Febuxostat Mylan

Основна информация

  • Търговско наименование:
  • Febuxostat Mylan
  • Използвай за:
  • Хората
  • Вид на лекарството:
  • алопатични наркотици

Документи

Локализация

  • Предлага се в:
  • Febuxostat Mylan
    Европейски съюз
  • Език:
  • български

Терапевтична информация

  • Терапевтична група:
  • Препарати против изгаряне
  • Терапевтична област:
  • подагра
  • Терапевтични показания:
  • Febuxostat Mylan е показан за профилактика и лечение на hyperuricaemia при възрастни пациенти, подложени на химиотерапия за хематологични неоплазии на среден към висок риск на тумора Lysis синдром (TLS).

Друга информация

Състояние

  • Източник:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Статус Оторизация:
  • упълномощен
  • Номер на разрешението:
  • EMEA/H/C/004374
  • Дата Оторизация:
  • 15-06-2017
  • EMEA код:
  • EMEA/H/C/004374
  • Последна актуализация:
  • 27-02-2018

Доклад обществена оценка

EMA/275310/2017

EMEA/H/C/004374

Резюме на EPAR за обществено ползване

Фебуксостат Mylan

febuxostat

Настоящият документ представлява резюме на Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) за

Фебуксостат Mylan. В него се разяснява как Агенцията е оценила лекарството, за да препоръча

разрешаване за употреба в ЕС и условия на употреба. Документът не е предназначен да

предоставя практически съвети относно употребата на Фебуксостат Mylan.

За практическа информация относно употребата на Фебуксостат Mylan пациентите следва да

прочетат листовката или да попитат своя лекар или фармацевт.

Какво представлява Фебуксостат Mylan и за какво се използва?

Фебуксостат Mylan е лекарство, което се използва за лечение на възрастни с продължителна

хиперурикемия (високи нива на пикочна киселина или „урати“ в кръвта). Хиперурикемията може

да доведе до образуването и отлагането на уратни кристали в ставите и бъбреците. Състоянието,

при което кристалите се отлагат в ставите и това причинява болка, се нарича „подагра“.

Фебуксостат Mylan се използва при пациенти, които имат признаци на отлагане на кристали, в

това число подагрозен артрит (болка и възпаление в ставите) или туфи („камъни“ — по-големи

натрупвания на уратни кристали, които могат да причинят увреждане на ставите и костите).

Фебуксостат Mylan се използва също за лечение и профилактика на високи нива на пикочна

киселина в кръвта при възрастни с рак на кръвта, които са подложени на лечение с химиотерапия

(лекарства за лечение на рак), и изложени на риск от развитие на синдром на тумор лизис

(усложнение поради разпадането на раковите клетки, водещо до внезапно покачване на нивата

на пикочна киселина в кръвта, което може да причини увреждане на бъбреците).

Фебуксостат Mylan съдържа активното вещество фебуксостат (febuxostat) и представлява

„генерично лекарство“. Това означава, че Фебуксостат Mylan съдържа същото активно вещество и

действа по същия начин като „референтното лекарство” Adenuric, което вече е разрешено в

Фебуксостат Mylan

EMA/275310/2017

Page 2/3

Европейския съюз (ЕС). За повече информация относно генеричните лекарства вижте документа

тип „въпроси и отговори“ тук.

Как се използва Фебуксостат Mylan?

Фебуксостат Mylan се предлага под формата на таблетки (80 и 120 mg) и се отпуска по лекарско

предписание.

При лечение на дългосрочна хиперурикемия препоръчителната доза Фебуксостат Mylan е 80 mg

веднъж дневно. Обикновено тази доза намалява серумните нива на пикочна киселина в рамките

на две седмици, като дозата може да бъде увеличена до 120 mg веднъж дневно, ако серумните

нива на пикочна киселина останат високи (над 6 mg на децилитър) след две до четири седмици.

Подагрозните пристъпи могат да продължат през първите няколко месеца от лечението, затова се

препоръчва пациентите да приемат други лекарства за предотвратяване на подагрозните

пристъпи в продължение най-малко на първите шест месеца от лечението с Фебуксостат Mylan.

Лечението с Фебуксостат Mylan не трябва да се прекъсва при настъпване на пристъп на подагра.

За профилактика и лечение на хиперурикемия при пациенти, които са подложени на лечение с

химиотерапия, препоръчителната доза е 120 mg веднъж дневно. Приемът на Фебуксостат Mylan

трябва да започне 2 дни преди химиотерапията и да продължи поне 7 дни.

Как действа Фебуксостат Mylan?

Активното вещество във Фебуксостат Mylan, фебуксостат, намалява образуването на пикочна

киселина. То действа, като блокира ензима ксантиноксидаза, необходим за производство на

пикочна киселина в организма. Като намалява производството на пикочна киселина, Фебуксостат

Mylan може да намали серумните нива на пикочна киселина и да ги поддържа ниски,

възпрепятствайки отлагането на кристали. Това може да намали симптомите на подаграта.

Поддържането на ниски нива на пикочна киселина достатъчно дълго време може също така да

доведе до намаление на размера на туфите. При пациенти, които са подложени на лечение с

химиотерапия, се очаква намаляването на нивата на пикочна киселина да намали риска от

синдром на тумор лизис.

Как е проучен Фебуксостат Mylan?

Вече са проведени проучвания с референтното лекарство Adenuric относно ползите и рисковете

на активното вещество за одобрените показания и поради това не се налага да се повтарят за

Фебуксостат Mylan.

Както при всяко лекарство, фирмата представи проучвания относно качеството на Фебуксостат

Mylan. Фирмата е провела също проучване, което показва, че лекарственият продукт е

„биоеквивалентен“ на референтното лекарство. Две лекарства се считат за биоеквивалентни,

когато произвеждат едни и същи нива на активното вещество в организма.

Какви са ползите и рисковете, свързани с Фебуксостат Mylan?

Тъй като Фебуксостат Mylan е генерично лекарство и биоеквивалент на референтното лекарство,

приема се, че ползите и рисковете са същите като при референтното лекарство.

Фебуксостат Mylan

EMA/275310/2017

Page 3/3

Защо Фебуксостат Mylan е разрешен за употреба?

Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) на Агенцията заключи, че в

съответствие с изискванията на ЕС е доказано, че Фебуксостат Mylan е със сравнимо качество и

представлява биоеквивалент на Adenuric. Следователно CHMP счита, че както при Adenuric,

ползите превишават установените рискове. Комитетът препоръча Фебуксостат Mylan да бъде

разрешен за употреба в ЕС.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и

ефективна употреба на Фебуксостат Mylan?

Препоръките и предпазните мерки за безопасната и ефективна употреба на Фебуксостат Mylan,

които да се спазват от здравните специалисти и пациентите, са включени в кратката

характеристика на продукта и в листовката.

Допълнителна информация за Фебуксостат Mylan

Пълният текст на EPAR за Фебуксостат Mylan може да се намери на уебсайта на Агенцията:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. За повече

информация относно лечението с Фебуксостат Mylan прочетете листовката (също част от EPAR)

или попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Пълният текст на EPAR за референтното лекарство също може да се намери на уебсайта на

Агенцията.

Листовка за пациента

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Febuxostat Mylan 80 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 80 mg febuxostat.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje tablett innehåller 236,0 mg laktos

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

En gul, kapselformad, bikonvex tablett, cirka 16 × 7 mm, präglad med M på ena sidan av tabletten och

FX3 på andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Behandling av kronisk hyperurikemi vid tillstånd då uratutfällning redan har skett (inklusive anamnes

på, eller förekomst av, tofus och/eller giktartrit). Febuxostat Mylan är indicerat till vuxna.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Rekommenderad oral dos av Febuxostat Mylan

är 80 mg en gång dagligen utan hänsyn till mat. Om

urinsyranivån i serum är >6 mg/dl (357 mikromol/l) efter 2–4 veckor, kan Febuxostat Mylan 120 mg

en gång dagligen övervägas.

Febuxostat Mylan

verkar tillräckligt snabbt för att möjliggöra omtest av urinsyranivån i serum efter 2

veckor. Det terapeutiska målet är att minska och bibehålla urinsyranivån i serum under 6 mg/dl

(357 mikromol/l).

Profylax mot giktanfall i minst 6 månader rekommenderas (se avsnitt 4.4).

Äldre

Ingen dosjustering behövs för äldre personer (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Effekt och säkerhet har inte utvärderats fullständigt hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion

(kreatininclearance <30 ml/min, se avsnitt 5.2).

Det behövs ingen dosjustering hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Effekt och säkerhet av febuxostat har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion

(Child-Pugh klass C).

Rekommenderad dos till patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion är 80 mg. Begränsad information

finns tillgänglig från patienter med måttligt nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för f

ebuxostat

för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Oral användning

Febuxostat Mylan

ska tas via munnen och kan tas med eller utan mat.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 (se också

avsnitt 4.8).

4.4

Varningar och försiktighet

Kardiovaskulär sjukdom

Behandling med febuxostat hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller kronisk hjärtinsufficiens

rekommenderas inte.

En numeriskt högre incidens av prövarrapporterade kardiovaskulära APTC-händelser (definierade

slutpunkter från det antitrombotiska Trialist samarbetet (APTC) inklusive kardiovaskulär död, icke-

fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke) observerades i den totala febuxostatgruppen jämfört med

allopurinolgruppen i APEX- och FACT-studierna (1,3 mot 0,3 händelser per 100 patientår), men inte i

CONFIRMS-studien (se avsnitt 5.1. för detaljerna i studierna). Incidensen prövarrapporterade

kardiovaskulära APTC händelser i de kombinerade fas 3-studierna (APEX, FACT och CONFIRMS-

studierna) var 0,7 jämfört med 0,6 händelser per 100 patientår. I de långsiktiga förlängningsstudierna

var incidensen prövarrapporterade APTC händelser 1,2 händelser per 100 patientår för febuxostat

respektive 0,6 för allopurinol. Inga statistiskt signifikanta skillnader fanns och inga orsakssamband

med febuxostat kunde fastställas. De riskfaktorer som identifierades hos dessa patienter var en

medicinsk anamnes på aterosklerotisk sjukdom och/eller hjärtinfarkt, eller på kronisk hjärtinsufficiens.

Läkemedelsinducerad allergi/överkänslighet

Sällsynta rapporter om allvarliga allergiska reaktioner/överkänslighetsreaktioner inklusive livshotande

Stevens-Johnson syndrom, toxisk epidermal nekrolys och akut anafylaktisk reaktion/chock har

inkommit efter marknadsföring. I de flesta fall inträffade dessa reaktioner under den första månadens

behandling med febuxostat. Vissa, men inte alla av dessa patienter rapporterade nedsatt njurfunktion

och/eller tidigare överkänslighet mot allopurinol. Allvarliga överkänslighetsreaktioner, inklusive

läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), var i vissa fall förenade med

feber, hematologisk påverkan, lever eller njurpåverkan.

Patienterna bör informeras om tecken och symtom och övervakas noggrant för symtom på allergiska

reaktioner/överkänslighetsreaktioner (se avsnitt 4.8).

Behandlingen med febuxostat bör avbrytas omedelbart om allvarliga allergiska

reaktioner/överkänslighetsreaktioner, inklusive Stevens-Johnson syndrom uppträder, eftersom tidig

seponering är förenat med en bättre prognos. Om en patient har utvecklat allergiska

reaktioner/överkänslighetsreaktioner inklusive Stevens-Johnson syndrom och akut anafylaktisk

reaktion/chock, får febuxostat aldrig återinsättas hos denna patient.

Akuta giktattacker

Febuxostatbehandling bör inte påbörjas förrän den akuta giktattacken har avklingat helt. Giktattacker

kan förekomma under initiering av behandling på grund av förändrade urinsyranivåer i serum, vilket

medför mobilisering av urat från vävnadsdepåer (se avsnitt 4.8 och 5.1). När febuxostatbehandling

påbörjas rekommenderas attackprofylax med NSAID eller kolkicin i minst 6 månader (se avsnitt 4.8).

Om en giktattack uppstår under behandling med febuxostat bör det inte sättas ut. Giktattacken bör

behandlas samtidigt, på ett sätt som är lämpligt för den enskilda patienten. Kontinuerlig behandling

med febuxostat minskar giktattackernas frekvens och intensitet.

Xantinutfällning

Hos patienter vars uratbildningshastighet är kraftigt förhöjd (t.ex. vid malign sjukdom och dess

behandling, Lesch-Nyhans syndrom) kan den absoluta xantinkoncentrationen i urinen i sällsynta fall

stiga tillräckligt mycket för att det ska ske en utfällning i urinvägarna. På grund av att erfarenhet

saknas, rekommenderas inte användning av febuxostat till dessa patienter.

Merkaptopurin/azatioprin

Febuxostat rekommenderas inte till patienter som samtidigt behandlas med merkaptopurin/azatioprin.

Där kombinationen inte kan undvikas bör patienter noga övervakas. En dosreducering av

merkaptopurin eller azatioprin rekommenderas för att undvika eventuella hematologiska effekter (se

avsnitt 4.5).

Organtransplanterade patienter

Febuxostat rekommenderas inte till dessa patienter eftersom erfarenhet från organtransplanterade

patienter saknas (se avsnitt 5.1).

Teofyllin

Samtidig administrering av febuxostat 80 mg och en engångsdos teofyllin 400 mg hos friska

försökspersoner visade avsaknad av farmakokinetiska interaktioner (se avsnitt 4.5). Febuxostat 80 mg

kan användas hos patienter som samtidigt behandlas med teofyllin utan risk för ökade plasmanivåer av

teofyllin. Inga data finns tillgängliga för febuxostat 120 mg.

Leverstörningar

Under de kombinerade kliniska fas 3-studierna observerades mindre avvikelser i leverfunktionstest

hos patienter som behandlades med febuxostat (5,0%). Leverfunktionstest rekommenderas innan

behandling med febuxostat påbörjas och därefter regelbundet baserat på klinisk bedömning (se avsnitt

5.1).

Sköldkörtelstörningar

Förhöjda TSH-värden (>5,5 mikroIE/ml) observerades hos patienter vid långtidsbehandling med

febuxostat (5,5%) i de långsiktiga, öppna förlängningsstudierna. Försiktighet ska iakttas när febuxostat

används hos patienter med förändrad sköldkörtelfunktion (se avsnitt 5.1).

Laktos

Febuxostattabletter innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör

inte använda detta läkemedel; galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Merkaptopurin/azatioprin

På grund av febuxostats verkningsmekanism när det gäller hämning av xantinoxidas, rekommenderas

inte samtidig användning.

Hämning av xantinoxidas med febuxostat kan orsaka ökade

plasmakoncentrationer av dessa läkemedel vilket leder till toxicitet (se avsnitt 4.4). Interaktionsstudier

med febuxostat med läkemedel som metaboliseras av xantinoxidas har inte utförts.

Det har inte genomförts några läkemedelsinteraktionsstudier på febuxostat och cytotoxisk kemoterapi.

Det finns inga tillgängliga data avseende febuxostats säkerhet vid cytotoxisk behandling.

Rosiglitazone/CYP2C8-substrat

Febuxostat visades vara en svag hämmare av CYP2D6

in vitro

. I en studie med friska försökspersoner

med samtidig administrering av 120 mg febuxostat dagligen och en oral engångsdos av rosiglitazon

4 mg hade ingen effekt på rosiglitazons farmakokinetik och dess metabolit N-desmetyl rosiglitazon,

vilket indikerar att febuxostat inte är en CYP 2C8- enzymhämmare

in vivo

. Således förväntas samtidig

administrering av febuxostat och rosiglitazon eller andra CYP2C8-substrat inte kräva någon

dosjustering för dessa ämnen.

