани по-рано с BRAF инхибитор.

От 51 пациенти, получаващи пембролизумаб 2 mg/kg, на които не е прилагано предшестващо

лечение с ипилимумаб, 63% са от мъжки пол и 35% са на възраст ≥ 65 години, като медианата

на възрастта е 60 години (диапазон 35 – 80 години). Всички пациенти, с изключение на един, са

от бялата раса. Шестдесет и три процента са със стадий M1c и 2% от пациентите имат анамнеза

химиотерапия

пембролизумаб 10 mg/kg

на всеки 3 седмици:

пембролизумаб 2 mg/kg

на всеки 3 седмици:

Брой на пациентите в риск

Рамо на лечение

Процент на ПБП

на 18 месеца HR (95% CI) p-стойност

пембролизумаб 2 mg/kg на всеки 3 седмици 19.6% 0.58 (0.46, 0.73) <0.0001

пембролизумаб 10 mg/kg на всеки 3 седмици 25.0% 0.47 (0.37, 0.60) <0.0001

химиотерапия 1.3%

Време в месеци

Преживяемост без прогресия(%)

за метастази в мозъка. Четиридесет и пет процента не са подлагани на предходни терапии за

авансирал меланом. BRAF мутации са съобщени при 20 (39%) пациенти. От пациентите с

тумори с BRAF мутации 10 (50%) са лекувани по-рано с BRAF инхибитор.

Първичният показател за ефикасност е ОСО, съгласно оценка чрез независима проверка с

помощта на RECIST 1.1. Вторичните показатели за ефикасност са степен на контрол на

заболяването (СКЗ; включително пълен отговор, частичен отговор и стабилно заболяване),

продължителност на отговора, ПБП и ОП. Туморният отговор е оценяван на 12-седмични

интервали. Таблица 5 обобщава ключовите показатели за ефикасност при пациенти, на които

по-рано е прилагано или на които не е прилагано лечение с ипилимумаб, получаващи

пембролизумаб в доза 2 mg/kg, въз основа на минимален период на проследяване от 30 месеца

за всички пациенти.

Таблица 5: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-001

Крайна точка

Пембролизумаб 2 mg/kg на

всеки 3 седмици при

пациенти, по-рано

лекувани с ипилимумаб

n=89

Пембролизумаб 2 mg/kg на

всеки 3 седмици при

пациенти, на които не е

прилагано лечение с

ипилимумаб

n=51

Най-добър общ отговор*

съгласно IRO

ОСО % (95% CI)

26% (17; 36)

35% (22; 50)

Пълен отговор

Частичен отговор

Процент на контрол на

заболяването %

Продължителност на

отговора

Медиана в месеци (диапазон)

30,5 (2,8+; 30,6+)

27,4 (1,6+; 31,8+)

% на продължаващ отговор на

месец 24

ПБП

Медиана в месеци (95% CI)

4,9 (2,8; 8,3)

4,7 (2,8; 13,8)

Процент на ПБП на месец 12

ОП

Медиана в месеци (95% CI)

18,9 (11, не е налично)

28,0 (14, не е налично)

Процент на ОП на месец 24

Включва пациенти без измеримо заболяване на изходно ниво, съгласно независима рентгенологична оценка

IRO = Интегрирана рентгенологична и онкологична оценка с помощта на RECIST 1.1

Въз основа на най-добрия отговор, изразяващ се като стабилно заболяване или по-добър отговор

Въз основа на пациенти с потвърден чрез независим преглед отговор, започвайки от датата на първо

документиране на отговора; n= 23 за пациенти, по-рано лекувани с ипилимумаб; n = 18 за пациенти без

предшестващо лечение с ипилимумаб

Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

Резултатите при пациентите с предшестващо лечение с ипилимумаб (n=84) и при пациентите

без предшестващо лечение с ипилимумаб (n=52), които приемат пембролизумаб 10 mg/kg на

всеки 3 седмици, са сходни с тези, наблюдавани при пациентите, получаващи пембролизумаб

2 mg/kg на всеки 3 седмици.

Субпопулационни анализи

BRAF мутационен статус при меланом

Извършен е подгрупов анализ, като част от окончателния анализ, на пациентите в

KEYNOTE-002, които имат BRAF див тип (n=414; 77%) или BRAF мутация с предходно BRAF

лечение (n=126; 23%), както е обобщено в Таблица 6.

Таблица 6: Резултати за ефикасност по BRAF мутационен статус в KEYNOTE-002

BRAF див тип

BRAF мутация с предходно BRAF лечение

Крайна

точка

Пембролизумаб

2 mg/kg на всеки

3 седмици (n=136)

Химиотерапия

(n=137)

Пембролизумаб

2 mg/kg на всеки

3 седмици (n=44)

Химиотерапия

(n=42)

ПБП

Коефициент

на риск*

(95% CI)

0,50 (0,39; 0,66)

0,79 (0,50; 1,25)

ОП

Коефициент

на риск*

(95% CI)

0,78 (0,58; 1,04)

1,07 (0,64; 1,78)

ОСО

Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с химиотерапия) въз основа на стратифицирания модел на Cox

за пропорционалност на риска

Извършен е подгрупов анализ, като част от окончателния анализ, на пациентите в

KEYNOTE-006, които имат BRAF див тип (n=525; 63%), BRAF мутация без предходно BRAF

лечение (n=163; 20%) и BRAF мутация с предходно BRAF лечение (n=139; 17%), както е

обобщено в Таблица 7.

Таблица 7: Резултати за ефикасност по BRAF мутационен статус в KEYNOTE-006

BRAF

див тип

BRAF мутация без предходно

BRAF лечение

BRAF мутация с предходно

BRAF лечение

Крайна

точка

Пембролизумаб

10 mg/kg на

всеки 2 или

3 седмици

(сборен)

Ипилимумаб

(n=170)

Пембролизумаб

10 mg/kg на

всеки 2 или

3 седмици

(сборен)

Ипилимумаб

(n=55)

Пембролизумаб

10 mg/kg на

всеки 2 или

3 седмици

(сборен)

Ипилимумаб

(n=52)

ПБП

Коефициент

на риск*

(95% CI)

0,61 (0,49; 0,76)

0,52 (0,35; 0,78)

0,76 (0,51; 1,14)

ОП

Коефициент

на риск*

(95% CI)

0,68 (0,52; 0,88)

0,70 (0,40; 1,22)

0,66 (0,41; 1,04)

ОСО

Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с ипилимумаб) въз основа на стратифицирания модел на Cox за

пропорционалност на риска

PD-L1 статус при меланом

Извършен е подгрупов анализ, като част от окончателния анализ, на пациентите в

KEYNOTE-002, които имат положителни резултати за PD-L1 (експресия на PD-L1 при ≥ 1% от

туморните и свързаните с тумора имунни клетки, спрямо всички жизнеспособни туморни

клетки – MEL скор) спрямо пациентите с отрицателни резултати за PD-L1. Експресията на

PD-L1 е изследвана ретроспективно чрез имунохистохимичен анализ с 22C3 анти-PD-L1

антитяло. От пациентите, подлежащи на оценка за експресия на PD-L1 (79%), 69% (n=294) имат

положителни резултати за PD-L1 и 31% (n=134) имат отрицателни резултати за PD-L1.

Таблица 8 обобщава резултатите за ефикасност въз основа на експресията на PD-L1.

Таблица 8: Резултати за ефикасност въз основа на експресията на PD-L1 в KEYNOTE-002

Крайна точка

Пембролизумаб

2 mg/kg на

всеки

3 седмици

Химиотерапия

Пембролизумаб

2 mg/kg на

всеки

3 седмици

Химиотерапия

Положителни резултати за PD-L1

Отрицателни резултати за PD-L1

ПБП

Коефициент на

риск*

(95% CI)

0,55 (0,40; 0,76)

0,81 (0,50; 1,31)

ОП

Коефициент на

риск*

(95% CI)

0,90 (0,63; 1,28)

1,18 (0,70; 1,99)

ОСО %

Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с химиотерапия) въз основа на стратифицирания

модел на Cox за пропорционалност на риска

Извършен е анализ на подгрупите пациенти, като част от окончателния анализ в

KEYNOTE-006, като пациентите с положителни резултати за PD-L1 (n=671; 80%) са сравнени с

пациентите, при които има отрицателни резултати за PD-L1 (n=150; 18%). От пациентите,

подлежащи на оценка за експресия на PD-L1 (98%), 82% имат положителни резултати за PD-L1

и 18% имат отрицателни резултати за PD-L1. Таблица 9 обобщава резултатите за ефикасност

въз основа на експресията на PD-L1.

