Advate

Основна информация

  • Търговско наименование:
  • Advate
  • Използвай за:
  • Хората
  • Вид на лекарството:
  • алопатични наркотици

Документи

Локализация

  • Предлага се в:
  • Advate
    Европейски съюз
  • Език:
  • български

Терапевтична информация

  • Терапевтична група:
  • Антихеморагични
  • Терапевтична област:
  • Хемофилия А
  • Терапевтични показания:
  • Лечение и профилактика на кървене при пациенти с хемофилия А (вродена дефицит на фактор VІІІ).

Друга информация

Състояние

  • Източник:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Статус Оторизация:
  • упълномощен
  • Номер на разрешението:
  • EMEA/H/C/000520
  • Дата Оторизация:
  • 02-03-2004
  • EMEA код:
  • EMEA/H/C/000520
  • Последна актуализация:
  • 25-02-2018

Доклад обществена оценка

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/653904/2017

EMEA/H/C/000520

Резюме на EPAR за обществено ползване

Advate

octocog alfa

Настоящият документ представлява резюме на Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) за

Advate. В него се разяснява как Агенцията е оценила лекарството, за да препоръча разрешаване

за употреба в ЕС и условия на употреба. Документът не е предназначен да предоставя

практически съвети относно употребата на Advate.

За практическа информация относно употребата на Advate, пациентите следва да прочетат

листовката или да попитат своя лекар или фармацевт.

Какво представлява Advate и за какво се използва?

Advate е лекарство, което се използва за лечение и профилактика на кървене при пациенти от

всички възрастови групи с хемофилия А (наследствено нарушение на кръвосъсирването,

причинено от липса на фактор VІІІ). То съдържа активното вещество октоког алфа (octocog alfa)

(човешки коагулационен фактор VІІІ).

Как се използва Advate?

Advate се отпуска по лекарско предписание и лечението трябва да бъде започнато от лекар с

опит в лечението на хемофилия и при реанимационно оборудване на разположение, в случай на

тежка алергична реакция (анафилаксия).

Advate се предлага под формата на прах и разтворител, които се смесват за приготвяне на

разтвор за инжектиране във вена. Дозата и продължителността на лечението зависи от това дали

Advate се използва за лечение или профилактика на кървене, или по време на хирургична

операция, както и от нивата на фактор VІІІ на пациента, тежестта на хемофилията, степента и

местоположението на кървенето и състоянието и телесното тегло на пациента. Advate е

предназначен както за краткосрочна, така и за дългосрочна употреба.

Advate

EMA/653904/2017

Page 2/3

Пациентите или полагащите грижи за тях могат да прилагат Advate самостоятелно у дома, след

като са били обучени по подходящ начин за това. За повече информация вижте листовката.

Как действа Advate?

Активното вещество в Advate, октоког алфа (човешки коагулационен фактор VІІІ) е вещество,

което помага на кръвта да се съсирва. При пациенти с хемофилия А липсва фактор VІІІ, което е

причина за проблеми с кръвосъсирването, като кръвоизливи в ставите, мускулите или вътрешните

органи. Advate се използва за корекция на дефицита на фактор VІІІ чрез замяна на липсващия

фактор VІІІ, което осигурява временен контрол на кръвосъсирването.

Октоког алфа се произвежда по метод, известен като „рекомбинантна ДНК технология“: той се

прави от клетки, в които е въведен ген (ДНК), който ги прави способни да го произвеждат.

Какви ползи от Advate са установени в проучванията?

Advate е подобен на друго разрешено в ЕС лекарство, наречено Recombinate, но се приготвя по

различен начин така, че в лекарството няма протеини с човешки или животински произход.

Поради това Advate е сравнен с Recombinate в едно основно проучване, обхващащо 111 пациенти

с хемофилия А, за да се демонстрира, че двете лекарства са еквивалентни.

Проучването разглежда броя на епизодите на кървене и оценява ефективността на Advate за

спиране на кървене по скала от „няма“ до „отлична“ при 107 пациенти, от които всички получават

Advate. Ефективността на Advate е оценена като „отлична“ или „добра“ при 86% от 510 нови

епизоди на кървене. Освен това 81% от тези епизоди на кървене изискват само еднократно

лечение с Advate.

Три допълнителни проучвания разглеждат използването на лекарството за профилактика на

кървене и по време на хирургична операция при пациенти с тежка или умерено тежка

хемофилия А, в това число едно проучване при 53 деца на възраст под 6 години. Допълнителните

проучвания потвърждават ефективността на Advate, в това число при деца на възраст под 6

години.

Някои пациенти могат да развият инхибитори на фактор VІІІ, които представляват антитела

(протеини), които човешката имунна система произвежда срещу фактор VІІІ и които могат да

накарат лекарството да спре да действа, което води до загуба на контрол върху кървенето.

Advate, прилаган във висока доза, е проучван, за да се види дали е ефективен за изчистване на

антителата срещу фактор VІІІ от кръвта (процес, известен като индукция на имунна поносимост),

така че лечението с фактор VІІІ да остане ефективно. Предоставените данни за индукция на

имунна поносимост при пациенти с инхибитори не се считат за достатъчни, за да бъде разрешено

лекарството специално за тази употреба.

Какви са рисковете, свързани с Advate?

Честите нежелани лекарствени реакции при Advate (засягащи между 1 и 10 пациенти на 100) са

главоболие и пирексия (повишена температура).

Съобщава се за реакции на свръхчувствителност (алергични реакции), които в някои случаи

могат да са тежки.

При лекарствата с фактор VIII има риск някои от пациентите да развият инхибитори (антитела)

срещу фактор VIII, в резултат на което действието на лекарството да спре и това да доведе до

Advate

EMA/653904/2017

Page 3/3

загуба на контрол върху кървенето. В такива случаи трябва да се потърси връзка със

специализиран център по хемофилия.

За пълния списък на всички нежелани лекарствени реакции, съобщени при Advate, вижте

листовката. Advate не трябва да се прилага при хора, които са свръхчувствителни (алергични)

към човешки коагулационен фактор VІІІ, към протеини от мишка или хамстер или към някоя от

останалите съставки.

Защо Advate е разрешен за употреба?

Агенцията реши, че ползите от Advate са по-големи от рисковете, и препоръча Advate да бъде

разрешен за употреба в ЕС. Агенцията заключи, че Advate демонстрира, че е ефективен за

лечение и профилактика на кървене при пациенти с хемофилия А и има приемлив профил на

безопасност.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и

ефективна употреба на Advate?

Препоръките и предпазните мерки за безопасната и ефективна употреба на Advate, които да се

спазват от здравните специалисти и пациентите, са включени в кратката характеристика на

продукта и в листовката.

Допълнителна информация за Advate:

На 2 март 2004 г. Европейската комисия издава разрешение за употреба на Advate, валидно в ЕС.

Пълният текст на EPAR за Advate може да се намери на уебсайта на Агенцията:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. За повече

информация относно лечението с Advate прочетете листовката (също част от EPAR) или попитайте

Вашия лекар или фармацевт.

Дата на последно актуализиране на текста 10-2017.

Листовка за пациента: състав, показания, Нежелани лекарствени реакции, дозиране, взаимодействия, бременност, кърмене

Б. ЛИС

ТОВКА

Листовка: информация за потребителя

ADVATE 250 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

ADVATE 500 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

ADVATE 1000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

ADVATE 1500 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

ADVATE 2000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

ADVATE 3000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Октоког алфа (човешки рекомбинантен коагулационен фактор VIII)

(Octocog alfa (recombinant human coagulation factor VIII))

П

рочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да прилагате това лекарство,

тъй като тя съдържа важна за Вас информация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар.

Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на дру

ги хора. То може

да им навреди, независимо, че признаците на тяхното заболяване са същите като Вашите.

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар. Това

включва всички възможни нежелани реакции, неописани в тази листовка. Вижте точка 4.

Какво съдържа тази листовка:

Какво представлява ADVATE и за какво се из

ползва

Какво трябва да знаете, преди да използвате ADVATE

Как да използвате ADVATE

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате ADVATE

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

1.

Какво представлява ADVATE и за какво се използва

ADVATE съдържа активното вещество октоког алфа, човешки коагулационен фактор VІІІ,

получен чрез рекомбинантна ДНК технология. Фактор VІІІ е необходим в кръвта, за да се

образу

ват съсиреци и да спира кървенето. При пациенти с хемофилия А (вродена липса на

фактор VІІІ) той липсва или функционира незадоволително.

ADVATE се използва за лечението и предотвратяването на кървене при пациенти от всички

възрастови групи с хемофилия А (вродено кръвно заболяване, причинено от липса на

фактор VІІІ).

ATE е приготвен без прибавяне на каквито и да са белтъци oт човешки или животински

произход през целия процес на производство.

2.

Какво трябва да знаете, преди да използвате ADVATE

Не използвайте ADVATE

ако сте алергични към октоког алфа или към някоя от другите съставки на това лек

арство

(изброени в точка 6).

ако сте алергични към белтъци от мишки или хамстери.

Ако не сте сигурни в това, попитайте Вашия лекар.

Предупреждения и предпазни мерки

Говорете с Вашия лекар преди да използвате ADVATE.Трябва да информирате Вашия лекар,

ако преди това сте били лекувани с лекарствени продукти, съдържащи фактор VIII, особ

ено ако

сте развили инхибитори, тъй като има опасност това да се случи отново. Инхибиторите на

фактор VІІІ са антитела, които блокират действието му, с което намаляват способността на

ADVATE да предотвратява или контролира кръвоизлива. Развитието на инхибитори е известно

усложнение в лечението на хемофилия A. Ако кръвоизливът не може да бъде овладян

с ADVATE, незабавно информирайте Вашия лек

ар.

Макар и рядко, съществува риск да получите анафилактична реакция (тежка, внезапна

алергична реакция) към ADVATE. Трябва да знаете кои са ранните признаци на алергичните

реакции, като например обрив, копривна треска, надигнат обрив, сърбеж по цялото тяло,

подуване на устните и езика, затруднено дишане, хрипове, стягане в гърдите, общо

неразполо

жение, замайване. Тези симптоми може да представляват ранен симптом на

анафилактичния шок, чиито прояви освен това включват и силно замайване, загуба на

съзнание, и изключително затруднено дишане.

Ако подобни симптоми се появят, незабавно прекратете инжекцията и се свържете с Вашия

лекар. Тежките симптоми, включващи затруднено дишане и припадък (или прималяване),

изискват веднага спешно лечение.

Пациенти, развиващи инхибитори на фактор VІІІ

Образуването на инхибитори (антитела) е известно усложнение, което може да възникне по

време на лечението с всички лекарства, съдържащи фактор VІІІ. Тези инхибитори, особено във

високи нива, спират правилното действие на лечението и Вие или Ваш

ето дете ще бъдете

проследявани внимателно за развитие на тези инхибитори. Ако кървенето при Вас или това при

Вашето дете не се контролира с ADVATE, незабавно информирайте Вашия лекар.

Деца и юноши

Изброените предупреждения и предпазни мерки са валидни както за възрастни, така и за деца

(на възра

ст от 0 до 18 години).

Други лекарства и ADVATE

Информирайте Вашия лекар, ако приемате, наскоро сте приемали или може да приемете

всякакви други лекарства.

Бременност, кърмене и фертилитет

Ако сте бременна или кърмите, смятате, че може да сте бременна или планирате бременност,

посъветвайте се с Вашия лекар преди употребата на това лекарство.

Шофира

не и работа с машини

ADVATE не повлиява способността Ви за шофиране и работа с машини.

ADVATE съдържа натрий

Това лекарство съдържа 0.45 mmol натрий (10 mg) за флакон. Това трябва да се има предвид

при пациенти, спазващи диета с контролиран прием на натрий.

3.

Как да използвате ADVATE

Лечението с ADVATE ще бъде започнато от лекар, който има опит в ле

чението и грижите за

пациенти с хемофилия А.

Вашият лекар ще определи необходимата Ви доза ADVATE (в международни единици или IU)

в зависимост от Вашето състояние и от телесното Ви тегло и в зависимост от това, дали се

използва за профилактика или лечение на кръвоизлив. Честотата на прилагане ще за

виси от

това, доколко ефективен е за Вас ADVATE. Обикновено заместителната терапия с ADVATE се

провежда през целия живот на пациента.

Винаги използвайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако не сте сигурни

в нещо, попитайте Вашия лекар.

Профилактика на кръвоизливи

Обичайната доза октоког алфа е 20 до 40 IU на kg телесно тегло, прилагани през интервали

от 2 до 3 дни. В някои случаи, обаче, особено при по-млади пациенти, може да са необходими

по-къси интервали на приложение, или по-високи дози.

Лечение на кръвоизливи

Необходимата доза октоког алфа се изчислява в зависимост от телесното Ви тегло и нивата на

фактор VІІІ, които трябва да се достигнат. Желаните нива на фактор VІІІ зависят от тежестта

и мястото на кръвоизлива.

Доза (IU) = телесно тегло (kg) х желаното повишаване на фактор VІІІ (% от нормалното) х 0,5.

Ако ви се струва, че ефе

ктът на ADVATE не е достатъчен, трябва да разговаряте с Вашия

лекар.

Вашият лекар ще извърши съответните лабораторни изследвания, за да се увери, че имате

необходимите нива на фактор VІІІ. Това е особено важно, ако ви предстои голяма операция.

Употреба при деца и юноши

(на възраст от 0 до 18 години)

За лечението на кървене, дозирането при деца не се различава от това при възрастн

За предотвратяване на кървене при деца на възраст под 6 години се препоръчват дози

от 20 до 50 IU на килограм телесно тегло 3 до 4 пъти седмично. Приложението на ADVATE при

деца (интравенозно) не се различава от приложението при възрастни. За да могат да се

извършват ч

ести инфузии на продукти на фактор VIII, може да се наложи поставяне на изделие

за централен венозен достъп (CVAD).

Как се прилага ADVATE

ADVATE се прилага обикновено чрез инжекция във вена (интравенозно) от Вашия лекар или

медицинска сестра. Вие или някой друг може да приложите ADVATE като инжекция, но само

след проведено подходящо об

учение. Подробна инструкция, как сам да си приложите

ADVATE, е дадена в края на тази листовка.

Ако сте използвали повече от необходимата доза ADVATE

Винаги използвайте ADVATE точно, както Ви е казал Вашият лекар. Ако не сте сигурни

в нещо, се консултирайте с него. В случай че сте си приложили повече ADVATE, отколкото са

Ви препоръчали, моля въ

зможно най-бързо да се свържете с Вашия лекар.

Ако сте пропуснали да използвате ADVATE

Не прилагайте двойна доза, за да компенсирате пропусната доза. Пристъпете към следващата

инжекция по Вашата схема и продължете редовното прилагане през равни интервали, както ви

е предписал Вашият лекар.

Ако сте спрели употребата на ADVATE

Не спирайте прилагането на ADVATE без да сте се консултирали с Вашия лекар.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, моля

попитайте Вашия лекар.

4.

Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не

всеки ги полу

чава.

Ако се появят

тежки, неочаквани алергични реакции

(анафилактични),

незабавно трябва да

се прекрати

инжекцията.

Незабавно трябва да потърсите Вашия лекар,

ако забележите

проява на някой от следните ранни симптоми на алергични реакции:

обрив, копривна треска, надигнат обрив, сърбеж по цялото тяло,

подуване на устните и езика,

затруднено дишане, хрипове, стяг

ане в гъpдите,

общо неразположение,

замайване и загуба на съзнание.