Teofyllin

En interaktionsstudie med friska försökspersoner har genomförts med febuxostat, för att utvärdera om

hämning av xantinoxidas kan ge en förhöjd nivå av cirkulerande teofyllin såsom har rapporterats med

andra xantinoxidashämmare. Resultaten av studien visar att samtidig administrering av febuxostat

80 mg dagligen med en engångsdos teofyllin 400 mg inte har någon effekt på teofyllins

farmakokinetik eller säkerhet. Särskild försiktighet behöver därför inte iakttas när febuxostat 80 mg

och teofyllin ges samtidigt. Inga data finns tillgängliga för febuxostat 120 mg.

Naproxen och andra hämmare av glukuronidering

Febuxostatmetabolismen är beroende av uridinglukuronosyltransferas (UGT) enzymer. Läkemedel

som hämmar glukuronidering, såsom NSAID och probenecid, kan teoretiskt påverka elimineringen av

febuxostat. Hos friska försökspersoner var samtidig användning av febuxostat och naproxen 250 mg

två gånger dagligen förknippad med ökad febuxostatexponering (C

28%, AUC 41% och t

26%). I

kliniska studier var inte användning av naproxen eller andra NSAID/Cox-2-hämmare förknippad med

någon kliniskt signifikant ökning av biverkningar.

Febuxostat kan administreras samtidigt som naproxen utan att någon dosjustering av febuxostat eller

naproxen behövs.

Inducerare av glukuronidering

Potenta inducerare av UGT-enzymer kan eventuellt medföra ökad metabolism och minskad effekt av

febuxostat. Därför rekommenderas övervakning av urinsyranivåerna i serum under 1–2 veckor efter att

behandling med en potent inducerare av glukuronidering har påbörjats. Omvänt kan avbrytande av

behandling med en inducerare leda till förhöjda plasmanivåer av febuxostat.

Kolkicin/indometacin/hydroklortiazid/warfarin

Febuxostat kan administreras samtidigt som kolkicin eller indometacin utan att någon dosjustering av

febuxostat eller den samtidigt administrerade aktiva substansen behövs.

Det behövs ingen dosjustering av febuxostat när det administreras tillsammans med hydroklortiazid.

Det behövs ingen dosjustering av warfarin när det administreras tillsammans med febuxostat.

Administreringen av febuxostat (80 mg eller 120 mg en gång dagligen) tillsammans med warfarin har

ingen påverkan på warfarins farmakokinetik hos friska personer. Aktiviteterna för INR och faktor VII

påverkas inte heller av samtidig administreringen av febuxostat.

Desipramin/CYP2D6-substrat

Febuxostat visades vara en svag hämmare av CYP2D6

in vitro

I en studie på friska försökspersoner

gav 120 mg

febuxostat

dagligen en genomsnittlig ökning på 22% av AUC för desipramin, ett

CYP2D6-substrat, vilket indikerar en möjlig, svagt hämmande effekt av febuxostat på CYP2D6-

enzym

in vivo

. Alltså förväntas inte samtidig administrering av febuxostat och andra CYP2D6-substrat

kräva någon dosjustering av dessa substanser.

Antacida

Samtidigt intag av ett antacidum innehållande magnesiumhydroxid och aluminiumhydroxid har visats

fördröja absorptionen av febuxostat (ungefär 1 timme) och orsaka 32% minskning av C

, men ingen

signifikant förändring av AUC observerades. Febuxostat kan därför tas utan hänsyn till användning av

antacida.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Data från ett mycket begränsat antal graviditeter tyder inte på några skadliga effekter av febuxostat på

graviditeten eller fostrets/det nyfödda barnets hälsa. Djurstudier tyder inte på några direkta eller

indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling eller förlossning (se

avsnitt 5.3).

Risken för människa är okänd. Febuxostat skall inte användas under graviditet.

Amning

Det är inte känt om febuxostat utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat att denna aktiva substans

utsöndras i modersmjölk och försämrad utveckling hos diande ungar. Risk för det ammade barnet kan

inte uteslutas. Febuxostat skall inte användas under amning.

Fertilitet

Reproduktionsstudier på djur upp till 48 mg/kg/dag visade inga dosberoende negativa effekter på

fertilitet (se avsnitt 5.3). Effekten av febuxostat

på human fertilitet är okänd.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Somnolens, yrsel, parestesi och dimsyn har rapporterats vid användning av febuxostat.

Patienterna bör iaktta försiktighet när det gäller att framföra fordon, använda maskiner eller delta i

farliga aktiviteter tills de är tämligen säkra på att febuxostat

inte har någon negativ inverkan på den

egna prestationsförmågan.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligast rapporterade biverkningarna i kliniska studier (4 072 patienter behandlade med en dos på

minst 10 mg till 300 mg) och efter marknadsföring var giktanfall, onormal leverfunktion, diarré,

illamående, huvudvärk, utslag och ödem. Dessa biverkningars svårighetsgrad var mestadels lindriga

till måttliga. Sällsynta alvarliga överkänslighetsreaktioner mot febuxostat, vissa förenade med

systemiska symtom, har inträffat efter marknadsföring.

Lista över biverkningar i tabellform

Vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) och sällsynta

(≥

1/10 000, < 1/1 000)

biverkningar, förekom hos patienter som behandlats med febuxostat anges nedan.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1: Biverkningar i kombinerade, långsiktiga förlängda fas 3-studier och efter marknadsföring.

Blodet och lymfsystemet

Sällsynta

Pancytopeni, trombocytopeni

Immunsystemet

Sällsynta

Anafylaktisk reaktion*, läkemedelsöverkänslighet*

Endokrina systemet

Mindre vanliga

Förhöjda nivåer av sköldkörtelstimulerande hormon i blodet.

Ögon

Sällsynta

Dimsyn

Metabolism och nutrition

Vanliga

Giktanfall***

Mindre vanliga

Diabetes mellitus, hyperlipidemi, minskad aptit, viktökning

Sällsynta

Viktminskning, ökad aptit, anorexi

Psykiska störningar

Mindre vanliga

Sänkt libido, insomni

Sällsynta

Nervositet

Centrala och perifera

nervsystemet

Vanliga

Huvudvärk

Mindre vanliga

Yrsel, parestesi, hemipares, somnolens, förändrat smaksinne,

hypoestesi, hyposmi

Öron och balansorgan

Sällsynta

Tinnitus

Hjärtat

Mindre vanliga

Förmaksflimmer, palpitationer, onormalt EKG

Blodkärl

Mindre vanliga

Hypertoni, rodnad, blodvallning

Andningsvägar

Mindre vanliga

Dyspné, bronkit, övre luftvägsinfektion, hosta

Magtarmkanalen

Vanliga

Diarré

, illamående

Mindre vanliga

Buksmärta, utspänd buk, gastro-esofagal refluxsjukdom,

kräkningar, muntorrhet, dyspepsi, förstoppning, täta avföringar,

flatulens, mag-tarmbesvär

Sällsynta

Pankreatit, sår i munnen

Lever och gallvägar

Vanliga

Avvikande leverfunktionstest**

Mindre vanliga

Gallsten

Sällsynta

Hepatit, gulsot*, leverskada*

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Hudutslag (inklusive olika typer av utslag, inrapporterade med

lägre frekvens, se nedan)

Mindre vanliga

Dermatit, urtikaria, pruritus, missfärgning av huden, hudskador,

petekier, makulära utslag, makulopapulösa utslag, papulösa utslag

Sällsynta

Toxisk epidermal nekrolys*, Stevens-Johnson syndrom*,

angioödem*, läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska

symtom*, generaliserade utslag (allvarliga)*, erytem, exfoliativa

utslag, follikulära utslag, vesikulära utslag, pustulära utslag,

kliande utslag*, erytematösa utslag, morbilliforma utslag, alopeci,

hyperhidros

Muskuloskeletala systemet och

bindväv

Mindre vanliga

Artralgi, artrit, myalgi, muskuloskeletal smärta, muskelsvaghet,

muskelspasm, muskelspänning, bursit

Sällsynta

Rabdomyolys*, ledstelhet, muskuloskeletal stelhet

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Njursvikt, nefrolitiasis, hematuri, pollakisuri, proteinuri

Sällsynta

tubulointerstitiell nefrit*, urinträngningar

Reproduktionsorgan och

bröstkörtel

Mindre vanliga

Erektil dysfunktion

Allmänna symtom och/eller

symtom vid administreringsstället

Vanliga

Ödem

Mindre vanliga

Trötthet, bröstsmärta, obehag i bröstet

Sällsynta

Törst

Undersökningar

Mindre vanliga

Förhöjd amylasnivå i blodet, minskat antal trombocyter, minskat

antal vita blodkroppar, minskat antal lymfocyter, förhöjd

kreatinnivå i blodet, förhöjd kreatininnivå i blodet, sänkt

hemoglobinnivå, förhöjd ureanivå i blodet, förhöjda

triglyceridnivåer i blodet, förhöjd kolesterolhalt i blodet, minskad

hematokrit, förhöjd laktatdehydrogenasnivå i blodet, förhöjt

kalium i blodet

Sällsynta

Förhöjt blodsocker, förlängd aktiverad partiell tromboplastintid,

minskat antal röda blodkroppar, förhöjda alkaliska fosfataser i

blodet, förhöjt kreatinfosfokinas i blodet*

Biverkningar från erfarenhet efter marknadsföring.

Under behandling ses icke infektiös diarré och onormal leverfunktionstest i de

kombinerade fas 3 studierna oftare hos patienter som samtidigt behandlas med

kolkicin.

Se avsnitt 5.1 för förekomst av giktanfall i de enskilda randomiserade kontrollerade

fas 3 studierna.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Sällsynt har allvarliga överkänslighetsreaktioner mot febuxostat, inklusive Stevens-Johnson syndrom,

toxisk epidermal nekrolys och anafylaktisk reaktion/chock, inträffat efter marknadsföring. Stevens

Johnson syndrom och toxisk epidermal nekrolys kännetecknas av progressivt hudutslag förenat med

blåser eller slemhinnesår och ögonirritation. Överkänslighetsreaktioner mot febuxostat kan sättas i

samband med följande symtom: hudreaktioner kännetecknade av infiltrerade makulopapulösa utslag,

generaliserade eller exfoliativa utslag, men även hudskador, ansiktsödem, feber, hematologiska

störningar såsom trombocytopeni och eosinofili samt enstaka eller multipelt organengagemang (lever

och njure inklusive tubulointerstitiell nefrit) (se avsnitt 4.4).

Giktanfall var vanligt förekommande strax efter behandlingsstart och under de första månaderna.

Därefter avtog frekvensen av giktanfall med tiden. Profylax mot giktanfall rekommenderas (se avsnitt

4.2 och 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Patienter som fått en överdos ska behandlas med symtomatisk och stödjande vård.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel mot gikt, medel som hämmar produktionen av urinsyra,

ATC-kod: M04AA03

Verkningsmekanism

Urinsyra är slutprodukten i purinmetabolism hos människa och bildas i kaskaden hypoxantin

xantin

urinsyra. Båda stegen i ovanstående omvandlingar katalyseras av xantinoxidas. Febuxostat är ett 2-

aryltiazolderivat som uppnår den terapeutiska effekten att minska urinsyra i serum genom att selektivt

hämma xantinoxidas. Febuxostat är en potent, icke-purinselektiv hämmare av xantinoxidas (NP-

SIXO) med ett Ki-värde för hämning

in vitro

på mindre än en nanomolar. Febuxostat har visats ge en

potent hämning av både de oxiderade och reducerade formerna av xantinoxidas. Vid terapeutiska

koncentrationer hämmar inte febuxostat andra enzymer som är involverade i purin- eller

pyrimidinmetabolismen, såsom guanindeaminas, hypoxantinguaninfosforibosyltransferas,

orotatfosforibosyltransferas, orotidinmonofosfatdekarboxylas eller purinnukleosidfosforylas.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av

febuxostat

visades i tre pivotala fas 3-studier (de två pivotala APEX och FACT-studierna

och den ytterligare CONFIRMS-studien beskriven nedan), som genomfördes på 4 101 patienter med

hyperurikemi och gikt. I varje pivotal fas 3-studie visade

febuxostat

bättre förmåga att sänka och

bibehålla urinsyranivåerna i serum jämfört med allopurinol. Det primära effektmåttet i APEX och

FACT-studierna var andelen patienter vars 3 sista månatliga urinsyranivåer i serum var <6,0 mg/dl

(357 mikromol/l). I den ytterligare fas 3-studien CONFIRMS, vars resultat blev tillgängliga först efter

det att försäljningstillståndet för

febuxostat

var utfärdat, var det primära effektmåttet andelen patienter

vars urinsyranivå i serum var <6,0 mg/dl vid sista besöket. Inga patienter med organtransplantat har

inkluderats i dessa studier (se avsnitt 4.2).

APEX-studien:

Den allopurinol- och placebokontrollerade effektstudien på febuxostat (APEX) var en

randomiserad, dubbelblind, 28-veckors multicenterstudie i fas 3. Ettusensjuttiotvå (1 072) patienter

randomiserades: placebo (n=134),

febuxostat

80 mg dagligen (n=267),

febuxostat

120 mg dagligen

(n=269),

febuxostat

240 mg dagligen (n=134) eller allopurinol (300 mg dagligen [n=258] till

patienter med en utgångsnivå av serumkreatinin på

1,5 mg/dl, eller 100 mg dagligen [n=10] till

patienter med en utgångsnivå av serumkreatinin på >1,5 mg/dl och

2,0 mg/dl). För

säkerhetsutvärdering användes en dos om 240 mg febuxostat (2 gånger rekommenderad högsta dos).

APEX-studien visades vara statistiskt signifikant bättre i båda behandlingsarmarna med

febuxostat

80 mg dagligen och

febuxostat

120 mg dagligen jämfört med behandlingsarmen med de

konventionellt använda allopurinoldoserna 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) när det gällde att sänka

urinsyranivån i serum till under 6 mg/dl (357 mikromol/l) (se tabell 2 och figur 1).

FACT-studien:

Den febuxostat- och allopurinolkontrollerade prövningen (FACT) var en

randomiserad, dubbelblind, 52-veckors multicenterstudie i fas 3. Sjuhundrasextio (760) patienter

randomiserades:

febuxostat

80 mg dagligen (n=256),

febuxostat C

120 mg dagligen (n=251) eller

allopurinol 300 mg dagligen (n=253).

FACT-studien visade statistiskt signifikant överlägsenhet i båda behandlingsarmarna med f

ebuxostat

80 mg och

febuxostat

120 mg dagligen jämfört med behandlingsarmen med den konventionellt

använda allopurinoldosen 300 mg när det gällde att sänka och bibehålla urinsyranivån i serum under

6 mg/dl (357 mikromol/l).

Tabell 2 sammanfattar resultaten för det primära effektmåttet:

Tabell 2

Andel patienter med urinsyranivåer i serum <6,0 mg/dl (357 mikromol/l) de tre sista månatliga

besöken

Studie

Febuxostat

80 mg

dagligen

Febuxostat

120 mg

dagligen

Allopurinol

300/100 mg

dagligen

1

APEX

(28 veckor)

(n=262)

65%*

(n=269)

(n=268)

FACT

(52 veckor)

(n=255)

(n=250)

(n=251)

Kombinerade

resultat

(n=517)

*, #

(n=519)

(n=519)

resultat från patienter som fått antingen 100 mg dagligen (n=10: patienter

med serumkreatinin >1,5 och

2,0 mg/dl) eller 300 mg dagligen (n=509)

poolades för analyser.

* p<0,001 mot allopurinol,

p<0,001 mot 80 mg

Förmågan hos

febuxostat

att sänka urinsyranivåerna i serum var snabb och kvarstående. En sänkning

av urinsyranivån i serum till <6,0 mg/dl (357 mikromol/l) noterades vid besöket vecka 2 och kvarstod

under hela behandlingen. De genomsnittliga urinsyranivåerna i serum över tiden för varje

behandlingsgrupp i de två pivotala fas 3-studierna visas i figur 1.