Таблица 9: Резултати за ефикасност въз основа на експресията на PD-L1 в KEYNOTE-006

Крайна точка

Пембролизумаб

10 mg/kg на всеки 2

или 3 седмици

(сборен)

Ипилимумаб

Пембролизумаб

10 mg/kg на всеки 2

или 3 седмици

(сборен)

Ипилимума

б

Положителни резултати за PD-L1

Отрицателни резултати за PD-L1

ПБП Коефициент на риск*

(95% CI)

0,53 (0,44; 0,65)

0,87 (0,58; 1,30)

ОП

Коефициент на риск*

(95% CI)

0,63 (0,50; 0,80)

0,76 (0,48; 1,19)

ОСО %

* Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с ипилимумаб) въз основа на стратифицирания модел на Cox за

пропорционалност на риска

Очен меланом

При 20 участници с очен меланом, включени в KEYNOTE-001, не е съобщен обективен

отговор. Стабилно заболяване е съобщено при 6 пациенти.

KEYNOTE-054: Плацебо-контролирано изпитване за адювантно лечение при пациенти с пълна

резекция на меланом

Ефикасността на пембролизумаб е оценена в KEYNOTE-054, многоцентрово, рандомизирано,

двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване при пациенти с пълна резекция на меланом

стадий IIIA (> 1 mm метастази на лимфни възли), IIIB или IIIC. Общо 1 019 възрастни пациенти

са рандомизирани (1:1) да получават пембролизумаб 200 mg на всеки три седмици (n=514) или

плацебо (n=505), за период до една година, до рецидив на заболяването или неприемлива

токсичност. Рандомизирането е стратифицирано по системата на Американския обединен

комитет по рака (American Joint Committee on Cancer, AJCC), 7-мо издание (IIIA спрямо IIIB

спрямо IIIC 1-3 положителни лимфни възли спрямо IIIC ≥ 4 положителни лимфни възли) и по

географски регион (Северна Америка, Европейските държави, Австралия и други държави,

както са посочени). Пациентите трябва да са претърпели дисекция на лимфен възел и, ако е

показано, лъчетерапия в рамките на 13 седмици преди започване на лечението. Пациентите с

активно автоимунно заболяване или заболяване, което изисква имуносупресия, или меланом на

лигавицата или очен меланом не са включени. Пациенти, получили предходна терапия за

меланом, различна от операция или интерферон при задебелени първични меланоми без данни

за засягане на лимфни възли, не са включени. Пациентите са преминали образна диагностика

на всеки 12 седмици след първата доза пембролизумаб през първите две години, след това на

всеки 6 месеца от 3 до 5 година и след това всяка година.

Сред 1 019 пациенти, характеристиките на изходно ниво са: медиана на възрастта 54 години

(25% на възраст 65 години или по-възрастни); 62% мъже; ECOG PS от 0 (94%) и 1 (6%).

Шестнадесет процента са със стадий IIIA; 46% със стадий IIIB; 18% със стадий IIIC (1-

3 положителни лимфни възли) и 20% със стадий IIIC (≥ 4 положителни лимфни възли); 50% са

положителни за BRAF V600 мутации и 44% са BRAF див тип. PD-L1 експресията е изследвана

ретроспективно чрез имунохистохимичен анализ с 22C3 анти-PD-L1 антитяло; 84% от

пациентите имат PD-L1-положителен меланом (PD-L1 експресия при ≥ 1% от туморите и

свързаните с тумора имунни клетки, спрямо всички жизнеспособни туморни клетки). Същата

система за оценяване е използвана при метастатичен меланом (MEL скор).

Първичните измерители на резултата за ефикасност са оценените от изследователя

преживяемост без рецидив (ПБР) в цялата популация и в популацията с PD-L1 положителни

тумори, където ПБР е дефинирана като периода от датата на рандомизиране до датата на

първия рецидив (локален, регионален или далечни метастази) или смърт, което настъпи първо.

Изпитването демонстрира статистически значимо подобрение на ПБР при пациенти,

рандомизирани в рамото на пембролизумаб, в сравнение с плацебо в предварително

определения междинен анализ. Резултатите за ефикасност въз основа на допълнителни седем

месеца на проследяване са обобщени в Таблица 10 и Фигура 4.

Таблица 10: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-054

Крайна точка

KEYTRUDA

200 mg на

всеки

3 седмици

n=514

Плацебо

n=505

Брой на пациентите, при

които възниква събитие (%)

158 (31%)

246 (49%)

Медиана в месеци (95% CI)

21,7 (17,1; NR)

Коефициент на риск* (98%

0,56 (0,44; 0,72)

p-стойност (стратифициран

логаритмичен рангов тест)

< 0,0001

ПБР на 6 месеца

Процент на ПБР

ПБР на 12 месеца

Процент на ПБР

ПБР на 18 месеца

Процент на ПБР

Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на

риска

NR = не е достигнат

KEYNOTE-054 включва пациенти според AJCC 7-мо издание и подгрупов анализ на ПБР

според AJCC 8-мо издание е извършен след съобщаване на резултатите от проучването за ПБР.

Статистически значимо подобрение на ПБР при пациенти, рандомизирани в рамото на

пембролизумаб, в сравнение с плацебо, е доказано в общата популация с меланом стадий III, с

извършена резекция, според AJCC 7-мо издание. Меланом стадий IIIA според AJCC 8-мо

издание определя популация от пациенти с по-добра прогноза, в сравнение със стадий IIIA

според AJCC 7-мо издание. Според класификацията AJCC 8-мо издание, общо 82 участници са

определени като стадий IIIA, 42 в рамото на пембролизумаб и 40 в рамото на плацебо; с общо

13 случаи на ПБР, 6 в рамото на пембролизумаб и 7 в рамото на плацебо. Данните за участници

със стадий IIIA, според AJCC 8-мо издание към момента на този анализ на ПБР са ограничени.

Фигура 4: Крива на Kaplan-Meier за преживяемост без рецидив в отделните терапевтични

рамена в KEYNOTE-054 (intent-to-treat популация)

Докато анализа при пациенти с PD-L1 положителни тумори е ко-първична крайна точка,

предварително определените подгрупови анализи са направени при пациенти, чиито тумори са

PD-L1 отрицателни, положителни или отрицателни за BRAF мутации. Таблица 11 обобщава

резултатите за ефикасност според PD-L1 експресия и BRAF мутационен статус.

Време в месеци

Преживяемост без рецидив(%)

Рамо на лечение

Процент на ПБР на 18 месеца HR (98% CI) p-стойност

пембролизумаб

72% 0.56 (0.44, 0.72) < 0.0001

плацебо

54%

Брой на пациенти в риск

пембролизумаб:

плацебо:

Таблица 11: Резултати за ефикасност според PD-L1 експресия и BRAF мутационен статус

в KEYNOTE-054

Крайна точка

Пембролизумаб

200 mg на всеки

3 седмици

Плацебо

Пембролизумаб

200 mg на всеки

3 седмици

Плацебо

PD-L1 положителни

PD-L1 отрицателни

n=428

n=425

n=59

n=57

ПБР коефициент на риск*

(95% CI)

0,54 (0,42; 0,69)

0,47 (0,26; 0,85)

Процент на ПБР на

месец 6

Положителни за BRAF мутации

Отрицателни за BRAF мутации

n=245

n=262

n=233

n=214

ПБР коефициент на риск*

(95% CI)

0,49 (0,36; 0,67)

0,64 (0,47; 0,87)

Процент на ПБР на

месец 6

* Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

NSCLC

KEYNOTE-024: Контролирано изпитване на нелекувани пациенти с NSCLC

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб са изследвани в KEYNOTE-024,

многоцентрово, контролирано проучване за лечение на нелекуван преди това метастатичен

NSCLC. Пациентите имат PD-L1 експресия с

50% пропорционален скор на тумора (TPS), въз

основа на PD-L1 IHC 22C3 pharmDx

Kit. Пациентите са рандомизирани (1:1) да получават

доза от 200 mg пембролизумаб на всеки 3 седмици (n = 154) или платина-базирана

химиотерапия, по избор на изследователя (n = 151; включително пеметрексед + карбоплатин,

пеметрексед + цисплатин, гемцитабин + цисплатин, гемцитабин + карбоплатин или

паклитаксел + карбоплатин. Пациенти с несквамозен недребноклетъчен карцином на белия

дроб могат да получат пеметрексед като поддръжаща терапия). Пациентите са лекувани с

пембролизумаб до настъпване на неприемлива токсичност или прогресия на заболяването.