Тежките симптоми, включващи затруднено дишане и припадък (или прималяване), изискват

веднага спешно лечение.

При деца, които преди това не са били лекувани с лекарства, съдържащи фактор VІІІ, може да

се образуват инхибиторни антитела (вижте точка 2) много често (повече от 1 на 10 лица); но

при пациент

ите, които са получавали предишно лечение с фактор VІІІ (повече от 150 дни

лечение), рискът е нечест (по-малко от 1 на 100 лица). Ако това се случи, Вашите лекарства или

тези на Вашето дете може да спрат да действат както трябва и Вие или Вашето дете мож

е да

получите продължително кървене. Ако това се случи, трябва незабавно да се свържете с Вашия

лекар.

Много чести нежелани реакции

(може да засегнат повече от 1 на 10 лица)

Инхибитори на фактор VІІІ (за деца, които преди това не са били лекувани с лекарства с фактор

VІІІ)

Чести нежелани лекарствени реакци

и

(могат да засегнат до 1 на 10 лица)

Главоболие и повишена телесна температура

Нечести нежелани лекарствени реакции

(могат да засегнат до 1 на 100 лица)

Инхибитори на фактор VІІІ (за пациенти, които са получили предишно лечение с фактор VІІІ

(повече от 150 дни лечение)), замайване, грипоподобно състояние, прималяване, ненормална

сърдечна дейност, червени сърбящи обриви върху кожата, гръден дискомфорт, натърт

ване на

мястото на инжектиране, реакция на мястото на инжектиране, сърбеж, усилено потене, странен

вкус в устата, горещи вълни, мигрена, нарушение на паметта, втрисане, диария, гадене,

повръщане, задух, възпаление на гърлото, инфекция на лимфните съдове, побледняване на

кожата, очно възпаление, обриви, прекомерно потене, подуване на ходилата и краката,

намаляване на количеството на червените кръвни клетки, увеличение на вид бели кръвни

клетки (моноцити) и болка в горната част на корема или долната част на гръдния кош.

Нежелани лекарствени реакции, свързани с хирургични операции

инфекция, свързана с катетъра, намален брой червени кръвни клетки, подуване на крайниците

и стави

те, продължително кървене след отстраняване на дренажа, намалени нива на фактор VІІІ

и следоперативен хематом.

Свързани с изделията за централен венозен достъп (CVAD)

свързано с катетъра възпаление, възпаление на целия организъм и кръвен съсирек на мястото

на катетъра.

Нежелани реакции с неизвестна честота

(от наличните данни не може да бъде направена

оценка)

възможност от животоза

страшаващи реакции (анафилаксия) и други алергични реакции

(свръхчувствителност), общи нарушения (умора, отпадналост).

Допълнителни нежелани реакции при деца

Не се установяват възрастово специфични различия при нежеланите реакции в клиничните

проучвания освен развитието на инхибитори при не лекувани преди това педиатрични

пациенти (PUPs) и свързани с катетъра усложнения.

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани реакции, уведомете Вашия лекар. Това включва всички

възможни неописани в тази листовка нежелани реакции. Можете също да съобщите нежелани

реакции директно чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V. Като

съобщавате нежелани реакции, може да дадете своя принос за получаване на повече

информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате ADVATE

Да се съхранява на място недостъпно за деца.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху етикета на флакона след

Годен до:. Срокът на годност отговаря на последн

ия ден от посочения месец.

Да се съхранява в хладилник (2 °C до 8 °C).

Да не се замразява.

В срока на годност флаконът с прах за инжекционен разтвор може да се съхранява при стайна

температура (под 25 °C) еднократно за срок до 6 месеца. В този случай срокът на годност е до

края на 6-месечния период или до отбелязаната да

та върху флакона на продукта, в зависимост

от това коя от датите е по-ранна. Моля да запишете крайната дата на 6 месечното съхранение

при стайна температура върху кутията с продукта. Продуктът не трябва да се прибира обратно

в хладилник за съхранение, след като е съхраняван при стайна температура.

Съхранявайте флакона в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

Този продукт е само за еднократна употреба. Изхвърлете останалия неизползван разтвор

в съответствие с местните изисквания.

Използвайте продукта веднага, щом се разтвори прахообразното вещество.

След разтваряне, не съхранявайте готовия разтвор в хладилник.

Не изхвърляйте лекарства в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци. По

питайте

Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези мерки ще

спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа ADVATE

Активното вещество е октоког алфа (рекомбинантен човешки коагулационен фактор VІІІ,

получен по рекомбинантна ДНК технология). Всеки флакон с инжекц

ионен разтвор

съдържа номинално 250, 500, 1000, 1500, 2000 или 3000 IU октоког алфа.

Другите съставки са манитол, натриев хлорид, хистидин, трехалоза, калциев хлорид,

трометамол, полисорбат 80 и глутатион (редуциран).

Флакон с разтворител

: 5 ml вода за инжекции

Как изглежда ADVATE и какво съдържа опаковката

ADVATE е бял до почти бял ронлив прах.

След разтваряне, разтворът е бистър, безц

ветен, без съдържание на видими частици.

Всяка опаковка съдържа освен това и приспособление за разтваряне (BAXJECT II).

Притежател на разрешението за употреба:

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vienna

Австрия

тел. +44(0)1256 894 959

имейл: medinfoEMEA@shire.com

Производители

:

Baxalta Belgium Manufacturing SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Белгия

Baxter SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Белгия

Дата на последно преразглеждане на листовката:

Подробна информация за това лекарство е предоставена на уебсайта на Европейската агенция

по лекарствата: http://www.ema.europa.eu/

------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Указания за приготвяне и приложение

Изисква се спазване на асептична техника по време на приготвянето и на приложението на

разтвора.

За приготвяне на разтвора използвайте само водата за инжекции и приспособлението за

разтваряне, които са приложени във всяка опаковка ADVATE. ADVATE не трябва да се смесва

с други лекарствени продукти или разтворители.

Строго се препоръчва при всяко приложение на A

DVATE да се записват името и партидният

номер на продукта.

Указания за приготвяне на разтвора

Да не се използва след датата, означена върху етикета на флакона и върху картонената

кутия.

Да не се използва, ако приспособлението BAXJECT II, или неговата стерилна бариерна

система, или опаковката му са повредени или показват ня

какви признаци за наличие на

дефекти, както е показано на символа:

След разтваряне готовият разтвор да не се съхранява в хладилник.

Ако продуктът все още се съхранява в хладилник, извадете двата флакона с ADVATE

прах и разтворител и ги оставете да достигнат стайна температура (между 15 °C и 25 °C).

Измийте добре ръцете си със сапун и топла вода.

Отстранете капачките на флаконите с праха за ин

жекционен разтвор и с разтворителя.

Почистете запушалките с тампони, напоени със спирт. Поставете флаконите върху

гладка чиста повърхност.

Отворете опаковката на приспособлението BaxJect II, като отстраните хартиената й стена,

без да докосвате вътрешността (Фиг. а). Не изваждайте приспособлението от опаковката

му. Да не се използва, ако приспособлението BAXJECT II, или неговата стерилна

бариерна система, или опаковката му са повредени или показват някакви признаци за

наличие на дефекти.

Обърнете опаковката обратно (с изпъкналата част нагоре) и вкарайте прозрачния

пластмасов шип през запушалката във флакона с разтворителя. Хванете опаковката за

краищата й и я издърпайте от приспособлението BaxJect II (Фиг. b). Не отстранявайте

синята капачка от приспособлението BAXJECT II.

За разтваряне трябва да се използват само приложените в опаковката стерилна вода за

инжекции и приспособление за разтваряне. След като сте прик

репили приспособлението

Baxject II към флакона с разтворителя, обърнете системата така, че флаконът

с разтворителя да застане върху приспособлението BaxJect II. Вкарайте белия пластмасов

шип през запушалката във флакона с прах ADVATE. Вакуумът ще изтегли разтворителя

във флакона с прах ADVATE (Фиг. c).

Леко въртете флакона между дланите си до пълно разтваряне на вещ

ество. Уверете се,

че прахът ADVATE е напълно разтворен, тъй като в противен случай не цялото

количество разтвор ще премине през филтъра на приспособлението. Продуктът се

разтваря бързо (обикновено за по-малко от 1 минута). След разтваряне разтворът трябва

да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици.

Фиг. а

Фиг. b

Фиг. c

Указания за инжектиране

За прилагане е необходимо да се ползва спринцовка с луер-лок накрайник.

Внимание

:

Не се опитвайте да си поставяте инжекция, ако не сте били специално обучени от Вашия

лекар или медицинска сестра.

Преди прилагане, проверете приготвения разтвор за видими частици или промяна на

цвета (разтворът трябва да е бистър, безцветен и в него да няма неразтворени частици).

Не използвайте ADVATE, ако разтворът не е нап

ълно бистър или не е напълно разтворен.

Отстранете синята капачка от приспособлението BAXJECT II.

Не засмуквайте въздух в

спринцовката.

Свържете спринцовката към приспособлението BAXJECT II (Фиг. d).

Обърнете обратно системата (флаконът с получения разтвор да бъде отгоре). Изтеглете

разтвора в спринцовката, като бавно издърпате буталото (Фиг. е).

Отделете спринцовката.

Свържете иглата ти

п бътерфлай със спринцовката. Приложете интравенозно. Разтворът

трябва да се прилага бавно, със скорост, определяща се от комфорта на пациента,

ненадвишаваща 10 ml в минута. (вижте точка 4. ”ВЪЗМОЖНИ НЕЖЕЛАНИ

РЕАКЦИИ”).

Неизползваният разтвор и отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят

в съответствие с местните изисквания.

Фиг. d

Фиг. e

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Посочената по-долу информация е предназначена само за здравни специалисти:

Лечение при необходимост

В следните случаи на хеморагични епизоди, през съответния период активността на фактор VІІІ

не бива да спада под посоченото ниво на плазмена активност (като % от нормата, или като

IU/dl). Следната таблица може да се ползва за насоки в дозир

ането по време на хеморагични

епизоди и хирургични операции.

Дозата и честотата на въвеждане трябва да са съобразени с клинично проявения ефект при

всеки отделен пациент. При определени обстоятелства (напр. наличие на инхибитор в нисък

титър) може да са необходими по-високи от изчислените по формулата дози.

Степен на кръвои

злива /

вид хирургична процедура

Необходимо ниво

на фактор VІІІ

(в %, или IU/dl)

Интервал на дозиране (в часове)

/ продължителност на лечението

(дни)

Кръвоизлив

Ранен стадий на хемартроза,

мускулен кръвоизлив или

кръвотечение в устната

кухина

По-масивна хемартроза,

мускулен кръвоизлив,

или хематом.

Животозастрашаващи

кръвоизливи.

20 – 40

30 – 60

60 – 100

Повтаряйте инжекциите на

всеки 12 – 24 часа (на 8 – 24 часа

при пациенти до 6 годишна

възраст) за срок от минимум 1 ден,

до овладяване на хеморагичния

епизод, съдейки

по болката, или до

излеку

ване на пациента.

Повтаряйте инжекциите на

всеки 12 – 24 часа (на 8 – 24 часа

при пациенти до 6 годишна

възраст) за срок от 3 – 4 дни,

или повече, до овладяване на

болката и острите симптоми.

Повтаряйте инжекциите на

всеки 8 – 24 часа (на 6 – 12 часа

при пациенти до 6 годишна

възраст) до овладяване на

състоянието.

Степен на кръвоизлива /

вид хирургична процедура

Необходимо ниво

на фактор VІІІ

(в %, или IU/dl)

Интервал на дозиране (в часове)

/ продължителност на лечението

(дни)

Хирургична операция

Малка

Включително екстракция

на зъб.

Голяма

30 – 60

80 – 100

(пред- и постоперативно)

На всеки 24 часа (на 12 до 24 часа

при пациенти до 6 годишна

възраст) за срок от минимум 1 ден,

до излекуване на пациента.

Повтаряйте инжекциите на

всеки 8 – 24 часа (на 6 – 24 часа

при пациенти до 6 годишна

възраст) до задоволително ниво на

зараст

ване на раната, и след това

продължете лечението още

минимум 7 дни, за да поддържате

активността на фактор VІІІ

в стойности между 30%

и 60% (IU/dl).

Листовка: информация за потребителя

ADVATE 250 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

ADVATE 500 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

ADVATE 1000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

ADVATE 1500 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

ADVATE 2000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

ADVATE 3000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Октоког алфа (човешки рекомбинантен коагулационен фактор VIII)

(Octocog alfa (recombinant human coagulation factor VIII))

П

рочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да прилагате това лекарство,

тъй като тя съдържа важна за Вас информация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар.

Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на дру

ги хора. То може

да им навреди, независимо, че признаците на тяхното заболяване са същите като Вашите.

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар. Това

включва всички възможни нежелани реакции, неописани в тази листовка. Вижте точка 4.

Какво съдържа тази листовка:

Какво представлява ADVATE и за какво се из

ползва

Какво трябва да знаете, преди да използвате ADVATE

Как да използвате ADVATE

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате ADVATE

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

1.

Какво представлява ADVATE и за какво се използва

ADVATE съдържа активното вещество октоког алфа, човешки коагулационен фактор VІІІ,

получен чрез рекомбинантна ДНК технология. Фактор VІІІ е необходим в кръвта, за да се

образу

ват съсиреци и да спира кървенето. При пациенти с хемофилия А (вродена липса на

фактор VІІІ) той липсва или функционира незадоволително.

ADVATE се използва за лечението и предотвратяването на кървене при пациенти от всички

възрастови групи с хемофилия А (вродено кръвно заболяване, причинено от липса на

фактор VІІІ).

ATE е приготвен без прибавяне на каквито и да са белтъци oт човешки или животински

произход през целия процес на производство.

2.

Какво трябва да знаете, преди да използвате ADVATE

Не използвайте ADVATE

ако сте алергични към октоког алфа или към някоя от другите съставки на това лек

арство

(изброени в точка 6).

ако сте алергични към белтъци от мишки или хамстери.

Ако не сте сигурни в това, попитайте Вашия лекар.

Предупреждения и предпазни мерки

Говорете с Вашия лекар преди да използвате ADVATE.Трябва да информирате Вашия лекар,

ако преди това сте били лекувани с лекарствени продукти, съдържащи фактор VIII, особено ако

сте развили инхибитори, тъй като има опасност това да се случи отново. Инхибиторите на

фактор VІІІ са антитела, които блокират действието му, с коет

о намаляват способността на

ADVATE да предотвратява или контролира кръвоизлива. Развитието на инхибитори е известно

усложнение в лечението на хемофилия A. Ако кръвоизливът не може да бъде овладян

с ADVATE, незабавно информирайте Вашия лекар.

Макар и рядко, съществува риск да получите анафилактична реакция (тежка, внезапна

алергична реакция) към ADVATE. Трябва да знаете кои са ранните призн

аци на алергичните

реакции, като например обрив, копривна треска, надигнат обрив, сърбеж по цялото тяло,

подуване на устните и езика, затруднено дишане, хрипове, стягане в гърдите, общо

неразположение, замайване. Тези симптоми може да представляват ранен симптом на

анафилактичния шок, чиито прояви освен това включват и силно замайване, загуба на

съзнани

е, и изключително затруднено дишане.

Ако подобни симптоми се появят, незабавно прекратете инжекцията и се свържете с Вашия

лекар. Тежките симптоми, включващи затруднено дишане и припадък (или прималяване),

изискват веднага спешно лечение.