Figur 1 Genomsnittliga urinsyranivåer i serum i kombinerade pivotala fas 3-studier

Observera:

509 patienter fick 300 mg allopurinol dagligen; 10 patienter med serumkreatinin >1,5 och

<2,0 mg/dl fick dosen 100 mg dagligen. (10 av 268 patienter i APEX-studien).

BL = baslinje, SEM = medelvärdets medelfel (standard error of the mean)

Genomsnittlig (±SEM) urinsyranivå i serum (mg/dl)

Placebo

Allopurinol

Febuxostat 80 mg

Febuxostat 120 mg

Febuxostat 240 mg

Vecka

240 mg febuxostat användes för att utvärdera säkerheten hos febuxostat vid dubbla rekommenderad

högsta dos.

CONFIRMS studien: CONFIRMS studien var en fas 3, randomiserad, kontrollerad, 26-veckors studie

för att utvärdera säkerhet och effekt av febuxostat 40 mg och 80 mg, jämfört med allopurinol 300 mg

eller 200 mg, hos patienter med gikt och hyperurikemi. Tvåtusentvåhundrasextionio (2 269) patienter

randomiserades:

febuxostat

40 mg dagligen (n = 757),

febuxostat

80 mg dagligen (n = 756) eller

allopurinol 300/200 mg dagligen (n = 756). Minst 65% av patienterna hade lindrig till måttlig

njurinsufficiens (med kreatininclearance 30-89 ml/min). Profylax mot giktanfall var obligatoriskt

under 26-veckors perioden.

Andelen patienter med urinsyranivåer i serum <6,0 mg/dl (357 mikromol/l) vid sista besöket var 45%

för febuxostat 40 mg, 67% för febuxostat 80 mg, respektive 42% för allopurinol 300/200 mg.

Primärt effektmått i subgruppen med patienter med nedsatt njurfunktion

APEX-studien utvärderade effekten hos 40 patienter med nedsatt njurfunktion (dvs. utgångsnivå av

serumkreatinin >1,5 mg/dl och

2,0 mg/dl). Hos patienter med nedsatt njurfunktion, vilka

randomiserades till att få allopurinol, var högsta tillåtna dos 100 mg dagligen.

Febuxostat

uppnådde

det primära effektmåttet hos 44% (80 mg dagligen), 45% (120 mg dagligen) och 60% (240 mg

dagligen) av patienterna jämfört med 0% i grupperna med allopurinol 100 mg dagligen och placebo.

Det fanns inga kliniskt signifikanta skillnader i procentuell sänkning av urinsyrakoncentrationen i

serum hos friska försökspersoner oavsett njurfunktion (58% i gruppen med normal njurfunktion och

55% i gruppen med kraftigt nedsatt njurfunktion).

En analys hos patienter med gikt och nedsatt njurfunktion var prospektivt definierad i CONFIRMS-

studien och visade att febuxostat var signifikant mer effektivt att sänka nivån av urinsyra i serum till

<6 mg/dl jämfört med allopurinol 300 mg/200 mg hos patienter som hade gikt med lindrigt till måttligt

nedsatt njurfunktion (65% av studerade patienter).

Primärt effektmått i subgruppen med patienter med urinsyranivå i serum ≥ 10 mg/dl

Ungefär 40% av patienterna (kombinerad APEX och FACT) hade en utgångsnivå av urinsyra i serum

på ≥10 mg/dl. I denna subgrupp uppnådde

febuxostat

det primära effektmåttet (urinsyranivå i serum

<6,0 mg/dl vid de sista 3 besöken) hos 41% (80 mg dagligen), 48% (120 mg dagligen) och 66%

(240 mg dagligen) av patienterna jämfört med 9% i gruppen med allopurinol 300 mg/100 mg dagligen

och 0% i placebogruppen.

I CONFIRMS-studien var andelen patienter som uppnådde det primära effektmåttet (urinsyranivå i

serum < 6,0 mg/dl vid sista besöket) för patienter med en utgångsnivå av urinsyra i serum på

≥10 mg/dl vilka behandlades med febuxostat 40 mg en gång dagligen 27% (66/249), med febuxostat

80 mg en gång dagligen 49% (125/254), respektive med allopurinol 300 mg/200 mg en gång dagligen

31% (72/230).

Kliniska resultat: andel patienter som behövde få behandling för en giktattack

APEX studie: Under de 8 veckornas profylax, krävde en större andel av patienterna i

behandlingsgruppen febuxostat 120 mg (36%) behandling mot giktanfall jämfört med grupperna som

fick febuxostat 80 mg (28%), allopurinol 300 mg (23%) och placebo (20%). Anfallen ökade efter

profylaxtiska perioden och minskade därefter gradvist med tiden. Mellan 46% och 55% av patienterna

fick behandling mot giktanfall mellan vecka 8 och vecka 28. Under studiens sista 4 veckor (veckor 24-

28) observerades giktanfall hos 15% (febuxostat 80, 120 mg), respektive 14% (allopurinol 300 mg)

och 20% (placebo) av patienterna.

FACT studie: Under de 8 veckornas profylax, krävde en större andel av patienterna i

behandlingsgruppen febuxostat 120 mg (36%) behandling mot giktanfall jämfört med grupperna som

fick febuxostat 80 mg (22%) och allopurinol 300 mg (21%). Efter 8 veckors profylax ökade incidenten

av giktanfall och minskade därefter gradvist med tiden (64% respektive 70% av patienter behandlades

mot giktanfall i perioden vecka 8 - 52). Under studiens sista 4 veckor (veckor 49-52) observerades

giktanfall hos 6-8% (febuxostat 80 mg, 120 mg och 11% (allupurinol 300 mg) av patienterna.

Andelen patienter som behövde få behandling för en giktattack (APEX- och FACT-studien) var

numeriskt lägre i grupperna som uppnådde en genomsnittlig uratnivå i serum på <6,0 mg/dl,

<5,0 mg/dl eller <4,0 mg/dl jämfört med gruppen som uppnådde en genomsnittlig uratnivå i serum på

≥6,0 mg/dl under de sista 32 veckorna av behandlingsperioden (intervallen vecka 20–24 till vecka 49–

52).

Under CONFIRMS-studien var andelen patienter som behövde behandling för giktattacker (Dag 1 till

månad 6) 31% och 25% för febuxostat 80 mg- respektive allopurinolgrupperna. Ingen skillnad sågs

mellan febuxostat 80 mg och 40 mg grupperna i andelen patienter som behövde behandling för

giktattacker.

Långsiktiga, öppna förlängningsstudier

EXCEL-studien (C02-021): EXCEL-studien var en treårig, fas 3, öppen, multicenter randomiserad,

allopurinol-kontrollerad, utökad säkerhetsstudie för patienter som hade avslutat de pivotala fas 3-

studierna (APEX eller FACT). Totalt 1086 patienter inkluderades:

febuxostat

80 mg dagligen (n =

649), f

ebuxostat

120 mg dagligen (n = 292) och allopurinol 300/100 mg dagligen (n = 145). Cirka

69% av patienterna krävde ingen behandlingsförändring för att uppnå en final stabil behandling.

Patienter som hade 3 på varandra följande urinsyranivåer i serum > 6,0 mg/dl togs ur studien.

Urinsyranivån i serum kvarstod över tid (dvs. 91% och 93% av patienterna med initial behandling med

febuxostat 80 mg respektive 120 mg, hade en urinsyranivå i serum < 6 mg/dl vid månad 36).

Tre års data visade en sänkning av incidensen av giktattacker så att mindre än 4% av patienterna

behövde få behandling för en attack (dvs. mer än 96% av patienterna behövde inte få behandling för

en attack) vid månad 16-24 och vid månad 30-36.

46% och 38% av patienterna med en final stabil behandling med febuxostat 80 respektive 120 mg en

gång dagligen, hade en fullständig upplösning av den primära, palperbara tofin från baslinjen till sista

besök.

FOCUS studie (TMX-01-005) var en 5 årig, fas 2, öppen, multicenter, utökad säkerhetsstudie för

patienter som slutfört febuxostat 4 veckors dubbelblinddosering i studie TMX-00-004.

116 patienter rekryterades och fick initialt febuxostat 80 mg dagligen. 62% av patienterna krävde

ingen dosjustering för att bibehålla urinsyranivån i serum < 6 mg/dl, och 38% av patienterna krävde en

dosjustering för att uppnå en final stabil dos.

Andelen patienter med urinsyranivå i serum <6,0 mg/dl (357 mikromol/l) vid sista besöket var större

än 80% (81-100%) vid varje febuxostatdos.

Under de kliniska fas 3-studierna observerades mindre avvikelser i leverfunktionstest hos patienter

som behandlades med febuxostat (5,0%). Dessa frekvenser var likartade dem som rapporterats för

allopurinol (4,2%) (se avsnitt 4.4). Förhöjda TSH-värden (>5,5 mikroIE/ml) observerades hos

patienter som stod på långtidsbehandling med febuxostat (5,5%) och hos patienter som stod på

allopurinol (5,8%) i de långsiktiga, öppna förlängningsstudierna (se avsnitt 4.4).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Hos friska försökspersoner ökade de maximala plasmakoncentrationerna (C

) och arean under

plasmakoncentration/tid-kurvan (AUC) för febuxostat på ett dosproportionellt sätt efter engångsdoser

och upprepade doser på 10 mg till 120 mg. För doser mellan 120 mg och 300 mg observerades en mer

än dosproportionell ökning av AUC för febuxostat. Det förekommer ingen märkbar ackumulering när

doser på 10 mg till 240 mg administreras var 24:e timme. Febuxostat har en synbar, genomsnittlig

terminal elimineringshalveringstid (t

) på ungefär 5 till 8 timmar.

Populationsfarmakokinetiska/farmakodynamiska analyser genomfördes på 211 patienter med

hyperurikemi och gikt, vilka behandlades med febuxostat

40–240 mg dagligen. Generellt sett

överensstämmer de farmakokinetiska parametrar som beräknats utifrån dessa analyser för febuxostat

med dem som erhållits hos friska försökspersoner, vilket indikerar att friska försökspersoner är

representativa för farmakokinetiska/farmakodynamiska utvärderingar i patientpopulationen med gikt.

Absorption

Febuxostat absorberas snabbt (t

på 1,0–1,5 timmar) och väl (minst 84%). Efter engångsdoser eller

upprepade orala doser på 80 och 120 mg dagligen, är C

ca 2,8–3,2 mikrog/ml respektive 5,0–

5,3 mikrog/ml. Absolut biotillgänglighet för febuxostats tablettformulering har inte studerats.

Efter upprepade orala doser på 80 mg en gång dagligen eller en engångsdos på 120 mg tillsammans

med en måltid med högt fettinnehåll, sänktes C

med 49% respektive 38% och AUC med 18%

respektive 16%. Ingen kliniskt signifikant förändring i procentuell sänkning av

urinsyrakoncentrationen i serum observerades dock när detta testades (80 mg upprepad dos).

Febuxostat

kan alltså tas utan hänsyn till mat.

Distribution

Den skenbara distributionsvolymen vid steady-state (V

/F) för febuxostat varierar mellan 29 och 75 l

efter orala doser på 10–300 mg. Febuxostats plasmaproteinbindning är ca 99,2% (främst till albumin)

och är konstant i det koncentrationsområde som uppnås med doserna 80 och 120 mg.

Plasmaproteinbindningen av aktiva metaboliter varierar mellan ca 82% och 91%.

Metabolism

Febuxostat metaboliseras i stor omfattning genom konjugering via enzymsystemet

uridindifosfatglukuronosyltransferas (UDPGT) och oxideras via cytokrom P450 (CYP)-systemet. Fyra

farmakologiskt aktiva hydroxylmetaboliter har identifierats, av vilka tre förekommer i plasma hos

människa.

In vitro

-studier med humana levermikrosomer visade att dessa oxidativa metaboliter främst

bildades av CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 eller CYP2C9 och febuxostatglukuronid bildades främst av

UGT 1A1, 1A8 och 1A9.

Eliminering

Febuxostat elimineras via såväl lever som njurar. Efter en 80 mg oral dos av

C-märkt febuxostat,

återfanns ca 49% av dosen i urinen som oförändrat febuxostat (3%), acylglukuroniden av den aktiva

substansen (30%), dess kända oxidativa metaboliter och deras konjugat (13%) och andra okända

metaboliter (3%). Förutom urinutsöndring återfanns ca 45% av dosen i feces som oförändrat

febuxostat (12%), acylglukuroniden av den aktiva substansen (1%), dess kända oxidativa metaboliter

och deras konjugat (25%) och andra okända metaboliter (7%).

Nedsatt njurfunktion

Efter upprepade doser på 80 mg febuxostat

hos patienter med lindrigt, måttligt eller kraftigt nedsatt

njurfunktion förändrades inte C

för febuxostat, jämfört med försökspersoner med normal

njurfunktion. Genomsnittlig total AUC för febuxostat ökade ca 1,8 gånger från 7,5 mikrog

.

h/ml i

gruppen med normal njurfunktion till 13,2 mikrog

.

h/ml i gruppen med kraftigt nedsatt njurfunktion.

och AUC för aktiva metaboliter ökade upp till 2 respektive 4 gånger. Det behövs dock ingen

dosjustering hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Efter upprepade doser på 80 mg febuxostat

hos patienter med lindrigt (Child-Pugh klass A) eller

måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion, förändrades inte C

och AUC för febuxostat och

dess metaboliter signifikant, jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion. Inga studier har

genomförts på patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).

Ålder

Inga signifikanta förändringar av AUC för febuxostat eller dess metaboliter observerades efter

upprepade orala doser av febuxostat

hos äldre jämfört med yngre friska försökspersoner.

Kön

Efter upprepade orala doser av febuxostat

var C

och AUC 24% respektive 12% högre hos kvinnor

än hos män. Viktkorrigerade C

och AUC var dock likartade mellan könen. Ingen dosjustering för

kön behövs.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Effekter i icke-kliniska studier observerades i allmänhet vid exponeringar som låg klart över maximal

exponering hos människa.

Karcinogenicitet, mutagenicitet och försämrad fertilitet

Hos hanråttor fann man en statistiskt signifikant ökad frekvens av tumörer i urinblåsan (papillom och

karcinom i övergångsepitel) endast i samband med xantinstenar i högdosgruppen, vid ungefär 11

gånger human exponering. Det noterades ingen signifikant ökning av några andra tumörer hos vare sig

han- eller honmöss eller råttor. Dessa fynd anses bero på artspecifik purinmetabolism och

urinsammansättning, och har ingen relevans för klinisk användning.

Gängse studier avseende gentoxicitet visade inte några biologiskt relevanta gentoxiska effekter av

febuxostat.

Febuxostat i orala doser på upp till 48 mg/kg/dag visade sig inte ha någon effekt på fertilitet och

reproduktionsförmåga hos han- och honråttor.

Det fanns inga tecken på försämrad fertilitet, teratogena effekter eller fosterskador orsakade av

febuxostat. I höga doser förekom maternell toxicitet åtföljd av sänkt överlevnadsindex och reducerad

utveckling hos avkomman hos råtta vid ca 4,3 gånger den humana exponeringen. Teratologiska studier

som genomförts på dräktiga råttor vid ca 4,3 gånger, och dräktiga kaniner, vid ca 13 gånger human

exponering visade inte några teratogena effekter.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktos

Mikrokristallin cellulosa

Magnesiumstearat

Hydroxipropylcellulosa

Kroskarmellosnatrium

Kolloidal hydratiserad kiseldioxid

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Krospovidon

Talk

Tablettdragering

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Etylcellulosa

Järnoxid, gul (E172)

Triacetin

Järnoxid, svart (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år.