Лечението може да продължи и след прогресия на заболяването, ако пациентът е клинично

стабилен и изследователят счита, че има клинична полза. Пациентите без прогресия на

заболяването могат да бъдат лекувани до 24 месеца. От проучването са изключени пациенти с

EGFR или ALK геномни туморни аберации; автоимунно заболяване, което изисква системна

терапия в рамките на 2-годишно лечение; заболяване, което изисква имуносупресия; или които

са получили повече от 30 Gy при торакално облъчване през последните 26 седмици. Оценка на

туморния статус се извършва на всеки 9 седмици. Пациентите на химиотерапия, при които

съгласно независимо потвърждение има прогресия на заболяването, могат да преминат към

прием на пембролизумаб.

Сред 305 пациенти в KEYNOTE-024, характеристиките на изходното ниво включват: медиана

на възрастта 65 години (54% са на възраст 65 години или повече); 61% са мъже; 82% са от

бялата раса, 15% са азиатци; и 35% и 65% имат съответно функционален статус 0 и 1 по ECOG.

Характеристиките на заболяването са сквамозен (18%) и несквамозен (82%) NSCLC; M1 (99%)

и мозъчни метастази (9%).

Първичният показател за ефикасност е ПБП, съгласно оценка от заслепен независим

централизиран преглед (blinded independent central review, BICR) с помощта на RECIST 1.1.

Вторичните показатели за ефикасност са ОП и ОСО (съгласно оценка от BICR с помощта на

RECIST 1.1). Таблица 12 обобщава ключовите показатели за ефикасност за цялата intent to treat

(ITT) популация. Резултатите за ПБП и ОСО са съобщени от междинен анализ при медиана на

проследяване от 11 месеца. Резултатите за ОП са съобщени от окончателния анализ при

медиана на проследяване от 25 месеца.

Taблица 12: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-024

Крайна точка

Пембролизумаб

200 mg на

всеки

3 седмици

n=154

Химиотерапия

n=151

ПБП

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

73 (47%)

116 (77%)

Коефициент на риск* (95% CI)

0,50 (0,37; 0,68)

p-стойност

<0,001

Meдиана в месеци (95% CI)

10,3 (6,7; NA)

6,0 (4,2; 6,2)

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

73 (47%)

96 (64%)

Коефициент на риск* (95% CI)

0,63 (0,47, 0,86)

p-стойност

0,002

Meдиана в месеци (95% CI)

30,0

(18,3; NA)

14,2

(9,8; 19,0)

Честота на обективен отговор

ОСО % (95% CI)

45% (37; 53)

28% (21; 36)

Пълен отговор %

Частичен отговор %

Продължителност на

отговора

Meдиана в месеци

(диапазон)

Не е достигната

(1,9+; 14,5+)

(2,1+; 12,6+)

% с

продължителност ≥ 6 месеца

Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с химиотерапия) въз основа на

стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

Въз основа на пациенти с най-добър общ отговор при потвърден пълен или

частичен отговор

Въз основа на оценките по Kaplan-Meier; включва 43 пациенти с отговор от

6 месеца или повече

Въз основа на оценките по Kaplan-Meier; включва 16 пациенти с отговор от

6 месеца или повече

NA = не е налично

Фигура 5: Крива на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия в отделните

терапевтични рамена в

KEYNOTE-024 (intent to treat популация)

Фигура 6: Крива на Kaplan-Meier за обща преживяемост в отделните терапевтични

рамена в

KEYNOTE-024 (intent to treat популация)

Време в месеци

Обща преживяемост (%)

Рамо на лечение

Процент на ОП Процент на ОП

на 12 месеца на 24 месеца HR (95% CI) p-стойност

пембролизумаб 70% 52% 0.63 (0.47, 0.86) 0.002

химиотерапия 55% 35%

Брой пациенти в риск

пембролизумаб

химиотерапия:

При анализ на подгрупите при малък брой пациенти, които никога не са били пушачи, се

наблюдава намалена полза от пембролизумаб по отношение на преживяемостта в сравнение с

химиотерапия. Въпреки това, поради малкия брой пациенти не могат да се направят

окончателни изводи от тези данни.

KEYNOTE-189: Контролирано изпитване за комбинирана терапия, при нелекувани пациенти с

несквамозен NSCLC

Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с пеметрексед и химиотерапия с платина е

изследвана в многоцентрово, рандомизирано, контролирано с активно вещество, двойносляпо

изпитване KEYNOTE-189. Основните критерии за включване са метастатичен несквамозен

NSCLC, липса на предходно системно лечение за метастатичен NSCLC, и липса на EGFR и

ALK геномни туморни аберации. Пациентите с автоимунно заболяване, което изисква системна

терапия в рамките на 2–годишно лечение; заболяване, което изисква имуносупресия или

пациенти, получили повече от 30 Gy при торакално облъчване през последните 26 седмици не

са включвани. Пациентите са рандомизирани (2:1) да получават една от следните схеми:

Пембролизумаб 200 mg с пеметрексед 500 mg/m

и по преценка на изследователя,

цисплатин 75 mg/m

или карбоплатин AUC 5 mg/ml/min интравенозно на всеки

3 седмици за 4 цикъла, последвани от пембролизумаб 200 mg и пеметрексед 500 mg/m

интравенозно на всеки 3 седмици (n=410)

Плацебо с пеметрексед 500 mg/m

и по преценка на изследователя, цисплатин 75 mg/m

или карбоплатин AUC 5 mg/ml/min интравенозно на всеки 3 седмици за 4 цикъла,

последвани от плацебо и пеметрексед 500 mg/m

интравенозно на всеки 3 седмици

(n=206)

Лечението с пембролизумаб продължава до RECIST 1.1-дефинирана прогресия на

заболяването, определена от изследователя, неприемлива токсичност, или максимум 24 месеца.

Приложението на пембролизумаб е допустимо след RECIST 1.1-дефинирана прогресия на

заболяването чрез BICR или след прекратяване на пеметрексед, ако пациентът е клинично

стабилен и има клинична полза, определена от изследователя. При пациенти, които завършват

24 месечно лечение или имат пълен отговор, лечението с пембролизумаб може да се възобнови

при прогресия на заболяването и да се приложи за период до 1 година допълнително. Оценка на

туморния статус е правена на седмица 6 и седмица 12, и след това на всеки 9 седмици. На

пациенти, получаващи плацебо плюс химиотерапия, при които съгласно независимо

потвърждение има прогресия на заболяването, е предложен прием на пембролизумаб като

монотерапия.

Сред 616 пациенти в KEYNOTE-189, характеристиките на изходното ниво са: медиана на

възрастта 64 години (49% на възраст 65 години или по-възрастни); 59% мъже; 94% от бялата

раса и 3% азиатци; съответно 43% и 56% имат Функционален Статус по ECOG 0 или 1; 31% с

отрицателни резултати за PD-L1 (TPS < 1%); и 18% с лекувани или нелекувани метастази в

мозъка на изходно ниво. Общо 67 пациенти в рамото с плацебо плюс химиотерапия са

преминали към монотерапия с пембролизумаб по време на прогресия на заболяването и

допълнително 18 пациенти получават инхибитор на контролна точка, като последващо лечение.

Първичните показатели за ефикасност са ОП и ПБП (оценени чрез BICR с помощта на RECIST

1.1). Вторичните показатели за ефикасност са ОСО и продължителност на отговора, оценени

чрез BICR с помощта на RECIST 1.1. Медианата на периода на проследяване е 10,5 месеца

(диапазон: 0,2 до 20,4 месеца). Таблица 13 обобщава ключовите показатели за ефикасност.

Кривите на Kaplan-Meier за ОП и ПБП са представени на Фигури 7 и 8.

