Entecavir Mylan

Основна информация

  • Търговско наименование:
  • Entecavir Mylan
  • Използвай за:
  • Хората
  • Вид на лекарството:
  • алопатични наркотици

Документи

Локализация

  • Предлага се в:
  • Entecavir Mylan
    Европейски съюз
  • Език:
  • български

Терапевтична информация

  • Терапевтична група:
  • Антивирусни средства за системно приложение
  • Терапевтична област:
  • Хепатит Б
  • Терапевтични показания:
  • Entecavir Mylan е показан за лечение на хроничен хепатит В вирус (HBV) инфекция при възрастни с:; • компенсирани чернодробно заболяване и доказателства за активна вирусна репликация, упорито повишени серумни нива на аланин аминотрансфераза (АЛАТ) и хистологични находки на активно възпаление и фиброза. ; • декомпенсирано чернодробно заболяване. ; И двете компенсирани и Декомпенсирана чернодробна болест, това показание се основава на данни от клинични проучвания в класа на нуклеозидните нелекувани пациенти с HBeAg позитивни и HBeAg отрицателен HBV инфекция. По отношение на пациентите с рефрактерен на ламивудин хепатит В. ; Entecavir Mylan също е показан за лечение на хронична HBV инфекция в класа на нуклеозидните наивни педиатрични пациенти от 2 до < 18-годишна възраст с компенсирани чернодробно заболяване, които имат доказателства за активна вирусна репликация и упорито повишени серумните нива на ALT, или хистологично доказателство за умерено до тежко възпаление и фиброза. По отношение на решението за започ

Друга информация

Състояние

  • Източник:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Статус Оторизация:
  • упълномощен
  • Номер на разрешението:
  • EMEA/H/C/004377
  • Дата Оторизация:
  • 18-09-2017
  • EMEA код:
  • EMEA/H/C/004377
  • Последна актуализация:
  • 27-02-2018

Доклад обществена оценка

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/545960/2017

EMEA/H/C/004377

Резюме на EPAR за обществено ползване

Ентекавир Mylan

entecavir

Настоящият документ представлява резюме на Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) за

Ентекавир Mylan. В него се разяснява как Агенцията е оценила лекарството, за да препоръча

разрешаване за употреба в ЕС и условия на употреба. Документът не е предназначен да

предоставя практически съвети относно употребата на Ентекавир Mylan.

За практическа информация относно употребата на Ентекавир Mylan пациентите следва да

прочетат листовката или да попитат своя лекар или фармацевт.

Какво представлява Ентекавир Mylan и за какво се използва?

Ентекавир Mylan e лекарство, което се използва за лечение на хроничен хепатит В (инфекциозно

заболяване на черния дроб, причинено от вируса на хепатит В).

То се използва при възрастни с признаци на текущо чернодробно увреждане (като възпаление и

фиброза), когато черният дроб все още работи правилно (компенсирано чернодробно

заболяване), както и когато черният дроб вече не работи правилно (декомпенсирано чернодробно

заболяване).

Лекарството може също да използва при деца на възраст от 2 до 18 години, но само при тези с

компенсирано чернодробно заболяване.

Ентекавир Mylan съдържа активното вещество ентекавир (entecavir) и представлява „генерично

лекарство“. Това означава, че Ентекавир Mylan съдържа същото активно вещество и действа по

същия начин като „референтното лекарство” Baraclude, което вече е разрешено в Европейския

съюз (ЕС). За повече информация относно генеричните лекарства вижте документа с „въпроси и

отговори“ тук

Ентекавир Mylan

EMA/545960/2017

Page 2/3

Как се използва Ентекавир Mylan?

Ентекавир Mylan се отпуска по лекарско предписание и се предлага под формата на таблетки

(0,5 mg и 1 mg). Лечението с Ентекавир Mylan трябва да се започне от лекар с опит в лечението

на хроничен хепатит B.

Ентекавир Mylan се приема веднъж дневно. При възрастни с компенсирано чернодробно

заболяване дозата зависи от това дали пациентът е лекуван преди това с лекарство от същата

група като Ентекавир Mylan (нуклеозиден аналог като ламивудин). Пациентите, които не са

лекувани преди това с нуклеозиден аналог, получават доза от 0,5 mg, а тези, които са

получавали преди това ламивудин, но инфекцията им вече не се повлиява от него, приемат доза

от 1 mg. Дозата от 0,5 mg може да бъде приемана със или без храна, но дозата от 1 mg трябва да

се приема поне 2 часа преди хранене или 2 часа след това. Продължителността на лечението се

определя от отговора на пациента.

Дозата от 1 mg се използва също при възрастни с декомпенсирано чернодробно заболяване и при

тези пациенти не се препоръчва спиране на лечението.

Когато лечението се счита за подходящо при деца, дозата зависи от тяхното телесно тегло. На

деца с тегло 32,6 kg или повече може да се дават таблетки от 0,5 mg, а за деца с тегло под

32,6 kg може да е подходящ перорален разтвор на ентекавир. За повече информация вижте

листовката.

Как действа Ентекавир Mylan?

Активното вещество в Ентекавир Mylan, ентекавир, е антивирусно средство, което принадлежи

към класа на нуклеозидните аналози. Ентекавир влияе върху действието на вирусния ензим,

наречен ДНК полимераза, който участва в образуването на вирусната ДНК. Ентекавир спира

образуването на ДНК от вируса и предотвратява неговото размножаване и разпространение.

Как е проучен Ентекавир Mylan?

Вече са проведени проучвания с референтното лекарство Baraclude за ползите и рисковете на

активното вещество за одобрените показания и поради това не се налага те да се повтарят за

Ентекавир Mylan.

Както при всяко лекарство, фирмата е представила проучвания относно качеството на Ентекавир

Mylan. Фирмата е провела също проучване, което показва, че продуктът е биоеквивалентен на

референтното лекарство. Две лекарства се считат за биоеквивалентни, когато произвеждат едни

и същи нива на активното вещество в организма и поради това се очаква да имат един и същи

ефект.

Какви са ползите и рисковете, свързани с Ентекавир Mylan?

Тъй като Ентекавир Mylan е генерично лекарство и биоеквивалент на референтното лекарство,

приема се, че неговите ползи и рискове са същите като при референтното лекарство.

Защо Ентекавир Mylan е разрешен за употреба?

Европейската агенция по лекарствата заключи, че в съответствие с изискванията на ЕС е

доказано, че Ентекавир Mylan е със сравнимо качество и представлява биоеквивалент на

Ентекавир Mylan

EMA/545960/2017

Page 3/3

Baraclude. Следователно Агенцията счита, че както при Baraclude, ползите превишават

установените рискове. Агенцията препоръча Ентекавир Mylan да бъде разрешен за употреба в ЕС.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и

ефективна употреба на Ентекавир Mylan?

Препоръките и предпазните мерки за безопасната и ефективна употреба на Ентекавир Mylan,

които да се спазват от здравните специалисти и пациентите, са включени в кратката

характеристика на продукта и в листовката.

Допълнителна информация за Ентекавир Mylan

Пълният текст на EPAR за Ентекавир Mylan може да се намери на уебсайта на

Агенцията: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. За

повече информация относно лечението с Ентекавир Mylan прочетете листовката (също част от

EPAR) или попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Пълният текст на EPAR относно референтното лекарство също може да се намери на уебсайта на

Агенцията.

Листовка за пациента: състав, показания, Нежелани лекарствени реакции, дозиране, взаимодействия, бременност, кърмене

1/50

PRILOGA I

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

2/50

1.

IME ZDRAVILA

Entekavir Mylan 0,5 mg filmsko obložene tablete

Entekavir Mylan 1 mg filmsko obložene tablete

2.

KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 0,5 mg entekavirja v obliki entekavir monohidrata.

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 1 mg entekavirja v obliki entekavir monohidrata.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 62,5 mg laktoze monohidrata.

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 125 mg laktoze monohidrata.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.

FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

0,5 mg: bela, filmsko obložena, okrogla, bikonveksna tableta z zaobljenim robom in z vtisnjeno

oznako »M« na eni strani in »EA« na drugi strani. Premer: približno 6,8 mm.

1 mg: bela, filmsko obložena, okrogla, bikonveksna tableta z zaobljenim robom in z vtisnjeno oznako

»M« na eni strani in »EB« na drugi strani. Premer: približno 8,8 mm.

4.

KLINIČNI PODATKI

4.1

Terapevtske indikacije

Zdravilo Entekavir Mylan je indicirano za zdravljenje kronične okužbe z virusom hepatitisa B (HBV)

(glejte poglavje 5.1) pri odraslih:

s kompenzirano boleznijo jeter in dokazano aktivno replikacijo virusa, persistentno povečanimi

vrednostmi serumske alanin-aminotransferaze (ALT) in histološko dokazanim aktivnim vnetjem

in/ali fibrozo.

z dekompenzirano boleznijo jeter (glejte poglavje 4.4).

Pri obeh, kompenzirani in dekompenzirani bolezni jeter, indikacija temelji na podatkih kliničnega

preskušanja pri HBeAg pozitivnih in HBeAg negativnih bolnikih, okuženih s HBV, ki se še niso

zdravili z nukleozidi. Glede bolnikov s hepatitisom B, neodzivnim na lamivudin, glejte poglavja 4.2,

4.4 in 5.1.

Zdravilo Entekavir Mylan je indicirano tudi za zdravljenje kronične okužbe s HBV pri z nukleozidi

predhodno še nezdravljenih pediatričnih bolnikih, starih od 2 do < 18 let, ki imajo kompenzirano

bolezen jeter in znake aktivne replikacije virusa ter persistentno povečane vrednosti serumske ALT ali

histološke znake zmernega do hudega vnetja in/ali fibroze. Za odločanje glede uvedbe zdravljenja pri

pediatričnih bolnikih glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1.

4.2

Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem kroničnega hepatitisa B.

3/50

Zdravilo Entekavir Mylan je na voljo samo v obliki 0,5 in 1 mg filmsko obloženih tablet. Za bolnike,

ki ne morejo pogoltniti tablet ali za katere je priporočen zmanjšan odmerek, so morda na voljo druga

zdravila, ki vsebujejo entekavir in so v primernejši farmacevtski obliki/jakosti.

Odmerjanje

Kompenzirana bolezen jeter

Bolniki, ki se še niso zdravili z nukleozidi:

priporočeni odmerek za odrasle je 0,5 mg enkrat na dan, s

hrano ali brez nje.

Bolniki, neodzivni na lamivudin

(to je z dokazano viremijo med zdravljenjem z lamivudinom ali

prisotnostjo mutacij, povezanih z odpornostjo na lamivudin [LVDr]) (glejte poglavji 4.4 in 5.1):

priporočeni odmerek za odrasle je 1 mg enkrat na dan. Bolniki morajo priporočeni odmerek jemati na

prazen želodec (več kot 2 uri pred in več kot 2 uri po obroku) (glejte poglavje 5.2). V prisotnosti

mutacij LVDr je treba razmisliti o kombiniranem zdravljenju z entekavirjem in drugim protivirusnim

zdravilom (ki si ne deli navzkrižne odpornosti ne z lamivudinom, ne z entekavirjem) in takšnemu

zdravljenju dati prednost pred monoterapijo z entekavirjem (glejte poglavje 4.4).

Dekompenzirana bolezen jeter

Priporočeni odmerek pri odraslih bolnikih z dekompenzirano boleznijo jeter je 1 mg enkrat na dan.

Bolniki morajo priporočeni odmerek jemati na prazen želodec (več kot 2 uri pred in več kot 2 uri po

obroku) (glejte poglavje 5.2). Za bolnike s hepatitisom B, neodzivnim na lamivudin, glejte poglavji 4.4

in 5.1.

Trajanje zdravljenja

Optimalno trajanje zdravljenja ni znano. Pri prekinitvi zdravljenja je treba upoštevati naslednje:

Pri HBeAg pozitivnih odraslih bolnikih mora zdravljenje trajati še vsaj 12 mesecev po doseženi

serokonverziji HBe (izginotje HBeAg in HBV DNA ter pojav protiteles anti-HBe v dveh

zaporednih vzorcih seruma, odvzetih z vsaj 3- do 6-mesečnim vmesnim presledkom) ali do

serokonverzije HBs, oziroma do izgube učinkovitosti (glejte poglavje 4.4).

Pri HBeAg negativnih odraslih bolnikih mora zdravljenje trajati vsaj do serokonverzije HBs ali

do pojava znakov izgube učinkovitosti. Pri dolgotrajnem zdravljenju, ki traja več kot 2 leti,

priporočamo redna preverjanja, če je nadaljevanje z izbrano obliko zdravljenja za bolnika še

vedno primerno.

Pri bolnikih z dekompenzirano boleznijo jeter ali jetrno cirozo zdravljenja ni priporočljivo prekiniti.

Pediatrična populacija

Za ustrezno odmerjanje pri pediatrični populaciji je na voljo zdravilo Entekavir Mylan 0,5 mg filmsko

obložene tablete, za odmerke manjše od 0,5 mg pa je lahko na voljo peroralna raztopina.

Pri odločanju o zdravljenju pediatričnih bolnikov je treba skrbno oceniti potrebe posameznega bolnika

in upoštevati trenutne smernice za zdravljenje pediatričnih bolnikov, vključ

no z oceno histoloških

podatkov v izhodišču. Koristi dolgoročne virološke supresije s kontinuiranim zdravljenjem je treba

presojati glede na tveganja, povezana z dolgotrajnim zdravljenjem, vključno s pojavom odpornosti

virusa hepatitisa B.

Pri pediatričnih bolnikih s kompenzirano boleznijo jeter zaradi HBeAg pozitivnega kroničnega

hepatitisa B mora biti serumska vrednost ALT pred uvedbo zdravljenja persistentno povečana vsaj

6 mesecev, pri bolnikih s HBeAg negativno boleznijo pa vsaj 12 mesecev.

4/50

Pediatrični bolniki s telesno maso najmanj 32,6 kg morajo jemati eno 0,5 mg tableto enkrat na dan

skupaj s hrano ali brez nje. Pri bolnikih s telesno maso, manjšo od 32,6 kg, je treba uporabljati

peroralno raztopino.

Trajanje zdravljenja pri pediatričnih bolnikih

Optimalno trajanje zdravljenja ni znano. V skladu s trenutnimi smernicami za zdravljenje pediatričnih

bolnikov je pri prekinitvi zdravljenja treba upoštevati naslednje:

Pri HBeAg pozitivnih pediatričnih bolnikih mora zdravljenje trajati vsaj 12 mesecev po dosegu

nemerljive vrednosti HBV DNA in serokonverzije HBeAg (izginotje HBeAg in pojav anti-HBe

protiteles v dveh zaporednih vzorcih seruma, odvzetih z vsaj 3- do 6-mesečnim vmesnim

presledkom) ali do serokonverzije HBs oziroma izgube učinkovitosti. Po prekinitvi zdravljenja

je treba redno nadzirati vrednosti ALT in HBV DNA v serumu (glejte poglavje 4.4).

Pri HBeAg negativnih pediatričnih bolnikih mora zdravljenje trajati do serokonverzije HBs ali

do pojava znakov izgube učinkovitosti.

Farmakokinetike pri pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic ali jeter niso preučevali.

Starostniki:

prilagajanje odmerka glede na starost ni potrebno. Odmerek je treba prilagoditi glede na

delovanje ledvic (glejte priporočila za odmerjanje pri okvari ledvic in poglavje 5.2).

Spol in rasa:

prilagajanje odmerka glede na spol ali raso ni potrebno.