Пациенти, развиващи инхибитори на фактор VІІІ

Образуването на инхибитори (антитела) е известно усложнение, което може да възникне по

време на лечението с всички лекарства, съдържащи фактор VІІІ. Тези инхибитори, особено във

високи нива, спират правилното действие на лечението и Вие или Ваш

ето дете ще бъдете

проследявани внимателно за развитие на тези инхибитори. Ако кървенето при Вас или това при

Вашето дете не се контролира с ADVATE, незабавно информирайте Вашия лекар.

Деца и юноши

Изброените предупреждения и предпазни мерки са валидни както за възрастни, така и за деца

(на възра

ст от 0 до 18 години).

Други лекарства и ADVATE

Информирайте Вашия лекар, ако приемате, наскоро сте приемали или може да приемете

всякакви други лекарства.

Бременност, кърмене и фертилитет

Ако сте бременна или кърмите, смятате, че може да сте бременна или планирате бременност,

посъветвайте се с Вашия лекар преди употребата на това лекарство.

Шофира

не и работа с машини

ADVATE не повлиява способността Ви за шофиране и работа с машини.

ADVATE съдържа натрий

Това лекарство съдържа 0.45 mmol натрий (10 mg) за флакон. Това трябва да се има предвид

при пациенти, спазващи диета с контролиран прием на натрий.

3.

Как да използвате ADVATE

Лечението с ADVATE ще бъде започнато от лекар, който има опит в ле

чението и грижите за

пациенти с хемофилия А.

Вашият лекар ще определи необходимата Ви доза ADVATE (в международни единици или IU)

в зависимост от Вашето състояние и от телесното Ви тегло и в зависимост от това, дали се

използва за профилактика или лечение на кръвоизлив. Честотата на прилагане ще за

виси от

това, доколко ефективен е за Вас ADVATE. Обикновено заместителната терапия с ADVATE се

провежда през целия живот на пациента.

Винаги използвайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако не сте сигурни

в нещо, попитайте Вашия лекар.

Профилактика на кръвоизливи

Обичайната доза октоког алфа е 20 до 40 IU на kg телесно тегло, прилагани през интервали

от 2 до 3 дни. В някои случаи, обаче, особено при по-млади пациенти, може да са необходими

по-къси интервали на приложение, или по-високи дози.

Лечение на кръвоизливи

Необходимата доза октоког алфа се изчислява в зависимост от телесното Ви тегло и нивата на

фактор VІІІ, които трябва да се достигнат. Желаните нива на фактор VІІІ зависят от тежестта

и мястото на кръвоизлива.

Доза (IU) = телесно тегло (kg) х желаното повишаване на фактор VІІІ (% от нормалното) х 0,5.

Ако ви се струва, че ефе

ктът на ADVATE не е достатъчен, трябва да разговаряте с Вашия

лекар.

Вашият лекар ще извърши съответните лабораторни изследвания, за да се увери, че имате

необходимите нива на фактор VІІІ. Това е особено важно, ако ви предстои голяма операция.

Употреба при деца и юноши

(на възраст от 0 до 18 години)

За лечението на кървене, дозирането при деца не се различава от това при възрастн

За предотвратяване на кървене при деца на възраст под 6 години се препоръчват дози

от 20 до 50 IU на килограм телесно тегло 3 до 4 пъти седмично. Приложението на ADVATE при

деца (интравенозно) не се различава от приложението при възрастни. За да могат да се

извършват ч

ести инфузии на продукти на фактор VIII, може да се наложи поставяне на изделие

за централен венозен достъп (CVAD).

Как се прилага ADVATE

ADVATE се прилага обикновено чрез инжекция във вена (интравенозно) от Вашия лекар или

медицинска сестра. Вие или някой друг може да приложите ADVATE като инжекция, но само

след проведено подходящо об

учение. Подробна инструкция, как сам да си приложите

ADVATE, е дадена в края на тази листовка.

Ако сте използвали повече от необходимата доза ADVATE

Винаги използвайте ADVATE точно, както Ви е казал Вашият лекар. Ако не сте сигурни

в нещо, се консултирайте с него. В случай че сте си приложили повече ADVATE, отколкото са

Ви препоръчали, моля въ

зможно най-бързо да се свържете с Вашия лекар.

Ако сте пропуснали да използвате ADVATE

Не прилагайте двойна доза, за да компенсирате пропусната доза. Пристъпете към следващата

инжекция по Вашата схема и продължете редовното прилагане през равни интервали, както ви

е предписал Вашият лекар.

Ако ст

е спрели употребата на ADVATE

Не спирайте прилагането на ADVATE без да сте се консултирали с Вашия лекар.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, моля

попитайте Вашия лекар.

4.

Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не

всеки ги получава.

Ако се появят

тежки, неочаквани алергични реакции

(анафилактични),

незабавно трябва да

се прекрати

инжекцията.

Незабавно трябва да потърсите Вашия лекар,

ако забележите

проява на някой от следните ранни симптоми на алергични реакции:

обрив, копривна треск

а, надигнат обрив, сърбеж по цялото тяло,

подуване на устните и езика,

затруднено дишане, хрипове, стягане в гъpдите,

общо неразположение,

замайване и загуба на съзнание.

Тежките симптоми, включващи затруднено дишане и припадък (или прималяване), изискват

веднага спешно лечение.

При деца, които преди това не са би

ли лекувани с лекарства, съдържащи фактор VІІІ, може да

се образуват инхибиторни антитела (вижте точка 2) много често (повече от 1 на 10 лица); но

при пациентите, които са получавали предишно лечение с фактор VІІІ (повече от 150 дни

лечение), рискът е нечест (по-малко от 1 на 100 лица). Ако това се слу

чи, Вашите лекарства или

тези на Вашето дете може да спрат да действат както трябва и Вие или Вашето дете може да

получите продължително кървене. Ако това се случи, трябва незабавно да се свържете с Вашия

лекар.

Много чести нежелани реакции

(може да засегнат повече от 1 на 10 лица)

Инхибитори на фактор VІІІ (за дец

а, които преди това не са били лекувани с лекарства с фактор

VІІІ)

Чести нежелани лекарствени реакции

(могат да засегнат до 1 на 10 лица)

Главоболие и повишена телесна температура

Нечести нежелани лекарствени реакции

(могат да засегнат до 1 на 100 лица)

Инхибитори на фактор VІІІ (за пациенти, които са полу

чили предишно лечение с фактор VІІІ

(повече от 150 дни лечение)), замайване, грипоподобно състояние, прималяване, ненормална

сърдечна дейност, червени сърбящи обриви върху кожата, гръден дискомфорт, натъртване на

мястото на инжектиране, реакция на мястото на инжектиране, сърбеж, усилено потене, странен

вкус в устата, горещи вълни, мигрена, нарушение на паметта, втрисане, диария, гаден

повръщане, задух, възпаление на гърлото, инфекция на лимфните съдове, побледняване на

кожата, очно възпаление, обриви, прекомерно потене, подуване на ходилата и краката,

намаляване на количеството на червените кръвни клетки, увеличение на вид бели кръвни

клетки (моноцити) и болка в горната част на корема или долната част на гръдния кош.

Неж

елани лекарствени реакции, свързани с хирургични операции

инфекция, свързана с катетъра, намален брой червени кръвни клетки, подуване на крайниците

и ставите, продължително кървене след отстраняване на дренажа, намалени нива на фактор VІІІ

и следоперативен хематом.

Свързани с изделията за централен венозен достъп (CVAD)

свързано с катетъра възпаление, възпаление на целия организъм и кръвен със

ирек на мястото

на катетъра.

Нежелани реакции с неизвестна честота

(от наличните данни не може да бъде направена

оценка)

възможност от животозастрашаващи реакции (анафилаксия) и други алергични реакции

(свръхчувствителност), общи нарушения (умора, отпадналост).

Допълнителни нежелани реакции при деца

Не се установяват възрастово специфични различия при нежеланите реакции в клиничните

проучвания освен развитието на инхибитори при не лекувани преди това педиатрични

пациенти (PUPs) и свързани с катетъра усложнения.

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани реакции, уведомете Вашия лекар. Това включва всички

възможни неописани в таз

и листовка нежелани реакции. Можете също да съобщите нежелани

реакции директно чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V. Като

съобщавате нежелани реакции, може да дадете своя принос за получаване на повече

информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате ADVATE

Да се съхранява на място недостъпно за деца.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху етикета на флакона след

Годен до:. Срокът на годност отговаря на последн

ия ден от посочения месец.

Да се съхранява в хладилник (2 °C до 8 °C).

Да не се замразява.

В срока на годност блистерът с продукта може да се съхранява при стайна температура

(под 25 °C) еднократно за срок до 6 месеца. В този случай срокът на годност е до края

на 6-месечния период или до отбелязаната да

та върху блистера, в зависимост от това коя от

датите е по-ранна. Моля да запишете крайната дата на 6 месечното съхранение при стайна

температура върху кутията с продукта. Продуктът не трябва да се прибира обратно в хладилник

за съхранение, след като е съхраняван при стайна температура.

Съхранявайте блистера с прод

укта в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

Този продукт е само за еднократна употреба. Изхвърлете останалия неизползван разтвор

в съответствие с местните изисквания.

Използвайте продукта веднага, щом се разтвори прахообразното вещество.

След разтваряне, не съхранявайте готовия разтвор в хладилник.

Не изхвърляйте лекарства в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци. По

питайте

Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези мерки ще

спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа ADVATE

Активното вещество е октоког алфа (рекомбинантен човешки коагулационен фактор VІІІ,

получен по рекомбинантна ДНК технология). Всеки флакон с инжекц

ионен разтвор

съдържа номинално 250, 500, 1000, 1500, 2000 или 3000 IU октоког алфа.

Другите съставки са манитол, натриев хлорид, хистидин, трехалоза, калциев хлорид,

трометамол, полисорбат 80 и глутатион (редуциран).

Флакон с разтворител

: 5 ml вода за инжекции

Как изглежда ADVATE и какво съдържа опаковката

ADVATE е бял до почти бял ронлив прах.

След разтваряне, разтворът е бистър, безц

ветен, без съдържание на видими частици.

Притежател на разрешението за употреба:

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vienna

Австрия

тел. +44(0)1256 894 959

имейл: medinfoEMEA@shire.com

Производители

:

Baxalta Belgium Manufacturing SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Белгия

Baxter SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Белгия

Дата на последно преразглеждане на листовката:

Подробна информация за това лекарство е предоставена на уебсайта на Европейската агенция

по лекарствата: http://www.ema.europa.eu/

------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Указания за приготвяне и приложение

ADVATE не трябва да се смесва с други лекарствени продукти или разтворители.

Строго се препоръчва при всяко приложение на ADVATE да се записват името и партидният

номер на продукта.

Указания за приготвяне на разтвора

Да не се използва след датата, означена върху етикета на флакона и върху картонената

ку

тия.

Да не се използва, ако капакът не е напълно запечатан върху блистера.

След разтваряне готовият разтвор да не се съхранява в хладилник.

Ако продуктът все още се съхранява в хладилник, извадете запечатания блистер

(съдържащ флаконите с прах и разтворител, предварително сглобени със с

истемата за

разтваряне) и го оставете да достигне стайна температура (между 15°C и 25°C).

Измийте добре ръцете си със сапун и топла вода.

Отворете опаковката на ADVATE, като отстраните капака. Извадете системата

BAXJECT III от блистера.

Поставете ADVATE върху равна повърхност с флакона с разтворител нагоре (фиг. 1). На

флакона с разтворител има синя черта. Не отстранявайте син

ята капачка, докато не

бъдете инструктирани за това на по-късен етап.

Като с една ръка придържате ADVATE в системата BAXJECT III, с другата натиснете

силно надолу флакона с разтворител, докато системата не се прибере напълно и

разтворителят не потече във флакона с ADVATE (фиг. 2). Не накланяйте системата,

докато прехвърлянето не приключи.

Уверете се, че прехвърлянето на разтворителя е приключило. Леко въртете флакона

между дланите си до пълно разтваряне на веществото. Уверете се, че прахът ADVATE е

напълно разтворен, тъй като в противен случай не цялото количество разтвор ще премине

през филтъра на приспособлението. Продуктът се разтваря бързо (обикновено за по

малко от 1 минута). След разтваряне разтворът трябва да е би

стър, безцветен, без

съдържание на видими частици.

Фиг. 1

Фиг. 2

Фиг. 3

Указания за инжектиране

Изисква се спазване на асептична техника по време на приложението.

За прилагане е необходимо да се ползва спринцовка с луер-лок накрайник.

Внимание:

Не се опитвайте да си поставяте инжекция, ако не сте били специално обучени от Вашия

лекар или медицинска сестра.

Преди прилагане, проверете приготвения разтвор за видими частици или промяна на

цвета (разтворът трябва да е бистър, безцветен и в него да няма неразтворени частици).

Не използвайте ADVATE, ако разтворът не е нап

ълно бистър или не е напълно разтворен.

Отстранете синята капачка от системата BAXJECT III.

Не засмуквайте въздух в

спринцовката.

Свържете спринцовката към системата BAXJECT III.

Обърнете обратно системата (флаконът с получения разтвор да бъде отгоре). Изтеглете

разтвора в спринцовката, като бавно издърпате буталото.

Отделете спринцовката.

Свържете иглата тип бътерфлай със спринцовката. Приложете интравенозн

о. Разтворът

трябва да се прилага бавно, със скорост, определяща се от комфорта на пациента,

ненадвишаваща 10 ml в минута. (вижте точка 4. ”ВЪЗМОЖНИ НЕЖЕЛАНИ

РЕАКЦИИ”).

Неизползваният разтвор и отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят

в съответствие с местните изисквания.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Посочената по-долу информация е предназначена само за здравни сп

ециалисти:

Лечение при необходимост

В следните случаи на хеморагични епизоди, през съответния период активността на фактор VІІІ

не бива да спада под посоченото ниво на плазмена активност (като % от нормата, или като

IU/dl). Следната таблица може да се ползва за насоки в дозирането по време на хеморагични

епизоди и хирургични операции.

Дозата и честотата на въвеждане трябва да са съобразени с клинично проявения ефект при

всеки отделен пациент. При определени обстоятелства (напр. наличие на инхибитор в нисък

титър) може да са необходими по-високи от изчислените по формулата дози.

Степен на кръвоизлива /

вид хирургична процедура

Необходимо ниво

на фактор VІІІ

(в %, или IU/dl)

Интервал на дозиране (в часове)

/ продължит

елност на лечението

(дни)

Кръвоизлив

Ранен стадий на хемартроза,

мускулен кръвоизлив или

кръвотечение в устната

кухина

По-масивна хемартроза,

мускулен кръвоизлив,

или хематом.

Животозастрашаващи

кръвоизливи.

20 – 40

30 – 60

60 – 100

Повтаряйте инжекциите на

всеки 12 – 24 часа (на 8 – 24 часа

при пациенти до 6 годишна

възраст) за срок от минимум 1 ден,

до овладяване на хеморагичния

епизод, съдейки

по болката, или до

излеку

ване на пациента.

Повтаряйте инжекциите на

всеки 12 – 24 часа (на 8 – 24 часа

при пациенти до 6 годишна

възраст) за срок от 3 – 4 дни,

или повече, до овладяване на

болката и острите симптоми.

Повтаряйте инжекциите на

всеки 8 – 24 часа (на 6 – 12 часа

при пациенти до 6 годишна

възраст) до овладяване на

състоянието.

Хирургична операция

Малка

Включително екстракция

на зъб.