Таблица 13: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-189

Крайна точка

Пембролизумаб

+ Пеметрексед

+ химиотерапия

с платина

n=410

Плацебо +

Пеметрексед +

химиотерапия с

платина

n=206

ОП

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

127 (31%)

108 (52%)

Коефициент на риск* (95%

0,49 (0,38; 0,64)

p-стойност

< 0,00001

Медиана в месеци (95% CI)

Не е достигната

(NA, NA)

11,3

(8,7; 15,1)

ПБП

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

244 (60%)

166 (81%)

Коефициент на риск* (95%

0,52 (0,43; 0,64)

p-стойност

< 0,00001

Медиана в месеци (95% CI)

8,8 (7,6; 9,2)

4,9 (4,7; 5,5)

Честота на обективен

отговор

ОСО

% (95% CI)

48% (43; 53)

19% (14; 25)

Пълен отговор %

0,5%

0,5%

Частичен отговор %

p-стойност

< 0,0001

Продължителност на

отговора

Медиана в месеци

(диапазон)

11,2

(1,1+; 18,0+)

(2,1+; 16,4+)

% с продължителност

≥ 6 месеца

% с продължителност

≥ 9 месеца

Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

Въз основа на пациенти с най-добър общ отговор при потвърден пълен или

частичен отговор

Въз основа на метода на Miettinen и Nurminen стратифициран по PD-L1 статус,

химиотерапия с платина и тютюнопушене

Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

NA = не е налично

Фигура 7: Крива на Kaplan-Meier за обща преживяемост в отделните терапевтични

рамена в KEYNOTE-189 (intent to treat популация)

Фигура 8: Крива на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия в отделните

терапевтични рамена в

KEYNOTE-189 (intent to treat популация)

Време в месеци

Обща преживяемост (%)

Рамо на лечение

Процент на ОП Процент на ОП

на 6 месеца на 9 месеца HR (95% CI) p-стойност

пембролизумаб 85% 78% 0.49 (0.38, 0.64) < 0.00001

контрола 72% 56%

Брой на пациенти в риск

пембролизумаб:

контрола:

Рамо на лечение

Процент на ПБП Процент на ПБП

на 6 месеца

на 9 месеца HR (95% CI) p-стойност

пембролизумаб 66% 40% 0.52 (0.43, 0.64) <0.00001

контрола 48% 25%

Време в месеци

Преживяемост без прогресия (%)

Брой на пациенти в риск

пембролизумаб:

контрола:

Извършен е анализ в KEYNOTE-189 на пациенти с PD-L1 TPS < 1% [комбинация с

пембролизумаб: n=127 (31%) спрямо химиотерапия: n=63 (31%)], TPS 1-49% [комбинация с

пембролизумаб: n=128 (31%) спрямо химиотерапия: n=58 (28%)] или ≥ 50% [комбинация с

пембролизумаб: n=132 (32%) спрямо химиотерапия: n=70 (34%)] (вж. таблица 14).

Таблица 14: Резултати за ефикасност според PD-L1 експресия в KEYNOTE-189

Крайна

точка

Комбинирано

лечение с

пембролизумаб

Химиотерапия

Комбинирано

лечение с

пембролизумаб

Химиотерапия

Комбинирано

лечение с

пембролизумаб

Химиотерапия

TPS < 1%

TPS 1 до 49%

TPS ≥ 50%

ОП

Коефициент

на риск *

(95% CI)

0,59 (0,38; 0,92)

0,55 (0,34; 0,90)

0,42 (0,26; 0,68)

ПБП

Коефициент

на риск *

(95% CI)

0,75 (0,53; 1,05)

0,55 (0,37; 0,81)

0,36 (0,25; 0,52)

ОСО %

Коефициент на риск (комбинирано лечение с пембролизумаб в сравнение с химиотерапия) въз основа на

стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

Общо 57 пациенти с NSCLC на възраст ≥ 75 години са включени в проучването KEYNOTE-189

(35 в комбинация с пембролизумаб и 22 в контролата). В рамките на тази подгрупа в

проучването е съобщен HR=2,09 [95% CI 0,84; 5,23] в ОП и HR=1,73 [95% CI 0,77; 3,90] в ПБП

за комбинирано лечение с пембролизумаб, спрямо химиотерапия. Данните за ефикасност и

безопасност на пембролизумаб в комбинация с химиотерапия с платина са ограничени при тази

популация пациенти.

KEYNOTE-407: Контролирано изпитване за комбинирана терапия при нелекувани пациенти

със сквамозен NSCLC

Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с карбоплатин и или паклитаксел, или nab-

паклитаксел е изследвана в проучване KEYNOTE-407, рандомизирано, двойносляпо,

многоцентрово, плацебо-контролирано проучване. Основните критерии за включване в това

проучване са метастатичен сквамозен NSCLC, независимо от статуса на туморната PD-L1

експресия, и без предходна системна терапия за метастатично заболяване. Пациентите с

автоимунно заболяване, което изисква системна терапия в рамките на 2-годишно лечение;

заболяване, което изисква имуносупресия или пациенти, получили повече от 30 Gy при

торакална лъчетерапия през последните 26 седмици не са включвани. Рандомизирането е

стратифицирано според туморната PD-L1 експресия (TPS < 1% [отрицателен] спрямо TPS

≥ 1%), по преценка на изследователя - паклитаксел или nab-паклитаксел и географския регион

(Източна Азия спрямо държавите извън Източна Азия). Пациентите са рандомизирани (1:1) в

едно от следните терапевтични рамена с интравенозна инфузия:

Пембролизумаб 200 mg и карбоплатин AUC 6 mg/ml/min на Ден 1 от всеки 21-дневен

цикъл за 4 цикъла, и паклитаксел 200 mg/m

на Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл за

4 цикъла, или nab-паклитаксел 100 mg/m

на Ден 1, 8 и 15 от всеки 21-дневен цикъл за

4 цикъла, последвани от пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици. Пембролизумаб е

приложен преди химиотерапията на Ден 1.

Плацебо и карбоплатин AUC 6 mg/ml/min на Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл за

4 цикъла и паклитаксел 200 mg/m

на Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл за 4 цикъла, или

nab-паклитаксел 100 mg/m

на Ден 1, 8 и 15 от всеки 21-дневен цикъл за 4 цикъла,

последвани от плацебо на всеки 3 седмици.

Лечението с пембролизумаб или плацебо продължава до RECIST 1.1-дефинирана прогресия на

заболяването, определена чрез заслепен независим централизиран преглед (blinded independent

central review, BICR), неприемлива токсичност, или максимум 24 месеца. Приложението на

пембролизумаб е допустимо след RECIST 1.1-дефинирана прогресия на заболяването, ако

пациентът е клинично стабилен и има клинична полза, определена от изследователя.

На пациенти в рамото на плацебо е предложен прием на пембролизумаб като монотерапия по

време на прогресия на заболяването.

Оценка на туморния статус е правена на всеки 6 седмици до седмица 18, на всеки 9 седмици до

седмица 45 и след това на всеки 12 седмици.

Общо 559 пациенти са рандомизирани. Характеристиките на популацията в проучването

включват: медиана на възрастта 65 години (диапазон: 29 до 88); 55% на възраст 65 години или

по-възрастни; 81% мъже; 77% от бялата раса; Функционален Статус по ECOG 0 (29%) и 1

(71%); и 8% с лекувани мозъчни метастази на изходно ниво. Тридесет и пет процента имат

PD-L1 експресия на тумора TPS < 1% [отрицателен]; 19% са от Източна Азия; и 60% получават

паклитаксел.

Първичните измерители на резултата за ефикасност са ОП и ПБП (оценени чрез BICR с

помощта на RECIST 1.1). Вторичните измерители на резултата за ефикасност са ОСО и

продължителност на отговора, оценени чрез BICR с помощта на RECIST 1.1. Медианата на

периода на проследяване е 7,8 месеца (диапазон: 0,1 до 19,1 месеца). Таблица 15 обобщава

ключовите резултати за ефикасност. Кривите на Kaplan-Meier за ОП и ПБП са представени на

Фигури 9 и 10.

