Helixate NexGen

Основна информация

  • Търговско наименование:
  • Helixate NexGen
  • Използвай за:
  • Хората
  • Вид на лекарството:
  • алопатични наркотици

Документи

Локализация

  • Предлага се в:
  • Helixate NexGen
    Европейски съюз
  • Език:
  • български

Терапевтична информация

  • Терапевтична група:
  • Антихеморагични
  • Терапевтична област:
  • Хемофилия А
  • Терапевтични показания:
  • Лечение и профилактика на кървене при пациенти с хемофилия А (вродена дефицит на фактор VІІІ).

Друга информация

Състояние

  • Източник:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Статус Оторизация:
  • упълномощен
  • Номер на разрешението:
  • EMEA/H/C/000276
  • Дата Оторизация:
  • 04-08-2000
  • EMEA код:
  • EMEA/H/C/000276
  • Последна актуализация:
  • 28-02-2018

Доклад обществена оценка

+44 (0)20 7418 8416

EMA/654034/2017

EMEA/H/C/000276

Резюме на EPAR за обществено ползване

Helixate NexGen

octocog alfa

Настоящият документ представлява резюме на Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) за

Helixate NexGen. В него се разяснява как Агенцията е оценила лекарството, за да препоръча

разрешаване за употреба в ЕС и условия на употреба. Документът не е предназначен да

предоставя практически съвети относно употребата на Helixate NexGen.

За практическа информация относно употребата на Helixate NexGen пациентите следва да

прочетат листовката или да попитат своя лекар или фармацевт.

Какво представлява Helixate NexGen и за какво се използва?

Helixate NexGen е лекарство, което се използва за лечение и превенция на кървене при пациенти

с хемофилия А (наследствено нарушение на кръвосъсирването, причинено от липса на

фактор VІІІ). Съдържа активното вещество октоког алфа (octocog alfa), или човешки

коагулационен фактор VIII.

Как се използва Helixate NexGen?

Helixate NexGen се отпуска по лекарско предписание и лечението трябва да бъде започнато от

лекар с опит в лечението на хемофилия.

Helixate NexGen се предлага под формата на прах и разтворител, които се смесват за

приготвянето на разтвор за инжектиране или инфузия (вливане) във вена. Дозата и

продължителността на лечението зависят от това дали Helixate NexGen се използва за лечение, за

профилактика на кървене или по време на хирургична операция, както и от нивата на фактор VIII

при пациента, тежестта на хемофилията, степента и местоположението на кървенето, състоянието

и телесното тегло на пациента. Възможно е да се наложи коригиране на дозата, ако Helixate

NexGen трябва да бъде прилаган непрекъснато под формата на инфузия във вената. Helixate

NexGen е предназначен както за краткосрочна, така и за дългосрочна употреба.

Helixate NexGen

Пациентите или полагащите грижи за тях могат да прилагат Helixate NexGen самостоятелно у

дома, след като са били подходящо обучени за това. За повече информация вижте листовката.

Как действа Helixate NexGen?

Активното вещество в Helixate NexGen, октоког алфа (човешки коагулационен фактор VIII), е

вещество, което подпомага съсирването на кръвта. При пациенти с хемофилия А липсва

фактор VIII и това причинява проблеми с кръвосъсирването, например кръвоизливи в ставите,

мускулите или вътрешните органи. Helixate NexGen се използва за коригиране на дефицита на

фактор VIII, като го замества, с което се осигурява временен контрол върху нарушението на

кръвосъсирването.

Октоког алфа се произвежда по метод, известен като „рекомбинантна ДНК технология“ — от

клетки, получили ген (ДНК), който ги прави способни да го произвеждат.

Какви ползи от Helixate NexGen са установени в проучванията?

Helixate NexGen е подобен на друго лекарство, което вече е одобрено в Европейския съюз (ЕС)

под името Helixate, но се приготвя по различен начин, така че в него да няма протеини от

човешки произход. Поради това Helixate NexGen е сравнен с Helixate, за да се покаже, че двете

лекарства са еквивалентни.

Прилаган като интравенозна инжекция, Helixate NexGen е проучен при 66 пациенти, лекувани

преди това с рекомбинантен човешки коагулационен фактор VІІІ, и при 61 нелекувани деца.

Основната мярка за ефективност в проучванията е броят на леченията, необходими за спиране на

всяко ново кървене. Като цяло при лекуваните пациенти 95 % от кръвоизливите се повлияват

след една или две интравенозни инжекции на Helixate NexGen. При нелекуваните пациенти около

90 % от случаите на кръвоизливи се повлияват от лечение с една или две интравенозни

инжекции.

Helixate NexGen под формата на непрекъсната инфузия е проучен също при 15 пациенти с

хемофилия А, подложени на голяма хирургична намеса. Основната мярка за ефективност е

оценката на лекаря за това колко успешно е преустановен кръвоизливът. Спирането на

кръвоизлива е оценено като отлично при всички 15 пациенти.

Някои пациенти могат да развият инхибитори към фактор VІІІ. Това са антитела (протеини),

произвеждани от имунната система на организма срещу фактор VІІІ, които могат да спрат

действието на лекарството, като това води до загуба на контрол върху кървенето. Прилаган във

високи дози, Helixate NexGen е проучен с оглед на неговата ефективност за изчистване на

антителата срещу фактор VІІІ от кръвта (процесът е известен като индукция на имунна

толерантност), така че лечението с фактор VІІІ да запази своята ефективност. Предоставените

данни за индукция на имунна толерантност при пациенти с инхибитори показват, че някои

пациенти имат полза от високите дози и инхибиторът е премахнат успешно. Въпреки това данните

са счетени за недостатъчни, за да бъде одобрена тази специфична употреба на лекарството.

Какви са рисковете, свързани с Helixate NexGen?

При прилагането на лекарства с фактор VIII са наблюдавани реакции на свръхчувствителност

(алергични реакции), които в някои случаи могат да прогресират в тежки реакции. Свързаните с

кожата реакции на свръхчувствителност (сърбеж, уртикария и обрив) е възможно да бъдат чести

Helixate NexGen

(при 1 до 10 на 100 пациенти), но тежките алергични реакции са редки (при 1 до 10 на 10 000

пациенти).

При лекарствата с фактор VIII има риск някои от пациентите да развият инхибитори (антитела)

срещу фактор VIII, в резултат на което действието на лекарството да спре и това да доведе до

загуба на контрол върху кървенето. В такива случаи трябва да се потърси връзка със

специализиран център по хемофилия.

За пълния списък на всички нежелани лекарствени реакции, съобщени при Helixate NexGen,

вижте листовката. Helixate NexGen не трябва да се прилага при хора, които са свръхчувствителни

(алергични) към човешки коагулационен фактор VIII, към протеини от мишки или хамстери или

към някоя от останалите съставки.

Защо Helixate NexGen е разрешен за употреба?

Агенцията реши, че ползите от Helixate NexGen са по-големи от рисковете, и препоръча Helixate

NexGen да бъде разрешен за употреба. Агенцията заключи, че е показана ефективността на

Helixate NexGen за лечение и профилактика на кървене при пациенти с хемофилия А и че

профилът на безопасност е приемлив.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и

ефективна употреба на Helixate NexGen?

Препоръките и предпазните мерки за безопасната и ефективна употреба на Helixate NexGen,

които да се спазват от здравните специалисти и пациентите, са включени в кратката

характеристика на продукта и в листовката.

Допълнителна информация за Helixate NexGen:

На 4 август 2000 г. Европейската комисия издава разрешение за употреба на Helixate NexGen,

валидно в Европейския съюз.

Пълният текст на EPAR за Helixate NexGen може да се намери на уебсайта на Агенцията:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports

. За повече

информация относно лечението с Helixate NexGen прочетете листовката (също част от EPAR) или

попитайте вашия лекар или фармацевт.