Okvara ledvic:

Očistek entekavirja se zmanjšuje z zmanjševanjem kreatininskega očistka (glejte

poglavje 5.2). Pri bolnikih s kreatininskim očistkom < 50 ml/min, vključno z bolniki, ki se zdravijo s

hemodializo ali kontinuirano ambulantno peritonealno dializo (CAPD - continuous ambulatory

peritoneal dialysis), priporočamo prilagoditev odmerka. Pri zmanjšanju dnevnega odmerka

priporočamo uporabo peroralne raztopine. Če peroralne raztopine ni na voljo, se odmerek alternativno

lahko prilagodi tudi s podaljšanjem odmernega intervala, kot je prikazano v preglednici. Predlagane

prilagoditve odmerka temeljijo na ekstrapolaciji majhnega števila podatkov, pri čemer njihova varnost

in učinkovitost nista bili klinično ovrednoteni. Virusni odziv je treba zato skrbno nadzirati.

Kreatininski očistek

(ml/min

Odmerjanje entekavirja*

Bolniki, ki se še niso zdravili z

nukleozidi

Bolniki, neodzivni na

lamivudin, ali bolniki z

dekompenzirano boleznijo

jeter

≥ 50

0,5 mg enkrat na dan

1 mg enkrat na dan

30 – 49

0,25 mg enkrat na dan*

0,5 mg vsakih 48 ur

0,5 mg enkrat na dan

10 – 29

0,15 mg enkrat na dan*

0,5 mg vsakih 72 ur

0,3 mg enkrat na dan*

0,5 mg vsakih 48 ur

< 10

Hemodializa ali

CAPD**

0,05 mg enkrat na dan*

0,5 mg vsakih 5–7 dni

0,1 mg enkrat na dan*

0,5 mg vsakih 72 ur

za odmerke < 0,5 mg priporočamo uporabo peroralne raztopine entekavirja

** na dan hemodialize bolniki vzamejo entekavir po hemodializi.

Okvara jeter:

pri bolnikih z okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati.

Način uporabe

Zdravilo Entekavir Mylan mora bolnik jemati peroralno.

5/50

4.3

Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic priporočamo prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.2). Predlagane

prilagoditve odmerka temeljijo na ekstrapolaciji majhnega števila podatkov, pri čemer njihova varnost

in učinkovitost nista bili klinično ovrednoteni. Virusni odziv je treba zato skrbno nadzirati.

Poslabšanja hepatitisa

Spontana poslabšanja kroničnega hepatitisa B so relativno pogosta. Zanje so značilna prehodna

povišanja vrednosti serumske ALT. Pri nekaterih bolnikih se po uvedbi protivirusnega zdravljenja

vrednosti serumske ALT lahko povišajo, medtem ko se vrednosti serumske HBV DNA zmanjšajo

(glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki so se zdravili z entekavirjem, so se poslabšanja med zdravljenjem

pojavila v povprečju po 4 – 5 tednih zdravljenja.

Pri bolnikih s kompenzirano boleznijo jeter povišanje

vrednosti serumske ALT običajno ne spremlja povišanje serumskih koncentracij bilirubina ali jetrna

dekompenzacija. Pri bolnikih z napredovalo boleznijo jeter ali jetrno cirozo je tveganje za jetrno

dekompenzacijo po poslabšanju hepatitisa lahko večje, zato jih je treba med zdravljenjem skrbno

nadzirati.

O akutnem poslabšanju hepatitisa so poročali tudi po prekinitvi zdravljenja hepatitisa B (glejte

poglavje 4.2). Poslabšanja po zdravljenju so običajno povezana z naraščanjem HBV DNA in

domnevno večinoma sama izzvenijo, vendar pa so poročali tudi o hudih poslabšanjih, vključno s

smrtnimi primeri.

Pri predhodno z nukleozidi nezdravljenih bolnikih, ki so se zdravili z entekavirjem, so se poslabšanja

po zdravljenju pojavila v povprečju 23 – 24 tednov po prekinitvi zdravljenja. O poslabšanjih po

zdravljenju so večinoma poročali pri HBeAg negativnih bolnikih (glejte poglavje 4.8). Delovanje jeter

je treba v rednih časovnih presledkih nadzirati tako klinično kot laboratorijsko še najmanj 6 mesecev

po prekinitvi zdravljenja hepatitisa B. Zdravljenje hepatitisa B bo morda treba ponovno uvesti.

Bolniki z dekompenzirano boleznijo jeter

V primerjavi z bolniki s kompenziranim delovanjem jeter so pri bolnikih z dekompenzirano boleznijo

jeter opazili večji odstotek resnih jetrnih neželenih dogodkov (ne glede na vzrok), še posebej pri

bolnikih, ki so po Child-Turcotte-Pugh-ovi (CTP) lestvici spadali v skupino C. Pri bolnikih z

dekompenzirano boleznijo jeter je večje lahko tudi tveganje za pojav laktacidoze in specifičnih

neželenih učinkov na ledvicah, na primer hepatorenalnega sindroma. Pri tej skupini bolnikov je treba

skrbno nadzirati klinične in laboratorijske parametre (glejte tudi poglavji 4.8 in 5.1).

Laktacidoza in huda hepatomegalija s steatozo

Pri uporabi nukleozidnih analogov so poročali o pojavih laktacidoze (brez hipoksemije), ki se je včasih

končala smrtno in je bila običajno povezana s hudo hepatomegalijo in jetrno steatozo. Ker je entekavir

nukleozidni analog, takšnega tveganja ne moremo izključiti. V primeru nenadnega povišanja vrednosti

aminotransferaz, pojava progresivne hepatomegalije ali metabolične acidoze/laktacidoze neznane

etiologije je treba zdravljenje z nukleozidnimi analogi prekiniti. Pojav laktacidoze lahko nakazujejo

benigni prebavni simptomi, kot so navzea, bruhanje in abdominalna bolečina. Hujši primeri, ki so se

včasih končali smrtno, so bili povezani s pankreatitisom, z odpovedjo jeter/jetrno steatozo, odpovedjo

ledvic in s povišanimi vrednostmi serumskega laktata. Pri predpisovanju nukleozidnih analogov

kateremu koli bolniku (še posebej ženskam s prekomerno telesno maso) s hepatomegalijo, hepatitisom

6/50

ali z drugimi znanimi dejavniki tveganja za bolezen jeter je potrebna previdnost. Takšne bolnike je

treba skrbno nadzirati.

Zaradi razlikovanja med povišanjem vrednosti aminotransferaz zaradi odziva na zdravljenje in

povišanjem, ki bi lahko bilo povezano z laktacidozo, se morajo zdravniki prepričati, da so spremembe

vrednosti ALT povezane z izboljšanjem drugih laboratorijskih označevalcev kroničnega hepatitisa B.

Odpornost in posebna previdnost pri bolnikih, neodzivnih na lamivudin

Mutacije HBV polimeraze, ki kodirajo substitucije, povezane z odpornostjo na lamivudin, lahko vodijo

do kasnejšega pojava sekundarnih substitucij, vključno s tistimi, ki so povezane z odpornostjo na

entekavir (ETVr). Pri majhnem odstotku bolnikov, neodzivnih na lamivudin, so bile ETVr substitucije

na ostankih rtT184, rtS202 ali rtM250 prisotne že ob začetku zdravljenja. Pri bolnikih s HBV,

odpornim na lamivudin, obstaja večje tveganje za nadaljnji razvoj odpornosti na entekavir kot pri

bolnikih brez odpornosti na lamivudin. V študijah pri bolnikih, neodzivnih na lamivudin, je bila

skupna verjetnost za pojav genotipske odpornosti na entekavir po 1 letu zdravljenja 6 %, po 2 letih

zdravljenja 15 %, po 3 letih zdravljenja 36 %, po 4 letih zdravljenja 47 % in po 5 letih zdravljenja

51 %. Pri bolnikih, neodzivnih na lamivudin, je treba pogosto nadzirati virološki odziv in po potrebi

izvesti ustrezna testiranja odpornosti. Pri bolnikih s suboptimalnim virološkim odzivom po 24 tednih

zdravljenja z entekavirjem je treba razmisliti o spremembi terapevtske sheme (glejte poglavji 4.5 in

5.1). Pri bolnikih s potrjeno okužbo z virusom HBV, odpornim na lamivudin, je treba razmisliti o

uvedbi kombiniranega zdravljenja z entekavirjem in drugim protivirusnim zdravilom (ki si ne deli

navzkrižne odpornosti ne z lamivudinom ne z entekavirjem) in takšnemu zdravljenju dati prednost

pred monoterapijo z entekavirjem.

Že obstoječa odpornost virusa HBV proti lamivudinu je povezana z večjim tveganjem za kasnejši

razvoj odpornosti proti entekavirju, ne glede na stopnjo bolezni jeter. Pri bolnikih z dekompenzirano

boleznijo jeter je povečanje virusnega bremena lahko povezano z resnimi kliničnimi zapleti osnovne

bolezni jeter. Pri bolnikih z dekompenzirano boleznijo jeter je v prisotnosti okužbe z virusom HBV, ki

je odporen proti lamivudinu, tako treba dati prednost zdravljenju z entekavirjem v kombinaciji z

drugim protivirusnim zdravilom (ki si navzkrižne odpornosti ne deli niti z lamivudinom niti z

entekavirjem) in ne monoterapiji z entekavirjem.

Pediatrična populacija

Pri pediatričnih bolnikih, ki so v izhodišču imeli vrednost HBV DNA ≥ 8,0 log

i.e./ml, so opazili

manjši delež virološkega odziva (HBV DNA < 50 i.e./ml) (glejte poglavje 5.1). Pri teh bolnikih se

entekavir lahko uporablja le, če možna korist upravičuje možno tveganje za otroka (npr. razvoj

odpornosti). Ker bodo nekateri pediatrični bolniki morda potrebovali dolgotrajno ali celo doživljenjsko

zdravljenje kroničnega aktivnega hepatitisa B, je treba razmisliti o vplivu entekavirja na možnosti

bodočega zdravljenja.

Bolniki s presajenimi jetri

Pri bolnikih s presajenimi jetri, ki se zdravijo s ciklosporinom ali takrolimusom, je treba pred

začetkom zdravljenja z entekavirjem skrbno oceniti delovanje ledvic. Pri teh bolnikih je treba

delovanje ledvic skrbno nadzirati tudi med zdravljenjem z entekavirjem (glejte poglavje 5.2).

Sočasna okužba z virusom hepatitisa C ali D

Podatki o učinkovitosti entekavirja pri bolnikih s sočasno okužbo z virusom hepatitisa C ali D niso na

voljo.

Bolniki s sočasno okužbo z virusoma humane imunske pomanjkljivosti (HIV) in HBV, ki sočasno ne

prejemajo protiretrovirusnega zdravljenja

7/50

Pri bolnikih s sočasno okužbo z virusoma HIV in HBV, ki se sočasno niso zdravili z učinkovito obliko

zdravljenja okužbe z virusom HIV, uporabe entekavirja niso ovrednotili. Pri z virusom HIV okuženih

bolnikih, ki se niso zdravili z visoko aktivno obliko protiretrovirusnega zdravljenja (“highly active

antiretroviral therapy” [režim HAART]), so pri zdravljenju kronične okužbe z virusom hepatitisa B z

entekavirjem poročali o pojavu odpornosti virusa HIV (glejte poglavje 5.1). Pri bolnikih s sočasno

okužbo z virusoma HIV in HBV, ki se ne zdravijo po režimu HAART, se entekavir torej ne sme

uporabljati. Uporabe entekavirja za zdravljenje okužbe z virusom HIV niso proučevali, zato se ga za

zdravljenje okužbe z virusom HIV ne priporoča.

Bolniki s sočasno okužbo z virusoma HIV in HBV, ki sočasno prejemajo protiretrovirusno zdravljenje

Uporabo entekavirja so proučevali pri 68 odraslih bolnikih s sočasno okužbo z virusoma HIV/HBV, ki

so se zdravili po režimu HAART, ki je vključeval lamivudin (glejte poglavje 5.1). Podatki o

učinkovitosti entekavirja pri HBeAg negativnih bolnikih s sočasno okužbo z virusom HIV niso na

voljo. Podatki pri bolnikih s sočasno okužbo z virusom HIV z nizkim številom CD4 celic

(< 200 celic/mm

) so omejeni.

Splošno

Bolnikom je treba pojasniti, da ni dokazov, da bi zdravljenje z entekavirjem zmanjšalo tveganje za

prenos HBV na druge in da morajo zato še naprej skrbeti za ustrezne varnostne ukrepe.

Laktoza

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko

zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Ker se entekavir v glavnem izloča preko ledvic (glejte poglavje 5.2), se pri sočasni uporabi katerega

koli zdravila, ki zmanjšuje delovanje ledvic ali je kompetitor za aktivno tubulno sekrecijo, lahko

povečajo serumske koncentracije obeh zdravil. Razen za lamivudin, adefovirdipivoksil in

tenofovirdizoproksil fumarat učinki sočasnega zdravljenja z entekavirjem in zdravili, ki se izločajo

preko ledvic ali vplivajo na delovanje ledvic, niso bili ovrednoteni. Bolnike, ki se sočasno zdravijo z

entekavirjem in omenjenimi zdravili, je treba skrbno nadzirati glede pojava neželenih učinkov.

Farmakokinetičnih interakcij med entekavirjem in lamivudinom, adefovirjem ali tenofovirjem niso

opazili.

Entekavir ni substrat, induktor ali zaviralec encimov citokroma P450 (CYP450) (glejte poglavje 5.2).

Pojav interakcij med entekavirjem in drugimi zdravili zaradi vpliva na CYP450 je malo verjeten.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

4.6

Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo, saj možna tveganja za razvoj ploda

niso znana.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi entekavirja pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na

sposobnost razmnoževanja pri visokih odmerkih (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni

8/50

znano. Zdravila Entekavir Mylan med nosečnostjo ne smete uporabljati, razen če je to nujno potrebno.

Podatkov o vplivu entekavirja na prenos HBV z matere na novorojenca ni, zato je za preprečitev

neonatalne okužbe s HBV treba izvesti ustrezne ukrepe.

Dojenje

Ni znano, ali se entekavir izloča v materino mleko. Razpoložljivi toksikološki podatki pri živalih

kažejo na izločanje entekavirja v mleko (za podrobnosti glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega

otroka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom Entekavir Mylan je treba prenehati z

dojenjem.

Plodnost

Toksikološke študije pri živalih, ki so prejemale entekavir, ne kažejo vpliva na plodnost (glejte

poglavje 5.3).

4.7

Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Sposobnost vožnje in

upravljanja strojev lahko zmanjšajo omotica, utrujenost in somnolenca, ki so pogosti neželeni učinki.

4.8

Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

V kliničnih študijah pri bolnikih s kompenzirano boleznijo jeter so bili najpogostejši neželeni učinki

katere koli resnosti, za katere je obstajala vsaj možna povezava z entekavirjem: glavobol (9 %),

utrujenost (6 %), omotica (4 %) in navzea (3 %). Med in po prekinitvi zdravljenja z entekavirjem so

poročali tudi o poslabšanju hepatitisa (glejte poglavje 4.4 in

Opis nekaterih neželenih učinkov

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki so bili ocenjeni na podlagi podatkov iz spremljanja zdravila v obdobju trženja in štirih

kliničnih študij, v katerih je 1.720 bolnikov s kroničnim hepatitisom B in kompenzirano boleznijo jeter

med dvojno slepim zdravljenjem, ki je trajalo do 107 tednov, prejemalo entekavir (n = 862) ali

lamivudin (n = 858) (glejte poglavje 5.1). V teh študijah so bili neželeni učinki primerljivi za entekavir

v odmerku 0,5 mg na dan (679 HBeAg pozitivnih ali negativnih bolnikov, ki se še niso zdravili z

nukleozidi, srednji čas zdravljenja je bil 53 tednov), entekavir v odmerku 1 mg na dan (183 bolnikov,

neodzivnih na lamivudin, srednji čas zdravljenja je bil 69 tednov) in lamivudin.