Голяма

30 – 60

80 – 100

(пред- и постоперативно)

На всеки 24 часа (на 12 до 24 часа

при пациенти до 6 годишна

възраст) за срок от минимум 1 ден,

до излекуване на пациента.

Повтаряйте инжекциите на

всеки 8 – 24 часа (на 6 – 24 часа

при пациенти до 6 годишна

възраст) до задоволително ниво на

зарастване на раната, и сл

ед това

продължете лечението още

минимум 7 дни, за да поддържате

активността на фактор VІІІ

в стойности между 30%

и 60% (IU/dl).

Листовка: информация за потребителя

ADVATE 250 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

ADVATE 500 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

ADVATE 1000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

ADVATE 1500 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Октоког алфа (човешки рекомбинантен коагулационен фактор VIII)

(Octocog alfa (recombinant human coagulation factor VIII))

Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да прилагате това лекарство,

тъй като тя съдържа важна за Вас и

нформация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар.

Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може

да им навреди, независимо, че признаците на тяхното заболява

не са същите като Вашите.

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар. Това

включва всички възможни нежелани реакции, неописани в тази листовка. Вижте точка 4.

Какво съдържа тази листовка:

Какво представлява ADVATE и за какво се използва

Какво трябва да знаете, преди да използвате ADVATE

Как да използвате ADVATE

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате ADVATE

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

1.

Какво представлява ADVATE и за какво се използва

ADVATE съдържа активното вещество октоког алфа, човешки коагулационен фактор VІІІ,

получен чрез рекомбинантна ДНК технология. Фактор VІІІ е необходим в кръвта, за да се

образуват съсиреци и да спира кървенето. При пациенти с хемофилия А (вродена липса на

фактор VІІІ) той липсва ил

и функционира незадоволително.

ADVATE се използва за лечението и предотвратяването на кървене при пациенти от всички

възрастови групи с хемофилия А (вродено кръвно заболяване, причинено от липса на

фактор VІІІ).

ADVATE е приготвен без прибавяне на каквито и да са бе

лтъци oт човешки или животински

произход през целия процес на производство.

2.

Какво трябва да знаете, преди да използвате ADVATE

Не използвайте ADVATE

ако сте алергични към октоког алфа или към някоя от другите съставки на това лекарство

(изброени в точка 6).

ако сте алергични към белтъци от мишки или хамстери.

Ако не сте сигурни в тов

а, попитайте Вашия лекар.

Предупреждения и предпазни мерки

Говорете с Вашия лекар преди да използвате ADVATE.Трябва да информирате Вашия лекар,

ако преди това сте били лекувани с лекарствени продукти, съдържащи фактор VIII, особено ако

сте развили инхибитори, тъй като има опасност това да се случи отново. Инхибиторите на

фактор VІІІ са антит

ела, които блокират действието му, с което намаляват способността на

ADVATE да предотвратява или контролира кръвоизлива. Развитието на инхибитори е известно

усложнение в лечението на хемофилия A. Ако кръвоизливът не може да бъде овладян

с ADVATE, незабавно информирайте Вашия лекар.

Макар и рядко, съществува риск да получите анафилактична реакция (тежка, внезапна

алергична реакция) към ADVATE. Трябва да знаете кои са ранните признаци на алергичните

реакции, кат

о например обрив, копривна треска, надигнат обрив, сърбеж по цялото тяло,

подуване на устните и езика, затруднено дишане, хрипове, стягане в гърдите, общо

неразположение, замайване. Тези симптоми може да представляват ранен симптом на

анафилактичния шок, чиито прояви освен това включват и силно замайване, загуба на

съзнание, и изключително затруднено дишане.

Ако подобни симптоми се появят, незабавно прекратете ин

жекцията и се свържете с Вашия

лекар. Тежките симптоми, включващи затруднено дишане и припадък (или прималяване),

изискват веднага спешно лечение.

Пациенти, развиващи инхибитори на фактор VІІІ

Образуването на инхибитори (антитела) е известно усложнение, което може да възникне по

време на лечението с всички лекарства, съдържащи фактор VІІІ. Тези инхибитори, особено във

високи нива, спират правилното действие на лечението и Вие или Ваш

ето дете ще бъдете

проследявани внимателно за развитие на тези инхибитори. Ако кървенето при Вас или това при

Вашето дете не се контролира с ADVATE, незабавно информирайте Вашия лекар.

Деца и юноши

Изброените предупреждения и предпазни мерки са валидни както за възрастни, така и за деца

(на възра

ст от 0 до 18 години).

Други лекарства и ADVATE

Информирайте Вашия лекар, ако приемате, наскоро сте приемали или може да приемете

всякакви други лекарства.

Бременност, кърмене и фертилитет

Ако сте бременна или кърмите, смятате, че може да сте бременна или планирате бременност,

посъветвайте се с Вашия лекар преди употребата на това лекарств

Шофиране и работа с машини

ADVATE не повлиява способността Ви за шофиране и работа с машини.

ADVATE съдържа натрий

Това лекарство съдържа 0.45 mmol натрий (10 mg) за флакон. Това трябва да се има предвид

при пациенти, спазващи диета с контролиран прием на натрий.

Неправилно приложение на ADVATE

Трябва да се избягва неправилно приложение (ин

жектиране в артерия или извън вената),

тъй като може да се проявят леки, краткотрайни реакции на мястото на инжектиране, като

посиняване и почервеняване.

3.

Как да използвате ADVATE

Лечението с ADVATE ще бъде започнато от лекар, който има опит в лечението и грижите за

пациенти с хемофилия А.

Вашият лекар ще определи необходимата Ви доза ADVATE (в меж

дународни единици или IU)

в зависимост от Вашето състояние и от телесното Ви тегло и в зависимост от това, дали се

използва за профилактика или лечение на кръвоизлив. Честотата на прилагане ще зависи от

това, доколко ефективен е за Вас ADVATE. Обикновено заместителната терапия с ADVATE се

провежда през целия живот на пациента.

Винаги използвайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако не сте сигурни

в нещо, попитайте Вашия лекар.

Профилактика на кръвоизливи

Обичайната доза октоког алфа е 20 до 40 IU на kg телесно тегло, прилагани през интервали

от 2 до 3 дни. В някои случаи, обаче, особено при по-млади пациенти, може да са необходими

по-къси интервали на приложение, или по-високи дози.

Лечение на кръвоизливи

Необходимата доза октоког алфа се изчислява в зависимост от телесното Ви тегло и нивата на

фактор VІІІ, които трябва да се достигнат. Желаните нива на фактор VІІІ зависят от тежестта

и мястото на кръвоизлива.

Доза (IU) = телесно тегло (kg) х желаното повишаване на фактор VІІІ (% от нормалното) х 0,5.

Ако ви се струва, че ефе

ктът на ADVATE не е достатъчен, трябва да разговаряте с Вашия

лекар.

Вашият лекар ще извърши съответните лабораторни изследвания, за да се увери, че имате

необходимите нива на фактор VІІІ. Това е особено важно, ако ви предстои голяма операция.

Употреба при деца и юноши

(на възраст от 0 до 18 години)

За лечението на кървене, дозирането при деца не се различава от това при възрастн

За предотвратяване на кървене при деца на възраст под 6 години се препоръчват дози

от 20 до 50 IU на килограм телесно тегло 3 до 4 пъти седмично. Приложението на ADVATE при

деца (интравенозно) не се различава от приложението при възрастни. За да могат да се

извършват ч

ести инфузии на продукти на фактор VIII, може да се наложи поставяне на изделие

за централен венозен достъп (CVAD). Тази форма се предлага с 5 ml или 2 ml разтворител.

За формата от 2 ml обаче, няма налична документация при деца на възраст под 2 години.

Поради намаляването на инжекционния обем на ADVATE, разтворен в 2 ml, времето за реакция

при реакции на свръхчу

вствителност по време на инжектирането е още по-кратко. Затова се

препоръчва повишено внимание по време на инжектирането на ADVATE, разтворен в 2 ml,

особено при деца.

Как се прилага ADVATE

ADVATE се прилага обикновено чрез инжекция във вена (интравенозно) от Вашия лекар или

медицинска сестра. Вие или някой друг може да приложите ADV

ATE като инжекция, но само

след проведено подходящо обучение. Подробна инструкция, как сам да си приложите

ADVATE, е дадена в края на тази листовка.

Ако сте използвали повече от необходимата доза ADVATE

Винаги използвайте ADVATE точно, както Ви е казал Вашият лекар. Ако не сте сигурни

в нещо, се консултирайте с него. В сл

учай че сте си приложили повече ADVATE, отколкото са

Ви препоръчали, моля възможно най-бързо да се свържете с Вашия лекар.

Ако сте пропуснали да използвате ADVATE

Не прилагайте двойна доза, за да компенсирате пропусната доза. Пристъпете към следващата

инжекция по Вашата схема и продължете редовното прилагане през равни интервали, както ви

е предписал Вашият лека

Ако сте спрели употребата на ADVATE

Не спирайте прилагането на ADVATE без да сте се консултирали с Вашия лекар.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, моля

попитайте Вашия лекар.

4.

Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не

всеки ги полу

чава.

Ако се появят

тежки, неочаквани алергични реакции

(анафилактични),

незабавно трябва да

се прекрати

инжекцията.

Незабавно трябва да потърсите Вашия лекар,

ако забележите

проява на някой от следните ранни симптоми на алергични реакции:

обрив, копривна треска, надигнат обрив, сърбеж по цялото тяло,

подуване на устните и езика,

затру

днено дишане, хрипове, стягане в гъpдите,

общо неразположение,

замайване и загуба на съзнание.

Тежките симптоми, включващи затруднено дишане и припадък (или прималяване), изискват

веднага спешно лечение.

При деца, които преди това не са били лекувани с лекарства, съдържащи фактор VІІІ, може да

се образуват инхибиторни антитела (вижт

е точка 2) много често (повече от 1 на 10 лица); но

при пациентите, които са получавали предишно лечение с фактор VІІІ (повече от 150 дни

лечение), рискът е нечест (по-малко от 1 на 100 лица). Ако това се случи, Вашите лекарства или

тези на Вашето дете може да спрат да действат както трябва и Вие или Вашето дете може да

получите продължително кървене. Ако това се случи, трябва незабавно да се свържете с Вашия

лекар.

Много чести нежелани реакции

(може да засегнат повече от 1 на 10 лица)

Инхибитори на фактор VІІІ (за деца, които преди това не са били лекувани с лекарства с фактор

VІІІ)

Чес

ти нежелани лекарствени реакции

(могат да засегнат до 1 на 10 лица)

Главоболие и повишена телесна температура

Нечести нежелани лекарствени реакции

(могат да засегнат до 1 на 100 лица)

Инхибитори на фактор VІІІ (за пациенти, които са получили предишно лечение с фактор VІІІ

(повече от 150 дни лечение)), замайване, грипоподобно състояние, прималяване, ненормална

сърдечна дейност, червени сърбящи обриви върху кожата, гръден дискомфорт, натърт

ване на

мястото на инжектиране, реакция на мястото на инжектиране, сърбеж, усилено потене, странен

вкус в устата, горещи вълни, мигрена, нарушение на паметта, втрисане, диария, гадене,

повръщане, задух, възпаление на гърлото, инфекция на лимфните съдове, побледняване на

кожата, очно възпаление, обриви, прекомерно потене, поду

ване на ходилата и краката,

намаляване на количеството на червените кръвни клетки, увеличение на вид бели кръвни

клетки (моноцити) и болка в горната част на корема или долната част на гръдния кош.

Нежелани лекарствени реакции, свързани с хирургични операции

инфекция, свързана с катетъра, намален брой червени кръвни клетки, подуване на край

ниците

и ставите, продължително кървене след отстраняване на дренажа, намалени нива на фактор VІІІ

и следоперативен хематом.

Свързани с изделията за централен венозен достъп (CVAD)

свързано с катетъра възпаление, възпаление на целия организъм и кръвен съсирек на мястото

на катетъра.

Нежелани реакции с неизвестна честота

(от наличните данни не може да бъде направена

оценка)

възможност от животозастрашаващи реакции (анафилаксия) и други алергични реакции

(свръхчувствителност), общи нарушения (умора, отпадналост).

До

пълнителни нежелани реакции при деца

Не се установяват възрастово специфични различия при нежеланите реакции в клиничните

проучвания освен развитието на инхибитори при не лекувани преди това педиатрични

пациенти (PUPs) и свързани с катетъра усложнения.

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани реакции, уведомете Вашия лекар. Това включва всички

възможни неописани в таз

и листовка нежелани реакции. Можете също да съобщите нежелани

реакции директно чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V. Като

съобщавате нежелани реакции, може да дадете своя принос за получаване на повече

информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате ADVATE

Да се съхранява на място недостъпно за деца.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху етикета на флакона след

Годен до:. Срокът на годност отговаря на последн

ия ден от посочения месец.

Да се съхранява в хладилник (2 °C до 8 °C).

Да не се замразява.

В срока на годност флаконът с прах за инжекционен разтвор може да се съхранява при стайна

температура (под 25 °C) еднократно за срок до 6 месеца. В този случай срокът на годност е до

края на 6-ме

сечния период или до отбелязаната дата върху флакона на продукта, в зависимост

от това коя от датите е по-ранна. Моля да запишете крайната дата на 6 месечното съхранение

при стайна температура върху кутията с продукта. Продуктът не трябва да се прибира обратно

в хладилник за съхранение, след като е съхраняван при стайна температу

ра.

Съхранявайте флакона в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

Този продукт е само за еднократна употреба. Изхвърлете останалия неизползван разтвор

в съответствие с местните изисквания.

Използвайте продукта веднага, щом се разтвори прахообразното вещество.

След разтваряне, не съхранявайте готовия разтвор в хладилник.

Не изхвърляйте лекарства в кан

ализацията или в контейнера за домашни отпадъци. Попитайте

Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези мерки ще

спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа ADVATE

Активното вещество е октоког алфа (рекомбинантен човешки коагулационен фактор VІІІ,

получен по рекомбинантна ДНК технология). Всеки флакон с инжекционен разтвор

съдържа номинално 250, 500, 1000 или 1500 IU октоког алфа.

Другите съставки са манитол, натриев хлорид, хистидин, трехалоза, калциев хлорид,

трометамол, полисорбат 80 и глутатион (редуциран).

Флакон с раз

творител

: 2 ml вода за инжекции

Как изглежда ADVATE и какво съдържа опаковката

ADVATE е бял до почти бял ронлив прах.

След разтваряне, разтворът е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици.

Всяка опаковка съдържа освен това и приспособление за разтваряне (BAXJECT II).

Притежател на разрешението за употреба:

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vienna

Австрия

тел. +44(0)1256 894 959

имейл: medinfoEMEA@shire.com

Производители

:

Baxalta Belgium

Manufacturing SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Белгия

Baxter SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Белгия

Дата на последно преразглеждане на листовката:

Подробна информация за това лекарство е предоставена на уебсайта на Европейската агенция

по лекарствата: http://www.ema.europa.eu/

------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Указания за приготвяне и приложение

Изисква се спазване на асептична техника по време на приготвянето и на приложението на

разтвора.

За приготвяне на разтвора използвайте само водата за инжекции и приспособлението за

разтваряне, които са приложени във всяка опаковка ADVATE. ADVATE не трябва да се смесва

с други лекарствени продукти или разтворители.

Строго се препоръчва при всяко приложение на A

DVATE да се записват името и партидният

номер на продукта.

Указания за приготвяне на разтвора

Да не се използва след датата, означена върху етикета на флакона и върху картонената

кутия.