Дата на последно актуализиране на текста 10-2017.

Листовка за пациента

Б. ЛИСТОВКА

Листовка: информация за потребителя

Helixate NexGen 250 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Helixate NexGen 500 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Helixate NexGen 1000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Helixate NexGen 2000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Helixate NexGen 3000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Рекомбинантен коагулационен фактор VІІІ (октоког алфа)

(Recombinant coagulation factor VIII (octocog alfa))

Прочетете внимателно цялата листовка преди да започнете да използвате това лекарство,

тъй като тя съдържа важна за Вас информация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Това лекарство е предписано единствено и лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други

хора. То може да им навреди, независимо че признаците на тяхното заболяване са същите

като Вашите.

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или

фармацевт. Това включва и всички възможни нежелани реакции, неописани в тази

листовка. Вижте точка 4.

Какво съдържа тази листовка

Какво представлява Helixate NexGen и за какво се използва

Какво трябва да знаете, преди да използвате Helixate NexGen

Как да използвате Helixate NexGen

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате Helixate NexGen

Съдържание на опаковката и допълнителна информация.

1.

Какво представлява Helixate NexGen IU и за какво се използва

Helixate NexGen съдържа активното вещество, човешки рекомбинантен коагулационен фактор

VІІІ (октоког алфа).

Helixate NexGen се използва за лечение и профилактика на кръвоизливи при възрастни, юноши

и деца от всички възрасти с хемофилия А (вроден дефицит на фактор VІІІ).

Този продукт не съдържа фактора на фон Вилебранд и следователно не трябва да се използва за

лечение на болестта на фон Вилебранд.

Флаконът съдържа сух, бял до леко жълт прах или пресовка, както и вода за инжекции, която

трябва да се използва за разтваряне на съдържанието на флакона.

2.

Какво трябва да знаете, преди да използвате Helixate NexGen

Не използвайте Helixate NexGen

ако сте алергични към октоког алфа или към някоя от останалите съставки на това

лекарство (изброени в точка 6 и в края на точка 2).

ако сте алергични към миши белтъци или белтъци от хамстер.

Ако не сте сигурни за това, консултирайте се с Вашия лекар.

Предупреждения и предпазни мерки

Обърнете специално внимание при употребата на Helixate NexGen и говорете с Вашия

лекар или фармацевт, ако:

имате стягане в гърдите, замайване, гади Ви се или Ви прималява, или получавате

замайване при изправяне, Вие може да имате алергична реакция към това лекарство.

Ако тези оплаквания се появят, веднага спрете приложението на продукта и

потърсете лекарска помощ.

кръвоизливът Ви не се овладява с обичайната доза от това лекарство. Образуването на

инхибитори (антитела) е известно усложнение, което може да възникне по време на

лечението с всички лекарства, съдържащи фактор VІІІ. Тези инхибитори, особено във

високи нива, спират правилното действие на лечението и Вие или Вашето дете ще

бъдете проследявани внимателно за развитие на тези инхибитори. Ако кървенето при

Вас или това при Вашето дете не се контролира с Helixate NexGen, незабавно

информирайте Вашия лекар.

преди сте образували инхибитор към фактор VІІІ и преминете на други продукти,

съдържащи фактор VІІІ, може да сте изложен на риск от повторна поява на инхибитор.

са Ви казвали, че имате заболяване на сърцето, или че имате риск за заболяване на

сърцето, информирайте Вашия лекар или фармацевт.

имате нужда от централeн венозен катетър (central venous access device - CVAD) за

приложението на Helixate NexGen. Може да сте в риск от усложненията, свързани с

CVAD, включително локални инфекции, попадане на бактерии в кръвта (бактериемия)

и образуването на кръвен съсирек в кръвоносния съд (тромбоза) на мястото, на което е

поставен катетъра.

Вашият лекар може да Ви направи изследвания, които да потвърдят, че настоящата доза от това

лекарство осигурява адекватни нива на фактор VІІІ.

Други лекарства и Helixate NexGen

Взаимодействия с други лекарства не са известни. Въпреки това информирайте Вашия лекар

или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други

лекарства.

Деца и юноши

Изброените предупреждения и предпазни мерки се отнасят за всички възрасти, възрастни и

деца.

Бременност, кърмене и фертилитет

Опит във връзка с фертилитета или използването на Helixate NexGen по време на бременност и

кърмене няма. Следователно, ако сте бременна или кърмите, смятате, че може да сте бременна

или планирате бременност, посъветвайте се с Вашия лекар преди употребата на това лекарство.

Не се очаква Helixate NexGen да повлияе фертилитета при мъже или жени, тъй като активното

вещество естествено присъства в организма.

Шофиране и работа с машини

Не е наблюдавано влияние върху способността да се шофира или работи с машини.

Helixate NexGen съдържа натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на флакон и по тази

причина се счита, че практически не съдържа натрий.

Документация

Препоръчва се всеки път, когато използвате Helixate NexGen, да документирате името и

партидния номер на продукта.

3.

Как да използвате Helixate NexGen

Винаги използвайте това лекарство точно както е описано в тази листовка или както Ви е казал

Вашият лекар или фармацевт. Ако не сте сигурни в нещо, попитайте Вашия лекар, фармацевт

или медицинска сестра.

Лечение на кръвотечение

Вашият лекар ще изчисли дозата от това лекарство и колко често трябва да получавате дозата,

за да постигнете необходимото ниво на активност на фактор VІІІ в кръвта. Лекарят трябва

винаги да определя количеството от това лекарство, което трябва да се приложи, и честотата на

приложение според Вашите индивидуални нужди. Колко Helixate NexGen трябва да използвате

и колко често я трябва да го използвате зависи от много фактори като:

Вашето тегло

тежестта на Вашата хемофилия

къде е кръвотечението и доколко то е сериозно

дали имате инхибитори и какво е количеството на инхибиторите

нивото на фактор VІІІ, от което имате нужда.

Профилактика на кръвотечение

Ако използвате Helixate NexGen за предотвратяване на кръвоизливи (профилактика), Вашият

лекар ще изчисли дозата за Вас. Обикновено ще бъде в границите от 20 до 40 IU октоког

алфа/kg телесно тегло, прилагана на всеки 2 до 3 дни. В някои случаи, специално при по-млади

пациенти, може да са необходими по-кратки интервали или по-високи дози.

Лабораторни изследвания

Силно се препоръчва да се извършват съответни лабораторни изследвания на Вашата плазма на

подходящи интервали, за да се осигури достигането и поддържането на достатъчни нива на

фактор VІІІ. Особено в случай на големи оперативни интервенции е задължително да се

проведе внимателно проследяване на заместващото лечение чрез коагулационен анализ.

Приложение при деца и юноши

Helixate NexGen може да се използва при деца от всички възрасти.

Ако кръвотечението не се овладява

Ако нивото на фактор VIII във Вашата плазма не достигне очакваните стойности или ако

кръвоизливът не се овладява с доза, която изглежда достатъчна, може да сте образували

инхибитори срещу фактор VIII. Това трябва да се определи от лекар специалист.

Ако имате чувство, че ефекта на това лекарство е много силен или много слаб, говорете с

Вашия лекуващ лекар.

Пациенти с инхибитори

Ако Вашият лекар Ви е казал, че сте образували инхибитори към фактор VІІІ, може да се

нуждаете от по-големи количества от това лекарство от преди за контрол на кръвоизливите.

Ако тази доза не овладява Вашия кръвоизлив, Вашият лекар може да Ви даде допълнително

количество от продукта, фактор VІІа концентрат или (активиран) протромбинов комплекс

концентрат.

Тези лечения трябва да бъдат назначени от лекари - специалисти в лечението на пациенти с

хемофилия А. Говорете с Вашия лекар, ако бихте искали допълнителна информация за това.