För burkar: Använd inom 180 dagar från första öppningstillfället

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

(PVC/oPA/Alu)/Alu (inbyggt torkmedel) blisterförpackning om 14, 28, 84 tabletter,

kalenderblisterförpackning om 28, 84 tabletter och perforerade endosblisterförpackningar om 28 × 1

tabletter.

HDPE-burk med skruvkork av polypropen (PP) med torkmedel som innehåller 28 eller 84 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69 800 Saint Priest

Frankrike

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/17/1194/001

EU/1/17/1194/002

EU/1/17/1194/003

EU/1/17/1194/004

EU/1/17/1194/005

EU/1/17/1194/006

EU/1/17/1194/007

EU/1/17/1194/008

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Febuxostat Mylan

120 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 120mg febuxostat.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje tablett innehåller 354,0 mg laktos

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

En gul, kapselformad, bikonvex tablett, cirka 18 × 8 mm, präglad med M på ena sidan av tabletten och

FX4 på andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Febuxostat Mylan

är indicerat för behandling av kronisk hyperurikemi vid tillstånd då uratutfällning

redan har skett (inklusive anamnes på, eller förekomst av, tofus och/eller giktartrit).

Febuxostat Mylan

är indicerat för förebyggande och behandling av hyperurikemi hos vuxna patienter

som genomgår kemoterapi för hematologiska maligniteter och som har medelhög eller hög risk för

tumörlyssyndrom (TLS).

Febuxostat Mylan

är indicerat till vuxna.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Gikt:

Rekommenderad oral dos av Febuxostat Mylan

är 80 mg en gång dagligen utan hänsyn till mat. Om

urinsyranivån i serum är >6 mg/dl (357 mikromol/l) efter 2–4 veckor, kan Febuxostat Mylan 120 mg

en gång dagligen övervägas.

Febuxostat Mylan

verkar tillräckligt snabbt för att möjliggöra omtest av urinsyranivån i serum efter 2

veckor. Det terapeutiska målet är att minska och bibehålla urinsyranivån i serum under 6 mg/dl

(357 μmol/l).

Profylax mot giktanfall i minst 6 månader rekommenderas (se avsnitt 4.4).

Tumörlyssyndrom

Rekommenderad oral dos av Febuxostat Mylan är 120 mg en gång dagligen utan hänsyn till mat.

Febuxostat Mylan

ska påbörjas två dagar innan cytotoxisk behandling inleds och ska fortsättas i minst

7 dagar; behandlingstiden kan likväl förlängas upp till 9 dagar beroende på kemoterapins längd och

klinisk bedömning.

Äldre

Ingen dosjustering behövs för äldre personer (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Effekt och säkerhet har inte utvärderats fullständigt hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion

(kreatininclearance <30 ml/min, se avsnitt 5.2).

Det behövs ingen dosjustering hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Effekt och säkerhet av febuxostat har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion

(Child-Pugh klass C).

Gikt: Rekommenderad dos till patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion är 80 mg. Begränsad

information finns tillgänglig från patienter med måttligt nedsatt leverfunktion.

Tumörlyssyndrom: i den pivotala fas 3 -studien (FLORENCE) uteslöts endast individer med kraftigt

nedsatt leverfunktion från studien. Ingen dosjustering krävdes för de inkluderade patienterna på grund

av leverfunktionen.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för f

ebuxostat

för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Oral användning

Febuxostat Mylan

ska tas via munnen och kan tas med eller utan mat.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 (se också

avsnitt 4.8).

4.4

Varningar och försiktighet

Kardiovaskulär sjukdom

Behandling av kronisk hyperurikemi

Behandling med febuxostat hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller kronisk hjärtinsufficiens

rekommenderas inte.

En numeriskt högre incidens av prövarrapporterade kardiovaskulära APTC-händelser (definierade

slutpunkter från det antitrombotiska Trialist samarbetet (APTC) inklusive kardiovaskulär död, icke-

fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke) observerades i den totala febuxostatgruppen jämfört med

allopurinolgruppen i APEX- och FACT-studierna (1,3 mot 0,3 händelser per 100 patientår), men inte i

CONFIRMS-studien (se avsnitt 5.1. för detaljerna i studierna). Incidensen prövarrapporterade

kardiovaskulära APTC händelser i de kombinerade fas 3-studierna (APEX, FACT och CONFIRMS-

studierna) var 0,7 jämfört med 0,6 händelser per 100 patientår. I de långsiktiga förlängningsstudierna

var incidensen prövarrapporterade APTC händelser 1,2 händelser per 100 patientår för febuxostat

respektive 0,6 för allopurinol. Inga statistiskt signifikanta skillnader fanns och inga orsakssamband

med febuxostat kunde fastställas. De riskfaktorer som identifierades hos dessa patienter var en

medicinsk anamnes på aterosklerotisk sjukdom och/eller hjärtinfarkt, eller på kronisk hjärtinsufficiens.

Förebyggande och behandling av hyperurikemi hos patienter med risk för TLS

Hos patienter som behandlas med f

ebuxostat

och som genomgår kemoterapi för hematologiska

maligniteter samt har medelhög eller hög risk för tumörlyssyndrom (TLS) bör hjärtfunktionen

övervakas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Läkemedelsinducerad allergi/överkänslighet

Sällsynta rapporter om allvarliga allergiska reaktioner/överkänslighetsreaktioner inklusive livshotande

Stevens-Johnson syndrom, toxisk epidermal nekrolys och akut anafylaktisk reaktion/chock har

inkommit efter marknadsföring. I de flesta fall inträffade dessa reaktioner under den första månadens

behandling med febuxostat. Vissa, men inte alla av dessa patienter rapporterade nedsatt njurfunktion

och/eller tidigare överkänslighet mot allopurinol. Allvarliga överkänslighetsreaktioner, inklusive

läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), var i vissa fall förenade med

feber, hematologisk påverkan, lever eller njurpåverkan.

Patienterna bör informeras om tecken och symtom och övervakas noggrant för symtom på allergiska

reaktioner/överkänslighetsreaktioner (se avsnitt 4.8). Behandlingen med febuxostat bör avbrytas

omedelbart om allvarliga allergiska reaktioner/överkänslighetsreaktioner, inklusive Stevens-Johnson

syndrom uppträder, eftersom tidig seponering är förenat med en bättre prognos. Om en patient har

utvecklat allergiska reaktioner/överkänslighetsreaktioner inklusive Stevens-Johnson syndrom och akut

anafylaktisk reaktion/chock, får febuxostat aldrig återinsättas hos denna patient.

Akuta giktattacker

Febuxostatbehandling bör inte påbörjas förrän den akuta giktattacken har avklingat helt. Giktattacker

kan förekomma under initiering av behandling på grund av förändrade urinsyranivåer i serum, vilket

medför mobilisering av urat från vävnadsdepåer (se avsnitt 4.8 och 5.1). När febuxostatbehandling

påbörjas rekommenderas attackprofylax med NSAID eller kolkicin i minst 6 månader (se avsnitt 4.8).

Om en giktattack uppstår under behandling med febuxostat bör det inte sättas ut. Giktattacken bör

behandlas samtidigt, på ett sätt som är lämpligt för den enskilda patienten. Kontinuerlig behandling

med febuxostat minskar giktattackernas frekvens och intensitet.

Xantinutfällning

Hos patienter vars uratbildningshastighet är kraftigt förhöjd (t.ex. vid malign sjukdom och dess

behandling, Lesch-Nyhans syndrom) kan den absoluta xantinkoncentrationen i urinen i sällsynta fall

stiga tillräckligt mycket för att det ska ske en utfällning i urinvägarna. Detta har inte observerats i den

pivotala studien med f

ebuxostat

vid tumörlyssyndrom. På grund av att erfarenhet saknas,

rekommenderas inte användning av febuxostat till patienter med Lesch-Nyhans syndrom.

Merkaptopurin/azatioprin

Febuxostat rekommenderas inte till patienter som samtidigt behandlas med merkaptopurin/azatioprin.

Där kombinationen inte kan undvikas bör patienter noga övervakas. En dosreducering av

merkaptopurin eller azatioprin rekommenderas för att undvika eventuella hematologiska effekter (se

avsnitt 4.5).

Organtransplanterade patienter

Febuxostat rekommenderas inte till dessa patienter eftersom erfarenhet från organtransplanterade

patienter saknas (se avsnitt 5.1).

Teofyllin

Samtidig administrering av febuxostat 80 mg och en engångsdos teofyllin 400 mg hos friska

försökspersoner visade avsaknad av farmakokinetiska interaktioner (se avsnitt 4.5). Febuxostat 80 mg

kan användas hos patienter som samtidigt behandlas med teofyllin utan risk för ökade plasmanivåer av

teofyllin.

Inga data finns tillgängliga för febuxostat 120 mg.

Leverstörningar

Under de kombinerade kliniska fas 3-studierna observerades mindre avvikelser i leverfunktionstest

hos patienter som behandlades med febuxostat (5,0%). Leverfunktionstest rekommenderas innan

behandling med febuxostat påbörjas och därefter regelbundet baserat på klinisk bedömning (se avsnitt

5.1).

Sköldkörtelstörningar

Förhöjda TSH-värden (>5,5 mikroIE/ml) observerades hos patienter vid långtidsbehandling med

febuxostat (5,5%) i de långsiktiga, öppna förlängningsstudierna. Försiktighet ska iakttas när febuxostat

används hos patienter med förändrad sköldkörtelfunktion (se avsnitt 5.1).

Laktos

Febuxostattabletter innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör

inte användadetta läkemedel; galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Merkaptopurin/azatioprin

På grund av febuxostats verkningsmekanism när det gäller hämning av xantinoxidas, rekommenderas

inte samtidig användning.

Hämning av xantinoxidas med febuxostat kan orsaka ökade

plasmakoncentrationer av dessa läkemedel vilket leder till toxicitet (se avsnitt 4.4). Interaktionsstudier

med febuxostat med läkemedel som metaboliseras av xantinoxidas har inte utförts.

Det har inte genomförts några läkemedelsinteraktionsstudier på febuxostat och cytotoxisk kemoterapi.

I den pivotala studien vid tumörlyssyndrom administrerades febuxostat 120 mg dagligen till patienter

som genomgick flera kemoterapikurer, inklusive monoklonala antikroppar. Emellertid utforskades inte

interaktioner mellan läkemedel och mellan läkemedel och sjukdom under denna studie. Därför kan

möjliga interaktioner med något cytotoxiskt läkemedel som tillförs samtidigt inte uteslutas.

Rosiglitazone/CYP2C8-substrat

Febuxostat visades vara en svag hämmare av CYP2D6

in vitro

. I en studie med friska försökspersoner

med samtidig administrering av 120 mg febuxostat dagligen och en oral engångsdos av rosiglitazon

4 mg hade ingen effekt på rosiglitazons farmakokinetik och dess metabolit N-desmetyl rosiglitazon,

vilket indikerar att febuxostat inte är en CYP 2C8- enzymhämmare

in vivo

. Således förväntas samtidig

administrering av febuxostat och rosiglitazon eller andra CYP2C8-substrat inte kräva någon

dosjustering för dessa ämnen.

Teofyllin

En interaktionsstudie med friska försökspersoner har genomförts med febuxostat, för att utvärdera om

hämning av xantinoxidas kan ge en förhöjd nivå cirkulerande teofyllin såsom har rapporterats med

andra xantinoxidashämmare. Resultaten av studien visar att samtidig administrering av febuxostat

80 mg dagligen med en engångsdos teofyllin 400 mg inte har effekt på teofyllins farmakokinetik eller

säkerhet. Särskild försiktighet behöver därför inte iakttas när febuxostat 80 mg och teofyllin ges

samtidigt. Inga data finns tillgängliga för febuxostat 120 mg.

Naproxen och andra hämmare av glukuronidering

Febuxostatmetabolismen är beroende av uridinglukuronosyltransferas (UGT) enzymer. Läkemedel

som hämmar glukuronidering, såsom NSAID och probenecid, kan teoretiskt påverka elimineringen av

febuxostat. Hos friska försökspersoner var samtidig användning av febuxostat och naproxen 250 mg

två gånger dagligen förknippad med ökad febuxostatexponering (C

28%, AUC 41% och t

26%). I

kliniska studier var inte användning av naproxen eller andra NSAID/Cox-2-hämmare förknippad med

någon kliniskt signifikant ökning av biverkningar.

Febuxostat kan administreras samtidigt som naproxen utan att någon dosjustering av febuxostat eller

naproxen behövs.

Inducerare av glukuronidering

Potenta inducerare av UGT-enzymer kan eventuellt medföra ökad metabolism och minskad effekt av

febuxostat. Därför rekommenderas övervakning av urinsyranivåerna i serum under 1–2 veckor efter att

behandling med en potent inducerare av glukuronidering har påbörjats. Omvänt kan avbrytande av

behandling med en inducerare leda till förhöjda plasmanivåer av febuxostat.

Kolkicin/indometacin/hydroklortiazid/warfarin

Febuxostat kan administreras samtidigt som kolkicin eller indometacin utan att någon dosjustering av

febuxostat eller den samtidigt administrerade aktiva substansen behövs.

Det behövs ingen dosjustering av febuxostat när det administreras tillsammans med hydroklortiazid.

Det behövs ingen dosjustering av warfarin när det administreras tillsammans med febuxostat.

Administreringen av febuxostat (80 mg eller 120 mg en gång dagligen) tillsammans med warfarin har

ingen påverkan på warfarins farmakokinetik hos friska personer. Aktiviteterna för INR och faktor VII

påverkas inte heller av samtidig administreringen av febuxostat.

Desipramin/CYP2D6-substrat

Febuxostat visades vara en svag hämmare av CYP2D6

in vitro

I en studie på friska försökspersoner

gav 120 mg

febuxostat

dagligen en genomsnittlig ökning på 22% av AUC för desipramin, ett

CYP2D6-substrat, vilket indikerar en möjlig, svagt hämmande effekt av febuxostat på CYP2D6-

enzym

in vivo

. Alltså förväntas inte samtidig administrering av febuxostat och andra CYP2D6-substrat

kräva någon dosjustering av dessa substanser.

Antacida

Samtidigt intag av ett antacidum innehållande magnesiumhydroxid och aluminiumhydroxid har visats

fördröja absorptionen av febuxostat (ungefär 1 timme) och orsaka 32% minskning av C

, men ingen

signifikant förändring av AUC observerades. Febuxostat kan därför tas utan hänsyn till användning av

antacida.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Data från ett mycket begränsat antal graviditeter tyder inte på några skadliga effekter av febuxostat på

graviditeten eller fostrets/det nyfödda barnets hälsa. Djurstudier tyder inte på några direkta eller

indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling eller förlossning (se

avsnitt 5.3).

Risken för människa är okänd. Febuxostat skall inte användas under graviditet.

Amning

Det är inte känt om febuxostat utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat att denna aktiva substans

utsöndras i modersmjölk och försämrad utveckling hos diande ungar. Risk för det ammade barnet kan

inte uteslutas. Febuxostat skall inte användas under amning.

Fertilitet

Reproduktionsstudier på djur upp till 48 mg/kg/dag visade inga dosberoende negativa effekter på

fertilitet (se avsnitt 5.3). Effekten av

febuxostat

på human fertilitet är okänd.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Somnolens, yrsel, parestesi och dimsyn har rapporterats vid användning av febuxostat. Patienterna bör

iaktta försiktighet när det gäller att framföra fordon, använda maskiner eller delta i farliga aktiviteter

tills de är tämligen säkra på att

febuxostat

inte har någon negativ inverkan på den egna

prestationsförmågan.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligast rapporterade biverkningarna i kliniska studier (4 072 patienter behandlade med en dos på

minst 10 mg till 300 mg) och efter marknadslansering av produkten hos patienter med gikt var

giktanfall, onormal leverfunktion, diarré, illamående, huvudvärk, utslag och ödem. Dessa

biverkningars svårighetsgrad var mestadels lindriga till måttliga. Sällsynta alvarliga

överkänslighetsreaktioner mot febuxostat, vissa förenade med systemiska symtom, har inträffat efter

marknadsföring.