Таблица 15: Резултати за ефикасност в KEYNOTE-407

Крайна точка

Пембролизумаб

Карбоплатин

Паклитаксел/nab-

паклитаксел

n=278

Плацебо

Карбоплатин

Паклитаксел/nab-

паклитаксел

n=281

ОП

Брой събития (%)

85 (31%)

120 (43%)

Медиана в месеци (95% CI)

15,9 (13,2; NA)

11,3 (9,5; 14,8)

Коефициент на риск* (95%

0,64 (0,49; 0,85)

p-стойност

0,0008

ПБП

Брой случаи (%)

152 (55%)

197 (70%)

Медиана в месеци (95% CI)

6,4 (6,2; 8,3)

4,8 (4,3; 5,7)

Коефициент на риск* (95%

0,56 (0,45; 0,70)

p-стойност

< 0,0001

Обща степен на отговор

Обща степен на отговор

(95% CI)

58% (52; 64)

38% (33; 44)

Пълен отговор %

1,4%

2,1%

Частичен отговор %

p-стойност

< 0,0001

Продължителност на

отговора

Медиана на

продължителност на

отговора в месеци

(диапазон)

7,7 (1,1+; 14,7+)

4,8 (1,3+; 15,8+)

% с продължителност

≥ 6 месеца

Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

Въз основа на метода на Miettinen и Nurminen

Въз основа на изчислението по Kaplan-Meier

NA = не е налично

Фигура 9: Крива на Kaplan-Meier за обща преживяемост в KEYNOTE-407

Фигура 10: Крива на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия в KEYNOTE-407

Извършен е анализ в KEYNOTE-407 на пациенти с PD-L1 TPS < 1% [рамо с пембролизумаб

плюс химиотерапия: n=95 (34%) спрямо рамо с плацебо плюс химиотерапия: n=99 (35%)],

TPS 1% до 49% [рамо с пембролизумаб плюс химиотерапия: n=103 (37%) спрямо рамо с

плацебо плюс химиотерапия: n=104 (37%)] или TPS ≥ 50% [рамо с пембролизумаб плюс

химиотерапия: n=73 (26%) спрямо рамо с плацебо плюс химиотерапия: n=73 (26%)] (вж.

таблица 16).

Таблица 16: Резултати за ефикасност според PD-L1 експресия в KEYNOTE-407

Крайна

точка

Комбинирано

лечение с

пембролизумаб

Химиотерапия

Комбинирано

лечение с

пембролизумаб

Химиотерапия

Комбинирано

лечение с

пембролизумаб

Химиотерапия

TPS < 1%

TPS 1 до 49%

TPS ≥ 50%

ОП

Коефициент

на риск*

(95% CI)

0,61 (0,38; 0,98)

0,57 (0,36; 0,90)

0,64 (0,37; 1,10)

ПБП

Коефициент

на риск*

(95% CI)

0,68 (0,47; 0,98)

0,56 (0,39; 0,80)

0,37 (0,24; 0,58)

ОСО %

Коефициент на риск (комбинирано лечение с пембролизумаб в сравнение с химиотерапия) въз основа на

стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на риска

Общо 65 пациенти с NSCLC на възраст ≥ 75 години са включени в проучването KEYNOTE-407

(34 в комбинация с пембролизумаб и 31 в контролата). В рамките на тази подгрупа в

проучването е съобщен HR=0,96 [95% CI 0,37; 2,52] в ОП, HR=0,60 [95% CI 0,29; 1,21] в ПБП, и

ОСО 47% и 42% за комбинирано лечение с пембролизумаб, спрямо химиотерапия. Данните за

ефикасност и безопасност на пембролизумаб в комбинация с химиотерапия с платина са

ограничени при тази популация пациенти.

KEYNOTE-010: Контролирано изпитване на пациенти с NSCLC с предшестваща

химиотерапия

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб са изследвани в KEYNOTE-010,

многоцентрово, отворено, контролирано проучване за лечение на авансирал NSCLC при

пациенти с предшестващо лечение с платина-базирана химиотерапия. Пациентите имат PD-L1

експресия с

1% TPS въз основа на PD-L1 IHC 22C3 pharmDx

Kit. При пациенти с EGFR

активираща мутация или ALK транслокация се наблюдава също прогресия на заболяването при

одобрена терапия за тези мутации, преди да получат пембролизумаб. Пациентите са

рандомизирани (1:1:1) за прием на пембролизумаб с доза 2 (n=344) или 10 mg/kg (n=346) на

всеки 3 седмици, или доцетаксел с доза 75 mg/m

на всеки 3 седмици (n=343) до прогресия на

заболяването или неприемлива токсичност. От проучването са изключени пациенти с

автоимунно заболяване, заболяване, което изисква имуносупресия; или които са получили

повече от 30 Gy при торакално облъчване през последните 26 седмици. Оценка на туморния

статус се извършва на всеки 9 седмици.

Характеристиките на изходното ниво на тази популация включват: медиана на възрастта

63 години (42% са на възраст 65 години или повече); 61% са мъже; 72% са от бялата раса и

21% са азиатци, и 34% и 66% имат съответно Функционален Статус по ECOG 0 и 1.

Характеристиките на заболяването са сквамозен (21%) и несквамозен (70%) NSCLC; M1 (91%);

стабилни мозъчни метастази (15%) и честотата на мутации е EGFR (8%) или ALK (1%).

Предшестващата терапия включва платина-базирана дублетна комбинация (100%); пациентите

получават една (69%) или две, или повече (29%) терапевтични линии.

Първичните показатели за ефикасност са ОП и ПБП съгласно оценка от заслепен независим

централизиран преглед (blinded independent central review, BICR) с помощта на RECIST 1.1.

Вторичните показатели за ефикасност са ОСО и продължителност на отговора. Таблица 17

обобщава ключовите показатели за ефикасност за цялата популация (TPS

1%) и за подгрупа

от пациенти с TPS

50%, а Фигура 11 представя кривата на Kaplan-Meier за ОП (TPS

1%), въз

основа на окончателен анализ с медиана на проследяване от 42,6 месеца.

Таблица 17: Отговор към пембролизумаб 2 или 10 mg/kg на всеки 3 седмици при пациенти

с NSCLC с предшестващо лечение в KEYNOTE-010

Крайна точка

Пембролизумаб

2 mg/kg на

всеки

3 седмици

Пембролизумаб

10 mg/kg на

всеки

3 седмици

Доцетаксел

75 mg/m

2

на

всеки

3 седмици

TPS

1%

Брой на пациентите

ОП

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

284 (83%)

264 (76%)

295 (86%)

Коефициент на риск* (95% CI)

0,77 (0,66; 0,91)

0,61 (0,52; 0,73)

p-стойност

0,00128

< 0,001

Медиана в месеци (95% CI)

10,4 (9,5; 11,9)

13,2 (11,2; 16,7)

8,4 (7,6; 9,5)

ПБП

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

305 (89%)

292 (84%)

314 (92%)

Коефициент на риск* (95% CI)

0,88 (0,75; 1,04)

0,75 (0,63; 0,89)

p-стойност

0,065

< 0,001

Медиана в месеци (95% CI)

3,9 (3,1; 4,1)

4,0 (2,7; 4,5)

4,1 (3,8; 4,5)

Обща степен на отговор

ОСО % (95% CI)

20% (16; 25)

21% (17; 26)

9% (6; 13)

Пълен отговор %

Частичен отговор %

Продължителност на

отговора

Медиана в месеци (диапазон)

Не е достигната

(2,8; 46,2+)

37,8

(2,0+; 49,3+)

(1,4+; 16,8)

% на продължаващ отговор

TPS

50%

Брой на пациентите

ОП

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

97 (70%)

102 (68%)

127 (84%)

Коефициент на риск* (95% CI)

0,56 (0,43; 0,74)

0,50 (0,38; 0,65)

p-стойност

< 0,001

< 0,001

Медиана в месеци (95% CI)

15,8 (10,8; 22,5)

18,7 (12,1; 25,3)

8,2 (6,4; 9,8)

ПБП

Брой (%) на пациентите, при

които възниква събитие

107 (77%)

115 (76%)

138 (91%)

Коефициент на риск* (95% CI)

0,59 (0,45; 0,77)

0,53 (0,41; 0,70)

p-стойност

< 0,001

< 0,001

Медиана в месеци (95% CI)

5,3 (4,1; 7,9)

5,2 (4,1; 8,1)

4,2 (3,8; 4,7)

Обща степен на отговор

ОСО % (95% CI)

32% (24; 40)

32% (25; 41)

9% (5; 14)

Пълен отговор %

Частичен отговор %

Продължителност на

отговора

‡,§

Медиана в месеци (диапазон)

Не е достигната

(2,8; 44,0+)

37,5

(2,0+; 49,3+)

(2,6; 16,8)

% на продължаващ отговор

Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с доцетаксел) въз основа на стратифицирания модел

на Cox за пропорционалност на риска

Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

Оценен чрез заслепен независим централизиран преглед (blinded independent central review, BICR) с

помощта на RECIST 1.1

§

Въз основа на пациенти с най-добър общ отговор, като потвърден пълен или частичен отговор

Фигура 11: Крива на Kaplan-Meier за обща преживяемост в отделните терапевтични

рамена в KEYNOTE-010 (пациенти с тумор с експресия на PD-L1, с пропорционален скор

1%, intent-to-treat популация)

Резултатите за ефикасност са сходни при 2 mg/kg и 10 mg/kg терапевтични рамена на

пембролизумаб. Резултатите за ефикасност по отношение на ОП са последователни,

независимо от възрастта на туморната биопсия (нови спрямо архивни) въз основа на

междугрупово сравнение.