Не повишава дозата лекарство, която използвате, за да контролирате Вашето кръвотечение, без

консултация с Вашия лекар.

Продължителност на лечението

Вашият лекар ще Ви каже колко често и на какви интервали трябва да се прилага това

лекарство.

Обикновено заместващото лечение с Helixate NexGen е за цял живот.

Как се дава Helixate NexGen

Това лекарство е предназначено само за инжекция във вена за 2 до 5 минути в зависимост от

целия обем и Вашето ниво на комфорт, и трябва да се използва в рамките на 3 часа след

разтваряне.

Как Helixate NexGen се приготвя за приложение

Използвайте само медицинските изделия, които са предоставени с всяка опаковка на това

лекарство. Ако тези компоненти не могат да се използват, свържете се с Вашия лекар. Ако

някой от компонентите на опаковката е разпечатан или повреден, не го използвайте.

Преди приложение трябва да филтрувате разтворения продукт за отстраняване на евентуални

твърди частици от разтвора. Филтрувайте като използвате адаптера на Mix2Vial.

Не използвайте приложения към продукта набор за венепункция за вземане на кръвна проба,

понеже той съдържа проточен филтър.

Това лекарство не трябва да се смесва с други инфузионни разтвори. Не използвайте разтвори,

които съдържат видими частици или са мътни. Спазвайте строго указанията на Вашия лекар и

използвайте подробните указания за разтваряне и приложение дадени в края на тази

листовка.

Ако сте използвали повече от необходимата доза Helixate NexGen

Не са съобщени случаи на предозиране с рекомбинантния коагулационен фактор VІІІ.

Ако сте използвали повече от необходимата доза Helixate NexGen, уведомете Вашия лекар.

Ако сте пропуснали да използвате Helixate NexGen

Поставете Вашата следваща доза веднага и продължете на редовни интервали, според

назначението на Вашия лекар.

Не прилагайте двойна доза за компенсиране на пропусната доза.

Ако сте спрели употребата на Helixate NexGen

Не спирайте да използвате Helixate NexGen без да се консултирате с Вашия лекар или

фармацевт.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, попитайте

Вашия лекар или фармацевт.

4.

Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не

всеки ги получава.

Най-тежките нежелани лекарствени реакции са хипертонични реакции или анафилактичен

шок (рядка нежелана реакция).

В случай че се развият алергични или анафилактични реакции, инжектирането/инфузията

трябва да спрат веднага. Моля консултирайте се веднага с Вашия лекар.

При деца, които преди това не са били лекувани с лекарства, съдържащи фактор VІІІ, може да

се образуват инхибиторни антитела (вижте точка 2) много често (повече от 1 на 10 пациенти);

но при пациентите, които са получавали предишно лечение с фактор VІІІ (повече от 150 дни

лечение), рискът е нечест (по-малко от 1 на 100 пациенти). Ако това се случи, Вашите

лекарства или тези на Вашето дете може да спрат да действат както трябва и Вие или Вашето

дете може да получите продължително кървене. Ако това се случи, трябва незабавно да се

свържете с Вашия лекар.

Други възможни нежелани лекарствени реакции:

Чести (могат да засегнат до 1 на 10 пациенти):

обрив/сърбящ обрив

локални реакции там, където сте инжектирали лекарството (напр. чувство на парене,

временно зачервяване)

Редки (могат да засегнат до 1 на 1 000 пациенти):

реакции на свръхчувствителност, включващи тежка внезапна алергична реакция (която

може да включва копривна треска, гадене, уртикария, ангиоедем, втрисане, зачервяване,

главоболие, сънливост, , хриптене или затруднено дишане, безспокойство, тахикардия,

мравучкане или анафилактичен шок напр. стягане в гърдите/ чувство на общо

неразположение, световъртеж и гадене, и леко понижено кръвно налягане, от което може

да Ви прималее при изправяне)

повишена температура

С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка на честотата):

извращение на вкуса (странен вкус)

Ако забележите някои от следните симптоми по време на инжектиране/инфузия:

стягане в гърдите/общо чувство на неразположение

замайване

лека хипотония (леко понижено кръвно налягане, от което може да Ви прималее при

изправяне)

гадене

Това може да означава ранно предупреждение за свръхчувствителност и анафилактични

реакции.

Ако се появят алергични или анафилактични реакции, инжектирането/инфузията трябва да

спрат веднага. Моля консултирайте се веднага с Вашия лекар.

Реакции на свръхчувствителност

По време на клинични проучвания нито един пациент не е образувал клинично значими

количества антитела срещу следите от миши белтък и белтък от хамстер, съдържащи се в

продукта. Съществува възможност от алергични реакции към вещества, които се съдържат в

това лекарство, напр. следи от миши белтък и белтък от хамстер, при определени

предразположени пациенти.

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар. Това включва

всички възможни неописани в тази листовка нежелани реакции. Можете също да съобщите

нежелани реакции директно чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение

V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете своя принос за получаване на повече

информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате Helixate NexGen

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Да се съхранява в хладилник (2 - 8

С). Да не се замразява. Флаконите да се съхраняват в

оригиналната опаковка, за да се прeдпазят от светлина.

В рамките на срока на годност, обозначен върху етикета, можете да съхранявате това лекарство

в неговата картонена опаковка при стайна температура (до 25

С) за ограничен период от 12

месеца. В този случай срокът на годност на това лекарство изтича в края на този 12-месечен

период или на датата, обозначена върху флакона – което от двете настъпи по-рано. Трябва да

отбележите новия срок на годност върху картонената опаковка.

Не съхранявайте в хладилник след разтваряне. Готовият разтвор трябва да се използва в

рамките на 3 часа. Този продукт е само за еднократна употреба. Всяко неизползвано количество

трябва да се унищожи.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху етикета и картонената

опаковка. Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения месец.

Не използвайте това лекарство, ако забележите частици или разтворът е мътен.

Не изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци.

Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези

мерки ще спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа Helixate NexGen

Прах

Активното вещество е човешки коагулационен фактор VIII (октоког алфа), произведен чрез

рекомбинантна ДНК технология. Всеки флакон Helixate NexGen съдържа номинално 250, 500,

1000, 2000 или 3000 IU октоког алфа.

Другите съставки са глицин, натриев хлорид, калциев хлорид, хистидин, полисорбат 80 и

захароза (вижте края на точка 2).

Разтворител

Вода за инжекции

Как изглежда Helixate NexGen и какво съдържа опаковката

Helixate NexGen се предлага като прах и разтворител за инжекционен разтвор и е сух бял до

бледо жълт прах или компактна маса. След разтваряне разтворът е бистър. Медицински изделия

за разтваряне и приложение се доставят с всяка опаковка от това лекарство.

Притежател на разрешението за употреба и производител

Притежател на разрешението за употреба

Bayer AG

51368 Leverkusen

Германия

Производител

Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.

Via delle Groane 126

20024 Garbagnate Milanese (MI)

Италия

За допълнителна информация относно това лекарство, моля, свържете се с локалния

представител на притежателя на разрешението за употреба.

België/Belgique/Belgien

CSL Behring N.V.

Tél/Tel: +32-(0)15 28 89 20

Lietuva

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

България

Novimed Ltd.

Teл. + 359 2 850 86 17

Luxembourg/Luxemburg

CSL Behring N.V.

Tél/Tel: +32-(0)15 28 89 20

Česká republika

CSL Behring s.r.o.

Tel: + 420 702 137 233

Magyarország

CSL Behring KFT

Tel: +36-1-213 4290

Danmark

CSL Behring AB

Tlf: +46-(0)8-54496670

Malta

AM Mangion Ltd.