Lista över biverkningar i tabellform

Vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) och sällsynta

(≥

1/10 000, < 1/1 000)

biverkningar, förekom hos patienter som behandlats med febuxostat anges nedan.

Frekvenserna är baserade på studier och erfarenheter efter marknadslansering av produkten hos

patienter med gikt.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1: Biverkningar i kombinerade, långsiktiga förlängda fas 3-studier och efter

marknadslansering av produkten hos patienter med gikt.

Blodet och lymfsystemet

Sällsynta

Pancytopeni, trombocytopeni

Immunsystemet

Sällsynta

Anafylaktisk reaktion*, läkemedelsöverkänslighet*

Endokrina systemet

Mindre vanliga

Förhöjda nivåer av sköldkörtelstimulerande hormon i blodet.

Ögon

Sällsynta

Dimsyn

Metabolism och nutrition

Vanliga

Giktanfall***

Mindre vanliga

Diabetes mellitus, hyperlipidemi, minskad aptit, viktökning

Sällsynta

Viktminskning, ökad aptit, anorexi

Psykiska störningar

Mindre vanliga

Sänkt libido, insomni

Sällsynta

Nervositet

Centrala och perifera

nervsystemet

Vanliga

Huvudvärk

Mindre vanliga

Yrsel, parestesi, hemipares, somnolens, förändrat smaksinne,

hypoestesi, hyposmi

Öron och balansorgan

Sällsynta

Tinnitus

Hjärtat

Mindre vanliga

Förmaksflimmer, palpitationer, onormalt EKG, vänstersidigt

grenblock (se Tumörlyssyndrom), sinustakykardi (se

Tumörlyssyndrom)

Blodkärl

Mindre vanliga

Hypertoni, rodnad, blodvallning, blödning (se Tumörlyssyndrom)

Andningsvägar

Mindre vanliga

Dyspné, bronkit, övre luftvägsinfektion, hosta

Magtarmkanalen

Vanliga

Diarré

, illamående

Mindre vanliga

Buksmärta, utspänd buk, gastro-esofagal refluxsjukdom,

kräkningar, muntorrhet, dyspepsi, förstoppning, täta avföringar,

flatulens, mag-tarmbesvär

Sällsynta

Pankreatit, sår i munnen

Lever och gallvägar

Vanliga

Avvikande leverfunktionstest**

Mindre vanliga

Gallsten

Sällsynta

Hepatit, gulsot*, leverskada*

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Hudutslag (inklusive olika typer av utslag, inrapporterade med

lägre frekvens, se nedan)

Mindre vanliga

Dermatit, urtikaria, pruritus, missfärgning av huden, hudskador,

petekier, makulära utslag, makulopapulösa utslag, papulösa utslag

Sällsynta

Toxisk epidermal nekrolys*, Stevens-Johnson syndrom*,

angioödem*, läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska

symtom*, generaliserade utslag (allvarliga)*, erytem, exfoliativa

utslag, follikulära utslag, vesikulära utslag, pustulära utslag,

kliande utslag*, erytematösa utslag, morbilliforma utslag, alopeci,

hyperhidros

Muskuloskeletala systemet och

bindväv

Mindre vanliga

Artralgi, artrit, myalgi, muskuloskeletal smärta, muskelsvaghet,

muskelspasm, muskelspänning, bursit

Sällsynta

Rabdomyolys*, ledstelhet, muskuloskeletal stelhet

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Njursvikt, nefrolitiasis, hematuri, pollakisuri, proteinuri

Sällsynta

tubulointerstitiell nefrit*, urinträngningar

Reproduktionsorgan och

bröstkörtel

Mindre vanliga

Erektil dysfunktion

Allmänna symtom och/eller

symtom vid administreringsstället

Vanliga

Ödem

Mindre vanliga

Trötthet, bröstsmärta, obehag i bröstet

Sällsynta

Törst

Undersökningar

Mindre vanliga

Förhöjd amylasnivå i blodet, minskat antal trombocyter, minskat

antal vita blodkroppar, minskat antal lymfocyter, förhöjd

kreatinnivå i blodet, förhöjd kreatininnivå i blodet, sänkt

hemoglobinnivå, förhöjd ureanivå i blodet, förhöjda

triglyceridnivåer i blodet, förhöjd kolesterolhalt i blodet, minskad

hematokrit, förhöjd laktatdehydrogenasnivå i blodet, förhöjt

kalium i blodet

Sällsynta

Förhöjt blodsocker, förlängd aktiverad partiell tromboplastintid,

minskat antal röda blodkroppar, förhöjda alkaliska fosfataser i

blodet, förhöjt kreatinfosfokinas i blodet*

Biverkningar från erfarenhet efter marknadsföring.

Under behandling ses icke infektiös diarré och onormal leverfunktionstest i de

kombinerade fas 3 studierna oftare hos patienter som samtidigt behandlas med

kolkicin.

Se avsnitt 5.1 för förekomst av giktanfall i de enskilda randomiserade kontrollerade

fas 3 studierna.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Sällsynt har allvarliga överkänslighetsreaktioner mot febuxostat, inklusive Stevens-Johnson syndrom,

toxisk epidermal nekrolys och anafylaktisk reaktion/chock, inträffat efter marknadsföring. Stevens

Johnson syndrom och toxisk epidermal nekrolys kännetecknas av progressivt hudutslag förenat med

blåser eller slemhinnesår och ögonirritation. Överkänslighetsreaktioner mot febuxostat kan sättas i

samband med följande symtom: hudreaktioner kännetecknade av infiltrerade makulopapulösa utslag,

generaliserade eller exfoliativa utslag, men även hudskador, ansiktsödem, feber, hematologiska

störningar såsom trombocytopeni och eosinofili samt enstaka eller multipelt organengagemang (lever

och njure inklusive tubulointerstitiell nefrit) (se avsnitt 4.4).

Giktanfall var vanligt förekommande strax efter behandlingsstart och under de första månaderna.

Därefter avtog frekvensen av giktanfall med tiden. Profylax mot giktanfall rekommenderas (se avsnitt

4.2 och 4.4).

Tumörlyssyndrom

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I den pivotala, randomiserade, dubbelblinda fas 3 FLORENCE-studien (FLO-01) där man jämförde

febuxostat med allopurinol (346 patienter som genomgick kemoterapi för hematologiska maligniteter

och hade medelhög eller hög risk för tumörlyssyndrom), drabbades endast 22 (6,4%) av patienterna av

biverkningar, det vill säga 11 (6,4%) patienter i varje behandlingsgrupp. Flertalet av biverkningarna

var lindriga eller måttliga.

Generellt påvisade FLORENCE-studien inte någon särskild säkerhetsrisk utöver tidigare erfarenheter

med febuxostat

vid gikt, förutom följande tre biverkningar (se tabell 1 ovan).

Hjärtat:

Mindre vanliga: Vänstersidigt grenblock, sinustakykardi

Blodkärl:

Mindre vanliga: Blödning

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Patienter som fått en överdos ska behandlas med symtomatisk och stödjande vård.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel mot gikt, medel som hämmar produktionen av urinsyra,

ATC-kod: M04AA03

Verkningsmekanism

Urinsyra är slutprodukten i purinmetabolism hos människa och bildas i kaskaden hypoxantin

xantin

urinsyra. Båda stegen i ovanstående omvandlingar katalyseras av xantinoxidas. Febuxostat är ett 2-

aryltiazolderivat som uppnår den terapeutiska effekten att minska urinsyra i serum genom att selektivt

hämma xantinoxidas. Febuxostat är en potent, icke-purinselektiv hämmare av xantinoxidas (NP-

SIXO) med ett Ki-värde för hämning

in vitro

på mindre än en nanomolar. Febuxostat har visats ge en

potent hämning av både de oxiderade och reducerade formerna av xantinoxidas. Vid terapeutiska

koncentrationer hämmar inte febuxostat andra enzymer som är involverade i purin- eller

pyrimidinmetabolismen, såsom guanindeaminas, hypoxantinguaninfosforibosyltransferas,

orotatfosforibosyltransferas, orotidinmonofosfatdekarboxylas eller purinnukleosidfosforylas.

Klinisk effekt och säkerhet

Gikt

Effekten av febuxostat

visades i tre pivotala fas 3-studier (de två pivotala APEX och FACT-studierna

och den ytterligare CONFIRMS-studien beskriven nedan), som genomfördes på 4 101 patienter med

hyperurikemi och gikt. I varje pivotal fas 3-studie visade febuxostat

bättre förmåga att sänka och

bibehålla urinsyranivåerna i serum jämfört med allopurinol. Det primära effektmåttet i APEX och

FACT-studierna var andelen patienter vars 3 sista månatliga urinsyranivåer i serum var <6,0 mg/dl

(357 mikromol/l). I den ytterligare fas 3-studien CONFIRMS, vars resultat blev tillgängliga först efter

det att försäljningstillståndet för febuxostat

var utfärdat, var det primära effektmåttet andelen patienter

vars urinsyranivå i serum var <6,0 mg/dl vid sista besöket. Inga patienter med organtransplantat har

inkluderats i dessa studier (se avsnitt 4.2).

APEX-studien:

Den allopurinol- och placebokontrollerade effektstudien på febuxostat (APEX) var en

randomiserad, dubbelblind, 28-veckors multicenterstudie i fas 3. Ettusensjuttiotvå (1 072) patienter

randomiserades: placebo (n=134), febuxostat

80 mg dagligen (n=267), febuxostat

120 mg dagligen

(n=269), febuxostat

240 mg dagligen (n=134) eller allopurinol (300 mg dagligen [n=258] till patienter

med en utgångsnivå av serumkreatinin på

1,5 mg/dl, eller 100 mg dagligen [n=10] till patienter med

en utgångsnivå av serumkreatinin på >1,5 mg/dl och

2,0 mg/dl). För säkerhetsutvärdering användes

en dos om 240 mg febuxostat (2 gånger rekommenderad högsta dos).

APEX-studien visades vara statistiskt signifikant bättre i båda behandlingsarmarna med febuxostat

80 mg dagligen och febuxostat

120 mg dagligen jämfört med behandlingsarmen med de

konventionellt använda allopurinoldoserna 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) när det gällde att sänka

urinsyranivån i serum till under 6 mg/dl (357 mikromol/l) (se tabell 2 och figur 1).

FACT-studien:

Den febuxostat- och allopurinolkontrollerade prövningen (FACT) var en

randomiserad, dubbelblind, 52-veckors multicenterstudie i fas 3. Sjuhundrasextio (760) patienter

randomiserades: febuxostat

80 mg dagligen (n=256),

febuxostat

120 mg dagligen (n=251) eller

allopurinol 300 mg dagligen (n=253).

FACT-studien visade statistiskt signifikant överlägsenhet i båda behandlingsarmarna med febuxostat

80 mg och febuxostat

120 mg dagligen jämfört med behandlingsarmen med den konventionellt

använda allopurinoldosen 300 mg när det gällde att sänka och bibehålla urinsyranivån i serum under

6 mg/dl (357 mikromol/l).

Tabell 2 sammanfattar resultaten för det primära effektmåttet:

Tabell 2

Andel patienter med urinsyranivåer i serum <6,0 mg/dl (357 mikromol/l) de tre sista månatliga

besöken

Studie

Febuxostat Mylan

80 mg dagligen

Febuxostat

Mylan 120 mg

dagligen

Allopurinol

300/100 mg

dagligen

1

APEX

(28 veckor)

(n=262)

(n=269)

(n=268)

FACT

(52 veckor)

(n=255)

(n=250)

(n=251)

Kombinerade

resultat

(n=517)

*, #

(n=519)

(n=519)

resultat från patienter som fått antingen 100 mg dagligen (n=10: patienter

med serumkreatinin >1,5 och

2,0 mg/dl) eller 300 mg dagligen (n=509)

poolades för analyser.

* p<0,001 mot allopurinol,

p<0,001 mot 80 mg

Förmågan hos febuxostat

att sänka urinsyranivåerna i serum var snabb och kvarstående. En sänkning

av urinsyranivån i serum till <6,0 mg/dl (357 mikromol/l) noterades vid besöket vecka 2 och kvarstod

under hela behandlingen. De genomsnittliga urinsyranivåerna i serum över tiden för varje

behandlingsgrupp i de två pivotala fas 3-studierna visas i figur 1.

Figur 1 Genomsnittliga urinsyranivåer i serum i kombinerade pivotala fas 3-studier

Observera:

509 patienter fick 300 mg allopurinol dagligen; 10 patienter med serumkreatinin >1,5 och

<2,0 mg/dl fick dosen 100 mg dagligen. (10 av 268 patienter i APEX-studien).

240 mg febuxostat användes för att utvärdera säkerheten hos febuxostat vid dubbla

rekommenderad högsta dos.

CONFIRMS studien: CONFIRMS studien var en fas 3, randomiserad, kontrollerad, 26-veckors studie

BL = baslinje, SEM = medelvärdets medelfel (standard error of the mean)

Genomsnittlig (±SEM) urinsyranivå i serum (mg/dl)

Placebo

Allopurinol

Febuxostat 80 mg

Febuxostat 120 mg

Febuxostat 240 mg

Vecka

för att utvärdera säkerhet och effekt av febuxostat 40 mg och 80 mg, jämfört med allopurinol 300 mg

eller 200 mg, hos patienter med gikt och hyperurikemi. Tvåtusentvåhundrasextionio (2 269) patienter

randomiserades: febuxostat

40 mg dagligen (n = 757), febuxostat

80 mg dagligen (n = 756) eller

allopurinol 300/200 mg dagligen (n = 756). Minst 65% av patienterna hade lindrig till måttlig

njurinsufficiens (med kreatininclearance 30-89 ml/min). Profylax mot giktanfall var obligatoriskt

under 26-veckors perioden.

Andelen patienter med urinsyranivåer i serum <6,0 mg/dl (357 mikromol/l) vid sista besöket var 45%

för febuxostat 40 mg, 67% för febuxostat 80 mg, respektive 42% för allopurinol 300/200 mg.

Primärt effektmått i subgruppen med patienter med nedsatt njurfunktion

APEX-studien utvärderade effekten hos 40 patienter med nedsatt njurfunktion (dvs. utgångsnivå av

serumkreatinin >1,5 mg/dl och

2,0 mg/dl). Hos patienter med nedsatt njurfunktion, vilka

randomiserades till att få allopurinol, var högsta tillåtna dos 100 mg dagligen.

Febuxostat

uppnådde

det primära effektmåttet hos 44% (80 mg dagligen), 45% (120 mg dagligen) och 60% (240 mg

dagligen) av patienterna jämfört med 0% i grupperna med allopurinol 100 mg dagligen och placebo.

Det fanns inga kliniskt signifikanta skillnader i procentuell sänkning av urinsyrakoncentrationen i

serum hos friska försökspersoner oavsett njurfunktion (58% i gruppen med normal njurfunktion och

55% i gruppen med kraftigt nedsatt njurfunktion).

En analys hos patienter med gikt och nedsatt njurfunktion var prospektivt definierad i CONFIRMS-

studien och visade att febuxostat var signifikant mer effektivt att sänka nivån av urinsyra i serum till

<6 mg/dl jämfört med allopurinol 300 mg/200 mg hos patienter som hade gikt med lindrigt till måttligt

nedsatt njurfunktion (65% av studerade patienter).