При анализи на подгрупи се наблюдава намалена полза по отношение на преживяемостта с

пембролизумаб в сравнение с доцетаксел при пациенти, които никога не са били пушачи или

пациенти с тумори, с EGFR активиращи мутации, които са получили най-малко платина-

базирана

химиотерапия

тирозинкиназен инхибитор.

Въпреки

това,

поради

малкия

брой

пациенти, окончателни изводи не могат да се направят от тези данни.

Ефикасността и безопасността на пембролизумаб при пациенти с тумори, които не експресират

PD-L1, не са установени.

Класически Ходжкинов лимфом

KEYNOTE-087 и KEYNOTE-013: Отворени проучвания при пациенти с рецидивиращ или

рефрактерен класически Ходжкинов лимфом (cHL)

Ефикасността на пембролизумаб е изследвана в KEYNOTE-087 и KEYNOTE-013, две

многоцентрови, отворени проучвания за лечение на 241 пациенти с cHL. В тези проучвания са

включени пациенти, при които ASCT е била неуспешна и не са се повлияли от лечението с BV,

които не са отговорили на условията за ASCT, защото не са могли да постигнат пълна или

частична ремисия след приложената спасителна химиотерапия и не са се повлияли от

лечението с BV, или при които ASCT е била неуспешна и не са получили BV. Пет участници в

проучванията не са отговорили на условията за ASCT поради причини, различни от

неповлияване от спасителната химиотерапия. И в двете проучвания са включени пациенти,

независимо от експресията на PD-L1. Пациенти с активен, неинфекциозен пневмонит, алогенна

трансплантация в рамките на последните 5 години (или > 5 години, но с GVHD), активно

автоимунно заболяване или заболяване, което изисква имуносупресия, не са допуснати за

участие в изпитванията. Пациентите получават пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици

(n = 210; KEYNOTE-087) или 10 mg/kg на всеки 2 седмици (n = 31; KEYNOTE-013) до

неприемлива токсичност или документирана прогресия на заболяването.

Сред пациентите, участващи в KEYNOTE-087, характеристиките на изходно ниво са медиана

на възрастта 35 години (9% на възраст 65 години или по-възрастни); 54% мъже; 88% от бялата

раса; и 49% и 51% имат функционален статус по ECOG съответно 0 и 1. Медианата на броя на

предходните линии на терапия, прилагани за лечение на cHL, е 4 (диапазон от 1 до 12).

Осемдесет и един процента са рефрактерни на поне една предходна терапия, включително и

35%, които са били рефрактерни на лечение от първа линия. Шестдесет и един процента от

пациентите са имали авто-SCT, 38% не са отговаряли на условията за трансплантация; 17% не

са лекувани предходно с брентуксимаб ведотин; и 36% от пациентите са с предходна

лъчетерапия. Подвидовете заболявания са 80% нодуларна склероза, 11% смесеноклетъчен, 4% с

лимфоцитно преобладаване и 2% с лимфоцитно изчерпване.

Сред пациентите, участващи в KEYNOTE-013, характеристиките на изходно ниво са медиана

на възрастта 32 години (7% на възраст 65 години или по-възрастни), 58% мъже, 94% от бялата

раса; и 45% и 55% имат функционален статус по ECOG съответно 0 и 1. Медианата на броя на

предходните линии на терапия, прилагани за лечение на cHL е 5 (диапазон 2-15). Осемдесет и

четири процента са рефрактерни на поне една предходна терапия, като 35% са били

рефрактерни на лечение от първа линия. Седемдесет и четири процента от пациентите са имали

авто-SCT, 26% не са отговаряли на условията за трансплантация и 45% от пациентите са с

предходна лъчетерапия. Подвидовете заболявания са 97% нодуларна склероза и 3%

смесеноклетъчен.

Основните показатели за ефикасност (OСО и CRR) са оценени от заслепен независим

централен преглед в съответствие с ревизираните през 2007 критерии на Международната

работна група (МРГ). Вторичните показатели за ефикасност са продължителност на отговора,

ПБП и OП. Отговорът е оценен в KN087 и KN013 на всеки 12 и 8 седмици, съответно, като

първото планирано оценяване след изходното ниво е на седмица 12. Резултатите за

ефикасността са обобщени в Таблица 18.

Taблица 18: Резултати за ефикасността при KEYNOTE-087 и KEYNOTE-013

KEYNOTE-087

а

KEYNOTE-013

б

Крайна точка

Пембролизумаб

200 mg на всеки

3 седмици

n=210

Пембролизумаб

10 mg/kg на всеки

2 седмици

n=31

Честота на обективен отговор

ОСО % (95% CI)

69% (62,3; 75,2)

58% (39,1; 75,5)

Пълна ремисия

Частична ремисия

Продължителност на отговора

Meдиана в месеци (диапазон)

11,1 (0,0+; 11,1)

Не е достигната (0,0+;

45,6+)

% с продължителност ≥ 6 месеца

продължителност ≥ 12 месеца

Време до отговор

Meдиана в месеци (диапазон)

2,8 (2,1; 8,8)

2,8 (2,4; 8,6)

ПБП

Брой

на

пациентите,

при

които възниква събитие

70 (33%)

19 (61%)

Meдиана в месеци (95% CI)

11,3 (10,8; Не е

достигната)

11,4 (4,9; 27,8)

Процент на ПБП на месец 6

Процент на ПБП на месец 9

Процент на ПБП на месец 12

Брой

на

пациентите,

при

които възниква събитие

4 (2%)

6 (19%)

Процент на ОП на месец 6

99,5%

100%

Процент на ОП на месец 12

97,6%

87,1%

Медиана на времето на проследяване от 10,1 месеца

Медиана на времето на проследяване от 52,8 месеца

Оценен от заслепен независим централен преглед в съответствие с ревизираните критерии от 2007 на

Международната работна група (МРГ) чрез ПЕТ КТ сканирания

Въз основа на отговорили пациенти (n=145) чрез независим преглед

Въз основа на отговорили пациенти (n=18) чрез независим преглед

Въз основа на анализ по Kaplan-Meier; включва 31 пациенти с отговор от 6 месеца или повече

Въз основа на анализ по Kaplan-Meier; включва 9 пациенти с отговор от 6 месеца или повече

Въз основа на анализ по Kaplan-Meier; включва 7 пациенти с отговор от 12 месеца или повече

Безопасност и ефикасност при пациенти в старческа възраст

Общо 20 пациенти с cHL ≥ 65 години са лекувани с пембролизумаб в проучванията KEYNOTE-

087 и KEYNOTE-013. Данните от тези пациенти са твърде ограничени, за да се направи

заключение за безопасността и ефикасността при тази популация.

Уротелен карцином

KEYNOTE-045: Контролирано изпитване при пациенти с уротелен карцином, които са

получили предходна платина-базирана химиотерапия

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб са оценени в KEYNOTE-045, многоцентрово,

рандомизирано (1:1), контролирано проучване за лечение на локално авансирал или

метастатичен уротелен карцином при пациенти с прогресия на заболяването по време на или

след платина-базирана химиотерапия. Пациентите трябва да са получили платина-базирана

схема от първа линия, за локално авансирало/метастатично заболяване или като

неоадювантно/адювантно лечение, с рецидив/прогресия ≤12 месеца след завършване на

терапията. Пациентите са рандомизирани (1:1), за прием на KEYTRUDA 200 mg на всеки

3 седмици (n=270) или, по избор на изследователя, за някоя от следните химиотерапевтични

схеми, прилагани интравенозно на всеки 3 седмици (n=272): паклитаксел 175 mg/m

(n = 84),

доцетаксел 75 mg/m

(n=84) или винфлунин 320 mg/m

(n=87). Пациентите са лекувани с

пембролизумаб до неприемлива токсичност или прогресия на заболяването. Лечението може да

продължи и след прогресия, ако пациентът е клинично стабилен и изследователят счита, че той

получава клинична полза. Пациентите без прогресия на заболяването могат да бъдат лекувани

до 24 месеца. От проучването са изключени пациенти с автоимунно заболяване, заболяване,

което изисква имуносупресия, и пациенти с повече от 2 предходни линии на системна

химиотерапия за метастатичен уротелен карцином. Пациентите с функционален статус 2 по

ECOG трябва да имат хемоглобин ≥ 10 g/dl, не трябва да имат чернодробни метастази и трябва

да са получили последната доза от последно приложената химиотерапевтична схема ≥ 3 месеца

преди включването. Оценката на туморния статус се извършва 9 седмици след първата доза,

след това на всеки 6 седмици през първата година, и на всеки 12 седмици след това.