Tel: +356 2397 6333

Deutschland

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

Nederland

CSL Behring BV

Tel: +31-(0) 85 111 96 00

Eesti

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

Norge

CSL Behring AB

Tlf: +46-(0)8-54496670

Ελλάδα

CSL Behring ΕΠΕ,

Τηλ: +30-210 7255 660

Österreich

CSL Behring GmbH

Tel: +43-(0)1-80101-2463

España

CSL Behring, S. A.

Tel: +34 93 367 1870

Polska

CSL Behring sp. z o.o.

Tel. +48 22 213 22 65

France

CSL Behring S.A.

Tél: +33-(0)1-53585400

Portugal

CSL Behring, Lda.

Tel. +351-21-7826230

Hrvatska

PharmaSwiss d.o.o.

Tel: +385 (1) 631-1833

România

Prisum International Trading srl

Tel. +40 21 322 01 71

Ireland

CSL Behring UK Limited

Tel: +44(0)1444 447405

Slovenija

MediSanus d.o.o.

Tel: +386 1 25 71 496

Ísland

CSL Behring AB

Simi: +46-(0)8-54496670

Slovenská republika

CSL Behring s.r.o.

Tel: +421 911 653 862

Italia

CSL Behring S.p.A.

Tel: +39-02-34964200

Suomi/Finland

CSL Behring AB

Puh/Tel: +46-(0)8-54496670

Κύπρος

CSL Behring ΕΠΕ,

Τηλ: +30-210 7255 660

Sverige

CSL Behring AB

Tel: +46-(0)8-54496670

Latvija

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

CSL Behring UK Limited

Tel: +44(0)1444 447405

Дата на последно преразглеждане на листовката {ММ/ГГГГ}

Подробна информация за това лекарство е предоставена на уебсайта на Европейската агенция

по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Подробни указания за разтваряне и приложение на Helixate NexGen, като се използва

адаптера на Mix2vial:

Измийте ръцете си грижливо със сапун и топла вода.

Затоплете двата затворени флакона в ръцете си до комфортна температура (да не

превишава 37

С).

Уверете се, че защитните капачки на флаконите с продукта и разтворителя са отстранени

и запушалките са обработени с антисептичен разтвор и оставени да изсъхнат преди

отваряне на опаковката на Mix2Vial.

Отворете опаковката на Miх2Vial чрез отлепване на покритието. Не

изваждайте Mix2Vial от блистерната опаковка!

Поставете флакона с разтворителя на гладка, чиста повърхност и го

хванете здраво. Вземете Miх2Vial заедно с блистерната опаковка и

натиснете с острието на синия край на адаптора, право надолу, за да

пробиете запушалката на флакона с разтворителя.

Внимателно отстранете блистерната опаковка от устройството Miх2Vial,

като го държите за външния ръб и го издърпате вертикално нагоре.

Трябва да сте сигурни, че сте изтеглили блистерната опаковка, а не

устройството Miх2Vial.

Поставете флакона с продукта на гладка, чиста повърхност. Обърнете

флакона с разтворителя с прикрепеното устройство Miх2Vial и

натиснете надолу острието на прозрачният край на адаптора, за да

пробиете запушалката на флакона с продукта. Разтворителят

автоматично ще се прелее във флакона с продукта.

Хванете с едната ръка частта на устройството Miх2Vial, която е към

продукта, а с другата ръка – частта към разтворителя и развинтете в

посока обратна на часовниковата стрелка устройството внимателно на

две части. Изхвърлете флакона с разтворителя с прикрепения към него

син Miх2Vial адаптор.

Внимателно завъртете флакона с продукта, с прикрепения прозрачен

адаптор, докато праха се разтвори напълно. Не разклащайте. Преди

приложение проверете визуално за наличие на видими частици или за

промени в цвета. Да не се използват разтвори, съдържащи видими

частици или такива, които са мътни.

Изтеглете въздух в празна, стерилна спринцовка. Докато флаконът с

продукта е изправен, свържете спринцовката към луер накрайника на

устройството Miх2Vial чрез завинтване в посока по часовниковата

стрелка. Инжектирайте въздуха във флакона с продукта.

Като държите буталото натиснато надолу, обърнете системата обратно и

изтеглете разтвора в спринцовката, чрез изтегляне на буталото бавно

назад.

Когато разтворът бъде прехвърлен в спринцовката, хванете здраво

тялото на спринцовката (като държите буталото насочено надолу) и

отделете прозрачния Miх2Vial адаптор от спринцовката чрез

развинтване в посока обратна на часовниковата стрелка. Като държите

спринцовката изправена, отстранете наличния въздух като натиснете

буталото.

Поставете турникет на ръката си.

Определете мястото за инжектиране и почистете кожата с алкохолен тампон.

Пунктирайте вената и обезопасете набора за венепункция с лейкопласт.

Позволете на кръвния поток да се върне към отворения край на набора за венепункция и

след това прикрепете спринцовката с разтвора. Уверете се, че в спринцовката няма кръв.

Отстранете турникета.

Инжектирайте разтвора интравенозно в продължение на 2 до 5 минути, като визуално

контролирате позицията на иглата. Скоростта на приложение трябва да се определи от

Вашия комфорт, но не трябва да надвишава 2 ml/min.

Ако е необходимо приложение на допълнителна доза, използвайте нова спринцовка с

разтворен продукт, според описанието по-горе.

Ако не е необходима друга доза, отстранете системата за венепункция и спринцовката.

Притискайте здраво тампон върху мястото на инжектиране на протегнатата ръка

приблизително 2 минути. Накрая поставете малка компресивна превръзка върху

инжекционното място и преценете, дали е необходима лепенка.

Приложение IV

Научни заключения

Научни заключения

Понастоящем лечението на вродена хемофилия се базира на профилактична терапия или

заместителна терапия с коагулационен фактор VIII (FVIII) при необходимост. Заместителната

терапия с FVIII може основно да се категоризира в два обширни класа продукти: извлечени от

плазма (pdFVIII) и рекомбинантни (rFVIII) FVIII. В Европейския съюз са издадени разрешения

за употреба на голямо разнообразие от отделни продукти, съдържащи pdFVIII и rFVIII.

Основното усложнение на терапията с FVIII е възникването на алоантитела на IgG

(инхибитори), които неутрализират активността на FVIII, причинявайки загуба на контрол

върху кървенето. Лечението на пациенти, които са развили инхибитори, налага внимателно

индивидуално управление, като може да се наблюдава резистентност към терапията.

Лечението с pdFVIII, както и с rFVIII може да доведе до развитие на инхибитори (измерени по

метода „Наймеген“ на анализа по Бетезда и дефинирани като ≥ 0,6 Бетезда единици (BU) за

инхибитори с „нисък титър“ и >5 BU за инхибитори с „висок титър“).

Развитие на инхибитори при пациенти с хемофилия A, приемащи продукти с FVIII, се

наблюдава предимно при нелекувани преди това пациенти(НПП) или минимално лекувани

пациенти (МЛП), които са все още в рамките на първите 50 дни на експозиция (ДЕ) на

лечението. При лекувани преди това пациенти (ЛПП) е по-малко вероятно да възникнат

инхибитори.

Известните рискови фактори за развитие на инхибитори могат да се групират на фактори,

свързани с пациента, и фактори, свързани с лечението:

Рисковите фактори, свързани с пациента, включват вид мутация на ген F8, тежест на

хемофилията, етническа принадлежност, фамилна анамнеза за развитие на

инхибитори и вероятно състава на HLA-DR (човешки левкоцитен антиген - антиген D

свързан).

Факторите, свързани с лечението, включват интензивност на експозицията, брой дни на

експозиция (ДЕ), лечение по необходимост, представляващо по-голям риск от

профилактика, особено в контекста на сигнали за опасност като травма или операция,

както и младата възраст при първо лечение, представляваща по-висок риск.