Primärt effektmått i subgruppen med patienter med urinsyranivå i serum ≥ 10 mg/dl

Ungefär 40% av patienterna (kombinerad APEX och FACT) hade en utgångsnivå av urinsyra i serum

på ≥10 mg/dl. I denna subgrupp uppnådde febuxostat

det primära effektmåttet (urinsyranivå i serum

<6,0 mg/dl vid de sista 3 besöken) hos 41% (80 mg dagligen), 48% (120 mg dagligen) och 66%

(240 mg dagligen) av patienterna jämfört med 9% i gruppen med allopurinol 300 mg/100 mg dagligen

och 0% i placebogruppen.

I CONFIRMS-studien var andelen patienter som uppnådde det primära effektmåttet (urinsyranivå i

serum < 6,0 mg/dl vid sista besöket) för patienter med en utgångsnivå av urinsyra i serum på

≥10 mg/dl vilka behandlades med febuxostat 40 mg en gång dagligen 27% (66/249), med febuxostat

80 mg en gång dagligen 49% (125/254), respektive med allopurinol 300 mg/200 mg en gång dagligen

31% (72/230).

Kliniska resultat: andel patienter som behövde få behandling för en giktattack

APEX studie: Under de 8 veckornas profylax, krävde en större andel av patienterna i

behandlingsgruppen febuxostat 120 mg (36%) behandling mot giktanfall jämfört med grupperna som

fick febuxostat 80 mg (28%), allopurinol 300 mg (23%) och placebo (20%). Anfallen ökade efter

profylaxtiska perioden och minskade därefter gradvist med tiden. Mellan 46% och 55% av patienterna

fick behandling mot giktanfall mellan vecka 8 och vecka 28. Under studiens sista 4 veckor (veckor 24-

28) observerades giktanfall hos 15% (febuxostat 80, 120 mg), respektive 14% (allopurinol 300 mg)

och 20% (placebo) av patienterna.

FACT studie: Under de 8 veckornas profylax, krävde en större andel av patienterna i

behandlingsgruppen febuxostat 120 mg (36%) behandling mot giktanfall jämfört med grupperna som

fick febuxostat 80 mg (22%) och allopurinol 300 mg (21%). Efter 8 veckors profylax ökade incidenten

av giktanfall och minskade därefter gradvist med tiden (64% respektive 70% av patienter behandlades

mot giktanfall i perioden vecka 8 - 52). Under studiens sista 4 veckor (veckor 49-52) observerades

giktanfall hos 6-8% (febuxostat 80 mg, 120 mg och 11% (allupurinol 300 mg) av patienterna.

Andelen patienter som behövde få behandling för en giktattack (APEX- och FACT-studien) var

numeriskt lägre i grupperna som uppnådde en genomsnittlig uratnivå i serum på <6,0 mg/dl,

<5,0 mg/dl eller <4,0 mg/dl jämfört med gruppen som uppnådde en genomsnittlig uratnivå i serum på

≥6,0 mg/dl under de sista 32 veckorna av behandlingsperioden (intervallen vecka 20–24 till vecka 49–

52).

Under CONFIRMS-studien var andelen patienter som behövde behandling för giktattacker (Dag 1 till

månad 6) 31% och 25% för febuxostat 80 mg- respektive allopurinolgrupperna. Ingen skillnad sågs

mellan febuxostat 80 mg och 40 mg grupperna i andelen patienter som behövde behandling för

giktattacker.

Långsiktiga, öppna förlängningsstudier

EXCEL-studien (C02-021): EXCEL-studien var en treårig, fas 3, öppen, multicenter randomiserad,

allopurinol-kontrollerad, utökad säkerhetsstudie för patienter som hade avslutat de pivotala fas 3-

studierna (APEX eller FACT). Totalt 1086 patienter inkluderades:

febuxostat

80 mg dagligen (n =

649),

febuxostat

120 mg dagligen (n = 292) och allopurinol 300/100 mg dagligen (n = 145). Cirka

69% av patienterna krävde ingen behandlingsförändring för att uppnå en final stabil behandling.

Patienter som hade 3 på varandra följande urinsyranivåer i serum > 6,0 mg/dl togs ur studien.

Urinsyranivån i serum kvarstod över tid (dvs. 91% och 93% av patienterna med initial behandling med

febuxostat 80 mg respektive 120 mg, hade en urinsyranivå i serum < 6 mg/dl vid månad 36).

Tre års data visade en sänkning av incidensen av giktattacker så att mindre än 4% av patienterna

behövde få behandling för en attack (dvs. mer än 96% av patienterna behövde inte få behandling för

en attack) vid månad 16-24 och vid månad 30-36.

46% och 38% av patienterna med en final stabil behandling med febuxostat 80 respektive 120 mg en

gång dagligen, hade en fullständig upplösning av den primära, palperbara tofin från baslinjen till sista

besök.

FOCUS studie (TMX-01-005) var en 5 årig, fas 2, öppen, multicenter, utökad säkerhetsstudie för

patienter som slutfört febuxostat 4 veckors dubbelblinddosering i studie TMX-00-004. 116 patienter

rekryterades och fick initialt febuxostat 80 mg dagligen. 62% av patienterna krävde ingen dosjustering

för att bibehålla urinsyranivån i serum < 6 mg/dl, och 38% av patienterna krävde en dosjustering för

att uppnå en final stabil dos.

Andelen patienter med urinsyranivå i serum <6,0 mg/dl (357 mikromol/l) vid sista besöket var större

än 80% (81-100%) vid varje febuxostatdos.

Under de kliniska fas 3-studierna observerades mindre avvikelser i leverfunktionstest hos patienter

som behandlades med febuxostat (5,0%). Dessa frekvenser var likartade dem som rapporterats för

allopurinol (4,2%) (se avsnitt 4.4). Förhöjda TSH-värden (>5,5 mikroIE/ml) observerades hos

patienter som stod på långtidsbehandling med febuxostat (5,5%) och hos patienter som stod på

allopurinol (5,8%) i de långsiktiga, öppna förlängningsstudierna (se avsnitt 4.4).

Tumörlyssyndrom

Effekten och säkerheten hos

febuxostat

vid förebyggande och behandling av tumörlyssyndrom

utvärderades i FLORENCE-studien (FLO-01). Febuxostat C

visade en överlägsen och snabbare

uratsänkande aktivitet jämfört med allopurinol.

FLORENCE

randomiserad

(1:1),

dubbelblind,

fas 3

pivotal

studie

där

jämförde

febuxostat

120 mg en gång per dag med allopurinol mellan 200 och 600 mg per dag (genomsnittlig

daglig dos av allopurinol [± standardavvikelse]: 349,7 ± 112,90 mg) med avseende på kontroll av

nivån för serumurinsyra. Lämpliga patienter var de som var kandidater för allopurinolbehandling eller

inte hade någon möjlighet att få rasburikas. De primära effektmåtten var att nivån för serumurinsyra

låg under kurvan (AUC sUA

) och en förändring i serumkreatininnivån (sC) från utgångsvärdet till

dag 8.

Totalt 346 patienter med hematologiska maligniteter som genomgick kemoterapi och som hade

medelhög eller hög risk för tumörlyssyndrom (TLS) inkluderades. Den genomsnittliga AUC sUA

(mgxh/dl) var signifikant lägre med f

ebuxostat

(514,0 ± 225,71 jfr 708,0 ± 234,42; den minsta

medeldifferensen i kvadrat: -196,794 [95% konfidensintervall: -238,600 ; -154,988]; p < ,0001).

Dessutom var den genomsnittliga nivån förserumurinsyra signifikant lägre med

febuxostat

efter de

första 24 timmarna av behandlingen och vid alla senare tidpunkter. Ingen signifikant skillnad i den

genomsnittliga förändringen av serumkreatinin (%) skedde mellan febuxostat

och allopurinol (-

0,83 ± 26,98 jfr -4,92 ± 16,70; den minsta medeldifferensen i kvadrat: 4,0970 [95% konfidensintervall:

-0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). Med avseende på sekundära effektmått kunde ingen signifikant skillnad

konstateras med hänsyn till incidensen av laboratorieverifierad TLS (8,1% i f

ebuxostat

behandlingsarmen och 9,2% i allopurinolarmen; relativ risk: 0,875 [95% konfidensintervall: 0,4408;

1,7369]; p = 0,8488) eller kliniskt verifierad TLS (1,7% febuxostat

behandlingsarmen och 1,2% i

allopurinolarmen; relativ risk: 0,994 [95% konfidensintervall: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). Den totala

incidensen för behandlingsrelaterade tecken och symptom var 67,6% för

febuxostat

och 64,7% för

allopurinor, och den totala incidensen för biverkningar var 6,4% för febuxostat

och 6,4% för

allopurinol. I FLORENCE-studien påvisades överlägsen kontroll av nivåerna för serumurinsyra med

febuxostat

jämfört med allopurinol hos patienter som var inplanerade för det senare läkemedlet. För

tillfället finns det inga tillgängliga data som jämför febuxostat

med rasburikas.

Effekten och säkerheten för febuxostat har inte fastställts hos patienter med akut svår TLS, t.ex. hos

patienter där behandling med andra uratsänkande läkemedel misslyckats.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Hos friska försökspersoner ökade de maximala plasmakoncentrationerna (C

) och arean under

plasmakoncentration/tid-kurvan (AUC) för febuxostat på ett dosproportionellt sätt efter engångsdoser

och upprepade doser på 10 mg till 120 mg. För doser mellan 120 mg och 300 mg observerades en mer

än dosproportionell ökning av AUC för febuxostat. Det förekommer ingen märkbar ackumulering när

doser på 10 mg till 240 mg administreras var 24:e timme. Febuxostat har en synbar, genomsnittlig

terminal elimineringshalveringstid (t

) på ungefär 5 till 8 timmar.

Populationsfarmakokinetiska/farmakodynamiska analyser genomfördes på 211 patienter med

hyperurikemi och gikt, vilka behandlades med

febuxostat

40–240 mg dagligen. Generellt sett

överensstämmer de farmakokinetiska parametrar som beräknats utifrån dessa analyser för febuxostat

med dem som erhållits hos friska försökspersoner, vilket indikerar att friska försökspersoner är

representativa för farmakokinetiska/farmakodynamiska utvärderingar i patientpopulationen med gikt.

Absorption

Febuxostat absorberas snabbt (t

på 1,0–1,5 timmar) och väl (minst 84%). Efter engångsdoser eller

upprepade orala doser på 80 och 120 mg dagligen, är C

ca 2,8–3,2 mikrog/ml respektive 5,0–

5,3 mikrog/ml. Absolut biotillgänglighet för febuxostats tablettformulering har inte studerats.

Efter upprepade orala doser på 80 mg en gång dagligen eller en engångsdos på 120 mg tillsammans

med en måltid med högt fettinnehåll, sänktes C

med 49% respektive 38% och AUC med 18%

respektive 16%. Ingen kliniskt signifikant förändring i procentuell sänkning av

urinsyrakoncentrationen i serum observerades dock när detta testades (80 mg upprepad dos).

Febuxostat

kan alltså tas utan hänsyn till mat.

Distribution

Den skenbara distributionsvolymen vid steady-state (V

/F) för febuxostat varierar mellan 29 och 75 l

efter orala doser på 10–300 mg. Febuxostats plasmaproteinbindning är ca 99,2% (främst till albumin)

och är konstant i det koncentrationsområde som uppnås med doserna 80 och 120 mg.

Plasmaproteinbindningen av aktiva metaboliter varierar mellan ca 82% och 91%.

Metabolism

Febuxostat metaboliseras i stor omfattning genom konjugering via enzymsystemet

uridindifosfatglukuronosyltransferas (UDPGT) och oxideras via cytokrom P450 (CYP)-systemet. Fyra

farmakologiskt aktiva hydroxylmetaboliter har identifierats, av vilka tre förekommer i plasma hos

människa.

In vitro

-studier med humana levermikrosomer visade att dessa oxidativa metaboliter främst

bildades av CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 eller CYP2C9 och febuxostatglukuronid bildades främst av

UGT 1A1, 1A8 och 1A9.

Eliminering

Febuxostat elimineras via såväl lever som njurar. Efter en 80 mg oral dos av

C-märkt febuxostat,

återfanns ca 49% av dosen i urinen som oförändrat febuxostat (3%), acylglukuroniden av den aktiva

substansen (30%), dess kända oxidativa metaboliter och deras konjugat (13%) och andra okända

metaboliter (3%). Förutom urinutsöndring återfanns ca 45% av dosen i feces som oförändrat

febuxostat (12%), acylglukuroniden av den aktiva substansen (1%), dess kända oxidativa metaboliter

och deras konjugat (25%) och andra okända metaboliter (7%).

Nedsatt njurfunktion

Efter upprepade doser på 80 mg febuxostat

hos patienter med lindrigt, måttligt eller kraftigt nedsatt

njurfunktion förändrades inte C

för febuxostat, jämfört med försökspersoner med normal

njurfunktion. Genomsnittlig total AUC för febuxostat ökade ca 1,8 gånger från 7,5 mikrog

.

h/ml i

gruppen med normal njurfunktion till 13,2 mikrog

.

h/ml i gruppen med kraftigt nedsatt njurfunktion.

och AUC för aktiva metaboliter ökade upp till 2 respektive 4 gånger. Det behövs dock ingen

dosjustering hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Efter upprepade doser på 80 mg

febuxostat

hos patienter med lindrigt (Child-Pugh klass A) eller

måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion, förändrades inte C

och AUC för febuxostat och

dess metaboliter signifikant, jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion. Inga studier har

genomförts på patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).

Ålder

Inga signifikanta förändringar av AUC för febuxostat eller dess metaboliter observerades efter

upprepade orala doser av febuxostat

hos äldre jämfört med yngre friska försökspersoner.

Kön

Efter upprepade orala doser av febuxostat

var C

och AUC 24% respektive 12% högre hos kvinnor

än hos män. Viktkorrigerade C

och AUC var dock likartade mellan könen. Ingen dosjustering för

kön behövs.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Effekter i icke-kliniska studier observerades i allmänhet vid exponeringar som låg klart över maximal

exponering hos människa.

Karcinogenicitet, mutagenicitet och försämrad fertilitet

Hos hanråttor fann man en statistiskt signifikant ökad frekvens av tumörer i urinblåsan (papillom och

karcinom i övergångsepitel) endast i samband med xantinstenar i högdosgruppen, vid ungefär 11

gånger human exponering. Det noterades ingen signifikant ökning av några andra tumörer hos vare sig

han- eller honmöss eller råttor. Dessa fynd anses bero på artspecifik purinmetabolism och

urinsammansättning, och har ingen relevans för klinisk användning.

Gängse studier avseende gentoxicitet visade inte några biologiskt relevanta gentoxiska effekter av

febuxostat.

Febuxostat i orala doser på upp till 48 mg/kg/dag visade sig inte ha någon effekt på fertilitet och

reproduktionsförmåga hos han- och honråttor.

Det fanns inga tecken på försämrad fertilitet, teratogena effekter eller fosterskador orsakade av

febuxostat. I höga doser förekom maternell toxicitet åtföljd av sänkt överlevnadsindex och reducerad

utveckling hos avkomman hos råtta vid ca 4,3 gånger den humana exponeringen. Teratologiska studier

som genomförts på dräktiga råttor vid ca 4,3 gånger, och dräktiga kaniner, vid ca 13 gånger human

exponering visade inte några teratogena effekter.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktos

Mikrokristallin cellulosa

Magnesiumstearat

Hydroxipropylcellulosa

Kroskarmellosnatrium

Kolloidal hydratiserad kiseldioxid

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Krospovidon

Talk

Tablettdragering

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Etylcellulosa

Järnoxid, gul (E172)

Triacetin

Järnoxid, svart (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år.