Neželeni učinki, za katere je obstajala vsaj možna povezava z zdravljenjem z entekavirjem, so

navedeni glede na organski sistem. Pogostnost je definirana kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti

(≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000). V razvrstitvah

pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Bolezni imunskega sistema:

redki: anafilaktoidna reakcija

Psihiatrične motnje:

pogosti: nespečnost

Bolezni živčevja:

pogosti: glavobol, omotica, somnolenca

Bolezni prebavil:

pogosti: bruhanje, driska, navzea,

dispepsija

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

pogosti: povečane vrednosti transaminaz

Bolezni kože in podkožja:

občasni: izpuščaj, alopecija

9/50

Splošne težave in spremembe na mestu

aplikacije:

pogosti: utrujenost

Poročali so tudi o primerih laktacidoze, pogosto v povezavi z dekompenzacijo jeter, drugimi resnimi

zdravstvenimi stanji ali jemanjem drugih zdravil (glejte poglavje 4.4).

Zdravljenje, daljše od 48-tih tednov: pri kontinuiranem zdravljenju z entekavirjem, ki je v povprečju

trajalo 96 tednov, se dodatni učinki, povezani z varnostjo, niso pojavili.

Opis nekaterih neželenih učinkov

Odstopanja od normalnih vrednosti laboratorijskih preiskav

V kliničnih študijah pri bolnikih, ki se še niso zdravili z nukleozidi, so bile pri 5 % bolnikov vrednosti

ALT > 3-krat večje od izhodiščnih vrednosti, pri < 1 % bolnikov pa so bile vrednosti ALT > 2-krat

večje od izhodiščnih vrednosti in sočasno povečane tudi vrednosti skupnega bilirubina, ki so bile > 2-

krat večje od zgornje meje normalne vrednosti (ULN; “upper limit of normal”) in > 2-krat večje od

izhodiščnih vrednosti. Pri < 1 % bolnikov so bile koncentracije albumina < 2,5 g/dl, pri 2 % bolnikov

vrednosti amilaze > 3-krat večje od izhodiščnih vrednosti, pri 11 % bolnikov vrednosti lipaze > 3-krat

večje od izhodiščnih vrednosti in pri < 1 % bolnikov število trombocitov < 50.000/mm

V kliničnih študijah pri bolnikih, ki se niso odzivali na zdravljenje z lamivudinom, so bile pri 4 %

bolnikov vrednosti ALT > 3-krat večje od izhodiščnih vrednosti in pri < 1 % bolnikov so bile

vrednosti ALT > 2-krat večje od izhodiščnih vrednosti in sočasno povečane tudi vrednosti skupnega

bilirubina, ki so bile > 2-krat večje od ULN in > 2-krat večje od izhodiščnih vrednosti. Pri 2 %

bolnikov so bile vrednosti amilaze > 3

krat večje od izhodiščnih vrednosti, pri 18 % bolnikov

vrednosti lipaze > 3-krat večje od izhodiščnih vrednosti in pri < 1 % bolnikov število trombocitov

< 50.000/mm

Poslabšanja med zdravljenjem

V študijah pri bolnikih, ki se še niso zdravili z nukleozidi, so se vrednosti ALT med zdravljenjem

povečale za > 10-krat od ULN in > 2-krat od izhodiščnih vrednosti pri 2 % bolnikov, ki so se zdravili z

entekavirjem in 4 % bolnikov, ki so se zdravili z lamivudinom. V študijah pri bolnikih, neodzivnih na

lamivudin, so se vrednosti ALT med zdravljenjem povečale za > 10-krat od ULN in > 2-krat od

izhodiščnih vrednosti pri 2 % bolnikov, ki so se zdravili z entekavirjem in 11 % bolnikov, ki so se

zdravili z lamivudinom. Pri bolnikih, ki so se zdravili z entekavirjem, so se poslabšanja med

zdravljenjem pojavila v povprečju po 4 – 5 tednih zdravljenja in so običajno pri nadaljevanju

zdravljenja izzvenela. V večini primerov so bila povezana z ≥ 2 log

/ml zmanjšanjem virusnega

bremena, kar se je zgodilo pred ali sočasno s povečanjem vrednosti ALT. Med zdravljenjem

priporočamo občasno nadziranje delovanja jeter.

Poslabšanja po prekinitvi zdravljenja

Po prekinitvi protivirusnega zdravljenja hepatitisa B, tudi zdravljenja z entekavirjem, so poročali o

pojavu akutnih poslabšanj hepatitisa (glejte poglavje 4.4). V študijah pri bolnikih, ki se še niso zdravili

z nukleozidi, so se med spremljanjem po zdravljenju vrednosti ALT povečale (za > 10-krat od ULN in

> 2-krat od referenčne vrednosti [najmanjše ob izhodišču ali zadnje, izmerjene ob prekinitvi

zdravljenja]) pri 6 % bolnikov, ki so se zdravili z entekavirjem in 10 % bolnikov, ki so se zdravili z

lamivudinom. Pri bolnikih, ki so se zdravili z entekavirjem in se pred tem še niso zdravili z nukleozidi,

je bil srednji čas do pojava povišanja vrednosti ALT 23 – 24 tednov. 86 % (24/28) povišanj vrednosti

ALT se je pojavilo pri HBeAg negativnih bolnikih. V študijah pri bolnikih, neodzivnih na lamivudin,

so po prekinitvi zdravljenja spremljali le manjše število bolnikov. V obdobju spremljanja po

zdravljenju so se vrednosti ALT povečale pri 11 % bolnikov, ki so se zdravili z entekavirjem in pri

nobenem od bolnikov, ki so se zdravili z lamivudinom.

Med kliničnimi preskušanji so zdravljenje z entekavirjem prekinili, če je bil pri bolnikih dosežen

vnaprej določen odziv. Če se zdravljenje prekine ne glede na odziv na zdravljenje, je odstotek nihanja

vrednosti ALT po zdravljenju lahko večji.

10/50

Pediatrična populacija

Varnost entekavirja pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do < 18 let, temelji na podatkih dveh

kliničnih preskušanj, ki še potekata, in sicer enem farmakokinetičnem preskušanju 2. faze (študija 028)

in enem preskušanju 3. faze (študija 189) pri bolnikih s kronično okužbo s HBV. Iz teh preskušanj so

na voljo podatki o 99-tedenskem (mediana vrednost) trajanju zdravljenja z entekavirjem pri 195

HBeAg pozitivnih bolnikih, ki se predhodno še niso zdravili z nukleozidi. Pri pediatričnih bolnikih, ki

so se zdravili z entekavirjem, so bili neželeni učinki skladni z neželenimi učinki, opaženimi v kliničnih

preskušanjih entekavirja pri odraslih (glejte Povzetek varnostnega profila in poglavje 5.1).

Druge posebne skupine bolnikov

Izkušnje pri bolnikih z dekompenzirano boleznijo jeter: pri bolnikih z dekompenzirano boleznijo jeter

je bil profil varnosti entekavirja ovrednoten z randomizirano, odprto, primerjalno študijo, v kateri so

bolniki prejemali entekavir v odmerku 1 mg/dan (n = 102) ali adefovirdipivoksil v odmerku 10 mg/dan

(n = 89) (študija 048). Poleg neželenih učinkov, ki so navedeni v poglavju

Seznam neželenih učinkov v

preglednici

, so pri bolnikih, ki so se 48 tednov zdravili z entekavirjem, poročali še o enem dodatnem

neželenem učinku [zmanjšanje vrednosti bikarbonata v krvi (2 %)]. Kumulativni delež smrtnih izidov

med študijo je bil 23-odstoten (23/102), vzrok smrti pa je bil v tej skupini bolnikov pričakovano

običajno povezan z jetri. Kumulativni delež pojavnosti hepatocelularnega karcinoma (HCC) med

študijo je znašal 12 % (12/102). Resni neželeni učinki so bili običajno povezani z jetri, njihova

kumulativna pogostnost med študijo pa je bila 69-odstotna. Pri bolnikih z visoko izhodiščno oceno po

CTP lestvici je bilo tveganje za pojav resnih neželenih učinkov večje (glejte poglavje 4.4).

Odstopanja od normalnih vrednosti laboratorijskih preiskav: med 48-tedenskim zdravljenjem pri

nobenem od bolnikov, ki so prejemali entekavir, niso poročali o zvišanju vrednosti ALT, ki bi bile več

kot 10-krat večje od zgornje meje normalne vrednosti (ULN; “upper limit of normal”) in sočasno več

kot 2-krat večje od izhodiščnih vrednosti. Pri 1 % bolnikov so bile vrednosti ALT > 2-krat večje od

izhodiščnih vrednosti in sočasno povečane tudi vrednosti skupnega bilirubina, ki so bile > 2-krat večje

od zgornje meje normalne vrednosti in > 2-krat večje od izhodiščnih vrednosti. Pri 30 % bolnikov so

bile koncentracije albumina < 2,5 g/dl. Pri 10 % bolnikov so bile vrednosti lipaze > 3-krat večje od

izhodiščnih vrednosti, število trombocitov pa je bilo pri 20 % bolnikov < 50.000/mm

Izkušnje pri bolnikih s sočasno okužbo s HIV:

Pri omejenem številu bolnikov s sočasno okužbo s HIV in HBV, ki so se med protiretrovirusnem

zdravljenju po režimu HAART ("highly active antiretroviral therapy") zdravili tudi z lamivudinom, je

bil varnostni profil entekavirja podoben kot pri bolnikih, okuženih le s HBV (glejte poglavje 4.4).

Spol/starost:

Varnostni profil entekavirja se glede na spol (≈ 25 % žensk v kliničnih preskušanjih) ali starost (≈ 5 %

bolnikov, starejših od 65 let) očitneje ne razlikuje.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih:

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni

center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9

Preveliko odmerjanje

Poročil o primerih prevelikega odmerjanja pri bolnikih je malo. Pri zdravih osebah, ki so do 14 dni

prejemale odmerke do 20 mg/dan in enkratne odmerke do 40 mg, se nepričakovani neželeni učinki

niso pojavili. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika nadzirati glede pojava toksičnosti in

po potrebi uvesti standardno podporno zdravljenje.

11/50

5.

FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1

Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, nukleozidni in

nukleotidni zaviralci reverzne transkriptaze.

oznaka ATC: J05AF10

Mehanizem delovanja

Entekavir je nukleozidni analog gvanozina, ki deluje proti polimerazi HBV in se učinkovito

fosforilizira v aktivno trifosfatno (TP) obliko, katere znotrajcelični razpolovni čas je 15 ur. Entekavir

trifosfat s kompeticijo z naravnim substratom deoksigvanozin trifosfatom funkcionalno zavira 3

aktivnosti virusne polimeraze: (1) prileganje ("priming") polimeraze HBV, (2) reverzno transkripcijo

negativne verige DNA iz pregenomske informacijske ("messenger") RNA in (3) sintezo pozitivne

verige DNA HBV. K

entekavir trifosfata za HBV DNA polimerazo je 0,0012 μM. Entekavir trifosfat

je šibek zaviralec celičnih DNA polimeraz α, β in δ z vrednostmi K

od 18 do 40 µM. Pri visoki

izpostavljenosti entekavir ni imel pomembnih škodljivih vplivov na γ polimerazo ali sintezo

mitohondrijske DNA HepG2 celic (K

> 160 µM).

Protivirusna aktivnost

Pri transfekciji humanih HepG2 celic z divjim tipom HBV entekavir zavira sintezo HBV DNA (50 %

zmanjšanje, EC

) pri koncentraciji 0,004 µM. Srednja vrednost EC50 entekavirja proti LVDr HBV

(rtL180M in rtM204V) je bila 0,026 μM (razpon 0,010 - 0,059 μM). Rekombinantni virusi s

substitucijami, povezanimi z odpornostjo na adefovir, bodisi rtN236T bodisi rtA181V, so ostali

popolnoma občutljivi za entekavir.

Analize zaviralnega delovanja entekavirja proti vrsti laboratorijskih in kliničnih izolatov virusa HIV-1

so pri različnih celičnih in testnih pogojih pokazale, da se vrednosti EC

gibljejo v razponu od 0,026

do > 10 µM. Pri testiranju manjših količin virusa so poročali o nižjih vrednostih EC

Na celičnih

kulturah je entekavir pri mikromolarnih koncentracijah povzročil selekcijo substitucije M184I, kar

potrjuje tendenco zaviralnega delovanja pri visokih koncentracijah entekavirja. Variante virusa HIV s

substitucijo M184V so izgubile občutljivost za entekavir (glejte poglavje 4.4).

Pri testih kombinacije proti HBV na celičnih kulturah abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin,

tenofovir ali zidovudin v širokem razponu koncentracij niso imeli antagonističnega vpliva na

delovanje entekavirja proti HBV. Pri testih proti HIV entekavir pri mikromolarnih koncentracijah na

celičnih kulturah ni imel antagonističnega vpliva na delovanje teh šestih nukleozidnih in nukleotidnih

zaviralcev reverzne transkriptaze (NRTI-jev) ali emtricitabina proti HIV.

Odpornost na celičnih kulturah

V primerjavi z divjim tipom HBV so LVDr virusi z rtM204V in rtL180M substitucijami v reverzni

transkriptazi 8-krat manj občutljivi za entekavir. Vgraditev dodatnih aminokislin s substitucijami

rtT184, rtS202 ali rtM250, ki so povezane z odpornostjo proti entekavirju (ETVr), zmanjša

občutljivost za entekavir na celičnih kulturah. Substitucije, ki so jih opazili pri kliničnih izolatih

(rtT184A, C, F, G, I, L, M ali S; rtS202 C, G ali I; in/ali rtM250I, L ali V), v primerjavi z divjim tipom

virusa še dodatno zmanjšajo občutljivost za entekavir za 16- do 741-krat. Substitucije na ostankih

rtT184, rtS202 in rtM250, ki so povezane z odpornostjo proti entekavirju (ETVr), imajo le zmeren

učinek na občutljivost za entekavir in jih v odsotnosti substitucij, ki so povezane z odpornostjo na

lamivudin (LVDr), v več kot 1000 vzorcih bolnikov, vzetih v določenih zaporedjih, niso opazili.

Odpornost se razvije zaradi zmanjšane vezave inhibitorjev na spremenjeno reverzno transkriptazo

HBV, odporen HBV pa ima tudi zmanjšano sposobnost replikacije v celični kulturi.

Klinične izkušnje

12/50

Dokaz koristi temelji na histološkem, virološkem, biokemičnem in serološkem odzivu po 48-

tedenskem zdravljenju v aktivno nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri 1.633 odraslih s kronično

okužbo z virusom hepatitisa B, dokazi replikacije virusa in s kompenzirano boleznijo jeter. Varnost in

učinkovitost entekavirja so vrednotili tudi v aktivno nadzorovanem kliničnem preskušanju, izvedenem

pri 191 bolnikih, ki so bili okuženi z virusom HBV in so imeli dekompenzirano bolezen jeter, ter v

kliničnem preskušanju pri 68 bolnikih, ki so bili sočasno okuženi z virusom HBV in virusom HIV.