Да не се използва, ако приспособлението BAXJECT II, или неговата стерилна бариерна

система, или опаковката му са повредени или показват някакви признаци за наличие на

дефекти, както е показано на символа:

След разтваряне готовият разтвор да не се съхранява в хладилник.

Ако продуктът все още се съхранява в хладилник, извадете двата флакона с ADVATE

прах и разтворител и ги оставете да достигнат стайна температура (между 15 °C и 25 °C).

Измийте добре ръцете си със сапун и топла вода.

Отстранете капачките на флаконите с праха за ин

жекционен разтвор и с разтворителя.

Почистете запушалките с тампони, напоени със спирт. Поставете флаконите върху

гладка чиста повърхност.

Отворете опаковката на приспособлението BaxJect II, като отстраните хартиената й стена,

без да докосвате вътрешността (Фиг. а). Не изваждайте приспособлението от опаковката

му. Да не се използва, ако приспособлението BAXJECT II, или неговата стерилна

бариерна си

стема, или опаковката му са повредени или показват някакви признаци за

наличие на дефекти.

Обърнете опаковката обратно (с изпъкналата част нагоре) и вкарайте прозрачния

пластмасов шип през запушалката във флакона с разтворителя. Хванете опаковката за

краищата й и я издърпайте от приспособлението BaxJect II (Фиг. b). Не отстранявайте

синята капачка от приспособлени

ето BAXJECT II.

За разтваряне трябва да се използват само приложените в опаковката стерилна вода за

инжекции и приспособление за разтваряне. След като сте прикрепили приспособлението

Baxject II към флакона с разтворителя, обърнете системата така, че флаконът

с разтворителя да застане върху приспособлението BaxJect II. Вкарайте белия пластмасов

шип през запушалката във флакона с прах ADVATE. Вакуумът ще изтегли разтворителя

във флакона с прах ADV

ATE (Фиг. c).

Леко въртете флакона между дланите си до пълно разтваряне на вещество. Уверете се,

че прахът ADVATE е напълно разтворен, тъй като в противен случай не цялото

количество разтвор ще премине през филтъра на приспособлението. Продуктът се

разтваря бързо (обикновено за по-малко от 1 мин

ута). След разтваряне разтворът трябва

да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици.

Фиг. а

Фиг. b

Фиг. c

Указания за инжектиране

За прилагане е необходимо да се ползва спринцовка с луер-лок накрайник.

Внимание

:

Не се опитвайте да си поставяте инжекция, ако не сте били специално обучени от Вашия

лекар или медицинска сестра.

Преди прилагане, проверете приготвения разтвор за видими частици или промяна на

цвета (разтворът трябва да е бистър, безцветен и в него да няма неразтворени частици).

Не използвайте ADVATE, ако разтворът не е нап

ълно бистър или не е напълно разтворен.

Отстранете синята капачка от приспособлението BAXJECT II.

Не засмуквайте въздух в

спринцовката.

Свържете спринцовката към приспособлението BAXJECT II (Фиг. d).

Обърнете обратно системата (флаконът с получения разтвор да бъде отгоре). Изтеглете

разтвора в спринцовката, като бавно издърпате буталото (Фиг. е).

Отделете спринцовката.

Свържете иглата тип бътерфлай със спринцовката. Приложете интравенозно. Разтворът

трябва да се прилага ба

вно, със скорост, определяща се от комфорта на пациента,

ненадвишаваща 10 ml в минута. (вижте точка 4. ”ВЪЗМОЖНИ НЕЖЕЛАНИ

РЕАКЦИИ”).

Неизползваният разтвор и отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят

в съответствие с местните изисквания.

Фиг. d

Фиг. e

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Посочената по-долу информация е предназначена само за здравни специалисти:

Лечение при необходимост

В следните случаи на хеморагични епизоди, през съответния период активността на фактор VІІІ

не бива да спада под посоченото ниво на плазмена активност (като % от нормата, или като

IU/dl). Следната таблица може да се ползва за насоки в дозир

ането по време на хеморагични

епизоди и хирургични операции.

Дозата и честотата на въвеждане трябва да са съобразени с клинично проявения ефект при

всеки отделен пациент. При определени обстоятелства (напр. наличие на инхибитор в нисък

титър) може да са необходими по-високи от изчислените по формулата дози.

Степен на кръвоизлива /

вид хирургична процедура

Необходимо ниво

на фактор VІІІ

(в %, или IU/dl)

Интервал на дозиране (в часове)

/ продължителност на лечението

(дни)

Кръвоизлив

Ранен стадий на хемартроза,

мускулен кръвоизлив или

кръвотечение в устната

кухина

По-масивна хемартроза,

мускулен кръвоизлив,

или хематом.

Животозастрашаващи

кръвоизливи.

20 – 40

30 – 60

60 – 100

Повтаряйте инжекциите на

всеки 12 – 24 часа (на 8 – 24 часа

при пациенти до 6 годишна

възраст) за срок от минимум 1 ден,

до овладяване на хеморагичния

епизод, съдейки по болката, или до

излеку

ване на пациента.

Повтаряйте инжекциите на

всеки 12 – 24 часа (на 8 – 24 часа

при пациенти до 6 годишна

възраст) за срок от 3 – 4 дни,

или повече, до овладяване на

болката и острите симптоми.

Повтаряйте инжекциите на

всеки 8 – 24 часа (на 6 – 12 часа

при пациенти до 6 годишна

възраст) до овладяване на

състоянието.

Хирургична операция

Малка

Включително екстракция

на зъб.

Голяма

30 – 60

80 – 100

(пред- и постоперативно)

На всеки 24 часа (на 12 до 24 часа

при пациенти до 6 годишна

възраст) за срок от минимум 1 ден,

до излекуване на пациента.

Повтаряйте инжекциите на

всеки 8 – 24 часа (на 6 – 24 часа

при пациенти до 6 годишна

възраст) до задоволително ниво на

зарастване на раната, и сл

ед това

продължете лечението още

минимум 7 дни, за да поддържате

активността на фактор VІІІ

в стойности между 30%

и 60% (IU/dl).

Листовка: информация за потребителя

ADVATE 250 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

ADVATE 500 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

ADVATE 1000 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

ADVATE 1500 IU прах и разтворител за инжекционен разтвор

Октоког алфа (човешки рекомбинантен коагулационен фактор VIII)

(Octocog alfa (recombinant human coagulation factor VIII))

Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да прилагате това лекарство,

тъй като тя съдържа важна за Вас и

нформация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар.

Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може

да им навреди, независимо, че признаците на тяхното заболява

не са същите като Вашите.

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар. Това

включва всички възможни нежелани реакции, неописани в тази листовка. Вижте точка 4.

Какво съдържа тази листовка:

Какво представлява ADVATE и за какво се използва

Какво трябва да знаете, преди да използвате ADVATE

Как да използвате ADVATE

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате ADVATE

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

1.

Какво представлява ADVATE и за какво се използва

ADVATE съдържа активното вещество октоког алфа, човешки коагулационен фактор VІІІ,

получен чрез рекомбинантна ДНК технология. Фактор VІІІ е необходим в кръвта, за да се

образуват съсиреци и да спира кървенето. При пациенти с хемофилия А (вродена липса на

фактор VІІІ) той липсва ил

и функционира незадоволително.

ADVATE се използва за лечението и предотвратяването на кървене при пациенти от всички

възрастови групи с хемофилия А (вродено кръвно заболяване, причинено от липса на

фактор VІІІ).

ADVATE е приготвен без прибавяне на каквито и да са бе

лтъци oт човешки или животински

произход през целия процес на производство.

2.

Какво трябва да знаете, преди да използвате ADVATE

Не използвайте ADVATE

ако сте алергични към октоког алфа или към някоя от другите съставки на това лекарство

(изброени в точка 6).

ако сте алергични към белтъци от мишки или хамстери.

Ако не сте сигурни в тов

а, попитайте Вашия лекар.

Предупреждения и предпазни мерки

Говорете с Вашия лекар преди да използвате ADVATE.Трябва да информирате Вашия лекар,

ако преди това сте били лекувани с лекарствени продукти, съдържащи фактор VIII, особено ако

сте развили инхибитори, тъй като има опасност това да се случи отново. Инхибиторите на

фактор VІІІ са антит

ела, които блокират действието му, с което намаляват способността на

ADVATE да предотвратява или контролира кръвоизлива. Развитието на инхибитори е известно

усложнение в лечението на хемофилия A. Ако кръвоизливът не може да бъде овладян

с ADVATE, незабавно информирайте Вашия лекар.

Макар и рядко, съществува риск да получите анафилактична реакция (тежка, внезапна

алергична реакция) към ADVATE. Трябва да знаете кои са ранните признаци на алергичните

реакции, кат

о например обрив, копривна треска, надигнат обрив, сърбеж по цялото тяло,

подуване на устните и езика, затруднено дишане, хрипове, стягане в гърдите, общо

неразположение, замайване. Тези симптоми може да представляват ранен симптом на

анафилактичния шок, чиито прояви освен това включват и силно замайване, загуба на

съзнание, и изключително затруднено дишане.

Ако подобни симптоми се появят, незабавно прекратете ин

жекцията и се свържете с Вашия

лекар. Тежките симптоми, включващи затруднено дишане и припадък (или прималяване),

изискват веднага спешно лечение.

Пациенти, развиващи инхибитори на фактор VІІІ

Образуването на инхибитори (антитела) е известно усложнение, което може да възникне по

време на лечението с всички лекарства, съдържащи фактор VІІІ. Тези инхибитори, особено във

високи нива, спират правилното действие на лечението и Вие или Ваш

ето дете ще бъдете

проследявани внимателно за развитие на тези инхибитори. Ако кървенето при Вас или това при

Вашето дете не се контролира с ADVATE, незабавно информирайте Вашия лекар.

Деца и юноши

Изброените предупреждения и предпазни мерки са валидни както за възрастни, така и за деца

(на възра

ст от 0 до 18 години).

Други лекарства и ADVATE

Информирайте Вашия лекар, ако приемате, наскоро сте приемали или може да приемете

всякакви други лекарства.

Бременност, кърмене и фертилитет

Ако сте бременна или кърмите, смятате, че може да сте бременна или планирате бременност,

посъветвайте се с Вашия лекар преди употребата на това лекарств

Шофиране и работа с машини

ADVATE не повлиява способността Ви за шофиране и работа с машини.

ADVATE съдържа натрий

Това лекарство съдържа 0.45 mmol натрий (10 mg) за флакон. Това трябва да се има предвид

при пациенти, спазващи диета с контролиран прием на натрий.

Неправилно приложение на ADVATE

Трябва да се избягва неправилно приложение (ин

жектиране в артерия или извън вената),

тъй като може да се проявят леки, краткотрайни реакции на мястото на инжектиране, като

посиняване и почервеняване.

3.

Как да използвате ADVATE

Лечението с ADVATE ще бъде започнато от лекар, който има опит в лечението и грижите за

пациенти с хемофилия А.

Вашият лекар ще определи необходимата Ви доза ADVATE (в меж

дународни единици или IU)

в зависимост от Вашето състояние и от телесното Ви тегло и в зависимост от това, дали се

използва за профилактика или лечение на кръвоизлив. Честотата на прилагане ще зависи от

това, доколко ефективен е за Вас ADVATE. Обикновено заместителната терапия с ADVATE се

провежда през целия живот на пациента.

Винаги използвайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако не сте сигурни

в нещо, попитайте Вашия лекар.

Профилактика на кръвоизливи

Обичайната доза октоког алфа е 20 до 40 IU на kg телесно тегло, прилагани през интервали

от 2 до 3 дни. В някои случаи, обаче, особено при по-млади пациенти, може да са необходими

по-къси интервали на приложение, или по-високи дози.

Лечение на кръвоизливи

Необходимата доза октоког алфа се изчислява в зависимост от телесното Ви тегло и нивата на

фактор VІІІ, които трябва да се достигнат. Желаните нива на фактор VІІІ зависят от тежестта

и мястото на кръвоизлива.

Доза (IU) = телесно тегло (kg) х желаното повишаване на фактор VІІІ (% от нормалното) х 0,5.

Ако ви се струва, че ефе

ктът на ADVATE не е достатъчен, трябва да разговаряте с Вашия

лекар.

Вашият лекар ще извърши съответните лабораторни изследвания, за да се увери, че имате

необходимите нива на фактор VІІІ. Това е особено важно, ако ви предстои голяма операция.

Употреба при деца и юноши

(на възраст от 0 до 18 години)

За лечението на кървене, дозирането при деца не се различава от това при възрастн

За предотвратяване на кървене при деца на възраст под 6 години се препоръчват дози

от 20 до 50 IU на килограм телесно тегло 3 до 4 пъти седмично. Приложението на ADVATE при

деца (интравенозно) не се различава от приложението при възрастни. За да могат да се

извършват ч

ести инфузии на продукти на фактор VIII, може да се наложи поставяне на изделие

за централен венозен достъп (CVAD). Тази форма се предлага с 5 ml или 2 ml разтворител.

За формата от 2 ml обаче, няма налична документация при деца на възраст под 2 години.

Поради намаляването на инжекционния обем на ADVATE, разтворен в 2 ml, времето за реакция

при реакции на свръхчу

вствителност по време на инжектирането е още по-кратко. Затова се

препоръчва повишено внимание по време на инжектирането на ADVATE, разтворен в 2 ml,

особено при деца.

Как се прилага ADVATE

ADVATE се прилага обикновено чрез инжекция във вена (интравенозно) от Вашия лекар или

медицинска сестра. Вие или някой друг може да приложите ADV

ATE като инжекция, но само

след проведено подходящо обучение. Подробна инструкция, как сам да си приложите

ADVATE, е дадена в края на тази листовка.

Ако сте използвали повече от необходимата доза ADVATE

Винаги използвайте ADVATE точно, както Ви е казал Вашият лекар. Ако не сте сигурни

в нещо, се консултирайте с него. В сл

учай че сте си приложили повече ADVATE, отколкото са

Ви препоръчали, моля възможно най-бързо да се свържете с Вашия лекар.

Ако сте пропуснали да използвате ADVATE

Не прилагайте двойна доза, за да компенсирате пропусната доза. Пристъпете към следващата

инжекция по Вашата схема и продължете редовното прилагане през равни интервали, както ви

е предписал Вашият лека

Ако сте спрели употребата на ADVATE

Не спирайте прилагането на ADVATE без да сте се консултирали с Вашия лекар.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, моля

попитайте Вашия лекар.

4.

Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не

всеки ги получава.

Ако се появят

тежки, неочаквани алергични реакции

(анафилактични),

незабавно трябва да

се прекрати

инжекцията.

Незабавно тр

ябва да потърсите Вашия лекар,

ако забележите

проява на някой от следните ранни симптоми на алергични реакции:

обрив, копривна треска, надигнат обрив, сърбеж по цялото тяло,

подуване на устните и езика,

затруднено дишане, хрипове, стягане в гъpдите,

общо неразположение,

замайване и загуба на съзнание.

Тежките сим

птоми, включващи затруднено дишане и припадък (или прималяване), изискват

веднага спешно лечение.

При деца, които преди това не са били лекувани с лекарства, съдържащи фактор VІІІ, може да

се образуват инхибиторни антитела (вижте точка 2) много често (повече от 1 на 10 лица); но

при пациентите, които са получавали предишно лечение с фактор VІІІ (повече от 150 дни

лечение), рискът е не

чест (по-малко от 1 на 100 лица). Ако това се случи, Вашите лекарства или

тези на Вашето дете може да спрат да действат както трябва и Вие или Вашето дете може да

получите продължително кървене. Ако това се случи, трябва незабавно да се свържете с Вашия

лекар.