Все още не е установено дали има значителни разлики при риска от развитие на инхибитори

между различните видове заместителни продукти, съдържащи FVIII. Различията между

продуктите във всеки клас FVIII, а оттам и в диференциалните рискове между отделните

продукти, са биологично правдоподобни. Класът pdFVIII се състои от продукти със или без

фактор на фон Вилебранд (VWF), като тези с VWF съдържат различни нива на VWF. Някои

експериментални проучвания предлагат роля за VWF, състояща се в предпазване на FVIII

епитопи от разпознаване от антиген-представящите клетки, като по този начин се намалява

имуногенността, макар че това остава само на теория. VWF не присъства в rFVIII, но е налице

значителна хетерогенност в рамките на класа rFVIII, например поради различните прилагани

производствени процеси с широка гама продукти от различни производители, произвеждани

през последните 20 години. Тези различни производствени процеси (включително различните

клетъчни линии, използвани за проектиране на продукти с rFVIII), могат на теория да доведат

до диференциална имуногенност.

През май 2016 г. в New England Journal of Medicine е публикувано открито, рандомизирано,

контролирано изпитване, целящо да изследва честотата на поява на инхибитори между двата

класа (продукти с pdFVIII спрямо продукти с rFVIII)

. Това изпитване, известно като

проучването SIPPET ( „Изследване на инхибитори при малки деца, изложени на плазмени

F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J Med. 2016

May 26;374(21):2054-64)

продукти“), е проведено, за да оцени относителния риск на инхибиторите при пациенти,

лекувани с pdFVIII в сравнение с rFVIII. То установява, че при пациентите, лекувани с

продукти, съдържащи rFVIII, има 87% по-висока честота на поява на всички инхибитори в

сравнение с пациентите, лекувани с pdFVIII (който съдържа VWF) (коефициент на риска, 1,87;

95% ДИ, 1,17 до 2,96).

На 6 юли 2016 г. Paul-Ehrlich-Institut Germany инициира сезиране, по силата на член 31 на

Директива 2001/83/ЕО, произтичащо от данните за фармакологична бдителност, и поиска от

Комитета за оценка на риска при проследяване на лекарствената безопасност (PRAC) да

извърши оценка на потенциалното въздействие на резултатите от проучването SIPPET върху

разрешенията за употреба на съответните продукти, съдържащи FVIII, както и да издаде

препоръка относно това дали те трябва да бъдат запазени, изменени, временно преустановени

или отменени и дали трябва да се въведат мерки за намаляване на риска. Сезирането

акцентира върху риска от развитие на инхибитори при НПП.

В допълнение към скорошната публикация за проучването SIPPET, притежателите на

разрешения за употреба (ПРУ) бяха помолени да представят оценка на потенциалното

въздействие на резултатите от това проучване, както и други съответни данни за безопасност

по отношение на развитието на инхибитори при НПП, върху разрешенията за употреба на

техните продукти, съдържащи FVIII, включително обмисляне на мерки за намаляване на

риска.

Водещите автори на проучването SIPPET също бяха поканени да отговорят на списък от

въпроси, касаещи методите и резултатите от проучването, както и да представят своите

заключения на пленарната среща на PRAC през февруари 2017 г. Информацията,

предоставена от водещите автори на проучването SIPPET по време на процеса на сезиране,

също е взета предвид от PRAC при изготвяне на заключението.

Клинично обсъждане

Публикувани обсервационни проучвания

Отговорите на ПРУ се позовават на редица публикувани обсервационни проучвания (CANAL,

RODIN, FranceCoag, UKHCDO и други), чиято цел е била да оценят диференциалните рискове

от развитие на инхибитори между класовете pdFVIII и rFVIII, както и какъвто и да било

диференциален риск от развитие на инхибитори между продуктите в рамките на класа rFVIII.

Тези проучвания дават различни резултати и страдат от ограниченията на обсервационните

проучвания, по-специално от възможна систематична грешка, свързана с подбора. Рискът от

развитие на инхибитори е многофакторен (освен всеки предполагаем риск, свързан с

продукта) и такива проучвания невинаги са в състояние да съберат информация за

съответните ковариати и да приспособят анализите по съответния начин; остатъчното

объркване неизбежно представлява значителна неопределеност. Освен това с течение на

времето са настъпили промени в производствения процес на отделните продукти, както и

промени в режимите на лечение между центровете, поради което невинаги са възможни

„успоредни“ сравнения между продуктите. Тези фактори затрудняват и усложняват

регулирането на подобни проучвания и тълкуването на резултатите.

Проучването CANAL

не открива данни за разлика между класовете, включително продукти с

pdFVIII със значително количество фактор на фон Вилебранд; за „клинично значими“

инхибитори коригираният коефициент на риска е 0,7 (95% ДИ 0,4-1,1), а за инхибитори с

висок титър (≥ 5 BU) е 0,8 (95% ДИ 0,4-1,3).

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

Проучването RODIN/Pednet

също не открива данни за различие между класовете относно

риска от инхибитори между всички продукти с pdFVIII спрямо всички продукти с rFVIII; за

„клинично значими“ инхибитори коригираният коефициент на риска е 0,96 (95% ДИ 0,62-

1,49), а за инхибитори с висок титър (≥ 5 BU/ml) е 0,95 (95% ДИ 0,56-1,61). Това проучване

обаче открива данни за повишен риск от инхибитори (всички и с висок титър) за 2

ро

поколение rFVIII октоког алфа (Kogenate FS/Helixate NexGen) в сравнение с 3

то

поколение

rFVIII актоког алфа (което е установено единствено от данни за Advate).

Подобно на RODIN/Pednet, проучването UKHCDO установява значителен повишен риск от

инхибитори (всички и с висок титър) за Kogenate FS/Helixate NexGen (2

ро

поколение rFVIII) в

сравнение с Advate (3

поколение rFVIII). Това обаче става незначително при изключване на

пациентите от Обединеното кралство (включени също в проучването RODIN/Pednet). Налице

са и данни за повишен риск при Refacto AF (друг 3

то

поколение rFVIII) спрямо Advate, но само

за развитие на всички инхибитори. Подобно на проучването UKHCDO, проучването FranceCoag

също не установява значителен повишен риск за който и да е от продуктите с rFVIII спрямо

Advate при изключване на пациентите от Франция (също в проучването RODIN/Pednet).

Преди настоящото сезиране се отбелязва, че PRAC вече е взел предвид заключенията от

проучванията RODIN/Pednet, UKHCDO и FranceCoag за разрешенията за употреба в ЕС на

продукти, съдържащи FVIII. През 2013 г. PRAC излезе със заключение, че резултатите от

RODIN/Pednet не са достатъчно надеждни да подкрепят заключението, че Kogenate FS/Helixate

NexGen се свързва с повишен риск от развитие на инхибитори на фактор VIII в сравнение с

други продукти. През 2016 г. PRAC взе под внимание резултатите от мета-анализа на всичките

три проучвания (RODIN/Pednet, UKHCDO и FranceCoag studies) и отново стигна до заключение,

че наличните към момента данни не потвърждават, че Kogenate Bayer/Helixate NexGen се

свързва с повишен риск от инхибитори на фактор VIII в сравнение с други продукти,

съдържащи рекомбинантен фактор VIII, при НПП.

Спонсорирани от ПРУ проучвания

ПРУ предоставиха анализ на развитието на инхибитори с нисък и с висок титър при НПП с

тежка хемофилия A (FVIII < 1%) от всички клинични изпитвания и обсервационни

проучвания, проведени с техни продукти, заедно с критично обсъждане на ограниченията на

тези проучвания.