För burkar: Använd inom 180 dagar från första öppningstillfället

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

(PVC/oPA/Alu)/Alu (inbyggt torkmedel) blisterförpackning om 14, 28, 84 tabletter,

kalenderblisterförpackning om 28, 84 tabletter och perforerade endosblisterförpackningar om 28 × 1

tabletter.

HDPE-burk med skruvkork av polypropen (PP) med torkmedel som innehåller 28 eller 84 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69 800 Saint Priest

Frankrike

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/17/1194/009

EU/1/17/1194/010

EU/1/17/1194/011

EU/1/17/1194/012

EU/1/17/1194/013

EU/1/17/1194/014

EU/1/17/1194/015

EU/1/17/1194/016

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

BILAGA II

A.

TILLVERKARE SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV

TILLVERKNINGSSATS

B.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR FÖR TILLHANDAHÅLLANDE OCH

ANVÄNDNING

C.

ÖVRIGA VILLKOR OCH KRAV FÖR GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING

D.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV

ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET

A.

TILLVERKARE SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV

TILLVERKNINGSSATS

Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats

Mylan Hungary Kft

Mylan utca 1

H2900 Komárom

Ungern

McDermott Laboratories Limited med bifirma Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate

Grange Road

Dublin 13

Irland

I läkemedlets tryckta bipacksedel ska namn och adress till tillverkaren som ansvarar för frisläppandet

av den relevanta tillverkningssatsen anges.

B.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR FÖR TILLHANDAHÅLLANDE OCH

ANVÄNDNING

Receptbelagt läkemedel.

C.

ÖVRIGA VILLKOR OCH KRAV FÖR GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING

Periodiska säkerhetsrapporter

Kraven för att lämna in periodiska säkerhetsrapporter för detta läkemedel anges i den förteckning över

referensdatum för unionen (EURD-listan) som föreskrivs i artikel 107c.7 i direktiv 2001/83/EG och

eventuella uppdateringar och som offentliggjorts på webbportalen för europeiska läkemedel.

D.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV

ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET

Riskhanteringsplan

Innehavaren av godkännandet för försäljning ska genomföra de erforderliga farmakovigilansaktiviteter

och åtgärder som finns beskrivna i den överenskomna riskhanteringsplanen (Risk Management Plan,

RMP) som finns i modul 1.8.2. i godkännandet för försäljning samt eventuella efterföljande

överenskomna uppdateringar av riskhanteringsplanen.

En uppdaterad riskhanteringsplan ska lämnas in

på begäran av Europeiska läkemedelsmyndigheten,

när riskhanteringssystemet ändras, särskilt efter att ny information framkommit som kan leda

till betydande ändringar i läkemedlets nytta-riskprofil eller efter att en viktig milstolpe

(för farmakovigilans eller riskminimering) har nåtts.

BILAGA III

MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL

A. MÄRKNING

UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN

YTTERKARTONG (BLISTER OCH BURKAR)

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Febuxostat Mylan

80 mg filmdragerade tabletter

febuxostat

2.

DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)

1 tablett innehåller 80 mg febuxostat.

3.

FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN

Innehåller även laktos.

Se bipacksedeln för ytterligare information.

4.

LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK

Filmdragerade tabletter

[Blister]

14 filmdragerade tabletter

28 filmdragerade tabletter

84 filmdragerade tabletter

28 × 1 filmdragerade tabletter

28 filmdragerade tabletter (kalenderförpackning)

84 filmdragerade tabletter (kalenderförpackning)

[Burkar]

28 filmdragerade tabletter

84 filmdragerade tabletter

5.

ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG

För oral användning.

Läs bipacksedeln före användning.

6.

SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN-

OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

7.

ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT

8.

UTGÅNGSDATUM

För burkar: Använd inom 180 dagar från första öppnandet

9.

SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR

10.

SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT

LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL

11.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69 800 Saint Priest

Frankrike

12.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/17/1194/001

EU/1/17/1194/002

EU/1/17/1194/003

EU/1/17/1194/004

EU/1/17/1194/005

EU/1/17/1194/006

EU/1/17/1194/007

EU/1/17/1194/008

13.

TILLVERKNINGSSATSNUMMER

14.

ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING

15.

BRUKSANVISNING

16.

INFORMATION I PUNKTSKRIFT

Febuxostat Mylan

80 mg

17.

UNIK IDENTITETSBETECKNING

TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD

Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen.

18.

UNIK IDENTITETSBETECKNING

I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT

ÖGA

UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ INNERFÖRPACKNINGEN

BURKETIKETT

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Febuxostat Mylan

80 mg filmdragerade tabletter

febuxostat

2.

DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)

1 tablett innehåller 80 mg febuxostat.

3.

FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN

Innehåller även laktos.

Se bipacksedeln för ytterligare information.

4.

LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK

Filmdragerade tabletter

28 filmdragerade tabletter

84 filmdragerade tabletter

5.

ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG

För oral användning.

Läs bipacksedeln före användning.

6.

SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN-

OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

7.

ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT

8.

UTGÅNGSDATUM

Använd inom 180 dagar från första öppnandet

9.

SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR

10.

SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT

LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL

11.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69 800 Saint Priest

Frankrike

12.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/17/1194/007

EU/1/17/1194/008

13.

TILLVERKNINGSSATSNUMMER

14.

ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING

15.

BRUKSANVISNING

16.

INFORMATION I PUNKTSKRIFT

17.

UNIK IDENTITETSBETECKNING

TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD

18.

UNIK IDENTITETSBETECKNING

I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT

ÖGA

UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ BLISTER ELLER STRIPS

BLISTER

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Febuxostat Mylan 80 mg filmdragerade tabletter

febuxostat

2.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Mylan S.A.S.

3.

UTGÅNGSDATUM

4.

TILLVERKNINGSSATSNUMMER

5.

ÖVRIGT

MÅN

TORS

LÖR

SÖN

UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN

YTTERKARTONG (BLISTER OCH BURKAR)

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Febuxostat Mylan 120 mg filmdragerade tabletter

febuxostat

2.

DEKLARATION AV AKTIV SUBSTANS

1 tablett innehåller 120 mg febuxostat.

3.

FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN

Innehåller även laktos.

Se bipacksedeln för ytterligare information.

4.

LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK

Filmdragerade tabletter

[Blister]

14 filmdragerade tabletter

28 filmdragerade tabletter

84 filmdragerade tabletter

28 × 1 filmdragerade tabletter

28 filmdragerade tabletter (kalenderförpackning)

84 filmdragerade tabletter (kalenderförpackning)

[Burkar]

28 filmdragerade tabletter

84 filmdragerade tabletter

5.

ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG

För oral användning.

Läs bipacksedeln före användning.

6.

SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN-

OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

7.

ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT

8.

UTGÅNGSDATUM

För burkar: Använd inom 180 dagar från första öppnandet

9.

SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR

10.

SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT

LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL

11.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69 800 Saint Priest

Frankrike

12.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/17/1194/009

EU/1/17/1194/010

EU/1/17/1194/011

EU/1/17/1194/012

EU/1/17/1194/013

EU/1/17/1194/014

EU/1/17/1194/015

EU/1/17/1194/016

13.

TILLVERKNINGSSATSNUMMER

14.

ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING

15.

BRUKSANVISNING

16.

INFORMATION I PUNKTSKRIFT

Febuxostat Mylan 120 mg

17.

UNIK IDENTITETSBETECKNING

TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD

Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen.

18.

UNIK IDENTITETSBETECKNING

I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT

ÖGA

UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ INNERFÖRPACKNINGEN

BURKETIKETT

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Febuxostat Mylan 120 mg filmdragerade tabletter

febuxostat

2.

DEKLARATION AV AKTIV SUBSTANS

1 tablett innehåller 120 mg febuxostat.

3.

FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN

Innehåller även laktos.

Se bipacksedeln för ytterligare information.

4.

LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK

Filmdragerade tabletter

28 filmdragerade tabletter

84 filmdragerade tabletter

5.

ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG

För oral användning.

Läs bipacksedeln före användning.

6.

SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN-

OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

7.

ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT

8.

UTGÅNGSDATUM

Använd inom 180 dagar från första öppnandet

9.

SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR

10.

SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT

LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL

11.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69 800 Saint Priest

Frankrike

12.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/17/1194/015

EU/1/17/1194/016

13.

TILLVERKNINGSSATSNUMMER

14.

ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING

15.

BRUKSANVISNING

16.

INFORMATION I PUNKTSKRIFT

17.

UNIK IDENTITETSBETECKNING

TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD

18.

UNIK IDENTITETSBETECKNING

I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT

ÖGA

UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ BLISTER ELLER STRIPS

BLISTER

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Febuxostat Mylan 120 mg filmdragerade tabletter

febuxostat

2.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Mylan S.A.S.

3.

UTGÅNGSDATUM

4.

TILLVERKNINGSSATSNUMMER

5.

ÖVRIGT

MÅN

TORS

LÖR

SÖN

B. BIPACKSEDEL

Bipacksedel: Information till patienten

Febuxostat Mylan

80 mg, filmdragerade tabletter

Febuxostat Mylan

120 mg, filmdragerade tabletter

febuxostat

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor, vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Febuxostat Mylan är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Febuxostat Mylan

Hur du tar Febuxostat Mylan

Eventuella biverkningar

Hur Febuxostat Mylan

ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Febuxostat Mylan

är och vad det används för

Febuxostat Mylan

tabletter innehåller den aktiva substansen febuxostat och används för att behandla

gikt, som är förknippad med ett överskott i kroppen av en kemisk substans som kallas urinsyra (urat).

Hos en del människor byggs mängden urinsyra upp i blodet och kan bli för hög för att fortfarande vara

lösligt. När detta inträffar kan det bildas uratkristaller i och runt leder och njurar. Dessa kristaller kan

orsaka plötslig, kraftig smärta, rodnad, värme och svullnad i en led (detta kallas för en giktattack). Om

man inte behandlar kan större utfällningar som kallas tofi bildas i och runt leder. Dessa tofi kan skada

leder och benvävnad.

Febuxostat Mylan

verkar genom att sänka urinsyranivåerna. Genom att ta Febuxostat Mylan

en gång

varje dag hålls urinsyranivåerna låga, vilket förhindrar att det bildas kristaller, och med tiden minskar

symtomen. Genom att urinsyranivåerna hålls tillräckligt låga under lång tid kan även tofus minskas.

Febuxostat Mylan

120 mg tabletter används också för att behandla och förebygga höga urinsyranivåer

i blodet som kan förekomma när din cytostatikabehandling mot blodcancer inleds.

Kemoterapin förstör cancercellerna och därför stiger urinsyranivåerna i blodet om inte produktionen

av urinsyra förhindras.

Febuxostat Mylan

används till vuxna.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Febuxostat Mylan

Ta inte Febuxostat Mylan

om du är allergisk mot febuxostat eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

Varningar och försiktighe

t

Tala med läkare innan du tar Febuxostat Mylan:

om du har eller har haft hjärtsvikt eller hjärtproblem

om du har eller har haft njursjukdom och/eller en allvarlig allergisk reaktion mot allopurinol

(ett läkemedel som används för behandling av gikt)

om du har eller har haft leversjukdom eller avvikande levervärden

om du behandlas för höga urinsyranivåer till följd av Lesch-Nyhans syndrom (ett sällsynt

ärftligt tillstånd då det finns för mycket urinsyra i blodet)

om du har sköldkörtelproblem.

Om du får en allergisk reaktion mot Febuxostat Mylan

ska du sluta ta detta läkemedel (se också

avsnitt 4).

Möjliga symtom på en allergisk reaktion är:

svåra former av utslag (t.ex. blåsor, knutor, kliande- och fjällande utslag), klåda

svullnad i ben och ansikte

andningssvårigheter

feber med förstorade lymfkörtlar

men också allvarliga livshotande allergiska tillstånd med hjärt- och cirkulationsstillestånd.

Din läkare kan besluta att permanent avsluta behandlingen med Febuxostat Mylan.

Det har förekommit sällsynta rapporter om livshotande hudutslag (Stevens-Johnson syndrom) i

samband med användning av febuxostat. Dessa visar sig först som rödaktiga prickar eller runda

fläckar, ofta med en blåsa i mitten, på bålen. Det kan också omfatta sår i mun, svalg, näsa, könsorgan

och ögoninflammation (röda och svullna ögon). Utslagen kan utvecklas till blåsor över stora områden

eller hudavlossning.

Om du har drabbats av Stevens-Johnson syndrom när du använt Febuxostat Mylan

får du aldrig

använda febuxostat igen. Om du får hudutslag eller dessa hudsymtom ska du omedelbart kontakta

läkare och berätta att du tar detta läkemedel.

Om du har en giktattack just nu (plötsligt insättande svår smärta, ömhet, rodnad, värme och svullnad i

en led), vänta tills giktattacken har avklingat innan du börjar behandlingen med Febuxostat Mylan

första gången.

Hos en del personer kan giktattacker blossa upp när de börjar ta vissa läkemedel som kontrollerar

nivåerna av urinsyra. Alla får inte attacker, men du kan få en attack även om du tar Febuxostat Mylan,

och särskilt under de första veckorna eller månaderna av behandlingen. Det är viktigt att du fortsätter

att ta Febuxostat Mylan

även om du får en attack, eftersom Febuxostat Mylan

fortfarande verkar

genom att sänka urinsyranivån. Med tiden kommer giktattackerna att inträffa mindre ofta och vara

mindre smärtsamma om du fortsätter att ta Febuxostat Mylan

varje dag.

Din läkare ordinerar ofta andra läkemedel, om det behövs, för att hjälpa till att förhindra eller behandla

symtomen vid attacker (såsom smärta och svullnad i en led).

Behandling av patienter med mycket höga uratnivåer (t.ex. patienter som genomgår kemoterapi mot

cancer) med urinsyrasänkande läkemedel kan leda till ökning av xantin i urinvägarna och eventuella

stenar, även om detta inte har observerats hos patienter som behandlas med febuxostat

för

tumörlyssyndrom.

Din läkare kan be dig att lämna blodprover för att kontrollera att din lever fungerar normalt.

Barn och ungdomar

Ge inte detta läkemedel till barn under 18 år eftersom säkerhet och effekt inte har fastställts.

Andra läkemedel och Febuxostat Mylan

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel, även receptfria sådana.

Det är särskilt viktigt att du talar om för läkare eller apotekspersonal om du tar läkemedel som

innehåller någon av följande substanser, eftersom de kan påverka eller påverkas av Febuxostat Mylan

och din läkare kan vilja överväga nödvändiga åtgärder:

Merkaptopurin (används för att behandla cancer)

Azatioprin (används för att minska immunsvaret)

Teofyllin (används för att behandla astma)

Graviditet och amning

Det är inte känt om febuxostat

kan skada ditt ofödda barn. Febuxostat Mylan

skall inte användas under

graviditet. Det är inte känt om febuxostat

utsöndras i bröstmjölk. Du skall inte använda Febuxostat

Mylan

om du ammar eller om du planerar att amma.

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Körförmåga och användning av maskiner

Du bör vara medveten om att du kan känna yrsel, sömnighet, dimsyn och domningar eller stickningar

under behandling och ska inte framföra fordon eller använda maskiner om du är påverkad.

Febuxostat Mylan

innehåller laktos

Febuxostat Mylan

tabletter innehåller laktos (en sorts socker). Om du inte tål vissa sockerarter, bör du

kontakta din läkare innan du tar denna medicin.

3.

Hur du tar Febuxostat Mylan

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

Rekommenderad dos är en tablett dagligen. Baksidan på blisterförpackningen är märkt med

veckans dagar för att hjälpa dig att kontrollera att du har tagit en dos varje dag.

Tabletterna ska intas via munnen och kan tas med eller utan mat.