Сред 542 рандомизирани пациенти в KEYNOTE-045, характеристиките на изходно ниво са:

медиана на възрастта 66 години (диапазон: 26 до 88), 58% на възраст 65 или повече години;

74% мъже; 72% от бялата раса и 23% от азиатски произход; 56% с функционален статус по

ECOG 1 и 1% функционален статус по ECOG 2; и 96% M1 заболяване, и 4% M0 заболяване.

Осемдесет и седем процента от пациентите са имали висцерални метастази, включително 34% с

чернодробни метастази. Осемдесет и шест процента са имали първичен тумор в долния тракт, а

14% са с първичен тумор в горния тракт. Петнадесет процента от пациентите са имали

прогресия на заболяването след предходна платина-базирана неоадювантна или адювантна

химиотерапия. Двадесет и един процента са получили 2 предшестващи системни схеми в

условията на метастази. Седемдесет и шест процента от пациентите са получили преди това

цисплатин, 23% са получили преди това карбоплатин и 1% са лекувани с други платина-

базирани схеми.

Първичните резултати за ефикасност са ОП и ПБП, оценени чрез BICR, използвайки RECIST

v1.1. Измерителите на вторичните резултати за ефикасност са ОСО (оценени чрез BICR с

използване на RECIST v1.1) и продължителност на отговора. Таблица 19 обобщава ключовите

показатели за ефикасност на ITT популацията при окончателния анализ. Кривата на Kaplan-

Meier за ОП, въз основа на окончателния анализ е изобразена на Фигура 12. Проучването

демонстрира статистически значимо подобрение на ОП и ОСО при пациенти, рандомизирани

на пембролизумаб, в сравнение с химиотерапията. Липсва статистически значима разлика

между пембролизумаб и химиотерапията по отношение на ПБП.

Таблица 19: Отговор към пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици при пациенти с

уротелен карцином, с предшестващa химиотерапия в KEYNOTE-045

Крайна точка

Пембролизумаб

200 mg на всеки

3 седмици

n=270

Химиотерапия

n=272

ОП

Брой (%) пациенти със събитие

200 (74%)

219 (81%)

Коефициент на риск* (95% CI)

0,70 (0,57; 0,85)

p-стойност

< 0,001

Медиана в месеци (95% CI)

10,1 (8,0; 12,3)

7,3 (6,1; 8,1)

ПБП

Брой (%) пациенти със събитие

233 (86%)

237 (87%)

Коефициент на риск * (95% CI)

0,96 (0,79; 1,16)

p-стойност

0,313

Медиана в месеци (95% CI)

2,1 (2,0; 2,2)

3,3 (2,4; 3,6)

Честота на обективен отговор

ОСО % (95% CI)

21% (16; 27)

11% (8; 15)

p-стойност

< 0,001

Пълен отговор

Частичен отговор

Стабилно заболяване

Продължителност на отговор

‡,¶

Медиана в месеци (диапазон)

Не е достигната

(1,6+; 30,0+)

(1,4+; 29,9+)

Брой пациенти (%

) с продължителност ≥6

месеца

46 (84%)

8 (47%)

Брой пациенти (%

) с продължителност ≥12

месеца

35 (68%)

5 (35%)

Коефициент на риск (пембролизумаб в сравнение с химиотерапия), въз основа на стратифицирания модел

на Cox за пропорционалност на риска

Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест

Оценен чрез BICR с помощта на RECIST 1.1

§

Въз основа на метода на Miettinen и Nurminen

Въз основа на пациенти с най-добър общ отговор при потвърден пълен или частичен отговор

Въз основа на оценката на Kaplan-Meier

Фигура 12: Крива на Kaplan-Meier за обща преживяемост в отделните терапевтични

рамена в KEYNOTE-045 (intent to treat популация)

Извършен е анализ в KEYNOTE-045 при пациенти, при които за PD-L1 е наблюдаван CPS <10

[пембролизумаб: n=186 (69%) спрямо химиотерапия: n=176 (65%)] или ≥10 [пембролизумаб: n

= 74 (27%) спрямо химиотерапия: n=90 (33%)] в рамото на лечение с пембролизумаб и в рамото

на лечение с химиотерапия (вж. Таблица 20).

Таблица 20: ОП въз основа на експресията на PD-L1

PD-L1 експресия

Пембролизумаб

Химиотерапия

ОП въз основа на експресията на PD-L1

Брой събития (брой пациенти)*

Коефициент на

риск

(95% CI)

CPS <10

140 (186)

144 (176)

0,75 (0,59; 0,95)

CPS ≥10

53 (74)

72 (90)

0,55 (0,37; 0,81)

Въз основа на окончателния анализ

Коефициент на риска (пембролизумаб в сравнение с химиотерапия), въз основа на стратифицирания

модел на Cox за пропорционалност на риска

Съобщаваните от пациентите резултати (Patient-reported outcomes, PROs) са оценени с помощта

на EORTC QLQ-C30. Удължено време до влошаване по EORTC QLQ-C30 общ здравен

статус/QoL е наблюдавано при пациенти, лекувани с пембролизумаб в сравнение с

химиотерапия по избор на изследователя (HR 0,70, 95% CI 0,55-0,90). За 15 седмици на

проследяване, пациентите, лекувани с пембролизумаб, имат стабилен общ здравен статус/QoL,

докато тези, лекувани с химиотерапия, избрана от изследователя, имат спад в общия здравен

статус/QoL. Тези резултати трябва да бъдат интерпретирани в контекста на плана на

отвореното проучване и следователно да се разглеждат внимателно.

Време в месеци

Обща преживяемост (%)

Рамо на лечение

Процент на ОП Процент на ОП

на 6 месеца

на 12 месеца

HR (95% CI) p-стойност

пембролизумаб 64% 44% 0.70 (0.57, 0.85) 0.00015

контрола 57% 30%

272 234 173 140 109 91

270 226 195 170 148 132 116 105 98

Брой на пациенти в риск

Пембролизумаб

Контрола

KEYNOTE-052: Отворено изпитване при пациенти с уротелен карцином, които не отговарят

на условията за цисплатин-базирана химиотерапия

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб са изследвани в KEYNOTE-052,

многоцентрово, отворено проучване за лечение на локално авансирал или метастатичен

уротелен карцином при пациенти, които не отговарят на условията за цисплатин-базирана

химиотерапия. Пациентите получават пембролизумаб с доза 200 mg на всеки 3 седмици до

неприемлива токсичност или прогресия на заболяването. Лечението може да продължи и след

прогресията, ако пациентът е клинично стабилен и изследователят счита, че при него има

клинична полза. Пациентите без прогресия на заболяването могат да бъдат лекувани до

24 месеца. Проучването изключва пациенти с автоимунно заболяване или заболяване, което

изисква имуносупресия. Оценката на туморния статус се извършва 9 седмици след първата

доза, след това на всеки 6 седмици през първата година, и на всеки 12 седмици след това.

Сред 370 пациенти с уротелен карцином, които не отговарят на условията за цисплатин-

базирана химиотерапия, изходните характеристики са: медиана на възрастта 74 години (82% на

възраст 65 или повече години); 77% мъже; и 89% от бялата раса и 7% от азиатски произход.