V študijah pri bolnikih s kompenzirano boleznijo jeter, je bilo izboljšanje histološke slike definirano

kot zmanjšanje stopnje vnetja in nekroze po Knodell-u ("Knodell necro-inflammatory score") za 2 ali

več točk od izhodiščne vrednosti in brez poslabšanja stopnje fibroze po Knodell-u ("Knodell Fibrosis

Score"). Pri bolnikih, ki so imeli v izhodišču stopnjo fibroze po Knodell-u 4 (ciroza), so bili odzivi

primerljivi s celotnim odzivom glede na vsa merila učinkovitosti (vsi bolniki so imeli kompenzirano

bolezen jeter). Visoke izhodiščne vrednosti stopnje vnetja in nekroze po Knodell-u (> 10) so bile pri

bolnikih, ki se še niso zdravili z nukleozidi, povezane z večjim izboljšanjem histološke slike. Pri

HBeAg pozitivnih bolnikih, ki se še niso zdravili z nukleozidi, so bile izhodiščne vrednosti ALT

≥ 2 krat ULN in izhodiščne vrednosti HBV DNA ≤ 9,0 log

kopij/ml povezane z višjim odstotkom

virusnega odziva (HBV DNA < 400 kopij/ml v 48. tednu). Ne glede na značilnosti v izhodišču je pri

večini bolnikov prišlo do histološkega in virološkega odziva na zdravljenje.

Izkušnje pri bolnikih s kompenzirano boleznijo jeter, ki se še niso zdravili z nukleozidi

Rezultati 48-tedenskih, randomiziranih, dvojno slepih študij, ki so primerjale entekavir (ETV) z

lamivudinom (LVD) pri HBeAg pozitivnih (022) in HBeAg negativnih (027) bolnikih, so predstavljeni

v preglednici.

Bolniki, ki se še niso zdravili z nukleozidi

HBeAg pozitivni

(študija 022)

HBeAg negativni

(študija 027)

0,5 mg

enkrat na

100 mg

enkrat na

0,5 mg

enkrat na

100 mg

enkrat na

Izboljšanje histološke slike

72 %*

62 %

70 %*

61 %

Izboljšanje indeksa fibroze po Ishaku

39 %

35 %

36 %

38 %

Poslabšanje indeksa fibroze po Ishaku

10 %

12 %

15 %

Zmanjšanje virusnega bremena

(log

kopij/ml)

-6,86*

-5,39

-5,04*

-4,53

Nedokazljivost HBV DNA

(< 300 kopij/ml po metodi PCR)

67 %*

36 %

90 %*

72 %

Normalizacija ALT (≤ 1 krat ULN)

68 %*

60 %

78 %*

71 %

Serokonverzija HBeAg

21 %

18 %

*p vrednost v primerjavi z lamivudinom < 0,05

bolniki z ovrednoteno histološko sliko v izhodišču (stopnja vnetja in nekroze po Knodell-u v izhodišču ≥ 2)

primarni opazovani dogodek

Roche Cobas Amplicor PCR test (LLOQ = 300 kopij/ml)

Izkušnje pri bolnikih s kompenzirano boleznijo jeter, neodzivnih na lamivudin:

V randomizirano dvojno slepo študijo so bili vključeni HBeAg pozitivni, na lamivudin neodzivni

bolniki (026). Ob izhodišču so bile LVDr mutacije prisotne pri 85 % bolnikov. Bolniki so do

vključitve v študijo prejemali lamivudin, nato pa so bodisi začeli jemati entekavir v odmerku 1 mg na

dan (brez obdobja prekinitve jemanja lamivudina in brez obdobja sočasnega jemanja z lamivudinom)

13/50

(n = 141) ali pa nadaljevali z jemanjem lamivudina v odmerku 100 mg enkrat na dan (n = 145).

Rezultati v 48. tednu so predstavljeni v preglednici.

Bolniki, ki se niso odzivali na zdravljenje z

lamivudinom

HBeAg pozitivni (študija 026)

1,0 mg ETV enkrat na

100 mg LVD enkrat na

Izboljšanje histološke slike

55 %*

28 %

Izboljšanje indeksa fibroze po Ishaku

34 %*

16 %

Poslabšanje indeksa fibroze po Ishaku

11 %

26 %

Zmanjšanje virusnega bremena

(log

kopij/ml)

-5,11*

-0,48

Nedokazljivost HBV DNA

(< 300 kopij/ml po

metodi PCR)

19 %*

Normalizacija ALT (≤ 1 krat ULN)

61 %*

15 %

Serokonverzija HBeAg

*p vrednost v primerjavi z lamivudinom < 0,05

bolniki z ovrednoteno histološko sliko v izhodišču (stopnja vnetja in nekroze po Knodell-u v izhodišču ≥ 2)

primarni opazovani dogodek.

Roche Cobas Amplicor PCR test (LLOQ = 300 kopij/ml)

Rezultati zdravljenja, ki je trajalo nad 48 tednov

Zdravljenje je bilo prekinjeno, ko so bili doseženi vnaprej določeni kriteriji odziva, bodisi v 48. tednu

bodisi med drugim letom zdravljenja. Kriteriji odziva so bili zavrtje virusa HBV (HBV DNA

< 0,7 MEq/ml z metodo bDNA) in izginotje HBeAg (pri HBeAg pozitivnih bolnikih) ali vrednosti

ALT < 1,25 krat ULN (pri HBeAg negativnih bolnikih). Bolnike, pri katerih je bil dosežen odziv, so

spremljali še dodatnih 24 tednov po zdravljenju. Pri bolnikih, pri katerih so bili izpolnjeni virološki

kriteriji odziva, serološki ali biokemični pa ne, se je nadaljevalo slepo zdravljenje. Bolnikom brez

virološkega odziva je bilo predlagano alternativno zdravljenje.

Bolniki, ki se še niso zdravili z nukleozidi

HBeAg pozitivni (študija 022): pri zdravljenju z entekavirjem do 96 tednov (n = 354) so bili

kumulativni odstotki odziva naslednji: 80 % za HBV DNA < 300 kopij/ml (s PCR), 87 % za

normalizacijo vrednosti ALT, 31 % za serokonverzijo HBeAg in 2 % za serokonverzijo HBsAg (5 %

za izginotje HBsAg). Pri zdravljenju z lamivudinom (n = 355) so bili kumulativni odstotki odziva

naslednji: 39 % za HBV DNA < 300 kopij/ml (s PCR), 79 % za normalizacijo vrednosti ALT, 26 % za

serokonverzijo HBeAg in 2 % za serokonverzijo HBsAg (3 % za izginotje HBsAg).

Pri zdravljenju, ki je trajalo dlje kot 52 tednov (v povprečju 96 tednov),

je ob zaključku zdravljenja 81 % od 243 z entekavirjem zdravljenih bolnikov in 39 % od 164 z

lamivudinom zdravljenih bolnikov imelo HBV DNA < 300 kopij/ml (s PCR), normalne vrednosti ALT

(≤ 1 krat ULN) pa 79 % z entekavirjem zdravljenih in 68 % z lamivudinom zdravljenih bolnikov.

HBeAg negativni (študija 027): pri zdravljenju z entekavirjem do 96 tednov (n = 325) so bili

kumulativni odstotki odziva naslednji: 94 % za HBV DNA < 300 kopij/ml (s PCR) in 89 % za

normalizacijo vrednosti ALT, pri zdravljenju z lamivudinom (n = 313) pa 77 % za HBV DNA

< 300 kopij/ml (s PCR) in 84 % za normalizacijo vrednosti ALT.

Pri zdravljenju, ki je trajalo dlje kot 52 tednov (v povprečju 96 tednov), je 96 % od 26 z entekavirjem

zdravljenih bolnikov in 64 % od 28 z lamivudinom zdravljenih bolnikov ob koncu zdravljenja imelo

14/50

HBV DNA < 300 kopij/ml (s PCR). Ob koncu zdravljenja je 27 % z entekavirjem zdravljenih in 21 %

z lamivudinom zdravljenih bolnikov imelo normalne vrednosti ALT (≤ 1-krat ULN).

Pri bolnikih, ki so dosegli po protokolu definirane kriterije odziva, se je med 24-tedenskim

spremljanjem po zdravljenju v študiji 022 odziv ohranil pri 75 % (83/111) bolnikov, ki so se odzvali

na entekavir in 73 % (68/93) bolnikov, ki so se odzvali na lamivudin. V študiji 027 se je odziv ohranil

pri 46 % (131/286) bolnikov, ki so se odzvali na entekavir in 31 % (79/253) bolnikov, ki so se odzvali

na lamivudin. Pri 48-tedenskem spremljanju po zdravljenju se je pri znatnem številu HBeAg

negativnih bolnikov odziv izgubil.

Rezultati biopsije jeter: 57 bolnikov, ki se predhodno še niso zdravili z nukleozidi, iz ključnih študij

022 (HBeAg pozitivni) in 027 (HBeAg negativni), je bilo vključenih v dolgotrajno obnovljeno študijo

(“rollover study”). Pri teh bolnikih so vrednotili vpliv dolgotrajnega zdravljenja na histološke izvide

jeter. V ključnih študijah so bolniki prejemali entekavir v odmerku 0,5 mg na dan (srednji čas

izpostavljenosti 85 tednov), v obnovljeni študiji pa 1 mg na dan (srednji čas izpostavljenosti

177 tednov). V začetku obnovljene študije je 51 bolnikov prejemalo tudi lamivudin (srednji čas

trajanja 29 tednov). Izboljšanje histološke slike po prejšnji definiciji (glejte zgoraj) je bilo ugotovljeno

pri 55/57 bolnikov (96 %), zmanjšanje indeksa fibroze po Ishak-u za ≥ 1 točko pa pri 50/57 bolnikov

(88 %). Pri bolnikih z izhodiščnim indeksom fibroze po Ishak-u ≥ 2 so zmanjšanje indeksa fibroze za

≥ 2 točki ugotovili pri 25/43 bolnikov (58 %). Pri vseh bolnikih (10/10) z napredovalo fibrozo ali

cirozo v izhodišču (indeks fibroze po Ishak-u 4, 5 ali 6) se je indeks fibroze zmanjšal za ≥ 1 točko

(srednje zmanjšanje vrednosti indeksa za 1,5 točke). Po dolgotrajnem zdravljenju so imeli vsi bolniki v

času biopsije vrednost HBV DNA < 300 kopij/ml. 49/57 bolnikov (86 %) je imelo vrednost serumske

ALT ≤ 1-krat ULN. Vseh 57 bolnikov je ostalo pozitivnih na HBsAg.

Bolniki, ki se niso odzivali na zdravljenje z lamivudinom

HBeAg pozitivni (študija 026): pri zdravljenju z entekavirjem do 96 tednov (n = 141) so bili

kumulativni odstotki odziva naslednji: 30 % za HBV DNA < 300 kopij/ml (s PCR) in 85 % za

normalizacijo vrednosti ALT ter 17 % za serokonverzijo HBeAg.

Pri zdravljenju z entekavirjem, ki je trajalo dlje kot 52 tednov (v povprečju 96 tednov), je ob koncu

zdravljenja 40 % od 77 bolnikov imelo HBV DNA < 300 kopij/ml (s PCR) in 81 % normalne

vrednosti ALT (≤ 1-krat ULN).

Starost/spol

Glede na spol (≈ 25 % žensk v kliničnih preskušanjih) ali starost (≈ 5 % bolnikov, starejših od 65 let)

se u

činkovitost entekavirja očitneje ne razlikuje.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z dekompenzirano boleznijo jeter

V študiji 048 je 191 HBeAg pozitivnih ali negativnih bolnikov s kronično okužbo z virusom HBV in z

znaki dekompenzacije jeter, opredeljene z oceno 7 ali večjo po CTP lestvici, prejemalo entekavir v

odmerku 1 mg enkrat na dan ali adefovirdipivoksil v odmerku 10 mg enkrat na dan. Bolniki se zaradi

okužbe z virusom HBV predhodno še niso ali pa so se zdravili (vendar pa ne z entekavirjem,

adefovirdipivoksilom ali tenofovirdizoproksil fumaratom). V izhodišču je srednja vrednost ocene po

CTP lestvici znašala 8,59, 26 % bolnikov pa je po tej isti lestvici spadalo v skupino C. Srednja

vrednost ocene po MELD (“Model for End Stage Liver Disease”) točkovanju je v izhodišču znašala

16,23. Srednja vrednost HBV DNA (s PCR) v izhodišču je bila 7,83 log

kopij/ml, srednja vrednost

ALT v serumu pa 100 enot/l. V izhodišču je bilo 54 % bolnikov HBeAg pozitivnih in 35 % bolnikov

je v izhodišču imelo substitucije LVDr. Pri primarnem opazovanem dogodku učinkovitosti, to je

srednji spremembi vrednosti HBV DNA (s PCR) v serumu v 24. tednu, se je entekavir izkazal za

boljšega od adefovirdipivoksila. Rezultati izbranih opazovanih dogodkov v študiji v 24. in 48. tednu so

prikazani v preglednici.

15/50

24. teden

48. teden

1 mg enkrat

na dan

adefovir

dipivoksil

10 mg enkrat

na dan

1 mg enkrat

na dan

adefovir

dipivoksil

10 mg enkrat

na dan

HBV DNA

Delež nedokazljivih (< 300 kopij/ml)

49 %*

16 %

57 %*

20 %

Povprečna sprememba od izhodišča

(log

kopij/ml)

-4,48*

-3,40

-4,66

-3,90

Stabilna ali izboljšana ocena po lestvici

66 %

71 %

61 %

67 %

Ocena po MELD točkovanju

Povprečna sprememba od izhodišča

-2,0

-0,9

-2,6

-1,7

Izginotje

HBsAg

Normalizacija:

ALT (≤ 1 x ULN)

46/78

(59 %)*

28/71 (39 %)

49/78

(63 %)*

33/71 (46 %)

lbumin (≥ 1 x LLN)

20/82 (24 %)

14/69 (20 %)

32/82 (39 %) 20/69 (29 %)

ilirubin (≤ 1 x ULN)

12/75 (16 %)

10/65 (15 %)

15/75 (20 %) 18/65 (28 %)

rotrombinski čas (≤ 1 x ULN)

9/95 (9 %)

6/82 (7 %)

8/95 (8 %)

7/82 (9 %)

Roche COBAS Amplicor PCR test (LLOQ = 300 kopij/ml).

NC = F (bolnik, pri katerem študija ni bila dokončana = neuspešno zdravljenje) pomeni zdravljenje, ki je bilo zaradi

kateregakoli vzroka, vključno s smrtjo, pomanjkanjem učinkovitosti, neželenimi učinki, nesodelovanjem bolnika in

onemogočenim spremljanjem bolnika, prekinjeno pred tednom, v katerem je bila izvedena analiza in je obravnavano kot

neuspešno (npr. HBV DNA ≥ 300 kopij/ml)

NC = M (bolnik, pri katerem študija ni bila dokončana = manjkajoči podatek)

Opredeljeno kot zmanjšanje ali brez spremembe vrednosti ocene po lestvici CTP od izhodišča.

Izhodiščna srednja vrednost ocene po MELD točkovanju je za ETV znašala 17,1, za adefovirdipivoksil pa 15,3.

Imenovalec so bolniki z nenormalnimi vrednostmi v izhodišču.

* p<0,05

ULN=zgornja meja normalne vrednosti, LLN=spodnja meja normalne vrednosti.

Čas do pojava hepatocelularnega karcinoma ali nastopa smrti (kar koli je nastopilo prej) je bil v obeh

skupinah zdravljenja podoben. Pri bolnikih, ki so se zdravili z entekavirjem, je bil kumulativni delež

smrtnih izidov med študijo 23-odstoten (23/102), pri bolnikih, ki so se zdravili z adefovirdipivoksilom

pa 33-odstoten (29/89). Pri bolnikih, ki so se zdravili z entekavirjem, je bil kumulativni delež

pojavnosti hepatocelularnega karcinoma med študijo 12-odstoten (12/102), pri bolnikih, ki so se

zdravili z adefovirdipivoksilom pa 20-odstoten (18/89).

Pri bolnikih s substitucijami LVDr v izhodišču je bila vrednost HBV DNA < 300 kopij/ml v 24. tednu

dosežena pri 44 % bolnikov, ki so se zdravili z entekavirjem, in 20 % bolnikov, ki so se zdravili z

adefovirjem. V 48. tednu je bila vrednost HBV DNA < 300 kopij/ml dosežena pri 50 % bolnikov, ki so

se zdravili z entekavirjem, in 17 % bolnikov, ki so se zdravili z adefovirjem.