Много чес

ти нежелани реакции

(може да засегнат повече от 1 на 10 лица)

Инхибитори на фактор VІІІ (за деца, които преди това не са били лекувани с лекарства с фактор

VІІІ)

Чести нежелани лекарствени реакции

(могат да засегнат до 1 на 10 лица)

Главоболие и повишена телесна температура

Нечести нежелани лекарст

вени реакции

(могат да засегнат до 1 на 100 лица)

Инхибитори на фактор VІІІ (за пациенти, които са получили предишно лечение с фактор VІІІ

(повече от 150 дни лечение)), замайване, грипоподобно състояние, прималяване, ненормална

сърдечна дейност, червени сърбящи обриви върху кожата, гръден дискомфорт, натъртване на

мястото на инжектиране, реакция на мястото на инжектиране, сърбеж, усилено потене, странен

вкус в устата, горещи вълни, мигрена, нарушение на паметта, втрисане, диария, гадене,

повръщане, задух, възпаление на гърлото, инфекция на лимфните съдове, побледняване на

кожата, очно възпаление, обриви, прекомерно потене, подуване на ходилата и краката,

намаляване на количеството на червените кръвни клетки, увеличение на вид бели кръвн

клетки (моноцити) и болка в горната част на корема или долната част на гръдния кош.

Нежелани лекарствени реакции, свързани с хирургични операции

инфекция, свързана с катетъра, намален брой червени кръвни клетки, подуване на крайниците

и ставите, продължително кървене след отстраняване на дренажа, намалени нива на фактор VІІІ

и следоперативен хематом.

Свързани с изделията за централен венозен достъп (CVAD)

свързано с катетъра възпаление, възпаление на целия организъм и кръвен съсирек на мястото

на катетъра.

Нежелани реакции с неизвестна честота

(от наличните данни не може да бъде направена

оценка)

възможност от животозастрашаващи реакции (анафилаксия) и други алергични реакции

(свръхчувствителност), общи нарушения (умора, отпадналост).

До

пълнителни нежелани реакции при деца

Не се установяват възрастово специфични различия при нежеланите реакции в клиничните

проучвания освен развитието на инхибитори при не лекувани преди това педиатрични

пациенти (PUPs) и свързани с катетъра усложнения.

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани реакции, уведомете Вашия лекар. Това включва всички

възможни неописани в таз

и листовка нежелани реакции. Можете също да съобщите нежелани

реакции директно чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V. Като

съобщавате нежелани реакции, може да дадете своя принос за получаване на повече

информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате ADVATE

Да се съхранява на място недостъпно за деца.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху етикета на флакона след

Годен до:. Срокът на годност отговаря на последн

ия ден от посочения месец.

Да се съхранява в хладилник (2 °C до 8 °C).

Да не се замразява.

В срока на годност блистерът с продукта може да се съхранява при стайна температура

(под 25 °C) еднократно за срок до 6 месеца. В този случай срокът на годност е до края

на 6-месечния период или до отбелязаната да

та върху блистера, в зависимост от това коя от

датите е по-ранна. Моля да запишете крайната дата на 6 месечното съхранение при стайна

температура върху кутията с продукта. Продуктът не трябва да се прибира обратно в хладилник

за съхранение, след като е съхраняван при стайна температура.

Съхранявайте блистера с прод

укта в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

Този продукт е само за еднократна употреба. Изхвърлете останалия неизползван разтвор

в съответствие с местните изисквания.

Използвайте продукта веднага, щом се разтвори прахообразното вещество.

След разтваряне, не съхранявайте готовия разтвор в хладилник.

Не изхвърляйте лекарства в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци. По

питайте

Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези мерки ще

спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа ADVATE

Активното вещество е октоког алфа (рекомбинантен човешки коагулационен фактор VІІІ,

получен по рекомбинантна ДНК технология). Всеки флакон с инжекционен разтвор

съдържа номинално 250, 500, 1000 или 1500 IU октоког алфа.

Другите съставки са манитол, натриев хлорид, хистидин, трехалоза, калциев хлорид,

трометамол, полисорбат 80 и глутатион (редуциран).

Флакон с раз

творител

: 2 ml вода за инжекции

Как изглежда ADVATE и какво съдържа опаковката

ADVATE е бял до почти бял ронлив прах.

След разтваряне, разтворът е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици.

Притежател на разрешението за употреба:

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vienna

Австрия

тел. +44(0)1256 894 959

имейл: medinfoEMEA@shire.com

Производители

:

Baxalta Belgium Manufacturing SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Белгия

Baxter SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Белгия

Дата на последно преразглеждане на лист

овката:

Подробна информация за това лекарство е предоставена на уебсайта на Европейската агенция

по лекарствата: http://www.ema.europa.eu/

------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Указания за приготвяне и приложение

ADVATE не трябва да се смесва с други лекарствени продукти или разтворители.

Строго се препоръчва при всяко приложение на ADVATE да се записват името и партидният

номер на продукта.

Указания за приготвяне на разтвора

Да не се използва след датата, означена върху етикета на флакона и върху картонената

ку

тия.

Да не се използва, ако капакът не е напълно запечатан върху блистера.

След разтваряне готовият разтвор да не се съхранява в хладилник.

Ако продуктът все още се съхранява в хладилник, извадете запечатания блистер

(съдържащ флаконите с прах и разтворител, предварително сглобени със системата за

разтваряне) и го оставете да достигн

е стайна температура (между 15°C и 25°C).

Измийте добре ръцете си със сапун и топла вода.

Отворете опаковката на ADVATE, като отстраните капака. Извадете системата

BAXJECT III от блистера.

Поставете ADVATE върху равна повърхност с флакона с разтворител нагоре (фиг. 1). На

флакона с разтворител има синя черта. Не отстранявайте синята капачка, докато не

бъдете инструктирани за това на по-късен етап.

Като с една ръка придържате ADVATE в системата BAXJECT III, с дру

гата натиснете

силно надолу флакона с разтворител, докато системата не се прибере напълно и

разтворителят не потече във флакона с ADVATE (фиг. 2). Не накланяйте системата,

докато прехвърлянето не приключи.

Уверете се, че прехвърлянето на разтворителя е приключило. Леко въртете флакона

между дланите си до пълно разтваряне на веществото. Уверете се, че прахът ADV

ATE е

напълно разтворен, тъй като в противен случай не цялото количество разтвор ще премине

през филтъра на приспособлението. Продуктът се разтваря бързо (обикновено за по

малко от 1 минута). След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без

съдържание на видими частици.

Фиг. 1

Фиг. 2

Фиг. 3

Указания за инжектиране

Изисква се спазване на асептична техника по време на приложението.

За прилагане е необходимо да се ползва спринцовка с луер-лок накрайник.

Внимание:

Не се опитвайте да си поставяте инжекция, ако не сте били специално обучени от Вашия

лекар или медицинска сестра.

Преди прилагане, проверете приготвения разтвор за видими частици или промяна на

цвета (разтворът трябва да е бистър, безцветен и в него да няма неразтворени частици).

Не използвайте ADVATE, ако разтворът не е нап

ълно бистър или не е напълно разтворен.

Отстранете синята капачка от системата BAXJECT III.

Не засмуквайте въздух в

спринцовката.

Свържете спринцовката към системата BAXJECT III.

Обърнете обратно системата (флаконът с получения разтвор да бъде отгоре). Изтеглете

разтвора в спринцовката, като бавно издърпате буталото.

Отделете спринцовката.

Свържете иглата тип бътерфлай със спринцовката. Приложете интравенозн

о. Разтворът

трябва да се прилага бавно, със скорост, определяща се от комфорта на пациента,

ненадвишаваща 10 ml в минута. (вижте точка 4. ”ВЪЗМОЖНИ НЕЖЕЛАНИ

РЕАКЦИИ”).

Неизползваният разтвор и отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят

в съответствие с местните изисквания.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Посочената по-долу информация е предназначена само за здравни специалисти:

Лечение при необходимост

В следните случаи на хеморагични епизоди, през съответния период активността на фактор VІІІ

не бива да спада под посоченото ниво на плазмена активност (като % от нормата, или като

IU/dl). Следната таблица може да се ползва за насоки в дозир

ането по време на хеморагични

епизоди и хирургични операции.

Дозата и честотата на въвеждане трябва да са съобразени с клинично проявения ефект при

всеки отделен пациент. При определени обстоятелства (напр. наличие на инхибитор в нисък

титър) може да са необходими по-високи от изчислените по формулата дози.

Степен на кръвоизлива /

вид хиру

ргична процедура

Необходимо ниво

на фактор VІІІ

(в %, или IU/dl)

Интервал на дозиране (в часове)

/ продължителност на лечението

(дни)

Кръвоизлив

Ранен стадий на хемартроза,

мускулен кръвоизлив или

кръвотечение в устната

кухина

По-масивна хемартроза,

мускулен кръвоизлив,

или хематом.

Животозастрашаващи

кръвоизливи.

20 – 40

30 – 60

60 – 100

Повтаряйте инжекциите на

всеки 12 – 24 часа (на 8 – 24 часа

при пациенти до 6 годишна

възраст) за срок от минимум 1 ден,

до овладяване на хеморагичния

епизод, съдейки

по болката, или до

излеку

ване на пациента.

Повтаряйте инжекциите на

всеки 12 – 24 часа (на 8 – 24 часа

при пациенти до 6 годишна

възраст) за срок от 3 – 4 дни,

или повече, до овладяване на

болката и острите симптоми.

Повтаряйте инжекциите на

всеки 8 – 24 часа (на 6 – 12 часа

при пациенти до 6 годишна

възраст) до овладяване на

състоянието.

Хирургична операция

Малка

Включително екстракция

на зъб.

Голяма

30 – 60

80 – 100

(пред- и постоперативно)

На всеки 24 часа (на 12 до 24 часа

при пациенти до 6 годишна

възраст) за срок от минимум 1 ден,

до излекуване на пациента.

Повтаряйте инжекциите на

всеки 8 – 24 часа (на 6 – 24 часа

при пациенти до 6 годишна

възраст) до задоволително ниво на

зараст

ване на раната, и след това

продължете лечението още

минимум 7 дни, за да поддържате

активността на фактор VІІІ

в стойности между 30%

и 60% (IU/dl).

Приложение IV

Научни за

ключения

Научни заключения

Понастоящем лечението на вродена хемофилия се базира на профилактична терапия или

заместителна терапия с коагулационен фактор VIII (FVIII) при необходимост. Заместителната

терапия с FVIII може основно да се категоризира в два обширни класа продукти: извлечени от

плазма (pdFVIII) и рекомбинантни (rFVIII) FVIII. В Европейския съюз са издадени разрешения

за употреба на голямо разнообразие от отделни пр

одукти, съдържащи pdFVIII и rFVIII.

Основното усложнение на терапията с FVIII е възникването на алоантитела на IgG

(инхибитори), които неутрализират активността на FVIII, причинявайки загуба на контрол

върху кървенето. Лечението на пациенти, които са развили инхибитори,

налага внимателно

индивидуално управление, като може да се наблюдава резистентност към терапията.

Лечението с pdFVIII, както и с rFVIII може да до

веде до развитие на инхибитори (измерени по

метода „Наймеген“ на анализа по Бетезда и дефинирани като ≥ 0,6 Бетезда единици (BU) за

инхибитори с „нисък титър“ и >5 BU за инхибитори с „висок титър“).

Развитие на инхибитори при пациенти с хемофилия A, приемащи продукти с FVIII, се

наблюдава предимно при нелекувани преди това пациенти(НПП) или минимално леку

вани

пациенти (МЛП), които са все още в рамките на първите 50 дни на експозиция (ДЕ) на

лечението. При лекувани преди това пациенти (ЛПП) е по-малко вероятно да възникнат

инхибитори.

Известните рискови фактори за развитие на инхибитори могат да се групират на фактори,

свързани с пациента, и фактори, свързани с лече

нието:

Рисковите фактори, свързани с пациента, включват вид мутация на ген F8, тежест на

хемофилията, етническа принадлежност, фамилна анамнеза за развитие на инхибитори

и вероятно състава на HLA-DR (човешки левкоцитен антиген - антиген D свързан).

Факторите, свързани с лечението, включват интензивност на експозицията, брой дни на

експозиция (ДЕ), лечение по необходимост, предст

авляващо по-голям риск от

профилактика, особено в контекста на сигнали за опасност като травма или операция,

както и младата възраст при първо лечение, представляваща по-висок риск.

Все още не е установено дали има значителни разлики при риска от развитие на инхибитори

между различните видове заместителни продукти, съдържащи FVIII. Различията между

прод

уктите във всеки клас FVIII, а оттам и в диференциалните рискове между отделните

продукти, са биологично правдоподобни. Класът pdFVIII се състои от продукти със или без

фактор на фон Вилебранд (VWF), като тези с VWF съдържат различни нива на VWF. Някои

експериментални проучвания предлагат роля за VWF, състояща се в предпазване на FVIII

епитопи от разпознаване от антиген-п

редставящите клетки, като по този начин се намалява

имуногенността, макар че това остава само на теория. VWF не присъства в rFVIII, но е налице

значителна хетерогенност в рамките на класа rFVIII, например поради различните прилагани

производствени процеси с широка гама продукти от различни производители, произвеждани

през последните 20 години. Тези различни производствени процеси (вкл

ючително различните

клетъчни линии, използвани за проектиране на продукти с rFVIII), могат на теория да доведат

до диференциална имуногенност.

През май 2016 г. в New England Journal of Medicine е публикувано открито, рандомизирано,

контролирано изпитване, целящо да изследва честотата на поява на инхибитори между двата

класа (продукти с pdFVIII спрямо продукти с rFVIII)

. Това изпитване, известно като

проучването SIPPET ( „Изследване на инхибитори при малки деца, изложени на плазмени

F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J

Med. 2016 May 26;374(21):2054-64)

продукти“), е проведено, за да оцени относителния риск на инхибиторите при пациенти,

лекувани с pdFVIII в сравнение с rFVIII. То установява, че при пациентите, лекувани с

продукти, съдържащи rFVIII, има 87% по-висока честота на поява на всички инхибитори в

сравнение с пациентите, лекувани с pdFVIII (който съдържа VWF) (коефициент на риска, 1,87;

95% ДИ, 1,17 до 2,96).

На 6 юли 2016 г. Paul-Ehrlich-Institut Germany инициира сезиране, по силата на член 31 на

Директива 2001/83/ЕО, произтичащо от данните за фармакологична бдителност, и поиска от

Комитета за оценка на риска при проследяване на лекарствената безопасност (PRAC) да

извърши оценка на потенциалното въздействие на резултатите от проучването SIPPET върху

разрешенията за употреба на съответните продукти, съдържащи FVIII, както и да издаде

препоръка отно

сно това дали те трябва да бъдат запазени, изменени, временно преустановени

или отменени и дали трябва да се въведат мерки за намаляване на риска. Сезирането акцентира

върху риска от развитие на инхибитори при НПП.

В допълнение към скорошната публикация за проучването SIPPET, притежателите на

разрешения за употреба (ПРУ) бяха помолени да представят оценка на потенциалното

въздействие на резултатите от това проучване, както и други съответни данни за безопасност

по отношение на развитието на инхибитори при НПП, върху разрешенията за употреба на

техните продукти, съдържащи FVIII, включително обмисляне на мерки за намаляване на риска.