Осемдесет и осем процента са имали M1 заболяване, а 12% са имали M0 заболяване. Осемдесет

и пет процента от пациентите имат висцерални метастази, включително 21% с чернодробни

метастази. Причините за несъответствие с условията за цисплатин включват: креатининов

клирънс на изходно ниво <60 ml/min (50%), функционален статус по ECOG 2 (32%),

функционален статус по ECOG 2 и креатининов клирънс на изходно ниво <60 ml/min (9%) и

други (сърдечна недостатъчност клас III, периферна невропатия степен 2 или по-голяма и

загуба на слуха степен 2 или по-голяма, 9%). Деветдесет процента от пациентите не са

лекувани преди това, а 10% са получавали предходна адювантна или неoадювантна платина-

базирана химиотерапия. Осемдесет и един процента имат първичен тумор в долния тракт, а

19% от пациентите имат първичен тумор в горния тракт.

Първичният измерител на резултата за ефикасност е ОСО, оценен чрез BICR, използвайки

RECIST 1.1. Вторичните измерители на резултата за ефикасност са продължителност на

отговора, ПБП и ОП. Таблица 21 обобщава ключовите измерители за ефикасност за

популацията в проучването при окончателния анализ, въз основа на медианата на времето на

проследяване 11,4 месеца (диапазон: 0,1; 41,2 месеца) за всички пациенти.

Таблица 21: Отговор към пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици при пациенти с

уротелен карцином, които не отговарят на условията за цисплатин-базирана

химиотерапия в KEYNOTE-052

Крайна точка

n=370

Честота на обективен отговор*

ОСО % (95% CI)

29% (24; 34)

Степен на контрол на заболяването

Пълен отговор

Частичен отговор

Стабилно заболяване

Продължителност на отговора

Медиана в месеци (диапазон)

30,1

(1,4+; 35,9+)

% с продължителност ≥ 6 месеца

Време до отговор

Медиана в месеци (диапазон)

2,1 (1,3; 9,0)

ПБП*

Медиана в месеци (95% CI)

2,2 (2,1; 3,4)

Процент на ПБП на месец 6

Процент на ПБП на месец 12

ОП

Медиана в месеци (95% CI)

11,3 (9,7; 13,1)

Процент на ОП на месец 6

Процент на ОП на месец 12

* Оценена чрез BICR с помощта на RECIST 1.1

Въз основа на най-добрия отговор на стабилно заболяване или по-добре

Въз основа на оценките на Kaplan-Meier; включва 84 пациенти с отговор от 6 месеца

или повече

Анализ е извършен в KEYNOTE-052 при пациенти с тумори, които експресират PD-L1 с

CPS <10 (n = 251; 68%) или ≥10 (n = 110; 30%), въз основа на PD-L1 IHC 22C3 pharmDx

(вж. Таблица 22).

Таблица 22: ОСО и ОП според PD-L1 експресия

Крайна точка

CPS < 10

N=251

CPS ≥ 10

N=110

Честота на обективен отговор*

ОСО %, (95% CI)

20% (16; 26)

47% (38; 57)

ОП

Медиана в месеци (95% CI)

10 (8; 12)

19 (12; 29)

Процент на ОП на месец 12

* BICR с помощта на RECIST 1.1

KEYNOTE-361 е текущо фаза III, рандомизирано, контролирано, отворено клинично изпитване

на пембролизумаб със или без платина-базирана комбинирана химиотерапия, спрямо

химиотерапия, като първа линия на лечение при участници с авансирал или метастатичен

уротелен карцином. Предварителни данни от ранен преглед показват намалена преживяемост

при монотерапия с пембролизумаб при пациенти, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS < 10

в сравнение със стандартна химиотерапия.

Въз основа на препоръка от външен Комитет за мониторинг на данните, включването в рамото

на монотерапия с пембролизумаб е прекратено за пациенти, чиито тумори експресират PD-L1 с

CPS < 10. Рамото на монотерапия с пембролизумаб остава отворено само за пациенти, чиито

тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 10. Участници, чиито тумори експресират PD-L1 с

CPS < 10, които вече са включени в рамото на монотерапия с пембролизумаб могат да

продължат лечението. Рандомизирането в рамената на химиотерапия и химиотерапия-

пембролизумаб остава отворено.

Сквамозноклетъчен карцином на главата и шията

KEYNOTE-040: Контролирано изпитване при пациенти с HNSCC, с предходна платина-

базирана химиотерапия

Безопасността и ефикасността на пембролизумаб са проучени в KEYNOTE-040,

многоцентрово, отворено, рандомизирано, контролирано проучване за лечение на рецидивиращ

или метастатичен HNSCC при пациенти, които имат прогресия на заболяването по време на или

след лечение с платина-базирана химиотерапия, приложена за лечение на рецидивиращ или

метастатичен HNSCC, или последваща платина-базирана химиотерапия, приложена като част

от индукционна, съпътстваща или адювантна терапия и неподлежащи на локална терапия с

лечебна цел. Пациентите са стратифицирани по PD-L1 експресия (TPS ≥ 50%), HPV статус и

функционален статус по ECOG и след това са рандомизирани (1:1) да получават или

пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици (n=247), или на една от трите стандартни терапии

(n=248): метотрексат 40 mg/m

веднъж седмично (n=64), доцетаксел 75 mg/m

веднъж на всеки

3 седмици (n=99), или натоварваща доза цетуксимаб 400 mg/m

и след това 250 mg/m

веднъж

седмично (n=71). Лечението може да продължи след прогресия, ако пациентът е клинично

стабилен и изследователя счита, че има клинична полза. От проучването са изключени

пациенти с активно автоимунно заболяване, което изисква системна терапия в рамките на 2-

годишно лечение; заболяване, което изисква имуносупресия, или тези, на които са приложени

предходни 3 или повече системни схеми на лечение за рецидивиращ и/или метастатичен

HNSCC. Оценка на туморния статус е правена на седмица 9, след това на всеки 6 седмици до

седмица 52, и на всеки 9 седмици до 24 месеца.

Сред 495 пациенти в KEYNOTE-040, 129 (26%) имат тумори, които експресират PD-L1 с

TPS ≥ 50%, въз основа на PD-L1 IHC 22C3 pharmDx

Kit. Характеристиките на изходно ниво

на тези 129 пациенти включват: медиана на възрастта 62 години (40% на възраст 65 или по-

възрастни); 81% мъже; 78% от бялата раса, 11% азиатци и 2% чернокожи; 23% и 77% с

функционален статус по ECOG съответно 0 или 1; а 19% с HPV позитивни тумори. Шестдесет

и седем процента (67%) от пациентите имат M1 заболяване и по-голямата част имат заболяване

стадий IV (стадий IV 32%, стадий IVa 14%, стадий IVb 4% и стадий IVc 44%). Шестнадесет

процента (16%) имат прогресия на заболяването след приложение на неоадювантна или

адювантна платина-базирана химиотерапия и 84% са получили 1-2 предходни системни схеми

на лечение за метастатично заболяване.

Първичният резултат за ефикасност е ОП за ITT популацията. Първоначалните анализи

показват HR от 0,82 (95% CI: 0,67; 1,01) за ОП с едностранна p-стойност от 0,0316. Медианата

на ОП е 8,4 месеца за пембролизумаб в сравнение с 7,1 месеца за стандартно лечение.

Таблица 23 обобщава ключовите резултати за ефикасност за популацията с TPS ≥ 50%. Кривата

на Kaplan-Meier за ОП за популацията с TPS ≥ 50% е показана на фигура 13.

Таблица 23: Ефикасност на пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици при пациенти с

HNSCC с TPS ≥ 50%, на които е приложена предходна химиотерапия с платина в

KEYNOTE-040

Крайна точка

Пембролизумаб

200 mg на всеки

3 седмици

n=64

Стандартно лечение*

n=65

ОП

Брой (%) на пациентите, при които

възниква събитие

41 (64)

56 (86)

Коефициент на риск

(95% CI)

0,53 (0,35; 0,81)

p-стойност

0,001

Медиана в месеци (95% CI)

11,6 (8,3; 19,5)

6,6 (4,8; 9,2)

ПБП

§

Брой (%) на пациентите, при които

възниква събитие

52 (81)

58 (89)

Коефициент на риск

(95% CI)

0,58 (0,39; 0,86)

p-стойност

0,003

Медиана в месеци (95% CI)

3,5 (2,1; 6,3)

2,1 (2,0; 2,4)

Процент (%) на месец 6 (95% CI)

40,1 (28,1; 51,9)

17,1 (8,8; 27,7)

Обща степен на отговор

§

ОСО % (95% CI)

26,6 (16,3; 39,1)

9,2 (3,5; 19,0)

p-стойност

0,0009

Пълен отговор

Частичен отговор