Bolniki s sočasno okužbo s HIV/HBV, ki se sočasno zdravijo po režimu HAART

V študijo 038 je bilo vključenih 67 HBeAg pozitivnih bolnikov in 1 HBeAg negativen bolnik. Vsi

vključeni bolniki so bili sočasno okuženi s HIV. Bolniki so imeli stabilno nadzorovano breme HIV

(HIV RNA < 400 kopij/ml) s ponovitvijo HBV viremije pri HAART režimu zdravljenja, ki je

16/50

vključeval lamivudin. HAART režim ni vključeval emtricitabina ali tenofovir dizoproksil fumarata.

Ob izhodišču so se z entekavirjem zdravljeni bolniki predhodno zdravili z lamivudinom v povprečju

4,8 let. Srednja vrednost števila celic CD4 je bila 494 celic/mm

(le pri 5-ih osebah je bilo število celic

CD4 < 200 celic/mm

). Bolniki so nadaljevali z režimom zdravljenja z lamivudinom. Predpisali so jim

še bodisi entekavir v odmerku 1 mg enkrat na dan (n = 51) bodisi placebo (n = 17) za obdobje

24 tednov, nato pa so še dodatnih 24 tednov vsi prejemali entekavir. V 24. tednu je bilo zmanjšanje

virusnega bremena HBV znatno večje pri entekavirju (-3,65 v primerjavi s povečanjem za

0,11 log

kopij/ml). Pri bolnikih, ki so od začetka prejemali entekavir, so se vrednosti HBV DNA v

48. tednu zmanjšale za -4,20 log

kopij/ml, vrednosti ALT pa normalizirale pri 37 % bolnikov, ki so

imeli nenormalne izhodiščne vrednosti ALT. Pri nobenem bolniku ni bila dosežena HBeAg

serokonverzija.

Bolniki s sočasno okužbo s HIV/HBV, ki se sočasno ne zdravijo po režimu HAART:

Pri bolnikih s sočasno okužbo z virusoma HIV in HBV, ki se sočasno niso zdravili z učinkovito obliko

zdravljenja okužbe z virusom HIV, uporabe entekavirja niso ovrednotili. Pri bolnikih s sočasno okužbo

z virusoma HIV in HBV, ki so se zdravili samo z entekavirjem, brez zdravljenja po režimu HAART,

so poročali o zmanjšanju vrednosti HIV RNA. Pri nekaterih bolnikih so poročali o selekciji variante

M184V virusa HIV, kar lahko vpliva na izbor režima HAART za prihodnje zdravljenje. V takšnih

okoliščinah se entekavirja zaradi možnega razvoja odpornosti virusa HIV torej ne sme uporabljati

(glejte poglavje 4.4).

Bolniki s presajenimi jetri

Varnost in učinkovitost entekavirja v odmerku 1 mg enkrat na dan so vrednotili v eno-skupinski študiji

pri 65 bolnikih s presajenimi jetri, pri katerih so presaditev opravili zaradi zapletov kronične okužbe z

virusom HBV in so imeli v času presaditve vrednost HBV DNA < 172 i.e./ml (približno

1.000 kopij/ml). Študijsko populacijo je sestavljalo 82 % bolnikov moškega spola, 39 % bolnikov

kavkazijskega in 37 % bolnikov azijskega porekla. Povprečna starost bolnikov v študiji je bila 49 let.

89 % bolnikov je v času presaditve imelo HBeAg negativno bolezen. Od 61 bolnikov, ki so bili

primerni za vrednotenje učinkovitosti (z entekavirjem so se zdravili vsaj 1 mesec), je 60 bolnikov

prejemalo tudi imunoglobuline proti virusu hepatitisa B (HBIg), kot del profilaktičnega zdravljenja po

presaditvi jeter. Zdravljenje s HBIg je pri 49 od 60 bolnikov trajalo dlje kot 6 mesecev. V 72. tednu po

presaditvi pri nobenem od 55 opazovanih primerov niso zasledili virološke ponovitve HBV

[opredeljena z vrednostjo HBV DNA ≥ 50 i.e./ml (približno 300 kopij/ml)] in pri ostalih 6 bolnikih

niso poročali o virološki ponovitvi v času njihovega spremljanja. Vseh 61 bolnikov je bilo po

presaditvi HBsAg negativnih, 2 bolnika sta kasneje sicer postala HBsAg pozitivna, vendar pa so

vrednosti HBV DNA pri njiju kljub temu ostale nedokazljive (< 6 i.e./ml). Neželeni učinki v tej študiji

so po pogostnosti in vrsti ustrezali pričakovanim neželenim učinkom pri bolnikih s presajenimi jetri ter

znanemu profilu varnosti entekavirja.

Pediatrična populacija

Študija 189, ki še poteka, je študija učinkovitosti in varnosti entekavirja pri 180 z nukleozidi

predhodno še nezdravljenimi otroci in mladostniki, starimi od 2 do < 18 let, s HBeAg pozitivno

kronično okužbo z virusom hepatitisa B, kompenzirano boleznijo jeter in povečano vrednostjo ALT.

Bolnike so randomizirali (2:1) na slepo zdravljenje z entekavirjem v odmerku 0,015 mg/kg do najve

0,5 mg/dan (N = 120) ali placebo (N = 60). Randomizacija je bila razslojena po starostnih skupinah (2

do 6 let, > 6 do 12 let in > 12 do < 18 let). Demografske značilnosti in lastnosti HBV bolezni so bile v

izhodišču med obema skupinama zdravljenja in starostnimi skupinami primerljive. Ob vstopu v študijo

je povprečna vrednost HBV DNA za celotno študijsko populacijo znašala 8,1 log

i.e./ml povprečna

vrednost ALT pa 103 i.e./l. Rezultati glavnih opazovanih dogodkov učinkovitosti v 48. in 96. tednu so

prikazani v preglednici v nadaljevanju.

entekavir

placebo*

48. teden

96. teden

48. teden

HBV DNA <50 i.e./ml in

serokonverzija HBeAg

24,2 %

35,8 %

3,3 %

HBV DNA < 50 i.e./ml

49,2 %

64,2 %

3,3 %

17/50

Serokonverzija

HBeAg

24,2 %

36,7 %

10,0 %

Normalizacija

67,5 %

81,7 %

23,3 %

HBV DNA < 50 i.e./ml

Izhodiščna vrednost HBV

DNA < 8 log

i.e./ml

Izhodiščna vrednost HBV DNA

≥ 8 log

i.e./ml

82,6 % (38/46)

28,4 % (21/74)

82,6 % (38/46)

52,7 % (39/74)

6,5 % (2/31)

0 % (0/29)

NC = F (bolnik, pri katerem študija ni bila dokončana = neuspešno zdravljenje)

Bolniki, randomizirani na placebo, ki niso dosegli serokonverzije Hbe do 48 tedna, so v drugem letu študije prešli na

odprto zdravljenje z entekavirjem, zato so randomizirani primerjalni podatki na voljo le do 48. tedna.

Ocena odpornosti pri pediatrični populaciji temelji na podatkih iz dveh še potekajočih kliničnih

preskušanj (028 in 189) pri pediatričnih bolnikih s HBeAg pozitivno kronično okužbo s HBV, ki se

predhodno še niso zdravili z nukleozidi. Iz teh dveh preskušanj so na voljo podatki o odpornosti pri

183 bolnikih, ki so jih zdravili in nadzirali v 1. letu, in 180 bolnikih, ki so jih zdravili in nadzirali v 2.

letu. Genotipska vrednotenja so bila izvedena pri vseh bolnikih z razpoložljivimi vzorci, pri katerih je

do 96. tedna prišlo do povečanja virusnega bremena (»virologic breakthrough«), ali so imeli v

48. tednu ali 96. tednu vrednost HBV DNA ≥ 50 i.e./ml. Med 2. letom so genotipsko odpornost proti

ETV odkrili pri 2 bolnikih (1,1 % kumulativne verjetnosti za odpornost do 2. leta).

Klinična odpornost pri odraslih

V kliničnih preskušanjih so spremljali odpornost pri bolnikih, ki so se v začetku zdravili z

entekavirjem 0,5 mg (bolniki, ki se še niso zdravili z nukleozidi) ali 1 mg (bolniki, neodzivni na

lamivudin) in so jim v času zdravljenja v 24. tednu ali kasneje s PCR določili HBV DNA.

Po 240 tednih zdravljenja v študijah pri bolnikih, ki se še niso zdravili z nukleozidi, so genotipske

dokaze za ETVr substitucije na rtT184, rtS202 ali rtM250 odkrili pri 3 bolnikih, ki so se zdravili z

entekavirjem. Pri dveh od teh 3 bolnikov je prišlo do povečanja virusnega bremena (glejte

preglednico). Te substitucije so opazili le ob prisotnosti substitucij LVDr (rtM204V in rtL180M).

Pojav genotipske odpornosti proti entekavirju tekom 5 let v študijah pri bolnikih, ki se še niso

zdravili z nukleozidi

1. leto

2. leto

3. leto

4. leto

5. leto

Bolniki, ki so bili zdravljeni in pri

katerih so spremljali razvoj odpornosti

Bolniki v določenem letu:

- s pojavom genotipske ETVr

- z genotipsko ETVr

s povečanjem

virusnega bremena

Skupna verjetnost za:

- pojav genotipske ETVr

0,2 %

0,5 %

1,2 %

1,2 %

1,2 %

- genotipsko ETVr

s povečanjem

virusnega bremena

0,2 %

0,2 %

0,8 %

0,8 %

0,8 %

Rezultati odražajo zdravljenje z 1 mg entekavirja pri 147 od 149 bolnikov v 3. letu in pri vseh bolnikih v 4. in 5. letu ter

kombinirano zdravljenje z entekavirjem in lamivudinom (čemur je sledilo dolgotrajno zdravljenje z entekavirjem) z

mediano 20 tednov pri 130 od 149 bolnikov v 3. letu ter 1 tedna pri 1 od 121 bolnikov v 4. letu v nadaljnji študiji.

Vključuje bolnike z vsaj eno določitvijo HBV DNA s PCR, v 24. tednu zdravljenja ali kasneje do 58. tedna (1. leto),

med 58. tednom in 102. tednom (2. leto), med 102. tednom in 156. tednom (3. leto), med 156. tednom in 204. tednom

(4. leto) ali med 204. tednom in 252. tednom (5. leto).

Bolniki imajo tudi substitucije LVDr.

≥ 1 log

povečanje nad najnižjo vrednostjo HBV DNA, določene s PCR, potrjeno z zaporednimi meritvami ali ob

koncu časovnega okvira.

18/50

Substitucije ETVr (poleg LVDr substitucij rtM204V/I ± rtL180M) so na začetku zdravljenja opazili

tudi pri 10 od 187 (5 %) izolatih bolnikov, neodzivnih na lamivudin, ki so se zdravili z entekavirjem in

pri katerih so spremljali odpornost, kar kaže na to, da lahko predhodno zdravljenje vpliva na vrsto

substitucije pri odpornosti ter da le-te, sicer redko, lahko obstajajo že pred zdravljenjem z

entekavirjem. V obdobju 240 tednov se je pri 3 od 10 bolnikov pojavilo povečanje virusnega bremena

(≥ 1 log

povečanje nad najnižjo vrednostjo). Pojav odpornosti proti entekavirju v 240-tedenskih

študijah pri bolnikih, neodzivnih na lamivudin, je povzet v preglednici.

Genotipska odpornost proti entekavirju tekom 5 let v študijah pri bolnikih, neodzivnih na

lamivudin

1. leto

2. leto

3. leto

4. leto

5. leto

Bolniki, ki so bili zdravljeni in pri

katerih so spremljali odpornost

Bolniki v določenem letu:

- s pojavom genotipske ETVr

- z genotipsko ETVr s povečanjem

virusnega bremena

Skupna verjetnost za:

- pojav genotipske ETVr

6,2 %

15 %

36,3 %

46,6 %

51,45 %

- genotipsko ETVr

s povečanjem

virusnega bremena

1,1 %

10,7 %

27 %

41,3 %

43,6 %

Rezultati odražajo kombinirano zdravljenje z entekavirjem in lamivudinom (čemur je sledilo dolgotrajno zdravljenje z

entekavirjem) z mediano 13 tednov pri 48 od 80 bolnikov v 3. letu, mediano 38 tednov pri 10 od 52 bolnikov v 4. letu ter

mediano 16 tednov pri 1 od 33 bolnikov v 5. letu v nadaljnji študiji.

Vključuje bolnike z vsaj eno določitvijo HBV DNA s PCR, v 24. tednu zdravljenja ali kasneje do 58. tedna (1. leto), med

58. tednom in 102. tednom (2. leto), med 102. tednom in 156. tednom (3. leto), med 156. tednom in 204. tednom (4. leto)

ali med 204. tednom in 252. tednom (5. leto).

Bolniki imajo tudi substitucije LVDr.

≥ 1 log

povečanje nad najnižjo vrednostjo HBV DNA, določene s PCR, potrjeno z zaporednimi meritvami ali ob koncu

časovnega okvira.

Pojav ETVr v kateremkoli letu; povečanje virusnega bremena v določenem letu.

Pri bolnikih, neodzivnih na lamivudin, z izhodiščno vrednostjo HBV DNA < 10

kopij/ml, je bila

v 48. tednu pri 64 % (9/14) dosežena vrednost HBV DNA < 300 kopij/ml. Pri teh 14 bolnikih je bil

delež genotipske odpornosti na entekavir manjši (skupna verjetnost 18,8 % med 5-letnim

spremljanjem) kot v celotni populaciji bolnikov, vključenih v študijo (glejte preglednico). Pri bolnikih,

neodzivnih na lamivudin, ki so v 24. tednu po metodi PCR imeli vrednost HBV DNA

< 10

kopij/ml je bil delež odpornosti nižji kot pri bolnikih, pri katerih ta vrednost ni bila

dosežena (5-letna skupna verjetnost 17,6 % [n = 50] v primerjavi s 60,5 % [n = 135].

5.2

Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Absorpcija entekavirja je hitra. Največje koncentracije v plazmi so dosežene v 0,5 – 1,5 ure. Absolutna

biološka uporabnost ni bila določena. Na osnovi izločanja učinkovine v nespremenjeni obliki z urinom

je bilo ocenjeno, da je biološka uporabnost vsaj 70-odstotna. Po večkratnih odmerkih v razponu od 0,1

do 1 mg se vrednosti C

in AUC povečujejo proporcionalno z odmerkom. Stanje dinamičnega

ravnovesja je doseženo v 6 – 10

dneh po začetku odmerjanja enkrat na dan s ≈ 2-kratno akumulacijo.

Vrednosti C

in C

v stanju dinamičnega ravnovesja so naslednje: pri 0,5 mg odmerku 4,2 in

0,3 ng/ml, pri 1 mg odmerku pa 8,2 in 0,5 ng/ml. Pri zdravih osebah je bila tableta bioekvivalentna

peroralni raztopini. Farmacevtski obliki sta torej medsebojno zamenljivi.

19/50

Pri dajanju entekavirja v odmerku 0,5 mg skupaj s standardnim obrokom z visoko vsebnostjo maščob

(945 kcal; 54,6 g maščob) ali z lahkim obrokom (379 kcal, 8,2 g maščob) se je absorpcija minimalno

zakasnila (1–1,5 ure po hranjenju v primerjavi z 0,75 ure na tešče). Vrednost C

se je zmanjšala za

44 – 46 %, AUC pa za 18 – 20 %. Menimo, da pri bolnikih, ki se še niso zdravili z nukleozidi,

zmanjšanje vrednosti C

in AUC zaradi jemanja skupaj s hrano nima kliničnega pomena, pri

bolnikih, neodzivnih na lamivudin, pa lahko vpliva na učinkovitost (glejte poglavje 4.2).