Данните са взети от много широк обхват от хетерогенни проучвания на различни продукти и в

различни периоди. Много от тези проучвания са в малък мащаб и не са конкретно

проектирани да оценят риска от инхибитори при НПП с хемофилия A. Тези проучвания са

предимно с едно рамо и не предоставят данни за извършване на сравнителен анализ (между

pdFVIII rFVIII като сравнение на класове или в рамките на класа rFVIII). Все пак общите

оценки за честотата на развитие на инхибитори от тези проучвания за отделни продукти в

общи линии съответстват на резултатите от обсервационни проучвания в голям мащаб.

При по-мащабните и по-значими проучвания на продукти с pdFVIII наблюдаваната честота на

развитие на инхибитори (често без да се посочва нисък или висок титър) варира от 3,5 до

33%, като в повечето случай е около 10-25%. В много случаи обаче е предоставена малко

информация относно методите, пациентските популации и естеството на инхибиторите, за да

се оцени информацията в контекста на по-скорошни публикувани данни. За повечето

продукти, съдържащи rFVIII, е налична по-нова и по-уместна информация от клинични

изпитвания при НПП. Честотата на развитие на инхибитори в тези проучвания варира от 15 до

38% за всички инхибитори и от 9 до 22,6% за инхибитори с висок титър, т.е. в рамките на

„много честа“.

Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia

A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

PRAC също взе предвид междинните резултати, предоставени от ПРУ от текущи проучвания на

CSL (CRD019_5001) и Bayer (Leopold KIDS, 13400, част B.).

Освен това PRAC разгледа клинични изпитвания и научната литература за de novo инхибитори

при ЛПП. Анализът показва, че честотата на развитие на инхибитори е много по-ниска при

ЛПП в сравнение с НПП. Наличните данни показват, че при много проучвания, включително

регистъра EUHASS (Европейска система за наблюдение на безопасността при хемофилия)

(Iorio A, 2017

; Fischer K, 2015

) честотата може да бъде класифицирана като „нечеста“.

Проучването SIPPET

Проучването SIPPET е открито, рандомизирано, многоцентрово, многонационално изпитване,

изследващо честотата на възникване на неутрализиращи алоантитела при пациенти с тежка

вродена хемофилия A (концентрация на FVIII в плазма < 1%) при употреба на концентрат

pdFVIII или концентрат rFVIII. Допустими за участие пациенти (възраст < 6 години, мъжки

пол, тежка хемофилия A, без предходно лечение с какъвто и да е концентрат FVIII или само

минимално лечение с кръвни компоненти) са включени от 42 центъра. Първичните и

вторичните резултати, оценени в проучването, са съответно честотата на възникване на

всички инхибитори (≥ 0,4 BU/ml) и честотата на възникване на инхибитори с висок титър (≥ 5

BU/ml).

Инхибитори развиват 76 пациенти, от които 50 имат инхибитори с висок титър (≥ 5 BU).

Инхибитори развиват 29 от общо 125 пациенти, лекувани с pdFVIII (20 пациенти развиват

инхибитори с висок титър), и 47 от общо 126 пациенти, лекувани с rFVIII (30 пациенти

развиват инхибитори с висок титър). Кумулативната честота на възникване на всички

инхибитори е 26,8% (95% доверителен интервал [ДИ], 18,4 до 35,2) с pdFVIII и 44,5% (95%

ДИ, 34,7 до 54,3) с rFVIII; кумулативната честота на възникване на инхибитори с висок титър

е съответно 18,6% (95% ДИ, 11,2 до 26,0) и 28,4% (95% ДИ, 19,6 до 37,2). При

регресионните модели на Cox за първичната крайна точка на всички инхибитори rFVIII се

свързва с 87% по-висока честота, отколкото pdFVIII (коефициент на риска 1,87; 95% ДИ, 1,17

до 2,96). Тази връзка се наблюдава последователно при многовариантен анализ. За

инхибиторите с висок титър коефициентът на риска е 1,69 (95% ДИ, 0,96 до 2,98).

Ad hoc среща на експертна група

PRAC разгледа становищата, изразени от експерти, по време на аd hoc среща. Експертната

група е на мнение, че са взети под внимание съответните налични източници на данни.

Експертната група изразява предположение, че са необходими допълнителни данни, за да се

установи дали са налице клинично значими разлики в честотата на развитие на инхибитори

между различните продукти с фактор VIII, както и че по принцип подобни данни следва да се

събират отделно за отделните продукти, тъй като степента на имуногенност е трудно да сее

обобщи при различните класове продукти (напр. рекомбинантни спрямо извлечени от

плазма).

Експертите също се съгласяват, че степента на имуногенност на различните продукти е като

цяло адекватно представена чрез измененията на КХП, предложени от PRAC, изтъквайки

клиничната значимост на развитието на инхибитори (в частност инхибитори с нисък титър

спрямо такива с висок титър), както и степента, определена като „много честа“ при НПП и

Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila R,

Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J, Peerlinck K,

Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural history and clinical characteristics of

inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series. Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi:

10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M; EUHASS

participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the European

HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS)

project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75. doi: 10.1160/TH14-

10-0826. Epub 2015 Jan 8.

„нечеста“ при ЛПП. Експертите предлагат същода се проведат проучвания, които биха могли

допълнително да определят имуногенните свойства на лекарствените продукти, съдържащи

фактор VIII (напр. механистични, обсервационни проучвания).

Обсъждане

PRAC счита, че, като проспективно рандомизирано изпитване, проучването SIPPET избягва

много от ограниченията на дизайна на проведените до момента обсервационни и базирани на

регистър проучвания за оценка на риска от развитие на инхибитори при НПП. Все пак PRAC е

на мнение, че съществуват неясноти по отношение на заключенията от проучването SIPPET,

които не допускат извода, че е налице по-висок риск от развитие на инхибитори при НПП,

лекувани с продукти, съдържащи rFVIII, в сравнение с продукти, съдържащи pdFVIII,

изследвани в това клинично изпитване, както е подробно представено по-долу:

Анализът на SIPPET не позволява да се направят конкретни за продукта заключения,

тъй като проучването се отнася само за малък брой определени продукти, съдържащи

FVIII. Проучването не е проектирано и не разполага с възможността да генерира

достатъчно данни, специфични за продукта, а оттам и да достигне до каквито и да

било заключения относно риска от развитие на инхибитори за отделни продукти. По-

конкретно, само 13 пациенти (10% от рамото с FVIII) са получили трето поколение

продукт с rFVIII. Все пак, въпреки липсата на солидни данни в подкрепа на

диференциалните рискове между продуктите с rFVIII, диференциалните рискове не

могат да бъдат изключени, тъй като това е хетерогенен клас продукти с различия в

състава и формата. Поради тази причина има висока степен на несигурност около

екстраполирането на резултатите от SIPPET към целия клас rFVIII, особено за наскоро

разрешени продукти с rFVIII, които не са включени в проучването SIPPET.

Проучването SIPPET има методологични ограничения, с особена несигурност относно

това дали процесът на рандомизация (размер на блока 2) може да е допринесъл за

наличие в проучването на систематична грешка, свързана с подбора.

Наблюдават се и отклонения от окончателния протокол и плана за статистически

анализ. Опасенията от статистическа гледна точка включват факта, че не е

публикуван предварително определен първичен анализ, и факта, че проучването е

спряно преждевременно след публикуване на проучването RODIN, което показва, че

Kogenate FS може да е свързан с повишен риск от образуване на инхибитори. Макар че

това не би могло да бъде предотвратено, ранното прекратяване на открито проучване

поражда възможността от систематична грешка, свързана с изследователя, както и

повишаване на вероятността от откриване на ефект, който не е налице.