Водещите автори на проучването SIPPET също бяха поканени да отговорят на списък от

въпроси, кас

аещи методите и резултатите от проучването, както и да представят своите

заключения на пленарната среща на PRAC през февруари 2017 г. Информацията, предоставена

от водещите автори на проучването SIPPET по време на процеса на сезиране, също е взета

предвид от PRAC при изготвяне на заключението.

Клинично обсъждане

Публикувани обсервационни проучвания

Отговорите на ПРУ се позовават на редица публикувани обсервационни проучвания (CANAL,

RODIN, FranceCoag, UKHCDO и други), чиято цел е била да оценят диференциалните рискове

от развитие на инхибитори между класовете pdFVIII и rFVIII, както и какъвто и да било

диференциален риск от развитие на инхибитори между продуктите в рамките на класа rFVIII.

Тези проучвания дават различни резултати и стра

дат от ограниченията на обсервационните

проучвания, по-специално от възможна систематична грешка, свързана с подбора. Рискът от

развитие на инхибитори е многофакторен (освен всеки предполагаем риск, свързан с продукта)

и такива проучвания невинаги са в състояние да съберат информация за съответните ковариати

и да приспособят анализите по съответния начин; остатъчното объркване не

избежно

представлява значителна неопределеност. Освен това с течение на времето са настъпили

промени в производствения процес на отделните продукти, както и промени в режимите на

лечение между центровете, поради което невинаги са възможни „успоредни“ сравнения между

продуктите. Тези фактори затрудняват и усложняват регулирането на подобни проучвания и

тълкуването на резултатите.

Проу

чването CANAL

не открива данни за разлика между класовете, включително продукти с

pdFVIII със значително количество фактор на фон Вилебранд; за „клинично значими“

инхибитори коригираният коефициент на риска е 0,7 (95% ДИ 0,4-1,1), а за инхибитори с висок

титър (≥ 5 BU) е 0,8 (95% ДИ 0,4-1,3).

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

Проучването RODIN/Pednet

също не открива данни за различие между класовете относно

риска от инхибитори между всички продукти с pdFVIII спрямо всички продукти с rFVIII; за

„клинично значими“ инхибитори коригираният коефициент на риска е 0,96 (95% ДИ 0,62-1,49),

а за инхибитори с висок титър (≥ 5 BU/ml) е 0,95 (95% ДИ 0,56-1,61). Това проучване обаче

открива данни за повишен риск от инхибитори (всички и с висок титър) за 2

ро

поколение rFVIII

октоког алфа (Kogenate FS/Helixate NexGen) в сравнение с 3

то

поколение rFVIII актоког алфа

(което е установено единствено от данни за Advate).

Подобно на RODIN/Pednet, проучването UKHCDO установява значителен повишен риск от

инхибитори (всички и с висок титър) за Kogenate FS/Helixate NexGen (2

ро

поколение rFVIII) в

сравнение с Advate (3

поколение rFVIII). Това обаче става незначително при изключване на

пациентите от Обединеното кралство (включени също в проучването RODIN/Pednet). Налице са

и данни за повишен риск при Refacto AF (друг 3

то

поколение rFVIII) спрямо Advate, но само за

развитие на всички инхибитори. Подобно на проучването UKHCDO, проучването FranceCoag

също не установява значителен повишен риск за който и да е от продуктите с rFVIII спрямо

Advate при изключване на пациентите от Франция (също в проучването RODIN/Pednet).

Преди настоящото сезиране се отбелязва, че PRAC вече е взел предвид заключенията от

проучванията RODIN/Pednet, UKHCDO и France

Coag за разрешенията за употреба в ЕС на

продукти, съдържащи FVIII. През 2013 г. PRAC излезе със заключение, че резултатите от

RODIN/Pednet не са достатъчно надеждни да подкрепят заключението, че Kogenate FS/Helixate

NexGen се свързва с повишен риск от развитие на инхибитори на фактор VIII в сравнение с

други продукти. През 2016 г. PRAC взе под внимание резултатите от мета-анали

за на всичките

три проучвания (RODIN/Pednet, UKHCDO и FranceCoag studies) и отново стигна до

заключение, че наличните към момента данни не потвърждават, че Kogenate Bayer/Helixate

NexGen се свързва с повишен риск от инхибитори на фактор VIII в сравнение с други продукти,

съдържащи рекомбинантен фактор VIII, при НПП.

Спонсорирани от ПРУ проучвания

ПРУ предоставиха анализ на развитието на инхибитори с нисък и с висок ти

тър при НПП с

тежка хемофилия A (FVIII < 1%) от всички клинични изпитвания и обсервационни проучвания,

проведени с техни продукти, заедно с критично обсъждане на ограниченията на тези

проучвания.

Данните са взети от много широк обхват от хетерогенни проучвания на различни продукти и в

различни периоди. Много от тези проу

чвания са в малък мащаб и не са конкретно проектирани

да оценят риска от инхибитори при НПП с хемофилия A. Тези проучвания са предимно с едно

рамо и не предоставят данни за извършване на сравнителен анализ (между pdFVIII rFVIII като

сравнение на класове или в рамките на класа rFVIII). Все пак общите оценки за честотата на

развитие на инхибитори от тези проучвания за отделни проду

кти в общи линии съответстват на

резултатите от обсервационни проучвания в голям мащаб.

При по-мащабните и по-значими проучвания на продукти с pdFVIII наблюдаваната честота на

развитие на инхибитори (често без да се посочва нисък или висок титър) варира от 3,5 до 33%,

като в повечето слу

чай е около 10-25%. В много случаи обаче е предоставена малко

информация относно методите, пациентските популации и естеството на инхибиторите, за да се

оцени информацията в контекста на по-скорошни публикувани данни. За повечето продукти,

съдържащи rFVIII, е налична по-нова и по-уместна информация от клинични изпитвания при

НПП. Че

стотата на развитие на инхибитори в тези проучвания варира от 15 до 38% за всички

инхибитори и от 9 до 22,6% за инхибитори с висок титър, т.е. в рамките на „много честа“.

Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe

hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

PRAC също взе предвид междинните резултати, предоставени от ПРУ от текущи проучвания на

CSL (CRD019_5001) и Bayer (Leopold KIDS, 13400, част B.).

Освен това PRAC разгледа клинични изпитвания и научната литература за

de novo

инхибитори

при ЛПП. Анализът показва, че честотата на развитие на инхибитори е много по-ниска при

ЛПП в сравнение с НПП. Наличните данни показват, че при много проу

чвания, включително

регистъра EUHASS (Европейска система за наблюдение на безопасността при хемофилия)

(Iorio A, 2017

; Fischer K, 2015

) честотата може да бъде класифицирана като „нечеста“.

Проучването SIPPET

Проучването SIPPET е открито, рандомизирано, многоцентрово, многонационално изпитване,

изследващо честотата на възникване на неутрализиращи алоантитела при пациенти с тежка

вродена хемофилия A (концентрация на FVIII в плазма < 1%) при употреба на концентрат

pdFVIII или концентрат rFVIII. Допустими за участие пациенти (възраст < 6 години, мъжки

пол, тежка хемофилия A, без предходно лечени

е с какъвто и да е концентрат FVIII или само

минимално лечение с кръвни компоненти) са включени от 42 центъра. Първичните и

вторичните резултати, оценени в проучването, са съответно честотата на възникване на всички

инхибитори (≥ 0,4 BU/ml) и честотата на възникване на инхибитори с висок титър (≥ 5 BU/ml).

Инхибитори развиват 76 пациенти, от които 50 имат инхибитори с висок ти

тър (≥ 5 BU).

Инхибитори развиват 29 от общо 125 пациенти, лекувани с pdFVIII (20 пациенти развиват

инхибитори с висок титър), и 47 от общо 126 пациенти, лекувани с rFVIII (30 пациенти

развиват инхибитори с висок титър). Кумулативната честота на възникване на всички

инхибитори е 26,8% (95% доверителен интервал [ДИ], 18,4 до 35,2) с pdFVIII и 44,5% (95% ДИ,

34,7 до 54,3) с rFVIII; кумулативната честота на възникване на инхибитори с висок титър е

съответно 18,6% (95% ДИ, 11,2 до 26,0) и 28,4% (95% ДИ, 19,6 до 37,2). При регресионните

модели на Cox за първичната крайна точка на всички инхибитори rFVIII се свързва с 87% по-

висока честота, отколкото pdFVIII (коефициент на риска 1,87; 95% ДИ, 1,17 до 2,96). Тази

връзка се наблюдава последователно при многовариантен анализ. За инхибиторите с висок

титър коефициентът на ри

ска е 1,69 (95% ДИ, 0,96 до 2,98).

Ad hoc среща на експертна група

PRAC разгледа становищата, изразени от експерти, по време на аd hoc среща. Експертната

група е на мнение, че са взети под внимание съответните налични източници на данни.

Експертната група изразява предположение, че са необходими допълнителни данни, за да се

установи дали са налице клинично зн

ачими разлики в честотата на развитие на инхибитори

между различните продукти с фактор VIII, както и че по принцип подобни данни следва да се

събират отделно за отделните продукти, тъй като степента на имуногенност е трудно да сее

обобщи при различните класове продукти (напр. рекомбинантни спрямо извлечени от плазма).

Експертите също се съгла

сяват, че степента на имуногенност на различните продукти е като

цяло адекватно представена чрез измененията на КХП, предложени от PRAC, изтъквайки

клиничната значимост на развитието на инхибитори (в частност инхибитори с нисък титър

спрямо такива с висок титър), както и степента, определена като „много честа“ при НПП и

Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila

R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J,

Peerlinck K

, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural history and

clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series. Haemophilia.

2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M;

EUHASS participants

Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the

European

HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75.

doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

„нечеста“ при ЛПП. Експертите предлагат същода се проведат проучвания, които биха могли

допълнително да определят имуногенните свойства на лекарствените продукти, съдържащи

фактор VIII (напр. механистични, обсервационни проучвания).

Обсъждане

PRAC счита, че, като проспективно рандомизирано изпитване, проучването SIPPET избягва

много от ограниченията на дизайна на проведените до момента обсервационни и базирани на

регистър проучвания за оценка на риска от развитие на инхибитори при НПП. Все пак PRAC е

на мнение, че съществуват неясноти по отношение на заключенията от проучването SIPPET,

които не допускат извода, че е налице по-висок риск от развитие на инхибитори при НПП,

лекувани с продукти, съдържащи rFVIII, в сравнение с продукти, съдържащи pdFVIII,

изследвани в това клинично изпитван

е, както е подробно представено по-долу:

Анализът на SIPPET не позволява да се направят конкретни за продукта заключения, тъй

като проучването се отнася само за малък брой определени продукти, съдържащи FVIII.

Проучването не е проектирано и не разполага с възможността да генерира достатъчно

данни, специфични за продукта, а отт

ам и да достигне до каквито и да било заключения

относно риска от развитие на инхибитори за отделни продукти. По-конкретно, само 13

пациенти (10% от рамото с FVIII) са получили трето поколение продукт с rFVIII. Все

пак, въпреки липсата на солидни данни в подкрепа на диференциалните рискове между

продуктите с rFVIII, диференциалните рискове не могат да бъд

ат изключени, тъй като

това е хетерогенен клас продукти с различия в състава и формата. Поради тази причина

има висока степен на несигурност около екстраполирането на резултатите от SIPPET

към целия клас rFVIII, особено за наскоро разрешени продукти с rFVIII, които не са

включени в проучването SIPPET.

Проучването SIPPET има методологични ограничения, с особена несигурност относно

това дали процесът на рандомизация (размер на блока 2) може да е допринесъл за

наличие в проучването на систематична грешка, свързана с подбора.

Наблюдават се и отклонения от окончателния протокол и плана за статистически анализ.

Опасенията от статистическа гледна точка включват факта, че не е публикуван

предварително определен първичен ана

лиз, и факта, че проучването е спряно

преждевременно след публикуване на проучването RODIN, което показва, че Kogenate

FS може да е свързан с повишен риск от образуване на инхибитори. Макар че това не би

могло да бъде предотвратено, ранното прекратяване на открито проучване поражда

възможността от систематична грешка, свързана с изследователя, както и пов

ишаване

на вероятността от откриване на ефект, който не е налице.

Режимите на лечение в ЕС са различни от тези в проучването SIPPET. Значимостта за

клиничната практика в ЕС (и съответно за продуктите, предмет на тази процедура) е

следователно под въпрос. Не е сигурно дали резултатите от SIPPET могат да бъдат

екстраполир

ани към риска от инхибитори при НПП в настоящата клинична практика в

ЕС, тъй като модалността и интензитета на лечението са предложени като рискови

фактори за развитие на инхибитори в предишни проучвания. Преди всичко КХП за ЕС

не включва изменена профилактика (както е определена в проучването SIPPET) като

разрешена дозировка, а въздействието на очевидния дисбаланс в неуточнените други

комбинации на модалност на лечението върху резултатите от SIPPET е неизвестно. По

тази причина остава неясно дали същият диференциален риск от развитие на

инхибитори, наблюдаван в проучването SIPPET, би бил очевиден при пациентски

популации, лекувани чрез рутинни грижи в други държави, където модалността на

лечението (т.е. първична профилактика) се различава от тази в проу

чването.

Допълнителните пояснения, предоставени от авторите на SIPPET, не разсейват напълно

тази неяснота.

След като разгледа посочените по-горе резултати от SIPPET, публикуваната литература и

всичката информация, предоставена от ПРУ, както и възгледите, изразени от експертите по

време на извънредната експертна среща, PRAC стигна до заключението, че:

Развитието на инхибитори е идентифициран риск и при прод

уктите с pdFVIII, и при тези

с rFVIII. Въпреки че клиничните проучвания за някои отделни продукти установяват

ограничен брой случаи на развитие на инхибитори, това са по-скоро проучвания в

малък мащаб и с методологични ограничения или такива, които не са подходящо

проектирани за оценка на този риск.

Продуктите с FVIII са хетерогенни и не може да се изключи вероятността за различна

честота на развитие на инхибитори между отделните продукти.

Отделни проучвания идентифицират широк обхват от развитие на инхибитори при

различни продукти, но директната сравнимост на резултатите от проучванията е

ненадеждна поради разнообразието от методи на изследване и пациентските популации

с течени

е на времето.

Проучването SIPPET не е проектирано да оцени риска от развитие на инхибитори за

отделни продукти и включва ограничен брой продукти, съдържащи FVIII. Поради

хетерогеността на различните продукти съществува значителна несигурност при

екстраполиране на резултатите от проучвания, които оценяват само ефекти на класа,

към отделни продукти, и особено към продукти (включително наскоро разрешени

продукти), които не са включени в тези проучвания.

В заключение PRAC отбелязва, че към днешна дата повечето проучвания, оценяващи

диференциалния риск от развитие на инхибитори между класове продукти с FVIII,

страдат от редица потенциални методологични ограничения и въз основа на

разгледаните налични данни няма ясни и последователни доказателства, за да се

предположат различия в относителния риск между класовете продукти с FVIII. По-

конкретно, резултатите от проучването SIPPET, както и тези от отделните клинични

изпитвания и обсервационните проучвания, включени от отговорите на ПРУ, не са

достатъчни, за да се потвърдят каквито и да били последователни, статистически и

клинични значими разлики в риска от инхибитори между класовете продукти с rFVIII и

с pdFVIII.