Porazdelitev

Ocenjeni volumen porazdelitve entekavirja je večji od skupne količine telesne tekočine. Vezava na

humane serumske proteine

in vitro

je ≈ 13 %.

Biotransformacija

Entekavir ni substrat, induktor ali zaviralec encimskega sistema CYP450. Po dajanju

C-entekavirja

niso zasledili oksidiranih ali acetiliranih presnovkov. Zasledili pa so manjše količine presnovkov II.

faze, in sicer glukuroniranih in sulfatiranih konjugatov.

Izločanje

Entekavir se pretežno izloča preko ledvic. V stanju dinamičnega ravnovesja se približno 75 %

odmerka izloči v nespremenjeni obliki. Ledvični očistek ni odvisen od odmerka. Razpon od 360 –

471 ml/min kaže, da se entekavir izloča tako z glomerulno filtracijo kot s tubulno sekrecijo. Po

doseženih največjih vrednostih se koncentracije entekavirja v plazmi zmanjšujejo bieksponentno.

Končna razpolovna doba izločanja je ≈ 128 – 149 ur. Pri odmerjanju enkrat na dan je bil opažen ≈ 2-

kraten indeks akumulacije zdravila, kar kaže na približno 24-urno efektivno razpolovno dobo

akumulacije.

Okvara jeter

Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter so bili farmakokinetični parametri enaki kot pri bolnikih z

normalnim delovanjem jeter.

Okvara ledvic

Z zmanjševanjem kreatininskega očistka se zmanjšuje tudi očistek entekavirja. Pri 4-urni hemodializi

se je odstranilo ≈ 13 % odmerka, pri CAPD pa 0,3 %. Farmakokinetika entekavirja po enkratnem 1 mg

odmerku pri bolnikih (brez kronične okužbe z virusom hepatitisa B) je prikazana v spodnji

preglednici:

Izhodiščni kreatininski očistek (ml/min)

Normalen

> 80

(n = 6)

Blag

> 50;

≤ 80

(n = 6)

Zmeren

30–50

(n = 6)

Močan

20–

< 30

(n = 6)

Močan

Zdravljenje s

hemodializo

(n = 6)

Močan

Zdravljenje

s CAPD

(n = 4)

(ng/ml)

(CV %)

(30,7)

10,4

(37,2)

10,5

(22,7)

15,3

(33,8)

15,4

(56,4)

16,6

(29,7)

AUC(0-T)

(ng·h /ml)

(CV)

27,9

(25,6)

51,5

(22,8)

69,5

(22,7)

145,7

(31,5)

233,9

(28,4)

221,8

(11,6)

CLR (ml/min) (SD)

383,2

(101,8)

197,9

(78,1)

135,6

(31,6)

40,3

(10,1)

Ni na voljo

Ni na voljo

20/50

CLT/F (ml/min)

(SD)

588,1

(153,7)

309,2

(62,6)

226,3

(60,1)

100,6

(29,1)

50,6

(16,5)

35,7

(19,6)

Po presaditvi jeter

Pri bolnikih, okuženih s HBV, s presajenimi jetri, ki so prejemali stabilne odmerke ciklosporina A ali

takrolimusa (n = 9), je bila izpostavljenost entekavirju ≈ 2-krat večja od izpostavljenosti pri zdravih

osebah z normalnim delovanjem ledvic. Pri teh bolnikih k povečanju izpostavljenosti entekavirju

prispeva sprememba v delovanju ledvic (glejte poglavje 4.4).

Spol

pri ženskah so bile vrednosti AUC za 14 % večje od vrednosti pri moških, kar je posledica razlik v

delovanju ledvic in telesni masi. Po prilagoditvi glede na razlike v kreatininskem očistku in telesni

masi se izpostavljenost pri osebah moškega in ženskega spola ni razlikovala.

Starostniki

Vpliv starosti na farmakokinetiko entekavirja je bil ovrednoten s primerjavo farmakokinetike pri

starostnikih, starih od 65 do 83 let (srednja starost: ženske 69 let, moški 74 let) in mlajših osebah,

starih od 20 do 40 let (srednja starost: ženske 29 let, moški 25 let). Pri starostnikih so bile vrednosti

AUC za 29 % večje od vrednosti pri mlajših osebah, predvsem zaradi razlik v delovanju ledvic in

telesni masi. Po prilagoditvi glede na razlike kreatininskega očistka in telesne mase so bile pri

starostnikih vrednosti AUC za 12,5 % večje od vrednosti pri mlajših osebah. Analiza populacijske

farmakokinetike pri bolnikih, starih od 16 do 75 let, ne kaže, da bi starost pomembneje vplivala na

farmakokinetiko entekavirja.

Rasa

Analiza populacijske farmakokinetike ne kaže, da bi rasa pomembneje vplivala na farmakokinetiko

entekavirja,

endar pa lahko o tem sklepamo le pri osebah kavkaškega in azijskega porekla, saj je bilo

število oseb drugačnega porekla premajhno.

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko entekavirja v stanju dinamičnega ravnovesja so vrednotili (študija 028) pri 24 z

nukleozidi predhodno še nezdravljenimi in 19 z lamivudinom predhodno zdravljenimi HBeAg

pozitivnimi pediatričnimi bolniki, starimi od 2 do < 18 let, s kompenzirano boleznijo jeter. Pri z

nukleozidi predhodno še nezdravljenih bolnikih, ki so prejemali entekavir v odmerkih 0,015 mg/kg do

največjega odmerka 0,5 mg enkrat na dan, je bila izpostavljenost entekavirju podobna kot pri odraslih,

ki so prejemali odmerke 0,5 mg enkrat na dan. Pri teh bolnikih je vrednost C

znašala 6,31 ng/ml,

vrednost AUC (0–24) 18,33 ng h/ml, vrednost C

pa 0,28 ng/ml.

Pri z lamivudinom predhodno že zdravljenih bolnikih, ki so prejemali entekavir v odmerkih

0,030 mg/kg do največjega odmerka 1,0 mg enkrat na dan, je bila izpostavljenost entekavirju podobna

kot pri odraslih, ki so prejemali odmerke 1,0 mg enkrat na dan. Pri teh bolnikih je vrednost C

znašala 14,48 ng/ml, vrednost AUC (0–24) 38,58 ng h/ml, vrednost C

pa 0,47 ng/ml.

5.3

Predklinični podatki o varnosti

Pri študijah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih so pri psih opazili reverzibilno perivaskularno

vnetje v centralnem živčevju, pri čemer so odmerki brez učinka ustrezali izpostavljenosti, ki je bila 19-

in 10-krat večja od izpostavljenosti človeka (pri 0,5 in 1 mg odmerku). Teh ugotovitev niso zasledili

pri študijah s ponavljajočimi se odmerki pri drugih vrstah, vključno z opicami, ki so 1 leto prejemale

entekavir dnevno in pri katerih je bila izpostavljenost ≥ 100-kratni izpostavljenosti človeka.

21/50

Pri študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja, v katerih so živali prejemale entekavir do 4 tedne,

pri visoki izpostavljenosti samcev in samic podgan vplivov na plodnost niso zasledili. Pri študijah

toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih so pri glodavcih in psih pri izpostavljenosti, ki je bila ≥ 26-

krat večja od izpostavljenosti človeka, opazili spremembe na modih (degeneracija semenskih cevk).

Pri 1-letnih študijah na opicah sprememb na modih niso zasledili.

Pri podganah in kunčicah, ki so med brejostjo prejemale entekavir, izpostavljenost ≥ 21-krat večja od

izpostavljenosti pri človeku, ni bila povezana s škodljivimi vplivi na zarodke ali mater. Pri podganah

so pri visoki izpostavljenosti zasledili tako škodljive vplive na mater kot na zarodke/plodove

(resorpcije), nižjo telesno maso plodov, malformacije repa in vretenc, zmanjšano osifikacijo (vretenca,

prsnica in falange) ter pojav dodatnih ledvenih vretenc in reber. Pri kuncih so pri visoki

izpostavljenosti zasledili škodljive vplive na zarodke/plodove (resorpcije), zmanjšano osifikacijo

(hioid) in večjo pojavnost 13. rebra. Pri študiji perinatalnega/postnatalnega razvoja škodljivih vplivov

na mladiče niso opazili. V posebni študiji, v kateri so breje in doječe podgane prejemale entekavir v

odmerku do 10 mg/kg, so dokazali tako izpostavljenost plodov entekavirju kot izločanje entekavirja z

mlekom. Pri mladih podganah, ki so entekavir prejemale od 4. do 80. dneva po skotitvi, so v obdobju

okrevanja (110. do 114. dan po skotitvi) poročali o zmernem zmanjšanju odziva na akustične plašilne

dražljaje. Tega učinka pa niso opazili v času dajanja zdravila v odmerkih, ki so bili na osnovi vrednosti

AUC ≥ 92-krat večji od vrednosti pri človeku pri uporabi 0,5 mg odmerka ali ekvivalentnega

pediatričnega odmerka. Glede na mejo izpostavljenosti je malo verjetno, da bi ta ugotovitev bila

klinično pomembna.

Pri Amesovem testu mutagenosti na mikrobih, testu genskih mutacij v celicah sesalcev in testu celične

transformacije embrionalnih celic sirijskega hrčka niso odkrili znakov genotoksičnosti. Negativne so

bile tudi študije mikronukleusov in popravljanja DNA pri podganah. Na kulturah človeških limfocitov

je entekavir deloval klastogeno, in sicer pri koncentracijah, ki so bile znatno večje od koncentracij,

doseženih pri klinič

ni uporabi.

Dvoletne študije kancerogenosti: pri mišjih samcih so opazili večjo pojavnost pljučnih tumorjev pri

izpostavljenosti ≥ 4-krat od izpostavljenosti človeka pri odmerku 0,5 mg in ≥ 2-kratni izpostavljenosti

človeka pri odmerku 1 mg. Pred pojavom tumorja so zasledili proliferacijo pnevmocitov, česar pa pri

podganah, psih ali opicah niso opazili, kar kaže, da je ključni dogodek pri razvoju pljučnega tumorja,

ki so ga opazili pri miših, lahko vrstno specifičen. Le pri visokih doživljenjskih izpostavljenostih so

zasledili večjo pojavnost drugih tumorjev, vključno z možganskimi gliomi pri samcih in samicah

podgan, jetrnih karcinomov pri mišjih samcih, benignih žilnih tumorjev pri mišjih samicah in jetrnih

adenomov in karcinomov pri samicah podgan. Vrednosti brez učinka niso mogli natančno določiti.

Pomen teh ugotovitev za človeka ni znan.

6.

FARMACEVTSKI PODATKI

6.1

Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete:

mikrokristalna celuloza

krospovidon

laktoza monohidrat

magnezijev stearat

Obloga tablete:

titanov dioksid (E171)

hipromeloza

makrogol 400

polisorbat 80

22/50

6.2

Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3

Rok uporabnosti

3 leta

6.4

Posebna navodila za shranjevanje

Za to zdravilo niso potrebna posebna navodila za shranjevanje.

6.5

Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omoti iz OPA/aluminijaste/PVC-aluminijaste folije, ki vsebujejo 30 filmsko obloženih tablet.

Perforirani pretisni omoti iz OPA/aluminijaste/PVC-aluminijaste folije za posamezni odmerek, ki

vsebujejo 30 x 1 ali 90 x 1 filmsko obloženo tableto.

Plastenke iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varno polipropilensko zaporko, ki

vsebujejo 30 ali 90 filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6

Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint Priest

Francija

8.

ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/17/1227/001

EU/1/17/1227/002

EU/1/17/1227/003

EU/1/17/1227/004

EU/1/17/1227/005

EU/1/17/1227/006

EU/1/17/1227/007

EU/1/17/1227/008

EU/1/17/1227/009

EU/1/17/1227/010

9.

DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve:

23/50

10.

DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila

http://www.ema.europa.eu/.

24/50

PRILOGA II

A.

IZDELOVALEC (IZDELOVALCI), ODGOVOREN (ODGOVORNI) ZA

SPROŠČANJE SERIJ

B.

POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE

C.

DRUGI POGOJI IN ZAHTEVE DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

D.

POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN UČINKOVITO UPORABO

ZDRAVILA

25/50

A.

IZDELOVALEC (IZDELOVALCI), ODGOVOREN (ODGOVORNI) ZA SPROŠČANJE

SERIJ

Ime in naslov izdelovalcev, odgovornih za sproščanje serij

McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories

Unit 35/36 Baldoyle Industrial Estate,

Grange Road, Dublin 13

Irska

Mylan Hungary Kft.

Mylan utca 1,

Komárom – 2900

Madžarska

V natisnjenem navodilu za uporabo zdravila morata biti navedena ime in naslov izdelovalca,

odgovornega za sprostitev zadevne serije.

B.

POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE

Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept s posebnim režimom.

DRUGI POGOJI IN ZAHTEVE DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Redno posodobljena poročila o varnosti zdravila (PSUR)

Zahteve glede predložitve rednega posodobljenega poročila o varnosti zdravila za to zdravilo so

določene v seznamu referenčnih datumov EU (seznamu EURD), opredeljenem v členu 107c(7)

Direktive 2001/83/ES, in vseh kasnejših posodobitvah, objavljenih na evropskem spletnem

portalu o zdravilih.

D.

POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN UČINKOVITO UPORABO

ZDRAVILA

Načrt za obvladovanje tveganj (RMP)

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom bo izvedel zahtevane farmakovigilančne aktivnosti in

ukrepe, podrobno opisane v sprejetem RMP, predloženem v modulu 1.8.2 dovoljenja za promet

z zdravilom, in vseh nadaljnjih sprejetih posodobitvah RMP.

Posodobljen RMP je treba predložiti:

na zahtevo Evropske agencije za zdravila;

ob vsakršni spremembi sistema za obvladovanje tveganj, zlasti kadar je tovrstna

sprememba posledica prejema novih informacij, ki lahko privedejo do znatne spremembe

razmerja med koristmi in tveganji, ali kadar je ta sprememba posledica tega, da je bil

dosežen pomemben mejnik (farmakovigilančni ali povezan z zmanjševanjem tveganja).

Če predložitev PSUR in posodobitev RMP sovpadata, se lahko predložita sočasno.

26/50

PRILOGA III

OZNAČEVANJE IN NAVODILO ZA UPORABO

27/50

OZNAČEVANJE

28/50

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI

ŠKATA ZA PRETISNE OMOTE

1.

IME ZDRAVILA

Entekavir Mylan 0,5 mg filmsko obložene tablete

entekavir

2.

NAVEDBA ENE ALI VEČ UČINKOVIN

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 0,5 mg entekavirja v obliki entekavir monohidrata.

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Vsebuje tudi laktozo. Za dodatne informacije glejte navodilo za uporabo.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA

filmsko obložena tableta

30 filmsko obloženih tablet

30 x 1 filmsko obložena tableta

90 x 1 filmsko obložena tableta

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

Pred uporabo preberite priloženo navodilo.

peroralna uporaba

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

Uporabno do:

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

29/50

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint Priest

Francija

12.

ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/17/1227/003

EU/1/17/1227/003

EU/1/17/1227/005

13.

ŠTEVILKA SERIJE

Številka serije:

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

Entekavir Mylan 0,5 mg filmsko obložene tablete

17.

EDINSTVENA OZNAKA – DVODIMENZIONALNA ČRTNA KODA

Vsebuje dvodimenzionalno črtno kodo z edinstveno oznako.

18.

EDINSTVENA OZNAKA – V BERLJIVI OBLIKI

30/50

PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA PRETISNEM OMOTU ALI

DVOJNEM TRAKU

PRETISNI OMOT

1.