Режимите на лечение в ЕС са различни от тези в проучването SIPPET. Значимостта за

клиничната практика в ЕС (и съответно за продуктите, предмет на тази процедура) е

следователно под въпрос. Не е сигурно дали резултатите от SIPPET могат да бъдат

екстраполирани към риска от инхибитори при НПП в настоящата клинична практика в

ЕС, тъй като модалността и интензитета на лечението са предложени като рискови

фактори за развитие на инхибитори в предишни проучвания. Преди всичко КХП за ЕС

не включва изменена профилактика (както е определена в проучването SIPPET) като

разрешена дозировка, а въздействието на очевидния дисбаланс в неуточнените други

комбинации на модалност на лечението върху резултатите от SIPPET е неизвестно. По

тази причина остава неясно дали същият диференциален риск от развитие на

инхибитори, наблюдаван в проучването SIPPET, би бил очевиден при пациентски

популации, лекувани чрез рутинни грижи в други държави, където модалността на

лечението (т.е. първична профилактика) се различава от тази в проучването.

Допълнителните пояснения, предоставени от авторите на SIPPET, не разсейват

напълно тази неяснота.

След като разгледа посочените по-горе резултати от SIPPET, публикуваната литература и

всичката информация, предоставена от ПРУ, както и възгледите, изразени от експертите по

време на извънредната експертна среща, PRAC стигна до заключението, че:

Развитието на инхибитори е идентифициран риск и при продуктите с pdFVIII, и при тези

с rFVIII. Въпреки че клиничните проучвания за някои отделни продукти установяват

ограничен брой случаи на развитие на инхибитори, това са по-скоро проучвания в

малък мащаб и с методологични ограничения или такива, които не са подходящо

проектирани за оценка на този риск.

Продуктите с FVIII са хетерогенни и не може да се изключи вероятността за различна

честота на развитие на инхибитори между отделните продукти.

Отделни проучвания идентифицират широк обхват от развитие на инхибитори при

различни продукти, но директната сравнимост на резултатите от проучванията е

ненадеждна поради разнообразието от методи на изследване и пациентските

популации с течение на времето.

Проучването SIPPET не е проектирано да оцени риска от развитие на инхибитори за

отделни продукти и включва ограничен брой продукти, съдържащи FVIII. Поради

хетерогеността на различните продукти съществува значителна несигурност при

екстраполиране на резултатите от проучвания, които оценяват само ефекти на класа,

към отделни продукти, и особено към продукти (включително наскоро разрешени

продукти), които не са включени в тези проучвания.

В заключение PRAC отбелязва, че към днешна дата повечето проучвания, оценяващи

диференциалния риск от развитие на инхибитори между класове продукти с FVIII,

страдат от редица потенциални методологични ограничения и въз основа на

разгледаните налични данни няма ясни и последователни доказателства, за да се

предположат различия в относителния риск между класовете продукти с FVIII. По-

конкретно, резултатите от проучването SIPPET, както и тези от отделните клинични

изпитвания и обсервационните проучвания, включени от отговорите на ПРУ, не са

достатъчни, за да се потвърдят каквито и да били последователни, статистически и

клинични значими разлики в риска от инхибитори между класовете продукти с rFVIII и

с pdFVIII.

С оглед на гореизложеното PRAC препоръчва следните актуализации на точки 4.4, 4.8 и 5.1 от

КХП, както и точки 2 и 4 от листовката за продуктите, съдържащи FVIII, показани за лечение

и профилактика на кървене при пациенти с хемофилия A (вроден дефицит на фактор VІІІ),

както следва:

Точка 4.4 от КХП следва да се измени, така че да включва предупреждение относно

клиничната значимост на наблюдението на пациентите за развитие на инхибитори на

FVIII (по-конкретно предупреждение за клиничните последствия от инхибитори с

нисък титър в сравнение с инхибитори с висок титър).

По отношение на точки 4.8 и 5.1 от КХП PRAC отбелязва, че няколко продукта,

съдържащи FVIII, понастоящем включват позоваване на данни от резултати от

проучвания, които не позволяват да се направи категорично заключение относно

риска от инхибитори за отделни продукти. Тъй като данните предполагат, че всички

продукти, съдържащи човешки FVIII, носят риск от развитие на инхибитори, подобни

изложения следва да бъдат премахнати. Наличните данни са в подкрепа на честота на

развитие на инхибитори на FVIII в рамките на „много честа“ и „нечеста“ съответно за

НПП и ЛПП, поради което PRAC препоръчва КХП да бъде коригирана в съответствие с

тези честоти, освен ако не е обосновано по друг начин от специфични данни за

продукта. За продукти, за които точка 4.2 съдържа следното твърдение за НПП:

„<Нелекувани преди това пациенти. Безопасността и ефикасността на {(свободно

избрано) име} при нелекувани преди това пациенти все още не са установени.

Липсват данни. >), горепосочената честота за НПП не трябва да се прилага. По

отношение на точка 5.1 всяко позоваване на проучвания за развитие на инхиботори

при НПП и ЛПП следва да се премахне, освен ако проучванията не са проведени в

съответствие с план за педиатрично изследване или ако проучванията предоставят

солидни доказателства за честота на инхибитори при НПП, която е по-малка от „много

честа“, или за ЛПП, която е различна от „нечеста“ (както е изложено в приложенията

към оценъчния доклад на PRAC).

В допълнение към оценката на съвкупността на отговорите, предоставени от ПРУ за сузоктоког

алфа (Obizur), PRAC е на мнение, че резултатът от тази процедура по сезиране по член 31 не

се отнася за този продукт предвид показанието на Obizur (придобита хемофилия A в резултат

на инхибиторни антитела срещу ендогенен FVIII) и различната целева популация.

Съотношение полза/риск

Въз основа на текущите данни от проучването SIPPET, както и данни от отделни клинични

изпитвания и обсервационни проучвания, включени в отговорите на ПРУ, и становищата,

изразени от експертите по време на извънредната експертна среща, PRAC се съгласява, че

настоящите данни не предоставят ясни и последователни доказателства за каквито и да било

статистически и клинично значими разлики за риска от инхибитори между продуктите,

съдържащи rFVIII, и тези, съдържащи pdFVIII. Не могат да се направят никакви заключения за

ролята на VWF за предпазване от развитие на инхибитори.

Предвид факта, че това са хетерогенни продукти, това не изключва отделни продукти да

бъдат свързани с повишен риск от развитие на инхибитори в текущи или бъдещи проучвания

при НПП.

Отделни проучвания са идентифицирали широк обхват от честота на развитие на инхибитори

при НПП при различни продукти, а проучването SIPPET не е проектирано да направи

разграничение между отделните продукти във всеки клас. Поради много различни методи на

изследване и пациентски популации, които са проучвани в течение на времето, както и

непоследователни резултати от различните проучвания, PRAC установява, че съвкупността от

всички данни не подкрепя заключението, че като клас лекарствата, съдържащи

рекомбинантен фактор VIII, представляват по-голям риск от развитие на инхибитори в

сравнение с класа продукти, извлечени от плазма.

Освен това PRAC отбелязва, че няколко продукта, съдържащи FVIII, понастоящем включват в

своята информация за продукта позоваване на данни от резултати от проучвания, които не

допускат категорично заключение относно риска от развитие на инхибитори за отделни

продукти. Тъй като данните предполагат, че всички продукти, съдържащи човешки FVIII,

носят риск от развитие на инхибитори, в рамките на честотите „много честа“ и „нечеста“

съответно за НПП и ЛПП, PRAC препоръчва КХП да бъде коригирана в съответствие с тези

честоти, освен ако не е обосновано по друг начин от специфични данни за продукта.

С оглед на гореизложеното PRAC заключава, че съотношението полза/риск на продуктите,

съдържащи фактор VIII, показани за лечение и профилактика на кървене при пациенти с

хемофилия A (вроден дефицит на фактор VIII) остава благоприятно при спазване на

съгласуваните промени в информацията за продукта (точка 4.4, 4.8 и 5.1 от КХП).