С оглед на гореизложеното PRAC препоръчва следните актуализации на точки 4.4, 4.8 и 5.1 от

КХП, както и точки 2 и 4 от листовката за продуктите, съдържащи FVIII, показани за лечение и

профилактика на кървене при пациенти с хемофилия A (вроден дефицит на фактор VІІІ), както

следва:

Точка 4.4

от КХП следва да се измени, така че да включва предупреждение относно

клиничната значимост на наблюдението на пациентите за развитие на инхибитори на

FVIII (по-конкретно предупреждение за клиничните последствия от инхибитори с нисък

титър в сравнение с инхибитори с висок титър).

По отношение на точки 4.8 и 5.1

от КХП PRAC отбелязва, че няколко продукта,

съдържащи FVIII, понастоящем включват позоваване на данни от резултати от

проучвания, които не позволяват да се направи категорично заключение относно риска

от инхибитори за отделни продукти. Тъй като данните предполагат, че всички

продукти, съдържащи човешки FVIII, носят риск от развитие на инхибитори, подобни

изложения следва да бъдат премахнати. Наличните данни са в подкрепа на честота на

развитие на инхибитори на FVIII в рамките на „много честа“ и „нечеста“ съответно за

НПП и ЛПП, поради което PRAC препоръчва КХП да бъде коригирана в съответствие с

тези честоти, освен ако не е обосновано по друг начин от специфични данни за

продукта. За продукти, за които точка 4.2 съдържа следното твърдение за НПП:

„<Нелекувани преди това пациенти. Безопасността и ефикасността на {(свободно

избрано) име} при нелекувани пр

еди това пациенти все още не са установени. Липсват

данни. >

), горепосочената честота за НПП не трябва да се прилага. По отношение на

точка 5.1 всяко позоваване на проучвания за развитие на инхиботори при НПП и ЛПП

следва да се премахне, освен ако проучванията не са проведени в съответствие с план за

педиатрично изследване или ако проучванията предоставят солидни д

оказателства за

честота на инхибитори при НПП, която е по-малка от

„много честа“,

или за ЛПП,

която е различна от

„нечеста“

(както е изложено в приложенията към оценъчния

доклад на PRAC).

В допълнение към оценката на съвкупността на отговорите, предоставени от ПРУ за су

зоктоког

алфа (Obizur), PRAC е на мнение, че резултатът от тази процедура по сезиране по член 31 не се

отнася за този продукт предвид показанието на Obizur (придобита хемофилия A в резултат на

инхибиторни антитела срещу ендогенен FVIII) и различната целева популация.

Съотношение полза/риск

Въз основа на текущите данни от проучването SIPPET, както и данни от отделни к

линични

изпитвания и обсервационни проучвания, включени в отговорите на ПРУ, и становищата,

изразени от експертите по време на извънредната експертна среща, PRAC се съгласява, че

настоящите данни не предоставят ясни и последователни доказателства за каквито и да било

статистически и клинично значими разлики за риска от инхибитори между продуктите,

съдържащи r

FVIII, и тези, съдържащи pdFVIII. Не могат да се направят никакви заключения за

ролята на VWF за предпазване от развитие на инхибитори.

Предвид факта, че това са хетерогенни продукти, това не изключва отделни продукти да бъдат

свързани с повишен риск от развитие на инхибитори в текущи или бъдещи проучвания при

НПП.

Отделни проучвания са и

дентифицирали широк обхват от честота на развитие на инхибитори

при НПП при различни продукти, а проучването SIPPET не е проектирано да направи

разграничение между отделните продукти във всеки клас. Поради много различни методи на

изследване и пациентски популации, които са проучвани в течение на времето, както и

непоследователни резултати от разли

чните проучвания, PRAC установява, че съвкупността от

всички данни не подкрепя заключението, че като клас лекарствата, съдържащи рекомбинантен

фактор VIII, представляват по-голям риск от развитие на инхибитори в сравнение с класа

продукти, извлечени от плазма.

Освен това PRAC отбелязва, че няколко продукта, съдържащи FVIII, понастоящем включват в

своята информация за продукта позоваване на данни от резултати от проучвания, които не

допускат категорично заключение относно риска от развитие на инхибитори за отделни

продукти. Тъй като данните предполагат, че всички продукти, съдържащи човешки FVIII, носят

риск от развитие на инхибитори, в рамките на честотите „много честа“ и „нечеста“ съответно за

НПП и ЛПП, PRAC препоръчва КХП да бъде коригирана в съо

тветствие с тези честоти, освен

ако не е обосновано по друг начин от специфични данни за продукта.

С оглед на гореизложеното PRAC заключава, че съотношението полза/риск на продуктите,

съдържащи фактор VIII, показани за лечение и профилактика на кървене при пациенти с

хемофилия A (вроден дефицит на фактор VIII) остава благоприятно при спазване на

съгла

суваните промени в информацията за продукта (точка 4.4, 4.8 и 5.1 от КХП).

Процедура по преразглеждане

След приемането на препоръката на PRAC на заседанието на PRAC през май 2017 г.

притежателят на разрешение за употреба (ПРУ) LFB Biomedicaments изрази несъгласие с

първоначалната препоръка на PRAC.

Предвид подробните основания, предоставени от ПРУ, PRAC извърши нова оценка на

наличните данни в контекста на преразглеждането.

Обсъждане на PRAC относно основанията за преразглеждане

Проучването SIPPET не е проектирано да оцени риска от развитие на инхибитори за отделни

продукти и включва ограничен брой продукти, съдържащи FVIII. Поради хетерогеността на

различните продукти съществува значителна несигурност при екстраполиране на резултатите

от проучвания, които оценяват само ефекти на класа, към отделни продукти, и особено към

продукти (включително наскоро разрешени продукти), които не са вк

лючени в тези

проучвания. Резултатите от проучването SIPPET, както и тези от отделните клинични

изпитвания и обсервационните проучвания, не са достатъчни, за да се потвърдят каквито и да

били последователни, статистически и клинични значими разлики в риска от инхибитори

между класовете продукти с rFVIII и с pdFVIII.

Като цяло PRAC поддържа своите заключения, че станд

артизираната информация за честотата

при продуктите, съдържащи FVIII, при НПП и ЛПП следва да бъде отразена в точка 4.8 от

KHP, освен ако друг обхват на честота за конкретен лекарствен продукт не е демонстриран от

солидни клинични проучвания, чиито резултати следва да бъдат обобщени в точка 5.1.

Експертна консултация

PRAC проведе консултация с експертна група по време на ад-хок среща по някои аспе

кти от

подробните основания, предоставени от LFB Biomedicaments.

Като цяло експертната група подкрепя първоначалните заключения на PRAC и приема, че

предложената информация за продукта осигурява адекватно ниво на подходящо информиране

на предписващите лекари и пациентите относно риска от развитие на инхибитори. Не се

препоръчват допълнителни съобщения относно рисковите фактори за развитие на инхибитори

извън информацията за продукта и допълнителни мерки за намаляване на риска.

Групата също така приема, че в КХП не следва да бъдат включени конкретни данни относно

честотата на развитие на инхибитори за всеки продукт, тъй като наличните проучвания не се

достатъчно обосновани, за да се на

правят точни изводи за абсолютната честота за всеки

продукт или за относителната честота на възникване на инхибитори между различните

продукти.

Експертите подчертават, че сътрудничеството между академичните среди, индустрията и

регулаторните органи трябва да се поощрява, за да могат да се събират хармонизирани данни

чрез регистри.

Заключения на PRAC

В заключение, освен първоначалната оценка и процедурата по преразглеждане, PRAC

поддържа своето заключение, че съотношението полза/риск при лекарствените продукти,

съдържащи извлечен от човешка плазма фактор VIII, и тези, съдържащи рекомбинантен

коагулационен фактор VIII, остава благоприятно при спазване на съгласуваните промени в

информацията за продукта (точка 4.4, 4.8 и 5.1 от КХП).

PRAC приема препоръка на 01 септември 2017 г., която сле

д това е разгледана от СНМР в

съответствие с член 107k от Директива 2001/83/ЕО.

Общо резюме на научната оценка на PRAC

Като се има предвид, че:

PRAC разгледа процедурата по член 31 от Директива 2001/83/ЕО, произтичаща от

данните за фармакологична бдителност, за лекарствени продукти, съдържащи извлечен

от човешка плазма фактор VIII, и такива, съдържащи рекомбинантен коагулационен

фактор VIII (вж. Приложение I и Приложение A).

PRAC разгледа съвкупността от данни, предоставени по отношение на риска от развитие

на инхибитори за класовете проду

кти, съдържащи рекомбинантен FVIII, и тези,

съдържащи извлечен от човешка плазма FVIII, при нелекувани преди това пациенти

(НПП). Това включва публикувана литература (проучването SIPPET

6

), данни,

генерирани от отделни клинични изпитвания и редица обсервационни проучвания,

предоставени от притежателите на разрешения за употреба, включително данните,

генерирани при големи многоцентрови кохортни проучвания, данните, предоставени от

националните компетентни органи на държавите членки на ЕС, както и отговорите,

предоставени от авторите на проучването SIPPET. PRAC също така разгледа

основанията, представени от LFB Biomedicaments като основа за тяхнат

а молба за

преразглеждане на препоръката на PRAC, както и становищата, изразени по време на

две експертни срещи, проведени на 22 февруари и 3 август 2017 г.

PRAC отбелязва, че прочуването SIPPET не е проектирано да оцени риска от развитие на

инхибитори за отделни продукти и като цяло включва ограничен брой продукти,

съдържащи FVIII. Поради хетерогеността на различните продукти съществува

значителна несигурност при екстраполиране на резултатите от проучвания, които

оценяват само ефекти на класа, към отделни продукти, и особено към продукти, които

не са включени в тези проучвания.

PRAC също счита, че проучванията, проведени до днешна дата, страдат от редица

методологични ограничения и в край

на сметка липсват ясни и последователни данни,

които да предположат различия в относителния риск между класовете продукти,

съдържащи FVIII, въз основа на наличните данни. По-конкретно, резултатите от

проучването SIPPET, както и тези от отделните клинични изпитвания и

обсервационните проучвания, включени от отговорите на ПРУ, не са достатъчни, за да

се потвърдят каквито и да били посл

едователни, статистически и клинични значими

разлики в риска от инхибитори между класовете продукти с rFVIII и с pdFVIII. Предвид

факта, че това са хетерогенни продукти, това не изключва отделни продукти да бъдат

свързани с повишен риск от развитие на инхибитори в текущи или бъдещи проучвания

при НПП.

PRAC отбелязва, че ефик

асността и безопасността на продукти, съдържащи фактор VIII,

както са показани за лечение и профилактика на кървене при пациенти с хемофилия A,

са установени. Въз основа на наличните данни PRAC счита, че се налага актуализиране

на КХП за продуктите, съдържащи FVIII: точка 4.4 следва да се измени, така че да

включва предупреждение относно клиничната зн

ачимост на наблюдението на

пациентите за развитие на инхибитори на FVIII. По отношение на точки 4.8 и 5.1 PRAC

отбелязва, че няколко продукта, съдържащи FVIII, понастоящем включват позоваване

на данни от резултати от прочувания, които не позволяват да се направи категорично

заключение относно риска от инхибитори за отделни продукти. Резултати от клинични

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies

in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

проучвания, които не са достатъчно надеждни (напр. страдат от методологични

ограничения), не трябва да бъдат отразени в информацията за продукта за продукти,

съдържащи FVIIII. PRAC препоръчва информацията за продукта да бъде изменена по

подходящ начин. Освен това, тъй като данните предполагат, че всички продукти,

съдържащи човешки FVIII, носят риск от развитие на инхибитори, в рамките на

честотите „мн

ого честа“ и „нечеста“ съответно за НПП и ЛПП, PRAC препоръчва

информацията за продукта за тези продукти да бъде коригирана в съответствие с тези

честоти, освен ако не е обосновано по друг начин от специфични данни за продукта.

Ето защо PRAC заключва, че съотношението полза/риск при лекарствени продукти, съдържащи

извлеч

ен от човешка плазма фактор VIII, и такива, съдържащи рекомбинантен коагулационен

фактор VIII, остава благоприятно, като препоръчва изменения на условията на разрешенията за

употреба.

Становище на CHMP

След като преразгледа препоръката на PRAC, СМНР се съгласява с цялостните заключения и

основания за препоръката на PRAC.

21-9-2018

Pending EC decision:  Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Pending EC decision: Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

7-9-2018

Orphan designation:  Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa),  for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

Orphan designation: Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa), for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

On 21 March 2012, orphan designation (EU/3/12/973) was granted by the European Commission to NDA Regulatory Science Ltd, United Kingdom, for recombinant human beta-glucuronidase for the treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome).

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

24-7-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP):    -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

29-6-2018

Pending EC decision:  Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

29-6-2018

Pending EC decision:  Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

17-5-2018

Orphan designation:  Efgartigimod alfa,  for the: Treatment of myasthenia gravis

Orphan designation: Efgartigimod alfa, for the: Treatment of myasthenia gravis

Europe - EMA - European Medicines Agency

15-5-2018

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves Retacrit (epoetin alfa-epbx) as a biosimilar to Epogen/Procrit (epoetin alfa) for the treatment of anemia

FDA - U.S. Food and Drug Administration

26-11-2018

Jivi (Bayer AG)

Jivi (Bayer AG)

Jivi (Active substance: damoctocog alfa pegol) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)7987 of Mon, 26 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/004054/0000

Europe -DG Health and Food Safety

22-11-2018

Brineura (BioMarin International Limited)

Brineura (BioMarin International Limited)

Brineura (Active substance: cerliponase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7885 of Thu, 22 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-11-2018

NovoSeven (Novo Nordisk A/S)

NovoSeven (Novo Nordisk A/S)

NovoSeven (Active substance: Eptacog alfa (activated)) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7877 of Thu, 22 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000074/II/0104

Europe -DG Health and Food Safety

14-11-2018

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe:  http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonthpic.twitter.com/DpNpz8NCDe

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe: http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonthpic.twitter.com/DpNpz8NCDe

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe: http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonth pic.twitter.com/DpNpz8NCDe

FDA - U.S. Food and Drug Administration

12-11-2018

Ruconest (Pharming Group N.V.)

Ruconest (Pharming Group N.V.)

Ruconest (Active substance: Conestat alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7548 of Mon, 12 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Active substance: Agalsidase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7250 of Mon, 29 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6484 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/280/T/135

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (Active substance: elosulfase alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6491 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/002779/T/0026

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6477 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/329/T/128

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Active substance: Interferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6487 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/281/T/116

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Active substance: sebelipase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6245 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Active substance: Choriogonadotrophin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6220 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/320/T/75

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5857 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/726/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5856 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/725/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5860 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/727/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Active substance: vonicog alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5866 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4454

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Active substance: vestronidase alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5714 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4438

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (Active substance: Tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5699 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/206/T/40

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Active substance: darbepoetin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5707 of Mon, 27 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Active substance: Lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5631 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000292/T/0077

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Active substance: follitropin alfa / lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5629 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000714/T/0059

Europe -DG Health and Food Safety

8-8-2018

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5445 of Wed, 08 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/71/T/140

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Active substance: Moroctocog alfa ) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5374 of Mon, 06 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/232/T/146

Europe -DG Health and Food Safety

2-8-2018

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Active substance: Givinostat) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5278 of Thu, 02 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/062/18

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Active substance: turoctocog alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5093 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2719/II/23

Europe -DG Health and Food Safety

25-7-2018

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Active substance: follitropin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4989 of Wed, 25 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Active substance: Nonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3778 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Active substance: eftrenonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3776 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3154 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2608/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

16-5-2018

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Active substance: corifollitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3049 of Wed, 16 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1106/T/40

Europe -DG Health and Food Safety