IME ZDRAVILA

Entekavir Mylan 0,5 mg filmsko obložene tablete

entekavir

2.

IME IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Mylan S.A.S.

3.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

Uporabno do:

4.

ŠTEVILKA SERIJE

Številka serije:

5.

DRUGI PODATKI

31/50

PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA PRETISNEM OMOTU ALI

DVOJNEM TRAKU

PRETISNI OMOT ZA POSAMEZNI ODMEREK

1.

IME ZDRAVILA

Entekavir Mylan 0,5 mg filmsko obložene tablete

entekavir

2.

IME IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Mylan S.A.S.

3.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

Uporabno do:

4.

ŠTEVILKA SERIJE

Številka serije:

5.

DRUGI PODATKI

32/50

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI

ŠKATLA ZA PLASTENKO

1.

IME ZDRAVILA

Entekavir Mylan 0,5 mg filmsko obložene tablete

entekavir

2.

NAVEDBA ENE ALI VEČ UČINKOVIN

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 0,5 mg entekavirja v obliki entekavir monohidrata,

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Vsebuje tudi laktozo. Za dodatne informacije glejte navodilo za uporabo.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA

filmsko obložena tableta

30 filmsko obloženih tablet

90 filmsko obloženih tablet

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

Pred uporabo preberite priloženo navodilo.

peroralna uporaba

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

Uporabno do:

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

33/50

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint Priest

Francija

12.

ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/17/1227/001

EU/1/17/1227/004

13.

ŠTEVILKA SERIJE

Številka serije:

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

Entekavir Mylan 0,5 mg filmsko obložene tablete

17.

EDINSTVENA OZNAKA – DVODIMENZIONALNA ČRTNA KODA

Vsebuje dvodimenzionalno črtno kodo z edinstveno oznako.

18.

EDINSTVENA OZNAKA – V BERLJIVI OBLIKI

34/50

PODATKI NA PRIMARNI OVOJNINI

NALEPKA ZA PLASTENKO

1.

IME ZDRAVILA

Entekavir Mylan 0,5 mg filmsko obložene tablete

entekavir

2.

NAVEDBA ENE ALI VEČ UČINKOVIN

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 0,5 mg entekavirja v obliki entekavir monohidrata.

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Vsebuje tudi laktozo. Za dodatne informacije glejte navodilo za uporabo.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA

filmsko obložena tableta

30 filmsko obloženih tablet

90 filmsko obloženih tablet

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

Pred uporabo preberite priloženo navodilo.

peroralna uporaba

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

Uporabno do:

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

35/50

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint Priest

Francija

12.

ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/17/1227/001

EU/1/17/1227/004

13.

ŠTEVILKA SERIJE

Številka serije:

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

36/50

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI

ŠKATLA ZA PRETISNE OMOTE

1.

IME ZDRAVILA

Entekavir Mylan 1 mg filmsko obložene tablete

entekavir

2.

NAVEDBA ENE ALI VEČ UČINKOVIN

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 0,5 mg entekavirja v obliki entekavir monohidrata.

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Vsebuje tudi laktozo. Za dodatne informacije glejte navodilo za uporabo.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA

filmsko obložena tableta

30 filmsko obloženih tablet

30 x 1 filmsko obložena tableta

90 x 1 filmsko obložena tableta

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

Pred uporabo preberite priloženo navodilo.

peroralna uporaba

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

Uporabno do:

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

37/50

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint Priest

Francija

12.

ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/17/1227/007

EU/1/17/1227/008

EU/1/17/1227/010

13.

ŠTEVILKA SERIJE

Številka serije:

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

Entekavir Mylan 1 mg filmsko obložene tablete

17.

EDINSTVENA OZNAKA – DVODIMENZIONALNA ČRTNA KODA

Vsebuje dvodimenzionalno črtno kodo z edinstveno oznako.

18.

EDINSTVENA OZNAKA – V BERLJIVI OBLIKI

38/50

PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA PRETISNEM OMOTU ALI

DVOJNEM TRAKU

PRETISNI OMOT

1.

IME ZDRAVILA

Entekavir Mylan 1 mg filmsko obložene tablete

entekavir

2.

IME IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Mylan S.A.S.

3.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

Uporabno do:

4.

ŠTEVILKA SERIJE

Številka serije:

5.

DRUGI PODATKI

39/50

PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA PRETISNEM OMOTU ALI

DVOJNEM TRAKU

PRETISNI OMOT ZA POSAMEZNI ODMEREK

1.

IME ZDRAVILA

Entekavir Mylan 1 mg filmsko obložene tablete

entekavir

2.

IME IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Mylan S.A.S.

3.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

Uporabno do:

4.

ŠTEVILKA SERIJE

Številka serije:

5.

DRUGI PODATKI

40/50

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI

ŠKATA ZA PLASTENKO

1.

IME ZDRAVILA

Entekavir Mylan 1 mg filmsko obložene tablete

entekavir

2.

NAVEDBA ENE ALI VEČ UČINKOVIN

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 0,5 mg entekavirja v obliki entekavir monohidrata.

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Vsebuje tudi laktozo. Za dodatne informacije glejte navodilo za uporabo.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA

filmsko obložena tableta

30 filmsko obloženih tablet

90 filmsko obloženih tablet

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

Pred uporabo preberite priloženo navodilo.

peroralna uporaba

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

Uporabno do:

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

41/50

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint Priest

Francija

12.

ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/17/1227/006

EU/1/17/1227/009

13.

ŠTEVILKA SERIJE

Številka serije:

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

Entekavir Mylan 1 mg filmsko obložene tablete

17.

EDINSTVENA OZNAKA – DVODIMENZIONALNA ČRTNA KODA

Vsebuje dvodimenzionalno črtno kodo z edinstveno oznako.

18.

EDINSTVENA OZNAKA – V BERLJIVI OBLIKI

42/50

PODATKI NA PRIMARNI OVOJNINI

NALEPKA ZA PLASTENKO

1.

IME ZDRAVILA

Entekavir Mylan 1 mg filmsko obložene tablete

entekavir

2.

NAVEDBA ENE ALI VEČ UČINKOVIN

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 0,5 mg entekavirja v obliki entekavir monohidrata.

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Vsebuje tudi laktozo. Za dodatne informacije glejte navodilo za uporabo.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA

filmsko obložena tableta

30 filmsko obloženih tablet

90 filmsko obloženih tablet

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

Pred uporabo preberite priloženo navodilo.

peroralna uporaba

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

Uporabno do:

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

43/50

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint Priest

Francija

12.

ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/17/1227/006

EU/1/17/1227/009

13.

ŠTEVILKA SERIJE

Številka serije:

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

44/50

NAVODILO ZA UPORABO

45/50

Navodilo za uporabo

Entekavir Mylan 0,5 mg filmsko obložene tablete

Entekavir Mylan 1 mg filmsko obložene tablete

entekavir

Pred začetkom jemanja zdravila natančno preberite navodilo, ker vsebuje za vas pomembne

podatke!

Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati.

Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom.

Zdravilo je bilo predpisano vam osebno in ga ne smete dajati drugim. Njim bi lahko celo

škodovalo, čeprav imajo znake bolezni, podobne vašim.

Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom. Posvetujte

se tudi, če opazite neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. Glejte poglavje 4.

Kaj vsebuje navodilo

Kaj je zdravilo Entekavir Mylan in za kaj ga uporabljamo

Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Entekavir Mylan

Kako jemati zdravilo Entekavir Mylan

Možni neželeni učinki

Shranjevanje zdravila Entekavir Mylan

Vsebina pakiranja in dodatne informacije

1.

Kaj je zdravilo Entekavir Mylan in za kaj ga uporabljamo

Tablete Entekavir Mylan so protivirusno zdravilo, ki ga uporabljamo za zdravljenje kronične

(dolgotrajne) okužbe z virusom hepatitisa B (HBV) pri odraslih.

Zdravilo Entekavir Mylan se

lahko uporablja tako pri bolnikih z okvaro jeter, ki še delujejo normalno (kompenzirana bolezen jeter),

kot pri bolnikih z okvaro jeter, ki več ne delujejo normalno (dekompenzirana bolezen jeter).

Tablete Entekavir Mylan uporabljamo tudi za zdravljenje kronične (dolgotrajne) okužbe s HBV

pri otrocih in mladostnikih, starih od 2 leti do manj kot 18 let.

Zdravilo Entekavir Mylan se lahko

uporablja pri otrocih z okvaro jeter, ki še delujejo normalno (kompenzirana bolezen jeter).

Okužba z virusom hepatitisa B lahko povzroči okvaro jeter. Zdravilo Entekavir Mylan zmanjša

količino virusa v telesu in izboljša stanje jeter.

2.

Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Entekavir Mylan

Ne jemljite zdravila Entekavir Mylan

če ste alergični na

entekavir ali katero koli sestavino tega zdravila (navedeno v poglavju 6).

Opozorila in previdnostni ukrepi

Pred začetkom jemanja zdravila Entekavir Mylan se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom:

če ste kdaj imeli težave z ledvicami

, to povejte svojemu zdravniku. To je pomembno, ker se

zdravilo Entekavir Mylan iz telesa izloča skozi ledvice in vam bo zdravnik morda moral

odmerek ali odmerno shemo prilagoditi.

zdravila Entekavir Mylan ne smete nehati jemati brez nasveta zdravnika

, saj se lahko

hepatitis po prekinitvi zdravljenja poslabša. Po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Entekavir

Mylan boste še naprej pod zdravniškim nadzorom. Zdravnik bo še več mesecev opravljal krvne

preiskave.

vprašajte svojega zdravnika, ali vaša jetra delujejo normalno

, in če ne, kako lahko

nenormalno delovanje jeter vpliva na zdravljenje z zdravilom Entekavir Mylan.

46/50

če imate sočasno okužbo z virusom HIV

(virusom humane imunske pomanjkljivosti), morate

o tem obvestiti svojega zdravnika. Zdravila Entekavir Mylan za zdravljenje okužbe z virusom

hepatitisa B ne smete jemati, če sočasno ne jemljete tudi zdravil za zdravljenje okužbe z

virusom HIV, saj se v nasprotnem primeru lahko učinkovitost zdravil za zdravljenje okužbe z

virusom HIV v prihodnosti zmanjša. Zdravilo Entekavir Mylan ne more nadzirati okužbe z

virusom HIV.

jemanje zdravila Entekavir Mylan ne bo preprečilo prenosa okužbe z virusom hepatitisa B

(HBV)

na druge pri spolnih stikih ali s telesnimi izločki (vključno s krvjo). Za preprečevanje

prenosa okužbe s HBV na druge je pomembno, da še naprej izvajate ustrezne varnostne ukrepe.

Za zaščito oseb, pri katerih obstaja tveganje za okužbo s HBV, je na voljo cepivo.

zdravilo Entekavir Mylan spada v skupino zdravil, ki lahko povzročijo laktacidozo (čezmerno

kopičenje mlečne kisline v krvi) in povečanje jeter. Bolezenski znaki, kot so siljenje na

bruhanje, bruhanje in bolečina v trebuhu lahko kažejo na pojav laktacidoze. Ta redek, vendar

hud neželeni učinek je včasih lahko tudi smrten. Laktacidoza se pogosteje pojavi pri ženskah, še

posebej tistih s prekomerno telesno maso. Med zdravljenjem z zdravilom Entekavir Mylan boste

pod rednim zdravniškim nadzorom.

če ste se predhodno že zdravili zaradi kroničnega hepatitisa B,

o tem obvestite svojega

zdravnika.

Otroci in mladostniki

Zdravila Entekavir Mylan se ne sme uporabljati pri otrocih, mlajših od 2 let, ali otrocih s telesno maso,

manjšo od 10 kg.

Druga zdravila in zdravilo Entekavir Mylan

Obvestite zdravnika ali farmacevta, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli

jemati katero koli drugo zdravilo.

Zdravilo Entekavir Mylan skupaj s hrano in pijačo

V večini primerov lahko zdravilo Entekavir Mylan jemljete skupaj s hrano ali brez nje. Če ste se

predhodno zdravili z zdravilno učinkovino lamivudin, morate upoštevati naslednje. V primeru

zamenjave zdravljenja,

če vam je zdravnik zdravilo Entekavir Mylan predpisal zato, ker je bilo

predhodno zdravljenje z zdravilom z zdravilno učinkovino lamivudin neuspešno, morate zdravilo

Entekavir Mylan jemati enkrat na dan na prazen želodec. Da jemljite zdravilo Entekavir Mylan na

prazen želodec, vam bo zdravnik naročil tudi v primeru, ko je bolezen jeter že močno napredovala.

Jemanje na prazen želodec pomeni vsaj 2 uri po obroku in vsaj 2 uri pred naslednjim obrokom.

Otroci in mladostniki (stari od 2 leti do manj kot 18 let) lahko zdravilo Entekavir Mylan jemljejo

skupaj s hrano ali brez nje.

Nosečnost, dojenje in plodnost

Če ste noseči ali nameravate zanositi, to povejte svojemu zdravniku. Varnost uporabe zdravila

Entekavir Mylan med nosečnostjo ni dokazana. Zdravila Entekavir Mylan med nosečnostjo ne smete

uporabljati brez izrecnega navodila zdravnika. Pomembno je, da ženske v rodni dobi med zdravljenjem

z zdravilom Entekavir Mylan za preprečitev nosečnosti uporabljajo učinkovito metodo kontracepcije.

Med zdravljenjem z zdravilom Entekavir Mylan ne smete dojiti. Če dojite, to povejte svojemu

zdravniku. Ni znano, če se entekavir (zdravilna učinkovina zdravila Entekavir Mylan) izloča v

materino mleko.

Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev

Sposobnost vožnje in upravljanja s stroji lahko zmanjšajo omotica, utrujenost in zaspanost

(somnolenca), ki so pogosti neželeni učinki. Če imate glede tega kakršne koli skrbi, se posvetujte s

svojim zdravnikom.

47/50

Zdravilo Entekavir Mylan vsebuje laktozo

Zdravilo vsebuje laktozo. Če vam je zdravnik povedal, da ne prenašate nekaterih sladkorjev, se pred

uporabo tega zdravila posvetujte s svojim zdravnikom.

3.

Kako jemati zdravilo Entekavir Mylan

Odmerek zdravila Entekavir Mylan ni enak pri vseh bolnikih.

Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte navodila zdravnika. Če ste negotovi, se posvetujte z

zdravnikom ali s farmacevtom.

Priporočeni odmerek

za odrasle

je 0,5 mg ali 1 mg enkrat na dan peroralno (skozi usta).

Vaš odmerek je odvisen od:

morebitnega predhodnega zdravljenja okužbe s HBV in zdravila, s katerim ste se zdravili.

morebitnih težav z ledvicami. V tem primeru vam zdravnik lahko predpiše manjši odmerek ali

pa vam svetuje jemanje zdravila manj pogosto kot enkrat na dan.

bolezenske prizadetosti jeter.

Za otroke in mladostnike

(stare od 2 leti do manj kot 18 let) bo pravilen odmerek določil zdravnik na

osnovi telesne mase otroka. Otroci s telesno maso vsaj 32,6 kg lahko jemljejo 0,5 mg tableto ali je

zanje morda na voljo peroralna razpotina entekavirja. Pri otrocih s telesno maso od 10 do 32,5 kg je

priporočljiva uporaba peroralne raztopine. Vse odmerke je potrebno zaužiti enkrat dnevno (skozi usta).

Priporočila za uporabo entekavirja pri otrocih, mlajših od 2 let, ali otrocih s telesno maso, manjšo od

10 kg, niso na voljo.

Za otroke in mladostnike

(stare od 2 leti do manj kot 18 let) je na voljo zdravilo Entekavir Mylan

0,5 mg filmsko obložene tablete ali peroralna raztopina. Otrokov zdravnik bo določil pravilen odmerek

na osnovi telesne mase otroka.