Процедура по преразглеждане

След приемането на препоръката на PRAC на заседанието на PRAC през май 2017 г.

притежателят на разрешение за употреба (ПРУ) LFB Biomedicaments изрази несъгласие с

първоначалната препоръка на PRAC.

Предвид подробните основания, предоставени от ПРУ, PRAC извърши нова оценка на

наличните данни в контекста на преразглеждането.

Обсъждане на PRAC относно основанията за преразглеждане

Проучването SIPPET не е проектирано да оцени риска от развитие на инхибитори за отделни

продукти и включва ограничен брой продукти, съдържащи FVIII. Поради хетерогеността на

различните продукти съществува значителна несигурност при екстраполиране на резултатите

от проучвания, които оценяват само ефекти на класа, към отделни продукти, и особено към

продукти (включително наскоро разрешени продукти), които не са включени в тези

проучвания. Резултатите от проучването SIPPET, както и тези от отделните клинични

изпитвания и обсервационните проучвания, не са достатъчни, за да се потвърдят каквито и да

били последователни, статистически и клинични значими разлики в риска от инхибитори

между класовете продукти с rFVIII и с pdFVIII.

Като цяло PRAC поддържа своите заключения, че стандартизираната информация за честотата

при продуктите, съдържащи FVIII, при НПП и ЛПП следва да бъде отразена в точка 4.8 от KHP,

освен ако друг обхват на честота за конкретен лекарствен продукт не е демонстриран от

солидни клинични проучвания, чиито резултати следва да бъдат обобщени в точка 5.1.

Експертна консултация

PRAC проведе консултация с експертна група по време на ад-хок среща по някои аспекти от

подробните основания, предоставени от LFB Biomedicaments.

Като цяло експертната група подкрепя първоначалните заключения на PRAC и приема, че

предложената информация за продукта осигурява адекватно ниво на подходящо информиране

на предписващите лекари и пациентите относно риска от развитие на инхибитори. Не се

препоръчват допълнителни съобщения относно рисковите фактори за развитие на инхибитори

извън информацията за продукта и допълнителни мерки за намаляване на риска.

Групата също така приема, че в КХП не следва да бъдат включени конкретни данни относно

честотата на развитие на инхибитори за всеки продукт, тъй като наличните проучвания не се

достатъчно обосновани, за да се направят точни изводи за абсолютната честота за всеки

продукт или за относителната честота на възникване на инхибитори между различните

продукти.

Експертите подчертават, че сътрудничеството между академичните среди, индустрията и

регулаторните органи трябва да се поощрява, за да могат да се събират хармонизирани данни

чрез регистри.

Заключения на PRAC

В заключение, освен първоначалната оценка и процедурата по преразглеждане, PRAC

поддържа своето заключение, че съотношението полза/риск при лекарствените продукти,

съдържащи извлечен от човешка плазма фактор VIII, и тези, съдържащи рекомбинантен

коагулационен фактор VIII, остава благоприятно при спазване на съгласуваните промени в

информацията за продукта (точка 4.4, 4.8 и 5.1 от КХП).

PRAC приема препоръка на 01 септември 2017 г., която след това е разгледана от СНМР в

съответствие с член 107k от Директива 2001/83/ЕО.

Общо резюме на научната оценка на PRAC

Като се има предвид, че:

PRAC разгледа процедурата по член 31 от Директива 2001/83/ЕО, произтичаща от

данните за фармакологична бдителност, за лекарствени продукти, съдържащи

извлечен от човешка плазма фактор VIII, и такива, съдържащи рекомбинантен

коагулационен фактор VIII (вж. Приложение I и Приложение A).

PRAC разгледа съвкупността от данни, предоставени по отношение на риска от развитие

на инхибитори за класовете продукти, съдържащи рекомбинантен FVIII, и тези,

съдържащи извлечен от човешка плазма FVIII, при нелекувани преди това пациенти

(НПП). Това включва публикувана литература (проучването SIPPET

6

), данни,

генерирани от отделни клинични изпитвания и редица обсервационни проучвания,

предоставени от притежателите на разрешения за употреба, включително данните,

генерирани при големи многоцентрови кохортни проучвания, данните, предоставени

от националните компетентни органи на държавите членки на ЕС, както и отговорите,

предоставени от авторите на проучването SIPPET. PRAC също така разгледа

основанията, представени от LFB Biomedicaments като основа за тяхната молба за

преразглеждане на препоръката на PRAC, както и становищата, изразени по време на

две експертни срещи, проведени на 22 февруари и 3 август 2017 г.

PRAC отбелязва, че прочуването SIPPET не е проектирано да оцени риска от развитие на

инхибитори за отделни продукти и като цяло включва ограничен брой продукти,

съдържащи FVIII. Поради хетерогеността на различните продукти съществува

значителна несигурност при екстраполиране на резултатите от проучвания, които

оценяват само ефекти на класа, към отделни продукти, и особено към продукти, които

не са включени в тези проучвания.

PRAC също счита, че проучванията, проведени до днешна дата, страдат от редица

методологични ограничения и в крайна сметка липсват ясни и последователни данни,

които да предположат различия в относителния риск между класовете продукти,

съдържащи FVIII, въз основа на наличните данни. По-конкретно, резултатите от

проучването SIPPET, както и тези от отделните клинични изпитвания и

обсервационните проучвания, включени от отговорите на ПРУ, не са достатъчни, за да

се потвърдят каквито и да били последователни, статистически и клинични значими

разлики в риска от инхибитори между класовете продукти с rFVIII и с pdFVIII. Предвид

факта, че това са хетерогенни продукти, това не изключва отделни продукти да бъдат

свързани с повишен риск от развитие на инхибитори в текущи или бъдещи проучвания

при НПП.

PRAC отбелязва, че ефикасността и безопасността на продукти, съдържащи фактор VIII,

както са показани за лечение и профилактика на кървене при пациенти с хемофилия

A, са установени. Въз основа на наличните данни PRAC счита, че се налага

актуализиране на КХП за продуктите, съдържащи FVIII: точка 4.4 следва да се измени,

така че да включва предупреждение относно клиничната значимост на наблюдението

на пациентите за развитие на инхибитори на FVIII. По отношение на точки 4.8 и 5.1

PRAC отбелязва, че няколко продукта, съдържащи FVIII, понастоящем включват

позоваване на данни от резултати от прочувания, които не позволяват да се направи

категорично заключение относно риска от инхибитори за отделни продукти. Резултати

от клинични проучвания, които не са достатъчно надеждни (напр. страдат от

методологични ограничения), не трябва да бъдат отразени в информацията за

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in

Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

продукта за продукти, съдържащи FVIIII. PRAC препоръчва информацията за продукта

да бъде изменена по подходящ начин. Освен това, тъй като данните предполагат, че

всички продукти, съдържащи човешки FVIII, носят риск от развитие на инхибитори, в

рамките на честотите „много честа“ и „нечеста“ съответно за НПП и ЛПП, PRAC

препоръчва информацията за продукта за тези продукти да бъде коригирана в

съответствие с тези честоти, освен ако не е обосновано по друг начин от специфични

данни за продукта.

Ето защо PRAC заключва, че съотношението полза/риск при лекарствени продукти,

съдържащи извлечен от човешка плазма фактор VIII, и такива, съдържащи рекомбинантен

коагулационен фактор VIII, остава благоприятно, като препоръчва изменения на условията на

разрешенията за употреба.

Становище на CHMP

След като преразгледа препоръката на PRAC, СМНР се съгласява с цялостните заключения и

основания за препоръката на PRAC.

6-8-2018

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Active substance: Moroctocog alfa ) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5374 of Mon, 06 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/232/T/146

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Active substance: turoctocog alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5093 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2719/II/23

Europe -DG Health and Food Safety