Gikt

Febuxostat Mylan

finns som 80 mg tablett eller 120 mg tablett. Din läkare har ordinerat den styrka

som passar dig bäst.

Fortsätt att ta Febuxostat Mylan

varje dag även när du inte har någon giktattack.

Förebyggande och behandling av höga urinsyranivåer hos patienter som genomgår kemoterapi mot

cancer

Febuxostat Mylan

finns som 120 mg tablett.

Börja ta Febuxostat Mylan

två dagar före kemoterapin och fortsätt att använda Febuxostat Mylan

enligt läkarens anvisningar. Behandlingen är vanligtvis kortvarig.

Om du har tagit för stor mängd av Febuxostat Mylan

Om du oavsiktligt har tagit en överdos, fråga din läkare vad du ska göra eller kontakta närmaste

akutmottagning.

Om du har glömt att ta Febuxostat Mylan

Om du missat en dos Febuxostat Mylan, ta den så snart du kommer ihåg, om det inte nästan är dags för

nästa dos. Hoppa i så fall över den glömda dosen och ta nästa dos i normal tid. Ta inte dubbel dos för

att kompensera för glömd dos.

Om du slutar att ta Febuxostat Mylan

Sluta inte att ta Febuxostat Mylan, utom på uppmaning från din läkare, även om du mår bättre. Om du

slutar att ta Febuxostat Mylan kan dina urinsyranivåer börja stiga och dina symtom förvärras på grund

av bildning av nya uratkristaller i och runt lederna och njurarna.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Sluta ta detta läkemedel och kontakta omedelbart din läkare eller närmaste akutmottagning om

följande sällsynta (förekommer hos upp till 1 av 1000 användare) biverkningar inträffar, eftersom en

allvarlig allergisk reaktion kan uppkomma:

Svåra allergiska reaktioner (anafylaktiska reaktioner), läkemedelsöverkänslighet (se även avsnitt

2 "Varningar och försiktighet")

potentiellt livshotande hudutslag som kännetecknas av bildning av blåsor och fjällning av huden

och insidan av kroppens håligheter, t ex. mun och könsorgan, smärtsamma sår i munnen

och/eller områden i och omkring könsorganen, tillsammans med feber, halsont och trötthet

(Stevens-Johnsons syndrom/toxisk epidermal nekrolys) eller genom förstorade lymfkörtlar,

förstorad lever, gulsot (upp till leversvikt), förhöjda nivåer av vita blodkroppar i blodet (en

reaktion på läkemedlet med eosinofili och systemiska symtom) (se avsnitt 2).

allmänna hudutslag

Andra biverkningar som inte nämns ovan är listade nedan.

Vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer) är:

onormala resultat från levertester

diarré

huvudvärk

utslag (inkluderar olika typer av utslag, se nedan under avsnitten ”mindre vanliga” och

”sällsynta”)

illamående

ökade giktsymtom

lokal svullnad p.g.a. vätskeansamlingar i vävnaden (ödem)

Mindre vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer) är:

minskat aptit, förändrade blodsockernivåer (diabetes) med symtom som överdriven törst, ökade

blodfettnivåer, viktökning

förlorad sexualdrift

sömnsvårigheter, sömnighet

yrsel, domningar, stickningar, minskad eller förändrad känsel (hypoestesi, hemipares eller

parestesier), förändrat eller minskat smaksinne (hyposmi)

onormal EKG-kurva, oregelbundna eller snabba hjärtslag, känna dina hjärtslag (palpitation)

värmevallningar eller rodnad (t.ex. rodnad i ansikte eller på halsen), förhöjt blodtryck, blödning

(endast hos patienter som får kemoterapi för blodsjukdomar)

hosta, andfåddhet, obehag i bröstet eller smärta, inflammation i näsa och/eller svalg (övre

luftvägsinfektion), bronkit

muntorrhet, smärta/obehag i buken eller gaser, halsbränna/matsmältningsbesvär, förstoppning,

tätare avföringar, kräkningar, magbesvär

klåda, nässelfeber, hudinflammation, missfärgning av huden, små röda eller lila prickar på

huden, små platta röda fläckar på huden, platta röda hudområden som är täckt med små

sammanlöpande knölar, utslag, röda hudområden och fläckar på huden, andra typer av hudbesvär

muskelkramp, muskelsvaghet, smärta/värk i muskler/leder, bursit eller artrit (inflammation i

leder vanligtvis åtföljd av smärta, svullnad och/eller stelhet), smärtor i armar och ben, ryggont,

muskelspasm

blod i urinen, onormalt täta urineringar, onormala urinprov (förhöjd proteinnivå i urinen), nedsatt

förmåga hos njurarna att fungera ordentligt

trötthet, bröstsmärta, obehag i bröstet

stenar i gallblåsan eller i gallgångarna (kolelitiasis)

förhöjda nivåer av sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) i blodet

förändringar i blodkemin eller i mängden blodkroppar eller blodplättar (onormala

blodprovsresultat)

njursten

potensproblem

Sällsynta biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 personer) är:

muskelskada, ett tillstånd som i sällsynta fall kan vara allvarligt. Det kan orsaka muskelproblem,

speciellt om du samtidigt känner dig dålig eller har hög feber eftersom det kan orsakas av en

onormal muskelnedbrytning. Kontakta din läkare omedelbart om du upplever muskelsmärta,

ömhet eller svaghet

kraftig svullnad i de djupare hudlagren, speciellt runt läppar, ögon, könsorgan, händer, fötter

eller tunga, eventuellt med plötslig svårighet att andas

hög feber i kombination med mässlingsliknande hudutslag, förstorade lymfkörtlar, förstorad

lever, gulsot (upp till leversvikt), förhöjda nivåer vita blodkorppar i blodet (leukocytos, med eller

utan eosinofili)

hudrodnad (erytem), olika typer av utslag (t.ex. kliande utslag med vita fläckar, med blåsor,

var-innehållande blåsor, fjällande hud, mässlingliknande utslag), utbredd hudrodnad (erytem),

vävnadsdöd och avlossning av överhuden med blåsor och slemhinnor vilket resulterar i fjällande

hud och eventuell blodförgiftning (Stevens-Johnsons syndrom/toxisk epidermal nekrolys)

nervositet

törst

ringningar i öronen

dimsyn, synförändringar

håravfall

sår i munnen

inflammation i bukspottkörteln: vanliga symtom är buksmärtor, illamående och kräkningar

ökad svettning

viktminskning, ökad aptit, okontrollerad aptitlöshet (anorexi)

muskel- och/eller ledstelhet

onormalt lågt antal blodkroppar (vita eller röda blodkroppar eller blodplättar)

akut behov av att urinera

förändringar eller minskning av urin mängden p.g.a. inflammation i njurarna (tubulointerstitiell

nefrit)

inflammation i levern (hepatit)

gulfärgad hud (gulsot)

leverskada

förhöjda kreatinkinasnivåer i blodet (tecken på muskelskada)

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det

nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till

att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Febuxostat Mylan

ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen efter EXP Utgångsdatumet är den sista dagen i

angiven månad.

Burk: Använd inom 180 dagar från första öppningstillfället.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är febuxostat.

Varje tablett innehåller 80 mg eller 120 mg febuxostat.

Tablettkärna:

laktos (se avsnitt 2, ”Febuxostat Mylan innehåller laktos”), mikrokristallin cellulosa,

magnesiumstearat, hydroxipropylcellulosa, kroskarmellosnatrium, kolloidal hydratiserad kiseldioxid

och kolloidal vattenfri kiseldioxid,

krospovidon, talk.

Filmdragering:

hypromellos, titandioxid (E171), etylcellulosa, järnoxid gul (E172), triacetin och

järnoxid svart (E172).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Febuxostat Mylan filmdragerade tabletter är gula, kapselformade, bikonvexa tabletter. Tabletterna om

80 mg är präglade med M på ena sidan och FX3 på andra sidan. Tabletterna om 120 mg är präglade

med M på ena sidan och FX4 på andra sidan.

Febuxostat Mylan 80 mg och 120 mg filmdragerade tabletter finns i blisterförpackningar om 14, 28

och 84 tabletter, kalenderblisterförpackningar om 28 och 84 tabletter och perforerade

endosblisterförpackningar om 28 × 1 tabletter.

Febuxostat Mylan 80 mg och 120 mg filmdragerade tabletter finns i plastburkar om 28 och

84 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69 800 Saint Priest

Frankrike

Tillverkare

Mylan Hungary Kft

Mylan utca 1

H-2900 Komárom

Ungern

McDermott Laboratories Limited t/a Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate

Grange Road

Dublin 13

Irland

Kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta

läkemedel:

België/Belgique/Belgien

Mylan bvba/sprl

Tél/Tel: + 32 02 658 61 00

Lietuva

BGP Products UAB

Tel: +370 5 205 1288

България

Майлан ЕООД

Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg

Mylan bvba/sprl

Tel: + 32 02 658 61 00

(Belgique/Belgien)

Česká republika

Mylan Pharmaceuticals.s.r.o.

Tel: +420 222 004 400

Magyarország

Mylan EPD Kft

Tel: + 36 1 465 2100

Danmark

Mylan AB

Tlf: + 46 855 522 750

(Sverige)

Malta

V.J. Salomone Pharma Ltd

Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland

Mylan dura GmbH

Tel: + 49-(0) 6151 9512 0

Nederland

Mylan BV

Tel: + 31 33 299 7080

Eesti

BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal

Tel: + 372 6363 052

Norge

Mylan AB

Tel: + 46 855 522 750

(Sverige)

Ελλάδα

Generics Pharma Hellas ΕΠΕ

Τηλ: +30 210 993 6410

Österreich

Arcana Arzneimittel GmbH

Tel: +43 1 416 2418

España

Mylan Pharmaceuticals, S.L

Tel: + 34 900 102 712

Polska

Mylan Sp. z.o.o.

Tel: + 48 22 546 64 00

France

Mylan S.A.S

Tel: +33 4 37 25 75 00

Portugal

Mylan, Lda.

Tel: + 351 21 412 72 56

Hrvatska

Mylan Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 1 23 50 599

România

A&G Med Trading SRL

Tel: + 4021 332 49 91

Ireland

Generics [UK] Ltd.

Tel: + 44 1707 853000

(United Kingdom)

Slovenija

GSP Proizvodi d.o.o.

Tel: + 386 1 236 31 85

Ísland

Mylan AB

Tel: + 46 855 522 750

(Svíþjóð)

Slovenská republika

Mylan s.r.o.

Tel: +421 2 326 04 910 / +421 917 206 274

Italia

Mylan S.p.A

Tel: + 39 02 612 46921

Suomi/Finland

Mylan OY

Puh/Tel: + 358 9-46 60 03

Κύπρος

Pharmaceutical Trading Co. Ltd.

Τηλ: + 357 99403969

Sverige

Mylan AB

Tel: + 46 855 522 750

Latvija

BGP Products SIA

Tel: +371 676 055 80

Generics [UK] Ltd

Tel: +44 1707 853000

Denna bipacksedel ändrades senast

Övriga informationskällor

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu.

22-8-2018

FDA Drug Safety Communication: FDA to evaluate increased risk of heart-related death and death from all causes with the gout medicine febuxostat (Uloric)

FDA Drug Safety Communication: FDA to evaluate increased risk of heart-related death and death from all causes with the gout medicine febuxostat (Uloric)

The U.S. Food and Drug Administration (FDA) is warning that preliminary results from a safety clinical trial show an increased risk of heart-related death with febuxostat (Uloric) compared to another gout medicine called allopurinol. We required the Uloric drug manufacturer, Takeda Pharmaceuticals, to conduct this safety study when we approved the medicine in 2009. Once we receive the final results from the manufacturer, we will conduct a comprehensive review and will update the public with any new inf...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

27-7-2018

Pending EC decision:  Gefitinib Mylan, gefitinib, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Gefitinib Mylan, gefitinib, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

1-10-2018

Gefitinib Mylan (Mylan S.A.S.)

Gefitinib Mylan (Mylan S.A.S.)

Gefitinib Mylan (Active substance: gefitinib) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)6406 of Mon, 01 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4826

Europe -DG Health and Food Safety

19-9-2018

Hulio (Mylan S.A.S.)

Hulio (Mylan S.A.S.)

Hulio (Active substance: adalimumab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)6107 of Wed, 19 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/004429/0000

Europe -DG Health and Food Safety

19-9-2018

Pregabalin Mylan Pharma (Mylan S.A.S.)

Pregabalin Mylan Pharma (Mylan S.A.S.)

Pregabalin Mylan Pharma (Active substance: pregabalin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 6097 of Wed, 19 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3962/T/08

Europe -DG Health and Food Safety

19-9-2018

Memantine Mylan (Mylan S.A.S.)

Memantine Mylan (Mylan S.A.S.)

Memantine Mylan (Active substance: Memantine) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5972 of Wed, 19 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2660/T/12

Europe -DG Health and Food Safety

19-9-2018

Pregabalin Mylan (Mylan S.A.S.)

Pregabalin Mylan (Mylan S.A.S.)

Pregabalin Mylan (Active substance: pregabalin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 5971 of Wed, 19 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4078/T/10

Europe -DG Health and Food Safety

29-8-2018

Fulvestrant Mylan (Mylan S.A.S.)

Fulvestrant Mylan (Mylan S.A.S.)

Fulvestrant Mylan (Active substance: fulvestrant) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5774 of Wed, 29 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/004649/IB/0001

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Cholib (Mylan IRE Healthcare Ltd)

Cholib (Mylan IRE Healthcare Ltd)

Cholib (Active substance: fenofibrate / simvastatin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5632 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2559/T/20

Europe -DG Health and Food Safety

7-8-2018

Tadalafil Mylan (Mylan S.A.S.)

Tadalafil Mylan (Mylan S.A.S.)

Tadalafil Mylan (Active substance: tadalafil) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5422 of Tue, 07 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3787/T/11

Europe -DG Health and Food Safety

7-8-2018

Ribavirin Mylan (Mylan S.A.S.)

Ribavirin Mylan (Mylan S.A.S.)

Ribavirin Mylan (Active substance: Ribavirin ) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5423 of Tue, 07 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1185/T/29

Europe -DG Health and Food Safety

7-8-2018

Duloxetine Mylan (Generics [UK] Limited)

Duloxetine Mylan (Generics [UK] Limited)

Duloxetine Mylan (Active substance: Duloxetine) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5417 of Tue, 07 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3981/T/14

Europe -DG Health and Food Safety

23-7-2018

Lopinavir/Ritonavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Lopinavir/Ritonavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Lopinavir/Ritonavir Mylan (Active substance: lopinavir / ritonavir) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4888 of Mon, 23 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-7-2018

Withdrawn application:  Rotigotine Mylan, rotigotine, Initial authorisation

Withdrawn application: Rotigotine Mylan, rotigotine, Initial authorisation

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-6-2018

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Active substance: Efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)4089 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4240/IB/1/G

Europe -DG Health and Food Safety

14-6-2018

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Active substance: emtricitabine / tenofovir disoproxil) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)3854 of Thu, 14 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4050/IB/3/G

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

Cholib (Mylan Products Limited)

Cholib (Mylan Products Limited)

Cholib (Active substance: fenofibrate / simvastatin) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3153 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2559/R/17

Europe -DG Health and Food Safety

28-5-2018

Atazanavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Atazanavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Atazanavir Mylan (Active substance: atazanavir) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3342 of Mon, 28 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

28-5-2018

Darunavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Darunavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Darunavir Mylan (Active substance: darunavir) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3339 of Mon, 28 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Prasugrel Mylan (Mylan S.A.S.)

Prasugrel Mylan (Mylan S.A.S.)

Prasugrel Mylan (Active substance: prasugrel) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)3160 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4644

Europe -DG Health and Food Safety