Zdravnik vam je predpisal odmerek, ki je primeren za vas.

Da bi bila korist zdravila popolna, tveganje za pojav odpornosti na zdravljenje pa čim manjše, morate

vedno jemati le odmerek, ki vam ga je predpisal zdravnik. Zdravilo Entekavir Mylan jemljite tako

dolgo, kot vam je predpisal zdravnik. Zdravnik vam bo povedal, če morate in kdaj morate zdravljenje

prekiniti.

Nekateri bolniki morajo jemati zdravilo Entekavir Mylan na prazen želodec (glejte

Zdravilo

Entekavir Mylan skupaj s hrano in pijačo v poglavju 2

). Če vam je zdravnik naročil, da morate

jemati zdravilo Entekavir Mylan na prazen želodec, to pomeni vsaj 2 uri po obroku in vsaj 2 uri pred

naslednjim obrokom.

Če ste vzeli večji odmerek zdravila Entekavir Mylan, kot bi smeli

Nemudoma se posvetujte s svojim zdravnikom.

Če ste pozabili vzeti zdravilo Entekavir Mylan

Pomembno je, da ne pozabite vzeti nobenega odmerka. Pozabljeni odmerek zdravila Entekavir Mylan

vzemite takoj, ko je to mogoče, naslednji odmerek pa nato vzemite ob običajnem času. Če je že skoraj

čas, da vzamete naslednji odmerek, pozabljenega odmerka ne smete vzeti. V tem primeru počakajte in

vzemite naslednji odmerek ob običajnem času. Ne vzemite dvojnega odmerka, če ste pozabili vzeti

prejšnji odmerek.

Zdravila Entekavir Mylan ne smete nehati jemati brez nasveta zdravnika

Pri nekaterih bolnikih se po prekinitvi zdravljenja z entekavirjem lahko pojavijo zelo resni bolezenski

znaki hepatitisa. Če po prekinitvi zdravljenja opazite kakršne koli spremembe simptomov, o tem

nemudoma obvestite svojega zdravnika.

48/50

Če imate dodatna vprašanja o uporabi zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom.

4.

Možni neželeni učinki

Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z entekavirjem, so poročali o naslednjih neželenih učinkih:

Pogosti (pri več kot 1 od 100 bolnikov): glavobol, insomnija (nespečnost), utrujenost (močna

oslabelost), omotica, somnolenca (otopelost), bruhanje, driska, siljenje na bruhanje, dispepsija

(prebavne motnje) in povečane vrednosti jetrnih encimov v krvi.

Občasni (pri več kot 1 od 1.000 bolnikov): izpuščaj, izpadanje las.

Redki (pri več kot 1 od 10.000 bolnikov): huda alergijska reakcija.

Poročanje o neželenih učinkih

Če opazite katerega koli izmed neželenih učinkov, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom.

Posvetujte se tudi, če opazite neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih

lahko poročate tudi neposredno na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V. S tem, ko

poročate o neželenih učinkih, lahko prispevate k zagotovitvi več informacij o varnosti tega zdravila.

5.

Shranjevanje zdravila Entekavir Mylan

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na plastenki,

pretisnem omotu ali škatli poleg oznake "Uporabno do". Rok uporabnosti zdravila se izteče na zadnji

dan navedenega meseca.

Za to zdravilo niso potrebna posebna navodila za shranjevanje.

Zdravila ne smete odvreči v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. O načinu odstranjevanja

zdravila, ki ga ne uporabljate več, se posvetujte s farmacevtom. Taki ukrepi pomagajo varovati okolje.

6.

Vsebina pakiranja in dodatne informacije

Kaj vsebuje zdravilo Entekavir Mylan

Učinkovina je entekavir. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 0,5 mg entekavirja v obliki entekavir

monohidrata.

Učinkovina je entekavir. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 0,5 mg entekavirja v obliki entekavir

monohidrata.

Druge sestavine zdravila so:

Jedro tablete: mikrokristalna celuloza, krospovidon, laktoza monohidrat (glejte poglavje 2, »Zdravilo

Entakavir Mylan vsebuje laktozo«), magnezijev stearat

Obloga tablete: titanov dioksid (E171), hipromeloza, makrogol 400, polisorbat 80.

Izgled zdravila Entekavir Mylan in vsebina pakiranja

0,5 mg: filmsko obložene tablete (tablete) so bele barve, filmsko obložene, okrogle, bikonveksne z

zaobljenim robom in z vtisnjeno oznako »M« na eni strani in »EA« na drugi strani.

1 mg: filmsko obložene tablete (tablete) so bele barve, filmsko obložene, okrogle, bikonveksne z

zaobljenim robom in z vtisnjeno oznako »M« na eni strani in »EB« na drugi strani.

49/50

Entecavir Mylan 0,5 mg filmsko obložene tablete, Entecavir Mylan 1 mg filmsko obložene tablete so

na voljo v pretisnem omotu v škatli s 30 tabletami, perforiranem pretisnem omotu v škatli s 30 x 1 ali

90 x 1 tableto in v plastenkah s 30 ali 90 tabletami.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint Priest

Francija

Izdelovalec

McDermott Laboratories Limited t/a Gerard Laboratories

Unit 35/36 Baldoyle Industrial Estate,

Grange Road, Dublin 13

Irska

Mylan Hungary Kft.

Mylan utca 1,

Komárom – 2900

Madžarska

Za vse morebitne nadaljnje informacije o tem zdravilu se lahko obrnete na predstavništvo imetnika

dovoljenja za promet z zdravilom:

België/Belgique/Belgien

Mylan bvba/sprl

Tél/Tel: + 32 02 658 61 00

Lietuva*

BGP Products UAB

Tel: +370 5 205 1288

България

Майлан ЕООД

Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg

Mylan bvba/sprl

Tel: + 32 02 658 61 00

(Belgique/Belgien)

Česká republika

Mylan Pharmaceuticals.s.r.o.

Tel: + 420 222 004 400

Magyarország

Mylan EPD Kft

Tel: + 36 1 465 2100

Danmark*

Mylan AB

Tlf: + 46 855 522 750

(Sverige)

Malta

V.J. Salomone Pharma Ltd

Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland

Mylan dura GmbH

Tel: + 49-(0) 6151 9512 0

Nederland

Mylan BV

Tel: + 31 33 299 7080

50/50

Eesti*

BGP Products Switzerland GmbH Eesti

filiaal

Tel: + 372 6363 052

Norge*

Mylan AB

Tel: + 46 855 522 750

(Sverige)

Ελλάδα

Generics Pharma Hellas ΕΠΕ

Τηλ: +30 210 993 6410

Österreich

Arcana Arzneimittel GmbH

Tel: +43 1 416 2418

España

Mylan Pharmaceuticals, S.L

Tel: + 34 900 102 712

Polska

Mylan Sp. z.o.o.

Tel: + 48 22 546 64 00

France*

Mylan S.A.S

Tel: +33 4 37 25 75 00

Portugal

Mylan, Lda.

Tel: + 351 21 412 72 56

Hrvatska

Mylan Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 1 23 50 599

România

A&G Med Trading SRL

Tel: + 4021 332 49 91

Ireland

Generics [UK] Ltd.

Tel: + 44 1707 853000

(United Kingdom)

Slovenija

GSP Proizvodi d.o.o.

Tel: + 386 1 236 31 85

Ísland*

Mylan AB

Tel: + 46 855 522 750

(Svíþjóð)

Slovenská republika

Mylan s.r.o.

Tel: +421 2 32 199 100

Italia

Mylan S.p.A

Tel: + 39 02 612 46921

Suomi/Finland*

Mylan OY

Puh/Tel: + 358 9-46 60 03

Κύπρος

Pharmaceutical Trading Co. Ltd.

Τηλ: + 357 99403969

Sverige*

Mylan AB

Tel: + 46 855 522 750

Latvija*

BGP Products SIA

Tel: +371 676 055 80

United Kingdom

Generics [UK] Ltd

Tel: +44 1707 853000

Navodilo je bilo nazadnje revidirano dne

Drugi viri informacij

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila

http://www.ema.europa.eu.

4-12-2018

Mylan Expands Its Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Tablets, USP, Amlodipine and Valsartan Tablets, USP, and Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets, USP, to all Lots Within Expiry Due to The Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylam

Mylan Expands Its Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Tablets, USP, Amlodipine and Valsartan Tablets, USP, and Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets, USP, to all Lots Within Expiry Due to The Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylam

– Mylan N.V. (NASDAQ: MYL) today announced that its U.S. based Mylan Pharmaceuticals business is expanding its consumer-level voluntary nationwide recall to include all lots of Valsartan-containing products within expiry. The 104 additional lots include 26 lots of Amlodipine and Valsartan Tablets, USP (including the 5mg/160mg, 10mg/160mg, 5mg/320mg and 10mg/320mg strengths), 51 lots of Valsartan Tablets, USP (including 40 mg, 80 mg, 160 mg and 320 mg strengths), and 27 lots of Valsartan and Hydrochloroth...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

28-11-2018

Information Update - Mylan-Valsartan medications voluntarily recalled as a precaution due to an impurity

Information Update - Mylan-Valsartan medications voluntarily recalled as a precaution due to an impurity

Mylan Pharmaceuticals ULC is voluntarily recalling four lots of Mylan-Valsartan tablets (40 mg, 80 mg, 160 mg and 320 mg strength) after testing found low levels of an impurity, N-nitrosodiethylamine (NDEA).

Health Canada

27-11-2018

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of All Amlodipine/Valsartan Combination Tablets and Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Combination Tablets That Are Within Expiry

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of All Amlodipine/Valsartan Combination Tablets and Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Combination Tablets That Are Within Expiry

Teva Pharmaceuticals has initiated a voluntary recall in the United States, to the patient level, of all lots of Amlodipine / Valsartan combination tablets and Amlodipine / Valsartan / Hydrochlorothiazide combination tablets (see table below) due to an impurity detected above specification limits in an active pharmaceutical ingredient (API) manufactured by Mylan India. The impurity found in Mylan’s valsartan API is known as N-nitroso-diethylamine (NDEA), which has been classified as a probable human carc...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

21-11-2018

Mylan Initiates Voluntary Nationwide Recall of 15 Lots of Valsartan Tablets, USP, Amlodipine and Valsartan Tablets, USP, and Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets, USP, Due to the Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Fou

Mylan Initiates Voluntary Nationwide Recall of 15 Lots of Valsartan Tablets, USP, Amlodipine and Valsartan Tablets, USP, and Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets, USP, Due to the Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Fou

Mylan N.V. (NASDAQ: MYL) today announced that its U.S. based Mylan Pharmaceuticals business is conducting a voluntary nationwide recall to the consumer level of select lots of Valsartan-containing products, including six lots of Amlodipine and Valsartan Tablets, USP (including the 5mg/160mg, 10mg/160mg, and 10mg/320mg strengths), seven lots of Valsartan Tablets, USP (including 40 mg, 80 mg, 160 mg, and 320 mg strengths), and two lots of Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets, USP 320mg/25mg strength. ...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

27-7-2018

Pending EC decision:  Gefitinib Mylan, gefitinib, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Gefitinib Mylan, gefitinib, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

7-12-2018

Olanzapine Mylan (Mylan S.A.S.)

Olanzapine Mylan (Mylan S.A.S.)

Olanzapine Mylan (Active substance: Olanzapine) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)7622 of Fri, 07 Dec 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/961/T/45

Europe -DG Health and Food Safety

22-11-2018

Fulphila (Mylan S.A.S.)

Fulphila (Mylan S.A.S.)

Fulphila (Active substance: pegfilgrastim) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)7880 of Thu, 22 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4915

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Zoledronic acid Mylan (Mylan S.A.S.)

Zoledronic acid Mylan (Mylan S.A.S.)

Zoledronic acid Mylan (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6486 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

1-10-2018

Gefitinib Mylan (Mylan S.A.S.)

Gefitinib Mylan (Mylan S.A.S.)

Gefitinib Mylan (Active substance: gefitinib) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)6406 of Mon, 01 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4826

Europe -DG Health and Food Safety

19-9-2018

Hulio (Mylan S.A.S.)

Hulio (Mylan S.A.S.)

Hulio (Active substance: adalimumab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)6107 of Wed, 19 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/004429/0000

Europe -DG Health and Food Safety

19-9-2018

Pregabalin Mylan Pharma (Mylan S.A.S.)

Pregabalin Mylan Pharma (Mylan S.A.S.)

Pregabalin Mylan Pharma (Active substance: pregabalin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 6097 of Wed, 19 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3962/T/08

Europe -DG Health and Food Safety

19-9-2018

Memantine Mylan (Mylan S.A.S.)

Memantine Mylan (Mylan S.A.S.)

Memantine Mylan (Active substance: Memantine) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5972 of Wed, 19 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2660/T/12

Europe -DG Health and Food Safety

19-9-2018

Pregabalin Mylan (Mylan S.A.S.)

Pregabalin Mylan (Mylan S.A.S.)

Pregabalin Mylan (Active substance: pregabalin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 5971 of Wed, 19 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4078/T/10

Europe -DG Health and Food Safety

29-8-2018

Fulvestrant Mylan (Mylan S.A.S.)

Fulvestrant Mylan (Mylan S.A.S.)

Fulvestrant Mylan (Active substance: fulvestrant) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5774 of Wed, 29 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/004649/IB/0001

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Cholib (Mylan IRE Healthcare Ltd)

Cholib (Mylan IRE Healthcare Ltd)

Cholib (Active substance: fenofibrate / simvastatin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5632 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2559/T/20

Europe -DG Health and Food Safety

7-8-2018

Tadalafil Mylan (Mylan S.A.S.)

Tadalafil Mylan (Mylan S.A.S.)

Tadalafil Mylan (Active substance: tadalafil) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5422 of Tue, 07 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3787/T/11

Europe -DG Health and Food Safety

7-8-2018

Ribavirin Mylan (Mylan S.A.S.)

Ribavirin Mylan (Mylan S.A.S.)

Ribavirin Mylan (Active substance: Ribavirin ) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5423 of Tue, 07 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1185/T/29

Europe -DG Health and Food Safety

7-8-2018

Duloxetine Mylan (Generics [UK] Limited)

Duloxetine Mylan (Generics [UK] Limited)

Duloxetine Mylan (Active substance: Duloxetine) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5417 of Tue, 07 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3981/T/14

Europe -DG Health and Food Safety

23-7-2018

Lopinavir/Ritonavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Lopinavir/Ritonavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Lopinavir/Ritonavir Mylan (Active substance: lopinavir / ritonavir) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4888 of Mon, 23 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-7-2018

Withdrawn application:  Rotigotine Mylan, rotigotine, Initial authorisation

Withdrawn application: Rotigotine Mylan, rotigotine, Initial authorisation

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-6-2018

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Active substance: Efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)4089 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4240/IB/1/G

Europe -DG Health and Food Safety

14-6-2018

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Active substance: emtricitabine / tenofovir disoproxil) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)3854 of Thu, 14 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4050/IB/3/G

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

Cholib (Mylan Products Limited)

Cholib (Mylan Products Limited)

Cholib (Active substance: fenofibrate / simvastatin) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3153 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2559/R/17

Europe -DG Health and Food Safety

28-5-2018

Atazanavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Atazanavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Atazanavir Mylan (Active substance: atazanavir) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3342 of Mon, 28 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

28-5-2018

Darunavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Darunavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Darunavir Mylan (Active substance: darunavir) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3339 of Mon, 28 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Prasugrel Mylan (Mylan S.A.S.)

Prasugrel Mylan (Mylan S.A.S.)

Prasugrel Mylan (Active substance: prasugrel) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)3160 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4644

Europe -DG Health and Food Safety